TW201522342A

TW201522342A - 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物

Info

Publication number: TW201522342A
Application number: TW103109455A
Authority: TW
Inventors: Jan Jiricek; Fang Liang; Casey Mathison; Pranab Mishra; Valentina Molteni; Advait Nagle; Frantisek Supek; Liying Jocelyn Tan; Agnes Vidal; Vince Yeh
Original assignee: Irm Llc; Novartis Ag
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-06-16
Also published as: EP2970324A1; CL2015002635A1; TN2015000391A1; WO2014151784A1; UY35400A; BR112015023448A2; US20160045505A1; IL241264A0

Abstract

本發明提供式I化合物： □或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中變數係如本文所定義。本發明進一步提供包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲所引起之疾病的病變及/或症狀(諸如利什曼體病、人類非洲睡眠病及卻格司氏(Chagas)病)的方法。

Description

用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物

本發明提供一類化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防利什曼體病(Leishmaniasis)之方法。

利什曼體病為由屬於利什曼蟲屬(genus Leishmania)之寄生性原生蟲所引起之疾病，且藉由某些種類之沙蠅的叮咬傳播。

利什曼體病主要為開發中世界之疾病，且在已開發世界中除少量病例外鮮為人知，該等病例主要在軍隊遠離其祖國駐紮之情況下出現。利什曼體病可在許多熱帶及亞熱帶國家中傳播，且見於約88個國家之部分地區。約3億5千萬人居住於此等區域。發現利什曼體病之環境在中南美洲之雨林至西亞及中東之沙漠之範圍內。其影響全世界多達1千2百萬人，其中每年有150萬至2百萬新病例。內臟型利什曼體病之估計發病率為每年500,000例新病例及60,000例死亡。全世界內臟利什曼體病病例之90%以上在印度(India)、孟加拉國(Bangladesh)、尼泊爾(Nepal)、蘇丹(Sudan)及巴西(Brazil)。估計喀布爾(Kabul)為世界上皮膚利什曼體病之最大中心，到2004年為止有約67,500例病例。

存在四種主要利什曼體病形式。皮膚利什曼體病為利什曼體病之最常見形式。內臟利什曼體病(亦稱為黑熱病)為最嚴重形式，其中寄生蟲遷移至生命器官中。內臟利什曼體病由寄生蟲杜氏利什曼蟲 (Leishmania donovani)引起，且若不治療可能致命。

目前，並無疫苗投入日常使用。

內臟利什曼體病之兩種主要療法為銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(Pentostam®)及銻酸葡甲胺(Glucantim®)。葡萄糖酸銻鈉已使用約70年且對此藥物之抗性為日益嚴重的問題。另外，治療相對長久且有疼痛，且可導致不合需要的副作用。雙性黴素(AmBisome)目前為所選治療。米替福新(miltefosine，Impavido)及巴龍黴素(paromomycin)為其他治療替代物。已知在90%以上之患者中此等藥物會產生明確治癒。雙性黴素(AmBisome)可膨脹且必須靜脈內給予；大多受影響患者不能承受。儘管巴龍黴素可承受，但需要肌肉內注射3週；順應性為主要問題。米替福新為口服藥物且已展示與其他藥物相比，更有效且耐受性更佳。然而，存在與使用米替福新有關之問題，其係由其致畸性及藥物動力學而產生。米替福新展示自身體中清除較慢且在治療結束之後五個月仍可偵測到。在治療之後超過五個月血液中仍存在低於治療劑量之米替福新濃度可能造成對耐藥性寄生蟲之選擇，且此外，必須重新考慮對預防米替福新致畸風險之量度。由此導致受影響群體有些不願服用米替福新。

被忽略疾病藥物研究中心積極推進找尋新穎治療劑。吾人之發明符合彼需要。

人類非洲睡眠病(Human African trypanosomiasis，HAT)(亦稱為非洲昏睡病(African sleeping sickness))為由原蟲布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)所引起之病媒傳播寄生蟲病。存在兩種感染人類之亞種，布氏岡比亞錐蟲(T.b.gambiense)及布氏羅得西亞錐蟲(T.b.rhodesiense)，前者佔所報導病例之95%以上且後者佔剩餘所報導病例。寄生蟲藉由已從人類或從藏有人類病原性寄生蟲之動物獲得感染之采采蠅(舌蠅屬(Glossina genus))叮咬傳播給人類。

有記錄顯示該疾病存在於36個國家中，所有均處於亞熱帶及赤道非洲。其為烏干達東南部及肯尼亞西部之地方病。在1995年，WHO估計300,000人罹患該疾病。在其2001年之報告中，WHO提出有感染風險之人數達6千萬，其中僅4至5百萬已接觸到任何種類之醫療監測。在2006年，WHO估計約70,000人可能患有該疾病，且咸信許多病例未被報導。在2008年約48,000人死於昏睡病。已證明在預防及根除采采蠅群體方面之公眾健康努力成功控制疾病之擴散；在2009年，根據WHO之數字報導低於10,000例新病例，由此表示自1998年估計之300,000例新病例產生巨大降低。

非洲睡眠病症狀以兩個期存在。在第一期(被稱為血液淋巴期)中，錐體蟲在皮下組織、血液及淋巴中繁殖。血液淋巴期之特徵在於發生發熱、頭痛、關節疼痛及瘙癢。在第二期(神經期)中，寄生蟲穿過血腦障壁感染中樞神經系統。在此期時出會現更明顯之疾病病徵及症狀：行為變化、精神混亂、感覺紊亂及動作協調性差。干擾睡眠週期(此情況賦予該疾病其名稱)為疾病第二期之重要特徵。在不治療之情況下，該疾病往往是致命的，其中進行性精神衰退會導致昏迷、全身性器官破壞及死亡。

有四種藥物註冊用於治療昏睡病。方案視疾病期而定。第一期疾病之當前標準治療為靜脈內或肌肉內噴他脒(pentamidine)(對於布氏岡比亞錐蟲)或靜脈內蘇拉明(suramin)(對於布氏羅得西亞錐蟲)。第二期疾病之當前標準治療為：靜脈內美拉胂醇(melarsoprol)、或靜脈內美拉胂醇與口服硝呋替莫(nifurtimox)組合、靜脈內僅依氟鳥胺酸(eflornithine)或依氟鳥胺酸與硝呋替莫組合。所有藥物均不合需要或有時具有嚴重副作用。舉例而言，3%-10%注射美拉胂醇(Arsobal)(一種有機砷化合物)之患者顯現反應性腦病(抽搐、進行性昏迷或精神病反應)，且10%-70%之該等病例會導致死亡。

卻格司氏病(Chagas disease)(亦稱為美國錐蟲病)為由鞭毛原生動物克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)所引起之熱帶寄生蟲病。克氏錐蟲通常藉由錐獵蝽亞科(獵蝽科)之吸血「獵蝽」傳播至人類及其他哺乳動物。

卻格司氏病主要感染於美洲。其為中美洲及拉丁美洲之地方流行病；尤其在墨西哥(Mexico)、中美洲及南美洲之貧困農村地區。從拉丁美洲之農村地區至市區及世界其他區域之大規模人口流動使卻格司氏病之地理分佈增加，且病例已見於許多國家，尤其歐洲。儘管在美國有錐蝽存在，但僅記載了極少卻格司氏病之病媒傳播病例。

每年，世界上估計1千萬至1千5百萬人感染上卻格司氏病，但大部分並不知曉其已感染。每年，14,000人死於該疾病。在中美洲及南美洲中，與任何其他寄生蟲傳播疾病(包含瘧疾)相比，卻格司氏病殺死更多的人。藉由對移民群體施用公開之血清陽性率數據，CDC估計超過300,000個患有克氏錐蟲感染之人居住於美國。在美國大多數患有卻格司氏病之人在地方病流行國家獲得感染。

卻格司氏病具有急性及慢性期。若未治療，則感染伴隨終身。

急性卻格司氏病在感染之後即刻出現，可持續長達數週或數個月，且寄生蟲可見於循環血液中。感染可輕度或無症狀的。在接種部位(在此處寄生蟲進入皮膚或黏膜)周圍可有發熱或腫脹。罕見地，急性感染可導致心肌或腦及腦周圍之隔膜重度發炎。初始急性期對抗寄生蟲治療有反應，治癒率為60%-90%。在急性期之後，大多數受感染之人會進入持續很久的病之無症狀形式(稱為「慢性不確定形式」)，其間極少或無寄生蟲見於血液中。在此期間，大多數人不知道其感染。許多人可終身保持無症狀且不會顯現卻格司氏病相關症狀。然而，估計20%-30%受感染之人在其生命過程中將顯現虛弱且有時顯現危急生命之醫學問題。

在感染過程中卻格司氏病之症狀會改變。在早期急性期，症狀為輕度的且通常至多在感染部位產生局部腫脹。初始急性期對抗寄生蟲治療有反應，治癒率為60%-90%。在4-8週之後，主動感染之個體進入卻格司氏病之慢性期，對於60%-80%受慢性感染之個體在其一生中慢性期均無症狀。

無疫苗對抗卻格司氏病。卻格司氏病之治療集中於殺死寄生蟲且控制病徵及症狀。

在卻格司氏病之急性期中，目前用以治療之藥物為苄硝唑(benznidazole)及硝呋替莫(nifurtimox)。一旦卻格司氏病達到慢性期，對於治癒該疾病藥物會無效。實情為，治療視特定病徵及症狀而定。然而，關於目前療法之問題包括其各種副作用、治療之長度及治療期間對醫學監督之需要。對兩種第一線藥物之抗性已出現。提出抗真菌劑雙性黴素b作為第二線藥物，但此藥物昂貴且相對有毒。

鑒於上述內容，需要研發新穎化合物作為殺寄生蟲劑。

本發明係關於式A化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R_x為氫或C_1-4烷基；L₁為一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-或-S(O)₂-；R₁係選自氫、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、-NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基；或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基(oxo)取代之C_4-9雜脂環基，其中 R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_7b之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或胺基；且其中R_7a及R_7b之C_1-4烷基上之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_1-6烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基或C_4-6雜環烷基之取代基取代；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基；R₄係選自氫、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀係選自羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，其中R₁₀之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、側氧基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-6 烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_4-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-6烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基； R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4環烷氧基、C_2-6烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、胺基羰基，及R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；及 R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其含有選自式I、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物之本發明化合物；或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種適合賦形劑混合。

在第三態樣中，本發明提供一種治療動物之疾病之方法，其中本發明化合物可預防、抑制或改善由以下寄生蟲所引起之疾病的病變及/或症狀：利什曼蟲屬寄生蟲，例如杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲(Leishmania infantum)、巴西利什曼蟲(Leishmania braziliensis)、巴拿馬利什曼蟲(Leishmania panamensis)、瓜亞基爾利什曼蟲(Leishmania guayanensis)、亞馬孫利什曼蟲(Leishmania amazonensis)、墨西哥利什曼蟲(Leishmania mexicana)、熱帶利什曼蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼蟲(Leishmania maJor)、克氏錐蟲及布氏錐蟲、及錐蟲屬寄生蟲，例如克氏錐蟲及布氏錐蟲，該方法包含向該動物投與治療有效量之選自式I、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在第四態樣中，本發明提供一種式I化合物、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療、預防、抑制、改善或根除由以下寄生蟲所引起之疾病的病變及/或症狀：利什曼蟲屬寄生蟲，例如杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲、碩大利什曼蟲、克氏錐蟲及布氏錐蟲及錐蟲屬寄生蟲，諸如克氏錐蟲及布氏錐蟲。特定言之，寄生蟲為利什曼蟲，且疾病為利什曼體病。

在第五態樣中，本發明提供一種選自式I、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合物之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療動物之由寄生蟲所引起之疾病的藥劑。疾病可為利什曼體病、人類非洲睡眠病及/或卻格司氏病。

除非另外指出，否則術語「本發明化合物」係指式(A)及其子式之化合物、該化合物之鹽、該等化合物、鹽之水合物或溶劑合物以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及同位素地標記之化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式I(或其子式)之化合物及其鹽之多晶型物。

定義

為了解釋本說明書，將採用以下定義，且只要合適時以單數所用之術語亦將包括複數，且反之亦然。

如本文所用，「醯基」係指基團-C(=O)R_a，其中R_a為羰基碳上之氫或非氫取代基，從而形成不同含羰基之基團，包括(但不限於)酸、酸鹵化物、醛、醯胺、酯及酮。

如本文所用，「烷氧基」涉及基團-O-烷基，其中烷基係如本文所定義。如本文所用，C_X烷氧基及C_X-Y烷氧基描述烷氧基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子數。C_1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及癸氧基。烷氧基之烷基部分可視情況經取代，且取代基包括針對以下烷基所述之取代基。

如本文所用，「烷基」係指具有至多10個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支鏈烴鏈。如本文所用，C_X烷基及C_X-Y烷基描述X及Y指示烷基鏈中之碳原子數的烷基。舉例而言，C_1-10烷基係指含有1至10個碳原子之如上文所定義之烷基。C_1-10烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。烷基與另一基團一起表示，如芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基，其中烷基部分之含義應與烷基所述相同且鍵結於其他基團。舉例而言，(C_6-10)芳基(C_1-3)烷基包括苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及其類似基團。

除非說明書中另外特定說明，否則烷基可未經取代或經一或多個取代基取代，達到該取代有化學意義之程度。典型取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳基烷基及環烷基、或此等基團中之一者的雜型，且各基團可經適於特定基團之取代基取代。

如本文所用，「烯基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用，C_X烯基及C_X-Y烯基描述X及Y指示烯基鏈中之碳原子數的烯基。C_2-7烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似基團。烯基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述之烷基所述之取代基。

如本文所用，「炔基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用，C_X炔基及C_X-Y炔基描述X及Y指示炔基鏈中之碳原子數的炔基。舉例而言，C_2-7烯基包括(但不限於)乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及其類似基團。炔基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述烷基所述之取代基。

如本文所用，「伸烷基」係指本文所定義之二價烷基。C_1-10伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3- 二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。伸烷基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述烷基所述之取代基。

如本文所用，「伸烯基」係指本文所定義之二價烯基。C_1-3伸烯基之實例包括(但不限於)乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基及亞甲-1,1-二基。伸烯基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述烷基所述之取代基。

如本文所用，「伸炔基」係指本文所定義之二價炔基。伸炔基之實例包括伸乙炔-1,2-二基、伸丙炔-1,3-二基及其類似基團。伸炔基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所述烷基所述之取代基。

如本文所用，「胺基」係指基團-NH₂。當胺基描述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR'R"，其中各R'及R"獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、芳基烷基、環烷基烷基或此等基團中之一者之雜型，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團中之一者之雜型各視情況經本文所述適用於對應基團之取代基取代。

術語「胺基」亦包括R'及R"連接在一起形成3至8員環之形式，該環可為飽和、不飽和或芳族的且其含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其視情況經描述為適於烷基之取代基取代，或若NR'R"為芳族基，則其視情況經描述為對於雜芳基典型之取代基取代。

除非另外指示，否則含有胺基部分之本發明化合物可包括其經保護之衍生物。胺基部分之合適保護基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基及其類似基團。

如本文所用，「烷基胺基」係指基團-NR_aR_b，其中R_a及R_b中之至少一者或兩者為如本文所述之烷基。C_1-4烷基胺基包括-NHC_1-4烷基及-N(C_1-4烷基)₂；例如-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH(CH₂CH₃)、- N(CH₂CH₃)₂及其類似基團。

如本文所用，「芳族」係指組分原子組成不飽和環系統之部分，其中環系統中之所有原子為sp ²混成的且π電子之總數等於4n+2。芳環可為環原子僅為碳原子或可包括碳及非碳原子(參見雜芳基)之芳環。

如本文所用，「芳基」係指6至14員單環或多環芳環總成，其中所有環原子為碳原子。通常，芳基為6員單環、10至12員雙環或14員稠合三環芳環系統。如本文所用，C_X芳基及C_X-Y芳基描述X及Y指示環系統中之碳原子數的芳基。C_6-14芳基包括(但不限於)苯基、聯二苯、萘基、薁基及蒽基。

芳基可未經取代或經1至5個(諸如1或2或3個)獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、硫基C_1-4烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、二C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基胺基羰基、二C_1-4烷基胺基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4烷基胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中前述取代基各可進一步經一或多個獨立地選自鹵素、烷基、羥基或C_1-4烷氧基之取代基取代。

當「芳基」與另一基團一起表示時，如「芳基烷基」、「芳氧基烷基」、「芳氧羰基」、「芳氧基-羰基烷基」，芳基部分之含義應與如以上所提及之「芳基」之定義中所述相同。

如本文所用，「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義。

如本文所用，「雙環」或「雙環基」係指兩個環之環總成，其中兩個環稠合於一起、藉由單鍵連接或藉由兩個橋原子連接。環可為碳環基、雜環基或其混合物。

如本文所用，「橋環」係指兩個環所共有之兩個環原子不彼此直接結合之多環系統。環系統之一或多個環亦可包含雜原子作為環原子。橋環之非排他性實例包括降冰片基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、金剛烷基及其類似基團。

如本文所用，「胺甲醯基」係指基團-C(O)NR_a-，其中R_a為H或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基或此等基團中之一者之雜型，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團中之一者之雜型視情況經本文所述適於對應基團之取代基取代。

如本文所用，「胺基甲酸酯」係指基團-OC(O)NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為H或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基或此等基團中之一者之雜型，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團中之一者之雜型視情況經本文所述適於對應基團之取代基取代。

如本文所用，「環烷基」意謂包含3至20個碳原子之非芳族、飽和或部分不飽和單環、雙環、三環、稠合、橋連或螺旋多環烴環系統之基團。通常使用C_X環烷基及C_X-Y環烷基，其中X及Y指示環總成中之碳原子數。舉例而言，C_3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5-環已二烯基。

例示性單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。例示性雙環環烷基包括冰片基、降冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環環烷基包括例如金剛烷基。

環烷基可未經取代或經1或2或3個或3個以上獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、二C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基胺基羰基、二C_1-4烷基胺基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4烷基胺基磺醯基，其中前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)各可進一步經一或多個每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基之基團取代。

如本文所用，「伸環烷基」係指包含如本文所定義之環烷基環總成之二價基團。

如本文所用，「環烷氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基係本文所定義。C_3-12環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)單環基團，諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環戊烯氧基、環己氧基及環己烯氧基及其類似基團。例示性雙環烴基包括冰片氧基、吲哚氧基、六氫吲哚氧基、四氫萘氧基、十氫萘氧基、雙環[2.1.1]己氧基、雙環[2.2.1]庚氧基、雙環[2.2.1]庚烯氧基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚氧基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚氧基、雙環[2.2.2]辛氧基及其類似基團。例示性三環烴基包括例如金剛烷氧基。

如本文所用，「氰基」係指基團-CN。

「EC₅₀」係指產生50%功效之抑制劑或調節劑之莫耳濃度。

如本文所用，「稠合環」係指組成環總成之環經連接使得兩個環所共有之環原子彼此直接結合之多環總成。稠合環總成可為飽和、部分飽和、芳族、碳環、雜環及其類似環。常見稠合環之非排他性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及其類似環。

如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。

如本文所用，「鹵烷基」或「經鹵基取代之烷基」係指經一或多個本文所定義之鹵原子取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵代烷基在烷基內可具有1個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基內可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常使用C_X鹵烷基及C_X-Y鹵烷基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子數。C_1-4鹵烷基之非限制實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。C_1-4全鹵烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之C_1-4烷基。

如本文所用，「雜脂環」係指包括1至4個雜原子作為環原子之3至14員單環或多環、非芳環總成。環總成可為飽和或具有一個、兩個或兩個以上雙鍵或參鍵之部分不飽和環總成。雜原子可包括氮、氧及硫；氮原子可視情況四級銨化或氧化，且硫原子可視情況氧化。如本文所用，C_X雜脂環基及C_X-Y雜脂環基描述X及Y指示環總成中之環原子數的雜環。

如本文所用，「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O及S之雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子之5至14員環總成(例如5至7員單環、8至10員雙環或13至14員三環環系統)。該等雜芳基環之氮原子可視情況四級銨化且該等雜芳基環之硫原子可視情況氧化。如本文所用，C_X雜芳基及C_X-Y雜芳基描述X及Y指示雜芳基環中之環原子數的雜芳基。典型C_5-7雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基及其類似基團。雙環或三環C_8-14雜芳基包括(但不限於)衍生自以下之雜芳基：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并 [4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉基(quinazolinyle)、喋啶基、吲哚嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉、酞嗪、喹喏啉、啶、啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、吲唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]噠嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、疊氮基[1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、啡嗪、啡噻嗪(phenothiazene)、啡噁嗪、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲哚嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮。

雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、硫基C_1-4烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、二C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基胺基羰基、二C_1-4烷基胺基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4烷基胺基磺醯基，其中前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)各可進一步經一或多個每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基之基團取代。

當雜芳基與另一基團一起表示時，如「雜芳氧基」、「雜芳氧基烷基」、「雜芳氧羰基」，雜芳基部分之含義應與以上所提及之雜芳基之定義中所述相同。

如本文所用，「雜芳氧基」係指-O-雜芳基，其中雜芳基係如本申請案中所定義。

如本文所用，「雜原子」係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。

如本文所用，「雜環烷基」係指包含1至8個雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子之4至20員非芳族、飽和或不飽和、單環或多環系統。雜原子係選自N、O及S，較佳O及N。雜環烷基之氮原子可視情況四級銨化且雜環烷基之硫原子可視情況氧化。雜環烷基可包括稠合或橋連環以及螺環。通常使用C_X雜環烷基及C_X-Y雜環烷基，其中X及Y指示環中之環原子數。通常，雜環烷基為含有1至3個雜原子之4至8員單環、含有1至5個雜原子之7至12員雙環系統或含有1至7個雜原子之10至15員三環系統。C_4-6雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶基、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代嗎啉及其類似基團。

雜環烷基可未經取代或經1至5個(諸如1或2或3個)各獨立地選自以下之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、二C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基胺基羰基、二C_1-4烷基胺基羰基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4烷基胺基磺醯基，其中前述烴基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)各可進一步經一或多個每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基之基團取代。

當雜環烷基形成其他基團之一部分時，如「雜環烷基-烷基」、「雜環烷氧基」、「雜環烷基-芳基」，雜芳基部分之含義應與以上所提及之「雜芳基」之定義中所述相同。

如本文所用，「伸雜環烷基」係指如本申請案中所定義之伸環烷基，其限制條件為一或多個環成員碳原子經雜原子置換。

如本文所用，「稠合於苯基之雜環烷基」係指一個環為如上文所定義之雜環烷基且另一個環為苯基之雙環稠合環系統。稠合於苯基之雜環烷基包括(但不限於)苯并[b][1,4]噁嗪基、側氧基-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氫喹喏啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、苯并[d]咪唑基及其類似基團。

如本文所用，「雜環基」、「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclo)」係指在各環中含有至少一個選自由N、O、SO、SO₂、(C=O)及S、且較佳N、O、S組成之群的雜原子部分，視情況含有1至4個其他雜原子之3至20員單環或多環系統。通常使用C_X雜環基及C_X-Y雜環基，其中X及Y指示環系統中之環原子數。除非另作說明，否則雜環基可為飽和、部分不飽和、芳族或部分芳族雜環基。

如本文所用，羥基係指基團-OH。

如本文所用，「羥基烷基」或「經羥基取代之烷基」係指烷基之一或多個可用氫經羥基置換之如本文所定義之烷基。例如，羥基C_1-4烷基包括(但不限於)-CH₂CH₂OH、-CH(OH)CH₂CH₂OH、-CH(OH)CH₂CH(OH)CH₃。

如本文所用，「硝基」係指基團-NO₂。

如本文所用，「側氧基」係指二價基=O。

「經保護之衍生物」意謂反應性部位被保護基阻斷之抑制劑之衍生物。經保護之衍生物適用於製備抑制劑或其本身可作為抑制劑起作用。經保護之基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫哌喃、甲氧基甲醚、β-甲氧基乙氧基甲醚、ρ-甲氧基苯甲基、甲硫基甲醚、特戊醯基、矽烷基醚、苯甲氧羰基、苯甲基、第三丁氧羰基、ρ-甲氧苯基、 9-茀基甲氧羰基、縮醛、縮酮、縮羰酯、二噻烷、甲酯、苯甲酯、第三丁酯及矽烷基酯。合適保護基之全面清單可見於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,Inc.1999中。

如本文所用，「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示取代基結合於指定基團之可用原子價上。如本文所用，「未經取代」指示指定基團無其他非氫取代基。如本文所用，「經取代」或「視情況經取代」指示指定基團之可用氫原子中之至少一者已(或可)經非氫取代基置換。

除非另作說明，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳氧基、雜C_5-10芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、C_1-6烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基C_1-6烷基、羰基C_1-6烷基、硫羰基C_1-10烷基、磺醯基C_1-6烷基、亞磺醯基C_1-6烷基、C_1-10氮雜烷基、亞胺基C_1-6烷基、C_3-12環烷基C_1-6烷基、C_4-15雜環烷基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_5-10雜芳基C_1-6烷基、C_10-12雙環芳基C_1-6烷基、C_9-12雜雙環芳基C_1-6烷基、C_3-12環烷基、C_4-12雜環烷基、C_9-12雙環烷基、C_3-12雜雙環烷基、C_4-12芳基、雜C_1-10芳基、C_9-12雙環芳基及C_4-12雜雙環芳基。

如本文所用，「磺醯基」意謂基團-S(O)₂-。應注意，術語「磺醯基」在提及單價取代基時或者可指經取代之磺醯基-S(=O)₂R，其中R為硫原子上之氫或非氫取代基，從而形成不同磺醯基，包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及碸。

「」及「」為表示X與分子之其他部分之連接點的符號。

可使用任何此處之定義以及任何其他定義描述複合結構基團。按照慣例，任何該定義之尾部元素連接於親本部分。舉例而言，複合基團烷氧基烷基表示烷氧基經由烷基連接於親本分子。

關於本文提供之所有定義應注意，在可包括彼等所規定者以外之其他取代基意義上應將該等定義解釋為可擴展的。因此，C₁烷基指示存在一個碳原子，但並不指示碳原子上之取代基為何種取代基。因此，C₁烷基包含甲基(亦即-CH₃)以及-CR_aR_bR_c，其中R_a、R_b及R_c各可獨立地為氫或任何其他取代基，其中連接於碳之原子不為氫原子。因此，例如-CF₃、-CH₂OH及-CH₂CN均為C₁烷基。

較佳實施例之描述

本發明提供一類新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防與寄生蟲有關之疾病或病症的方法。詳言之，可使用該等化合物治療利什曼體病、人類錐蟲病及/或卻格司氏病。本發明化合物有效抑制、改善或根除寄生蟲之病變及/或症狀。

在一個實施例中，本發明化合物具有式A：

其中，變數係如【發明內容】中所述。

在本發明之式A化合物之另一個實施例中，R_x為氫或C_1-4烷基；L₁係選自一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-及-S(O)₂-；R₁係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基取代之C_4-9雜脂環基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代，且其中R_7a或R_7b之該C_1-4烷基之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基或C_1-4烯基視情況經1至2個各獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷基，C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-9雜芳基，R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷基取代；R₃為氫或鹵基，R₄為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈-、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a且R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；其中R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基進一步視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基，及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代；且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；及R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基及胺基羰基，R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在本發明之式A化合物之又一個實施例中，R_x為氫；L₁為一鍵或-C(O)-；R₁係選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中 R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代；R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基；R₃為氫或鹵基；R₄為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-三C_1-4烷基矽烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_3-7環烷基或C_5-6雜環烷基取代基視情況進一步經羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基磺醯基及C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b各獨立地為氫或C_1-4烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷氧羰基胺基取代；及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基；R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基，C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b及C_4-7雜環烷基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、 C_1-4烷氧羰基及胺基；R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中R₆之該苯基或C_5-6雜芳基之該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；及R₈為C_1-4烷基。

在本發明化合物之上述實施例之一種變化形式中，R₁係選自C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基。

在另一種變化形式中，R₁為C_4-5雜環烷基或C_5-6雜芳基，其各視情況經1至2個獨立地選自鹵基及C_1-4烷基之取代基取代。

在另一種變化形式中，R₁係選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、5-氮雜螺[2,4]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷基、氧雜偶氮雙環[2.2.1]庚烷基、二氫噁唑基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、呋喃并[2,3-c]吡啶基及咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其中以上C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基、-NHCH₃、甲基羰基、胺基羰基、甲磺醯基、環丙基及嗎啉基。

在另一種變化形式中，R₁係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中以上C_4-7雜環烷基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基及-NHCH₃。

在另一種變化形式中，R₁係選自：及，其中「*」指示R₁之連接點。

在另一種變化形式中，R₁係選自：及，其中「*」指示R₁之連接點。在另一種變化形式中，R₁為或。在另一種變化形式中，R₁為或。在又一種變化形式中，R₁係選自及

在本發明化合物之所有上述實施例及變化形式之另一種變化形式中，L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基。

在另一種變化形式中，L₃係選自C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7 環烯基及C_5-7雜環烯基。在另一種變化形式中，L₃為C_4-7雜環烷基或C_5-7雜環烯基。在另一種變化形式中，L₃為苯基或C_5-6雜芳基。

在另一種變化形式中，L₃係選自環丙基、環丁基、環戊基、雙環[3.1.1]庚烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、環戊烯基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。在另一種變化形式中，L₃係選自環丙基、環丁基、四氫哌喃基、環戊烯基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基。在另一種變化形式中，L₃為四氫哌喃基或二氫哌喃基。在另一種變化形式中，L₃為苯基、吡啶基或嘧啶基。

在本發明化合物之所有上述實施例及變化形式之另一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、三C_1-6烷基矽烷基C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、-NR_2aR_2b、-NHC(O)R₆、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R₀之該C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基及C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4烷氧羰基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b為氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧羰基；R₆係選自C_1-4烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基及胺基，且其中R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧羰基胺基。

在另一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、側氧基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH=CH₂、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、三甲基矽烷基乙氧基甲基、-NHCH₃、-NH-三氟甲基吡啶基、-N(CH₂OC(O)CH₂CH₃)(C(O)OCH(CH₃)₂)、-NHC(O)R₆、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、二氫-2H-哌喃基、苯基、咪唑基、噻唑基及吡啶基，其中該氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、二氫-2H-哌喃基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、苯基或吡啶基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)OCH₃，其中R₆係選自-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環庚烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基，其中R₆之該環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環庚烷基或氧雜雙環[2.2.1]庚烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、丁氧羰基、胺基，且其中R₆之該苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基視情況經以下取代：鹵基、氰基、甲基、乙基、異丙基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、胺基、-NHCH₃、-N(CH₃)₂及丁氧羰基胺基。

在另一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、-NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。在另一種變化形式中，R₀係選自鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、-NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。在另一種變化形式中，R₀係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃及-NHCH₃。在另一種變化形式中，R₀為鹵基。在另一種變化形式中，R₀為苯基或吡啶基，視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。

在本發明化合物之所有上述實施例及變化形式之又一種變化形式中，-L₃-R₀係選自甲基、乙基、異丙基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、及，其中「*」表示-L₃R₀之連接點。

在一種變化形式中，-L₃-R₀係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃及-(CH₂)₂CF₃。在另一種變化形式中，-L₃-R₀係選自。在另一種變化形式中，-L₃-R₀係選自。在另一種變化形式中，*-L₃-R₀係選自及。在另一種變化形式中，-L₃-R₀係選自及。在另一種變化形式中，-L₃-R₀為或。在又一種變化形式中，-L₃-R₀為

在上述實施例及變化形式之另一種變化形式中，本發明化合物為R₃為鹵基且R₄為氫之化合物。

在一特定實施例中，本發明化合物具有式A1：

其中R₁為C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、-NHCH₃、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基； R₃為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、NR_2aR_2b、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧基，及R_2a及R_2b各獨立地為氫或C_1-4烷基。

在本發明化合物之以上特定實施例之一種變化形式中，R₁為C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、-NHCH₃、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基；L₃係選自C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、NR_2aR_2b、苯基及C_5-6雜芳基；其中R₀之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧基，及R_2a及R_2b各獨立地為氫或C_1-4烷基。

在本發明化合物之上述特定實施例及變化形式之一種變化形式中，R₁係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中以上C_4-7雜環烷基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基及-NHCH₃。

在另一種變化形式中，R₁係選自：及，其中「*」指示R₁之連接點。在另一種變化形式中，R₁為或。在另一種變化形式中，*-R₁為或。在又一種變化形式中，R₁係選自及

在本發明化合物之上述特定實施例及變化形式之一種變化形式中，L₃係選自C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基及C_5-7雜環烯基。在另一種變化形式中，L₃為C_4-7雜環烷基或C_5-7雜環烯基。在另一種變化形式中，L₃為苯基或C_5-6雜芳基。

在本發明化合物之上述特定實施例及變化形式之一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、-NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。在又一種變化形式中，R₀係選自鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、-NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。在又一種變化形式中，R₀係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃及-NHCH₃。在又一種變化形式中，R₀為鹵基。在又一種變化形式中，R₀為苯基或吡啶基，視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。

在本發明化合物之上述特定實施例及變化形式之另一種變化形式中，-L₃-R₀係選自甲基、乙基、異丙基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、及，其中「*」表示-L₃R₀之連接點。

在本發明之另一特定實施例中，化合物具有式I：

或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中L₁為-C(O)-或-S(O)₂-；R₁係選自硝基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_5-9雜芳基、C_3-6 環烷基及C_4-6雜環烷基，其各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、胺基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基及C_1-4烷基羰基；或-NHL₁R₁為硝基；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及鹵基C_1-4烷基；R₄係選自氫、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀為羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，其各視情況獨立地經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃為一鍵、伸苯基或C_5-6伸雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷氧基、胺基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該苯基或C_5-6雜芳基視情況進一步經鹵基或C_1-4烷基取代；R₀之該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、側氧基、C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a為氫或C_1-4烷基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基，其中該烷基視情況經胺基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代，其中該C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基進一步視情況經羥基、鹵基或C_1-4烷基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中 R₆之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基及胺基各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基，且該C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基各進一步視情況經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基各獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、胺基羰基、C_1-4烷氧羰基及C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基，及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在本發明化合物之以上實施例之另一個實施例中，L₁為-C(O)-。

在以上實施例之另一個實施例中，在一種變化形式中，R₁係選自C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_5-9雜芳基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、胺基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷基羰基、苯基及C_5-6雜芳基。

在另一種變化形式中，R₁係選自C_1-6烷氧基及C_1-6烷基胺基，其中該C_1-6烷氧基及C_1-6烷基胺基各視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4烷氧基之取代基取代。

在另一種變化形式中，R₁係選自-CH₃、-(CH₂)_1-3CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂F、-(CH₂)₂OCH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH(CH₃)₂、-O(CH₂)₂OCH₃。

在另一種變化形式中，R₁係選自-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-O(CH₂)₂OCH₃。

在另一種變化形式中，R₁係選自C_5-9雜芳基、C_4-6雜環烷基及C_3-6環烷基，各基團獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基。

在又一種變化形式中，R₁係選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、吡嗪基、環丙基、環戊基、吡咯啶基及吲哚基，各基團獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基及C_1-4烷基羰基。

在以上第一實施例之另一個實施例中，在一種變化形式中，L₁-R₁係選自-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)(CH₂)₂F、-C(O)CH(NH₂)(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)N(CH₃)CH₂CH₃、-C(O)N(CH₂CH₃)₂、-C(O)N(CH₃)OCH₃、-C(O)OCH₂CH₃、-C(O)OCH(CH₃)₂、-C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃)、-C(O)O(CH₂)CH(CH₃)₂、-C(O)O(CH₂)₂OCH₃、-S(O)₂CH₃及-S(O)₂CH(CH₃)₂。

在另一種變化形式中，L₁-R₁係選自-NHC(O)N(CH₃)CH₂CH₃、-NHC(O)N(CH₃)OCH₃、-NHC(O)N(CH₃)₂、-NHC(O)N(CH₂CH₃)₂、-NHC(O)OCH₂CH₃、-NHC(O)OCH(CH₃)₂及-NHC(O)O(CH₂)₂OCH₃。

在另一種變化形式中，L₁-R₁係選自

在另一種變化形式中，L₁-R₁係選自 -C(O)OCH₂CH₃、-C(O)O(CH₂)₂OCH₃、及

在本發明化合物之第一實施例之另一個實施例中，-NHL₁R₁為硝基。

在本發明化合物之以上實施例及變化形式之另一個實施例中，R₃係選自氫、鹵基、甲基或三氟甲基。在一種變化形式中，R₃為氯或氟。在另一種變化形式中，R₃為甲基或三氟甲基。在又一種變化形式中，R₃為氫。

在本發明化合物之以上實施例及變化形式之另一個實施例中，R₄ 為氫、氟、乙基、-C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃)及-C(O)OCH(CH₃)₂。在一種變化形式中，R₄為鹵基。在另一種變化形式中，R₄為C_1-4烷基。在另一種變化形式中，R₄為氫。

在本發明化合物之以上實施例及變化形式之又一個實施例中，在一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、NHR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其中R₀之該C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基視情況經以下取代：側氧基、C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4OH及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基，其中該烷基視情況經胺基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代，其中該C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基進一步視情況經羥基或鹵基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R₆之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基及胺基各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基，且R_9b係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基；且該C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基各進一步視情況經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代；R₆之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個C_1-4烷基取代；R₆之該C_3-6環烷基或_4-6雜環烷基各獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、-CH₂OCH₃、-C(O)NH₂、C_1-4烷氧羰基及C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基；及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在以上實施例之另一種變化形式中，R₀係選自氫、鹵基、硝基、羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-NH(CH₂)_1-2-苯基、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基及C_5-6雜芳基；其中該噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基或C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-(CH₂)_1-4OH及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基；及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在以上實施例之另一種變化形式中，R₀係選自氫、氟、氯、硝基、甲基、-NH₂、-NH(CH₃)、-NH(CH₂CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHCH₂C(CH₃)₂NH₂、-NH(CH₂)_1-2-4-氟苯基、-NH-吡啶-3-基、-NHCH₂-吡啶-4-基、-NHCH₂-2-羥基吡啶-3-基、-NHCH₂-哌啶-4-基、苯基、噻吩基、咪唑基、噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮及吡咯啶-2-酮，其中該噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮及吡咯啶-2-酮各視情況經C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4OH及-(CH₂)_1-4NR_aR_b取代，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基。

在以上實施例之又一種變化形式中，R₀為-NR₅C(O)R₆，其中R₅為氫或C_1-4烷基；R₆為氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基及C_3-6環烷氧基各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NH₂、C_1-4烷基胺基、-NHC(O)OC(CH₃)₃、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡啶基，其中該吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或吡啶基各視情況經羥基、C_1-4烷基或-C(O)OC(CH₃)₃取代；該C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自羥基及C_1-4烷基之取代基取代；該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基各獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、甲基、三氟甲基、-CH₂OCH₃、-CH₂NHC(O)(O)C(CH₃)₃、-C(O)(O)C(CH₃)₃及-C(O)NH₂。

在以上實施例之又一種變化形式中，R₀為-NHC(O)R₆，其中R₆係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-(CH₂)NH₂、-(CH₂)₂NH₂、-(CH₂)₃NH₂、-CH₂C(CH₃)₂NH₂、-CH(CH₃)NH₂、-C(CH₃)₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₂NHC(O)OC(CH₃)₃、-(CH₂)-哌啶-4-基、-CH₂-2-羥基哌啶-3-基、-(CH₂)-吡咯啶-3-基、-CH₂-(1-第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基、-(CH₂)_2-3-嗎啉基、-(CH₂)-吡啶-3-基、-(CH₂)₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OH、-CH(OH)CH₂OH、-(CH₂)₂OCH₃；-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₃)(CH₂CH₃)、1-甲基環丙氧基、-O(CH₂)₂F、-OC(CH₃)₂NH₂、-OCH₂C(CH₃)₂NH₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-O(CH₂)₂-NHC(O)OC(CH₃)₃、-OCH₂C(CH₃)₂-NHC(O)OC(CH₃)₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-NHCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂及-N(CH₃)CH(CH₃)₂及-NH-吡啶-3-基。

在以上實施例之又一種變化形式中，R₀為-NHC(O)R₆，其中R₆係選自噻唑基、吡啶基、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶基、哌啶基及氧雜環丁烷基，各基團獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氰基、羥基、C_1-4烷基、三氟甲基、-CH₂NHC(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-CH₂O(CH₃)及-C(O)OC(CH₃)₃。

在以上實施例之又一種變化形式中，R₀為-NHS(O)₂R₈，其中R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

在以上實施例之又一種變化形式中，R₀為-NHS(O)₂R₈，其中R₈為甲基、異丙基、甲基胺基或二甲基胺基。

在本發明化合物之以上實施例及變化形式之又一個實施例中，在一種變化形式中，-L₃R₀係選自氯、溴、硝基、-NHC(O)OCH(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)C(O)OCH(CH₃)₂、NHC(O)OCH₃、-NHC(O)N(CH₃)₂、苯基及噻吩-3-基。

在以上實施例之另一種變化形式中，-L₃R₀係選自-NH-C(O)CH(CH₃)₂、-NH-C(O)-環丙基、-NH-C(O)O-環丙基、-NH-C(O)-環丁基，其中該環丙基及環丁基各獨立地視情況經獨立地選自氰基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代。

在另一種變化形式中，-L₃R₀係選自-NHC(O)OCH(CH₃)₂、- NHC(O)OCH₂CH₃、-NHC(O)OCH₃、硝基、

在又一個實施例中，-L₃R₀為-NHC(O)OCH(CH₃)₂。

本發明化合物包括(但不限於)以下：N-{2-[2-氯-5-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{3-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-{[乙基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(吡嗪-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(5-{[乙基(甲基)胺甲醯基]胺基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{3-[(乙氧羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(1,3-噻唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(5-甲基呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-{[甲氧基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}-3-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{3-[(二乙基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(5-氯呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{3-[(二甲基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(2,4-二甲基-1,3-噁唑- 5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[4-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基]胺基甲酸甲酯；N-{4-氯-3-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氯-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-{2-[2-氯-5-(5-甲基呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}苯基)胺基甲酸甲酯；N-{4-氯-3-[6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氯-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氯-3-[6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-[4-氯-3-(6-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-(4-氯-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-{4-氯-3-[6-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-(4-氯-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-(4-氯-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-(4-氯-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)胺基甲酸乙酯；N-(4-氯-3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-{3-氟-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[2-(2-氟-5-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(5-甲基-1,3-噻唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-環丙醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(1,3-噁唑-4-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(5-氯呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并 [1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(二甲基-1,3-噁唑-4-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(5-氰基呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醯胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-乙醯胺基-1,3-噻唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-氯-1,3-噻唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-甲氧基丙醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(氧雜環戊烷-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；乙酸1-{[4-氯-3-(6-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺甲醯基}乙酯；N-{2-[2-氯-5-(噁烷-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙醯胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(2-環丙基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-4-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-氯呋喃-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙 -2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,3-噁唑-4-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-氯噻吩-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-氟噻吩-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噻唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-醯胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-溴呋喃-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1H-吡咯-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,2-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(噻吩-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-甲基呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1H-咪唑-4-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-溴噻吩-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-乙醯基噻吩-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-甲基-1,2-噁唑-3-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(2-胺基丙醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-甲基噻吩-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-氯-1H-吲哚-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,3-噻唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(2-溴-1,3-噻唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1H-咪唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(7-氟-1H-吲哚-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(2-胺基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(2-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,3-噁唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(2-氯-1H-咪唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(3-側氧基環丁醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(5-環丁醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(2-甲基丁醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(2-甲基丙醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(2-甲氧基乙醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(5-氰基呋喃-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(2-環丙基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(5-甲烷磺醯基噻吩-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(4-甲基-1,2-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{3-[6-(1,4-二噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基環丁醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基環丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲基-5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(1-乙基-1H-咪唑-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,3-二氟-1-甲基環丁醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}吡啶-2-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[2-(丙-2-基)噁烷-4-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡咯啶-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲基-5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；5-氟-N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(2- {2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2R)-氧雜環戊烷-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基氧雜環戊烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[2-羥基-2-(三氟甲基)丁醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；(2S)-N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)嗎啉-2-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(甲氧基甲基)環丙醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基環丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-環丙醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2S)-氧雜環戊烷-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(2-乙氧基乙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲氧基乙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-羥基環丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-側氧基環丁醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；1-乙基-N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-{3-[6-(1,4-二噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基環丁醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(3,3-二氟-1-甲基環丁醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)吡啶-2-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-甲基-1,3-噻唑-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(氧雜環戊烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基嗎啉-2-甲醯胺；N-{3-[6-(1-氰基環丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-3-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[2-(噁烷-2-基)乙醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-側氧基氧雜環戊烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(1S,2S,3R)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-4-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(2,2-二甲基噁烷-4-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2S)-氧雜環戊烷-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基-1,3-噁唑-4-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2S)-3,3,3-三氟- 2-羥基-2-甲基丙醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2R)-氧雜環戊烷-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-甲基哌啶-2-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲氧基丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1H-咪唑-4-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(1R,2S)-2-胺基環己醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-甲氧基環己醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2-({2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺甲醯基)-1,4-噁氮呯-4-甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲醯胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[2-({2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]胺基甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(2-甲氧基丙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-咪唑-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}嗎啉-2-甲醯胺；N-(3-{6-[(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環 [2.2.1]庚-5-烯-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(1R,2R,3S,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1,4-噁氮呯-2-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[2-(二甲基胺基)乙醯胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1,3-噁唑-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯甲醯胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基-1H-咪唑-5-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基氧雜環戊烷-2-醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-(丙-2-基)哌啶-4-甲醯胺；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-[(二甲基胺基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)環丙烷甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)苯甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶- 2-基]苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[3-(2-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[3-(4-甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-乙醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-({2-[2-氟-5-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}甲基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{3-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-環丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-環丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(2-氯-5-{[甲氧基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(3-{[甲氧基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(嗎啉-4-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(2-側氧基咪唑啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[甲氧基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}嗎啉-4-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2-側氧基咪唑啶-1-羰基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3,3-二甲基脲；N-(2-{5-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(5-{[雙(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；1-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-3,3-二甲基脲；3-氟-N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(3R)-N-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-{6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；1-{3-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3,3-二甲基脲；N-[2-(5-環丙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(吡嗪-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氟-5-(1,3-噻唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(1,3-噻唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-環丙醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(二甲基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-丙醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(3-{6-環丙醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[2-(2-氯-5-{[甲基(2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[乙基(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{4-氟-3-[6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(胺甲醯基胺基)-2-氯苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(2-氯-1,3-噻唑-5-基)(甲基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(乙基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[甲基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(肼羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-({1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基}胺基)苯基]咪唑并 [1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(5-{[(2S)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-羰基]胺基}-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(2-甲基丙基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}吡咯啶-1-羰基)胺基]-2-氯苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(環丁基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(2,5-二甲基吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(2-甲基吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[3-(嗎啉-4-基)吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(二乙基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[3-(N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氯苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(3-側氧基氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；1-{[4-氯-3-(6-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺甲醯基}-3-甲基吡咯啶-3-甲酸；N-(2-{2-氯-5-[(3-側氧基吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3-甲氧基環丁基)胺甲醯基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氯-5-[(環丙基胺甲醯基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氯-5-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(3-氯氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(3-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(1-{[4-氟-3-(6-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺甲醯基}氮雜環丁烷基-3-基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯；N-{2-[2-氟-5-({2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；1-{[4-氟-3-(6-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺甲醯基}氮雜環丁烷-2-甲酸；3,3-二氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(3S)-3-氟-N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；1-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}- 3,3-二甲基脲；N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；2-甲氧基乙基N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸乙酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸環戊酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸2-氟乙酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸2-甲基丙酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丁-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸甲酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-1-烯-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸1-甲基環丙酯；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{4-氟-3-[6-(丙烷-2-磺醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)甲烷磺醯胺；3-氟-N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；1-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-3,3-二甲基脲；1-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3,3-二甲基脲；1-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)脲；1-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)脲；3-乙基-1-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-3-甲基脲；1-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3-乙基-3-甲基脲；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}芳基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-(3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{3-氟-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6- 基)苯基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(2-胺基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；4-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯；N-{4-氯-3-[6-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；4-[4-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(1-苯基乙烯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；4-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸第三丁酯；N-[4-氟-3-(6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(2-羥乙基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[5-(2-羥乙基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(環戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯；N-{3-[6-(二甲基-1,3-噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1,2-噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；4-(6-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(4,5-二氫呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(2-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{4-[(丙-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；3-乙基-1-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-3-甲基脲；N-[4-氟-3-(6-{4-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；4-(4-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-(4-氟-3-{6-[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(甲基胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4- 二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲烷磺醯基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺基甲酸丙-2-酯；3-氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3-氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-{4-氟-3-[6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；1-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-3,3-二甲基脲；(3R)-3-氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-{4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-{4-氟-3-[6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺基甲酸丙-2-酯；3-氟-N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；1-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-3,3-二甲基脲；(3R)-3-氟-N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-苯乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-環戊基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(噁烷-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；4-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[5-(甲基胺基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；6-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}吡啶-2-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(6-乙醯基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]- 4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[5-(丙-2-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-氟吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[5-(丙-2-基)吡嗪-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3,5-二氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-甲基噠嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6-{4-[2-(二甲基胺基)乙基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{4-[2-(甲基胺基)乙基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(3-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氯-3-[6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(3-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(3R)-3-氟-N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(丁-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；(3R)-N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(二乙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[(1s,4s)-4-{[(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基]甲基}環己基]胺基甲酸第三丁酯；N-{4-氟-3-[6-(丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3- {6-[(噁烷-4-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[(1r,4r)-4-{[(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基]甲基}環己基]胺基甲酸第三丁酯；N-(4-氟-3-{6-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(1H-咪唑-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(環丁基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[甲基(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡啶-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(吡啶-3-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(2-氟-5-{[3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-[4-氟-3-(6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氯-3-[6-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷基-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N- {3-[6-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氯-3-[6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氯-3-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{2-[2-氟-5-({呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(5-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{2-氟-5-[(4-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(2-{5-[(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-[(5-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{[5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(5,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6-{[(3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1,3-苯并噁唑-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6- {[(3aR,6aR)-3aH,4H,5H,6H,6aH-環戊并[d][1,3]噁唑-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯；N-(2-{4-氟-3-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯；N-(4-氟-3-{6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯；N-[2-(2-氟-5-{[(丙-2-基氧基)羰基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]胺啶-6-基]胺基甲酸苯甲酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸3-氯丙酯；N-{4-氯-3-[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(肼羰基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-[4-氟-3-(6-{[N'-(丙-2-基)肼羰基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{2-氟-5-[(丙-2-基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-[(4-甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-乙醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-[2-(5-乙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸第三丁酯；N-{2-[2-氯-5-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)甲醯胺；N-[2-(2-氟-5-甲醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸第三丁酯；N-(4-氟-3-{6-甲醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-{2-[2-氯-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2-(4-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}哌啶-1-基)乙酸甲酯；N-(4-氟-3-{6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(嗎啉-4-基)丁-1-炔-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(3-羥基哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；N-{4-氟-3-[6-(三甲基矽烷基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{2-[5-(5-氯呋喃-2-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-甲基胺基甲酸丙-2-酯；N- {2-[2-氟-5-(N-甲基5-氯呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-甲基胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-甲基胺基甲酸丙-2-酯；丙-2-N-{2-[2-氟-5-(N-甲基二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-甲基胺基甲酸酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-(甲氧基甲基)胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-(2-甲氧基乙基)胺基甲酸丙-2-酯；丁酸({2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}[(丙-2-基氧基)羰基]胺基)甲酯；N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-N,2,4-三甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；N-{3-[6-(氮雜環丁烷基-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[2-(2-氟-5-{[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯；N-{2-[2-氯-5-(呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}-N-甲基胺基甲酸丙-2-酯；N-{3-[6-(環丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(三氟乙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-[2-(5-乙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙醯胺；N-(5-{6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)乙醯胺；N-{4-氯-3-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-{5-[(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯；N-(4-氟-3-{6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(1H-吡咯-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氯-3-{6-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；5-氟-N-(4-氟-3-{6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(3-{6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氯苯基)-5-氟呋喃-2-甲醯胺；N-[3-(6-{[1-(二甲基胺基)丙-2-基]胺基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(2-{2-氟-3-[(吡咯啶-1-羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯；N-(3-{6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-{6-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(乙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3,3-二甲基脲；4-氟-3-[6-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯胺；N-(4-氟-3-{6-[5-(2-羥乙基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-(3-{6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)脲；3-氟-N-{4-氟-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-{6-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；3- 氟-N-(4-氟-3-{6-[(丙-2-基)胺基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-{3-[6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；4-氟-3-[6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯胺；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺；2-{3-[(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)胺基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲基丙-1-醇；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-4-甲氧基環己烷-1-甲醯胺；(1s,4s)-N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-4-羥基環己烷-1-甲醯胺；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3-側氧基環戊烷-1-甲醯胺；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-1,4-二噁烷-2-甲醯胺；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-4-甲基嗎啉-2-甲醯胺；2-[(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)胺甲醯基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；3-[(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)胺甲醯基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(3R)-N-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；1-(3-{6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-3,3-雙(²H₃)甲基脲；N-(4-氟-3-{6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；2-({2-[5-(二甲基-1,3-噁唑-5-醯胺基)-2-氟苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}氧基)乙酸甲酯；N-{3-[6-(環丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(吡啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(丙-2-基氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-N-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(環丁基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{3-[6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-[3-(6-{雙環[3.1.1]庚-6-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基]-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{4-氟-3-[6-(嗎啉-4-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(3-{6-[(二甲基胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-{6-[1-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；及N-(3-{6-[1-(二甲基胺基)乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺。

應注意本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。進一步注意：本發明化合物可為立體異構體之混合物，或化合物可包含單一立體異構體。

其他本發明化合物詳述於以下實例中。

在另一個態樣中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包括作為活性成分之根據任一以上實施例及變化形式之化合物，以及醫藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。

在另一個實施例中，醫藥組合物為適合於經口投與之固體調配物。在另一個實施例中，醫藥組合物為適合於經口投與之液體調配物。在又一個實施例中，組合物為錠劑。在另一個實施例中，組合物為適合於非經腸投與之液體調配物。

在又一個實施例中，醫藥組合物適合於藉由選自由以下組成之群的途徑投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經頰、鼻內、脂質體、經由吸入、經陰道、眼內經由局部遞送(例如藉由導管或血管支架)、皮下、脂肪內、關節內及鞘內。

在另一個態樣中，本申請案係針對一種根據任一以上實施例及變化形式之化合物或醫藥組合物，其係用於治療性應用。

在另一個態樣中，本申請案係針對一種根據任一以上實施例及變化形式之化合物或醫藥組合物，其係用作藥劑。

在另一個態樣中，本申請案係針對一種根據任一以上實施例及變化形式之化合物或醫藥組合物，其係用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲病之病變及/或症狀，其中寄生蟲病為利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病。此外，治療可進一步包括第二藥劑，其可為已知用於治療利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病之其他藥物。在治療利什曼體病之一種特定變化形式中，第二藥劑係選自銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鹽、雙性黴素、米替福新及巴龍黴素。在治療人類非洲睡眠病之另一種特定變化形式中，第二藥劑係選自噴他脒、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。在治療卻格司氏病之又一種特定變化形式中，第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋替莫或雙性黴素b。

在另一個態樣中，本發明係針對一種治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲病之病變及/或症狀之方法。該方法涉及向個體投與治療有效量之根據以上實施例及變化形式之化合物或醫藥組合物。

在本發明方法之一個實施例中，所治療之疾病為利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病。

在本發明方法之一個實施例中，所治療之疾病為由以下寄生蟲所引起之利什曼體病：杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲或碩大利什曼蟲。

在一實施例中，所治療之疾病為由寄生蟲杜氏利什曼蟲所引起之內臟利什曼體病。

在另一個實施例中，所治療之疾病為由布氏錐蟲，尤其由子類布氏岡比亞錐蟲或布氏羅得西亞錐蟲所引起之人類非洲睡眠病。

在本發明方法之另一個實施例中，所治療之疾病為由克氏錐蟲所引起之卻格司氏病(亦稱為美國錐蟲病)。

在以上本發明之方法中，化合物或醫藥組合物可在第二藥劑之前、同時或之後投與。第二藥劑可為已知用於治療利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病之其他藥物。在用於治療利什曼體病之一種特定變化形式中，第二藥劑係選自銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鹽、雙性黴素、米替福新及巴龍黴素。在用於治療人類非洲睡眠病之另一種變化形式中，第二藥劑係選自噴他脒、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。在用於治療卻格司氏病之方法之另一種特定變化形式中，第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋替莫或雙性黴素b。

在另一個態樣中，本發明係針對一種根據任一以上實施例或變化形式之化合物、其鹽、立體異構體或醫藥組合物，其係用於治療、預防、抑制、改善或根除由以下寄生蟲所引起之疾病之病變及/或症狀：杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲、碩大利什曼蟲、克氏錐蟲或布氏錐蟲。在一個實施例中，疾病為由杜氏利什曼蟲所引起之內臟利什曼體病。在另一個實施例中，疾病為由布氏錐蟲所引起之人類非洲睡眠病。在又一個實施例中，疾病為由克氏錐蟲所引起之卻格司氏病。

在另一個態樣中，本發明係針對根據任一以上實施例或變化形式之化合物或其鹽、立體異構體或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療、預防、抑制、改善或根除由杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲、碩大利什曼蟲、克氏錐蟲或布氏錐蟲所引起之疾病之病變及/或症狀之藥劑。在一個實施例中，藥劑係用於治療由杜氏利什曼蟲所引起之內臟利什曼體病。在另一個實施例中，藥劑係用於治療由布氏錐蟲所引起之人類非洲睡眠病。在又一個實施例中，藥劑係用於治療由克氏錐蟲所引起之卻格司氏病。

藥劑除本發明化合物外可進一步包括第二藥劑。第二藥劑可為已知用於治療利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病之其他藥物。在一種治療利什曼體病之藥劑之特定變化形式中，第二藥劑係選自銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鹽、雙性黴素、米替福新及巴龍黴素。在另一種治療人類非洲睡眠病之藥劑之特定變化形式中，第二藥劑係選自噴他脒、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。在又一種治療卻格司氏病之藥劑之特定變化形式中，第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋替莫或雙性黴素b。

在另一個態樣中，本發明係關於一種套組，其包含任一以上實施例及變化形式之化合物及視情況選用之第二治療劑。在一種特定變化形式中，套組包含多次劑量形式之化合物。

列舉之實施

本文描述多個枚舉之本發明之實施例。認為各實施例中所具體說明之特徵可與其他具體說明之特徵組合以提供其他本發明之實施例。

在第一實施例中，本發明提供一種式A化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R_x為氫或C_1-4烷基；L₁為一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-或-S(O)₂-； R₁係選自氫、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、-NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基；或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基取代之C_4-9雜脂環基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_7b之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或胺基之取代基取代；且其中R_7a及R_7b之C_1-4烷基上之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、經C_1-6烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基或C_4-6雜環烷基之取代基取代；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基；R₄係選自氫、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀係選自羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，其中R₁₀之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、側氧基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_4-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中 R_2b之該C_1-6烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基；R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4環烷氧基、C_2-6烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、胺基羰基，及R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；及R₈ is C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

實例2. 根據實施例1之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R_x為氫或C_1-4烷基；L₁係選自一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-及-S(O)₂-；R₁係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基取代之C_4-9雜脂環基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代，且其中R_7a或R_7b之該C_1-4烷基之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基或C_1-4烯基視情況經1至2個各獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-9雜芳基，R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷基取代；R₃為氫或鹵基，R₄為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈-、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a且R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；其中R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基； R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基進一步視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基，及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代；且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；及R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基及胺基羰基，R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

實施例3. 根據實施例1之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，R_x為氫；L₁為一鍵或-C(O)-；R₁係選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代；R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基；R₃為氫或鹵基；R₄為氫或鹵基； L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-三C_1-4烷基矽烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基或C_5-6雜環烷基取代基視情況進一步進羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基磺醯基及C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b獨立地為氫或C_1-4烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷氧羰基胺基取代；及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2 個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基；R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b及C_4-7雜環烷基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基及胺基；R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中R₆之該苯基或C_5-6雜芳基之該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b獨立地為氫或C_1-4烷基；及R₈為C_1-4烷基。

實施例4. 根據實施例1至3中任一項之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R₁係選自C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基。

實施例5. 根據實施例1至3中任一項之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R₁係選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、5-氮雜螺[2,4]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷基、氧雜偶氮雙環[2.2.1]庚烷基、二氫噁唑基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、呋喃并[2,3-c]吡啶基及咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其中以上C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基、-NHCH₃、甲基羰基、胺基羰基、甲磺醯基、環丙基及嗎啉基。

實施例6. 根據實施例1至5中任一項之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、三C_1-6烷基矽烷基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR_2aR_2b、-NHC(O)R₆、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基及C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4烷氧羰基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b為氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧羰基； R₆係選自C_1-4烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基及胺基，且其中該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧羰基胺基。

實施例7. 根據實施例1至5中任一項之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R₀係選自氫、鹵基、側氧基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH=CH₂、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、三甲基矽烷基乙氧基甲基、-NHCH₃、-NH-三氟甲基吡啶基、-N(CH₂OC(O)CH₂CH₃)(C(O)OCH(CH₃)₂)、-NHC(O)R₆、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、二氫-2H-哌喃基、苯基、咪唑基、噻唑基及吡啶基，其中該氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、二氫-2H-哌喃基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、苯基或吡啶基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)OCH₃，其中R₆係選自-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-14-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基，其中R₆之該環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環烷基或氧雜雙環[2.2.1]庚烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、丁氧羰基、胺基及R₆之該苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基視情況經以下取代：鹵基、氰基、甲基、乙基、異丙基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、胺基、-NHCH₃、-N(CH₃)₂及丁氧羰基胺基

實施例8. 根據實施例1之化合物，其中該化合物具有式A1，

或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R₁為C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、-NHCH₃、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基；R₃為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、NR_2aR_2b、苯基及C_5-6雜芳基；其限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧基，及R_2a及R_2b各獨立地為氫或C_1-4烷基。

實施例9. 根據實施例1至3及6至8中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中R₁係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中以上C_4-7雜環烷基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基及-NHCH₃。

實施例10. 根據實施例1至3及6至8中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中R₁係選自：及，其中「*」指示R₁之連接點。

實施例11. 根據實施例1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中L₃係選自C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基。

實施例12. 根據實施例1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中L₃係選自環丙基、環丁基、環戊基、雙環[3.1.1]庚烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、環戊烯基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。

實施例13. 根據實施例1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中L₃係選自環丙基、環丁基、四氫哌喃基、環戊烯基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基。

實施例14. 根據實施例1至5及8至13中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中R₀係選自氫、鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、--NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。

實施例15. 根據實施例1至5及8至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式A或A1，其中-L₃-R₀係選自甲基、乙基、異丙基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、及，其中「*」表示-L₃R₀之連接點。

實施例16. 根據實施例1之化合物，其中該化合物具有式I：

或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中L₁為-C(O)-或-S(O)₂-；R₁係選自氫、硝基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_5-9雜芳基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，其各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、胺基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基及C_1-4烷基羰基；或-NHL₁R₁為硝基；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及鹵基C_1-4烷基； R₄係選自氫、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀為羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，各基團獨立地視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃為一鍵、伸苯基或C_5-6伸雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷氧基、胺基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該苯基或C_5-6雜芳基視情況進一步經鹵基或C_1-4烷基取代；R₀之該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、側氧基、C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a為氫或C_1-4烷基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基，其中該烷基視情況經胺基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代，其中該C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基進一步視情況經羥基、鹵基或C_1-4烷基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R₆之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基及胺基各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基，且該C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基各進一步視情況經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基各獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、胺基羰基、C_1-4烷氧羰基及C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基，及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

實施例17. 根據實施例16之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L₁-R₁係選自

實施例18. 根據實施例16或17之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R₃為氯或氟。

實施例19. 根據實施例16至18中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R₄為氫。

實施例20. 根據實施例16至19中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R₀係選自氫、鹵基、硝基、羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-NH(CH₂)_1-2-苯基、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基及C_5-6雜芳基；其中該噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基或C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-(CH₂)_1-4OH及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基；及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。

實施例21. 根據實施例1之式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物係選自表II中所列之化合物，其中表II中該等化合物之名稱列於說明書之第45至76頁上。

實施例22. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之根據實施例1至21中任一項之化合物及至少一種賦形劑。

實施例23. 一種治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲所引起之疾病之病變及/或症狀之方法，其包含向個體投與治療有效量之根據實施例1至21中任一項之化合物或根據實施例34之組合物，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲睡眠病及卻格司氏病，且其中該投與視情況與第二藥劑組合。

如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之指定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解取代基可連接於碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指具有不重疊於其鏡像搭配物上之特性之分子，而術語「非對掌性」係指重疊於其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此呈不重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在合適時定義外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或不對稱軸，且可由此產生可在絕對立體化學方面定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。

視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以一種可能異構體或其混合物形式存在，例如以純光學異構體，或異構體混合物，諸如外消旋體及非對映異構體混合物形式存在，視不對稱碳原子數目而定。本發明意謂包括所有該等可能存在之異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。

如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特定言之包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在多數情況下，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。

醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。

可產生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。

可產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸及其類似酸。可用無機及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。

可用於產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I欄至第XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽係自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅產生；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

可產生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽茶鹼(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪及緩血酸胺(tromethamine)。

可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。此類反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可實行時，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。

本文中給出之任何式亦意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給出之式描述之結構，但其中改為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本發明包括多種經同位素標記之如本文所定義之化合物，例如併入有諸如³H及¹⁴C之放射性同位素之化合物，或併入有諸如²H及¹³C之非放射性同位素之化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用¹⁴C)；反應動力學研究(使用例如²H或³H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或患者之放射性治療。特定言之，¹⁸F或標記之化合物可特別合乎PET或SPECT研究之需要。式(I)之經同位素標記之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與伴隨實例及製備中所述類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑代替先前所採用之未標記試劑來製備。

此外，以較重同位素，尤其用氘(亦即²H或D)進行之取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減小或治療指數改良。應瞭解，在此情形下，氘視為式(I)化合物之取代基。此類較重同位素，詳言之氘之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所用，術語「同位素增濃因子」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則此類化合物中各指定氘原子的同位素增濃因子為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。

本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶化溶劑可經同位素(例如D₂O、d ₆-丙酮、d ₆-DMSO)取代的彼等溶劑合物。

本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的式(I)化合物，可能夠用適合共晶體形成劑來形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由式(I)化合物來製備。此類程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離由此形成之共晶體。適合共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如為熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289頁至第1329頁)。除了在任何習知載劑與活性成分不相容之情況下之外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。

術語「治療有效量」之本發明化合物係指引發個體之生物或醫學反應之本發明化合物的量，該反應為例如減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在向個體投與時有效地達到以下目的之本發明化合物之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由瘧原蟲(plasdmodium)介導或(ii)與瘧原蟲有關或(iii)特徵為瘧原蟲之(正常或異常)活動的病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制瘧原蟲之活動；或(3)降低或抑制瘧原蟲之生長。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指向細胞、或組織、或非細胞生物物質、或介質投與時有效地至少部分降低或抑制瘧原蟲之活動；或至少部分降低或抑制瘧原蟲之生長之本發明化合物的量。

如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。

如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減輕或遏止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著減小生物活性或過程之基線活性。

如本文所用，在一個實施例中，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病之發展或其至少一種臨床症狀)。在另一個實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者無法辨識之參數。在又一個實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在又一個實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症的發作或發展或進展。

如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。

除非本文另外指出或與上下文明顯相矛盾，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數與複數。

除非本文另外指出或上下文明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較佳地說明本發明，且不對在其他方面所主張之本發明之範疇造成限制。

本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可呈外消旋或對映異構性增濃形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，各不對稱原子之(R)-或(S)-組態具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。若可能，則原子處具有不飽和雙鍵之取代基可以順式(Z)或反式(E)形式存在。

因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能存在之異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。

基於組分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶，可將任何所得之異構體之混合物分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。

任何所得之最終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼所得之其非對映鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽的分步結晶。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)解析外消旋產物。

此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。本發明化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑合形式及非溶劑合形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無害，例如為水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。

本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或有意地形成多晶型物。

製備本發明化合物之通用方法

本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基以避免其不必要地參與反應，該等反應性官能基例如，羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中該等基團為最終產物中所需。習知保護基可根據標準實踐使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,1991。

通常，可根據下文提供之流程1A、2及3製備式(I)化合物，其中變數：R₀、R₁、R₃、R₄、R₇及其他變數係如【發明內容】中所定義。給出以下反應流程作為合成本發明化合物之說明性而非限制性描述。下文實例中給出合成本發明化合物之詳細描述。

流程1A. 製備具有-伸苯基-或-雜芳族連接基團之咪唑并嘧啶化合物.

可根據流程1A合成具有*-伸苯基-或*-雜芳族連接基團(1f)之咪唑并嘧啶類似物。

A. 在乙酸中用溴溴化α-烷基酮；B. 在高溫下，在酸存在或不存在下，在有乙醇之情況下使1b與5-溴嘧啶縮合，使得形成咪唑并嘧啶1c；C. 使用氯化錫及作為溶劑之乙醇將硝基還原成對應胺。此還原亦可藉由諸如Fe、HCl或鋅之其他金屬實現。或者，此還原可藉由使用Pd、Pt或阮尼鎳，使用氫氣作為氛圍藉由催化氫化實施；D. 鈴木偶合(Suzuki coupling)；及E. 藉由在作為溶劑之吡啶中使用酸氯化物或藉由在諸如Et₃N、DIEA(許尼希氏鹼(Hunig's base))之胺鹼存在下使用諸如HATU之適合肽偶合劑與甲酸直接偶合使胺偶合形成醯胺。可藉由在諸如吡啶或 DIEA之鹼存在下與R_xOCOCl或活化碳酸酯(諸如4-硝基苯基活化之碳酸酯)反應形成胺基甲酸酯。藉由在諸如吡啶之鹼存在下使磺醯氯與苯胺反應形成磺醯胺。由在有或無鹼之情況下在DMF中使胺與異氰酸酯或胺甲醯氯反應形成尿素。

A. 在氫氣氛圍中使用Pd-C還原硝基；B. 藉由與氯甲酸酯或碳酸酐反應形成胺基甲酸酯。或者，可藉由在偶合劑存在下與酸氯化物或甲酸反應形成醯胺； C. 在高溫下，在酸存在或不存在下，在有丙酮之情況下使酮溴化物(1-c)與2-b縮合使得形成咪唑并嘧啶2-c；D. 使用氯化錫及作還原成溶劑之乙醇將硝基還原成對應胺。此還原亦可藉由諸如Fe、HCl或鋅之其他金屬實現。或者，此還原可藉由使用Pd、Pt或阮尼鎳，使用氫氣作為氛圍藉由催化氫化實施；及E. 藉由在作為溶劑之吡啶中使用酸氯化物或藉由在諸如Et₃N、DIEA(許尼希氏鹼)之胺鹼存在下使用諸如HATU之適合肽偶合劑與甲酸直接接合使胺偶合形成醯胺。可藉由在諸如吡啶或DIEA之鹼存在下與R_xOCOCl或活化碳酸酯(諸如4-硝基苯基活化之碳酸酯)反應形成胺基甲酸酯。藉由在諸如吡啶之鹼存在下使磺醯氯與苯胺反應形成磺醯胺。由在有或無鹼之情況下在DMF中使胺與異氰酸酯或胺甲醯氯反應形成尿素。

A. 藉由在諸如氯仿、二氯甲烷、乙酸及乙腈之溶劑存在下，與諸如選擇性氟試劑(Selectfluor)、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺及N-碘丁二醯亞胺或任何鹵化劑之適合鹵化劑反應引入鹵素(F、Cl、Br或I)。

本發明另外包括本發明方法之任何變型，其中將可於其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中該等起始物質係在反應條件下當場形成，或其中該等反應組分係以其鹽或光學純物質形式使用。

本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般所知之方法彼此轉化。

本發明化合物適用於治療及/或預防感染，諸如利什曼體病、人類非洲睡眠病或卻格司氏病。

利什曼體病為由屬於利什曼蟲屬之寄生性原生蟲嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲或碩大利什曼蟲所引起，且更通常由杜氏利什曼蟲所引起之疾病。此等寄生蟲通常藉由白蛉屬或羅蛉屬之受感染雌性白蛉之叮咬傳播。

利什曼體病主要為開發中世界之疾病，且在已開發世界中除少量病例外鮮為人知，該等病例主要在軍隊遠離其祖國駐紮之情況下出現。利什曼體病可在許多熱帶及亞熱帶國家中傳播，且見於約88個國家之部分地區。約3億5千萬人居住於此等區域。發現利什曼體病之環境在中南美洲之雨林至西亞及中東之沙漠之範圍內。其影響全世界多達1千2百萬人，其中每年有150萬至2百萬新病例。^[19]內臟型利什曼體病之估計發病率為每年500,000例新病例及60,000例死亡。全世界內臟利什曼病病例之90%以上在印度、孟加拉國、尼泊爾、蘇丹及巴西。估計喀布爾為世界上皮膚利什曼體病之最大中心，到2004年為止有約67,500例病例。

存在四種主要利什曼體病形式。皮膚利什曼體病為利什曼體病之最常見形式。內臟利什曼體病(亦稱為黑熱病)為最嚴重形式，其中寄生蟲遷移至生命器官中。內臟利什曼體病由寄生蟲杜氏利什曼蟲引起，且若不治療可能致命。

目前，並無疫苗投入日常使用。內臟利什曼體病之兩種主要療法為銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(Pentostam®)及銻酸葡甲胺(Glucantim®)。葡萄糖酸銻鈉已使用約70年且對此藥物之抗性為日益嚴重的問題。另外，治療相對長久且有疼痛，且可導致不合需要的副作用。雙性黴素(AmBisome)目前為所選治療。米替福新(Impavido)及巴龍黴素為其他治療替代物。已知在90%以上之患者中此等藥物會產生明確治癒。雙性黴素(AmBisome)可膨脹且必須靜脈內給予；大多受影響患者不能承受。儘管巴龍黴素可承受，但需要肌肉內注射3週；順應性為主要問題。米替福新為口服藥物且已展示與其他藥物相比，更有效且耐受性更佳。然而，存在與使用米替福新有關之問題，其係由其致畸性及藥物動力學而產生。米替福新展示較慢自身體清除且在治療結束之後五個月仍可偵測到。在治療之後超過五個月血液中存在低於治療劑量之米替福新濃度可能有助於選擇抗性寄生蟲，且此外，必須重新考慮對預防米替福新致畸風險之量測。由此導致受影響群體有些不願服用米替福新。

人類非洲睡眠病(HAT)(亦稱為非洲昏睡病)為由原蟲布氏錐蟲所引起之病媒傳播寄生蟲病。存在兩種感染人類之亞種，布氏岡比亞錐蟲及布氏羅得西亞錐蟲，前者佔所報導病例之95%以上且後者佔剩餘所報導病例。寄生蟲藉由已從人類或從藏有人類病原性寄生蟲之動物獲得感染之采采蠅(舌蠅屬)叮咬傳播給人類。

有四種藥物註冊用於治療昏睡病。方案視疾病期而定。第一期疾病之當前標準治療為靜脈內或肌肉內噴他脒(對於布氏岡比亞錐蟲)或靜脈內蘇拉明(對於布氏羅得西亞錐蟲)。第二期疾病之當前標準治療為：靜脈內美拉胂醇、或靜脈內美拉胂醇與口服硝呋替莫組合、靜脈內僅依氟鳥胺酸或依氟鳥胺酸與硝呋替莫組合。所有藥物均不合需要或有時具有嚴重副作用。舉例而言，3%-10%注射美拉胂醇(Arsobal)(一種有機砷化合物)之患者顯現反應性腦病(抽搐、進行性昏迷或精神病反應)，且10%-70%之該等病例會導致死亡。仍保持對新穎療法之需要。

卻格司氏病亦稱為美國錐蟲病，為由鞭毛原生動物克氏錐蟲所引起之熱帶寄生蟲病。克氏錐蟲通常藉由錐獵蝽亞科(獵蝽科)之吸血「獵蝽」傳播至人類及其他哺乳動物。

卻格司氏病主要感染於美洲。其為中美洲及拉丁美洲之地方流行病；尤其在墨西哥、中美洲及南美洲之貧困農村地區。從拉丁美洲之農村地區至市區及世界其他區域之大規模人口流動使卻格司氏病之地理分佈增加，且病例已見於許多國家，尤其歐洲。該疾病極少見於美國南部。

在卻格司氏病之急性期中，目前用以治療之藥物為苄硝唑及硝呋替莫。一旦卻格司氏病達到慢性期，對於治癒該疾病藥物會無效。實情為，治療視特定病徵及症狀而定。然而，關於目前療法之問題包括其各種副作用、治療之長度及治療期間對醫學監督之需要。對兩種第一線藥物之抗性已出現。提出抗真菌劑雙性黴素b作為第二線藥物，但此藥物昂貴且相對有毒。

根據上述，本發明進一步提供一種預防或治療需要此治療之個體之利什曼體病、卻格司氏病或人類非洲睡眠病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之選自式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。所需劑量將視投藥模式、待治療之特定病狀及所需效果而改變。

在本發明方法之一個實施例中，所治療之疾病為由寄生蟲杜氏利什曼蟲、嬰兒利什曼蟲、巴西利什曼蟲、巴拿馬利什曼蟲、瓜亞基爾利什曼蟲、亞馬孫利什曼蟲、墨西哥利什曼蟲、熱帶利什曼蟲、碩大利什曼蟲所引起之利什曼體病。在以上實施例之一種變化形式中，所治療之疾病為由寄生蟲杜氏利什曼蟲所引起之內臟利什曼體病。

在本發明方法之另一個實施例中，所治療之疾病為由屬於布氏錐蟲種之原蟲所引起之人類非洲睡眠病。在一個實施例中，原蟲為布氏岡比亞錐蟲。在另一個實施例中，原蟲為布氏羅得西亞錐蟲。

在本發明方法之又一個實施例中，所治療之疾病為由原蟲克氏錐蟲所引起之卻格司氏病(亦稱為美國錐蟲病)。

一般而言，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知之任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、患者之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛變化。一般而言，顯示以日劑量每公斤體重約0.03至2.5mg全身用藥可獲得滿意結果。較大哺乳動物(例如人類)中之所示日劑量在約0.5mg至約100mg之範圍內，宜例如以多達一天四次之分次劑量或以延緩形式投與。適用於經口投與之單位劑型包含約1至50mg活性成分。

可將本發明化合物作為醫藥組合物而經由任何習知之途徑投與，尤其經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊之形式；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液之形式；局部地，例如以洗劑、凝膠、膏劑或乳膏之形式或以經鼻或栓劑之形式投與。與至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑結合使用且包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物之醫藥組合物可以習知方式藉由混合、粒化或塗佈方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為等張水溶液或懸浮液，且栓劑可自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。適用於經皮施用之調配物包括有效量之本發明化合物及載劑。載劑可包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以輔助通過宿主皮膚之通道。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯背部分、含有視情況與載體一起之化合物之儲層、視情況存在之速率控制障壁層從而以控制且預定之速率在一段經延長之時間內將化合物遞送至宿主之皮膚，及將裝置緊固於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。適用於局部施用(例如施用於皮膚及眼睛)之調配物較佳為此項技術中已知之水溶液、軟膏、乳霜或凝膠。此類物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝液及防腐劑。

本發明化合物可以治療有效量與一或多種治療劑相組合(醫藥組合)而投藥。在一個實施例中，本發明化合物與已知治療藥物一起投與。舉例而言，對於治療利什曼體病而言，本發明化合物可與銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鹽、雙性黴素、米替福新及巴龍黴素結合使用。對於治療人類非洲睡眠病而言，本發明化合物可與噴他脒、蘇拉明、美拉胂醇、依氟鳥胺酸及硝呋替莫結合使用。對於治療卻格司氏病而言，本發明化合物可與苄硝唑、硝呋替莫及雙性黴素結合使用。

當本發明化合物與其他治療法結合投與時，共投與化合物之劑量理所當然將視所用輔藥物之類型、所用之特殊藥物、要治療之病症等等而變化。

本發明亦提供一種藥物組合，例如一種套組，其包含a)第一藥劑，如呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式之本文所揭示之本發明化合物，及b)視情況存在之輔劑。該套組可包含關於其投藥之說明書。

如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」或其類似術語意欲涵蓋將所選治療劑投與單個病人，且意欲包括治療方式，其中該等藥劑未必經由相同之投藥途徑投與或同時投與。

如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定或非固定組合。術語「固定組合」意謂例如式I化合物與輔劑之活性成分以單一實體或劑量之形式同時投與病人。術語「非固定組合」意謂例如式I化合物與輔劑之活性成分作為各別實體同時、並行或無時間限制地依序投與患者，其中此類投與向患者體內提供治療有效量之該2種化合物。後者亦應用於混合液療法，例如三種或三種以上活性成分之投與。

生物分析 杜氏利什曼蟲純種無鞭毛體增殖分析

使杜氏利什曼蟲純種無鞭毛體寄生蟲在37℃、5% CO₂下生長於由RPMI 1640、4mM L-麩胺醯胺、20%熱不活化FBS、100單位/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素、23μM葉酸、100μM腺苷、22mM D-葡萄糖、25mM MES構成之培養基中。在37℃下使用HCl將培養基之pH值調節至5.5。首先將20μL培養基分配至384孔培養盤中且將100nL含本發明化合物之DMSO添加至培養盤孔中。同時，將對照化合物及DMSO添加至培養盤中以分別充當陽性及陰性對照。接著將40μL寄生蟲培養物(9600個寄生蟲)添加至培養盤孔中。接著將培養盤置於培育箱中。在2天培育之後，將20μL Cell TiterGlo(Promega)添加至培養盤孔中。使用Envision讀取器(Perkin Elmer)量測各孔之發光信號。計算每種化合物之50%之抑制百分比(EC₅₀)。

本發明化合物之EC₅₀為25μM或小於25μM，通常小於5μm，且約半數化合物之EC₅₀低於1μM。所選本發明化合物可顯著延緩杜氏利什曼蟲之增殖。在活體外本發明化合物對杜氏利什曼蟲純種無鞭毛體之抑制功效提供於表I中。

對利什曼蟲寄生蟲增殖之分析

可藉由寄生蟲增殖分析評定本發明化合物抑制作寄生蟲血症之活性。該分析量測所分析之培養盤孔中寄生蟲數目之增加，使用插入DNA之染料SYBR Green I^®染料(INVITROGEN)染色利什曼蟲細胞核。應瞭解，分析說明本發明而不以任何方式限制本發明之範疇。

藉由經由尾部靜脈注入10⁷個利什曼蟲寄生蟲以感染BALB/c小鼠增殖來增殖杜氏利什曼蟲HU3株。在感染後9至11週期間，使受感染小鼠顯現感染。在此期間，寄生蟲積聚於受感染小鼠脾臟中達大數量，且受感染小鼠充當活體外量測化合物功效之寄生蟲來源。為分析化合物之抗利什曼原蟲活性，將自非受感染BALB/c小鼠分離之腹膜巨噬細胞於25mL培養基(RPMI1640、10%胎兒血清白蛋白、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、1% Pen/Strep)中以密度每孔2×10⁴個巨噬細胞接種於384孔培養盤中。隨後，將接種之培養盤置於經設置維持於37℃溫度及5% CO₂氛圍之培育箱中。第二天，自感染9至11週之小鼠的脾臟分離利什曼蟲寄生蟲且將4×10⁵個分離之寄生蟲於10mL以上培養基中添加至各培養盤孔中。接著使培養盤返回至培育箱中且使得感染24小時。在感染巨噬細胞完成之後，將5mL含本發明化合物之以上培養基(其亦含有5% DMSO)添加至含有受感染巨噬細胞的培養盤孔中。同時，將對照化合物(米替福新及雙性黴素B)及DMSO添加至培養盤中以分別充當陽性及陰性對照。在添加化合物之後，使培養盤返回培育箱中且培養感染寄生蟲之細胞5天。在培養結束時，將40mL 8%三聚甲醛添加至培養盤孔中且在室溫下培育15min。在培育之後，自培養盤孔吸出三聚甲醛，且將40mL含有0.2% Triton X-100之PBS添加至孔中。在培育15min之後，再自孔中吸出溶液，且用含SybrGreen染料溶液之PBS(1：125,000稀釋液)替換。用Evotec Opera高通量顯微鏡使受感染細胞成像，且藉由計數用SybrGreen染料染色而可目測之寄生蟲細胞核來測定孔中之寄生蟲數。計算每種化合物之50%之抑制百分比(EC₅₀)。

本發明化合物之EC₅₀通常小於10μM；約50%之所分析化合物之EC₅₀小於1μm。所選化合物之EC₅₀小於200nM。資料展示本發明化合物可顯著延緩杜氏利什曼蟲之增殖。

在小鼠腹膜巨噬細胞中本發明化合物對杜氏利什曼蟲增殖之抑制功效提供於表I中。

對動質體(kinetoplastid)寄生蟲布氏錐蟲之增殖的分析

增殖係藉由添加Cell Titer Glo(Promega®)，一種基於細胞ATP量之定量以量測培養物中活細胞數之發光細胞活力分析來定量，ATP為代謝活性細胞之指示劑。

以下分析說明本發明，而不以任何方式限制本發明之範疇。此寄生蟲增殖分析使用量測ATP活性之分析Cell Titer Glo^®量測寄生蟲生長之增加。

使布氏錐蟲利斯特427株(Lister 427strain)生長於HMI-9錐體蟲培養基中以形成布氏錐蟲血液。將30μl HMI-9培養基分配至384孔分析培養盤中。接著將200nl本發明化合物(於DMSO中)(包括抗錐體蟲對照(噴他脒及蘇拉明))轉移至分析培養盤中，以及單獨轉移DMSO充當抑制之陰性對照。接著將25μl布氏錐蟲培養物於HMI-9培養基中之懸浮液分配於分析培養盤中。培養物中寄生蟲之最終濃度對應於HMI-9培養基中有Cell Titer Glo^®之情況下0.5μM ATP活性之1.7%。將培養盤置於含有5% CO₂之大氣環境中之37℃培育箱中48小時。將40μl Cell Titer Glo^®分配於培養盤中。接著讀取培養盤之發光。計算每種化合物之50%之抑制百分比(EC₅₀)。

本發明化合物之EC₅₀為5μM或小於5μM，通常小於1μM，且更通常小於200nM。資料支持本發明化合物可顯著延緩布氏錐蟲之增殖。

本發明化合物對布氏錐蟲增殖之抑制功效提供於下文表I中。

對動質體寄生蟲克氏錐蟲之增殖的分析

可分析本發明化合物以測量其抑制動質體寄生蟲克氏錐蟲增殖之能力。篩選程序係用於鑑別對3T3成纖維細胞中所培養之克氏錐蟲無鞭毛體具有抑制劑活性之化合物。使用哺乳動物階段(無鞭毛體)之克氏錐蟲進行分析，該無鞭毛體在宿主細胞之細胞內空間中複製。宿主細胞最初感染培養物衍生之錐鞭毛體，其迅速侵入且接著分化成無鞭毛體。該方案使用克氏錐蟲之圖拉胡恩株(Tulahuen strain)，其已經工程改造以表現大腸桿菌β-半乳糖苷酶基因(Lac-Z)(Antimicr.Agents Chemoth.40：2592,1996)。此可使用受質CPRG及吸光度培養盤讀取器進行比色讀取。

使3T3成纖維細胞再懸浮於無酚紅培養基補充有10% FBS(熱不活化)、100μg/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素之RPMI-1640培養基中。將40μL懸浮液(1,000個細胞)分配於384孔培養盤中且在37℃溫度及在含有5% CO₂之氛圍中培育隔夜。第二天，將100nL含本發明化合物之DMSO添加至含有3T3細胞之培養盤孔中。同時，將對照化合物(苄硝唑及硝呋替莫)及DMSO添加至培養盤中以分別用作陽性及陰性對照。之後，將10μL含有10,000個克氏錐蟲錐鞭毛體之培養基添加至各培養盤孔中且將培養盤放回培育箱中。在培育6天之後，將10μL試劑溶液(含0.6mM CPRG、0.6% NP-40之PBS)添加至培養盤中且在室溫培育2小時。接著經SpectraMax Gemini螢光計測量吸光度以測定各培養盤孔中所存在之克氏錐蟲細胞之相對數目。計算各化合物之50%抑制百分比(EC₅₀)。

於所分析之三種化合物中，EC50係於次微莫耳(sub-micromolar)水準。化合物1 N-{2-[2-氯-5-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯之EC50為30nM；化合物2 N-(2-{2-氯-5-[(吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯之EC50為243nM；及化合物3 N-{2-[3-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯之EC50為510nM。該資料顯示所選本發明化合物可顯著延緩克氏錐蟲之增殖。本發明化合物對克氏錐蟲增殖之抑制功效報導於以下表I中。

表I. 所選本發明化合物對杜氏利什曼蟲、克氏錐蟲或布氏錐蟲之增殖的抑制功效

實例

本發明進一步藉由說明本發明化合物之製備的以下實例及中間物例示，但不限於以下實例及中間物。應瞭解，若特定化合物之名稱與結構之間的似乎有差異，則當化合物名稱由結構產生時認為結構是正確的。

溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴)。最終產物、中間體及起始物質之結構係藉由標準分析方法證實，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用之縮寫為此項技術中習知之縮寫。

所有用以合成本發明化合物之起始物質、架構基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)製得。此外，本發明化合物可藉由一般技術者已知之如以下實例中所示之有機合成方法產生。

分析方法： 方法1：

Waters Acquity UPLC系統：

-具有脫氣器之Acquity二元梯度控制器

-定為50℃之Acquity管柱腔

-Acquity二極體陣列偵測器

Leap Technologies HTS Pal自動取樣器

Antek化學發光氮偵測器(CLND)

Waters ZQ2000質譜儀

HPLC管柱：Thermo Syncronis C18 30×2.1mm

移動相：(A)95% H₂O/5% MeOH/IPA(75/25，v/v)+ 0.05%甲酸，(B)MeOH/IPA(75/25，v/v)+ 0.035%甲酸

梯度：0.4mL/min，初始為2% B持續1.0分鐘，經2.5分鐘斜升至95% B，直至4.0分鐘，在4.25分鐘回到2% B直至在5.0運作結束。

MS掃描：在1秒內150至1000amu

二極體陣列偵測器：190nm-400nm

方法2：

Waters Acquity UPLC系統：

-具有脫氣器之Acquity二元梯度控制器

-定為50℃之Acquity管柱腔

-Acquity二極體陣列偵測器

Leap Technologies HTS Pal自動取樣器

Waters ZQ2000或SQDII質譜儀

HPLC管柱：Waters Acquity C18 1.7μm 2.1×30mm

移動相：(A)H₂O+0.05%TFA及(B)乙腈+0.05%TFA

梯度：1mL/min，初始為5% B持續0.1分鐘，經1.5分鐘斜升至95% B，保持直至1.6分鐘，接著在1.7達到100% B且在1.9分鐘回到5% B，直至在2.25運作結束。

MS掃描：在0.4秒內180至800amu

二極體陣列偵測器：214nm-400nm

方法3：

Agilent G1379A脫氣器

Agilent G1312A二元泵

Agilent G1315B二極體陣列偵測器

Leap Technologies HTS Pal自動取樣器

Sedex 75蒸發光散射偵測器

Waters ZQ2000質譜儀

HPLC管柱：Thermo Accucore aQ C18 2.6μm 30×2.1mm

移動相：(A)H₂O+0.05%TFA及(B)乙腈+0.05%TFA

梯度：1mL/min，初始為5% B持續0.1分鐘，經2.5分鐘斜升至90% B，接著接著在2.61達到100% B且保持直至3.10分鐘，在3.15分鐘回到5% B，直至在3.25運作結束。在約30秒內在注入之間使管柱再平衡。

MS掃描：在0.4秒內180至800amu

二極體陣列偵測器：214nm-400nm

方法4：

Waters Acquity UPLC系統：

-具有脫氣器之Acquity二元梯度控制器

-Acquity二極體陣列偵測器

Leap Technologies HTS Pal自動取樣器

Waters Waters SQD質譜儀

HPLC管柱：Waters Acquity C18 1.7μm 2.1×30mm

移動相：(A)H₂O+0.05%TFA及(B)乙腈+0.05%TFA

梯度：1mL/min，初始為5% B持續0.1分鐘，經1.5分鐘斜升至95% B，保持直至1.6分鐘，接著在1.7達到100% B且在1.9分鐘下回到5% B，直至在2.25運作結束。

MS掃描：在0.4秒內180至800amu

二極體陣列偵測器：214nm-400nm

方法5：

管柱：21×250mm ChiralPak AS-H

溶劑：(A)己烷(75%)；(B)1：1(乙醇：甲醇)25%

流動速率：1mL/min

另一相：3μm 4.6×50mm ChiralPak AS(HPLC)

製備條件：20mL/min，72/14/14己烷/EtOH/MeOH

運作時間17分鐘

合成中間體 實例1. 合成3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯胺(I-4)

合成I-2

向1-(2-氯-5-硝基苯基)乙酮I-1(30g，150.75mmol，1當量)於AcOH(250mL)中之溶液中逐滴添加含Br₂(18.57g，116mmol，0.77當量)之AcOH(50mL)且在70℃下攪拌所得混合物12小時。真空濃縮反應混合物。用200mL水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，得到30g(71%)呈棕色油狀之2-溴-1-(2-氯-5-硝基苯基)乙酮I-2。

合成I-3

在75℃下攪拌2-溴-1-(2-氯-5-硝基苯基)乙-1-酮I-2(30g，108mmol，1當量)及5-溴嘧啶-2-胺(15g，88mmol，0.81當量)於乙醇(300 mL)中之溶液12小時且接著真空濃縮。用200mL水稀釋殘餘物及用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，得到15g(39%)呈棕色固體狀之6-溴-2-(2-氯-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶I-3。

合成I-4

向6-溴-2-(2-氯-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶I-3(10g，28.28mmol，1當量)於乙醇(100mL)中之懸浮液中添加SnCl₂．2H₂O(12.7g，56mmol，2當量)且在75℃下攪拌溶液12小時。真空移除溶劑且用水稀釋殘餘物。用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物之pH值調節至8至9。藉由過濾收集固體且與乙酸乙酯/石油醚(2/1)一起施加於矽膠管柱上，得到2.6g(28%)呈淺黃色固體狀之3-[6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-4-氯苯胺I-4。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.37(d,J=2.4Hz,1H),8.63(d,J=2.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),5.44(s,2H)。MS m/z=325(M+1)。

實例2. 合成(2-(3-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(I-8)

合成I-5

向1L圓底燒瓶中置放5-硝基嘧啶-2-胺(30g，214.13mmol，1當量)、甲醇(400mL)及鈀/碳(12g)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體。真空濃縮所得混合物得到20g(85%)呈淺棕色固體狀之嘧啶-2,5-二胺I-5。

合成I-6

在攪拌的同時向含有嘧啶-2,5-二胺I-5(20g，181.62mmol，1當量)、水(500mL)及氯甲酸異丙酯(33.3g，271.73mmol，1.50當量)之1L圓底燒瓶中逐滴添加吡啶(71.8g，907.71mmol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液5小時。接著用5×500mL乙酸乙酯萃取混合物且合併有機層且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(2：1)一起施加於矽膠管柱上。由此產生26g(73%)呈黃色固體狀之N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸丙-2-酯I-6。

合成I-7

向500mL圓底燒瓶中置放N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸丙-2-酯I-6(6g，30.58mmol，1.00當量)、丙酮(300mL)及2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(8.2g，33.60mmol，1.10當量)。在70℃下攪拌所得溶液隔夜。使反應混合物冷卻且藉由過濾收集固體，產生8g(77%)呈黃色固體狀之N-[2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-7。

合成I-8

向1L圓底燒瓶中置放四氫呋喃(300mL)、阮尼鎳(10g)及N-[2-(3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-7(7.5g，21.97mmol，1當量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得溶液5小時。濾出固體，且用5×150mL MeOH洗滌。真空濃縮所得混合物。由此產生6.0g(88%)呈黃色固體狀之N-[2-(3-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-8。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.10(s,1H),9.30(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.23-7.37(m,3H),6.79-6.85(m,1H),4.92-4.98(m,1H),3.17(s,2H),1.13-1.31(m,6H)。MS m/z=312(M+1)。

亦可遵照合成I-4中所述之方案使用氯化錫還原。

實例3. 合成(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(I-9)

使用針對I-8所述之合成方案合成中間物I-9，對於如合成I-7中所述之環化步驟，使用2-溴-1-(2-氯-5-硝基苯基)乙-1-酮替代2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ9.30(s,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),7.23(d,J=6.6Hz,1H),6.72-6.74(m,1H),5.01-5.07(m,1H),1.24-1.36(m,6H)。MS m/z=346(M+1)。

實例4. 合成(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(I-10)

合成I-10a

裝備有機械攪拌棒之3000mL三頸燒瓶裝入濃H₂SO₄(720mL)且冷卻至-40℃。添加1-(2-氟苯基)乙酮(180g，1.3mol)，之後經45分鐘逐滴添加發煙HNO₃(106.2mL)於濃H₂SO₄(260mL)中之混合物。在此溫度下攪拌此混合物15分鐘，傾入冰(8kg)中，且用乙酸乙酯(2000mL×2)萃取。用飽和NaHCO₃溶液(800mL×3)、鹽水(800mL)洗滌合併之乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用石油醚使殘餘物結晶，得到呈黃色固體狀之化合物I-10a(200g，產率：84%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.34(t,J=9.29Hz,1H),8.33-8.48(m,1H),8.78(dd,J=6.15,2.89Hz,1H)。

合成I-10b

在0℃下一次性向化合物I-10a(126g，0.688mol)於乙酸(860mL)及40% HBr溶液(825.6mL)中之溶液中添加Br₂(110g，0.688mol)於乙酸(344mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(3000mL)稀釋，且用50%乙酸乙酯/石油醚(1500mL×2)萃取。用飽和NaHCO₃溶液(1000mL×2)、鹽水(1000mL)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠(20%EA/PE)管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物I-10b(150g，產率：83%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(dd,J=5.90,2.89Hz,1H),8.42-8.58(m,1H),7.42(t,J=9.29Hz,1H),4.52(d,J=2.01Hz,2H)。

合成I-10c

向500mL圓底燒瓶中置放2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮I-10b(30g，114.49mmol，1當量)、N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸丙-2-酯(11.2g，57.08mmol，0.5當量)及丙酮(200mL)。在70℃下攪拌所得溶液隔夜。使反應混合物冷卻且藉由過濾收集固體，產生15g(36%)呈棕色固體狀之N-[2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-10c。

合成I-10

向1L圓底燒瓶中置放四氫呋喃(500mL)、阮尼鎳(15g)及N-[2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-10c(8g，22.26mmol，1當量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體、且用MeOH(4×200mL)洗滌。真空濃縮所得混合物得到7g(95%)呈棕色固體狀之N-[2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶 -6-基]胺基甲酸丙-2-酯I-10。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.94(s,1H),9.24(s,1H),8.46-8.47(m,1H),8.26-8.28(m,1H),7.51-7.53(m,1H),6.96-7.02(m,1H),6.55-6.59(m,1H),4.89-4.98(m,1H),3.17(s,2H),1.07-1.30(m,6H)。MSm/z=330(M+1)。

實例5. 合成(4-(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(I-11)

在10mL微波小瓶中，添加3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯胺I-4(140mg，0.48mmol，1當量)、甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(216mg，0.65mmol，1.5當量)、肆(三苯基膦)鈀(30mg，0.02mmol，0.05當量)及1M碳酸鈉溶液(0.87mL，0.87mM，2當量)。將小瓶密封並用氮氣淨化。經由注射器將1,4-二噁烷添加至小瓶中，且在120℃下微波溶液30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且過濾。添加矽膠且使溶液蒸發至乾燥。藉由急驟層析、含25%乙酸乙酯之己烷以等濃度方式，接著經由減慢梯度直至80%乙酸乙酯純化。使系統保持於80%以分離(4-(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯I-11。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.35(d,J=2.6Hz,1H),8.94(d,J=2.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=2.9Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.58(m,1H),5.41(s,2H),3.24(s,3H),1.43(s,9H)。MS m/z=451(M+1)。

實例6. 合成(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)胺基甲酸2-甲 氧基乙酯(I-12)

將化合物I-4(0.62mmol，1當量)添加至具有DMAP(1.51mg，0.01mmol，0.02當量)及吡啶(2mL)之小瓶中，且用氮氣沖洗混合物。添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(103mg，0.74mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用甲醇淬滅反應混合物且蒸發至乾燥。當添加甲醇時出現沈澱。過濾沈澱且乾燥，且未經純化即用於其他反應。MS m/z=426(M+1)。

實例7. 合成(4-(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)胺基甲酸甲酯(I-13)

向3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯胺I-4(1當量)於THF：H₂O(4：1)溶劑(0.3mM)中之溶液中添加(4-((甲氧羰基)胺基)苯基)酸(1.5當量)、K₃PO₄(4當量)及DPP-Pd(以0.26mmol/g裝載)(0.1當量)。將小瓶密封且用真空除清空氣且用氮氣淨化。在微波烘箱中在120℃下加熱反應小瓶1小時。使小瓶冷卻且過濾。用THF：H₂O(4：1)溶劑洗滌濾餅兩次。收集濾液，真空濃縮且使用管柱層析將剩餘殘餘物進一步純化。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.85(s,1H),9.28(d,J=2.6Hz,1H),8.91(d,J=2.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.58(d,J=2.9Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.57(dd,J=2.9Hz,8.5,1H),5.40(s,2H),3.70(s,3H)。MS m/z =395(M+1)

實例8. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(I-14)

向5-甲基呋喃-2-甲醯氯(1.2當量)中添加3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯胺I-4(1當量)於無水吡啶(0.3mM)中之溶液。攪拌所得溶液且添加DMAP(0.02當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將殘餘物再溶解於甲醇中且沈澱產生N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺I-14。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 10.30(s,1H),9.38(d,J=2.5Hz,1H),8.67(t,J=2.5Hz,2H),8.56(s,1H),7.94(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=3.4Hz,1H),6.34(dd,J=0.9,3.3Hz,1H),2.39(s,3H)。MS m/z=431(M+1)

實例9. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)環丙烷甲醯胺(I-15)

使用合成I-14中所用之方案用N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(I-4)及吡咯啶-1-甲醯氯合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)吡咯啶-1-甲醯胺I-15。經由正相管柱層析(30%至100%乙酸乙酯/己烷)純化化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.37(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J=17.4 Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.39(s,4H),1.86(s,4H)。MS m/z=422(M+1)。

實例10. 合成3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-16)

合成I-16a

在80℃下攪拌化合物I-10b(10g，57.5mmol)與5-溴嘧啶-2-胺(7.5g，28.75mmol)於丙酮(100mL)中之混合物12小時。接著再添加5-溴嘧啶-2-胺(15g，57.5mmol)，及在此溫度下攪拌48小時。濃縮反應混合物，且用水(100mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物。過濾此混合物且用0.1N HCl(50mL)、水(50mL×3)洗滌固體，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物I-16a(9.8g，產率：51%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.38(d,J=2.26Hz,1H),9.04(dd,J=6.27,3.01Hz,1H),8.71(d,J=2.26Hz,1H),8.37(d,J=4.27Hz,1H),8.34-8.26(m,1H),7.70(t,J=9.79Hz,1H)。

合成I-16

向化合物I-16a(7g，19.8mmol)於EtOH(100mL)及2N HCl(100mL)中之混合物中添加Fe(5.5g，99mmol)。將此反應混合物加熱至回流持續30分鐘，冷卻，用K₂CO₃鹼化，用乙酸乙酯(200mL)稀釋且過濾。用乙酸乙酯(100mL)洗滌固體。用鹽水洗滌濾液，用無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮，得到粗產物(300mg，純度70%)。用熱THF(200mL×3)洗滌固體，且用無水Na₂SO₄乾燥THF，且濃縮，得到3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-16(1.6g，25%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)9.33(d,J=2.51Hz,1H),8.60(d,J=2.51Hz,1H),8.15(d,J=4.02Hz,1H),7.50(dd,J=6.40,2.89Hz,1H),6.99(dd,J= 11.29,8.78Hz,1H),6.56(dd,J=7.78,4.27Hz,1H),5.14(brs,2H)。MS m/z=307(M+1)、309(M+3)。

實例11. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-17)

向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(4.4g，31.3mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加DIEA(6.7g，52.2mmol)及HATU(11.9g，31.3mmol)。在室溫下攪拌此混合物30分鐘，接著添加化合物I-16(8.0g，26.1mmol)。在室溫下攪拌此混合物4小時，接著添加水(300mL)且用THF/乙酸乙酯(500mL/250mL)萃取，用Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。進一步用MeOH(100mL)洗滌此粗產物得到呈黃色固體狀之化合物I-17(6.6g，59%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.33(s,1H),9.36(d,J=2.4Hz,1H),8.73(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=4Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.37-7.31(m,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z=430(M+1)、432(M+3)。

按照與I-17相同之方案使用2-甲基噁唑-5-甲酸來製備化合物I-18。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.50(s,1H),9.36(d,J=2.4Hz,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.62(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),8.26(d,J=4.4Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.40-7.34(m,1H),2.54(s,3H),2.51(s, 3H)。MS m/z=415.9(M+1)、417.9(M+3)。

實例12. 合成(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)胺基甲酸異丙酯(I-19)

在室溫下向化合物I-16(2.5g，8.17mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加吡啶(1.9g，24.5mmol)。在此溫度下攪拌此反應混合物30分鐘，添加氯甲酸異丙酯且攪拌混合物3小時。用水(100mL)淬滅反應混合物，過濾且用H₂O(50mL×2)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之I-19(1.2g，37.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.72(s,1H),9.33(d,J=2.51Hz,1H),8.63(d,J=2.26Hz,1H),8.41(d,J=4.27Hz,1H),8.22(d,J=4.27Hz,1H),7.40-7.54(m,1H),7.26(dd,J=10.67,9.16Hz,1H),4.85-4.98(m,1H),1.27(d,J=6.27Hz,6H)。MS m/z=393(M+1)、395(M+3)。

實例13. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(I-20)

在0℃下向CDI(1.2g，3.25mmol)及Et₃N(0.9mL，6.5mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液中逐份添加化合物I-16(1g，3.25mmol)。在此溫度下攪拌此反應混合物3小時，且一次性添加吡咯啶(1.15g，16.25mmol)。在室溫下攪拌反應混合物一小時，用水(30mL)稀釋。藉由過濾收集固體，且用水(20mL)、乙酸乙酯(10mL)、MeOH(10 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物I-20(0.65g，產率：50%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28(d,J=2.6Hz,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.39-8.22(m,2H),8.15(d,J=4.1Hz,1H),7.61(ddd,J=8.9,4.6,2.8Hz,1H),7.14(dd,J=11.2,9.0Hz,1H),3.38-3.30(m,4H),1.85-1.72(m,4H)。MS m/z=404.5(M+1)、406.5(M+3)。

實例14. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-21)

在0℃下向CDI(2.62g，16.2mmol)及TEA(4.5mL，32.4mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液中逐份添加化合物I-16(2.5g，8.1mmol)。在此溫度下攪拌此反應混合物1小時，接著升溫至室溫。一小時後添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.8g，16.2mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物4小時，用水(150mL)淬滅且用50% EA/THF(250mL×4)萃取。用鹽水(250mL×3)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用MeOH(20mL)濕磨殘餘物得到呈白色固體狀之產物I-21(1.5g，產率50%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.34(s,1H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.35(dd,J=6.78,2.76Hz,1H),8.22(d,J=4.02Hz,1H),7.73-7.59(m,1H),7.24(dd,J=11.04,9.03Hz,1H),5.52-5.26(m,1H),4.39-4.22(m,2H),4.10-3.92(m,2H)。MS m/z=409.8(M+3)。

按照上文所述方案使用對應市售胺來製備中間物I-22、I-23、I-24、I-25及I-26。

實例15. 合成(N-(4-氟-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)咪 唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-28)

在N₂下向化合物I-17(15g，34.9mmol)於1,4-二噁烷(300mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(35g，140mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.5g，3.49mmol)及KOAc(10.2g，105mmol)。加熱混合物至100℃持續16小時。移除溶劑，接著將殘餘物再溶解於THF中且經矽膠過濾。濃縮溶劑且用MTBE濕磨殘餘物，得到化合物I-28(10g，60%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.30(d,J=2.01Hz,1H),8.72(dd,J=6.90,2.64Hz,1H),8.62(d,J=2.01Hz,1H),8.32-8.37(m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.33(dd,J=10.92,9.16Hz,1H),2.49-2.51(m,3H),2.41(s,3H),1.36(s,12H)。MS m/z=396.1(M+1)。

實例16. 合成(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-29)

合成化合物I-29a

在室溫下在H₂氣球下攪拌5-硝基嘧啶-2-胺(50g，0.357mol)及Pd/C(10g)於MeOH(800mL)中之混合物18小時。用N₂脫氣反應混合物三次，冷卻至0℃，且添加(Boc)₂O(74g，0.34mol)。在此溫度下攪拌反應混合物6小時且過濾。用乙酸乙酯(300mL×3)洗滌濾餅，且在40℃下濃縮濾液，得到黃色固體。藉由矽膠(DCM：EA=1：2)管柱層析純化此粗固體，得到呈黃色固體狀之化合物I-29a(50g，產率：67%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.34(brs,2H),6.21(brs,1H),4.98(brs,2H),1.50(s,9H)。

合成化合物I-29b

在回流下攪拌(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯I-29a(10g，47.6mmol)及2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮I-10b(25g，95.2mmol)於丙酮(20mL)中之混合物20小時。使反應混合物冷卻，且過濾。用丙酮(10mL×2)洗滌固體，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之化合物I-29b(9g，產率50%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.97(brs,1H),9.43(brs,1H),9.03(dd,J=6.40,2.89Hz,1H),8.58(dd,J=7.03,3.51Hz,2H),8.39-2.21(m,1H),7.69(s,1H),1.52(s,9 H)。

合成化合物I-29

在室溫下在H₂氣球下攪拌I-29b(9g，24.1mmol)及阮尼鎳(18g)於無水THF(800mL)中之混合物12小時。用MeOH(800mL)稀釋此反應混合物且過濾。用CH₃OH(300mL×3)洗滌濾餅，且在35℃-40℃下真空濃縮濾液，得到化合物I-29(8.2g，純度90%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.79(brs,1H),9.29(brs,1H),8.45(d,J=2.51Hz,1H),8.25(d,J=4.02Hz,1H),7.47(dd,J=6.27,2.76Hz,1H),6.96(dd,J=11.04,8.78Hz,1H),6.60-6.47(m,1H),5.12(brs,2H),1.51(s,9H)。MS m/z=344.41(M+1)。

實例17. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟呋喃-2-甲醯胺(I-30)

合成I-30a

向5-氟呋喃-2-甲酸I-60(1.137g，8.75mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加HATU(4.985g，13.1mmol)及DIEA(3.385g，26.2mmol)。20分鐘後，添加化合物I-29(3g，8.75mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(150mL)稀釋，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析(50% EA/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物I-30a(2.2g，58%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.81(brs,1H),9.32(brs.,1H),8.58(dd,J=6.90,2.76Hz,1H),8.49(d,J=2.76Hz,1H),8.37(d,J=4.14Hz,1H),7.82(ddd,J=8.91,4.39,2.89Hz,1H),7.45(t,J=3.58Hz,1H),7.31(dd,J=10.92,9.03Hz,1H),6.11(dd,J=7.15,3.64Hz,1H),1.52(s,9H)。

合成I-30

向化合物I-30a(2.1g，4.6mmol)於甲醇(210mL)中之溶液中逐滴添加含鹽酸之乙酸乙酯(80mL，4M)。攪拌反應混合物2小時，濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及水(100mL)洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物I-30(1.2g，73%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(d,J=2.76Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),8.04(d,J=4.02Hz,1H),7.87(ddd,J=8.91,4.39,2.89Hz,1H),7.32(t,J=3.51Hz,1H),7.23(dd,J=10.92,8.91Hz,1H),5.91(dd,J=7.03,3.64Hz,1H)。MS m/z=356.0(M+1)。

化合物I-31

按照上文所述方案使用2,4-二甲基噁唑-5-甲酸來製備化合物I-31。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.45(s,1H),8.62(d,J=2.8Hz,1H),8.50-8.46(m,2H),8.40(d,J=2.8Hz,1H),7-77-7.73(m,1H),7.46(t,J=9.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z=367.1(M+1)。

實例18. 合成(R)-N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺(I-32)

合成I-32a

在0℃下向DMF(30mL)之溶液中添加CDI(0.97g，6mmol)、TEA(1.65mL)及化合物I-30(1.02g，3mmol)。在0℃下攪拌此反應混合物2小時，且使得升溫至室溫且再攪拌2小時。將(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(755mg，6mmol)添加至燒瓶中且攪拌隔夜。用水(100mL)稀釋反應混合物，用50% EA/THF(30mL×3)萃取。用鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。用MeOH(10mL)濕磨殘餘物，得到化合物I-32a(1.2g，產率90%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.79(s,1H),9.31(s,1H),8.48(d,J=2.76Hz,2H),8.40-8.21(m,2H),7.63(dt,J=7.97,3.92Hz,1H),7.20(dd,J=10.67,9.16Hz,1H),5.55-5.23(m,1H),3.81-3.40(m,4H),2.29-1.93(m,2H),1.52(s,9H)。

合成I-32

在室溫下攪拌I-32a(1.3g，12.6mmol)於2N MeOH/HCl(30mL)中之混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅。藉由過濾收集固體，用水(50mL)、MeOH(5mL×2)洗滌，且真空乾燥，得到呈淡色固體狀之I-32(700mg，產率：78%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.44(s,1H),8.29(d,J=7.2,1H),8.22(s,1H),8.07-8.10(m,2H),7.57-7.60(m,1H),7.13-7.18(m,1H),5.37(d,J=7.2,52.8,1H),5.21(s,1H),3.63-3.72(m,4H),2.14-2.19(m,2H)。MS m/z=359.1(M+1)。

實例19. 合成(2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-33)

合成I-33a

在含有冷卻至0℃之含中間物I-29(1.019mmol，350mg)及三光氣(1.121mmol，333mg)之DCM的50mL圓底燒瓶中添加三乙胺(1.529mmol，213μl)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。在此階段，緩慢添加吡咯啶(3.57mmol，295μl)且使混合物達室溫且攪拌16小時。用水及DCM稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗中。回收有機層且在經Na₂SO₄乾燥之後，吸附於矽膠上。急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯)使得分離呈白色固體狀之所需產物(140mg，30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.77(brs,1H),9.29(brs,1H),8.47(d,J=2.69Hz,1H), 8.34(dd,J=6.91,2.87Hz,1H),8.30-8.32(m,2H),7.63(ddd,J=8.96,4.43,2.87Hz,1H),7.17(dd,J=11.00,9.05Hz,1H),3.39(t,J=6.60Hz,4H),1.83-1.89(m,4H),1.51(s,9H)。MS m/z=441.2(M+1)。

合成I-33

按照實例18中所述製備I-32之方案來製備化合物I-33。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59(d,J=2.51Hz,1H),8.44(s,2H),8.36(d,J=2.51Hz,1H),8.22(dd,J=6.78,2.51Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.37-7.32(m,1H),3.40-3.38(m,4H),1.87-1.89(m,4H)。MS m/z=341.2(M+1)。

實例20. 合成4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺鹽酸鹽(I-34)

合成I-34a

在回流下攪拌化合物I-16(5g，16.3mmol)及二碳酸二第三丁酯(20g，81.4mmol)於THF(50mL)中之混合物24小時。濃縮反應混合物，且用石油醚洗滌殘餘物。真空乾燥黃色固體(6g，產率：90%)且直接用於下一步驟。MS m/z=407.0(M+1)、409.0(M+3)。

合成I-34b

在室溫下在N₂下攪拌化合物I-34a(4g，9.82mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(18.1g，49.11mmol)於1,4-二噁烷(100)中之混合物。添加肆(三苯基膦)鈀(567mg，0.49mmol)且加熱反應混合物至110℃隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於THF(200mL)中。使溶液流經短路矽膠管柱，且用THF(100mL×3)洗滌管柱。真空濃縮合併之THF。用MeOH(30mL)使殘餘物結晶，得到呈黃色固體狀之產物I-34b(1.7g，產率42.5%)。MS m/z=406.1(M+1)。

合成I-34

在室溫下攪拌化合物I-34b(2g，5mmol)於2N MeOH(50mL)中之混合物隔夜。使反應物濃縮至10mL且過濾。真空乾燥固體得到呈白色固體狀之I-34(1.7g，產率：85%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.80(s,1H),9.36(s,1H),8.76(d,J=4.27Hz,1H),8.50(d,J=4.02Hz,1H),8.32(dd,J=6.27,2.51Hz,1H),8.17-8.11(m,1H),8.05(td,J=7.72,1.63Hz,1H),7.59-7.41(m,3H)。MS m/z=306.0(M+1)。

實例21. 合成4-氟-3-(6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-35)

按照與用以製備化合物I-10相同之合成途徑使用5-氟嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-35。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.23(brs,1H),8.74(brs,1H),8.20(brs,1H),7.51(brs,1H),6.56(brs,1H),5.13(brs,2H)。MS m/z=247.1(M+1)。

實例22. 合成4-氟-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-36)

按照與用以製備化合物I-10相同之合成途徑使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-36。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.65(s,1H),8.87(s,1H),8.32(s,1H),7.54(s,1H),7.00-7.02(m,1H),6.59(s,1H),5.17(s,2H)。

實例23. 合成4-氟-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-37)

按照與用以製備化合物I-10相同之合成途徑使用5-氯嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-37。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.17(s,1H),7.51(dd,J=6.27,2.76Hz,1H),7.00(dd,J=11.17,8.91Hz,1H),6.64-6.50(m,1H),5.14(s,2H)。MS m/z=262.9(M+1)。

實例24. 合成(2-(5-溴-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(I-38)

向CuBr(0.9g，6.7mmol)於CH₃CN(20mL)中之混合物中逐份添加亞硝酸異戊酯(1.2g，9.9mmol)及化合物I-10(1.1g，3.3mmol)。在室溫下攪拌此混合物2小時，且用NH₄OH(30mL)及乙酸乙酯(20mL)稀釋。攪拌反應混合物20分鐘且過濾。用水(10mL×3)、乙酸乙酯(10mL)洗滌固體，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之I-38(700mg，產率：53%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.02(brs,1H),9.30(brs,1H),8.51(d,J=2.26Hz,1H),8.43(d,J=4.02Hz,1H),8.34(dd,J=6.65,2.38Hz,1H),7.62-7.52(m,1H),7.41-7.29(m,1H),4.99-4.80(m,1H),1.29(d,J=6.27Hz,6H)。MS m/z=393.0(M+1)、395.0(M+3)。

實例25. 合成N-(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙醯胺(I-39)

合成I-39a

在室溫下向I-5於THF(0.3M)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(1.2當量)且使得攪拌1小時。用甲醇稀釋反應物，真空乾燥，與甲苯共沸，且直接用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.71(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,2H),6.44(s,2H),1.99(s,3H)。

合成I-39b

按照針對合成I-10c所述之程序使用I-39a作為起始物質來製備化合物I-39b。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.53(s,1H),9.67(d,J=2.4Hz,1H),9.03(d,J=3.4Hz,1H),8.70-8.55(m,2H),8.29(s,1H),7.69(t,J=9.7Hz,1H),2.14(s,3H)。

合成I-39

按照針對合成I-4所述之程序使用I-39b作為起始物質來製備化合物I-39。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)10.51(s,1H),9.58(d,J=2.6Hz,1H),8.55(d,J=2.6Hz,1H),8.43(d,J=4.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),2.53(t,J=5.6Hz,3H)。

實例26. 合成N-(4-氟-3-(6-異硫氰基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-40)

在甲苯中使I-31(0.4g，1.09mmol)、1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(0.38g，1.63mmol)與DIEA(0.286mL，1.63mmol)之混合物回流隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟層析(含0至100%乙酸乙酯之己烷)純化得到中間物I-40。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.36(s,1H),9.28(d,J=2.6Hz,1H),8.73(dd,J=2.7,5.6Hz,2H),8.29(d,J=4.1Hz,1H),7.82(ddd,J=2.8,4.5,8.9Hz,1H),7.35(dd,J=9.0,11.0Hz,1H)。MS m/z=409.2(M+1)。

合成(2-(2-氟-5-異硫氰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(I-41)

按照針對合成I-40所述之程序使用I-10作為起始物質來製備化合物I-41。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)10.10(s,1H),9.37(s,1H),8.58(d,J=2.7Hz,1H),8.51(d,J=4.3Hz,1H),8.31-8.19(m,1H),7.58-7.42(m,2H),5.08-4.90(m,1H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。MS m/z=372.1(M+1)。

實例27. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(I-42)

按照實例17中所述之方案使用2-甲基噁唑-5-甲酸來製備化合物I-42。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.47(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.29-8.12(m,3H),7.90(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.32-5.16(m,2H),2.54(s,3H)。MS m/z=353.1(M+1)。

實例28. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-43)

按照實例18中所述之方案使用3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽來製備化合物I-43。MS m/z=363.1(M+1)。

實例29. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-44).

按照針對製備化合物I-17所述之合成途徑使用2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮作為起始物質來製備化合物I-44。¹H NMR(DMSO-d ₆,400MHz)10.26(s,1H),9.34(s,1H),8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.74(t,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),2.40(s,3H)。

實例30. 合成(R)-N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺(I-45)

按照針對製備化合物I-25所述之合成途徑使用2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮作為起始物質來製備化合物I-45。MS m/z=404.0(M+1)、406.0(M+3)。

實例31. 合成((2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸異丙酯

使用與中間物I-10相同之合成途徑用5-(胺基甲基)嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-46。MS m/z=344.0(M+1)

實例32. 合成3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-47)

合成I-47a

在室溫下在氮氣下攪拌化合物I-34a(6g，15mmol)及乙烯三氟硼酸鉀(6.8g，4.5mmol)及碳酸銫(14.67g，45mmol)於THF(150mL)及水(15mL)中之混合物。向此反應混合物中添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(525mg，0.75mmol)，且在氮氣下將混合物加熱至80℃隔夜。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯(150mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。用MeOH(20mL)濕磨殘餘物且攪拌20分鐘。藉由過濾收集固體，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗化合物I-47a(2g，產率：38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.51(s,1H),9.05(s,1H),8.89(s,1H),8.22(d,J=4.02Hz,1H),7.39-7.51(m,3H),7.24(dd,J=10.92,9.16Hz,1H),6.76(dd,J=17.69,11.17Hz,1H),6.04(d,J=17.82Hz,1H),5.44(d,J=11.29Hz,1H),1.51(s,9H)。MS m/z=355.0(M+1)

合成I-47b

在室溫下向化合物I-47a(2g，5.6mmol)於THF(200mL)及水(20mL)中之溶液中添加NMO(1.3g，11.2mmol)及氧化鋨(VIII)(71.7mg，0.28mmol)。2小時之後，添加過碘酸鈉(1.3g，11.2mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下用亞硫酸氫鈉(200mL)淬滅混合物且攪拌30分鐘。接著用50% EA/THF(200mL×3)萃取反應混合物。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。用MeOH(20mL)濕磨殘餘物，且藉由過濾收集固體，得到呈黃色固體狀之化合物I-47b(1.3g，產率：62%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.64(s,1H),10.04(s,1H),9.54(s.1H),8.97(d,J=2.26Hz,1H),8.40-8.56(m,2H),7.39-7.55(m,1H),7.28(dd,J=10.67,9.16Hz,1H),1.51(s,1H)。MS m/z=357.0(M+1)。

合成I-47c

向化合物I-47b(1.3g，3.65mmol)於無水DCM(200mL)中之溶液中添加DAST(1.8g，11mmol)且在室溫下經2天攪拌所得溶液。在0℃下用碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅混合物。移除DCM，且用50%EA/THF(200mL×3)萃取殘餘物。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM：MeOH/100：3)純化殘餘物且用DCM(5mL)濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物I-47c(600mg，產率：40%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.52(s,1H),9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.49(d,J=4.27Hz,1H),8.38(d,J=4.02Hz,1H),7.13-7.74(m,3H),1.50(s,9H)。MS m/z=379.0(M+1)。

實例33. 合成N-(3-(6-溴-3-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-48)

在90℃下在密封管中攪拌I-17(1g，2.3mmol)及選擇性氟試劑(1.24g，3.49mmol)於氯仿(60mL)中之混合物。每天添加選擇性氟試劑(1.24g，3.49mmol)持續2天，且再攪拌且監測反應物2天。真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(200mL)中。用鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯，用無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之I-48(250mg，產率，30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.27(s,1H),8.65(s,1H),8.45(dd,J=6.65,2.64Hz,1H),7.86(td,J=4.52,3.01Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),2.5(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z=447.9(M+1)、450.0(M+3)。

實例34. 合成3-(6-環丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-49)

按照與用以製備化合物I-10相同之合成途徑使用5-環丁基嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-49。

實例35. 合成(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(I-50)

合成化合物I-50a

向化合物I-29b(1g，2.68mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(128mg，3.2mmol)。在0℃下攪拌混合物10min，接著一次性添加MeI(74mg，5.2mmol)且攪拌混合物3小時直至反應完成。用飽和NH₄Cl溶液(10mL)淬滅所得混合物。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物，用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌合併之有機物，且經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且真空濃縮。用CH₃OH(100mL)濕磨粗物質且過濾固體且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之化合物I-50a(150mg，產率：37.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(d,J=2.51Hz,1H),9.04(dd,J=6.27,3.01Hz,1H),8.67(d,J=2.51Hz,1H),8.38(d,J=4.27Hz,1H),8.29(dt,J=8.72,3.67Hz,1H),7.67(t,J=9.79Hz,1H),3.26(s,3H),1.42(s,9H)

合成化合物I-50

向化合物I-50a(460mg，1.18mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加阮尼鎳(500mg)。在室溫下在H₂氛圍下攪拌反應混合物2小時，經由矽藻土襯墊過濾混合物且真空濃縮濾液。用MeOH(10mL×2)濕磨粗物質且過濾固體，真空乾燥，得到呈棕色固體狀之化合物I-50(380mg，產率：91%)。MS m/z=358.1(M+1)。

實例36. 合成4-氟-3-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-51)

在小瓶中，將I-16(75mg，0.244mmol)、苯基酸(32.8mg，0.269mmol)、碳酸鈉(78mg，0.733mmol)及SiliaCat Dpp-Pd(48.8mg，0.012mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，且用Ar噴氣所得懸浮液，且隨後加熱至75℃隔夜。過濾反應物且藉由質量觸發式製備型HPLC純化。藉由Genevac濃縮溶離份，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，中和(用10% NaHCO₃洗滌)，經MgSO₄乾燥且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物I-51(30.7mg，0.101mmol，產率41.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(d,J=2.6Hz,1H),8.93(d,J=2.6Hz,1H),8.20(d,J=4.2Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.60-7.51(m,3H),7.50-7.41(m,1H),7.00(dd,J=11.3,8.7Hz,1H),6.55(ddd,J=8.8,4.3,2.8Hz,1H),5.15(s,2H)。MS m/z=305.1(M+1)。

實例37. 合成5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-胺(I-52)

將2-胺基-5-溴嘧啶(2.00g，11.49mmol)、異丙烯基酸頻那醇酯(2.125g，12.64mmol)、碳酸鈉(4.87g，46.0mmol)及PdCl₂(dppf)(0.469g，0.575mmol)溶解於DME(60mL)及水(20.00mL)中且用Ar噴氣所得溶液且加熱至75℃隔夜。在矽膠上蒸發粗物質且藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕褐色固體狀之產物I-52(2.5095g，18.57mmol，產率162%)。MS m/z=136.1(M+1)。

實例38. 合成4-氯-3-(6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-53)

按照與用以製備化合物I-4相同之合成途徑使用5-氯嘧啶-2-胺作為起始物質來製備化合物I-53。

實例39. 合成4-碘-1-異丙基-1H-咪唑(I-54)

在0℃下在N₂氛圍下向4-碘-1H-咪唑(1.0g，5.2mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加NaH(250mg，6.2mmol)。在0℃下攪拌此混合物1小時，接著添加2-碘丙烷。在室溫下攪拌此混合物3小時，接著在0℃下添加水(15mL)且用乙酸乙酯(15mL)萃取混合物。濃縮有機層且藉由管柱層析(PE：EA=3：1)純化，得到化合物I-54(300mg，產率22%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(s,1H),7.06(d,J=1.38Hz,1H),4.23-4.39(M,1H),1.50(d,J=6.65Hz,6H)。

實例40 合成(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯(I-55)

合成化合物I-55a

在150mL圓底燒瓶中，將嘧啶-2,5-二胺I-5(3.18mmol，500mg)溶解於THF/水(1：1)中且添加碳酸鉀(4.20mmol，580mg)。經10分鐘向此兩相混合物中緩慢添加氯甲酸苄酯(3.45mmol，0.490mL)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物。分離兩個層且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。用鹽水(1×30mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗產物，其藉由管柱層析(乙酸乙酯/環己烷)純化得到呈淡色油狀之化合物I-55a(514mg，33%，藉由LCMS得到純度為50%)。

合成化合物I-55b

在含有溶解於40mL丙酮中之(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯甲酯I-55a(1.044mmol，510mg)之100mL圓底燒瓶中添加2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮I-10b(1.044mmol，274mg)。在回流(60℃-65℃)下攪拌反應混合物14小時。經布赫納(Büchner)過濾混濁溶液且使回收之米色固體吸附於二氧化矽上。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/環己烷)純化物質得到呈淺黃色固體狀之所需產物(100mg，23%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.26(brs,1H),9.34(brs,1H),9.03(dd,J=6.40,3.01Hz,1H),8.47-8.62(m,2H),8.17-8.35(m,1H),7.66(dd,J=10.29,9.16Hz,1H),7.30-7.52(m,5H),5.22(s,2H)。MS m/z=407.7(M+1)。

合成化合物I-55：

在含有(2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯I-55b(0.405mmol，165mg)之100mL圓底燒瓶中添加15mL EtOH及5mL水。接著依序添加鐵粉(2.025mmol，113mg)、氨鹽酸鹽(0.405mmol，23mg)且在回流(85℃)下攪拌反應混合物1小時30分鐘。在經矽藻土過濾之後，真空濃縮濾液。使所獲得之物質分配於水與乙酸乙酯之間。回收有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之粗產物(105mg，67%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.26(brs,1H),8.46(d,J=2.69Hz,1H),8.27(d,J=4.16Hz,1H),7.32-7.53(m,7H),6.96(dd,J=11.19,8.74Hz,1H),6.46-6.59(m,1H),5.21(s,2H),5.08(s,2H)。MS m/z=377.7(M+1)。

實例41 合成(2-(3-胺基-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯(I-56)

合成化合物I-56a

在100mL圓底燒瓶中，將1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(8.19mmol，1.5g)溶解於THF中且經10分鐘逐份添加過溴化吡啶氫溴酸鹽(8.60mmol，2.75g)。當添加時，獲得混濁溶液且在室溫下攪拌4小時。經布赫納過濾反應混合物。用乙酸乙酯洗滌所獲得之白色固體且真空濃縮濾液且吸附於矽膠上。藉由急驟管柱層析純化，產生呈橙色油狀之所需產物I-56a(1.15g，50%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71(dd,J=6.97,2.20Hz,1H),8.30(ddd,J=8.74,4.10,2.32Hz,1H),7.46(dd,J=8.80,1.10Hz,1H),4.43(s,2H)

合成化合物I-56b

在50mL圓底燒瓶中，將(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯基酯I-55(0.409mmol，100mg)溶解於15mL丙酮中且添加2-溴-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮I-56a(0.409mmol，107mg)。在回流(60℃-65℃)下攪拌反應混合物16小時。將DCM(20mL)及MeOH(10mL)添加至粗混合物中且吸附於二氧化矽上。急驟管柱層析(DCM/MeOH)提供呈淡黃色固體狀之所需化合物I-56b(70mg，38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24(brs,1H),8.65(dd,J=7.27,2.26Hz,1H),8.58-8.62(m,1H),8.52(d,J=2.69Hz,1H),8.3-8.38(m,1H),7.71(dd,J=11.13,8.80Hz,1H),7.33-7.49(m,6H),5.21-5.25(m,2H)。MS m/z=409.0(M+1)。

合成化合物I-56

在含有(2-(4-氟-3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯(I-56b)(0.172mmol，70mg)之100mL圓底燒瓶中添加10mL EtOH及2.5mL水。接著依序添加鐵粉(0.859mmol，48mg)、氨鹽酸鹽(0.172mmol，10mg)且在回流(85℃)下攪拌反應混合物1小時30分鐘。當完成時，經矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到產物I-56(60mg，90%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20(brs,1H),8.42(d,J=2.69Hz,1H),8.22-8.29(m,1H),7.33-7.50(m,7H),7.00-7.10(m,2H),5.24(s,2H),5.21(s,2H)。MS m/z=378.9(M+1)。

實例42 合成N-(4-氟-3-(6-羥基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-57)

合成I-57a

在EtOH中合併2-胺基嘧啶-5-醇(0.42g，3.82mmol)及2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮I-10b(1g，3.82mmol)且在120℃下加熱10小時。使所得混合物冷卻且蒸發溶劑。將固體再溶解於EtOAc及飽和NaHCO₃中。分離有機相且蒸發，產生粗物質2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-醇I-57a。

合成I-57b

接著將粗產物溶解於無水CH₂Cl₂中且添加iPr₂NEt(7.41g)。在0℃下將TBSOTf(6g)逐滴添加至反應溶液中。添加之後，使反應物升溫至室溫。30分鐘之後，將飽和NH₄Cl添加至混合物中且分離各相。經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且蒸發。經矽膠使用EtOAc及己烷純化粗混合物，得到6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶I-57b(0.5g，33%)。

合成I-57c

將兩滴濃HCl添加至經攪拌並加熱(55℃)之鐵粉(10g)於EtOH(200mL)中之懸浮液中。在20分鐘之後，依序將6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(I-57b)、飽和NH₄Cl(100mL)添加至反應混合物中。在60℃下攪拌所得混合物3小時，之後過濾且蒸發溶劑。將固體再溶解於EtOAc及飽和NaHCO₃中，用Na₂SO₄乾燥有機相，且經矽膠使用CH₂Cl₂及MeOH純化粗產物，得到3-(6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-57c。

合成I-57

將HATU(1.17g，3mmol)添加至經攪拌之2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(0.39g，2.82mmol)及DIEA(1.65g，12.8mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將3-(6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-57c(0.92g，2.57mmol)添加至溶液中。在3小時之後，蒸發溶劑且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且添加3mL含1M TBAF之THF及攪拌20分鐘。將所得混合物傾入飽和NH₄Cl中。分離有機相且藉由管柱層析使用CH₂Cl₂及MeOH純化，得到呈固體狀之N-(4-氟-3-(6-羥基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺I-57。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72(dd,J=7.0,2.8Hz,1H),8.53(d,J=2.9Hz,1H),8.41(d,J=2.9Hz,1H),8.26(d,J=4.3Hz,1H),7.81(ddd,J=8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.34(dd,J=11.1,9.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.25(s,3H)。MS m/z=368.1(M+1)。

實例43 合成N-(4-氟-3-(6-羥基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(I-58)

合成I-58a

在燒瓶中，將2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(1.00g，3.82mmol)及2-胺基-5-甲氧基嘧啶(0.478g，3.82mmol)溶解於丙酮(38.2mL)中且加熱至回流隔夜。使反應物冷卻，過濾且用丙酮洗滌(2次)固體，得到呈棕褐色固體狀之產物I-58a(764.8mg，2.65mmol，產率69.5%)。

合成I-58b

在小瓶中，將中間物I-58a(765mg，2.65mmol)及氯化錫(II)(2396mg，10.62mmol)溶解於乙醇(10mL)中且加熱至回流隔夜。在回流下用NaOH淬滅反應。接著將反應物傾入H₂O中且用EtOAc萃取(3次)。接著用鹽水洗滌有機物，經MgSO₄乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之產物I-58b(240.7mg，0.932mmol，產率35.1%)。

合成I-58c

在小瓶中，將中間物I-58b(241mg，0.933mmol)溶解於吡啶(10mL)中。向所得溶液中添加吡咯啶甲醯氯(0.155mL，1.400mmol)及DMAP(11.40mg，0.093mmol)。攪拌混合物隔夜。在矽膠上蒸發剩餘粗物質且藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之產物I-58c(153.6mg，0.419mmol，產率44.9%)。

合成I-58

在小瓶中，將I-58c(150.2mg，0.423mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，冷卻至-78℃，接著向所得溶液中添加三溴化硼(1.691mL， 1.691mmol)，且使反應緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由LCMS觀察到少量產物。再將兩份三溴化硼(1.691mL，1.691mmol)添加至反應中且攪拌混合物5天。在矽膠上蒸發所得物質且藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色油狀之產物I-58(66.3mg，0.194mmol，產率46.0%)。

實例44. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-59)

按照實例18中所述之方案使用氮雜環丁烷鹽酸鹽來製備化合物I-59。MS m/z=327.1(M+1)。

實例45. 合成5-氟呋喃-2-甲酸(I-60)

合成I-60a

向5-硝基呋喃-2-甲酸(23g，0.15mol)於DMF(500mL)中之溶液中添加K₂CO₃(30.36g，0.22mol)及溴甲苯(37.56g，0.22mol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(1000mL)稀釋，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，乾燥，濃縮且藉由管柱層析(20% EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之化合物I-60a(35g，產率98%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：7.39-7.49(m,5H),7.34-7.36(m,1H),7.31-7.33(m,1H),5.42(s,2H)

合成I-60b

向化合物I-60a(23.5g，0.095mol)於DMSO-d ₆(200mL)中之溶液中逐滴添加TBAF(99.42g，0.38mol)於THF(800mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(1000mL)稀釋，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，乾燥，濃縮且藉由管柱層析(5% EA/PE)純化，得到呈黃色油狀之化合物I-60b(8g，產率38%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.47(m,5H),7.17(t,J=3.51Hz,1H),5.65(dd,J=7.09,3.58Hz,1H),5.35(s,2H)。

合成I-60

向化合物I-60b(12g，0.054mol)於甲醇(120mL)中之溶液中添加Pd/C(0.6g，濕潤)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物。藉由TLC監測指示在8小時之後反應未完成。過濾反應混合物，濃縮且用石油醚洗滌殘餘物，得到化合物I-60。濃縮物溶液，用相同反應條件處理。藉由TLC監測指示在6小時之後反應完成。過濾反應混合物且濃縮，得到呈固體狀之化合物I-60(總計5.5g，產率77%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.28(t,J=3.58Hz,1H),6.07(dd,J=7.03,3.64Hz,1H)

實例46. 合成(2-(3-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-61)

合成I-61a

在50mL圓底燒瓶中，將(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯I-29a(1.712mmol，449mg)溶解於丙酮(15mL)中且添加2-溴-1-(2-氟-3-硝基苯基)乙酮(1.712mmol，600mg)。在回流(60℃-65℃)下攪拌反應混合物16小時。用DCM(20mL)及MeOH(10mL)稀釋粗混合物且吸附於矽膠上。急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯)提供呈淡黃色固體狀之所需化合物I-61a(60mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.84(brs,1H),9.35(brs,1H),8.60(td,J=7.27,1.83Hz,1H),8.48-8.53(m,2H),8.08-8.14(m,1H),7.56(t,J=8.07Hz,1H),1.50-1.54(m,9H)。

合成I-61

在100mL圓底燒瓶中，添加(2-(2-氟-3-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯I-60a(0.214mmol，80mg)、EtOH(10mL)及2.5mL水。接著添加鐵粉(0.859mmol，48mg)及氨鹽酸鹽(0.257mmol，14mg)且在回流(85℃)下攪拌反應混合物1小時30分鐘。當完成時，經矽藻土過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到產物I-61(35mg，38%)。

實例47. 合成3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-62)

合成I-62a

向化合物I-34a(12g，0.029mol)於甲苯(300mL)中之溶液中添加環丙基酸(20g，0.235mol)、K₃PO3(18.5g，0.118mol)、PCy₃(1.624g，0.0058mol)、H₂O(30mL)及Pd(OAc)₂(0.264g，1.1mmol)。在120℃下在N₂氛圍下攪拌反應混合物10小時。在過濾之後，將所得固體溶解於THF：EA=1：1(500mL)中且用NaHCO₃之溶液(200mL×2)及鹽水(100mL)洗滌。經由矽膠襯墊過濾有機層且用THF(100ml×2)洗滌襯墊。濃縮層且用MeOH(40mL)濕磨殘餘物且過濾，得到呈白色固體狀之產物化合物I-62a(8g，產率：74%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.50(brs,1H),8.76(d,J=2.26Hz,1H),8.42-8.51(m,2H),8.13(d,J=4.27Hz,1H),7.39(m,1H),7.18-7.26(m,1H),2.02(brs,1H),1.48(s,9H),1.01(dd,J=8.28,1.51Hz,2H),0.79(d,J=5.77Hz,2H)。

合成I-62

在室溫下攪拌化合物I-62a(8g，粗物質)於CH₃OH/HCl(50mL)中之溶液8小時。過濾混合物且將濾餅傾入NaHCO₃之溶液(100mL)中且攪拌1小時。用乙酸乙酯/THF=1：1(100mL×3)萃取水層。用NaCl之水溶液(50mL)洗滌合併之有機層且經Na₂SO₄乾燥且濃縮。用MeOH(10mL)濕磨固體得到呈白色固體狀之產物I-62(3.5g，產率：60%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75(d,J=2.26Hz,1H),8.44(d,J=2.51Hz,1H),8.06(d,J=4.02Hz,1H),7.50(dd,J=6.02,2.51Hz,1H),6.97(dd,J=11.04,8.78Hz,1H),6.48-6.61(m,1H),5.11(brs,2H),1.92-2.08(m,1H),0.94-1.06(m,2H),0.69-0.86(m,2H)。MSm/z=268(M+1)。

實例48 合成3-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲(I-63)

按照實例18中所述之方案使用二甲胺鹽酸鹽來製備化合物I-63。MS m/z=327.1(M+1)。

實例49. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(I-64)

按照實例18中所述之方案使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽來製備化合物I-64。

實例50. 合成(2-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) 酸(I-65)

在120℃下在N₂下攪拌化合物I-34a(5g，12.28mmol)、BIPN(12g，49mmol)、無水KOAc(3.6g，36.8mmol)及Pd(dppf)Cl₂(420mg，0.6mmol)於無水1,4-二噁烷(150mL)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物，用THF(400mL)稀釋，流經短矽膠管柱，且用THF(100mL×2)洗滌管柱。真空移除THF且用t-BuOMe(100mL)濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之化合物I-65(3g，產率：54%)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.53(brs,1H),9.28(d,J=1.51Hz,1H),8.61(s,1H),8.46(d,J=4.27Hz,1H),8.31(d,J=4.27Hz,1H),7.42(d,J=3.51Hz,1H),7.15-7.30(m,1H),1.50(s,9H),1.16(s,12H)。

合成最終化合物 實例51. 合成(2-(2-氯-5-(5-氟呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(1)

在40mL小瓶中，將(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯I-9(30mg，0.09mmol)溶解於DMF(0.3mL)中。接著依序將5-氟呋喃-2-甲酸(11mg，0.09mmol)、HATU(65.98mg，0.17mmol)及DIEA(0.043mL，0.26mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應物8小時。藉由LCMS監測反應，指示在觀察到所需物質之新峰之情況下反應完成(M+H=468.1)。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機相濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，產生2-(2-氯-5-(5-氟呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸酯1。使用HCO₃管柱將TFA鹽中和成游離鹼。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.41(s,1H),10.01(s,1H),9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,J=2.7Hz,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),7.87(dd,J=2.7Hz,8.8,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.47(t,J=3.6Hz,1H),6.11(dd,J=3.7Hz,7.1,1H),5.03-4.85(m,1H),1.29(d,J=6.2Hz,6H)。Ms m/z=458.1(M+1)。

合成化合物3、7、11、18、22及41

按照上文所述醯胺偶合反應使用適當甲酸來合成化合物3、7、 11、18、22、38及41。

實例52. 合成(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(2)

在40mL小瓶中，將中間物I-9(100mg，0.29mmol)溶解於吡啶(1.0mL)中。接著依序將DMAP(0.71mg，0.02mmol)、吡咯啶甲醯氯(58mg，0.43mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應物3天。用甲醇淬滅反應且蒸發至乾燥。藉由以下來純化殘餘物：急驟層析使用含60%乙酸乙酯之己烷以等濃度方式，接著梯度至100%乙酸乙酯，且以等濃度方式保持以溶離產物2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.99(s,1H),9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J=2.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J=2.7Hz,1H),7.70(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),3.39(t,J=6.6Hz,4H),1.85(t,J=6.5Hz,4H),1.29(d,J=6.2Hz,6H)。MS m/z=443.1(M+1)。

合成化合物5、6、14、16、17及20

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-8及適當甲醯氯來合成化合物5、6、14、16、17及20。

合成化合物10、23及40

使用上文所述條件使用氯甲酸乙酯及氯甲酸2-甲氧基乙酯與I-8(化合物10及23)及氯甲酸異丙酯與I-10(化合物40)來合成化合物10、23及40。

實例53合成(2-(2-氯-5-(3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(4)

在0℃下向二氟吡咯啶鹽酸鹽(1當量)於無水吡啶(0.3mM)中之溶液中添加三光氣(1.2當量)且攪拌混合物30分鐘。接著將具有黃色沈澱之亮橙色反應混合物直接添加至中間物I-9於無水吡啶(0.3mM)中之溶液中。添加DMAP(0.02當量)且攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物且藉由質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化得到化合物4。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.00(s,1H),9.29(s,1H),8.67(d,J=19.1Hz,2H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),4.94(dt,J=5.9,11.8Hz,1H),3.85(t,J=13.2Hz,2H),3.65(t,J=7.2Hz,4H),1.29(d,J=6.2Hz,6H)；¹⁹FNMR(375MHz,DMSO-d ₆)：100.44。MS m/z=479(M+1)。

實例54. 合成(2-(2-氟-5-(呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(12)

在40mL小瓶中，將吡啶(10mL)添加至中間物I-10(0.5g，1.518mmol)中，得到黃色溶液。在0℃下向此溶液中添加呋喃-2-甲醯氯(0.198g，1.518mmol)且攪拌所得混合物1小時。用60mL水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。再次重複相同步驟以去掉任何額外吡啶。合併所有有機相，經硫酸鈉乾燥且經由急驟層析純化，得到產物12(乙酸乙酯/MeOH=0-10%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.43(s,1H),10.06(s,1H),9.36(s,1H),8.69(dd,J=2.8,6.9Hz,1H),8.56(d,J=2.7Hz,1H),8.45(d,J=4.2Hz,1H),8.02(d,J=1.0Hz,1H),7.95- 7.85(m,1H),7.46(d,J=3.4Hz,1H),7.37(dd,J=9.0,10.9Hz,1H),6.78(dd,J=1.7,3.5Hz,1H),5.00(dt,J=6.3,12.5Hz,1H),1.35(d,J=6.2Hz,6H)。MS m/z=424(M+1)。

合成化合物8、13及42

按照上文所述醯胺偶合反應且使用中間物I-8及適當甲醯氯來合成化合物8、13及42。

實例55. 合成N-(4-氯-3-(3-氟-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(15)

向(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯2(1當量)於氯仿(0.3mM)中之溶液中添加選擇性氟試劑(1.5當量)且在90℃下在密封管中攪拌反應物。每天再添加1.5當量選擇性氟試劑持續兩天，且經1週攪拌且監測反應物。在完成時，真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於甲醇中。經由質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化化合物，產生(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-3-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯15(產率25%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(d,J=2.2Hz,1H),8.98(d,J=2.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J=2.7Hz,1H),7.87(m,2H),7.74(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.47(m,2H),3.38(t,J=6.7Hz,4H),1.85(d,J=6.6Hz,4H)。¹⁹F NMR(375MHz,DMSO-d ₆)δ -146.18。MS m/z=461(M+1)。

合成化合物39

藉由使用選擇性氟試劑氟化化合物29以類似方式來合成化合物39。

實例56. 合成(2-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(19)

獲得化合物19作為合成I-10之中間物。

實例57. 合成N-(4-氯-3-(6-(4-(甲基胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(26)

使用與合成化合物2中所用類似之方案使(4-(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯I-11與吡咯啶-1-甲醯氯偶合。使用質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化化合物。MS m/z=548(M+1)。

用含5% TFA之DCM處理(4-(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯且在室溫下攪拌隔夜。在完成時，真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於甲醇中。經由質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化化合物26。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(d,J=2.6Hz,1H),8.88(d,J=2.6Hz,1H),8.5,362(s,1H),8.46(m,2H),7.73(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),5.97(s,1H),3.40(s,4H),2.73(d,J=5.0Hz,3H),1.86(s,4H)。MS m/z=447.2(M+1)。

合成化合物21、36及37

根據上文所述程序使用I-11及氯甲酸2-甲氧基乙酯及氯甲酸乙酯來合成化合物21、36及37。

實例58. 合成(4-(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)胺基甲酸甲酯(24)

使用如合成I-11中所述之鈴木偶合方案使用作為溴化物之N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(I-15)及(4-((甲氧羰基)胺基)苯基)酸來合成化合物24。將殘餘物再溶解於甲醇中且沈澱產生化合物24。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.86(s,1H),9.30(d,J=2.6Hz,1H),8.94(d,J=2.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J=2.8Hz,2H),7.73(m,3H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.40(t,J=6.5Hz,4H),1.86(t,J=6.4Hz,4H)。MS m/z=491.2(M+1)。

合成化合物25、28及29

根據上文所述方案分別使用4F-苯基酸、噻吩-3-酸及苯基酸化合成合物25、28及29。

實例59. 合成甲基(4-(2-(2-氯-5-(5-甲基呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)胺基甲酸酯(27)

向5-甲基呋喃-2-甲醯氯(1.2當量)中添加(4-(2-(5-胺基-2-氯苯基) 咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)胺基甲酸甲酯I-13(1當量)於無水吡啶(0.3mM)中之溶液。攪拌所得溶液且添加DMAP(0.02當量)。在室溫下攪拌反應物至少1小時隔夜。在完成時，用甲醇淬滅混合物，真空濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到產物27。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 10.31(s,1H),9.86(s,1H),9.32(d,J=2.5Hz,1H),8.97(d,J=2.5Hz,1H),8.69(d,J=2.6Hz,1H),8.60(s,1H),7.93(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=3.3Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),3.70(s,3H),2.40(s,3H)。MS m/z=502.1(M+1)。

實例60. 合成N-(4-氯-3-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(31)

使用合成I-11中所述之鈴木偶合方案使用作為溴化物之N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(I-14)及苯基酸來合成化合物31。將殘餘物再溶解於甲醇中且沈澱產生化合物31。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)10.33(s,1H),9.38(d,J=2.1Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.71(d,J=2.5Hz,1H),8.62(s,1H),7.95(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.52(dt,J=7.8,14.7Hz,5H),7.34(d,J=3.3Hz,1H),6.35(d,J=3.3Hz,1H),2.40(s,3H)。

合成化合物30

根據上文所述方案使用噻吩-3-酸作為起始物質合成化合物 30。

實例61. 合成N-[4-氯-3-(6-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯(32)

使用I-13中所述之鈴木偶合程序使用作為溴化物之(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯I-12及(4-((甲氧羰基)胺基)苯基)酸來合成化合物32。經由質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 10.01(s,1H),9.86(s,1H),9.30(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.72(d,J=6.0Hz,2H),7.62(d,J=6.6Hz,2H),7.50(dt,J=5.7,8.5Hz,2H),4.24(s,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),3.30(s,3H)。MS m/z=496(M+1)。

合成化合物34及35

根據上文所述方案分別使用噻吩-3-酸及苯基酸來合成化合物34及35。

實例62. 合成N-(4-氯-3-(6-(4-(甲基胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺(33)

使用合成27中所述之程序進行醯胺偶合。殘餘物不進一步純化即刻即使用。MS m/z=559(M+1)。用於1,4-二噁烷中之4.0M HCl(2 當量)處理(4-(2-(2-氯-5-(5-甲基呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯且在50℃下攪拌隔夜。在完成時，真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於甲醇中。經由質量觸發式逆相管柱層析製備型系統純化化合物33。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.32(s,1H),9.19(d,J=2.5Hz,1H),8.90(d,J=2.5Hz,1H),8.69(d,J=2.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.93(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.7,8.7Hz,3H),7.34(d,J=3.3Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.35(d,J=3.3Hz,1H),6.00(q,J=4.9Hz,1H),2.73(d,J=5.0Hz,3H),2.40(s,3H)。MS m/z=460(M+1)。

實例63：合成化合物43至60

按照實例51中所述之醯胺偶合反應使用適當甲酸來合成化合物43至60。

合成化合物61至120

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-10及適當甲酸來合成化合物61至120。

合成化合物121至147

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-33及適當甲酸來合成化合物121至147。

合成化合物148至185

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-31及適當甲酸來合成化合物148至185。化合物179至183使用經Boc保護之胺，該等胺隨後在於1,4-二噁烷中之4N HCl存在下得以裂解。藉由HPLC分離化合物184及185。

合成化合物186至195

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-16及適當甲酸來合成化合物186至195。

實例64. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)環丙烷甲醯胺(196)

將高斯試劑(Ghosez's reagent)(25.8μl，0.195mmol)添加至環戊烷甲酸(25μl，0.231mmol)於無水二氯甲烷(體積：814μl)中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-16(50mg，0.163mmol)及三乙胺(45.4μl，0.326mmol)於無水二氯甲烷(1mL)中形成溶劑合物且添加至反應混合物中。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。將飽和碳酸氫鈉添加至反應混合物中且經由相分離器筒用乙酸乙酯：DCM(1：10)萃取有機產物。在減壓下濃縮有機產物。使用正相管柱層析用溶劑系統100%二氯甲烷至含10%甲醇之二氯甲烷(梯度運作經10分鐘)進行純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。使用逆相HPLC進一步純化獲得化合物196。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.05(s,1H),9.35(d,J=2.5Hz,1H),8.64(d,J=2.5Hz,1H),8.51(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),8.23(d,J=4.1Hz,1H),7.73(ddd,J=8.9,4.6,2.8Hz,1H),7.28(dd,J=11.1,8.9Hz,1H),2.79(p,J=8.0Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.81-1.53(m,6H)。

實例65. 合成化合物197

按照實例54中所述之醯胺偶合反應且使用中間物I-16、苯甲醯氯、作為鹼之三乙胺(4.4當量)及作為溶劑之DCM來合成化合物197。

實例66. 合成化合物198

按照實例51中所述之醯胺偶合反應使用中間物I-34及2-甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物198。

合成化合物199

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-35及2,4-二甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物199。

合成化合物200及201

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-36及分別2,4-二甲基噁唑-5-甲酸及2-甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物200及201。

合成化合物202至204

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-8及適當甲酸來合成化合物202至204。

合成化合物205

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-37及2,4-二甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物205。

合成化合物206

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-39及2-甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物206。

合成化合物207

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-46來合成化合物207。

合成化合物208及209

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-47及分別2,4-二甲基噁唑-5-甲酸及2-甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物208及209。

合成化合物210及211

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-49及分別2,4-二甲基噁唑-5-甲酸及2-甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物210及211。

合成化合物212

按照上文所述醯胺偶合反應使用中間物I-50及2,4-二甲基噁唑-5-甲酸且在於乙酸乙酯中之HCl存在下移除Boc保護基來合成化合物 212。

實例67. 合成N-(4-氯-3-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺(213)

將化合物196(10mg，0.025mmol)、苯基酸(3.02mg，0.025mmol)及肆(三苯基膦)鈀(1mg，0.865μmol)稱重至抽成真空且回填氬氣之微波小瓶中，之後添加異丙醇(0.62mL)及1M碳酸鈉(0.025mL)。使反應混合物經受120℃之微波條件20分鐘。過濾反應混合物以移除過量催化劑。使用逆相HPLC進行純化以得到產物213(6.6mg，產率63%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：9.13(d,J=2.5Hz,1H),8.90(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=3.8Hz,1H),8.12(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),7.84(ddd,J=8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.60-7.49(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.19(dd,J=11.0,8.9Hz,1H),2.83(q,J=8.0Hz,1H),2.04-1.92(m,2H),1.93-1.73(m,5H),1.67(dd,J=7.4,4.8Hz,2H)。

實例68 合成化合物214至218

按照實例52中所述尿素偶合反應使用適當甲醯氯合成化合物214至218。

合成化合物219至222

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-10及適當甲醯氯來合成化合物219至222。

合成化合物223及224

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-31及適當甲醯氯來合成化合物223及224。

合成化合物225

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-37及二甲基胺甲醯氯來合成化合物225。

實例69 合成化合物226至229

按照實例53中所述之尿素偶合反應使用中間物I-10及適當胺來合成化合物226至229。

合成化合物230至234

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-35及適當胺來合成化合物230至234。

合成化合物235至238

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-37及適當胺來合成化合物235至238。

合成化合物239

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-47及二甲胺鹽酸鹽來合成化合物239。

實例70. 合成化合物240至242

按照實例54中所述之醯胺偶合反應使用適當甲醯氯來合成化合物240至242。

合成化合物243至247

按照上文所述醯胺偶合反應且使用中間物I-8及適當甲醯氯來合成化合物243至247。

合成化合物248

按照上文所述醯胺偶合反應且使用中間物I-31及環戊烷甲醯氯來合成化合物248。

實例71. 合成(2-(2-氯-5-(3-異丙基-3-甲基脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(249)

向經攪拌之(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(15mg)於吡啶(1.5mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(2當量)。攪拌混合物30分鐘且將N,2-二甲基丙-1-胺添加於DMF(0.5mL)中。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮所得混合物且藉由HPLC純化，得到產物249。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.59(s,1H),8.79(d,J=2.6Hz,1H),8.51(d,J=0.7Hz,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),5.15-4.97(m,1H),.3.25(d,J=7.6Hz,2H),3.07(s,3H),1.35(d,J=6.3Hz,6H),0.95(d,J=6.7Hz,6H),5.15-4.97(m,1H)。合成化合物250

按照上文所述尿素偶合反應使用適當胺來合成化合物250。

實例72. 合成N-(4-氟-3-(6-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(251)

將中間物I-28(20mg，1當量)、2-溴吡嗪(6.6mg，1.5當量)及1N Na₂CO₃(0.2mL)溶解於1,4-二噁烷(2mL)中，接著在N₂下添加 PdCl₂(dppf)(2mg，0.05當量)。用N₂噴射溶液且在80℃下攪拌隔夜。HPLC純化產生化合物251(2.5mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.79(d,J=2.4Hz,1H),9.53(d,J=2.2Hz,1H),9.32(d,J=1.5Hz,1H),8.84-8.76(m,1H),8.69(d,J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=3.1Hz,1H),8.40(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.82(ddd,J=8.8,4.4,2.7Hz,1H),7.35(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.48(s,3H)。MS M/Z=430.4(M+1)。

實例73. 合成化合物252至286

按照實例71中所述之尿素偶合反應使用適當胺來合成化合物252至286。

合成化合物287至295

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-10及適當胺來合成化合物287至295。

實例74. 合成3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(296)

在0℃下向CDI(194.5mg，1.2mmol)及TEA(0.8mL，5.9mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加中間物I-34(200mg，0.59mmol)。在0℃下攪拌此混合物2小時，接著升溫至室溫且再攪拌一小時。將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(4當量，2.4mmol)添加至此反應混合物中且攪拌隔夜。用水(50mL)稀釋反應混合物且用50% EA/THF(30mL×2)萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且真空濃縮。藉由HPLC(CH₃CN/NH₄OH)純化粗殘餘物得到產物296。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 9.71(s,1H),9.28(s,1H),9.11(s,1H),8.73(d,J=4.27Hz,1H),8.45-8.30(m,2H),8.08(d,J=7.78Hz,1H),7.98(td,J=7.72,1.63Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.45(dd,J=7.15,5.14Hz,1H),7.27(dd,J=11.04,9.03Hz,1H),4.41(t,J=12.80Hz,4H)。MS m/z=425.0(M+1)。

合成化合物297至300

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-36及適當胺來合成化合物297至300。

實例75. 合成(4-氟-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸異丙酯(301)

向化合物I-36(60mg，0.203mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加吡啶(0.065mL，0.810mmol)，接著在0℃下向混合物中添加氯甲酸異丙酯(49.65mg，0.405mmol)且在室溫下攪拌20分鐘。用水(10mL)稀釋混合物且用EA：THF=1：1(10mL×2)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到呈黃色固體狀之301(30mg，產率：39%)。

¹H NMR(DMSO-d ₆)δ 9.75(s,1H),9.64(s,1H),8.90(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=4.0Hz,1H),8.34(t,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),4.88-4.96(m,1H),1.26(s,6H)。MS m/z=382.9(M+1)。

合成化合物302及303

按照上文所述胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-10及適當氯甲酸酯來合成化合物302及303。

合成化合物304至312及519

按照上文所述胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-31及適當氯甲酸酯來合成化合物304至311及519。使用(4-硝基苯基)碳酸1-甲基環丙酯來製備化合物312。

合成化合物313

按照上文所述胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-33及氯甲酸2-甲氧基乙酯來合成化合物313。

合成化合物314

按照上文所述胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-34及氯甲酸異丙酯來合成化合物314。

實例76. 合成N-(4-氟-3-(6-(1-甲基乙基磺醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(315)

向I-31於吡啶中之溶液(0.1M)中添加異丙基磺醯氯(1.2當量)且在室溫下攪拌反應物隔夜。真空濃縮產物且藉由HPLC純化得到315。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),10.06(s,1H),8.98(d,J=2.7Hz,1H),8.70(dd,J=2.7,6.9Hz,1H),8.49(d,J=2.7Hz,1H),8.39(d,J=4.2Hz,1H),7.86-7.71(m,1H),7.33(dd,J=9.0,10.9Hz,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)。

實例77. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)甲烷磺醯胺(316)

在含有含3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-16(0.195mmol，60mg)及三乙胺(0.313mmol，44μl)之DCM(4mL)的25mL圓底燒瓶中添加甲磺醯氯(0.215mmol，17μl)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水及DCM添加至反應混合物中且將兩相溶液轉移至分液漏斗中。回收有機層且在經Na₂SO₄乾燥之後真空濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物產生呈白色粉末狀之產物316(15mg，20%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.86(brs,1H),9.35(d,J=2.57Hz,1H),8.65(d,J=2.57Hz,1H),8.25(d,J=4.16Hz,1H),8.15(dd,J=6.66,2.75Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),7.25(ddd,J=6.63,4.43,2.14Hz,1H),2.99(s,3H)。MS m/z=386.8(M+1)。

實例78. 合成3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(317)

在N₂氛圍下向化合物I-21(0.12mmol)、苯基酸(0.24mmol，2當量)及碳酸鈉(0.24mmol，2當量)於DME(2mL)及H₂O(0.2mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(13mg，12μmol)。在90℃下攪拌此混合物5小時，用50% EA/THF(50mL)稀釋，且用鹽水洗滌兩次。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到產物317。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.34(brs,1H),8.95(brs,1H),8.83(s,1H),8.39(d,J=4.27Hz,1H),8.27(d,J=3.51Hz,1H),7.78 (d,J=7.28Hz,2H),7.72-7.62(m,1H),7.55(t,J=7.40Hz,2H),7.47(d,J=7.03Hz,1H),7.24(t,J=9.91Hz,1H),5.56-5.27(m,1H),4.42-4.22(m,2H),4.12-3.91(m,2H)。MS m/z=406.0(M+1)。

合成化合物318

根據上文所述方案使用(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物318。

合成化合物319及320

根據上文所述方案使用中間物I-22及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物319及320。

合成化合物321及322

根據上文所述方案使用中間物I-23及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物321及322。

合成化合物323及324

根據上文所述方案使用中間物I-24及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物323及324。

合成化合物325及326

根據上文所述方案使用中間物I-26及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物325及326。

合成化合物327及328

根據上文所述方案使用中間物I-37及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物327及328。

合成化合物329及330

根據上文所述方案使用中間物I-18及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物329及330。

合成化合物331及332

根據上文所述方案使用中間物I-19及分別苯基酸及(3,6-二氫- 2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物331及332。

合成化合物333及334

根據上文所述方案使用中間物I-17及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物333及334。

合成化合物335及336

根據上文所述方案使用中間物I-44及分別苯基酸及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物335及336。

合成化合物337及338

根據上文所述方案使用苯基酸及分別中間物I-45及I-48來合成化合物337及338。

實例79. 合成N-(3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(339)

在室溫下向中間物I-17(300mg，0.697mmol)於甲苯(15mL)及水(1mL)中之溶液中添加環丙基酸(120mg，1.4mmol)、Pd(OAc)₂(15.6mg，0.0698mmol)、P(Cy)₃(40mg，0.14mmol)及K₃PO₄(297mg，1.4mmol)。將混合物加熱至120℃，且攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫；用水(20mL)稀釋，且用50% EA/THF(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到化合物339(112mg，42%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.39(s,1H),8.97(s,1H),8.72(s,1H),8.63(d,J=2.8Hz,1H),8.60(m,1H),8.33(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.39-7.44(m,1H),2.10-2.14(m,1H),2.50(s,3H),2.41(s,3H),1.10-1.06(m,2H), 0.86-0.85(m,2H)。

實例80. 合成化合物340、341及342

根據實例61中所述之方案使用中間物I-20及適當酸來合成化合物340至342。

實例81. 合成4-(2-(2-氯-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(343)

在小瓶中，將化合物I-15(50.4mg，0.120mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(40.2mg，0.132mmol)、碳酸鈉(50.8mg，0.479mmol)及PdCl₂(dppf)(9.78mg，0.012mmol)溶解於DME(3mL)及水(1mL)中。用Ar噴射所得溶液且加熱至75℃隔夜。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取(3次)。用鹽水洗滌有機相，經MgSO₄乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物343(17.5mg，0.033mmol，產率27.4%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.82-8.69(m,2H),8.29(s,1H),7.96(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.33(s,1H),4.19-4.00(m,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.56-3.41(m,4H),2.53(tq,J=5.6,1.9Hz,2H),2.05-1.91(m,4H),1.51(s,9H)。

合成化合物344及345

根據上文所述方案使用適當酸或酯來合成化合物344及345。

合成化合物346至350及359至397

根據上文所述方案使用中間物I-17及適當酸或酯來合成化合物346至350及359至397。使用1,4-二噁烷替代DME作為溶劑來製備化合物359至397。

合成化合物351至358

根據上文所述方案使用中間物I-20及適當酸或酯來合成化合物351至358。

合成化合物398至410

根據上文所述方案使用1,4-二噁烷替代DME作為溶劑、中間物I-18(化合物398)、I-19(化合物399)、I-21(化合物400及401)、I-22(化合物402及403)、I-23(化合物404及405)、I-24(化合物406)、I-25(化合物406至410)及適當酸或酯來合成化合物398至410。

實例82. 合成N-(4-氟-3-(6-異丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(411)

在小瓶中，將化合物I-23(100mg，0.256mmol)、異丙烯基酸頻那醇酯(47.4mg，0.282mmol、碳酸鈉(81mg，0.769mmol)及PdCl₂(dppf)(10.46mg，0.013mmol)溶解於1,4-二噁烷(3mL)中，且用Ar噴射所得懸浮液，且隨後加熱至45℃。再添加異丙烯基酸頻那醇酯(47.4mg，0.282mmol)以及PdCl₂(dppf)(10.46mg，0.013mmol)且使溫度升高至100℃隔夜。在矽膠上蒸發粗物質且藉由急驟管柱層析 (0至8% MeOH/DCM，無水裝載)純化，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氟-3-(6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺411a(81.3mg，0.231mmol，產率90%)。

在小瓶中，將化合物411a(81.3mg，0.231mmol)溶解於DMF(4mL)中且用氬氣噴射所得懸浮液。向懸浮液中添加Pd-C(12.31mg，0.012mmol)且用氫氣噴射所得懸浮液。1小時之後，過濾反應物且濃縮。藉由急驟管柱層析(0至7% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物411(35.8mg，0.101mmol，產率43.8%)。

合成化合物412至418

根據上文所述方案使用中間物I-17(化合物412)、I-18(化合物413)、I-19(化合物414)、I-21(化合物415)、I-22(化合物416)、I-24(化合物417)及I-25(化合物418)來合成化合物412至418。

合成化合物419

根據上文所述方案使用中間物I-20及(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸來合成化合物419。

合成化合物420至423

根據上文所述方案使用中間物I-17及1-苯基乙烯基酸(化合物420)、(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸(化合物421)、1-環戊烯基酸頻那醇酯(化合物422)或2-乙烯基酸頻那醇酯(化合物423)來合成化合物420至423。

合成化合物424

按照用以使411a轉化成411之方案藉由對化合物330進行氫化來合成化合物424。

實例83. 合成化合物425

根據實例81中所述之方案使用中間物I-17及適當酸或酯來合成化合物425。

實例84. 合成N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(426)

在N₂氛圍下向化合物I-28(200mg，0.42mmol)於DMF(4mL)及H₂O(0.4mL)中之溶液中添加4-碘-1-甲基-1H-咪唑(151mg，0.63mmol)、Pd(PPh₃)₄(49mg，0.04mmol)及Na₂CO₃(89mg，0.84mmol)。將此混合物加熱至100℃持續8小時，用水(20mL)稀釋且用EA/THF(2×40mL/20mL)萃取，濃縮有機層且藉由HPLC純化，得到化合物426(7.8mg，產率4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.36(brs,1H),9.52(brs,1H),9.14(brs,1H),9.02(brs,1H),8.74(brs,1H),8.41(brs,1H),8.19(brs,1H),7.80(brs,1H),7.37(t,J=9.54Hz,1H),3.93(br.s.,3H),2.40(m,3H),2.32(s,3H)。MS m/z=432.0(M+1)。

合成化合物427及428

根據上文所述方案使用5-碘-1-甲基-1H-咪唑及I-54來合成化合物427及428。

實例85. 合成N-(3-(6-(1H-咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(429)

根據實例84中所述之方案使用4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑來合成化合物429a。接著向化合物429a(190mg，0.29mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(1.0mL)。在室溫下攪拌此混合物4小時。移除溶劑且藉由HPLC純化殘餘物得到化合物429(13mg，11%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.43(brs,1H),10.33(s,1H),9.30(d,J=1.76Hz,1H),9.04(d,J=1.76Hz,1H),8.73(d,J=4.52Hz,1H),8.35(d,J=4.02Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.35-7.30(m,1H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。MS m/z=418.1(M+1)。

實例86. 合成N-(4-氟-3-(6-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(430)

根據實例72中所述之方案使用2-溴-5-氟-3-甲基吡啶來合成化合物430。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.31(d,J=2.3Hz,1H),9.07(d,J=2.3Hz,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.47(d,J=2.9Hz,1H),8.41(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),7.81(ddd,J=9.0,4.4,2.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.37(dd,J=10.7,9.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.56(s,3H),2.49(s,3H)。

合成化合物431至454.

根據上文所述方案及適當芳基溴來合成化合物431至454。

實例87. 合成N-(4-氟-3-(6-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(455)

按照用以合成中間物I-28之方案來製備化合物455a。

按照用以合成化合物343之方案來製備化合物455。

實例88. 合成N-(4-氯-3-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(456)

在小瓶中，將中間物I-15(20mg，0.048mmol)、溴化2-吡啶基鋅(0.114mL，0.057mmol)及二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI-iPr)(1.615mg，2.377μmol)溶解於THF(1mL)及NMP(1mL)中，且用Ar噴射所得溶液且在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS觀察到少量預期產物且將反應物加熱至50℃持續7天。在矽膠上蒸發粗物質且藉由急驟管柱層析(0至10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之產物456(3.8mg，5.44μmol，產率11.45%)。

實例89. 合成N-(3-(6-(4,5-二甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(457)

將I-17(1當量)與4,5-二甲基-2-(三丁基錫烷基)噻唑之混合物溶解於DMF(2mL)中。添加P(tBu)₃(4%)及CuI(4%)且用N₂噴射所得溶液持續10分鐘。添加Pd₂(dba)₃且在80℃下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由HPLC純化殘餘物。MS m/z=463.1(M+1)。

合成化合物458及459

根據上文所述方案使用適當三丁基錫烷來合成化合物458及459。

實例90. 合成3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(460)

在室溫下向化合物I-43(181mg，0.5mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加丙酮(145mg，2.5mmol)、乙酸(60mg，1.0mmol)及乙酸鈉(40.7mg，0.5mmol)。在30分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2天。濃縮混合物且藉由HPLC純化，得到化合物460(41mg，產率20%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,1H),8.27-8.24(m,2H),8.06-8.03(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.19(dd,J=11.04,9.03Hz,1H),5.68(d,J=7.53Hz,1H),4.39(t,J=12.80Hz,4H),3.41-3.38(m.,1H),1.19-1.11(m,6H)。 MS m/z=405.1(M+1)。

合成化合物461、462

根據上文所述方案分別使用中間物I-35及I-32來合成化合物461及462。

合成化合物463至465

根據上文所述方案使用中間物I-31及適當醛或酮來合成化合物463至465。

實例91. 合成N-(3-(6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺(466)

在室溫下向化合物I-43(181mg，0.5mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加甲醛(188mg，2.5mmol)、乙酸(60mg，1.0mmol)及乙酸鈉(40.7mg，0.5mmol)。在30分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)，且在室溫下攪拌此反應混合物2天。濃縮混合物且藉由HPLC純化，得到化合物466(57mg，產率29%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(brs.,1H),8.62(d,J=3.01Hz,1H),8.31-8.33(m,2H),8.11(d,J=4.52Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.24-7.19(m,1H),4.40(t,J=12.80Hz,4H),2.89(s,6H)。MS m/z=391.1(M+1)。

合成化合物467、468、469、470

根據上文所述方案使用中間物I-42、I-32、I-49及I-31來合成化合物467至470。

合成化合物471

根據上文所述方案使用中間物I-31及乙醛來合成化合物471。

實例92. 合成化合物472至478

根據實例90中所述之方案使用中間物I-33及適當醛或酮來合成化合物472至478。

合成化合物479至483

根據上文所述方案使用中間物I-31及適當醛或酮來合成化合物479至482。以類似方式使用化合物481及甲醛來製備化合物483。

實例93. 合成(2-(2-氟-5-(吡啶-2-基胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(484)

在小瓶中，將化合物I-10(30mg，0.09mmol)、2-氯吡啶(10.34mg，0.09mmol)、RuPhos環鈀化合物(7.44mg)及碳酸銫(60.0mg，0.182mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，且在真空下使所得溶液脫氣且加熱至120℃隔夜。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC純化殘餘物。MS m/z=407.1(M+1)。

合成化合物485及486

根據上文所述方案分別使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶及3-溴吡啶來合成化合物485及486。

實例94. 合成(2-(2-氟-5-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(487)

在小瓶中，將中間物I-10(40mg，0.121mmol)、2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(28.8mg，0.146mmol)、Pd₂(dba)₃(2.22mg，2.429μmol)及DavePhos(1.14mg，2.92μmol)溶解於THF(2mL)中，且用氬氣噴射所得溶液。向溶液中添加LHMDS(0.267mL，0.267mmol)且加熱反應物至65℃隔夜。在矽膠上蒸發粗反應物且藉由急驟管柱層析(0至10% MeOH/DCM)純化。藉由質量觸發式製備型HPLC進一步純化物質，得到呈白色固體狀之產物487(14.1mg，0.028mmol，產率23.20%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.27(s,1H),8.46(d,J=2.7Hz,1H),8.26(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),8.21(d,J=3.8Hz,1H),8.06(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.68(ddd,J=8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.61(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.18(dd,J=10.9,8.9Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),5.02(p,J=6.2Hz,1H),1.33(d,J=6.3Hz,6H)。MS m/z=491.1(M+1)。

合成化合物497及498

根據上文所述方案分別使用7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶及2-氯-3-甲氧基吡啶來合成化合物497及498。

合成化合物488至496

根據上文所述方案使用中間物I-20(化合物488及489)、I-17(化合物490至494)及I-15(化合物495及496)及對應胺來合成化合物488至494。

實例95. 合成(2-(5-((4,5-二氫噁唑-2-基)胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(499)

將異硫氰酸酯I-41(1當量)置於具有1,4-二噁烷(2mL)之小瓶中。添加2-胺基乙醇(1.5當量)且在60℃下加熱混合物2小時。使1,4-二噁烷蒸發。添加ACN(1mL)且使混合物冷卻至0℃。將四氟硼酸2-Cl 3-乙基苯并噁唑鎓(1.5當量)溶解於ACN(1mL)中且添加至冷卻之混合物中且攪拌所得混合物1小時。添加TEA且在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，得到499。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.92(s,1H),9.21(s,1H),8.41(d,J=2.7,1H),8.26(d,J=4.2,1H),7.75(s,1H),7.27(t,J=7.3,1H),7.21-7.01(m,2H),4.96-4.79(m,1H),4.28(s,1H),4.10(s,1H),3.67(s,1H),1.23(s,3H),1.21(d,J=2.5,3H),1.13(d,J=6.1,3H)。

合成化合物500至511

根據上文所述方案使用中間物I-41(化合物500至503)或I-40(化合物504至511)及對應胺基醇來合成化合物500至511。

實例96. 合成(2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯(512)

在0℃下在含有含中間物I-55(0.371mmol，140mg)及三光氣(0.371mmol，110mg)之DCM的50mL圓底燒瓶中添加三乙胺(0.371mmol，60μl)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且緩慢添加吡咯啶(1.113mmol，92μl)；釋放煙霧。使混合物緩慢達到室溫且攪拌1小時。用水及DCM稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗中。回收有機層。在經Na₂SO₄乾燥之後，使合併之有機層吸附於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH)純化，得到呈淡色固體狀之產物512(140mg，79%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.18(brs,1H),9.28(brs,1H),8.49(d,J=2.69Hz,1H)8.30-8.39(m,3H),7.63(ddd,J=8.93, 4.46,2.87Hz,1H),7.33-7.49(m,5H),7.18(dd,J=10.94,8.99Hz,1H),5.21(s,2H),3.39(t,J=6.66Hz,4H),1.82-1.90(m,4H)。MS m/z=476.1(M+1)。

合成化合物513及514

按照上文所述尿素偶合反應分別使用中間物I-56及I-35來合成化合物513及514。

合成化合物515至517

按照上文所述尿素偶合反應使用中間物I-16及分別嗎啉、N-甲基哌嗪及甲醇來合成化合物515至517。

實例97. 合成化合物518

按照實例75中所述之胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-55、氯甲酸異丙酯、作為鹼之三乙胺及作為溶劑之DCM來合成化合物。

合成化合物519

按照上文所述胺基甲酸酯偶合反應使用中間物I-31及適當氯甲酸酯來合成化合物519。

實例98. 合成N-(4-氯-3-(6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(520)

將中間物I-31(30mg，1當量)、1,3-二氧雜環戊烷-2-酮(34.5mg，5當量)及DBU(0.012mL，1當量)添加至小瓶中並密封。使小瓶中之氛圍清除空氣且用氮氣淨化。接著將小瓶加熱至100℃持續2小時。接著用少量水淬滅反應且用DCM萃取三次。合併有機萃取物，經MgSO₄乾燥，過濾且真空蒸發。藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物，得到化合物520(5mg，產率14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.42(s,1H),9.28(d,J=2.8Hz,1H),8.93(d,J=2.8Hz,1H),8.76(d,J=2.7Hz,1H),8.68(s,1H),7.84(dd,J=2.7Hz,8.8,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),4.54(dd,J=6.9,9.0Hz,2H),4.15(dd,J=7.2,8.9Hz,2H),2.50(s,3H),2.40(s,3H)。

實例99. 合成N-(4-氟-3-(6-(肼甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(521)

向經攪拌之中間物I-33(100mg，1當量)於吡啶(2mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(92mg，2當量)及兩滴DMF。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。HPLC純化產生60mg中間物(2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯酯。將此等中間物溶解於EtOH(3mL)中，添加肼(10μL)，且將混合物加熱至80℃隔夜。HPLC純化產生25mg呈TFA鹽形式之化合物521。MS m/z=399.0(M+1)。

合成化合物522

根據上文所述方案使用異丙基肼來合成化合物522。

實例100. 合成化合物523

根據與實例90中所述類似之方案使用中間物I-10及乙醯氧基氫化鈉來合成化合物523。

實例101. 合成化合物524

根據實例95中所述之方案使用中間物I-40及對應胺基醇來合成化合物524。

實例102. 合成N-(3-(6-乙醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(525)

向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(9.9mg，1當量)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(12.5mg，1.5當量)且在50℃下攪拌混合物隔夜。此後，充分真空乾燥反應物且向其中添加中間物I-39(20mg，1當量)於吡啶(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時。認為反應完成且經由逆相製備型HPLC進行純化，產生化合物525(3.3mg，11.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.67(s,1H),10.34(s,1H),9.65(d,J=2.6Hz,1H),8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.71(dd,J=2.8,6.9Hz,1H),8.42(d,J=4.2Hz,1H),7.79(ddd,J=2.8,4.4,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,10.9Hz,1H),2.53(s,5H),2.41(d,J=7.5Hz,6H)。

實例103. 合成(2-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(526)

向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(12.4mg，0.096mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(18.5mg，0.096mmol)及HOAT(13.1mg，0.096mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著添加(2-(3-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯I-8(20mg，0.064mmol)且持續攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且減至乾燥。藉由HPLC純化粗產物得到呈白色固體狀之(2-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯526(5mg)。MS m/z 422.4(M+1)。

合成化合物527及528

按照上文所述之醯胺偶合反應使用中間物I-9及適當甲酸合成化合物527及528。

實例104. 合成(2-(5-乙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(529)

在含有溶解於DCM(5mL)、三乙胺(0.466mmol，65μl)中之(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯I-29(0.233mmol，80mg)之50mL圓底燒瓶中之後添加乙酸酐(0.536mmol，45μl)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成時，真空濃縮所獲得之溶液。用水濕磨殘餘物。經布赫納過濾得到呈淡棕色固體狀之標題產物(62mg，66%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.10(s,1H),9.78(brs,1H),9.30(brs,1H),8.48(d,J=2.69Hz,1H),8.41(dd,J=6.85,2.81Hz,1H),8.33(d,J=4.16Hz,1H),7.66(ddd,J=8.83,4.43,2.87Hz,1H),7.24(dd,J=11.00,9.05Hz,1H),2.06(s,3H),1.51(s,9H)。MS m/z=386.9(M+1)。

實例105. 合成(2-(2-氯-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(530)

在80℃下加熱中間物I-9(100mg，1當量)、異苯并呋喃-1,3-二酮(86mg，2當量)及TEA(0.1mL)於甲苯(5mL)中之混合物隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化，得到化合物530(50mg，產率36%)。MS m/z=475.9(M+1)。

實例106. 合成N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)甲醯胺(531)

在含有含3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-16(0.195mmol，60mg)及氯化鋅(0.037mmol，5mg)之乙腈(3mL)的25mL圓底燒瓶中添加甲酸(0.977mmol，37μl)。在70℃下攪拌反應混合物16小時。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物中且將兩相溶液轉移至分液漏斗中。回收有機層且在經Na₂SO₄乾燥之後真空濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物產生呈白色粉末狀之產物531(12mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.37(s,1H),9.35(d,J=2.57Hz,1H),8.65(d,J=2.57Hz,1H),8.51(dd,J=6.79,2.75Hz,1H),8.31(d,J=1.83Hz,1H),8.23-8.27(m,1H),7.68(ddd,J=8.83,4.49,2.81Hz,1H),7.32(dd,J=11.13,8.93Hz,1H)。MS m/z=336.1(M+1)。

實例107. 合成(2-(2-氟-5-甲醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(532)

在含有(2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯I-29(0.146mmol，50mg)、甲酸銨(0.291mmol，18mg)及氯化鋅(0.073mmol，10mg)之2mL微波小瓶中之後添加無水乙腈(1mL)及DMSO(0.1mL)。在130℃下在微波輻射下攪拌反應混合物2小時30分鐘。將水及乙酸乙酯添加至反應混合物中且將兩相溶液轉移至分液漏斗中。回收有機層且在經Na₂SO₄乾燥之後真空濃縮。藉由製備型HPLC純化獲得之殘餘物產生呈白色粉末狀之產物532(8mg，14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.79(brs,1H),9.30(brs,1H),8.48(d,J=2.69Hz,1H),8.45(dd,J=6.72,2.69Hz,1H),8.34-8.38(m,1H),8.30(d,J=1.71Hz,1H),7.65(ddd,J=8.83,4.37,2.93Hz,1H),7.28(dd,J=11.07,8.86Hz,1H),1.51(s,9H)。MS m/z=372.9(M+1)。

實例108. 合成N-(4-氟-3-(6-甲醯胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(533)

在含有N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺I-33(0.118mmol，40mg)及1,1-二氧化3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲醛(0.235mmol，50mg)之5mL微波小瓶中添加無水DMF(2mL)。在微波條件條件下在100℃下攪拌反應混合物40分鐘。在此階段，真空濃縮混合物且經由製備型HPLC純化殘餘物，分離出呈淡白色固體狀之產物533(1mg，2%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.57(d,J=2.57Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J=2.57Hz,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J=3.91Hz,1H),7.99(dd,J=6.72,2.69Hz,1H),7.58(ddd,J=8.93,4.52,2.81Hz,1H),7.16(dd,J=11.00,8.93Hz,1H),3.47-3.52(m,4H),2.00(s,4H)。MS m/z=369.0(M+1)。

實例109. 合成N-(4-氟-3-(6-(5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(534)

向化合物521(15mg，1當量)及乙酸甲脒(3當量)於DMF(3mL)中之混合物中添加乙酸(0.2mL)。在80℃下加熱混合物隔夜，真空濃縮且藉由HPLC純化，得到化合物534(3mg，產率20%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.38(d,J=2.6Hz,1H),8.88(d,J=2.6Hz,1H),8.35(d,J=3.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.06(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),7.60(ddd,J=8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.20(dd,J=10.9,9.0Hz,1H),3.56-3.43(m,4H),2.05-1.94(m,4H)。

合成化合物535

以與化合物532相同之方式使用中間物I-8替代I-33來合成化合物535。

實例110. 合成N-(4-氟-3-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(536)

以與中間物I-20類似之方式使用2-胺基-5-甲氧基嘧啶替代2-胺基-5-溴吡啶作為起始物質來合成化合物536。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.55(d,J=3.1Hz,1H),8.42(d,J=2.9Hz,1H),8.13(d,J=3.8Hz,1H),7.93(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),7.56(ddd,J=8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.14(dd,J=11.0,8.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.55-3.43(m,4H),2.04-1.93(m,4H)。MS m/z=356.1(M+1)。

實例111. 合成N-(4-氟-3-(6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(537)

以與實例11中之中間物I-17類似之方式使用5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-胺I-52作為起始物質來合成化合物537。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.94(d,J=2.5Hz,1H),8.88(d,J=2.5Hz,1H),8.30-8.19(m,2H),7.84(ddd,J=8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.24(dd,J=10.9,8.9Hz,1H),5.67(s,1H),5.32(d,J=1.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.23(s,3H)。MS m/z=392.1(M+1)。

實例112. 合成N-(4-氟-3-(6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(538)

將TFA(5mL)添加至4-(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯425(0.2g)中且攪拌所得混合物2小時。在溶劑蒸發之後，將粗產物溶解於CH₂Cl₂及飽和NaHCO₃中。分離有機相且蒸發，得到呈油狀之N-(4-氟-3-(6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺538，且未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 345.2(M+1)。

實例113. 合成2-(4-(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(539)

將2-溴乙酸甲酯(16mg)添加至經攪拌之N-(4-氟-3-(6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺538(40mg)與iPr₂NEt(35.7mg)之混合物。在50℃下加熱所得混合物2小時，之後藉由HPLC直接純化，得到2-(4-(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯539。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.36(s,1H),8.93(s,1H),8.72(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),8.32(d,J=3.9Hz,1H),7.78(ddd,J=9.0,4.5,2.8Hz,1H),7.35(dd,J=10.9,8.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.80(s,3H),3.74-3.58(m,2H),3.34-3.17(m,2H),2.99(d,J=12.9Hz,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.27-2.12(m,2H),2.10-1.96(m,2H)。

合成化合物540及541

按照上文所述方案分別使用1-溴-2-甲氧基乙醇及2-溴乙醇作為烷基化劑來合成化合物540及541。

實例114. 合成N-(4-氟-3-(6-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(542)

按照實例51中所述之醯胺偶合方案使用化合物538及2-羥基乙酸來合成化合物542。

實例115. 合成N-(4-氟-3-(6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(543)

合成化合物543a

[將[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(19mg)添加至經脫氣之CuI(9mg)、N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺I-17(0.1g)、2-(丁-3-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(0.11g)及三乙胺(0.12g)於THF中之混合物中。在80℃下攪拌所得混合物5小時。將混合物傾入EtOAc及飽和NH₄Cl中。分離有機相且經二氧化矽使用CH₂Cl₂及MeOH純化殘餘物，得到呈固體狀之N-(4-氟-3-(6-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺543a。

合成化合物543

將以上固體543a(0.44g)溶解於MeOH中且添加對甲苯磺酸(0.15g)且加熱所得混合物(60℃)3小時，之後將其傾入EtOAc及飽和NaHCO₃中。分離有機相且經二氧化矽使用CH₂Cl₂及MeOH純化殘餘物，得到呈固體狀之N-(4-氟-3-(6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺543。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.16(s,1H),8.97(d,J=2.4Hz,1H),8.53(dd,J=6.9,2.8Hz,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=4.1Hz,1H),7.63(ddd,J=8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.15(dd,J=11.1,8.9Hz,1H),4.80(t,J=5.6Hz,2H),3.44(td,J=6.7,5.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H)。MS m/z 420.1(M+1)。

實例116. 合成N-(4-氟-3-(6-(4-(N-嗎啉基)丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(544)

將MsCl(33mg)一次性添加至經攪拌之N-(4-氟-3-(6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺543(0.1g)於吡啶中之溶液中。在2小時之後，再添加33mg MsCl且攪拌所得溶液隔夜。接著將嗎啉(55mg)添加至反應混合物中且加熱至50℃持續5小時。過濾反應混合物且經逆相HPLC直接純化，得到產物 544。MS m/z 489.2(M+1)。

合成化合物545及546

按照上文所述方案分別使用哌啶-3-醇及1-甲基哌嗪來合成化合物545及546。

實例117. 合成N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(547)

將1-溴-2-甲氧基乙烷(53mg)添加至經攪拌之N-(4-氟-3-(6-羥基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺I-57(70mg)及K₂CO₃(200mg)於DMF中之混合物中。在50℃下加熱所得混合物1小時。在冷卻之後，過濾混合物且藉由HPLC直接純化，得到N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺547。MS m/z 426.1(M+1)。

實例118. 合成2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(548)

使用具有Vapourtec R2C+/R4(啟閉壓力設為30巴)、套管式氣-液反應器、溶解壓力設為250psi之BPR CO圓筒、出口氣壓力為300psi之兩級調節器劑之流動化學系統執行反應。

設置：

系統溶劑：MeOH/甲苯(1：1)

試劑A：0.015M R1/Pd(OAc)₂/dppp/TEA(1：0.05：0.1：4，MeOH/甲苯)

流動速率A：0.25mL/min

反應器體積：15mL套管式氣-液反應器

反應器溫度：130℃

CO壓力：300psi

背壓調節器：250psi

合成化合物548

藉由打開供給及打開流出用一氧化碳淨化系統5秒。閉合流出，且使系統氣體壓力增至300psi。在背壓調節器不存在下用甲醇/甲苯以2.0mL/min沖洗來清除液體系統之氣體。安裝背壓調節器(250psi)且將泵設為0.4mL/min。在130℃下使N-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺I-17/Pd(OAc)₂/dppp/Et₃N(1：0.05：0.1：4，0.015M，MeOH/甲苯)之溶液流經氣-液反應器持續60分鐘滯留時間(0.25mL/min)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.37(s,1H),9.71(d,J=2.4Hz,1H),8.95(d,J=2.4Hz,1H),8.75(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.79-7.64(m,1H),7.36(dd,J=11.0,8.9Hz,1H),3.94(s,3H),2.51(s,3H),2.41(s,3H)。MS m/z=410.0(M+1)。

實例119. 合成N-(4-氟-3-(6-(三甲基矽烷基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(549)

在120℃下在N₂下攪拌I-17(200mg，0.46mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二矽烷(180mg，1.25mmol)及肆(三苯基膦)鈀(26mg，0.023mmol)於HMPT(1mL)中之混合物24小時。使反應混合物冷卻，用水(20mL)稀釋，用50% EtOAc/THF(20mL×2)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到呈白色固體狀之549(63mg，產率：32%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.31(s,1H),9.02(d,J=2.01Hz,1H),8.73(dd,J=6.90,2.64Hz,1H),8.63(d,J=2.01Hz,1H),8.26(d,J=4.27Hz,1H),7.78(dd,J=7.53,4.52Hz,1H),7.28-7.37(m,1H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),0.36(s,9H)。MS m/z=424.0(M+1)。

實例120. 合成(2-(5-(5-氯呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯(550)及(2-(5-(5-氯-N-甲基呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯(551)

向(2-(5-(5-氯呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯64(20mg，0.044mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加氫化鈉(2.1mg，0.052mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加碘甲烷(6μl，0.087mmol)且持續攪拌30分鐘。LC/MS展示兩個主要產物峰。藉由HPLC純化粗產物得到(2-(5-(5-氯呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯550(3mg)及(2-(5-(5-氯-N-甲基呋喃-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯551(1.5mg)。化合物550： ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.08(d,J=2.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.31(dt,J=4.7,2.1Hz,2H),7.81(ddd,J=9.1,4.4,2.7Hz,1H),7.34(d,J=3.5Hz,1H),7.30(dd,J=10.8,9.1Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H),5.00(七重峰，J=6.0Hz,1H),3.40(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,6H)。化合物551： ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.02(d,J=2.7Hz,1H),8.73(s,1H),8.33(d,J=3.5Hz,1H),8.14(dt,J=6.7,1.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),6.34-6.20(m,2H),5.02-4.93(m,1H),3.47(s,3H),3.38(s,3H),1.28(d,J=6.6Hz,6H)。

合成化合物552至559

按照上文所述方案使用化合物61、481及I-33作為起始物質來合成化合物552、553、557及558。

使用化合物61及分別氯(甲氧基)甲烷、1-氯-2-甲氧基乙烷及丁酸氯甲酯作為起始物質來合成化合物554、555及556。

使用中間物I-17及1,3-二氯丙烷來合成化合物559。

合成化合物560

使用含中間物I-10(20mg)、2-溴-1-(吡咯啶-1-基)乙酮(2當量)及作為鹼之NaOAc(3當量)之乙醇(2mL)來合成化合物560，在100℃下處理隔夜。LC/MS展示形成僅5%產品。藉由HPLC純化混合物得到化合物560(1mg，產率2%)。MS m/z=441.1(M+1)。

實例121. 合成(2-(2-氯-5-(呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯(561)

合成化合物561a

向(2-(2-氯-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯530(50mg，0.11mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加氫化鈉(7mg，0.16mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，接著添加碘甲烷(15μl，0.21mmol)且持續攪拌30分鐘。LC/MS展示一個主要產物峰。藉由HPLC純化粗產物，得到(2-(2-氯-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯561a(35mg)。

合成化合物561b

向(2-(2-氯-5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯561a(35mg，0.071mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加肼(12mg，0.36mmol)。在100℃下攪拌反應物隔夜。藉由HPLC純化粗產物，得到(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯561b(14mg)。

合成化合物561

向(2-(5-胺基-2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯561b(14mg，0.039mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中添加呋喃-2-甲醯氯(10μl，0.058mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由HPLC純化粗產物得到(2-(2-氯-5-(呋喃-2-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶- 6-基)(甲基)胺基甲酸異丙酯561(5mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.18(d,J=2.8Hz,1H),8.96(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=2.6Hz,1H),7.84(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=3.5Hz,1H),6.67(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),5.01(七重峰，J=6.3Hz,1H),3.43(s,3H),1.31(d,J=6.3Hz,6H)。

實例122. 合成N-(3-(6-(環丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(562)

在小瓶中，將中間物I-58(16.5mg，0.048mmol)、(溴甲基)環丙烷(7.83mg，0.058mmol)及碳酸鉀(20.04mg，0.145mmol)溶解於DMF(2mL)中且加熱至75℃隔夜。過濾反應物且藉由HPLC純化得到呈灰白色固體狀之產物562(2.9mg，6.82μmol，產率14%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.50(d,J=2.9Hz,1H),8.44(d,J=2.7Hz,1H),8.10(d,J=3.8Hz,1H),7.94(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),7.56(ddd,J=8.5,4.3,2.7Hz,1H),7.14(dd,J=11.0,8.9Hz,1H),3.90(d,J=7.0Hz,2H),3.54-3.45(m,4H),1.99(q,J=4.6,2.9Hz,4H),1.34(td,J=5.4,2.5Hz,1H),0.73-0.62(m,2H),0.46-0.37(m,2H)。

合成化合物563

按照上文所述方案使用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽且添加碘化鈉作為鹼來合成化合物563。

實例123. 合成化合物564

根據實例90中所述之方案使用中間物I-59來合成化合物564。

實例124. 合成N-(4-氟-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(565)

於微波小瓶中，將中間物I-17(20mg，0.050mmol)、氮芥鹽酸鹽(16.25mg，0.084mmol)、碘化鈉(22.33mg，0.149mmol)及碳酸鉀(27.4mg，0.199mmol)溶解於DMF(1mL)中且在120℃下照射4小時。過濾反應物且藉由HPLC純化得到呈橙色固體狀之產物565(3.2mg，4.06μmol，產率8.17%)。MS m/z=450.2(M+1)

實例125. 合成N-(4-氟-3-(6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(566)

在含有溶解於DCM(5mL)中之(2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯I-33a(0.295mmol，130mg)之50mL圓底燒瓶中添加三氟乙酸(3mL)且在室溫下攪拌溶液16小時。真空濃縮反應混合物得到油性物質，在室溫下震盪96小時；用DCM稀釋獲得之油狀物且添加Amberlyst樹脂A21(1g)。在樹脂過濾之後，真空濃縮濾液且藉由HPLC純化，分離出呈白色固體狀之產物566(25mg，20%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.80(brs,1H),9.55(d,J=2.57Hz,1H),8.67(d,J=2.69Hz,1H),8.41(d,J=4.16Hz,1H),8.37(dd,J=6.85,2.81Hz,1H),8.34(s,1H),7.65(ddd,J=8.89,4.49,2.87Hz,1H),7.19(dd,J=11.06,8.99Hz,1H),3.39(t,J= 6.60Hz,4H),1.83-1.89(m,4H)。MS m/z=437.9(M+1)

實例126. 合成N-(2-(5-乙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙醯胺(567)

合成2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-胺567a

在含有溶解於2mL 1,4-二噁烷中之(2-(2-氟-5-甲醯胺基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯532(0.032mmol，12mg)的10mL圓底燒瓶中添加鹽酸(37%，1mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮粗混合物，得到呈白色固體狀之產物567a(9mg，88%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.54(d,J=2.69Hz,1H),8.43(d,J=3.42Hz,1H),8.35(d,J=2.69Hz,1H),7.83(brs,1H),7.40-7.47(m,1H),7.28(br.s.,1H)。MS m/z=244.8(M+1)

合成化合物567

將2-(5-胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-胺567a(9mg，0.037mmol)溶解於DCM中且依序添加三乙胺(0.259mmol，36μl)、乙酸酐(0.222mmol，22μl)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。完成時，真空濃縮所獲得之溶液。用水濕磨殘餘物。經布赫納過濾得到呈淡棕色固體狀之產物567(5mg，40%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.38(s,1H),10.10(s,1H),9.54(d,J=2.57Hz,1H),8.49(d,J=2.57Hz,1H),8.42(dd,J=6.79,2.63Hz,1H),8.38(d,J=4.28Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.25(dd,J=10.94,8.99Hz,1H),2.12(s,3H),2.06(s,3H)。MS m/z=328.9(M+1)。

實例127. 合成N-(5-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(568)

在含有溶解於MeOH中之(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苯甲酯513(0.053mmol，25mg)的50mL圓底燒瓶中附加Pd/C(20重量%，5mg)。使反應混合物脫氣且添加三乙基矽烷(0.790mmol，0.126mL)。在室溫下攪拌混合物1小時30分鐘。經矽藻土過濾反應混合物且使濾液吸附於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(DCM/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之產物568(5mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.18(d,J=2.81Hz,1H),8.09-8.13(m,2H),8.04(d,J=2.81Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(ddd,J=8.47,4.74,2.20Hz,1H),7.23(dd,J=10.51,8.44Hz,1H),5.17(s,2H),3.40(s,4H),1.88(t,J=6.54Hz,4H)。MS m/z=341.1

實例128. 合成N-(5-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(569)

在含有溶解於1,4-二噁烷(5mL)中之(2-(5-乙醯胺基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯529(60mg，0.156mmol)的25mL圓底燒瓶中添加鹽酸水溶液37%(0.3mL，3.65mmol)且在室溫下攪拌溶液40分鐘。用Amberlyst A21處理反應混合物以移除HCl。在過濾之後，真空濃縮粗混合物，得到呈淡棕色固體狀之產物569(44mg，97%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.15(brs,1H),8.38(dd,J=6.85,2.69Hz,1H),8.24(d,J=2.57Hz,1H),8.09(dd,J=8.31,3.06Hz,2H),7.64(ddd,J=8.80,4.46,2.87Hz,1H),7.21(dd,J= 11.07,8.86Hz,1H),5.24(s,2H),2.06(s,3H)。MS m/z=286.9(M+1)。

實例129. 合成N-(4-氯-3-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(570)

在小瓶中，將化合物343(7.3mg，0.014mmol)溶解於TFA(1mL)中且在室溫下攪拌10分鐘，接著真空蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中，中和(StratoSpheres SPE PL-HCO₃)，且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物570(5.8mg，0.014mmol，產率98%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：8.98(d,J=2.5Hz,1H),8.86(d,J=2.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.48-8.39(m,2H),7.72(dt,J=8.8,2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.05(s,1H),3.39(q,J=6.3,4.5Hz,4H),3.32(s,2H),2.94(t,J=5.6Hz,2H),2.39-2.27(m,2H),1.93-1.78(m,4H)。

合成化合物571至574

按照上文所述方案使用化合物293、384、364及345作為起始物質來合成化合物571至574。

實例130. 合成N-(4-氟-3-(6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(575)

在小瓶中，將中間物I-28(50mg，0.105mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.021mL，0.210mmol)、氟化銫(47.7mg，0.314mmol)、水(0.015mL，0.838mmol)、CuCl(10.37mg，0.105mmol)及RuPhos環鈀化合物(4.28mg，5.24μmol)溶解於DMF(2mL)中且用氬氣噴射所得混合物且加熱至75℃隔夜。過濾反應物且藉由HPLC純化得到呈灰白色固體狀之產物575(1.2mg，產率2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),9.08(d,J=2.3Hz,1H),8.73(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),8.58(d,J=2.3Hz,1H),8.38(d,J=4.3Hz,1H),7.80(ddd,J=9.0,4.5,2.8Hz,1H),7.33(dd,J=10.9,9.0Hz,1H),3.86(q,J=11.3Hz,2H),2.51(s,3H),2.40(s,3H)。MS m/z=434.1(M+1)

實例131. 合成5-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(576)

按照實例7中合成化合物I-13所述之程序藉由鈴木偶合使用I-16a及苯基酸，之後使用合成化合物I-4所述之程序用氯化錫來還原硝基，且最終使用用以合成I-17之醯胺偶合程序用5-氟呋喃-2-甲酸I-60進行醯胺偶合來合成化合物575。

實例132. 合成N-(3-(6-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)-5-氟呋喃-2-甲醯胺(577)

以與化合物I-30類似之方式使用氯化中間物I-2替代I-10b來合成化合物577。

實例133. 合成N-(3-(6-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(578)

乾燥小瓶依序裝入銅粉(0.5mg，0.009mmol)、CsOAc(36mg，0.186mmol)、I-17(40mg，0.093mmol)及N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺(0.279mmol)、無水DMSO(1mL)。將小瓶密封且將混合物加熱至90℃持續2小時。添加AcOEt且經由矽膠過濾混合物，濃縮且藉由HPLC純化。MS m/z=452.2(M+1)

實例134. 合成化合物579

按照實例96中所述之尿素偶合反應分別使用中間物I-56、I-35及I-61來合成化合物579。

實例135. 合成化合物580

按照實例128中所述之方案使用化合物579作為起始物質來合成化合物580。

實例136. 合成N-(4-氟-3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(581)

以與實例32中之化合物I-47a類似之方式使用中間物I-17作為起始物質來合成化合物581。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.32(s,1H),9.07(d,J=2.26Hz,1H),8.90(d,J=2.26Hz,1H),8.73(dd,J=6.78,2.51Hz,1H),8.26(d,J=4.27Hz,1H),7.80(dd,J=7.53,4.27Hz,1H),7.33(dd,J=11.04,9.03Hz,1H),6.78(dd,J=17.69,11.17Hz,1H),6.05(d,J=17.82Hz,1H),5.45(d,J=11.29Hz,1H),2.48(s,3H),2.41(s,3H)。

實例137. 合成N-(3-(6-(乙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(582)

以與化合物212類似之方式，對於合成中間物I-50使用碘乙烷替代碘甲烷來合成化合物582。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.19-10.38(m,1H),8.52-8.76(m,1H),8.19-8.41(m,1H),7.92-8.16(m,2H),7.63-7.83(m,1H),7.17-7.38(m,1H),5.85(brs,1H),2.87-3.09(m,2H),2.46-2.50(m,3H),2.40(s,3H),1.23(s,3H)。MSm/z=395.2(M+1)。

實例138. 合成3-(3-(6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲(583)

以與實例91中之化合物466類似之方式使用中間物I-63作為起始物質來合成化合物583。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60(brs,1H),8.46(brs,1H),8.30(brs,2H),8.09(brs,1H),7.54(m.,1H),7.17(t,J=9.54Hz,1H),2.95(brs,6H),2.88(brs,6H)。MS m/z=343.1(M+1)。

實例139. 合成4-氟-3-(6-異丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(584)

以與實例10中之化合物I-16類似之方式使用中間物I-52作為起始物質來合成化合物584a。

按照與用以將411a氫化得到411相同之程序由584a來製備化合物584。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84(d,J=2.5Hz,1H),8.56(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=4.1Hz,1H),7.50(dd,J=6.5,3.1Hz,1H),6.96(dd,J=11.4,8.7Hz,1H),6.53(dq,J=8.8,3.0Hz,1H),3.01(p,J=6.9Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -130.47。

實例140. 合成N-(4-氟-3-(6-(5-(2-羥乙基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(585)

以與實例86中之化合物430類似之方式使用2-(6-溴吡啶-3-基)乙醇作為起始物質來合成化合物585。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.36(s,1H),9.69(d,J=2.4Hz,1H),9.28(d,J=2.4Hz,1H),8.76(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H),8.40(d,J=4.1Hz,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.34(dd,J=11.0,9.0Hz,1H),4.76(t,J=5.1Hz,1H),3.67(td,J=6.6,5.1Hz,2H),2.81(t,J=6.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.41(s,3H)。

實例141. 合成3-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(586)

以與實例14中之化合物I-21類似之方式使用2,2,2-三氟-N-甲基乙醇胺鹽酸鹽作為起始物質來合成化合物586。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.36(s,1H),8.64(s,1H),8.50(s,1H),8.40(dd,J=6.78,2.76Hz,1H),8.23(d,J=4.02Hz,1H),7.61-7.74(m,1H),7.24(dd,J=11.04,9.03Hz,1H),5.27-5.50(m,1H),3.39-3.83(m,4H),1.98-2.28(m,2H)。MS m/z=446.0(M+1),448.0(M+3)。

實例142. 合成3-氟-N-(4-氟-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(587)

以與I-21類似之方式使用中間物I-36作為起始物質來合成化合物587。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆-)：9.65(s,1H),8.89(d,J=2.26Hz,1H),8.85(s,1H),8.34-8.43(m,2H),7.63-7.74(m,1H),7.26(dd,J=10.79,9.03Hz,1H),5.26-5.52(m,1H),4.21-4.41(m,2H),3.91-4.11(m,2H)。MS m/z=398.0(M+1)

實例143. 合成化合物588及589

根據實例86中所述之方案及適當芳基溴來合成化合物588及589。

實例144. 合成N-(4-氟-3-(6-異丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(590)

將中間物I-17(20mg，1當量)，二乙醯氧基鈀(2mg，0.1當量)及S-Phos(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)(6mg，0.2當量)溶解於THF(2mL)中。添加溴化異丁基鋅(II)(0.7mL，5當量)且用N₂噴射溶液5分鐘且在80℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物且藉由HPLC純化，得到化合物590(10mg，35%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.70(d,J=2.3Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.25(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),8.18(d,J=3.9Hz,1H),7.84(ddd,J=8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.24(dd,J =10.9,8.9Hz,1H),2.59(d,J=7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.97(dd,J=13.6,6.9Hz,1H),1.00(d,J=6.6Hz,6H)。

按照上文所述方案使用溴化新戊基鋅作為起始物質來合成化合物591。

實例145. 合成化合物592

根據實例90中所述之方案使用中間物I-64來合成化合物592。

實例146. 合成化合物593

根據實例91中所述之方案使用中間物I-64來合成化合物593。

實例147. 合成4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(594)

合成594a

在N₂下向中間物I-65(820mg，2.2mmol)、2-溴-3-甲基吡啶(758.1mg，4.4mmol)及碳酸鉀(609mg，4.4mmol)於1,4-二噁烷/水=10/1(11mL)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(254.6mg，0.22mmol)，在100℃下攪拌反應物15小時。接著濃縮混合物且藉由矽膠層析(DCM/THF=1)純化，得到呈棕色油狀之化合物594a(0.9g，粗物質)，純度80%。MSm/z=420.1(M+1)

合成化合物594

在室溫下攪拌化合物594a(0.9g，2.15mmol)於MeOH-HCl(20mL)中之溶液3小時。接著濃縮混合物且用碳酸氫鈉溶液鹼化至pH=8。過濾混合物且用水(10mL×2)及甲醇(10mL)洗滌濾餅，收集且真空乾燥，得到呈綠色固體狀之594(130mg，產率24%)。¹H NMR(DMSO-d ₆)δ 9.29(d,J=2.51Hz,1H),8.82(d,J=2.51Hz,1H),8.58 (d,J=4.02Hz,1H),8.27(d,J=4.02Hz,1H),7.82(d,J=7.53Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.39-7.42(m,1H),6.98-7.03(m,1H),6.55-6.58(m,1H),5.15(s,2H)2.49(s,3H)。MSm/z=320.0(M+1)。

實例148. 合成4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(595)

合成化合物595a

將BrCN(0.043g)一次性添加至經攪拌之3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺I-62(0.1g)及NaOAc(0.1g)於MeOH中之溶液中。在3小時之後，蒸發溶劑且使混合物再懸浮於無水EtOH中。將NH₂OH(2mL，50%水溶液)添加至混合物中且攪拌所得溶液3小時。蒸發溶劑且產物595a未經進一步純化即可使用。

合成化合物595

將HATU(70mg)一次性添加至含3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸(20mg)及iPr₂NEt(22mg)之無水DMF中。在20分鐘之後，將羥基胍595a(50mg)添加至反應混合物中。30分鐘之後，將混合物加熱至100℃再持續3小時。過濾混合物且經逆相HPLC直接純化，得到N-(3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-胺595。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.92-8.78(m,2H),8.32(d,J=2.6Hz,1H),8.04(dd,J=6.3,2.8Hz,1H),7.60(ddd,J=9.0,4.2,2.7Hz,1H),7.33(dd,J=10.6,9.0Hz,1H),5.07(d,J=6.0Hz,2H),4.65(d,J=6.0Hz,2H),2.28-2.05(m,1H),1.84(s,3H),1.30-1.12(m,2H),1.03-0.85(m,2H)。MS m/z=407.2(M+1)。

合成化合物596

按照上文所述方案使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸作為起始物質來合成化合物596。

實例149. 合成化合物597至603

按照實例51中所述之醯胺偶合反應使用中間物I-62及對應甲酸來合成化合物597至603。

實例150. 合成化合物604至606

按照實例71所述之尿素偶合反應使用中間物I-62及適當胺來合成化合物604至606。

實例151. 合成化合物607

按照實例51中所述之醯胺偶合反應使用中間物I-58b及2,4-二甲基噁唑-5-甲酸來合成化合物607。

實例152. 合成N-(4-氟-3-(6-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(608)

將2-碘丙烷(40mg)添加至經攪拌之I-57(50mg)及Cs₂CO₃(220mg)於DMF中之混合物。在50℃下加熱所得溶液隔夜。過濾混合物，之後經受逆相HPLC純化，得到N-(4-氟-3-(6-異丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺608。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),8.81(d,J=2.9Hz,1H),8.68(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),8.47(d,J=2.9Hz,1H),8.20(d,J=4.2Hz,1H),7.78(ddd,J=8.9,4.5,2.8Hz,1H),7.33(dd,J=11.0,8.9Hz,1H),4.55(p, J=6.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.39(s,3 H),1.35(dd,J=6.0,2.8Hz,6H)。MS m/z=410.2(M+1)。

按照上文所述方案分別使用2-溴乙酸甲酯、(溴甲基)環丙烷及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽作為起始物質來合成化合物609至611。

使用2當量2-碘丙烷來製備化合物612。

實例153. 合成N-(3-(6-(環丁基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(613)

將中間物I-17(30mg，1當量)、二乙醯氧基鈀(2mg，0.1當量)及S-Phos(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)(6mg，0.2當量)溶解於THF(3mL)中。向溶液中添加溴化(環丁基甲基)鋅(II)(0.7mL，5當量)且用N₂噴射混合物5分鐘且在80℃下攪拌隔夜。過濾混合物且藉由HPLC純化得到產物613(3mg，9.7%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.89(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.42-8.30(m,2H),7.77(ddd,J=9.0,4.5,2.7Hz,1H),7.36(dd,J=10.7,9.0Hz,1H),2.90(d,J=7.6Hz,2H),2.80-2.63(m,1H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),2.21-2.08(m,2H),2.01-1.77(m,4H)。

合成化合物614及615

根據上文所述之方案分別使用溴化((1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基)鋅(II)及溴化雙環[3.1.1]庚-6-基鋅(II)來合成化合物614及615。

實例154. 合成N-(4-氟-3-(6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(616)

合成616a

向中間物I-47b(0.4g，1.12mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加乙酸(134.8mg，2.24mmol)、乙酸鉀(92mg，1.12mmol)及嗎啉(489mg，5.61mmol)。在室溫攪拌混合物30分鐘。向此混合物中添加氰基硼氫化鈉(141mg，2.24mmol)且在室溫攪拌反應物15小時。濃縮混合物且用THF：EA=1：1(100mL)稀釋。有機層用碳酸氫鈉水溶液(20mL)、鹽水(20mL×2)洗，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=5：1-THF)純化殘餘物，得到化合物616a(300mg，63%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.52(s,1H),8.92(d,J=2.01Hz,1H),8.39-8.59(m,2H),8.25(d,J=4.27Hz,1H),7.35-7.49(m,1H),7.14-7.30(m,1H),3.52-3.62(m,6H),2.44(s,4H),1.50(s,9H)

合成616b

在室溫攪拌化合物616a(150mg，0.35mmol)於MeOH/HCl(10mL)中之溶液15小時。濃縮溶液且直接用於下一步驟中。

合成616

向化合物616b(60mg，0.42mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(160mg，0.42mmol)及DIEA(180mg，1.4mmol)，在室溫攪拌反應混合物15min。接著添加2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(115mg，0.35mmol)且在室溫攪拌混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且用碳酸氫鈉之溶液(20mL)洗。有機層用鹽水(20mL×2)洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到呈白色固體狀之化合物616(105mg，產率30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.34(s,1H),8.93(d,J=2.01Hz,1H),8.72(m,1H),8.55(d,J=2.26Hz,1H),8.29(d,J=4.02Hz,1H),7.76-7.83(m,1H),7.33(m,1H),3.53-3.65(m,6H),2.50-2.50(m,1H),2.45(s,4H),2.41(s,3H)。MS m/z=451.1(M+1)。

合成化合物617

根據上文所述方案使用二甲胺鹽酸鹽替代嗎啉來合成化合物617。

實例115. 合成N-(4-氟-3-(6-((N-嗎啉基)乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(618)

在室溫下向化合物581(200mg，0.53mmol)及嗎啉(184.4mg，2.12mmol)於1,4-二噁烷(4mL)及H₂O(4mL)中之溶液中添加氫氧化苯基三甲基銨(8.3mg，0.053mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。LCMS展示起始物質耗盡，使混合物冷卻至室溫且用EtOAc(20mL)及THF(20mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥合併之有機層，濃縮且藉由HPLC純化，得到呈粉紅色固體狀之化合物618(23mg，產率：9.5%)。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=1.76Hz,1H),8.65(d,J=2.26Hz,1H),8.24(dd,J=6.53,2.51Hz,1H),8.18(d,J=3.76Hz,1H),7.76-7.85(m,1H),7.21(dd,J=10.67,9.16Hz,1H),3.67-3.75(m,4H),3.63(q,J=6.86Hz,1H),2.57(brs,2H),2.54(s,3H),2.47- 2.52(m,2H),2.45(s,3H)。MSm/z=465.2(M+1)。

合成化合物619

根據上文所述方案使用二甲胺鹽酸鹽替代嗎啉來合成化合物619。

應瞭解，本文所述之實例及實施例僅出於說明之目的，且根據其之各種修改或改變應為熟習此項技術者所瞭解且應包括於本申請案之精神及範圍內以及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案係為所有目的以引用的方式併入本文。

Claims

一種式A化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R_x為氫或C_1-4烷基；L₁為一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-或-S(O)₂-；R₁係選自氫、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、-NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基；或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基(oxo)取代之C_4-9雜脂環基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基、及C_5-6雜芳基，其中R_7b之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或胺基之取代基取代；且其中R_7a及R_7b之該C_1-4烷基上之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、經C_1-6烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基或C_4-6雜環烷基之取代基取代；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基；R₄係選自氫、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀係選自羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，其中R₁₀之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、側氧基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、 C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_4-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-6烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基；R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4環烷氧基、C_2-6烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、胺基羰基，及R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。
如請求項1之化合物，其中：R_x為氫或C_1-4烷基；L₁係選自一鍵、-CH₂C(O)-、-C(O)-及-S(O)₂-；R₁係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，或-NR_xL₁R₁為硝基；或R₁及R_x連同R₁及R_x所連接之原子一起形成經1或2個側氧基取代之C_4-9雜脂環基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代，且其中R_7a或R_7b之該C_1-4烷基之可用氫視情況經氘置換；R₁之該C_1-4烷基或C_1-4烯基視情況經1至2個各獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷基、-C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-9雜芳基，R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基或C_5-9雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、胺基羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基胺基、C_1-4烷基羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-6烷氧羰基胺基、C_1-4烷氧羰基-N-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷基取代； R₃為氫或鹵基，R₄為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_4-7環烯基、C_5-7雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈-、-S(O)₂R₈、三C_1-4烷基矽烷基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_3-6環烯基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_5-6雜環烷氧基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經羥基、鹵基、C_1-4烷基或烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯基、C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；其中R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基； R_2b係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代基進一步視情況經以下取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基或C_1-4烷氧羰基胺基，及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基，R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基或胺基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜環烷基或C_5-6雜芳基取代基視情況進一步經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代；且其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基；及R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、胺基及胺基羰基，R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b各獨立地為氫或C_1-4烷基；R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。
如請求項1之化合物，其中R_x為氫；L₁為一鍵或-C(O)-；R₁係選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、NR_7aR_7b、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中R_7a為氫或C_1-4烷基；R_7b係選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、經C_1-4烷氧基取代之C_3-6環烷基、C_3-6環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_5-6雜芳基視情況經鹵基或C_1-4烷基取代；R₁之該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基； R₃為氫或鹵基；R₄為氫或鹵基；L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_4-6雜環烷氧基、-C(O)R₆、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-三C_1-4烷基矽烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該C_1-4烷基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、三甲基矽烷基C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-NR_11aR_11b、C_1-4烷氧羰基胺基、C_3-7環烷基、C_5-6雜環烷基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_3-7環烷基或C_5-6雜環烷基取代基視情況進一步經羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧羰基胺基取代，且其中R_11a及R_11b獨立地為氫或C_1-4烷基；R₀之該C_5-6雜環烷氧基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、-(CH₂)_0-4NR_aR_b、C_5-6芳基C_1-4烷基、C_4-6雜環烷基C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基磺醯基及C_4-6雜環烷基，其中R_a及R_b獨立地為氫或C_1-4烷基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、胺基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基及C_5-6雜芳基，其中 R_2b之該C_1-4烷基視情況經以下取代：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基胺基、C_4-6環烷基或C_5-6雜芳基，其中該C_4-6環烷基取代基視情況進一步經C_1-4烷氧羰基胺基取代；及R_2b之該C_4-6雜環烷基、C_5-6雜環烯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基之取代基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯氧基、C_3-6環烷氧基、苯甲氧基、-NR_12aR_12b、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中R_12a為氫或C_1-6烷基；R_12b係選自氫、C_1-6烷基、胺基及C_1-6烷基胺基；R₆之該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b及C_4-7雜環烷基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基；R₆之該C_3-6環烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基及胺基；R₆之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、-(CH₂)_0-4NR_13aR_13b及C_1-4烷氧羰基胺基，其中R₆之該苯基或C_5-6雜芳基之該C_1-4烷氧基取代基進一步視情況經C_1-4烷基C_5-6雜環烷基取代，且其中R_13a及R_13b獨立地為氫或C_1-4烷基；及R₈為C_1-4烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R₁係選自C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基及C_5-9雜芳基，其中該C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R₁係選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、5-氮雜螺[2,4]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷基、氧雜偶氮雙環[2.2.1]庚烷基、二氫噁唑基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、呋喃并[2,3-c]吡啶基及咪唑并[1,2-a]嘧啶基，其中以上C_3-6環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-6雜環烯基、苯基、苯甲基或C_5-9雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基、-NHCH₃、甲基羰基、胺基羰基、甲磺醯基、環丙基及嗎啉基。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R₀係選自氫、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基、三C_1-6烷基矽烷基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-NR_2aR_2b、-NHC(O)R₆、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基或C_5-6雜芳基視情況經1 至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基及C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4烷氧羰基；R_2a係選自氫、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基及經C_1-4鹵烷基取代之C_5-6雜芳基；R_2b為氫、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷氧羰基；R₆係選自C_1-4烷氧基、C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基，其中該C_3-7環烷基、C_4-7雜環烷基、C_5-7環烯基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基及胺基，且其中該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧羰基、胺基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧羰基胺基。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R₀係選自氫、鹵基、側氧基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH=CH₂、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、三甲基矽烷基乙氧基甲基、-NHCH₃、-NH-三氟甲基吡啶基、-N(CH₂OC(O)CH₂CH₃)(C(O)OCH(CH₃)₂)、-NHC(O)R₆、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基(dioxinyl)、二氫-2H-哌喃基、苯基、咪唑基、噻唑基及吡啶基，其中該氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、二氫-2H-哌喃基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、苯基或吡啶基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及-C(O)OCH₃，其中R₆係選自-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環庚烷基(oxaze-panyl)、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基，其中R₆之該環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、雙環[2.2.1]庚-2-烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯基、氧雜氮雜環庚烷基或氧雜雙環[2.2.1]庚烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、丁氧羰基、胺基及R₆之該苯基、吡啶基、咪唑基及三唑基視情況經以下取代：鹵基、氰基、甲基、乙基、異丙基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、胺基、-NHCH₃、-N(CH₃)₂及丁氧羰基胺基。
如請求項1之化合物，其中該化合物具有式A1：或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R₁為C_4-7雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中該C_4-6雜環烷基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-6烷氧基、胺基、-NHCH₃、C_1-4烷基羰基、胺基羰基、C_1-4烷基磺醯基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基；R₃為氫或鹵基； L₃係選自一鍵、C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；R₀係選自氫、鹵基、C_1-6烷基、C_1-4羥烷基、C_1-4鹵烷基、NR_2aR_2b、苯基及C_5-6雜芳基；限制條件為當L₃為一鍵時，R₀不為氫；其中R₀之該苯基或C_5-6雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷基胺基及C_1-4烷氧基，及R_2a及R_2b各獨立地為氫或C_1-4烷基。
如請求項1至3及6至8中任一項之化合物，其中R₁係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基，其中以上C_4-7雜環烷基或C_5-6雜環烯基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、側氧基、甲基、三氟甲基、甲氧基、胺基及-NHCH₃。
如請求項1至3及6至8中任一項之化合物，其中R₁係選自：及，其中「*」指示R₁之連接點。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中L₃係選自C_3-7環烷基、C_4-6雜環烷基、C_5-6環烯基、C_5-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中L₃係選自環丙基、環丁基、環戊基、雙環[3.1.1]庚烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、環戊烯基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中L₃係選自環丙基、環丁基、四氫哌喃基、環戊烯基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基及嘧啶基。
如請求項1至5及8至13中任一項之化合物，其中R₀係選自氫、鹵基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-(CH₂)₂OH、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、--NHCH₃、苯基及吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經1至2個獨立地選自鹵基及甲基之取代基取代。
如請求項1至5及8至10中任一項之化合物，其中-L₃-R₀係選自甲基、乙基、異丙基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-(CH₂)₂CF₃、及，其中「*」表示-L₃R₀之連接點。
如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I：或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中L₁為-C(O)-或-S(O)₂-； R₁係選自氫、硝基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、胺基、C_5-9雜芳基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、胺基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-6烷氧基及C_1-4烷基羰基；或-NHL₁R₁為硝基；R₃係選自氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基及鹵基C_1-4烷基；R₄係選自氫、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基及-C(O)R₁₀，其中R₁₀為羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、C_3-6環烷基及C_4-6雜環烷基，各獨立地視情況經1至2個獨立地選自羥基、鹵基及C_1-4烷基之取代基取代；L₃為一鍵、伸苯基或C_5-6伸雜芳基；R₀係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH₃)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_2aR_2b、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該C_1-4烷基或C_1-4烷氧基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：C_1-4烷氧基、胺基、苯基及C_5-6雜芳基；其中該苯基或C_5-6雜芳基視情況進一步經鹵基或C_1-4烷基取代；R₀之該C_3-6環烷基、C_4-6雜環烷基、C_4-6雜環烯基、苯基及C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、側氧基、C_1-4烷基、羥基C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R_2a為氫或C_1-4烷基；R_2b係選自氫、C_1-4烷基，其中該烷基視情況經胺基、C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基取代，其中該C_4-6雜環烷基、苯基或C_5-6雜芳基進一步視情況經羥基、鹵基或C_1-4烷基取代；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自氫、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基、胺基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R₆之該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷氧基及胺基各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-NR_9aR_9b、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，其中R_9a為氫或C_1-4烷基且R_9b係選自氫、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基及C_1-4烷氧羰基，且該C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基各進一步視情況經1至2個獨立地選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_5-6雜芳基視情況經1至2個選自羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧羰基之取代基取代，R₆之該C_3-6環烷基或C_4-6雜環烷基各獨立地視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、C_1-4烷基、鹵基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、胺基羰基、C_1-4烷氧羰基及C_1-4烷氧羰基胺基C_1-4烷基，及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。
如請求項16之化合物，其中-L₁-R₁係選自
如請求項16或17之化合物，其中R₃為氯或氟。
如請求項16至18中任一項之化合物，其中R₄為氫。
如請求項16至19中任一項之化合物，其中R₀係選自氫、鹵基、硝基、羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-NH(CH₂)_1-2-苯基、-NR₅C(O)R₆、-NR₅S(O)₂R₈、噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基及C_5-6雜芳基；其中該噁唑啶-2-酮、1,2,4-三唑-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基或C_5-6雜芳基視情況經以下取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基、-(CH₂)_1-4OH及-(CH₂)_1-4NR_aR_b，其中R_a及R_b各獨立地為氫、C_1-4烷基或C_3-6環烷基；R₅為氫或C_1-4烷基；R₆係選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、C_5-6雜環烷基及C_5-6雜芳基，各視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、C_1-4烷氧基、胺基、C_1-4烷基胺基；及R₈為C_1-4烷基或C_1-4烷基胺基。
如請求項1之化合物，其係選自表II中所列之化合物，其中該等化合物之名稱列於說明書之第45頁至第76頁。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物作為活性成分及至少一種賦形劑。
一種治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲引起之疾病的病變及/或症狀之方法，其包含向個體投與治療有效量之如請求項1至21中任一項之化合物或如請求項21之組合物，其中該疾病係選自利什曼體病(Leishmaniasis)、人類非洲睡眠病(Human African Trypanosomiasis)及卻格司氏病(Chagas disease)，且其中該投與視情況與第二藥劑組合。