TWI596095B - Dihydropyridazine-3,5-dione derivatives - Google Patents

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Description

二氫噠嗪-3,5-二酮衍生物
本發明係關於二氫噠嗪-3,5-二酮衍生物或者其鹽或彼等溶劑合物。又，本發明係關於含有二氫噠嗪-3,5-二酮衍生物或者其鹽或彼等溶劑合物作為有效成分之醫藥、醫藥組成物、鈉依賴性阻礙劑、高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、慢性腎功能衰竭之預防劑及/或治療劑、以及預防方法及/或治療方法。
磷存在於所有細胞中，佔有體重之1%的元素，扮演著細胞能量代謝等生命維持之必要角色。血液中之磷濃度除由自消化管之吸收與自腎臟之排泄以外，亦藉由骨形成及骨吸收而決定，而調節為一定濃度。消化管中之磷吸收主要為藉由鈉依賴性磷酸轉運子之NaPi-IIb(SLC34A2)而進行(非專利文獻1及2)。血液中之磷在腎臟之絲球體被過濾，於腎小管主要藉由NaPi-IIa(SLC34A1)及NaPi-IIc(SLC34A3)而再吸收必要量(非專利文獻1及3)。活體內之磷調節中，腎臟則扮演著非常重要的角色，對於腎臟功能降低之末期腎功能衰竭患者及洗腎患者，於體內會累積 磷，使得血液中磷濃度上昇，即引起高磷血症。
高磷血症會引起軟部組織之鈣化，特別為血管鈣化成為心臟功能障礙之原因，甚至會導致患者死亡。又，高磷血症為副甲狀腺賀爾蒙之分泌過多，即使二次性副甲狀腺功能亢進症，引起骨病變。如此高磷血症為末期腎功能衰竭患者及洗腎患者之癒後及惡化QOL之因子而被視為問題。
現在之高磷血症的治療中，使用將抑制消化管中之磷吸收作為目的之磷吸附劑。作為磷吸附劑，雖有使用以鹽酸磷能解物作為代表之非金屬性聚合物吸附劑、沈澱碳酸鈣作為代表之鈣鹽製劑、碳酸鑭作為代表之金屬性吸附劑，但報告指出這些各有著便秘或腹瀉之胃腸管障礙、血清鈣濃度之上昇所引起的高鈣血症、對活體內之金屬累積等副作用，又每日必須服用數公克，故服藥不符合規定成為問題。因此，強烈期望改善磷吸附劑之這些問題點的新穎高磷血症治療法之開發。
藉由阻斷在消化管中之磷吸收上扮演重要角色的NaPi-IIb，可使與磷吸附劑同樣地在消化管抑制磷吸收，而可降低血液中之磷濃度(非專利文獻2及4)。又，與NaPi-IIb同樣地，鈉依賴性磷酸轉運子之PiT-1(SLC20A1)及PiT-2(SLC20A2)亦在消化管中扮演著磷吸收之一部份角色(非專利文獻1及6)。即與僅對於NaPi-IIb之阻礙劑做比較，阻礙NaPi-IIb、PiT-1及PiT-2之化合物，可顯示更強磷吸收阻礙效果，期待降低血液中磷濃度。另一方面，藉由這些 鈉依賴性磷酸轉運子阻礙之磷吸收的抑制係以與現在使用的磷吸附劑相異的作用機制為基準者。即鈉依賴性磷酸轉運子阻礙劑可期待取代至今之磷吸附劑的新穎高磷血症之預防劑及/或治療劑。且，鈉依賴性磷酸轉運子阻礙劑為藉由降低血液中磷濃度，期待發揮二次性副甲狀腺功能亢進症以及慢性腎功能衰竭之預防效果及/或治療效果(非專利文獻5)。至今作為NaPi-IIb阻礙劑，已有報告NTX1942(專利文獻1)或專利文獻2、專利文獻4所記載之化合物。又，具有噠嗪骨架之化合物已由專利文獻3揭示，藉由該化合物之HIF羥化酶的阻礙活性之貧血、虛血、低氧症的治療。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2012/006475
[專利文獻2]WO2011/136269
[專利文獻3]WO2011/048611
[專利文獻4]WO2013/062065
[非專利文獻]
[非專利文獻1] J Pharm Sci. 2011 Sep；100(9)；3719-30.
[非專利文獻2] J Am Soc Nephrol. 2009 Nov；20(11)；2348-58.
[非專利文獻3] Pflugers Arch. 2004 Feb；447(5)；763-7.
[非專利文獻4] Am J Physiol Renal Physiol. 2011Nov；301(5)；F1105-13.
[非專利文獻5] Kidney Int. 2003 Nov；64(5)；1653-61.
[非專利文獻6] Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun；34(2-3)；386-95
可改善既存之磷吸附劑的這些問題點之新穎高磷血症治療法之開發受到強烈期待。
本發明者們，有鑑於上述課題進行詳細檢討結果，發現與公知NaPi-IIb阻礙劑在化學結構上有著相當大差異的下述式(I)所示化合物具有優良NaPi-IIb阻礙作用、PiT-1阻礙作用及/或PiT-2阻礙作用，對於高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、慢性腎功能衰竭之預防及/或治療為有用，且對於這些疾病具有優良藥效而完成本發明。即，依據本發明的其中1面，提供如以下所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
依據本發明中1面，提供以下化合物(1-1)~(1-55)。 (1-1)式(I)； [式中，R1、R4及R5如以下(1)~(3)中任一所定義者；(1)R1為氫原子或C1-10烷基；R4為氫原子、可由1個以上Rf所取代之C1-4烷基、可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子或C1-4烷基；(2)R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4如已定義者；(3)R1為氫原子或直鏈狀C1-10烷基；R4及R5為與這些所結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環可由1個以上R2所取代；R3為可由1個以上Rh所取代之C1-10烷基、或由Re所取代之C1-4烷基；R37及R38為各獨立為選自氫原子、及C1-3烷基；R2為各獨立為選自C1-5烷基、及鹵素原子；及/或前述取代5~8員飽和雜環的2個以上R2在一起可形成 連結這些所結合之環原子的C1-5伸烷基；Rh各獨立為選自鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a為選自2~4之整數，b為選自1~4之整數)；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基、或可由1個以上Ra所取代之5~10員雜芳基；Rf為各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基；Rg各獨立為選自鹵素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，該烷基、炔基、及烷氧基可由選自羥基、及氰基的1個以上取代基所取代；Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷氧基(該雜環烷氧基可由C1-4烷基所取代，而該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、可由1個以上R10所取代的C1-10烷基、可由1的以上之R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、可1個以上R13所取代之C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42(其中，q1為選自1~4的整數，q2為選自2~6的整數)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44(其中，r1為選自1~4的整數，r2為選自1~4的整數)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46(其中，s1及s2為各獨立為選自2~4)、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52(其中， y1為選自1~4的整數，y2為選自1~4的整數)；R10、R11、R12、R13及R15各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、及基-NR39R40；其中，前述3~10員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代基、(C1-3烷基)磺醯基、及-C(O)NR53R54之1個以上取代基所取代；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中該芳基及雜芳基可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氧代基、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5~10員雜環烷基；R27及R28各獨立為選自氫原子、及可由(C1-4烷氧基)羰 基所取代之C1-4烷基；R35及R36各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基；R39為可由氫原子或C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基；R40可由氫原子、C1-6烷氧基所代之C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、可由羥基所取代之C1-6烷基、基-(CH2)u-NR55R56(其中，u為選自1~4的整數)、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57(其中，v1為可選自0~2之整數，v2為可選自1~3的整數)、基-(CH2)w-SO3H(其中，w為選自1~4的整數)、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H(其中，x1為選自0~2的整數，x2為可選自1~3的整數)、3~6員氧雜環烷基、或基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59(其中，t1及t2各獨立為選自1~3的整數)；R41為氫原子或C1-3烷基；R42為可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R43為氫原子或C1-3烷基；R44為可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基；或、R43與R44可與這些所結合之氮原子一起形成嗎啉代；R45為氫原子或C1-3烷基；R46為可由1個以上羥基所取代之C1-6烷基；R47為C1-3烷基；R48為(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R49為氫原子或C1-4烷基、R50為-(CH2)z-NR60R61，其中z為選自1~4的整數，R60 為氫原子或C1-4烷基，R61為(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60與R61可與這些所結合之氮原子一起形成嗎啉代；R51為氫原子或C1-4烷基；R52為選自可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基R53及R54各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基；R55為氫原子或C1-4烷基；R56為(C1-4烷基)羰基；R57為氫原子或C1-4烷基；R58為選自氫原子或C1-3烷基；R59為選自可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-2)Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10、R11、R12、R13及R15各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、及基-NR39R40；其中，前述3~10員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)的1個以上 取代基所取代；R39及R40各獨立為選自氫原子、及可由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基，上述(1-1)所記載之化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-3)Ra的定義中之3~10員雜環烷氧基為3~6員雜環烷氧基；R10、R11、R12、R13、及R15的定義中之3~10員雜環烷基為3~6員雜環烷基；R10、R11、R12、R13、及R15的定義中之5~10員雜芳基為5~6員雜芳基，(1-1)或(1-2)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-4)Rb可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、或鹵素原子；Rc為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5；Rd為可由氰基、羥基、鹵素原子、1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基、上述(1-1)~(1-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-5)Ra各獨立為選自鹵素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷氧基(該雜環烷氧基為可由下述C1-4烷基所取代，該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11 所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52；R10為羧基、3~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；R11為羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、或基-NR39R40；R12為鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、或基-NR39R40；其中，該3~6員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、-C(O)NR53R54的個以上取代基所取代；R13為5~6員雜環烷基；o及p為各獨立為選自2~4整數之上述(1-1)~(1-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-6)Ra各獨立為選自鹵素原子、硝基、氰基、(C1-4 烷氧基)羰基、3~6員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10各獨立為選自羧基、3~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、及基-NR39R40；R13為5~6員雜環烷基；o及p各獨立為選自2~4的整數之上述(1-1)~(1-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-7)Ra各獨立為鹵素原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、可由1個以上羥基所取代的C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧 基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，該烷氧基部分為可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、及(二(C1-3烷基)胺基)羰基的1個以上取代基所取代)、可由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、可由基-NH-(CH2)w-SO3H所取代之C1-4烷氧基、可由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-6炔基、可由1個以上氧代基所取代之(3~6員雜環烷基)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO- ((CH2)oO)p]C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基)C2-6炔基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、可由1個以上氧代基所取代之(嗎啉代)C1-4烷基硫、3~6員氧雜環烷氧基、或4~6員含氮雜環烷氧基(該雜環烷基部分可由選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1個取代基所取代)之上述(1-1)~(1-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-8)Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基(該嗎啉代為可由選自氧代基、及C1-3烷基的1或2個取代基所取代)、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯基)C1-4烷氧基(該吡咯基部分可由(C1-3烷基)C1-4烷氧基所取代)、可由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(氧雜環丁烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、可由基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3H所取代之C1-4烷氧基、可由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所 取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基之上述(1-1)~(1-7)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-9)Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、C1-3烷基、(羧基)C1-8烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基之上述(1-1)~(1-8)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-10)R3可由Re所取代之甲基的上述(1-1)~(1-9)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-11)R3為將苯環上可由1個以上Ra所取代之苯甲基的上述(1-1)~(1-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-12)R3為將苯環上可由1~3個Ra所取代之苯甲基的上述(1-1)~(1-11)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-13)Re為可由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri 及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri為鹵素原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵素原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基(該雜環烷氧基為可由C1-4烷基所取代，該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52之上述(1-1)~(1-6)、及(1-10)~(1-12)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-14)Rk為羥基、鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷氧基(該雜環烷氧基部分為可由C1-4烷基所取代，該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52； R10各獨立為羧基、羥基、嗎啉基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、或基-(O(CH2)o)p-OH；R11各獨立為羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之嗎啉基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、或可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、或基-NR39R40；R12為鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、含有1個氮原子之5~6員雜芳基、或基-NR39R40；其中，該3~6員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉基、(C1-3烷基)磺醯基、及-C(O)NR53R54的1個以上取代基所取代；R13為嗎啉基；o及p為各獨立為選自2~4整數之上述(1-13)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-15)Re為可由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri為鹵素原子、或C1-3烷氧基； Rj為鹵素原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、或可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫的上述(1-1)~(1-6)及(1-10)~(1-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-16)Rk為可由羥基、鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、或可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10各獨立為選自羥基、羧基、嗎啉基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之嗎啉基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、吡啶基、吡咯、及基-NR39R40；R13為嗎啉基；o及p各獨立為選自2~4的整數之上述(1-14)或(1-15)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-17)Rk為鹵素原子、羥基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分為含有選自O或N的1~3個雜原子，可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、(二(C1-3烷基)胺基)羰基的1個以上取代基所取代)、可由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷氧基(C1-3烷基))胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基 -N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、由基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-NH-(CH2)w-SO3H所取代的C1-4烷氧基、由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(羧基)C2-8炔基、可由1個以上氧代基所取代之(3~6員雜環烷基)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基)C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、(嗎啉代)C1-4烷基硫、3~6員氧雜環烷氧基、或3~6員含氮雜環烷氧基(該含氮雜環烷基部分可由選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1個取代基所取代)之上述(1-13)或(1-14)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-18)Rk為羥基、鹵素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-6烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-8烷氧基、(吡咯基)C1-4烷氧基(該吡咯基部分可由(C1-3烷基)C1-4烷氧基所取代)、由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(氧雜環丁烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、 [N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、由基-NH-(CH2)w-SO3H所取代之C1-4烷氧基、由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基之(1-13)、(1-14)或(1-17)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-19)Rk為羥基、鹵素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基、由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基之上述(1-13)~(1-18)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-20)R1、R4及R5如以下(1)~(3)中任一所定義之(1-1)~(1-19)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物；(1)R1為氫原子或C1-6烷基；R4為可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；及 R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；及R4如已定義者；(3)R1為氫原子或直鏈狀C1-6烷基；及R4及R5為可與這些所結合之碳原子及氮原子一起成為5~8員飽和雜環。
(1-21)R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定義者；(1)R1為C1-6烷基；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；及R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；及R4如已定義者；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；Ra各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上R11所取代之C2-6炔基、及可由1個以上R12所取代之C1-6烷氧基、3~6員雜環烷氧基(該雜環烷氧基為可由C1-4烷基所取代，該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、吡咯、基-NR49R50、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52；R11及R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由 1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、及基-NR39R40；其中，前述3~6員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、及-C(O)NR53R54的1或2個取代基所取代；Ar1為選自苯基、及5~6員雜芳基，其中，該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd為各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各獨立為選自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫之上述(1-1)~(1-3)、(1-10)~(1-12)、及(1-20)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-22)Ra各獨立為鹵素原子、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(該C1-4烷氧基為可由1個以上羥基所取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、 (C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、及(二(C1-3烷基)胺基)羰基的1或2個取代基所取代)、由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、由基-NH-(CH2)w-SO3H所取代之C1-4烷氧基、由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、(3~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基可由1個以上氧代基所取代)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、3~6員氧雜環烷氧基、或4~6員含氮雜環烷氧基(該雜環烷基部分可由選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1個取代基所取代) 之上述(1-1)~(1-3)、(1-5)~(1-7)、(1-10)~(1-12)、(1-20)及(1-21)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-23)Re為由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri為鹵素原子；Rj為鹵素原子；Rk為鹵素原子、3~6員雜環烷氧基(該雜環烷基部分為含有選自O及N的1個雜原子，可由C1-4烷基所取代，該C1-4烷基可由C1-4烷氧基所取代)、可由R11所取代之C2-6炔基、可由R12所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、基-NR49R50、或基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52之上述(1-1)~(1-3)、(1-10)~(1-13)、(1-20)及(1-21)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-24)R11為嗎啉代；R12為選自含有選自O及N的1或2個雜原子之5~6員雜環烷基、(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、或基-NR39R40之上述(1-21)或(1-23)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-25)Rk為[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺 基]C1-4烷氧基、可由1個以上羥基所取代之C1-4烷氧基)C1-6烷氧基(該C1-4烷氧基可由1個以上羥基所取代)、(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基、(羧基)C1-6烷氧基、(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基(該雜環烷基部分為含有選自O或N的1~3個雜原子，可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基(其中，該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、及(二(C1-3烷基)胺基)羰基的1或2個取代基所取代)、由基-NH-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57所取代之C1-4烷氧基、[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基、[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44、基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42、由基-NH-(CH2)w-SO3H所取代之C1-4烷氧基、由基-NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H所取代之C1-4烷氧基、基-(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46、基-C(O)NR47R48、吡啶基、基-NR49R50、基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52、可由1個以上氧代基所 取代之(3~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基為含有選自O及N之1~3個雜原子)、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基、3~6員氧雜環烷氧基、或4~6員含氮雜環烷氧基(該雜環烷基部分為可由選自(C1-3烷氧基)C1-4烷基、及C1-3烷基的1個取代基所取代)之上述(1-13)、(1-14)、(1-17)或(1-23)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-26)R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定義者；(1)R1為C1-6烷基；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5為這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4如已定義者；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；Ra各獨立為選自鹵素原子、可由R11所取代之C2-6炔基、及可由R12所取代之C1-6烷氧基；R11及R12各獨立為選自5~6員雜環烷基、及-NR39R40；R39及R40各獨立為選自氫原子、及可由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中，該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵 素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各獨立為選自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫之上述(1-1)~(1-3)、(1-5)、(1-7)、(1-8)、(1-10)~(1-12)、(1-20)、及(1-21)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-27)Rb為鹵素原子；Rc為選自鹵素原子、及1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基之上述(1-1)~(1-26)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-28)Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；R11及R12各獨立為選自嗎啉基、及基-NR39R40；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；Ar1為苯基、吡啶基、或嘧啶基，該苯基、吡啶基、及嘧啶基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基； Rd為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、苯基、吡啶基、及嘧啶基，其中該苯基、吡啶基及嘧啶基為可由1個以上R14所取代之上述(1-1)~(1-12)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)及(1-27)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-29)Re為1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri為鹵素原子；Rj為鹵素原子；Rk為羥基、可由R11所取代之C2-6炔基、或可由R12所取代之C1-6烷氧基之(1-1)~(1-4)、(1-10)~(1-17)、(1-20)、(1-21)、(1-23)、(1-26)~(1-28)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-30)R11及R12各獨立為選自嗎啉基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]、及[N,N-二(C1-3烷基)胺基]之上述(1-26)~(1-29)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-31)R11及R12各獨立為選自嗎啉基、[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]之上述(1-26)~(1-30)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-32)R1與R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環，R4為C1-4烷基之上述(1-1)~(1-31)中任一所記 載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-33)R1與R5為這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4為C1-4烷基；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；Ra各獨立為選自鹵素原子、及可由1個以上R12所取代之C1-4烷氧基；R12各獨立為選自5~6員雜環烷基、及-NR39R40；R39及R40各獨立為選自氫原子、及可由C1-4烷氧基所取代之C1-4烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及C1-4烷基硫之上述(1-1)~(1-3)、(1-5)、(1-6)、(1-10)~(1-12)及(1-20)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-34)Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為鹵素原子、或可由1個以上R14所取代之5~6員雜 芳基的上述(1-1)~(1-33)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-35)R3為苯甲基，該苯甲基為將苯環上可由1~3個Ra所取代之上述(1-1)~(1-34)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-36)Ra為鹵素原子、(嗎啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、或[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基之(1-1)~(1-35)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-37)Re為可由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri及Rj各獨立為鹵素原子；Rk為可由1個以上R12所取代之C1-4烷氧基的上述(1-1)~(1-5)、(1-10)~(1-16)、(1-20)、及(1-33)~(1-36)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-38)Rk為鹵素原子、(嗎啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基之(1-13)~(1-18)、(1-20)、(1-25)、(1-29)、及(1-37)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-39)Ar1為苯基、或吡啶基；Rd為吡啶基、或嘧啶基； R12為嗎啉基、[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]、[N,N-二甲基胺基]之(1-1)~(1-6)、(1-10)~(1-16)、(1-20)~(1-23)、(1-26)、(1-33)~(1-35)、(1-37)、及(1-38)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-40)Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、甲基、或三氟甲基；Rd為鹵素原子、三氟甲基、可由1~3個R14所取代之苯基、或可由1~3個R14所取代之5~6員雜芳基，該雜芳基含有選自O、S、及N之1~3個雜原子之(1-1)~(1-39)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-41)R14各獨立為選自甲基、三氟甲基、氰基、硝基、鹵素原子、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基硫代基、甲氧基羰基、及二甲基胺基磺醯基之(1-1)~(1-40)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-42)R14各獨立為選自甲基、三氟甲基、氰基、氯原子、及甲基硫代基之(1-1)~(1-41)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-43)Ar1為苯基、或含有選自O、S、N之1~3個雜原子的5~6員雜芳基，該苯基及雜芳基由選自Rb、Rc及Rd之1~3個取代基所取代之(1-1)~(1-42)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-44)式(I-c)； (式中，n1為選自1~4的整數，n2為0以上的整數，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re如(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-22)、(1-24)、(1-26)~(1-28)、(1-30)~(1-36)及(1-39)~(1-43)中任一所記載者)所示(1-1)~(1-11)、(1-20)~(1-22)、(1-24)(1-26)~(1-28)、(1-30)~(1-36)、及(1-39)~(1-43)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-45)n1為1，n2為3之(1-44)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-46)式(I-d)； (式中，n1為選自1~4的整數，n3、n4、及n5各獨立為選自0或1之整數，但n3、n4、及n5中至少1個為1，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj、及Rk如(1-13) ~(1-20)、(1-23)~(1-25)、(1-29)~(1-32)、及(1-37)~(1-43)中任一所記載者)所示(1-13)~(1-20)、(1-23)~(1-25)、(1-29)~(1-32)、及(1-37)~(1-43)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-47)n1為1之(1-46)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-48)Ar1為選自4-(三氟甲基)-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基之上述(1-1)~(1-47)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-49)(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺； (4aR)-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；6-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]己-5-炔酸；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]- 4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲基氫硫基吡啶-3-基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺； 6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸；5-[2,3-[二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]戊烷酸；6-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]己烷酸；7-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟 甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]庚烷酸；7-[[2,3-二氟-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；(2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]丁烷二酸；3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]戊烷二酸；6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2- (6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；7-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-4-氧代基丁氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]- 6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]乙烷磺酸；及2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]乙烷磺酸之化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-50)使用於預防及/或治療選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭之疾病時的上述(1-1)~(1-49)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(1-51)含有上述(1-1)~(1-49)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之NaPi-IIb的阻礙劑。
(1-52)含有上述(1-1)~(1-49)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之PiT-1的阻礙劑。
(1-53)含有上述(1-1)~(1-49)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之PiT-2的阻礙劑。
(1-54)含有上述(1-1)~(1-49)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物作為有效成分之選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭之疾病之預防劑及/或治療劑。
(1-55)含有將上述(1-1)~(1-49)中任1項所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之有效治療量投與於患者的步驟之選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭之疾病預防及/或治療的方法。
依據本發明之另一面，提供以下化合物(2-1)~(2-26)。
(2-1)式(I)； [式中，R1、R4及R5如以下(1)~(3)中任一所定義者；(1)R1為氫原子或C1-10烷基；R4為氫原子、可由1個以上Rf所取代之C1-4烷基、可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、基-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子或C1-4烷基；(2)R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4如已定義者；(3)R1為氫原子或直鏈狀C1-10烷基；R4及R5為與這些所結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，該飽和雜環可由1個以上R2所取代；R3為可由1個以上Rh所取代之C1-10烷基、或可由Re所取代之C1-4烷基；R37及R38為各獨立為選自氫原子、及C1-3烷基； R2各獨立為選自C1-5烷基、及鹵素原子；及/或將取代前述5~8員飽和雜環之2個以上R2成一起，亦可連結這些所結合之環原子而形成C1-5伸烷基；Rh各獨立為選自鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、或基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a為選自2~4之整數，b為選自1~4的整數)；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基、或可由1個以上Ra所取代之5~10員雜芳基；Rf各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基；Rg各獨立為選自鹵素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，其中該烷基、炔基、及烷氧基可由選自羥基、及氰基之1個以上取代基所取代；Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10、R11、R12、R13及R15各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、5~10員雜芳基、及基-NR39R40；其中， 前述3~10員雜環烷基可由選自氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)的1個以上取代基所取代；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中該芳基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氧代基、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28、基-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5~10員雜環烷基；R27及R28各獨立為選自氫原子、及可由(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基；R35及R36各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基；R39及R40各獨立為選自氫原子、及可由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-2)Rb為選自可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、或鹵素原子；Rc可選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5； Rd為選自氰基、羥基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基之上述(2-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-3)Ra各獨立為選自鹵素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、3~6員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10各獨立為選自羧基、3~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、3~6員雜環烷基、5~6員雜芳基、及基-NR39R40；R13為5~6員雜環烷基；o及p各獨立為選自2~4的整數、上述(2-1)或(2-2)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-4)Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、(氧雜 環丁烷基)C1-4烷基、[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-8烷基、由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、可由1個以上氧代基所取代之(嗎啉代)C1-6烷氧基、(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(嘧啶基)C1-4烷氧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、可由1個以上氧代基所取代之(嗎啉代)C2-6炔基、(3~6員氧雜環烷基)C2-6炔基、可由1個以上氧代基所取代之(吡咯烷基)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C2-8炔基、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基)C2-6炔基、(C1-3烷氧基)羰基、可由1個以上氧代基所取代之(嗎啉代)C1-4烷基硫、及3~6員氧雜環烷氧基之上述(2-1)~(2-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-5)Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、C1-3烷基、(羧基)C1-8烷基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-6炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔 基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、及(C1-3烷氧基)羰基之上述(2-1)~(2-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-6)R3為由Re所取代之甲基的上述(2-1)~(2-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-7)R3為將苯環上可由1個以上Ra所取代之苯甲基的上述(2-1)~(2-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-8)R3為將苯環上可由1~3個Ra所取代之苯甲基的上述(2-1)~(2-7)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-9)Re為可由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基；Ri為鹵素原子、或C1-3烷氧基；Rj為鹵素原子、硝基、或氰基；Rk為羥基、鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、或可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫的上述(2-1)、(2-4)、及(2-6)~(2-8)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-10)Rk為羥基、鹵素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷 基、可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷氧基、由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基、(羧基)C2-8炔基、(嗎啉代)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C2-8炔基、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C2-8炔基、或(C1-3烷氧基)羰基之上述(2-9)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-11)R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定義者；(1)R1為氫原子、或C1-6烷基；R4為氫原子、可由1個以上Rf所取代之C1-4烷基、可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5為與這些所結合之碳原子一起可形成C3-6飽和碳環；R4如已定義者；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基；Ra各獨立為選自鹵素原子、氰基、羥基、可由1個以上R10所取代之C1-6烷基、可由1個以上R11所取代之C2-6炔基、及可由1個以上R12所取代之C1-6烷氧基；R10、R11、及R12各獨立為選自可由1個以上取代基所 取代之4~10員雜環烷基、及基-NR39R40，該取代基各獨立為選自氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中，該芳基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd之1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由C1-4烷基所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36、及C1-4烷基硫之上述(2-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-12)R10、R11、及R12各獨立為選自可由1個以上取代基所取代之5~6員雜環烷基的上述(2-11)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-13)R1、R4及R5如以下(1)或(2)所定義者；(1)R1為C1-6烷基；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；R5為氫原子、或C1-4烷基；(2)R1與R5為這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環；R4如已定義者；R3為由Re所取代之C1-4烷基； Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；Ra各獨立為選自鹵素原子、可由R11所取代之C2-6炔基、及可由R12所取代之C1-6烷氧基；R11及R12各獨立為選自5~6員雜環烷基、及-NR39R40；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中，該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各獨立為選自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫之上述(2-1)或(2-11)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-14)Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、或可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基的上述(2-11)~(2-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-15)Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；R11及R12各獨立為選自嗎啉基、及基-NR39R40；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基； Ar1為苯基、吡啶基、或嘧啶基，該苯基、吡啶基、及嘧啶基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、苯基、吡啶基、及嘧啶基，其中該苯基、吡啶基及嘧啶基為可由1個以上R14所取代之上述(2-13)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-16)R11及R12各獨立為選自嗎啉基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]之上述(2-15)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-17)R10、R11及R12各獨立為選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、3,7-二氧雜-9-氧雜聯環[3.3.1]壬烷基、哌嗪基、哌啶基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]之上述(2-11)或(2-12)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-18)R1、R4及R5如以下(1)~(3)中任一所定義者；(1)R1為氫原子，R4及R5各獨立為選自C1-6烷基；(2)R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-5飽和碳環，R4為C1-6烷基；(3)R1為直鏈狀C1-6烷基；R4及R5為與這些所結合之碳原子一起形成吡咯烷環； R3為藉由1個以上Ra取代苯環上之苯甲基；Ra各獨立為選自鹵素原子、(嗎啉代)C2-6烷氧基、(嗎啉代)C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、及[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基；Ar1為苯基、或嘧啶基，該基各獨立由選自鹵素原子、三氟甲基、由1個以上R14所取代之吡啶基、及由1個以上R14所取代之嘧啶基的1~3個基所取代；R14各獨立為選自甲基、氰基、三氟甲基、及甲基硫代基之上述(2-1)~(2-17)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-19)Ar1為4-(三氟甲基)-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、或4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基之上述(2-1)~(2-18)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-20)R1與R5為這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環； R4為C1-4烷基；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之苯基、Ra為各獨立為選自鹵素原子、及可由1個以上R12所取代之C1-4烷氧基；R12為各獨立為選自5~6員雜環烷基、及基-NR39R40；R39及R40各獨立為選自氫原子、及C1-4烷氧基所取代之C1-4烷基；Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及C1-4烷基硫之上述(2-1)~(2-19)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-21)Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為鹵素原子、或可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基的(2-20)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-22)Re為可由1~3個Ra所取代之苯基；1~3個Ra為選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、 Rj及Rk之3個取代基；Ri及Rj各獨立為選自鹵素原子；Rk為可由1個以上R12所取代之C1-4烷氧基的(2-1)、(2-20)及(2-21)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-23)R3為苯甲基，該苯甲基為可由1~3個Ra所取代之(2-20)~(2-22)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-24)Ar1為苯基、或吡啶基；Rd為吡啶基、或嘧啶基；R12為嗎啉基、或[N-((甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]之(2-20)~(2-23)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(2-25)式I-a； [式中，q為選自0~3之整數、R3、R4及Ar1如與上述(2-1)~(2-24)中任一所定義者]所是的上述(2-1)~(2-24)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
選自(2-26)(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4- 基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；6-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]己-5-炔酸；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺； (4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]己氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺(3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-(6-甲基氫硫基吡啶-3-基) 苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-[2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺；6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺；及7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺之化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供以下化合物(3-1)~(3-13)。
(3-1)式(I)； [式中，R1為氫原子或C1-10烷基；R4為氫原子、可由1個以上Rf所取代之C1-4烷基、可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子或C1-4烷基；或R1及R5為與這些所結合之碳原子可一起形成C3-6飽和碳環；或R4及R5與這些所結合之碳原子及氮原子可一起形成5~8員飽和雜環，該5~8員飽和雜環可由1個以上R2所取代；R3為可由1個以上Rh所取代之C1-10烷基、或可由Re所取代之C1-4烷基；R37及R38為各獨立為選自氫原子、及C1-3烷基；R2各獨立為選自C1-5烷基、及鹵素原子；及/或前述取代5~8員飽和雜環之2個以上之R2可一起形成連結這些所結合之環原子的C1-5伸烷基；Rh各獨立為選自鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a為選自2~4之整數，b為選 自1~4的整數)；Re為選自可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基、或可由1個以上Ra所取代之5~10員雜芳基；Rf各獨立為選自鹵素原子、羥基、氰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、C1-6烷氧基、及可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基；Rg各獨立為選自鹵素原子、C1-6烷基、C2-6炔基、及C1-6烷氧基，其中該烷基、炔基、及烷氧基為可由選自羥基、及氰基的1個以上取代基所取代；Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R15所取代之C2-10烯基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；前述R10、R11、R12、R13及R15各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、4~10員雜環烷基、及5~10員雜芳基；其中，前述4~10員雜環烷基可由選自氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)的1個以上取代基所取代；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中該芳基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代； Rb、Rc及Rd各獨立為選自可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之ㄓC6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氧代基、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、-NR27R28、-SO2NR35R36、C1-4烷基硫、及5~10員雜環烷基；R27及R28各獨立為選自氫原子、及可由(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基；R35及R36各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-2)R1為C1-10烷基之上述(3-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-3)Rb為可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、或鹵素原子；Rc為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5；Rd為氰基、羥基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基的上述(3-1)或(3-2)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-4)Ra各獨立為選自鹵素原子、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5~6員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫；R10各獨立為選自羧基、5~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH；R11各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5~6員雜環烷基、及5~6員雜芳基；R13各獨立為5~6員雜環烷基；o及p各獨立為選自2~4的整數、上述(3-1)~(3-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-5)R1為C1-4烷基；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基；Ra各獨立為鹵素原子、或可由R12所取代之C1-6烷氧基；R4為C1-4烷基；R5為C1-4烷基；或 R1、R4及R5中，R1與R5與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環，或R4與R5與這些所結合之氮原子及碳原子一起形成5~8員飽和雜環；Ar1為C6-10芳基，其中該芳基由選自Rc及Rd之2個取代基所取代；Rc為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為可由1個以上C1-4烷基所取代之5~10員雜環烷基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R12為5~10員雜環烷基；及R14為可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基之上述(3-1)~(3-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-6)R1為氫原子、或C1-6烷基；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基；Ra各獨立為選自鹵素原子、氰基、羥基、可由1個以上R10所取代之C1-6烷基、可由1個以上R11所取代之C2-6炔基、及可由1個以上R12所取代之C1-6烷氧基；R10、R11、及R12各獨立為選自可由1個以上取代基所取代之4~10員雜環烷基，該取代基各獨立為選自氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)；R4為氫原子、可由1個以上Rf所取代之C1-4烷基、可由 1個以上Rg所取代之C6-10芳基、(C1-6烷基)羰基、(C6-10芳基)羰基、-C(O)NR37R38、C3-7環烷基、或5~8員雜環烷基；R5為氫原子、或C1-4烷基；或R1與R5為與這些所結合之碳原子一起可形成C3-6飽和碳環；Ar1為選自C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中，該芳基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由C1-4烷基所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2NR35R36、及C1-4烷基硫之上述(3-1)或(3-2)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-7)R1為C1-6烷基；R3為由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基；Ra各獨立為選自鹵素原子、可由R11所取代之C2-6炔基、及可由R12所取代之C1-6烷氧基；R11及R12各獨立為選自5~10員雜環烷基；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或C6-10芳基； R5為氫原子、或C1-4烷基；或R1與R5為這些所結合之碳原子一起可形成C3-6飽和碳環；Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基，其中，該芳基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb、Rc及Rd各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基；R14各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SO2NR35R36(其中，R35及R36各獨立為選自C1-4烷基)、及C1-4烷基硫之上述(3-1)、(3-2)及(3-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-8)Rb為鹵素原子；Rc為鹵素原子、或及可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基之上述(3-7)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-9)Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；R11及R12各獨立為嗎啉基；R4為可由鹵素原子所取代之C1-4烷基、或苯基；Ar1為苯基、吡啶基、或嘧啶基，該苯基、吡啶基、 及嘧啶基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代；Rb為鹵素原子；Rc為選自鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、苯基、吡啶基、或嘧啶基，其中該苯基、吡啶基及嘧啶基為可由1個以上R14所取代之上述(3-7)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-10)R10、R11及R12各獨立為選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、3,7-二氧雜-9-氧雜聯環[3.3.1]壬烷基、哌嗪基、及哌啶基之上述(3-6)或(3-7)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-11)R3為將苯環上可由1個以上Ra所取代之苯甲基的上述(3-1)~(3-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-12)R1為C1-6烷基，R4及R5為與這些所結合之碳原子一起形成吡咯烷環；或R1為氫原子，R4及R5各獨立為選自C1-6烷基；或R1及R5為與這些所結合之碳原子一起可形成C3-5飽和碳環，R4為C1-6烷基；R3為藉由1個以上Ra取代苯環上之苯甲基；Ra各獨立為選自鹵素原子、(嗎啉代)C2-6烷氧基、(嗎 啉代)C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、及可由1個以上羥基所取代之(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基；Ar1為苯基、或嘧啶基，該基各獨立為由選自鹵素原子、三氟甲基、由1個以上R14所取代之吡啶基、及由1個以上R14所取代之嘧啶基的1~3的基所取代；R14各獨立為選自甲基、氰基、三氟甲基、及甲基硫代基之上述(3-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(3-13)Ar1為選自4-(三氟甲基)-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-(三氟甲基)-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-甲基硫代基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)苯基、4-氯-2-(4-三氟甲基嘧啶-5-基)苯基、4-氯-2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基、4-氯-2-(6-三氟甲基嘧啶-4-基)苯基、及4-氯-2-(2-氰基吡啶-4-基)苯基之上述(3-1)~(3-11)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供含有上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之醫藥。
本發明的另一面為提供含有上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之醫藥組成物。
本發明的另一面為提供一種使用於選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭的疾病預防及/或治療之上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種含有上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之NaPi-IIb的阻礙劑。
本發明的另一面為提供一種含有上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物作為有效成分之選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭的疾病之預防劑及/或治療劑。
本發明的另一面為提供一種含有將上述(2-1)~(2-26)及(3-1)~(3-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之有效治療量投與於患者之選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭的對疾病之預防及/或治療方法。
提供一種如式(I)所示化合物，其中R4及R5與這些所結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時的其中1面之以下化合物(4-1)。
(4-1)式(II)； [式中，R101為氫原子或直鏈狀C1-10烷基；R102可為相同或相異，各獨立選自氫原子、C1-5烷基、及鹵素原子；或與相異的碳原子結合之2個R102一起可形成連結該碳原子之C1-5伸烷基；R102’可為相同或相異，各獨立為選自氫原子、C1-5烷基、及鹵素原子；n為選自1~4之整數；R103為可由1個以上Rw所取代之C1-10烷基、或可由1個以上Rx所取代之C1-4烷基；Rw各獨立為選自鹵素原子、(C1-4烷氧基)羰基、及基-(O(CH2)a)b-C1-4烷氧基(其中a為選自2~4之整數，b為選自1~4的整數)，Rx各獨立為選自可由1個以上Ry所取代之C6-10芳基、及可由1個以上Ry所取代之5~10員雜芳基；Ry各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-4烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R110所取代之C1-10烷基、可由選自1個以上R115所取代之C2-10烯基、可由選自1個以上R111所取代之C2-10炔基、可由選自1個以 上R112所取代之C1-8烷氧基、及可由選自1個以上R113所取代之C1-4烷基硫；R110、R111、R112、R113及R115各獨立為選自鹵素原子、羥基、羧基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)、可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、可由1個以上氧代基所取代之5~10員雜環烷基、及5~10員雜芳基；Ar101為選自C6-10芳基、及5~10員雜芳基，其中該C6-10芳基及5~10員雜芳基為可由選自Rz1、Rz2、Rz3的1~3個取代基所取代；Rz1、Rz2及Rz3各獨立為選自由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、基-SF5、氰基、羥基、可由1個以上R114所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R114所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R114所取代之5~10員雜芳基；R114各獨立選自為鹵素原子、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各獨立為選自氫原子、及(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基)、C1-4烷基硫、及5~10員雜環烷基]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種式(II)所示以下化合物(4- 2)~(4-12)。
(4-2)Rz1為可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、或鹵素原子；及/或Rz2為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5；及/或Rz3為氰基、羥基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R114所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R114所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R114所取代之5~10員雜芳基的上述(4-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-3)Rz3為氰基、羥基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、苯基、5~6員雜芳基，該苯基及5~6員雜芳基可由1或2個R114所取代之上述(4-1)或(4-2)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-4)R101為氫原子、或直鏈狀C1-6烷基；R102可為相同或相異，各獨立為選自氫原子、C1-3烷基、及鹵素原子；R102’可為相同或相異，各獨立為選自氫原子、C1-3烷基、及鹵素原子；n為選自1~3之整數；Rx各獨立為選自可由1個以上Ry所取代之C6-10芳基、及可由1個以上Ry所取代之5~10員雜芳基；Ry各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-3烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R110所取 代之C1-10烷基、可由1個以上R111所取代之C2-10炔基、可由1個以上R112所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R113所取代之C1-3烷基硫；R110各獨立為選自羧基、5~10員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、及基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)；R111各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p為各獨立為選自2~4整數)、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R112各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基、及5~10員雜芳基；R113各獨立為選自5~10員雜環烷基；Rz1為選自可由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基、及鹵素原子；R114各獨立為選自鹵素原子、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各獨立為選自氫原子、及可由(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各獨立為選自氫原子、及C1-3烷基)、C1-3烷基硫、及5~10員雜環烷基之上述(4-1)~(4-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。 (4-5)Rx為可由1個以上Ry所取代之C6-10芳基的上述(4-1)~(4-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-6)Ar101為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由Rz1、Rz2及/或Rz3所取代；Rz1為可由鹵素原子、或C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基；及/或Rz2為鹵素原子、或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基；及/或Rz3為可由1個以上R114所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上R114所取代之苯基、或可由1個以上R114所取代之5~6員雜芳基的上述(4-1)~(4-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-7)Ar101為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rz1、Rz2及Rz3的1~3個取代基所取代；Rz1為選自鹵素原子；及/或Rz2為鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5；及/或Rz3為氰基、羥基、或鹵素原子之上述(4-1)~(4-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-8)Rz3為苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、或喹啉，其中該基可由1個以上R114所取代之上述(4-1)~(4-7)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-9)R114各獨立為選自鹵素原子、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR127R128(其中，R127及R128各獨立為選自氫原子、及可由(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)、基-SO2NR135R136(其中，R135及R136各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基)、及C1-4烷基硫之上述(4-1)~(4-8)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-10)R101為直鏈狀C1-6烷基之上述(4-1)~(4-9)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-11)R102及R102’為氫原子之上述(4-1)~(4-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-12)R101為直鏈狀C1-6烷基；R102及R102’為氫原子；R103為可由Rx所取代之C1-10烷基；Rx為可由1個以上Ry所取代之苯基；Ry各獨立為選自鹵素原子及可由R112所取代之C1-8烷氧基；R112為5~6員雜環烷基；Ar101為可由選自Rz1、Rz2及Rz3的1~3個取代基所取代之苯基；Rz1為可由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基、或鹵素原子；及/或Rz2為鹵素原子或可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10 烷基；及/或Rz3為可由1個以上R114所取代之5~6員雜芳基；R114為可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基的上述(4-1)~(4-11)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-13)Rz3為可由1或2個R114所取代之上述(4-1)~(4-12)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-14)R110、R111、R112、R113、及R115為選自四氫呋喃基、吡咯基、嗎啉基、環戊基及吡啶基的上述(4-1)~(4-13)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-15)R103為可將苯環上由1個以上Ry所取代之苯甲基的(4-1)~(4-14)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-16)R103為可將苯環上由1~3個Ry所取代之苯甲基的(4-1)~(4-15)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(4-17)1~3個Ry為由選自Ri’、Rj’及Rk’的1個取代基；選自Ri’及Rj’、Ri’及Rk’、以及Rj’及Rk之組合的2個取代基；或Ri’、Rj’及Rk’之3個取代基；Ri’為鹵素原子、C1-3烷氧基；Rj’為鹵素原子、硝基、或氰基；Rk’為羥基、鹵素原子、C1-6烷基、(羧基)C1-8烷基、(嗎啉代)C1-4烷基、(C1-6烷氧基)C1-8烷基(該烷氧基為可由1個以上羥基所取代)、(5~6員雜環烷基)C1-6烷氧基、 [HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基、(羧基)C2-6炔基、(3~6員雜環烷基)C2-6炔基(該雜環烷基部分為可由氧代基所取代)、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-3烷氧基、由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基、(吡啶基)C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基(該C1-6烷氧基為可由1個以上羥基所取代)、可由羥基所取代之C2-8炔基、(C3-6環烷基)C2-6炔基(該環烷基為可由羥基所取代)、[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基、(C1-6烷氧基)C2-8炔基(該烷氧基為可由1個以上羥基所取代)、(嗎啉代)C1-4烷基硫、3~6員氧雜環烷氧基、或(C1-3烷氧基)羰基之(4-1)~(4-16)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種上述式(I)所示以下化合物(5-1)~(5-12)。
(5-1)R1為氫原子或直鏈狀C1-10烷基；R4及R5為與各所結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環，其中該飽和雜環為可由1個以上R2所取代之上述(1-1)、(2-1)或(3-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-2)Rb為可由C1-4烷氧基所取代之C1-5烷氧基、或鹵素原子；及/或Rc為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、或基-SF5；及/或Rd為選自氰基、羥基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14所取代之5~10員 雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基的上述(5-1)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-3)R1為氫原子、或直鏈狀C1-6烷基；R2可為相同或相異，各獨立為選自C1-3烷基、及鹵素原子；Re為選自可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基、或可由1個以上Ra所取代之5~10員雜芳基；Ra各獨立為選自鹵素原子、羥基、硝基、氰基、(C1-3烷氧基)羰基、5~10員雜環烷氧基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基、及可由1個以上R13所取代之C1-3烷基硫；R10各獨立為選自羧基、5~10員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p各獨立為選自2~4的整數)；R11各獨立為選自羥基、羧基、可由1個以上氧代基所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、基-(O(CH2)o)p-OH(其中，o及p為各獨立為選自2~4整數)、及可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基；R12各獨立為選自鹵素原子、羥基、可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基、(C1-3烷氧基)羰基、5~10員雜環烷基、及5~10員雜芳基；R13各獨立為5~10員雜環烷基； Rb為可由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基、或鹵素原子；R14為選自鹵素原子、氰基、硝基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、(C1-6烷氧基)羰基、基-NR27R28(其中，R27及R28各獨立為選自氫原子、及(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)、基-SO2NR35R36(其中，R35及R36各獨立為選自氫原子、及C1-3烷基)、C1-3烷基硫、及5~10員雜環烷基之上述(5-1)或(5-2)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-4)Re為可由1個以上Ra所取代之C6-10芳基的上述(5-1)~(5-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-5)Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由Rb、Rc及/或Rd所取代；Rb為選自鹵素原子、及可由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基；及/或Rc為選自鹵素原子、及可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基；及/或Rd為選自可由1個以上R14所取代之5~6員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之苯基、及可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基的上述(5-1)~(5-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-6)Ar1為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代； Rb為選自鹵素原子；及/或Rc為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-10烷基、及基-SF5；及/或Rd為選自氰基、羥基、及鹵素原子的上述(5-1)~(5-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-7)Rd為苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、或喹啉，其中該基為可由1個以上R14所取代的上述(5-1)~(5-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-8)R1為直鏈狀C1-6烷基的上述(5-1)~(5-7)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-9)R2為氫原子的上述(5-1)~(5-8)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-10)R1為直鏈狀C1-6烷基；R2為氫原子；R3為可由Re所取代之C1-4烷基；Re為可由1個以上Ra所取代之苯基；Ra各獨立為選自鹵素原子及可由R12所取代之C1-8烷氧基；R12各獨立為5~6員雜環烷基；Ar1為可由選自Rb、Rc及Rd的1~3個取代基所取代之苯基；Rb為可由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基、或鹵素原子；及/或Rc為選自鹵素原子及可由1個以上鹵素原子所取代之 C1-10烷基；及/或Rd為可由1個以上R14所取代之5~6員雜芳基；R14各獨立為可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基的上述(5-1)~(5-9)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-11)R10、R11、R12、R13、及R15各獨立為選自四氫呋喃基、吡咯基、嗎啉基、環戊基及吡啶基的上述(5-1)~(5-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(5-12)R3為可將苯環上由1個以上Ra所取代之苯甲基的(5-1)~(5-11)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種上述式(I)所示之以下化合物(6-1)~(6-10)。
(6-1)式I-b； [式中，R4’為C1-4烷基；q為選自0~3之整數；R3’為Re’所取代之C1-4烷基；Re’為C6-10芳基，其中該芳基各獨立為可由選自鹵素 原子、可由1個以上R12’所取代之C1-4烷氧基、4~6員雜環烷氧基(該雜環烷氧基為可由C1-4烷基所取代，該C1-4烷基為可由C1-4烷氧基所取代)、基-(O(CH2)q1)q2-NR41’R42’(其中，q1為選自1~4的整數，q2為選自2~6的整數)、基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43’R44’(其中，r1為選自1~4的整數，r2為選自1~4的整數)、基-(O(CH2)s1)s2-NR45’-C(O)R46’(其中，s1及s2為各獨立為選自2~4)、基-C(O)NR47’R48’、吡啶基、吡咯、基-NR49’R50’、及基-(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51’R52’(其中，y1為選自1~4的整數，y2為選自1~4的整數)的1~3個取代基所取代；R12’各獨立為選自(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基、5~6員雜環烷基、及基-NR39’R40’；其中，前述5~6員雜環烷基為可由選自氧代基、鹵素原子、C1-4烷基(其中該烷基可由1個以上羥基所取代)、(C1-4烷氧基)C1-4烷基、(其中該烷氧基部分可由1個以上羥基所取代)、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫、嗎啉代、(C1-3烷基)磺醯基、及-C(O)NR53’R54’的1個以上取代基所取代；R39’為氫原子或可由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基；R40’為氫原子、可由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷基、((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基、由羥基所取代之C1-6烷基、基-(CH2)u-NR55’R56’(其中，u為選自1~4的整數)、基-CH((CH2)v1COOR57’)-(CH2)v2-COOR57’(其中，v1為選自0~2的整數，v2為可選自1~3的整數)、基-(CH2)w-SO3H(其中，w為選自1~4的整數)、基-(CH2)x1-CH(COOH)- (CH2)x2-SO3H(其中，x1為選自0~2的整數，x2為可選自1~3的整數)、3~6員氧雜環烷基、及基-(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58’R59’(其中，t1及t2各獨立為選自1~3的整數)；R41’為氫原子或C1-3烷基；R42’為可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基、或(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R43’為氫原子或C1-3烷基；R44’為由1個以上羥基所取代之C1-8烷基；其中，R43’與R44’可與這些所結合之氮原子一起形成嗎啉代；R45’為氫原子或C1-3烷基；R46’為由1個以上羥基所取代之C1-6烷基；R47’為C1-3烷基；R48’為(C1-3烷氧基)C1-4烷基；R49’為氫原子或C1-4烷基；R50’為-(CH2)z-NR60’R61’，其中z為選自1~4的整數，R60’為氫原子或C1-4烷基，R61’為(C1-3烷氧基)C1-4烷基，或R60’與R61’可與這些所結合之氮原子一起形成嗎啉代；R51’為氫原子或C1-4烷基；R52’為可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基；R53’及R54’各獨立為選自氫原子、及C1-4烷基；R55’為氫原子或C1-4烷基；R56’為(C1-4烷基)羰基；R57’為氫原子或C1-4烷基； R58’為氫原子或C1-3烷基；R59’為可由1個以上羥基所取代之C1-8烷基；Ar2為苯基、或5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rb’、Rc’及Rd’的1~3個取代基所取代；Rb’、Rc’及Rd’各獨立為選自可由C1-4烷氧基所取代的C1-5烷氧基、鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及可由1個以上R14’所取代之5~6員雜芳基；R14’各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、及C1-4烷基硫]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-2)R4’為C1-4烷基；q為選自0~3之整數；R3’為由Re’所取代之C1-4烷基；Re’為C6-10芳基，其中該芳基各獨立為可由選自鹵素原子、及可由1個以上R12’所取代之C1-4烷氧基的1~3個取代基所取代；R12’各獨立為選自5~6員雜環烷基、及基-NR39’R40’；R39’及R40’各獨立為選自氫原子、及C1-4烷氧基所取代之C1-4烷基；Ar2為苯基、或選自5~6員雜芳基，其中該苯基及雜芳基為可由選自Rb’、Rc’及Rd’的1~3個取代基所取代；Rb’、Rc’及Rd’各獨立為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、可由1個以上R14’所取代之5~6員雜芳基； R14’各獨立為選自鹵素原子、氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基、C1-4烷基硫]所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-3)Rb’為鹵素原子；Rc’為選自鹵素原子、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷基；Rd’為選自鹵素原子、可由1個以上R14’所取代之5~6員雜芳基的上述(6-1)或(6-2)所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-4)R3’為苯甲基，其中該苯甲基的苯基各獨立為可由選自鹵素原子、及可由1個以上R12’所取代之C1-4烷氧基的1~3個取代基所取代之上述(6-1)~(6-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-5)Re’為苯基，該苯基可由選自Ri’、Rj’、及Rk’的1個取代基；選自Ri’及Rj’、Ri’及Rk’、以及Rj’及Rk之組合的2個取代基；或Ri’、Rj’及Rk’之3個取代基所取代；Ri’及Rj’為鹵素原子；Rk’為可由1個以上R12’所取代之C1-4烷氧基的上述(6-1)~(6-4)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。(6-6)Ar2為苯基、或吡啶基；Rd’為吡啶基、嘧啶基；R12’為嗎啉基、或-NR39’R40’之上述(6-1)~(6-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-7)R12’為選自嗎啉基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)- N-(C1-3烷基)胺基]、及[N,N-二(C1-3烷基)胺基]的上述(6-1)~(6-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-8)Ra為選自鹵素原子、(嗎啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、及[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基的上述(6-1)~(6-3)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-9)Rk為選自(嗎啉代)C1-4烷氧基、[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基、及[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基的上述(6-5)或(6-6)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
(6-10)R12’為基-NR39’R40’的上述(6-1)~(6-5)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種含有上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之醫藥。
本發明的另一面為提供一種含有上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之醫藥組成物。
本發明的另一面為提供一種使用於預防及/或治療選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭的疾病之上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物。
本發明的另一面為提供一種含有上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其 鹽或彼等溶劑合物的NaPi-IIb的阻礙劑。
本發明的另一面為提供一種含有上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物作為有效成分之選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭的疾病之預防劑及/或治療劑。
本發明的另一面為提供一種含有將上述(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)及(6-1)~(6-10)中任一所記載的化合物、其鹽或彼等溶劑合物之有效治療量投與於患者的選自高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、及慢性腎功能衰竭之疾病的預防及/或治療方法。
有關本發明之化合物、其鹽或彼等溶劑合物具有優良NaPi-IIb阻礙作用、PiT-1阻礙作用、PiT-2阻礙作用，作為高磷血症之預防劑及/或治療劑使用時為有用。且，有關本發明之化合物、其鹽或彼等溶劑合物作為二次性副甲狀腺功能亢進症及慢性腎功能衰竭之預防及/或治療劑使用時為有用。
[實施發明之形態]
以下對於本發明的化合物、其鹽或彼等溶劑合物、以及彼等製法、含有該化合物之醫藥做說明。
定義
所謂本發明中之「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明中，鹵素原子為芳基、雜芳基等取代基時，作為較佳鹵素原子，可舉出氟原子、氯原子及溴原子。本發明中之鹵素原子成為烷基、或成為該一部份含有烷基之基(烷氧基、烯基、烷基硫等)的取代基時，作為較佳鹵素原子，可舉出氟原子。作為取代基具有鹵素原子的基之具體例，可舉出三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟甲基硫代基、及五氟乙基硫代基等。
本發明中所謂「C1-3烷基」為自碳數1~3的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、及異丙基等。
本發明中所謂「C1-4烷基」為自碳數1~4的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、及1-甲基丙基等。
所謂本發明中之「C1-5烷基」為自碳數1~5的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、1-甲基丙基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、及1-乙基丙基等。
所謂本發明中之「C1-6烷基」為自碳數1~6的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價 基。具體可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、t-丁基、1-甲基丙基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、及2-乙基丁基等。
所謂本發明中之「C1-8烷基」為自碳數1~8的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體可舉出前述之「C1-6烷基」所定義者以外，亦可舉出n-庚基、5-甲基己基、1-丙基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、n-辛基、5-甲基庚基、2,3-二甲基己基、1-甲基-1-丙基丁基、及2,2-二乙基丁基等。
所謂本發明中之「C1-10烷基」為自碳數1~10的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體為可舉出前述「C1-8烷基」所定義者以外，亦可舉出7-甲基辛基、5-乙基庚基、n-癸基、8-甲基壬基、5,5-二甲基辛基、及4-乙基-6-甲基庚基等。
所謂本發明中之「直鏈狀C1-6烷基」為自碳數1~6的直鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體表示甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、及n-己基。
所謂本發明中之「直鏈狀C1-10烷基」為自碳數1~10的直鏈狀飽和脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。具體表示甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、及n-癸基。
所謂本發明中之「嗎啉代」表示嗎啉-4-基。
所謂本發明中之「(嗎啉代)C1-6烷基」為表示由嗎啉代所取代之C1-6烷基，「C1-6烷基」如前述者。具體可舉出嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代-n-丙基、嗎啉代異丙基、嗎啉代-n-丁基、嗎啉代異丁基、嗎啉代-sec-丁基、嗎啉代-t-丁基、嗎啉代-1-甲基丙基、嗎啉代-n-戊基、嗎啉代異戊基、嗎啉代-2-甲基丁基、嗎啉代-1,1-二甲基丙基、嗎啉代-1-乙基丙基、嗎啉代己基、嗎啉代-4-甲基戊基、及嗎啉代-2-乙基丁基等，較佳為可舉出嗎啉代甲基。
所謂本發明中之「(嗎啉代)C1-4烷基」為表示由嗎啉代所取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前述者。具體可舉出嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代-n-丙基、嗎啉代異丙基、嗎啉代-n-丁基、嗎啉代異丁基、嗎啉代-sec-丁基、嗎啉代-t-丁基、嗎啉代-1-甲基丙基等，較佳可舉出嗎啉代甲基。
所謂本發明中之「(氧雜環丁烷基)C1-4烷基」表示由氧雜環丁烷基所取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前述者。具體可舉出氧雜環丁烷基甲基、氧雜環丁烷基乙基、氧雜環丁烷基-n-丙基、氧雜環丁烷基異丙基、氧雜環丁烷基-n-丁基、氧雜環丁烷基異丁基、氧雜環丁烷基-sec-丁基、氧雜環丁烷基-t-丁基、氧雜環丁烷基-1-甲基丙基等，較佳可舉出氧雜環丁烷基甲基。
所謂本發明中之「(4~6員雜環烷基)C1-4烷基」表示由4~6員雜環烷基所取代之C1-4烷基，「C1-4烷基」如前 述者。「4~6員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由4~6個的環構成原子所成之飽和雜環基。「(4~6員雜環烷基)C1-4烷基」中含有、「(嗎啉代)C1-4烷基」及「(氧雜環丁烷基)C1-4烷基」。
所謂本發明中之「(羧基)C1-8烷基」表示由羧基所取代之C1-8烷基，「C1-8烷基」如前述者。具體可舉出羧基-n-己基、羧基-n-庚基、羧基-5-甲基己基、羧基-1-丙基丁基、羧基-2-乙基-2-甲基丁基、羧基-n-辛基、羧基-5-甲基庚基、羧基-2,3-二甲基己基、羧基-1-甲基-1-丙基丁基、及羧基-2,2-二乙基丁基等，較佳為可舉出羧基-n-己基、羧基-n-庚基、羧基-n-辛基。
所謂本發明中之「(C1-6烷氧基)C1-8烷基」表示由C1-6烷氧基所取代之C1-8烷基，「C1-6烷氧基」及「C1-8烷基」如前述及下述者。具體可舉出乙氧基-n-丙基、n-丙氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-丙基、n-庚氧基丙基、n-丙氧基-n-己基、n-丁氧基-n-己基、n-丙氧基-n-庚基、n-丁氧基-n-庚基等，較佳可舉出n-丙氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-庚基等。
所謂本發明中之「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」表示由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷基，「C1-3烷氧基」及「C1-4烷基」如前述及下述者。具體可舉出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基-n-丙基、乙氧基-n-丙基、甲氧基-n-丁基、乙氧基-n-丁基等。
所謂本發明中之「(C1-4烷氧基)C1-4烷基」表示由C1-4 烷氧基所取代之C1-4烷基，「C1-4烷氧基」及「C1-4烷基」如前述及下述者。具體可舉出「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」以外，亦可舉出n-丁氧基甲基、n-丁氧基乙基、n-丁氧基-n-丙基、n-丁氧基-n-丁基等。
所謂本發明中之「(C1-3烷氧基)C1-6烷基」表示由C1-3烷氧基所取代之C1-6烷基，「C1-3烷氧基」及「C1-6烷基」如前述及下述者。具體可舉出「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」及「(C1-4烷氧基)C1-4烷基」所記載者，較佳可舉出甲氧基-n-丙基。
所謂本發明中之「[HO-((CH2)oO)p]C1-6烷基」為由基-(O(CH2)o)p-OH所取代之C1-6烷基，C1-6烷基如先前所記載者。作為該具體例，可舉出[HO-((CH2)2O)3]丙基等。
所謂本發明中之「C1-5伸烷基」為自碳數1~5的直鏈狀及分支鏈狀飽和脂肪族烴除去2個任意氫原子所衍生的2價基。「C1-5伸烷基」中含有「C1-3伸烷基」。作為該具體例，可舉出-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、及-CH(CH2CH2CH3)-等，以-CH2-為佳。
本發明中，取代5~8員飽和雜環之2個以上R2一起形成連結這些所結合的環原子之C1-5伸烷基時，飽和雜環形成聯環、三環等。
所謂本發明中之「C2-10炔基」為自具有至少1個參鍵(2個隣接SP碳原子)之碳數2~10的直鏈狀或分支鏈狀脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。作為具體例，例 如可舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、及辛二炔基等。
所謂本發明中之「可被取代之C2-10炔基」表示無取代之前述C2-10炔基、或炔基上之1個以上氫原子由所定取代基所取代之C2-10炔基。具有2個以上取代基時，各取代基可為相同或相異。1個碳原子可由複數取代基所取代。
所謂本發明中之「C2-6炔基」為自具有至少1個參鍵(2個隣接SP碳原子)之碳數2~6的直鏈狀或分支鏈狀脂肪族烴除去1個任意氫原子所衍生的1價基。作為具體例，例如可舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、及1-己炔基等。
所謂本發明中之「可被取代之C2-6炔基」表示無取代之前述C2-6炔基、或炔基上的1個以上氫原子由所定取代基所取代之C2-6炔基。具有2個以上取代基時，各取代基可為相同或相異。1個碳原子可由複數取代基所取代。
所謂本發明中之「(羧基)C2-6炔基」表示由羧基所取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述者。作為具體例，例如可 舉出羧基乙炔基、羧基-1-丙炔基、羧基-2-丙炔基、羧基-1-丁炔基、羧基-2-丁炔基、羧基-3-丁炔基、羧基-1-甲基-2-丙炔基、羧基-1-戊炔基、羧基-2-戊炔基、羧基-3-戊炔基、羧基-4-戊炔基、羧基-1-甲基-2-丁炔基、羧基-1-甲基-3-丁炔基、羧基-2-甲基-3-丁炔基、羧基-3-甲基-1-丁炔基、羧基-1,1-二甲基-2-丙炔基、及羧基-1-己炔基等，較佳可舉出羧基-1-戊炔基、羧基-1-己炔基等。
所謂本發明中之「(C1-6烷氧基)C2-8炔基」表示由C1-6烷氧基所取代之C2-8炔基，C1-6烷氧基及C2-8炔基如前述者。作為具體例，例如可舉出乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-己炔基、丙氧基-1-庚炔基、丁氧基-1-庚炔基等，較佳可舉出乙氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丙炔基、丁氧基-1-丙炔基、丙氧基-1-丁炔基、丙氧基-1-己炔基、丁氧基-1-庚炔基等。
所謂本發明中之「(嗎啉代)C2-6炔基」表示由嗎啉代所取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述者。作為具體例，例如可舉出嗎啉代乙炔基、嗎啉代-1-丙炔基、嗎啉代-2-丙炔基、嗎啉代-1-丁炔基、嗎啉代-2-丁炔基、嗎啉代-3-丁炔基、嗎啉代-1-戊炔基、嗎啉代-2-戊炔基、嗎啉代-3-戊炔基、嗎啉代-4-戊炔基、及嗎啉代-1-己炔基等，較佳可舉出嗎啉代-1-丙炔基、嗎啉代-1-丁炔基、嗎啉代-1-庚炔基。
作為所謂本發明中之「由氧代基所取代之(嗎啉代) C2-6炔基」的例子，可舉出由1或2個氧代基所取代之(嗎啉代)C2-6炔基。較佳可舉出3-(3-氧代基嗎啉-4-基)-1-丙炔基、(1,1-二氧代基硫代嗎啉-4-基)-1-丙炔基。
所謂本發明中之「(3~6員氧雜環烷基)C2-6炔基」表示由3~6員氧雜環烷基所取代之C2-6炔基，3~6員氧雜環烷基、C2-6炔基本案說明書所定義。
所謂本發明中之「(氧雜環丁烷基)C2-6炔基」表示由氧雜環丁烷基所取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述者。作為具體例，可舉出氧雜環丁烷基乙炔基、氧雜環丁烷基-1-丙炔基、氧雜環丁烷基-2-丙炔基、氧雜環丁烷基-1-丁炔基、氧雜環丁烷基-2-丁炔基、氧雜環丁烷基-3-丁炔基、氧雜環丁烷基-1-戊炔基、氧雜環丁烷基-2-戊炔基、氧雜環丁烷基-3-戊炔基、氧雜環丁烷基-4-戊炔基、及氧雜環丁烷基-1-己炔基等，較佳可舉出氧雜環丁烷基-1-丙炔基、氧雜環丁烷基-1-丁炔基、氧雜環丁烷基-1-戊炔基。
所謂本發明中之「(吡咯烷基)C2-6炔基」表示由吡咯烷基所取代之C2-6炔基，C2-6炔基如前述者。作為具體例，例如可舉出吡咯烷基乙炔基、吡咯烷基-1-丙炔基、吡咯烷基-2-丙炔基、吡咯烷基-1-丁炔基、吡咯烷基-2-丁炔基、吡咯烷基-3-丁炔基、吡咯烷基-1-戊炔基、吡咯烷基-2-戊炔基、吡咯烷基-3-戊炔基、吡咯烷基-4-戊炔基、及吡咯烷基-1-己炔基等，較佳可舉出吡咯烷基-1-丙炔基。
作為所謂本發明中之「由氧代基所取代之(吡咯烷基)C2-6炔基」的例子，可舉出由1個氧代基所取代之(吡咯烷基)C2-6炔基。較佳可舉出3-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1-丙炔基。
所謂本發明中之「(3~6員雜環烷基)C2-6炔基」表示由3~6員雜環烷基所取代之C2-6炔基，3~6員雜環烷基、C2-6炔基如本案說明書所定義。「(3~6員雜環烷基)C2-6炔基」中含有(嗎啉代)C2-6炔基、(氧雜環丁烷基)C2-6炔基、及(吡咯烷基)C2-6炔基。
所謂本發明中之「(C3-6環烷基)C2-6炔基」表示由C3-6環烷基所取代之C2-6炔基，C3-6環烷基及C2-6炔基如前述者。作為具體例，例如可舉出環丙基乙炔基、環丁基乙炔基、環戊基乙炔基、環己基乙炔基、環丙基-1-丙炔基、環丁基-1-丙炔基、環戊基-1-丙炔基、環己基-1-丙炔基、環丙基-1-丁炔基、環丁基-1-丁炔基、環戊基-1-丁炔基、環己基-1-丁炔基等，較佳可舉出環丙基乙炔基、環丁基乙炔基、環戊基乙炔基、環丙基-1-丙炔基、環丁基-1-丙炔基、環戊基-1-丙炔基。
所謂本發明中之「[HO-((CH2)oO)p]C2-8炔基」表示由基-(O(CH2)o)p-OH所取代之C2-8炔基，C2-8炔基如前述者。該具體例可舉出[HO-((CH2)2O)3]丙炔基、[HO-((CH2)2O)2]丙炔基等。
所謂本發明中之「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C2-6炔基」表示由N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N- (C1-3烷基)胺基所取代之C2-6炔基。其中，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」及C2-6炔基如本案說明書所定義。具體例可舉出[N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙炔基等。
所謂本發明中之「C1-3烷氧基」表示C1-3烷基-O-基，其中C1-3烷基如已定義者。具體例含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、及2-丙氧基等。
所謂本發明中之「C1-4烷氧基」表示C1-4烷基-O-基，其中C1-4烷基如已定義者。具體例含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、及t-丁氧基等。
所謂本發明中之「C1-5烷氧基」表示C1-5烷基-O-基，其中C1-5烷基如已定義者。具體例中含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、t-丁氧基、及1-戊氧基等。
所謂本發明中之「C1-6烷氧基」表示C1-6烷基-O-基，其中C1-6烷基如已定義者。具體例中含有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、t-丁氧基、1-戊氧基、及1-己氧基等。
所謂本發明中之「C1-8烷氧基」表示C1-8烷基-O-基。具體例中含有「C1-6烷氧基」之定義中所舉出者以外，亦含有1-庚氧基、及1-辛氧基等。
所謂本發明中之「(羧基)C1-8烷氧基」表示由1個羧基所取代之C1-8烷氧基，「C1-8烷氧基」如前述者。具體可舉出羧基-n-丙氧基、羧基-n-丁氧基、羧基-n-戊氧基、羧基-n-己氧基等。
所謂本發明中之「(嗎啉代)C1-6烷氧基」表示由嗎啉代所取代之C1-6烷氧基，「C1-6烷氧基」如前述者。具體可舉出嗎啉代甲氧基、嗎啉代乙氧基、嗎啉代-1-丙氧基、嗎啉代-2-丙氧基、嗎啉代-n-丁氧基、嗎啉代-i-丁氧基、嗎啉代-sec-丁氧基、嗎啉代-t-丁氧基、嗎啉代-1-戊氧基、及嗎啉代-1-己氧基等，較佳可舉出、嗎啉代乙氧基。
所謂本發明中之「(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基」表示由3~6員氧雜環烷基所取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述者。所謂3~6員氧雜環烷基表示由含有1~2個(較佳為1個)氧原子之3~6個環構成原子所成的飽和雜環基。所謂「(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基」表示含有(氧雜環丙烷)C1-4烷氧基、(氧雜環丁烷基)C1-4烷氧基、(氧雜環戊烷)C1-4烷氧基。作為具體例，可舉出氧雜環丙烷甲氧基、氧雜環丙烷乙氧基、氧雜環丙烷-1-丙氧基、氧雜環丙烷-n-丁氧基、氧雜環丁烷基甲氧基、氧雜環丁烷基乙氧基、氧雜環丁烷基-1-丙氧基、氧雜環丁烷基-n-丁氧基、氧雜環戊烷甲氧基、氧雜環戊烷乙氧基、氧雜環戊烷-1-丙氧基、氧雜環戊烷-n-丁氧基等，較佳可舉出、氧雜環戊烷甲氧基、氧雜環丙烷甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧 基。
所謂本發明中之「3~6員氧雜環烷氧基」表示3~6員氧雜環烷基-O-，「3~6員氧雜環烷基」如前述者。具體可舉出氧雜環丙烷氧基、氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、噁烷氧基，氧雜環丁烷氧基、氧雜環戊烷氧基、噁烷氧基為佳。
所謂本發明中之「4~6員含氮雜環烷氧基」表示4~6員含氮雜環烷基-O-。4~6員含氮雜環烷基表示由含有1或2個氮原子之4~6個環構成原子所成的飽和雜環基。具體可舉出吡咯氧基、氮雜環丁氧基。
所謂本發明中之「(吡啶基)C1-4烷氧基」表示由吡啶基所取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述者。具體可舉出吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、吡啶基-1-丙氧基、吡啶基-n-丁氧基等，較佳可舉出、吡啶基甲氧基。
所謂本發明中之「(嘧啶基)C1-4烷氧基」表示由嘧啶基所取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述者。具體可舉出嘧啶基甲氧基、嘧啶基乙氧基、嘧啶基-1-丙氧基、嘧啶基-n-丁氧基等，較佳可舉出、嘧啶基甲氧基。
所謂本發明中之「(1,2,4-三唑基)C1-4烷氧基」表示由1,2,4-三唑基所取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」如前述者。具體可舉出1,2,4-三唑基甲氧基、1,2,4-三唑基乙氧基、1,2,4-三唑基-1-丙氧基、1,2,4-三唑基-n-丁氧基等，較佳可舉出、1,2,4-三唑基乙氧基。
所謂本發明中之「(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基」表 示由3~6員雜環烷基所取代之C1-6烷氧基，C1-6烷氧基如本案說明書所定義。3~6員雜環烷基表示由含有選自O、S及N的1~3個雜原子，3~6個的環構成原子所成的飽和雜環基，C1-6烷氧基如前述者。「(3~6員雜環烷基)C1-6烷氧基」中含有(嗎啉代)C1-6烷氧基、(3~6員氧雜環烷基)C1-4烷氧基、(吡咯基)C1-4烷氧基、(氮雜環丁基)C1-4烷氧基、(哌啶基)C1-4烷氧基等。具體可舉出嗎啉代甲氧基、嗎啉代乙氧基、嗎啉代-1,1-二甲基-乙氧基(嗎啉代-t-丁氧基)、嗎啉代-1-甲基-乙氧基(嗎啉代-2-丙氧基)、四氫呋喃基甲氧基、吡咯基甲氧基、吡咯基乙氧基、氮雜環丁基甲氧基、氮雜環丁基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌啶基乙氧基、哌嗪基甲氧基、哌嗪基乙氧基等。
本發明中，所謂「(5~6員雜芳基)C1-4烷氧基」表示由5~6員雜芳基所取代之C1-4烷氧基，5~6員雜芳基、C1-4烷氧基如本案說明書所定義。具體可舉出1,2,4-三唑基乙氧基等。
所謂本發明中之「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」表示由C1-6烷氧基所取代之C1-6烷氧基，「C1-6烷氧基」如前述者。「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」中含有「(C1-4烷氧基)C1-6烷氧基」、「C1-3烷氧基(C1-4烷氧基)」等。具體可舉出甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、乙氧基丁氧基、丙氧基丁氧基、丁氧基甲氧基、丁氧基乙氧基、丁氧 基丙氧基、丁氧基丁氧基、甲氧基戊氧基、乙氧基戊氧基、丙氧基戊氧基、丁氧基戊氧基、戊氧基甲氧基、戊氧基乙氧基、戊氧基丙氧基、戊氧基丁氧基、戊氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基己氧基、丙氧基己氧基、丁氧基己氧基、戊氧基己氧基、己氧基甲氧基、己氧基乙氧基、己氧基丙氧基、己氧基丁氧基、己氧基戊氧基、己氧基己氧基等，較佳可舉出、丙氧基丁氧基、丙氧基戊氧基、丙氧基己氧基等。
所謂本發明中之「(C1-6烷氧基)C1-8烷氧基」」表示由C1-6烷氧基所取代之C1-8烷氧基，「C1-6烷氧基」及「C1-8烷氧基」如前述者。具體可舉出「(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基」之定義所舉者，亦可舉出己氧基庚氧基、己氧基辛氧基等。
所謂本發明中之「(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))C1-4烷氧基」表示由(C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))所取代之C1-4烷氧基。「C1-3烷氧基(C1-4烷氧基))」表示由C1-3烷氧基所取代之C1-4烷氧基，「C1-4烷氧基」及「C1-3烷氧基」如前述者。具體可舉出甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基甲氧基等。
所謂本發明中之「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基。其中，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」表示由(C1-3烷氧基)C1-4烷基及C1-3烷基所取代之胺基，(C1-3烷氧基)C1-4烷 基、及C1-3烷基如前述者。「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」之具體例中可舉出[N-(甲氧基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。作為進一步具體例，可舉出[N-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基。其中，「[N-(3~6員氧雜環烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」表示由(3~6員氧雜環烷基及C1-3烷基所取代之胺基，3~6員氧雜環烷基如本案說明書所定義。具體例可舉出[N-四氫呋喃基-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-四氫吡喃基-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-氧雜環丁烷基-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]C1-4烷氧基」表示由N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基所取代之C1-4烷氧基。「[N,N-二((羥基)C1-4烷基)-胺基]」表示由2個((羥基)C1-4烷基)所取代之胺基，(羥基)C1-4烷基表示由1個羥基所取代之C1-4烷基。具體可舉出[N,N-二(2-羥基乙基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-((C1-3烷氧基)羰 基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基。[N-((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基-N-(C1-3烷基)胺基]表示由((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基及C1-3烷基所取代之胺基，「((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷基」表示由(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-3烷基。具體例可舉出[N-((甲氧基)羰基)甲基-N-甲基胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基。「N-(羥基)C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」表示由(羥基)C1-4烷基及C1-3烷基所取代之胺基，「(羥基)C1-4烷基」表示由1個羥基所取代之C1-4烷基。具體例可舉出[N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基]C1-6烷氧基」表示由N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基所取代之C1-6烷氧基。「N,N-二((C1-3烷氧基)C1-4烷基)胺基」表示由2個(C1-3烷氧基)C1-4烷基所取代之胺基，
「(C1-3烷氧基)C1-4烷基」如已定義者。具體例可舉出[N,N-二((甲氧基)乙氧基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N,N-二(C1-3烷基)胺基]C1-6烷氧基」表示由N,N-二(C1-3烷基)胺基所取代之C1-6烷氧基。所謂「N,N-二(C1-3烷基)胺基」表示由2個C1-3烷基所取代之胺基，C1-6烷氧基及C1-3烷基如已定義者。具體可舉出3-[N,N-二(甲基)胺基]-2,2-二甲基-丙氧基等。
所謂本發明中之「[N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基) 胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如已定義者。「N-[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」表示由N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基與C1-3烷基所取代之胺基，C1-3烷基如已定義者。「[N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷基」表示由N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基]所取代之C1-4烷基。「N-(C1-4烷基)羰基-N-(C1-3烷基)胺基」表示由(C1-4烷基)羰基與C1-3烷基所取代之胺基。具體可舉出2-[N-[2-(N-乙醯基-N-(甲基)胺基)乙基]-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「[N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基]C1-4烷氧基」表示由N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基所取代之C1-4烷氧基，C1-4烷氧基如已定義者。「N-[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基-N-(C1-3烷基)胺基」表示由[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基與C1-3烷基所取代之胺基，C1-3烷基如已定義者。「[N-(C1-4烷基)羰基-胺基]C1-4烷基」表示由1個N-(C1-4烷基)羰基-胺基所取代之C1-4烷基，C1-4烷基如已定義者。「N-(C1-4烷基)羰基-胺基」表示由1個(C1-4烷基)羰基所取代之胺基。具體可舉出2-[N-(2-乙醯基胺基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基等。
所謂本發明中之「C1-3烷基硫」表示C1-3烷基-S-基，其中C1-3烷基如已定義者。具體例含有甲基硫代基、乙基 硫代基、n-丙基硫代基、及i-丙基硫代基等。
所謂本發明中之「C1-4烷基硫」表示C1-4烷基-S-基，其中C1-4烷基如已定義者。具體含有甲基硫代基、乙基硫代基、n-丙基硫代基、i-丙基硫代基、n-丁基硫代基、i-丁基硫代基、t-丁基硫代基等。
所謂本發明中之「(嗎啉代)C1-4烷基硫」表示由嗎啉代所取代之C1-4烷基硫，C1-4烷基硫如前述者。具體可舉出嗎啉代甲基硫代基、嗎啉代乙基硫代基、嗎啉代-n-丙基硫代基、嗎啉代-i-丙基硫代基、嗎啉代-n-丁基硫代基、嗎啉代-i-丁基硫代基、嗎啉代-t-丁基硫代基等，較佳可舉出、2-嗎啉代乙基硫代基。
所謂本發明中之「(5~6員雜環烷基)C1-4烷基硫」表示由5~6員雜環烷基所取代之C1-4烷基硫，5~6員雜環烷基、C1-4烷基硫如本案說明書所定義。「(5~6員雜環烷基)C1-4烷基硫」中含有「(嗎啉代)C1-4烷基硫」。較佳可舉出2-嗎啉代乙基硫代基。
所謂本發明中之「(C1-6烷基)羰基」表示C1-6烷基-C(O)-基，其中，C1-6烷基如已定義者。「(C1-6烷基)羰基」中含有「(C1-4烷基)羰基」。具體為含有甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、n-丁基羰基、i-丁基羰基、sec-丁基羰基、t-丁基羰基、1-甲基丙基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、2-甲基丁基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、4-甲基戊基羰基、及2-乙基丁基羰基等。
所謂本發明中之「(二(C1-3烷基)胺基)羰基」表示二(C1-3烷基)胺基經取代之羰基。「二(C1-3烷基)胺基」表示由2個C1-3烷基所取代之胺基。具體為含有二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基等。
所謂本發明中之「(C1-3烷基)磺醯基」表示C1-3烷基-SO2-基，其中C1-3烷基如已定義者。具體可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基等，較佳可舉出甲基磺醯基。
所謂本發明中之「(C1-6烷氧基)羰基」表示C1-6烷基-O-C(O)-基，其中C1-6烷基如已定義者。具體含有後述之「(C1-4烷氧基)羰基」的定義所記載者、以及n-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、及2-乙基丁氧基羰基等。
所謂本發明中之「(C1-4烷氧基)羰基」表示C1-4烷基-O-C(O)-基，其中C1-4烷基如已定義者。具體例含有甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、及1-甲基丙氧基羰基等。
所謂本發明中之「(C1-3烷氧基)羰基」表示C1-3烷基-O-C(O)-基，其中C1-3烷基如已定義者。具體例含有甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、及i-丙氧基羰基。
所謂本發明中之「((C1-4烷氧基)羰基)C1-6烷基」表示(C1-4烷氧基)羰基經取代之C1-6烷基，其中(C1-4烷氧基)羰 基及C1-6烷基如已定義者。具體可舉出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、n-丙氧基羰基甲基、及i-丙氧基羰基甲基等，較佳可舉出甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基。
所謂本發明中之「((C1-3烷氧基)羰基)C1-3烷氧基」表示由(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-3烷氧基，其中「(C1-3烷氧基)羰基」及C1-3烷基如已定義者。具體例可舉出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、n-丙氧基羰基甲氧基、及i-丙氧基羰基甲氧基等，較佳可舉出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基。
所謂本發明中之「C6-10芳基」表示1價芳香族烴環基。作為C6-10芳基，例如可舉出苯基、1-萘基、及2-萘基等。
所謂本發明中之「(C6-10芳基)羰基」表示C6-10芳基-C(O)-基，其中C6-10芳基如已定義者。具體含有苯基羰基、1-萘基羰基、及2-萘基羰基。
所謂本發明中之「5~10員雜芳基」表示環構成原子5~10個中含有1或複數個(例如1~5個，較佳為1~3個)雜原子之芳香族環基。環可為單環或2環式的環。作為「5~10員雜芳基」之例子，可舉出「5~6員雜芳基」。「5~10員雜芳基」的具體例可舉出噻吩、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、喹啉、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑 基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、吡咯、四唑基、氧代基嘧啶基、萘基、苯並二噁烷基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡喃、及三唑基等。
所謂本發明中之「5~6員雜芳基」表示於構成環之原子5或6個中含有1或複數個(例如1~4個，較佳為1~3個，更佳為1或2個)之雜原子的芳香族環基。具體可舉出噻吩、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、及三唑基等。
所謂本發明中之「C3-6飽和碳環」表示構成環之碳原子為3~6個之環烷烴環，例如含有環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。式(I)中，R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，C3-6飽和碳環形成螺環。式(I)中，R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，該飽和碳環以環丁烷、環戊烷、環己烷為佳，以環丁烷、環戊烷為特佳。
所謂本發明中之「5~8員飽和雜環」表示作為雜原子含有1個N，由5~8個的環構成原子所成的飽和雜環基。具體可舉出吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷等，特別舉出吡咯烷、哌啶。
本發明中，n以1~3為佳，以1或2為特佳。
本發明中，Re(或Rx)為可由1個以上Ra(或Ry)所取代之C6-10芳基或可由1個以上Ra(或Ry)所取代之5~10員雜芳 基時，作為該C6-10芳基，以苯基為佳，作為該5~10員雜芳基以吲哚基為佳。特別為R4與R5與各結合的碳原子及氮原子一起不形成5~8員飽和雜環時，作為Re以苯基為佳。
本發明中，作為Ar1(或Ar101)，以苯基、萘基、呋喃基、噻吩、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、喹啉、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基、及吲哚基為佳。這些基可由選自Rb(或Rz1)、Rc(或Rz2)及Rd(或Rz3)的1~3個取代基所取代。R4與R5與各結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時，或式(II)所示化合物中，作為Ar1(或Ar101)以苯基、呋喃基、吡啶基、及嘧啶基為更佳。
R4與R5與各結合之碳原子及氮原子一起未形成5-8員飽和雜環時，作為Ar1，以苯基、吡啶基、嘧啶基為佳。
本發明中，作為Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、喹啉、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯、四唑基、氧代基嘧啶基、萘基、苯並二噁烷基、異喹啉、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡喃、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、二氧代基吡咯基、二氧代基哌啶基、二氧代基四氫嘧啶基、氧代基咪唑烷基、及二氧代基咪唑烷基為佳。這些基可由1個以上R14所取代。R4 與R5與各結合之碳原子及氮原子一起形成5~8員飽和雜環時，或式(II)所示化合物中，作為Rd(或Rz3)，以苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、喹啉、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、及哌嗪基為佳，苯基、噻吩、吡啶基、嘧啶基、喹啉、及哌啶基為更佳。R4與R5與各結合之碳原子及氮原子一起未形成5-8員飽和雜環時，作為Rd(或Rz3)，以苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、及哌嗪基為佳，以苯基、吡啶基、及嘧啶基為更佳。
所謂本發明中之「C3-6環烷基」表示碳數為3~6的環狀飽和脂肪族烴基。具體可舉出環丙基、環丁基、環戊基、及環己基等。
所謂本發明中之「C3-7環烷基」表示碳數為3~7的環狀飽和脂肪族烴基。具體可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
所謂本發明中之「3~10員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由3~10個的環構成原子所成之飽和雜環基。該雜環烷基可為單環、或2環或者螺環式雜環烷基。作為「3~10員雜環烷基」之具體例，可舉出後述「4~10員雜環烷基」之定義所記載者、以及氧雜環丙烷等。
所謂本發明中之「4~10員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由4~10個的環構成原子所成之飽和雜環基。該雜環烷基可為單環、或2環或者螺環式雜環烷基。作為「4~10員雜環烷基」之例子，可舉出「5 ~10員雜環烷基」、「5~8員雜環烷基」、「6~8員雜環烷基」、「5~6員雜環烷基」等。作為「4~10員雜環烷基」之具體例，可舉出後述「5~10員雜環烷基」的定義所記載者以及氧雜環丁烷基、氮雜環丁基及3,7-二氧雜-9-氧雜聯環[3.3.1]壬烷基。
所謂本發明中之「5~10員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由5~10個的環構成原子所成的飽和雜環基。該雜環烷基可為單環、或2環或者螺環式雜環烷基。作為「5~10員雜環烷基」之例，可舉出「6~8員雜環烷基」及「5~6員雜環烷基」等。作為「5~10員雜環烷基」之具體例，可舉出哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚基等。
所謂本發明中之「4~8員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由4~8個的環構成原子所成的飽和雜環基。該雜環烷基可為單環、或2環或者螺環式雜環烷基。具體可舉出後述「5~8員雜環烷基」所舉者。
所謂本發明中之「5~8員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由5~8個的環構成原子所成的飽和雜環基。
該雜環烷基可為單環、或2環或者螺環式雜環烷基。作為「5~8員雜環烷基」之例子，可舉出「6~8員雜環烷基」及「5~6員雜環烷基」等。作為「5~8員雜環烷基」 之具體例，可舉出作為「6~8員雜環烷基」之具體例所舉者。
所謂本發明中之「6~8員雜環烷基」為含有選自O、S及N之1~3個雜原子，由6~8個環構成原子所成的飽和雜環基。該雜環烷基可為單環、或者2環或者螺環式雜環烷基。具體可舉出哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚基等，特別可舉出2-氧代基-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚基。
所謂本發明中之「3~6員雜環烷基」表示含有選自O、S及N之1~3個雜原子，由3~6個的環構成原子所成之飽和雜環基。具體可舉出後述「5~6員雜環烷基」所舉者以外，亦可舉出氧雜環丁烷基等。
所謂本發明中之「4~6員雜環烷基」表示含有選自O、S及N之1~3個雜原子，由4~6個的環構成原子所成之飽和雜環基。具體可舉出在後述「5~6員雜環烷基」所舉者。
所謂本發明中之「5~6員雜環烷基」表示含有選自O、S及N的1~3個雜原子，由5或6個的環構成原子所成之飽和雜環基。作為該雜環烷基，具體可舉出哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、四氫吡喃基、及四氫呋喃基等。
所謂本發明中之「3~6員氧雜環烷基」表示含有1或2個氧原子，由3~6個的環構成原子所成之飽和雜環基。具體可舉出氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、及四氫吡喃基等。
所謂本發明中之「3~10員雜環烷氧基」表示3~10員雜環烷基-O-基，其中3~10員雜環烷基如已定義者。具體可舉出氧雜環丙烷氧基、氧雜環丁烷氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃基氧基等，以四氫吡喃基氧基為佳。
所謂本發明中之「5~10員雜環烷氧基」表示5~10員雜環烷基-O-基，其中5~10員雜環烷基如已定義者。作為「5~10員雜環烷氧基」，以四氫吡喃基氧基、四氫呋喃氧基為佳，以四氫吡喃基氧基為特佳。
所謂本發明中之「4~6員雜環烷氧基」表示4~6員雜環烷基-O-基，其中4~6員雜環烷基如已定義者。
所謂本發明中之「5~6員雜環烷氧基」表示5~6員雜環烷基-O-基，其中5~6員雜環烷基如已定義者。
所謂本發明中之「3~6員雜環烷氧基」表示3~6員雜環烷基-O-基，其中3~6員雜環烷基如已定義者。
本發明中「3~10員雜環烷基」、「4~10員雜環烷基」、「5~10員雜環烷基」、「5~8員雜環烷基」、「6~8員雜環烷基」、「4~8員雜環烷基」、「3~6員雜環烷基」、「5~6員雜環烷基」、「5~10員雜環烷氧基」、「3~6員雜環烷氧基」、「5~6員雜環烷氧基」、或「4~6員含氮雜環烷氧基」為由所定取代基所取代時，該取代基為介著構成該雜環烷基或該雜環烷氧基的環之碳 原子或雜原子而取代為這些基。
Re(或Rx)為可由1個以上Ra(或Ry)所取代之5~10員雜芳基時，該基作為環之構成原子，例如含有1~3個氮原子。
Ra(或Ry)為5~10員雜環烷氧基、3~6員雜環烷氧基、或4~6員雜環烷氧基時，該基作為環之構成原子，例如含有1~3個氧原子或1個氮原子。作為該雜環烷氧基，可舉出四氫吡喃基氧基、氧雜環丁烷氧基、吡咯氧基、氮雜環丁氧基、哌啶基氧基等。
R10(或R110)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子，較佳為選自氮原子及氧原子的1~3個雜原子。R10(或R110)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基以嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、氮雜環丁基、四氫吡喃基、及四氫呋喃基為佳，嗎啉基為更佳。這些基可由作為前述雜環烷基之取代基所記載的取代基所取代。
R11(或R111)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基或5~6員雜環烷基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子及氧原子之1~3個雜原子。
R11(或R111)為C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時， 該基以環戊基、嗎啉基、吡咯基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氫吡喃基、及四氫呋喃基為佳，以環戊基、嗎啉基、吡咯基為更佳。這些基可由作為前述環烷基或雜環烷基之取代基所記載之取代基所取代。
R12(或R112)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時，該基作為環之構成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，較佳為含有選自氮原子及氧原子之1~3個雜原子。
R12(或R112)為5~10員雜芳基或5~6員雜芳基時，該基作為環之構成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，較佳為含有選自氮原子及氧原子之1~3個雜原子，更佳為作為雜原子含有1個氮原子。
R12(或R112)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基、3~6員雜環烷基、5~6員雜環烷基、5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基以嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁基、硫代嗎啉基、氧雜環丁烷基、吡啶基、1,2,4-三唑基為佳，以嗎啉基、四氫呋喃基、吡啶基、1,2,4-三唑基為更佳。這些基可由作為前述雜環烷基、前述雜芳基之取代基所記載之取代基所取代。
R13(或R113)為3~10員雜環烷基、4~10員雜環烷基、5~10員雜環烷基或5~6員雜環烷基時，該基作為環的構 成原子，例如含有氮原子、氧原子及硫原子，較佳為含有選自氮原子及氧原子的1~3個雜原子。
R13(或R113)為4~10員雜環烷基5~10員雜環烷基、或5~6員雜環烷基時該基以嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、氮雜環丁基、及四氫吡喃基為佳，以嗎啉基為更佳。這些基可由作為前述雜環烷基之取代基所記載之取代基所取代。
R10(或R110)、R11(或R111)、R12(或R112)、R13(或R113)、及R15(或R115)為可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基、3~10員雜環烷基、3~8員雜環烷基、5~6員雜環烷基、(該雜環烷基為可由作為氧代基、鹵素原子、及C1-4烷基(其中C1-4烷基可由1個以上羥基所取代)、等前述雜環烷基的取代基所記載之1個以上取代基所取代)、5~10員雜芳基時，該環烷基以環戊基、環己基、環丁基(這些基可由1個以上羥基所取代)為佳，該雜環烷基以四氫呋喃基、吡咯基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁基、四氫吡喃基(這些基可由上述1個以上取代基所取代)為佳，該雜芳基以吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,4-三唑基為佳。且該環烷基以環戊基(該基可由1個以上羥基所取代)、該雜環烷基以四氫呋喃基、吡咯基、嗎啉基(這些基可由上述1個以上取代基所取代)為佳，該雜芳基以吡啶基為佳。
Ar1(或Ar101)為5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子、氧原子及 硫原子的1~3個雜原子。Ar1(或Ar101)可由選自Rb(或Rz1，以下相同)、Rc(或Rz2，以下相同)及Rd(或Rz3，以下相同)之1~3的取代基所取代，即可由Rb、Rc、或者Rd所取代；可由Rb與Rc、Rc與Rd、或者Rb與Rd所取代；或可由Rb、Rc及Rd所取代。
Rd(或Rz3)為可由1個以上R14(或R114)所取代之5~10員雜環烷基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1~3個雜原子。
Rd(或Rz3)為可由1個以上R14(或R114)所取代之5~10員雜芳基、或5~6員雜芳基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子及硫原子的1~3個雜原子。
R14(或R114，以下相同)為5~10員雜環烷基時，該基作為環之構成原子，例如含有選自氮原子及氧原子之1~3個雜原子。R14為5~10員雜環烷基時，該基以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、及2-噻-6-氮雜螺[3.3]庚基為佳，以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基為特佳。
Re(或Rx)為可由1個以上Ra(或Ry)所取代之C6-10芳基(例如苯基)、可由1個以上Ra(或Ry)所取代之5~10員雜芳基時，該基例如由1~4個Ra(或Ry)所取代，以由1~3個Ra(或Ry)所取代為佳。
R10(或R110，以下相同)、R11(或R111，以下相同)、R12(或R112，以下相同)、R13(或R113，以下相同)或R15(或R115，以下相同)為可由1個以上羥基所取代之C1-6烷氧基 時，該基例如由1~5個羥基所取代，以由1~4個羥基所取代者為佳。
R10、R11、R12、R13或R15為可由1個以上氧代基所取代之5~10員雜環烷基時，該基例如由1~3個氧代基所取代，以由1或2個氧代基所取代者為佳。
R10、R11、R12、R13或R15為可由1個以上羥基所取代之C3-6環烷基時，該基例如由1~3個羥基所取代，以由1或2個羥基所取代者為佳。
Rb、Rc或Rd為可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、或可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基時，該基例如由1~4個R14所取代，以由1~3個R14所取代者為佳。
R4為可由1個以上Rg所取代之C6-10芳基時，該C6-10芳基以苯基為佳。
基-NR39R40中，R39以氫原子或C1-3烷基為佳，甲基為更佳。R40以由C1-3烷基、C1-3烷氧基所取代之C1-4烷基、基-CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57、4~6員雜環烷基、基-(CH2)w-SO3H、基-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H為佳，以甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、2-甲氧基-2,2-二甲基乙基、基-C2H3-(COOH)2、基-C3H5-(COOH)2、氧雜環丁烷基、甲基、基-C2H4-SO3H、及基-CH(COOH)-CH2-SO3H為更佳。作為基-NR39R40之例子，可舉出N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基。其中，「[N-((C1-3烷氧基)C1-4烷基)-N-(C1-3烷基)胺基]」如前述 者。作為基-NR39R40，以N-(2-(甲氧基)乙基)-N-(甲基)胺基、[N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、[N-(2-甲氧基-2,2-二甲基乙基)-N-(甲基)胺基]乙氧基、基-NH-CH(COOH)-CH2(COOH)、基-NH-CH(CH2COOH)-CH2COOH、N-氧雜環丁烷基-N-甲基胺基、二甲基胺基、基-NH-C2H4-SO3H、及基-NH-CH(COOH)-CH2-SO3H為佳。
基-(O(CH2)q1)q2-NR41R42中，q1以2為佳，q2以2~5為佳。R41以氫原子或甲基為佳，R42以由1~5個羥基(較佳為5個羥基)所取代的C1-6烷基(較佳為n-己基)、或甲氧基乙基為佳。
基-(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44中，r1以2或3為佳，r2以1為佳。R43以甲基為佳。R44以由1~5個羥基(較佳為5個羥基)所取代之C1-6烷基(較佳為n-己基)為佳。
對於式(I)之化合物，R1及R5為與這些所結合之碳原子一起形成C3-6飽和碳環時，式(I)的化合物可由以下式(I-a)或(I-b)所示。
基-(CH2)q-中，q為0時，該基表示單鍵。
本發明中，R3為可由Re所取代之C1-4烷基時，式(I)的化合物可由以下式(I-c)所示。又，本發明中，R3為可由Re所取代之C1-4烷基，Re為由1~3個Ra所取代，1~3個Ra為 選自Ri、Rj、及Rk的1個取代基；選自Ri及Rj、Ri及Rk、以及Rj及Rk之組合的2個取代基；或Ri、Rj及Rk之3個取代基時，式(I)的化合物可由以下式(I-d)所示。
(式(I-c)中，n1為選自1~4的整數，n2為0以上的整數，R1、R4、R5、Ar1、Ra、Rb、Rc、Rd、及Re如(1-1)~(1-48)、(2-1)~(2-25)、(3-1)~(3-12)、(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)、(6-1)~(6-10)中任一所記載。式(I-d)中，n3、n4、及n5各獨立為選自0或1的整數，但n3、n4及n5中至少1個為1，n1如先前所敘述，R1、R4、R5、Ar1、Rb、Rc、Rd、Re、Ri、Rj及Rk如(1-1)~(1-48)、(2-1)~(2-25)、(3-1)~(3-12)、(4-1)~(4-12)、(5-1)~(5-12)、(6-1)~(6-10)中任一所記載。)
本發明中，n2以選自1~4之整數為佳，以選自1~3的整數為更佳。
本發明中，作為式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物的鹽，可舉出酸加成鹽或鹼加成鹽。作為酸加成鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽等；甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、及p-甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；及乙酸鹽、檸 檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、安息香酸鹽、丙二酸鹽、乙醇酸鹽、草酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、酮戊二酸鹽、及馬尿酸鹽等羧酸鹽等。作為鹼加成鹽，例如含有鈉鹽、及鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、及鈣鹽等鹼土類金屬鹽；及銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、及四烷基銨鹽等銨鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、甘胺酸鹽、纈胺酸鹽、蘇胺酸鹽、絲胺酸鹽、脯胺酸鹽及丙胺酸鹽等胺基酸鹽等。這些鹽係由該化合物與可使用於醫藥品的製造之酸或鹼進行接觸而製造。
本發明中之式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物或其鹽可為無水合物，亦可形成水合物等溶劑合物。其中所謂「溶劑合物」表示化合物分子與溶劑分子形成複合體之固體，例如若溶劑為水時稱為水合物。作為水合物以外之溶劑合物，包含含有醇(例如甲醇、乙醇、n-丙醇)、二甲基甲醯胺等固體。
又，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物及其鹽中，可存在幾個互變異構物，例如可在酮體及烯醇體、亞胺體及烯胺體、以及彼等混合物下存在。互變異構物在溶液中作為互變異構物之混合物形式存在。固體之形態一般為一方的互變異構物為優勢。有時雖記載一方互變異構物，但本發明中包含本發明之化合物所有互變異構物。
本發明中，含有式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I- c)或(I-d)所示化合物的所有立體異構物(例如對映異構物、非對映體(含有順及反式幾何異構物))、前述異構物之消旋體、及其他混合物。例如本發明的化合物可具有1個以上不對稱點，本發明之化合物中，含有如此化合物之外消旋混合物、非對映體混合物、及對映異構物。
式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以自由體形式獲得時，於可形成該化合物之鹽或彼等水合物或者溶劑合物之狀態下，可依據常法變換。
又，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以該化合物之鹽、水合物、或溶劑合物形式獲得時，化合物的自由體可依據常法變換。
構成式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物之元素可為任意同位體，本發明為包含含有同位元素之式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物。該化合物之同位體為由至少1個原子為原子號碼(陽子數)相同，質量數(陽子與中性子之合計數)為相異的原子所取代者。作為於本發明的醫藥所含之同位體的例子，有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，各含有2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特別如3H或14C之發出放射能崩壞的放射性同位體在醫藥品或者化合物之體內組織分布試驗等上為有用。安定同位體不會引起崩壞，存在量幾乎不會改變，因未有放射能，故可安全地使用。本發明的醫藥有效成分之化合物的同位體，藉由將使用於合成 之試藥取代為含有對應之同位體的試藥，可依據常法變換。
又，式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物可以前體藥的形式進行投與，本發明中亦包含式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物之前體藥。其中，所謂本發明之「前體藥」表示，於投與後，生理條件下藉由酵素或非酵素性分解，可變換為式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物或製藥上可被許可之彼等鹽的式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)之化合物的衍生物。前體藥為可在對患者投與時顯示惰性，但在活體內可變換為具有活性之式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物而存在者。
例如，前體藥在特定pH時、或者藉由酵素作用可轉化為所望藥物形態。典型前體藥為在活體內生成游離酸之化合物，其為具有水解性酯基之化合物。如此水解性酯基並未限定於此等，例如有式-COORx所示基，Rx為選自C1-4烷基、C2-7烷醯基氧基甲基、1-(C4-9烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-(C5-10烷醯基氧基)-乙基、(C3-6烷氧基)羰氧基甲基、1-[(C4-7烷氧基)羰氧基]乙基、1-甲基-1-[(C5-8烷氧基)羰氧基]乙基、N-[(C3-9烷氧基)羰基]胺基甲基、1-(N-[(C4-10烷氧基)羰基]胺基)乙基、3-酞基、4-丁烯內酯、γ-丁內酯-4-基、[N,N-二(C1-2烷基)胺基]C2-3烷基(例如N,N-二甲基胺基乙基)、(胺基甲醯基)C1-2烷基、[N,N-二(C1-2烷基)胺基甲醯基]C1-2烷基、(哌啶基)C2-3烷基、(吡咯烷基)C2-3烷 基、或(嗎啉代)C2-3烷基。
本發明之醫藥
本發明的另一面為提供含有式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物、其鹽或彼等溶劑合物之醫藥及醫藥組成物。
本發明的醫藥含有活性成分之式(I)、(II)、(III)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以外，亦含有藥學上可被許可之載體。本說明書中，所謂「藥學上可被許可之載體」之用語表示一種以上之適合性固體或液體的賦形稀釋劑或膠囊化材料，適合對哺乳類進行投與者。本說明書中所謂「藥學上可被許可」之用語表示由有效性、安全性等觀點來看可作為醫藥使用者。藥學上可被許可之載體由安全性之觀點來看，可適合對處置對象之動物，較佳為哺乳類進行投與，使用具有充分高純度者。
作為使用作為藥學上可被許可之載體的材料之例子，可舉出乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等澱粉類；纖維素及羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素等衍生物；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；硬酯酸或硬酯酸鎂等固形潤滑劑；硫酸鈣；花生油、綿實油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇等多價醇；褐藻酸；如TWEEN之乳化劑；如卵磷脂之濕潤劑；著色劑；香料；錠劑化劑(tableting agent)；安定化劑；抗氧化劑； 防腐劑；無熱原水；等張鹽水溶液；及磷酸緩衝液等。
將本發明的化合物作為NaPi-IIb阻礙劑、或高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、或慢性腎功能衰竭之預防劑‧治療劑使用時，該投與方法可舉出經口性、直腸性、非經口性(靜脈內性、肌肉內性、皮下性)、槽內性、陰道性、腹腔內性、膀胱內性、或局部姓(點滴、散劑、軟膏、凝膠或乳霜)投與及吸入(口腔內或鼻噴霧)等。作為該投與形態，例如可舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性及非水性之經口用溶液及懸濁液、及各投與量分為小部份填充於適當容器中作為非經口用溶液。又，投與形態可適應包含如皮下移植的經調節之釋出處方物之種種投與方法者。
上述製劑可使用賦形劑、滑澤劑(塗敷劑)、結合劑、崩壞劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑以周知方法製造。
例如，作為賦形劑可舉出澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。
作為塗敷劑，例如可舉出乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石、巴西棕櫚蠟、石蠟等。
作為結合劑，例如可舉出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及與前述賦形劑同樣之化合物。
作為崩壞劑，例如可舉出與前述賦形劑同樣之化合物及如交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯 基吡咯烷酮之經化學修飾的澱粉‧纖維素類。
作為安定劑，例如可舉出如甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯之對氧安息香酸酯類；如氯丁醇、苯甲基醇、苯基乙基醇之醇類；如氯化苯甲烴銨；酚、甲酚之酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；及山梨酸。
作為矯味矯臭劑，例如可舉出一般使用的甜味料、酸味料、香料等。
又，作為使用於製造液劑之溶劑，可使用乙醇、酚、氯甲酚、純化水、蒸餾水等。
作為界面活性劑或乳化劑，例如可舉出硬酯酸聚氧基40、聚桂醇等。
將本發明的化合物作為NaPi-IIb阻礙劑、PiT-1阻礙劑、PiT-2阻礙劑、或者高磷血症、二次性副甲狀腺功能亢進症、或慢性腎功能衰竭之預防劑及/或治療劑使用時，本發明的醫藥之使用量可依據症狀、年齡、體重、相對的健康狀態、其他投藥之存在、投與方法等而不同。例如對於患者(溫血動物，特別為人類)，一般有效量為，作為有效成分(式(I)所示本發明的化合物)，經口劑時，每日每體重1kg以較佳為1~20mg，更佳為每體重1kg為1~10mg，每日使用量對於普通體重之成人患者而言，較佳為60~1200mg之範圍。
以下表示本發明之化合物的一般製造方法及實施例。
一般的合成法
本發明的化合物可藉由種種方法進行合成，將該一部份以以下流程做說明。流程僅為例示，本發明並未限定於該明示之化學反應及條件。以下流程中，欲解釋清楚除去一部分的取代基，但並不表示僅限定於該流程所揭示的範圍。本發明之代表性化合物，可使用適當中間體、公知化合物、及試藥進行合成。對於下述一般合成法中之式，R1、R2等所示可變基及n等所示變數，與本說明書所定義之一般式所示化合物中之R1、R2等所示可變基及n等所是變數為相同意義。
本發明的化合物可藉由以下所是製造法而合成。
流程1(方法A)
(式中，R21表示C1-3烷基，R22表示C1-5烷基，R3=O(2)表示以R3所是烷基的連結位置之碳原子變換為羰基而形成之醛或酮)
步驟1為，甲醇或二氯甲烷等在適當溶劑中藉由將式(1)的化合物與醛或酮(2)進行反應而可合成。在反應溫度 例如為0℃~室溫下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之腙衍生物(3)可藉由一般技術分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
對於流程1所是聯胺(1)的合成法，有多數的可適應之方法已被報告(本反應可參考例如Synthetic communications,40,654-660；2010、Journal of Heterocyclic Chemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6),423-424；1979進行)。
步驟2為將腙(3)在甲醇或乙酸等適當溶劑中，在氰基氫化硼鈉或硼烷吡啶等還原劑存在下，進行還原，得到聯胺(4)之方法。在反應溫度例如為0℃~50℃下進行，反應時間，例如為0.5小時~60小時。所得之聯胺(4)可藉由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
步驟3為在聯胺(4)二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯等適當的溶劑中，藉由N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 氯化物n-水合物(DMT-MM)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(HATU)、溴-參-吡咯烷基-鏻 六氟磷酸鹽(PyBrop)或1-丙烷膦酸 環狀無水物(T3P)等縮合劑，與半酯(5)進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~50℃下進行，反應時間例如為0.5小時~24小時。所得之酯體(6)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行 純化。
流程1所是半酯(5)可由米氏酸與醇進行合成(本反應例如可參考Organic Letters,7(3),463-465；2005進行)。
步驟4為將酯體(6)在甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二乙基醚或四氫呋喃等適當的溶劑中，藉由碳酸鉀、碳酸銫、鈉甲氧化物或氫化鈉等鹼進行環化之方法。在反應溫度例如0℃~110℃下進行，反應時間例如為0.5小時~24小時。所得之環化體(7)可藉由一般技術進行分離，若必要，可藉由結晶化或層析法進行純化。
步驟5為將環化體(7)在苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等適當的溶劑中，反應各種胺(8)之方法。在反應溫度例如50℃~120℃下進行，反應時間例如為0.5小時~5小時。所得之醯胺體(式I)可藉由一般技術進行分離，若必要，可藉由結晶化或層析法進行純化。
作為R21以甲基為佳，作為R22以甲基或i-丁基為佳。
式I之化合物可藉由如流程2(方法B)的酮體(9)與異氰酸酯之反應進行合成。
流程2(方法B)
(式中，R22如流程1所述者。)
步驟1中之生成物酮體(9)為可將酯體(7)進行脫碳酸後合成(本反應例如可參考Synthesis,(15),2487-2491；2009進行)。
步驟2為將酮體(9)在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼存在下，在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等適當的溶劑中，使異氰酸酯進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~50℃下進行，反應時間例如為0.5小時~5小時。所得之醯胺體(式I)可藉由一般技術進行分離，若必要，可藉由結晶化或層析法進行純化。
式I之化合物可藉由如流程3(方法C)之醯胺體的環化而合成。
流程3(方法C)
(式中，R21如流程1中所述者。)
步驟1為將聯胺(4)在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯等適當的溶劑中，在N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 氯化物n-水合物(DMT-MM)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(HATU)、溴-參-吡咯烷基-鏻 六氟磷酸鹽(PyBrop)或1-丙烷膦酸環狀無水物(T3P)等縮合劑存在下，使半醯胺(10)進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~50℃下進行，反應時間例如為0.5小時~24小時。所得之醯胺體(11)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
流程3所示半醯胺(10)，可由米氏酸與胺進行合成(本反應例如可參考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,19(13),3632-3636；2009等進行)。
步驟2為在醯胺體(11)溶解於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或四氫呋喃等適當的溶劑中，藉由鈉甲氧化物、碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉等鹼進行環化之方法。在反應溫度例如0℃~110℃下進行，反應時間例如為0.5小時~24小時。所得之式I藉由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
式I之化合物亦可藉由如流程4(方法D)之烷基化合成。
流程4(方法D)
步驟1中，3種方法例如以下所示。
方法1為在氫環境下，將化合物(12)使用鈀(0)碳或氫氧化鈀(II)碳等鈀觸媒或氧化鉑(PtO2)等鉑觸媒，在甲醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等適當的溶劑中，進行脫苯甲基化之方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間例如為1小時~24小時。方法2為在2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌或六硝酸酯鈰(IV)酸銨等酸化劑存在下，於二氯甲烷或乙腈等適當的溶劑中進行反應之方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間例如為1小時~60小時。方法3為在三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等有機酸存在下，於二氯甲烷或甲醇等適當的溶劑中進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間例如為0.5小時~5小時。所得之NH體(13)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
步驟2為將NH體(13)在氫化鈉、鉀-t-丁氧化物或鉀戊氧化物等適當鹼存在下，於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸等適當的溶劑中，與鹵素化烷基、烷基磺酸酯等烷基化劑進行反應之方法。在反 應溫度例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之式I可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
對於流程中所是-OSO2R23，R23為可由1個以上鹵素原子所取代之C1-5烷基、或芳基，該芳基為可由1個以上鹵素原子或烷基所取代者。作為R23的具體例，可舉出甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基等。
式I之化合物可同樣地藉由如流程5(方法E)之烷基化進行合成。
流程5(方法E)
(式中，R22如流程1中所述者。)
流程5(方法E)步驟1的反應可藉由與流程4(方法D)之步驟1的同樣方法進行。
流程5(方法E)步驟2的反應可藉由與流程4(方法D)之步驟2的同樣方法進行。自所得之酯體(7)可藉由與流程1之步驟5的同樣方法得到式I之化合物。
側鏈導入法 流程6(方法F)
(式中，n為選自1~10之整數，R24為可由1個以上R12所取代之C1-8烷氧基。)
流程6(方法F)為將酚衍生物(16)在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鉀-t-丁氧化物或鉀戊氧化物等適當鹼存在下，於四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-乙醯胺、二甲基亞碸或丙酮等適當的溶劑中，與鹵素化烷基、烷基磺酸酯等烷基化劑進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至12小時。所得之式III所是化合物可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。流程6所得之化合物視必要可進行各種保護基之脫保護反應等後合成衍生物。
流程7(方法G)
(式中，n及R24如流程6所述者。)
流程7(方法G)為將酚衍生物(16)在二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、N,N,N’,N’-四異丙基偶氮二羧醯胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(TMAD)等適當光延試藥與三苯基膦或三丁基膦等適當三價有機磷試藥共存下，於二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯或苯等適當的溶劑中，與種種醇進行反應之方法。在反應溫度例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之式III所示化合物可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。流程7所得之化合物視必要可進行各種保護基之脫保護反應等而合成衍生物。
流程8(方法H)
(式中，n為選自1~10之整數，R25為(C1-4烷氧基)羰基、可由1個以上R10所取代之C1-10烷基、可由1個以上R11所取代之C2-10炔基、可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫。)
流程8(方法H)為將溴或碘苯衍生物(17)在肆三苯基膦鈀(0)(Pd(Ph3P)4)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯體(PdCl2(dppf)‧CH2Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(PdCl2(Ph3P)2)等鈀觸媒中，視必要加入三苯基膦(Ph3P)、三-t-丁基膦(tBu3P)或三-o-甲苯膦((o-tol)3P)等膦配位體、碘化銅(I)等銅觸媒及碳酸鈉、三乙基胺、碳酸鉀等適當鹼，導入二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、苯、1,2-二甲氧基乙烷、1.4-二噁烷、乙醇或乙腈等適當的溶劑中、硫、烷烴、炔烴、或烷氧基羰基之反應。 R25為(C1-4烷氧基)羰基時，作為反應試藥，例如可使用一氧化碳與C1-4醇等。R25為由1個以上R10所取代之C1-10烷基或C2-10炔基時，作為反應試藥，例如可使用乙炔、或(C1-8烷基)-C≡CH等。R25為可由1個以上R13所取代之C1-4烷基硫 時，作為反應試藥，例如可使用C1-4烷基硫醇等。在反應溫度例如0℃~溶劑之沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至60小時。所得之式IV所示化合物可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。流程8所得之化合物視必要可進行雙鍵及參鍵之氫化反應、硫原子之氧化反應或烷基化、各種保護基之脫保護反應等而合成衍生物。
流程9(方法I)
(式中，R22、R23及R25如流程1及流程8所述。)
流程9(方法I)之反應為，將化合物(18)作為起始原料，可藉由與流程8之同樣方法進行。自所得之酯體(19)可藉由與流程1之步驟5的同樣方法得到式IV之化合物。
流程10(方法J)
(式中，Ar1為C6-10芳基、或5~10員雜芳基； 該基為可由Rb及/或Rc所取代； Rd為選自可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、及可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基。)
作為上述式中之-B(pin)，可舉出以下結構；
流程10(方法J)為，氮環境下將芳基鹵化物衍生物(20)在肆三苯基膦鈀(0)(Pd(Ph3P)4)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯體(PdCl2(dppf)‧CH2Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)等鈀觸媒中，視必要加入三苯基膦(Ph3P)、三-t-丁基膦(tBu3P)或三-o-甲苯膦((o-tol)3P)等膦配位體及碳酸鈉、三乙基胺、碳酸鉀等適當鹼，於四氫呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二甲氧基乙烷(DME)或1,4-二噁烷等適當溶劑中，與芳基硼酸、雜芳基硼酸、雜環烷基硼酸、芳基硼酸酯、雜芳基硼酸酯、雜環烷基硼酸酯、芳基三烷基錫、雜芳基三烷基 錫、雜環烷基三烷基錫等進行反應而導入芳基之方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間為例如0.5小時至12小時。所得之雙芳基體(式V)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
流程11(方法K)
(式中，R23如已定義者；Ar1及Rd如流程10所述者；R14為選自氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、-NR27R28(R27及R28各獨立為選自可由(C1-3烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)。)
流程11(方法K)為將雜芳基鹵化物或磺酸雜芳基酯(21)，視必要於氫化鈉、鈉烷氧化物、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、二氧雜聯環十一碳烯(DBU)等鹼存在下，在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸等適當溶劑中，與胺、腈或醇等求核劑進行反應之方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(式VI)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
流程12(方法L)
(式中，R23如流程11所述者；Rd為5~10員雜環烷基、C6-10芳基、5~10員雜芳基；Y為選自氰基、可由1個以上鹵素原子所取代之C1-4烷氧基、-NR27R28(R27及R28各獨立為可由(C1-4烷氧基)羰基所取代之C1-4烷基)。)
流程12(方法L)為將具有電子求引性取代基(EWG)之雜芳基鹵化物、磺酸雜芳基酯或硝基雜芳基(22)，視必要在氫化鈉、鈉烷氧化物、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、二氧雜聯環十一碳烯(DBU)等鹼存在下、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸或醇系等適當的溶劑中，使胺、腈或醇等求核劑進行反應之方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(式VII)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
原料合成 流程13(方法M)
(式中，Ar1及Rd如流程10所述者。)
流程13(方法M)為使用於流程1之步驟5的反應之芳基胺(8)(Rd為可由1個以上R14所取代之5~10員雜環烷基、可由1個以上R14所取代之C6-10芳基、可由1個以上R14所取代之5~10員雜芳基之情況)的合成。將芳基鹵化物(23)或(26)在肆三苯基膦鈀(0)等鈀觸媒存在下，視必要加入三乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉等鹼，於水、甲苯、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃等適當溶劑中，反應芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基三烷基錫等方法。在反應溫度例如室溫~溶劑的沸點下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。所得之雙芳基體(25)及(28)可由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
流程14(方法N)
(式中，R1、R4、R5及R21如先前所敘述。)
流程14(方法N)為使用於流程1之步驟的反應之聯胺的合成方法。化合物(1)可參考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)2413-2418等進行合成。
流程15(方法O)
(式中，R26為苯甲基、甲基、t-丁基，R1、R4、及R5如先前所敘述。)
流程15為使用於流程1之步驟1反應的聯胺(1)合成時的胺(34)之合成方法。
步驟1為將胺基酸胺基甲酸酯保護體在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸等適當的溶劑中，於鹵素化烷基存在下，使用氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫等適當鹼試藥或氧化銀(I)等銀鹽的N-烷基化方法。在反應溫度例如為0℃~80℃下進行，反應時間例如為0.5小時~5小時。所得之N-烷基體(33)可藉由一般技術進行 分離，視必要可藉由結晶化或層析法進行純化。
步驟2為將胺基甲酸酯(33)，例如在鹽酸、三氟乙酸等酸或鈀等觸媒存在下，接觸氫還原後進行脫保護之方法。在反應溫度例如0℃~50℃下進行，反應時間例如為0.5小時至24小時。反應溶劑僅為酸條件下即可，例如使用二氯甲烷或乙腈等適當溶劑，僅為接觸氫還原即可，例如使用乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或甲醇等溶劑。所得之N-烷基體(34)可藉由一般技術進行分離，若必要可藉由結晶化或層析法進行純化。自胺(34)之流程1所示聯胺(1)的合成，例如可參考Synthetic communications,40,654-660；2010、Journal of Heterocyclic Chemistry,24(3),725-731；1987,Synthesis,(6),423-424；1979進行。
流程16(方法P)
(式中，R1、R4、R5及R26如先前所敘述。)
流程16為合成使用於流程15的步驟1之反應的化合物(33)時的胺基酸胺基甲酸酯保護體(36)之合成方法。化合物36對於羧酸(35)可使用Curtius轉位而合成(本反應，例如可參考J.Org.Chem.,1994,59(26),8215-8219等進行合 成)。化合物33可藉由與流程15之步驟1同樣方法進行合成。
以下將本發明藉由使用參考例及實施例做詳細說明，但本發明並未限定於此等實施例。
實施例
將本發明的內容藉由以下實施例及參考例做進一步說明，但本發明並未限定於此內容。所有的起始物質及試藥由產商得到，或者使用公知方法合成。化合物在HPLC純化時使用Auto Purification HPLC/MS System(Waters製)進行。1H-NMR、13C-NMR光譜作為內部標準物質使用Me4Si，使用Agilent400-MR(安捷倫科技公司製)或AVANCE3 Cryo-TCI(Bruker製)進行測定(s=單峰、brs=寬單峰、d=雙峰、t=三峰、q=四峰、dd=雙雙峰、ddd=雙雙雙峰、dt=雙三峰、td=三雙峰、m=多重峰)。質量分析使用質量分析裝置、SQD(Waters製)、2020(Shimadzu製)、2010EV(Shimadzu製)進行測定。LCMS藉由以下裝置及分析條件進行保持時間之測定與質量分析。
且腙結構式中之C=N鍵如下式； 對於如上述所示化合物，未確認為順式體、反式體、或彼等混合物下使用於以下反應。
<實施例1> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (S)-1-[(3-氟-苯亞甲基)-胺基]-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯
將L-脯胺酸 甲基酯鹽酸鹽(5.00g，30.2mmol)懸浮於二氯甲烷(60.4mL)，加入p-甲苯磺酸‧一水合物(6.03g，31.7mmol)，氮環境下，在室溫下進行10分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後，懸浮於二氯甲烷(60.4mL)，加入亞硝酸鈉(2.19g，31.7mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物後，使其減壓濃縮，得到(S)-1-亞硝基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之 粗生成物。將所得之粗生成物溶解於乙酸(30.2mL)與水(30.2mL)，在0℃加入鋅(19.7g，302mmol)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中0℃下加入碳酸氫鈉後，加入甲醇(60.4mL)與3-氟-苯甲醛(3.20mL、30.2mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物後，使其減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(5.68g，75%)。
LCMS；m/z 251[M+H]+
HPLC保持時間；0.97分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第二步驟 (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-2,4-二酮
將(S)-1-[(3-氟-苯亞甲基)-胺基]-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(5.68g，22.7mmol)溶解於乙酸(22.7mL)與甲醇(22.7mL)，加入氰基氫化硼鈉(5.70g，90.8mmol)，氮環境下，在室溫進行14小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水，經減壓濃縮後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層 以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到(S)-1-(3-氟-苯甲基胺基)-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之粗生成物。將所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(22.7mL)，將磷酸三鉀(9.64g，45.4mmol)與氯羰基-乙酸 甲基酯(2.67mL、45.4mmol)在0℃加入，氮環境下，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到(S)-1-[(3-氟-苯甲基)-(2-甲氧基羰基-乙醯基)-胺基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯之粗生成物。將所得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(22.7mL)，加入碳酸銫(22.2g，68.1mmol)，在氮環境下在80℃進行9小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到(S)-1-(3-氟-苯甲基)-4-羥基-2-氧代基-1,2,4a,5,6,7-六氫-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸 甲基酯之粗生成物。將所得之粗生成物溶解於乙腈(227mL)，加入水(0.41mL、22.7mmol)，在氮環境下進行2小時加熱迴流。將反應混合物經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(4.01g，67%)。
LCMS；m/z 263[M+H]+
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第三步驟 (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4a,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-2,4-二酮(1.50g，5.72mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)，加入3-異氰酸酯-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃(1.20g，6.29mmol)與氫化鈉(50%重量，礦物油分散，0.33g，6.86mmol)，氮環境下，在室溫進行90分鐘攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(1.62g，63%)。
LCMS；m/z 454[M+H]+
HPLC保持時間；1.10分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<實施例2> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，由D-脯胺 酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表之化合物。
<實施例3> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-6,6-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,7-二氫-4aH-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (S)-4,4-二甲基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽
於(S)-4,4-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-tert-丁基酯2-乙基酯(500mg，1.84mmol)加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(S)-4,4-二甲基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例4> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-7,7-二甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6-二氫-4aH-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (S)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
將(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-tert-丁基酯 (500mg，2.06mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.06mL)，加入碳酸銫(1.00g，3.08mmol)與碘甲烷(0.154mL、2.47mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、及飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-tert-丁基酯2-甲基酯之粗生成物。於所得之粗生成物中，加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例5> (4aS)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-6,6-二氟-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,7-二氫-4aH-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸2-甲基1-tert-丁基二酯作為起始原料，將2,3-二氟苯甲醛作為試藥使用，進行與實施例3同樣之操作而合成下表化合物。
<實施例6> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
將(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸(300mg，2.32mmol)溶解 於二噁烷(1.20mL)與水(0.60mL)，將氫氧化鈉(139mg，3.48mmol)與二碳酸二-tert-丁基(608mg，2.79mmol)在0℃下加入，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後得到(R)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-tert-丁基酯之粗生成物。與實施例4第一步驟同樣地，藉由所得之(R)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-tert-丁基酯得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例7> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由實施例6第一步驟所得之(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與2,3-二氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例8> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
與實施例6第一步驟同樣地，藉由(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由第一步驟所得之(S)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛合成下表化合物。
<實施例9> (4aR)-4a-乙基-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠 嗪-3-羧醯胺
藉由(S)-2-乙基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟同樣操作，合成下表化合物。
<實施例10> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-乙基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽與2、 3-二氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟之同樣操作，合成下表化合物。
<實施例11> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽與3-氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟之同樣操作，合成下表化合物。
<實施例12> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-4a-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
藉由(R)-2-丙基-吡咯烷-2-羧酸 乙基酯鹽酸鹽與2、3-二氟苯甲醛，進行與實施例1第一步驟~第三步驟之同樣操作，合成下表化合物。
<實施例13> 6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 第一步驟 2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯
將2,3-二氟-1-[2-氯乙氧基]苯(4.20g，22.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(32.9mL)，將N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺(4.35g，48.8mmol)、碘化鉀(6.08g，36.6mmol)、磷酸三鉀(7.77g，36.6mmol)在25℃下加入，氮環境下在100℃進行2小時攪拌。將反應混合物在25℃下冷卻後，加入水(47.0mL)，藉由乙酸異丙酯(47.0mL)進行萃取。於有機層加入1N鹽酸(47.0mL)並萃取，將所得之水溶液加入5N氫氧化鈉水溶液(14.1mL)使其成為鹼性，藉由乙酸異丙酯(47.0mL)進行萃取。將有機層經減壓濃縮後得到標題化合物(5.15g，95%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；7.16-7.10(1H,m),7.06-7.03(1H,m),6.99-6.96(1H,m),4.15(2H,t,J=5.7Hz),3.41(2H,t,J=6.0Hz),3.22(3H,s),2.78(2H,t,J=6.0Hz),2.59(2H,t,J=6.0Hz),2.28(3H,s)。
第二步驟 2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛
將N,N-二異丙基胺(5.92mL)溶解於四氫呋喃(62.6mL)，將n-丁基鋰的己烷溶液(1.6M、26.2mL、41.9mmol)在-20℃下滴入。經30分鐘之-20℃攪拌後，冷卻至- 50℃，滴入2,3-二氟-1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯(5.15g，21.0mmol)的四氫呋喃(21.0mL)溶液。在-40℃進行2小時攪拌後，加入N,N-二甲基甲醯胺(4.94mL)並進行30分鐘攪拌。將反應溶液升溫至-15℃後，加入乙酸(7.31mL)之水(26.1mL)溶液與甲苯(15.7mL)進行液-液萃取。將有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷/三乙基胺)進行純化，得到標題化合物(2.9Og，50%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；10.04(1H,s),7.69-7.64(1H,m),7.27-7.24(1H,m),4.28(2H,t,J=5.7Hz),3.41(2H,t,J=6.0Hz),3.22(3H,s),2.81(2H,t,J=5.7Hz),2.60(2H,t,J=6.0Hz),2.28(3H,s)。
第三步驟 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基酯
將1-(甲基胺基)環丁烷羧酸甲基對甲苯磺酸鹽(1.75g，5.54mmol)(參考例86參照)溶解於乙酸(1.60mL、27.7mmol)與水(9.0mL)，將亞硝酸鈉(0.45g，6.59mmol) 溶解於水(1.00mL)之溶液在25℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯(3.50mL)及氯化鈉(1.00g)，將液-液萃取後之有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。於洗淨後之有機層加入甲醇(10.0mL)，將12N鹽酸(3.60mL)在-10℃下加入。於反應混合物將鋅粉末(0.73g，11.1mmol)在-30℃下加入並進行1小時攪拌。於反應混合物加入28%氨水(3.66mL)，將2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(1.00g，3.66mmol)的乙酸乙酯(2.75mL)溶液在0℃下加入並進行30分鐘攪拌。濃縮反應混合物後，加入乙酸乙酯及15%磷酸二氫鉀水溶液，使其液-液萃取後，將有機層以15%亞硫酸氫鈉水溶液及15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。將有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(1.07g，70%)。
LCMS；m/z 414[M+H]+。
HPLC保持時間；0.65分鐘(SQD-TFA05)。
第四步驟 1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(1.00g，2.42mmol)溶解於乙酸乙酯(8.1mL)，將甲烷磺酸(1.18mL、18.1mmol)在0℃下加入，氮環境下進行10分鐘攪拌。於反應混合物將(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(0.72mL、4.84mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物將甲醇(0.81mL)在0℃加入後，加入5M氫氧化鈉水溶液(2.44mL)，在0℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入25%磷酸三鉀水溶液並進行液-液萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮後得到1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基之粗生成物。
將所得之粗生成物與3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(參考例82)(1.05g，2.66mmol)溶解於乙酸乙酯(8.00mL)與N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)，將吡啶(1.00mL)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.85mL、4.84mmol)在-10℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入10%氯化鈉水溶液，進行液- 液萃取。將有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(1.90g，97%)。
LCMS；m/z 791[M+H]+。
HPLC保持時間；0.81分鐘(SQD-TFA05)。
第五步驟 6-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(2.06g，2.60mmol)懸浮於異丙醇(28.8mL)，加入碳酸鉀(718mg，5.20mmol)，在氮環境下，在50℃下進行8小時攪拌。濃縮反應混合物後，加入1M鹽酸(2.60mL、2.60mmol)並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以10%磷酸二氫鉀水溶液及10%氯化鈉水溶液洗淨後並濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(1.72g，87%)。
標題化合物中存在互變異構物，藉由測定溶劑存在可觀測出異構物之情況，與不被觀測到之情況。例如主互變異構物(重氯仿)之1H-NMR與13C-NMR如以下所示。
LCMS；m/z 759[M+H]+。
HPLC保持時間；0.91分鐘(SQD-TFA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ；16.57(1H,s),12.81(1H,s),9.61(1H,s),8.50(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.7,1.6Hz),7.01(1H,ddd,J=9.1,7.2,1.8Hz),6.72(1H,ddd,J=8.7,7.2,1.3Hz),5.08-5.03(1H,m),4.19-4.16(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.54-3.51(2H,m),3.37(3H,s),2.93(2H,brs),2.73(2H,brs),2.56(1H,m),2.43(3H,brs),2.41(3H,s),1.86(1H,m),1.84(1H,m),1.82(1H,m),1.71(1H,m),1.58(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ；186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J CF =36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.4,10.5Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,J CF =248.0,15.0Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J CF =3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,J CF =33.6Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =271.8Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.9(qC,d,J CF =11.8Hz),115.9(CH),109.2(CH,s),92.3(qC),70.5(CH2),68.1(CH2),64.1(qC),58.9(CH3),57.4(CH2),56.3(CH2),43.4(CH3),41.5(CH2),35.0(CH3),32.4(CH2),24.4(CH2),13.4(CH2)。
<實施例14> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺 第一步驟 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基
將1-(甲基胺基)環戊烷羧酸甲基對甲苯磺酸鹽(3.60g，10.9mmol)(參考例88參照)溶解於乙酸(3.10mL、54.2mmol)與水(18.0mL)，將亞硝酸鈉(0.91g，13.2mmol)溶解於水(2.00mL)之溶液在25℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入乙酸乙酯(7.00mL)及氯化鈉(2.00g)，將液-液萃取後之有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。於洗淨後之有機層加入甲醇(20.0mL)，將12N鹽酸(7.30mL)在-10℃下加入。於反應混合物將鋅粉末(1.44g，22.0mmol)在-30℃下加入並進行1小時攪拌。於反應混合物中加入28%氨水(7.30mL)，將2,3-二氟-4-[2-[2- 甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(2.00g，7.30mmol)(實施例13第二步驟)之乙酸乙酯(5.40mL)溶液在0℃下加入並進行30分鐘攪拌。濃縮反應混合物後，加入乙酸乙酯及15%磷酸二氫鉀水溶液並進行液-液萃取後，將有機層以15%亞硫酸氫鈉水溶液及15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨。將有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(2.82g，90%)。
LCMS；m/z 428[M+H]+。
HPLC保持時間；0.61分鐘(SQD-FA05)。
第二步驟 1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基(1.00g，2.34mmol)溶解於乙酸乙酯(10.0mL)，將甲烷磺酸(1.14mL、17.6mmol)在0℃下加入，氮環境下進行10分鐘攪拌。於反應混合物中將(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(0.70mL、4.70mmol)在0℃下加入，氮環境下 進行30分鐘攪拌。於反應混合物將甲醇(1.00mL)在0℃加入後，加入5M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)，在0℃下進行1小時攪拌。於反應混合物加入25%磷酸三鉀水溶液並進行液-液萃取。將有機層以15%氯化鈉水溶液洗淨，經減壓濃縮後得到1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基之粗生成物。
將所得之粗生成物與3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(1.00g，2.54mmol)溶解於乙酸乙酯(8.00mL)與N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)，將吡啶(1.00mL)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、2.75mL、4.68mmol)在-10℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入10%氯化鈉水溶液，進行液-液萃取。將有機層以15%磷酸氫二鉀水溶液洗淨，並進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(1.82g，97%)。
LCMS；m/z 805[M+H]+。
HPLC保持時間；0.74分鐘(SQD-FA05)。
第三步驟 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯 胺
將1-[[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基(500mg，0.62mmol)懸浮於異丙醇(7.00mL)，加入碳酸鉀(175mg，1.27mmol)，在氮環境下60℃進行8小時攪拌。濃縮反應混合物後，加入1M鹽酸(1.24mL、1.24mmol)並以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%磷酸二氫鉀水溶液及10%氯化鈉水溶液洗淨後濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，得到標題化合物(432mg，90%)。
標題之化合物中存在互變異構物，藉由測定溶劑存在可觀測到異構物之情況與不可觀測到之情況。例如主互變異構物(重氯仿)的1H-NMR與13C-NMR如以下所示。
LCMS；m/z 773[M+H]+。
HPLC保持時間；0.95分鐘(SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ；16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=1.2Hz),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.04(1H, dd,J=7.4,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.19-4.18(1H,m),4.19(2H,brs),3.55(2H,brs),3.37(3H,s),2.96(2H,s),2.76(2H,s),2.48(3H,s),2.45(3H,s),2.15(1H,m),1.74(2H,m),1.57(1H,m),1.50(1H,m),1.45(2H,m),1.30(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ；187.8(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.1(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J=36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.6,10.6Hz),147.9(qC),141.1(qC,dd,J CF =248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH),127.8(qC),127.1(CH),126.9(qC,q,J CF =33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =272.1Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.6(qC,q,J CF =12.7Hz),116.0(CH),109.3(CH),93.1(qC),71.4(qC),70.4(CH2),68.0(CH2),58.9(CH3),57.3(CH2),56.3(CH2),43.3(CH3),41.6(CH2),37.6(CH2),36.8(CH3),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<實施例15> (4aR)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (R)-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
將(R)-哌啶-2-羧酸(300mg，2.32mmol)溶解於甲醇(4.64mL)，將氯化亞碸(0.508mL、6.97mmol)在0℃下滴入，在50℃下進行18小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(R)-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例16> (4aS)-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由(S)-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例17> (4aS)-1-[(5,6-二氟-1H-吲哚-7-基)甲基]-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氫-4aH-吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由(S)-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與5,6-二氟-1H-吲哚-7-甲醛合成下表化合物。
<實施例18> 1-[(3-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氫吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 2-甲基-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
與實施例4第一步驟同樣地，藉由2-甲基-哌啶-1,2-二 羧酸1-tert-丁基酯得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之2-甲基-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例19> 1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4a-乙基-4-羥基-N-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基]-2-氧代基-5,6,7,8-四氫吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 2-乙基-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
與實施例6第一步驟同樣地，藉由2-乙基-哌啶-2-羧酸鹽酸鹽得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之2-乙基-哌啶-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與2,3-二氟-苯甲醛合成下表化合物。
<實施例20> (4aS,5S,8R)-1-(3-氟苯甲基)-4-羥基-N-(5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-基)-2-氧代基-2,4a,5,6,7,8-六氫-1H-5,8-甲烷吡啶並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺 第一步驟 (1S,3S,6R)-2-氮雜-聯環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 甲基酯鹽酸鹽
將(1R,3S,4S)-2-氮雜-聯環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2- tert-丁基酯(500mg，2.07mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.07mL)，加入碳酸銫(1.01g，3.11mmol)與碘甲烷(0.155mL、2.49mmol)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後得到(1R,3S,4S)-2-氮雜-聯環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-tert-丁基酯3-甲基酯之粗生成物。於所得之粗生成物中，加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M、5.00mL)，在氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後得到標題化合物之粗生成物。
第二步驟
與實施例1之第一步驟~第三步驟同樣地，藉由所得之(1S,3S,6R)-2-氮雜-聯環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氟-苯甲醛合成下表化合物。
<參考例1-1> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
第一步驟
將(R)-1-((2,3-二氟苯亞甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(1.31g，4.63mmol)溶解於甲醇(4.6ml)及乙酸(4.6ml)，加入氰基氫化硼鈉(1.19g，18.98mmol)，在室溫進行3小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓下將溶劑餾去後得到(R)-1-((2,3-二氟苯甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯之粗生成物(1.34g，102%)。
第二步驟
將(R)-1-((2,3-二氟苯甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(3.24g，11.39mmol)及3-丁氧基-3-丙酸(2.19g，13.67mmol)溶解於二氯甲烷(17.7ml)，加入溴三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸酯(6.9g，14.81mmol)及三乙基胺(6.37ml、45.6mmol)，在室溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入二氯甲烷及1N鹽酸，在室溫進行10分鐘攪 拌。將有機層經分離並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到(R)-1-(N-(2,3-二氟苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(4.58g，94%)。
LCMS；m/z 427[M+H]+
HPLC保持時間；1.33分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將(R)-1-(N-(2,3-二氟苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(30.4g，71.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(142ml)，加入碳酸銫(69.6g，214mmol)，在80℃進行1小時攪拌。冷卻後減壓濃縮，加入2N鹽酸並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0~80%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(25.33g，90%)。
LCMS；m/z 395[M+H]+
HPLC保持時間；1.05分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例1-2> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-1-戊基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基
將正戊基醛(0.959g，11.1mmol)作為試藥使用，進行與參考例1-1第一步驟之同樣操作，得到(R)-1-(戊基胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(1.73g)之粗生成物。將所得之聯胺衍生物溶解於四氫呋喃(14mL)，加入磷酸三鉀(6.41g，30.2mmol)與3-氯-3-氧代基丙烷酸甲基(1.62mL、15.1mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液加入乙酸乙酯(100mL)，將有機層以1N鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-1-(3-甲氧基-3-氧代基-N-戊基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.84g，84%)的黃色油狀物。將所得之醯胺體(1.84g，5.59mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，加入碳酸銫(5.47g，16.8mmol)，在80℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應溶液加入乙酸乙酯(50mL)，將有機層以1N鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液減壓下濃縮得到標題化合物(1.84g)。
LCMS；m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間；1.22分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例2> (R)-2,5,5-三甲基吡咯烷-2-羧酸甲基酯
第一步驟
於2-胺基丙烷酸tert-丁基酯(0.80g，5.51mmol)與硫酸鎂(0.66g，5.51mmol)之二氯甲烷(7.3mL)懸濁液中加入4-氯苯甲醛(0.736g，5.23mmol)，在室溫下進行2天攪拌。將反應混合物過濾後所得之濾液經減壓下濃縮。將殘渣溶解於二乙基醚，以水與飽和食鹽水洗淨，將有機層以硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓下濃縮後得到2-((4-氯苯亞甲基)胺基)丙烷酸tert-丁基酯(1.29g)之粗生成物。
第二步驟
將第一步驟所得之2-((4-氯苯亞甲基)胺基)丙烷酸tert-丁基酯(2.18g，12.2mmol))與(S)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘[7,6,1,2-cde]氮雜鎓溴化物(91mg，0.122mmol)溶解於甲苯(85mL)，將1-溴-3-甲 基-2-丁烯(1.71mL,14.61mmol)與氫氧化銫(9.13g，60.9mmol)在0℃下加入。將反應混合物在0℃進行4小時攪拌後，加入水並以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓下濃縮後得到(R)-2-((4-氯苯亞甲基)胺基)-2,5-二甲基己-4-烯酸tert-丁基酯之粗生成物。
第三步驟
於在第二步驟所得之(R)-2-((4-氯苯亞甲基)胺基)-2,5-二甲基己-4-烯酸tert-丁基酯(4.09g，12.2mmol)之二乙基醚溶液(97mL)中，慢慢加入1N鹽酸(97mL、97mmol)。將反應溶液在室溫進行4小時之激烈攪拌。分離有機層，將水層以二乙基醚洗淨。將水層調整至pH9後，以二氯甲烷進行萃取。合併萃取液後使其乾燥、過濾，將濾液減壓下濃縮後得到(R)-2-胺基-2,5-二甲基己-4-烯酸tert-丁基酯之粗生成物。
第四步驟
將在第三步驟所得之(R)-2-胺基-2,5-二甲基己-4-烯酸tert-丁基酯(1.03g，4.83mmol)溶解於二氯甲烷(9.7mL)，加入p-甲苯磺醯基氯化物(1.11g，5.79mmol)、三乙基胺(0.81mL、5.79mmol)與4-二甲基胺基吡啶(5.90mg，0.048mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液加入1N鹽酸，以二氯甲烷進行萃取。合併萃取液，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥過濾後，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯基磺醯胺)己-4-烯酸tert-丁基酯(1.47g，83%)的黃色油狀物。
LCMS；m/z 368[M+H]+
HPLC保持時間；1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第五步驟
將在第四步驟所得之(R)-2,5-二甲基-2-(4-甲基苯基磺醯胺)己-4-烯酸tert-丁基酯(1.47g，4.00mmol)溶解於氯 仿(16.0mL)，冷卻至0℃。在0℃加入三氟甲烷磺酸(0.14mL,1.60mmol)，將反應混合物在0℃進行1小時攪拌，在室溫下進行2小時攪拌。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。合併萃取液並以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液減壓下濃縮後得到(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯烷-2-羧酸之粗生成物。
第六步驟
於在第五步驟所得之(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯烷-2-羧酸(1.25g，4.00mmol)與碳酸鉀(829mg，6.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(16.0mL)的懸濁溶液中加入碘甲烷(2.99mL,4.80mmol)。將反應混合物在室溫下進行1小時攪拌。加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。合併萃取液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(1.24g,3.81mmol)的淡黃色固體。
LCMS；m/z 326[M+H]+
HPLC保持時間；1.20分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第七步驟
將在第六步驟所得之(R)-2,5,5-三甲基-1-甲苯磺醯基吡咯烷-2-羧酸甲基酯(1.24g，3.81mmol)溶解於甲醇(38.1mL)，加入鎂(1.85g,76mmol)。將反應混合物在室溫進行28小時攪拌。加入1N鹽酸，將水層以二氯甲烷洗淨。將水層調整至pH9，以二氯甲烷進行萃取。合併萃取液，以硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮得到標題化合物(611mg，3.57mmol)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.73(3H,s),2.36-2.30(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.69-1.53(2H,m),1.39(3H,s),1.18(3H,s),1.17(3H,s)。
<參考例3> 2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛
第一步驟
於2,3-二氟酚(3.00g，23.1mmol)之乙腈(46.1mL)溶液中，加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(4.72g,25.4mmol)、碳 酸銫(18.8g,57.7mmol)及碘化四丁基銨(0.511g,1.38mmol)，在65℃進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯，以水、2N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥。過濾後將濾液減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)嗎啉(5.60g，99%)之無色油狀物。
LCMS；m/z 244[M+H]+
HPLC保持時間；0.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將4-(2-(2,3-二氟苯氧基)乙基)嗎啉(1.00g，4.11mmol)與N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.62mL,4.11mmol)的四氫呋喃(13.7mL)溶液冷卻至-78℃，加入n-丁基鋰(2.14mL,5.34mmol)。在-78℃進行1小時攪拌後，將N,N-二甲基甲醯胺(0.35mL、4.52mmol)在-78℃下慢慢加入。將反應溶液慢慢升溫至-10℃，以飽和氯化銨水溶液使反應停止。將水層以乙酸乙酯萃取，合併萃取液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(758mg，68%)的黃色油狀物。
LCMS；m/z 272[M+H]+
HPLC保持時間；0.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例4> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
第一步驟
使用2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基鹽酸鹽，進行與實施例1第一步驟~第三步驟之同樣操作，合成(2R)-1-[(E)-[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基。
LCMS；m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間；0.95分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯亞甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯，進行與參考例1-1之第一步驟的同樣操作，得到(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之粗生成物。
LCMS；m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間；0.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
使用(R)-1-((2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯與3-丁氧基-3-丙酸，進行與參考例1-2之同樣操作，合成(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯。
LCMS；m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間；1.03分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
使用(R)-1-(N-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯，進行與參考例1-2之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 524[M+H]+
HPLC保持時間；1.04分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用對應之醛試藥及脯胺酸衍生物，藉由與參考例1-1或者參考例1-2之同樣操作，合成下表所示酯中間體。
[表19-1] [表19-2]
<參考例13> 4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺
氮環境下，於2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(60.00g,209mmol),5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(50.80g,225mmol)、肆(三苯基膦)鈀(9.000g,7.79mmol)及碳酸鉀(129.0g,930mmol)，加入甲苯(900ml)、乙醇(226ml)及水(450ml)，在110℃進行3小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入水(1000ml)並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)進行純化，得到標題化合物(63g，98%)。
LCMS；m/z 307[M+H]+
HPLC保持時間；0.99分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<參考例14> 2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺
第一步驟
氮環境下，將2-甲氧基乙醇(0.097ml、1.24mmol)溶解於N-甲基吡咯烷酮(2ml)，加入氫化鈉(60%重量，礦物油分散，30mg，1.24mmol)，在室溫下進行30分鐘攪拌後，加入4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(0.118ml、0.823mmol)，在室溫進行7天攪拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥過濾，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0-10%乙酸乙酯/己烷)進行純化後得到4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg，94%)。
HPLC保持時間；0.63分鐘(分析條件SQD-AA50)。
TLC(矽膠板)Rf值；0.37(10%乙酸乙酯/己烷)。
第二步驟
將4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(三氟甲基)苯(231.2mg，0.773mmol)、胺基甲酸t-丁基(109mg，0.928mmol)、乙酸鈀(II)(5.21mg，0.023mmol)、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基(33.2mg，0.07mmol)及碳酸銫(353mg，1.08mmol)溶解於1,4-二噁烷(5.2ml)，氮環 境下，在100℃進行一夜攪拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0-20%乙酸乙酯/己烷)進行純化後得到(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸tert-丁基(192.5mg，74%)。
LCMS；m/z 334[M-H]-
HPLC保持時間；1.02分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第三步驟
於(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸tert-丁基酯(192.5mg，0.574mmol)加入4N氯化氫/1,4-二噁烷溶液(3.9ml)，在室溫下進行一夜攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，於所得之殘渣加入醚/己烷(1/3)，過濾取出析出之固體，真空乾燥後得到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺鹽酸鹽(128.1mg，82%)。
LCMS；m/z 236[M+H]+
HPLC保持時間；0.83分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第四步驟
將3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺鹽酸鹽(55.9mg，0.206mmol)溶解於乙酸(1.03ml)，加入N-碘琥 珀酸醯亞胺(50.9mg，0.226mmol)，在室溫進行2小時20分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入乙酸乙酯，以0.5N氫氧化鈉及食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0-40%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(69.2mg，93%)。
LCMS；m/z 362[M+H]+
HPLC保持時間；1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例15> 2’,3’-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-2-胺
於2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺(69.2mg，0.192mmol)、(2,3-二甲氧基苯基)硼酸(34.9mg，0,192mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)(7.9mg，0.0096mmol)中加入甲苯(2.7ml)及乙醇(1.1ml)，加入2M碳酸鉀水溶液(0.38ml)，氮環境下於100℃下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0-40%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(41.1mg，58%)。
LCMS；m/z 372[M+H]+
HPLC保持時間；1.21分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用下表所示硼酸衍生物及鹵素化物，藉由與參考例13或者參考例15之同樣操作，合成下表所示苯胺中間體。
[表20-1] [表20-2] [表20-3] [表20-4] [表20-5] [表20-6]
<參考例63> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲腈
將2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.0g，3.65mmol)及1,4-二氮雜聯環[2.2.2]辛烷(0.246g，2.19mmol)溶解於二甲基亞碸(3ml)，在0℃加入氰化鉀(0.95g，14.6mmol)之水溶液(3ml)，於室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(40-100%乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(365.6mg，38%)。
LCMS；m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間；1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例64> 5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈
將2-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺(89mg,0.293mmoL)，鋅二氰化物(20.65mg,0.176mmol)， 1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(18.07mg,0.032mmol)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)‧氯仿加成體(30.3mg,0.029mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)混合物在氮環境下，於80℃進行1小時加熱攪拌。再將反應混合物於110℃進行9小時加熱攪拌。將反應混合物以C18逆相管柱層析法(乙腈-水，0.03%甲酸)進行純化，得到5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(57mg，66%)。
LCMS；m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間；0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例65> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-氯嘧啶-4-甲腈
使用2-(5,6-二氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，進行與參考例63之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間；0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例66> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲腈
使用2-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，進行與參考例63之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 295[M+H]+
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例67> 6-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲腈
使用2-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺，進行與參考例63之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 279[M+H]+
HPLC保持時間；0.78分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例68> 5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲腈
將2-(5-溴吡嗪-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(27.6mg，0.087mmol)、鋅二氰化物(6.1mg,0.052mmol)與肆(三苯基膦)鈀(0)(5mg,0.0043mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.4ml)混合物在氮環境下，在80℃進行18小時加熱攪拌。將反應混合物以C18逆相管柱層析法(乙腈-水，0.03%甲酸)進行純化，得到5-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-甲腈。
LCMS；m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例69> 2-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將2-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(51.9mg，0.19mmol)、三甲基環硼氧烷(0.053ml、0.379mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(13.3mg，0.019mmol)及磷酸三鉀(161mg，0.759mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.95ml，在90℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(0-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(27.4mg，57%)。
LCMS；m/z 254[M+H]+
HPLC保持時間；0.93分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<參考例70> 2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺
第一步驟
使用4-碘-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸 乙基酯及(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，進行與參考例13之同樣操作，合成2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙基酯。
LCMS；m/z 366[M+H]+
HPLC保持時間；1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將在第一步驟所得之2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸 乙基酯(36mg，0.10mmol)溶解於乙醇(1mL)與水(1mL)之混合溶液，將氫氧化鈉(7.9mg，0.20mmol)在室溫下加入。在室溫進行1小時攪拌後，將溶劑減壓下濃縮，於殘渣加入1N鹽酸(5mL)。以乙酸乙酯萃取後，將有機層以硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸粗生成物(30mg)。
LCMS；m/z 338[M+H]+
HPLC保持時間；1.05分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
於在第二步驟所得之2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(30mg，0.09mmol)、三乙基胺(8.9mg，0.09mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA、24.3mg，0.09mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，在60℃進行3小時攪拌。於反應混合物加入水(1.5mL)，在80℃進行3小時攪拌。將反應混合物恢復至室溫，加入1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後以硫酸鎂乾燥並過濾。 將濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(26mg)之粗生成物。
LCMS；m/z 309[M+H]+
HPLC保持時間；1.08分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例71> 4-溴-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺
將2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺與4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶作為試藥及起始原料使用，進行與參考例13之同樣操作，得到2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺。於2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(89mg,0.372mmol)之乙酸(0.94mL)/水(0.0067mL)溶液，將1-溴吡咯烷-2,5-二酮(66.2mg,0.372mmol)在室溫加入。將反應混合物在55℃加熱進行3.5小時攪拌。將反應溶液冷卻至室溫，與甲苯進行3次共沸。將殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(60mg，50%)之黃色固體物。
LCMS；m/z 318[M+H]+
HPLC保持時間；1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例21>
(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2.-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(20mg，0.0567mmol)及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(參考例50、18mg，0.0596mmol)溶解於甲苯(0.2ml)，在90℃進行3.5小時攪拌。冷卻後減壓濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化後得到標題化合物(36mg，99%)。
LCMS；m/z 628[M+H]+
HPLC保持時間；1.17分鐘(分析條件SQD-AA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.47(1H,s),12.91(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.13-7.10(2H,m),7.05-7.03(1H,m),5.08(1H,d,J=14.3Hz),4.47(1H,d,J=14.3Hz),3.33(1H,ddd,J=9.0,9.0,3.2Hz),2.76(1H,ddd,J=9.0,8.7,8.7Hz),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.00(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；18.22(1H,s),12.98(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14-7.06(3H,m),5.10(1H,d,J=14.0Hz),4.52(1H,d,J=14.6Hz),3.29-3.25(1H,m),2.78-2.75(1H,m),2.64-2.59(1H,m),1.73-1.66(2H,m),1.49-1.46(1H,m),0.84(3H,s)。
使用參考例13、及15~71之適當苯胺試藥及參考例1-1及1-2以及參考例4~12的適當酯中間體，藉由與實施例21之同樣操作，合成下表所示化合物。且實施例59、60中，取代甲苯使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑。
[表21-1] [表21-2] [表21-3] [表21-4] [表21-5] [表21-6] [表21-7] [表21-8] [表21-9] [表21-10]
表中之化合物中存在互變異構物，例如實施例22、及52之1H-NMR如以下所示。
<實施例22>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.12(1H,s),11.93(1H,s),9.35(1H,s),8.54(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),6.97(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.76(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.81(1H,d,J=14.2Hz),4.32(1H,d,J=14.3Hz), 4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.29(1H,ddd,J=8.8,8.7,3.0Hz),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.67(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz),2.61-2.59(4H,m),2.55-2.53(1H,m),2.45(3H,s),1.74-1.71(1H,m),1.67-1.62(2H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；17.93(1H,s),12.03(1H,s),9.32(1H,s),8.36(1H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.61(1H,s),7.06(1H,dd,J=18.5,10.0Hz),6.73(1H,t,J=10.0Hz),5.00(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.6Hz),4.19(2H,q,J=6.7Hz),3.74(4H,t,J=4.5Hz),3.24-3.22(1H,m),2.84(2H,t,J=5.6Hz),2.70-2.66(1H,m),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),2.40(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.44-1.41(1H,m),0.79(3H,s).
<實施例52>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.13(1H,s),11.97(1H,s),8.87(1H,d,J=5.0Hz),8.46(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=4.9Hz),7.53(1H,s),6.99(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),4.83(1H,d,J=14.3Hz),4.31(1H,d,J=14.3Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.31(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.0Hz),2.85-2.83(2H,m),2.69(1H,ddd,J=8.8,8.8, 8.8Hz),2.61(4H,brs),2.56-2.51(1H,m),1.75-1.72(1H,m),1.67-1.65(2H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；17.91(1H,s),12.05(1H,s),8.82(1H,d,J=4.9Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=5.0Hz),7.54(1H,brs),7.06(1H,t,J=7.8Hz),6.73(1H,t,J=7.7Hz),5.01(1H,d,J=14.4Hz),4.43(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,dd,J=12.1,6.2Hz),3.74(4H,t,J=4.2Hz),3.27-3.24(1H,m),2.84(2H,s),2.74-2.72(1H,m),2.61(3H,brs),2.50-2.46(1H,m),1.78-1.63(3H,m),1.45-1.42(1H,m),0.81(3H,s)。
<實施例109> (4aR)-N-[2-(5-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例68)作為起始原料使用，進行與參考例69之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間；1.63分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例110> (4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[2-[1-(二甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將2-溴-4-(三氟甲基)苯胺與(1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸作為試藥及起始原料使用，進行與參考例13之同樣操作，得到4-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基。
LCMS；m/z 243[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間；1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將在第一步驟所得之苯胺衍生物(0.73g，2.13mmol)溶解於甲醇(21.2mL)，加入氫氧化鈀-碳(20wt%、0.15g，0.21mmol)，氫環境下在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到4-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(0.70g，91%)之粗生成物。
第三步驟
將在第二步驟所得之苯胺衍生物與參考例1-1所記載的化合物作為試藥及起始原料使用，進行與實施例21之同樣操作，得到4-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羰基]胺基]-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸tert-丁基。
LCMS；m/z 565[M+H-C4H9OCO]+
HPLC保持時間；1.78分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
於在第三步驟所得之醯胺衍生物(0.81g，1.23mmol)將4N氯化氫/二噁烷溶液(5mL)在0℃下加入，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，得到(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽(776mg)之黃色無定形固體物。
LCMS；m/z 565[M+H]+
HPLC保持時間；1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第五步驟
將在第四步驟所得之鹽酸鹽(0.030g，0.050mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL)，將三乙基胺(0.021mL、0.15mmol)與二甲基胺磺醯基氯化物(0.0054mL、0.050mmol)在室溫下加入，進行2小時攪拌。將反應混合物直接以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(24mg，71%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 672[M+H]+
HPLC保持時間；1.66分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例111> (4aR)-N-[2-[5-氰基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
氮環境下，將(4aR)-N-[2-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例68)(20mg,0.032mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.32ml)，加入2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 草酸鹽(24.5mg，0.129mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.068ml、0.388mmol)，在室溫進行一夜攪拌，在60℃進行2天攪拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液與二氯甲烷，並激烈攪拌後，以三相分離器分離水層，將有機層減壓濃縮。所得之殘渣 C18逆相管柱層析法(30-95%乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(19.7mg，89%)。
LCMS；m/z 681[M+H]+
HPLC保持時間；0.99分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例112> 2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基- 2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羰基]胺基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-氰基吡啶-2-基]-甲基胺基]乙酸甲基
將N-甲基甘胺酸 甲基酯作為試藥使用，進行與實施例111之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間；1.65分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例113> (4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲基氫硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-N-[2-(6-氰基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例99)(26.1mg，0.042mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)，加入硫甲氧化鈉(2.91mg，0.042mmol)，在室溫進行3天攪 拌。於反應混合物加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(30-90%乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸))進行純化，得到標題化合物(17.7mg，49%)。
LCMS；m/z 630[M+H]+
HPLC保持時間；1.04分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例114> (4aR)-N-[2-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
鈉甲氧化物作為試藥使用，進行與實施例113之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 614[M+H]+
HPLC保持時間；1.62分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例72> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟 苯基]庚-6-炔酸
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例5)(250mg，0.480mmol)、庚-6-炔酸(0.182mL、1.44mmol)、碘化銅(I)(18.3mg，0.0960mmol)、三乙基胺(0.335mL、2.40mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(33.7mg，0.0480mmol)的四氫呋喃(0.961mL)懸濁液在氮氣流下，於室溫進行2.5小時攪拌。於同時以其他容器在相同規模下進行完全相同反應，合併兩者以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(328mg，66%)的黃色油狀物。
LCMS；m/z 519[M+H]+
HPLC保持時間；1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例73> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
將7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)(358mg,0.69mmol)與氫氧化鈀-碳(20wt%、約50%水濕潤，145mg)之2,2,2-三氟乙醇(7ml)溶液在氫環境下，於室溫進行2小時攪拌。進一步加入氫氧化鈀-碳(20wt%、約50%水濕潤，145mg)，將反應混合物在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾後，將濾液濃縮後得到標題化合物(361mg，100%)之淡茶色油狀物。
LCMS；m/z 523[M+H]+
HPLC保持時間；1.05分鐘(分析條件SQD-AA05)。
<實施例115> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲基氫硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲醯基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸(參考例73)與2-(6-(甲基硫代基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 733[M+H]+
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例116> 7-[4-[[(4aR)-3-[[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚烷酸(參考例73)與4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 721[M+H]+
HPLC保持時間；1.22分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例117> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(6-甲基氫硫基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲醯基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
將7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)起始原料、2-(6-(甲基硫代基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺作為試藥使用，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 729[M+H]+
HPLC保持時間；1.61分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例118> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-[[2-(2-甲基氫硫基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲醯基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)與2-(2-(甲基硫代基)嘧啶-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 730[M+H]+
HPLC保持時間；1.58分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例119> 7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸
使用7-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-3-(2-甲基丙氧基羰基)-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯基]庚-6-炔酸(參考例72)與4-(三氟甲基)-2-(5- (三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 751[M+H]+
HPLC保持時間；1.60分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例74> (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯
第一步驟
將4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽作為試藥及起始原料使用，進行與實施例1第1步驟及參考例1-1之同樣操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第二步驟
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(1.56g，3.12mmol)之乙酸乙酯(100mL)溶液加入鈀-碳(10wt%、120mg)，在氫環境下，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)進行純化後得到(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(1.02g，80%)。
LCMS；m/z 411[M+H]+
HPLC保持時間；1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
於(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇(2.00g,15.1mmol)與1,4-二溴丁烷(5.42mL,45.4mmol)之混合物中加入60%氫氧化鈉溶液(2mL,30.3mmol)。於該混合 物中加入硫酸氫四丁基銨(257mg,0.757mmol)，在室溫下進行一夜激烈攪拌。加入水後，將水層以己烷/二乙基醚(1；4)萃取4次，合併有機層後以硫酸鎂乾燥。過濾後將濾液減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(2.54g，63%)之無色油狀物。
第四步驟
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(500mg，1.22mmol)與(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(374mg，1.40mmol)之乙腈(15.2mL)溶液中加入碳酸銫(1.20mg,3.65mmol)，在70℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，加入0.37M磷酸二氫鉀水溶液，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)進行純化，得到標題化合物(414mg，57%)。
LCMS；m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間；1.52分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例120> (4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-N-[2-(6-甲基氫硫基吡啶-3- 基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例74)(10.6mg，0.018mmol)及2-(6-(甲基硫代基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯胺(5.1mg，0.018mmol)溶解於甲苯(0.5ml)，在100℃進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，將所得之殘渣溶解於甲醇(0.5ml)，加入p-甲苯磺酸‧一水合物(3.4mg，0.018mmol)，在室溫進行1小時30分鐘攪拌。於反應混合物中加入水，將所得之白濁液以C18逆相管柱層析法(30-90%乙腈(0.1%三氟乙酸)/水(0.1%三氟乙酸))進行純化，得到標題化合物(6.3mg，46%)之淡茶色無定形固體物。
LCMS；m/z 767[M+H]+
HPLC保持時間；1.51分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例121> (4aR)-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1-[[4-[4- [(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丁氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例74)與4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺，進行與實施例120之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間；1.50分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例122> (4aR)-N-[4-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-N-(4-溴-2-碘苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例331)(14.8mg，0.02mmol)、碳酸鉀(9.7mg，0.07mmol)、肆(三苯基膦)鈀(2.3mg，0.002mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(3.1mg，0.02mmol)中加入二甲氧基乙烷(0.2mL)、乙二醇(0.2mL)、水(0.1mL)，在100℃進行2小時攪拌。過濾不溶物，將濾液直接以HPLC(YMC-Actus ODS-A 20x100mm0.005mm、0.1%甲酸 乙腈/0.1%甲酸 水)進行純化，得到標題化合物(4.8mg，40%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 604[M+H]+
HPLC保持時間；0.89分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例75> ((4S,5S)-5-((庚-6-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇
於((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲醇(133mg，0.824mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)的溶液中，將氫化鈉(60%重量，礦物油分散，36mg，0.824mmol)在室溫下加入。將反應混合物在室溫下進行30分鐘攪拌後，加入甲烷磺酸庚-6-炔-1-基(105mg，0.550 mmol)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液慢慢加入水，以乙酸乙酯萃取。收集有機層，減壓下濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到((4S,5S)-5-((庚-6-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇(99.6mg，71%)。
<參考例76> (R)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷
將(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇(615mg，4.66mmol)6-溴-1-己炔500mg，3.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，加入氫化鈉(60重量%、礦物油分散、186mg，4.66mmol)，在室溫進行12小時攪拌。將反應混合物加入於水中，以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-4-((己-5-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(390mg，59%)之透明液體。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.24(1H,dt,J=12.0,6.4Hz),4.04(1H,dd,J=8.0,6.4Hz),3.71(1H,dd,J=8.3,6.4Hz),3.54-3.44(3H,m),3.41(1H,dd,J=11.0,5.0Hz),2.20(4H,td,J=7.0,3.0Hz),1.92(4H,t,J=3.0Hz),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.53(2H,m),1.40(3H,s),1.34(3H,s)。
<參考例77> 4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉-3-酮
於嗎啉-3-酮(430mg，4.25mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，將氫化鈉(60重量%、礦物油分散、187mg，4.68mmol)在0℃加入，在室溫進行10分鐘攪拌後，加入3-溴丙-1-炔(607mg，5.1mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯(50ml)稀釋，以飽和氯化銨水溶液、水、及飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(312mg，53%)之透明油狀物質。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.29(2H,d,J=2.4Hz),4.19(2H,s),3.93(2H,t,J=5.2Hz),3.51(2H,t,J=5.2Hz),2.25(1H,m)。
<實施例123> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[3-(4-羥基丁氧基)丙-1-炔基]苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例321)(30mg，0.040mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(2.83mg,0.0404mmol)與碘化銅(I)(1.54mg，0.0081mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)溶液中，氮環境下將4-(丙-2-炔-1-氧基)丁烷-1-醇(15.5mg，0.121mmol)與三乙基胺(0.020mL、0.141mmol)在0℃下加入。將反應混合物在室溫下進行14小時攪拌。於反應溶液中加入甲酸，直接以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(15mg，50%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間；1.63分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例124> (4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲 基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例322)(35mg，0.047mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(3.27mg,0.0465mmol)與碘化銅(I)(1.77mg，0.0093mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.47mL)溶液在氮環境下，將((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲醇(23.9mg，0.093mmol)與三乙基胺(0.019mL、0.140mmol)在0℃下加入。將反應混合物在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液加入三氟乙酸/水(1；1,1.4mL)及二甲基亞碸(0.7mL)，在室溫下進行1小時攪拌。將反應溶液直接以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(32mg，82%)之橘色無定形固體物。
LCMS；m/z 841[M+H]+
HPLC保持時間；0.90分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
<實施例125> (4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚 基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[[2,6-二氟-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]庚-1-炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例124)(20mg，0.024mmol)與氫氧化鈀-碳(20wt%、3.34mg，0.00476mmol)之乙酸乙酯懸濁液，在氫環境下，於室溫下進行10小時攪拌。將反應溶液以矽藻土過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(11.5mg，57%)之無色無定形固體物。
LCMS；m/z 845[M+H]+
HPLC保持時間；1.60分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例126> (4aR)-1-[(4-乙炔基-2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將三異丙基甲矽烷基乙炔作為試藥使用，進行與實施例123之第一步驟的同樣操作，得到(4aR)-1-[[2,3-二氟-4-[2-三(丙烷-2-基)甲矽烷基乙炔基]苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺之粗生成物。將所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(0.15mL)，加入四丁基銨氟化物之1M四氫呋喃溶液(0.12mL)，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入三氟乙酸(0.5mL)、水(0.5mL)、及二甲基亞碸(1mL)，以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(22mg，84%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 652[M+H]+
HPLC保持時間；0.87分鐘(分析條件SQD-FA50)。
使用實施例319~323之適當碘體及適當末端炔烴試藥，進行與實施例123之同樣操作合成下表化合物。
[表22-1] [表22-2]
於表中化合物中有存在互變異構物之化合物，藉由測定溶劑存在著異構物被觀測到之情況與不被觀測到之情況。例如實施例129(重二甲基亞碸)、實施例140(重氯仿)之1H-NMR如以下所示。
<實施例129>
1H-NMR(DMSO-D6)δ；16.58(1H,brs),12.80(1H,brs),12.15(1H,brs),9.59(1H,s),8.59-8.56(1H,brm),8.48-8.38(1H,m),8.27(1H,brs),7.99(1H,d,J=9.8Hz),7.28(1H,q,J=6.8Hz),7.24(1H,q,J=7.3Hz),5.11(1H,d,J=14.7Hz),4.47-4.38(1H,m),3.41-3.30(2H,m),2.73(1H,q,J=8.6Hz),2.54(2H,t,J=6.4Hz),2.49-2.36(1H,m),2.40(2H,t,J=7.8Hz),1.84-1.75(2H,m),1.63(2H,brs),0.92 (3H,brs)。
<實施例140>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；11.82(1H,s),8.78(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.15-7.11(1H,m),6.98-6.94(1H,m),4.84(1H,d,J=14.3Hz),4.32(1H,d,J=13.9Hz),3.85-3.79(4H,m),3.68(2H,s),3.27(1H,td,J=8.7,3.2Hz),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.80-1.58(3H,m),0.99(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；11.91(1H,s),8.72(1H,d,J=2.2Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.96-7.92(1H,m),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.71(1H,m),7.58-7.55(1H,m),7.17-7.07(1H,m),6.99-6.93(1H,m),5.07(1H,d,J=14.7Hz),4.47(1H,d,J=14.9Hz),3.79-3.85(4H,m),3.67(2H,s),3.30-3.20(1H,m),2.83-2.77(4H,m),2.73-2.64(1H,m),2.58-2.48(1H,m),1.81-1.58(3H,m)、0.79(3H,s)。
使用實施例319~323之適當碘體及適當末端炔烴試藥，進行與實施例123及實施例125之同樣操作，合成下表化合物。
使用含有實施例319~323之適當碘體及參考例76的適當末端炔烴試藥，進行與實施例124之同樣操作，合成下表化合物。
<實施例146> (4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
將(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例328)(22mg，0.032mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(12.1mg，0.065mmol)、四n-丁基銨碘化物(1.2mg，0.0033mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.2ml)，加入碳酸銫(64mg，0.20mmol)，氮環境下在60℃進行3小時攪拌。於反應混合物將二甲基亞碸(0.4ml)、濃鹽酸(0.1ml)在0℃加入，並進行5分鐘攪拌後，直接以C-18逆相矽膠管柱層析法(水/乙腈)進行純化，得到標題化合物(23mg，88%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 790[M+H]+
HPLC保持時間；1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例147> (4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟 苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
於1、3-二溴丙烷(9.17g，45.4mmol)、(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇(1.5g，11.4mmol)，硫酸氫四n-丁基銨(0.19g，0.57mmol)中，加入水10ml與氫氧化鈉(1.75g，43.8mmol)，氮環境下在室溫進行16小時攪拌。於反應混合物加入水30ml，以二乙基醚進行萃取後，將有機層以硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(640mg，22%)之透明液體。
第二步驟
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例 324)(1.0g，1.56mmol)與(S)-4-((3-溴丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(0.47g，1.87mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺3ml，加入碳酸銫(0.86g，6.23mmol)，氮環境下在80℃進行2小時攪拌。於反應混合物加入二乙基醚(30ml)，過濾不溶物，並減壓濃縮。於所得之殘渣加入甲醇(10ml)後，在0℃滴入濃鹽酸(2ml)，進行2小時之室溫下攪拌。對於反應混合物，吹入1小時之氮氣，除去過剩量氯化氫後，加入二甲基亞碸(5ml)，將甲醇減壓除去後所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱層析法(水/乙腈)進行純化，得到標題化合物(1.2g，95%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 775[M+H]+
HPLC保持時間；1.49分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.21(1H,s),11.91(1H,s),8.78(1H,s),8.44(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s),6.92(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.71(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),4.73(1H,d,J=14.2Hz),4.30(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.87(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.27-3.24(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.56-2.55(1H,m),2.53-2.50(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.73-1.70(1H,m),1.67-1.61(2H,m),1.00(3H,s)。
副互變異異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；17.97(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,s),8.19(1H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.06-7.04(1H,m),6.73-6.70(1H,m),4.99(1H,d,J=14.4Hz),4.42(1H,d,J=14.4Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),3.89-3.88(1H,m),3.72-3.69(3H,m),3.65-3.64(1H,m),3.57-3.54(2H,m),3.25-3.24(1H,m),2.70-2.62(2H,m),2.41-2.39(1H,m),2.12-2.08(3H,m),1.67-1.61(2H,m),1.43-1.37(1H,m),0.77(3H,s)。
<參考例78> (S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷
使用1、5-二溴戊烷與(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇，進行與實施例147之第一步驟同樣操作，得到(S)-4-((己-5-炔-1-氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷之透明液體。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.25(1H,dt,J=12.0,6.0Hz),4.05(1H,dd,J=6.4,8.0Hz),3.72(1H,dd,J=6.4,8.0Hz),3.53-3.37(6H,m),1.87(2H,dt,J=14.2,7.1Hz),1.64-1.54(2H,m),1.54-1.44(2H,m),1.41(3H,s),1.35(3H,s)。
<參考例79> (R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷
使用1、5-二溴戊烷與(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇，進行與實施例147之第一步驟同樣操作，得到(R)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷。
<實施例148> (4aR)-1-[[2,6-二氯-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例329)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，藉由與實施例146之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 789[M+H]+
HPLC保持時間；1.29分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例149> (4aR)-1-[[3-氯-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用4-(苯甲氧基)-3-氯苯甲醛與(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽，進行與參考例4之同樣操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-苯基甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯，進行與參考例74第二步驟之同樣操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
第三步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(參考例13)，進行與實施例21之同樣操作，合成(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺。
第四步驟
使用(4aR)-1-[(3-氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽，藉由與實施例146之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例150>
2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸甲基
第一步驟
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例324)與溴乙酸tert-丁基酯，藉由與實施例146之同樣操作，合成2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸tert-丁基酯。
LCMS；m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間；1.23分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
於2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸tert-丁基酯(14.7mg，0.019mmol)之二氯甲烷(0.075ml)，將三氟乙酸(0.3ml、4mmol)在室溫下加入，在室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，將所得之殘渣以逆層管柱層析法(0.1%甲酸、乙腈/水)進行純 化，得到2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(12.3mg，90%)。
LCMS；m/z 701[M+H]+
HPLC保持時間；1.08分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
於2-[4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-2,3-二氟苯氧基]乙酸(9mg，0.013mmol)之苯(0.13ml)-甲醇(0.08ml)溶液中，將(二偶氮甲基)三甲基矽烷(0.0125ml、0.025mmol)於室溫下加入，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物加入甲酸(0.005ml)後減壓濃縮，將所得之殘渣以逆層管柱層析法(0.1%甲酸、乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(8.3mg，90%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 715[M+H]+
HPLC保持時間；1.60分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例151> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2- 氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例325)與4-(溴甲基)吡啶 氫溴酸鹽，藉由與實施例146之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 725[M+H]+
HPLC保持時間；1.37分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
使用含有實施例326、327、及330之酚衍生物及參考例78及79的溴化烷基試藥，藉由與實施例147第二步驟之同樣操作，合成下表所示實施例化合物。
表中化合物中有著存在互變異構物之化合物，藉由測定溶劑存在可觀測出異構物之情況，與不被觀測到之情況。例如實施例152(重氯仿)，156(重二甲基亞碸)之1H-NMR如以下所示。
<實施例152>
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.43(1H,s),12.92(1H,s),9.61 (1H,s),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),6.70(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),4.98(1H,d,J=14.3Hz),4.41(1H,d,J=14.3Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,brs),3.73-3.71(1H,m),3.66-3.64(1H,m),3.56(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.33-3.31(1H,m),2.74(1H,ddd,J=8.5,8.5,8.5Hz),2.55-2.53(2H,m),2.11(1H,brs),1.92-1.88(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.74-1.73(1H,m),1.68-1.62(2H,m),1.01(2H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；18.16(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=10.9Hz),7.79(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,t,J=8.1Hz),6.70(1H,t,J=7.5Hz),5.01(1H,d,J=17.3Hz),4.45(1H,d,J=14.6Hz),4.07(2H,t,J=6.2Hz),3.87(1H,s),3.72(1H,d,J=10.7Hz),3.65(1H,d,J=11.9Hz),3.54(4H,dt,J=19.0,6.0Hz),3.26(1H,s),2.74(1H,dd,J=16.6,8.5Hz),2.63-2.61(2H,m),2.11(1H,s),1.92-1.88(2H,m),1.74-1.73(2H,m),1.67-1.65(2H,m),1.50-1.47(1H,m),0.85(3H,s)。
<實施例156>
1H-NMR(DMSO-D6)δ；15.77(1H,brs),12.17(1H,brs),9.71(1H,s),9.14(1H,s),8.54(1H,d,J=6.6Hz),8.16 (1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,brs),7.00(1H,t,J=6.8Hz),4.99-4.17(3H,m),4.08(2H,t,J=6.1Hz),3.59-3.54(1H,m),3.41-3.24(6H,m),2.70(1H,q,J=8.1Hz),2.41(1H,brs),1.79-1.48(8H,m),1.47-1.31(4H,m),0.92(3H,brs)。
<實施例157> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例327)(10.6mg,0.016mmol)的四氫呋喃(0.2ml)溶液中加入三苯基膦(17.2mg,0.066mmol)、N-(2-羥基乙基)嗎啉(7.5mg,0.057mmol)與偶氮二羧酸二乙基(0.03ml,0.065mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌。濃縮反應混合物後，將殘渣以逆相矽膠管柱層析法進行純化，得到標題化合物(8.0mg,0.011mmol)之白色固體。該固體由1H-NMR與13C- NMR之測定確認到含有2種互變異構物。
LCMS；m/z 757[M+H]+
HPLC保持時間；1.30分鐘(SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；16.44(1H,s),12.92(1H,s),9.61(1H,d,J=1.0Hz),8.47(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=1.0Hz),7.90(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),4.99(1H,d,J=14.2Hz),4.40(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.32(1H,ddd,J=8.9,8.9,3.5Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(2H,m),1.00(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ；187.4(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,J CF =36.3Hz),150.3(qC,J CF =248.7,10.5Hz),147.8(qC,J CF =5.5Hz),141.3(qC,J CF =247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.3(CH,J CF =3.3Hz),128.0(qC),127.1(CH,J CF =3.8Hz),127.0(qC,J CF =33.5Hz),125.1(CH),124.8(CH),123.6(qC,J CF =272.0Hz),120.5(qC,J CF =275.4Hz),118.4(qC,J CF =12.7Hz),116.0(CH,J CF =2.5Hz),109.5(CH,J CF =2.5Hz),93.6(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),51.9(CH2),43.2(CH2), 31.9(CH2),22.4(CH3),19.1(CH2)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；18.17(1H,s),12.97(1H,s),9.59(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7Hz),7.93(1H,s),7.91(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.05(1H,ddd,J=9.0,6.8,2.2Hz),6.71(1H,ddd,J=9.0,7.5,1.2Hz),5.02(1H,d,J=14.5Hz),4.45(1H,d,J=14.5Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),3.25(1H,ddd,J=8.8,8.8,3.2Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.74(1H,ddd,J=8.9,8.9,8.9Hz),2.61-2.59(4H,m),2.56-2.54(1H,m),1.76-1.73(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.49-1.47(1H,m),0.84(3H,s)。
13C-NMR(CDCl3)δ；191.8(qC),170.2(qC),168.1(qC),165.5(qC),159.3(CH),156.6(qC,J CF =36.3Hz),150.3(qC,J CF =248.7,10.5Hz),147.8(qC,J CF =5.5Hz),141.3(qC,J CF =247.9,14.6Hz),138.7(qC),128.2(CH,J CF =3.3Hz),128.2(qC),127.1(CH,J CF =3.8Hz),127.0(qC,J CF =33.5Hz),125.1(CH),125.4(CH),123.6(qC,J CF =272.0Hz),120.5(qC,J CF =275.4Hz),118.4(qC,J CF =12.7Hz),116.0(CH,J CF =2.5Hz),109.5(CH,J CF =2.5Hz),84.3(qC),68.0(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),50.7(CH2),44.0(CH2),31.1(CH2),21.8(CH3),18.6(CH2)。
使用實施例324、325、及327之適當酚中間體及適當 醇試藥，藉由與實施例156之同樣操作，合成下表所示實施例化合物。
<實施例163> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙基氫硫基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
於(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例320)(30mg，0.04mmol)、乙酸鈀(1.79mg，0.0080mmol)、三苯基膦(8.37mg，0.032mmol)、三異丙基矽烷硫醇(9.87mg，0.052mmol)之甲苯溶液(0.399ml)加入碳酸銫(67mg，0.206mmol)，在100℃進行2小時45分鐘攪拌。其後，進一步添加乙酸鈀(1.79mg，0.0080mmol)、三異丙基矽烷硫醇(9.87mg，0.052mmol)、1,4-二噁烷(0.4ml)，在110℃進行2小時攪拌。
將反應混合物冷卻至室溫後，對於該反應溶液，加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(37.1mg，0.199mmol)，在100℃經數小時加熱後，冷卻至室溫。將該反應溶液以C18逆相管柱層析法進行純化。對於所得之化合物，加入4N氯化氫1,4-二噁烷溶液，將該溶液經濃縮、乾燥後得到標題化合物(17mg，53%)之白色固體。
LCMS；m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間；1.35分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例164> (4aR)-1-[[2,3-二氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺鹽酸鹽
第一步驟
將(溴甲基)三氟硼酸鉀(100mg，0.50mmol)、嗎啉(45.7mg，0.525mmol)與碳酸鉀(69.1mg，0.50mmol)的四氫呋喃溶液(0.50ml)在80℃進行1小時加熱後，冷卻至室溫。過濾反應混合物，以丙酮(15ml)洗淨後，將該溶液經乾燥，得到三氟(嗎啉代甲基)硼酸鉀(68mg，66%)之粗生成物。
第二步驟
於在第一步驟所得之三氟(嗎啉代甲基)硼酸鉀(28.2mg，0.136mmol)、(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟 甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例320)(41mg，0.054mmol)之二噁烷與水的混合溶液(0.495ml與0.0495ml)中，將乙酸鈀(2.45mg，0.0109mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基-[1,1’-聯苯基]-2-基)膦(10.39mg，0.022mmol)與碳酸銫(89mg，0.272mmol)分2次加入，在80℃進行一晚加熱攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後，將該反應溶液以逆相管柱層析法進行純化。將所得之化合物溶解於乙醇，繼續加入4N氯化氫/二噁烷溶液，將該溶液於乾燥後得到標題化合物(28mg，68%)之白色固體。
LCMS；m/z 726[M+H]+
HPLC保持時間；1.28分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
主互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；13.60(1H,s),11.74(1H,s),8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,m),7.72(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.17(1H,t,J=6.7Hz),4.86(1H,d,J=14.9Hz),4.37-4.22(4H,m),3.97(2H,dd,J=13.2,2.6Hz),3.35(2H,d,J=10.4Hz),3.27(1H,dt,J=8.7,3.2Hz),2.92(2H,m),2.71(1H,dd,J=16.7,8.7Hz),2.60-2.51(1H,m),1.87-1.58(4H,m),1.04(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(CDCl3)δ；11.91(1H,s),8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,t,J=6.9Hz),5.12(1H,d,J=14.9Hz),4.48-4.38(4H,m),0.80(3H,s)。
<實施例165> 4-[[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]甲基]-3,5-二氟安息香酸甲基
於(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例322)(40mg,0.053mmol)之甲醇(2mL)溶液中，加入鉬 六羰基(70.2mg,0.266mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)(1；1二氯甲烷複合物)(4.4mg,0.0053mmol)、1,8-二氮雜聯環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0024mL,0.159mmol)，在氮環境70℃下進行4小時攪拌。將反應混合物加入於1N鹽酸，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾並減壓濃縮。將所得之殘渣以製備性TLC(己烷；乙酸乙酯=2；1)進行純化，得到淡褐色油狀標題化合物(29.3mg, 81%)。
LCMS；m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間；1.68分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例80> (4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-1,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將4-溴-3,5-二氟苯胺(2.00g，9.62mmol)與米氏酸(2.77g，19.2mmol)的甲苯(18mL)溶液在90℃進行3小時攪拌。將反應溶液冷卻至0℃後，過濾取出析出物。將所得之固體物以逆相管柱層析法(0.1%甲酸 水/乙腈)進行純化，得到3-((4-溴-3,5-二氟苯基)胺基)-3-氧代基丙烷酸(2.00g，71%)之白色粉末。
LCMS；m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間；0.66分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用2,4-二甲氧基苯甲醛、(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽及3-((4-溴-3,5-二氟苯基)胺基)-3-氧代基丙烷酸，進行與參考例1-1之同樣操作，合成(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺。
LCMS；m/z 554[M+H]+
HPLC保持時間；1.64分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(910mg，1.65mmol)與三異丙基矽烷(0.68ml、3.29mmol)溶解於三氟乙酸(6ml)，冷卻至0℃後，滴入三氟甲烷磺酸(0.15ml、1.65mmol)。在30分鐘室溫進行攪拌後，將反應混合物加入於冰冷水50ml，並異碳酸鉀(5.5g，39.8mmol)中和，以乙酸乙酯(100mL)進行3次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮後，將所得之殘渣以C-18逆相管柱層析法(0.1%甲酸 水/乙腈)進行純化，得到標題化合物(590mg，89%)之白色固體。
LCMS；m/z 402[M+H]+
HPLC保持時間；0.70分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例81> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-1,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(參考例42)(2.0g)溶解於四氫呋喃(30mL)，加入磷酸三鉀(4.16g)，在室溫進行3分鐘攪拌。加入3-氯-3-氧代基丙烷酸甲基(1.40mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。加入乙酸乙酯(100mL)、水(100mL)並分液，有機層以12%食鹽水洗淨，減壓下濃縮後得到丙烷二酸3-O-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基之粗生成物。
LCMS；m/z 407[M+H]+
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
於在第一步驟所得之丙烷二酸3-O-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]1-O-甲基中，加入甲醇(20mL)、10N氫氧化鈉水溶液(1.96mL)，在室溫下進行10小時攪拌。加入6N鹽酸並使pH成為3，加入乙酸乙酯、水並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥、減壓餾去。所得之殘渣中機入己烷(90mL)及乙酸乙酯(10mL)並攪拌後過濾，所得之固體經乾燥後得到3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙烷酸(2.34g，2步驟91%)。
LCMS；m/z 393[M+H]+
HPLC保持時間；0.29分鐘(分析條件SQD-FA50)。
第三步驟
將(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽(8.4g，46.8mmol)懸浮於二氯甲烷(50ml)，加入p-甲苯磺酸‧一 水合物(9.34g，49.1mmol)，氮環境下，在室溫下進行10分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後，懸浮於二氯甲烷(50ml)，加入亞硝酸鈉(3.55g，69.0mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物後，使其減壓濃縮，得到(S)-1-亞硝基-吡咯烷-2-羧酸甲基酯之粗生成物。所得之粗生成物溶解於乙酸(200ml)與甲醇(30ml)，氮氣流下在0℃下分數次加入鋅粉末(29.4g，4501mmol)並進行1小時攪拌。於反應混合物加入甲醇100ml，以矽藻土過濾後，將濾液減壓下濃縮。將同樣操作重複進行2次後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)進行純化。於所得之部份中加入4N氯化氫/1,4-二噁烷溶液後，進行減壓濃縮得到(R)-1-胺基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽(6.4g，70%)。
LCMS；m/z 158.9[M+H]+
HPLC保持時間；0.33分 質量色譜圖(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
將(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙烷醯胺)吡咯烷-2-羧酸 甲 基酯與(R)-1-胺基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽作為試藥及起始原料使用，進行與參考例1-1之第二步驟的同樣操作，合成(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙烷醯胺)吡咯烷-2-羧酸 甲基酯。
LCMS；m/z 531[M-H]-
HPLC保持時間；0.88分鐘(SQD-FA05)。
第五步驟
使用(R)-2-甲基-1-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)胺基)丙烷醯胺)吡咯烷-2-羧酸甲基酯，進行與參考例1-1第三步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 501[M+H]+
HPLC保持時間；1.03分鐘(SQD-FA05)。
<參考例82> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(參考例50)與米氏酸，進行與參考例80之第二步驟的同樣操作，合成3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙烷酸。
第二步驟
使用(R)-1-胺基-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙烷酸，進行與參考例81第四及第五步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 502[M+H]+
HPLC保持時間；1.02分鐘(SQD-FA05)。
<實施例166> (4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
於(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-1,5,6,7-四氫吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(參考例80)(20.0mg，0.050mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.249ml)溶液中，加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(14.7mg，0.055mmol)與鉀2,2-二甲基丙烷-1-酚鹽之1.7N甲苯溶液(0.0644ml、0.109mmol)，在室溫進行15分鐘攪拌。將反應溶液直接以18逆相管柱層析法(0.1%甲酸 乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(6.0mg，20%)之灰白色無定形固體物。
LCMS；m/z 588[M-H]-
HPLC保持時間；1.32分鐘(SQD-FA05)。
使用參考例80~82之適當噠嗪酮中間體及適當鹵素化苯甲基試藥，進行與實施例166之同樣操作，合成下表之實施例化合物。
[表27-1] [表27-2] [表27-3] [表27-4] [表27-5] [表27-6] [表27-7] [表27-8]
表中化合物亦含有各互變異構物，例如實施例196之1H-NMR如以下所示。
主互變異構物
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；16.40(1H,s),12.00(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.14(1H,d,J=14.1Hz),4.47(1H,d,J=14.1Hz),3.37-3.32(1H,m),2.82-2.76(1H,m),2.61-2.54(1H,m),1.76-1.61(3H,m),1.01(3H,s)。
副互變異構物
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；16.40(1H,s),12.18(1H,s),7.40-7.28(4H,m),7.11-7.04(1H,m),5.11(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),3.32-3.26(1H,m),2.84-2.77(1H,m),2.65-2.61(1H,m),1.81-1.70(3H,m), 0.88(3H,s)。
<實施例234> (4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-1-(4,4,4-三氟丁基)-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基(參考例12)、1,1,1-三氟-4-碘丁烷，藉由連續進行與參考例80之第三步驟、實施例166及實施例21之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 612[M+H]+
HPLC保持時間；1.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例235> 7-[(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-3-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-1-基]庚烷酸乙基
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基(參考例12)、7-溴庚烷酸乙基，進行與實施例234之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間；1.70分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例236> (4aR)-4-羥基-1-[8-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]辛基]-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
於1-溴-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(1.00g，3.21mmol)之丙酮溶液加入碘化鈉，在60℃進行2小時攪 拌。冷卻至室溫後，過濾分出沈澱物，將濾液以硫代硫酸鈉與飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾後將濾液減壓下濃縮，得到1-碘-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)辛烷(1.05g，91%)之黃色油狀物。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基(參考例12)及第一步驟所得之碘體，進行與實施例234之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 732[M+H]+
HPLC保持時間；1.76分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例237> (3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺 第一步驟 (2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)羰基]胺基]丁烷酸 甲基
將(S)-2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁烷酸(11.3g，48.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(114mL)，加入氧化銀(34.0g，147mmol)與碘甲烷(18.3mL、294mmol)，氮環境下在45℃進行一夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋並過濾，加入水以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(12.7g，100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ；4.75(1H,s),3.71(3H,s),2.94(3H,s),1.48(9H,s),1.08(9H,s)。
第二步驟 (S)-3,3-二甲基-2-(甲基胺基)丁烷酸 甲基鹽酸鹽
於((2S)-3,3-二甲基-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]丁烷酸 甲基(12.69g)加入鹽酸(二噁烷溶液、122mL、489mmol)，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，得到標題化合物(9.58g，100%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.00(1H,brs),3.89-3.86(1H,m),3.79(3H,s),2.54(3H,s),1.02(9H,s)。
第三步驟 (2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亞甲基胺基]-甲基胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基
將(S)-3,3-二甲基-2-(甲基胺基)丁烷酸 甲基鹽酸鹽(70.0mg，0.358mmol)溶解於乙酸(3.58mmol、205μL)與水(716μL)，將亞硝酸鈉(33.4mg，0.393mmol)在0℃下加入，氮環境下進行1小時攪拌。於反應混合物中，將鋅(19.7g，302mmol)在0℃下加入，氮環境下進行4小時攪拌。過濾反應混合物後，加入甲醇(3.58mL)與2,3-二氟苯甲醛(39.1μL、0.358mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和碳酸氫鈉水及以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(44.2mg，41%)。
LCMS；m/z 299[M+H]+
HPLC保持時間；1.13分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第四步驟 (3S)-3-tert-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧酸2-甲基丙基酯
將((2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)亞甲基胺基]-甲基胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基(44.2mg，0.148mmol)溶解於鹽酸(甲醇溶液、442μL)，將硼烷-吡啶(29.9μL、0.296mmol)在0℃下加入，氮環境下進行2小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1N磷酸氫二鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以三相分離器分離水層，將減壓濃縮後得到(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基胺基]-甲基胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基之粗生成物。將所得之粗生成物溶解於乙酸乙酯(750μL)，將3-異丁氧基-3-氧代基丙烷酸(0.026g，0.163mmol)、吡啶(35.8μL、0.444mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、174μL、0.296mmol)在0℃下加入，氮環境下進行1小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N磷酸氫二鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後得到(2S)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基-[3-(2-甲基丙氧基)-3-氧代基丙醯基]胺基]-甲基胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基之粗生成物。將 所得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(750μL)，加入碳酸銫(121mg，0.370mmol)，氮環境下在80℃進行2小時攪拌。於反應混合物中0℃下加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(48.1mg，79%)。
LCMS；m/z 411.5[M+H]+
HPLC保持時間；1.03分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第五步驟 (3S)-3-tert-丁基-N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧醯胺
將(3S)-3-tert-丁基-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-6-氧代基-3H-噠嗪-5-羧酸2-甲基丙基酯(6.3mg，0.015mmol)溶解於甲苯(200μL)，加入4-氯-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(參考例53)(4.2mg，0.015mmol)，進行1小時加熱。濃縮反應混合物，將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(8.0mg，85%)。
LCMS；m/z 610.3[M+H]+
HPLC保持時間；1.72分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<參考例83> (S)-2-(乙基胺基)-3,3-二甲基丁烷酸 甲基鹽酸鹽 第一步驟 (2S)-2-[苯甲基(乙基)胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基
將(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁烷酸 甲基鹽酸鹽(5.27g，29.0mmol)懸浮於二氯乙烷(250mL)，加入苯甲醛(2.93mL、29.0mmol)與三乙醯氧基氫硼酸鈉(12.3g，58.0mmol)，氮環境下在室溫進行10小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋並過濾，加入水，以乙酸乙酯萃取。於反應混合物中在0℃加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後得到(2S)-2-(苯甲基胺基)-3,3-二甲基丁烷酸 甲基酯(6.82g)之粗生成物。將所得之粗生成物的一部分(2.00g，8.50mmol)溶解於二氯甲烷(42.5mL)，加入乙醯醛(2.39mL、42.5mmol)與三乙醯氧基氫硼酸鈉(3.60g，17.0mmol)，氮環境下在室溫進行24小 時攪拌。於反應混合物，在0℃加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(1.65g，88%)。
LCMS；m/z 264.3[M+H]+
HPLC保持時間；1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟 (S)-3,3-二甲基-2-(甲基胺基)丁烷酸 甲基鹽酸鹽
將(2S)-2-[苯甲基(乙基)胺基]-3,3-二甲基丁烷酸 甲基(1.64g，6.23mmol)溶解於乙酸乙酯(6.23mL)，加入氫氧化鈀-碳(20wt%、328mg)，氫環境下，在室溫進行6小時攪拌。過濾反應混合物，加入鹽酸(二噁烷溶液、4.67mL、18.7mmol)後，減壓濃縮後得到標題化合物(922mg，71%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；8.98(1H,brs),8.76(1H,brs),3.88(1H,d,J=10.0Hz),3.78(3H,s),2.94(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.04(9H,s)。
<參考例84> (2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丁烷酸 甲基
將(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁烷酸 甲基鹽酸鹽(1.00g，5.50mmol)懸浮於四氫呋喃(250mL)，加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基(1.59mL、11.0mmol)與二異丙基乙基胺(4.79mL、27.5mmol)，氮環境下，在60℃進行27小時攪拌。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，加入濃鹽酸，經減壓濃縮後將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物之乙腈/水溶液。
LCMS；m/z 228.3[M+H]+
HPLC保持時間；1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例85> 1-(甲基胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽 第一步驟 1-((tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丁烷羧酸 甲基
將1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環丁烷羧酸(1.00g，4.65mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(9.29mL)，將氫化鈉(55%、0.61g，13.9mmol)與碘化甲基(1.45mL、23.3 mmol)在0℃下加入，氮環境下，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物將1N鹽酸水溶液在0℃下加入，以二乙基醚進行萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、10wt%硫代硫酸鈉水溶液及以飽和食鹽水洗淨，以三相分離器進行水層分離，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(1.13g，100%)。
LCMS；m/z 266.3[M+Na]+
HPLC保持時間；0.92分鐘(分析條件SQD-AA05)。
第二步驟 1-(甲基胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與實施例237第二步驟同樣地，藉由1-((tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丁烷羧酸 甲基合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.97(2H,brs),3.86(3H,s),2.60-2.57(2H,m),2.50-2.46(5H,m),2.06-2.03(2H,m)。
<參考例86> 1-(甲基胺基)環丁烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽
將1-(甲基胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽(1.39g，7.75 mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)，加入4-甲苯磺酸一水合物(1.47g，7.75mmol)並減壓濃縮，加入乙酸乙酯(15mL)，過濾標題化合物(1.96g，80%)後得到。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.10(2H,brs),7.48(2H,d,J=7.9Hz),7.12(2H,d,J=7.9Hz),3.82(3H,s),2.56-2.31(7H,m),2.29(3H,s),2.05-1.99(2H,m)。
<參考例87> 1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與參考例85第一步驟~第二步驟同樣地，藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.71(2H,brs),3.79(3H,s),3.34(3H,s),2.20-2.13(2H,m),2.05-1.98(2H,m),1.89-1.86(2H,m),1.74-1.71(2H,m)。
<參考例88> 1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽
將1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽(1.50g，7.75 mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)，加入4-甲苯磺酸一水合物(1.47g，7.75mmol)並減壓濃縮，加入乙酸乙酯(15mL)後過濾標題化合物(2.00g，78%)而得。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.18(2H,brs),7.48(2H,d,J=7.9Hz),7.11(2H,d,J=7.9Hz),3.79(3H,s),2.57(3H,brs),2.29(3H,s),2.24-2.10(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.86-1.65(2H,m)。
<參考例89> 1-(甲基胺基)環己烷羧酸 甲基鹽酸鹽
與參考例85第一步驟~第二步驟同樣地，藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；9.43(2H,brs),3.84(3H,s),2.51(3H,s),2.15-2.12(2H,m),1.77-1.73(4H,m),1.58-1.55(1H,m),1.47-1.44(2H,m),1.35-1.29(1H,m)。
LCMS；m/z 172.5[M+H]+
HPLC保持時間；0.52分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例90> 2-乙基-2-(甲基胺基)丁烷酸 甲基鹽酸鹽 第一步驟 2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-乙基丁烷酸 甲基酯
將2-乙基-2-(甲氧基羰基)丁烷酸(307.0mg，1.76mmol)溶解於甲苯(11.7mL)，加入三乙基胺(295μL、2.12mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(458μL、2.12mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌，在95℃進行0.5小時攪拌。加入苯甲基醇(1.1mL、10.6mmol)，在95℃進行一夜攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，以二乙基醚稀釋，以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及食鹽水洗淨。將有機層以以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(488.1mg，99%)。
LCMS；m/z 280[M+H]+
HPLC保持時間；1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟 2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-乙基丁烷酸 甲基
於氫化鈉(83mg，3.45mmol)中，將2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-乙基丁烷酸 甲基(481.3mg，1.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)溶液在0℃加入後，加入碘化甲基(269μL、4.31mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。將反 應混合物以二乙基醚稀釋，以1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水、硫代硫酸鈉水溶液及食鹽水洗淨。將有機層以以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(438.5mg，87%)。
LCMS；m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間；1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟 2-乙基-2-(甲基胺基)丁烷酸 甲基鹽酸鹽
於2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-乙基丁烷酸 甲基(434.5mg，1.48mmol)之甲醇(7.4mL)溶液中，加入鈀-碳(10wt%、15.8mg)，氫環境下，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入鹽酸-甲醇溶液(0.5M、14.8mL)並過濾，減壓濃縮後得到標題化合物(281.9mg，97%)。
1H-NMR(CD3OD)δ；3.92(3H,s),3.34(1H,m),2.69(3H,s),2.04(4H,m),0.99(6H,t)。
LCMS；m/z 160[M+H]+
HPLC保持時間；0.49分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例91> 4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶 第一步驟 5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
將4,4,4-三氟-2-甲基-3-氧代基丁烷酸乙基(200mg，1.01mmol)及甲脒鹽酸鹽(122mg，1.51mmol)溶解於乙醇(2.0mL)，在室溫下進行2小時攪拌。加入鈉乙氧化物(172mg，2.52mmol)，在80℃進行4小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸、水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以二乙基醚洗淨，得到標題化合物(158mg，88%)。
LCMS；m/z 179[M+H]+
HPLC保持時間；0.46分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟 4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶
於5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(135mg，0.758mmol)加入氯化磷醯基(1.06mL、11.4mmol)，在100℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 進行乾燥並過濾後減壓濃縮，標題化合物之粗生成物。
LCMS；m/z 197[M+H]+
HPLC保持時間；0.95分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例92> 4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶 第一步驟 5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
將6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g，6.1mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(1.1g，7.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，在50℃進行9小時攪拌。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以水及食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後減壓濃縮。將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(水/乙腈、0.1%甲酸)進行純化，得到標題化合物(368.5mg，31%)。
LCMS；m/z 199[M+H]+
HPLC保持時間；0.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟 4,5-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶
於5-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(150.0mg，0.756mmol)中加入氯化磷醯基(1.4mL、15.1mmol)，在100℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入冰水，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾後減壓濃縮，得到標題化合物(121.5mg)之粗生成物。
LCMS；m/z 217[M+H]+
HPLC保持時間；1.03分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例93> 4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺
於2-胺基-4-氯-苯基硼酸頻那醇酯(608mg，2.4mmol)、4,6-二氯吡啶(892mg，6.0mmol)、肆(三苯基膦)鈀(138mg，0.12mmol)、及磷酸鉀(2.03g，9.6mmol)中加入二噁烷(9.6mL)，在90℃進行3小時攪拌。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到標題化合物(349.6mg，59%)。
LCMS；m/z 240[M+H]+
HPLC保持時間；1.14分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
使用下表所示硼酸衍生物及鹵素化物，藉由與參考例93之同樣操作，合成下表所示苯胺中間體。
<參考例99> 6-(2-胺基-5-氯苯基)嘧啶-4-甲腈
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺，進行與參考例63之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 265[M+H]+
HPLC保持時間；1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)
<參考例100> 6-(2-胺基-5-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-甲腈
使用4-氯-2-(6-氯嘧啶-4-基)苯胺，進行與參考例63之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 245[M+H]+
HPLC保持時間；0.75分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例238~300>
使用表30之參考例94~100的適當苯胺試藥、參考例3及文獻既知或市販的適當苯甲醛衍生物、及參考例85~90 及文獻既知或市販之適當胺，藉由與實施例237第三步驟~第五步驟之同樣操作，合成下表所示化合物。
純化條件：HPLC
移動相：MeCN/水(無添加物)、MeCN/水(0.1%甲酸)、MeCN/水(0.1% NEt3)、或CHCl3
管柱：YMC-Actus ODS-A(100x20mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
JAI JAIGEL-H(600x20mml.D.,GPC)
[表29-1] [表29-2] [表29-3] [表29-4] [表29-5] [表29-6]
<參考例101> 2-(2,3-二氟苯甲基)-5-羥基-6,6-二甲基-3-氧代基-1-苯基-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-羧酸 甲基 第一步驟
將苯基聯胺(0.76g，7.1mmol)與2-溴-2-甲基丙酸 乙基(1.93g，9.9mmol)溶解於N,N-二異丙基乙基胺(1.00g，7.8mmol)，氮環境下在110℃進行4小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後過濾，並減壓濃縮，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到粗生成物。於所得之粗生成物加入甲醇(6mL)與2,3-二氟-苯甲醛(0.77mL、7.1mmol)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減 壓濃縮所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱層析法(0.1%甲酸水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化，得到2-(2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-苯基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯(0.51g，21%)之黃色油狀物質。
LCMS；m/z 347[M+H]+
HPLC保持時間；1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用在第一步驟所得之2-(2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-苯基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯，進行與參考例1-2之同樣操作，得到標題化合物(0.38g，65%)之黃色油狀物質。
LCMS；m/z 403[M+H]+
HPLC保持時間；0.97分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例102> 6-(2,3-二氟苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸 甲基 第一步驟
將甲基聯胺(0.10g，2.17mmol)與1-溴環丁烷羧酸 乙基(0.23g，1.1mmol)溶解於N,N-二異丙基乙基胺(0.30g，2.3mmol)，氮環境下，在110℃進行15小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後過濾並減壓濃縮，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，得到減壓濃縮之粗生成物。將所得之粗生成物於反應混合物中加入甲醇(2mL)與2,3-二氟-苯甲醛(0.12mL、1.1mmol)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物減壓濃縮後所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱層析法(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化後，得到1-(2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-甲基肼)環丁烷羧酸 乙基(36mg，11%)之無色油狀物質。
LCMS；m/z 297[M+H]+
HPLC保持時間；1.15分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用在第一步驟所得之1-(2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-甲基肼)環丁烷羧酸 乙基，進行與參考例101之第二步驟的同樣操作，得到標題化合物(50mg，78%)之紅色油狀物質。
LCMS；m/z 353[M+H]+
HPLC保持時間；0.93分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<參考例103> 2-(2,3-二氟苯甲基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-羧酸 甲基 第一步驟
將甲基聯胺(0.46g，10.0mmol)與2-溴-2-甲基丙酸 乙基(1.07g，5.5mmol)溶解於四氫呋喃(5.0mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.84g，6.5mmol)，氮環境下在60℃進行66小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，於反應混合物中加入甲醇(60mL)與2,3-二氟-苯甲醛(0.55mL、5.0mmol)，氮環境下，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，將所得之殘渣以C-18逆相矽膠管柱層析法(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化，得到2-[2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-甲基肼]-2-甲基丙酸 乙基(0.8g，56%)之 無色油狀物質。
LCMS；m/z 285[M+H]+
HPLC保持時間；1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用在第一步驟所得之2-[2-(2,3-二氟苯亞甲基)-1-甲基肼]-2-甲基丙酸 乙基，進行與參考例101之第二步驟同樣的操作，得到標題化合物(650mg，68%)之黃色油狀物質。
LCMS；m/z 341[M+H]+
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
使用適當苯胺試藥及參考例101~103之適當酯中間體，藉由進行與實施例237之第五步驟的同樣操作，合成下表所示化合物。
[表30-1]
<實施例313> 2-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]噠嗪-4-羧醯胺 第一步驟
使用甲基聯胺與2-溴-2-甲基丙酸乙酯、及參考例3所合成之醛試藥，進行與參考例103之第一步驟的同樣操作，得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯亞甲基)-1-甲基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯。
LCMS；m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間；0.96分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將在第一步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯亞甲基)-1-甲基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯(50mg，0.12mmol)溶解於10%鹽酸-甲醇溶液(1.8ml)，將硼烷-吡啶(28mg，0.30mmol)在0℃加入並進行1.5小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入1N磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓下餾去溶劑，得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯之粗生成物。
LCMS；m/z 416[M+H]+
HPLC保持時間；0.63分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
於在第二步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯的粗生成物溶解於乙酸乙酯(800μL)，將參考例82之第一步驟所合成之羧酸試藥、吡啶(20μL、0.242mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(乙酸乙酯溶液、92μL、0.145mmol)在0℃下加入，氮環境下進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機 層以水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基-2-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙醯基)肼)-2-甲基丙烷酸乙酯之粗生成物。
LCMS；m/z 791[M+H]+
HPLC保持時間；1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第四步驟
使用第三步驟所得之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基-2-(3-氧代基-3-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)丙醯基)肼)-2-甲基丙烷酸乙酯，進行與參考例1-1之第三步驟的同樣操作，合成標題化合物(35.1mg，三步驟產率39%)。
LCMS；m/z 745[M+H]+
HPLC保持時間；1.27分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例314> 2-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基- 1,6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]噠嗪-4-羧醯胺
使用實施例313之第二步驟所合成之2-(2-(2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲基)-1-甲基肼)-2-甲基丙烷酸乙酯與參考例81之第一步驟所合成之羧酸試藥，進行與實施例313之同樣操作，合成標題化合物(36.6mg，三步驟產率41%)。
LCMS；m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間；1.28分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例315> 2-[[2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]噠嗪-4-羧醯胺 第一步驟
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛與3-異丁氧基-3-氧代基丙酸，進行與自參考例103第一步驟至第二步驟之同樣操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-羧酸 異丁基。
LCMS；m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間；1.10分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
使用在第一步驟所合成之(2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-羧酸 異丁基酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(參考例50)，進行與實施例237第五步驟之同樣操作，合成2-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-羧醯胺。
LCMS；m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
使用第二步驟所合成之碘體及4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉，進行與實施例123之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 739[M+H]+
HPLC保持時間；1.31分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例316> N-[4-氯-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-2-[[2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯基]甲基]-5-羥基-1,6,6-三甲基-3-氧代基噠嗪-4-羧醯胺
使用參考例53所合成之苯胺試藥，進行與實施例315之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 705[M+H]+
HPLC保持時間；1.29分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例317> 6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 第一步驟 1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基
將1-(甲基胺基)環丁烷羧酸甲基鹽酸鹽(參考例85)(300mg，1.67mmol)溶解於乙酸(16.7mmol、956μL)與水(956μL)，將亞硝酸鈉(132mg，1.91mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物將鋅(1.09g，16.7mmol)在0℃下加入，氮環境下進行1.5小時攪拌。過濾反應混合物後，加入甲醇(9.56mL)與2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛(324mg，1.19mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(胺基二氧化矽、己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(402mg，82%)。
LCMS；m/z 412[M+H]+
HPLC保持時間；0.91分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟 1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸 甲基
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(27.5g，66.9mmol)溶解於乙酸乙酯(158mL)，將鹽酸(4M乙酸乙酯溶液、158mL)在0℃下加入，氮環境下進行10分鐘攪拌。於反應混合物將(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(19.9mL、134mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入氫氧化鈉水溶液(5M、115mL)與磷酸鉀水溶液(1M、50.0mL)後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後過濾並減壓濃縮後得到1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基之粗生成物。
將所得之粗生成物與3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(參考例82、第一步驟)(27.6g，70.2mmol)溶解於乙酸乙酯(279mL)與N,N-二甲基 甲醯胺(139mL)，將吡啶(5.40mL、66.9mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、79.0mL、134mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後過濾，經減壓濃縮後得到標題化合物(1.15g，100%)。
LCMS；m/z 789.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.01分鐘(分析條件SMD-FA05)。
第三步驟 6-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(1.14g，1.45mmol)溶解於甲醇(7.27mL)與N,N-二甲基甲醯胺(7.27mL)，加入碳酸鉀(602mg，4.36mmol)，氮環境下在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入甲酸與水，以 C18逆相管柱層析法(甲醇/水)進行純化，得到標題化合物(840mg，76%)。
LCMS；m/z 757.4[M+H]+
HPLC保持時間；1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
標題之化合物中有存在互變異構物之化合物，藉由測定溶劑存在可觀測出異構物之情況，與不被觀測到之情況。例如重氯仿中之主互變異構物的1H-NMR與13C-NMR如以下所示。
<實施例317；主互變異構物>
1H-NMR(CDCl3)δ；16.58(1H,s),12.81(1H,s),9.60(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,s),7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.80(1H,dd,J=8.6,1.6Hz),7.02(1H,ddd,J=8.6,J CF =7.2,1.6Hz),6.72(1H,ddd,J=8.6,J CF =7.2,1.6Hz),5.06(1H,brs),4.20(1H,brs),4.20(2H,t,J=5.5Hz),3.74(4H,t,J=4.1Hz),2.85(2H,brs),2.61(4H,brs),2.52(1H,m),2.41(3H,s),1.85-1.83(3H,m),1.73(1H,m),1.60(1H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ；186.1(qC),169.8(qC),165.7(qC),162.8(qC),159.3(qC),156.6(qC,q,J=36.4Hz),150.4(qC,dd,J=248.7,10.5Hz),147.8(qC,d,J=5.5Hz),141.3(qC,dd,J=248.1,14.6Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J=3.3Hz),127.7(qC),127.1(CH),127.0(qC,q,J=33.4Hz),125.1(CH),124.7(CH),123.6(qC,q, J=271.8Hz),120.5(qC,q,J=275.4Hz),118.2(qC,d,J=12.4Hz),115.9(CH,q,J=2.5Hz),109.6(CH,d,J=1.9Hz),92.3(qC),67.9(CH2),66.9(CH2x2),64.2(qC),57.5(CH2),54.1(CH2x2),41.6(CH2),35.1(CH3),32.4(CH2),24.5(CH2),13.4(CH2)。
<實施例318> 7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺 第一步驟 1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸 甲基
將1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽(300mg，1.55mmol)溶解於乙酸(15.5mmol、887μL)與水(887μL)，將亞硝酸鈉(122mg，1.77mmol)在0℃下加入，氮環境下進行1小時攪拌。於反應混合物將鋅(1.01g，15.5mmol)在0℃下加入，氮環境下進行1.5小時攪拌。過濾反應混合物後，加入甲醇(8.87mL)與2,3-二氟-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯甲醛(300mg，1.11mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混 合物經減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(胺基二氧化矽、己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(375mg，80%)。
LCMS；m/z 426.2[M+H]+
HPLC保持時間；0.93分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟 1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基(29.8g，70.3mmol)溶解於乙酸乙酯(172mL)，將鹽酸(4M乙酸乙酯溶液、172mL)在0℃下加入，氮環境下進行10分鐘攪拌。於反應混合物將(5-乙基-2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)三氫硼酸(20.9mL、141mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入氫氧化鈉水溶液(5M、125mL)與磷酸鉀水溶液(1M、50.0mL)後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1M磷酸 鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基之粗生成物。
將所得之粗生成物與3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙烷酸(參考例82、第一步驟)(29.0g，73.8mmol)溶解於乙酸乙酯(293mL)與N,N-二甲基甲醯胺(146mL)，將吡啶(5.67mL、70.3mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液、83.0mL、141mmol)在0℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1M磷酸氫二鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並過濾，經減壓濃縮後所得之殘渣以甲醇洗淨，得到標題化合物(39.4g，70%)。
LCMS；m/z 803.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.03分鐘(分析條件SMD-FA05)。
第三步驟 7-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
將1-[[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]甲基-[3-氧代基-3-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺]丙醯基]胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸(15.0g，18.7mmol)溶解於甲醇(94.0mL)與N,N-二甲基甲醯胺(94.0mL)，加入碳酸鉀(7.76g，56.1mmol)，在氮環境下，於室溫下進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入甲酸與水，以C18逆相管柱層析法(甲醇/水)進行純化，得到標題化合物(13.3g，92%)。
LCMS；m/z 771.3[M+H]+
HPLC保持時間；1.29分鐘(分析條件SMD-TFA05)
標題之化合物中有存在互變異構物之化合物，藉由測定溶劑存在可觀測出異構物之情況，與不被觀測到之情況。例如重氯仿中之主互變異構物的1H-NMR與13C-NMR如以下所示。
<實施例318；主互變異構物>
1H-NMR(CDCl3)δ；16.55(1H,s),12.83(1H,s),9.62(1H,s),8.49(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=1.5Hz),7.79(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),6.73(1H,dd,J=8.1,7.4Hz),5.05(1H,d,J=14.2Hz),4.21(1H,d,J=14.2Hz),4.19(2H,t,J=5.7Hz),3.74(4H,t,J=4.6Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz),2.60(4H,m),2.48(3H,s),2.16(1H,m),1.74(2H,m),1.59(1H,m),1.52(1H,m),1.47(2H,m),1.31(2H,m)。
13C-NMR(CDCl3)δ；187.7(qC),169.9(qC),165.7(qC),163.2(qC),159.3(CH),156.6(qC,q,J CF =36.3Hz),150.4(qC,dd,J CF =248.7,10.5Hz),147.9(qC,d,J CF =5.8Hz),141.3(qC,dd,J CF =248.3,14.7Hz),138.8(qC),128.3(CH,q,J CF =3.3Hz),127.8(qC),127.1(CH,q,J CF =3.9Hz),126.9(qC,q,J CF =33.4Hz),125.5(CH),124.7(CH),123.6(qC,q,J CF =272.1Hz),120.5(qC,q,J CF =275.4Hz),117.8(qC,d,J CF =12.9Hz),116.0(CH,q,J CF =2.5Hz),109.7(CH),93.1(qC),71.4(qC),68.1(CH2),66.9(CH2x2),57.5(CH2),54.2(CH2x2),41.7(CH2),37.6(CH2),36.8(CH2),31.4(CH2),24.8(CH2),23.3(CH2)。
<實施例319> (4aR)-N-(4-溴-3-氟苯基)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與2,3-二氟苯甲醛，將與實施例1之同樣操作所得之(R)-1-((2,3-二氟-4-碘苯亞甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯(2.24g，5.49mmol)溶解於乙酸(5.0mL)與甲醇(5.5mL)，加入氰基氫化硼鈉(1.76g，28.0mmol)，氮環境下，在室溫進行14小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水，經減壓濃縮後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，將減壓濃縮後得到(R)-1-((2,3-二氟-4-碘苯甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之粗生成物。
第二步驟
將在第一步驟所得之粗生成物溶解於四氫呋喃(5.5mL)，將磷酸三鉀(2.38g，11.2mmol)與氯羰基-乙酸甲基酯(1.00mL、9.06mmol)在0℃下加入，氮環境下，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後得到(S)-1-[(3-氟-苯甲基)-(2-甲氧基羰基-乙醯基)-胺基]-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之粗生成物。
第三步驟
所得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，加入碳酸銫(672mg，2.06mmol)，氮環境下在80℃進行5.5小時攪拌。於反應混合物加入1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水與飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，經減壓濃縮後得到(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基之粗生成物。
第四步驟
將第三步驟所得之粗生成物(328mg，0.686mmol)及4-溴-3-氟苯胺(145mg，0.763mmol)溶解於甲苯(3.4ml)，在110℃進行1小時攪拌。冷卻後減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到標題化合物(402mg，92%)之灰白色固體物。
LCMS；m/z 479[M+H]+
HPLC保持時間；0.97分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例320> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例5)(100mg，0.192mmol)及4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(參考例42)(73.6mg，0.240mmol)溶解於甲苯(0.96ml)，在100℃進行40分鐘攪拌。冷卻後減壓濃縮，將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法進行純化後得到標題化合物(120mg，83%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間；0.93分鐘(分析條件SQD-FA50)。
<實施例321> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例5)與2’,3’-二甲氧基-5-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-2-胺(參考例16)，進行與實施例319第四步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間；1.19分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例322> (4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用2,6-二氟-4-碘苯甲醛，進行與自實施例319第一步驟至第三步驟的同樣操作，合成(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS；m/z 521[M+H]+
HPLC保持時間；1.51分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(參考例42)，進行與實施例319第四步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 753[M+H]+
HPLC保持時間；1.76分鐘(分析條件QC-SMD-TFA05)。
<實施例323> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7- 二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(參考例5)與4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯胺(參考例50)，進行與實施例319第四步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 754[M+H]+
HPLC保持時間；0.93分鐘(分析條件SQD-FA50)。
<實施例324> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
將(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基 丙基酯(參考例5)(1.086g，1.444mmol)、碘化銅(31.2mg，0.164mmol)、及2-甲基-8-羥基喹啉(52.7mg，0.331mmol)氮環境下溶解於二甲基亞碸(4.1mL)，加入氫氧化四丁銨(4.24g，6.54mmol)及水(1.56ml)，氮環境下在100℃進行5小時攪拌。放冷後於反應混合物加入1N鹽酸(5.1ml)、水(30ml)、及N-乙醯基-L-半胱胺酸適量，以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂進行乾燥後過濾，經減壓濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(834mg，90%)之淡黃色無定形固體物。
LCMS；m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間；1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例325> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例321)， 進行與實施例324之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 634[M+H]+
HPLC保持時間；1.14分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例326> (4aR)-1-[(2,6-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,6-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例322)，進行與實施例324之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間；1.12分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例327> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺(實施例323)，進行與實施例324之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 644[M+H]+
HPLC保持時間；1.11分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例328> (4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
將(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基鹽酸鹽(20g，111mmol)懸浮於二氯甲烷(100mL)，加入p-甲苯磺酸‧一水合物(25g，145mmol)，氮環境下，在室溫下進行10分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入甲苯使其共沸後，懸浮於二氯甲烷(250mL)，加入硝酸鈉(11.4g，165mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物後，使其減壓濃縮，得到(S)-1-亞硝基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯之粗生成物。將所得之粗生成物(362mg,2.10mmol)溶解於乙酸(10mL)與甲醇(1.0mL)，在9℃加入鋅(725mg，11.2mmol)，氮環境下在9℃進行1小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾後，將濾液減壓下濃縮。於所得之殘渣，加入甲醇(1.0mL)與2,4-二氯-4-羥基苯甲醛(200mg，1.05mmol)，氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。過濾反應混合物後，使其減壓濃縮，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-1-((2,6-二氯-4-羥基苯亞甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基。將所得之生成物(5.3g，16.0mmol)溶解於乙腈(50ml)，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(3.2g，19.2mmol)與碳酸銫(6.3g，19.3mmol)，氮環境 下在25℃進行24小時攪拌。於反應混合物加入水(100ml)，以乙酸乙酯(100mL)進行3次萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉過濾後，經減壓濃縮後得到(R)-1-((2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯亞甲基)胺基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基之粗成生物的白色固體。使用所得之粗生成物，進行與參考例1-1之第一步驟及第二步驟的同樣操作，得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基。
LCMS；m/z 461[M+H]+
HPLC保持時間；4.73分鐘(分析條件Ph-SMD-TFA05)。
第二步驟
將(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基(7.02g，11.6mmol)溶解於二氯甲烷(85ml)，加入三氟乙酸(35ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化後得到(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羥 基苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基(5.0g，91%)。使用所得之(R)-1-(N-(2,6-二氯-4-羥基苯甲基)-3-異丁氧基-3-氧代基丙烷醯胺)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸 甲基(5.0g，10.5mmol)，進行與參考例1-1之第三步驟同樣操作，得到(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS；m/z 443[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯與2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(參考例70)，進行與實施例21之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 677[M+H]+
HPLC保持時間；1.51分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例329> (4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[6-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
使用(4aR)-1-[(2,6-二氯-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸2-甲基丙基酯(實施例328、第二步驟)與6,6’-雙(三氟甲基)-[2,3’-聯吡啶]-3-胺(參考例44)，進行與實施例328第三步驟之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 676[M+H]+
HPLC保持時間；1.55分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例330> (4aR)-1-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺
第一步驟
使用(4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基(實施例319、第3步驟)與2-(三氟甲基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-5-胺(參考例70)，進行與實施例319第四步驟之同樣操作，合成((4aR)-1-[(2,3-二氟-4-碘苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-N-[2-(三氟甲基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯胺。
LCMS；m/z 755[M+H]+
HPLC保持時間；1.05分鐘(分析條件SMD-TFA50)。
第二步驟
使用以第一步驟所得之碘體，進行與實施例324之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間；1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例331> (4aR)-N-(4-溴-2-碘苯基)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧醯 胺
第一步驟
使用(R)-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸 甲基酯鹽酸鹽與2,3-二氟苯甲醛，進行與實施例319的第一步驟至第3步驟之同樣操作，合成(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基。
第二步驟
將(4aR)-1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-4-羥基-4a-甲基-2-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸甲基與4-溴-2-碘苯胺作為試藥使用，進行與實施例21之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 618[M+H]+
HPLC保持時間；1.16分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例104> 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基鹽酸鹽
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(實施例13、第三步驟)(300mg，0.726mmol)溶解於2-丁酮(1.50mL)，將吡啶鹽酸鹽(84.0mg，0.727mmol)在25℃下加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入庚烷(1.50mL)、種晶(1.00mg，0.00222mmol)後進行1小時攪拌。於反應混合物加入庚烷(3.00mL)，進行16小時攪拌後，過濾取出析出之結晶，得到標題化合物(271mg，88%)。
融點；108℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ；10.32(1H,brs),7.44(1H,m),7.29(1H,s),7.07(1H,m),4.49(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t,J=5.0Hz),3.63(3H,s),3.55-3.36(4H,m),3.44(3H,s),2.87(3H,brs),2.80(3H,s),2.48(4H,m),1.93(2H,m)。
於參考例104使用的種晶如以下方法獲得。
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基(75.3mg，0.182mmol)溶解二甲基亞碸(0.317mL)，加入2M鹽酸(93.0μL、0.186mmol)。將調製之溶液(15.0μL)經冷凍乾燥，於所得之粉末將2-丁酮(15.0μL)、庚烷(15.0μL)在25℃加入，經4天攪拌後得到析出物。
<參考例105> 1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基鹽酸鹽
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基(實施例14、第一步驟)(300mg，0.702mmol)溶解於2-丁酮(3.00mL)，將吡啶鹽酸鹽(81.0mg，0.701mmol)在25℃加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入庚烷(1.00mL)、種晶(1.00mg，0.00215mmol)後，經1小時攪拌。於反應混合物加入庚烷(2.00mL)，進行2小時攪拌後，過濾取出析出之結晶，得到標題化合物(225mg，69%)。
融點；97℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ；10.34(1H,brs),7.44(1H,m),7.26(1H,s),7.08(1H,m),4.50(2H,t,J=4.4Hz),3.72(2H,t,J=5.0Hz),3.60(3H,s),3.55-3.44(4H,m),3.35(3H,s)2.87(3H,brs),2.85(3H,s),2.25(2H,m),2.14(2H,m),1.70(4H,m)。
於參考例105所使用之種晶如以下方法獲得。
將1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基(50.0mg，0.117mmol)溶解於2-丁酮(0.500mL)，將吡啶鹽酸鹽(15.0mg，0.130mmol)在25℃加入，氮環境下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入庚烷(0.500mL)、1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環丁烷-1-羧酸甲基鹽酸鹽(1.00mg，0.00222mmol)後進行1小時攪拌。過濾取出析出之結晶，得到析出物(36.6mg)。
<實施例332> 4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸
第一步驟 7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯
使用2,3-二氟-4-羥基苯甲醛與1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基鹽酸鹽(參考例87)，以與參考例1-1之同樣方法，合成標題化合物。
LCMS；m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間；1.18分鐘(SMD-TFA05)。
第二步驟
使用7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯 與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺(參考例50)，以實施例21為參考，合成7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺。
LCMS；m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間；1.57分鐘(SMD-TFA05)。
第三步驟
於7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(24.7mg，0.038mmol)與4-溴酪酸甲基(24.48mg，0.075mmol)之乙腈(0.4mL)溶液中，加入碳酸銫(20.4mg，0.113mmol)，在70℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至0℃，加入1N-鹽酸水溶液(0.063mL、0.375mmol)，進行10分鐘攪拌。以N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)稀釋，以HPLC進行純化後，得到4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸甲基(10.6mg，37%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 758[M+H]+。
HPLC保持時間；1.72分鐘(SMD-FA05)。
第四步驟
於4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸甲基(10.6mg，0.014mmol)的四氫呋喃(0.4mL)溶液，加入鉀三甲基矽烷醇鹽(5.38mg，0.042mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。濃縮反應混合物後，以N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)稀釋，以HPLC進行純化後，得到標題化合物(6.2mg，60%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 744[M+H]+。
HPLC保持時間；1.60分鐘(SMD-FA05)。
實施例333~335為使用適當烷基溴化物，進行與實施例332之同樣的操作合成下表化合物。
<參考例106> 6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸2-甲基丙基酯
將1-(甲基胺基)環丁烷羧酸 甲基鹽酸鹽(參考例85)作 為起始原料使用，藉由與實施例332之同樣方法合成標題化合物。
LCMS；m/z 411[M+H]+。
HPLC保持時間；1.18分鐘(SMD-TFA05)。
<參考例107> 6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將1-(甲基胺基)環丁烷-1-羧酸 甲基鹽酸鹽作為起始原料使用，藉由與實施例332之同樣方法，合成標題化合物。
LCMS；m/z 658[M+H]+。
HPLC保持時間；1.48分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例336> 8-[[2,3-二氟-4-(2-嗎啉代-2-氧代基-乙氧基)苯基]甲基]-5-羥基-9-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8,9-二氮雜螺[3.5]壬-5-烯-6-羧醯胺
藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺及2-氯-1-嗎啉-4-基-乙酮(Kapanda,Coco N.Journal of Medicinal Chemistry,52(22),7310-7314；2009)，以與實施例322步驟3之同樣方法合成標題化合物。
LCMS；m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間；1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例337> 8-[[2,3-二氟-4-[2-(2-氧代基嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]甲基]-5-羥基-9-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-8,9-二氮雜螺[3.5]壬-5-烯-6-羧醯胺
藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺及4-(2-羥基乙基)嗎啉-2-酮(Khromov-Borisov,N.V.and Remizov,A.L.、Zhurnal Obshchei Khimii,23,598-605；1953)，進行與實施例407之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間；1.38分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例108> 6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)(3.00g，4.66mmol)溶解於丙酮(23.3mL)，加入1,2-二溴乙烷(6.85mL、79.0mmol)與碳酸鉀(1.29g，9.32mmol)，氮環境下在60℃進行15小時攪拌。於反應混合物在0℃加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以三相分離器分離水層，將減壓濃縮所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(3.19g，91%)。
LCMS；m/z 749[M+H]+
HPLC保持時間；1.58分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例109> 7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
參考例106同樣地，藉由7-(2,3-二氟-4-羥基苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(實施例332)得到標題化合物。
LCMS；m/z 764[M+H]+
HPLC保持時間；1.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例338> 6-[[2,3-二氟-4-[2-[甲基(氧雜環戊烷-3-基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將6-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(10.0mg，13.0μmol)與N-甲基四氫呋喃-3-胺(2.70mg，27.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(4.6μL、27.0μmol)與碘化四丁基銨(0.5mg，1.33μmol)，在80℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，以HPLC進行純化後得到標題化合物(8.0mg，78%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間；1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例339~380>
使用文獻已知或市販之各種胺，藉由與實施例338之同樣操作，合成下表所示化合物。且胺為鹽酸鹽時，非直接使用於反應，使氫碘酸(57wt%、2當量)起作用使其成為對應之氫碘酸鹽後使用於反應。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm, 12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm、)。
[表32-1] [表32-2] [表32-3] [表32-4] [表32-5]
<實施例381> (2S)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]丁烷二酸
將L-天門冬胺酸 二甲基酯鹽酸鹽(142mg，0.72 mmol)溶解於甲醇(1.00mL)，加入氫碘酸(57wt%、95.0μL)後進行1分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，以甲醇與甲苯進行共沸，得到L-天門冬胺酸 二甲基酯氫碘酸鹽之組成物。所得之胺的氫碘酸鹽與7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(110mg，0.14mmol)(參考例109)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(480μL)，加入磷酸鉀(92.0mg，0.43mmol)與碘化四丁基銨(5.3mg，14.0μmol)，在80℃進行2小時攪拌。將反應混合物以四氫呋喃(480μL)稀釋後，加入鉀 三甲基矽烷醇鹽(92.0mg，0.72mmol)，在50℃進行30分鐘之攪拌，在70℃進行2小時攪拌。將反應混合物以甲酸與水稀釋，以HPLC進行純化，得到標題化合物(71.5mg，61%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例382> 3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二 氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]戊烷二酸
第一步驟
將7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(參考例109)與3-胺基戊烷二酸二乙基作為試藥使用，進行與實施例337之同樣操作，合成3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]戊烷二酸二乙基。
第二步驟
將3-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]戊烷二酸二乙基(48.0mg，54.0μmol)溶解於四氫呋喃 (200μL)，加入鉀 三甲基矽烷醇鹽(34.7mg，0.27mmol)，在50℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物以甲酸與水稀釋，以HPLC進行純化後得到標題化合物(32.4mg，72%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 831[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例383> 6-[[4-[3-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧酸2-甲基丙基酯(參 考例106)與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺(參考例13)作為試藥使用，進行與實施例149第三步驟之同樣操作，合成6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺。
第二步驟
將(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)丙烷-1-醇(300mg，1.58mmol)與三乙基胺(0.33mL、2.37mmol)溶解於四氫呋喃(7.88mL)，將甲烷磺醯基氯化物(0.15mL、1.89mmol)在0℃下加入，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入1N磷酸氫二鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾，且減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到甲烷磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丙基(316mg，75%)。
LCMS；m/z 269[M+H]+
HPLC保持時間；0.77分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(15.0mg，23.0μmol)與甲烷磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丙基(8.77mg，33.0μmol)溶解於乙腈(117μL)，加入碳酸銫(22.8mg，233μmol)，在75℃進行1.5小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入鹽酸水溶液(6N、38.9μL、233μmol)與甲醇(38.9μL)，在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入6N氫氧化鈉水溶液，過濾並濃縮後，以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，以HPLC進行純化後得到標題化合物(11.9mg，66%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(100x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 775[M+H]+。
HPLC保持時間；1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例384~400>
使用文獻已知或市販之醇(2-(噁烷-2-氧基)乙醇、3-(噁烷-2-氧基)丙烷-1-醇)與二溴化物(1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷)，以與實施例147第一步驟之同樣方法進行合成之溴化物(2-[2-(3-溴丙氧基)乙氧基]噁烷、使用2-[2-(4-溴丁氧基)乙氧基]噁烷、2-[2-(5-溴戊氧 基)乙氧基]噁烷、2-[3-(3-溴丙氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(4-溴丁氧基)丙氧基]噁烷、2-[3-(5-溴戊氧基)丙氧基]噁烷)及甲烷磺酸3-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]甲氧基]丙基(實施例383)、(S)-4-((4-溴丁氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(參考例74)、(S)-4-(((5-溴戊基)氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(參考例78)與7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯(實施例332)與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯胺(參考例13)，以與實施例383第一步驟之同樣方法所合成之7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺、使用6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(實施例383)、6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)、或7-(2,3-二氟-4-羥基苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(實施例332)，以與實施例383之同樣操作，合成下表所示化合物。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、 管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm、100x30mml.D.,S-5μm,12nm)。
[表33-1] [表33-2]
<實施例401> 6-[[2,3-二氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
與參考例383第三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷合成標題化合物。
LCMS；m/z 746[M+H]+
HPLC保持時間；1.66分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例402> 6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 第一步驟
將6-(4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(10.0mg，0.013mmol)(參考例108)溶解於1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(100μL)，加入2.0M甲基胺-四氫呋喃溶液(400μL、0.800mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(4.6μL、0.027mmoL)及四丁基銨碘化物(0.5mg，0.001mmol)，在80℃進行3小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮，加入0.5M鹽酸-甲醇溶液(80μL、0.040mmol)，以正丁醇與甲苯進行共沸，得到6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽之粗生成物。
LCMS；m/z 701[M+H]+。
HPLC保持時間；1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽之粗生成物溶解於1、2-二氯乙烷(0.5mL)，加入氧雜環丁烷-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙醯氧基氫化硼鈉(16.5mg，0.078mmol)、及乙酸(10μL、0.175mmol)，在室溫下進行1小時攪拌。再加入氧雜環丁烷-3-酮(6.25μL、0.104mmol)、三乙醯氧基氫化硼鈉(16.5mg，0.078mmol)，在室溫進行1小時攪拌。濃縮反應混合物，以N,N-二甲基甲醯胺稀釋後，以HPLC進行純化，得到標題化合物(3.8mg，二步驟產率39%)。
LCMS；m/z 757[M+H]+。
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例403> 6-(2,3-二氟-4-(氧雜環丁烷-3-氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯 基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)溶解於乙腈(200μL)，加入4-甲基苯磺酸氧雜環丁烷-3-基(14.2mg，0.062mmol)及碳酸銫(30.4mg，0.093mmol)，在80℃進行一晚攪拌。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺與水稀釋後，以HPLC進行純化，得到標題化合物(14.1mg，65%)。
LCMS；m/z 700[M+H]+。
HPLC保持時間；1.62分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例404> 6-[[2,3-二氟-4-[[(2S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)(100mg，0.16mmol)與2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸(S)-tert-丁基(62.6mg，0.31mmol)溶解於四氫呋喃(311μL)，加入N,N,N‘,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(53.5mg，0.31mmol)，在70℃進行1小時攪拌。將反應混合物減壓濃縮後所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化後得到(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羥基-5-甲基-7-氧代基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(115mg，90%)。
LCMS；m/z 827[M+H]+
HPLC保持時間；1.68分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
於(2S)-2-[[2,3-二氟-4-[[9-羥基-5-甲基-7-氧代基-8-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-6-基]甲基]苯氧基]甲基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(104mg，0.13mmol)，加入鹽酸(二噁烷溶液、4N、1.00mL、4.00mmol)，在室溫下進行1小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮後，以甲苯進行共沸，得到(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽(96mg，100%)。
LCMS；m/z 727[M+H]+
HPLC保持時間；1.27分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第三步驟
將(S)-6-(2,3-二氟-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺 鹽酸鹽(l0.0mg，13.0μmol)與1-溴-2-甲氧基乙烷(3.64mg，26.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(6.9μL、39.0μmol)與碘化四丁基銨 (0.5mg，1.31μmol)，在80℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物以N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，以HPLC進行純化後得到標題化合物(3.2mg，31%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 785[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例405> 6-[[2,3-二氟-4-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
與實施例404第一~三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與3-羥基吡咯烷-1-羧酸(S)- tert-丁基合成標題化合物。
LCMS；m/z 771[M+H]+
HPLC保持時間；1.30分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例406> 6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
與實施例404第一~三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸tert-丁基後合成標題化合物。
LCMS；m/z 756[M+H]+
HPLC保持時間；1.33分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例407> 6-[[2,3-二氟-4-(2-甲基-1-嗎啉-4-基丙烷-2-基)氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三 氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(10mg，0.016mmol)、2-甲基-2-嗎啉代丙烷-1-醇(17mg，0.106mmol)、及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(18.7mg，0.106mmol)的四氫呋喃(0.3mL)溶液在60℃進行加熱之狀態下，將三甲基膦的四氫呋喃溶液(1M)(0.109mL、0.109mmol)經30秒加入。將反應混合物在60℃進行16小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，吹入氮氣除去溶劑。將殘渣溶解於二甲基甲醯胺與甲酸，以HPLC(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化後得到標題化合物(4.3mg，34%)。
LCMS；m/z 785[M+H]+。
HPLC保持時間；1.30分鐘(SMD-TFA05)。
<實施例408~411>
使用適當烷基醇，進行與實施例407之同樣操作，合成下表化合物。
<實施例412> 7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺 第一步驟
使用7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基- 6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(20.0mg，0.026mmol)(參考例109)，進行與實施例402第一步驟之同樣操作，得到7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺鹽酸鹽之粗生成物。
LCMS；m/z 715[M+H]+。
HPLC保持時間；1.29分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
使用7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺 鹽酸鹽，進行與實施例402第二步驟之同樣操作，得到標題化合物(11.3mg，二步驟產率56%)。
LCMS；m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間；1.19分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；12.72(1H,s),9.59(1H,s),8.56(1H,s),8.42(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,s),7.97(1H,d,J=7.3Hz),7.16(1H,t,J=7.3Hz),7.04(1H,t,J=7.6Hz), 5.07(1H,d,J=13.7Hz),4.52(2H,t,J=6.6Hz),4.41(2H,t,J=6.1Hz),4.16(3H,t,J=5.4Hz),3.66(1H,q,J=6.5Hz),2.67(2H,t,J=5.4Hz),2.46(3H,s),2.18(3H,s),2.01(1H,m),1.59(3H,m),1.27(3H,m),1.07(1H,m)。
<實施例413> 6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
與實施例383第三步驟同樣地，藉由6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)與2-(氯甲基)四氫呋喃合成標題化合物。
LCMS；m/z 742[M+H]+
HPLC保持時間；1.61分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例414> 7-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟 甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
藉由7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺與3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇，以與實施例407之同樣方法合成標題化合物。
LCMS；m/z 771[M+H]+。
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
1H-NMR(CDCl3)δ；16.47(1H,s),12.87(1H,s),9.60(1H,s),8.47(1H,d,J=8.4Hz),7.95(1H,s),7.93(1H,s),7.79(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,m),6.72(1H,m),5.04(1H,d,J=14.4Hz),4.4.19(1H,d,J=14.4Hz),3.80(2H,s),2.48(3H,s),2.43-2.36(8H,m),1.85-1.32(10H,m),1.02(6H,s)。
<實施例415> 1-(2-(2,3-二氟-4-((10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-((4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)胺基甲醯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基)甲基)苯氧基)乙基)-1,4-二氮雜聯環[2.2.2]辛烷-1-鎓 甲酸鹽
第一步驟
將7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯與4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯胺(100mg，0.152mmol)、1,2-二氯乙烷(151mg，1.52mmol)、及碳酸鉀(42mg，0.304mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.01mL)溶液在60℃進行18小時加熱。殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺與甲酸，將反應混合物以C-18逆相矽膠管柱層析法(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化後得到7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(91mg，83%)。
LCMS；m/z 720[M+H]+。
HPLC保持時間；1.697分鐘(SMD-TFA05)。
第二步驟
將7-(4-(2-氯乙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基 -8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(93mg，0.126mmol)、1,4-二氮雜聯環[2.2.2]辛烷(142mg，1.26mmol)、及碳酸鉀(175mg，1.26mmol)之丙酮(3.16mL)溶液在60℃進行4天攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，藉由吹入氮氣，除去溶劑。將殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺與甲酸，以HPLC(0.1%甲酸 水/0.1%甲酸 乙腈)進行純化後，得到標題化合物(78mg，73%)。
LCMS；m/z 796[M]+。
HPLC保持時間；1.05分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例416> 6-[[2,3-二氟-4-[1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺
第一步驟
與實施例237第四步驟同樣地，藉由1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基鹽酸鹽(參考例105)，合成7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯。
LCMS；m/z 540[M+H]+
HPLC保持時間；1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
與實施例237第五步驟同樣地，藉由7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯與2-(5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯胺(參考例96)合成標題化合物。
LCMS；m/z 787[M+H]+
HPLC保持時間；1.41分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例417> 7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基) 苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
使用2,3-二氟-4-碘苯甲醛與1-(甲基胺基)環戊烷羧酸甲基鹽酸鹽，進行與實施例13之第三步驟至第五步驟的同樣操作，合成表題化合物(2.69g，三步驟產率69%)。
LCMS；m/z 768[M+H]+
HPLC保持時間；0.99分鐘(分析條件SQD-FA50)。
第二步驟
於7-(2,3-二氟-4-碘苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基- N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(205mg，0.267mmol)、碘化銅(I)(10.2mg，0.053mmol)、2-((2,6-二甲基苯基)胺基)-2-氧代基乙酸(20.6mg，0.107mmol)、磷酸鉀(284mg，1.336mmol)、N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(70.6mg，0.534mmol)之混合物中加入二甲基亞碸(1.07ml)，氮環境下，在90℃下進行5小時攪拌。於反應混合物加入氨水，以乙酸乙酯進行萃取。將殘渣以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(2 10mg，95%)。
LCMS；m/z 772[M+H]+
HPLC保持時間；0.83分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例418> 7-[[2,3-二氟-4-[4-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-4-氧代基丁氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
將4-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]丁烷酸(40mg， 0.054mmol)(實施例332)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)，加入(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇(31.5mg，0.161mmol)及HATU(40.9mg，0.108mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(20.86mg，0.161mmol)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入水(0.2ml)，以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(32mg，65%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 921[M+H]+。
HPLC保持時間；1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例419> 7-[[4-[2-[2-(2,3-二羥基丙基胺基)乙氧基]乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟 4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺醯氧基乙氧基]乙基
將2,2’-氧二乙醇(200mg，1.9mmol)、三乙基胺 (572mg，5.65mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，加入甲苯磺醯基氯化物(898mg，4.7mol)，在室溫進行15小時攪拌。 將反應混合物以矽膠層析法(己烷；乙酸乙酯=2；1)進行純化，得到表題化合物(620mg，79%)之白色板狀結晶。
LCMS；m/z 415[M+H]+。
HPLC保持時間；0.88分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟 4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基
將7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(100mg，0.152mmol)溶解於乙腈(5ml)，加入在第一步驟所得之氧基雙(乙烷-2,1-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)(252mg，0.6lmmol)及碳酸銫(49.6mg，0.152mmol)，在50℃進行4小時攪拌。反應混合物以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(115mg，84%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 900[M+H]+。
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將第二步驟所得之4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基(30mg，0.033mmol)及、3-胺基丙烷-1,2-二醇(9.11mg，0.1mmol)溶解於乙腈(1ml)，在50℃進行5小時攪拌。反應混合物以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(18mg，66%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 819[M+H]+。
HPLC保持時間；0.82分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例420> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
將(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇作為原料使用，進行與實施例419之同樣操作而合成。
LCMS；m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間；0.79分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例421> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
將2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇作為原料使用，進行與實施例419之同樣操作而合成。
LCMS；m/z 1055[M+H]+。
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例422> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[3-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-3-氧代基丙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟 甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟 3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙烷酸tert-丁基
將2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙醇(2g，13.3mmol)溶解於THF(5ml)，加入NaH(8mg，0.2mol)。將混合物在室溫下進行10分鐘攪拌後，將丙-2-烯酸tert-丁基(0.5g，3.9mmol)慢慢加入，在室溫進行15小時攪拌。將反應混合物濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化後得到表題目的化合物(488mg，45%)之無色透明油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.68-3.65(4H,m),3.62-3.55(10H,m),2.47(2H,t,J=6.4Hz),1.44(9H,s)。
第二步驟 3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺醯氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸tert-丁基
將3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙烷酸tert-丁基(488mg，1.75mmol)、三乙基胺(532mg，5.26mmol)溶解於二氯甲烷(15ml)，加入甲苯磺醯基氯化物(435mg，2.28mmol)。在室溫進行17小時攪拌後，將反應混合物濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷；乙酸乙酯=1；2)進行純化後得到標題化合物(550mg，73%)之無色透明油狀物。
LCMS；m/z 450[M+H2O]+。
HPLC保持時間；0.90分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟 3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸tert-丁基
將3-[2-[2-[2-(4-甲基苯基)磺醯氧基乙氧基]乙氧基]乙 氧基]丙烷酸tert-丁基(70mg，0.18mmol)及7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(79mg，0.12mmol)溶解於乙腈(2ml)後，加入碳酸銫(117mg，1.36mol)，在70℃進行2小時攪拌。於反應混合物加入水(0.1ml)後，以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(18mg，66%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 874[M+H]+。
HPLC保持時間；1.29分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第四步驟 3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸
將3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸tert-丁基(100mg，0.114mmol)溶解於二氯 甲烷(2ml)，在室溫加入TFA(0.54ml)。將反應混合物在室溫進行2小時攪拌後，餾去濃縮TFA。所得之殘渣直接使用於下反應。
LCMS；m/z 818[M+H]+。
HPLC保持時間；1.15分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第五步驟
將3-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]丙烷酸(40mg，0.05mmol)、3-胺基丙烷-1,2-二醇(9mg，0.1mol)、HATU(37.2mg，0.1mol)溶解於DMF(1ml)，加入二異丙基乙基胺(12.6mg，0.1mmol)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入水(0.1ml)，以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(18mg，41%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 995[M+H]+。
HPLC保持時間；1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例423及424>
於起始原料使用2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙醇，藉由與實施例422之同樣步驟，實施以下表之化合物的合成。
<實施例425及426>
於起始原料使用2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]乙醇，藉由與實施例422之同樣步驟，實施以下表之化合物的合成。
<實施例427> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟 N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸tert-丁基
將N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸tert-丁基(28mg，0.137mmol)及7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(30mg，0.046mmol)、TMAD(15.7mg，0.091mmol)溶解於THF(1ml)後，加入三丁基膦(18.5mg，0.091mmol)。將混合物在室溫下進行5小時攪拌後，將濃縮之殘渣以C18逆相 管柱層析法進行純化，得到標題化合物(28mg，74%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 845[M+H]+。
HPLC保持時間；1.25分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟 7-[[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
將N-[2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸tert-丁基(30mg，0.036mmol)溶解乙酸乙酯(0.3ml)，加入4N-HCl乙酸乙酯(1ml)，在室溫進行15小時攪拌。將反應混合物濃縮，無須純化所得之殘渣下直接使用於下反應。
LCMS；m/z 745[M+H]+。
HPLC保持時間；0.81分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第三步驟
將7-[[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(42mg，0.054mmol)、(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)噁烷-2-酮(19.2mg，0.108mmol)溶解於甲醇(1ml)，封管中在70℃下進行20小時攪拌。於反應混合物中加入水(0.1ml)，以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(30mg，61%)之白色無定形固體物。
LCMS；m/z 923[M+H]+。
HPLC保持時間；1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例428> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
於起始原料使用N-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸tert-丁基，藉由與實施例427之同樣步驟進行合成。
LCMS；m/z 1011[M+H]+。
HPLC保持時間；1.01分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例429> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
於7-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(實施例332第二步驟)(31.5mg,0.048mmol)之乙腈(1mL)溶液中，加入4-甲基苯磺酸2-[2-(4-甲基苯基)磺醯氧基乙氧基]乙基(79mg，0.192mmol)與碳酸銫(15.6mg，0.048mmol)，在50℃進行4小時攪拌。反應終了後將反應混合物以甲酸中和，將反應混合物以C18逆相管柱層析法進行純化，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4- (三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基(35.9mg，83%)。
LCMS；m/z 900[M+H]+
HPLC保持時間；1.73分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
於4-甲基苯磺酸2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙氧基]乙基(35.9mg，0.04mmol)之乙腈(0.6mL)溶液中，加入2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(0.043mL、0.399mmol)，在50℃進行6小時攪拌。反應終了後將反應混合物以C18逆相管柱層析法進行純化，得到標題化合物(22.3mg，68%)。
LCMS；m/z 817[M+H]+
HPLC保持時間；1.43分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例430~434>
使用適當烷基化劑與市販的胺，進行與實施例429之同樣操作合成下表化合物。
<實施例435> 2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]乙烷磺酸
將7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(20mg，26.0μmol)(參考例109)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200μL)，加入磷酸鉀(27.8mg，0.13mmol)與碘化四丁基銨(1.0mg，2.6μmol)，在80℃進行3小時攪拌。將反應混合物以甲酸與水稀釋過濾後，以HPLC進行純化後得到標題化合物(8.0mg，38%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 809.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.32分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例436> 2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]乙烷磺酸
第一步驟 (2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸
與實施例381同樣地，藉由7-[[4-(2-溴乙氧基)-2,3-二氟苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(參考例109)與(R)-2-胺基-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸 鹽酸鹽，合成(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸。
LCMS；m/z 867.0[M+H]+
HPLC保持時間；1.37分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
與參考例381同樣地，藉由(2R)-2-[2-[2,3-二氟-4-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]苯氧基]乙基胺基]-3-甲氧基-3-氧代基丙烷-1-磺酸合成標題化合物。
LCMS；m/z 853.0[M+H]+
HPLC保持時間；1.31分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例110> 2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺 鹽酸鹽
第一步驟
將2-甲氧基-N-甲基乙烷胺(17.0g，191mmol)溶解於甲苯(381mL)，加入2-溴乙醇(13.6mL、191mmol)與三乙基胺(26.6mL、191mmol)，在100℃進行2小時攪拌。將反應混合物以硫酸鎂乾燥，經過濾並減壓下濃縮後得到2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醇(16.5g)之組成生物。
第二步驟
將2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙醇(16.4g，124mmol)溶解於乙酸乙酯(124mL)，將氯化亞碸(13.4mL、186mmol)在0℃下加入，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合 物在減壓下濃縮後得到標題化合物(20.5g，88%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；10.36(1H,brs),4.00(2H,t,J=6.8Hz),3.70(2H,t,J=4.9Hz),3.51-3.43(4H,m),3.30(3H,s),2.81(3H,s)。
<實施例437> 7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
將6-[(2,3-二氟-4-羥基苯基)甲基]-9-羥基-5-甲基-7-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-5,6-二氮雜螺[3.5]壬-8-烯-8-羧醯胺(參考例107)(500mg，0.76mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.54mL)，加入N-碘琥珀醯亞胺(222mg，0.99mmol)，在氮環境下，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入甲醇，以C18逆相管 柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到7-[(2,3-二氟-4-羥基-5-碘苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(569mg，96%)。
LCMS；m/z 784.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.67分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將7-[(2,3-二氟-4-羥基-5-碘苯基)甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(341mg，0.43mmol)、2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷胺 鹽酸鹽(82.0mg，0.43mmol)、碳酸銫(425mg，1.31mmol)、碘化四丁基銨(16.1mg，44.0μmol)、甲醇(17.7μL)溶解於乙腈(4.35mL)，氮環境下在65℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入甲酸水溶液，以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到標題化合物(341mg，87%)。
LCMS；m/z 899.2[M+H]+
HPLC保持時間；1.46分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例438> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5-[3-甲氧基丙基(甲基)胺基甲醯基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯 基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
第一步驟
將7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(140mg，156μmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀氯仿錯體(16.1mg，16.0μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(9.0mg，16.0μmol)、氯化鋰(39.6mg，0.94mmol)、甲酸鋰(40.5mg，0.78mmol)、鉀 三甲基矽烷醇鹽(60.0mg，0.47mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.04mL)，加入乙酸酐(58.5μL、0.62mmol)，氮環境下在85℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入N,N-二甲基甲醯胺與甲醇，以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化，得到3,4-二氟-5-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]安息香酸(98.4mg，77%)。
LCMS；m/z 817.3[M+H]+
HPLC保持時間；1.41分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
第二步驟
將3,4-二氟-5-[[10-羥基-6-甲基-8-氧代基-9-[[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]胺基甲醯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-7-基]甲基]-2-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]安息香酸(15.0mg，18.0μmol)、3-甲氧基-N-甲基丙烷-1-胺(3.79mg，37.0μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓 六氟磷酸鹽(10.5mg，28.0μmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(9.6μL、55.0μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100μL)，氮環境下在40℃進行2小時攪拌。於反應混合物中加入甲酸水溶液，以HPLC進行純化後得到標題化合物(8.0mg，38%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 902.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.17分鐘(分析條件SMD-FA05)。
<參考例111> 5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯胺
第一步驟
將2-碘-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯胺(1.30g，3.60mmol)(參考例13)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.74g，10.8mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基-[1,1’-聯苯基]-2-基)膦(172mg，0.36mmol)、乙酸鉀(1.06g，10.8mmol)、乙酸鈀(40.0mg，0.18mmol)溶解於二噁烷(12.0mL)，氮環境下在110℃進行4小時攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯，過濾並減壓下濃縮後，將所得之殘渣以C18逆相管柱層析法(乙腈/水)進行純化後得到5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(183mg，14%)。
LCMS；m/z 362.3[M+H]+
HPLC保持時間；0.99分鐘(分析條件SQD-FA05)。
第二步驟
將5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(183mg，0.51mmol)、4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(參考例91)(199mg，1.01mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯體(41.7mg，51.0μmol)、碳酸鉀(210mg，1.52mol)溶解於二噁烷(2.94mL)與水(0.44mL)，氮環境下在90℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水進行洗淨，以三相分離器分離水層，減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(180mg，90%)。
LCMS；m/z 396.1[M+H]+
HPLC保持時間；1.24分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<參考例112> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯
使用1-[[(E)-[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]亞甲基胺基]-甲基胺基]環戊烷-1-羧酸甲基鹽 酸鹽(參考例105)，進行與實施例237第四步驟之同樣操作，合成標題化合物。
LCMS；m/z 540.2[M+H]+
HPLC保持時間；1.11分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例439> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
使用7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧酸2-甲基丙基酯與5-(2-甲氧基乙氧基)-2-[5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯胺，進行與實施例237第五步驟之同樣操作，得到標題化合物。
LCMS；m/z 861.4[M+H]+
HPLC保持時間；1.40分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例440> 9-[[2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5-(3- 吡啶基)苯基]甲基]-6-羥基-10-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-9,10-二氮雜螺[4.5]癸-6-烯-7-羧醯胺
將7-[[2,3-二氟-5-碘-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺(10mg，11.0μmol)(實施例437)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(80μL)、乙醇(80μL)、及水(80μL)，加入3-吡啶基硼酸(2.1mg，17.0μmol)、肆(三苯基膦)鈀(3.9mg，3.3μmol)、碳酸鈉(3.9mg，33μmolmol)，在80℃進行16小時攪拌。將反應混合物以甲酸與水稀釋過濾後，以HPLC進行純化後得到標題化合物(2.3mg，24%)。
純化條件；HPLC
移動相；MeCN/水(0.1%甲酸)、
管柱；YMC-Actus Triart C18(50x30mml.D.,S-5μm,12nm)
LCMS；m/z 850[M+H]+
HPLC保持時間；1.26分鐘(分析條件SMD-TFA05)。
<實施例441> 7-[[2,3-二氟-4-[2-[2-[2-[2-[2-[甲基-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基]胺基]-2-氧代基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺
於起始原料使用2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇及、2-溴乙酸tert-丁基，藉由與實施例422之同樣步驟、操作而合成。
LCMS；m/z 1069[M+H]+。
HPLC保持時間；1.00分鐘(分析條件SQD-FA05)。
<實施例442~445>
使用實施例417之苯胺化合物及適當醛或者酮，進行以下操作，合成下表化合物。
將7-(2,3-二氟-4-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)胺基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代基-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺[4.5]癸-9-烯-9-羧醯胺與對應之醛或者酮溶解於四氫呋喃，將四氫呋喃的5分之1量的18M硫酸在0℃下加入。接著將四氫硼酸鈉分3次加入，在0℃或者室溫進行3小時以上攪拌。於反應混合物加入三乙基胺、水與二甲基亞碸，將該溶液以 C18逆相管柱層析法進行純化，合成下表所示實施例化合物。
<實施例446及447>
使用實施例417之適當碘體3-嗎啉代丙烷-1-胺以及2-嗎啉代乙烷胺，進行與實施例417之同樣操作，合成下表化合物。
<參考例113> 1-((甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽 第一步驟 1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸 甲基
將1-胺基環戊烷羧酸鹽酸鹽(3.00g，18.1mmol)溶解於甲醇(18.0mL)，將氯化亞碸(1.32mL、18.1mmol)在0℃下加入，氮環境下，在50℃進行3小時攪拌。將反應混合物經減壓濃縮所得之殘渣中加入水(6.00mL)及三乙基胺(7.55mL、54.3mmol)。於該溶液加入二碳酸二-tert-丁基(3.95g，18.1mmol)及tert-丁基甲基酯(24.0mL)，在50℃進行1小時攪拌。分離水層，於有機層加入四氫呋喃(9.00mL)並減壓濃縮。於所得之殘渣中加入四氫呋喃(15.0mL)，並減壓濃縮後得到標記化合物之淡黃色油狀 物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；7.28(1H,brs),3.58(3H,s),2.10-1.80(4H,m),1.67-1.55(4H,m),1.36(9H,s)。
第二步驟 1-((tert-丁氧基羰基)甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基
將在第一步驟所得之1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸 甲基溶解於1-甲基2-吡咯烷酮(24.0mL)，加入氫氧化鈉(1.45g，36.2mmol)及碘化甲基(3.38mL、54.3mmol)，在50℃進行7小時攪拌。於該反應溶液中室溫下加入水(30.0mL)，以乙酸異丙酯(15.0mL)萃取2次。將所得之有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液(15.0mL)及10%氯化鈉水溶液(15.0mL)之順序洗淨。將所得之有機層經減壓濃縮後得到標題化合物(5.88g，83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；3.60(3H,s),2.87(3H,s),2.20-2.10(2H,m),1.96-1.87(2H,m),1.75-1.60(4H,m),1.34(9H,s)。
第三步驟 1-(甲基胺基)環戊烷羧酸 甲基4-甲苯磺酸鹽
參考例87及參考例88同樣地，藉由1-((tert-丁氧基羰基)胺基)環戊烷羧酸合成標題化合物。
<參考例114> 2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛鹽酸鹽
將2,3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]乙氧基]苯甲醛(200mg，0.73mmol)溶解於1mL之二甲氧基乙烷。加入吡啶鹽酸鹽(85mg，0.73mmol)並攪拌。過濾生成之結晶，藉由減壓乾燥得到表題化合物(68mg，30%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；10.99(1H,brs),10.07(1H,s),7.73(1H,m),7.30(1H,m),4.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75(2H,t,J=5.1Hz),3.30(3H,s),3.30-3.74(4H,m),2.87(3H,brd,J=3.7Hz)。
藥理學的試驗 試驗例1：對大鼠小腸刷子緣膜區分小胞之33PO4導入阻礙作用
使用Wistar系雌性大鼠(4-5週齡)的小腸上部，調製出刷子緣膜區分小胞(brush border membrane vesicles；BBMVs)。BBMVs調製則依據Murer們的方法(Murer H,HopferU,Kinne R.Sodium/proton antiport inbrush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney.1976.J Am Soc Nephrol.1998 Jan；9(1)；143-50.)。小腸BBMVs的33PO4輸送活性為藉由迅速過濾法進行測定。於含有340kBq/mL之33PO4的緩衝液A(110mM NaCl,60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中，添加化合物至最終濃度1被驗μM之溶液，或者於含有340kBq/mL之33PO4的緩衝液B(110mM KCl,60mM甘露醇，10mM HEPES(pH7.5))中添加DMSO的溶液，各加入於BBMVs樣品中進行60秒反應。其後，加入冰冷的緩衝液C(110mM NaCl,1mM KH2PO4,10mM HEPES(pH7.5))，馬上以Millipore濾器進行吸引過濾。將濾器以緩衝液C洗淨後，溶解於液體閃爍劑，使用液體閃爍計量器，測定BBMVs之33PO4導入量。阻礙率由以下式求得。
阻礙率(%)=(1-(被驗化合物添加緩衝液A處理BBMVs之33P導入量-DMSO添加緩衝液B處理BBMVs之33P導入量)/(DMSO添加緩衝液A處理BBMVs之33P導入量-DMSO添加緩衝液B處理BBMVs之33P導入量))×100
被驗化合物1μM對大鼠小腸刷子緣膜區分小胞之33PO4導入阻礙率(導入阻礙率)如表40-1~表40-8所示。
試驗例2：對人類NaPi-IIb表現細胞之33PO4導入阻礙作用
將人類NaPi-IIb表現質體轉感染於CHO細胞，使用G418取得人類NaPi-IIb安定表現細胞株。將人類NaPi-IIb表現細胞特播種於96格板，以CO2恆溫培養器進行過夜恆溫培養。將培養基由緩衝液A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))取代後，由添加被驗化合物至最終濃度1,3,10,30μM之緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO的緩衝液A取代。一定時間後添加含有33PO4的緩衝液A 1/20量，在室溫進行反應。以冰冷緩衝液A進行洗淨後，添加液體閃爍劑，以TopCount測定33PO4導入量。阻礙率如以下式求得。
阻礙率(%)=(1-(被驗化合物添加緩衝液B處理格之33PO4導入量-DMSO添加緩衝液A處理格之33PO4導入量)/(DMSO添加緩衝液B處理格之33PO4導入量-DMSO添加緩衝液A處理格之33PO4導入量))×100
IC50值(μM)由夾竹50%阻礙率的2點所連結的直線算出。對於幾項化合物的人類NaPi-IIb表現細胞中之33PO4導 入的IC50值表示於表41-1~表41-7。
試驗例3：對人類PiT-1表現細胞之33PO4導入阻礙作用
將人類PiT-1表現質體或者空載體轉感染於CHO細胞，製作出人類PiT-1表現細胞以及空載體表現細胞。將人類PiT-1表現細胞以及空載體表現細胞播種於96格板，以CO2恆溫培養器進行過夜恆溫培養。將培養基由緩衝液 A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))取代後，由添加化合物至最終濃度0.24,1.2,6,30μM之緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO的緩衝液B取代。一定時間後添加含有33PO4的緩衝液A之1/20量，在室溫進行反應。以冰冷緩衝液A洗淨後，添加液體閃爍劑，以TopCount測定33PO4導入量。阻礙率如以下式求得。
阻礙率(%)=(1-[(化合物添加人類PiT-1表現細胞格之33PO4導入量)-(化合物添加空載體表現細胞格之33PO4導入量)]/[(DMSO添加人類PiT-1表現細胞格之33PO4導入量)-(DMSO添加空載體表現細胞格之33PO4導入量)])×100
IC50值(μM)由夾住50%阻礙率的2點所連結的直線算出。幾項化合物的人類PiT-1表現細胞中之33PO4導入的IC50值如表42所示。
試驗例4：對人類PiT-2表現細胞之33PO4導入阻礙作用
將人類PiT-2表現質體或者空載體轉感染於CHO細胞，製作出人類PiT-2表現細胞以及空載體表現細胞。將人類PiT-2表現細胞以及空載體表現細胞播種於96格板，以CO2恆溫培養器進行過夜恆溫培養。將培養基由緩衝液 A(145mM氯化膽鹼，3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))取代後，由添加化合物至最終濃度0.24,1.2,6,30μM之化合物的緩衝液B(145mM NaCl,3mM KCl,1mM CaCl2,0.5mM MgCl2,5mM葡萄糖，5mM MES(pH6.5))、或者添加DMSO之緩衝液B取代。一定時間後添加含有33PO4的緩衝液A之1/20量，在室溫進行反應。以冰冷緩衝液A洗淨後，添加液體閃爍劑，以TopCount測定33PO4導入量。阻礙率如以下式求得。
阻礙率(%)=(1-[(化合物添加人類PiT-2表現細胞格之33PO4導入量)-(化合物添加空載體表現細胞格之33PO4導入量)]/(DMSO添加人類PiT-2表現細胞格之33PO4導入量-DMSO添加空載體表現細胞格之33PO4導入量))×100
IC50值(μM)由夾住50%阻礙率之2點所連結的直線算出。幾項化合物的人類PiT-2表現細胞中之33PO4導入的IC50值如表43所示。
試驗例5：腺嘌呤腎障礙大鼠之血清磷濃度上昇抑制作用
於Wistar系雄性大鼠(7-8週齡)強制經口投與腺嘌呤使腎功能降低，製作出高磷血症模型(Katsumata K,Kusano K,Hirata M,Tsunemi K,Nagano N,Burke SK,Fukushima N.Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats.Kidney Int.2003 Aug；64(2)；441-50.)。將被驗化合物以重量濃度0.1%的比率混合於餌飼料中，以一定量經3天給動物餌飼料。作為標準病態群使用給予未添加被驗化合物之餌飼料群，作為正常群使用未投與腺嘌呤之給予未添加被驗化合物之餌飼料群。被驗化合物投與開始3天後藉由頸靜脈採血並收集血清，將血清磷濃度以Fiske-Sabaro法進行測定。血清磷濃度上昇抑制率如以下式求得。
血清磷濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病態群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)]/[(標準病態群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)])×100
該結果確認到被驗化合物具有血清磷濃度上昇抑制作用。於表44表示被驗化合物之血清磷濃度上昇抑制率(%)。
試驗例6：腺嘌呤腎障礙大鼠之血清磷濃度上昇抑制作用
與試驗例5同樣地作成腺嘌呤腎功能衰竭大鼠，將被驗化合物以重量濃度0.05%的比率與餌飼料混合，以一定量給動物餌飼料8天。作為標準病態群使用給予未添加被驗化合物之餌飼料群，作為正常群使用未投與腺嘌呤而給予未添加被驗化合物之餌飼料群。被驗化合物投與開始8天後藉由頸靜脈採血並收集血清，將血清磷濃度以Fiske-Sabaro法進行測定。血清磷濃度上昇抑制率以以下式求得。
血清磷濃度上昇抑制率(%)=(1-[(被驗化合物處理病態群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)]/[(標準病態群血清磷濃度)-(正常群血清磷濃度)])×100
該結果確認被驗化合物具有血清磷濃度上昇抑制作用。於表45表示被驗化合物之血清磷濃度上昇抑制率(%)。

Claims (37)

  1. 一種選自以下化合物或其鹽者；(4aR)-1-〔(2,3-二氟苯基)甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-〔2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-〔2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；6-〔4-〔〔(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-3-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-1-基〕甲基〕-2,3-二氟苯基〕己-5-炔酸；(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-〔〔4-〔3-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕丙氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺； (4aR)-1-〔〔4-〔4-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕丁氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-〔〔4-〔6-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕己氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔2-(三氟甲基)-4-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕嘧啶-5-基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-〔(3-氯-2-氟苯基)甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯 胺；(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺；(3S)-3-tert-丁基-N-〔2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺；6-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺；7-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；6-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺；7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔 4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺、4-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕丁烷酸；5-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕戊烷酸；6-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕己烷酸；7-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕庚烷酸；7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；(2S)-2-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕丁烷二酸； 3-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕戊烷二酸；6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺；7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；7-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；6-〔〔2,3-二氟-4-〔1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基〕氧基苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺；7-〔〔2,3-二氟-4-〔4-〔甲基-〔(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基〕胺基〕-4-氧代丁氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-〔甲基-〔(2S,3R,4R, 5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基〕胺基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-〔2-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕乙氧基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺；及2-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕乙磺酸。
  2. 一種如下式所示化合物或其鹽；
  3. 一種(4aR)-1-〔(2,3-二氟苯基)甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  4. 一種(4aR)-N-〔2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  5. 一種(4aR)-N-〔2-(2-氰基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  6. 一種6-〔4-〔〔(4aR)-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-3-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-1-基〕甲基〕-2,3-二氟苯基〕己-5-炔酸或其鹽。
  7. 一種(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(3-嗎啉-4-基丙-1- 炔基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  8. 一種(4aR)-1-〔〔4-〔3-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕丙氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  9. 一種(4aR)-1-〔〔4-〔4-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕丁氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  10. 一種(4aR)-1-〔〔4-〔6-〔(2R)-2,3-二羥基丙氧基〕己氧基〕-2,3-二氟苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔2-(三氟甲基)-4-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕嘧啶-5-基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  11. 一種(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  12. 一種(4aR)-1-〔〔2,3-二氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基〕甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  13. 一種(4aR)-N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-1-〔(3-氯-2-氟苯基)甲基〕-4-羥基-4a-甲基-2-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯並〔1,2-b〕噠嗪-3-羧醯胺或其鹽。
  14. 一種(3S)-3-tert-丁基-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-3H-噠嗪-5-羧醯胺或其鹽。
  15. 一種(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺或其鹽。
  16. 一種(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-〔6-(三氟甲基)吡啶-3-基〕苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺或其鹽。
  17. 一種(3S)-3-tert-丁基-N-〔4-氯-2-(6-甲磺醯基吡啶-3-基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺或其鹽。
  18. 一種(3S)-3-tert-丁基-N-〔2-(6-氰基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基〕-1-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-4-羥基-2-甲基-6-氧代-3H-噠嗪-5-羧醯胺或其鹽。
  19. 一種6-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔 3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺或其鹽。
  20. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  21. 一種6-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺或其鹽。
  22. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  23. 一種4-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕丁烷酸或其鹽。
  24. 一種5-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕戊烷酸或其鹽。
  25. 一種6-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕己烷酸或其鹽。
  26. 一種7-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代- 9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕庚烷酸或其鹽。
  27. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  28. 一種(2S)-2-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕丁烷二酸或其鹽。
  29. 一種3-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕戊烷二酸或其鹽。
  30. 一種6-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺或其鹽。
  31. 一種7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)乙氧基)苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-(4-(三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  32. 一種7-(4-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,3-二氟苯甲基)-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-(4- (三氟甲基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  33. 一種6-〔〔2,3-二氟-4-〔1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-3-基〕氧基苯基〕甲基〕-9-羥基-5-甲基-7-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-5,6-二氮雜螺〔3.5〕壬-8-烯-8-羧醯胺或其鹽。
  34. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-〔4-〔甲基-〔(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基〕胺基〕-4-氧代丁氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  35. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-〔甲基-〔(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基〕胺基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  36. 一種7-〔〔2,3-二氟-4-〔2-〔2-〔2-〔2-〔2-甲氧基乙基(甲基)胺基〕乙氧基〕乙氧基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基〕甲基〕-10-羥基-6-甲基-8-氧代-N-〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-9-羧醯胺或其鹽。
  37. 一種2-〔2-〔2,3-二氟-4-〔〔10-羥基-6-甲基-8-氧代-9-〔〔4-(三氟甲基)-2-〔6-(三氟甲基)嘧啶-4-基〕苯基〕胺基甲醯基〕-6,7-二氮雜螺〔4.5〕癸-8-烯-7-基〕甲基〕苯氧基〕乙基胺基〕乙磺酸或其鹽。
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