TW201704232A - 雙環酮磺醯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供如本說明書中所定義之式(I)化合物， □ 其中： □ 其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，該等係電壓門控鈉通道，具體而言Nav 1.7之抑制 劑。該等化合物可用於治療可藉由抑制鈉通道治療之疾病，例如疼痛病症、咳嗽或搔癢症。本文亦提供含有本發明化合物之醫藥組合物。

Description

雙環酮磺醯胺化合物
本發明提供為電壓門控鈉通道(Nav)、具體而言Nav 1.7之抑制劑之化合物，且其可用於治療可藉由抑制鈉通道治療之疾病(例如疼痛病症)。本文亦提供含有本發明化合物之醫藥組合物。
美國醫學研究所之2011年度報導估計美國1億成年人(大約人口之30%)罹患慢性疼痛(C & E News,Bethany Halford,「Changing the Channel」，發佈於3月24日)。慢性疼痛在定義上涉及疼痛路徑中神經元之異常電尖峰：外周感覺神經元、脊髓神經元、腦之疼痛基質(例如，體壁感覺皮質、島葉皮質、前扣帶皮質)中之神經元及/或腦幹中之神經元。儘管該等神經元之激發可受許多不同的受體、酶及生長因子之調節及管控，但在大多數神經元中，電尖峰之快速上行程係藉由鈉離子經由電壓門控鈉通道進入產生的(Hille B,Ion Channels of Excitable Membranes.Sinauer Associates公司：Sunderland MA，第3版，2001)。電壓門控鈉通道存在9種不同的同種型(Nav 1.1-Nav 1.9)，且其在組織(包括神經元及心臟及骨骼肌)中具有不同的表現型式(Goldin,A.L,「Resurgence of sodium channel research,」Ann Rev Physiol 63：871-894,2001；Wood,J.N.及Boorman,J.「Voltage-gated sodium channel blockers；target validation and therapeutic potential」Curr.Top Med.Chem.5：529-537,2005)。
Nav1.1及Nav1.2高度表現於腦中(Raymond,C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)279(44)：46234-41)且對正常腦功能至關重要。人類中由Nav 1.1突變引起之一些功能喪失可造成癲癇，可能係由於該等通道表現於抑制神經元中(Yu,F.H.等人，Nat.Neuroscience(2006),9(9)1142-1149)。Nav1.1亦表現於周圍神經系統中且對外周中之Nav1.1的抑制可提供疼痛之緩解。因此，儘管抑制Nav1.1可提供用於治療疼痛之用途，但其亦可不合意地可能導致焦慮及過度興奮。Nav1.3主要表現於胎兒中樞神經系統中，且在大鼠中發現表現在神經損傷後有所上調(Hains,B.D.等人，J.Neuroscience(2030)23(26)：8881-8892)。Nav1.4主要表現於骨骼肌中。基因及其產物之突變對肌肉功能具有顯著影響，包括癱瘓(Tamaoka A.,Internal Medicine(2003),(9)：769-770)。Nav1.5主要表現於心肌細胞中，包括心房、心室、竇房結、房室結及心臟浦氏纖維(cardiac Purkinje fiber)。心臟動作電位之迅速上升段(rapid upstroke)及經由心臟組織之快速脈衝傳導係由於Nav1.5通道之開放引起。Nav1.5通道之突變造成心律不整症候群，包括QTc延長、布魯格達氏症候群(Brugada syndrome,BS)、突發性夜間猝死症候群(SUNDS)及嬰兒猝死症候群(SIDS)(Liu,H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3)：173-179)。Nav1.6係遍及中樞及周圍神經系統表現之廣泛分佈之電壓門控鈉通道。Nav1.8主要表現於周圍神經系統之感覺神經節中，例如背根神經節。未鑑別出可在人類中產生變化疼痛反應之Nav1.8突變。Nav1.8與大多數神經元Nav同型之不同之處在於其對河豚毒素之抑制不敏感。Nav1.9與Nav1.8類似，其亦係主要表現於背根神經節神經元中之河豚毒素不敏感型鈉通道(Dib-Hajj,S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15)：8963-8968)。
來自若干獨立遺傳研究之最近證據已顯示感覺疼痛需要河豚毒 素敏感型電壓門控鈉離子通道Nav 1.7(SCN9A)。嚴重慢性疼痛之罕見遺傳形式原發性肢端紅痛症及陣發性劇痛病症係由增加Nav 1.7之活性之突變引起的(Fertleman C.R.,Baker M.D.,Parker K.A.,Moffatt S.等人，「SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder：allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes,」Neuron 52：767-774,2006；Yang Y.,Wang Y.,Li S等人，「Mutations in SCN9A,encoding a sodium channel alpha subunit,in patients with primary erythermalgia,」J.Med.Genet.41：171-174,2004；Drenth J.P.H.,te Morsche R.H.M.,Guillet G.,Taieb A.等人，「SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels,」J Invest Dermatol 124：1333-1338)。相反，兩個單獨臨床研究已確定遺傳病症先天性痛覺喪失(CIP)之根本原因係經由將蛋白質截短且破壞功能之突變而喪失Nav 1.7之功能(Cox J.J.,Reimann F,Nicholas A.K.等人「An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain,」Nature 444：894-898,2006；Goldberg Y.P.,MacFarlane J.,MacDonald M.L.,Thompson J.等人「Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations,」Clin Genet 71：311-319,2007)。該病症係以孟德爾隱性(Mendelian recessive)方式以100%外顯率遺傳的。與CIP相關之表型具有極端性：報告受影響個體已經歷無痛燒傷、分娩、闌尾炎及骨折，以及對疼痛之臨床量測(例如針刺或腱壓力)不敏感。但是，感覺、運動、自主功能及其他所量測功能係正常的，且所報告之唯一異常為無嗅覺症(無法嗅聞)。該等研究指示，在疼痛路徑中之許多可能靶標中，Nav 1.7管控對於疼痛知覺至關重要之一或多個控制點。
非選擇性鈉通道抑制劑(例如利多卡因(lidocaine)、墨西律定 (mexiletine)及卡巴馬平(carbamazepine))顯示在慢性疼痛(包括神經病性疼痛)中之臨床效能，但其劑量及使用受限，此可能係由於對疼痛路徑外鈉通道之效應引起的。利多卡因係醫生針對小手術使用之局部麻醉劑。牙醫診所常用的努佛卡因(novocaine)亦如此。但該等化合物在各種鈉通道亞型之間沒有區別，使得其不適於用作全身性止痛藥。在澳大利亞昆士蘭大學(Australia’s University of Queensland)研究阻斷離子通道之毒液之教授Glenn F.King表示，「若給予阻斷Nav1.7且亦阻斷Nav1.5之藥物，則患者將死於心力衰竭」。「這將是完全無痛死亡，但該患者依然將死亡」。因此，期望對Nav1.7、具體而言超過Nav1.5之選擇性。研究者已調整其工作以發現僅抑制或阻斷Nav1.7之活性之分子。電壓門控鈉通道蛋白質之每一亞型之一致性、每一位置、每一功能及/或三級結構尚未知曉或完全瞭解，使得此問題複雜化。
因此，眾多研究者正嘗試鑑別Nav1.7之小分子抑制劑。例如，Chafeev等人在美國專利第8,101,647號中揭示用於治療及/或預防.鈉通道介導之疾病(例如疼痛)之螺-羥吲哚化合物。國際公開案WO 2013/134518及WO 2014/201206揭示與本發明之磺醯胺衍生物不同之磺醯胺衍生物。因此，業內需要鑑別對Nav1.7之選擇性至少超過Nav1.5之抑制劑來治療疼痛。本發明提供對Nav 1.7之選擇性至少超過Nav1.5之抑制劑之化合物。
在實施例1中，本發明提供式(I)化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中基團： R1係5員、6員、7員、8員、9員或10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C(=O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；R2係C1-6烷基、或5員、6員、7員、8員、9員、10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O 基團之一部分，且該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基經1至5個獨立地選自以下之R6取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；R3獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；R4獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；R5獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(=O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；B係5至6員芳基、雜芳基或雜環烷基或3至5員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R8取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRaRa；每一Ra均獨立地為H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Rb均獨立地為H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Rc均獨立地為H或-C1-6烷基； 每一n均獨立地為0、1、2、3或4；且每一m均獨立地為0、1、2、3或4。
在實施例1a中，本發明提供式(I)-a化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1b中，本發明提供式(I)-b化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1c中，本發明提供式(I)-c化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1d中，本發明提供式(I)-d化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1e中，本發明提供式(I)-e化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1f中，本發明提供式(I)-f化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1g中，本發明提供式(I)-g化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1h中，本發明提供式(I)-h化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 係。
在實施例1i中，本發明提供式(I)化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽： 其中基團： R1係5員、6員、7員、8員、9員或10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷 基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C(=O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa；R2係C1-6烷基、或5員、6員、7員、8員、9員、10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經1至5個獨立地選自以下之R6取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；R3、R4及R5中之每一者均獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羥基C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-C(=O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；B係5至6員芳基、雜芳基、或雜環烷基、或3至5員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R8取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或-C(=O)NRaRa；每一Ra及Rb均獨立地係H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6 烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Rc均獨立地為H或-C1-6烷基；每一n均獨立地為0、1、2、3或4；且每一m均獨立地為0、1、2、3或4。
在實施例2中，本發明提供根據實施例1、1a至1i中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2均係6員芳基或6員雜芳基。
在實施例2a中，本發明提供根據實施例1、1a至1i中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2均為苯基。
在實施例2b中，本發明提供根據實施例1、1a至1i中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2均為吡啶基。
在實施例3中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2經1至3個獨立地選自以下之R6取代基取代：-OC1-6烷基、鹵基、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-(CRbRb)m-A或-C2-6炔基-A。
在實施例3a中，本發明提供根據實施例3之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中在該R6-(CRbRb)m-A基團中，A係選自苯基、吡啶基或嘧啶基之環，其中該環經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN；每一Rb均獨立地為H或-C1-6烷基；且m為0或1。
在實施例3b中，本發明提供根據實施例3之化合物、其鏡像異 構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中在該R6-C2-6炔基-A基團中，A係經0個、1個、2個、3個或4個選自以下之R7取代基取代之C3-8環烷基環(例如環戊基或環己基環)：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
在實施例3c中，本發明提供根據實施例3之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在該R6-(CRbRb)m-A基團中，A係選自苯基、吡啶基或嘧啶基之環，其中該環經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3或-CN；每一Rb均獨立地為H或-C1-6烷基；且m為0或1。
在實施例4中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經3個R6取代基取代之苯基或吡啶基環，R6取代基包含：(a)在環D之鄰位：R6係選自甲基、甲氧基或乙氧基；(b)在環D之間位：R6係選自甲基、F或Cl；及(c)在環D之對位：R6係選自經0個、1個、2個、3個或4個選自以下之R7取代基取代之苯基或吡啶基環：F、Cl、甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
在實施例4a中，本發明提供根據實施例4之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中在環D之鄰位之該R6係甲氧基。
在實施例4b中，本發明提供根據實施例4之化合物、其鏡像異 構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中在環D之間位之該R6係F或Cl。
在實施例4c中，本發明提供根據實施例4之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中在環D之對位之該R6係經1至3個選自以下之R7取代基取代之苯基：F、Cl、甲基、環丙基、甲氧基或-CF3。
在實施例4d中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b3、3a至3c中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經3個R6取代基取代之苯基或吡啶基環，R6取代基包含：(a)在環D之鄰位：R6係選自甲基、甲氧基或乙氧基；(b)在環D之間位：R6係選自不存在、甲基、F或Cl；及(c)在環D之對位：R6係選自鹵基、苯基環或吡啶基環；其中該苯基環或吡啶基環中之每一者均經0個、1個、2個、3個或4個選自以下之R7取代基取代：F、Cl、甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
在實施例5中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係苯基環。
在實施例5a中，本發明提供根據實施例5之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有下式：
在實施例5b中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係吡啶基環。
在實施例6中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d、5、5a至5b之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3、R4及R5中之每一者均獨立地選自H或甲基。
在實施例7中，本發明提供根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、3a至3c、4a至4d、5、5a至5b、6之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係5至6員雜芳基。
在實施例7a中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該R1係異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、嗒嗪基、吡啶基、或嘧啶基環，其中該環未經取代或經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之取代基取代。
在實施例7b中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之 鹽，其中該R1係 其中該環未經取代或經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之取代基取代。
在實施例7c中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該R1係未經取代之
在實施例7d中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7e中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之 鹽，其中R1係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7f中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7g中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7h中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7i中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7j中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7k中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7l中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例7m中，本發明提供根據實施例7之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之 取代基取代之。
在實施例8中，本發明提供化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-4-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-(5R)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-(5R)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-(5R)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-(5S)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-(5S)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-(5S)-N-3-異噁唑基-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-(7S)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-(7S)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-(7S)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-(7R)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-(7R)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-(7R)-N-3-異噁唑基-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,2,4-噻二唑-5-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 外消旋-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-(5-氟-2-嘧啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-吡啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-(6-氟-2-吡啶基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-1,2,4-噁二唑-3-基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯腔；M-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； M-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-N-3-異噁唑基-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； M-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-(6-甲基-4-嘧啶基)-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 外消旋-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氯-3',4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氯-3',4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； M-1-(2-氯-3',4'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 外消旋-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-3-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(5'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(5'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-4',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； (外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； P-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； (外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-4',5-二甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-4',5-二甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-4',5-二甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； P-1-(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-(二氟甲基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-(二氟甲基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-(二氟甲基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-(二氟甲基)-2,4',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-(二氟甲基)-2,4',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-(二氟甲基)-2,4',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(4'-(二氟甲基)-2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(4'-(二氟甲基)-2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(4'-(二氟甲基)-2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； M-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； (外消旋)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺； P-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；M-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；P-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及M-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺。
在實施例9中，本發明提供化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：P-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；外消旋-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；P-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；及P-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺。
在實施例9a中，本發明提供化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺； 1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；及1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺。
在實施例10中，本發明提供在實施例8及9至9a中列舉之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例11中，本發明獨立地提供在實施例8及9至9a中列舉之每一個別化合物之P阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例12中，本發明獨立地提供在實施例8及9至9a中列舉之每一個別化合物之M阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例13中，本發明提供醫藥組合物，其包含根據實施例 1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d、5、5a至5b、6、7、7a至7m、8、9至9a、10、11、12中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
在實施例14中，本發明提供治療疼痛、咳嗽或搔癢症之方法，該等方法包含向有需要之患者投與治療有效量之根據實施例1、1a至1i、2、2a至2b、3、4a至4d、5、5a至5b、6、7、7a至7m、8、9至9a、10、11、12中任一者之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例15中，本發明提供實施例14之方法，其中該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經病性疼痛、與類風濕性關節炎相關之疼痛、與骨關節炎相關之疼痛、與癌症相關之疼痛、癌症或與糖尿病相關之疼痛。
在實施例16中，本發明提供實施例30之方法，其中該咳嗽選自病毒感染後咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽。參見Dib-Hajj等人，「The Nav1.7 sodium channel：from molecule to man」,Nature Reviews Neuroscience(2013),14,49-62。
在實施例17中，本發明提供製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法。在子實施例中，該方法係如下文方案A中之任一者中所闡述。
在實施例18中，本發明提供用於製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法中之中間體化合物。在子實施例中，該中間體化合物係如下文方案A中所闡述。
本發明提供如上文所定義之式(I)化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物、化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物，或其醫藥上可接受之鹽，及使用式(I)化合物、化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況(例如疼痛)之方法。
術語「烷基」意指直鏈或具支鏈烴。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、戊基及己基。典型烷基係具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「鹵基C1-6烷基」意指具有1至6個碳且經一或多個鹵基取代之直鏈或具支鏈烷基鏈。鹵基C1-6烷基之代表性實例包括甲基溴(-CH2Br)、2-氟乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基(-CH2CH(Cl)CH2Cl)、3-碘異丙基、4-氟丁基及諸如此類。典型烷基係具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「羥基C1-6烷基」意指具有1至6個碳且經一或多個羥基取代之直鏈或具支鏈烷基鏈。羥基C1-6烷基之代表性實例包括羥基甲基(-CH2OH)、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)、3-羥基異丙基、4-羥基丁基及諸如此類。典型烷基係具有1至8個碳原子之烷基，該等基團通常表示為C1-8烷基。
術語「烷氧基」意指與氧原子鍵結之烷基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、丙氧基及異丁氧基。常見烷氧基係C1-8烷氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」意指氯、氟、溴或碘。
術語「烯基」意指具有一或多個碳-碳雙鍵之具支鏈或直鏈烴。烯基之代表性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。常見烯基係C2-8烯基。
術語「炔基」意指具有一或多個碳-碳三鍵之具支鏈或直鏈烴。炔基之代表性實例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)及丁炔基。常見炔基係C2-8炔基。
術語「環烷基」意指環狀、非芳香族烴。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。常見環烷基係C3-8環烷基。
術語「全氟烷基」意指其中所有氫原子皆經氟原子替代之烷基。常見全氟烷基係C1-8全氟烷基。常見全氟烷基之實例係-CF3。
術語「醯基」意指藉由去除羥基(-OH)而自有機酸衍生之基團。例如，醯基CH3C(=O)-係藉由自CH3C(=O)OH去除羥基形成。
術語「芳基」意指環狀、芳香族烴。芳基之實例包括苯基及萘基。常見芳基為6員至13員環。
如本文所用術語「雜原子」意指氧、氮或硫原子。
術語「雜芳基」意指其中芳基之一或多個碳原子已經雜原子替代之環狀、芳香族烴。若雜芳基含有一個以上雜原子，則該等雜原子可相同或不同。雜芳基之實例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三唑基、嗒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、異噻唑基及苯并[b]噻吩基。常見雜芳基為含有1至4個雜原子之5員至13員環。為含有1至3個雜原子之5員及6員環之雜芳基尤其常見。
術語「雜環烷基」意指其中碳原子中之一或多者已經雜原子替代之環烷基。若雜環烷基含有一個以上雜原子，則該等雜原子可相同或不同。雜環烷基之實例包括四氫呋喃基、嗎啉基、六氫吡嗪基、六 氫吡啶基及吡咯啶基。雜環烷基亦可具有一或多個雙鍵，但不為芳香族。含有雙鍵之雜環烷基之實例包括二氫呋喃。常見雜環烷基為含有1至4個雜原子之3至10員環。為含有1至2個雜原子之5員及6員環之雜環烷基尤為常見。
亦應注意環基團(即，芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基)可包含一個以上環。例如，萘基係稠合二環系統。本發明亦意欲包括具有橋接原子之環基團或具有螺定向之環基團。
視情況具有一或兩個雜原子之5員至6員芳香族環之代表性實例係苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
視情況具有1至3個雜原子之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5員至8員環之代表性實例係環戊基、環己基、環庚基、環辛基及苯基。其他實例性5員環係呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1,3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、1,2-二噻基、1,3-二噻基、3H-1,2-噁噻基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、3H-1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、1,3,4-二噁唑基、5H-1,2,5-噁噻唑基及1,3-噁噻基。
其他實例性6員環係2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、六氫吡啶基、1,2-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烯基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫嗎啉基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、六氫吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、4H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、1,4-噁嗪基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,4-噁 嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-(3氧雜噻嗪基及1,4,2-噁二嗪基。
其他實例性7員環係氮呯基、氧呯基、硫呯基及1,2,4-三氮呯基。
其他實例性8員環係環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。
視情況具有1至4個雜原子由兩個稠合之部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5員及/或6員環組成之實例性二環係吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊(b)吡啶基、吡喃并(3,4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、鄰胺基苯甲醯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3,4-b)吡啶基、吡啶并(3,2-b)吡啶基、吡啶并(4,3-b)-吡啶基、2H-1,3-苯并噁嗪基、2H-1,4-苯并噁嗪基、1H-2,3-苯并噁嗪基、4H-3,1-苯并噁嗪基、2H-1,2-苯并噁嗪基及4H-1,4-苯并噁嗪基。
環狀基團可以一種以上方式鍵結至其他基團。若不指定具體鍵結排列，則預期所有可能排列。例如，術語「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且術語「噻吩基」包括2-噻吩基或3-噻吩基。
術語「未經取代」意味著分子或基團上之氫原子。術語「經取代」意味著分子或基團上之氫原子經基團或原子替代。典型取代基包括：鹵素、C1-8烷基、羥基、C1-8烷氧基、-NRxRx、硝基、氰基、鹵基或全鹵基C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-SRx、-S(=O)2Rx、-C(=O)ORx、-C(=O)Rx，其中每一Rx獨立地係氫或C1-C8烷基。應注意當取代基為-NRxRx時，Rx基團可與氮原子結合在一起以形成環。
術語「側氧基」在作為取代基使用時意指=O基團，其通常附接至碳原子。
替代氫原子之基團或原子亦稱為取代基。
任一具體分子或基團均可端視可經替代之氫原子數量而具有一或多個取代基。
符號「-」表示共價鍵且亦可用於基團中來指示與其他基團之附接點。在化學結構中，該符號通常用於表示分子中之甲基。
術語「治療有效量」意指化合物改善、減輕或消除具體疾病或病況之一或多種症狀，或預防或延遲具體疾病或病況之一或多種症狀之發作之量。
可以治療有效量將本發明化合物投與患者。可單獨或作為醫藥上可接受之組合物或調配物之一部分投與該化合物。此外，該化合物或該等組合物可藉由(例如)多次濃注(例如藉由一系列錠劑)同時投與，或使用(例如)經皮遞送在一定時段內實質上一致的遞送。亦應注意，化合物之劑量可隨時間變化。
另外，可單獨、與本發明之其他化合物組合或與其他醫藥活性化合物組合投與本發明化合物。其他醫藥活性化合物可意欲治療與本發明化合物相同之疾病或病況或不同的疾病或病況。若患者欲接受或正接受多種醫藥活性化合物，則可同時或依序投與該等化合物。例如，在錠劑之情形下，該等活性化合物可見於一個錠劑或在單獨錠劑中，該等單獨錠劑可同時或以任一順序依序投與。此外，應認識到該等組合物可為不同的形式。例如，可經由錠劑遞送一或多種化合物，而經由注射或以糖漿形式經口投與另一化合物。涵蓋所有組合、遞送方法及投與順序。
本發明化合物可用於製造用以治療由Nav 1.7介導之疾病及/或病況(例如疼痛、慢性咳嗽或搔癢症)之藥劑。
基於疼痛之持續時間，通常將疼痛分為以下主要類型：慢性及急性疼痛。通常，慢性疼痛持續3個月以上。慢性疼痛之實例包括與類風濕性關節炎、骨關節炎、腰薦神經根病變或癌症相關之疼痛。慢性疼痛亦包括特發性疼痛，其係無可鑑別原因之疼痛。特發性疼痛之實例係纖維肌痛。
另一類型之疼痛係傷害感受性疼痛。傷害感受性疼痛係由響應高度有害事件(例如熱刺激、機械刺激或化學刺激)而刺激周圍神經纖維造成的。
再一類型之疼痛係神經病性疼痛。神經病性疼痛係由影響一部分神經系統之損害或疾病造成之疼痛。幻肢疼痛係神經病性疼痛之類型。在幻肢疼痛中，身體察覺來自身體不再存在之一部分的疼痛。例如，腿經截肢者可感覺到腿痛，即使腿已不存在。
在本發明所提供使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療方法之一個實施例中，疾病係慢性疼痛。在另一態樣中，慢性疼痛與以下疾病相關但不限於該等疾病：皰疹後神經痛(帶狀皰疹)、類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病性神經病變、複雜性區域性疼痛症候群(CRPS)、癌症或化學療法誘導之疼痛、慢性背痛、幻肢疼痛、三叉神經痛、HIV誘導之神經病變、叢集性頭痛病症及偏頭痛、原發性肢端紅痛症及陣發性劇痛病症。Nav 1.7抑制劑之其他適應症包括(但不限於)抑鬱症(Morinville等人，J Comp Neurol.,504：680-689(2007))、雙極性病症及其他CNS病症(Ettinger及Argoff,Neurotherapeutics,4：75-83(2007))、癲癇(同上，及Gonzalez,Termin,Wilson,Methods and Principles in Medicinal Chemistry,29：168-192(2006))、多發性硬化(Waxman,Nature Neurosci.7：932-941(2006))、帕金森氏病(Parkinson’s)(Do及Bean,Neuron 39：109-120(2003)；Puopolo等人，J.Neurosci.27：645-656(2007))、不寧腿症候群、共濟失調、顫 抖、肌無力、緊張不足、破傷風(Hamann M.等人，Exp.Neurol.184(2)：830-838,2003)、焦慮、抑鬱症(McKinney B.C等人，Genes Brain Behav.7(6)：629-638,2008)、學習及記憶、認知(Woodruff-Pak D.S.等人，Behav.Neurosci.120(2)：229-240,2006)、心律不整及原纖維形成、收縮、鬱血性心臟衰竭、心房腔失調症候群(Haufe V.等人，.JMol.Cell Cardiol.42(3)：469-477,2007)、精神分裂症、中風後神經保護、藥物及酒精濫用(Johannessen L.C.,CNS Drugs 22(1)27-47,2008)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s)(Kim D.Y.等人，Nat.Cell.Biol.9(7)：755-764,2007)及癌症(Gillet L.等人，J Biol Chem 2009年1月28日(epub))。
本發明之另一態樣係關於治療以下疾病之方法：急性及/或慢性發炎性及神經病性疼痛、牙痛、正頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合血管及非血管症候群、緊張性頭痛、全身發炎、關節炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病症、發炎性眼部病症、發炎性或不穩定性膀胱病症、牛皮癬、具有發炎組成之皮膚疾病、慢性發炎病況、發炎性疼痛及相關性痛覺過敏及觸誘發痛、神經病性疼痛及相關性痛覺過敏及觸誘發痛、糖尿病性神經病變疼痛、灼痛、交感神經維持性疼痛、傳入神經阻滯症候群、氣喘、上皮組織損害或功能障礙、單純型皰疹、在呼吸道、泌尿道、胃腸道或血管區域處內臟活動之擾動、創傷、燒傷、過敏性皮膚反應、搔癢症、白癜風、一般胃腸道病症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死性藥劑誘導之胃部病灶、毛髮生長、血管舒縮或過敏性鼻炎、支氣管病症或膀胱病症，其包含投與本發明化合物之步驟。欲治療之較佳類型之疼痛係慢性神經病性疼痛。欲治療之另一較佳類型之疼痛係慢性發炎性疼痛。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可與用於治療疼痛之其他化合物組合使用。該等其他化合物之實例包括(但不限於)阿斯匹林 (aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、氫可酮(hydrocodon)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺酚(acetaminophen)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。含有可與本發明化合物組合使用之化合物之醫藥類別之實例包括非類固醇消炎化合物(NSAIDS)、類固醇化合物、環氧化酶抑制劑及阿片樣止痛藥。
本發明化合物亦可用於治療糖尿病、肥胖症及/或促進減重。
本發明化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用。應注意術語「醫藥活性化合物」可包括生物製劑，例如蛋白質、抗體及肽體。
由於本發明之一個態樣涵蓋利用可單獨投與之醫藥活性化合物之組合治療疾病/病況，故本發明進一步係關於將單獨醫藥組合物組合成套組形式。該套組包含兩種單獨醫藥組合物：本發明化合物及第二醫藥化合物。該套組包含含有該等單獨組合物之容器，例如分開瓶或分開箔包。容器之其他實例包括注射器、盒及袋。通常，該套組包含單獨組份之使用說明書。在單獨組份較佳地以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量間隔投與時，或在開方醫師或獸醫期望逐步增加組合中之個別組份時，套組形式尤其有利。
此一套組之實例係所謂的泡罩包裝。泡罩包裝已為包裝工業所熟知且廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡罩包裝通常由一片覆蓋有較佳地透明塑膠材料箔之相對堅硬的材料組成。在包裝過程期間，在塑膠箔中形成凹陷。凹陷具有欲包裝錠劑或膠囊之大小及形狀。接下來，將錠劑或膠囊置於凹陷中並使相對堅硬的材料薄片在與形成凹陷之方向相對之箔面上緊貼塑膠箔密封。結果，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與薄片間之凹陷中。較佳地，薄片之強度應使得可藉由在凹陷上人工施加壓力並借此在凹陷處之薄片中形 成開口而將錠劑或膠囊自泡罩包裝移出。然後可藉由該開口移出錠劑或膠囊。
可期望在套組上提供記憶輔助物，例如呈數字形式緊挨著錠劑或膠囊，由此該等數字與應攝取所指定之錠劑或膠囊之方案天數一致。此一記憶輔助物之另一實例係印刷於卡上之日曆，例如如下「第一周，星期一，星期二......等......第二周，星期一，星期二......」等。將容易地明瞭記憶輔助物之其他變化形式。「日劑量」可為欲在給定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。另外，本發明化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助物應反映此且輔助正確投與活性藥劑。
在本發明之另一特定實施例中，提供經設計以按其預期使用之順序一次一個分配日劑量的分配器。較佳地，分配器配備有記憶輔助物，以便進一步促進順從方案。此一記憶輔助物之實例係指示經分配日劑量之數量的機械計數器。此一記憶輔助物之另一實例係與液晶讀數器耦聯之以電池組為動力之微晶片記憶體，或可聽信號提醒裝置，其(例如)讀出最後一次服用日劑量之日期及/或在下次該服用劑量時加以提醒。
本發明化合物及其他醫藥活性化合物(若需要)可以經口、經直腸、非經腸(例如，靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜腔內、膀胱內、局部(例如，粉末、軟膏或滴劑)或作為頰或鼻噴霧劑投與患者。涵蓋熟悉此項技術者用來投與醫藥活性藥劑之所有方法。
適於非經腸注射之組合物可包含生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於重構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及諸如此 類)、其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)以下方式來維持適當流動性：使用諸如卵磷酯等包衣，在分散液之情形下維持所需粒徑，以及使用表面活性劑。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由添加各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及諸如此類)來預防微生物污染。亦可期望其包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。可藉由使用延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥組合物之延長吸收。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載劑)(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或以下物質混合：(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如，四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如，鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土及膨潤土；及(i)潤滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊及錠劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒等固體劑型可使用包衣及外殼(例如腸溶包衣及其他業內熟知者)來製備。其亦可含有失透劑，且亦可具有在腸道某一部分中以延遲方式釋放一或多種活性化合物之組成。可使用之包埋組合物之實例係聚合物質及蠟。若適當，活 性化合物亦可呈具有上述賦形劑中之一或多者之微囊封形式。
經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其係棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯，或該等物質之混合物，及諸如此類。
除該等惰性稀釋劑以外，組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠或該等物質之混合物，及諸如此類。
用於直腸投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等栓劑在普通室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此其可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性組份。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括軟膏、粉末、噴霧劑及吸入劑。可在無菌條件下將活性化合物或適合的化合物與生理上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、粉末及溶液亦涵蓋在本發明之範圍內。
可以在約0.1mg/天至約3,000mg/天範圍內之劑量量將發明化合物投與患者。對於體重約70kg之正常人類成人而言，在約0.01mg/公斤體重至約100mg/公斤體重範圍內之劑量通常係充足的。例如，可使用之特定劑量及劑量範圍取決於多種因素，包括患者之要求、所治療病況或疾病之嚴重程度及所投與化合物之藥理學活性。熟悉此項 技術者可確定具體患者之劑量範圍及最佳劑量。
本發明化合物可作為醫藥上可接受之鹽、共晶體、酯、醯胺或前藥來投與。術語「鹽」係指本發明化合物之無機及有機鹽。該等鹽可在化合物最後分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離鹼或酸形式之經純化化合物與適宜有機或無機鹼或酸單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽類及諸如此類。該等鹽可包括基於鹼金屬及鹼土金屬(例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類)之陽離子，以及包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺及諸如此類之非毒性銨、四級銨及胺陽離子。例如參見S.M.Berge等人之「Pharmaceutical Salts,」J Pharm Sci,66：1-19(1977)。
本發明化合物之醫藥上可接受之酯之實例包括C1-C8烷基酯。可接受之酯亦包括C5-C7環烷基酯以及芳基烷基酯(例如苯甲基酯)。通常使用C1-C4烷基酯。本發明化合物之酯可根據業內眾所周知之方法來製備。
本發明化合物之醫藥上可接受之醯胺之實例包括衍生自氨、一級C1-C8烷基胺及二級C1-C8二烷基胺之醯胺。在二級胺之情形下，胺亦可呈含有至少一氮原子之5員或6員雜環烷基形式。通常使用衍生自氨、C1-C3一級烷基胺及C1-C2二烷基二級胺之醯胺。本發明化合物之醯胺可根據熟悉此項技術者眾所周知之方法來製備。
術語「前藥」意指在活體內轉換產生本發明化合物之化合物。可藉由各種機制(例如藉助在血液中水解)發生轉換。關於前藥用途之 論述係提供於T.Higuchi及W.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S Symposium Series之第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。
為進行闡釋，若本發明化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由利用諸如以下等基團置換羧酸基團之氫原子形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5、個、6個、7個、8個、9個或10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及六氫吡啶基(C2-3)烷基、吡咯啶基(C2-3)烷基或嗎啉基(C2-3)烷基。
類似地，若本發明化合物包含醇官能基，則前藥可藉由使用諸如以下等基團替代醇基團之氫原子來形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一α-胺基醯基均獨立地選自天然存在之L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團係自半縮醛形式之碳水化合物去除羥基而獲得)。
另外，若本發明化合物包含磺醯胺部分，則前藥可藉由利用諸如-CH2P(O)(O(C1-C6)烷基)2或-CH2OC(O)(C1-C6)烷基等基團替代磺醯 胺N(H)形成。
本發明化合物亦包括前藥之互變異構物形式。
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此其以不同立體異構形式存在。預計該化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物。例如，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式及反式形式(分別指定為S及E)以及混合物。
可基於物理化學差異藉由已知方法(例如層析及/或分級結晶)將立體異構物之混合物(例如非鏡像異構混合物)分離為其個別立體化學組份。鏡像異構物亦可藉由以下來分離：藉由與適當光學活性化合物(例如醇)發生反應將鏡像異構混合物轉化為非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物並將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物。
通式(I)之化合物亦可以阻轉異構物形式存在。阻轉異構物係具有相同結構式但具有源於圍繞單鍵之限值旋轉之具體空間構形之化合物，該限值旋轉係由此單鍵之任一側上之主要立體阻礙引起的。阻轉異構並不依賴立體元素(例如不對稱碳)之存在。術語「P阻轉異構物」或「M阻轉異構物」在本文中使用以便能夠清楚命名同對之兩種阻轉異構物。例如，可經由對掌性管柱將具有以下結構之實例28之以下化合物分離成阻轉異構物實例28-P及實例28-M之對：
本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水(水合物)、乙醇及諸如此類)形成之溶劑化形式存在。本發明涵蓋且囊括溶劑化及非溶劑化形式。
本發明化合物亦可以不同的互變異構形式存在。涵蓋本發明化合物之所有互變異構物。例如，本發明包括四唑部分之所有互變異構形式。另外，例如，本發明包括該等化合物之所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式。互變異構之其他實例係如下：
熟悉此項技術者將認識到，本文所含有之化合物名稱及結構可基於化合物之具體互變異構物。儘管僅可使用具體互變異構物之名稱或結構，但除非另有說明，否則本發明意欲囊括所有互變異構物。
本發明亦意欲囊括使用實驗室技術(例如合成化學師熟知者)在活體外合成之化合物；或使用活體內技術藉助(例如)代謝、發酵、消化及諸如此類合成之化合物。亦預計本發明化合物可使用活體外技術與活體內技術之組合來合成。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換外，該等化合物與彼等本文所列舉者相同。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。在另一態樣中，本發明化合物含有一或多個氘原子(2H)代替一或多個氫原子。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物在本發明之範圍內。某些經同位素標記之本發明化合物，例如彼等納入 諸如3H及14C等放射性同位素之化合物可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素因其易於製備及檢測而尤佳。此外，用諸如氘(即2H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而能夠提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期增加或劑量需要減少，且因此在一些情況中可能較佳。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明化合物可以各種固體狀態(包括結晶狀態)及作為非晶形狀態存在。不同結晶狀態亦稱為多晶型，且預計本發明化合物之非晶形狀態為本發明之一部分。
在合成本發明化合物中，可期望使用某些離去基團。術語「離去基團」(「LG」)通常係指可藉由親核劑替代之基團。該等離去基團在業內已知。離去基團之實例包括(但不限於)鹵化物(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、硫化物(例如SCH3)、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑及諸如此類。親核劑之實例包括(但不限於)胺、硫醇、醇、格氏試劑(Grignard reagent)、陰離子物質(例如烷氧化物、醯胺、碳陰離子)及諸如此類。
本文所述所有專利及其他公開案之全文皆以引用方式併入本文中。
下文所呈現之實例闡釋本發明之特定實施例。該等實例意欲具有代表性且並非意欲以任何方式限制申請專利範圍之範圍。
應注意當百分比(%)關於液體使用時，其為關於溶液之體積百分比。當關於固體使用時，其為關於固體組成之百分比。自商業供應商獲得之材料通常未經進一步純化即使用。涉及空氣或水分敏感試劑之反應通常係在氮或氬氣氛下實施。純度係使用高效液相層析(HPLC)系統利用254nm及215nm下之UV檢測進行量測(系統A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm,5μm，具有0.1% TFA之5%至100% CH3CN水溶液，以1.5mL/min保持15min；系統B：Zorbax SB-C8,4.6×75mm，具有0.1%甲酸之10%至90% CH3CN水溶液，以1.0mL/min保持12min)(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。通常利用預先充填之矽膠筒柱(Biotage,Uppsala,Sweden或Teledyne-Isco,Lincoln,NE)實施矽膠層析。在環境溫度下在Bruker AV-400(400MHz)光譜儀(Bruker公司，Madison,WI)或Varian(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)400MHz光譜儀上記錄1H NMR光譜。所有觀察之質子皆報告為所指示適當溶劑中之四甲基矽烷(TMS)或其他內部參照之百萬份數(ppm)低磁場。數據係如下來報告：化學位移、多重性(s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、br=寬峰、m=多重峰)、耦合常數及質子數。在Agilent 1100 Series(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)LC/MS上利用254nm及215nm下之UV檢測及低共振電噴射模式(ESI)測定低解析度質譜(MS)數據。
本文可使用以下縮寫：
一般合成方案
可藉由繪示於下文所顯示一般反應方案中之方法來製備本發明化合物。
除非另有闡述，否則用於製備該等化合物之起始材料及試劑可購自商業供應商(例如Aldrich Chemical公司(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.))或Sigma(St.Louis,Mo.)，或藉由彼等熟習此項技術者已知之方法遵循諸如以下等參考文獻中所闡述之程序製得：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1卷至第17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1卷至第5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1卷至第40卷(John Wiley and Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司，1989)。該等方案僅闡釋可合成本發明化合物之一些方法，且可對該等方案進行各種修改且向涉及此揭示內容之熟習此項技術者提供建議。反應之起始材料及中間體及最終產物可使用習用技術進行分離及純化(若需要)，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類。該等材料可使用習用方式(包括物理常數及光譜數據)予以表徵。
除非指定相反之情形，否則本文所述反應係在大氣壓及以下溫度範圍內進行：約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃且最佳約在室溫(或環境溫度)下(例如，約20℃)。
如本發明之發明內容中所定義之式(I)化合物及其亞式(即，式(Ia)及(Ib))可如下文所闡釋及闡述來製備。
步驟1：烷基化步驟.在步驟1中，可在鹼(例如t-BuOK)存在下在有機溶劑(例如極性乙醚溶劑，例如THF)中在-78℃至室溫下使酮(例如起始材料1，其中R3、R4及R5係如本發明之發明內容中所定義，例如H或甲基，且PG係胺基保護基團，例如第三丁基氧基羰基(BOC)或苄基(Bn))與化合物2(例如3-甲氧基丙烯酸甲酯)反應，以形成中間體化合物3。
步驟2：環形成步驟.可在觸媒(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))存在下在鹼(例如碳酸銫)存在下在各種溶劑(例如甲苯、1,4-二噁烷、THF或DME)中在升高之溫度(例如室溫至100℃)下使中間體化合物3與胺試劑4反應，以形成化合物5。
步驟3：去保護步驟.化合物5可與去保護劑(例如第三丁基氧基羰基保護基團(Boc)去除劑，例如三氟乙酸)在溶劑(例如THF、二氯甲烷、CCl4)中或純淨的在環境溫度下反應，或者與苄基保護基團(Bn)去除劑(例如在碳及氫氣存在下利用鈀進行氫解)在溶劑(例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或THF)中反應，以形成化合物6。
步驟4：磺醯化步驟：可在鹼存在(例如二異丙基乙胺或三乙胺)下在各種溶劑(例如乙腈或苯甲腈)中在升高之溫度(例如130℃)下使化合物6與磺醯胺中間體化合物7(例如N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺)反應，以形成外消旋化合物8。
步驟5：分離步驟：可經由對掌性管柱(例如對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱)在溶劑(例如35%甲醇)中將外消旋化合物8分離為一對阻轉異構物8P及8M。
交叉偶合步驟：
在方案A內，化合物8可含有其他取代。該化合物8可藉由在方案A內添加交叉偶合步驟來製備
在一個實施例中，可在胺基試劑化合物4之製備中實施該交叉 偶合步驟。具有式之化合物4(其中X1係CH或N；X2係CH或CR6(例如，其中R6係甲基、乙氧基、或甲氧基)；X3係CH或CR6(例如，其中R6係鹵基、或鹵基C1-6烷基)；X4係CH或CR6(例如，其中R6係F、Cl、Br、甲基、或-CH2F)；且X5係CH或CR6(例如，其中R6係F、Cl、Br、或甲基))可自市面獲得或可根據熟習此項技術者已知之方法製備。
如上文所闡述之式4-1化合物(其中X3係CH或CR6(例如，其中R6係-(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A)，在下文中化合物4-2)可藉由實施如下交叉偶合步驟來製備：
類似地，如上文所闡述之式4-1化合物(其中X4係CH或CR6(例如，其中R6係-(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A)，在下文中化合物4-3)可藉由實施如下交叉偶合步驟來製備：
特定而言，在如上文所闡述之式4-2及4-3化合物之製備中，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃或80℃)下使具有式NH2-R2之起始材料(其 中R2係或，其中X1、X2、X3、X4及X5係 如在式4-1化合物中所闡述，且Z可為鹵基，例如溴)與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之硼酸或酯試劑，其中B為硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成式4-2或4-3之化合物。
在另一實施例中，可在方案A中在步驟2、3、4或5中之任一者之後實施該交叉偶合步驟。例如，可在方案A之步驟4(磺醯化步驟)之前在步驟3(去保護步驟)之後如下實施該交叉偶合步驟：
特定而言，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃或80℃)下使化合物6(其為方案A步驟3之產物，其中X1、X2、X4及X5係如式4-1之化合物中所闡述，且X3係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物6-1，其中X3係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
或者，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二 氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃或80℃)下使化合物6-2(其係方案A步驟3之產物，其中X1、X2、X3及X5係如式4-1之化合物中所闡述，且X4係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物6-3，其中X4係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
或者，可在步驟4(磺醯化步驟)之後在方案A之步驟5(分離步驟)之前如下實施該交叉偶合步驟：
特定而言，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃或80℃)下使化合物8(其係方案A步驟4之產物，其中X1、X2、X4及X5係如式4-1之化合物中所闡述，且及X3係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物8-1，其中X3係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
或者，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃或80℃)下使化合物8-2(其係方案A步驟4之產物，其中X1、X2、X3及X5係如式4-1之化合物中所闡述，且X4係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物8-3，其中X4係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
再或者，可在方案A之步驟5(分離步驟)之後如下實施該交叉偶合步驟：
特定而言，可在觸媒(例如1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II))及CuCl存在下在鹼(例如碳酸銫)存在下在溶劑(例如二噁烷/水)中在升高之溫度(例如50℃)下使化合物8P(其係方案A步驟5之產物，其中X1、X2、X4及X5係如式4-1之化合物中所闡述，且X3係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B- (CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物8P-1，其中X3係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
或者，可在觸媒(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下在鹼(例如碳酸鈉水溶液)存在下在溶劑(例如二噁烷/水或DMF)中在升高之溫度(例如50℃)下使化合物8P-2(其係方案A步驟5之產物，其中X1、X2、X3及X5係如之化合物中所闡述式4-1，且X4係C-Z，其中Z係鹵基(例如溴))與偶合劑(例如分別式(OH)2-B-(CRbRb)mA或(OH)2-B-C2-6炔基-A之酸或酯試劑，其中B係硼，且A、Rb及m係如本發明之發明內容中所定義)反應，以形成化合物8P-3，其中X4係CR6，其中R6係(CRbRb)mA或-C2-6炔基-A。
式3化合物之製備：
根據一般方案A，如下製備式3化合物：
製備3a：(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯
用4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(Sigma Aldrich,20.0g,100mmol)裝填1L圓底燒瓶並用氮吹掃。引入THF(57ml)，並在乾 冰-丙酮浴中使所得溶液冷卻至-78℃。經5min經由注射器將第三丁醇鉀之溶液(1.6M於THF中，80mL,128mmol,1.28當量)添加至反應混合物中。在添加後，在冰水浴中使反應混合物升溫至0℃。30min後，使桃色反應混合物冷卻至-78℃。經5min經由注射器將3-甲氧基丙烯酸甲酯(22.8mL,212mmol,2.11當量)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，使反應混合物升溫至環境溫度。2h後，使所得紅色反應混合物冷卻至-78℃。一次性將N-苯基雙-三氟甲烷磺醯亞胺(56.7g,159mmol,1.58當量)添加至劇烈攪拌經冷卻反應混合物中，且隨後在冰水浴中使所得反應混合物升溫至0℃。1h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及EtOAc(200mL)添加至反應混合物中，並分離各層。用EtOAc(3×150mL)萃取水層，將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析以兩份形式(340g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有1% Et3N作為添加劑之含0至30% EtOAc之庚烷之梯度)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(38.0g,91mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.45(d,J=16.07Hz,1 H)6.22(d,J=16.07Hz,1 H)4.23(s,2 H)3.65-3.81(m,3 H)3.32(s,2 H)2.62(d,J=5.91Hz,2 H)1.42(s,9 H)。m/z(ESI)438.0(M+Na)+。
式4化合物之製備：
根據一般方案A，如下製備式4之化合物：
製備4a：2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺
步驟1：N-(二苯基亞甲基)-2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺
用參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)-氯仿加合物(0.14g,0.14mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(0.26g,0.41mmol)裝填200mL圓底燒瓶並用氮吹掃。引入THF(54.9ml)並將所得反應混合物在環境溫度下攪拌30min，之後經5min經由套逐滴添加管二苯甲酮亞胺(2.77ml,16.5mmol)、第三丁醇鈉(2.35ml,19.2mmol)及2,3',5'-三氟-4-碘-5-甲氧基-1,1'-聯苯(5.00g,13.7mmol)於甲苯(36.0mL)中之溶液。用回流冷凝器配備反應器皿並在油浴中升溫至回流。6h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並經由矽藻土®墊過濾反應混合物，隨後用EtOAc(2×50ml)進行沖洗。在減壓下去除溶劑並藉由急速管柱層析(100-g Biotage管柱，溶析劑：含0至30% EtOAc之庚烷之梯度)純化殘餘物，從而得到黃色油狀N-(二苯基亞甲基)-2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(5.7g,13.7mmol,99%產率)，其未經進一步純化即使用。m/z(ESI)418.2(M+H)+。
步驟2：2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺
用N-(二苯基亞甲基)-2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(5.7g,13.7mmol)、1,4-二噁烷(30mL)及HCl水溶液(1.0M,13.7mL,13.7mmol)裝填100mL圓底燒瓶，並使混合物升溫至60℃。2h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並將其轉移至500mL錐形燒瓶中。引入碳酸鈉之水溶液(1.9M,50mL)。使用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含0至50% EtOAc之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色非晶形固體狀2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(825mg,3.26mmol,23.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.20-7.28(m,2 H)7.13(tt,J=9.36,2.36Hz,1 H)6.95(d,J=7.46Hz,1 H)6.50(d,J=13.06Hz,1 H) 3.83(s,3 H)。m/z(ESI)254.2。(M+H)+。
製備4b：3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺
用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar,1.00g,4.95mmol)、3-氯-4-甲基苯基酸(Acros,1.69g,9.90mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.81g,0.99mmol)裝填50mL圓底燒瓶，並用氮吹掃。引入1,4-二噁烷(37.1ml)及碳酸鈉水溶液(1.9M,12.4mL)並使反應混合物升溫至80℃。90min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,25mL)及EtOAc(25mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為5%添加劑之含0至40% EtOAc之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(1.03g,4.16mmol,84.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.90-6.80(m,2H),4.93-4.72(m,2H),3.91-3.71(m,3H),2.42-2.25(m,3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
製備4c：4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺
用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar,1.00g,4.95mmol)、3-氯-4-甲基苯基酸(Alfa Aesar,1.69g,9.90mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂 鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.81g,0.99mmol)裝填50mL圓底燒瓶，並用氮吹掃。引入1,4-二噁烷(37.1ml)及碳酸鈉水溶液(1.9M,12.4mL)並使反應混合物升溫至80℃。90min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,25mL)及EtOAc(25mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。洗滌合併之有機層用鹽水(50mL)，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為5%添加劑之含0至40% EtOAc之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(0.91g,3.65mmol,73.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.51(d,J=2.2Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.32(m,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),4.98-4.68(m,2H),3.92-3.64(m,3H),2.38(s,3H)。m/z(ESI)248.0(M+H)+。
製備4d：3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺
用5-溴-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar,259mg,1.28mmol)、(3-氯-2-甲基苯基)酸(Combi-Blocks公司，240mg,1.41mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(209mg,0.26mmol)裝填50mL圓底燒瓶，並用氮吹掃。引入1,4-二噁烷(9.60ml)及碳酸鈉水溶液(1.9M,3.20mL)並使反應混合物升溫至80℃。90min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,25mL)及EtOAc(25mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。用鹽水 (50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為5%添加劑之含0至40% EtOAc之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(226mg,0.91mmol,71.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.39(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.12(dd,J=1.0,7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=2.2Hz,1H),6.46(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),4.90-4.72(m,2H),3.96-3.66(m,3H),2.34-2.07(m,3H)。m/z(ESI)248.2(M+H)+。
式6化合物之製備：
根據一般方案A，如下製備式6化合物：
製備6a：(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
步驟1：(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯。
取(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,2.15g,5.18mmol)、6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.26g,5.70mmol)、xantphos(0.38g,0.65mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.24g,0.26mmol)及碳酸銫(5.05g,15.5mmol)裝填小瓶。用Ar(g)吹掃小瓶，然後添加1,4-二噁烷(25.9ml)。密封小瓶並在環境溫度下劇烈攪拌。3h後，經由矽藻土借助於EtOAc過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH(52mL)及甲醇鈉(於甲醇中之25wt%溶液(0.58ml,2.59mmol))中。將回流冷凝器附接至燒瓶，並將混合物加熱至50℃。16h後，在減壓下濃縮反應混合物並藉由在矽膠層析法(100-g SNAP Ultra管柱，使用含有10% DCM之含20%至70% 3：1 EtOAc/EtOH混合物之庚烷)純化殘餘物，從而得到不純的固體。藉由矽膠層析法(100-g SNAP Ultra管柱，使用含有10% DCM之含0-50% 3：1 EtOAc/EtOH混合物之庚烷)再純化此物質，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(807mg,1.78mmol,34.3%產率)。m/z(ESI)454.0(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯。
在環境溫度下，取(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(0.81g,1.77mmol)及三氟乙酸(5.91ml)裝填圓底燒瓶。1h後，在減壓下濃縮混合物，並在高真空下乾燥殘餘物，從而得到含有三氟乙酸雜質之褐色固體狀(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.95g)。m/z(ESI)354.9(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)- 5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮。取(外消旋)-1-(6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(228mg,0.49mmol)、(3-氯-5-氟苯基)酸(102mg,0.59mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(34.5mg,0.05mmol)及磷酸鉀(310mg,1.46mmol)裝填小瓶。用氬氣(g)吹掃小瓶，然後添加1,4-二噁烷(1.95mL)及水(487μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至60℃並保持1h。用EtOAc(4×)萃取混合物。濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠層析法(50-g SNAP Ultra管柱，使用0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(246mg)，其藉由LCMS分析法測定為80-90%純度。m/z(ESI)404.2(M+H)+。
式7化合物之製備：
根據一般方案A，如下製備式7化合物：
製備7a：N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(類似於中間體A(WO2013122897之第43頁至第44頁)製得，其中1,2,4-噻二唑-5-胺經嘧啶-4-胺替代且2,4-二甲氧基苯甲醛經4-甲氧基苯甲醛替代)(500mg,2.32mmol)及1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)(1.84g,9.29mmol)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃。經由注射器將2-甲基四氫呋喃(10.0mL)及六甲基二矽烷胺化鋰於THF中之溶液(1.0M,6.97mL,6.97mmol)添加至攪拌反應混合物中。用鐵氟龍(Teflon)塗覆之蓋密封小瓶且使反應物升溫至90 ℃並劇烈攪拌。1h後，使紅色反應混合物冷卻至環境溫度。用水(25mL)及EtOAc(25mL)稀釋反應混合物。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含20%至80% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到混合有1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)之黃色固體狀N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7a,1.12g,3.24mmol,140%產率)(50%純度，藉由LCMS)。m/z(ESI)346.2(M+H)+。
製備7b：N-(4-甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(1.0g,4.52mmol)及1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)(1.791g,9.04mmol)裝填100mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入二甲基亞碸(20.0mL)，隨後氫化鈉(0.11g,4.52mmol)。在環境溫度下劇烈攪拌所得綠色反應混合物。45分鐘後，將反應混合物倒入水(300mL)中並藉由真空過濾收集白色沈澱物。在真空中乾燥沈澱物，從而得到白色粉末狀N-(4-甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(1.05g,2.99mmol,66.1%產率)。m/z(ESI)352.0(M+H)+。
製備7c：N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺
用二氯甲烷(376ml)及氯磺醯基異氰酸酯(9.82ml,113mmol)裝填1L圓底燒瓶。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，之後經20min經由加料漏斗逐滴添加2-溴乙醇(8.0mL,113mmol)。1h後，經20min經由加料漏斗逐滴添加異噁唑-3-胺(8.40ml,113mmol)、三乙胺(47.1ml,339mmol)於DCM(50mL)中之溶液。在完成添加後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至環境溫度。16h後，在減壓下濃縮反應混合物，從而得到黃色油狀固體。用HCl水溶液(1.0M,250mL)稀釋殘餘物並用DCM(4×150mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而得到黃色固體。於DCM(25mL)及庚烷(2mL)中研磨該固體。過濾所得懸浮液，並用庚烷及DCM洗滌所收集固體，從而得到自由流動之白色固體狀N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(7.24g,31.0mmol,27.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77-12.81(m,1 H)8.84(d,J=1.76Hz,1 H)6.37(d,J=1.87Hz,1 H)4.38-4.49(m,2 H)4.13(dd,J=9.12,6.74Hz,2 H)。m/z(ESI)234.0(M+H)+。
製備7d：N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺
用二氯甲烷(100ml)及氯磺醯基異氰酸酯(1.82ml,21.0mmol)裝填500mL圓底燒瓶。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，之後經5min經由注射器逐滴添加2-溴乙醇(1.49mL,21.0mmol)。1h後，引入5-氟嘧啶-2-胺(2.37g,21.0mmol)及三乙胺(8.33ml,59.9mmol)。在完成添加後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至環境溫 度。48h後，在減壓下濃縮反應混合物，從而得到黃色油狀固體。用HCl水溶液(2.0M,150mL)稀釋殘餘物並用DCM(4×100mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而得到黃色固體。於DCM(25mL)及庚烷(2mL)中研磨該固體。過濾所得懸浮液，並用庚烷及DCM洗滌所收集固體，從而得到灰白色固體狀N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(711mg,2.71mmol,13.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.77-12.81(m,1 H)8.84(d,J=1.76Hz,1 H)6.37(d,J=1.87Hz,1 H)4.38-4.49(m,2 H)4.13(dd,J=9.12,6.74Hz,2 H)m/z(ESI)261.2(M-H)-。
製備7e：N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(製備7i,500mg,2.181mmol)及1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)(864mg,4.36mmol)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃。經由注射器將2-甲基四氫呋喃(10.0mL)及六甲基二矽烷胺化鋰於THF(1.0M,4.27mL,4.27mmol)中之溶液添加至攪拌反應混合物中。用鐵氟龍塗覆之蓋密封小瓶且使反應物升溫至90℃並劇烈攪拌。1h後，使紅色反應混合物冷卻至環境溫度。用水(25mL)及EtOAc(25mL)稀釋反應混合物。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含20%至80% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到紅色油狀N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.64g,1.78mmol,82% 產率)。m/z(ESI)360.2(M+H)+。
製備7f：2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺
用MeCN(600ml)及氯磺醯基異氰酸酯(13.7ml,158mmol))裝填2L圓底燒瓶。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，之後經20min經由注射器逐滴添加2-溴乙醇(11.2ml,158mmol)。30min後，使黃色溶液升溫至環境溫度。1h後，將嗒嗪-3-胺(15g,158mmol)及4-甲基嗎啉(69.4ml,631mmol)一次性添加至攪拌反應混合物中。用回流適配器配備反應器皿。5min後，使反應混合物升溫至50℃。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下去除溶劑。引入HCl水溶液(0.5M,900mL)及DCM(500mL)並分離各層。用EtOAc(4×300mL)進一步萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而得到褐色固體。於DCM(50mL)及庚烷(5mL)中研磨該固體。過濾所得懸浮液，並用庚烷及DCM洗滌所收集固體，從而得到褐色固體狀2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(19.3g,39.7mmol,50.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(d,J=3.11Hz,1 H)8.16(d,J=9.54Hz,1 H)7.84(dd,J=9.59,4.20Hz,1 H)4.28-4.41(m,2 H)3.97(t,J=7.83Hz,2 H)。m/z(ESI)245.0(M-H)+。
製備7g：2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)噁唑啶-3-磺醯胺
用二氯甲烷(100ml)及氯磺醯基異氰酸酯(2.47mL,28.4mmol)裝填500mL圓底燒瓶。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，之後經20min經由加料漏斗逐滴添加2-溴乙醇(2.01ml,28.4mmol)。1h後，一次性添加2-胺基嘧啶(2.70g,28.4mmol)。經20min經由加料漏斗逐滴添加三乙胺(11.3ml,81.0mmol)及DCM(50mL)之溶液。在完成添加後，去除冷卻浴並使反應混合物升溫至環境溫度。48h後，在減壓下濃縮反應混合物，從而得到黃色油狀固體。將殘餘物懸浮於HCl水溶液(2.0M,150mL)中，過濾，並用水(3×50mL)洗滌所收集固體，從而得到灰白色固體狀2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)噁唑啶-3-磺醯胺(4.21g,17.2mmol,63.8%產率)。m/z(ESI)245.0(M+H)+。
製備7h：N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-胺(製得類似於中間體A(WO2013122897之第43頁至第44頁)，其中1,2,4-噻二唑-5-胺經噻唑-2-胺替代且2,4-二甲氧基苯甲醛經4-甲氧基苯甲醛替代)(1g,4.54mmol)及1,1'-磺醯基雙(1H-咪唑)(0.99g,4.99mmol)裝填40mL小瓶，然後用氮吹掃。引入二甲基亞碸(20mL)隨後氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，0.11g,2.72mmol)。用鐵氟龍塗覆之蓋密封小瓶且使 反應物升溫至50℃並劇烈攪拌。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度。用水(25mL)及EtOAc(25mL)小心稀釋反應混合物。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含20%至80% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到黃色油狀N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(0.96g,1.65mmol,60.4%產率)。m/z(ESI)351.0(M+H)+。
製備7i：N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺
用4-氯-6-甲基-嘧啶(1g,7.78mmol)、三乙胺(1.63mL,11.7mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之溶液裝填40mL小瓶。引入4-甲氧基苄基胺(1.51mL,11.7mmol)，用鐵氟龍塗覆之蓋密封小瓶，並使反應混合物升溫至40℃。16小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用水(25mL)及EtOAc(25mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含50%至100% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到灰白色固體狀N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶-4-胺(0.50g,2.18mmol,28.0%產率)。m/z(ESI)230.2(M+H)+。
製備7j：N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺(製得類似於中間體A(WO2013122897之第43頁至第44頁)，其中1,2,4-噻二唑-5-胺經2-甲基嘧啶-4-胺替代且2,4-二甲氧基苯甲醛經4-甲氧基苯甲醛替代)(864mg,4.36mmol)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃。經由注射器將2-甲基四氫呋喃(10.0mL)及六甲基二矽烷胺化鋰於THF(1.0M,4.27mL,4.27mmol)中之溶液添加至攪拌反應混合物中。用鐵氟龍塗覆之蓋密封小瓶且使反應物升溫至90℃並劇烈攪拌。2h後，使紅色反應混合物冷卻至環境溫度。用水(25mL)及EtOAc(25mL)稀釋反應混合物。分離各層並用額外EtOAc(2×25mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含20%至80% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到淺黃色固體狀N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(450mg,1.25mmol,57.4%產率)。m/z(ESI)360.2(M+H)+。
式8化合物之製備：注意：根據一般方案A，式8化合物係最終化合物，且闡述於下文實例部分中。製備8a至8f之化合物係作為製備闡述於下文中，由於儘管其係最終化合物，但其亦用作下文實例部分中之中間體化合物。
製備8a：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺。
步驟1：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,10.4g,25.0mmol)、xantphos(1.81g,3.13mmol)、碳酸銫(24.4g,75.0mmol)、4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(Alfa Aesar,6.06g,27.5mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.15g,1.25mmol)及1,4-二噁烷(125mL)裝填500mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃15min。將反應混合物在環境溫度下劇烈攪拌20h。隨後經由1.0cm矽膠塞真空過濾反應混合物並用EtOAc(3×150mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，從而得到棕色泡沫狀物，其未經進一步純化即立即使用。
用MeOH(250mL)稀釋棕色泡沫狀物並轉移至配備有攪拌棒之 350mL壓力器皿。隨後用甲醇鈉(25wt.%於MeOH中，2.79ml,12.5mmol)裝填反應器皿並用配備有釋壓閥之鐵氟龍蓋密封。將反應器皿置於70℃油浴中並劇烈攪拌。5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，利用額外MeOH轉移至1L圓底燒瓶並在減壓下濃縮。將棕色油再溶解於DCM(150mL)中並經由矽藻土®墊(3cm)過濾，以促進物質負載至管柱上。用DCM(3×50mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮棕色濾液，並藉由急速管柱層析(340-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含5%至70% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(6.1g,13.5mmol,53.7%產率)。
步驟2：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(1.50g,3.31mmol)及三氟乙酸(33.1mL)裝填100mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(50mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層並用額外DCM(3×50mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.27g,3.60mmol，定量)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55(d,J=6.32Hz,1 H)7.42(d,J=8.60Hz,1 H)7.25(d,J=9.43Hz,1 H)6.31(d,J=9.33Hz,1 H)3.76(s,3 H)3.52-3.65(m,2 H)2.80(t,J=5.86Hz,2 H)2.05-2.21(m,1 H)1.76-1.96(m,1 H)。m/z(ESI)355.0(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2- 基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(520mg,1.473mmol)、2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7g,899mg,3.68mmol)及乙腈(7.4mL)裝填微波小瓶，從而得到懸浮液。添加三乙胺(2.05mL,14.7mmol)，從而形成黃色溶液。密封小瓶並在130℃下在Biotage Initiator微波反應器中加熱30min。濃縮混合物。將殘餘物吸收於1N HCl水溶液及DCM中。分離各層，並使用DCM(2×)萃取水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠(50-g SNAP Ultra管柱，具有10% DCM之於庚烷中之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH)上層析純化殘餘物。收集主要斑點以及少量較低斑點，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(451mg,0.884mmol,60.0%產率)，其藉由1H NMR為90%純度。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.99-11.59(m,1 H)8.52(d,J=4.90Hz,2 H)7.53(d,J=6.22Hz,1 H)7.29-7.46(m,2 H)7.08(t,J=4.89Hz,1 H)6.35(d,J=9.43Hz,1 H)4.25-4.39(m,2 H)3.69(s,3 H)3.41-3.52(m,2 H)2.28-2.37(m,1 H)1.98-2.10(m,1 H)1.17(t,J=7.10Hz,1 H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
製備8b：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見製備8a，步驟1,5.65g,16.0mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,5.86g,24.0mmol)、N,N-二異丙基乙胺(19.5ml,112mmol)及苯甲腈(32.0ml)裝填250mL密封管。密封反應器皿並升溫至130℃。1h後，使反應物冷卻至環境溫度並轉移至250mL圓底燒瓶並在減壓(1毫巴在80-90℃下)下濃縮。用DCM(200mL)稀釋所得黑色油狀物並用HCl水溶液(1.0M,100mL)洗滌。用DCM(3×50mL)反萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並純化(200g矽膠Grace，於DCM中之0至10% MeOH)，從而得到棕色固體狀1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(6.53g,12.80mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.66(dd,J=4.1,9.6Hz,1H),7.56(d,J=6.3Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=9.4Hz,1H),6.36(d,J=9.3Hz,1H),4.15-3.97(m,2H),3.76(s,3H),3.29-3.18(m,2H),2.40(td,J=5.7,17.0Hz,1H),2.10(td,J=5.5,17.4Hz,1H)。m/z(ESI)510.0(M+H)+。
分離步驟：使製備8b之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到褐色固體狀(製備8b-P,1.78g,3.49mmol,21.8%產率)(峰1)及(製備8b-M,1.99g,3.90mmol,24.4%產率)(峰2)。
製備8c：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,(10.8g,26.0mmol)、xantphos(1.88g,3.25mmol)、碳酸銫(25.4g,78.0mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(6.15g,26.0mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.19g,1.30mmol)及1,4-二噁烷(130mL)裝填500mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃15min。將反應混合物在環境溫度下劇烈攪拌20h。隨後經由1.0cm矽膠塞真空過濾反應混合物並用EtOAc(3×150mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，從而得到棕色泡沫狀物，其未經進一步純化即立即使用。
用MeOH(260mL)稀釋產物並將其轉移至配備有攪拌棒之350mL壓力器皿。隨後用甲醇鈉(25wt.%於MeOH中，2.97ml,13.00mmol)裝填反應器皿並用配備有釋壓閥之鐵氟龍蓋密封。將反應器皿置於70℃油浴中並劇烈攪拌。5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，利用額外MeOH轉移至1L圓底燒瓶並在減壓下濃縮。將棕色油再溶解於DCM(150mL)中並經由矽藻土®墊(3cm)過濾，以促進物質負載至管柱上。用DCM(3×50mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮棕色濾液，並藉由急速管柱層析(340-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含5%至35% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(9.12g,19.4mmol,74.7%產率)。
步驟2：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(4.5g,9.58mmol)及三氟乙酸(47.9mL)裝填100mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(100mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。分離各層並用額外DCM(4×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(3.2g,8.66mmol,90%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.25(d,J=9.3Hz,1H),6.31(d,J=9.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.68-3.51(m,2H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.11(td,J=5.4,17.1Hz,1H),1.88(td,J=5.5,17.1Hz,1H)。m/z(ESI)369.0(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.72g,7.36mmol)、N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,3.6g,15.44mmol)、(8.96ml,51.5mmol)及苯甲腈(14.7mL)裝填75mL密封管。密封反應器皿並升溫至130℃。1h後，使反應物冷卻至環境溫度並轉移至250mL圓底燒瓶並在減壓(1毫巴在80-90℃下)下濃縮。用DCM(200mL)稀釋所得黑色油狀物並用HCl水溶液(1.0M,100mL)洗滌。用DCM(3×50mL)反萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並純化(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含0至5% MeOH之DCM之梯度)，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(4.05g,79%純度(藉由1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.52(s,1 H)7.32(d,J=9.43Hz,1 H)6.39(d,J=1.76Hz,1 H)6.35(d,J=9.43Hz,1 H)4.17-4.25(m,2 H)3.76(s,3 H)3.35-3.43(m,2 H)2.30-2.46(m,1 H)1.96-2.11(m,1 H).m/z(ESI)515.0(M+H)+。
分離步驟：使製備8c之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),40%甲醇)，從而得到褐色固體狀(製備8c-P,1.05g,2.04mmol,27.7%產率)(峰1)及(製備8c-M,1.13g,2.19mmol,29.8%產率)(峰2)。
製備8d：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(922mg,13.6mmol)及3-胺基異噁唑(320μL,4.34mmol)裝填40mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(10mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(352.0μL,4.32mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，一次性引入(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見製備8a，步驟1,957mg,2.71mmol)，隨後CH2Cl2(10.0mL)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,25mL)、鹽水(25mL)及EtOAc(50mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並純化(100g矽膠SNAP Ultra管柱，於含有DCM作為10%添加劑之含0至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷中)，從而得到黃色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(1.01g,2.023mmol,74.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.13(s,1 H)8.73(d,J=1.76Hz,1 H)7.55(d,J=6.22Hz,1 H)7.37(d,J=8.60Hz,1 H)7.32(d,J=9.54Hz,1 H)6.38(d,J=1.76Hz,1 H)6.34(d,J=9.43Hz,1 H)4.12-4.30(m,2 H)3.73(s,3 H)3.32-3.44(m,2 H)2.33-2.44(m,1 H)2.03(dt,J=17.62,5.75Hz,1H)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
製備8e：(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3- 基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見製備8c，步驟2,6.00g,16.2mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(7.93g,32.5mmol)(製備7f,5.86g,24.0mmol)、N,N-二異丙基乙胺(19.8ml,114mmol)及苯甲腈(32.5ml)裝填125mL密封管。密封反應器皿吧升溫至130℃。1h後，使反應物冷卻至環境溫度並轉移至250mL圓底燒瓶並在減壓(1毫巴在80-90℃下)下濃縮。用DCM(200mL)稀釋所得黑色油狀物並用HCl水溶液(1.0M,100mL)洗滌。用DCM(3×50mL)反萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並純化(200g矽膠Grace，於DCM中之0至10% MeOH)，從而得到棕色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(3g,5.69mmol,35.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=14.22(br.s.,1H),7.84(dd,J=4.2,9.6Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.37(d,J=9.5Hz,1H),6.36(d,J=9.4Hz,1H),4.05(d,J=11.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.22(br.s.,2H),2.47-2.27(m,1H),2.18-2.02(m,1H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
製備8f：(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7a,978mg,2.83mmol)、1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg,1.42mmol)、乙腈(7.10mL)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.73mL,9.91mmol)裝填20mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。5h 30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc(10mL)稀釋並用1M HCl(20mL)洗滌。使用EtOAc(3×15mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，用DMSO稀釋並經由0.45微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1%甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-90%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到含有期望產物之流份，將其合併並凍乾，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(50mg,0.098mmol,6.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(br.s.,1 H)8.33(br.s.,1 H)7.56(d,J=6.22Hz,1 H)7.31-7.45(m,2 H)6.97(br.s.,1 H)6.36(d,J=9.43 Hz,1 H)4.20(d,J=11.92Hz,2 H)3.73(s,3 H)2.28-2.45(m,1 H)1.98-2.18(m,1 H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
分離步驟：使外消旋8f-Rac經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀製備8f-P(峰1)及製備8f-M(峰2)。
實例1
(外消旋)-；(P)-；及(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-5-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(參見製備8a，步驟1,528mg,1.17mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)酸(Sigma Aldrich,595mg,3.49mmol)、碳酸銫(1.52g,4.66mmol)、氯化銅(346mg,3.49mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(165mg,0.23mmo1)裝填50mL 圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(5.82mL)並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用乙二胺四乙酸飽和水溶液及水之1：1混合物(25mL)及EtOAc(15mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(25g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-5-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(407mg,0.82mmol,70.0%產率)。m/z(ESI)499.0(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4’-氯-2-氟-5-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(407mg,0.82mmol)及三氟乙酸(8.16mL)裝填50mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(25mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中。分離各層且用額外DCM(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(307mg,0.77mmol,94%產率)，其未經進一步純化即使用。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺。
用N-(4-甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備性7a, 260mg,0.75mmol)、1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(100mg,0.251mmol)、乙腈(1.25ml)及三乙胺(245μL,1.76mmol)裝填3mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。1h後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(23.0mg,0.04mmol,16.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.60(br.s.,1H),7.66(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.28(d,J=7.2Hz,2H),6.38(d,J=9.4Hz,1H),4.22(d,J=10.9Hz,2H),3.84-3.71(m,4H),3.39(br.s.,2H),2.47-2.31(m,4H),2.22-2.05(m,1H)。m/z(ESI)556.0(M+H)+。
分離步驟：使實例1之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例1-P(峰1)。
此實例中未分離(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(實例1-M)。
實例2
(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮；(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮；及(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b,100mg,0.20mmol)、(Matrix Scientific,4-氯-3-甲氧基苯基)酸(110mg,0.59mmol)、碳酸銫(255mg,0.784mmol)、氯化銅(58.2mg,0.588mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(27.7mg,0.039mmol)裝填3mL小瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(980μL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(24.0mg,0.042mmol,21.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.67(dd,J=9.54,4.15Hz,1 H)7.57(d,J=8.19Hz,1 H)7.29-7.44(m,4 H)7.23(dt,J=8.16,1.83Hz,1 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.01-4.17(m,2 H)3.95(s,3 H)3.81(s,3 H)3.21-3.29(m,2 H)2.40-2.46(m,1 H)2.07-2.23(m,1 H)。m/z(ESI)572.1(M+H)+。
分離步驟：使實例2之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例2-P)(峰1)及(實例2-M)(峰2)。
實例3
(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺及(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯之混合物胺
步驟1：(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-3-甲基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.00g,23.4mmol)裝填250mL圓底燒瓶並用氮吹掃。引入THF(47.0ml)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經5min經由注射器將第三丁醇鉀之溶液(1.6M於THF中，19.0mL,29.9mmol)添加至反應混合物中。在添加後，在冰水浴中使反應混合物升溫至0℃。30min後，使反應混合物冷卻至-78℃。經5min經由注射器將3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.29ml,49.2mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，使反應混合物升溫至環境溫度。2h後，使所得紅色反應混合物冷卻至-78℃。將N-苯基雙-三氟甲烷磺醯胺(13.2g,37.0mmol)一次性添加至劇烈攪拌經冷卻反應混合物中且隨後在冰水浴中使反應混合物升溫至0℃。1h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及EtOAc(100mL)添加至反應混合物中，並分離各層。用EtOAc(3×50mL)萃取水層並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析以兩份形式(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含0至30% EtOAc之庚烷之梯度)純化殘餘物，從而得到(外消旋)-(E)-3-(3- 甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(11.75g,27.4mmol,117%產率)之黃色固體狀混合物。
步驟2：(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯之混合物(716mg,1.668mmol)、2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-胺(製備4h,352mg,1.39mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(101mg,0.174mmol)、碳酸銫(1.36g,4.17mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(63.9mg,0.07mmol)及1,4-二噁烷(6.95mL)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃10min。然後去除針狀物並將反應物加熱至100℃。3h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc(15mL)稀釋並經由Celite®墊過濾。用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至35% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(587mg,1.17mmol,84.0%)之棕色 固體狀混合物。m/z(ESI)501.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
在環境溫度下用(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯之混合物(587mg,1.173mmol)及三氟乙酸(5.86mL)裝填20mL小瓶。30min後，在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(15mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)中。分離各層且並用額外DCM(3×15mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(400mg,1.00mmol,85.0%)之褐色非晶形固體狀混合物，其未經進一步純化即使用。
步驟4：(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺及(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯及(外消旋)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯之混合物(400mg,1.00mmol)、N- (異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,349mg,1.50mmol)、乙腈(5.00mL)及三乙胺(975μL,6.99mmol)裝填20mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。1h後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以3個單獨注射液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：2000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到橙色固體狀(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺及(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(212mg,0.39mmol,38.8%產率)，該固體係8種異構物之混合物。
分離步驟：實例3a-P、3a-M、3b-P、3b-M、3c-P、3c-M、3d-P及3d-M；該等如下命名：
實例3a-P：(P)-(R)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3a-M：(M)-(R)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3b-P：(P)-(S)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3b-M：(M)-(S)-N-(異噁唑-3-基)-5-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3c-P：(P)-(S)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3c-M：(M)-(S)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'- 三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3d-P：(P)-(R)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
實例3d-M：(M)-(R)-N-(異噁唑-3-基)-7-甲基-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
使實例3之外消旋產物之混合物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),5%至55%甲醇梯度)，從而得到以下峰：峰1：實例3a-P；峰2：實例3a-M；峰3：實例3a-P及實例3d-P之1：1混合物(藉由對掌性SFC(Chiralpak IC(s,s),55%乙醇)進一步純化此流份，從而得到以下灰白色固體：峰1：實例3a-P；峰2：實例3d-P)峰4：實例3b-M；峰5：實例3c-P；峰6：實例3c-M；峰7：實例3d-M。
實例3a-P 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.10(br.s.,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=1.2,6.5Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.29(dd,J=9.9,15.7Hz,2H),6.38-6.30(m,2H),4.40(d,J=16.6Hz,1H),4.25-4.14(m,1H),4.11(d,J=16.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.60(dd,J=6.1,17.5Hz,1H),1.74(d,J=17.5Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例3a-M 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.02(s,1 H) 8.68(s,1 H)7.44(d,J=7.77Hz,2 H)7.34-7.40(m,2 H)7.32(d,J=9.54Hz,1 H)7.14(d,J=10.37Hz,1 H)6.36(d,J=1.76Hz,1 H)6.31(d,J=9.54Hz,1 H)4.69-4.84(m,1 H)3.81(s,3 H)3.71(dd,J=14.72,6.84Hz,1 H)3.21-3.29(m,1 H)2.39-2.47(m,1 H)1.75-1.87(m,1 H)1.37(d,J=6.63Hz,3 H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例3b-P 1H NMR(600MHz,DMSO)δ=11.17(br.s.,1H),8.74(d,J=1.5Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.40-7.35(m,2H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),6.39(d,J=9.5Hz,1H),6.29(d,J=1.8Hz,1H),4.80(q,J=6.4Hz,1H),3.77-3.62(m,4H),3.27-3.14(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。m/z(ESI)547.1(M+H)+。
實例3b-M 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.01(s,1 H)8.68(s,1 H)7.30-7.48(m,5 H)7.14(d,J=10.37Hz,1 H)6.36(d,J=1.87Hz,1 H)6.31(d,J=9.33Hz,1 H)4.76(q,J=6.81Hz,1 H)3.81(s,3 H)3.71(dd,J=14.93,7.15Hz,1 H)2.40-2.46(m,1 H)1.81(dd,J=17.88,4.20Hz,1 H)1.37(d,J=6.84Hz,3 H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例3c-P 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.10(s,1 H)8.70(s,1 H)7.42-7.49(m,2 H)7.34-7.41(m,2 H)7.31(d,J=9.43Hz,1 H)7.27(d,J=10.47Hz,1 H)6.31-6.39(m,2 H)4.40(d,J=15.45Hz,1 H)4.19(d,J=6.74Hz,1 H)4.11(d,J=16.07Hz,1 H)3.80(s,3 H)2.54-2.65(m,1 H)1.74(d,J=17.10Hz,1 H)1.07(d,J=6.84Hz,3 H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例3c-M 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.14(br.s.,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.27-7.49(m,6 H)6.40(d,J=9.23Hz,1 H)6.30(d,J=1.76Hz,1 H)4.43(d,J=16.27Hz,1 H)4.13-4.22(m,1 H)4.09(d,J=16.38Hz,1 H)2.29-2.45(m,1 H)2.02(d,J=17.21Hz,1 H) 1.08(d,J=6.74Hz,3 H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例3d-P 1H NMR(600MHz,DMSO)δ=11.20(br.s.,1H),8.76(d,J=1.8Hz,1H),7.50-7.32(m,6H),6.40(d,J=9.5Hz,1H),6.31(d,J=1.8Hz,1H),4.43(d,J=15.9Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.09(d,J=15.9Hz,1H),3.75(s,3H),2.38(dd,J=5.8,17.4Hz,1H),2.02(d,J=17.1Hz,1H),1.08(d,J=7.0Hz,3H).m/z(ESI)547.1(M+H)+。
實例3d-M 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.13(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.22-7.49(m,6 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)6.29(d,J=1.76Hz,1 H)4.81(q,J=6.57Hz,1 H)3.60-3.78(m,4 H)3.15-3.26(m,1 H)2.08-2.19(m,2 H)1.37(d,J=6.74Hz,3 H)。m/z(ESI)547.2(M+H)+。
實例4
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(參見製備8a，步驟1,800mg,1.765mmol)、(3-氯-5-氟苯基)酸(Matrix Scientific,923mg,5.29mmol)、碳酸銫(2.30g,7.06mmol)、氯化銅(524mg,5.29mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(250mg,0.35mmol)裝填50mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(8.90mL)並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，並用乙二胺四乙酸之飽和水溶液及水之1：1混合物(25mL)及EtOAc(15mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(25g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(678mg,1.35mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.61-7.65(m,1 H)7.57(dd,J=9.02,1.55Hz,1 H)7.36-7.45(m,2 H)6.41(d,J=9.43Hz, 1 H)4.30(s,2 H)3.82(s,3 H)3.48-3.60(m,1 H)3.37-3.48(m,1 H)2.26-2.39(m,1 H)1.97-2.10(m,1 H)1.42(s,9 H)。m/z(ESI)503.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
取(外消旋)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(678mg,1.35mmol)及三氟乙酸(10.0mL)裝填50mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(25mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中。分離各層並用額外DCM(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到棕色泡沫狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg,1.24mmol,92%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.63(d,J=1.35Hz,1 H)7.53-7.60(m,2 H)7.31-7.40(m,2 H)7.26(d,J=9.33Hz,1 H)6.34(d,J=9.33Hz,1 H)3.55-3.73(m,2 H)3.33(s,3 H)2.83(t,J=5.44Hz,2 H)2.09-2.25(m,1 H)1.85-1.99(m,1 H)。m/z(ESI)403.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
取(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(100mg,0.25mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7e,134mg,0.37mmol)、乙腈(2mL)及三乙胺(242μL,1.74mmol)裝填3mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過 濾。藉由反相HPLC，分開2次注入濾液進行純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min；注入：1500uL；梯度：12min 25-70%)。取含有產物之流份冷凍並凍乾，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(45.6mg,0.08mmol,32.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,1 H)7.62(d,J=1.24Hz,1 H)7.53-7.59(m,2 H)7.35-7.42(m,2 H)7.31(d,J=10.37Hz,1 H)6.86(s,1 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.17-4.28(m,2 H)3.80(s,3 H)3.38(br.s.,2 H)2.41(d,J=18.04Hz,1 H)2.05-2.17(m,1 H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
分離步驟：使實例之外消旋產物4經受對掌性SFC分離((s,s)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例4-P(峰1)及實例4-M(峰2)。
實例5
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例4，步驟2,100mg,0.25mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7b,174mg,0.50mmol)、乙腈(2.0mL)及三乙胺(0.24mL,1.74mmol)裝填3mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(39.4mg,0.07mmol,28.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(s,1 H)7.62(d,J=1.35Hz,1 H)7.52-7.59(m,2 H)7.41(d,J=10.47Hz,1 H)7.29-7.38(m,2 H)6.34(d,J=9.43Hz,1 H)3.86-3.99(m,2 H)3.82(s,3 H)3.17(d,J=4.25Hz,2 H)3.07-3.15(m,2 H)2.34-2.46(m,1 H)2.01-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)566.0(M+H)+。
分離步驟：使實例5之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)AS-H管柱，50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例5-P)(峰1)及(實 例5-M)(峰2)。
實例6
(外消旋)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例4，步驟2,100mg,0.248mmol)、N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7j,134mg,0.372mmol)、乙腈(1.24mL)及三乙胺(242μL,1.74mmol)裝填3mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(Xbridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀1-(3’-氯-2,5’-二氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基- 1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(30.3mg,0.05mmol,21.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(br.S.,1 H)7.62(d,J=1.35Hz,1 H)7.56(dd,J=9.07,1.61Hz,2 H)6.83(br.S.,1 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)4.06-4.24(m,2 H)3.80(s,1 H)3.27-3.34(m,2 H)2.39-2.45(m,1 H)2.04-2.18(m,1 H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
分離步驟：使實例6之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)AS-H管柱，50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例6-P(峰1)及實例6-M(峰2)。
實例7
(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,3.00g,7.22mmol)、2-胺基-5-溴茴香醚(Alfa Asear,1.61g,7.94mmol)、xantphos(0.52g,0.90mmol)、碳酸銫(7.06g,21.7mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.33g,0.36mmol)及1,4-二噁烷(36mL)裝填100mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃15min。在環境溫度下將反應混合物劇烈攪拌20h。隨後經由1.0cm矽膠塞真空過濾反應混合物並用EtOAc(3×50mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，從而得到棕色泡沫狀物，其未經進一步純化即立即使用。
用MeOH(72mL)稀釋棕色泡沫狀物並將其轉移至配備有攪拌棒之125mL壓力器皿。隨後用甲醇鈉(25wt.%於MeOH中，0.80ml,3.61mmol)裝填反應器皿並用配備有釋壓閥之鐵氟龍蓋密封。將反應器皿置於70℃油浴中並劇烈攪拌。5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，用額外MeOH將其轉移至250mL圓底燒瓶並在減壓下濃縮。將棕色油狀物再溶解於DCM(50mL)中並經由矽藻土®墊(3cm)過濾，以促進物質負載至管柱上。用DCM(3×50mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮棕色濾液，並藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含5%至70% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(933mg,2.143mmol,29.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.42-7.43(m,1 H)7.36(d,J=9.32Hz,1 H)7.27(dd,J=4.77Hz,1 H)7.17(d,J=8.19Hz,1 H)6.38(d,J=9.43Hz,1 H)4.27(s,2 H)3.76(s,3 H)3.36-3.55(m,2 H)2.12-2.28(m,1 H)1.94- 2.03(m,1 H)1.35-1.47(m,9 H)。m/z(ESI)437.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(450mg,1.03mmol)、(3-氯-5-氟苯基)酸(541mg,3.10mmol)、碳酸銫(1.35g,4.13mmol)、氯化銅(307mg,3.10mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(146mg,0.21mmol)裝填50mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(8.9ml)並使劇烈攪拌之反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用乙二胺四乙酸飽和水溶液及水之1：1混合物(50mL)及EtOAc(25mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×20mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×15mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(292mg,0.60mmol,58.2%產率)。m/z(ESI)485.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(292mg,0.60mmol)及三氟乙酸(6.0mL)裝填50mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(25mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中。分離各層且用額外DCM(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下 濃縮，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(241mg,0.63mmol,104%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.77(t,J=1.55Hz,1 H)7.67-7.73(m,1 H)7.41-7.55(m,3 H)7.25(dd,J=13.58,8.71Hz,2 H)6.34(d,J=9.23Hz,1 H)3.87(s,3 H)3.58-3.74(m,2 H)2.86(d,J=2.07Hz,2 H)2.04-2.21(m,1 H)1.85-2.01(m,1 H)。m/z(ESI)385.2(M+H)+。
步驟4：(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(120mg,0.312mmol)、N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,109mg,0.468mmol)、乙腈(1.56mL)及三乙胺(304μL,2.18mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-95%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(66.6mg,0.13mmol,40.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(s,1 H)7.77(t,J=1.50Hz,1 H)7.66-7.73(m,1 H)7.40-7.53(m,3 H)7.33(d,J=9.43Hz,1 H)7.25(d,J=8.09Hz,1 H)6.35(d,J=9.43Hz,1 H)6.31(d,J=1.76Hz,1 H)4.02-4.10(m,2 H)3.85(s,3 H)3.19-3.27(m,2 H)2.23-2.33(m,1 H)1.99-2.08(m,1 H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
分離步驟：使實例7之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)AS-H管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例7-P(峰1)及實例7-M(峰2)。
實例8
(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例7，步驟3,120mg,0.31mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,114mg,0.47mmol)、乙腈(1.56mL)及三乙胺(304μL,2.18mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。80min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-95%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-5'-氟-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶- 6(5H)-磺醯胺(64.1mg,0.118mmol,37.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(br.s.,1 H)7.77(t,J=1.50Hz,1 H)7.70(dt,J=9.69,2.15Hz,1 H)7.60(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.47-7.54(m,2 H)7.44(dd,J=8.14,1.92Hz,1 H)7.37(d,J=9.43Hz,1 H)7.27(d,J=8.09Hz,1 H)6.37(d,J=9.33Hz,1 H)4.00-4.15(m,2 H)3.86(s,3 H)3.22(t,J=6.01Hz,2 H)2.28-2.39(m,1 H)2.06-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)542.2(M+H)+。
分離步驟：使實例8之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O1管柱，55%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例8-P(峰1)及實例8-M(峰2)。
實例9
(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(參見製備8a，步驟1,300mg,0.66mmol)、(5-氯-2-甲基苯基)酸(Alfa Aesar,338mg,1.99mmol)、碳酸銫(863mg,2.65mmol)、氯化銅(197mg,1.99mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(94.0mg,0.20mmol)裝填25mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(3.3ml)並使劇烈攪拌之反應混合物升溫至50℃。2h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用乙二胺四乙酸飽和水溶液及水之1：1混合物(20mL)及EtOAc(10mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(278mg,0.56mmol,84%產率)。m/z(ESI)500.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(227mg,0.46mmol)及三氟乙酸(2.3mL)裝填25mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(25mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中。分離各層且用額外DCM(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色非晶形固體狀(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(187mg,0.47mmol,103%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.37-7.46(m,3 H)7.29(dd,J=9.43,6.74Hz,2 H)7.16(d,J=6.63Hz,1 H)6.37(d,J=9.33Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.63-3.74(m,2 H)2.89(t,J=5.34Hz,2 H)2.16-2.25(m,1 H)1.94-2.11(m,1 H)。m/z(ESI)399.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(95mg,0.24mmol)、N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,83mg,0.36mmol)、乙腈(1.20mL)及三乙胺(232μL,1.67mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-85%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(5'-氯-2-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯 胺(80mg,0.147mmol,61.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75(d,J=1.76Hz,1 H)7.37-7.47(m,3 H)7.34(d,J=9.43Hz,1 H)7.28(d,J=9.43Hz,1 H)7.16(d,J=6.53Hz,1 H)6.34-6.42(m,2 H)4.17-4.33(m,2 H)3.74(s,3 H)3.42(d,J=5.91Hz,2 H)2.37-2.47(m,1 H)2.03-2.14(m,1 H).m/z(ESI)545.0(M+H)+。
分離步驟：使實例9之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例9-P(峰1)及實例9-M(峰2)。
實例10
(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(參見製備8a，步驟1,806mg,1.78mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(Combi-Blocks,844mg,5.35mmol)、碳酸銫(2.32g,7.13mmol)、氯化銅(529mg,5.35mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(252mg,0.36mmol)裝填50mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(8.90mL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用乙二胺四乙酸飽和水溶液及水之1：1混合物(25mL)及EtOAc(15mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(25g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-2-側氧基-1-(2,3’,5’-三氟-5-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(1.08g,2.22mmol,124%產率)。m/z(ESI)487.0(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(3’-氯-5’-氟-3-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(844mg,1.74mmol)及三氟乙酸(8.7mL)裝填50mL圓底燒瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(25mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中。分離各層並用額外DCM(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下 濃縮，從而得到黃褐色非晶形固體狀(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(699mg,1.81mmol,104%產率)，其未經進一步純化即使用。m/z(ESI)387.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(127mg,0.329mmol)、N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7d,189mg,0.721mmol)、乙腈(1.80mL)及三乙胺(352μL,2.53mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-85%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(80mg,0.14mmol,39.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.41(s,1H),8.65(s,2H),7.48-7.29(m,6H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),3.77(s,3H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),2.45-2.33(m,1H),2.16-2.05(m,1H)。m/z(ESI)562.0(M+H)+。
分離步驟：使實例10之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)AS-H管柱，45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例10-P(峰1)及實例10-M(峰2)。
實例11
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N- (吡啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(85mg,1.24mmol)及2-胺基吡啶(Sigma Aldrich,37.4mg,0.40mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1.24mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(32.2μL,0.40mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，一次性引入(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例4，步驟2,100mg,0.25mmol)隨後CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度，使所得棕色混合物冷卻至環境溫度，並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(15mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消 旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(133mg,0.24mmol,96%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(br.s.,1 H)7.81-7.86(m,1 H)7.62-7.72(m,4 H)7.37-7.48(m,4 H)6.47(d,J=9.38Hz,1 H)4.28(br.s.,2 H)3.88(s,3 H)3.43(br.s.,2 H)2.42-2.52(m,1 H)2.14-2.23(m,1 H)。m/z(ESI)559.0(M+H)+。
分離步驟：使實例11之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例11-P(峰1)及實例11-M(峰2)。
實例12
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(85mg,1.24mmol)及5-氟吡啶-2-胺(Acros Organics,44.5mg,0.40mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1.24mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺 醯氯(32.2μL,0.40mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，一次性引入(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例4，步驟2,100mg,0.25mmol)隨後CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度，使所得棕色混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(15mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-80%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(134mg,0.23mmol,94%產率)。δ ppm 10.81(br.s.,1 H)8.29(d,J=3.01Hz,1 H)7.79(td,J=8.35Hz,1 H)7.63-7.72(m,3 H)7.38-7.50(m,3 H)7.17(dd,J=9.07,3.73Hz,1 H)6.46(d,J=9.38Hz,1 H)4.22-4.49(m,2 H)3.87(s,3 H)3.46-3.56(m,2 H)2.41-2.53(m,1 H)2.11-2.21(m,1 H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
分離步驟：使實例12之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例12-P(峰1)及實例12-M(峰2)。
實例13
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8- 四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(85mg,1.24mmol)及6-氟吡啶-2-胺(Matrix Scientific,44.5mg,0.40mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1.24mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(32.2μL,0.40mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，一次性引入(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例4，步驟2,100mg,0.25mmol)隨後CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度，使所得棕色混合物冷卻至環境溫度，並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(15mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min25-80%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-氟吡 啶-2-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(137mg,0.24mmol,96%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.97(s,1 H)7.88(q,J=8.12Hz,1 H)7.52-7.64(m,3 H)7.32-7.41(m,2 H)7.28(d,J=10.37Hz,1 H)6.92(dd,J=7.98,1.87Hz,1 H)6.75(dd,J=7.93,2.23Hz,1 H)6.37(d,J=9.43Hz,1 H)4.23-4.39(m,2 H)3.77(s,3 H)3.42-3.53(m,2 H)2.37-2.47(m,1 H)2.04-2.17(m,1 H)。m/z(ESI)575.0(M+H)+。
分離步驟：使實例13之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例13-P(峰1)及實例13-M(峰2)。
實例14
(外消旋)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(110mg,1.62mmol)及6-氟吡啶-2-胺(Matrix Scientific,58.0mg,0.52mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1.62mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器 將磺醯氯(42.0μL,0.52mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，一次性引入(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例10，步驟2,125mg,0.32mmol)隨後CH2Cl2(1.0mL)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度，使所得棕色混合物冷卻至環境溫度，並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(15mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到白色固體狀(外消旋)-N-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(47.2mg,0.08mmol,26.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.96(s,1 H)7.88(q,J=7.98Hz,1 H)7.26-7.47(m,6 H)6.92(dd,J=7.83,1.92Hz,1 H)6.75(dd,J=7.98,2.18Hz,1 H)6.37(d,J=9.54Hz,1 H)4.25-4.36(m,2 H)3.77(s,2 H)2.35-2.48(m,1 H)2.05-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)559.0(M+H)+。
分離步驟：使實例14之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例14-P(峰1)及實例14-M(峰2)。
實例15
(外消旋)-；(P)-；及(M)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d,100mg,0.20mmol)、3-甲氧基-4-甲基苯基酸(Acros Organics,100mg,0.60mmol)、碳酸銫(261mg 0.80mmol)、氯化銅(59.5mg,0.60mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(28.4mg,0.04mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(1.0mL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用乙二胺四乙酸飽和水溶液及水之1：1混合物(5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。過濾混合物經由矽藻土®墊，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0至50% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(81.0mg,0.15mmol,74.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.22-7.36(m,4 H)7.09-7.18(m,2 H)6.35-6.42(m,2 H)4.23(br.s.,2 H)3.87(s,3 H)3.78(s,3 H)3.36-3.48(m,2 H)2.43(br.s.,1 H)2.22(s,3 H) 2.05-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
分離步驟：使實例15之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例15-P(峰1)及實例15-M(峰2)。
實例16
(外消旋)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺：
此化合物係類似於實例15之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及3-(三氟甲基)苯酸(購自Synthonix)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.17(s,1 H)8.74(s,1 H)7.97(s,J=5.59Hz,2 H)7.76-7.88(m,2 H)7.26-7.45(m,3 H)6.36-6.42(m,2 H)4.23(d,J=3.21Hz,2 H)3.81(s,3 H)3.36-3.50(m,2 H)2.38-2.49(m,1 H)2.05-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)565.2(M+H)+。
分離步驟：使實例16之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S) Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例16-P(峰1)及實例16-m(峰2)。
實例17
(外消旋)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(88.0mg,1.29mmol)及1,2,4-噁二唑-3-胺(乙胺，35.2mg,0.41mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(971μL)及DMF(324μL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(55.9μL,0.41mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，引入(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例10，步驟2,100mg,0.26mmol)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之 有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-80%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀(外消旋)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(25.2mg,0.05mmol,18.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.78(br.s.,1H),9.41(s,1H),7.47-7.32(m,7H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.80(s,3H),3.48(d,J=7.7Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),2.13(d,J=17.8Hz,1H)。m/z(ESI)532.0(M+H)+。
分離步驟：使實例17之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例17-P(峰1)及實例17-M(峰2)。
實例18
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及3-硼-5-氟氯苯(購自Accela ChemBio公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(s,1 H)8.74(s,1 H)7.54-7.64(m,3 H)7.31-7.40(m,3 H)6.36-6.41(m,2 H)4.18-4.29(m,2 H)3.81(s,3 H)3.37-3.47(m,2 H)2.38-2.48(m,1 H)2.03-2.13(m,1 H)。m/z(ESI)549.2(M+H)+。
分離步驟：使實例18之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例18-P(峰1)及實例18-M(峰2)。
實例19
(外消旋)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；(P)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；及(M)-1-(3'-(二氟甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及3-(二氟甲氧基)苯基酸(購自Focus合成)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.16(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.46(s,1H),7.40-7.23(m,4H),6.43-6.34(m,2H),4.31-4.17(m,2H),3.80(s,3H),3.48-3.37(m,2H),2.15-2.03(m,1H),1.34-1.25(m,1H)。m/z(ESI)563.2(M+H)+。
分離步驟：使實例19之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例19-P(峰1)及實例19-M(峰2)。
實例20
(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及(3,4-二氟苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.17(s,1 H)8.71-8.75(m,2 H)8.19(d,J=2.38Hz,1 H)7.26-7.38(m,3 H)6.36-6.42(m,2 H)4.18-4.28(m,2 H)4.00(s,3 H)3.75(s,3 H)3.39-3.46(m,2 H)2.38-2.48(m,1 H)2.05-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)533.0(M+H)+。
分離步驟：使實例20之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例20-P(峰1)及實例20-M(峰2)。
實例21
(外消旋)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及3-氟-4-甲基-苯基酸(購自Alfa Aesar,a Johnson Matthey公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.39-7.54(m,3 H)7.25-7.37(m,3 H)6.35-6.41(m,2 H)4.22(br.s.,2 H)3.79(s,3 H)3.35-3.46(m,2 H)2.55-2.62(m,1 H)2.42(s,1 H)2.30-2.35(m,3 H)。m/z(ESI)529.2(M+H)+。
分離步驟：使實例21之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例21-P(峰1)及實例21-M(峰2)。
實例22
(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及4-氟-3-甲基-苯基酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.15(s,1 H)8.73(d,J=2.03Hz,1 H)7.47-7.60(m,2 H)7.24-7.34(m,4 H)6.34-6.39(m,2 H)4.09-4.35(m,2 H)3.73-3.79(m,3 H)3.34-3.47(m,2 H)2.37-2.47(m,1 H)2.32(d,J=1.66Hz,3 H)2.03-2.13(m,1 H)。m/z(ESI)529.2(M+H)+。
分離步驟：使實例22之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例22-P(峰1)及實例22-M(峰2)。
實例23
(外消旋)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-3-酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.75-7.86(m,1 H)7.48-7.67(m,2 H)7.27-7.38(m,3 H)6.35-6.41(m,2 H)4.17-4.28(m,2 H)3.79(s,3 H)3.37-3.49(m,2 H)2.38-2.47(m,1 H)2.03-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)596.2(M+H)+。
實例24
(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；及(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例1，步驟2,200mg,0.501mmol)、N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,175mg,0.752mmol)、乙腈(2.50mL)及三乙胺(489μL,3.51mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。30min後，使所得 棕色反應混合物冷卻至環境溫度並冷卻至環境溫度並用DMSO將其稀釋至6mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以3個單獨注射液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：2000uL梯度：12min 25-95%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(76mg,0.14mmol,27.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75(d,J=1.76Hz,1 H)7.37-7.47(m,3 H)7.34(d,J=9.43Hz,1 H)7.28(d,J=9.43Hz,1 H)7.16(d,J=6.53Hz,1 H)6.34-6.42(m,2 H)4.17-4.33(m,2 H)3.74(s,3 H)3.42(d,J=5.91Hz,2 H)2.37-2.47(m,1 H)2.03-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)545.0(M+H)+。
分離步驟：使實例24之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例24-P(峰1)及實例24-M(峰2)。
實例25
(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；(P)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；及(M)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(88.0mg,1.29mmol)及3-胺基異噁唑(30.6μL,0.41mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。CH2Cl2(1mL)引入及在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(55.9μL,0.41mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，引入(外消旋)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例10，步驟2,100mg,0.26mmol)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(35mg,0.07mmol,25.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.78(br.s.,1H),9.41(s,1H),7.47-7.32(m,7H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.80(s,3H),3.48(d, J=7.7Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),2.13(d,J=17.8Hz,1H)。m/z(ESI)531.0(M+H)+。
分離步驟：使實例25之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Chiralpak® AS-H管柱，38%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例25-P(峰1)及實例25-M(峰2)。
實例26
(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
用1-苄基-4-六氫吡啶酮(Sigma Aldrich,2.68ml,15.0mmol)裝填250mL圓底燒瓶並用氮吹掃。引入THF(75ml)，並在乾冰-丙酮浴中使所得溶液冷卻至-78℃。經5min經由注射器將第三丁醇鉀之溶液(1.0M於THF中，18.0mL,18.0mmol)添加至反應混合物中。在添 加後，在冰水浴中使反應混合物升溫至0℃。30min後，使反應混合物冷卻至-78℃。經5min經由注射器將3-甲氧基丙烯酸甲酯(22.8mL,212mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，使反應混合物升溫至環境溫度。1h後，使反應混合物冷卻至-78℃。將N-苯基雙-三氟甲烷磺醯亞胺(6.43g,159mmol)一次性添加至劇烈攪拌經冷卻反應混合物中，且隨後在冰水浴中使反應混合物升溫至0℃。1h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及EtOAc(50mL)添加至反應混合物中，並分離各層。用EtOAc(3×50mL)萃取水層並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(100g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含0至30% EtOAc之庚烷之梯度)純化殘餘物，從而得到橙色油狀(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(4.04g,9.97mmol,66.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.27-7.47(m,7 H)7.18-7.25(m,1 H)6.11(d,J=16.02Hz,1 H)3.68-3.76(m,4 H)3.43(br.s.,2 H)2.67-2.78(m,2 H)2.57-2.65(m,2 H)。m/z(ESI)406.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(500mg,1.23mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(89mg,0.15mmol)、2-甲氧基-4-三氟甲基-苯胺(Matrix Scientific,354mg,1.85mmol)、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)-氯仿加合物(63.8mg,0.06mmol)、碳酸銫(1.21g,3.70mmol)及PhMe(6.17mL)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃10min。去除針狀物並將反應物加熱至100℃。5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc(15mL)稀釋並經由Celite®墊過濾。使用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析(50g矽膠Biotage管柱，溶 析劑：含30%至100% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)純化，從而得到棕色固體狀(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(359mg,0.87mmol,70.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.54-7.40(m,3H),7.37-7.23(m,6H),6.32(d,J=9.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.62(s,2H),3.32(s,2H),2.63-2.53(m,2H),2.22(td,J=5.6,17.3Hz,1H),2.05-1.95(m,1H)。m/z(ESI)415.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(359mg,0.87mmol)、濕活性碳載鈀(10wt.%(乾基),461mg,4.33mmol)及乙酸(8.66mL)裝填20mL小瓶。將小瓶置於壓力器皿中並用40psi H2氣體吹掃(×5)，之後在環境溫度下在40psi H2氣氛下劇烈攪拌反應混合物。18h後，使反應器皿排氣，並經由矽藻土®墊過濾黑色反應混合物並用EtOAc(3×10mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中並用碳酸氫鈉之飽和溶液(15mL)洗滌。用DCM(15mL)萃取水層，並用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(187mg,0.58mmol,66.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1 H)7.24-7.47(m,3 H)6.33(d,J=9.23Hz,1 H)3.84(s,3 H)3.61(s,2 H)2.72-2.86(m,2 H)1.97-2.10(m,1 H)1.78-1.91(m,1 H)。m/z(ESI)325.2(M+H)+。
步驟4：(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(105mg,1.54mmol)及3-胺基異噁唑(36.5μL,0.49mmol) 裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1.0mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(40.1μL,0.49mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。30分鐘後，引入(外消旋)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(100mg,0.31mmol)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到褐色固體狀(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(32.0mg,0.07mmol,22.1%產率)。(25.2mg,0.05mmol,18.3%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ=8.59(br.s.,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.25(d,J=9.5Hz,1H),6.44-6.37(m,2H),4.29(s,2H),3.84(s,3H),3.57-3.36(m,2H),2.30(d,J=6.6Hz,1H),2.17-2.07(m,1H)。m/z(ESI)469.0(M+H)+。
分離步驟：使實例26之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，35%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例26-P(峰1)及實例26-M(峰2)。
實例27
(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(E)-3-(1-苄基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(參見實例26，步驟1,526mg,1.30mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(94mg,0.16mmol)、2-甲氧基苯胺(Sigma Aldrich,219μL,1.95mmol)、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)-氯仿加合物(67.2mg,0.07mmol)、碳酸銫(1.27g,3.89mmol)及PhMe(6.5mL)裝填20mL小瓶，然後用氮吹掃10min。去除針狀物並將反應物加熱至100℃。5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用EtOAc(15mL)稀釋並經由Celite®墊過濾。用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析純化(50g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含30%至100% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到棕色固體狀(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(290mg,0.837mmol,64.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.44(t,J=7.93Hz,1 H)7.15-7.37(m,8 H)6.98-7.11(m,1 H)6.29(d,J=9.33Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.61(s,2 H)3.31(br.s.,2 H)2.53-2.60(m,2 H)2.15-2.24(m,1 H)1.95-2.05(m,2 H)。m/z(ESI)347.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-6-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(189mg,0.55mmol)、濕活性碳載鈀(10wt.%(乾基),290mg,2.73mmol)及乙酸(5.5mL)裝填20mL小瓶。將小瓶置於壓力器皿中並用40psi H2氣體吹掃(×5)，之後物在環境溫度下在40psi H2氣氛下劇烈攪拌反應混合物。18h後，使反應器皿排氣，並經由矽藻土®墊過濾黑色反應混合物並用EtOAc(3×10mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中並用碳酸氫鈉之飽和溶液(15mL)洗滌。用DCM(15mL)萃取水層，並用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(80.2mg,0.313mmol,57.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.44(ddd,J=8.34,7.20,1.97Hz,1 H)7.23(d,J=9.33Hz,1 H)7.20(dd,J=8.34,1.09Hz,1 H)7.03-7.12(m,2 H)6.31(d,J=9.23Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.64(d,J=1.76Hz,2 H)2.77-2.87(m,2 H)1.98-2.11(m,1 H)1.81-1.92(m,1 H)。m/z(ESI)257.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用咪唑(96.0mg,1.41mmol)及3-胺基異噁唑(33.2μL,0.45mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入CH2Cl2(1mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將磺醯氯(36.5μL,0.45mmol)逐滴添加至反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合 物升溫至環境溫度。30分鐘後，引入(外消旋)-1-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(72.0mg,0.28mmol)。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至80℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用檸檬酸水溶液(1.0M,5mL)、鹽水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-80%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-N-(異噁唑-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(44mg,0.11mmol,38.9%產率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d 3)δ ppm 8.82(br.s.,1 H)8.37(d,J=1.76Hz,1 H)7.43-7.51(m,1 H)7.29(d,J=9.43Hz,1 H)7.04-7.17(m,3 H)6.49(d,J=9.43Hz,1 H)6.35(d,J=1.87Hz,1 H)4.28(s,2 H)3.73(s,3 H)3.34-3.51(m,2 H)2.32(dt,J=17.75,6.10Hz,1 H)2.08-2.18(m,1 H)。m/z(ESI)401.2(M+H)+。
實例28
(外消旋)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；(P)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯；及(M)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺。
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8a,100mg,0.196mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(Matrix Scientific,61.9mg,0.392mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(13.87mg,0.020mmol)及磷酸鉀(125mg,0.588mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(784μL)及水(196μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用在具有10% DCM之庚烷中之0-80% 3：1 EtOAc/EtOH混合物)，從而得到黃色固體狀(外消旋)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.26(br.s.,1 H)8.52(d,J=4.77Hz,2 H)7.74-7.82(m,1 H)7.45-7.64(m,2 H)7.39(d,J=9.43Hz,1 H)7.31(d,J=7.05Hz,1 H)7.21(d,J=10.37Hz,1 H)7.08(t,J=4.82Hz,1 H)6.37(d,J=9.43Hz,1 H)4.26-4.41(m,2 H)3.75(s,2 H)3.41-3.56(m,3 H)2.31-2.41(m,1 H)2.04-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
分離步驟：使實例28之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例28-P(峰1)及 實例28-m(峰2)。
實例29
(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8a,100mg,0.196mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)酸(Acros Organics,60.3mg,0.39mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(13.87mg,0.020mmol)及磷酸鉀(125mg,0.588mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(784μL)及水(196μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之20-80% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到淺黃色固體狀(外消旋)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(66.1mg,0.12mmol,62.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.26(br.s.,1 H)8.52(d,J=4.87Hz,2 H)7.57(d,J=7.46Hz,1 H)7.44-7.53(m,1 H)7.38(d,J=9.54Hz,1 H)7.25-7.31(m,1 H)7.24(d,J=6.78Hz,1 H)7.16(d,J=10.37Hz,1 H)7.08(t,J=4.86Hz,1 H)6.37(d,J=9.43Hz,1 H)4.26-4.40(m,2 H)3.74(s,2 H)3.40-3.56(m,3 H)2.32(d,J=1.76Hz,4 H)2.05-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
分離步驟：使實例29之外消旋產物經受對掌性SFC分離((S,S)Whelk-O管柱，40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例29-P(峰1)及實例29-m(峰2)。
實例30
(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8a,99.2mg,0.194mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)酸(Combi-Blocks,66.2mg,0.389mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(13.76mg,0.019mmol)及 磷酸鉀(124mg,0.583mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(778μL)及水(194μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之0-80% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到黃色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(75.8mg,0.136mmol,70.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.52(d,J=4.77Hz,2 H)7.64(s,1 H)7.56(d,J=7.88Hz,1 H)7.49(d,J=8.29Hz,1 H)7.39(d,J=9.43Hz,1 H)7.26(d,J=6.73Hz,1 H)7.18(d,J=10.37Hz,1 H)7.08(t,J=4.74Hz,1 H)6.37(d,J=9.43Hz,1 H)4.26-4.41(m,2 H)4.03(q,J=7.08Hz,1 H)3.74(s,3 H)3.40-3.57(m,2 H)2.42(s,4 H)2.03-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
分離步驟：使實例30之外消旋產物經受對掌性SFC((S,S)Whelk-O,45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例30-P(峰1)及實例30-M(峰2)。
實例31
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8a,92.3mg,0.181mmol)、(3-氯-5-氟苯基)酸(Accela,63.1mg,0.362mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(12.81mg,0.018mmol)及磷酸鉀(115mg,0.543mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(723μL)及水(181μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。LCMS顯示2：1產物對過偶合。LCMS顯示相當清潔之轉化。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之0-80% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)。丟棄混合流份，並將含有產物之剩餘流份合併並濃縮，從而得到黃色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(55.2mg,0.01mmol,54.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.28(br.s.,1 H)8.53(d,J=4.87Hz,2 H)7.49-7.64(m,3 H)7.33-7.49(m,3 H)7.20-7.29(m,1 H)7.09(t,J=4.82Hz,1 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)4.27-4.43(m,2 H)3.72-3.82(m,2 H)3.57(s,1 H)3.42-3.55(m,3 H)2.32-2.42(m,1 H)2.05-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
分離步驟：使實例31之外消旋產物經受對掌性SFC((S,S) Whelk-O,45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例31-P(峰1)及實例31-M(峰2)。
實例32
(外消旋)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b,81.7mg,0.16mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(Matrix Scientific,50.6mg,0.32mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(11.34mg,0.016mmol)及磷酸鉀(102mg,0.480mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(640μL)及水(160μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1.5h。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由物在矽膠上層析純化殘餘(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到黃色固體狀(外消旋)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺 (64.8mg,0.12mmol,74.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H),8.29(br.s.,1 H),7.73-7.94(m,2 H),7.51-7.70(m,3 H),7.32-7.46(m,3 H),6.37(d,J=9.33Hz,1 H),3.99-4.15(m,2 H),3.81(s,3 H),3.30-3.25(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.05-2.19(m,1 H).m/z(ESI)544.2(M+H)+。
分離步驟：使實例32之外消旋產物經受對掌性SFC((S,S)Shelk-O,40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例32-P(峰1)及實例32M(峰2)。
實例33
(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b,86.2mg,0.169mmol)、(4-氯-3-甲基苯基)酸(Combi-Blocks,57.6mg,0.34mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(11.96mg,0.017mmol)及磷酸鉀(108mg,0.507mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(676μL)及水(169μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。將小瓶再加熱30min。分離有機層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化 殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(44.3mg,0.080mmol,47.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.22(br.s.,1 H),8.27(br.s.,1 H),7.86(br.s.,1 H),7.61-7.71(m,2 H),7.44-7.59(m,2 H),7.27-7.41(m,3 H),6.39(d,J=9.30Hz,1 H),3.97-4.15(m,2 H),3.80(s,3 H),3.25(br.s.,2 H),2.43(m,4 H),2.06-2.20(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
分離步驟：使實例33之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例33-P(峰1)及實例33-M(峰2)。
實例34
(外消旋)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(參見實例15，步驟1,65.1mg, 0.13mmol)、碘化銅(I)(3.72mg,0.02mmol)及Pd(PPh3)4(15.1mg,0.01mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後依序添加DMF(652μL)、二異丙胺(186μL,1.30mmol)及乙炔基環戊烷(61.4mg,0.652mmol)。密封小瓶並加熱至60℃並保持3h。用2N HCl水溶液稀釋混合物並用EtOAc(4x)萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(20-70%具有10% DCM之3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到淺黃色固體狀(外消旋)-1-(4-(環戊基乙炔基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(49.3mg,0.01mmol,73.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.14(s,1 H),8.73(s,1 H),7.32(d,J=9.43Hz,1 H),7.22(d,J=9.46Hz,1 H),7.20(d,J=2.03Hz,1 H),6.38(d,J=2.03Hz,1 H),6.34(d,J=9.46Hz,1 H),4.20(d,J=3.32Hz,2 H),3.71(s,3 H),3.34-3.46(m,2 H),2.95(t,J=7.41Hz,1 H),2.28-2.43(m,1 H),1.96-2.08(m,3 H),1.56-1.79(m,5 H)。m/z(ESI)513.2(M+H)+。
分離步驟：使實例34之外消旋產物經受對掌性SFC(Chiralpak AS-H,40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例34-P(峰1)及實例34-M(峰2)。
實例35
(外消旋)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(參見實例15，步驟1,64.2mg,0.129mmol)、(4-氯-3-氰基苯基)酸(Aururm Pharmatech,46.6mg,0.26mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(9.10mg,0.013mmol)及磷酸鉀(82mg,0.386mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(514μL)及水(129μL)。密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中加熱至80℃並保持1h。LCMS顯示產物之混合物過耦合及其他情況。分離有機層，並用2N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。自MeOH濃縮殘餘物，然後將其吸收於MeOH中並過濾。濃縮濾液。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到30mg固體。將該物質溶解於MeOH中，並藉由反相HPLC(具有0.1% TFA之25-70% CH3CN/H2O)純化。將含有期望產物之流份與飽和碳酸氫鈉水溶液合併並用DCM(3x)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-3'-氰基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(13mg,0.02mmol,18.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.17(s,1 H),8.75(s,1 H),8.33(d,J=1.97Hz,1 H),8.03(dt,J=8.60,1.97Hz,1 H),7.91(d,J=8.50Hz,1 H),7.42(d,J=7.05Hz,1 H),7.36(s,1 H),7.33(s,1 H),6.39(s,1 H),6.38(d,J=10.40Hz,2 H),4.18-4.29(m,2 H),3.81(s,3 H),3.41(m,J=5.60Hz,2 H),2.44(dt,J=17.18,5.71Hz,1 H),2.04-2.17(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+
實例36
(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3- 基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(製備6a,126mg,0.26mmol)、N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺(製備7c,174mg,0.75mmol)、乙腈(1.25mL)及三乙胺(347μL,2.49mmol)裝填小瓶。密封小瓶並在Biotage Initator微波反應器中加熱至130℃並保持30min。在真空中濃縮混合物。將殘餘物吸收於1N HCl水溶液及DCM中。分離各層並用DCM(2×)萃取水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25-g SNAP Ultra管柱，具有10% DCM之於庚烷中之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH)，從而得到白色固體狀(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(24.5mg,0.05mmol,17.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.18(s,1 H),8.71-8.79(m,1 H),8.04(d,J=10.47Hz,1 H),7.91(s,1 H),7.84(d,J=9.63Hz,1 H),7.65(d,J=7.95Hz,1 H),7.38(d,J=9.64Hz,1 H),6.38-6.43(m,2 H),4.24(br.s.,2 H),3.98-4.13(m,2 H),3.93(s,3 H),3.41-3.50(m,1 H),2.14(d,J=17.52Hz,1 H)。m/z(ESI)550.0(M+H)+。
實例37
(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(製備6a,127mg,0.252mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,123mg,0.50mmol)、乙腈(1.26mL)及三乙胺(210μL,1.51mmol)裝填小瓶。密封小瓶並在Biotage Initator微波反應器中加熱至130℃並保持1h。在真空中濃縮混合物。將殘餘物吸收於1N HCl水溶液及DCM中。分離各層且用DCM(2×)萃取水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25g SNAP Ultra管柱，具有10% DCM之於庚烷中之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH)，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(6-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(12.5mg,0.02mmol,8.86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.93-14.46(m,1 H)8.28(d,J=10.57Hz,1 H)8.12(d,J=10.47Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.83(d,J=9.95Hz,1 H)7.58-7.73(m,2 H)7.37-7.54(m,2 H)6.42(d,J=9.54Hz,1 H)3.98-4.16(m,4 H)3.94(s,3 H)3.16-3.26(m,1 H)2.18(d,J=17.52Hz,1 H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例38
(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b,61.8mg,0.12mmol)、(3-氯-5-氟苯基)酸(Accela,42.2mg,0.242mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(8.57mg,0.01mmol)及磷酸鉀(77mg,0.36mmol)裝填小瓶。用Ar(g)沖洗小瓶，然後添加1,4-二噁烷(484μL)及水(121μL)。密封小瓶並加熱至60℃並保持3h，然後80℃並保持2h。在冷卻後，分離各層，並用1N HCl水溶液稀釋水層並用EtOAc(2x)及10% MeOH/EtOAc萃取。濃縮合併之有機萃取物。藉由在矽膠上層析純化殘餘物(25g SNAP Ultra管柱，利用具有10% DCM之20-70% 3：1 EtOAc/EtOH於庚烷中之混合物)，從而得到淺黃色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(26.7mg,0.05mmol,39.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.22(br.s.,1 H),8.26(br.s.,1 H),7.86(br.s.,1 H),7.52-7.70(m,4 H),7.34-7.44(m,3 H),6.39(d,J=9.43Hz,1 H),4.03-4.15(m,2 H),3.82(s,3 H),3.25(br.s.,2 H),2.41-2.49(m,1 H),2.14(d,J=16.07Hz,1 H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
分離步驟：(P)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(實例38-P)及(M)-1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(實例38-M)。
使實例38之外消旋產物經受對掌性SFC(Whelk O1,50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例38-P(峰1)及實例38-M(峰2)。
實例39
(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用N-(4-甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(製備7h,260mg,0.75mmol)、(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(來自實例1，步驟2,100mg,0.25mmol)、乙腈(1.25ml)及三乙胺(245μL,1.76mmol)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並在130℃下輻照1小時。1h後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.45微米過濾器過濾。藉由反相HPLC純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% NH4OH水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：2500uL梯度：10min 10-60%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(噻唑-2-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶- 6(5H)-磺醯胺(18.3mg,0.03mmol,13.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.68(s,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.41(d,J=9.6Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),6.24(d,J=4.6Hz,1H),5.83(d,J=4.6Hz,1H),5.42(d,J=9.2Hz,1H),3.10-3.01(m,4H),2.84(s,3H),2.32-2.22(m,4H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例40
(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用6-甲基嘧啶-4-胺(製備7i,60mg,0.55mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入THF(2.0mL)並在乾冰-丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器將正丁基鋰之溶液(2.7M於庚烷中，0.19mL,0.50mmol)逐滴添加至攪拌經冷卻反應混合物中。在添加後，去除冰浴並使所得混合物升溫至環境溫度。10min後，將1,1'-磺醯基二咪唑(99.0mg,0.50mmol)一次性添加至攪拌反應混合物中。用PTFE內襯蓋密封小瓶並使反應混合物升溫至90℃。1h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，之後引入(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(參見實例 1，步驟2,100mg,0.25mmol)及乙腈(1.25ml)。再密封所得攪拌反應混合物並使其升溫至90℃。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl之水溶液(1.0M,25mL)及EtOAc(25mL)稀釋。分離各層及將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮並藉由急速管柱層析純化(25g矽膠Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含10%至100% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(18.0mg,0.03mmol,12.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.47(br.s.,1H),7.64(s,1H),7.59-7.18(m,2H),7.41-7.21(m,4H),6.82(s,1H),6.38(d,J=9.5Hz,1H),4.11(br.s.,2H),3.77(s,3H),3.35(br.s.,2H),2.42(s,3H),2.39-2.30(m,4H),2.18-2.04(m,1H)。m/z(ESI)570.0(M+H)+。
實例41
(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P,150mg,0.29mmol)、(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)酸(Combi Blocks,183mg,0.88mmol)、碳 酸銫(383mg 1.18mmol)、氯化銅(87.0mg,0.88mmol)、1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(62.4mg,0.09mmol)裝填5mL小瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(3.0mL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,10mL)及EtOAc(5mL)稀釋。經由矽藻土®墊過濾混合物，然後用EtOAc(2×10mL)沖洗。分離各層並用EtOAc(2×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1%甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：3000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(P)-1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(60.0mg,0.10mmol,34.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.14(d,J=17.21Hz,1 H)2.44(d,J=11.30Hz,1 H)3.24(br.s.,2 H)3.79-3.87(m,3 H)4.07(br.s.,2 H)6.39(d,J=9.23Hz,1 H)7.36-7.47(m,3 H)7.67(dd,J=9.48,4.09Hz,1 H)7.79-7.96(m,4 H)8.26(br.s.,1 H)14.23(br.s.,1 H)。m/z(ESI)594.0(M+H)+。
實例42
(P)-1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及2-(3-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(購自小分子s公司)(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.66-0.83(m,2 H)0.92-1.06(m,2 H)1.93-2.08(m,1 H)2.08-2.23(m,1 H)2.39-2.49(m,1 H)3.25(br.s.,2 H)3.80(s,3 H)3.98-4.16(m,2 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)7.09-7.18(m,1 H)7.26(d,J=7.05Hz,1 H)7.30-7.34(m,2 H)7.35-7.43(m,3 H)7.66(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)。m/z(ESI)548.2(M+H)+。
實例43
(P)-1-(2'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(2-氯-5-甲基苯基)酸(購自Combi Blocks)(作為酸)製得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08-2.20(m,1 H)2.37(s,3 H)2.40-2.48(m,1 H)3.26(br.s.,2 H)3.70-3.79(m,3 H)3.99-4.17(m,2 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)7.18(d,J=6.53Hz,1 H)7.29-7.35(m,3 H)7.38(d,J=9.43Hz,1 H)7.50(d,J=8.09Hz,1 H)7.66(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
實例44
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯-4-甲基苯基)酸(購自Sigma Aldrich)(作為酸)製得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.22(d,J=9.54Hz,1 H)8.29(br.s.,1 H)7.84(br.s.,1 H)7.71(s,1 H)7.67(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.48-7.58(m,2 H)7.28-7.41(m,3 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)3.93-4.20(m,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.38-2.49(m,4 H)2.08-2.20(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
實例45
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-(三氟甲基)苯基)酸(購自Chem-Implex)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.22(br.s.,1 H)8.27(br.s.,1 H)7.97(s,2 H)7.73-7.92(m,3 H)7.67(dd,J=9.64,4.15Hz,1 H)7.34-7.48(m,3 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.07(m,J=8.50Hz,2 H)3.82(s,3 H)3.18-3.30(m,2 H)2.41-2.49(m,1 H)2.06-2.24(m,1 H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
實例46
(P)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3,4,5-三氟苯基)酸(購自Matrix Scientific)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.93-14.42(m,1 H)8.30(br.s.,1 H)7.83(br.s.,1 H)7.60-7.79(m,3 H)7.30-7.48(m,3 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)3.94-4.24(m,2 H)3.82(s,3 H)3.17-3.31(m,2 H)2.36-2.49(m,1 H)2.04-2.24(m,1 H)。m/z(ESI)562.1(M+H)+。
實例47
(P)-1-(4'-氯-2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-氯-3-氟苯基)酸(購自Aurum)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.27(br.s.,1 H)7.73-7.90(m,3 H)7.66(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.55(d,J=8.29Hz,1 H)7.33-7.43(m,3 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)3.95-4.20(m,2 H)3.81(s,3 H)3.17-3.30(m,2 H)2.38-2.49(m,1 H)2.14(d,J=17.21Hz,1 H)。m/z(ESI)560.0(M+H)+。
實例48
(P)-1-(3'-氯-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯-4-氟苯基)酸(購自Sigma Aldrich)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.28(br.s.,1 H)7.81-7.95(m,2 H)7.64-7.72(m,2 H)7.55-7.63(m,1 H)7.33-7.40(m,3 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.07(d,J=8.71Hz,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.39-2.49(m,1 H)2.06-2.22(m,1 H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
實例49
(P)-1-(3'-氯-2,2'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯-2-氟苯基)酸(購自Sigma Aldrich)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.22(s,1 H)8.29(br.s.,1 H)7.83(br.s.,1 H)7.74(td,J=7.57,1.66Hz,1 H)7.65(dd,J=9.28,4.20Hz,1 H)7.54-7.61(m,1 H)7.37-7.45(m,3 H)7.32(d,J=6.53Hz,1 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)3.97-4.17(m,2 H)3.70-3.85(m,3 H)3.27(d,J=13.58Hz,2 H)2.40-2.48(m,1 H)2.09-2.22(m,1 H)。m/z(ESI)560.2(M+H)+。
實例50
(P)-1-(4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及3-氯-2-甲氧基吡啶-5-酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.28(br.s.,1 H)7.81-7.95(m,2 H)7.64-7.72(m,2 H)7.55-7.63(m,1 H)7.33-7.40(m,3 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.07(d,J=8.71Hz,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.39-2.49(m,1 H)2.06-2.22(m,1 H)。m/z(ESI)573.2(M+H)+。
實例51
(P)-1-(2-氯-3',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8c-P)及(3,4-二氟苯基)酸(購自Sigma Aldrich)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),7.72-7.54(m,2H),7.46(s,1H),7.41(ddd,J=1.8,4.3,8.2Hz,1H),7.34(d,J=9.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.42-6.34(m,2H),4.32-4.14(m,2H),3.78(s,3H),3.50-3.37(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.15-2.01(m,1H)。m/z(ESI)549.0(M+H)+。
實例52
(P)-1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8c-P)及(4-氯-3-甲氧基苯基)酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(s,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J=9.4Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.11(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.42-6.34(m,2H),4.31-4.15(m,2H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.48-3.36(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。m/z(ESI)578.0(M+H)+。
實例53
(P)-1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製 備8c-P)及(3-氯-5-氟苯基)酸(購自Sigma Aldrich)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(s,1H),8.75(d,J=1.9Hz,1H),7.58(td,J=2.2,8.8Hz,1H),7.49(t,J=1.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.34(d,J=9.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.43-6.28(m,2H),4.32-4.14(m,2H),3.78(s,3H),3.50-3.35(m,2H),2.48-2.35(m,1H),2.14-1.99(m,1H)。m/z(ESI)567.0(M+H)+。
實例54
(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8c-P)及(3-(三氟甲基)苯基)酸(購自Acros)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.18(s,1H),8.75(d,J=1.8Hz,1H),7.90-7.72(m,4H),7.48(s,1H),7.37-7.28(m,2H),6.42-6.35(m,2H),4.32-4.15(m,2H),3.79(s,3H),3.49-3.35(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.16-2.01(m,1H)。m/z(ESI)581.0(M+H)+。
實例55
(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘 啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,1.00g,2.41mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(174mg,0.30mmol)、3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(製備4b,716mg,2.89mmol)及碳酸銫(2.35g,7.22mmol)、1,4-二噁烷(12.0mL)裝填40mL小瓶，然後用氮吹掃10min，然後去除針狀物並將反應物加熱至100℃。1h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc(15mL)稀釋，並經由矽藻土®墊過濾。用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析純化殘餘物(100-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至35%(3：1)EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第 三丁基酯(848mg,1.76mmol,73.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.39(dd,J=9.0,12.6Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.39(d,J=9.3Hz,1H),4.38-4.23(m,2H),3.78(s,3H),3.59-3.48(m,1H),3.46-3.37(m,1H),2.42-2.28(m,4H),2.11-1.92(m,1H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-4’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(848mg,1.76mmol)及三氟乙酸(8.80mL)裝填40mL小瓶，然後在環境溫度下攪拌。30min後，在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(50mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層並用額外DCM(4×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(763mg,2.00mmol,114%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.58(dd,J=1.9,7.9Hz,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,11.1Hz,2H),6.32(d,J=9.3Hz,1H),4.11(d,J=4.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.70-3.52(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.35(s,3H),2.18(td,J=5.2,17.5Hz,1H),1.88(td,J=5.2,17.0Hz,1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8- 四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg,0.53mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,256mg,1.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(639μL,3.68mmol)及MeCN(1.05mL)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。1h後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(54.1mg,0.10mmol,19.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ =11.41(s,1H),8.65(s,2H),7.48-7.29(m,6H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),3.77(s,3H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),2.45-2.33(m,1H),2.16-2.05(m,1H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
分離步驟：使實例55之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例55-P(峰1)及實例55-M(峰2)。
實例56
(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,1.00g,2.41mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(174mg,0.30mmol)、4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(製備4c,716mg,2.89mmol)及碳酸銫(2.35g,7.22mmol)、1,4-二噁烷(12.0mL)裝填40mL小瓶，然後用氮吹掃10min.，然後去除針狀物並將反應物加熱至100℃。1h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc(15mL)稀釋，並經由矽藻土®墊過濾。用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析純化殘餘物(100-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至35%(3：1)EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(799mg,1.661mmol,69.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.59 -7.52(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=9.4Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.39-4.18(m,2H),3.84-3.69(m,3H),3.61-3.48(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.41-2.25(m,4H),2.09-1.93(m,1H),1.51-1.25(m,9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4’-氯-4-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(799mg,1.66mmol)及三氟乙酸(8.31mL)裝填40mL小瓶，然後在環境溫度下攪拌。30min後，在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(50mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層並用額外DCM(4×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(687mg,1.804mmol,109%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.80(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.29(dd,J=4.8,9.0Hz,2H),6.36(d,J=9.3Hz,1H),3.83-3.63(m,5H),2.90(t,J=5.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.31-2.17(m,1H),1.97(td,J=5.6,17.4Hz,1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg,0.53mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,256mg,1.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(639μL,3.68mmol)及MeCN(1.05mL)裝填5mL小瓶。用PTFE內 襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。1h後，使所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氯-4-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(91.8mg,0.17mmol,32.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.30(br.s.,1 H)7.80(dd,J=8.66,2.44Hz,2 H)7.72(d,J=2.07Hz,1 H)7.64(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.52-7.58(m,2 H)7.45(d,J=8.29Hz,1 H)7.38(d,J=9.43Hz,1 H)7.29(d,J=8.81Hz,1 H)6.38(d,J=9.33Hz,1 H)3.96-4.16(m,2 H)3.78(s,3 H)3.22(br.s.,2 H)2.32-2.48(m,4 H)2.03-2.19(m,1 H)。m/z(ESI)538.2(M+H)+。
分離步驟：使實例56之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例56-P(峰1)及實例56-M(峰2)。
實例57
(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,379mg,0.91mmol)、(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙(二苯基膦)(66.0mg,0.11mmol)、3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-胺(製備4d,226mg,0.91mmol)及碳酸銫(892mg,2.74mmol)、1,4-二噁烷(4.56mL)裝填40mL小瓶，然後用氮吹掃10min，然後去除針狀物並將反應物加熱至100℃。1h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc(15mL)稀釋，並經由矽藻土®墊過濾。用EtOAc(3×15mL)沖洗該墊並在減壓下濃縮濾液。藉由急速管柱層析純化殘餘物(100-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至35%(3：1)EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到褐色固體狀(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(369mg,0.77mmol,84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.49-7.41(m,2H),7.36(d,J=9.4Hz,1H),7.32-7.19(m,4H), 6.39(d,J=9.4Hz,1H),4.36-4.22(m,2H),3.88-3.70(m,3H),3.61-3.47(m,1H),3.43(br.s.,1H),2.39-2.20(m,4H),2.05(td,J=5.2,17.4Hz,1H),1.53-1.30(m,9H)。m/z(ESI)481.2(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(3’-氯-4-甲氧基-2’-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(369mg,0.77mmol)及三氟乙酸(3.84mL)裝填40mL小瓶，然後在環境溫度下攪拌。30min後，在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(50mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層並用額外DCM(4×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(238mg,0.63mmol,81%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.48-7.39(m,2H),7.32-7.20(m,4H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),6.31(d,J=9.3Hz,1H),3.84-3.74(m,3H),3.69-3.53(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.29(s,3H),2.22-2.03(m,1H),2.01-1.81(m,1H)。m/z(ESI)381.2(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(115mg,0.30mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,147mg,0.60mmol)、N,N-二異丙基乙胺(368μL,2.11mmol)及MeCN(0.60μL)裝填5mL小瓶。用PTFE內襯蓋密封小瓶並加熱至130℃。1h後，所得棕色反應混合物冷卻至環境溫度並用DMSO稀釋至3mL總體積並經由0.4微米過濾器過濾。 藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1% TFA水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1500uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(3'-氯-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(25mg,0.05mmol,15.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.18(br.s.,1 H)8.11-8.31(m,1 H)7.86(br.s.,1 H)7.64(dd,J=9.43,4.15Hz,1 H)7.40-7.47(m,2 H)7.35(d,J=9.43Hz,1 H)7.16-7.31(m,4 H)6.35(d,J=9.33Hz,1 H)4.05(br.s.,2 H)3.74-3.81(m,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.34-2.46(m,1 H)2.28(s,3 H)2.14(d,J=18.14Hz,1 H).m/z(ESI)538.2(M+H)+。
分離步驟：使實例57之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例57-P(峰1)及實例57-M(峰2)。
實例58
(外消旋)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d)及3-甲氧基-4-甲基苯基酸(購自Alfa Aesar)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.16(s,1 H)8.74(d,J=1.76Hz,1 H)7.22-7.36(m,4 H)7.09-7.18(m,2 H)6.35-6.42(m,2 H)4.23(br.s.,2 H)3.87(s,3 H)3.78(s,3 H)3.36-3.48(m,2 H)2.43(br.s.,1 H)2.22(s,3 H)2.05-2.14(m,1 H)。m/z(ESI)541.2(M+H)+。
分離步驟：使實例58之外消旋產物經受對掌性SFC分離((s,s)Whelk-O管柱，50%甲醇)，從而得到灰白色固體狀實例58-P(峰1)及實例58-M(峰2)。
實例59
(P)-1-(5'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及5-氯-2-甲氧基苯基酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.88(d,J=7.77Hz,1 H)7.67(dd,J=9.64,4.25Hz,1 H)7.50(dd,J=8.81,2.70Hz,1 H)7.34-7.42(m,2 H)7.27(d,J=9.54Hz,1 H)7.16-7.23(m,2 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)4.06(d,J=9.85Hz,2 H)3.81(s,3 H)3.75(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.38-2.48(m,1 H)2.15(d,J=16.90Hz,1 H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
實例60
(P)-1-(4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.46(t,J=2.02Hz,1 H)8.25(dd,J=2.13,1.09Hz,2 H)7.88(d,J=9.02Hz,1 H)7.67(dd,J=9.54,4.25Hz,1 H)7.30-7.44(m,3 H)6.39(d,J=9.12Hz,1 H)3.97-4.12(m,5 H)3.82(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.45(d,J=16.79 Hz,1 H)2.14(d,J=16.79Hz,1 H)。m/z(ESI)573.0(M+H)+。
實例61
(P)-1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-氯苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.88(d,J=10.05Hz,1 H)7.64-7.73(m,3 H)7.57-7.63(m,2 H)7.34-7.42(m,2 H)7.31(d,J=7.05Hz,1 H)6.39(d,J=9.54Hz,1 H)3.96-4.15(m,2 H)3.80(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.43(br.s.,1 H)2.07-2.23(m,1 H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。
實例62
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.88(d,J=8.29Hz,1 H)7.73(s,1 H)7.61-7.71(m,2 H)7.51-7.60(m,2 H)7.31-7.43(m,3 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)3.96-4.16(m,2 H)3.82(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.39-2.48(m,1 H)2.15(d,J=18.24Hz,1 H)。m/z(ESI)542.0(M+H)+。
實例63
(P)-1-(3'-氯-2-氟-4',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯-4-甲氧基苯基)酸(購自Alfa Aesar)(作為酸)製得。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.74(dd,J=2.18,1.14Hz,1 H)7.59-7.70(m,2 H)7.26-7.42(m,4 H)6.38(d,J=9.43Hz,1 H)3.98-4.14(m,2 H)3.92-3.97(m,3 H)3.81(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.40-2.48(m,1 H)2.14(d,J=17.00Hz,1 H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
實例64
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)酸(購自Combi Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.72(dd,J=2.38,1.04Hz,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.19(d,J=2.38Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.68(dd,J=9.12,4.35Hz,1 H)7.31-7.45(m,3 H)6.40(d,J=9.33Hz,1 H)3.93-4.18(m,6 H)3.77(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.37-2.48(m,1 H)2.15(d,J=18.45Hz,1 H)。m/z(ESI)607.2(M+H)+。
實例65
(P)-1-(3'-氯-2-氟-2',5-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-氯-2-甲氧基苯基)酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.72(dd,J=2.38,1.04Hz,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.19(d,J=2.38Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.68(dd,J=9.12,4.35Hz,1 H)7.31-7.45(m,3 H)6.40(d,J=9.33Hz,1 H)3.93-4.18(m,6 H)3.77(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.37-2.48(m,1 H)2.15(d,J=18.45Hz,1 H)。m/z(ESI)572.0(M+H)+。
實例66
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備 8b-P)及(3-(三氟甲氧基)苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.14(d,J=17.31Hz,1 H)2.39-2.46(m,1 H)3.23(br.s.,2 H)3.81(s,3 H)4.05(d,J=9.38Hz,2 H)6.38(d,J=9.54Hz,1 H)7.30-7.43(m,3 H)7.48(d,J=8.81Hz,1 H)7.62-7.74(m,4 H)7.86(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)14.22(br.s.,1 H)。m/z(ESI)592.2(M+H)+。
實例67
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-(三氟甲基)苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(d,J=17.05Hz,1 H)2.44(br.s.,1 H)3.24(br.s.,2 H)3.81(s,3 H)4.08(br.s.,2 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)7.32-7.46(m,3 H)7.66(dd,J=9.56,4.12Hz,1 H)7.89(s,5 H)8.25(br.s.,1 H)14.22(br.s.,1 H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
實例68
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基 -N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)酸(購自Alfa Aesar)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(br.s.,1 H)2.41(s,1 H)3.19(br.s.,2 H)3.77(s,3 H)4.03(br.s.,2 H)4.82(q,J=8.93Hz,2 H)6.34(d,J=8.66Hz,1 H)7.12(d,J=8.40Hz,1 H)7.24-7.36(m,4 H)7.45(t,J=8.19Hz,1 H)7.64(d,J=3.52Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.21(br.s.,1 H)14.18(br.s.,1 H)。m/z(ESI)606.1(M+H)+。
實例69
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及3-氯-5-甲基苯基酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.67(dd,J=9.64,3.94Hz,1 H)7.25-7.58(m,6 H)6.39(d,J=9.33Hz,1 H)3.94-4.16(m,2 H)3.81(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.37-2.47(m,4 H)2.07-2.21(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
實例70
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及3-氯-5-甲氧基苯酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.96-8.10(m,2 H)7.88(d,J=7.98Hz,1 H)7.61-7.78(m,2 H)7.30-7.46(m,3 H)6.39(d,J=9.54Hz,1 H)3.95-4.17(m,2 H)3.82(s,3 H)3.36(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.39-2.48(m,1 H)2.06-2.24(m,1 H)。m/z(ESI)572.2(M+H)+。
實例71
(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)酸(購自Matrix Scientific)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.67(dd,J=9.59,4.20Hz,1 H)7.25-7.44(m,4 H)7.11-7.21(m,2 H)6.39(d,J=9.64Hz,1 H)4.07(br.s.,2 H)3.86(s,3 H)3.81(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.36-2.47(m,1 H)2.04-2.24(m,1 H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
實例72
(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2-氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-(二氟甲基)苯基)酸(購自Ark Pharm)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.83(s,3 H)7.62-7.76(m,3 H)7.31-7.45(m,3 H)7.00(s,1 H)6.96-7.29(m,1 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.08(br.s.,2 H)3.82(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.40-2.49(m,1 H)2.09-2.22(m,1 H)。m/z(ESI)558.2(M+H)+。
實例73
(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備 8b-P)及4-氟-3-甲苯酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.22(m,1 H)2.33(d,J=1.55Hz,3 H)2.39-2.49(m,1 H)3.25(br.s.,2 H)3.80(s,3 H)4.07(d,J=9.43Hz,2 H)6.38(d,J=9.43Hz,1 H)7.21-7.42(m,4 H)7.46-7.54(m,1 H)7.59(d,J=7.46Hz,1 H)7.67(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)14.23(br.s.,1 H)。m/z(ESI)540.2(M+H)+。
實例74
(P)-1-(2-氟-2',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及2-甲氧基-5-三氟甲基苯基酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07-2.22(m,1 H)2.39-2.47(m,1 H)3.24(br.s.,2 H)3.75(s,3 H)3.90(s,3 H)4.06(d,J=10.99Hz,2 H)6.39(d,J=8.60Hz,1 H)7.23(d,J=6.43Hz,1 H)7.29(d,J=9.23Hz,1 H)7.34-7.42(m,2 H)7.62-7.72(m,2 H)7.78-7.93(m,2 H)8.26(br.s.,1 H)14.24(br.s.,1 H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
實例75
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)酸(購自Matrix Scientific)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.77(d,J=14.20Hz,2 H)7.63-7.71(m,2 H)7.29-7.44(m,3 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)3.97-4.16(m,2 H)3.82(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.40-2.48(m,1 H)2.15(dt,J=17.10,6.10Hz,1 H)。m/z(ESI)590.2(M+H)+。
實例76
(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)酸(購自Matrix Scientific)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.67(dd,J=9.64,4.04Hz,1 H)7.31-7.43(m,3 H)7.25(d,J=1.14Hz,1 H)7.20(s,1 H)7.06(d,J=0.93Hz,1 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.07(br.s.,2 H)3.89(s,3 H)3.82(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.45(d,J=17.21Hz,1 H)2.15(d,J=17.21Hz,1 H)。m/z(ESI)622.0(M+H)+。
實例77
(P)-1-(3'-氯-2-氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基酸頻那醇酯(購自Combi-Blocks公司)(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.80-7.95(m,2 H)7.57-7.73(m,3 H)7.33-7.48(m,3 H)6.39(d,J=9.54Hz,1 H)3.97-4.16(m,2 H)3.83(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.37-2.48(m,1 H)2.06-2.21(m,1 H)。m/z(ESI)626.2(M+H)+。
實例78
(P)-1-(2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(購自Combi-Blocks公司)(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.23(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.88(d,J=9.43Hz,1 H)7.67(dd,J=9.64,4.25Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.26-7.47(m,6 H)6.39(d,J=9.23Hz,1 H)3.95-4.19(m,2 H)3.81(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.38-2.48(m,4 H)2.15(d,J=17.73Hz,1 H)。m/z(ESI)606.2 (M+H)+。
實例79
(P)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1-(2,3',4'-三氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.86(br.s.,1 H)7.66(dd,J=9.59,4.04Hz,1 H)7.22-7.44(m,3 H)6.91-7.19(m,1 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)4.00-4.15(m,2 H)3.96(s,3 H)3.81(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.37-2.48(m,1 H)2.14(d,J=16.95Hz,1 H)。m/z(ESI)574.0(M+H)+。
實例80
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(購自Combi-Blocks公司)(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H)8.75(s,1 H)8.34(s,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.66(dd,J=9.56,4.07Hz,1 H)7.32-7.51(m,3 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)3.96-4.20(m,5 H)3.81(s,3 H)3.25(d,J=12.28Hz,2 H)2.38-2.48(m,1 H)2.14(d,J=17.10Hz,1 H)。m/z(ESI)607.0(M+H)+。
實例81
(P)-1-(2,4'-二氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)酸(購自Chemplex Chemicals公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.23(m,1 H)2.38-2.48(m,1 H)3.17-3.30(m,2 H)3.92(s,3 H)3.97-4.16(m,2 H)6.38(d,J=9.43Hz,1 H)7.31-7.42(m,4 H)7.50(d,J=10.94Hz,2 H)7.66(dd,J=9.59,4.15Hz,1 H)7.85(br.s.,1 H)8.27(br.s.,1 H)14.20(br.s.,1 H)。m/z(ESI)610.0(M+H)+。
實例82
(P)-1-(2-氟-4',5-二甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)酸(購自Combi-Blocks公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.09-2.22(m,1 H)2.40-2.49(m,1 H)3.19-3.30(m,2 H)3.97(s,3 H)4.00-4.17(m,2 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)7.28-7.40(m,3 H)7.43(d,J=8.81Hz,1 H)7.66(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.84(s,2 H)7.93(d,J=8.81Hz,1 H)8.30(br.s.,1 H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
實例83
(P)-1-(2-氟-3',5-二甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N- (嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03-2.20(m,1 H)2.29-2.42(m,1 H)3.19(br.s.,2 H)3.76(s,3 H)4.02(d,J=7.62Hz,2 H)6.34(d,J=9.38Hz,1 H)7.25-7.40(m,3 H)7.55-7.69(m,2 H)7.69-7.76(m,1 H)7.82(d,J=7.26Hz,2 H)8.21(br.s.,1 H)14.17(br.s.,1 H)。m/z(ESI)606.2(M+H)+。
實例84
(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2,5'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯 基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及2-(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(購自Chemshuttle公司)(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.86(br.s.,1 H)7.63-7.81(m,3 H)7.55(d,J=8.71Hz,1 H)7.34-7.45(m,3 H)7.28(s,1 H)7.14(s,1 H)7.00(s,J=6.65Hz,1 H)6.39(d,J=9.38Hz,1 H)3.94-4.20(m,2 H)3.74-3.89(m,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.43(br.s.,1 H)2.14(d,J=17.26Hz,1 H)。m/z(ESI)576.1(M+H)+。
實例85
(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2,4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及如下文製備之2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H)8.27(br.s.,1 H)7.89(d,J=6.01Hz,3 H)7.66(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.56(t,J=9.64Hz,1 H)7.11-7.46(m,4 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)3.96-4.16(m,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.36-2.49(m,1 H)2.03-2.23(m,1 H)。m/z(ESI)576.2 (M+H)+。
2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷之製備
用4-溴-1-(二氟甲基)-2-氟苯(Combi-Blocks公司，10.0g,44.4mmol)、雙(頻哪醇)二硼(13.5g,53.3mmol)、乙酸鉀(13.1g,133mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(3.63g,4.44mmol)及1,4-二噁烷(150ml)裝填500mL圓底燒瓶。用氮將反應混合物吹掃15min，然後升溫至90℃。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土®墊(3cm)過濾，並用EtOAc(250mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析(120g矽膠Redi-Se管柱，溶析劑：含0至10% EtOAc之己烷之梯度)純化，從而得到黃色油狀2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(7.35g,27.0mmol,60.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.02-7.78(m,2 H),7.44-7.02(m,2 H),1.30(s,12 H)。
實例86
(P)-1-(3'-(二氟甲基)-2,4',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及下文製備之2-(3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.21(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H)7.99-8.11(m,1 H)7.86(br.s.,1 H)7.62-7.78(m,2 H)7.16-7.54(m,4 H)6.38(d,J=9.38Hz,1 H)4.07(d,J=7.26Hz,2 H)3.81(s,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.44(d,J=17.26Hz,1 H)2.05-2.21(m,1 H)。m/z(ESI)594.2(M+H)+。
2-(3-(二氟甲基)-4,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷之製備：
步驟1：5-溴-1-(二氟甲基)-2,3-二氟苯
用5-溴-2,3-二氟苯甲醛(Biogene Organics公司，10.0g,45.2mmol)及DCM(100ml)裝填250mL圓底燒瓶，然後冷卻至-78℃。經由注射器將二乙基胺基三氟化硫(23.9mL,181mmol)逐滴添加至反應混合物中，隨後使其升溫至環境溫度。2h後，引入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)並分離各層。用DCM(2×100mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到黃色油狀5-溴-1-(二氟甲基)-2,3-二氟苯(10.1g,41.6mmol,92%產率)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.52-7.46(m,2 H),6.86(t,J=54.4Hz,1 H)。
步驟2：2-(3-(二氟甲基)-4,5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
用5-溴-1-(二氟甲基)-2,3-二氟苯(10.1g,41.6mmol)、雙(頻哪醇)二硼(12.7g,49.9mmol)、乙酸鉀(12.2g,125mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(3.39g,4.16mmol)及1,4-二噁烷(150ml)裝填500mL圓底燒瓶。用氮將反應混合物吹掃15min，然後升溫至90℃。2h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土®墊(3cm)過濾，並用EtOAc(500mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析純化(120g矽膠Redi-Se管柱，溶析劑：含0至10% EtOAc之己烷之梯度)，從而得到黃色油狀2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(5.80g,20.0mmol,48.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.83-7.57(m,2 H),7.29(t,J=53.8Hz,1 H),1.31(s,12 H)。
實例87
(P)-1-(4'-(二氟甲基)-2,3'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例41之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P)及下文製備之2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(作為酸酯)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.20(br.s.,1 H)8.28(br.s.,1 H)7.62-7.97(m,5 H)7.12-7.49(m,4 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)3.97-4.19(m,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br. s.,2 H)2.37-2.48(m,1 H)2.03-2.24(m,1 H)。m/z(ESI)576.2(M+H)+。
2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷之製備
用4-溴-1-(二氟甲基)-2-氟苯(Combi-Blocks公司，10.0g,44.4mmol)、雙(頻哪醇)二硼(13.5g,53.3mmol)、乙酸鉀(13.09g,133mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(3.63g,4.44mmol)及1,4-二噁烷(150ml)裝填500mL圓底燒瓶。用氮將反應混合物吹掃15min，然後升溫至90℃。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土®墊(3cm)過濾，並用EtOAc(250mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急速管柱層析純化(120g矽膠Redi-Sep管柱，溶析劑：含0至10% EtOAc之己烷之梯度)，從而得到黃色油狀2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(7.35g,27.0mmol,60.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.68-7.61(m,2 H),7.48(dd,J=10.5,1.2Hz,1 H),7.24(t,J=54.2Hz,1 H),1.31(s,12 H)。
實例88
(P)-2-側氧基-N-(嘧啶-4-基)-1-(2,3',5'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例1之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(參見製備8a，步驟1)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(s,1 H)8.34(br.s.,1 H)7.23-7.59(m,7 H)6.98(d,J=4.98Hz,1 H)6.39(d,J=9.43Hz,1 H)4.12-4.35(m,2 H)3.79(s,3 H)3.39(br.s.,2 H)2.35-2.48(m,1 H)2.04-2.20(m,1 H)。m/z(ESI)544.2(M+H)+。
實例89
(P)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d-P)及(3-氯-5-甲氧基苯基)酸(購自Alfa Asar)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.17(s,1 H)7.11-7.39(m,7 H)6.31-6.42(m,2 H)4.12-4.33(m,2 H)3.86(s,3 H)3.79(s,3 H)3.36-3.49(m,2 H)。m/z(ESI)561.0(M+H)+。
實例90
(P)-1-(2-氟-3',5,5'-三甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例15之程序自1-(3'-氯-2-氟-5,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d-P)及(3,5-二甲氧基苯基)酸(購自Sigma-Aldrich化學公司)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64-8.81(m,1 H)7.21-7.37(m,3 H)6.76(d,J=1.45Hz,2 H)6.58-6.64(m,1 H)6.34-6.41(m,2 H)4.15-4.31(m,2 H)3.75-3.87(m,9 H)3.36-3.49(m,2 H)2.40-2.48(m,1 H)2.01-2.16(m,1 H)。m/z(ESI)557.0(M+H)+。
實例91
(外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8e,250mg,0.475mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)酸(Chem-Implex,270mg,1.424mmol)、碳酸銫(618mg,1.90mmol)、氯化銅(141mg,1.42mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(101mg,0.14mmol)裝填4mL小瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(4.7mL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。分離各層且用額外EtOAc(2×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫 酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1%甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(25mg,0.04mmol,8.90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.82-7.93(m,4 H)7.75-7.80(m,1 H)7.68(dd,J=9.48,4.09Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.39(d,J=9.74Hz,1 H)7.32(s,1 H)6.40(d,J=9.33Hz,1 H)3.95-4.22(m,2 H)3.81(s,3 H)3.25(br.s.,2 H)2.44(d,J=10.57Hz,1 H)2.19(br.s.,1 H)。m/z(ESI)592.0(M+H)+。
分離步驟：使實例91-Rac之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例91-P)(峰1)及(實例91-M)(峰2)。
實例92
(外消旋)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(2-氯-4'-氟-5-甲氧基-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例91之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8e)及(4-氟-3-甲基苯基)酸(購自Acros Organics)(作為酸)製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.67(dd,J=9.48,4.51Hz,1 H)7.44-7.53(m,2 H)7.35-7.42(m,2 H)7.29(d,J=9.64Hz,1 H)7.21(s,1 H)6.39(d,J=9.54Hz,1 H)3.94-4.19(m,2 H)3.70-3.86(m,3 H)3.24(br.s.,2 H)2.44(d,J=17.73Hz,1 H)2.32(d,J=1.45Hz,3 H)2.08-2.23(m,1 H)。m/z(ESI)556.2(M+H)+。
分離步驟：使實例92之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例92-P)(峰1)及(實例92-M)(峰2)。
實例93
(外消旋)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
步驟1：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯
用(E)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(製備3a,4.56g,11.0mmol)、xantphos(0.79g,1.37mmol)、碳酸銫(10.7g,32.9mmol)、4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺(Acros Organics,2.37g,11.0mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.50g,0.55mmol)及1,4-二噁烷(55mL)裝填250mL圓底燒瓶，然後用氮吹掃15min。在環境溫度下將反應混合物劇烈攪拌16h。隨後經由1.0cm矽膠塞真空過濾反應混合物並用EtOAc(3×50mL)沖洗該墊。在減壓下濃縮濾液，從而得到棕色泡沫 狀物，其未經進一步純化即立即使用。
用MeOH(110mL)稀釋棕色泡沫狀物並將其轉移至配備有攪拌棒之350mL壓力器皿。隨後用甲醇鈉(25wt.%於MeOH中，1.25ml,5.48mmol)裝填反應器皿並用配備有釋壓閥之鐵氟龍蓋密封。將反應器皿置於70℃油浴中並劇烈攪拌。2.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度，用額外MeOH將其轉移至250mL圓底燒瓶並在減壓下濃縮。將棕色油狀物再溶解於DCM(50mL)中並經由矽藻土®墊(3cm)過濾，以促進物質負載至管柱上。用DCM(3×50mL)沖洗矽藻土®墊。在減壓下濃縮棕色濾液，並藉由急速管柱層析純化(100-g Biotage管柱，溶析劑：含有DCM作為10%添加劑之含0%至35% 3：1 EtOAc/EtOH之庚烷之梯度)，從而得到褐色泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(1.87g,4.16mmol,37.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.42(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.22(s,1H),6.37(d,J=9.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.73(s,3H),3.57-3.36(m,2H),2.35-2.17(m,4H),2.08-1.89(m,1H),1.41(s,9H)。m/z(ESI)449.0(M+H)+。
步驟2：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮
用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁基酯(1.87g,4.16mmol)及三氟乙酸(20.8mL)裝填40mL小瓶，然後在環境溫度下攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將其溶解於DCM(50mL)中並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層並用額外DCM(3×50mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，從而得到褐色 泡沫狀(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.45g,4.15mmol，定量)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.41(s,1H),7.23(d,J=9.3Hz,1H),7.15(d,J=0.6Hz,1H),6.30(d,J=9.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.66-3.49(m,2H),2.80(dt,J=1.9,5.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.15-1.98(m,1H),1.87(td,J=5.6,17.4Hz,1H)。m/z(ESI)349.0(M+H)+。
步驟3：(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.45g,4.15mmol)、2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)噁唑啶-3-磺醯胺(製備7f,2.028g,8.30mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.06ml,29.1mmol)及苯甲腈(8.30ml)裝填25mL密封管。密封反應器皿並使其升溫至130℃。30min後，使反應混合物冷卻至環境溫度並轉移至100mL圓底燒瓶並在減壓(1毫巴在80-90℃)下濃縮。用DCM(50mL)稀釋所得黑色油狀物並用HCl水溶液(1.0M,50mL)洗滌。用DCM(3×25mL)反萃取水層。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並純化(100g矽膠Grace，於DCM中之0至10% MeOH)，從而得到棕色固體狀(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(607mg,1.20mmol,28.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.34(d,J=2.9Hz,1H),7.83(dd,J=1.4,9.6Hz,1H),7.69(dd,J=4.1,9.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=9.4Hz,1H),7.19(d,J=0.6Hz,1H),6.35(d,J=9.3Hz,1H),4.14-3.99(m,2H),3.73(s,3H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),2.39-2.25(m,4H),2.14-2.01(m,1H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
步驟4：(外消旋)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(外消旋)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(200mg,0.395mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)酸(Acros Organics,182mg,1.185mmol)、碳酸銫(515mg,1.58mmol)、氯化銅(117mg,1.19mmol)及1,1-雙[(二-第三丁基-對甲基胺基苯基]氯化鈀(II)(84mg,0.19mmol)裝填4mL小瓶，然後用氮吹掃。引入DMF(4.0mL)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得橙色反應混合物升溫至50℃。1.5h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。分離各層且用額外EtOAc(2×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1%甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(4'-氟-5-甲氧基-2,3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(15.2mg,0.028mmol,7.19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.24(br.s.,1 H)8.25(br.s.,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.67(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.33-7.42(m,2 H)7.17-7.32(m,2 H)7.08(s,1 H)6.99(s,1 H)6.37(d,J=9.54Hz,1 H)4.06(br.s.,2 H)3.73(s,3 H)3.23(br.s.,2 H)2.30-2.44(m,4 H)2.18(s,3 H)。m/z(ESI)536.2(M+H)+。
分離步驟：使實例93之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),45%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例93-P)(峰1)及(實例93-M)(峰2)。
實例94
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8d-P,85.0mg,0.17mmol)、乙酸鈀(II)(2.29mg,10.2μmol)及2'-(二環己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(C-Phos)(8.92mg,0.02mmol)裝填4mL小瓶，然後用氮吹掃15min。引入於THF中之(3,3,3-三氟丙基)碘化鋅(II)溶液(Rieke Metals公司，0.5M,1.42mL,0.68mmol)，用PTFE內襯蓋密封小瓶，並使所得反應混合物升溫至50℃。16h後，使反應混合物冷卻至環境溫度並用HCl水溶液(1.0M,5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。分離各層並用額外EtOAc(2×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，用DMSO稀釋並經由0.45微米過濾器過濾。藉由反相HPLC以2個單獨注入液純化濾液(XBridge Prep Shield RP18 19×100mm移動相：0.1%甲酸水溶液/乙腈流速：40ml/min注入：1000uL梯度：12min 25-70%)。冷凍並凍乾含有產物之流份，從而得到橙色固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(異噁唑-3-基)-2-側氧基-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(10.0mg,0.02mmol,11.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.13(s,1 H)8.73(d,J=1.71Hz,1 H)7.30(d,J=9.48Hz,1 H)7.25(d,J=6.74Hz,1 H)7.11(d,J=9.64Hz,1 H)6.27-6.40(m,2 H)4.12-4.28(m,2 H)3.70(s,3 H)3.36-3.43(m,2 H)2.82-2.96(m,2 H)2.59-2.76(m,2 H)2.28-2.41(m,1 H)1.94-2.06 (m,1 H)。m/z(ESI)517.1(M+H)+。
實例95
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例94之程序自(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8b-P,200mg,0.392mmol)及2'-(二環己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(C-Phos)(20.5mg,0.05mmol)製得，從而得到灰白色固體狀(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(12mg,0.023mmol,5.80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(br.s.,1 H)7.83(br.s.,1 H)7.65(dd,J=9.59,4.09Hz,1 H)7.34(d,J=9.43Hz,1 H)7.26(d,J=6.74Hz,1 H)7.17(d,J=9.69Hz,1 H)6.34(d,J=9.38Hz,1 H)3.94-4.17(m,2 H)3.72(s,3 H)3.22(br.s.,2 H)2.83-2.97(m,2 H)2.59-2.77(m,2 H)2.35(d,J=17.83Hz,1 H)2.06(d,J=18.92Hz,1 H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。
實例96
(外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺；(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶- 6(5H)-磺醯胺；及(M)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺
此化合物係類似於實例94之程序自(外消旋)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(製備8e,300mg,0.569mmol)及2'-(二環己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(C-Phos)(29.8mg,0.07mmol)製得，從而得到灰白色固體狀(外消旋)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒嗪-3-基)-1,2,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-磺醯胺(15mg,0.028mmol,4.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(dd,J=4.09,1.40Hz,1 H)8.09(dd,J=9.43,1.35Hz,1 H)7.94(dd,J=9.49,4.15Hz,1 H)7.74-7.82(m,2 H)7.69(s,1 H)6.91(d,J=9.43Hz,1 H)4.61(s,2 H)4.30(s,3 H)3.80(t,J=5.93Hz,2 H)3.53-3.64(m,1 H)3.36(q,J=7.17Hz,1 H)3.00-3.21(m,1 H)2.82-2.97(m,1 H)2.63-2.77(m,1 H)。m/z(ESI)544.0(M+H)+。
分離步驟：使實例96之外消旋產物經受對掌性SFC(Regis Whelk-O(s,s),40%甲醇)，從而得到灰白色固體狀(實例96-P)(峰1)及(實例96-M)(峰2)。
生物實例
使用以下分析測試本發明之實例性化合物。根據下文所闡述程序測試之彼等實例之數據呈現於下表A中。
Nav 1.7或Nav 1.5 IWQ活體外分析
利用IonWorks® Quattro自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以群體膜片箝模式(population patch-clamp mode)記錄經人類Nav 1.7或人類Nav 1.5穩定轉染之HEK293細胞。將細胞電壓箝制於-110mV並保持3秒(Nav 1.7)或0.5秒(Nav 1.5)，且以5Hz之頻率藉由一連串持續時間為150msec之26次去極化至-20mV(Nav 1.7)或0mV(Nav 1.5)引發鈉電流。然後，使細胞解除箝制5分鐘至8分鐘之時段，同時添加單一濃度之測試化合物。在此化合物培育時段後，然後將細胞再箝制於-110mV並保持3秒(Nav1.7)或0.5秒(Nav1.5)以恢復未結合之通道，並使其經受與上述相同之26次脈衝電壓方案。將在化合物存在下在第26次脈衝至-20mV(Nav 1.7)或0mV(Nav 1.5)之期間之峰值內向電流除以在化合物不存在下由第26次脈衝至-20mV(Nav1.7)或0mV(Nav1.5)所誘發之峰值內向電流，來確定抑制百分比。百分比之濃度-反應曲線。
Nav 1.7活體外PatchXpress(PX)分析
利用PatchXpress自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓箝位模式記錄經人類Nav1.7穩定轉染之HEK 293細胞。量測化合物對鈉通道之部分去活化狀態之效應。將細胞箝制於引起20%至50%去活化之保持電位。為引發鈉電流，藉由脈衝至-10mV並保持20msec活化通道。在整個實驗中以0.1Hz之速率重複此電壓方案。將單一濃度之測試化合物施加至細胞並保持3分鐘之持續時間。在化合物添加時段結束時量測峰值鈉電流以確定抑制百分比。每一濃度測試3種至5種細胞，並將IC50曲線擬合至隨濃度變化之抑制百分比。代表本發明之化合物之數據呈現於本文表A中。
Nav 1.5活體外PX分析
利用PatchXpress自動化電生理學系統根據製造商說明書(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全細胞電壓箝位模式記錄經人類Nav 1.5穩定轉染之293細胞。將細胞保持在-50mV之保持電位下以去活化鈉通道。為引發鈉電流，將電壓變為-120mV以恢復一部分通道，隨後以0.1Hz將20msec持續時間之測試脈衝遞送至0mV。將單一濃度之測試化合物施加至細胞並保持5分鐘之持續時間。在化合物添加時段結束時量測峰值鈉電流以確定抑制百分比。每一濃度測試最少兩種細胞。將IC50曲線擬合至隨濃度變化之抑制百分比。代表本發明之化合物之數據呈現於本文表A中。
亦可在以下活體內分析中測試本發明化合物。
大鼠持續性疼痛福馬林(formalin)模型
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重在260g至300g之間之動物(未經處理，雄性史道二氏大鼠(Sprague Dawley rat))。所有動物皆可在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0600時開燈。齧齒類動物可在具有玉米芯墊料之實底籠上兩隻圈養至一籠且可隨意進食及飲水。在開始測試之前應使動物適應動物飼養所達至少5天且應在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室中。在期望預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物，且然後將其返回至其居住籠。在給藥後及測試起始前至少30分鐘，可使動物適應個別測試室。在測試時間，可將每一動物輕輕地包裹在毛巾中，且使左後爪暴露。可利用30g針以50μL之體積將福馬林(2.5%)於磷酸鹽緩衝鹽水中之稀釋溶液以皮下方式注射至左後爪之背部表面中。在注射後可立即利用一滴樂泰(LOCTITE)(黏著劑)將小金屬帶黏附至左後爪之足底側。然後可將動物置於測試室中，且可在福馬林注射後在10分鐘至40分鐘之間記錄回縮數。回縮定義為與活動不相關之經注射後爪快速且自發之移動。 可借助於由加州大學聖地亞哥麻醉科(the University of California,San Diego Department of Anesthesiology)建造之自動化傷害感受分析儀對回縮進行定量。個別數據可表示為最大潛在效應%(% maximal potential effect，MPE%)，其係利用下式進行計算：(-(個別分值-媒劑平均分值)/媒劑平均分值)) * 100=MPE%
可與媒劑組相比針對顯著主效應使用邦弗朗尼(Bonferroni)利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析。每一組之數據可表示為平均MPE% +/-標準誤差。
大鼠曠場分析
在測試當天，可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在測試開始時稱重在260g至300g之間之動物(未經處理，雄性史道二氏大鼠)。所有動物皆可在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0600時開燈。齧齒類動物可在具有玉米芯墊料之實底籠上兩隻圈養至一籠且可隨意進食及飲水。應在開始測試前使動物適應動物飼養所達至少5天且應在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室中。在與測試室分開之室中，可在期望預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物，且然後可將其返回至其居住籠直至預處理消逝為止。在測試時間，可將動物轉移至其居住籠中之曠場測試室。可將每一隻動物置於單獨測試室中並開始運動追蹤系統。應關掉測試室中之室內燈光且可使動物探索新曠場達30分鐘。可使用由San Diego Instruments,San Diego,CA製造之自動化運動追蹤儀來捕獲動物探索，借助於紅外光子束來檢測動物移動。該等行為包括基本移動及垂直豎起，其可用作此分析之主要終點。在測試結束時，可開啟室內燈光且應自測試裝置去除動物。數據可表示為使用以下等式之自媒劑對照變化之百分比。
(1-(測試平均值/媒劑平均值))*100=變化%。
可使用鄧奈特(Dunnett)利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析以跟蹤顯著主效應。
小鼠持續性疼痛福馬林模型
自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在開始測試時稱重在22g至30g之間之小鼠(未經處理，雄性C57B1/6)。所有動物皆在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0630時開燈。小鼠在具有玉米芯墊料之實底籠中單獨圈養且隨意進食及飲水。在開始測試前使動物適應動物飼養所達至少5天並在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室中。在期望之預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物且然後將其返回至其居住籠。在給藥後及測試起始前至少5分鐘，使動物適應個別測試室。在測試時間，將每一動物輕輕地包裹在布手套中，且使左後爪暴露。利用30g針以20μL之體積將福馬林(2%)於磷酸鹽緩衝鹽水中之稀釋溶液以皮下方式注射至左後爪之背部表面中。然後，將動物置於觀察室中，並在福馬林注射後記錄行為達60分鐘。疼痛樣行為定義為與活動不相關之經注射後爪之舔舐及/或不承重。
與媒劑組相比針對任一顯著主效應使用鄧奈特事後測試利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析。每一組之數據均表示為平均值+/-標準誤差。
小鼠曠場分析
自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在開始測試時稱重在22g至30g之間之小鼠(未經處理，雄性C57B1/6)。所有動物皆在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0630時開燈。小鼠係在具有玉米芯墊料之實底籠上單獨圈養且隨意進食及飲水。在開始測試前使動物適應動物飼養所達至少5天並在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室中。在與測試室分開之室中，在期望之預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當 測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物，且然後將其返回至其居住籠直至預處理消逝為止。在測試時間，將動物轉移至其居住籠中之曠場測試室。將每一隻動物置於單獨測試室中並開始運動追蹤系統。關掉測試室中之室內燈光並使動物探索新曠場達30分鐘。使用由Kinder Scientific,Poway,CA製造之自動化運動追蹤儀捕獲動物探索，借助於紅外光子束來檢測動物移動。該等行為包括基本移動及垂直豎起，其係用作此分析之主要終點。在測試結束時，開啟室內燈光並自測試裝置去除動物。
與媒劑組相比針對任一顯著主效應使用鄧奈特事後測試利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析。每一組之數據均表示為平均值+/-標準誤差。數據亦表示為使用以下等式之自媒劑對照變化之百分比：(1-(測試平均值/媒劑平均值))*100=變化%。
CFA熱分析
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在開始測試時稱重在260g至300g之間之動物(未經處理，雄性史道二氏大鼠)。所有動物皆可在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0600時開燈。齧齒類動物可在具有玉米芯墊料之實底籠上兩隻圈養至一籠，且可隨意進食及飲水。可在開始測試前使動物適應動物飼養所達至少5天且可在給藥前至少30分鐘將其帶入測試室中。完全弗氏佐劑(Complete Freund’s Adjuvant，CFA)熱分析可使用由適應日、基線日及測試日組成之3天連續測試時間表。在第1天，可將動物帶入測試室中，加以標記並將其置於測試裝置上之其個別測試箱中。可在實際上不測試下使動物探索此環境達至少1小時。在適應後，可將動物放回其居住籠中並將其返回至動物飼養所。在第2天，可將動物帶回測試室中並將其置於測試裝置上並使其鎮定(通常30分鐘至45分鐘)。然後應利用以下程序 獲得基礎熱臨限值：在鎮定後，將Ugo Basile足底器件置於動物左後爪下；按下開始按鈕，開啟穩步遞增型熱源及定時器；當動物達到其熱臨限值時，其將回縮其後爪，停止定時器及熱刺激。針對每一動物可記錄三次此回縮延遲，其中試驗間隔至少5分鐘，且可使用平均分值作為動物基線臨限值。在測試後，可利用25μg/50μl完全弗氏佐劑以足底內方式注射動物至左後爪中。然後將動物返回至其居住籠並返回至動物飼養所。在測試當天，可將動物再次置於熱測試裝置上且利用上文所概述之程序獲得CFA後基線。可在期望之預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物，且然後可將其返回至其居住籠。在測試前30分鐘，可將動物再次置於裝置上。在預處理時間消逝後，可利用上述程序再次測試動物。數據可表示為利用下式之最大潛在效應之百分比：((藥物後平均值-藥物前平均值)/(基線平均值-藥物前平均值)) * 100=MPE%
可與媒劑組相比針對顯著主效應使用邦弗朗尼利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析。每一組之數據均可表示為平均MPE% +/-標準誤差。
脊神經結紮(Chung)
可自Harlan(Indianapolis,IN)獲得在開始第一次測試時稱重在150g至200g之間之動物(未經處理，雄性史道二氏大鼠)。所有動物皆可在12/12h明/暗循環下圈養，其中在0600時開燈。齧齒類動物可在具有玉米芯墊料之實底籠上兩隻圈養至一籠且可隨意進食及飲水。可在開始測試之前使動物適應動物飼養所達至少5天。然後可基於Kim及Chung(1992)所闡述之方法實施手術。簡言之，可將動物置於異氟烷麻醉下並將其置於無菌手術區。切除腰椎之區域並使L4至L5之脊神經暴露。鑑別L5脊神經並利用5-0絲縫線牢固結紮。可利用 吸收性縫線封閉肌肉且利用創傷夾封閉皮膚。可將動物返回至動物飼養所達7天至14天且每天進行監測。在測試當天，可將動物帶入測試室中並將其置於個別測試室中之金屬絲網層上。可使該等動物適應各室直至其鎮定為止。然後施加一系列西門斯-溫斯坦單纖維絲(Semmes-Weinstein monofilament)(弗雷氏毛(von Frey hair))(其中彎曲力經校準)以遵循由Chaplan等人(1994)所闡述之方法確定痛覺過敏基線。簡言之，以遞增力(若對先前刺激無反應)或遞減力(若對先前刺激有反應)施加纖維絲，直至達到基線值為止。然後在期望之預處理時間(通常測試起始前2小時)利用適當測試化合物藉由經口胃管灌食或腹膜內注射預處理動物，且然後將其返回至其居住籠。在測試前30分鐘，將動物再次置於裝置上。在預處理時間消逝後，重複上述程序以確定藥物效能。數據可表示為引發傷害性行為之平均克力。可與媒劑組相比針對顯著主效應使用邦弗朗尼利用事後分析藉由方差分析(ANOVA)實施統計分析。
Nav 1.7 IWB活體外分析
利用IonWorks© Barracuda(IWB)自動化電生理學系統(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以總體膜片箝模式記錄穩定轉染有人類Nav 1.7之HEK293細胞。自-110mV之保持電位，以5Hz之頻率藉由一連串持續時間為150ms之26次去極化至-20mV引發鈉電流。然後在單一濃度之測試化合物存在下將細胞箝制於-20mV並保持4分鐘之時段。在此化合物培育時段後，將細胞箝制於-110mV並保持3秒以恢復未結合之通道並使其經受與上述相同之26次脈衝電壓方案。將在化合物存在下在第26次脈衝至-20mV之期間之峰值內向電流除以在化合物不存在下由第26次脈衝至-20mV所誘發之峰值內向電流來確定抑制百分比。生成隨濃度變化之抑制百分比之濃度-反應曲線來計算IC50值。
表A提供本申請案及其優先權文件中所例示之化合物(作為本發明之代表性化合物)之數據，如下所示：化合物名稱(藉由ACD軟體版本12命名；同時使用ChemDraw Ultra版本12對本文所呈現之書面實例中之化合物名稱進行命名)；及生物數據，包括活體外Nav 1.7 PX數據(IC50(μM))、Nav 1.7 IWQ數據(IC50(μM))、Nav 1.7 IWB數據(IC50(μM))、Nav 1.5 PX數據(IC50(μM))，其中可獲得之Ex. #係指實例編號。
出於清楚及瞭解之目的，已藉助闡釋及實例相當詳細地闡述了上述發明。熟習此項技術者瞭解可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐改變及修改。因此，應瞭解，上述闡述意欲具有闡釋性而非具有限制性。因此，本發明範圍不應參照上文闡述來確定，而應參照以下隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容範圍來確定。
本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案皆出於所有目的以全文引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別專利、專利申請案或公開案如此個別地指明一樣。

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中基團： R1係5員、6員、7員、8員、9員或10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-C(=O)ORa或-(CRbRb)nNRaRa； R2係C1-6烷基、或5員、6員、7員、8員、9員、10員芳基或雜芳基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基或雜環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子，或該環烷基或該雜環烷基中之碳原子可為C=O基團之一部分，且該烷基、該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基視情況經1至5個獨立地選自以下之R6取代基取代：鹵基、-CN、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-(CRbRb)mA、-C2-6烯基-A、-C2-6炔基-A或-O(CRbRb)m-A；每一R3獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；每一R4獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；每一R5獨立地選自H、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基或鹵基；A係4至9員芳基、雜芳基或雜環烷基、或3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、該雜芳基、該雜環烷基或該環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(CRbRb)mOH、羥基C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-O-鹵基C1-6烷基、-CN、-C(=O)NRaRa、-O-(CRbRb)mB或-(CRbRb)mB；B係5至6員芳基、雜芳基或雜環烷基或3至5員環烷基，其中該雜芳基或該雜環烷基可具有1至3個獨立地選自O、N或S之雜原子；且該芳基、該雜芳基、該環烷基或該雜環烷基經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R8取代基取代：鹵基、-NRaRa、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、羥基C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN或- C(=O)NRaRa；每一Ra均獨立地為H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Rb均獨立地為H、鹵基、-CN、-NRcRc、-OH、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基或-OC1-6烷基；每一Rc均獨立地為H或-C1-6烷基；每一n均獨立地為0、1、2、3或4；且每一m均獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團係。
  3. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團係。
  4. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團 係。
  5. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團 係。
  6. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團 係。
  7. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團 係。
  8. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團係。
  9. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物或非鏡像異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團係。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係6員芳基或6員雜芳基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係苯基。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係吡啶基。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2經1至3個獨立地選自以下之R6取代基取代：-OC1-6烷基、鹵基、-C1-6烷基、鹵基C1-6烷基、-(CRbRb)m-A或-C2-6炔基-A。
  14. 如請求項13之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在該R6-(CRbRb)m-A基團中，A係選自苯基、吡啶基或嘧啶基之環，其中該環經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之R7取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3或-CN；每一Rb均獨立地為H或-C1-6烷基；且m為0或1。
  15. 如請求項13之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在該R6-C2-6炔基-A基團中，A係經0個、1個、2個、3個或4個選自以下之R7取代基取代之C3-8環烷基環：氯、氟、甲基、甲氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係經3個R6取代基取代之苯基或吡啶基環，R6取代基包含：(a)在環D之鄰位：R6係選自甲基、甲氧基或乙氧基；(b)在環D之間位：R6係選自不存在、甲基、F或Cl；及(c)在環D之對位：R6係選自鹵基、苯基環或吡啶基環；其中該苯基環或該吡啶基環中之每一者均經0個、1個、2個、3個或4個選自以下之R7取代基取代：F、Cl、甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-CN。
  17. 如請求項16之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該R2係苯基環。
  18. 如請求項16之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該R2係吡啶基 環。
  19. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3、R4及R5中之每一者均獨立地選自H或甲基。
  20. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係5至6員雜芳基。
  21. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、嗒嗪基、吡啶基或嘧啶基環，其中該環未經取代或經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之取代基取代。
  22. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係： 其中該環未經取代或經0個、1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵基或-C1-6烷基之取代基取代。
  23. 如請求項1至9中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基)苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-2-嘧啶基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4'-三氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-氯-2,5'-二氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(4'-氯-2-氟-5-甲氧基-3'-甲基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-1,3-噻 唑-2-基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2,3'-二氟-5-甲氧基-5'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(3'-環丙基-2-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氟-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；2-側氧基-N-3-嗒嗪基-1-(2,3',4',5'-四氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2,4'-二氯-3',5-二甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2,3'-二氯-5'-氟-5-甲氧基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；1-(2-氯-5-甲氧基-3'-(三氟甲基)-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺；及1-(2-氟-3',5-二甲氧基-4'-甲基-4-聯苯基)-N-3-異噁唑基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-萘啶-6(2H)-磺醯胺。
  24. 如請求項23之化合物，其中該化合物係P阻轉異構物。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物或其混合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  26. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療疼痛、咳嗽或搔癢症之藥劑，其中該疼痛係選自慢性疼痛、急性疼痛、神經病性疼痛、與類風濕性關節炎相關之疼痛、與骨關節炎相關之疼痛、與癌症相關之疼痛或與糖尿病相關之疼痛；其中該咳嗽係選自病毒感染後 咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽；且其中該搔癢症係選自a)牛皮癬性搔癢、由血液透析引起之搔癢症、水因性搔癢及由皮膚病症、全身性病症、神經病變、精神因素或其混合因素造成之搔癢，b)由過敏反應、昆蟲叮咬、過敏性、發炎性病況或損傷造成之搔癢症，c)與外陰前庭炎相關之搔癢症，d)因投與選自抗生素、抗病毒劑或抗組織胺之另一治療劑所致之皮膚刺激或發炎效應，或e)由PAR-2 G-蛋白質偶聯受體之活化引起之搔癢症。
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