KR102649836B1

KR102649836B1 - 비시클릭 케톤 술폰아마이드 화합물

Info

Publication number: KR102649836B1
Application number: KR1020177027941A
Authority: KR
Inventors: 매튜 웨이스; 벤자민 씨. 밀그램; 토마스 디닌; 존 스텔와겐; 앤젤 구즈맨-페레즈; 알레산드로 보에지오; 이삭 이. 막스
Original assignee: 암젠 인크
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-03-02
Publication date: 2024-03-22
Also published as: TW201704232A; CN107531705A; WO2016141035A1; US20180051021A1; AR103833A1; JP6742331B2; EA201791941A1; ES2728759T3; NZ734888A; TWI700282B; PH12017501570A1; SG11201707000UA; EP3265465B1; BR112017018755B1; IL254161A0; JO3595B1; AU2016226340B2; CA2978569A1; BR112017018755A2; EP3265465A1

Abstract

본 발명은, 전압-의존성 나트륨 통로, 특히 Nav 1.7의 저해제인, 본 명세서에서 정의된 하기 화학식 (I)의 화합물(식 중, 하기 화학식 (II)), 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

Description

비시클릭 케톤 술폰아마이드 화합물

본 발명은 전압-의존성 나트륨 통로(voltage-gated sodium channel)(Nav), 특히 Nav 1.7의 저해제이고, 그리고 통증 장애와 같은 나트륨 통로의 저해에 의해 치료 가능한 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.

의학 연구의 2011년 보고는 인구의 대략 30%인 미국에서 1억명의 성인이 만성 통증을 앓고 있다고 추산하고 있다(C & E News, Bethany Halford, "Changing the Channel", published 3-24). 정의에 의한 만성 통증은 통증 경로 중의 뉴런: 말초 감각 뉴런, 척수 신경 세포, 뇌의 통증 기질(예컨대, 체세포 감각 피질, 섬상 피질, 뇌의 전두 피질) 및/또는 뇌간의 뉴런의 비정상적인 전기 스파이크와 연루된다. 이러한 뉴런의 발사는 여러 상이한 수용체, 효소 및 성장 인자에 의해 조절되고 조절되지만, 대부분의 뉴런에서 전기 스파이크의 빠른 상승 운동은 전압-의존성 나트륨 통로를 통한 나트륨 이온의 유입에 의해 생성된다(Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland MA, 3^rd Ed. 2001. 전압-의존성 나트륨 통로(Nav 1.1-Nav 1.9)의 9개의 상이한 아이소형이 있으며, 이들은 뉴런과 심장근 및 골격근을 포함하는 조직에서 뚜렷한 발현 패턴을 갖는다(Goldin, A. L, "Resurgence of sodium channel research", Ann Rev. Physiol 63: 871-894, 2001; Wood, JN and Boorman, J. "Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential" Curr. Med. Chem. 5: 529-537, 2005).

Nav1.1 및 Nav1.2는 뇌에서 고도로 발현되고(Raymond, C.K., et al., J. Biol.Chem. (2004) 279 (44): 46234-41) 그리고 정상 뇌 기능에 필수적이다. 인간에서 Nav 1.1 돌연변이로 인한 기능의 일부 상실은 간질을 초래하는데, 이는 아마도 이러한 통로가 저해 뉴런에서 발현되기 때문이다(Yu, F.H., et al., Nat. Neuroscience (2006), 9 (9) 1142-1149). Nav1.1은 또한 말초 신경계에서 발현되고, 이 말초에서의 Nav1.1의 저해는 통증의 완화를 제공할 수 있다. 따라서, Nav1.1을 저해하는 것은 통증을 치료하기 위한 용도를 제공할 수 있지만, 이것은 또한 불안 및 과잉 흥분을 초래할 가능성이 있어서 바람직하지 않을 수 있다. Nav1.3은 주로 태아 중추신경계에서 발현되고, 발현은 래트에서 신경 손상 후에 상향 조절되는 것으로 확인되었다(Hains, B.D., et al., J. Neuroscience (2030) 23(26):8881-8892). Nav1.4는 주로 골격근에서 발현된다. 유전자 및 이의 산물의 돌연변이는 마비를 포함하는 근육 기능에 상당한 영향을 미친다(Tamaoka A., Internal Medicine (2003), (9): 769-770). Nav1.5는 심방, 심실, 동방결절, 방실결절 및 심장의 푸르키니에 섬유를 포함하는 심근세포에서 주로 발현된다. 심장 조직을 통한 신속한 임펄스 전도 및 심근 활동 전위의 신속한 상승운동은 Nav1.5 통로의 개방에 기인한다. Nav1.5 통로의 돌연변이는 QTc 연장, 브루가다 증후군(Brugada syndrome: BS), 원인 불명 야면 돌발사망 증후군(SUNDS) 및 유아 돌연사 증후군(SIDS)을 포함하는 부정맥 증후군을 일으킨다(Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-179). Nav1.6은 중추 신경계와 말초 신경계를 통해서 발현된 광범위하게 분포된 전압-의존성 나트륨 통로이다. Nav1.8은 주로 배근 신경절(dorsal root ganglia)과 같은 말초 신경계의 감각 신경절(sensory ganglia)에서 발현된다. 인간에서 다양한 통증 반응을 일으키는 확인된 Nav1.8 돌연변이는 없다. Nav1.8은 테트로도톡신에 의한 저해에 둔감한 대부분의 뉴런 Nav 아이소형과는 다르다. Nav1.8과 유사한 Nav1.9는, 또한 배근 신경절 뉴런에서 주로 발현되는 테트로도톡신 둔감성 나트륨 통로이다(Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8968).

몇몇 독립적인 유전 연구로부터의 최근의 증거는 테트로도톡신-민감성 전압-의존성 나트륨 이온 통로 Nav 1.7(SCN9A)이 통증을 감지하는데 필요하다는 것을 제시하였다. 중증의 만성 통증의 희귀 유전적 형태인 원발성 홍색사지통증(Primary Erythromelalgia)과 발작성 극단적 통증 장애(Paroxysmal Extreme Pain Disorder)는 Nav 1.7의 활동을 증가시키는 돌연변이에 기인한다(Fertleman C. R., Baker M. D., Parker K. A., Moffatt S., et al., "SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes," Neuron 52:767-774, 2006; Yang Y., Wang Y., Li S, et al., "Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia," J. Med. Genet. 41:171-174, 2004; Drenth J. P. H., te Morsche R. H. M., Guillet G., Taieb A., et al., "SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels," J Invest Dermatol 124:1333-1338). 역으로, 두 개별적 임상 연구는 유전적 질환의 근본 원인인 CIP(Congenital Indifference to Pain)가 단백질을 절단하고 기능을 파괴하는 돌연변이를 통한 Nav 1.7의 기능의 상실임을 결정하였다(Cox J.J., Reimann F, Nicholas A. K., et al. "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain," Nature 444:894-898, 2006; Goldberg Y. P., MacFarlane J., MacDonald M. L., Thompson J., et al. "Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations," Clin Genet 71:311-319, 2007). 장애는 100% 침투력을 지닌 멘델적 열성 방식으로 유전된다. CIP와 연관된 표현형은 극단적이다: 병든 개체들은 무통증 화상, 출산, 맹장염 및 골절을 경험하였을 뿐만 아니라 바늘통각(pinprick)이나 힘줄 압력과 같은 통증의 임상적 척도에 무감각한 것으로 보고되어 있다. 그러나 감각 기능, 운동 기능, 자율 기능 및 기타 측정된 기능은 정상이며 단지 보고된 비정상은 후각상실(냄새를 맡지 못하는 것)이다. 이러한 연구는 통증 경로에 있는 많은 가능한 표적 중 Nav 1.7이 통증 인식에 중요한 하나 이상의 조절점을 통제함을 나타낸다.

리도카인, 멕실레틴 및 카바마제핀과 같은 비선택성 나트륨 통로 저해제는 신경병증성 통증을 포함하는 만성 통증에서 임상 효능을 나타내지만, 통증 경로 외부의 나트륨 통로에 대한 효과로 인해 마찬가지로 용량 및 사용이 제한된다. 리도카인은 경미한 수술을 위해 의사가 사용하는 국소 마취제이다. 이것은 치과 진료소의 주된 노보카인이다. 그러나 이러한 화합물은 다양한 나트륨 통로 아형을 구분하지 못하므로, 전신 통증 킬러로서 사용하기에 부적합하다. 이온 통로를 차단하는 독을 연구하는 호주의 퀸즈랜드 대학의 교수인 Glenn F. King은 "Nav1.7을 차단하지만 또한 Nav1.5도 차단하는 약을 투여하면 환자는 심장 마비로 사망할 것이다"라고 말한다. "완전히 통증없는 죽음이 될 것이지만, 그렇더라도 환자는 죽을 것이다". 따라서, Nav1.7에 대한 선택성은 특히 Nav1.5에 비해서 바람직하다. 연구자들은 단지 Nav1.7의 활성을 저해하거나 차단하는 분자를 찾기 위해 노력을 다했다. 이 문제를 복합화하기 위해, 전압 의존성 나트륨 통로 단백질의 각 하위유형의 동일성, 모든 위치, 모든 기능 및/또는 3차 구조는 알려지지 않았거나 완전히 이해되지 않았다.

결과적으로, 다수의 연구자가 Nav1.7의 소분자 저해제를 동정하려고 시도하고 있다. 예를 들어, Chafeev 등은 미국 특허 제8,101,647호에서 통증과 같은 나트륨 통로 매개 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 스피로-옥신돌 화합물을 개시한다. 국제 공개 WO 2013/134518 및 WO 2014/201206은 본 발명의 설폰아마이드 유도체와는 상이한 설폰아마이드 유도체를 개시한다. 따라서, 통증을 치료하기 위해서는 적어도 Nav1.5 이상에 비해서 선택적인 Nav1.7 저해제를 동정할 필요가 있다. 본 발명은 적어도 Nav1.5에 비해서 Nav 1.7의 선택적인 저해제인 화합물을 제공한다.

실시형태 1에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 중, 기 는 이고;

R¹은 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 그리고 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)OR^a 또는 -(CR^bR^b)_nNR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며;

R²는 C₁ _- ₆알킬, 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 그리고 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C₁ _-6알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mA, -C₂ _- ₆알켄일-A, -C₂ _- ₆알켄일-A 또는 -O(CR^bR^b)_m-A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R⁶ 치환체로 치환되며;

R³은 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되며;

R⁵는 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되고;

A는 4 내지 9 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 그리고 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mOH, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CN, -C(=O)NR^aR^a, -O-(CR^bR^b)_mB 또는 -(CR^bR^b)_mB로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환되며;

B는 5 내지 6 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3 내지 5원 사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 그리고 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C_1-6알킬, -OC₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CN 또는 -C(=O)NR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁸ 치환체로 치환되며;

각각의 R^a는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆할로알킬, -OC₁ _- ₆할로알킬 또는 -OC₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R^b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆할로알킬, -OC₁ _- ₆할로알킬 또는 -OC₁ _- ₆알킬이며;

각각의 R^c는 독립적으로 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

실시형태 1a에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-a의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1b에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-b의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1c에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-c의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1d에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-d의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1e에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-e의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1f에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-f의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1g에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-g의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1h에서, 본 발명은, 가 인, 화학식 (I)-h의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 1i에서, 본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 중, 기 는 이고;

R¹은 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 그리고 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)OR^a, 또는 -(CR^bR^b)_nNR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며;

R²는 C₁ _- ₆알킬, 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 그리고 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mA, -C₂ _-6알켄일-A, -C₂ _-6알켄일-A 또는 -O(CR^bR^b)_m-A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R⁶ 치환체로 임의로 치환되며;

R³, R⁴ 및 R⁵의 각각은 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되고;

A는 4 내지 9 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 그리고 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mOH, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C_1- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -CN, -C(=O)NR^aR^a, -O-(CR^bR^b)_mB 또는 -(CR^bR^b)_mB로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환되며;

B는 5 내지 6 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3 내지 5원 사이클로알킬기이되, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 그리고 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CN 또는 -C(=O)NR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁸ 치환체로 치환되며;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆할로알킬, -OC₁ _- ₆할로알킬 또는 -OC₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R^c는 독립적으로 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이며;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

실시형태 2에서, 본 발명은, R²가 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴기인, 실시형태 1, 1a 내지 1i 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 2a에서, 본 발명은, 각각의 R²가 페닐인, 실시형태 1, 1a 내지 1i 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 2b에서, 본 발명은, 각각의 R²가 피리딘일인, 실시형태 1, 1a 내지 1i 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 3에서, 본 발명은, 각각의 R²가 -OC₁ _- ₆알킬, 할로, -C₁ _- ₆알킬, 할로C_1-6알킬, -(CR^bR^b)_m-A 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R⁶ 치환체로 치환되는, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 3a에서, 본 발명은, 상기 R⁶-(CR^bR^b)_m-A기에서, A가 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일로부터 선택된 고리이되, 여기서 고리는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환되고; 각각의 R^b가 독립적으로 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이며; 그리고 m이 0 또는 1인, 실시형태 3에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 3b에서, 본 발명은, 상기 R⁶-C₂ _- ₆알킨일-A기에서, A가 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환된, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리와 같은 C₃ _- ₈사이클로알킬 고리인, 실시형태 3에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 3c에서, 본 발명은, 상기 R⁶-(CR^bR^b)_m-A기에서, A가 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일로부터 선택된 고리이되, 여기서 고리는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCH₂CF₃ 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환되고; 각각의 R^b가 독립적으로 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이며; 그리고 m이 0 또는 1인, 실시형태 3에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 4에서, 본 발명은, R²가 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는 3개의 R⁶ 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딘일 고리인, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 3a 내지 3c 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(a) 고리 D에 대해서 오쏘: R⁶이 메틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택됨;

(b) 고리 D에 대해서 메타: R⁶이 메틸, F 또는 Cl로부터 선택됨; 및

(c) 고리 D에 대해서 파라: R⁶이 F, Cl, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리로부터 선택됨.

실시형태 4a에서, 본 발명은, 상기 고리 D에 대해서 오쏘인 R⁶이 메톡시인, 실시형태 4에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

실시형태 4b에서, 본 발명은, 상기 고리 D에 대해서 메타인 R⁶이 F 또는 Cl인, 실시형태 4에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 4c에서, 본 발명은, 상기 고리 D에 대해서 파라인 R⁶이 F, Cl, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시 또는 -CF₃로부터 선택된 1 내지 3개의 R⁷ 치환체로 치환된 페닐인, 실시형태 4에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 4d에서, 본 발명은, R²가 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는 3개의 R⁶ 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딘일 고리인, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 3a 내지 3c 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(b) 고리 D에 대해서 메타: R⁶이 존재하지 않거나, 메틸, F 또는 Cl로부터 선택됨; 및

(c) 고리 D에 대해서 파라: R⁶이 할로, 페닐 고리 또는 피리딜 고리로부터 선택되되; 여기서 상기 페닐 고리 또는 피리딜 고리의 각각은 F, Cl, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환됨.

실시형태 5에서, 본 발명은, R²가 페닐 고리인, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 4a 내지 4d 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 5a에서, 본 발명은, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 인, 실시형태 5에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 5b에서, 본 발명은, R²가 피리딘일 고리인, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 3a 내지 3c, 4a 내지 4d에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 6에서, 본 발명은, R³, R⁴ 및 R⁵의 각각이 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되는, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 3a 내지 3c, 4a 내지 4d, 5, 5a 내지 5b에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7에서, 본 발명은, R¹이 5 내지 6원 헤테로아릴기인, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 3a 내지 3c, 4a 내지 4d, 5, 5a 내지 5b, 6에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7a에서, 본 발명은, 상기 R¹이 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리다진일, 피리딜 또는 피리미딘일 고리이되, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7b에서, 본 발명은, 상기 R¹이 이되;

여기서 고리가 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7c에서, 본 발명은, 상기 R¹이 비치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7d에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7e에서, 본 발명은, R¹이비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7f에서, 본 발명은, R¹이비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7g에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7h에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7i에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7j에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7k에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7l에 있어서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 7m에서, 본 발명은, R¹이 비치환되거나 또는 할로 또는 -C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 인, 실시형태 7에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 8에서, 본 발명은, 하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-4-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-4-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-4-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac-(5R)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-(5R)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-(5R)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac-(5S)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-(5S)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-(5S)-N-3-아이소옥사졸릴-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac-(7S)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-(7S)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-(7S)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac-(7R)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-(7R)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-(7R)-N-3-아이소옥사졸릴-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,2,4-티아다이아졸-5-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(2-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(2-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(2-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-(5-플루오로-2-피리미딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(5-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-(6-플루오로-2-피리딘일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-1,2,4-옥사다이아졸-3-일-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-1,2,4-옥사다이아졸-3-일-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-1,2,4-옥사다이아졸-3-일-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-N-3-아이소옥사졸릴-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -2-옥소-N-2-피리미딘일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-2-옥소-N-2-피리미딘일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-2-옥소-N-2-피리미딘일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4-(사이클로펜틸에틴일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4-(사이클로펜틸에틴일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4-(사이클로펜틸에틴일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-3'-사이아노-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-3'-사이아노-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-3'-사이아노-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘일)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-(6-메틸-4-피리미딘일)-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac-1-(4'-클로로-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-2,2'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2,2'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2,2'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딘일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딘일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딘일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-3-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

Rac -1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

P-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

M-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(5'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(5'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-4',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-5-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-2',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-2',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-2',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-4',5-다이메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-4',5-다이메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-4',5-다이메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4'-(다이플루오로메틸)-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-(다이플루오로메틸)-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-(다이플루오로메틸)-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-플루오로-3',5,5'-트라이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-플루오로-3',5,5'-트라이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-플루오로-3',5,5'-트라이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(2-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(2-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(2-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

M-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드;

P-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드; 및

M-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드.

실시형태 9에서, 본 발명은, 하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

P-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드; 및

P-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드.

실시형태 9a에서, 본 발명은, 하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;

1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드; 및

1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드.

실시형태 10에서, 본 발명은, 실시형태 8 및 9 내지 9a에 기술된, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 11에서, 본 발명은, 실시형태 8 및 9 내지 9a에 기술된, 독립적으로 각 개별적인 화합물의 P 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 12에서, 본 발명은, 실시형태 8 및 9 내지 9a에 기술된, 독립적으로 각 개별적인 화합물의 M 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

실시형태 13에서, 본 발명은, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 4a 내지 4d, 5, 5a 내지 5b, 6, 7, 7a 내지 7m, 8, 9 내지 9a, 10, 11, 12 중 어느 하나에 따른, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

실시형태 14에서, 본 발명은, 통증, 기침 또는 가려움을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의, 실시형태 1, 1a 내지 1i, 2, 2a 내지 2b, 3, 4a 내지 4d, 5, 5a 내지 5b, 6, 7, 7a 내지 7m, 8, 9 내지 9a, 10, 11, 12, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

실시형태 15에서, 본 발명은, 통증이 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 류마티스 관절염과 연관된 통증, 골관절염과 연관된 통증, 암과 연관된 통증, 암, 또는 당뇨병과 연관된 통증으로부터 선택되는, 실시형태 14의 방법을 제공한다.

실시형태 16에서, 본 발명은, 기침이 바이러스 감염후(post viral) 기침, 바이러스성 기침, 또는 급성 바이러스성 기침으로부터 선택되는, 실시형태 30의 방법을 제공한다. 문헌[Dib-Hajj. et. al., "The Na_V1.7 sodium channel: from molecule to man", Nature Reviews Neuroscience (2013), 14, 49-62] 참조.

실시형태 17에서, 본 발명은, 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 하위 실시형태에서, 상기 방법은 이하의 반응식 A에 기재된 바와 같다.

실시형태 18에서, 본 발명은, 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에서 이용되는 중간체 화합물을 제공한다. 하위 실시형태에서, 상기 중간체 화합물은 이하의 반응식 A에 기재된 바와 같다.

본 발명은, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 (I), 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는, 통증과 같은 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 전형적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬기이며, 그 기는 통상 C₁-₈알킬로서 대표된다.

용어 "할로C₁ _- ₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖고 그리고 1개 이상의 할로기로 치환된 직선 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 할로C₁ _- ₆알킬기의 대표적인 예는 메틸 브로마이드(-CH₂Br), 2-플루오로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-다이클로로프로필(-CH₂CH(Cl)CH₂Cl), 3-아이오도아이소프로필, 4-플루오로부틸 등을 포함한다. 전형적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬기이며, 그 기는 통상 C₁-₈알킬로서 대표된다.

용어 "하이드록시C₁ _- ₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖고 그리고 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환된 직선 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 하이드록시C₁ _-6알킬기의 대표적인 예는 하이드록시메틸(-CH₂OH), 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시프로필(-CH₂CH(OH)CH₂OH), 3-하이드록시아이소프로필, 4-하이드록시부틸 등을 포함한다. 전형적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬기이며, 그 기는 통상 C₁-₈알킬로서 대표된다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 프로폭시 및 아이소부톡시를 포함한다. 통상의 알콕시기는 C₁-₈알콕시이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 플루오린, 브로민 또는 요오드를 의미한다.

용어 "알켄일"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알켄일기의 대표적인 예는 에텐일, 프로펜일, 알릴, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다. 통상의 알켄일기는 C₂-₈알켄일이다.

용어 "알킨일"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알킨일기의 대표적인 예는 에틴일, 프로핀일(프로파길) 및 부틴일을 포함한다. 통상의 알킨일기는 C₂-₈알킨일이다.

용어 "사이클로알킬"은 환식의 비방향족 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 통상의 사이클로알킬기는 C₃-₈ 사이클로알킬기이다.

용어 "퍼플루오로알킬"은, 수소 원자 모두가 플루오린 원자로 대체되어 있는 알킬기를 의미한다. 통상의 퍼플루오로알킬기는 C₁-₈퍼플루오로알킬이다. 통상의 퍼플루오로알킬기의 예는 -CF₃이다.

용어 "아실"은 유기 산으로부터 하이드록시기(-OH)의 제거에 의해서 유래된 기를 의미한다. 예를 들어, 아실기 CH₃C(=O)-는 CH₃C(=O)OH로부터 하이드록시기의 제거에 의해 형성된다.

용어 "아릴"은 환식의 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 통상의 아릴기는 6 내지 13원 고리이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 산소, 질소 또는 황 원자를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 아릴기 중의 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되어 있는 환식의 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴기가 1개 초과의 헤테로원자를 함유한다면, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미딘일, 이미다졸릴, 티엔일, 퓨릴, 피라진일, 피롤릴, 인돌릴, 트라이아졸릴, 피리다진일, 인다졸릴, 퓨린일, 퀴놀리진일, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 아이소티아졸릴 및 벤조[b]티엔일을 포함한다. 통상의 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 13원 고리이다. 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 및 6원 고리인 헤테로아릴기가 특히 통상적이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되어 있는 사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기가 1개 초과의 헤테로원자를 함유한다면, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 테트라하이드로퓨릴, 몰폴린일, 피페라진일, 피페리딘일 및 피롤리딘일을 포함한다. 또한 헤테로사이클로알킬기가 2개 이상의 이중 결합을 갖는 것도 가능하지만 방향족은 아니다. 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬기의 예는 다이하이드로퓨란을 포함한다. 통상의 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 고리이다. 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 및 6원 고리인 헤테로사이클로알킬기가 특히 통상적이다.

또한 환식 고리기, 즉, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬이 1개 초과의 고리를 포함할 수 있음에 유의한다. 예를 들어, 나프틸기는 융합된 이환식 고리계이다. 또한 본 발명이 가교 원자를 가진 고리기 또는 스피로 배향을 가진 고리기를 포함하는 것이 의도된다.

임의로 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 5 내지 6원 방향족 고리의 대표적인 예는 페닐, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 및 피라진일이다.

임의로 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진, 부분 포화된, 완전 포화된 또는 전체 불포화된 5 내지 8원 고리의 대표적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐이다. 추가의 예시적인 5원 고리는 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2-다이티올릴, 1,3-다이티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 3H-1,2,3-다이옥사졸릴, 1,2,4-다이옥사졸릴, 1,3,2-다이옥사졸릴, 1,3,4-다이옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴, 및 1,3-옥사티올릴이다.

추가의 예시적인 6원 고리는 2H-피란일, 4H-피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 1,2-다이옥신일, 1,3-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 몰폴린일, 1,4-다이티안일, 티오몰폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이티안일, 4H-1,2-옥사진일, 2H-1,3-옥사진일, 6H-1,3-옥사진일, 6H-1,2-옥사진일, 1,4-옥사진일, 2H-1,2-옥사진일, 4H-1,4-옥사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 1,4-옥사진일, o-아이소옥사진일, p-아이소옥사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 1,2,6-(3-옥사티아진일, 및 1,4,2-옥사다이아진일이다.

추가의 예시적인 7원 고리는 아제핀일, 옥세핀일, 티에핀일 및 1,2,4-트라이아제핀일이다.

추가의 예시적인 8원 고리는 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일 및 사이클로옥타다이엔일이다.

임의로 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 2개의 융합된 부분 포화된, 완전 포화된 또는 전체 불포화된 5 및/또는 6원 고리로 이루어진 예시적인 이환식 고리는 인돌리진일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 사이클로펜타(b)피리딘일, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조(b)티엔일, 벤조(c)티엔일, 1H-인다졸릴, 인독사진일, 벤즈옥사졸릴, 안트란일릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 인덴일, 아이소인덴일, 나프틸, 테트랄린일, 데칼린일, 2H-1-벤조피란일, 피리도(3,4-b)피리딘일, 피리도(3,2-b)피리딘일, 피리도(4,3-b)-피리딘일, 2H-1,3-벤즈옥사진일, 2H-1,4-벤즈옥사진일, 1H-2,3-벤즈옥사진일, 4H-3,1-벤즈옥사진일, 2H-1,2-벤즈옥사진일 및 4H-1,4-벤즈옥사진일이다.

환식 고리기는 하나보다 많은 방식으로 다른 기에 결합될 수 있다. 특정 결합 배열이 특정되지 않은 경우, 모든 가능한 배열이 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 포함하고, 용어 "티엔일"은 2- 또는 3-티엔일을 포함한다.

용어 "비치환된"은 분자 또는 기 상의 수소 원자를 의미한다. 용어 "치환된"은 분자 또는 기 상의 수소 원자가 기 또는 원자로 대체되는 것을 의미한다. 전형적인 치환체는 할로겐, C₁-₈알킬, 하이드록실, C₁-₈알콕시, -NR^xR^x, 나이트로, 사이아노, 할로 또는 퍼할로C₁-₈알킬, C₂-₈알켄일, C₂-₈알킨일, -SR^x, -S(=O)₂R^x, -C(=O)OR^x, -C(=O)R^x를 포함하되, 여기서 각각의 R^x는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈ 알킬이다. 치환체가 -NR^xR^x인 경우, R^x기는 질소 원자와 함께 결합되어 고리를 형성할 수 있음에 유의한다.

치환체로서 사용되는 경우, 용어 "옥소"는, 전형적으로 탄소 원자에 부착되는 =O기를 의미한다.

수소 원자를 대체하는 기 또는 원자는 또한 치환체라 불린다.

임의의 특정 분자 또는 기는 대체될 수 있는 수소 원자의 수에 따라서 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다.

기호 "-"는 공유 결합을 나타내고 그리고 또한 다른 기에 대한 부착점을 나타내기 위하여 라디칼기에 사용될 수 있다. 화학 구조에서, 이 기호는 통상 분자 내의 메틸기를 나타내는데 이용된다.

용어 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선, 약화 또는 제거하거나, 또는 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 예방 또는 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물 또는 제형의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어, 볼루스 주사에 의해 모두 한번에, 일련의 정제에 의해 다회 투여될 수 있거나, 또는 소정 시간 기간에 걸쳐서 예를 들어 경피 전달을 이용해서 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한 화합물의 용량은 시간 경과에 따라서 변화될 수 있음에 유의한다.

또한, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 병용하여, 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 약제학적 활성 화합물은 본 발명의 화합물과 동일한 질환 또는 병태 또는 상이한 질환 또는 병태를 치료하도록 의도될 수 있다. 환자가 다수의 약제학적 활성 화합물을 받게 되거나 받고 있는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우에, 활성 화합물은 하나의 정제에서, 또는 한번에 또는 임의의 수순으로 순차로 투여될 수 있는 별도의 정제에서 발견될 수 있다. 또한, 조성물은 상이한 형태일 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 1종 이상의 화합물이 정제에 의해 전달될 수 있는 한편, 다른 것은 시럽으로서 경구로 또는 주사에 의해 투여된다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 수순이 상정된다.

본 발명의 화합물은 통증, 만성 기침 또는 가려움과 같은 Nav 1.7에 의해 매개된 질환 및/또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.

통증은 전형적으로 주된 유형들: 통증의 지속기간에 기초하여 만성 및 급성 통증으로 나뉜다. 전형적으로, 만성 통증은 3개월보다 길게 지속된다. 만성 통증의 예는 류마티스 관절염과 연관된 통증, 골관절염, 요추천골 신경근병증 또는 암을 포함한다. 만성 통증은 또한 특발성 통증을 포함하며, 이것은 원인이 확인되지 않은 통증이다. 특발성 통증의 일례는 섬유근육통이다.

다른 유형의 통증은 침해수용성(nociceptive) 통증. 침해수용성 통증은 열적, 기계적 또는 화학적 자극과 같은 고도로 유독한 사건에 반응하는 말초 신경 섬유의 자극에 의해 초래된다.

또 다른 유형의 통증은 신경병증성 통증이다. 신경병증성 통증은 신경계의 일부에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 초래되는 통증이다. 환각지 통증은 신경병증성 통증의 한 유형이다. 환각지 통증에서, 신체는 더 이상 존재하지 않는 신체의 일부로부터의 통증을 검지한다. 예를 들어, 다리가 절단된 사람은 다리가 더 이상 존재하지 않는데도 불구하고 다리 통증을 느낄 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 본 발명에 의해 제공되는 치료 방법의 일 실시형태에 있어서, 질환은 만성 통증이다. 다른 양상에서, 만성 통증은 대상포진후 신경통(대상포진), 류마티스 관절염, 골관절염, 당뇨성 신경병증, 복합부위 통증 증후군(CRPS), 암 또는 화학요법-유도 통증, 만성 요통, 환각지 통증, 삼차 신경통, HIV-유도 신경병증, 군발성 두통 장애, 및 편두통, 원발성 홍색사지통증, 및 발작성 극단적 통증 장애와 연관되지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Nav 1.7 저해제에 대한 기타 적응증은, 우울증(Morinville et al., J Comp Neurol ., 504:680-689 (2007)), 양극성 및 기타 CNS 장애(Ettinger and Argoff, Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)), 간질: 앞선 문헌 참조, 및 Gonzalez, Termin, Wilson, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 29:168-192 (2006)), 다발성 경화증(Waxman, Nature Neurosci. 7　:932-941 (2006)), 파킨슨병(Do and Bean, Neuron 39　:109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci . 27　:645-656 (2007)), 하지불안 증후군, 운동실조, 수전증, 근육 약화, 근육긴장이상, 파상풍(Hamann M., et. al., Exp . Neurol . 184(2):830-838, 2003), 불안, 우울증(McKinney B. C, et. al., Genes Brain Behav. 7(6):629-638, 2008), 학습 및 기억, 인지(Woodruff-Pak D. S., et. al., Behav . Neurosci . 120(2):229-240, 2006), 심장 부정맥 및 세동, 수축력, 울혈성 심부전, 동기능부전 증후군(sick sinus syndrome)(Haufe V., et. al., J Mol . Cell Cardiol . 42(3):469-477, 2007), 정신분열증, 뇌졸중 후의 신경보호, 약물 및 알코올 남용(Johannessen L. C., CNS Drugs 22(1)27-47, 2008), 알츠하이머병(Kim D. Y., et. al., Nat. Cell. Biol . 9(7):755-764, 2007) 및 암(Gillet L., et. al.,J Biol Chem 2009, Jan 28 (epub))을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 양상은, 급성 및/또는 만성 염증성 및 신경병증성 통증, 치과 통증, 일반적 두통, 편두통, 군발성 두통, 혼합된-혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적인 염증, 관절염, 류마티스성 질환, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 장애, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 질환, 만성 염증성 병태, 염증성 통증 및 연관된 통각과민증 및 이질통증(allodynia), 신경병증성 통증 및 연관된 통각과민증 및 이질통증, 당뇨성 신경병증 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증(sympathetically maintained pain), 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome), 천식, 상피 조직 손상 또는 기능장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서의 내장 운동성의 교란, 상처, 화상, 알러지 피부 반응, 가려움증, 백반증, 일반적 위장 장애, 소화관 궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도된 위병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알러지성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 통증의 바람직한 유형은 만성 신경병증성 통증이다. 치료될 통증의 다른 바람직한 유형은 만성 염증성 통증이다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 통증을 치료하는데 사용되는 다른 화합물과 병용하여 이용될 수 있다. 이러한 다른 화합물의 예는 아스피린, 셀레콕십, 하이드로코돈, 옥시코돈, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 가바펜틴 및 프레가발린을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 화합물을 함유하는 약물의 부류의 예는 비스테로이드계 항염증성 화합물(NSAIDS), 스테로이드계 화합물, 사이클로옥시게나제 저해제 및 아편계 진통제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 당뇨병, 비만을 치료하고/하거나 체중 감소를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 용어 "약제학적 활성 화합물"은 생물제제(biologics), 예컨대, 단백질, 항체 및 펩티바디를 포함할 수 있음에 유의한다.

본 발명의 일 양상은 개별적으로 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합물에 의한 질환/병태의 치료를 상정하므로, 본 발명은 추가로 키트 형태의 별도의 약제학적 조성물을 병용하는 것에 관한 것이다. 키트는 2종의 개별의 약제학적 조성물: 본 발명의 화합물과 제2의 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 분할된 병 또는 분할된 포일 포켓과 같은 개별의 조성물을 수용하기 위한 용기를 포함한다. 용기의 추가의 예는 시린지(syringe), 박스 및 백을 포함한다. 전형적으로, 키트는 개별의 성분의 사용을 위한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 개별의 성분이 바람직하게는 상이한 투약 형태(dosage form)(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되거나 상이한 투약 간격으로 투여되는 경우, 또는 병용물의 개별의 성분의 적정이 처방 의사 또는 수의사에 의해 요망되는 경우 특히 유리하다.

이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고, 약제학적 단위 투약량 형태(정제, 캡슐 등)의 포장을 위하여 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 포일로 피복된 비교적 강성 재료의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안 오목부(recess)들이 플라스틱 포일에 형성된다. 오목부들은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기와 형상을 갖는다. 다음에, 정제 또는 캡슐을 오목부에 배치하고 비교적 강성 재료의 시트를 오목부가 형성되는 방향과는 반대인 포일의 면에 플라스틱 포일에 대항하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 오목부에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 오목부 상에 압력을 수동으로 인가하는 것에 의해서 개구부가 오목부의 개소에서 시트 내에 형성됨으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있게 한다. 이어서 정제 또는 캡슐이 상기 개구부에 의해 제거될 수 있다.

정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로 키트 상에 기억 보조기능을 제공하는 것이 가능하며, 이에 의해서 그 숫자는 그와 같이 특정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 대응한다. 이러한 기억 보조 기능의 다른 예는 카드 상에 인쇄된 캘린더이며, 예컨대, 다음과 같다: "첫번째 주, 월요일, 화요일, . . . 등. . . 두번째 주, 월요일, 화요일, . . . "등. 기억 보조 기능의 다른 변형이 용이하게 명백할 것이다. "일일 용량"은 주어진 날에 섭취해야 할 단일의 정제 또는 캡슐 또는 수개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 한편, 두번째 화합물의 일일 용량은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 기억 보조기능은 이것을 반영해야 하고 활성제의 정확한 투여를 보조해야 한다.

본 발명의 다른 구체적인 실시형태에서, 의도된 사용 수순으로 한번에 하나씩 일일 용량을 분배하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 디스펜서에는 요법에의 순응을 더욱 용이하게 하기 위하여 기억 보조기능이 장착된다. 이러한 기억 보조기능의 일례는 분배된 일일 용량의 숫자를 나타내는 기계식 카운터이다. 이러한 기억 보조기능의 다른 예는, 액정 독출 또는 예를 들어 최종 일일 용량이 섭취된 날짜를 독출하고/하거나 그 다음 용량이 섭취되어야 하는 날짜를 상기시키는 음성 리마인더 신호가 결합된 배터리-작동식 마이크로칩 메모리이다.

본 발명의 화합물 및 다른 약제학적으로 활성인 화합물은, 필요시, 경구로, 직장으로, 비경구로(예컨대, 정맥내로, 근육내로 또는 피하로), 낭내로, 질내로, 복강내로, 방광내로, 국부로(예컨대, 분말, 연구 또는 점적제), 또는 협측 또는 비강 분무로서 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 활성제를 투여하기 위하여 당업자가 사용하는 모든 방법이 상정된다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전, 그리고 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 오염은 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산 등을 첨가함으로써 방지될 수 있다. 또한, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해서 초래될 수 있다.

경구 투여용의 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 통상의 부형제(또는 담체), 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 규산으로서의 충전제 또는 증량제; (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아로서의 결합제; (c) 예를 들어, 글라이세롤로서의 보습제; (d) 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨으로서의 붕해제; (e) 예를 들어, 파라핀으로서의 용액 지연제; (f) 예를 들어, 4차 암모늄 화합물로서의 흡수 촉진제; 예를 들어, 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트로서의 흡습제; (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트로서의 흡착제; 및 (i) 예를 들어, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨, 또는 이들의 혼합물로서의 윤활제와 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당으로서의 이러한 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등을 이용해서 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다.

고체 투약 형태, 예컨대, 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립은 코팅과 셸, 예컨대, 장용 코팅 및 당업계에 잘 알려진 것들로 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 소정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물을 방출하는 그러한 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포매하는 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 필요 시 위에서 언급된 부형제들 중 1종 이상으로 마이크로-캡술화된 형태일 수 있다.

경구 투여용의 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투약 형태는, 활성 화합물 이외에도, 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-부틸렌 글라이콜, 다이메틸폼아마이드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

이러한 비활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 보조제, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다. 활성 화합물 이외에 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여용의 조성물은 바람직한 좌제이며, 이것은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 성분을 방출하는, 코코넛 버터, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소 투여용의 투약 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물 또는 피트(fit) 화합물은 생리학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수도 있는 임의의 보존제, 버터 또는 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 안 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.

본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 3,000 ㎎/일의 범위의 투약 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70㎏의 체중을 가진 정상의 성인 인간에 대해서, 약 0.01 내지 약 100 ㎎/킬로그램 체중의 범위의 투약량이 전형적으로 충분하다. 사용될 수 있는 구체적인 투약량 및 투약량 범위는 환자의 요건, 치료 중인 병태 또는 질환의 중증도 및 투여 중인 화합물의 생리학적 활성을 비롯한 많은 인자에 좌우된다. 특정 환자에 대한 투약량 범위 및 최적 투약량의 결정은 당업계의 통상의 능력 이내이다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 에스터, 아마이드 또는 전구약물(prodrug)로서 투여될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동소에서, 또는 유리 염기 또는 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고 이와 같이 해서 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)] 참조.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스터의 예는 C₁-C₈ 알킬 에스터를 포함한다. 허용가능한 에스터는 또한 C₅-C₇ 사이클로알킬 에스터뿐만 아니라, 벤질과 같은 아릴알킬 에스터를 포함한다. C₁-C₄ 알킬 에스터가 통상 이용된다. 본 발명의 화합물의 에스터는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 아마이드의 예는 암모니아, 1차 C₁-C₈ 알킬 아민, 및 2차 C₁-C₈ 다이알킬 아민으로부터 유래된 아마이드를 포함한다. 2차 아민의 경우에, 아민은 또한 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬기의 형태일 수 있다. 암모니아, C₁-C₃ 1차 알킬 아민 및 C₁-C₂ 다이알킬 2차 아민으로부터 유래된 아마이드가 통상 이용된다. 본 발명의 화합물의 아마이드는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.

용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여 체내에서 전환되는 화합물이다. 전환은 혈액 중 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 기전에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.

예시하기 위하여, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유할 경우, 전구약물은, 산기의 수소 원자를, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가진 (C₁-C₈ 알킬, (C₂-C1₂)알카노일옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 가진 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 가진 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 가진 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 가진 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 가진 1-(N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 3-프탈리딜, 4-크로노노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-다이(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 몰폴리노(C₂-₃)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.

마찬가지로, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 포함할 경우, 전구약물은, 알코올기의 수소 원자를, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 천연형 L-아미노산, -P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기의 제거로부터 얻어지는 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 설폰아마이드 모이어티를 포함할 경우, 전구약물은 설폰아마이드 N(H)를 -CH₂P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는-CH₂OC(O)(C₁-C₆)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 전구약물의 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이럴 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 상정된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 상정한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 함유한다면, 시스 및 트랜스 형태(각각 S 및 E로서 지칭됨) 둘 다뿐만 아니라 혼합물도 상정된다.

부분입체이성질체 혼합물과 같은 입체이성질체의 혼합물은, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 이들의 물리 화학적 차이에 기초하여 이들 개별의 입체화학적 성분으로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 알코올)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별의 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 회전장애이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 회전장애이성질체는 동일한 구조 화학식을 갖지만, 단일 결합의 측면 상에 주된 입체 장애로 인해 단일 결합 둘레의 제한된 회전에 기인하는 특정 공간적 배좌를 갖는 화합물이다. 회전장애이성질은 비대칭 탄소와 같은 입체발생 원소의 존재와는 독립적다. 용어 "P 회전장애이성질체" 또는 "M 회전장애이성질체"는 명백하게 동일한 쌍의 두 회전장애이성질체를 명명하는 것이 가능하도록 본 명세서에서 이용된다. 예를 들어, 하기 구조를 가진 실시예 28의 이하의 화합물은 카이럴 칼럼을 통해서 실시예 28-P 및 실시예 28-M의 회전장애이성질체의 쌍으로 분리될 수 있다:

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본 발명의 화합물은 물(수화물), 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 상정하고 포함한다.

또한 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체가 상정된다. 예를 들어, 테트라졸 모이어티의 호변이성질체 형태 모두가 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다. 호변이성의 다른 예는 다음과 같다:

.

당업자라면 본 명세서에 포함된 화합물 명칭 및 구조가 화합물의 특정 호변이성질체에 기초할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 단지 특정 호변이성질체에 대한 명칭 또는 구조가 사용될 수 있지만, 달리 기술되지 않는 한, 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

또한, 본 발명은 실험실 수법, 예컨대, 합성 화학자에게 잘 알려진 것들을 이용해서 시험관내에서 합성되거나; 또는 생체내 수법을 이용해서, 예컨대, 대사, 발효, 소화 등을 통해서 합성된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 본 발명의 화합물은 시험관내 수법과 생체내 수법의 조합을 이용해서 합성될 수 있는 것이 상정된다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 원자수를 가진 원자로 대체되는 사실을 제외하고, 본 명세서에 기술된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소를 포함한다. 다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 수소 원자 대신에 1개 이상의 중수소 원자(2H)를 함유한다.

전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, ³H, 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이성을 위하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, ²H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 체내 반감기 또는 저감된 투약량 요건에 기인하는 특정 치료적 이점을 부여할 수 있고, 따라서, 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 결정질 상태를 포함하는 다양한 고체 상태로 그리고 비정질 상태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의, 다형체로도 불리는 상이한 결정질 상태 및 비정질 형태가 본 발명의 일부로서 상정된다.

본 발명의 화합물을 합성함에 있어서, 소정의 이탈기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "이탈기"("LG")는 일반적으로 친핵체에 의해 대체 가능한 기를 지칭한다. 이러한 이탈기는 당업계에 공지되어 있다. 이탈기의 예는, 할라이드(예컨대, I, Br, F, Cl), 설포네이트(예컨대, 메실레이트, 토실레이트), 설파이드(예컨대, SCH₃), N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트라이아졸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 친핵체의 예는, 아민, 티올, 알코올, 그리냐르 시약, 음이온성 종(예컨대, 알콕사이드, 아마이드, 카바니온) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 기타 간행물은 이들의 전문이 참고로 본 명세서 편입된다.

이하에 제시된 실시예는 본 발명의 구체적인 실시형태를 예시한다. 이들 실시예는 대표적인 것을 의미하고 어떠한 방식으로도 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

퍼센트(%)가 액체에 관하여 사용될 경우, 이것은 그 용액에 관하여 부피 퍼센트임에 유의한다. 고체가 사용될 경우, 이는 고체 조성물에 관하여 퍼센트이다. 상업적 공급처로부터 얻어진 물질은 전형적으로 추가의 정제 없이 사용되었다. 공기 및 수분 민감성 시약을 포함하는 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤 분위기 하에 수행되었다. 순도는 254㎚ 및 215㎚에서 UV 검출을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템(시스템 A: 애질런트 조박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB-C8 4.6 x 150㎜, 5㎛, 1.5 ㎖/분에서 15분 동안 0.1% TFA와 함께 H₂O 중 5 내지 100% CH₃CN; 시스템 B: 조박스(Zorbax) SB-C8, 4.6 x 75㎜, 1.0 ㎖/분에서 12분 동안 0.1% 폼산과 함께 H₂O 중 10 내지 90% CH₃CN)(애질런트 테크놀로지스사, 캘리포니아주 샌타클래라시 소재)을 이용해서 측정되었다. 실리카겔 크로마토그래피는 일반적으로 사전패킹된 실리카겔 카트리지(바이오타지사(Biotage), 스웨덴 웁살라 소재 또는 텔레다인-이스코사(Teledyne-Isco), 네브라스카주 링컨시 소재)로 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AV-400(400 MHz) 분광계(브루커사(Bruker Corporation), 위스콘신주 매디슨시 소재) 또는 바리안(Varian)(애질런트 테크놀로지스사(Agilen Technologies), 캘리포니아주 샌타클래라시 소재) 400 MHz 분광계 상에 주위 온도에서 기록되었다. 모든 관찰된 양성자는 표시된 적절한 용매 중에서 테트라메틸실란(TMS) 또는 기타 내부 기준으로부터의 백만분율(ppm) 다운필드로서 보고된다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, br = 브로드, m = 다중항), 결합 상수, 및 양성자의 수. 저-분해능 질량분광(MS) 데이터는 낮은 공명 전기분무 모드(ESI) 및 254㎚ 및 215㎚에서의 UV 검출을 이용하는 애질런트 1100 시리즈(애질런트 테크놀로지스사, 캘리포니아주 샌타클래라시 소재) LC/MS 상에서 결정되었다.

이하의 약어가 본 명세서에서 이용될 수 있다:

일반적인 합성 개요

본 발명의 화합물은 이하에 나타낸 일반적인 반응식에 묘사된 방법에 의해 제조될 수 있다.

달리 기술되지 않는 한, 이들 화합물을 제조함에 있어서 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co.)(위스콘신주의 밀워키에 소재), 바켐사(Bachem)(캘리포니아주 토런스에 소재) 또는 시그마사(Sigma)(미주리주 세인트루이스에 소재)와 같은 상업적 공급처로부터 입수 가능하거나, 또는 예컨대, 문헌들[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 예시일 뿐이고, 이들 반응식에 대한 각종 변형이 이루어질 수 있으며 본 개시내용을 참조하여 당업자에게 추천될 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체, 그리고 최종 생성물은, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 통상의 수법을 이용해서 필요시 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯하여 통상의 수법을 이용해서 특성규명될 수 있다.

반대로 특정되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐서, 가장 바람직하게는 약 실온(주위 온도), 예컨대, 약 20℃에서 대기압에서 일어난다.

발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 및 이의 하위속, 즉, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 이하에 예시되고 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 A

단계 1: 알킬화 단계. 단계 1에서, 케톤, 예컨대, 출발 물질 1(여기서 R³, R⁴ 및 R⁵는 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같고, 예컨대, H 또는 메틸이며, PG는 아미노 보호기, 예컨대, tert-부틸옥시카보닐(BOC)기 또는 벤질(Bn)기임)은, -78℃ 내지 실온에서, 유기 용매, 예컨대 극성 에터 용매, 예컨대 THF 중, 염기, 예컨대 t-BuOK의 존재에서, 화합물 2, 예컨대 메틸 3-메톡시아크릴레이트와 반응하여, 중간체 화합물 3을 형성할 수 있다.

단계 2: 고리 형성 단계. 중간체 화합물 3은, 상승된 온도, 예컨대 실온에서 100℃까지에서, 각종 용매, 예컨대 톨루엔, 1,4-다이옥산, THF, 또는 DME 중, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재에서, 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)의 존재에서, 아민 시약 4와 반응하여, 화합물 5를 형성할 수 있다.

단계 3: 탈보호 단계. 화합물 5는, 주위 온도에서, 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, CCl₄, 또는 순수한 용매 중, 탈보호제, 예를 들어, tert-부틸옥시카보닐　보호기(Boc) 제거제, 예컨대 트라이플루오로아세트산과, 또는 대안적으로, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 THF 중, 탄소 및 수소 가스의 존재에서, 벤질 보호기(Bn) 제거제와 반응, 예컨대 팔라듐을 이용한 수소화분해되어, 화합물 6을 형성할 수 있다.

단계 4: 설포닐화 단계: 화합물 6은, 각종 용매, 예컨대 아세토나이트릴 또는 벤조나이트릴 중, 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민의 존재 하에, 상승된 온도, 예컨대 130℃에서, 설폰아마이드 중간체 화합물 7, 예컨대 N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드와 반응하여 라세미 화합물 8을 형성할 수 있다.

단계 5: 분리 단계: 라세미 화합물 8은 용매, 예컨대 35% 메탄올 중에서 카이럴 칼럼, 예컨대 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크(Whelk)-O 칼럼)를 통해서 회전장애이성질체 8P 및 8M의 쌍으로 분리될 수 있다.

가교결합 단계:

반응식 A에서, 화합물 8은 추가의 치환을 포함할 수 있다. 이러한 화합물 8은 반응식 A 내에 크로스-커플링 단계를 추가함으로써 제조될 수 있다.

일 실시형태에서, 이러한 크로스-커플링 단계는 아미노 시약 화합물 4의 제조에서 수행될 수 있다. 화학식 을 가진 화합물 4(여기서 X¹은 CH 또는 N이고; X²는 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 메틸, 에톡시, 또는 메톡시임)이며; X³은 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 할로, 또는 할로C₁ _- ₆알킬)이고; X⁴는 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 F, Cl, Br, 메틸 또는 -CH₂F임)이며; 그리고 X⁵는 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 F, Cl, Br, 또는 메틸임)임)는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.

위에서 기재된 바와 같은 화학식 4-1의 화합물(여기서 X³은 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 -(CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)임), 이후에 화합물 4-2는 다음과 같이 크로스-커플링 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다:

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마찬가지로, 위에서 기재된 바와 같은 화학식 4-1의 화합물(여기서 X⁴ 는 CH 또는 CR⁶(예를 들어, R⁶은 -(CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)임), 이후에 화합물 4-3은 다음과 같이 크로스-커플링 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다:

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구체적으로는, 위에서 기재된 바와 같은 화학식 4-2 및 4-3의 화합물의 제조에서, 화학식 NH₂-R²를 가진 출발 물질(여기서 R²는 이되, X¹, X², X³, X⁴ 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, Z는할로, 예컨대 브로모일 수 있음)은, 상승된 온도, 예컨대 50℃ 또는 80℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C₂ _- ₆알킨일-A의 붕산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화학식 4-2 또는 4-3의 화합물을 형성할 수 있다.

다른 실시형태에서, 이러한 크로스-커플링 단계는 반응식 A에서 단계 2, 3, 4, 또는 5 중 어느 하나 후에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 크로스 커플링 단계는 다음과 같이 반응식 A의 단계 3(탈보호 단계) 후에 단계 4(설포닐화 단계) 전에 수행될 수 있다:

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구체적으로는, 반응식 A의 단계 3의 생성물인 화합물 6(여기서 X¹, X², X⁴, 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, X³은 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)은, 상승된 온도, 예컨대 50℃ 또는 80℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C_2-6알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화합물 6-1(여기서 X³은 CR⁶이되, R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

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대안적으로, 반응식 A의 단계 3의 생성물인 화합물 6-2(여기서 X¹, X², X³, 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, X⁴는 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)는, 상승된 온도, 예컨대 50℃ 또는 80℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C_2-6알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화합물 6-3(여기서 X⁴는 CR⁶이되, 여기서 R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

대안적으로, 이러한 크로스-커플링 단계는 다음과 같이 반응식 A의 단계 4(설포닐화 단계) 후에 단계 5(분리 단계) 전에 수행될 수 있다:

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구체적으로는, 반응식 A의 단계 4의 생성물인 화합물 8(여기서 X¹, X², X⁴, 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, X³은 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)은, 상승된 온도, 예컨대 50℃ 또는 80℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C_2-6알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화합물 8-1(여기서 X³은 CR⁶이되, R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

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대안적으로, 반응식 A의 단계 4의 생성물인 화합물 8-2(여기서 X¹, X², X³, 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, X⁴는 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)는, 상승된 온도, 예컨대 50℃ 또는 80℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C_2-6알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화합물 8-3(여기서 X⁴ 는 CR⁶이되, R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

더욱 대안적으로, 이러한 크로스-커플링 단계는 다음과 같이 반응식 A의 단계 5(분리 단계) 후에 수행될 수 있다:

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구체적으로는, 반응식 A의 단계 5의 생성물인 화합물 8P(여기서 X¹, X², X⁴, 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에 기재된 바와 같고, X³은 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)는, 상승된 온도, 예컨대 50℃에서, 용매, 예컨대 다이옥산/물 중, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드 및 CuCl의 존재에서, 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C₂ _- ₆알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)와 반응하여 화합물 8P-1(여기서 X³은 CR⁶이되, R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

대안적으로, 반응식 A의 단계 5의 생성물인 화합물 8P-2(여기서 X¹, X², X³ 및 X⁵는 화학식 4-1의 화합물에서 기재된 바와 같고, X⁴는 C-Z이되, 여기서 Z는 할로, 예컨대 브로모임)는, 상승된 온도, 예컨대 50℃에서 용매, 예컨대 다이옥산/물, 또는 DMF 중, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨 용액의 존재에서, 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물의 존재에서 커플링 시약, 예컨대 각각 화학식 (OH)₂-B-(CR^bR^b)_mA 또는 (OH)₂-B-C_2-6알킨일-A의 보론산 또는 에스터 시약(여기서 B는 붕소이고, A, R^b 및 m은 발명의 내용 부분에서 정의된 바와 같음)과 반응하여, 화합물 8P-3(식 중, X⁴는 CR⁶이고, 여기서 R⁶은 (CR^bR^b)_mA 또는 -C₂ _- ₆알킨일-A임)을 형성할 수 있다.

화학식 3의 화합물의 제조:

일반 반응식 A에 따르면, 화학식 3의 화합물은 다음과 같이 제조하였다:

제조 3a: (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

1-ℓ 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(시그마 알드리치사, 20.0g, 100 m㏖)를 주입하고 질소로 퍼지시켰다. THF(57㎖)를 도입하고, 및 얻어진 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드의 용액(THF 중 1.6M, 80㎖, 128 m㏖, 1.28당량)을 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 빙수욕 속에서 0℃로 가온시켰다. 30분 후에, 복숭아색 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 3-메톡시아크릴레이트(22.8㎖, 212 m㏖, 2.11당량)를 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 적색 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-페닐 비스-트라이플루오로메탄 설폰이미드(56.7g, 159 m㏖, 1.58당량)를 격렬하게 교반되고 냉각된 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 이어서 빙수욕에서 0℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(200㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 × 150㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 두 부분으로 플래시 칼럼 크로마토그래피(340-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 첨가제로서의 1% Et₃N과 함께 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(38.0g, 91 m㏖, 91% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45 (d, J=16.07 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=16.07 Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 3 H) 3.32 (s, 2 H) 2.62 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 1.42 (s, 9 H). m/z (ESI) 438.0 (M+Na)⁺.

화학식 4의 화합물의 제조:

일반 반응식 A에 따르면, 화학식 4의 화합물은 다음과 같이 제조하였다:

제조 4a: 2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민

단계 1: N-(다이페닐메틸렌)-2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민

200-㎖ 둥근바닥 플라스크에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)-클로로폼 부가물(0.14g, 0.14 m㏖), (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1-비스나프탈렌(0.26g, 0.41 m㏖)을 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. THF(54.9㎖)를 주입하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 톨루엔(36.0㎖) 중 벤조페논 이민(2.77㎖, 16.5 m㏖), 나트륨 tert-부톡사이드(2.35㎖, 19.2 m㏖), 및 2,3',5'-트라이플루오로-4-아이오도-5-메톡시-1,1'-바이페닐(5.00g, 13.7 m㏖)의 용액을 캐뉼라를 통해서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고오일 욕속에서 가온 환류시켰다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고, 이것을 이어서 EtOAc(2 × 50㎖)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 N-(다이페닐메틸렌)-2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민(5.7g, 13.7 m㏖, 99% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z (ESI) 418.2 (M+H)⁺.

단계 2: 2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민

100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 N-(다이페닐메틸렌)-2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민(5.7g, 13.7 m㏖), 1,4-다이옥산(30㎖) 및 수성 HCl 용액(1.0M, 13.7㎖, 13.7 m㏖)을 주입하고, 이 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 500㎖ 엘렌메이어 플라스크로 옮겼다. 탄산나트륨의 수성 용액(1.9M, 50㎖)을 도입하였다. 이 혼합물을 EtOAc(3 × 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민(825㎎, 3.26 m㏖, 23.7% 수율)을 황갈색 비정질 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.13 (tt, J=9.36, 2.36 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=13.06 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H). m/z (ESI) 254.2. (M+H)⁺.

제조 4b: 3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2-메톡시 아닐린 (알파 에이사사, 1.00g, 4.95 m㏖), 3-클로로-4-메틸페닐보론산(아크로스사(Acros), 1.69g, 9.90 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(0.81g, 0.99 m㏖)을 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. 1,4-다이옥산(37.1㎖) 수성 탄산나트륨 용액(1.9M, 12.4㎖)을 도입하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 90분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 5% 첨가제로서 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(1.03g, 4.16 m㏖, 84.0% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.93 - 4.72 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 3H). m/z (ESI) 248.0 (M+H)⁺.

제조 4c: 4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2-메톡시 아닐린(알파 에이사사, 1.00g, 4.95 m㏖), 3-클로로-4-메틸페닐보론산(알파 에이사사, 1.69g, 9.90 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(0.81g, 0.99 m㏖)을 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. 1,4-다이옥산(37.1㎖) 및 수성 탄산나트륨 용액(1.9M, 12.4㎖)을 도입하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 90분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 5% 첨가제로서 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(0.91g, 3.65 m㏖, 73.8% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.98 - 4.68 (m, 2H), 3.92 - 3.64 (m, 3H), 2.38 (s, 3H). m/z (ESI) 248.0 (M+H)⁺.

제조 4d: 3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2-메톡시 아닐린(알파 에이사사, 259㎎, 1.28 m㏖), (3-클로로-2-메틸페닐)보론산(콤비-블록스사(Combi-Blocks Inc.), 240㎎, 1.41 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(209㎎, 0.26 m㏖)을 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. 1,4-다이옥산(9.60㎖) 및 수성 탄산나트륨 용액(1.9M, 3.20㎖)을 도입하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 90분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 25㎖) 및 EtOAc(25㎖)희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 5% 첨가제로서 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제시켜 3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(226㎎, 0.91 m㏖, 71.3% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.39 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 3.96 - 3.66 (m, 3H), 2.34 - 2.07 (m, 3H). m/z (ESI) 248.2 (M+H)⁺.

화학식 6의 화합물의 제조:

일반 반응식 A에 따르면, 화학식 6의 화합물은 다음과 같이 제조하였다:

제조 6a: ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온.

단계 1: ( Rac )-TERT-부틸 1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트.

바이알에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 2.15g, 5.18 m㏖), 6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-아민(1.26g, 5.70 m㏖), xantphos(0.38g, 0.65 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.24g, 0.26 m㏖), 및 탄산세슘(5.05g, 15.5 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(25.9㎖)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물을 EtOAc의 원조로 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(52㎖) 및 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 wt% 용액(0.58㎖, 2.59 m㏖)에 용해시켰다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 이 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 100-g SNAP 울트라(Ultra) 칼럼)에 의해 정제시켜 불순한 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카겔 상의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 0-50%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 100-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-tert-부틸 1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(807㎎, 1.78 m㏖, 34.3% 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다. m/z (ESI) 454.0 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.

둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(0.81g, 1.77 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(5.91㎖)을 주위 온도에서 주입하였다. 1시간 후에, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 고진공 하에 건조시켜 ( Rac )-1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.95g)를 트라이플루오로아세트산으로 오염된 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 354.9 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온. 바이알에 ( Rac )-1-(6-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(228㎎, 0.49 m㏖), (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(102㎎, 0.59 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(34.5㎎, 0.05 m㏖), 및 인산칼륨(310㎎, 1.46 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 아르곤(g)으로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(1.95㎖) 및 물(487㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기(Biotage Initiator microwave reactor)에서 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(0-10% MeOH/DCM를 이용하는 50-g SNAP 울트라 칼럼) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(246 mg)을 밝은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 LCMS 분석에 의해 80 내지 90% 순도인 것으로 결정되었다. m/z (ESI) 404.2 (M+H)⁺.

화학식 7의 화합물의 제조:

일반 반응식 A에 따르면, 화학식 7의 화합물은 다음과 같이 제조하였다:

제조 7a: N-(4-메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드

20-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-아민(중간체 A와 유사하게 제조됨, WO2013122897의 43 내지 44페이지, 여기서 1,2,4-티아다이아졸-5-아민이 피리미딘-4-아민으로 대체되고 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드가 4-메톡시벤즈알데하이드로 대체됨)(500㎎, 2.32 m㏖) 및 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸)(1.84g, 9.29 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(10.0㎖) 및 THF 중 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 용액(1.0M, 6.97㎖, 6.97 m㏖)을 시린지를 통해서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 밀봉시키고, 이 반응물을 90℃로 가온시키고, 격렬하게 교반하였다. 1시간 후에, 적색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 20 내지 80% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 N-(4-메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7a, 1.12g, 3.24 m㏖, 140% 수율)를 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸)과 혼합된 황색 고체(LCMS에 의한 50% 순도)로서 제공하였다. m/z (ESI) 346.2 (M+H)⁺.

제조 7b: N-(4-메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드

100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 N-(4-메톡시벤질)-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(1.0g, 4.52 m㏖) 및 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸)(1.791g, 9.04 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. 다이메틸 설폭사이드(20.0㎖)를 도입하고 나서 수소화나트륨(0.11g, 4.52 m㏖)을 도입하였다. 얻어진 녹색 반응 혼합물을 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 45분 후에, 이 반응 혼합물을 물(300㎖)에 붓고 백색 석출물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 석출물을 진공 중 건조시켜 N-(4-메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(1.05g, 2.99 m㏖, 66.1% 수율)를 백색 분말로서 제공하였다. m/z (ESI) 352.0 (M+H)⁺.

제조 7c: N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드

1-ℓ 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄(376㎖) 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트(9.82㎖, 113 m㏖)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 나서 2-브로모에탄올(8.0㎖, 113 m㏖)을 투입 깔때기를 통해서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 후에, DCM(50㎖) 중 아이소옥사졸-3-아민(8.40㎖, 113 m㏖), 트라이에틸아민(47.1㎖, 339 m㏖)의 용액을 20분에 걸쳐서 투입 깔때기를 통해서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 유성 고체를 제공하였다. 잔사를 수성 HCl 용액(1.0M, 250㎖)으로 희석시키고, DCM(4 × 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 DCM(25㎖) 및 헵탄(2㎖)에 배산시켰다(triturated). 얻어진 현탁액을 여과시키고 나서 수집된 고체를 헵탄 및 DCM으로 세척하여 N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(7.24g, 31.0 m㏖, 27.5% 수율)를 자유-유동성 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.77 - 12.81 (m, 1 H) 8.84 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=9.12, 6.74 Hz, 2 H). m/z (ESI) 234.0 (M+H)⁺.

제조 7d: N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄(100㎖) 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트(1.82㎖, 21.0 m㏖)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 나서 2-브로모에탄올(1.49㎖, 21.0 m㏖)을 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 후에, 5-플루오로피리미딘-2-아민(2.37g, 21.0 m㏖) 및 트라이에틸아민(8.33㎖, 59.9 m㏖)을 도입하였다. 첨가가 완료된 후에, 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 48시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 유성 고체를 제공하였다. 잔사를 수성 HCl 용액(2.0M, 150㎖)으로 희석시키고, DCM(4 × 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 DCM(25㎖) 및 헵탄(2㎖)에 배산시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 나서 수집된 고체를 헵탄 및 DCM으로 세척하여 N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(711㎎, 2.71 m㏖, 13.6% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.77 - 12.81 (m, 1 H) 8.84 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=9.12, 6.74 Hz, 2 H) m/z (ESI) 261.2 (M-H)^-.

제조 7e: N-(4-메톡시벤질)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드

20-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-아민(제조 7i, 500㎎, 2.181 m㏖) 및 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸)(864㎎, 4.36 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(10.0㎖) 및 THF 중 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 용액(1.0M, 4.27㎖, 4.27 m㏖)을 시린지를 통해서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 밀봉시키고, 이 반응물을 90℃로 가온시키고, 격렬하게 교반하였다. 1시간 후에, 적색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 20 내지 80% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 N-(4-메톡시벤질)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(0.64g, 1.78 m㏖, 82% 수율)를 적색 오일로서 제공하였다. m/z (ESI) 360.2 (M+H)⁺.

제조 7f: 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드

2-ℓ 둥근바닥 플라스크에 MeCN(600㎖) 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트(13.7㎖, 158 m㏖)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 나서 2-브로모에탄올(11.2㎖, 158 m㏖)을 시린지를 통해서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 30분 후에, 황색 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 1시간 후에, 피리다진-3-아민(15g, 158 m㏖) 및 4-메틸몰폴린(69.4㎖, 631 m㏖)을 단일 부분으로 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기에 환류 어댑터를 장착하였다. 5분 후에, 이 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 HCl 용액(0.5M, 900㎖) 및 DCM(500㎖)을 도입하고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(4 × 300㎖)로 더욱 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켜 황갈색 고체를 제공하였다. 이 고체를 DCM(50㎖) 및 헵탄(5㎖)에 배산시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 나서 수집된 고체를 헵탄 및 DCM으로 세척하여 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(19.3g, 39.7 m㏖, 50.2% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=3.11 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=9.59, 4.20 Hz, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 3.97 (t, J=7.83 Hz, 2 H). m/z (ESI) 245.0 (M-H)⁺.

제조 7g: 2-옥소-N-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄(100㎖) 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트(2.47㎖, 28.4 m㏖)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 나서 2-브로모에탄올(2.01㎖, 28.4 m㏖)을 투입 깔때기를 통해서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 후에, 2-아미노피리미딘(2.70g, 28.4 m㏖)을 단일 부분으로 첨가하였다. 트라이에틸아민(11.3㎖, 81.0 m㏖)의 용액 및 DCM(50㎖)을 투입 깔때기를 통해서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 48시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 유성 고체를 제공하였다. 잔사를 수성 HCl 용액(2.0M, 150㎖)에 현탁시키고, 여과시키고 나서, 수집된 고체를 물(3 × 50㎖)로 세척하여 2-옥소-N-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(4.21g, 17.2 m㏖, 63.8% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 245.0 (M+H)⁺.

제조 7h: N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드

40-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)티아졸-2-아민(중간체 A와 유사하게 제조됨, WO2013122897의 43 내지 44페이지, 1,2,4-티아다이아졸-5-아민이 티아졸-2-아민으로 대체되고 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드가 4-메톡시벤즈알데하이드로 대체됨)(1g, 4.54 m㏖) 및 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸)(0.99g, 4.99 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. 다이메틸 설폭사이드(20㎖)을 도입하고 나서 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 0.11g, 2.72 m㏖)을 도입하였다. 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 밀봉시키고, 반응물을 50℃로 가온시키고, 격렬하게 교반하였다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 주의해서 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 20 내지 80% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(0.96g, 1.65 m㏖, 60.4% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. m/z (ESI) 351.0 (M+H)⁺.

제조 7i: N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-아민

40-㎖ 바이알에 4-클로로-6-메틸-피리미딘(1g, 7.78 m㏖), 트라이에틸아민(1.63㎖, 11.7 m㏖), 및 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖)의 용액을 주입하였다. 4-메톡시벤질아민(1.51㎖, 11.7 m㏖)을 도입하고, 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 50 내지 100% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-아민(0.50g, 2.18 m㏖, 28.0% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 230.2 (M+H)⁺.

제조 7j: N-(4-메톡시벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드

20-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리미딘-4-아민(중간체 A와 유사하게 제조됨, WO2013122897의 43 내지 44페이지, 여기서 1,2,4-티아다이아졸-5-아민이 2-메틸피리미딘-4-아민으로 대체되고 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드가 4-메톡시벤즈알데하이드로 대체됨)(864㎎, 4.36 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(10.0㎖) 및 THF 중 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 용액(1.0M, 4.27㎖, 4.27 m㏖)을 시린지를 통해서 교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 밀봉시키고, 이 반응물을 90℃로 가온시키고, 격렬하게 교반하였다. 2시간 후에, 적색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 20 내지 80% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 N-(4-메톡시벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(450㎎, 1.25 m㏖, 57.4% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 360.2 (M+H)⁺.

화학식 8의 화합물의 제조: 주석: 일반 반응식 A에 따르면, 화학식 8의 화합물은 최종 화합물이고, 그리고 이하의 실시예 부분에 기재되어 있다. 제조 8a 내지 8f의 화합물은 제조예로서 이하에 기재되어 있는데, 이들은 최종 화합물이지만, 이들은 또한 이하의 실시예 부분에서 중간체 화합물로서 이용되었다.

제조 8a: ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드.

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 10.4g, 25.0 m㏖), xantphos(1.81g, 3.13 m㏖), 탄산세슘(24.4g, 75.0 m㏖), 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(알파 에이사사, 6.06g, 27.5 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.15g, 1.25 m㏖) 및 1,4-다이옥산(125㎖)을 주입하고 이어서 15분 동안 질소를 살포하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1.0㎝의 실리카겔 플러그를 통해서 진공 여과시키고, 이 패드를 EtOAc(3 × 150㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 발포물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

갈색 발포물을 MeOH(250㎖)로 희석시키고, 교반봉이 장비된 350-㎖ 압력 용기로 옮겼다. 반응 용기에 이어서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 2.79㎖, 12.5 m㏖)를 주입하고, 압력 방출 밸브가 장착된 테플론 캡으로 밀봉시켰다. 반응 반응 용기를 70℃ 오일욕에 배치하고, 격렬하게 교반하였다. 5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 MeOH를 가진 1-ℓ 둥근바닥 플라스크로 옮기고 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 DCM(150㎖)에 재용해시키고 셀라이트(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시켜, 칼럼 상에 물질의 장입을 용이하게 하였다. 셀라이트(등록상표) 패드를 DCM(3 × 50㎖)으로 헹구었다. 갈색 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(340-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 5 내지 70% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(6.1g, 13.5 m㏖, 53.7% 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다.

단계 2: ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(1.50g, 3.31 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(33.1㎖)을 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(1.27g, 3.60 m㏖, 정량적)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.55 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.52 - 3.65 (m, 2 H) 2.80 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.05 - 2.21 (m, 1 H) 1.76 - 1.96 (m, 1 H). m/z (ESI) 355.0 (M+H)⁺.

단계 3: -( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

마이크로파 바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(520㎎, 1.473 m㏖), 2-옥소-N-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7g, 899㎎, 3.68 m㏖), 및 아세토나이트릴(7.4㎖)을 주입하여 현탁액을 제공하였다. 트라이에틸아민(2.05㎖, 14.7 m㏖)을 첨가하여, 황색 용액의 형성을 유도하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 1N 수성(aq.) HCl 및 DCM에 장입하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(50-g SNAP 울트라 칼럼, 10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켰다. 주된 스팟을 소량의 낮은 스팟과 함께 수집하여 -( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(451㎎, 0.884 m㏖, 60.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 ¹H NMR에 의해 90% 순도였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.99 - 11.59 (m, 1 H) 8.52 (d, J=4.90 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.29 - 7.46 (m, 2 H) 7.08 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 1.17 (t, J=7.10 Hz, 1 H). m/z (ESI) 510.0 (M+H)⁺.

제조 8b: ( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

250-㎖ 밀봉된 튜브에 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(제조 8a, 단계 1 참조, 5.65g, 16.0 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 5.86g, 24.0 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(19.5㎖, 112 m㏖), 및 벤조나이트릴(32.0㎖)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 250-㎖ 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 감압(80-90℃에서 1밀리바) 하에 농축시켰다. 얻어진 흑색 오일을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 수성 HCl의 수성 용액(1.0M, 100㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(3 × 50㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제(200-g 실리카겔 그레이스(Grace), DCM 중 0 내지 10% MeOH)시켜 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(6.53g, 12.80 m㏖, 80% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.66 (dd, J=4.1, 9.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.40 (td, J=5.7, 17.0 Hz, 1H), 2.10 (td, J=5.5, 17.4 Hz, 1H). m/z (ESI) 510.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 제조 8b의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크(Regis Whelk)-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 (제조 8b-P, 1.78g, 3.49 m㏖, 21.8% 수율)(피크 1) 및 (제조 8b-M, 1.99g, 3.90 m㏖, 24.4% 수율)(피크 2)를 황갈색 고체로서 제공하였다.

제조 8c: ( Rac ); -(P)-; 및 (M) 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, (10.8g, 26.0 m㏖), xantphos(1.88g, 3.25 m㏖), 탄산세슘(25.4g, 78.0 m㏖), 4-브로모-5-클로로-2-메톡시아닐린(6.15g, 26.0 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.19g, 1.30 m㏖) 및 1,4-다이옥산(130㎖)을 주입하고 이어서 15분 동안 질소를 살포하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1.0㎝의 실리카겔 플러그를 통해서 진공 여과시키고, 이 패드를 EtOAc(3 × 150㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 발포물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

생성물을 MeOH(260㎖)로 희석시키고, 교반봉이 장비된 350-㎖ 압력 용기로 옮겼다. 반응 용기에 이어서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 2.97㎖, 13.00 m㏖)를 주입하고, 압력 방출 밸브가 장착된 테플론 캡으로 밀봉시켰다. 반응 용기를 70℃ 오일욕에 배치하고, 격렬하게 교반하였다. 5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 MeOH를 가진 1-ℓ 둥근바닥 플라스크에 옮기고 감압 하에 농축시켰다. 이 갈색 오일을 DCM(150㎖)에 재용해시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시켜, 칼럼 상에 물질의 장입을 용이하게 하였다. 이 셀라이트(등록상표) 패드를 DCM(3 × 50㎖)으로 헹구었다. 갈색 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(340-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 5 내지 35% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(9.12g, 19.4 m㏖, 74.7% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다.

단계 2: ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(4.5g, 9.58 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(47.9㎖)을 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(100㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(4 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(3.2g, 8.66 m㏖, 90% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.11 (td, J=5.4, 17.1 Hz, 1H), 1.88 (td, J=5.5, 17.1 Hz, 1H). m/z (ESI) 369.0 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

75-㎖ 밀봉 튜브에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(2.72g, 7.36 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 3.6g, 15.44 m㏖), (8.96㎖, 51.5 m㏖), 및 벤조나이트릴(14.7㎖)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 250-㎖ 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 감압(80-90℃에서 1밀리바) 하에 농축시켰다. 얻어진 흑색 오일을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 수성 HCl의 용액(1.0M, 100㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(3 × 50㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, DCM 중 0 내지 5% MeOH)시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드를 황갈색 고체로서 제공하였다(4.05g, ¹H NMR에 의한 79% 순도). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.32 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.17 - 4.25 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 2.30 - 2.46 (m, 1 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H). m/z (ESI) 515.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 제조 8c의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 40% 메탄올)를 시행하여 (제조 8c-P, 1.05g, 2.04 m㏖, 27.7% 수율)(피크 1) 및 (제조 8c-M, 1.13g, 2.19 m㏖, 29.8% 수율)(피크 2)를 황갈색 고체로서 제공하였다.

제조 8d: ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

40-㎖ 바이알에 이미다졸(922㎎, 13.6 m㏖) 및 3-아미노아이소옥사졸(320㎕, 4.34 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(10㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(352.0㎕, 4.32 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(제조 8a, 단계 1 참조, 957㎎, 2.71 m㏖)을 단일 부분으로 도입하고 나서 CH₂Cl₂(10.0㎖)를 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 25㎖), 염수(25㎖) 및 EtOAc(50㎖)의 수성 용액으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제(100-g 실리카겔 SNAP 울트라 칼럼, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(1.01g, 2.023 m㏖, 74.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.13 (s, 1 H) 8.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.12 - 4.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.03 (dt, J=17.62, 5.75 Hz, 1 H). m/z (ESI) 499.0 (M+H)⁺.

제조 8e: ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

125-㎖ 밀봉 튜브에 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(제조 8c, 단계 2 참조, 6.00g, 16.2 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(7.93g, 32.5 m㏖) (제조 7f, 5.86g, 24.0 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(19.8㎖, 114 m㏖), 및 벤조나이트릴(32.5㎖)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 250-㎖ 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 감압(80-90℃에서 1밀리바) 하에 농축시켰다. 얻어진 흑색 오일을 DCM(200㎖)로 희석시키고, 수성 HCl의 용액(1.0M, 100㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(3 × 50㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제(200-g 실리카겔 그레이스, DCM 중 0 내지 10% MeOH)시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(3g, 5.69 m㏖, 35.1% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 14.22 (br. s., 1H), 7.84 (dd, J=4.2, 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (br. s., 2H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H). m/z (ESI) 526.0 (M+H)⁺.

제조 8f: ( Rac ); (P)-; 및 (M)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

20-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(Pre파라tive 7a, 978㎎, 2.83 m㏖), 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(500㎎, 1.42 m㏖), 아세토나이트릴(7.10㎖), 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.73㎖, 9.91 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 5시간 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 1M HCl(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(3 × 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, DMSO로 희석시키고, 0.45 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드(XBridge Prep Shield) RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-90%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(50㎎, 0.098 m㏖, 6.9% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.61 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 7.56 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 6.97 (br. s., 1 H) 6.36 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=11.92 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.28 - 2.45 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 1 H). m/z (ESI) 511.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 라세미 8f-Rac에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 40% 메탄올)를 시행하여 제조 8f-P(피크 1) 및 제조 8f-M(피크 2)을 회백색 고체를 제공하였다.

실시예 1

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(제조 8a, 단계 1 참조, 528㎎, 1.17 m㏖), (4-클로로-3-메틸페닐)보론산(시그마 알드리치사, 595㎎, 3.49 m㏖), 탄산세슘(1.52g, 4.66 m㏖), 염화구리(346㎎, 3.49 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(165㎎, 0.23 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(5.82㎖)를 도입하고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 물(25㎖)의 포화 수성 용액의 1:1 혼합물 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(25-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50 % 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(407㎎, 0.82 m㏖, 70.0% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 499.0 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(407㎎, 0.82 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(8.16㎖)을 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(25㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(307㎎, 0.77 m㏖, 94% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z (ESI) 399.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드.

3-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7a, 260㎎, 0.75 m㏖), 1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.251 m㏖), 아세토나이트릴(1.25㎖), 및 트라이에틸아민(245㎕, 1.76 m㏖)를 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(23.0㎎, 0.04 m㏖, 16.5% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.60 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.38 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.39 (br. s., 2H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.22 - 2.05 (m, 1H). m/z (ESI) 556.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 1의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 1-P(피크 1)를 회백색 고체로서 제공하였다.

(M)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(실시예 1-M)는 이 실시예에서 단리되지 않았다.

실시예 2

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

3-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b, 100㎎, 0.20 m㏖), 4-클로로-3-메톡시페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사(Matrix Scientific), 110㎎, 0.59 m㏖), 탄산세슘(255㎎, 0.784 m㏖), 염화구리(58.2㎎, 0.588 m㏖), 및 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(27.7㎎, 0.039 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(980㎕)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 5㎖) 및 EtOAc(5㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(24.0㎎, 0.042 m㏖, 21.4% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.67 (dd, J=9.54, 4.15 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 4 H) 7.23 (dt, J=8.16, 1.83 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.01 - 4.17 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.07 - 2.23 (m, 1 H). m/z (ESI) 572.1 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 2의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 (실시예 2-P)(피크 1) 및 (실시예 2-M)(피크 2)를 회백색 고체를 제공하였다.

실시예 3

( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드와 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드의 혼합물

단계 1: ( Rac )-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 및 (Rac)-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트

250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.00g, 23.4 m㏖)를 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. THF(47.0㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드의 용액(THF 중 1.6M, 19.0㎖, 29.9 m㏖)을 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 3-메톡시아크릴레이트(5.29㎖, 49.2 m㏖)를 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 적색 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-페닐 비스-트라이플루오로메탄 설폰아마이드(13.2g, 37.0 m㏖)를 격렬하게 교반되고 냉각된 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 빙수욕에서 0℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 두 부분으로의 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 ( Rac )-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트와 ( Rac )-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(11.75g, 27.4 m㏖, 117% 수율)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다.

단계 2: ( Rac )- tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 및 ( Rac )- tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

20-㎖ 바이알에 ( Rac )-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-6-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트와 ( Rac )-(E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 혼합물(716㎎, 1.668 m㏖), 2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-아민(제조 4h, 352㎎, 1.39 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(101㎎, 0.174 m㏖), 탄산세슘(1.36g, 4.17 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(63.9㎎, 0.07 m㏖), 및 1,4-다이옥산(6.95㎖)을 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 그 후 바늘을 제거하고 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시켰다. 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 35% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트와 ( Rac )- tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(587㎎, 1.17 m㏖, 84.0%)의 혼합물을 갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 501.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트 및 ( Rac )-tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

20-㎖ 바이알에 ( Rac )- tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트와 ( Rac )- tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트의 혼합물(587㎎, 1.173 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(5.86㎖)을 주위 온도에서 주입하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(15㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(15㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (Rac)-tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트와 ( Rac )-tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(400㎎, 1.00 m㏖, 85.0%)의 혼합물을 황갈색 비정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 4: ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드 및 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

20-㎖ 바이알에 ( Rac )-tert-부틸 7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트와 ( Rac )-tert-부틸 5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트의 혼합물(400㎎, 1.00 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 349㎎, 1.50 m㏖), 아세토나이트릴(5.00㎖), 및 트라이에틸아민(975㎕, 6.99 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 3개의 별개의 주입으로의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 2000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드 및 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(212㎎, 0.39 m㏖, 38.8% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였으며, 이것은 8가지 이성질체의 혼합물이었다.

분리 단계: 실시예 3a-P, 3a-M, 3b-P, 3b-M, 3c-P, 3c-M, 3d-P, 및 3d-M; 이들은 다음과 같이 명명된다:

실시예 3a-P: (P)-(R)-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3a-M: (M)-(R)-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3b-P: (P)-(S)-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3b-M: (M)-(S)-N-(아이소옥사졸-3-일)-5-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3c-P: (P)-(S)-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3c-M: (M)-(S)-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3d-P: (P)-(R)-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3d-M: (M)-(R)-N-(아이소옥사졸-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

실시예 3의 라세미 생성물의 혼합물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 5 내지 55% 메탄올 구배)를 시행하여 이하를 제공하였다:

피크 1: 실시예 3a-P;

피크 2: 실시예 3a-M;

피크 3: 실시예 3a-P와 실시예 3d-P의 1:1 혼합물. (이것을 카이럴 SFC(카이럴팩(Chiralpak) IC (s,s), 55% 에탄올)에 의해 더욱 정제시켜 이하를 회백색 고체로서 제공하였다: 피크 1: 실시예 3a-P; 피크 2: 실시예 3d-P)

피크 4: 실시예 3b-M;

피크 5: 실시예 3c-P;

피크 6: 실시예 3c-M;

피크 7: 실시예 3d-M.

실시예 3a-P ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.10 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 6.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.9, 15.7 Hz, 2H), 6.38 - 6.30 (m, 2H), 4.40 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (dd, J=6.1, 17.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J=17.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 3a-M ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 7.44 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.32 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.69 - 4.84 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.71 (dd, J=14.72, 6.84 Hz, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 1.37 (d, J=6.63 Hz, 3 H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 3b-P ¹H NMR (600MHz, DMSO) δ = 11.17 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H). m/z (ESI) 547.1 (M+H)⁺.

실시예 3b-M ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.01 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 5 H) 7.14 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.76 (q, J=6.81 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.71 (dd, J=14.93, 7.15 Hz, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 1.81 (dd, J=17.88, 4.20 Hz, 1 H) 1.37 (d, J=6.84 Hz, 3 H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 3c-P ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.10 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.31 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=10.47 Hz, 1 H) 6.31 - 6.39 (m, 2 H) 4.40 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=16.07 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 1.74 (d, J=17.10 Hz, 1 H) 1.07 (d, J=6.84 Hz, 3 H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 3c-M ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.14 (br. s., 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.27 - 7.49 (m, 6 H) 6.40 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=16.27 Hz, 1 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.09 (d, J=16.38 Hz, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.02 (d, J=17.21 Hz, 1 H) 1.08 (d, J=6.74 Hz, 3 H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 3d-P ¹H NMR (600MHz, DMSO) δ = 11.20 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 6.40 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.38 (dd, J=5.8, 17.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J=17.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H). m/z (ESI) 547.1 (M+H)⁺.

실시예 3d-M ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.13 (s, 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.22 - 7.49 (m, 6 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.81 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 3.60 - 3.78 (m, 4 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 1.37 (d, J=6.74 Hz, 3 H). m/z (ESI) 547.2 (M+H)⁺.

실시예 4

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(제조 8a, 단계 1 참조, 800㎎, 1.765 m㏖), (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사, 923㎎, 5.29 m㏖), 탄산세슘(2.30g, 7.06 m㏖), 염화구리(524㎎, 5.29 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(250㎎, 0.35 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(8.90㎖)를 도입하고 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 물(25㎖)의 포화 수성 용액 1:1 혼합물 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(25-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(678㎎, 1.35 m㏖, 76% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.61 - 7.65 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=9.02, 1.55 Hz, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 6.41 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H). m/z (ESI) 503.2 (M+H)⁺.

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(678㎎, 1.35 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(10.0㎖)을 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(25㎖)에 용해시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(500㎎, 1.24 m㏖, 92% 수율)을 갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.63 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.26 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.83 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 2.09 - 2.25 (m, 1 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H). m/z (ESI) 403.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

3-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.25 m㏖), N-(4-메톡시벤질)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7e, 134㎎, 0.37 m㏖), 아세토나이트릴(2㎖), 및 트라이에틸아민(242㎕, 1.74 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(45.6㎎, 0.08 m㏖, 32.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 7.62 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.31 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 2.41 (d, J=18.04 Hz, 1 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H). m/z (ESI) 574.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 4의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((s,s) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 4-P(피크 1) 및 실시예 4-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 5

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

3-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 4, 단계 2 참조, 100㎎, 0.25 m㏖), N-(4-메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7b, 174㎎, 0.50 m㏖), 아세토나이트릴(2.0㎖), 및 트라이에틸아민(0.24㎖, 1.74 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(39.4㎎, 0.07 m㏖, 28.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.62 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.41 (d, J=10.47 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 6.34 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.17 (d, J=4.25 Hz, 2 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 566.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 5의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) AS-H 칼럼, 50% 메탄올)를 시행하여 (실시예 5-P)(피크 1) 및 (실시예 5-M)(피크 2)를 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 6

( Rac -; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

3-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 4, 단계 2 참조, 100㎎, 0.248 m㏖), N-(4-메톡시벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7j, 134㎎, 0.372 m㏖), 아세토나이트릴(1.24㎖), 및 트라이에틸아민(242㎕, 1.74 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(30.3㎎, 0.05 m㏖, 21.3% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.11 (br. S., 1 H) 7.62 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.07, 1.61 Hz, 2 H) 6.83 (br. S., 1 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 3.80 (s, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 1 H). m/z (ESI) 574.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 6의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) AS-H 칼럼, 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 6-P(피크 1) 및 실시예 6-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 7

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 3.00g, 7.22 m㏖), 2-아미노-5-브로모아니솔(알파 에이사사, 1.61g, 7.94 m㏖), xantphos(0.52g, 0.90 m㏖), 탄산세슘(7.06g, 21.7 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.33g, 0.36 m㏖), 및 1,4-다이옥산(36㎖)을 주입하고 이어서 15분 동안 질소를 살포하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1.0㎝의 실리카겔 플러그를 통해서 진공 여과시키고, 이 패드를 EtOAc(3 × 50㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 발포물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

갈색 발포물을 MeOH(72㎖)로 희석시키고, 교반봉이 장비된 125-㎖ 압력 용기로 옮겼다. 반응 용기에 이어서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 0.80㎖, 3.61 m㏖)를 주입하고, 압력 방출 밸브가 장착된 테플론 캡으로 밀봉시켰다. 반응 반응 용기를 70℃ 오일욕에 배치하고, 격렬하게 교반하였다. 5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 MeOH를 구비한 250-㎖ 둥근바닥 플라스크로 옮기고 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 DCM(50㎖)에 재용해시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시켜, 칼럼 상에 물질의 장입을 용이하게 하였다. 셀라이트(등록상표) 패드를 DCM(3 × 50㎖)으로 헹구었다. 갈색 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 5 내지 70% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(933㎎, 2.143 m㏖, 29.7% 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.42 - 7.43 (m, 1 H) 7.36 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=4.77 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.36 - 3.55 (m, 2 H) 2.12 - 2.28 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.35 - 1.47 (m, 9 H). m/z (ESI) 437.2 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(450㎎, 1.03 m㏖), (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(541㎎, 3.10 m㏖), 탄산세슘(1.35g, 4.13 m㏖), 염화구리(307㎎, 3.10 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(146㎎, 0.21 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(8.9㎖)를 주입하고, 격렬하게 교반된 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 물(50㎖)의 포화 수성 용액의 1:1 혼합물 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 20㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(292㎎, 0.60 m㏖, 58.2% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 485.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(292㎎, 0.60 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(6.0㎖)을 첨가하고 나서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(25㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (Rac)-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(241㎎, 0.63 m㏖, 104% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.77 (t, J=1.55 Hz, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 7.25 (dd, J=13.58, 8.71 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.58 - 3.74 (m, 2 H) 2.86 (d, J=2.07 Hz, 2 H) 2.04 - 2.21 (m, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H). m/z (ESI) 385.2 (M+H)⁺.

단계 4: ( Rac )-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(120㎎, 0.312 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 109㎎, 0.468 m㏖), 아세토나이트릴(1.56㎖), 및 트라이에틸아민(304㎕, 2.18 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-95%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(66.6㎎, 0.13 m㏖, 40.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.77 (t, J=1.50 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 7.33 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H). m/z (ESI) 531.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 7의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) AS-H 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 7-P(피크 1) 및 실시예 7-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 8

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 7, 단계 3 참조, 120㎎, 0.31 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 114㎎, 0.47 m㏖), 아세토나이트릴(1.56㎖), 및 트라이에틸아민(304㎕, 2.18 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 80분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-95%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(64.1㎎, 0.118 m㏖, 37.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H) 7.77 (t, J=1.50 Hz, 1 H) 7.70 (dt, J=9.69, 2.15 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.44 (dd, J=8.14, 1.92 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.22 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 542.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 8의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O1 칼럼, 55% 메탄올)를 시행하여 실시예 8-P(피크 1) 및 실시예 8-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 9

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

25-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(제조 8a, 단계 1 참조, 300㎎, 0.66 m㏖), (5-클로로-2-메틸페닐)보론산(알파 에이사사, 338㎎, 1.99 m㏖), 탄산세슘(863㎎, 2.65 m㏖), 염화구리(197㎎, 1.99 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(94.0㎎, 0.20 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(3.3㎖)를 주입하고, 격렬하게 교반된 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 물(20㎖)의 포화 수성 용액의 1:1 혼합물 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(278㎎, 0.56 m㏖, 84% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 500.2 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

25-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(227㎎, 0.46 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(2.3㎖)을 주입하고 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(25㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(187㎎, 0.47 m㏖, 103% 수율)을 황갈색 비정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.29 (dd, J=9.43, 6.74 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=6.63 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 2.89 (t, J=5.34 Hz, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H). m/z (ESI) 399.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(95㎎, 0.24 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 83㎎, 0.36 m㏖), 아세토나이트릴(1.20㎖), 및 트라이에틸아민(232㎕, 1.67 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-85%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(5'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(80㎎, 0.147 m㏖, 61.6% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.34 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.34 - 6.42 (m, 2 H) 4.17 - 4.33 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.42 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H).m/z (ESI) 545.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 9의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 9-P(피크 1) 및 실시예 9-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 10

( Rac ); (P)-; 및 (M)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(제조 8a, 단계 1 참조, 806㎎, 1.78 m㏖), (3,5-다이플루오로페닐)보론산(콤비-블록스사, 844㎎, 5.35 m㏖), 탄산세슘(2.32g, 7.13 m㏖), 염화구리(529㎎, 5.35 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(252㎎, 0.36 m㏖)를 주입하고,, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(8.90㎖)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산과 물(25㎖)의 포화 수성 용액 및 EtOAc(15㎖)의 1:1 혼합물로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고, 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(25-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert -부틸 2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(1.08g, 2.22 m㏖, 124% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z (ESI) 487.0 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

50-㎖ 둥근바닥 플라스크에 ( Rac )-tert-부틸 1-(3'-클로로-5'-플루오로-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(844㎎, 1.74 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(8.7㎖)를 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(25㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(25㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 (Rac)-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(699㎎, 1.81 m㏖, 104% 수율)을 황색-황갈색 비정질 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. m/z (ESI) 387.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(127㎎, 0.329 m㏖), N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7d, 189㎎, 0.721 m㏖), 아세토나이트릴(1.80㎖), 및 트라이에틸아민(352㎕, 2.53 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-85%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(80㎎, 0.14 m㏖, 39.5% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.41 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H). m/z (ESI) 562.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 10의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) AS-H 칼럼, 45% 메탄올)를 시행하여 실시예 10-P(피크 1) 및 실시예 10-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 11

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(85㎎, 1.24 m㏖) 및 2-아미노피리딘(시그마 알드리치사, 37.4㎎, 0.40 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1.24㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(32.2㎕, 0.40 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, (Rac)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 4, 단계 2 참조, 100㎎, 0.25 m㏖)을 한번에 도입하고 나서 CH₂Cl₂(1.0㎖)를 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(133㎎, 0.24 m㏖, 96% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.11 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 6.47 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 4.28 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.43 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H). m/z (ESI) 559.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 11의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 11-P(피크 1) 및 실시예 11-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 12

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(85㎎, 1.24 m㏖) 및 5-플루오로피리딘-2-아민(아크로스 오르가닉스사(아크로스 오르가닉스사(Acros Organics)), 44.5㎎, 0.40 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1.24㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(32.2㎕, 0.40 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 4, 단계 2 참조, 100㎎, 0.25 m㏖)을 한번에 도입하고 나서 CH₂Cl₂(1.0㎖)를 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-80%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(134㎎, 0.23 m㏖, 94% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. δ ppm 10.81 (br. s., 1 H) 8.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.79 (td, J=8.35 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H) 7.38 - 7.50 (m, 3 H) 7.17 (dd, J=9.07, 3.73 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 4.22 - 4.49 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H). m/z (ESI) 575.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 12의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 45% 메탄올)를 시행하여 실시예 12-P(피크 1) 및 실시예 12-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 13

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(85㎎, 1.24 m㏖) 및 6-플루오로피리딘-2-아민(매트릭스 사이언티픽사, 44.5㎎, 0.40 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1.24㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(32.2㎕, 0.40 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 4, 단계 2 참조, 100㎎, 0.25 m㏖)을 한번에 도입하고 나서 CH₂Cl₂(1.0㎖)를 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-80%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(137㎎, 0.24 m㏖, 96% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.97 (s, 1 H) 7.88 (q, J=8.12 Hz, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.28 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.98, 1.87 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=7.93, 2.23 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.23 - 4.39 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H). m/z (ESI) 575.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 13의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 13-P(피크 1) 및 실시예 13-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 14

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(110㎎, 1.62 m㏖) 및 6-플루오로피리딘-2-아민(매트릭스 사이언티픽사, 58.0㎎, 0.52 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1.62㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(42.0㎕, 0.52 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 10, 단계 2 참조, 125㎎, 0.32 m㏖)을 한번에 도입하고 나서 CH₂Cl₂(1.0㎖)를 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(15㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(47.2㎎, 0.08 m㏖, 26.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.96 (s, 1 H) 7.88 (q, J=7.98 Hz, 1 H) 7.26 - 7.47 (m, 6 H) 6.92 (dd, J=7.83, 1.92 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=7.98, 2.18 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 559.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 14의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 14-P(피크 1) 및 실시예 14-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 15

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d, 100㎎, 0.20 m㏖), 3-메톡시-4-메틸페닐보론산(아크로스 오르가닉스사, 100㎎, 0.60 m㏖), 탄산세슘(261 mg 0.80 m㏖), 염화구리(59.5㎎, 0.60 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(28.4㎎, 0.04 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(1.0㎖)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 물(5㎖)이 포화 수성 용액 및 EtOAc(5㎖)의 1:1 혼합물로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(81.0㎎, 0.15 m㏖, 74.8% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.16 (s, 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.35 - 6.42 (m, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 541.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 15의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 15-P(피크 1) 및 실시예 15-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 16

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드:

이 화합물은 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 3-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산(신토닉스사(Synthonix)로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.17 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 7.97 (s, J=5.59 Hz, 2 H) 7.76 - 7.88 (m, 2 H) 7.26 - 7.45 (m, 3 H) 6.36 - 6.42 (m, 2 H) 4.23 (d, J=3.21 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 565.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 16의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 16-P(피크 1) 및 실시예 16-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 17

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-N-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(88.0㎎, 1.29 m㏖) 및 1,2,4-옥사다이아졸-3-아민(엔아민(Enamine), 35.2㎎, 0.41 m㏖)을 주입하고 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(971㎕) 및 DMF(324㎕)를 도입하고 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(55.9㎕, 0.41 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 10, 단계 2 참조, 100㎎, 0.26 m㏖)을 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖) 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-80%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(25.2㎎, 0.05 m㏖, 18.3% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.78 (br. s., 1H), 9.41 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 7H), 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.13 (d, J=17.8 Hz, 1H). m/z (ESI) 532.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 17의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 17-P(피크 1) 및 실시예 17-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 18

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 3-보로노-5-플루오로클로로벤젠(악셀라 켐바이오사(Accela ChemBio Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.16 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 6.36 - 6.41 (m, 2 H) 4.18 - 4.29 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H). m/z (ESI) 549.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 18의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 18-P(피크 1) 및 실시예 18-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 19

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-(다이플루오로메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 3-(다이플루오로메톡시)페닐보론산(포커스 신쎄시스사(Focus Synthesis)로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.16 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H). m/z (ESI) 563.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 19의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 19-P(피크 1) 및 실시예 19-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 20

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사(Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.17 (s, 1 H) 8.71 - 8.75 (m, 2 H) 8.19 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 3 H) 6.36 - 6.42 (m, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 533.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 20의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 20-P(피크 1) 및 실시예 20-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 21

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 3-플루오로-4-메틸-페닐보론산(알파 에이사사(Alfa Aesar), 존슨 매티사(Johnson Matthey Company)로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.16 (s, 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 3 H) 7.25 - 7.37 (m, 3 H) 6.35 - 6.41 (m, 2 H) 4.22 (br. s., 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 (s, 1 H) 2.30 - 2.35 (m, 3 H). m/z (ESI) 529.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 21의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 21-P(피크 1) 및 실시예 21-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 22

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.15 (s, 1 H) 8.73 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 4 H) 6.34 - 6.39 (m, 2 H) 4.09 - 4.35 (m, 2 H) 3.73 - 3.79 (m, 3 H) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.32 (d, J=1.66 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H). m/z (ESI) 529.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 22의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 22-P(피크 1) 및 실시예 22-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 23

( Rac )-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서의 2-메톡시-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.16 (s, 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 1 H) 7.48 - 7.67 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 3 H) 6.35 - 6.41 (m, 2 H) 4.17 - 4.28 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 596.2 (M+H)⁺.

실시예 24

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 2 참조, 200㎎, 0.501 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 175㎎, 0.752 m㏖), 아세토나이트릴(2.50㎖), 및 트라이에틸아민(489㎕, 3.51 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 30분 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도로 냉각시키고, DMSO로 6㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 3개 개별의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 2000 uL 구배: 12분 25-95%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(76㎎, 0.14 m㏖, 27.8% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 3 H) 7.34 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.34 - 6.42 (m, 2 H) 4.17 - 4.33 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.42 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 545.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 24의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 24-P(피크 1) 및 실시예 24-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 25

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(88.0㎎, 1.29 m㏖) 및 3-아미노아이소옥사졸(30.6㎕, 0.41 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(55.9㎕, 0.41 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 10, 단계 2 참조, 100㎎, 0.26 m㏖)을 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖) 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(35㎎, 0.07 m㏖, 25.4% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.78 (br. s., 1H), 9.41 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 7H), 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.13 (d, J=17.8 Hz, 1H). m/z (ESI) 531.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 25의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 카이럴팩(CHIRALPAK)(등록상표) AS-H 칼럼, 38% 메탄올)를 시행하여 실시예 25-P(피크 1) 및 실시예 25-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 26

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: (E)-메틸 3-(1-벤질-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트

250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 1-벤질-4-피페리돈(시그마 알드리치사, 2.68㎖, 15.0 m㏖)을 주입하고, 질소로 퍼지시켰다. THF(75㎖)를 도입하고, 얻어진 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드의 용액(THF 중 1.0M, 18.0㎖, 18.0 m㏖)을 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 빙수욕 속에서 0℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 3-메톡시아크릴레이트(22.8㎖, 212 m㏖)를 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-페닐 비스-트라이플루오로메탄 설폰이미드(6.43g, 159 m㏖)를 격렬하게 교반되고 냉각된 반응 혼합물에 한번에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 빙수욕에서 0℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수를 층을 EtOAc(3 × 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 (E)-메틸 3-(1-벤질-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트(4.04g, 9.97 m㏖, 66.4% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.27 - 7.47 (m, 7 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 6.11 (d, J=16.02 Hz, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 4 H) 3.43 (br. s., 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 2 H). m/z (ESI) 406.2 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

20-㎖ 바이알에 (E)-메틸 3-(1-벤질-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트(500㎎, 1.23 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(89㎎, 0.15 m㏖), 2-메톡시-4-트라이플루오로메틸-아닐린(매트릭스 사이언티픽사, 354㎎, 1.85 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)-클로로폼 부가물(63.8㎎, 0.06 m㏖), 탄산세슘(1.21g, 3.70 m㏖), 및 PhMe(6.17㎖)를 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 바늘을 제거하고, 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시켰다. 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 30 내지 100% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(359㎎, 0.87 m㏖, 70.2% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.23 (m, 6H), 6.32 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (td, J=5.6, 17.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H). m/z (ESI) 415.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

20-㎖ 바이알에 ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(359㎎, 0.87 m㏖), 활성탄 습윤품 상의 팔라듐(10 중량%(건조 기준), 461㎎, 4.33 m㏖), 및 아세트산(8.66㎖)을 주입하였다. 바이알을 압력 용기에 배치하고, 40 psi H₂ 가스(×5)로 퍼지시키고 나서, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 40 psi H₂ 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 18시간 후에, 반응 용기를 환기시키고 흑색 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고, EtOAc(3 × 10㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(30㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액(15㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(15㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(187㎎, 0.58 m㏖, 66.6% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.51 (s, 1 H) 7.24 - 7.47 (m, 3 H) 6.33 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 2.72 - 2.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 1 H). m/z (ESI) 325.2 (M+H)⁺.

단계 4: ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(105㎎, 1.54 m㏖) 및 3-아미노아이소옥사졸(36.5㎕, 0.49 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1.0㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(40.1㎕, 0.49 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.31 m㏖)을 도입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(32.0㎎, 0.07 m㏖, 22.1% 수율). (25.2㎎, 0.05 m㏖, 18.3% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, 아세토나이트릴-d₃) δ = 8.59 (br. s., 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H). m/z (ESI) 469.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 26의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 35% 메탄올)를 시행하여 실시예 26-P(피크 1) 및 실시예 26-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 27

( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

20-㎖ 바이알에 (E)-메틸 3-(1-벤질-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)아크릴레이트(실시예 26, 단계 1 참조, 526㎎, 1.30 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(94㎎, 0.16 m㏖), 2-메톡시아닐린(시그마 알드리치사, 219㎕, 1.95 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이-팔라듐(0)-클로로폼 부가물(67.2㎎, 0.07 m㏖), 탄산세슘(1.27g, 3.89 m㏖), 및 PhMe(6.5㎖)를 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 바늘을 제거하고, 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시켰다. 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(50-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 헵탄 중 30 내지 100% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(290㎎, 0.837 m㏖, 64.5% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.15 - 7.37 (m, 8 H) 6.98 - 7.11 (m, 1 H) 6.29 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 3.31 (br. s., 2 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H). m/z (ESI) 347.2 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

20-㎖ 바이알에 ( Rac )-6-벤질-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(189㎎, 0.55 m㏖), 활성탄 습윤품 상의 팔라듐(10 중량% (건조 기준), 290㎎, 2.73 m㏖), 및 아세트산(5.5㎖)을 주입하였다. 바이알을 압력 용기 속에 배치하고, 40 psi H₂ 가스(×5)로 퍼지시키고 나서, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 40 psi H₂ 분위기 하에 격렬하게 교반하였다. 18시간 후에, 반응 용기를 환기시키고, 흑색 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고, EtOAc(3 × 10㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(30㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액(15㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(15㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(80.2㎎, 0.313 m㏖, 57.4% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.44 (ddd, J=8.34, 7.20, 1.97 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.34, 1.09 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 6.31 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.64 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 1 H). m/z (ESI) 257.2 (M+H)⁺.

단계 3: ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 이미다졸(96.0㎎, 1.41 m㏖) 및 3-아미노아이소옥사졸(33.2㎕, 0.45 m㏖)을 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. CH₂Cl₂(1㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 염화설퍼릴(36.5㎕, 0.45 m㏖)을 시린지를 통해서 이 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 30분 후에, ( Rac )-1-(2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(72.0㎎, 0.28 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시트르산(1.0M, 5㎖)의 수성 용액, 염수(5㎖), 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 × 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-80%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-N-(아이소옥사졸-3-일)-1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(44㎎, 0.11 m㏖, 38.9% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세토나이트릴-d ₃) δ ppm 8.82 (br. s., 1 H) 8.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.29 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 3 H) 6.49 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 2.32 (dt, J=17.75, 6.10 Hz, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H). m/z (ESI) 401.2 (M+H)⁺.

실시예 28

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드.

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8a, 100㎎, 0.196 m㏖), (3,4-다이플루오로페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사, 61.9㎎, 0.392 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(13.87㎎, 0.020 m㏖), 및 인산칼륨(125㎎, 0.588 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(784㎕) 및 물(196㎕)ㅇ르 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10%MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 0-80%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 (Rac)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드를 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.26 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.45 - 7.64 (m, 2 H) 7.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=4.82 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 3 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 544.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 28의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 28-P(피크 1) 및 실시예 28-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 29

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8a, 100㎎, 0.196 m㏖), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사, 60.3㎎, 0.39 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(13.87㎎, 0.020 m㏖), 및 인산칼륨(125㎎, 0.588 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(784㎕) 및 물(196㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10%MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-80%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(66.1㎎, 0.12 m㏖, 62.5% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.26 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.87 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.38 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.24 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=4.86 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.40 - 3.56 (m, 3 H) 2.32 (d, J=1.76 Hz, 4 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 540.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 29의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((S,S) 웰크-O 칼럼, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 29-P(피크 1) 및 실시예 29-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 30

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8a, 99.2㎎, 0.194 m㏖), (4-클로로-3-메틸페닐)보론산(콤비-블록스사, 66.2㎎, 0.389 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(13.76㎎, 0.019 m㏖), 및 인산칼륨(124㎎, 0.583 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(778㎕) 및 물(194㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10% MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 0-80%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(75.8㎎, 0.136 m㏖, 70.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8.52 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.73 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=4.74 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.08 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.40 - 3.57 (m, 2 H) 2.42 (s, 4 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 30의 라세미 생성물에 카이럴 SFC ((S,S) 웰크-O, 45% 메탄올)를 시행하여 실시예 30-P(피크 1) 및 실시예 30-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 31

( Rac ) -; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8a, 92.3㎎, 0.181 m㏖), (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(악셀라사, 63.1㎎, 0.362 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(12.81㎎, 0.018 m㏖), 및 인산칼륨(115㎎, 0.543 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(723㎕) 및 물(181㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. LCMS는 과잉커플링에 대한 2:1 생성물을 나타내었다. LCMS는 명확하게 깨끗한 전환을 나타내었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10%MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 0-80%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켰다. 혼합된 분획을 버리고, 생성물을 함유하는 나머지 분획을 합하여 농축시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리미딘-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(55.2㎎, 0.01 m㏖, 54.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.28 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=4.87 Hz, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 3 H) 7.33 - 7.49 (m, 3 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.09 (t, J=4.82 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 3.57 (s, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 3 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 560.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 31의 라세미 생성물에 카이럴 SFC((S,S) 웰크-O, 45% 메탄올)를 시행하여 실시예 31-P(피크 1) 및 실시예 31-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 32

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b, 81.7㎎, 0.16 m㏖), (3,4-다이플루오로페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사, 50.6㎎, 0.32 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(11.34㎎, 0.016 m㏖), 및 인산칼륨(102㎎, 0.480 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(640㎕) 및 물(160㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10% MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(64.8㎎, 0.12 m㏖, 74.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H), 8.29 (br. s., 1 H), 7.73 - 7.94 (m, 2 H), 7.51 - 7.70 (m, 3 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 6.37 (d, J=9.33 Hz, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H). m/z (ESI) 544.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 32의 라세미 생성물에 카이럴 SFC ((S,S) Shelk-O, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 32-P(피크 1) 및 실시예 32M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 33

( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b, 86.2㎎, 0.169 m㏖), (4-클로로-3-메틸페닐)보론산(콤비-블록스사, 57.6㎎, 0.34 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(11.96㎎, 0.017 m㏖), 및 인산칼륨(108㎎, 0.507 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(676㎕) 및 물(169㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 바이알을 추가로 30분 동안 가열하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10%MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(44.3㎎, 0.080 m㏖, 47.2% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.22 (br. s., 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.44 - 7.59 (m, 2 H), 7.27 - 7.41 (m, 3 H), 6.39 (d, J=9.30 Hz, 1 H), 3.97 - 4.15 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.43 (m, 4 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 33의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 33-P(피크 1) 및 실시예 33-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 34

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4-(사이클로펜틸에틴일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(실시예 15, 단계 1 참조, 65.1㎎, 0.13 m㏖), 요오드화구리(I)(3.72㎎, 0.02 m㏖), 및 Pd(PPh₃)₄(15.1㎎, 0.01 m㏖)를 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 DMF(652㎕), 다이아이소프로필아민(186㎕, 1.30 m㏖), 및 에틴일사이클로펜탄(61.4㎎, 0.652 m㏖)을 순차로 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 2N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(4-(사이클로펜틸에틴일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(49.3㎎, 0.01 m㏖, 73.8% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.32 (d, J=9.43 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=3.32 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 2.95 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 3 H), 1.56 - 1.79 (m, 5 H). m/z (ESI) 513.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 34의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(카이럴팩 AS-H, 40% 메탄올)를 시행하여 실시예 34-P(피크 1) 및 실시예 34-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 35

( Rac )-1-(4'-클로로-3'-사이아노-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(실시예 15, 단계 1 참조, 64.2㎎, 0.129 m㏖), (4-클로로-3-사이아노페닐)보론산(아우룸 파마테크사(Aurum Pharmatech), 46.6㎎, 0.26 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(9.10㎎, 0.013 m㏖), 및 인산칼륨(82㎎, 0.386 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(514㎕) 및 물(129㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. LCMS는 생성물의 혼합물, 과잉-커플링 및 기타를 나타내었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 2N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10% MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 MeOH로부터 농축시키고, 이어서 MeOH에 장입시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 30㎎의 고체를 제공하였다. 이 물질을 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA와 함께 25-70% CH₃CN/H₂O)에 의해 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 합하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 농축시켜 (Rac)-1-(4'-클로로-3'-사이아노-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(13㎎, 0.02 m㏖, 18.2% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.17 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.33 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 8.03 (dt, J=8.60, 1.97 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.05 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.38 (d, J=10.40 Hz, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.41 (m, J=5.60 Hz, 2 H), 2.44 (dt, J=17.18, 5.71 Hz, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺

실시예 36

( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(제조 6a, 126㎎, 0.26 m㏖), N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7c, 174㎎, 0.75 m㏖), 아세토나이트릴(1.25㎖), 및 트라이에틸아민(347㎕, 2.49 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1N 수성 HCl 및 DCM에 장입하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(25-g SNAP 울트라 칼럼, 10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(24.5㎎, 0.05 m㏖, 17.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.18 (s, 1 H), 8.71 - 8.79 (m, 1 H), 8.04 (d, J=10.47 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (d, J=9.63 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.64 Hz, 1 H), 6.38 - 6.43 (m, 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 2.14 (d, J=17.52 Hz, 1 H). m/z (ESI) 550.0 (M+H)⁺.

실시예 37

( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(제조 6a, 127㎎, 0.252 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 123㎎, 0.50 m㏖), 아세토나이트릴(1.26㎖), 및 트라이에틸아민(210㎕, 1.51 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1N 수성 HCl 및 DCM에 장입하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(25-g SNAP 울트라 칼럼, 10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(12.5㎎, 0.02 m㏖, 8.86% 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 13.93 - 14.46 (m, 1 H) 8.28 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=10.47 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.83 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 2 H) 7.37 - 7.54 (m, 2 H) 6.42 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 2.18 (d, J=17.52 Hz, 1 H). m/z (ESI) 561.0 (M+H)⁺.

실시예 38

( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b, 61.8㎎, 0.12 m㏖), (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(악셀라사, 42.2㎎, 0.242 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(8.57㎎, 0.01 m㏖), 및 인산칼륨(77㎎, 0.36 m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 Ar(g)로 플러싱하고, 이어서 1,4-다이옥산(484㎕) 및 물(121㎕)을 첨가하였다. 이 바이알을 밀봉시키고, 60℃로 3시간 동안, 이어서 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 층들을 분리시키고, 수성 층을 1N 수성 HCl로 희석시키고, EtOAc(2x) 및 10%MeOH/EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(10% DCM과 함께 헵탄 중 20-70%의 3:1 EtOAc/EtOH 혼합물을 이용하는 25-g SNAP 울트라 칼럼)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(26.7㎎, 0.05 m㏖, 39.4% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.22 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.70 (m, 4 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H), 4.03 - 4.15 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.25 (br. s., 2 H), 2.41-2.49 (m, 1 H), 2.14 (d, J=16.07 Hz, 1 H). m/z (ESI) 560.0 (M+H)⁺.

분리 단계: (P)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(실시예 38-P) 및 (M)-1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(실시예 38-M).

실시예 38의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(웰크 O1, 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 38-P(피크 1) 및 실시예 38-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 39

( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-설폰아마이드(제조 7h, 260㎎, 0.75 m㏖), ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(From 실시예 1, 단계 2, 100㎎, 0.25 m㏖), 아세토나이트릴(1.25㎖), 및 트라이에틸아민(245㎕, 1.76 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 1시간 동안 130℃에서 조사하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.45 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% NH₄OH 유량: 40 ㎖/분 Inj: 2500 uL 구배: 10분 10-60%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(티아졸-2-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(18.3㎎, 0.03 m㏖, 13.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 4H). m/z (ESI) 561.0 (M+H)⁺.

실시예 40

( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 6-메틸피리미딘-4-아민(제조 7i, 60㎎, 0.55 m㏖)ㅇ르 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. THF(2.0㎖)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헵탄 중 2.7M, 0.19㎖, 0.50 m㏖)의 용액을 시린지를 통해서 교반되고 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 10분 후에, 1,1'-설포닐다이이미다졸(99.0㎎, 0.50 m㏖)을 교반된 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 이 반응 혼합물을 90℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 나서 (Rac)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 2 참조, 100㎎, 0.25 m㏖) 및 아세토나이트릴(1.25㎖)을 도입하였다. 얻어진 교반된 반응 혼합물을 방출시키고 90℃로 가온시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, HCl(1.0M, 25㎖)의 수성 용액 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(25-g 실리카겔 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서의 DCM과 함께 헵탄 중 10 내지 100% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(18.0㎎, 0.03 m㏖, 12.6% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.47 (br. s., 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.18 (m, 2H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 1H). m/z (ESI) 570.0 (M+H)⁺.

실시예 41

(P)-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P, 150㎎, 0.29 m㏖), (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(콤비 블록스사(Combi Blocks), 183㎎, 0.88 m㏖), 탄산세슘(383 mg 1.18 m㏖), 염화구리(87.0㎎, 0.88 m㏖), 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(62.4㎎, 0.09 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(3.0㎖)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 10㎖) 및 EtOAc(5㎖)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시키고 이어서 EtOAc(2 × 10㎖)로 헹구었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산 유량: 40 ㎖/분 Inj: 3000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 (P)-1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(60.0㎎, 0.10 m㏖, 34.4% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.14 (d, J=17.21 Hz, 1 H) 2.44 (d, J=11.30 Hz, 1 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 3 H) 4.07 (br. s., 2 H) 6.39 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.67 (dd, J=9.48, 4.09 Hz, 1 H) 7.79 - 7.96 (m, 4 H) 8.26 (br. s., 1 H) 14.23 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 594.0 (M+H)⁺.

실시예 42

(P)-1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 2-(3-사이클로프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(스몰 몰리큘즈사(Small Molecules Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.66 - 0.83 (m, 2 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.23 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 3.25 (br. s., 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 7.26 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H). m/z (ESI) 548.2 (M+H)⁺.

실시예 43

(P)-1-(2'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (2-클로로-5-메틸페닐)보론산(콤비 블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 3.26 (br. s., 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 2 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 3 H) 7.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

실시예 44

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-4-메틸페닐)보론산(시그마-알드리치사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.22 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.67 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.93 - 4.20 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 4 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

실시예 45

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(켐-임플렉스사(Chem-Implex)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.22 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 7.97 (s, 2 H) 7.73 - 7.92 (m, 3 H) 7.67 (dd, J=9.64, 4.15 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.07 (m, J=8.50 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.06 - 2.24 (m, 1 H). m/z (ESI) 576.2 (M+H)⁺.

실시예 46

(P)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 13.93 - 14.42 (m, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.79 (m, 3 H) 7.30 - 7.48 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.94 - 4.24 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.04 - 2.24 (m, 1 H). m/z (ESI) 562.1 (M+H)⁺.

실시예 47

(P)-1-(4'-클로로-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산(아우룸사(Aurum)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 7.73 - 7.90 (m, 3 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 3.95 - 4.20 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 (d, J=17.21 Hz, 1 H). m/z (ESI) 560.0 (M+H)⁺.

실시예 48

(P)-1-(3'-클로로-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산(시그마-알드리치사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.06 - 2.22 (m, 1 H). m/z (ESI) 560.2 (M+H)⁺.

실시예 49

(P)-1-(3'-클로로-2,2'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산(시그마-알드리치사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.22 (s, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 7.74 (td, J=7.57, 1.66 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=9.28, 4.20 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.32 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 3 H) 3.27 (d, J=13.58 Hz, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H). m/z (ESI) 560.2 (M+H)⁺.

실시예 50

(P)-1-(4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서의 3-클로로-2-메톡시피리딘-5-보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.06 - 2.22 (m, 1 H). m/z (ESI) 573.2 (M+H)⁺.

실시예 51

(P)-1-(2-클로로-3',4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8c-P) 및 보론산으로서 (3,4-다이플루오로페닐)보론산(시그마-알드리치사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.18 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (ddd, J=1.8, 4.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). m/z (ESI) 549.0 (M+H)⁺.

실시예 52

(P)-1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8c-P) 및 보론산으로서 (4-클로로-3-메톡시페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.18 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H). m/z (ESI) 578.0 (M+H)⁺.

실시예 53

(P)-1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8c-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산(시그마-알드리치사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.18 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (td, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 - 6.28 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H). m/z (ESI) 567.0 (M+H)⁺.

실시예 54

(P)-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8c-P) 및 보론산으로서 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(아크로스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.18 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.42 - 6.35 (m, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H). m/z (ESI) 581.0 (M+H)⁺.

실시예 55

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

40-㎖ 바이알에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 1.00g, 2.41 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀) (174㎎, 0.30 m㏖), 3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(제조 4b, 716㎎, 2.89 m㏖) 및 탄산세슘(2.35g, 7.22 m㏖), 1,4-다이옥산(12.0㎖)을 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 그 후 바늘을 제거하고 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 첨가제로서의 10% DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 35% (3:1) EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(848㎎, 1.76 m㏖, 73.2% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.81 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.0, 12.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 1H). m/z (ESI) 481.2 (M+H)+.

단계 2: ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

40㎖ 바이알에 ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(848㎎, 1.76 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(8.80㎖)을 주입하고, 이어서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(4 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(763㎎, 2.00 m㏖, 114% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.80 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 11.1 Hz, 2H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (td, J=5.2, 17.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J=5.2, 17.0 Hz, 1H). m/z (ESI) 381.2 (M+H)+.

단계 3: ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(200㎎, 0.53 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 256㎎, 1.05 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(639㎕, 3.68 m㏖), 및 MeCN(1.05㎖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(54.1㎎, 0.10 m㏖, 19.2% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.41 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H). m/z (ESI) 538.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 55의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 55-P(피크 1) 및 실시예 55-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 56

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

40-㎖ 바이알에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 1.00g, 2.41 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(174㎎, 0.30 m㏖), 4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(제조 4c, 716㎎, 2.89 m㏖) 및 탄산세슘(2.35g, 7.22 m㏖), 1,4-다이옥산(12.0㎖)을 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 그 후 바늘을 제거하고 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 첨가제로서의 10% DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 35% (3:1) EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(799㎎, 1.661 m㏖, 69.0% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.80 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 9H). m/z (ESI) 481.2 (M+H)+.

단계 2: ( Rac )-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

40㎖ 바이알에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(799㎎, 1.66 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(8.31㎖)을 주입하고, 이어서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(4 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(687㎎, 1.804 m㏖, 109% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.80 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 5H), 2.90 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 1.97 (td, J=5.6, 17.4 Hz, 1H). m/z (ESI) 381.2 (M+H)+.

단계 3: ( Rac )-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(200㎎, 0.53 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 256㎎, 1.05 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(639㎕, 3.68 m㏖), 및 MeCN(1.05㎖)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(4'-클로로-4-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(91.8㎎, 0.17 m㏖, 32.5% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.30 (br. s., 1 H) 7.80 (dd, J=8.66, 2.44 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 2 H) 2.32 - 2.48 (m, 4 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H). m/z (ESI) 538.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 56의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 56-P(피크 1) 및 실시예 56-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 57

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

40-㎖ 바이알에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 379㎎, 0.91 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀) (66.0㎎, 0.11 m㏖), 3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-아민(제조 4d, 226㎎, 0.91 m㏖) 및 탄산세슘(892㎎, 2.74 m㏖), 1,4-다이옥산(4.56㎖)을 주입하고, 이어서 10분 동안 질소를 살포하였다. 그 후 바늘을 제거하고 이 반응물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 패드를 EtOAc(3 × 15㎖)로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 첨가제로서의 10% DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 35% (3:1) EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(369㎎, 0.77 m㏖, 84% 수율)를 황갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 2.39 - 2.20 (m, 4H), 2.05 (td, J=5.2, 17.4 Hz, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 9H). m/z (ESI) 481.2 (M+H)+.

단계 2: ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

40㎖ 바이알에 ( Rac )- tert-부틸 1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(369㎎, 0.77 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(3.84㎖)을 주입하고, 이어서 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(50㎖)에 용해시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(4 × 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(238㎎, 0.63 m㏖, 81% 수율)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 1H). m/z (ESI) 381.2 (M+H)+.

단계 3: ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

5-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(115㎎, 0.30 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 147㎎, 0.60 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(368㎕, 2.11 m㏖), 및 MeCN(0.60㎕)을 주입하였다. 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 130℃로 가열하였다. 1시간 후에, 얻어진 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO를 이용해서 3㎖의 총 부피로 희석시키고, 0.4 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% TFA 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1500 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(3'-클로로-4-메톡시-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(25㎎, 0.05 m㏖, 15.4% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.18 (br. s., 1 H) 8.11 - 8.31 (m, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 7.64 (dd, J=9.43, 4.15 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.16 - 7.31 (m, 4 H) 6.35 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.05 (br. s., 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.14 (d, J=18.14 Hz, 1 H). m/z (ESI) 538.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 57의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 57-P(피크 1) 및 실시예 57-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 58

( Rac -; (P)-; 및 (M)-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 ( Rac )-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d) 및 보론산으로서 3-메톡시-4-메틸페닐 보론산(알파 에이사사로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.16 (s, 1 H) 8.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.35 - 6.42 (m, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H). m/z (ESI) 541.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 58의 라세미 생성물에 카이럴 SFC 분리((s,s) 웰크-O 칼럼, 50% 메탄올)를 시행하여 실시예 58-P(피크 1) 및 실시예 58-M(피크 2)을 회백색 고체로서 제공하였다.

실시예 59

(P)-1-(5'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.88 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.64, 4.25 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.81, 2.70 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.27 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=9.85 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 (d, J=16.90 Hz, 1 H). m/z (ESI) 572.0 (M+H)⁺.

실시예 60

(P)-1-(4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.46 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=2.13, 1.09 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.54, 4.25 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.12 Hz, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 5 H) 3.82 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.45 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 2.14 (d, J=16.79 Hz, 1 H). m/z (ESI) 573.0 (M+H)⁺.

실시예 61

(P)-1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-클로로페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.88 (d, J=10.05 Hz, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 3 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.31 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.96 - 4.15 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.07 - 2.23 (m, 1 H). m/z (ESI) 542.0 (M+H)⁺.

실시예 62

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.88 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 (d, J=18.24 Hz, 1 H). m/z (ESI) 542.0 (M+H)⁺.

실시예 63

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-4',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-4-메톡시페닐)보론산(알파 에이사사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.74 (dd, J=2.18, 1.14 Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 7.26 - 7.42 (m, 4 H) 6.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 3.92 - 3.97 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.14 (d, J=17.00 Hz, 1 H). m/z (ESI) 572.0 (M+H)⁺.

실시예 64

(P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(콤비 블록스사(Combi Blocks, Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.72 (dd, J=2.38, 1.04 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.19 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=9.12, 4.35 Hz, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 3 H) 6.40 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.93 - 4.18 (m, 6 H) 3.77 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 (d, J=18.45 Hz, 1 H). m/z (ESI) 607.2 (M+H)⁺.

실시예 65

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-2',5-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-2-메톡시페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.72 (dd, J=2.38, 1.04 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.19 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.68 (dd, J=9.12, 4.35 Hz, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 3 H) 6.40 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.93 - 4.18 (m, 6 H) 3.77 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 (d, J=18.45 Hz, 1 H). m/z (ESI) 572.0 (M+H)⁺.

실시예 66

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.14 (d, J=17.31 Hz, 1 H) 2.39 - 2.46 (m, 1 H) 3.23 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.05 (d, J=9.38 Hz, 2 H) 6.38 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 3 H) 7.48 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 4 H) 7.86 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 14.22 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 592.2 (M+H)⁺.

실시예 67

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.15 (d, J=17.05 Hz, 1 H) 2.44 (br. s., 1 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.08 (br. s., 2 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 3 H) 7.66 (dd, J=9.56, 4.12 Hz, 1 H) 7.89 (s, 5 H) 8.25 (br. s., 1 H) 14.22 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 576.2 (M+H)⁺.

실시예 68

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)보론산(알파 에이사사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.08 (br. s., 1 H) 2.41 (s, 1 H) 3.19 (br. s., 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 (br. s., 2 H) 4.82 (q, J=8.93 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 4 H) 7.45 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 14.18 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 606.1 (M+H)⁺.

실시예 69

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 3-클로로-5-메틸페닐보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=9.64, 3.94 Hz, 1 H) 7.25 - 7.58 (m, 6 H) 6.39 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.94 - 4.16 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 4 H) 2.07 - 2.21 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

실시예 70

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 3-클로로-5-메톡시벤젠보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 7.88 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 2 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.95 - 4.17 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.06 - 2.24 (m, 1 H). m/z (ESI) 572.2 (M+H)⁺.

실시예 71

(P)-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=9.59, 4.20 Hz, 1 H) 7.25 - 7.44 (m, 4 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 6.39 (d, J=9.64 Hz, 1 H) 4.07 (br. s., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.04 - 2.24 (m, 1 H). m/z (ESI) 594.2 (M+H)⁺.

실시예 72

(P)-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-(다이플루오로메틸)페닐)보론산(아크 팜사(Ark Pharm)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.83 (s, 3 H) 7.62 - 7.76 (m, 3 H) 7.31 - 7.45 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.96 - 7.29 (m, 1 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.08 (br. s., 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H). m/z (ESI) 558.2 (M+H)⁺.

실시예 73

(P)-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 4-플루오로-3-메틸벤젠보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 2.33 (d, J=1.55 Hz, 3 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 3.25 (br. s., 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.07 (d, J=9.43 Hz, 2 H) 6.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.21 - 7.42 (m, 4 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 14.23 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 540.2 (M+H)⁺.

실시예 74

(P)-1-(2-플루오로-2',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 2-메톡시-5-트라이플루오로메틸페닐보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=6.43 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.78 - 7.93 (m, 2 H) 8.26 (br. s., 1 H) 14.24 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 606.2 (M+H)⁺.

실시예 75

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.77 (d, J=14.20 Hz, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 (dt, J=17.10, 6.10 Hz, 1 H). m/z (ESI) 590.2 (M+H)⁺.

실시예 76

(P)-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(매트릭스 사이언티픽사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=9.64, 4.04 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 7.25 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.06 (d, J=0.93 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.07 (br. s., 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.45 (d, J=17.21 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=17.21 Hz, 1 H). m/z (ESI) 622.0 (M+H)⁺.

실시예 77

(P)-1-(3'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 3-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산, pinacol 에스터 (콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 7.57 - 7.73 (m, 3 H) 7.33 - 7.48 (m, 3 H) 6.39 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H). m/z (ESI) 626.2 (M+H)⁺.

실시예 78

(P)-1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-5'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.23 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.88 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.64, 4.25 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.26 - 7.47 (m, 6 H) 6.39 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 3.95 - 4.19 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 4 H) 2.15 (d, J=17.73 Hz, 1 H). m/z (ESI) 606.2 (M+H)⁺.

실시예 79

(P)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.04 Hz, 1 H) 7.22 - 7.44 (m, 3 H) 6.91 - 7.19 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.14 (d, J=16.95 Hz, 1 H). m/z (ESI) 574.0 (M+H)⁺.

실시예 80

(P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.66 (dd, J=9.56, 4.07 Hz, 1 H) 7.32 - 7.51 (m, 3 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.96 - 4.20 (m, 5 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (d, J=12.28 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.14 (d, J=17.10 Hz, 1 H). m/z (ESI) 607.0 (M+H)⁺.

실시예 81

(P)-1-(2,4'-다이플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산(켐플렉스 케미컬즈사(Chemplex Chemicals, Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 6.38 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 4 H) 7.50 (d, J=10.94 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.15 Hz, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 14.20 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 610.0 (M+H)⁺.

실시예 82

(P)-1-(2-플루오로-4',5-다이메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(콤비-블록스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 - 4.17 (m, 2 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 3 H) 7.43 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 7.93 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 606.2 (M+H)⁺.

실시예 83

(P)-1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산으로서 (3-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.03 - 2.20 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.19 (br. s., 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.02 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 3 H) 7.55 - 7.69 (m, 2 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 7.82 (d, J=7.26 Hz, 2 H) 8.21 (br. s., 1 H) 14.17 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 606.2 (M+H)⁺.

실시예 84

(P)-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 2-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(켐셔틀사(Chemshuttle Inc.)로부터 구입)으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 7.63 - 7.81 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (s, J=6.65 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.94 - 4.20 (m, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.14 (d, J=17.26 Hz, 1 H). m/z (ESI) 576.1 (M+H)⁺.

실시예 85

(P)-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 이하에서 보론산 에스터로서 제조된 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 7.89 (d, J=6.01 Hz, 3 H) 7.66 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 7.11 - 7.46 (m, 4 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.03 - 2.23 (m, 1 H). m/z (ESI) 576.2 (M+H)⁺.

2-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 제조

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 4-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠(콤비-블록스사, 10.0g, 44.4 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(13.5g, 53.3 m㏖), 아세트산칼륨(13.1g, 133 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(3.63g, 4.44 m㏖), 및 1,4-다이옥산(150㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물에 15분 동안 질소를 살포하고, 이어서 90℃로 가온시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이드(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시키고, 이 셀라이트(등록상표) 패드를 EtOAc(250㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(120-g 실리카겔 Redi-Sep 칼럼, 용리액: 구배, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 2-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(7.35g, 27.0 m㏖, 60.8% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.02 - 7.78 (m, 2 H), 7.44 - 7.02 (m, 2 H), 1.30 (s, 12 H).

실시예 86

(P)-1-(3'-(다이플루오로메틸)-2,4',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 이하에서 보론산 에스터로서 제조된 2-(3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.21 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 7.99 - 8.11 (m, 1 H) 7.86 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.78 (m, 2 H) 7.16 - 7.54 (m, 4 H) 6.38 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=7.26 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.44 (d, J=17.26 Hz, 1 H) 2.05 - 2.21 (m, 1 H). m/z (ESI) 594.2 (M+H)⁺.

2-(3-(다이플루오로메틸)-4,5-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 제조:

단계-1: 5-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2, 3-다이플루오로벤젠

250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-2,3-다이플루오로벤즈알데하이드(바이오젠 오르가닉스사(Biogene Organics, Inc.), 10.0g, 45.2 m㏖) 및 DCM(100㎖)를 주입하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(23.9㎖, 181 m㏖)를 이 반응 혼합물에 시린지를 통해서 적가하고, 이어서 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)을 도입하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(2 × 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2,3-다이플루오로벤젠(10.1g, 41.6 m㏖, 92% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 54.4 Hz, 1 H).

단계-2: 2-(3-(다이플루오로메틸)-4,5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 5-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2,3-다이플루오로벤젠 (10.1g, 41.6 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(12.7g, 49.9 m㏖), 아세트산칼륨(12.2g, 125 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(3.39g, 4.16 m㏖), 및 1,4-다이옥산(150㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물에 15분 동안 질소를 살포하고, 이어서 90℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이드(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시키고, 이 셀라이트(등록상표) 패드를 EtOAc(500㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(120-g 실리카겔 Redi-Sep 칼럼, 용리액: 구배, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 2-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(5.80g, 20.0 m㏖, 48.1% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.83 - 7.57 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 53.8 Hz, 1 H), 1.31 (s, 12 H).

실시예 87

(P)-1-(4'-(다이플루오로메틸)-2,3'-다이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P) 및 보론산 에스터로서 이하에서 제조되는 2-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터의 실시예 41의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.20 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.97 (m, 5 H) 7.12 - 7.49 (m, 4 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 3.97 - 4.19 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.03 - 2.24 (m, 1 H). m/z (ESI) 576.2 (M+H)⁺.

2-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 제조

500-㎖ 둥근바닥 플라스크에 4-브로모-1-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠(콤비-블록스사, 10.0g, 44.4 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(13.5g, 53.3 m㏖), 아세트산칼륨(13.09g, 133 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(3.63g, 4.44 m㏖), 및 1,4-다이옥산(150㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물에 15분 동안 질소를 살포하고, 이어서 90℃로 가온시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이드(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시키고, 이 셀라이트(등록상표) 패드를 EtOAc(250㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(120-g 실리카겔 Redi-Sep 칼럼, 용리액: 구배, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 2-(4-(다이플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(7.35g, 27.0 m㏖, 60.8% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.68 - 7.61 (m, 2 H), 7.48 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 54.2 Hz, 1 H), 1.31 (s, 12 H).

실시예 88

(P)-2-옥소-N-(피리미딘-4-일)-1-(2,3',5'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(제조 8a, 단계 1 참조)로부터 실시예 1의 절차와 유사하게 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 7.23 - 7.59 (m, 7 H) 6.98 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.12 - 4.35 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.39 (br. s., 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H). m/z (ESI) 544.2 (M+H)⁺.

실시예 89

(P)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d-P) 및 보론산으로서 (3-클로로-5-메톡시페닐)보론산(알파 에이사사로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.17 (s, 1 H) 7.11 - 7.39 (m, 7 H) 6.31 - 6.42 (m, 2 H) 4.12 - 4.33 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H). m/z (ESI) 561.0 (M+H)⁺.

실시예 90

(P)-1-(2-플루오로-3',5,5'-트라이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 1-(3'-클로로-2-플루오로-5,5'-다이메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d-P) 및 보론산으로서 (3,5-다이메톡시페닐)보론산(시그마-알드리치 케미컬사로부터 구입)으로부터 실시예 15의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.64 - 8.81 (m, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 3 H) 6.76 (d, J=1.45 Hz, 2 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 6.34 - 6.41 (m, 2 H) 4.15 - 4.31 (m, 2 H) 3.75 - 3.87 (m, 9 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H). m/z (ESI) 557.0 (M+H)⁺.

실시예 91

(Rac)-; (P)-; 및 (M)-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

4-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8e, 250㎎, 0.475 m㏖), (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(켐-임플렉스사, 270㎎, 1.424 m㏖), 탄산세슘(618㎎, 1.90 m㏖), 염화구리(141㎎, 1.42 m㏖), 및 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(101㎎, 0.14 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(4.7㎖)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 5㎖) 및 EtOAc(5㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 ( Rac )-1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(25㎎, 0.04 m㏖, 8.90% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 4 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=9.48, 4.09 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.39 (d, J=9.74 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 6.40 (d, J=9.33 Hz, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.44 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 2.19 (br. s., 1 H). m/z (ESI) 592.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 91-Rac의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 45% 메탄올)를 시행하여 (실시예 91-P)(피크 1) 및 (실시예 91-M)(피크 2)를 회백색 고체를 제공하였다.

실시예 92

(Rac)-; (P)-; 및 (M)-1-(2-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8e) 및 보론산으로서 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사로부터 구입)으로부터 실시예 91의 절차와 유사하게 제조하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=9.48, 4.51 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.29 (d, J=9.64 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 6.39 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.94 - 4.19 (m, 2 H) 3.70 - 3.86 (m, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 2.44 (d, J=17.73 Hz, 1 H) 2.32 (d, J=1.45 Hz, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 1 H). m/z (ESI) 556.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 92의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 45% 메탄올)를 시행하여 (실시예 92-P)(피크 1) 및 (실시예 92-M)(피크 2)를 회백색 고체를 제공하였다.

실시예 93

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

단계 1: ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트

250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 (E)-tert-부틸 3-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(제조 3a, 4.56g, 11.0 m㏖), xantphos(0.79g, 1.37 m㏖), 탄산세슘(10.7g, 32.9 m㏖), 4-브로모-2-메톡시-5-메틸아닐린 (아크로스 오르가닉스사, 2.37g, 11.0 m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.50g, 0.55 m㏖) 및 1,4-다이옥산(55㎖)을 주입하고, 이어서 15분 동안 질소를 살포하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1.0㎝의 실리카겔 플러그를 통해서 진공 여과시키고, 이 패드를 EtOAc(3 × 50㎖)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 발포물을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

갈색 발포물을 MeOH(110㎖)로 희석시키고, 교반봉이 장비된 350-㎖ 압력 용기로 옮겼다. 반응 용기에 이어서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25 중량%, 1.25㎖, 5.48 m㏖)를 주입하고, 압력 방출 밸브가 장착된 테플론 캡으로 밀봉시켰다. 반응 반응 용기를 70℃ 오일욕에 배치하고, 격렬하게 교반하였다. 2.5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 MeOH를 가진 250-㎖ 둥근바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일을 DCM(50㎖)에 재용해시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드(3㎝)를 통해서 여과시켜, 칼럼 상에 물질의 장입을 용이하게 하였다. 셀라이트(등록상표) 패드를 DCM(3 × 50㎖)으로 헹구었다. 갈색 여과액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100-g 바이오타지 칼럼, 용리액: 구배, 10% 첨가제로서 DCM과 함께 헵탄 중 0 내지 35% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제시켜 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(1.87g, 4.16 m㏖, 37.9% 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.42 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.37 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.89 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). m/z (ESI) 449.0 (M+H)⁺.

단계 2: ( Rac )-1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온

40-㎖ 바이알에 ( Rac )- tert-부틸 1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트(1.87g, 4.16 m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(20.8㎖)을 주입하고, 이어서 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)에 주의해서 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 DCM(3 × 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(1.45g, 4.15 m㏖, 정량적)을 황갈색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 2.80 (dt, J=1.9, 5.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (td, J=5.6, 17.4 Hz, 1H). m/z (ESI) 349.0 (M+H)⁺.

단계 3: -( Rac )-1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

25-㎖ 밀봉 튜브에 1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(1.45g, 4.15 m㏖), 2-옥소-N-(피리다진-3-일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드(제조 7f, 2.028g, 8.30 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.06㎖, 29.1 m㏖), 및 벤조나이트릴(8.30㎖)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 130℃로 가온시켰다. 30분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에 옮기고, 감압(80-90℃에서 1밀리바) 하에 농축시켰다. 얻어진 흑색 오일을 DCM(50㎖)으로 희석시키고 수성 HCl의 용액(1.0M, 50㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(3 × 25㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제(100-g 실리카겔 그레이스, DCM 중 0 내지 10% MeOH)시켜 ( Rac )-1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(607㎎, 1.20 m㏖, 28.9% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.4, 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=4.1, 9.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H). m/z (ESI) 508.0 (M+H)⁺.

단계 4: ( Rac )-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

4-㎖ 바이알에 ( Rac )-1-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(200㎎, 0.395 m㏖), (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산(아크로스 오르가닉스사, 182㎎, 1.185 m㏖), 탄산세슘(515㎎, 1.58 m㏖), 염화구리(117㎎, 1.19 m㏖), 및 1,1-비스[(다이-t-부틸-p-메틸아미노페닐]팔라듐(II) 클로라이드(84㎎, 0.19 m㏖)를 주입하고, 이어서 질소로 퍼지시켰다. DMF(4.0㎖)를 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 얻어진 오렌지색 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 5㎖) 및 EtOAc(5㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 (Rac)-1-(4'-플루오로-5-메톡시-2,3'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(15.2㎎, 0.028 m㏖, 7.19% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 14.24 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.67 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.37 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.06 (br. s., 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.30 - 2.44 (m, 4 H) 2.18 (s, 3 H). m/z (ESI) 536.2 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 93의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 45% 메탄올)를 시행하여 (실시예 93-P)(피크 1) 및 (실시예 93-M)(피크 2)를 회백색 고체를 제공하였다.

실시예 94

(P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

4-㎖ 바이알에 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8d-P, 85.0㎎, 0.17 m㏖), 팔라듐(II) 아세테이트(2.29㎎, 10.2 ?mol), 및 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N2,N2,N6,N6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2,6-다이아민(C-Phos)(8.92㎎, 0.02 m㏖)을 주입하고, 이어서 15분 동안 질소로 퍼지시켰다. THF 중 (3,3,3-트라이플루오로프로필)아연(II) 요오드화물 용액(리이케 메탈사(Rieke Metals, Inc), 0.5M, 1.42㎖, 0.68 m㏖)을 도입하고, 바이알을 PTFE 피복 캡으로 밀봉시키고, 및 얻어진 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HCl 용액(1.0M, 5㎖) 및 EtOAc(5㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 EtOAc(2 × 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, DMSO로 희석시키고, 0.45 마이크론 필터를 통해서 여과시켰다. 여과액을 2개의 별도의 주입에서의 역상 HPLC(엑스브리지 분취용 실드 RP18 19 × 100 mm 이동상: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산 유량: 40 ㎖/분 Inj: 1000 uL 구배: 12분 25-70%)에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 냉동시키고 동결건조시켜서 (P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-N-(아이소옥사졸-3-일)-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(10.0㎎, 0.02 m㏖, 11.4% 수율)를 오렌지색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.13 (s, 1 H) 8.73 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=9.64 Hz, 1 H) 6.27 - 6.40 (m, 2 H) 4.12 - 4.28 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H). m/z (ESI) 517.1 (M+H)⁺.

실시예 95

(P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 (P)-1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8b-P, 200㎎, 0.392 m㏖) 및 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N2,N2,N6,N6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2,6-다이아민(C-Phos)(20.5㎎, 0.05 m㏖)으로부터 실시예 94의 절차와 유사하게 제조하여 (P)-1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(12㎎, 0.023 m㏖, 5.80% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.27 (br. s., 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=9.59, 4.09 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.69 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 3.94 - 4.17 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 2 H) 2.83 - 2.97 (m, 2 H) 2.59 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 (d, J=17.83 Hz, 1 H) 2.06 (d, J=18.92 Hz, 1 H). m/z (ESI) 528.0 (M+H)⁺.

실시예 96

( Rac )-; (P)-; 및 (M)-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드

이 화합물은 ( Rac )-1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(제조 8e, 300㎎, 0.569 m㏖) 및 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N2,N2,N6,N6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2,6-다이아민(C-Phos)(29.8㎎, 0.07 m㏖)으로부터 실시예 94의 절차와 유사하게 제조하여 (Rac)-1-(5-클로로-2-메톡시-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)-2-옥소-N-(피리다진-3-일)-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-설폰아마이드(15㎎, 0.028 m㏖, 4.8% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.71 (dd, J=4.09, 1.40 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=9.43, 1.35 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=9.49, 4.15 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 6.91 (d, J=9.43 Hz, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.30 (s, 3 H) 3.80 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.36 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 3.00 - 3.21 (m, 1 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H). m/z (ESI) 544.0 (M+H)⁺.

분리 단계: 실시예 96의 라세미 생성물에 카이럴 SFC(레기스 웰크-O (s,s), 40% 메탄올)를 시행하여 (실시예 96-P)(피크 1) 및 (실시예 96-M)(피크 2)를 회백색 고체를 제공하였다.

생물학적 실시예

이하의 검정은 본 발명의 예시적인 화합물을 시험함에 있어서 이용되었다. 이하에 기재된 절차에 따라 시험된 이러한 실시예에 대한 데이터는 하기 표 A에 제공된다.

Nav 1.7 또는 Nav 1.5 IWQ 시험관내 검정

인간 Nav 1.7 또는 인간 Nav 1.5로 안정적으로 감염된 HEK293 세포를 이온워크스(IonWorks)(등록상표) 쿼트로 자동화 전기생리학 시스템(Quattro automated electrophysiology system)(몰레큘라 디바이시스사(Molecular Devices, LLC), 캘리포니아주 서니베일에 소재)을 이용하는 모집단 패치-클램프 모드(population patch-clamp mode)에 기록하였다. 세포는 3초(Nav 1.7) 또는 0.5초(Nav 1.5) 동안 -110㎷로 전압 클램핑하고 나트륨 전류는 5㎐의 주파수에서 -20㎷(Nav 1.7) 또는 0㎷(Nav 1.5)로 150 밀리초 지속기간의 일련의 26 탈분극화에 의해 유도되었다. 세포는 이어서 5 내지 8분의 기간 동안 비클램핑 상태로 유지하는 한편 단일 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 이 화합물 인큐베이션(incubation) 기간 후에, 세포는 이어서 3초(Nav1.7) 또는 0.5초(Nav1.5) 동안 -110㎷로 재클램핑되어 비속박 통로를 회복시키고 위에서와 같은 26 펄스 전압 프로토콜을 통해 연결되었다. 화합물의 존재 중에 -20㎷(Nav 1.7) 또는 0㎷(Nav 1.5)로의 제26번째 펄스 동안의 피크 내향 전류는 화합물의 부재 중에 제26번째 펄스에 의해 -20㎷(Nav 1.7) 또는 0㎷(Nav 1.5)로 유도된 피크 내향 전류로 나누어 퍼센트 저해를 결정하였다. 농도-반응 곡선의 퍼센트.

Nav 1.7 시험관내 패치익스프레스(PatchXpress)(PX) 검정

인간 Nav1.7로 안정적으로 감염된 HEK 293 세포를 패치익스프레스 자동화 전기생리학 시스템(몰레큘라 디바이시스사, 캘리포니아주 서니베일에 소재)을 이용하는 전세포 전압 클램프 모드에서 기록하였다. 화합물 효과는 부분적으로 비활성화된 상태의 나트륨 통로에 대해서 측정되었다. 세포는 유지 전위로 클램핑하여 20 내지 50% 비활성화를 수득하였다. 나트륨 전류를 유도시키기 위하여, 통로는 20 밀리초 동안 -10㎷로 펄스화함으로써 활성화되었다. 이 전압 프로토콜은 실험 전체를 통해서 0.1㎐의 비율로 반복되었다. 단일 농도의 시험 화합물을 3분의 지속 기간 동안 세포에 가하였다. 피크 나트륨 전류는 화합물 첨가 기간의 말기에 측정하여 퍼센트 저해를 결정하였다. 3 내지 5개의 세포가 농도에 대해서 시험되었고 IC₅₀ 곡선은 농도의 함수로서 퍼센트 저해에 적합화되었다. 본 발명을 대표하는 화합물에 대한 데이터가 본 명세서에서의 표 A에 제시되어 있다.

Nav 1.5 시험관내 PX 검정

인간 Nav 1.5로 안정적으로 감염된 293 세포는 제조사의 사양에 따라서 패치익스프레스 자동화 전기생리학 시스템(몰레큘라 디바이시스사, 캘리포니아주 서니베일에 소재)을 이용하는 전세포 전압 클램프 모드로 기록되었다. 세포는 -50㎷의 유지 전위에서 유지되어 나트륨 통로를 비활성화시켰다. 나트륨 전류를 유발시키기 위하여, 전압을 -120㎷로 변화시켜 통로의 일부를 회복시키고 나서, 0.1㎐에서 20 밀리초 지속기간의 시험 펄스를 0㎷로 전달하였다. 단일 농도의 시험 화합물을 5분의 지속 기간 동안 세포에 가하였다. 피크 나트륨 전류는 화합물 첨가 기간의 말기에 측정하여 퍼센트 저해를 결정하였다. 두 세포의 최소값이 농도에 대해서 시험되었다. IC₅₀ 곡선은 농도의 함수로서 퍼센트 저해에 적합화되었다. 본 발명을 대표하는 화합물에 대한 데이터가 본 명세서에서의 표 A에 제시되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 이하의 생체내 검정에서 시험될 수 있다.

지속적인 통증의 래트 포르말린 모델

시험일에, 시험 개시 시 260 내지 300g 체중의 동물(미경험, 수컷 스프라그 돌리 래트)은 할란(Harlan)(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻을 수 있다. 모든 동물은 0600에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용될 수 있다. 설치류는 옥수수 속대 침구를 갖춘 단단한 바닥 케이지들 상의 하나의 케이지에 2마리 수용될 수 있고, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 동물은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용되어야 하고 투약 전 적어도 30분에 시험실에 넣어야 한다. 동물들은 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리되고 나서, 그들의 홈 케이지로 돌려보낸다. 투약 후 그리고 시험 개시 전 적어도 30분에, 동물은 개별의 시험실에서 순응될 수 있다. 시험 시기에, 각 동물은 왼쪽 뒷발을 노출시킨 채 타월로 부드럽게 감쌀 수 있다. 인산염 완충 식염수 중 포르말린(2.5%)의 묽은 용액은 30g 바늘로 50㎕ 부피로 왼쪽 뒷발의 배면에 경피 주사될 수 있다. 주사 직후, 1점적의 록타이트(LOCTITE)(점착제)를 이용해서 왼쪽 뒷발의 발바닥 면에 작은 금속 밴드를 부착시킬 수 있다. 동물들은 이어서 시험실에 넣을 수 있고, 움찔하는 횟수를 포르말린 주사 후 10 내지 40분 사이에 기록할 수 있다. 움찔하는 거동(flinch)은 보행과 연관되지 않은 주사된 뒷발의 신속하고 자발적인 움직임으로서 정의된다. 움찔하는 거동은 캘리포니아 대학, 샌디에이고 마취학과에 의해 내장된 자동화 침해감지 분석기(Automated Nociception Analyzer)로 정량화될 수 있다. 개별적인 데이터는 이하의 식: (-(개별적인 점수 - 비히클 평균 점수)/비히클 평균 점수)) * 100 = %MPE로 계산된 최대 전위 효과%(%MPE)로서 표현될 수 있다.

통계학적 분석은, 유의한 주된 효과에 대해서 비히클 군과 비교된 본페로니를 이용한 사후 분석과 함께, 변량 분석(ANOVA)에 의해 수행될 수 있다. 데이터는 각 군에 대한 평균 %MPE +/- 표준 오차로서 나타낼 수 있다.

래트 오픈 필드 검정(Open Field Assay)

시험일에, 시험 개시 시 260 내지 300g 체중의 동물(미경험, 수컷 스프라그 돌리 래트)은 할란(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻을 수 있다. 모든 동물은 0600에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용될 수 있다. 설치류는 옥수수 속대 침구를 갖춘 단단한 바닥 케이지들 상의 하나의 케이지에 2마리 수용될 수 있고, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 동물은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용되어야 하고 투약 전 적어도 30분에 시험실에 넣어야 한다. 시험실과는 독립적인 방에서, 동물들은 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리될 수 있고, 그 후, 전처리가 경과될 때까지 그들의 홈 케이지로 돌려보낸다. 시험 시기에, 동물은 그들의 홈 케이지 내 오픈 필드 시험실로 옮겨질 수 있다. 각 동물은 독립된 시험실에 배치될 수 있고, 움직임 추적 시스템이 개시된다. 시험실 내의 하우스 조명은 꺼야만 하고, 동물은 30분 동안 새로운 오픈 필드를 더듬어 보는 것이 허용되도록 할 수 있다. 샌디에이고 연구소(캘리포니아주 샌디에이고 소재)에 의해 제작된 자동화 움직임 추적기가 동물 움직임을 검출하기 위하여 적외광빔의 도움으로 동물 탐구를 포착하는데 이용될 수 있다. 이들 거동은, 본 검정을 위한 주된 종말점으로서 사용될 수 있는, 기본 움직임 및 수직 양육(vertical rearing)을 포함한다. 시험 말기에, 하우스 조명은 켤 수 있고, 동물들은 시험 장치로부터 제거될 수 있다. 데이터는 이하의 방정식을 이용해서 비히클 대조군으로부터의 변화 퍼센트로서 표현될 수 있다.

(1-(시험 평균/비히클 평균))*100 = %변화.

통계학적 분석은, 유의한 주된 효과를 추적하기 위하여 던네트(Dunnett)를 이용하는 사후 분석과 함께, 변량 분석(ANOVA)에 의해 수행될 수 있다.

지속적인 통증의 마우스 포르말린 모델

시험 개시 시 22 내지 30g 체중의 마우스(미경험, 수컷 C57Bl/6)는 할란(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻었다. 모든 동물은 0630에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용되었다. 마우스는 옥수수 속대 침구를 갖춘 단단한 바닥 케이지에 단독으로 수용되었고, 음식과 물에 자유롭게 접근하였다. 동물들은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용되었고 투약 전 적어도 30분에 시험실에 넣었다. 동물들은 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리되고 나서, 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 투약 후 그리고 시험 개시 전 적어도 5분에, 동물은 개별의 시험실에서 순응되었다. 시험 시기에, 각 동물은 왼쪽 뒷발을 노출시킨 채 천 장갑(cloth glove)으로 부드럽게 감쌌다. 인산염 완충 식염수 중 포르말린(2%)의 묽은 용액을 30g 바늘로 20㎕ 부피로 왼쪽 뒷발의 배면에 경피 주사하였다. 이어서 동물들을 관찰실에 넣고, 포르말린 주사 후 60분 동안 거동을 기록하였다. 통증-유사 거동은 핥기 및/또는 보행과 연관되지 않은 주사된 뒷발의 비-체중 지지(non-weight bearing) 및/또는 핥기(licking)로서 정의되었다.

통계학적 분석은, 임의의 유의한 주된 효과에 대해서 비히클 군과 비교된 던네트 사후 시험을 이용하는 사후 분석과 함께, 변량 분석(ANOVA)에 의해 수행되었다. 데이터는 각 군에 대한 평균 %MPE +/- 표준 오차로서 나타내었다.

마우스 오픈 필드 검정

시험 개시 시 22 내지 30g 체중의 마우스(미경험, 수컷 C57Bl/6)는 할란(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻었다. 모든 동물은 0630에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용되었다. 마우스는 옥수수 속대 침구를 갖춘 단단한 바닥 케이지에 단독으로 수용되었고, 음식과 물에 자유롭게 접근하였다. 동물들은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용되었고 투약 전 적어도 30분에 시험실에 넣었다. 시험실과는 별도의 방에서, 동물들은 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리되고 나서, 전처리가 경과할 때까지 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 시험 시기에, 동물은 그들의 홈 케이지 내 오픈 필드 시험실로 옮겼다. 각 동물은 독립된 시험실에 배치되었고, 움직임 추적 시스템이 개시되었다. 시험실 내의 하우스 조명은 끄고, 동물은 30분 동안 새로운 오픈 필드를 탐색하도록 허용되었다. 캘리포니아주 파웨이에 소재한 킨더 사이언티픽사(Kinder Scientific)에 의해 제작된 자동화 움직임 추적기가 동물 움직임을 검출하기 위하여 적외광빔의 도움으로 동물 탐구를 포착하는데 이용되었다. 이들 거동은, 본 검정을 위한 주된 종말점으로서 사용된, 기본 움직임 및 수직 양육을 포함한다. 시험 말기에, 하우스 조명을 켜고, 동물들은 시험 장치로부터 제거되었다.

통계학적 분석은, 임의의 유의한 주된 효과에 대해서 비히클군과 비교된 던네트 사후 시험을 이용하는 사후 분석과 함께, 변량 분석(ANOVA)에 의해 수행되었다. 데이터는 각 군에 대한 평균 %MPE +/- 표준 오차로서 나타내었다. 데이터는 또한 이하의 방정식을 이용해서 비히클 대조군으로부터의 변화 퍼센트로서 표현되었다:

(1-(시험 평균/비히클 평균))*100 = %변화.

CFA-열적 검정

시험 개시 시 260 내지 300g 체중의 동물(미경험, 수컷 스프라그 돌리 래트)은 할란(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻을 수 있다. 모든 동물은 0600에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용될 수 있다. 설치류는 옥수수 속대 침구를 갖춘 중실형 바닥 케이지들 상의 하나의 케이지에 2마리 수용될 수 있고, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 동물은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용되어야 하고 투약 전 적어도 30분에 시험실에 넣을 수 있다. 완전 프로인트 항원보강제(Complete Freund's Adjuvant: CFA)-열적 검정은 길들이기 일, 기준일 및 시험일로 이루어진 3 연속 일 시험 스케줄을 사용할 수 있다. 제1일에, 동물들은 시험실에 넣고, 라벨을 붙이고 시험장치 상의 그들의 개별의 시험 박스에 배치될 수 있다. 동물들은 실제로 시험이 없는 적어도 한 시간 동안 이 환경을 이용하도록 허용될 수 있다. 길들인 후에, 동물들은 그들의 홈 케이지로 도로 넣고 동물사육장으로 돌려보낼 수 있다. 제2일째, 동물들은 시험실로 도로 옮기고 시험 장치에 배치될 수 있고, 진정되도록(전형적으로 30 내지 45분) 허용될 수 있다. 기준 열적 임계치는 이어서 다음의 절차로 취해야 한다: 일단 진정되면, 유고 바실 발바닥 장치(Ugo Basile plantar device)를 동물의 왼쪽 뒷발에 배치하고; 시작 버튼을 온 상태로 눌러서 열원 및 타이머를 점진적으로 증가시키고; 동물이 그의 열적 임계치에 도달한 경우, 그의 뒷발을 움찔하게 되면 타이면 및 열적 자극을 중지시킬 것이다. 이 움찔하기까지의 잠복기는 각 동물에 대해서 시험들 사이에 적어도 5분을 두고 3회 기록될 수 있으며, 평균 점수가 동물의 기준선 임계치로서 사용될 수 있다. 시험 후에, 동물들은 왼쪽 뒷발에 25㎍/50㎕의 완전 프로인트 항원보강제로 발바닥내 주사될 수 있다. 그 후 동물들은 그들의 홈 케이지로 돌려보내고 동물사육장으로 돌려보낸다. 시험일에, 동물들은 재차 시험 장치 상에 배치되어 위에서 개괄된 절차로 CFA후 기준선을 얻을 수 있다. 동물들은 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리될 수 있고, 그 후, 그들의 홈 케이지로 돌려보낼 수 있다. 시험 전 30분에, 동물들은 재차 장치에 배치될 수 있다. 이단 전처리 시간이 경과되면, 동물들은 재차 사익 절차로 시험될 수 있다. 데이터는 이하의 식으로 퍼센트 최대 전위 효과로서 표현될 수 있다:

((약물후 평균 - 약물전 평균)/(기준선 평균 - 약물전 평균)) * 100 = %MPE

척수 신경 결찰 (Chung)

시험일에, 시험 개시 시 150 내지 200g 체중의 동물(미경험, 수컷 스프라그 돌리 래트)은 할란(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻을 수 있다. 모든 동물은 0600에서 조명을 켠 상태에서 12/12시간 명/암 사이클 하에 수용될 수 있다. 설치류는 옥수수 속대 침구를 갖춘 중실형 바닥 케이지들 상의 하나의 케이지에 2마리 수용될 수 있고, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 동물은 시험 시작 전 적어도 5일 동안 동물사육장에서 길들여지도록 허용될 수 있다. 그 후, 수술은 문헌[Kim and Chung (1992)]에 기재된 방법에 기초하여 수행될 수 있다. 요약하면, 동물들은 아이소플루란 마취 하에 놓일 수 있고 멸균 수술대에 배치될 수 있다. 요추골의 영역을 절개하고 L4 내지 L5에서의 척수 신경을 노출시킨다. L5 척수 신경을 확인하고 5-0 실크 봉합사로 단단히 결찰시킨다. 근육은 흡수성 봉합사로 봉합될 수 있고 피부는 상처 클립으로 봉합될 수 있다. 동물들은 7 내지 14일 동안 동물사육장으로 돌려보내 매일 모니터링될 수 있다. 시험일에, 동물들은 시험실로 데려가 개별적인 시험실 내 철망 바닥 상에 놓일 수 있다. 이들은 이들이 진정될 때까지 시험실에서 순응되도록 허용될 수 있다. 교정된 굽힘력을 가진 일련의 세메스-웨인스테인 모노필라멘트(Semmes-Weinstein monofilaments)(폰 프레이 헤어(von Frey hairs))를 이어서 적용하여 문헌[Chaplan et al. (1994)]에 제시된 방법에 따라서 통각과민 기준선을 결정한다. 요약하면, 필라멘트에는 기준값에 도달할 때까지 증가력(이전 자극에 대해서 반응이 없었을 경우) 또는 감소력(이전 자극에 대해서 반응이 있었을 경우)을 가한다. 동물들은 이어서 목적하는 전처리 시간(전형적으로 시험 개시 전 적어도 2시간)에 경구 위관영양 또는 복강내 주사에 의해 적절한 시험 화합물로 전처리되고 나서, 그들의 홈 케이지로 돌려보낸다. 시험 전 30분에, 동물들은 장치에 재차 배치하였다. 전처리 시간이 경과한 후에, 상기 절차는 약물 효능을 결정하기 위하여 반복된다. 데이터는 침해수용성 거동을 유도하기 위하여 평균 그램력(mean gram force)으로서 표현될 수 있다. 통계학적 분석은, 유의한 주된 효과에 대해서 비히클 군과 비교된 본페로니를 이용한 사후 분석과 함께, 변량 분석(ANOVA)에 의해 수행될 수 있다.

Nav 1.7 IWB 시험관내 검정

인간 Nav 1.7로 안정적으로 감염된 HEK293 세포를 이온워크스(저작권) 바라쿠다(Barracuda) (IWB) 자동화 전기생리학 시스템(몰레큘라 디바이시스사, 캘리포니아주 서니베일에 소재)을 구비한 모집단 패치-클램프 모드에 기록하였다. -110㎷의 유지 전위로부터, 나트륨 전류는 5㎐의 주파수에서 -20㎷로 150㎳ 지속기간의 일련의 26 탈분극화에 의해 유도되었다. 세포는 이어서 단일 농도의 시험 화합물의 존재 하에 4분의 기간 동안 -20㎷로 클램핑되었다. 이 화합물 인큐베이션 기간 후에, 세포는 3초 동안 -110㎷로 클램핑되어 비속박 통로를 회복하고 위에서와 같은 26 펄스 전압 프로토콜을 통해 연결되었다. 화합물의 존재 중에 -20㎷로의 제26번째 펄스 동안의 피크 내향 전류는 화합물의 부재 중에 제26번째 펄스에 의해 -20㎷로 유도된 피크 내향 전류로 나누어서 퍼센트 저해를 결정하였다. 농도의 함수로서의 농도-반응 곡선의 퍼센트 저해는 IC₅₀값을 계산하기 위하여 생성되었다.

표 A는, 다음과 같이 본 발명의 대표적인 화합물로서, 본 출원 및 이의 우선권 서류에 예시된 화합물에 대한 데이터를 제공한다: 화합물 명칭(ACD 소프트웨어, 버전 12에 의해 명명됨; 한편 본 명세서에서 제공된 기록된 실시예에서의 화합물 명칭은 캠드로 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 12를 이용하여 명명됨); 및 시험관내 Nav 1.7 PX 데이터(IC₅₀(uM)), Nav 1.7 IWQ 데이터(IC₅₀(uM)), Nav 1.7 IWB 데이터(IC₅₀(uM)), Nav 1.5 PX 데이터(입수 가능한 경우, IC₅₀(uM))를 포함하는 생물학적 데이터. 실시예 #는 실시예 번호를 지칭한다.

전술한 발명은 명확화 및 이해의 목적을 위하여 설명 및 예에 의해서 일부 상세하게 기술되었다. 당업자라면 첨부된 청구범위의 범주 내에서 변화와 변경이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이상의 설명은 예시적이지만 제한적이지 않도록 의도된 것이 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 이상의 설명을 참조해서 결정되어서는 안 되고, 대신에 이하의 첨부된 청구범위를 참조하여 이러한 청구범위가 권리로 되는 등가의 전체 범위와 함께 결정되어야 한다.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 마치 각각의 특허, 특허 출원 또는 간행물이 그와 같이 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중, 기 는
이고;
R¹은 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C_1- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C_1- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -C(=O)OR^a 또는 -(CR^bR^b)_nNR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며;
R²는 C₁ _- ₆알킬, 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기이되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 또는 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기 중의 탄소 원자는 C=O기의 일부일 수 있고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -CN, -C_1- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, -OH, -O-C_1- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mA, -C₂ _- ₆알켄일-A, -C_2-6알킨일-A 또는 -O(CR^bR^b)_m-A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R⁶ 치환체로 임의로 치환되며;
각각의 R³은 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되고;
각각의 R⁴는 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되며;
각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로로부터 선택되고;
A는 4 내지 9 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 사이클로알킬기이되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C_1- ₆알킬, -O-C_1- ₆알킬, -(CR^bR^b)_mOH, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 할로C_1- ₆알킬, -O-할로C₁ _- ₆알킬, -CN, -C(=O)NR^aR^a, -O-(CR^bR^b)_mB 또는 -(CR^bR^b)_mB로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷ 치환체로 치환되며;
B는 5 내지 6 원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기, 또는 3 내지 5원 사이클로알킬기이되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 할로, -NR^aR^a, -C_1- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CN 또는 -C(=O)NR^aR^a로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁸ 치환체로 치환되며;
각각의 R^a는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆할로알킬, -OC₁ _- ₆할로알킬 또는 -OC₁ _- ₆알킬이고;
각각의 R^b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₆할로알킬, -OC₁ _- ₆할로알킬 또는 -OC₁ _- ₆알킬이며;
각각의 R^c는 독립적으로 H 또는 -C₁ _- ₆알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, 상기 기 는

또는 인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 기 는 인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²는 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴기인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²는 페닐 또는 피리디닐인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²는 -OC_1-6알킬, 할로, -C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, -(CR^bR^b)_m-A 또는 -C_2-6알킨일-A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R⁶치환체로 치환되는 것인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서, 상기 R⁶ -(CR^bR^b)_m-A기에서, A는 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일로부터 선택된 고리이되, 상기 고리는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCH₂CF₃ 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷치환체로 치환되고; 각각의 R^b는 독립적으로 H 또는 -C_1-6알킬이며; m은 0 또는 1인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서, 상기 R⁶-C_2-6알킨일-A기에서, A는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷치환체로 치환된 C_3-8사이클로알킬 고리인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R²는 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는 3개의 R⁶치환체로 치환된 페닐 또는 피리딘일 고리인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
(a) 고리 D에 대해서 오쏘: R⁶은 메틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택됨;
(b) 고리 D에 대해서 메타: R⁶은 존재하지 않거나, 메틸, F 또는 Cl로부터 선택됨; 및
(c) 고리 D에 대해서 파라: R⁶은 할로, 페닐 고리 또는 피리딜 고리로부터 선택되되; 상기 페닐 고리 또는 피리딜 고리의 각각은 F, Cl, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 또는 -CN으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R⁷치환체로 치환됨.
제9항에 있어서, 상기 R²는 페닐 고리 또는 피리디닐 고리인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵의 각각은 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R¹은 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R¹은 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리다진일, 피리딜 또는 피리미딘일 고리이되, 상기 고리는 비치환되거나, 또는 할로 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 것인 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 이되;
상기 고리는 비치환되거나, 또는 할로 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 것인
화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(4'-클로로-2-플루오로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(5-플루오로-2-메톡시-4-(2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘일)페닐)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-2-피리미딘일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4'-트라이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(3'-클로로-2,5'-다이플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(4'-클로로-2-플루오로-5-메톡시-3'-메틸-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-1,3-티아졸-2-일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2,3'-다이플루오로-5-메톡시-5'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(3'-사이클로프로필-2-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2-플루오로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-2-옥소-N-3-피리다진일-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
2-옥소-N-3-피리다진일-1-(2,3',4',5'-테트라플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2,4'-다이클로로-3',5-다이메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2,3'-다이클로로-5'-플루오로-5-메톡시-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드;
1-(2-클로로-5-메톡시-3'-(트라이플루오로메틸)-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드; 및
1-(2-플루오로-3',5-다이메톡시-4'-메틸-4-바이페닐릴)-N-3-아이소옥사졸릴-2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(2H)-설폰아마이드
로부터 선택되고, 상기 각각의 화합물은 P 회전장애이성질체인
화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
삭제
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 통증, 기침 또는 가려움을 치료하기 위한 약제학적 조성물이며,
상기 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 류마티스 관절염과 연관된 통증, 골관절염과 연관된 통증, 암과 연관된 통증, 또는 당뇨병과 연관된 통증으로부터 선택되고;
상기 기침은 바이러스 감염후(post viral) 기침, 바이러스성 기침, 또는 급성 바이러스성 기침으로부터 선택되며;
상기 가려움은
a) 건선성 가려움증, 혈액투석으로 인한 가려움, 수인성 가려움증, 및 피부 장애, 전신 장애, 신경병증, 심인성 인자 또는 이들의 혼합으로 인한 가려움,
b) 알러지 반응, 벌레 물림, 과민증, 염증성 병태 또는 상처로 인한 가려움,
c) 외음 전정염과 연관된 가려움, 또는
d) 항생제, 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 다른 치료제의 투여로부터의 염증 작용 또는 피부 자극
으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
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