BR112017018755B1 - Compostos bicíclicos de cetona sulfonamida e composição farmacêutica relacionada - Google Patents

Compostos bicíclicos de cetona sulfonamida e composição farmacêutica relacionada Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS BICÍCLICOS DE CETONA SULFONAMIDA. A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), em que: Fórmula (II) , como definidos no relatório descritivo, um enantiômero, diastereômero, atropisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que são inibidores de canais de sódio dependentes de voltagem, em particular Nav 1.7. Os compostos são úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de canais de sódio como, por exemplo, distúrbios de dor, tosse ou coceira. Também são fornecidas composições farmacêuticas que contêm compostos da presente invenção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção fornece compostos que são inibidores de canais de sódio dependentes de voltagem (Nav), em particular Nav 1.7, e são úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de canais de sódio como, por exemplo, distúrbios de dor. Também são fornecidas composições farmacêuticas que contêm compostos da presente invenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Um relatório de 2011 do “Institute of Medicine” estima que 100 milhões de adultos nos Estados Unidos, aproximadamente 30% da população, sofrem de dor crônica (C & E News, Bethany Halford, “Changing the Channel”, publicado 3-24). A dor crônica por definição envolve pico elétrico anormal de neurônios nas vias de dor: neurônios sensoriais periféricos, neurônios da medula espinhal, neurônios na matriz de dor do cérebro (por exemplo, córtex somatossensorial, córtex insular, córtex cingulado anterior), e/ou neurônios no tronco cerebral. Embora o disparo desses neurônios seja modulado e governado por muitos receptores, enzimas e fatores de crescimento diferentes, na maioria dos neurônios o movimento ascendente rápido do pico elétrico é produzido por entrada de íons de sódio através de canais de sódio dependentes de voltagem (Hille B., “Ion Channels of Excitable Membranes”. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland M.A., 3a Edição 2001). Há nove isoformas diferentes de canais de sódio dependentes de voltagem (Nav 1.1 - Nav 1.9), e elas possuem padrões de expressão distintos em tecidos, incluindo neurônios e músculo cardíaco e esquelético (Goldin, A.L., “Resurgence of Sodium Channel Research”, Ann. Rev. Physiol. 63: 871-894, 2001; Wood, J.N. e Boorman, J. “Voltage-Gated Sodium Channel Blockers; Target Validation and Therapeutic Potential” Curr. Top Med. Chem. 5: 529-537, 2005).
[003] Nav 1.1 e Nav 1.2 são altamente expressos no cérebro (Raymond, C.K., e cols., J. Biol. Chem. (2004) 279(44): 46234-41) e são vitais para a função cerebral normal. Alguma perda de função em consequência de mutações de Nav 1.1 em humanos resultou em epilepsia, presumivelmente porque esses canais são expressos em neurônios inibidores (Yu, F.H., e cols., Nat. Neuroscience (2006), 9(9) 11421149). Nav 1.1 também é expresso no sistema nervoso periférico e a inibição de Nav 1.1 na periferia pode fornecer alívio de dor. Dessa forma, embora a inibição de Nav 1.1 possa ter utilidade para o tratamento de dor, ela também pode ser indesejável levando possivelmente à ansiedade e hiperexcitabilidade. Nav 1.3 é expresso primariamente no sistema nervoso central fetal, e foi constatado que sua expressão está supraregulada após lesão nervosa em ratos (Hains, B.D., e cols., J. Neuroscience (2030) 23(26): 88818892). Nav 1.4 é expresso primariamente no músculo esquelético. Mutações do gene e seu produto possuem impacto significante sobre a função muscular, incluindo paralisia (Tamaoka A., Internal Medicine (2003), (9): 769-770). Nav 1.5 é expresso principalmente em miócitos cardíacos, incluindo átrios, ventrículos, nódulo sinoatrial, nódulo atrioventricular e fibras de Purkinje cardíacas. O movimento ascendente rápido do potencial de ação cardíaco e a condução de impulsos rápida através do tecido cardíaco são consequências da abertura do canal Nav 1.5. Mutações do canal Nav 1.5 resultaram em síndromes arrítmicas, incluindo prolongamento de QTc, síndrome de Brugada (BS), síndrome de morte noturna súbita inesperada (SUNDS) e síndrome de morte súbita de bebês (SIDS) (Liu, H., e cols., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-179). Nav 1.6 está amplamente distribuído entre os canais de sódio dependentes de voltagem expressos por todo o sistema nervoso central e periférico. Nav 1.8 é expresso primariamente em gânglios sensoriais do sistema nervoso periférico, por exemplo, os gânglios da raiz dorsal. Não há mutações de Nav 1.8 identificadas que produzam respostas de dor variadas em humanos. Nav 1.8 difere da maioria dos isótipos de Nav neuronais pelo fato de que é insensível à inibição por tetrodotoxina. Nav 1.9, similar ao Nav 1.8, também é um canal de sódio insensível à tetrodotoxina expresso primariamente em neurônios de gânglios da raiz dorsal (Dib-Hajj, S.D., e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15): 8963-8968).
[004] Evidências recentes de vários estudos genéticos independentes demonstraram que o canal de íon de sódio dependente de voltagem Nav 1.7 sensível à tetrodotoxina (SCN9A) é necessário para a percepção de dor. Formas genéticas raras de dor crônica severa, eritromelalgia primária e distúrbio de dor extrema paroxística, resultam de mutações que aumentam a atividade de Nav 1.7 (Fertleman C.R., Baker M.D., Parker K.A., Moffatt S., e cols., “SCN9A Mutations in Paroxismal Extreme Pain Disorder: Allelic Variants Underlie Distinct Channel Defects and Phenotypes”, Neuron 52: 767-774, 2006; Yang Y., Wang Y., Li S., e cols., “Mutations in SCN9A, Encoding a Sodium Channel Alpha Subunit, in Patients with Primary Erythermalgia”, J. Med. Genet. 41: 171-174, 2004; Drenth J.P.H., te Morsche R.H.M., Guillet G., Taieb A., e cols., “SCN9A Mutations Define Primary Erythermalgia as a Neuropathic Disorder of Voltage Gated Sodium Channels”, J. Invest. Dermatol. 124: 1333-1338). Inversamente, dois estudos clínicos separados determinaram que a causa básica do distúrbio genético Indiferença Congênita à Dor (CIP) é uma perda de função de Nav 1.7 por meio de mutações que truncam a proteína e destroem a função (Cox J.J., Reimann F., Nicholas A.K., e cols. “An SCN9A Channelopathy Causes Congenital Inability to Experience Pain”, Nature 444: 894-898, 2006; Goldberg Y.P., MacFarlane J., MacDonald M.L., Thompson J., e cols. “Loss-of-Function Mutations in the Nav 1.7 Gene Underlie Congenital Indifference to Pain in Multiple Human Populations”, Clin. Genet. 71: 311-319, 2007). O distúrbio é herdado de forma mendeliana recessiva com 100% de penetrância. O fenótipo associado com CIP é extremo: os indivíduos afetados relataram ter tido queimaduras, parto, apendicite e fraturas ósseas indolores, bem como insensibilidade às medições clínicas de dor como, por exemplo, picada de agulha ou pressão do tendão. Ainda que, as funções sensoriais, motoras, autonômicas e outras funções medidas sejam normais, com a única anormalidade relatada sendo anosmia (incapacidade de cheirar). Esses estudos indicam que entre os muitos alvos possíveis na via de dor, Nav 1.7 governa um ou mais pontos de controle cruciais para a percepção de dor.
[005] Inibidores não seletivos do canal de sódio como, por exemplo, lidocaína, mexiletina e carbamazepina, exibem eficácia clínica na dor crônica, incluindo dor neuropática, mas estão limitados em termos de dose e uso, provavelmente em função dos efeitos sobre canais de sódio fora da via de dor. A lidocaína é um anestésico local que os médicos usam para pequenas cirurgias. Isso também ocorre com a novocaína em consultórios de dentistas. Mas esses compostos não distinguem entre os vários subtipos de canal de sódio, tornando-os inadequados para uso como eliminadores sistêmicos da dor. “Se você administra um fármaco que bloqueia Nav 1.7, mas também bloqueia Nav 1.5, o paciente morrerá de insuficiência cardíaca”, diz Glenn F. King, um professor na Universidade de Queensland na Austrália que estuda venenos que bloqueiam canais de íon. “Será uma morte completamente indolor, mas o paciente morrerá apesar de tudo”. Dessa forma, a seletividade para Nav 1.7 é desejada, particularmente sobre Nav 1.5. Pesquisadores concentraram seus esforços para encontrar uma molécula que iniba ou bloqueie a atividade somente de Nav 1.7. Para compor esse problema, a identidade, cada localização, cada função e/ou as estruturas terciárias de cada subtipo de proteínas de canais de sódio dependentes de voltagem não são conhecidas ou completamente compreendidas.
[006] Consequentemente, diversos pesquisadores tentam identificar inibidores de Nav 1.7 de molécula pequena. Por exemplo, Chafeev e cols. revelam composto de espiro-oxindol para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas pelo canal de sódio, por exemplo, dor, na Patente U.S. N° 8.101.647. As Publicações Internacionais WO 2013/134518 e WO 2014/201206 revelam derivados de sulfonamida que são diferentes dos derivados de sulfonamida da presente invenção. Dessa forma, há uma necessidade de identificar inibidores seletivos para Nav 1.7 em relação a pelo menos Nav 1.5 para tratar dor. A presente invenção fornece compostos que são inibidores seletivos de Nav 1.7 em relação a pelo menos Nav 1.5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Na modalidade 1, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0001
Em que o grupo:
Figure img0002
R1 é um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo, -CN, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -OH, -O-C1-6 alquil, -O-halo- Ci-6 alquil, -C(=O)ORaou - (CRbRb)nNRaRa; R2 é C1-6 alquil, ou um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou i0 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou i0 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de i a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo alquil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com de i a 5 substituintes R6 selecionados independentemente de halo, -CN, -Ci-6 alquil, halo-Ci-6 alquil, -OH, -O- Ci-6 alquil, -O-halo-Ci-6 alquil, -(CRbRb)m-A, -C2-6 alquenil-A, - C2-6 alquinil-A, ou -O(CRbRb)m-A; R3 é selecionado independentemente de H, -Ci-6 alquil, halo-Ci-6 alquil ou halo; R4 é selecionado independentemente de H, -Ci-6 alquil, halo-Ci-6 alquil ou halo; R5 é selecionado independentemente de H, -Ci-6 alquil, halo-Ci-6 alquil ou halo; A é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 4 a 9 membros, ou um grupo cicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou i0 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de i a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil é substituído com 0, i, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de halo, - NRaRa, -C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, -(CRbRb)mOH, hidróxi-C1-6 alquil, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, - C(=O)NRaRa, -O-(CRbRb)m-B ou -(CRbRb)m-B; B é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 5 a 6 membros, ou um grupo cicloalquil de 3 a 5 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R8 selecionados independentemente de halo, -NRaRa, -C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, hidróxi-C1-6 alquil, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN ou -C(=O)NRaRa; cada Ra é independentemente H, halo, -CN, -NRcRc, -OH, - C1-6 alquil, -C1-6-haloalquil, -OC1-6-haloalquil ou -OC1-6 alquil; cada Rb é independentemente H, halo, -CN, -NRcRc, -OH, - C1-6 alquil, -C1-6-haloalquil, -OC1-6-haloalquil ou -OC1-6 alquil; cada Rc é independentemente H ou -C1-6 alquil; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[008] Na modalidade 1a, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-a, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0003
[009] Na modalidade 1b, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-b, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0004
[0010] Na modalidade 1c, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-c, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0005
[0011] Na modalidade 1d, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-d, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0006
[0012] Na modalidade 1e, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-e, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0007
[0013] Na modalidade 1f, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-f, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0008
[0014] Na modalidade 1g, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-g, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0009
[0015] Na modalidade 1h, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I)-h, um enantiômero ou ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0010
[0016] Na modalidade 1i, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Figure img0011
Em que o grupo:
Figure img0012
R1 é um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo, -CN, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -OH, -O-C1-6 alquil, -O-halo- C1-6 alquil, -C(=O)ORa ou -(CRbRb)nNRaRa; R2 é C1-6 alquil, ou um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo alquil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com de 1 a 5 substituintes R6 selecionados independentemente de halo, -CN, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -OH, -O-C1-6 alquil, -O-halo-C1-6 alquil, -(CRbRb)m-A, -C2-6 alquenil-A, -C2-6 alquinil-A, ou -O(CRbRb)m-A; Cada um de R3, R4 e R5 é selecionado independentemente de H, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil ou halo; A é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 4 a 9 membros, ou um grupo cicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de halo, - NRaRa, -C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, -(CRbRb)mOH, hidróxi-C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -O-halo-C1-6 alquil, -CN, - C(=O)NRaRa, -O-(CRbRb)m-B ou -(CRbRb)m-B; B é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 5 a 6 membros, ou um grupo cicloalquil de 3 a 5 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R8 selecionados independentemente de halo, -NRaRa, -C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, hidróxi-C1-6 alquil, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN ou -C(=O)NRaRa; cada Ra e Rb é independentemente H, halo, -CN, -NRcRc, - OH, -C1-6 alquil, -C1-6-haloalquil, -OC1-6-haloalquil ou -OC1-6 alquil; cada Rc é independentemente H ou -C1-6 alquil; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0017] Na modalidade 2, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R2 é um grupo aril de 6 membros ou um grupo heteroaril de 6 membros.
[0018] Na modalidade 2a, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R2 é fenil.
[0019] Na modalidade 2b, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R2 é piridinil.
[0020] Na modalidade 3, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, 2, 2a-2b, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada R2 é substituído com de 1 a 3 substituintes R6 selecionados independentemente de -OC1-6 alquil, halo, -C1-6 alquil, halo- C1-6 alquil, -(CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
[0021] Na modalidade 3a, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 3, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que no referido grupo R6 -(CRbRb)m-A, A é um anel selecionado de fenil, piridil ou pirimidinil, em que o anel é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de cloro, flúor, metil, metóxi, - CF3, - CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -CN; cada Rb é independentemente H ou -C1-6 alquil; e m é 0 ou 1.
[0022] Na modalidade 3b, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 3, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que no referido grupo R6 -C2-6 alquinil-A, A é um anel C3-8 cicloalquil, por exemplo, anel ciclopentil ou ciclohexil, substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados de cloro, flúor, metil, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F ou -CN.
[0023] Na modalidade 3c, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 3, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que no referido grupo R6 -(CRbRb)m-A, A é um anel selecionado de fenil, piridil ou pirimidinil, em que o anel é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de cloro, flúor, metil, metóxi, -CF3, - CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3 ou -CN; cada Rb é independentemente H ou -C1-6 alquil; e m é 0 ou 1.
[0024] Na modalidade 4, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, 2, 2a-2b, 3, 3a-3c, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R2 é um anel fenil ou piridinil substituído com 3 substituintes R6 que compreendem: (a) orto para o anel D: R6 é selecionado de metil, metóxi ou etóxi; (b) meta para o anel D: R6 é selecionado de metil, F ou Cl; e (c) para para o anel D: R6 é selecionado de fenil ou anel piridil substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados de F, Cl, metil, ciclopropil, metóxi, etóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -CN.
[0025] Na modalidade 4a, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 4, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido R6 orto para o anel D é metóxi.
[0026] Na modalidade 4b, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 4, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido R6 meta para o anel D é F ou Cl.
[0027] Na modalidade 4c, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 4, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido R6 para para o anel D é fenil substituído com 1 a 3 substituintes R7 selecionados de F, Cl, metil, ciclopropil, metóxi ou -CF3.
[0028] Na modalidade 4d, a presente invenção fornece compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a- 1i, 2, 2a-2b, 3, 3a-3c, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R2 é um anel fenil ou piridinil substituído com 3 substituintes R6, que compreendem: (d) orto para o anel D: R6 é selecionado de metil, metóxi ou etóxi; (e) meta para o anel D: R6 é selecionado de ausente, metil, F ou Cl; e (f) para para o anel D: R6 é selecionado de halo, anel fenil ou anel piridil; em que cada um do referido anel fenil ou do referido anel piridil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados de F, Cl, metil, ciclopropil, metóxi, etóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou - CN.
[0029] Na modalidade 5, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a-2b, 3, 4a-4d, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R2 é anel fenil.
[0030] Na modalidade 5a, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 5, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido composto de fórmula (I) possui a fórmula:
Figure img0013
[0031] Na modalidade 5b, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a-2b, 3, 3a-3c, 4a-4d, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R2 é anel piridinil.
[0032] Na modalidade 6, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a-2b, 3, 3a-3c, 4a-4d, 5, 5a-5b, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que cada um de R3, R4, e R5 é selecionado independentemente de H ou metil.
[0033] Na modalidade 7, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a-2b, 3, 3a-3c, 4a-4d, 5, 5a-5b, 6, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é um grupo heteroaril de 5 a 6 membros.
[0034] Na modalidade 7a, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido R1 é anel isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridazinil, piridil ou pirimidinil, em que o anel é não substituído ou é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C16 alquil.
[0035] Na modalidade 7b, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o referido R1 é
Figure img0014
em que o anel é não substituído ou é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0036] Na modalidade 7c, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que
Figure img0015
não substituído.
[0037] Na modalidade 7d, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0016
não substituído ou substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0038] Na modalidade 7e, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0017
não substituído ou substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0039] Na modalidade 7f, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0018
não substituído ou substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0040] Na modalidade 7g, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0019
não substituído ou substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0041]Na modalidade 7h, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0020
não substituído ou substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0042] Na modalidade 7i, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0021
não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0043] Na modalidade 7j, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0022
não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0044] Na modalidade 7k, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0023
não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0045] Na modalidade 7l, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0024
não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0046] Na modalidade 7m, a presente invenção fornece compostos de acordo com modalidade 7, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R1 é
Figure img0025
não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
[0047] Na modalidade 8, a presente invenção fornece um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, selecionado de: Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-4-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-4-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-4-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-(5R)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-(5R)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-(5R)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-(5S)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-(5S)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-(5S)-N-3-isoxazolil-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-(7S)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-(7S)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-(7S)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-(7R)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-(7R)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-(7R)-N-3-isoxazolil-7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- (6-metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(6- metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(6- metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-1,2,4-tiadiazol-5-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-1,2,4-tiadiazol-5-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-1,2,4-tiadiazol-5-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- (2-metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(2- metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(2- metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-N-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-N-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-N-(5-flúor-2-pirimidinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-piridinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-piridinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-piridinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- (5-flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(5- flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(5- flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- (6-flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(6- flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-(6- flúor-2-piridinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-N-(6-flúor-2-piridinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-N-(6-flúor-2-piridinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-N-(6-flúor-2-piridinil)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-N-1,2,4-oxadiazol-3-il-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-N-1,2,4-oxadiazol-3-il-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-N-1,2,4-oxadiazol-3-il-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-{3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-(difluormetoxi)-2-flúor-5-metóxi-4- bifenilil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-(difluormetoxi)-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-(difluormetoxi)-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi- 4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5-(trifluormetil)- 3-piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5-(trifluormetil)-3- piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5-(trifluormetil)-3- piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- 4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-N-3-isoxazolil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-N-3-isoxazolil-1-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)- 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-N-3-isoxazolil-1-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)-2- oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-N-3-isoxazolil-1-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)-2- oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-N-3-isoxazolil-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-1,5,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-N-3-isoxazolil-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-1,5,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-N-3-isoxazolil-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-1,5,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-2-oxo-N-2-pirimidinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi- 4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-2-oxo-N-2-pirimidinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-2-oxo-N-2-pirimidinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-2-oxo-N-3Ayridazinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi- 4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4-(ciclopentiletinil)-5-flúor-2-metoxifenil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4-(ciclopentiletinil)-5-flúor-2-metoxifenil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4-(ciclopentiletinil)-5-flúor-2-metoxifenil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-3’-ciano-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-3’-ciano-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-3’-ciano-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metóxi-3- piridinil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- N-(6-metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- (6-metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- (6-metil-4-pirimidinil)-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-ciclopropil-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-ciclopropil-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-ciclopropil-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(2’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(2’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(2’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-4’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetraflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetraflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetraflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2,3’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2,3’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2,3’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-2,2’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,2’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2,2’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4-(5-cloro-6-metóxi-3-piridinil)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(4-(5-cloro-6-metóxi-3-piridinil)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; M-1-(4-(5-cloro-6-metóxi-3-piridinil)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(2-cloro-3’,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2-cloro-3’,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2-cloro-3’,4’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2,3’-dicloro-5’-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2,3’-dicloro-5’-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2,3’-dicloro-5’-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; M-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-3-bifenilil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-2- pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-2- pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-2- pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; M-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-3- piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; (Rac)-1-(5’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(5’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(5’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(4-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(4-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-4’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5- (trifluormetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-2’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-5-metóxi-4’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-4’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-4’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(2,2,2-trifluoretoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(2,2,2-trifluoretoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(2,2,2-trifluoretoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-(difluormetil)-2-flúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-(difluormetil)-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-(difluormetil)-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-2’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-2’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-2’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5-metóxi-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-metil-5’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1-(2,3’,4’-triflúor- 5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1-(2,3’,4’-triflúor-5,5’- dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1-(2,3’,4’-triflúor-5,5’- dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(6-metóxi-5- (trifluormetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(6-metóxi-5- (trifluormetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(6-metóxi-5- (trifluormetil)piridin-3-il)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2,4’-diflúor-5-metóxi-3’-(trifluormetoxi)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-4’,5-dimetóxi-3’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-4’,5-dimetóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-4’,5-dimetóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-5’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-(difluormetil)-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-(difluormetil)-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-(difluormetil)-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-(difluormetil)-2,4’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-(difluormetil)-2,4’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-(difluormetil)-2,4’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-(difluormetil)-2,4’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-(difluormetil)-2,4’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-(difluormetil)-2,4’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4’-(difluormetil)-2,3’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(4’-(difluormetil)-2,3’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(4’-(difluormetil)-2,3’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-2-oxo-N-(pirimidin-4-il)-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-2-oxo-N-(pirimidin-4-il)-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-2-oxo-N-(pirimidin-4-il)-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]- 4-il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(3’-cloro-2-flúor-5,5’-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-flúor-3’,5,5’-trimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-3’,5,5’-trimetóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-flúor-3’,5,5’-trimetóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(2-cloro-4’-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(2-cloro-4’-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(2-cloro-4’-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4’-flúor-5-metóxi-2,3’-dimetil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(4’-flúor-5-metóxi-2,3’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(4’-flúor-5-metóxi-2,3’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3- trifluorpropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3- trifluorpropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(5-cloro-2-metóxi-4-(3,3,3- trifluorpropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; P-1-(5-cloro-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; M-1-(5-cloro-2-metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N- (pirimidin-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida; P-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin- 4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; M-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin- 4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; (Rac)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N- (piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida; P-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin- 3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida; e M-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin- 3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida.
[0048] Na modalidade 9, a presente invenção fornece um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, selecionado de: P-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5-(trifluormetil)- 3-piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; Rac-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)- 2-oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; P-1-(3’-ciclopropil-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- 2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetraflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; P-1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2,3’-dicloro-5’-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; P-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)- N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; e P-1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida .
[0049] Na modalidade 9a, a presente invenção fornece um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, selecionado de: 1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(5-flúor-2-metóxi-4-(2-metóxi-5-(trifluormetil)-3- piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’-triflúor-5-metóxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo-N- 3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-ciclopropil-2-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-flúor-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetraflúor-5- metóxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2,3’-dicloro-5’-flúor-5-metóxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; e 1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida.
[0050] Na modalidade 10, a presente invenção fornece um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, citado nas modalidades 8 e 9-9a.
[0051] Na modalidade 11, a presente invenção fornece um atropoisômero P de cada composto individual, independentemente, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, citado nas modalidades 8 e 9-9a.
[0052] Na modalidade 12, a presente invenção fornece um atropoisômero M de cada composto individual, independentemente, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, citado nas modalidades 8 e 9-9a.
[0053] Na modalidade 13, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a- 2b, 3, 4a-4d, 5, 5a-5b, 6, 7, 7a-7m, 8, 9-9a, 10, 11, 12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0054] Na modalidade 14, a presente invenção fornece métodos de tratamento de dor, tosse ou coceira, os métodos compreendendo a administração a um paciente que dele necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 1a-1i, 2, 2a-2b, 3, 4a-4d, 5, 5a-5b, 6, 7, 7a-7m, 8, 9- 9a, 10, 11, 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0055] Na modalidade 15, a presente invenção fornece métodos da modalidade 14, em que a dor é selecionada a partir de dor crônica, dor aguda, dor neuropática, dor associada com artrite reumatóide, dor associada com osteoartrite, dor associada com câncer, câncer ou dor associada com diabetes.
[0056] Na modalidade 16, a presente invenção fornece métodos da modalidade 30, em que a tosse é selecionada a partir de tosse pós-viral, tosse viral ou tosse viral aguda. Veja Dib-Hajj. e cols., “The Nav 1.7 Sodium Channel: from Molecule to Man”, Nature Reviews Neuroscience (2013), 14, 49-62.
[0057] Na modalidade 17, a invenção fornece um método de preparação de um composto de Fórmula (I) como descrito acima. Em uma submodalidade, o referido método é como descrito no Esquema A abaixo.
[0058] Na modalidade 18, a invenção fornece um composto intermediário usado no método de preparação de um composto de Fórmula (I) como descrito acima. Em uma submodalidade, o referido composto intermediário é como descrito no Esquema A abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0059] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como definidos acima, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero deste, ou uma mistura deste, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, e métodos de tratamento de doenças e/ou condições como, por exemplo, dor, usando os compostos de Fórmula (I), composto, um enantiômero, diastereoisômero, atropoisômero destes, ou uma mistura destes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0060] O termo “alquil” significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada. Exemplos representativos de grupos alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc-butil, sec-butil, pentil e hexil. Grupos alquil típicos são grupos alquil que possuem de 1 a 8 átomos de carbono, cujos grupos são comumente representados como C1-8 alquil.
[0061] O termo “halo-C1-6 alquil” significa uma cadeia alquil linear ou ramificada que possui um a seis carbonos e substituída com um ou mais grupos halo. Exemplos representativos de grupos halo-C1-6 alquil incluem brometo de metila (-CH2Br), 2-fluoretil, 3-cloropropil, 2, 3- dicloropropil (-CH2CH(Cl)CH2Cl), 3-iodoisopropil, 4- fluorbutil e semelhantes. Grupos alquil típicos são grupos alquil que possuem de 1 a 8 átomos de carbono, cujos grupos são comumente representados como C1-8 alquil.
[0062] O termo “hidróxi-C1-6 alquil” significa uma cadeia alquil linear ou ramificada que possui um a seis carbonos e substituído com um ou mais grupos hidroxil. Exemplos representativos de grupos hidróxi-C1-6 alquil incluem hidroximetil (-CH2OH), 2-hidroxietil, 3- hidroxipropil, 2,3-diidroxipropil (-CH2CH(OH)CH2OH), 3- hidroxiisopropil, 4-hidroxibutil e semelhantes. Grupos alquil típicos são grupos alquil que possuem de 1 a 8 átomos de carbono, cujos grupos são comumente representados como C1-8 alquil.
[0063] O termo “alcóxi” significa um grupo alquil ligado a um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, terc-butóxi, propóxi e isobutoxi. Grupos alcóxi comuns são C1-8 alcóxi.
[0064] O termo “halogênio” ou “halo” significa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0065] O termo “alquenil” significa uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos grupos alquenil representativos incluem etenil, propenil, alil, butenil e 4- metilbutenil. Grupos alquenil comuns são C2-8 alquenil.
[0066] O termo “alquinil” significa uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos representativos de grupos alquinil incluem etinil, propinil (propargil) e butinil. Grupos alquinil comuns são C2-8 alquinil.
[0067] O termo “cicloalquil” significa um hidrocarboneto cíclico, não aromático. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil. Grupos cicloalquil comuns são grupos C3-8 cicloalquil.
[0068] O termo “perfluoralquil” significa um grupo alquil no qual todos os átomos de hidrogênio foram substituídos com átomos de flúor. Grupos perfluoralquil comuns são C3-8 perfluoralquil. Um exemplo de um grupo perfluoralquil comum é CF3.
[0069] O termo “acil” significa um grupo derivado de um ácido orgânico por remoção do grupo hidróxi (-OH). Por exemplo, o grupo acil CH3C(=O)- é formado pela remoção do grupo hidróxi de CH3C(=O)OH.
[0070] O termo “aril” significa um hidrocarboneto aromático, cíclico. Exemplos de grupos aril incluem fenil e naftil. Grupos aril comuns são anéis com seis a treze membros.
[0071] O termo “heteroátomo”, como usado nesse relatório descritivo, significa um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0072] O termo “heteroaril” significa um hidrocarboneto aromático cíclico no qual um ou mais átomos de carbono de um grupo aril foram substituídos com um heteroátomo. Se o grupo heteroaril contém mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos heteroaril incluem piridil, pirimidinil, imidazolil, tienil, furil, pirazinil, pirrolil, indolil, triazolil, piridazinil, indazolil, purinil, quinolizinil, isoquinolil, quinolil, naftiridinil, quinoxalinil, isotiazolil e benzo[b]tienil. Grupos heteroaril comuns são anéis de cinco a treze membros que contêm de 1 a 4 heteroátomos. Grupos heteroaril que são anéis de cinco e seis membros que contêm 1 a 3 heteroátomos são particularmente comuns.
[0073] O termo “heterocicloalquil” significa um grupo cicloalquil no qual um ou mais dos átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo. Se o grupo heterocicloalquil contém mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem tetrahidrofuril, morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil. Também é possível que o grupo heterocicloalquil possua uma ou mais ligações duplas, mas não seja aromático. Exemplos de grupos heterocicloalquil que contêm ligações duplas incluem diidrofurano. Grupos heterocicloalquil comuns são anéis de três a dez membros que contêm de 1 a 4 heteroátomos. Grupos heterocicloalquil que são anéis de cinco e seis membros que contêm 1 a 2 heteroátomos são particularmente comuns.
[0074] Também é observado que os grupos de anel cíclico, ou seja, aril, heteroaril, cicloalquil e heterocicloalquil, podem compreender mais de um anel. Por exemplo, o grupo naftil é um sistema de anel fundido bicíclico. Também se deseja que a presente invenção inclua grupos de anel que possuem átomos de ponte, ou grupos de anel que possuem uma orientação espiro.
[0075] Exemplos representativos de anéis aromáticos de cinco a seis membros, que opcionalmente possuem um ou dois heteroátomos, são fenil, furil, tienil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil e pirazinil.
[0076] Exemplos representativos de anéis de cinco a oito membros parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, que opcionalmente possuem um a três heteroátomos, são ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e fenil. Anéis de cinco membros exemplares adicionais são furil, tienil, pirrolil, 2-pirrolinil, 3- pirrolinil, pirrolidinil, 1,3-dioxolanil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoxazolil, isotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2- oxatiolil, 1,2,3-oxadizaolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5- oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 3H-1,2,3-dioxazolil, 1,2,4- dioxazolil, 1,3,2-dioxazolil, 1,3,4-dioxazolil, 5H-1,2,5- oxatiazolil e 1,3-oxatiolil.
[0077] Anéis de seis membros exemplares adicionais são 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2- dioxinil, 1,3-dioxinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4- ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-tritianil, 4H-1,2-oxazinil, 2H-1,3- oxazinil, 6H-1,3-oxazinil, 6H-1,2-oxazinil, 1,4-oxazinil, 2H-1,2-oxazinil, 4H-1,4-oxazinil, 1,2,5-oxatiazinil, 1,4- oxazinil, o-isoxazinil, p-isoxazinil, 1,2,5-oxatiazinil, 1,2,6-(3 oxatiazinil, e 1,4,2-oxadiazinil.
[0078] Anéis de sete membros exemplares adicionais são azepinil, oxepinil, tiepinil e 1,2,4-triazepinil.
[0079] Anéis de oito membros exemplares adicionais são ciclooctil, ciclooctenil e ciclooctadienil.
[0080] Anéis bicíclicos exemplares que consistem em dois anéis de cinco e/ou seis membros fundidos parcialmente saturados, totalmente saturados ou totalmente insaturados, que opcionalmente possuem um a quatro heteroátomos, são indolizinil, indolil, isoindolil, indolinil, ciclopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirrolil, benzofuril, isobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, 1H- indazolil, indoxazinil, benzoxazolil, antranilil, benzimidazolil, benzotiazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, isoindenil, naftil, tetralinil, decalinil, 2H-1- benzopiranil, pirido(3,4-b)piridinil, pirido(3,2- b)piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoxazinil, 2H-1,4-benzoxazinil, 1H-2,3-benzoxazinil, 4H-3,1- benzoxazinil, 2H-1,2-benzoxazinil e 4H-1,4-benzoxazinil.
[0081] Um grupo de anel cíclico pode estar ligado a outro grupo de mais de uma forma. Se nenhum arranjo de ligação particular é especificado, então todos os arranjos possíveis estão englobados. Por exemplo, o termo “piridil” inclui 2-, 3- ou 4-piridil, e o termo “tienil” inclui 2- ou 3-tienil.
[0082] O termo “não substituído” significa um átomo de hidrogênio em uma molécula ou grupo. O termo “substituído” significa que um átomo de hidrogênio em uma molécula ou grupo é substituído com um grupo ou átomo. Substituintes típicos incluem: halogênio, C1-8 alquil, hidroxil, C1-8 alcóxi, - NRxRx, nitro, ciano, halo ou perhalo-C1-8 alquil, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, -SRx, -S(=O)2Rx, - C(=O)ORx, -C(=O)Rx, em que cada Rx é independentemente hidrogênio ou C1-C8 alquil. Observa-se que quando o substituinte é -NRxRx, os grupos Rx podem estar unidos juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel.
[0083] O termo “oxo”, quando usado como um substituinte, significa o grupo =O, que está tipicamente anexado a um átomo de carbono.
[0084] Um grupo ou átomo que substitui um átomo de hidrogênio é também denominado um substituinte.
[0085] Qualquer molécula ou grupo particular pode ter um ou mais substituintes, dependendo do número de átomos de hidrogênio que podem ser substituídos.
[0086] O símbolo “-” representa uma ligação covalente e também pode ser usado em um grupo de radical para indicar o ponto de adesão a outro grupo. Em estruturas químicas, o símbolo é comumente usado para representar um grupo metil em uma molécula.
[0087] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto que melhora, atenua ou elimina um ou mais sintomas de uma doença ou condição particular, ou evita ou retarda o surgimento de um ou mais sintomas de uma doença ou condição particular.
[0088] Os compostos da presente invenção são administrados a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou como parte de uma composição ou formulação farmaceuticamente aceitável. Além disso, os compostos ou composições podem ser administrados todos de uma vez como, por exemplo, por uma injeção em bolo, várias vezes, por exemplo, por uma série de comprimidos, ou liberados substancialmente uniformemente ao longo de um período de tempo como, por exemplo, usando liberação transdérmica. Também é observado que a dose do composto pode ser variada ao longo do tempo.
[0089] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou com outros compostos farmaceuticamente ativos. Os outros compostos farmaceuticamente ativos podem visar o tratamento da mesma doença ou condição que os compostos da presente invenção ou uma doença ou condição diferente. Se o paciente deve receber ou recebe múltiplos compostos farmaceuticamente ativos, os compostos podem ser administrados simultaneamente, ou sequencialmente. Por exemplo, no caso de comprimidos, os compostos ativos podem ser encontrados em um comprimido ou em comprimidos separados, que podem ser administrados de uma vez ou sequencialmente em qualquer ordem. Além disso, deve ser reconhecido que as composições podem ter formas diferentes. Por exemplo, um ou mais compostos podem ser liberados por um comprimido, enquanto outro é administrado por injeção ou oralmente como um xarope. Todas as combinações, métodos de liberação e sequências de administração são contemplados.
[0090] Os compostos da presente invenção podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença e/ou condição mediada por Nav 1.7, por exemplo, dor, tosse crônica ou coceira.
[0091] A dor é tipicamente dividida em tipos primários: dor crônica e aguda com base na duração da dor. Tipicamente, a dor crônica dura por mais de 3 meses. Exemplos de dor crônica incluem dor associada com artrite reumatóide, osteoartrite, radiculopatia lombossacra ou câncer. A dor crônica também inclui dor idiopática, que é a dor que não possui causa identificada. Um exemplo de dor idiopática é fibromialgia.
[0092] Outro tipo de dor é dor nociceptiva. A dor nociceptiva é causada por estimulação de fibras nervosas periféricas que respondem a eventos altamente nocivos como, por exemplo, estímulos térmicos, mecânicos ou químicos.
[0093] Ainda outro tipo de dor é a dor neuropática. A dor neuropática é a dor que é causada por dano ou doença que afeta uma parte do sistema nervoso. A dor de membro fantasma é um tipo de dor neuropática. Na dor de membro fantasma, o corpo detecta dor de uma parte de um corpo que não existe mais. Por exemplo, uma pessoa que teve uma perna amputada pode sentir dor na perna, embora a perna não exista mais.
[0094] Em uma modalidade dos métodos de tratamento fornecidos pela presente invenção usando os compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, a doença é dor crônica. Em outro aspecto, a dor crônica está associada com, sem limitação, neuralgia pós-herpética (herpes-zoster), artrite reumatóide, osteoartrite, neuropatia diabética, síndrome de dor regional complexa (CRPS), dor induzida por câncer ou quimioterapia, dor nas costas crônica, dor de membro fantasma, neuralgia do trigêmeo, neuropatia induzida por HIV, distúrbios de dor de cabeça em salvas e enxaqueca, eritromelalgia primária e distúrbio de dor extrema paroxísmica. Outras indicações para inibidores de Nav 1.7 incluem, sem limitação, depressão (Morinville e cols., J Comp. Neurol., 504: 680-689 (2007)), distúrbio bipolar e outros distúrbios do SNC (Ettinger e Argoff, Neurotherapeutics, 4: 75-83 (2007)), epilepsia: ibid., e Gonzalez, Termin, Wilson, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 29: 168-192 (2006)), esclerose múltipla (Waxman, Nature Neurosci. 1: 932-941 (2006)), doença de Parkinson (Do e Bean, Neuron. 39: 109-120 (2003); Puopolo e cols., J. Neurosci. 27: 645-656 (2007)), síndrome de pernas inquietas, ataxia, tremor, fraqueza muscular, distonia, tétano (Hamann M., e cols., Exp. Neurol. 184 (2): 830-838, 2003), ansiedade, depressão: McKinney B.C, e cols., Genes Brain Behav. 7 (6): 629-638, 2008), aprendizado e memória, cognição (Woodruff-Pak D.S., e cols., Behav. Neurosci. 120 (2): 229-240, 2006), arritmia e fibrilação cardíaca, contratilidade, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome do seio doente (Haufe V., e cols., J. Mol. Cell. Cardiol. 42 (3): 469-477, 2007), esquizofrenia, neuroproteção após acidente vascular encefálico, uso abusivo de fármacos e álcool (Johannessen L.C, SNC Drugs 22 (1): 27-47, 2008), doença de Alzheimer (Kim D.Y., e cols., Nat. Cell. Biol. 9 (7): 755-764, 2007) e câncer (Gillet L., e cols. J. Biol. Chem., 28 de janeiro de 2009 (epub)).
[0095] Outro aspecto da invenção está relacionado a um método de tratamento de dor inflamatória e neuropática aguda e/ou crônica, dor dentária, dor de cabeça geral, enxaqueca, dor de cabeça em salvas, síndromes vasculares e não vasculares mistas, dor de cabeça de tensão, inflamação geral, artrite, doenças reumáticas, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios inflamatórios do intestino, distúrbios inflamatórios dos olhos, distúrbios inflamatórios da bexiga ou bexiga instável, psoríase, queixas cutâneas com componentes inflamatórios, condições inflamatórias crônicas, dor inflamatória e hiperalgesia e alodinia associadas, dor neuropática e hiperalgesia e alodinia associadas, dor da neuropatia diabética, causalgia, dor mantida de forma simpática, síndromes de desaferenciação, asma, dano ou disfunção de tecido epitelial, herpes simples, distúrbios de motilidade visceral em regiões respiratórias, geniturinárias, gastrintestinais ou vasculares, feridas, queimaduras, reações cutâneas alérgicas, prurido, vitiligo, distúrbios gastrintestinais gerais, ulceração gástrica, úlceras duodenais, diarréia, lesões gástricas induzidas por agentes necrotizantes, crescimento de cabelo, rinite vasomotora ou alérgica, distúrbios brônquicos ou distúrbios da bexiga, que compreende a etapa de administração de um composto de acordo com a presente invenção. Um tipo de dor preferido a ser tratado é dor neuropática crônica, outro tipo de dor preferido a ser tratado é dor inflamatória crônica.
[0096] Em outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros compostos que são usados para tratar dor. Exemplos desses outros compostos incluem, sem limitação, aspirina, celecoxib, hidrocodona, oxicodona, codeína, fentanil, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, acetaminofeno, gabapentina e pregabalina. Exemplos de classes de medicamentos que contêm compostos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem compostos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDS), compostos esteroidais, inibidores da ciclooxigenase e analgésicos opióides.
[0097] Os compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar diabetes, obesidade e/ou para facilitar a perda de peso.
[0098] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos. É observado que o termo “compostos farmaceuticamente ativos” pode incluir biológicos, por exemplo, proteínas, anticorpos e peptibodies.
[0099] Na medida em que um aspecto da presente invenção contempla o tratamento de doenças/condições com uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção ainda está relacionada à combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção, e um segundo composto farmacêutico. O kit compreende um recipiente para conter as composições separadas como, por exemplo, uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha metálica dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e bolsas. Tipicamente, o kit compreende instruções para o uso dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico ou veterinário responsável pela prescrição.
[00100] Um exemplo de um kit desse tipo é a denominada embalagem em blister. Embalagens em blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para a embalagem de formas de dosagem farmacêutica unitária (comprimidos, cápsulas e semelhantes). Embalagens em blister geralmente consistem em uma folha de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, são formados recessos na folha metálica-plástica. Os recessos possuem o tamanho e formato dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. A seguir, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rígido é lacrada contra a folha metálica-plástica na face da folha metálica que está oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são lacrados nos recessos entre a folha metálica-plástica e a folha. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem em blister aplicando-se manualmente pressão sobre os recessos, fazendo com que uma abertura seja formada na folha no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode então ser removido pela referida abertura.
[00101] Pode ser desejável fornecer um auxílio de memória no kit, por exemplo, na forma de números perto dos comprimidos ou cápsulas, em que os números correspondem aos dias do regime nos quais os comprimidos ou cápsulas assim especificadas devem ser ingeridas. Outro exemplo de um auxílio de memória desse tipo é um calendário impresso no cartão, por exemplo, “Primeira Semana, Segunda-feira, Terça- feira, . . . etc. . . . Segunda Semana, Segunda-feira, Terça- feira, . . .” etc. Outras variações de auxílios de memória serão facilmente evidentes. Uma “dose diária” pode ser um comprimido ou cápsula única ou várias pílulas ou cápsulas a serem tomadas certo dia. Além disso, uma dose diária de um composto da presente invenção pode consistir em um comprimido ou uma cápsula, enquanto uma dose diária do segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice- versa. O auxílio de memória deve refletir isso e auxiliar na administração correta dos agentes ativos.
[00102] Em outra modalidade específica da invenção, um dispensador projetado para dispensar as doses diárias, uma de cada vez, na ordem de seu uso desejado, é fornecido. De preferência, o dispensador é equipado com um auxílio de memória, de modo a facilitar ainda mais a aceitação do regime. Um exemplo de um auxílio de memória desse tipo é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um auxílio de memória desse tipo é uma memória de microchip com energia por pilhas acoplada com um visor de cristal líquido, ou um lembrete de sinal audível que, por exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a dose seguinte deve ser tomada.
[00103] Os compostos da presente invenção e outros compostos farmaceuticamente ativos, se desejado, podem ser administrados a um paciente oralmente, por via retal, parenteralmente (por exemplo, por via intravenosa, por via intramuscular ou por via subcutânea), por via intracisterna, intravaginalmente, por via intraperitoneal, por via intravesical, localmente (por exemplo, pós, pomadas ou gotas), ou como um spray bucal ou nasal. Todos os métodos que são usados por aqueles habilitados na técnica para administrar um agente farmaceuticamente ativo são contemplados.
[00104] Composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e semelhantes), misturas adequadas destes, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como, por exemplo, oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como, por exemplo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[00105] Essas composições também podem conter adjuvantes como, por exemplo, agentes conservantes, umidificantes, emulsificantes e dispersantes. A contaminação com microorganismos pode ser evitada por adição de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada de composições farmacêuticas injetáveis pode ser produzida pelo uso de agentes de retardo da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00106] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente (ou carreador) inerte usual como, por exemplo, citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) enchimentos ou extensores como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) umectantes como, por exemplo, glicerol; (d) agentes disintegrantes como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos, e carbonato de sódio; (a) retardantes de solução como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores da absorção como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; agentes umidificantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (h) adsorventes como, por exemplo, caulim e bentonita; e (i) lubrificantes como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, ou misturas destes. No caso de cápsulas e comprimidos, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento.
[00107] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser usadas como enchimentos em cápsulas preenchidas de gelatina macia e dura usando excipientes como, por exemplo, lactose ou açúcar de leite, bem como glicóis de alto peso molecular polietileno e semelhantes.
[00108] As formas de dosagem sólidas como, por exemplo, comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e cascas, por exemplo, revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Elas também podem conter agentes opacificantes, e também podem ter uma composição tal que liberem o composto ativo (ou compostos) em certa parte do trato intestinal de forma retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[00109] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente usados na técnica, por exemplo, água, ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de nozes, óleo de germe de milho, azeite de oliva, óleo de mamona e óleo de semente de gergelim, glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas dessas substâncias e semelhantes.
[00110] Além desses diluentes inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, por exemplo, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes. Suspensões, além do composto ativo, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias e semelhantes.
[00111] Composições para administração retal são, preferivelmente, supositórios, que podem ser preparados por misturação dos compostos da presente invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados como, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos em temperatura ambiente comum, mas líquidos na temperatura do corpo e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o componente ativo.
[00112] As formas de dosagem para administração tópica de um composto da presente invenção incluem pomadas, pós, sprays e inalantes. O composto ativo ou compostos adequados são misturados sob condição estéril com um carreador fisiologicamente aceitável, e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários. Formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções oculares também são contemplados como estando dentro do escopo dessa invenção.
[00113] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente em níveis de dosagem na faixa de cerca de 0,1 até cerca de 3.000 mg por dia. Para um adulto humano normal que possui um peso corporal de cerca de 70 kg, uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal é tipicamente suficiente. A dosagem e faixa de dosagens específicas que podem ser usadas dependem de diversos fatores, incluindo as necessidades do paciente, a gravidade da condição ou doença que está sendo tratada, e a atividade farmacológica do composto que está sendo administrado. A determinação das faixas de dosagens e as dosagens ótimas para um paciente em particular faz parte dos conhecimentos comuns na técnica.
[00114] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como sais, cocristais, ésteres, amidas ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais” se refere aos sais inorgânicos e orgânicos de compostos da presente invenção. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto, ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma de base ou ácido livre com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando-se o sal assim formado. Sais representativos incluem os sais de hidrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato e laurilsulfonato e semelhantes. Os sais podem incluir cátions baseados nos metais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como cátions atóxicos de amônio, amônio quaternário e amina incluindo, sem limitação, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes. Veja, por exemplo, S.M. Berge, e cols., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977).
[00115] Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem C1-C8 alquil ésteres. Ésteres aceitáveis também incluem C5-C7 cicloalquil ésteres, bem como arilalquil ésteres como, por exemplo, benzil. C1-C4 alquil ésteres são comumente usados. Ésteres de compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos que são bem conhecidos na técnica.
[00116] Exemplos de amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem amidas derivadas de amônia, C1-C8 alquil aminas primárias e C1-C8 dialquil aminas secundárias. No caso de aminas secundárias, a amina também pode estar na forma de um grupo heterocicloalquil de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. Amidas derivadas de amônia, C1-C3 alquil aminas primárias e C1-C2 dialquil aminas secundárias são comumente usadas. Amidas dos compostos da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[00117] O termo “pró-fármaco” significa compostos que são transformados in vivo para gerar um composto da presente invenção. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, por exemplo, por meio de hidrólise no sangue. Uma discussão do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 da “A.C.S. Symposium Series”, e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, “American Pharmaceutical Association” e Pergamon Press, 1987.
[00118] Para ilustrar, se o composto da invenção contém um grupo funcional ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com um grupo como, por exemplo, (C1-C8 alquil, (C2-Cl2)alcanoiloximetil, 1-(alcanoiloxi)etil que possui de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoiloxi)etil que possui de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil que possui de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etil que possui de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etil que possui de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometil que possui de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometil que possui de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gama- butirolacton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquil (por exemplo, β-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-C2)alquil, N,N-di(C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquil e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-3)alquil.
[00119] Similarmente, se um composto da presente invenção compreende um grupo funcional álcool, um pró- fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo como, por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetil, 1-((C1-C6)alcanoiloxi)etil, 1- metil-1-((C1-C6)alcanoiloxi)etil, (C1-C6)alcoxicarboniloxi metil, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometil, succinoil, (C1- C6)alcanoil, α-amino(C1-C4)alcanoil, arilacil e α-aminoacil ou α-aminoacil-α-aminoacil, em que cada grupo α-aminoacil é selecionado independentemente dos L-aminoácidos de ocorrência natural, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou glicosil (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxil da forma de hemiacetal de um carboidrato).
[00120] Além disso, se um composto da presente invenção compreende uma porção sulfonamida, um pró-fármaco pode ser formado por substituição da sulfonamida N(H) com um grupo como, por exemplo, -CH2P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou - CH2OC(O)(C1-C6)alquil.
[00121] Os compostos da presente invenção também incluem formas tautoméricas de pró-fármacos.
[00122] Os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É contemplado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos, bem como misturas destas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se o composto contém uma ligação dupla, tanto a forma cis quanto a forma trans (designadas S e E, respectivamente), bem como misturas, são contempladas.
[00123] A mistura de estereoisômeros, por exemplo, misturas diastereoméricas, pode ser separada em seus componentes estereoquímicos individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos como, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros também podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, um álcool), separação do diastereoisômeros e conversão (por exemplo, por hidrólise) dos diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes.
[00124] Os compostos de fórmula geral (I) também podem existir na forma de atropoisômeros. Atropoisômeros são compostos com fórmulas estruturais idênticas, mas que possuem uma configuração espacial particular resultante de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, em função de um impedimento estérico importante em um dos lados dessa ligação simples. O atropoisomerismo é independente da presença de elementos estereogênicos, por exemplo, um carbono assimétrico. Os termos “atropoisômero P” ou “atropoisômero M” são usados nesse relatório descritivo a fim de denominar claramente dois atropoisômeros do mesmo par. Por exemplo, o composto seguinte do Exemplo 28 que possui a estrutura abaixo pode ser separado no par de atropoisômeros Exemplo 28-P e Exemplo 28-M por meio de uma coluna quiral:
Figure img0026
[00125] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água (hidrato), etanol e semelhantes. A presente invenção contempla e engloba tanto as formas solvatadas quanto as não solvatadas.
[00126] Também é possível que os compostos da presente invenção possam existir em formas tautoméricas diferentes. Todos os tautômeros de compostos da presente invenção são contemplados. Por exemplo, todas as formas tautoméricas da porção tetrazol estão incluídas nessa invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol ou imina-enamina dos compostos estão incluídas nessa invenção. Outros exemplos de tautomerismo são os seguintes:
Figure img0027
[00127] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que os nomes e estruturas de compostos contidos nesse relatório descritivo podem ser baseados em um tautômero particular de um composto. Embora o nome ou a estrutura para somente um tautômero particular possa ser usada, deseja-se que todos os tautômeros sejam englobados pela presente invenção, a menos que estabelecido de forma diferente.
[00128] Também se deseja que a presente invenção englobe compostos que são sintetizados in vitro usando técnicas de laboratório, tais como aquelas conhecidas por químicos sintéticos; ou sintetizados usando técnicas in vivo, por exemplo, por meio de metabolismo, fermentação, digestão e semelhantes. Também é contemplado que os compostos da presente invenção possam ser sintetizados usando uma combinação de técnicas in vitro e in vivo.
[00129] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles citados nesse relatório descritivo, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl. Em outro aspecto, os compostos da presente invenção contêm um ou mais átomos de deutério (2H) no lugar de um ou mais átomos de hidrogênio.
[00130] Os compostos da presente invenção que contêm os isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo dessa invenção. Certos compostos da presente invenção marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como, por exemplo, 3H e 14C, estão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, ou seja, 3H, e carbono- 14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos pesados como, por exemplo, deutério, ou seja, 2H, pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos dessa invenção marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por substituição de um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível.
[00131] Os compostos da presente invenção podem existir em vários estados sólidos, incluindo estados cristalinos e como um estado amorfo. Os diferentes estados cristalinos, também denominados polimorfos, e os estados amorfos dos presentes compostos são contemplados como parte dessa invenção.
[00132] Na síntese de compostos da presente invenção, pode ser desejável usar certos grupos abandonadores. O termo “grupos abandonadores” (“LG”) geralmente se refere aos grupos que são deslocáveis por um nucleófilo. Esses grupos abandonadores são conhecidos na técnica. Exemplos de grupos abandonadores incluem, sem limitação, haletos (por exemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato), sulfetos (por exemplo, SCH3), N-hidroxissuccinimida, N- hidroxibenzotriazol e semelhantes. Exemplos de nucleófilos incluem, sem limitação, aminas, tióis, álcoois, reagentes de Grignard, espécies aniônicas (por exemplo, alcóxidos, amidas, carbânions) e semelhantes.
[00133] Todas as patentes e outras publicações citadas nesse relatório descritivo são aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00134] Os exemplos apresentados abaixo ilustram modalidades específicas da presente invenção. Esses exemplos visam ser representativos e não têm a intenção de limitar o escopo das reivindicações de modo algum.
[00135] Observa-se que quando um percentual (%) é usado com relação a um líquido, é um percentual por volume com relação à solução. Quando usado com um sólido, é o percentual com relação à composição sólida. Materiais obtidos de fornecedores comerciais foram tipicamente usados sem purificação adicional. As reações que envolvem reagentes sensíveis ao ar ou à umidade foram tipicamente realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio ou de argônio. A pureza foi medida usando um sistema de cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) com detecção UV a 254 nm e 215 nm (Sistema A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 mm, 5 μm, CH3CN 5 a 100% em H2O com TFA 0,1% por 15 min a 1,5 mL/min; Sistema B: Zorbax SB-C8, 4,6 x 75 mm, CH3CN 10 a 90% em H2O com ácido fórmico 0,1% por 12 min a 1,0 mL/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Cromatografia em sílica gel foi geralmente realizada com cartuchos de sílica gel pré-embalados (Biotage, Uppsala, Suécia ou Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) ou um espectrômetro Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 400 MHz em temperatura ambiente. Todos os prótons observados estão registrados como partes por milhão (ppm) downfield de tetrametilsilano (TMS) ou outra referência interna no solvente apropriado indicado. Os dados são registrados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br = amplo, m = multipleto), constantes de acoplamento e número de prótons. Os dados de espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram determinados em um LC/MS Agilent Série 1100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) com detecção UV a 254 nm e 215 nm e um modo de eletrospray de baixa ressonância (ESI).
[00136] As seguintes abreviações podem ser usadas nesse relatório descritivo:
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[00137] Os compostos da presente invenção podem ser feitos pelos métodos descritos nos esquemas de reação gerais mostrados abaixo.
[00138] A menos que estabelecido de forma diferente, materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos estão disponíveis por fornecedores comerciais como, por exemplo, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) ou Sigma (St. Louis, Mo.), ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica seguindo procedimentos apresentados em referências como, por exemplo, “Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis”, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, Volumes 1-5 e Suplemento (Elsevier Science Publishers, 1989); “Organic Reactions”, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), “March’s Advanced Organic Chemistry” (John Wiley e Sons, 4a Edição) e “Larock’s Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989). Esses esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos dessa invenção podem ser sintetizados, e várias modificações para esses esquemas podem ser feitas e serão sugeridas por aqueles habilitados na técnica tendo feito referência a essa revelação. Os materiais de partida e os intermediários, e os produtos finais da reação, podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais incluindo, sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Esses materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[00139] A menos que especificado o contrário, as reações descritas nesse relatório descritivo ocorrem em pressão atmosférica ao longo de uma de temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C até cerca de 125°C e, mais preferivelmente ainda, em torno da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[00140] Os compostos de Fórmula (I) e seus subgêneros, ou seja, Fórmulas (Ia) e (Ib), como definidos no Sumário da invenção, podem ser preparados como ilustrado e descrito abaixo.
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[00141] Etapa 1: Etapa de alquilação. Na etapa 1, uma cetona, por exemplo, material de partida 1, em que R3, R4, e R5 são como definidos no Sumário da invenção, por exemplo, H ou metil, e PG é um grupo de proteção de amino, por exemplo, grupo terc-butiloxicarbonil (BOC) ou grupo benzil (Bn), pode ser reagido com o composto 2, por exemplo, metil 3- metoxiacrilato, na presença de uma base, por exemplo, t- BuOK, em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente polar etéreo, por exemplo, THF, a -78°C até a temperatura ambiente, para formar o composto intermediário 3.
[00142] Etapa 2: Etapa de formação de anel. O composto intermediário 3 pode ser reagido com um reagente de amina 4 na presença de um catalisador, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), na presença de uma base, por exemplo, carbonato de césio, em vários solventes, por exemplo, tolueno, 1,4-dioxano, THF ou DME, em uma temperatura elevada, por exemplo, da temperatura ambiente até 100°C, para formar o composto 5.
[00143] Etapa 3: Etapa de desproteção. O composto 5 pode ser reagido com um agente de desproteção, por exemplo, um agente de remoção de grupo de proteção de terc- butiloxicarbonil (Boc), por exemplo, ácido trifluoracético, em um solvente como, por exemplo, THF, cloreto de metileno, CCl4, ou puro, em temperatura ambiente ou, alternativamente, um agente de remoção de grupo de proteção de benzil (Bn), por exemplo, hidrogenólise com paládio na presença de carbono e gás hidrogênio, em um solvente, por exemplo, acetato de etila, metanol, etanol ou THF, para formar o composto 6.
[00144] Etapa 4: Etapa de sulfonilação: O composto 6 pode ser reagido com um composto intermediário de sulfonamida 7, por exemplo, N-(isoxazol-3-il)-2-oxooxazolidina-3- sulfonamida, na presença de uma base, por exemplo, diisopropiletilamina ou trietilamina, em vários solventes, por exemplo, acetonitrila ou benzonitrila, em uma temperatura elevada, por exemplo, 130°C, para formar um composto racêmico 8.
[00145] Etapa 5: Etapa de separação: o composto racêmico 8 pode ser separado por meio de coluna quiral, por exemplo, separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), em um solvente, por exemplo, metanol 35%, em um par de atropoisômeros 8P e 8M.
[00146] Etapa de acoplamento cruzado: Dentro do Esquema A, o composto 8 pode conter substituições adicionais. Esse composto 8 pode ser preparado por adição de uma Etapa de acoplamento cruzado dentro do Esquema A.
[00147] Em uma modalidade, essa Etapa de acoplamento cruzado pode ser realizada na preparação do reagente de amino composto 4. Um composto 4 que possui a fórmula
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em que X1 é CH ou N; X2 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é metil, etóxi ou metóxi); X3 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é halo, ou halo-C1-6 alquil); X4 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é F, Cl, Br, metil ou -CH2F); e X5 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é F, Cl, Br ou metil); estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[00148] O composto de fórmula 4-1, como descrito acima, em que X3 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é - (CRbRb)m-A, ou -C2-6 alquinil-A), daqui por diante composto 4- 2, pode ser preparado por realização de uma Etapa de acoplamento cruzado da seguinte forma:
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Similarmente, Composto de fórmula 4-1, como descrito acima, em que X4 é CH ou CR6 (por exemplo, em que R6 é -(CRbRb)m-A, ou -C2-6 alquinil-A), daqui por diante preparado por realização de uma Etapa da seguinte forma:
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[00149] Especificamente, na preparação de Compostos de fórmulas 4-2 e 4-3, como descrito acima, um material de partida que possui a fórmula NH2-R2, em que R2 é
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em que X1, X2, X3, X4 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1, e Z pode ser halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B- (CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2-6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C ou 80°C, para formar um Composto de fórmula 4-2 ou 4-3.
[00150] Em outra modalidade, essa Etapa de acoplamento cruzado pode ser realizada após qualquer uma das Etapas 2, 3, 4 ou 5 no Esquema A. Por exemplo, essa Etapa de acoplamento cruzado pode ser realizada após a Etapa 3 (Etapa de desproteção) antes da Etapa 4 (Etapa de sulfonilação) do Esquema A da seguinte forma:
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[00151] Especificamente, o Composto 6, que é um produto da Etapa 3 do Esquema A, em que X1, X2, X4 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1, e X3 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C ou 80°C, para formar um composto 6-1, em que X3 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
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[00152] Alternativamente, o Composto 6-2, que é um produto da Etapa 3 do Esquema A, em que X1, X2, X3 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1, e X4 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C ou 80°C, para formar um composto 6-3, em que X4 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
[00153] Alternativamente, essa Etapa de acoplamento cruzado pode ser realizada após a Etapa 4 (Etapa de sulfonilação) antes da Etapa 5 (Etapa de separação) do Esquema A da seguinte forma:
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[00154] Especificamente, o Composto 8, que é um produto da Etapa 4 do Esquema A, em que X1, X2, X4 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1 e X3 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C ou 80°C, para formar um composto 8-1, em que X3 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
Figure img0039
[00155] Alternativamente, o Composto 8-2, que é um produto da Etapa 4 do Esquema A, em que X1, X2, X3 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1 e X4 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C ou 80°C, para formar um composto 8-3, em que X4 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
[00156] Ainda alternativamente, essa Etapa de acoplamento cruzado pode ser realizada após a Etapa 5 (Etapa de separação) do Esquema A da seguinte forma:
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[00157] Especificamente, o Composto 8P, que é o produto da Etapa 5 do Esquema A, em que X1, X2, X4 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1 e X3 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) e CuCl, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de césio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C, para formar um composto 8P-1, em que X3 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
Figure img0041
[00158] Alternativamente, o Composto 8P-2, que é um produto da Etapa 5 do Esquema A, em que X1, X2, X3 e X5 são como descritos no Composto de fórmula 4-1 e X4 é C-Z, em que Z é halo, por exemplo, bromo, pode ser reagido com um reagente de acoplamento, por exemplo, um reagente de ácido borônico ou éster de fórmula (OH)2-B-(CRbRb)m-A ou (OH)2-B-C2- 6 alquinil-A, respectivamente, em que B é boro, e A, Rb e m são como definidos no Sumário da invenção, na presença de um catalisador, por exemplo, aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), na presença de uma base, por exemplo, solução aquosa de carbonato de sódio, em um solvente como, por exemplo, dioxano/água ou DMF, em uma temperatura elevada, por exemplo, 50°C, para formar um composto 8P-3, em que X4 é CR6, em que R6 é (CRbRb)m-A ou -C2-6 alquinil-A.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA 3:
[00159] De acordo com o Esquema genérico A, Compostos de fórmula 3 foram preparados da seguinte forma: Preparação 3a: (E)-terc-BUTIL 3-(3-METÓXI-3-OXOPROP-1- EN-1-IL)-4-(((TRIFLUORMETIL)SULFONIL)ÓXI)-5,6- DIIDROPIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO
Figure img0042
[00160] Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (Sigma Aldrich, 20,0 g, 100 mmol) e depurado com nitrogênio. THF (57 ml) foi introduzido, e a solução resultante resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de terc-butóxido de potássio (1,6 M em THF, 80 ml, 128 mmol, 1,28 equivalente) foi adicionada à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 0°C em um banho de gelo-água. Após 30 min, a mistura de reação de cor de pêssego foi resfriada até -78°C. Metil 3-metoxiacrilato (22,8 ml, 212 mmol, 2,11 equivalentes) foi adicionado gota a gota à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação vermelha resultante foi resfriada até -78°C. N- fenil bis-trifluormetano sulfonimida (56,7 g, 159 mmol, 1,58 equivalente) foi adicionada à mistura de reação resfriada, vigorosamente agitada, em uma porção e foi permitido que a mistura de reação resultante fosse subsequentemente aquecida até 0°C em um banho de gelo-água. Após 1 h, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml) e EtOAc (200 ml) foram adicionados à mistura de reação, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna em duas porções (coluna de sílica gel de 340 g Biotage, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 30% em heptano com Et3N 1% como um aditivo) para gerar (E)-terc- butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (38,0 g, 91 mmol, 91% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 (d, J = 16,07 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 16,07 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,65-3,81 (m, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,62 (d, J = 5,91 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H). m/z (ESI) 438,0 (M+Na)+.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA 4:
[00161] De acordo com o Esquema genérico A, Compostos de fórmula 4 foram preparados da seguinte forma: Preparação 4a: 2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-AMINA
Figure img0043
[00162] Etapa 1: N-(DIFENILMETILENO)-2,3‘,5’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-AMINA
[00163] Um frasco de fundo redondo de 200 ml foi carregado com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)-aduto de clorofórmio (0,14 g, 0,14 mmol), (+/-)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1-binaftaleno (0,26 g, 0,41 mmol) e depurado com nitrogênio. THF (54,9 ml) foi introduzido e a mistura de reação resultante agitada em temperatura ambiente por 30 min antes da adição de uma solução de benzofenona imina (2,77 ml, 16,5 mmol), terc-butóxido de sódio (2,35 ml, 19,2 mmol), e 2,3’,5’-triflúor-4-iodo-5-metóxi-1,1’-bifenil (5,00 g, 13,7 mmol) em tolueno (36,0 ml) gota a gota por meio de cânula ao longo de 5 min. O vaso de reação foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido até o refluxo em um banho de óleo. Após 6 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, que foi subsequentemente lavado com EtOAc (2 x 50 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 30% em heptano) para gerar N-(difenilmetileno)-2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-amina (5,7 g, 13,7 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional, m/z (ESI) 418,2 (M+H)+.
[00164] Etapa 2: 2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-AMINA
[00165] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com N-(difenilmetileno)-2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-amina (5,7 g, 13,7 mmol), 1,4- dioxano (30 ml) e solução aquosa de HCl (1,0 M, 13,7 ml, 13,7 mmol) e a mistura foi aquecida 60°C. Após 2 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e transferida para um frasco de Erlenmeyer de 500 ml. Uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,9 M, 50 ml) foi introduzida. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 50% em heptano) para gerar 2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-amina (825 mg, 3,26 mmol, 23,7% de rendimento) como um sólido amorfo castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20-7,28 (m, 2H), 7,13 (tt, J = 9,36, 2,36 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 13,06 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). m/z (ESI) 254,2, (M+H)+. Preparação 4b: 3’-CLORO-4-METÓXI-4’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-AMINA
Figure img0044
[00166] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 5-bromo-2-metóxi anilina (Alfa Aesar, 1,00 g, 4,95 mmol), ácido 3-cloro-4-metilfenilborônico (Acros, 1,69 g, 9,90 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (0,81 g, 0,99 mmol), e depurado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (37,1 ml) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,9 M, 12,4 ml) foram introduzidos e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 90 min, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 40% em heptano com DCM com um aditivo 5%) para gerar 3’- cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3-amina (1,03 g, 4,16 mmol, 84,0% de rendimento) como um sólido castanho. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,447,33 (m, 2H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,93-4,72 (m, 2H), 3,91-3,71 (m, 3H), 2,42-2,25 (m, 3H). m/z (ESI) 248,0 (M+H)+. Preparação 4c: 4’-CLORO-4-METÓXI-3’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-AMINA
Figure img0045
[00167] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 5-bromo-2-metóxi anilina (Alfa Aesar, 1,00 g, 4,95 mmol), ácido 3-cloro-4-metilfenilborônico (Alfa Aesar, 1,69 g, 9,90 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (0,81 g, 0,99 mmol), e depurado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (37,1 ml) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,9 M, 12,4 ml) foram introduzidos e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 90 min, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 40% em heptano com DCM com um aditivo 5%) para gerar 4’- cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3-amina (0,91 g, 3,65 mmol, 73,8% de rendimento) como um sólido castanho. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,467,39 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,79 (m, 2H), 4,98-4,68 (m, 2H), 3,92-3,64 (m, 3H), 2,38 (s, 3H). m/z (ESI) 248,0 (M+H)+. Preparação 4d: 3’-CLORO-4-METÓXI-2’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-AMINA
Figure img0046
[00168] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 5-bromo-2-metóxi anilina (Alfa Aesar, 259 mg, 1,28 mmol), ácido (3-cloro-2-metilfenil)borônico (Combi- Blocks Inc., 240 mg, 1,41 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (209 mg, 0,26 mmol), e depurado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (9,60 ml) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,9 M, 3,20 ml) foram introduzidos e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 90 min, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 40% em heptano com DCM com um aditivo 5%) para gerar 3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3- amina (226 mg, 0,91 mmol, 71,3% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,39 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 4,90-4,72 (m, 2H), 3,963,66 (m, 3H), 2,34-2,07 (m, 3H). m/z (ESI) 248,2 (M+H)+.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA 6:
[00169] De acordo com o Esquema genérico A, Compostos de fórmula 6 foram preparados da seguinte forma: Preparação 6a: (Rac)-1-(6-(3-CLORO-5-FLUORFENIL)-5- FLÚOR-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA.
Figure img0047
[00170] Etapa 1: (Rac )-TERC-BUTIL 1-(6-BROMO-5-FLÚOR- 2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO.
[00171] Um frasco foi carregado com (E)-terc-butil 3- (3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (Preparação 3a, 2,15 g, 5,18 mmol), 6-bromo-5- flúor-2-metoxipiridin-3-amina (1,26 g, 5,70 mmol), Xantphos (0,38 g, 0,65 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,24 g, 0,26 mmol), e carbonato de césio (5,05 g, 15,5 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (25,9 ml) foi adicionado. O frasco foi lacrado e agitado vigorosamente em temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite com o auxílio de EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (52 ml) e metóxido de sódio (solução a 25% do peso em metanol (0,58 ml, 2,59 mmol). Um condensador de refluxo foi anexado ao frasco, e a mistura foi aquecida até 50°C. Após 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 100 g com 20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar um sólido impuro. Esse material foi repurificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 100 g com 0-50% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1-(6-bromo- 5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (807 mg, 1,78 mmol, 34,3% de rendimento) como uma espuma castanha, m/z (ESI) 454,0 (M+H)+.
[00172] Etapa 2: 2,2,2-TRIFLUORACETATO DE (Rac)-1-(6- BROMO-5-FLÚOR-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA.
[00173] Um frasco de fundo redondo foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(6-bromo-5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)- 2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (0,81 g, 1,77 mmol) e ácido trifluoracético (5,91 ml) em temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi seco sob alto vácuo para gerar 2,2,2-trifluoracetato de (Rac)-1-(6-bromo-5- flúor-2-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (0,95 g) como um sólido castanho contaminado com ácido trifluoracético, m/z (ESI) 354,9 (M+H)+.
[00174] Etapa 3: (Itec)-1-(6-(3-CLORO-5-FLUORFENIL)- 5-FLÚOR-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA.
[00175] Um frasco foi carregado com 2,2,2- trifluoracetato de (Rac)-1-(6-bromo-5-flúor-2-metoxipiridin- 3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (228 mg, 0,49 mmol), ácido (3-cloro-5-fluorfenil)borônico (102 mg, 0,59 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (34,5 mg, 0,05 mmol) e fosfato de potássio (310 mg, 1,46 mmol). O frasco foi depurado com argônio (g), e depois 1,4-dioxano (1,95 ml) e água (487 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 60°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A mistura foi extraída com EtOAc (4x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 50 g com MeOH 0-10%/DCM) para gerar (Rac)-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)- 5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)-5,6,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (246 mg) como um sólido amarelo claro que foi determinado como sendo 80-90% puro por análise por LCMS, m/z (ESI) 404,2 (M+H)+.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA 7:
[00176] De acordo com o Esquema genérico A, Compostos de fórmula 7 foram preparados da seguinte forma: Preparação 7a: N-(4-METOXIBENZIL)-N-(PIRIMIDIN-4-IL)- 1H-IMIDAZOL-1-SULFONAMIDA
Figure img0048
[00177] Um frasco de 20 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)pirimidin-4-amina (preparada de forma análoga ao Intermediário A, páginas 43-44 de WO 2013122897, em que 1,2,4-tiadiazol-5-amina foi substituída com pirimidin-4- amina e 2,4-dimetoxibenzaldeído foi substituído com 4- metoxibenzaldeído) (500 mg, 2,32 mmol) e 1,1’- sulfonilbis(1H-imidazol) (1,84 g, 9,29 mmol), e depois depurado com nitrogênio. 2-Metiltetrahidrofurano (10,0 ml) e uma solução de hexametildisilazida de lítio em THF (1,0 M, 6,97 ml, 6,97 mmol) foram adicionados por meio de seringa à mistura de reação agitada. O frasco foi lacrado com uma tampa coberta com Teflon e a reação foi aquecida até 90°C e agitada vigorosamente. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação vermelha aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 20 a 80% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar N-(4-metoxibenzil)-N- (pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparação 7a, 1,12 g, 3,24 mmol, 140% de rendimento) como um sólido amarelo (50% de pureza por LCMS) misturado com 1,1’-sulfonilbis(1H- imidazol). m/z (ESI) 346,2 (M+H)+. Preparação 7b: N-(4-METOXIBENZIL)-N-(1,2,4-TIADIAZOL-5- IL)-1H-IMIDAZOL-1-SULFONAMIDA
Figure img0049
[00178] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com N-(4-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (1,0 g, 4,52 mmol) e 1,1’-sulfonilbis(1H-imidazol) (1,791 g, 9,04 mmol), e depois depurado com nitrogênio. Sulfóxido de dimetila (20,0 ml) foi introduzido, seguido por hidreto de sódio (0,11 g, 4,52 mmol). A mistura de reação verde resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a mistura de reação foi derramada em água (300 ml) e o precipitado branco foi coletado por filtração a vácuo. O precipitado foi seco in vacuo para fornecer N-(4-metoxibenzil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-1H- imidazol-1-sulfonamida (1,05 g, 2,99 mmol, 66,1% de rendimento) como um pó branco, m/z (ESI) 352,0 (M+H)+. Preparação 7c: N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXOOXAZOLIDINA-3- SULFONAMIDA
Figure img0050
[00179] Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com diclorometano (376 ml) e isocianato de clorossulfonila (9,82 ml, 113 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo-água antes da adição de 2-bromoetanol (8,0 ml, 113 mmol) gota a gota por meio de um funil de adição ao longo de 20 min. Após 1 h, uma solução de isoxazol-3-amina (8,40 ml, 113 mmol), trietilamina (47,1 ml, 339 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 20 min por meio de um funil de adição. Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo oleoso. O resíduo foi diluído com solução aquosa de HCl (1,0 M, 250 ml) e extraído com DCM (4 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. O sólido foi triturado em DCM (25 ml) e heptano (2 ml). A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com heptano e DCM para gerar N-(isoxazol-3-il)-2-oxooxazolidina- 3-sulfonamida (7,24 g, 31,0 mmol, 27,5% de rendimento) como um sólido branco de fluxo livre. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,77-12,81 (m, 1H), 8,84 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 4,38-4,49 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 9,12, 6,74 Hz, 2H). m/z (ESI) 234,0 (M+H)+. Preparação 7d: N-(5-FLUORPIRIMIDIN-2-IL)-2- OXOOXAZOLIDINA-3-SULFONAMIDA
Figure img0051
[00180] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com diclorometano (100 ml) e isocianato de clorossulfonila (1,82 ml, 21,0 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo-água antes da adição de 2-bromoetanol (1,49 ml, 21,0 mmol) gota a gota por meio de seringa ao longo de 5 min. Após 1 h, 5- fluorpirimidin-2-amina (2,37 g, 21,0 mmol) e trietilamina (8,33 ml, 59,9 mmol) foram introduzidas. Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo oleoso. O resíduo foi diluído com solução aquosa de HCl (2,0 M, 150 ml) e extraído com DCM (4 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. O sólido foi triturado em DCM (25 ml) e heptano (2 ml). A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com heptano e DCM para gerar N-(5-fluorpirimidin-2-il)-2- oxooxazolidina-3-sulfonamida (711 mg, 2,71 mmol, 13,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,77-12,81 (m, 1H), 8,84 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 4,38-4,49 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 9,12, 6,74 Hz, 2H), m/z (ESI) 261,2 (M-H)-. Preparação 7e: N-(4-METOXIBENZIL)-N-(6-METILPIRIMIDIN- 4-IL)-1H-IMIDAZOL-1-SULFONAMIDA
Figure img0052
[00181] Um frasco de 20 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)-6-metilpirimidin-4-amina (Preparação 7i, 500 mg, 2,181 mmol) e 1,1’-sulfonilbis(1H-imidazol) (864 mg, 4,36 mmol), e depois depurado com nitrogênio. 2- Metiltetrahidrofurano (10,0 ml) e uma solução de hexametildisilazida de lítio em THF (1,0 M, 4,27 ml, 4,27 mmol) foram adicionados por meio de seringa à mistura de reação agitada. O frasco foi lacrado com uma tampa coberta com Teflon e a reação foi aquecida até 90°C e agitada vigorosamente. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação vermelha aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 20 a 80% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar N-(4-metoxibenzil)-N-(6- metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (0,64 g, 1,78 mmol, 82% de rendimento) como um óleo avermelhado. m/z (ESI) 360,2 (M+H)+. Preparação 7f: 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)OXAZOLIDINA-3- SULFONAMIDA
Figure img0053
[00182] Um frasco de fundo redondo de 2 litros foi carregado com MeCN (600 ml) e isocianato de clorossulfonila (13,7 ml, 158 mmol)). A mistura de reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo-água antes da adição de 2-bromoetanol (11,2 ml, 158 mmol) gota a gota por meio de seringa ao longo de 20 min. Após 30 min, foi permitido que a solução amarela se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 1 h, piridazin- 3-amina (15 g, 158 mmol) e 4-metilmorfolino (69,4 ml, 631 mmol) foram adicionados em porções únicas à mistura de reação agitada. O vaso de reação foi equipado com um adaptador de refluxo. Após 5 min, a mistura de reação foi aquecida até 50°C. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Solução aquosa de HCl (0,5 M, 900 ml) e DCM (500 ml) foram introduzidos e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (4 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um sólido castanho. O sólido foi triturado em DCM (50 ml) e heptano (5 ml). A suspensão resultante foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com heptano e DCM para gerar 2-oxo-N-(piridazin-3- il)oxazolidina-3-sulfonamida (19,3 g, 39,7 mmol, 50,2% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,45 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,59, 4,20 Hz, 1H), 4,28-4,41 (m, 2H), 3,97 (t, J = 7,83 Hz, 2H). m/z (ESI) 245,0 (M-H)+. Preparação 7g: 2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)OXAZOLIDINA-3- SULFONAMIDA
Figure img0054
[00183] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com diclorometano (100 ml) e isocianato de clorossulfonila (2,47 ml, 28,4 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo-água antes da adição de 2-bromoetanol (2,01 ml, 28,4 mmol) gota a gota por meio de um funil de adição ao longo de 20 min. Após 1 h, 2- aminopirimidina (2,70 g, 28,4 mmol) foi adicionada em uma porção única. Uma solução de trietilamina (11,3 ml, 81,0 mmol) e DCM (50 ml) foram adicionados gota a gota ao longo de 20 min por meio de um funil de adição. Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo oleoso. O resíduo foi suspenso em solução aquosa de HCl (2,0 M, 150 ml), filtrado, e o sólido coletado foi lavado com água (3 x 50 ml) para gerar 2-oxo-N-(pirimidin-2-il)oxazolidina-3-sulfonamida (4,21 g, 17,2 mmol, 63,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado, m/z (ESI) 245,0 (M+H)+. Preparação 7h: N-(4-METOXIBENZIL)-N-(TIAZOL-2-IL)-1H- IMIDAZOL-1-SULFONAMIDA
Figure img0055
[00184] Um frasco de 40 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)tiazol-2-amina (preparada de forma análoga ao Intermediário A, páginas 43-44 de WO 2013122897, em que 1,2,4-tiadiazol-5-amina foi substituída com tiazol-2-amina e 2,4-dimetoxibenzaldeído foi substituído com 4- metoxibenzaldeído) (1 g, 4,54 mmol) e 1,1’-sulfonilbis(1H- imidazol) (0,99 g, 4,99 mmol), e depois depurado com nitrogênio. Sulfóxido de dimetila (20 ml) foi introduzido, seguido por hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,11 g, 2,72 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa coberta com Teflon e a reação foi aquecida até 50°C e agitada vigorosamente. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente diluída com água (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 20 a 80% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar N-(4-metoxibenzil)-N-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-1- sulfonamida (0,96 g, 1,65 mmol, 60,4% de rendimento) como um óleo amarelo. m/z (ESI) 351,0 (M+H)+. Preparação 7i: N-(4-METOXIBENZIL)-6-METILPIRIMIDIN-4- AMINA
Figure img0056
[00185] Um frasco de 40 ml foi carregado com uma solução de 4-cloro-6-metil-pirimidina (1 g, 7,78 mmol), trietilamina (1,63 ml, 11,7 mmol) e N,N-dimetilformamida (10 ml). 4-Metoxibenzilamina (1,51 ml, 11,7 mmol) foi introduzida, o frasco foi lacrado com uma tampa coberta com Teflon e a mistura de reação foi aquecida até 40°C. Após 16 horas, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com água (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 50 a 100% em heptano) para gerar N-(4-metoxibenzil)-6- metilpirimidin-4-amina (0,50 g, 2,18 mmol, 28,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado, m/z (ESI) 230,2 (M+H)+. Preparação 7j: N-(4-METOXIBENZIL)-N-(2-METILPIRIMIDIN- 4-IL)-1H—IMIDAZ0L—1—SULF0NAMIDA
Figure img0057
[00186] Um frasco de 20 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)-2-metilpirimidin-4-amina (preparada de forma análoga ao Intermediário A, páginas 43-44 de WO 2013122897, em que 1,2,4-tiadiazol-5-amina foi substituída com 2- metilpirimidin-4-amina e 2,4-dimetoxibenzaldeído foi substituído com 4-metoxibenzaldeído) (864 mg, 4,36 mmol), e depois depurado com nitrogênio. 2-Metiltetrahidrofurano (10,0 ml) e uma solução de hexametildisilazida de lítio em THF (1,0 M, 4,27 ml, 4,27 mmol) foram adicionados por meio de seringa à mistura de reação agitada. O frasco foi lacrado com uma tampa coberta com Teflon e a reação foi aquecida até 90°C e agitada vigorosamente. Após 2 h, foi permitido que a mistura de reação vermelha aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 20 a 80% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar N-(4-metoxibenzil)-N-(2- metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (450 mg, 1,25 mmol, 57,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro, m/z (ESI) 360,2 (M+H)+.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA 8:
[00187] Observação: De acordo com o Esquema genérico A, compostos de fórmula 8 são compostos finais, e são descritos na seção de Exemplos abaixo. Compostos das Preparações 8a-8f são descritos abaixo como preparações, pois embora sejam compostos finais, eles também foram usados como compostos intermediários na seção de Exemplos abaixo.
Figure img0058
Preparação 8a: (Rac)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR-2-METOXIFENIL)- 2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA.
[00188] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL-(4-BROMO-5-FLÚOR- 2-METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-CARBOXILATO
[00189] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com (E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato (Preparação 3a, 10,4 g, 25,0 mmol), Xantphos (1,81 g, 3,13 mmol), carbonato de césio (24,4 g, 75,0 mmol), 4-bromo-5-flúor-2-metoxianilina (Alfa Aesar, 6,06 g, 27,5 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,15 g, 1,25 mmol) e 1,4-dioxano (125 ml) e depois depurado com nitrogênio por 15 min. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi subsequentemente filtrada a vácuo através de um plugue de 1,0 cm de sílica gel e o bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 150 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar uma espuma marrom que foi usada imediatamente sem purificação adicional.
[00190] A espuma marrom foi diluída com MeOH (250 ml) e transferida para um vaso de pressão de 350 ml equipado com uma barra de agitação. O vaso de reação foi subsequentemente carregado com metóxido de sódio (25% do peso em MeOH, 2,79 ml, 12,5 mmol) e lacrado com uma tampa de Teflon equipada com uma válvula de alívio de pressão. O vaso de reação foi colocado em um banho de óleo a 70°C e agitado vigorosamente. Após 5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, transferida para a frasco de fundo redondo de 1 litro com mais MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom foi redissolvido em DCM (150 ml) e filtrado através de um bloco de Celite® (3 cm) para facilitar o carregamento do material na coluna. O bloco de Celite® foi enxaguado com DCM (3 x 50 ml). O filtrado marrom foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 340 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 5 a 70% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1- (4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (6,1 g, 13,5 mmol, 53,7% de rendimento) como uma espuma castanha.
[00191] Etapa 2: (Rac)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR-2- METOXIFENIL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00192] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (1,50 g, 3,31 mmol) e ácido trifluoracético (33,1 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (50 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,27 g, 3,60 mmol, quantitativa) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,05-2,21 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 1H). m/z (ESI) 355,0 (M+H)+.
[00193] Etapa 3: (Rac)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR-2- METOXIFENIL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00194] Um frasco de microondas foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (520 mg, 1,473 mmol), 2-oxo-N- (pirimidin-2-il)oxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7g, 899 mg, 3,68 mmol) e acetonitrila (7,4 ml) para gerar uma suspensão. Trietilamina (2,05 ml, 14,7 mmol) foi adicionada, resultando na formação de uma solução amarela. O frasco foi lacrado e aquecido em um reator de microondas Initiator Biotage por 30 min a 130°C. A mistura foi concentrada. O resíduo foi recolhido em HCl aquoso 1 N e DCM. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 50 g, 3:1 de EtOAc/EtOH 20-70% em heptano com DCM 10%). A mancha principal foi coletada com uma pequena quantidade de uma mancha menor para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (451 mg, 0,884 mmol, 60,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado que era 90% puro por 1H-RMN. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,99-11,59 (m, 1H), 8,52 (d, J = 4,90 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 7,29-7,46 (m, 2H), 7,08 (t, J = 4,89 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,25-4,39 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,10 Hz, 1H). m/z (ESI) 510,0 (M+H)+. Preparação 8b: (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR- 2-METOXIFENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0059
[00195] Um tubo lacrado de 250 ml foi carregado com 1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (veja a Preparação 8a, etapa 2, 5,65 g, 16,0 mmol), 2-oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3- sulfonamida (Preparação 7f, 5,86 g, 24,0 mmol), N,N- diisopropiletilamina (19,5 ml, 112 mmol) e benzonitrila (32,0 ml). O vaso de reação foi lacrado e aquecido até 130°C. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml e concentrada sob pressão reduzida (1 mbar (100 Pa) a 80-90°C). O óleo preto resultante foi diluído com DCM (200 ml) e lavado com uma solução de HCl aquoso (1,0 M, 100 ml). A camada aquosa foi extraída de volta com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas (sílica gel Grace de 200 g, MeOH 0 a 10% em DCM) para gerar 1-(4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (6,53 g, 12,80 mmol, 80% de rendimento) como um sólido marrom. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,66 (dd, J = 4,1, 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 63 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 93 Hz, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,40 (td, J = 5,7, 17,0 Hz, 1H), 2,10 (td, J = 5,5, 17,4 Hz, 1H). m/z (ESI) 510,0 (M+H)+.
[00196] Etapa de separação: O produto racêmico da Preparação 8b foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar (Preparação 8b-P, 1,78 g, 3,49 mmol, 21,8% de rendimento) (pico 1) e (Preparação 8b- M, 1,99 g, 3,90 mmol, 24,4% de rendimento) (pico 2) como sólidos castanhos. Preparação 8c: (Rac); -(P)-; e (M) 1-(4-BROMO-5-CLORO- 2-METOXIFENIL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0060
[00197] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(4-BROMO-5-CLORO— 2-METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-CARBOXILATO
[00198] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com (E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato (Preparação 3a, (10,8 g, 26,0 mmol), Xantphos (1,88 g, 3,25 mmol), carbonato de césio (25,4 g, 78,0 mmol), 4-bromo-5-cloro-2-metoxianilina (6,15 g, 26,0 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,19 g, 1,30 mmol) e 1,4-dioxano (130 ml) e depois depurado com nitrogênio por 15 min. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi subsequentemente filtrada a vácuo através de um plugue de 1,0 cm de sílica gel e o bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 150 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar uma espuma marrom que foi usada imediatamente sem purificação adicional.
[00199] O produto foi diluído com MeOH (260 ml) e transferido para um vaso de pressão de 350 ml equipado com uma barra de agitação. O vaso de reação foi subsequentemente carregado com metóxido de sódio (25% do peso em MeOH, 2,97 ml, 13,00 mmol) e lacrado com uma tampa de Teflon equipada com uma válvula de alívio de pressão. O vaso de reação foi colocado em um banho de óleo a 70°C e agitado vigorosamente. Após 5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, e ela foi transferida para a frasco de fundo redondo de 1 litro com mais MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom foi redissolvido em DCM (150 ml) e filtrado através de um bloco de Celite® (3 cm) para facilitar o carregamento do material na coluna. O bloco de Celite® foi enxaguado com DCM (3 x 50 ml). O filtrado marrom foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 340 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 5 a 35% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)- terc-butil 1-(4- bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (9,12 g, 19,4 mmol, 74,7% de rendimento) como um sólido castanho.
[00200] Etapa 2: (Rac)-1-(4-BROMO-5-CLORO-2- METOXIFENIL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00201] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-cloro-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (4,5 g, 9,58 mmol) e ácido trifluoracético (47,9 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (100 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3,2 g, 8,66 mmol, 90% de rendimento) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,51 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (td, J = 5,4, 17,1 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 5,5, 17,1 Hz, 1H). m/z (ESI) 369,0 (M+H)+.
[00202] Etapa 3: (Rae)-1-(4-BROMO-5-CLORO-2- METOXIFENIL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00203] Um tubo lacrado de 75 ml foi carregado com (Rae)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,72 g, 7,36 mmol), N-(isoxazol- 3-il)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7c, 3,6 g, 15,44 mmol), (8,96 ml, 51,5 mmol) e benzonitrila (14,7 ml). O vaso de reação foi lacrado e aquecido até 130°C. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml e concentrada sob pressão reduzida (1 mbar (100 Pa) a 80-90°C). O óleo preto resultante foi diluído com DCM (200 ml) e lavado com uma solução de HCl aquoso (1,0 M, 100 ml). A camada aquosa foi extraída de volta com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, MeOH 0 a 5% em DCM) para gerar (Rae)-1-(4-bromo-5-cloro-2- metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida como um sólido castanho (4,05 g, 79% de pureza por 1H-RMN). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,353,43 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 1H). m/z (ESI) 515,0 (M+H)+.
[00204] Etapa de separação: O produto racêmico da Preparação 8c foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 40%) para gerar (Preparação 8c-P, 1,05 g, 2,04 mmol, 27,7% de rendimento) (pico 1) e (Preparação 8c-M, 1,13 g, 2,19 mmol, 29,8% de rendimento) (pico 2) como sólidos castanhos. Preparação 8d: (Rac)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR-2-METOXIFENIL)- N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0061
[00205] Um frasco de 40 ml foi carregado com imidazol (922 mg, 13,6 mmol) e 3-aminoisoxazol (320 μl, 4,34 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (10 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (352,0 μl, 4,32 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(4- bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (veja a Preparação 8a, etapa 2, 957 mg, 2,71 mmol) foi introduzida em uma porção única, seguida por CH2Cl2 (10,0 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 25 ml), salmoura (25 ml) e EtOAc (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas (coluna de sílica gel SNAP Ultra de 100 g, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (1,01 g, 2,023 mmol, 74,7% de rendimento) como um sólido amarelo. H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,12-4,30 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,03 (dt, J = 17,62, 5,75 Hz, 1H). m/z (ESI) 499,0 (M+H)+. Preparação 8e: (Rac)-1-(4-BROMO-5-CLORO-2-METOXIFENIL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONONAMIDA
Figure img0062
[00206] Um tubo lacrado de 125 ml foi carregado com 1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (veja a Preparação 8c, etapa 2, 6,00 g, 16,2 mmol), 2-oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3- sulfonamida (7,93 g, 32,5 mmol) (Preparação 7f, 5,86 g, 24,0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (19,8 ml, 114 mmol) e benzonitrila (32,5 ml). O vaso de reação foi lacrado e aquecido até 130°C. Após 1 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml e concentrada sob pressão reduzida (1 mbar (100 Pa) a 80-90°C). O óleo preto resultante foi diluído com DCM (200 ml) e lavado com uma solução de HCl aquoso (1,0 M, 100 ml). A camada aquosa foi extraída de volta com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas (sílica gel Grace de 200 g, MeOH 0 a 10% em DCM) para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-cloro-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (3 g, 5,69 mmol, 35,1% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14,22 (br. s., 1H), 7,84 (dd, J = 4,2, 9,6 Hz, 1H), 7,707,58 (m, 3H), 7,37 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (br. s., 2H), 2,47-2,27 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 1H). m/z (ESI) 526,0 (M+H)+. Preparações 8f: (Rac); (P)-; e (M)-1-(4-BROMO-5-FLÚOR- 2-METOXIFENIL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0063
[00207] Um frasco de 20 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)-N-(pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparativa 7a, 978 mg, 2,83 mmol), 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,42 mmol), acetonitrila (7,10 ml) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,73 ml, 9,91 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 5 h 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com 1 M de HCl (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, diluídas com DMSO e filtradas através de um filtro de 0,45 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-90%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar a fração contendo o produto desejado e foram combinadas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (50 mg, 0,098 mmol, 6,9% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,61 (br. s., 1H), 8,33 (br. s., 1H), 7,56 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H), 6,97 (br. s., 1H), 6,36 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 11,92 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,28-2,45 (m, 1H), 1,98-2,18 (m, 1H). m/z (ESI) 511,0 (M+H)+.
[00208] Etapa de separação: 8f-Rac racêmico foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk - O (s,s), metanol 40%) para gerar a Preparação 8f-P (pico 1) e Preparação 8f-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 1 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0064
[00209] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL-(4’-CLORO-2-FLÚOR- 5-METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00210] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (veja a Preparação 8a, etapa 1, 528 mg 1,17 mmol), ácido (4-cloro-3-metilfenil)borônico (Sigma Aldrich, 595 mg, 3,49 mmol), carbonato de césio (1,52 g 4,66 mmol), cloreto de cobre (346 mg, 3,49 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (165 mg 0,23 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (5,82 ml) foi introduzido e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (25 ml) e EtOAc (15 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 25 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (407 mg, 0,82 mmol, 70,0% de rendimento) como um sólido castanho, m/z (ESI) 499,0 (M+H)+.
[00211] Etapa 2: (Rac)-1-(3’-CLORO—2,5’-DIFLÚOR-5- METÓXI[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00212] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4’-cloro-2-flúor-5- metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (407 mg, 0,82 mmol) e ácido trifluoracético (8,16 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (25 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’- bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (307 mg, 0,77 mmol, 94% de rendimento) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional, m/z (ESI) 399,2 (M+H)+.
[00213] Etapa 3: (Rac)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI- 3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-4-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA.
[00214] Um frasco de 3 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)-N-(pirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparativa 7a, 260 mg, 0,75 mmol), 1-(4’-cloro-2-flúor-5- metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,251 mmol), acetonitrila (1,25 ml) e trietilamina (245 μl, 1,76 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar 1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)- 2-oxo-N-(pirimidin-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (23,0 mg, 0,04 mmol, 16,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,60 (br. s., 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,39 (br. s., 2H), 2,47-2,31 (m, 4H), 2,22-2,05 (m, 1H). m/z (ESI) 556,0 (M+H)+.
[00215] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 1 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar o Exemplo 1-P (pico 1) como um sólido esbranquiçado.
[00216] (M)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA (Exemplo 1-M) não foi isolado nesse exemplo. Exemplo 2 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-3’,5-DIMETOXI)- [1,1’]-BIFENIL-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN- 2(1H)-ONA
Figure img0065
[00217] Um frasco de 3 ml foi carregado com (Rac)-1- (4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b, 100 mg, 0,20 mmol), (Matrix Scientific, ácido 4-cloro-3-metoxifenil)borônico (110 mg carbonato de césio (255 mg, 0,784 mmol), cloreto de cobre (58,2 mg, 0,588 mmol) e cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (27,7 mg, 0,039 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (980 μl) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 5 ml) e EtOAc (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-3’,5-dimetóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (24,0 mg, 0,042 mmol, 21,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,67 (dd, J = 9,54, 4,15 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,23 (dt, J = 8,16, 1,83 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,01-4,17 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 1H). m/z (ESI) 572,1 (M+H)+.
[00218] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 2 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar (Exemplo 2-P) (pico 1) e (Exemplo 2M) (pico 2) como um sólidos esbranquiçados. Exemplo 3 UMA MISTURA DE (Rac)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO-1- (2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA E (Rac)-N- (ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2-OXO-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0066
[00219] Etapa 1: (Rac)-(E)-TERC-BUTIL 3-(3-METÓXI-3- OXOPROP-1-EN-1-IL)-6-METIL-4- (((TRIFLUORMETIL)SULFONIL)ÓXI)-5,6-DIIDROPIRIDINA-1(2H)- CARBOXILATO e (Rac)-(E)-TERC-BUTIL 3-(3-METÓXI-3-OXOPROP-1- EN-1-IL)-2-METIL-4-(((TRIFLUORMETIL)SULFONIL)ÓXI)-5,6- DIIDROPIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO
[00220] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (5,00 g, 23,4 mmol) e depurado com nitrogênio. THF (47,0 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de terc-butóxido de potássio (1,6 M em THF, 19,0 ml, 29,9 mmol) foi adicionada à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 0°C em um banho de gelo- água. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até - 78°C. Metil 3-metoxiacrilato (5,29 ml, 49,2 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura de reação vermelha resultante foi resfriada até -78°C. N-fenil bis-trifluormetano sulfonamida (13,2 g, 37,0 mmol) foi adicionada à mistura de reação resfriada, vigorosamente agitada, em uma porção e foi permitido que a mistura de reação aquecesse subsequentemente até 0°C em um banho de gelo-água. Após 1 h, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados à mistura de reação, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna em duas porções (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 30% em heptano) para gerar uma mistura de (Rac)-(E)-terc-butil 3- (3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-6-metil-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato e (Rac)-(E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1- en-1-il)-2-metil-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato (11,75 g, 27,4 mmol, 117% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00221] Etapa 2: (Rac)-terc-BUTIL 7-METIL-2-OXO—1- (2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO e (Rac)-terc- BUTIL 5-METIL-2-OXO-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)- CARBOXILATO
[00222] Um frasco de 20 ml foi carregado com uma mistura de (Rac)-(E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en- 1-il)-6-metil-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato e (Rac)-(E)-terc-butil 3- (3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-metil-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (716 mg, 1,668 mmol), 2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-amina (Preparação 4h, 352 mg, 1,39 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (101 mg, 0,174 mmol), carbonato de césio (1,36 g, 4,17 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (63,9 mg, 0,07 mmol), e 1,4-dioxano (6,95 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi então removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 3 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 35% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar uma mistura de (Rac)-terc-butil 7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato e (Rac)-terc-butil 5- metil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (587 mg, 1,17 mmol, 84,0%) como um sólido marrom, m/z (ESI) 501,2 (M+H)+.
[00223] Etapa 3: (Rac)-7-METIL-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR- 5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-2(1H)-ONA e (Rac)-5-METIL-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR- 5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-2(1H)-ONA
[00224] Um frasco de 20 ml foi carregado com uma mistura de (Rac)-terc-butil 7-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato e (Rac)-terc-butil 5- metil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (587 mg, 1,173 mmol) e ácido trifluoracético (5,86 ml) em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (15 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar uma mistura de (Rac)-7-metil-1-(2,3’,5’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-2(1H)-ona e (Rac)-5-metil-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-2(1H)-ona (400 mg, 1,00 mmol, 85,0%) como um sólido amorfo castanho, que foi usado sem purificação adicional.
[00225] Etapa 4: (Rac)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2- OXO-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA e (Rac)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR- 5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00226] Um frasco de 20 ml foi carregado com uma mistura de (Rac)-7-metil-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 2(1H)-ona e (Rac)-5-metil-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 2(1H)-ona (400 mg, 1,00 mmol), N-(isoxazol-3-il)-2- oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7c, 349 mg, 1,50 mmol), acetonitrila (5,00 ml) e trietilamina (975 μl, 6,99 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 3 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 2.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(isoxazol-3-il)-7-metil-2- oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida e (Rac)-N-(isoxazol-3-il)-5-metil-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (212 mg, 0,39 mmol, 38,8% de rendimento) como um sólido laranja, que era uma mistura de 8 isômeros.
[00227] Etapa de separação: Exemplos 3a-P, 3a-M, 3b- P, 3b-M, 3c-P, 3c-M, 3d-P e 3d-M; que são denominados: Exemplo 3a-P: (P)-(R)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3a-M: (M)-(R)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3b-P: (P)-(S)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3b-M: (M)-(S)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-5-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3c-P: (P)-(S)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3c-M: (M)-(S)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3d-P: (P)-(R)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA Exemplo 3d-M: (M)-(R)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-7-METIL-2-OXO- 1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0067
[00228] Uma mistura do produto racêmico do Exemplo 3 foi submetida à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), gradiente de metanol 5 a 55%) para gerar o seguinte: Pico 1: Exemplo 3a-P; Pico 2: Exemplo 3a-M; Pico 3: mistura 1:1 de Exemplo 3a-P e Exemplo 3d-P. (essa fração foi ainda purificada por SFC quiral (Chiralpak IC (s,s), etanol 55%) para gerar os seguintes como sólidos esbranquiçados: Pico 1: Exemplo 3a-P; Pico 2: Exemplo 3d-P) Pico 4: Exemplo 3b-M; Pico 5: Exemplo 3c-P; Pico 6: Exemplo 3c-M; Pico 7: Exemplo 3d-M.
[00229] Exemplo 3a-P 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,10 (br. s., 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,2, 6,5 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 9,9, 15,7 Hz, 2H), 6,38-6,30 (m, 2H), 4,40 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,254,14 (m, 1H), 4,11 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 6,1, 17,5 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+.
[00230] Exemplo 3a-M 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,02 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,77 Hz, 2H), 7,347,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,69-4,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 14,72, 6,84 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 1,751,87 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,63 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+.
[00231] Exemplo 3b-P 1H-RMN (600 MHz, DMSO) δ = 11,17 (br. s., 1H), 8,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,80 (q, J = 6A Hz, 1H), 3,77-3,62 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6A Hz, 3H). m/z (ESI) 547,1 (M+H)+.
[00232] Exemplo 3b-M 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,14 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 6,81 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 14,93, 7,15 Hz, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 17,88, 4,20 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,84 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+.
[00233] Exemplo 3c-P 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,31 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,47 Hz, 1H), 6,31-6,39 (m, 2H), 4,40 (d, J = 15,45 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,74 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 16,07 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 1H), 1,74 (d, J = 17,10 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,84 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+.
[00234] Exemplo 3c-M 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,14 (br. s., 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,27-7,49 (m, 6H), 6,40 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 16,27 Hz, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,09 (d, J = 16,38 Hz, 1H), 2,29-2,45 (m, 1H), 2,02 (d, J = 17,21 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,74 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+.
[00235] Exemplo 3d-P 1H-RMN (600 MHz, DMSO) δ = 11,20 (br. s., 1H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 6H), 6,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,09 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,38 (dd, J = 5,8, 17,4 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,1 (M+H)+.
[00236] Exemplo 3d-M 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,22-7,49 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,81 (q, J = 6,57 Hz, 1H), 3,60-3,78 (m, 4H), 3,15-3,26 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,74 Hz, 3H). m/z (ESI) 547,2 (M+H)+. Exemplo 4 (Rac)-;(P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-N-(6-METILPIRIMIDIN-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0068
[00237] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(3’-CLORO-2,5’- DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00238] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (veja a Preparação 8a, etapa 1, 800 mg, 1,765 mmol), ácido (3-cloro-5-fluorfenil)borônico (Matrix Scientific, 923 mg, 5,29 mmol), carbonato de césio (2,30 g, 7,06 mmol), cloreto de cobre (524 mg, 5,29 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (250 mg, 0,35 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (8,90 ml) foi introduzido e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (25 ml) e EtOAc (15 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 25 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (678 mg, 1,35 mmol, 76% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,617,65 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 9,02, 1,55 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 6,41 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,37-3,48 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). m/z (ESI) 503,2 (M+H)+.
[00239] Etapa 2: (Rac)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI- 3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00240] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (678 mg, 1,35 mmol) e ácido trifluoracético (10,0 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (25 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (500 mg, 1,24 mmol, 92% de rendimento) como uma espuma marrom que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,55-3,73 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,83 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 2,09-2,25 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H). m/z (ESI) 403,2 (M+H)+.
[00241] Etapa 3: (Rac)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5- METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(6-METILPIRIMIDIN-4-IL)-2- OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00242] Um frasco de 3 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), N-(4-metoxibenzil)-N-(6-metilpirimidin-4-il)-1H- imidazol-1-sulfonamida (Preparação 7e, 134 mg, 0,37 mmol), acetonitrila (2 ml) e trietilamina (242 μl, 1,74 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-N-(6-metilpirimidin-4-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (45,6 mg, 0,08 mmol, 32,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,24 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,17-4,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 (br. s., 2H), 2,41 (d, J = 18,04 Hz, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H). m/z (ESI) 574,0 (M+H)+.
[00243] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 4 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna Whelk-O (s,s), metanol 40%) para gerar o Exemplo 4-P (pico 1) e Exemplo 4-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 5 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(1,2,4-TIADIAZOL-5-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0069
[00244] Um frasco de 3 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 4, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol), N-(4-metoxibenzil)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparação 7b, 174 mg, 0,50 mmol), acetonitrila (2,0 ml) e trietilamina (0,24 ml, 1,74 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’- cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (39,4 mg, 0,07 mmol, 28,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 10,47 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,34 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 3,86-3,99 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,17 (d, J = 4,25 Hz, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,012,16 (m, 1H). m/z (ESI) 566,0 (M+H)+.
[00245] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 5 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna AS-H (S,S), metanol 50%) para gerar (Exemplo 5-P) (pico 1) e (Exemplo 5-M) (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 6 (Rac-); (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(2-METILPIRIMIDIN-4-IL)-2-OXO- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0070
[00246] Um frasco de 3 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 4, etapa 2, 100 mg, 0,248 mmol), N-(4-metoxibenzil)-N-(2- metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparação 7j, 134 mg, 0,372 mmol), acetonitrila (1,24 ml) e trietilamina (242 μl, 1,74 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (Xbridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar 1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (2-metilpirimidin-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (30,3 mg, 0,05 mmol, 21,3% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,11 (br. S., 1H), 7,62 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,07, 1,61 Hz, 2H), 6,83 (br. S., 1H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,06-4,24 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,27-3,34 (m, 2H), 2,39-2,45 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H). m/z (ESI) 574,0 (M+H)+.
[00247] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 6 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna AS-H (S,S), metanol 50%) para gerar o Exemplo 6-P (pico 1) e Exemplo 6-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 7 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-5’-FLÚOR-3-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0071
[00248] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(4-BROMO-2- METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-CARBOXILATO
[00249] Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com (E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato (Preparação 3a, 3,00 g, 7,22 mmol), 2- amino-5-bromoanisol (Alfa Asear, 1,61 g, 7,94 mmol), Xantphos (0,52 g, 0,90 mmol), carbonato de césio (7,06 g, 21,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,33 g, 0,36 mmol) e 1,4-dioxano (36 ml) e depois depurado com nitrogênio por 15 min. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi subsequentemente filtrada a vácuo através de um plugue de 1,0 cm de sílica gel e o bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar uma espuma marrom que foi usada imediatamente sem purificação adicional.
[00250] A espuma marrom foi diluída com MeOH (72 ml) e transferida para um vaso de pressão de 125 ml equipado com uma barra de agitação. O vaso de reação foi subsequentemente carregado com metóxido de sódio (25% do peso em MeOH, 0,80 ml, 3,61 mmol) e lacrado com uma tampa de Teflon equipada com uma válvula de alívio de pressão. O vaso de reação foi colocado em um banho de óleo a 70°C e agitado vigorosamente. Após 5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml com mais MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom foi redissolvido em DCM (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite® (3 cm) para facilitar o carregamento do material na coluna. O bloco de Celite® foi enxaguado com DCM (3 x 50 ml). O filtrado marrom foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 5 a 70% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)- terc-butil -1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (933 mg, 2,143 mmol, 29,7% de rendimento) como uma espuma castanha. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42-7,43 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,77 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,36-3,55 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 1,35-1,47 (m, 9H). m/z (ESI) 437,2 (M+H)+.
[00251] Etapa 2: (Rac)-terc-BUTIL-(3’ —CLORO—5’ - FLÚOR-3-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00252] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2- oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (450 mg, 1,03 mmol), ácido (3-cloro-5-fluorfenil)borônico (541 mg, 3,10 mmol), carbonato de césio (1,35 g, 4,13 mmol), cloreto de cobre (307 mg, 3,10 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di- t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (146 mg, 0,21 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (8,9 ml) foi introduzido e a mistura de reação vigorosamente agitada foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (50 ml) e EtOAc (25 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (292 mg, 0,60 mmol, 58,2% de rendimento) como um sólido castanho, m/z (ESI) 485,2 (M+H)+.
[00253] Etapa 3: (Rac)-1-(3’—CLORO—5’-FLÚOR-3- METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00254] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(3’-cloro-5’-flúor-3- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (292 mg, 0,60 mmol) e ácido trifluoracético (6,0 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (25 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (241 mg, 0,63 mmol, 104% de rendimento) como um sólido castanho que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,77 (t, J = 1,55 Hz, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,41- 7,55 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 13,58, 8,71 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58-3,74 (m, 2H), 2,86 (d, J = 2,07 Hz, 2H), 2,04-2,21 (m, 1H), 1,85-2,01 (m, 1H). m/z (ESI) 385,2 (M+H)+.
[00255] Etapa 4: (Rac)-1-(3’-CLORO-5’-FLÚOR-3- METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00256] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,312 mmol), N- (isoxazol-3-il)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7c, 109 mg, 0,468 mmol), acetonitrila (1,56 ml) e trietilamina (304 μl, 2,18 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-95%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (66,6 mg, 0,13 mmol, 40,2% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,77 (t, J = 1,50 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,407,53 (m, 3H), 7,33 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,02-4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H). m/z (ESI) 531,0 (M+H)+.
[00257] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 7 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna AS-H (S,S), metanol 40%) para gerar o Exemplo 7-P (pico 1) e Exemplo 7-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 8 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-5’-FLÚOR-3-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H) -SULFONAMIDA
Figure img0072
[00258] Um frasco de 5 ml foi carregado com 1-(3’- cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 7, etapa 3, 120 mg, 0,31 mmol), 2-oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina- 3-sulfonamida (Preparação 7f, 114 mg, 0,47 mmol), acetonitrila (1,56 ml) e trietilamina (304 μl 2,18 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 80 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-95%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar ((Rac)-1-(3’-cloro-5’-flúor-3-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (64,1 mg, 0,118 mmol, 37,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (br. s., 1H), 7,77 (t, J = 1,50 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 9,69, 2,15 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,14, 1,92 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,01 Hz, 2H), 2,28-2,39 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H). m/z (ESI) 542,2 (M+H)+.
[00259] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 8 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna Whelk-Ol (S,S), metanol 55%) para gerar o Exemplo 8-P (pico 1) e Exemplo 8-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 9 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(5’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-2’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0073
[00260] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL-(3’ —CLORO—5’ - FLÚOR-3-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00261] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (veja a Preparação 8a, etapa 1, 300 mg, 0,66 mmol), ácido (5-cloro-2-metilfenil)borônico (Alfa Aesar, 338 mg, 1,99 mmol), carbonato de césio (863 mg, 2,65 mmol), cloreto de cobre (197 mg, 1,99 mmol), cloreto de 1,1- bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (94,0 mg, 0,20 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (3,3 ml) foi introduzido e a mistura de reação vigorosamente agitada foi aquecida até 50°C. Após 2 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (20 ml) e EtOAc (10 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (278 mg, 0,56 mmol, 84% de rendimento) como um sólido castanho, m/z (ESI) 500,2 (M+H)+.
[00262] Etapa 2: (Rac)-1-(5’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI- 2’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00263] Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(5’-cloro-2-flúor-5- metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (227 mg, 0,46 mmol) e ácido trifluoracético (2,3 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (25 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-[1,1’- bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (187 mg, 0,47 mmol, 103% de rendimento) como um sólido amorfo castanho, que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37-7,46 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 9,43, 6,74 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,63 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63-3,74 (m, 2H), 2,89 (t, J = 5,34 Hz, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,94-2,11 (m, 1H). m/z (ESI) 399,2 (M+H)+.
[00264] Etapa 3: (Rac)-1-(5’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI- 2’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00265] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (95 mg, 0,24 mmol), N-(isoxazol-3-il)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7c, 83 mg, 0,36 mmol), acetonitrila (1,20 ml) e trietilamina (232 μl, 1,67 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-85%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(5’-cloro-2-flúor-5-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (80 mg, 0,147 mmol, 61,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 6,34-6,42 (m, 2H), 4,17-4,33 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (d, J = 5,91 Hz, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 545,0 (M+H)+.
[00266] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 9 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 9-P (pico 1) e Exemplo 9-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 10 (Rac); (P)-; e (M)-N-(5-FLUORPIRIMIDIN-2-IL)-2-OXO-1- (2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0074
Figure img0075
[00267] Etapa 1: (Rae)-terc-BUTIL 2-OXO-1-(2,3’,5’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00268] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(4-bromo-5-flúor-2- metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato (veja a Preparação 8a, etapa 1, 806 mg, 1,78 mmol), ácido (3,5-difluorfenil)borônico (Combi-Blocks, 844 mg, 5,35 mmol), carbonato de césio (2,32 g, 7,13 mmol), cloreto de cobre (529 mg, 5,35 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di- t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (252 mg, 0,36 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (8,90 ml) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (25 ml) e EtOAc (15 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 25 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (1,08 g, 2,22 mmol, 124% de rendimento) como um sólido castanho, m/z (ESI) 487,0 (M+H)+.
[00269] Etapa 2: (Rac)-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN- 2(1H)-ONA
[00270] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (Rac)-terc-butil 1-(3’-cloro-5’-flúor-3- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato (844 mg, 1,74 mmol) e ácido trifluoracético (8,7 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (25 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (699 mg, 1,81 mmol, 104% de rendimento) como um sólido amorfo amarelo- castanho, que foi usado sem purificação adicional, m/z (ESI) 387,2 (M+H)+.
[00271] Etapa 3: (Rac)-N-(5-FLUORPIRIMIDIN-2-IL)-2- OXO-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00272] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (127 mg, 0,329 mmol), N- (5-fluorpirimidin-2-il)-2-oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7d, 189 mg, 0,721 mmol), acetonitrila (1,80 ml) e trietilamina (352 μl, 2,53 mmol) . O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-85%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor- 5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (80 mg, 0,14 mmol, 39,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,41 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,48-7,29 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41-4,27 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H). m/z (ESI) 562,0 (M+H)+.
[00273] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 10 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna AS-H (S,S), metanol 45%) para gerar o Exemplo 10-P (pico 1) e Exemplo 10-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 11 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDIN-2-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0076
[00274] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (85 mg, 1,24 mmol) e 2-aminopiridina (Sigma Aldrich, 37,4 mg, 0,40 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1,24 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (32,2 μl, 0,40 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 4, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol) foi introduzida em uma porção única, seguida por CH2Cl2 (1,0 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura mistura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’- diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridin-2- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (133 mg, 0,24 mmol, 96% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,11 (br. s., 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,37-7,48 (m, 4H), 6,47 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (br. s., 2H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H). m/z (ESI) 559,0 (M+H)+.
[00275] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 11 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 11P (pico 1) e Exemplo 11-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 12 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(5-FLUORPIRIDIN-2-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0077
[00276] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (85 mg, 1,24 mmol) e 5-fluorpiridin-2-amina (Acros Organics, 44,5 mg, 0,40 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1,24 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (32,2 μl, 0,40 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 4, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol) foi introduzida em uma porção única, seguida por CH2Cl2 (1,0 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-80%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’- diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N-(5-fluorpiridin-2- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida (134 mg, 0,23 mmol, 94% de rendimento) como um sólido castanho, δ ppm 10,81 (br. s., 1H), 8,29 (d, J = 3M Hz, 1H), 7,79 (td, J = 8,35 Hz, 1H), 7,63-7,72 (m, 3H), 7,387,50 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 9,07, 3,73 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 4,22-4,49 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 2H), 2,41-2,53 (m, 1H), 2,11-2,21 (m, 1H). m/z (ESI) 575,0 (M+H)+.
[00277] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 12 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 45%) para gerar o Exemplo 12P (pico 1) e Exemplo 12-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 13 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(6-FLUORPIRIDIN-2-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0078
[00278] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (85 mg, 1,24 mmol) e 6-fluorpiridin-2-amina (Matrix Scientific, 44,5 mg, 0,40 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1,24 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (32,2 μl, 0,40 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(3’-cloro- 2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 4, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol) foi introduzida em uma porção única, seguida por CH2Cl2 (1,0 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-80%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’- cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N-(6- fluorpiridin-2-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (137 mg, 0,24 mmol, 96% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,97 (s, 1H), 7,88 (q, J = 8,12 Hz, 1H), 7,527,64 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,28 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,98, 1,87 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,93, 2,23 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,23-4,39 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42-3,53 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,04-2,17 (m, 1H). m/z (ESI) 575,0 (M+H)+.
[00279] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 13 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 13P (pico 1) e Exemplo 13-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 14 (Rac)-; (P)-; e (M)-N-(6-FLUORPIRIDIN-2-IL)-2-OXO-1- (2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0079
[00280] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (110 mg, 1,62 mmol) e 6-fluorpiridin-2-amina (Matrix Scientific, 58,0 mg, 0,52 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1,62 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (42,0 μl, 0,52 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 10, etapa 2, 125 mg, 0,32 mmol) foi introduzida em uma porção única, seguida por CH2Cl2 (1,0 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(6- fluorpiridin-2-il)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (47,2 mg, 0,08 mmol, 26,0% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,96 (s, 1H), 7,88 (q, J = 7,98 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 6H), 6,92 (dd, J = 7,83, 1,92 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,98, 2,18 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,25-4,36 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 559,0 (M+H)+.
[00281] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 14 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 14P (pico 1) e Exemplo 14-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 15 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2-FLÚOR-3’,5-DIMETÓXI-4’-CLORO- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0080
[00282] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d, 100 mg, 0,20 mmol), ácido 3-metóxi-4- metilfenilborônico (Acros Organics, 100 mg, 0,60 mmol), carbonato de césio (261 mg 0,80 mmol), cloreto de cobre (59,5 mg, 0,60 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (28,4 mg, 0,04 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (1,0 ml) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma mistura 1:1 de solução aquosa saturada de ácido etilenodiaminatetraacético e água (5 ml) e EtOAc (5 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 50% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)- 1-(2-flúor-3’,5-dimetóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (81,0 mg, 0,15 mmol, 74,8% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,22-7,36 (m, 4H), 7,097,18 (m, 2H), 6,35-6,42 (m, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,36-3,48 (m, 2H), 2,43 (br. s., 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 541,2 (M+H)+.
[00283] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 15 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 15P (pico 1) e Exemplo 15-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 16 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0081
[00284] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 3-(trifluormetil)benzenoborônico (adquirido de Synthonix) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,97 (s, J = 5,59 Hz, 2H), 7,76-7,88 (m, 2H), 7,26-7,45 (m, 3H), 6,36-6,42 (m, 2H), 4,23 (d, J = 3,21 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,36-3,50 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H). m/z (ESI) 565,2 (M+H)+.
[00285] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 16 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 16P (pico 1) e Exemplo 16-m (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 17 (Rac)-; (P)-; e (M)-N-(1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)-2-OXO-1- (2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0082
[00286] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (88,0 mg, 1,29 mmol) e 1,2,4-oxadiazol-3-amina (Enamine, 35,2 mg, 0,41 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (971 μl) e DMF (324 μl) foram introduzidos e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco- acetona. Cloreto de sulfurila (55,9 μl 0,41 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(2,3’,5’- triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 10, etapa 2, 100 mg, 0,26 mmol) foi introduzida. O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-80%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’- bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida (25,2 mg, 0,05 mmol, 18,3% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,78 (br. s., 1H), 9,41 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 7H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,37-4,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (d, J = 17,8 Hz, 1H). m/z (ESI) 532,0 (M+H)+.
[00287] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 17 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 17P (pico 1) e Exemplo 17-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 18 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0083
[00288] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e 3-borono-5-fluorclorobenzeno (adquirido de Accela ChemBio Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d06) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 3H), 6,36-6,41 (m, 2H), 4,18-4,29 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,37-3,47 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,032,13 (m, 1). m/z (ESI) 549,2 (M+H)+.
[00289] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 18 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 18- P (pico 1) e Exemplo 18-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 19 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-(DIFLUORMETOXI)-2-FLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0084
[00290] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de 1-(4-bromo-5-flúor- 2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 3- (difluormetoxi)fenilborônico (adquirido de Focus Synthesis) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,16 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 4H), 6,43-6,34 (m, 2H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 1H). m/z (ESI) 563,2 (M+H)+.
[00291] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 19 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 19P (pico 1) e Exemplo 19-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 20 (Rac)-; (P)-; e (M)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1-(2,3’,4’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0085
[00292] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de 1-(4-bromo-5-flúor- 2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido (3,4-difluorfenil)borônico (adquirido de Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,17 (s, 1H), 8,71-8,75 (m, 2H), 8,19 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,36-6,42 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 533,0 (M+H)+.
[00293] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 20 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 20P (pico 1) e Exemplo 20-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 21 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2,3’-DIFLÚOR-5-METÓXI-4’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0086
[00294] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de 1-(4-bromo-5-flúor- 2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 3- flúor-4-metil-fenilborônico (adquirido de Alfa Aesar, a Johnson Matthey Company) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 3H), 6,35-6,41 (m, 2H), 4,22 (br. s., 2H), 3,79 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 2H), 2.55-2,62 (m, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,30-2,35 (m, 3H). m/z (ESI) 529,2 (M+H)+.
[00295] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 21 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 21P (pico 1) e Exemplo 21-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 22 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0087
[00296] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de 1-(4-bromo-5-flúor- 2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 4- flúor-3-metil-fenilborônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,247,34 (m, 4H), 6,34-6,39 (m, 2H), 4,09-4,35 (m, 2H), 3,733,79 (m, 3H), 3,34-3,47 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,32 (d, J = 1,66 Hz, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H). m/z (ESI) 529,2 (M+H)+.
[00297] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 22 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 22P (pico 1) e Exemplo 22 -M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 23 (Rac)-1-(5-FLÚOR-2-METÓXI-4-(2-METÓXI-5- (TRIFLUORMETIL)PIRIDIN-3-IL)FENIL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0088
[00298] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de 1-(4-bromo-5-flúor- 2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 2- metóxi-5-trifluormetilpiridina-3-borônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,75-7,86 (m, 1H), 7,48-7,67 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 6,35-6,41 (m, 2H), 4,17-4,28 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,373,49 (m, 2H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 596,2 (M+H)+. Exemplo 24 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0089
[00299] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3l-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 1, etapa 2, 200 mg, 0,501 mmol), N-(isoxazol-3-il)-2- oxooxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7c, 175 mg, 0,752 mmol), acetonitrila (2,50 ml) e trietilamina (489 μl, 3,51 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 6 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 3 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 2.000 μl; gradiente: 12 min 25-95%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi- 3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (76 mg, 0,14 mmol, 27,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 6,346,42 (m, 2H), 4,17-4,33 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (d, J = 5,91 Hz, 2H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 545,0 (M+H)+.
[00300] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 24 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 24P (pico 1) e Exemplo 24-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 25 (Rac)-; (P)-; e (M)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1-(2,3’,5’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0090
[00301] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (88,0 mg, 1,29 mmol) e 3-aminoisoxazol (30,6 μl, 0,41 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (55,9 μl, 0,41 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1- (2,3’,5’-triflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 10, etapa 2, 100 mg, 0,26 mmol) foi introduzida. O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1-(2,3’,5’-triflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (35 mg, 0,07 mmol, 25,4% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,78 (br. s., 1H), 9,41 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 7H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,37-4,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (d, J = 17,8 Hz, 1H). m/z (ESI) 531,0 (M+H)+.
[00302] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 25 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna AS-H (S,S) CHIRALPAK®, 38% metanol) para gerar o Exemplo 25P (pico 1) e Exemplo 25-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 26 (Rac)-; (P)-; e (M)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-1-(2-METÓXI-4- (TRIFLUORMETIL)FENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0091
[00303] Etapa 1: (E)-METIL 3-(1-BENZIL-4- (((TRIFLUORMETIL)SULFONIL)ÓXI)-1,2,5,6-TETRAHIDROPIRIDIN-3- IL)ACRILATO
[00304] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 1-benzil-4-piperidona (Sigma Aldrich, 2,68 ml, 15,0 mmol) e depurado com nitrogênio. THF (75 ml) foi introduzido, e a solução resultante resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 18,0 ml, 18,0 mmol) foi adicionada à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 0°C em um banho de gelo-água. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até -78°C. Metil 3- metoxiacrilato (22,8 ml, 212 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação por meio de seringa ao longo de 5 min. Após a adição, foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura de reação foi resfriada até -78°C. N-fenil bis-trifluormetano sulfonimida (6,43 g, 159 mmol) foi adicionada à mistura de reação resfriada, vigorosamente agitada, em uma porção e foi permitido que a mistura de reação aquecesse subsequentemente até 0°C em um banho de gelo-água. Após 1 h, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e EtOAc (50 ml) foram adicionados à mistura de reação, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 30% em heptano) para gerar (E)-metil 3-(1-benzil-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)- 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)acrilato (4,04 g, 9,97 mmol, 66,4% de rendimento) como um óleo laranja. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27-7,47 (m, 7H), 7,18-7,25 (m, 1H), 6,11 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 3,68-3,76 (m, 4H), 3,43 (br. s., 2H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H). m/z (ESI) 406,2 (M+H)+.
[00305] Etapa 2: (Rac)-6-BENZIL-1-(2-METÓXI-4- (TRIFLUORMETIL)FENIL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN- 2(1H)-ONA
[00306] Um frasco de 20 ml foi carregado com (E)- metil 3-(1-benzil-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-il)acrilato (500 mg, 1,23 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (89 mg, 0,15 mmol), 2-metóxi-4-trifluormetil-anilina (Matrix Scientific, 354 mg, 1,85 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)-aduto de clorofórmio (63,8 mg, 0,06 mmol), carbonato de césio (1,21 g, 3,70 mmol) e PhMe (6,17 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 30 a 100% em heptano) para gerar (Rac)-6-benzil-1-(2-metóxi-4- (trifluormetil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (359 mg, 0,87 mmol, 70,2% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54-7,40 (m, 3H), 7,37-7,23 (m, 6H), 6,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,22 (td, J = 5,6, 17,3 Hz, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H). m/z (ESI) 415,2 (M+H)+.
[00307] Etapa 3: (Rac)-1-(2-METÓXI-4- (TRIFLUORMETIL)FENIL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN- 2(1H)-ONA
[00308] Um frasco de 20 ml foi carregado com (Rac)- 6-benzil-1-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (359 mg, 0,87 mmol), paládio sobre carbono ativado úmido (10% do peso (base seca), 461 mg, 4,33 mmol) e ácido acético (8,66 ml). O frasco foi colocado em um vaso de pressão e depurado com 275,79 kPa de gás H2 (x5) antes da mistura de reação ser agitada vigorosamente em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 de 275,79 kPa. Após 18 h, o vaso de reação foi descarregado e a mistura de reação preta foi filtrada através de um bloco de Celite® e enxaguada com EtOAc (3 x 10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 ml) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(2-metóxi-4- (trifluormetil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (187 mg, 0,58 mmol, 66,6% de rendimento) como uma espuma castanha. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (s, 1H), 7,24-7,47 (m, 3H), 6,33 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,72-2,86 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H). m/z (ESI) 325,2 (M+H)+.
[00309] Etapa 4: (Itec) -N-(ISOXAZOL-3-IL)-1-(2- METÓXI-4-(TRIFLUORMETIL)FENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00310] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (105 mg, 1,54 mmol) e 3-aminoisoxazol (36,5 μl, 0,49 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1,0 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (40,1 μl, 0,49 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(2- metóxi-4-(trifluormetil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,31 mmol) foi introduzida. O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml), e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metóxi-4- (trifluormetil)fenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (32,0 mg, 0,07 mmol, 22,1% de rendimento). (25,2 mg, 0,05 mmol, 18,3% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ 8,59 (br. s., 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,44-6,37 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 2H), 2,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H). m/z (ESI) 469,0 (M+H)+.
[00311] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 26 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 35%, para gerar o Exemplo 26- P (pico 1) e Exemplo 26-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 27 (Rac)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-1-(2-METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0092
[00312] Etapa 1: (Rae)-6-BENZIL-1-(2-METOXIFENIL)- 5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN-2(lH)-ONA
[00313] Um frasco de 20 ml foi carregado com (E)- metil 3-(1-benzil-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-il)acrilato (veja o Exemplo 26, etapa 1, 526 mg, 1,30 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis(difenilfosfino) (94 mg, 0,16 mmol), 2-metoxianilina (Sigma Aldrich, 219 μl, 1,95 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)-aduto de clorofórmio (67,2 mg, 0,07 mmol), carbonato de césio (1,27 g, 3,89 mmol) e PhMe (6,5 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 50 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 30 a 100% em heptano) para gerar (Rac)-6-benzil-1-(2- metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (290 mg, 0,837 mmol, 64,5% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,44 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,15-7,37 (m, 8H), 6,98-7,11 (m, 1H), 6,29 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,31 (br. s., 2H), 2,532,60 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H). m/z (ESI) 347,2 (M+H)+.
[00314] Etapa 2: (Rac)-1-(2-METOXIFENIL)-5,6,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00315] Um frasco de 20 ml foi carregado com (Rac)- 6-benzil-1-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (189 mg, 0,55 mmol), paládio sobre carbono ativado úmido (10% do peso (base seca), 290 mg, 2,73 mmol) e ácido acético (5,5 ml). O frasco foi colocado em um vaso de pressão e depurado com 275,79 kPa de gás H2 (x5) antes da mistura de reação ser agitada vigorosamente em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 de 275,79 kPa. Após 18 h, o vaso de reação foi descarregado e a mistura de reação preta foi filtrada através de um bloco de Celite® e enxaguada com EtOAc (3 x 10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 ml) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (80,2 mg, 0,313 mmol, 57,4% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,44 (ddd, J = 8,34, 7,20, 1,97 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,34, 1,09 Hz, 1H), 7,037,12 (m, 2H), 6,31 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 1H), 1.81-1,92 (m, 1H). m/z (ESI) 257,2 (M+H)+.
[00316] Etapa 3: (Rac)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-1-(2- METOXIFENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
[00317] Um frasco de 5 ml foi carregado com imidazol (96,0 mg, 1,41 mmol) e 3-aminoisoxazol (33,2 μl, 0,45 mmol), e depois depurado com nitrogênio. CH2Cl2 (1 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Cloreto de sulfurila (36,5 μl, 0,45 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa à mistura de reação. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 30 minutos, (Rac)-1-(2- metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (72,0 mg, 0,28 mmol) foi introduzida. O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 80°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico (1,0 M, 5 ml), salmoura (5 ml) e EtOAc (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP 18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-80%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (44 mg, 0,11 mmol, 38,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ ppm 8,82 (br. s., 1H), 8,37 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,29 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,04-7,17 (m, 3H), 6,49 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,34-3,51 (m, 2H), 2,32 (dt, J = 17,75, 6,10 Hz, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H). m/z (ESI) 401,2 (M+H)+. Exemplo 28 (Rac)-; (P)-; e (M)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1-(2,3’,4’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA.
Figure img0093
[00318] Um frasco foi carregado com ((Rac)-1-(4- bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8a, 100 mg, 0,196 mmol), ácido (3,4- difluorfenil)borônico (Matrix Scientific, 61,9 mg, 0,392 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (13,87 mg, 0,020 mmol) e fosfato de potássio (125 mg, 0,588 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (784 μl) e água (196 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 0-80% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1-(2,3’,4’-triflúor-5- metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,26 (br. s., 1H), 8,52 (d, J = 4,77 Hz, 2H), 7,74-7,82 (m, 1H), 7,45-7,64 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,26-4,41 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,41-3,56 (m, 3H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 544,2 (M+H)+.
[00319] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 28 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 28P (pico 1) e Exemplo 28-m (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 29 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0094
[00320] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8a, 100 mg, 0,196 mmol), ácido (4-flúor-3- metilfenil)borônico (Acros Organics, 60,3 mg, 0,39 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (13,87 mg, 0,020 mmol) e fosfato de potássio (125 mg, 0,588 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4- dioxano (784 μl) e água (196 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 20-80% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(2,4’-diflúor-5- metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(pirimidin-2- il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (66,1 mg, 0,12 mmol, 62,5% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,26 (br. s., 1H), 8,52 (d, J = 4,87 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,24 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 4,86 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,26-4,40 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,40-3,56 (m, 3H), 2,32 (d, J = 1,76 Hz, 4H), 2,05-2,16 (m, 1H). m/z (ESI) 540,2 (M+H)+.
[00321] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 29 foi submetido à separação por SFC quiral com coluna Whelk-O (S,S), metanol 40%, para gerar o Exemplo 29P (pico 1) e Exemplo 29-m (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 30 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0095
[00322] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8a, 99,2 mg, 0,194 mmol), ácido (4-cloro-3- metilfenil)borônico (Combi-Blocks, 66,2 mg, 0,389 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (13,76 mg, 0,019 mmol) e fosfato de potássio (124 mg, 0,583 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4- dioxano (778 μl) e água (194 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 0-80% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi- 3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (75,8 mg, 0,136 mmol, 70,1% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 8,52 (d, J = 4,77 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,73 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 4,74 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,26-4,41 (m, 2H), 4,03 (q, J = 7,08 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,40-3,57 (m, 2H), 2,42 (s, 4H), 2,03-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+.
[00323] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 30 foi submetido à SFC quiral (Whelk-O (S,S), metanol 45%) para gerar o Exemplo 30-P (pico 1) e Exemplo 30-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 31 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0096
[00324] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8a, 92,3 mg, 0,181 mmol), ácido (3-cloro-5- fluorfenil)borônico (Accela, 63,1 mg, 0,362 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (12,81 mg, 0,018 mmol) e fosfato de potássio (115 mg, 0,543 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (723 μl) e água (181 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. LCMS mostrou 2:1 de produto para hiperacoplamento. LCMS mostrou conversão razoavelmente limpa. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 0-80% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%). Uma fração mista foi descartada, e as frações restantes contendo produto foram combinadas e concentradas para gerar (Rac)-1-3’-cloro- 2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N- (pirimidin-2-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida (55,2 mg, 0,01 mmol, 54,5% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,28 (br. s., 1H), 8,53 (d, J = 4,87 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 3H), 7,337,49 (m, 3H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,09 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,27-4,43 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,42-3,55 (m, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H). m/z (ESI) 560,0 (M+H)+.
[00325] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 31 foi submetido à SFC quiral (Whelk-O (S,S), metanol 45%) para gerar o Exemplo 31-P (pico 1) e Exemplo 31-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 32 (Rac)-; (P)-; e (M)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1-(2,3’,4’- TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0097
[00326] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b, 81,7 mg, 0,16 mmol), ácido (3,4-difluorfenil)borônico (Matrix Scientific, 50,6 mg, 0,32 mmol), cloreto de 1,1- bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (11,34 mg, 0,016 mmol) e fosfato de potássio (102 mg, 0,480 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (640 μl) e água (160 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1,5 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1-(2,3A4‘-taflúor-5-metóxi- [1,1’-bifenil]-4-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (64,8 mg, 0,12 mmol, 74,5% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,73-7,94 (m, 2H), 7,517,70 (m, 3H), 7,32-7,46 (m, 3H), 6,37 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,99-4,15 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 1H). m/z (ESI) 544,2 (M+H)+.
[00327] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 32 foi submetido à SFC quiral (Shelk-O (S,S), metanol 40%) para gerar o Exemplo 32-P (pico 1) e Exemplo 32-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 33 (Rac)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0098
[00328] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b, 86,2 mg, 0,169 mmol), ácido (4-cloro-3- metilfenil)borônico (Combi-Blocks, 57,6 mg, 0,34 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (11,96 mg, 0,017 mmol) e fosfato de potássio (108 mg, 0,507 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4- dioxano (676 μl) e água (169 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. O frasco foi aquecido por mais 30 min. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]- 4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (44,3 mg, 0,080 mmol, 47,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,22 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,44-7,59 (m, 2H), 7,27- 7,41 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,97-4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,43 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+.
[00329] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 33 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 40%) para gerar o Exemplo 33-P (pico 1) e Exemplo 33-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 34 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4-(CICLOPENTILETINIL)-5-FLÚOR-2- METOXIFENIL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0099
[00330] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (veja o Exemplo 15, etapa 1, 65,1 mg, 0,13 mmol), iodeto de cobre (I) (3,72 mg, 0,02 mmol) e Pd(PPh3)4 (15,1 mg, 0,01 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois DMF (652 μl), diisopropilamina (186 μl 1,30 mmol) e etinilciclopentano (61,4 mg, 0,652 mmol) foram adicionados em sequência. O frasco foi lacrado e aquecido até 60°C por 3 h. A mistura foi diluída com HCl aquoso 2 N e extraída com EtOAc (4x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(4-(ciclopentiletinil)-5-flúor-2- metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (49,3 mg, 0,01 mmol, 73,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 3,32 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,41 Hz, 1H), 2,28-2,43 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 3H), 1,56-1,79 (m, 5H). m/z (ESI) 513,2 (M+H)+.
[00331] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 34 foi submetido à SFC quiral (Chiralpak AS-H, metanol 40%) para gerar o Exemplo 34-P (pico 1) e Exemplo 34-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 35 (Rac)-1-(4’-CLORO-3’-CIANO-2-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0100
[00332] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (veja o Exemplo 15, etapa 1, 64,2 mg, 0,129 mmol), ácido (4-cloro- 3-cianofenil)borônico (Aururm Pharmatech, 46,6 mg, 0,26 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p- metilaminofenil]paládio (II) (9,10 mg, 0,013 mmol) e fosfato de potássio (82 mg, 0,386 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (514 μl) e água (129 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 80°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. LCMS mostrou uma mistura de produto, hiperacoplamento, e algo mais. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 2 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi concentrado de MeOH, e depois recolhido em MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar 30 mg de um sólido. O material foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC de fase reversa (CH3CN 25-70%/H2O com TFA 0,1%). As frações contendo o produto desejado foram combinadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar (Rac)-1-(4’- cloro-3’-ciano-2-flúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4-il)-N- (isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (13 mg, 0,02 mmol, 18,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,17 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,60, 1,97 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,38 (d, J = 10,40 Hz, 2H), 4,18-4,29 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (m, J = 5,60 Hz, 2H), 2,44 (dt, J = 17,18, 5,71 Hz, 1H), 2,04-2,17 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+. Exemplo 36 (Rac)-1-(6-(3-CLORO-5-FLUORFENIL)-5-FLÚOR-2-METOXIPIRIDIN- 3-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0101
[00333] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(6-(3- cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (Preparação 6a, 126 mg, 0,26 mmol), N-(isoxazol-3-il)-2-oxooxazolidina-3- sulfonamida (Preparação 7c, 174 mg, 0,75 mmol), acetonitrila (1,25 ml) e trietilamina (347 μl 2,49 mmol). O frasco foi lacrado e aquecido até 130°C por 30 min em um reator de microondas Initiator Biotage. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido em HCl aquoso 1 N e DCM. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g, 3:1 de EtOAc/EtOH 20-70% em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2- metoxipiridin-3-il)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (24,5 mg, 0,05 mmol, 17,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,18 (s, 1H), 8,71-8,79 (m, 1H), 8,04 (d, J = 10,47 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,63 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 6,38-6,43 (m, 2H), 4,24 (br. s., 2H), 3,98-4,13 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 2,14 (d, J = 17,52 Hz, 1H). m/z (ESI) 550,0 (M+H)+. Exemplo 37 (Rac)-1-(6-(3-CLORO-5-FLUORFENIL)-5-FLÚOR-2-METOXIPIRIDIN- 3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0102
[00334] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(6-(3- cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (Preparação 6a, 127 mg, 0,252 mmol), 2-oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3- sulfonamida (Preparação 7f, 123 mg, 0,50 mmol), acetonitrila (1,26 ml) e trietilamina (210 μl 1,51 mmol). O frasco foi lacrado e aquecido até 130°C por 1 h em um reator de microondas Initiator Biotage. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi recolhido em HCl aquoso 1 N e DCM. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g, 20-70% de 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(6-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-flúor-2- metoxipiridin-3-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (12,5 mg, 0,02 mmol, 8,86% de rendimento) como uma espuma castanha. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,93-14,46 (m, 1H), 8,28 (d, J = 10,57 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 10,47 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 7,58-7,73 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,98-4,16 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,18 (d, J = 17,52 Hz, 1H). m/z (ESI) 561,0 (M+H)+. Exemplo 38 (Rac)-1-(3’-CLORO-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0103
[00335] Um frasco foi carregado com (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b, 61,8 mg, 0,12 mmol), ácido (3-cloro-5- fluorfenil)borônico (Accela, 42,2 mg, 0,242 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (8,57 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (77 mg, 0,36 mmol). O frasco foi depurado com Ar (g), e depois 1,4-dioxano (484 μl) e água (121 μl) foram adicionados. O frasco foi lacrado e aquecido até 60°C por 3 h, e depois 80°C por 2 h. Após serem resfriadas, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi diluída com HCl aquoso 1 N e extraída com EtOAc (2x) e MeOH 10%/EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna SNAP Ultra de 25 g com 20-70% de uma mistura 3:1 de EtOAc/EtOH em heptano com DCM 10%) para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-2,5’-diflúor-5-metóxi-[1,1’-bifenil]-4- il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (26,7 mg, 0,05 mmol, 39,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,22 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,52-7,70 (m, 4H), 7,34-7,44 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,03-4,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,14 (d, J = 16,07 Hz, 1H). m/z (ESI) 560,0 (M+H)+.
[00336] Etapa de separação: (P)-1-(3’-CLORO-2,5’- DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3- IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA (Exemplo 38-P) e (M)-1-(3’-CLORO-2,5’- DIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA (Exemplo 38M).
[00337] O produto racêmico do Exemplo 38 foi submetido à SFC quiral (Whelk O1, metanol 50%) para gerar o Exemplo 38-P (pico 1) e Exemplo 38-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 39 (Rac)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-2-OXO-N-(TIAZOL-2-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0104
[00338] Um frasco de 5 ml foi carregado com N-(4- metoxibenzil)-N-(tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-sulfonamida (Preparação 7h, 260 mg, 0,75 mmol), (Rac)-1-(4’-cloro-2- flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (do Exemplo 1, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol), acetonitrila (1,25 ml) e trietilamina (245 μl, 1,76 mmol). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e irradiado a 130°C por uma hora. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,45 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: NH4OH 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 2500 μl; gradiente: 10 min 10-60%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-2- flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N- (tiazol-2-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida (18,3 mg, 0,03 mmol, 13,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,68 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,10-3,01 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 4H). m/z (ESI) 561,0 (M+H)+. Exemplo 40 (Rac)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-N-(6-METILPIRIMIDIN-4-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0105
[00339] Um frasco de 5 ml foi carregado com 6- metilpirimidin-4-amina (Preparação 7i, 60 mg, 0,55 mmol), e depois depurado com nitrogênio. THF (2,0 ml) foi introduzido e a mistura de reação foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de n-butil-lítio (2,7 M em heptano, 0,19 ml, 0,50 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa à mistura de reação agitada resfriada. Após a adição, o banho gelado foi removido e foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente. Após 10 min, 1,1’-sulfonildiimidazol (99,0 mg, 0,50 mmol) foi adicionado à mistura de reação agitada em uma porção única. O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e a mistura de reação foi aquecida até 90°C. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente antes da introdução de (Rac)-1-(4’- cloro-2-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (veja o Exemplo 1, etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol) e acetonitrila (1,25 ml). A mistura de reação resultante agitada foi lacrada novamente e aquecida até 90°C. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma solução aquosa de HCl (1,0 M, 25 ml) e EtOAc (25 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Biotage de 25 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 10 a 100% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-1-(4’-cloro- 2-flúor-5-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)-N-(6- metilpirimidin-4-il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(5H)-sulfonamida (18,0 mg, 0,03 mmol, 12,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,47 (br. s., 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,18 (m, 2H), 7,41-7,21 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,11 (br. s., 2H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (br. s., 2H), 2,42 (s, 3H), 2,39-2,30 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 1H). m/z (ESI) 570,0 (M+H)+. Exemplo 41 (P)-1-(2,3’-DIFLÚOR-5-METÓXI-5’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0106
[00340] Um frasco de 5 ml foi carregado com (P)-1-(4- bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P, 150 mg, 0,29 mmol), ácido (3-flúor-5- (trifluormetil)fenil)borônico (Combi Blocks, 183 mg, 0,88 mmol), carbonato de césio (383 mg 1,18 mmol), cloreto de cobre (87,0 mg, 0,88 mmol), cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil- p-metilaminofenil]paládio (II) (62,4 mg, 0,09 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (3,0 ml) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com uma solução aquosa de HCl (1,0 M, 10 ml) e EtOAc (5 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite®, e depois enxaguada com EtOAc (2 x 10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 3.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (P)-1-(2,3’-diflúor-5-metóxi-5’-(trifluormetil)-[1,1’- bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (60,0 mg, 0,10 mmol, 34,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (d, J = 17,21 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 11,30 Hz, 1H), 3,24 (br. s., 2H), 3,79-3,87 (m, 3H), 4,07 (br. s., 2H), 6,39 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 9,48, 4,09 Hz, 1H), 7,79-7,96 (m, 4H), 8,26 (br. s., 1H), 14,23 (br. s., 1H). m/z (ESI) 594,0 (M+H)+. Exemplo 42 (P)-1-(3’-CICLOPROPIL-2-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0107
[00341] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-(3-ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (adquirido de Small Molecules Inc.) como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,66-0,83 (m, 2H), 0,92-1,06 (m, 2H), 1,93-2,08 (m, 1H), 2,08-2,23 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 3,25 (br. s., 2H), 3,80 (s, 3H), 3,98-4,16 (m, 2H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H). m/z (ESI) 548,2 (M+H)+. Exemplo 43 (P)-1-(2’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-5’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0108
[00342] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (2-cloro-5-metilfenil)borônico (adquirido de Combi Blocks) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,08-2,20 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 1H), 3,26 (br. s., 2H), 3,70-3,79 (m, 3H), 3,99-4,17 (m, 2H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 7,297,35 (m, 3H), 7,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+. Exemplo 44 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-4’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0109
[00343] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-cloro-4-metilfenil)borônico (adquirido de Sigma Aldrich) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,22 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,84 (br. s., 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,93-4,20 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,38-2,49 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+. Exemplo 45 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0110
[00344] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Chem-Implex) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,22 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,97 (s, 2H), 7,73-7,92 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 9,64, 4,15 Hz, 1H), 7,34-7,48 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,07 (m, J = 8,50 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,06-2,24 (m, 1H). m/z (ESI) 576,2 (M+H)+. Exemplo 46 (P)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1-(2,3’,4’,5’-TETRAFLÚOR-5- METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0111
[00345] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3,4,5-trifluorfenil)borônico (adquirido de Matrix Scientific) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,93-14,42 (m, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 7,83 (br. s., 1H), 7,60-7,79 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,94-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,17-3,31 (m, 2H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,04-2,24 (m, 1H). m/z (ESI) 562,1 (M+H)+. Exemplo 47 (P)-1-(4’-CLORO-2,3’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0112
[00346] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-cloro-3-fluorfenil)borônico (adquirido de Aurum) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,73-7,90 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 3,95-4,20 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17-3,30 (m, 2H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,14 (d, J = 17,21 Hz, 1H). m/z (ESI) 560,0 (M+H)+. Exemplo 48 (P)-1-(3’-CLORO-2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0113
[00347] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-cloro-4-fluorfenil)borônico (adquirido de Sigma Aldrich) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,28 (br. s., 1H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,062,22 (m, 1H). m/z (ESI) 560,2 (M+H)+. Exemplo 49 (P)-1-(3’-CLORO-2,2’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0114
[00348] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-cloro-2-fluorfenil)borônico (adquirido de Sigma Aldrich) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,22 (s, 1H), 8,29 (br. s., 1H), 7,83 (br. s., 1H), 7,74 (td, J = 7,57, 1,66 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,28, 4,20 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,32 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,97-4,17 (m, 2H), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,27 (d, J = 13,58 Hz, 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,09-2,22 (m, 1H). m/z (ESI) 560,2 (M+H)+. Exemplo 50 (P)-1-(4-(5-CLORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5-FLÚOR-2- METOXIFENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0115
[00349] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 3-cloro-2-metoxipiridina-5-borônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,28 (br. s., 1H), 7,817,95 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,337,40 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,06-2,22 (m, 1H). m/z (ESI) 573,2 (M+H)+. Exemplo 51 (P)-1-(2-CLORO-3’,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0116
[00350] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8c-P) e ácido (3,4-difluorfenil)borônico (adquirido de Sigma Aldrich) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (ddd, J = 1,8, 4,3, 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,42-6,34 (m, 2H), 4,32-4,14 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,50-3,37 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H). m/z (ESI) 549,0 (M+H)+. Exemplo 52 (P)-1-(2,4’-DICLORO-3’,5-DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N- (ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0117
[00351] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8c-P) e ácido (4-cloro-3-metoxifenil)borônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 11,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,42-6,34 (m, 2H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,483,36 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H). m/z (ESI) 578,0 (M+H)+. Exemplo 53 (P)-1-(2,3’-DICLORO-5’-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0118
[00352] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8c-P) e ácido (3-cloro-5-fluorfenil)borônico (adquirido de Sigma Aldrich) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ = 11,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,43-6,28 (m, 2H), 4,32-4,14 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,503,35 (m, 2H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 1H). m/z (ESI) 567,0 (M+H)+. Exemplo 54 (P)-1-(2-CLORO-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’-BIFENIL]-
Figure img0119
[00353] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8c-P) e ácido (3-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Acros) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90-7,72 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 6,42-6,35 (m, 2H), 4,324,15 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 1H). m/z (ESI) 581,0 (M+H)+. Exemplo 55 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-4’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0120
Figure img0121
[00354] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(3’-CLORO-4- METÓXI-4’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00355] Um frasco de 40 ml foi carregado com (E)- terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (Preparação 3a, 1,00 g, 2,41 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (174 mg, 0,30 mmol), 3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- amina (Preparação 4b, 716 mg, 2,89 mmol) e carbonato de césio (2,35 g, 7,22 mmol), 1,4-dioxano (12,0 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi então removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc/EtOH (3:1) 0 a 35% em heptano com DCM 10% como um aditivo) para gerar (Rac)- terc-butil 1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (848 mg, 1,76 mmol, 73,2% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,81 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 9,0, 12,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38-4,23 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 4H), 2,11-1,92 (m, 1H). m/z (ESI) 481,2 (M+H)+.
[00356] Etapa 2: (Rac)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-4’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00357] Um frasco de 40 ml foi carregado com (Rac)- terc-butil 1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (848 mg, 1,76 mmol) e ácido trifluoracético (8,80 ml), e depois agitado em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (50 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-4-metóxi- 4’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (763 mg, 2,00 mmol, 114% de rendimento) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,80 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,1, 11,1 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 2H), 2,87-2,72 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (td, J = 5,2, 17,5 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 5,2, 17,0 Hz, 1H). m/z (ESI) 381,2 (M+H)+.
[00358] Etapa 3: (Rac)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-4’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00359] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,53 mmol), 2- oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7f, 256 mg, 1,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (639 μl, 3,68 mmol) e MeCN (1,05 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-4-metóxi-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (54,1 mg, 0,10 mmol, 19,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,41 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,48-7,29 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41-4,27 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H). m/z (ESI) 538,2 (M+H)+.
[00360] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 55 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar o Exemplo 55-P (pico 1) e Exemplo 55-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 56 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-CLORO-4-METÓXI-3’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0122
[00361] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(4’-CLORO-4- METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00362] Um frasco de 40 ml foi carregado com (E)- terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (Preparação 3a, 1,00 g, 2,41 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (174 mg, 0,30 mmol), 4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3- amina (Preparação 4c, 716 mg, 2,89 mmol) e carbonato de césio (2,35 g, 7,22 mmol), 1,4-dioxano (12,0 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi então removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc/EtOH (3:1) 0 a 35% em heptano com DCM 10% como um aditivo) para gerar (Rac)- terc-butil 1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (799 mg, 1,661 mmol, 69,0% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,80 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,394,18 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 3H), 3,61-3,48 (m, 1H), 3,453,35 (m, 1H), 2,41-2,25 (m, 4H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,511,25 (m, 9H). m/z (ESI) 481,2 (M+H)+.
[00363] Etapa 2: (Rac)-1-(4’-CLORO-4-METÓXI-3’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00364] Um frasco de 40 ml foi carregado com (Rac)- terc-butil 1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (799 mg, 1,66 mmol) e ácido trifluoracético (8,31 ml), e depois agitado em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (50 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-4-metóxi- 3’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (687 mg, 1,804 mmol, 109% de rendimento) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,80 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83-3,63 (m, 5H), 2,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 1H), 1,97 (td, J = 5,6, 17,4 Hz, 1H). m/z (ESI) 381,2 (M+H)+.
[00365] Etapa 3: (Rac)-1-(4’-CLORO-4-METÓXI-3’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00366] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,53 mmol), 2- oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7f, 256 mg, 1,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (639 μl, 3,68 mmol) e MeCN (1,05 ml). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4’-cloro-4-metóxi-3’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (91,8 mg, 0,17 mmol, 32,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (br. s., 1H), 7,80 (dd, J = 8,66, 2,44 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,527,58 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,96-4,16 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (br. s., 2H), 2,32-2,48 (m, 4H), 2,03-2,19 (m, 1H). m/z (ESI) 538,2 (M+H)+.
[00367] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 56 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar o Exemplo 56-P (pico 1) e Exemplo 56-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 57 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-2’-METIL-[1,1’- BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0123
[00368] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(3’-CLORO-4- METÓXI-2’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00369] Um frasco de 40 ml foi carregado com (E)- terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-4- (((trifluormetil)sulfonil) óxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato (Preparação 3a, 379 mg, 0,91 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (66,0 mg, 0,11 mmol), 3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3- amina (Preparação 4d, 226 mg, 0,91 mmol) e carbonato de césio (892 mg, 2,74 mmol), 1,4-dioxano (4,56 ml) e depois depurado com nitrogênio por 10 min. A agulha foi então removida e a reação foi aquecida até 100°C. Após 1 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®. O bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 15 ml) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 100 g, eluente: gradiente, EtOAc/EtOH (3:1) 0 a 35% em heptano com DCM 10% como um aditivo) para gerar (Rac)- terc-butil 1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (369 mg, 0,77 mmol, 84% de rendimento) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,49-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36-4,22 (m, 2H), 3,88-3,70 (m, 3H), 3,613,47 (m, 1H), 3,43 (br. s., 1H), 2,39-2,20 (m, 4H), 2,05 (td, J = 5,2, 17,4 Hz, 1H), 1,53-1,30 (m, 9H). m/z (ESI) 481,2 (M+H)+.
[00370] Etapa 2: (Rac)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-2’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00371] Um frasco de 40 ml foi carregado com (Rac)- terc-butil 1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- carboxilato (369 mg, 0,77 mmol) e ácido trifluoracético (3,84 ml), e depois agitado em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (50 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-4-metóxi- 2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (238 mg, 0,63 mmol, 81% de rendimento) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,48-7,39 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,84-3,74 (m, 3H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22-2,03 (m, 1H), 2,01-1,81 (m, 1H). m/z (ESI) 381,2 (M+H)+.
[00372] Etapa 3: (Rac)-1-(3’-CLORO-4-METÓXI-2’- METIL-[1,1’-BIFENIL]-3-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00373] Um frasco de 5 ml foi carregado com (Rac)-1- (3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (115 mg, 0,30 mmol), 2- oxo-N-(piridazin-3-il)oxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7f, 147 mg, 0,60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (368 μl, 2,11 mmol) e MeCN (0,60 μl). O frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE e aquecido até 130°C. Após 1 h, a mistura de reação marrom resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída até um volume total de 3 ml com DMSO e filtrada através de um filtro de 0,4 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: TFA 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.500 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(3’-cloro-4-metóxi-2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)-2- oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-sulfonamida (25 mg, 0,05 mmol, 15,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,18 (br. s., 1H), 8,11-8,31 (m, 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,64 (dd, J = 9,43, 4,15 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,16-7,31 (m, 4H), 6,35 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,05 (br. s., 2H), 3,74-3,81 (m, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (d, J = 18,14 Hz, 1H). m/z (ESI) 538,2 (M+H)+.
[00374] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 57 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar o Exemplo 57-P (pico 1) e Exemplo 57-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 58 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2-FLÚOR-3’,5-DIMETÓXI-4’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0124
[00375] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de (Rac)-1-(4-bromo- 5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d) e ácido 3-metóxi-4-metilfenil-borônico (adquirido de Alfa Aesar) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,22-7,36 (m, 4H), 7,09-7,18 (m, 2H), 6,35-6,42 (m, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,36-3,48 (m, 2H), 2,43 (br. s., 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H). m/z (ESI) 541,2 (M+H)+.
[00376] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 58 foi submetido à separação por SFC quiral (coluna Whelk-O (s,s), metanol 50%) para gerar o Exemplo 58-P (pico 1) e Exemplo 58-M (pico 2) como sólidos esbranquiçados. Exemplo 59 (P)-1-(5’-CLORO-2-FLÚOR-2’,5-DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0125
[00377] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 5-cloro-2-metoxifenilborônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 1,11 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,64, 4,25 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,81, 2,70 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,85 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,15 (d, J = 16,90 Hz, 1H). m/z (ESI) 572,0 (M+H)+. Exemplo 60 (P)-1-(4-(5-CLORO-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-5-FLÚOR-2- METOXIFENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0126
[00378] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)borônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,46 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,13, 1,09 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,54, 4,25 Hz, 1H), 7,30-7,44 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 3,97-4,12 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,45 (d, J = 16,79 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 16,79 Hz, 1H). m/z (ESI) 573,0 (M+H)+. Exemplo 61 (P)-1-(4’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2- OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0127
[00379] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-clorofenil)borônico (adquirido de Sigma- Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 10,05 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 3H), 7,577,63 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,96-4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 1H), 2,07-2,23 (m, 1H). m/z (ESI) 542,0 (M+H)+. Exemplo 62 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2- OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0128
[00380] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-clorofenil)borônico (adquirido de Sigma- Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,96-4,16 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,15 (d, J = 18,24 Hz, 1H). m/z (ESI) 542,0 (M+H)+. Exemplo 63 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-4’,5-DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)—SULFONAMIDA
Figure img0129
[00381] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borônico (adquirido de Alfa Aesar) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,74 (dd, J = 2,18, 1,14 Hz, 1H), 7,59-7,70 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 4H), 6,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 3,98-4,14 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,14 (d, J = 17,00 Hz, 1H). m/z (ESI) 572,0 (M+H)+. Exemplo 64 (P)-1-(5-FLÚOR-2-METÓXI-4-(2-METÓXI-5- (TRIFLUORMETIL)PIRIDIN-3-IL)FENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3- IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0130
[00382] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (2-metóxi-5-(trifluormetil)piridin-3- il)borônico (adquirido de Combi Blocks, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,72 (dd, J = 2,38, 1,04 Hz, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,19 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,68 (dd, J = 9,12, 4,35 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 6,40 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,93-4,18 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,372,48 (m, 1H), 2,15 (d, J = 18,45 Hz, 1H). m/z (ESI) 607,2 (M+H)+. Exemplo 65 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-2’,5-DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0131
[00383] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-cloro-2-metoxifenil)borônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,72 (dd, J = 2,38, 1,04 Hz, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,19 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,68 (dd, J = 9,12, 4,35 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 6,40 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,93-4,18 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,15 (d, J = 18,45 Hz, 1H). m/z (ESI) 572,0 (M+H)+. Exemplo 66 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETOXI)-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0132
[00384] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-(trifluormetoxi)fenil)borônico (adquirido de Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (d, J = 17,31 Hz, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 3,23 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (d, J = 9,38 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,307,43 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,62-7,74 (m, 4H), 7,86 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 14,22 (br. s., 1H). m/z (ESI) 592,2 (M+H)+. Exemplo 67 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-4’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’-BIFENIL]- 4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0133
[00385] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J = 17,05 Hz, 1H), 2,44 (br. s., 1H), 3,24 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (br. s., 2H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 9,56, 4,12 Hz, 1H), 7,89 (s, 5H), 8,25 (br. s., 1H), 14,22 (br. s., 1H). m/z (ESI) 576,2 (M+H)+. Exemplo 68 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-(2,2,2-TRIFLUOROETHOXI)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0134
[00386] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil)borônico (adquirido de Alfa Aesar) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (br. s., 1H), 2,41 (s, 1H), 3,19 (br. s., 2H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (br. s., 2H), 4,82 (q, J = 8,93 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,45 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,21 (br. s., 1H), 14,18 (br. s., 1H). m/z (ESI) 606,1 (M+H)+. Exemplo 69 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-5’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0135
[00387] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 3-cloro-5-metilfenilborônico (adquirido de Combi-Blocks, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,67 (dd, J = 9,64, 3,94 Hz, 1H), 7,25-7,58 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,94-4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,37-2,47 (m, 4H), 2,07-2,21 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+. Exemplo 70 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5,5’-DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0136
[00388] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 3-cloro-5-metoxibenzenoborônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,968,10 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,61-7,78 (m, 2H), 7,30-7,46 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,95-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,392,48 (m, 1H), 2,06-2,24 (m, 1H). m/z (ESI) 572,2 (M+H)+. Exemplo 71 (P)-1-(2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0137
[00389] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Matrix Scientific) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,67 (dd, J = 9,59, 4,20 Hz, 1H), 7,25-7,44 (m, 4H), 7,11-7,21 (m, 2H), 6,39 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 4,07 (br. s., 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,04-2,24 (m, 1H). m/z (ESI) 594,2 (M+H)+. Exemplo 72 (P)-1-(3’-(DIFLUORMETIL)-2-FLÚOR-5-METÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4- IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0138
[00390] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-(difluormetil)fenil)borônico (adquirido de Ark Pharm) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,83 (s, 3H), 7,62-7,76 (m, 3H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,967,29 (m, 1H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,08 (br. s., 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,092,22 (m, 1H). m/z (ESI) 558,2 (M+H)+. Exemplo 73 (P)-1-(2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)- 2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0139
[00391] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 4-flúor-3-metilbenzenoborônico (adquirido de Sigma- Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,22 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,55 Hz, 3H), 2,39-2,49 (m, 1H), 3,25 (br. s., 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 9,43 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,21-7,42 (m, 4H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 14,23 (br. s., 1H). m/z (ESI) 540,2 (M+H)+. Exemplo 74 (P)-1-(2-FLÚOR-2’,5-DIMETÓXI-5’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0140
[00392] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 2-metóxi-5-trifluormetilfenilborônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,07-2,22 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 3,24 (br. s., 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (d, J = 10,99 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,43 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,78-7,93 (m, 2H), 8,26 (br. s., 1H), 14,24 (br. s., 1H). m/z (ESI) 606,2 (M+H)+. Exemplo 75 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-5’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0141
[00393] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-metil-5-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Matrix Scientific) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,77 (d, J = 14,20 Hz, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,29-7,44 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 3,97-4,16 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,402,48 (m, 1H), 2,15 (dt, J = 17,10, 6,10 Hz, 1H). m/z (ESI) 590,2 (M+H)+. Exemplo 76 (P)-1-(2-FLÚOR-3’,5-DIMETÓXI-5’-(TRIFLUORMETOXI)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0142
[00394] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-metóxi-5-(trifluormetoxi)fenil)borônico (adquirido de Matrix Scientific) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,67 (dd, J = 9,64, 4,04 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 3H), 7,25 (d, J = 1,14 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (d, J = 0,93 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,07 (br. s., 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,45 (d, J = 17,21 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 17,21 Hz, 1H). m/z (ESI) 622,0 (M+H)+. Exemplo 77 (P)-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5-METÓXI-5’-(TRIFLUORMETOXI)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0143
[00395] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido 3-cloro-5-(trifluormetoxi)fenilborônico, pinacol éster (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,80-7,95 (m, 2H), 7,57-7,73 (m, 3H), 7,33-7,48 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,97-4,16 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,06-2,21 (m, 1H). m/z (ESI) 626,2 (M+H)+. Exemplo 78 (P)-1-(2-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL-5’-(TRIFLUORMETOXI)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0144
[00396] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 4,4,5, 5-tetrametil-2-(3-metil-5- (trifluormetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,64, 4,25 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26-7,47 (m, 6H), 6,39 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 3,954,19 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,38-2,48 (m, 4H), 2,15 (d, J = 17,73 Hz, 1H). m/z (ESI) 606,2 (M+H)+. Exemplo 79 (P)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1-(2,3’,4’-TRIFLÚOR-5,5’- DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0145
[00397] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3,4-diflúor-5-metoxifenil)borônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,04 Hz, 1H), 7,22-7,44 (m, 3H), 6,91-7,19 (m, 1H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 4,004,15 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,14 (d, J = 16,95 Hz, 1H). m/z (ESI) 574,0 (M+H)+. Exemplo 80 (P)-1-(5-FLÚOR-2-METÓXI-4-(6-METÓXI-5- (TRIFLUORMETIL)PIRIDIN-3-IL)FENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3- IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0146
[00398] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3-(trifluormetil)piridina (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,75 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,66 (dd, J = 9,56, 4,07 Hz, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 3,96-4,20 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (d, J = 12,28 Hz, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,14 (d, J = 17,10 Hz, 1H). m/z (ESI) 607,0 (M+H)+. Exemplo 81 (P)-1-(2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETOXI)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0147
[00399] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-flúor-3-(trifluormetoxi)fenil)borônico (adquirido de Chemplex Chemicals, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,23 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,974,16 (m, 2H), 6,38 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 4H), 7,50 (d, J = 10,94 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,15 Hz, 1H), 7,85 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 14,20 (br. s., 1H). m/z (ESI) 610,0 (M+H)+. Exemplo 82 (P)-1-(2-FLÚOR-4’,5-DIMETÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0148
[00400] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (4-metóxi-3-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Combi-Blocks Inc.) como o ácido borônico. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09-2,22 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,00-4,17 (m, 2H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 8,30 (br. s., 1H). m/z (ESI) 606,2 (M+H)+. Exemplo 83 (P)-1-(2-FLÚOR-3’,5-DIMETÓXI-5’-(TRIFLUORMETIL)-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0149
[00401] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e ácido (3-metóxi-5-(trifluormetil)fenil)borônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03-2,20 (m, 1H), 2,29-2,42 (m, 1H), 3,19 (br. s., 2H), 3,76 (s, 3H), 4,02 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,69-7,76 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,26 Hz, 2H), 8,21 (br. s., 1H), 14,17 (br. s., 1H). m/z (ESI) 606,2 (M+H)+. Exemplo 84 (P)-1-(3’-(DIFLUORMETIL)-2,5’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0150
[00402] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-(3-(difluormetil)-5-fluorfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (adquirido de Chemshuttle Inc.) como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,63-7,81 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,00 (s, J = 6,65 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 3,94-4,20 (m, 2H), 3,74-3,89 (m, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 1H), 2,14 (d, J = 17,26 Hz, 1H). m/z (ESI) 576,1 (M+H)+. Exemplo 85 (P)-1-(3’-(DIFLUORMETIL)-2,4’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0151
[00403] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-(3-(difluormetil)-4-fluorfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, que foi preparado abaixo, como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,89 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 7,66 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 9,64 Hz, 1H), 7,11-7,46 (m, 4H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 3,96-4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,03-2,23 (m, 1H). m/z (ESI) 576,2 (M+H)+. Preparação de 2-(3-(difluormetil)-4-fluorfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano:
Figure img0152
[00404] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 4-bromo-2-(difluormetil)-1-fluorbenzeno (Combi-Blocks Inc., 10,0 g, 44,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,5 g, 53,3 mmol), acetato de potássio (13,1 g, 133 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (3,63 g, 4,44 mmol) e 1,4-dioxano (150 ml). A mistura de reação foi depurada com nitrogênio por 15 min, e depois aquecida até 90°C. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite® (3 cm), e o bloco de Celite® foi enxaguado com EtOAc (250 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Redi-Sep de 120 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 10% em hexano) para gerar 2-(3-(difluormetil)-4-fluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (7,35 g, 27,0 mmol, 60,8% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02-7,78 (m, 2H), 7,44-7,02 (m, 2H), 1,30 (s, 12H). Exemplo 86 (P)-1-(3’-(DIFLUORMETIL)-2,4’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0153
[00405] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-(3-(difluormetil)-4,5-difluorfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, preparado abaixo, como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,21 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 1H), 7,99-8,11 (m, 1H), 7,86 (br. s., 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 7,16-7,54 (m, 4H), 6,38 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 7,26 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,44 (d, J = 17,26 Hz, 1H), 2,05-2,21 (m, 1H). m/z (ESI) 594,2 (M+H)+. Preparação de 2-(3-(difluormetil)-4,5-difluorfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano:
Figure img0154
[00406] Etapa l: 5-BROMO-l-(DIFLUORMETIL)-2,3- DIFLUORBENZENO
[00407] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com 5-bromo-2,3-difluorbenzaldeído (Biogene Organics, Inc., 10,0 g, 45,2 mmol) e DCM (100 ml), e depois resfriado até -78°C. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (23,9 ml, 181 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação por meio de seringa, e foi subsequentemente aquecida até a temperatura ambiente. Após 2 h, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi introduzido (100 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 5-bromo-1- (difluormetil)-2,3-difluorbenzeno (10,1 g, 41,6 mmol, 92% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52-7,46 (m, 2H), 6,86 (t, J = 54,4 Hz, 1H).
[00408] Etapa 2: 2-(3-(DIFLUORMETIL)-4,5- DIFLUORFENIL)-4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLANO
[00409] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 5-bromo-1-(difluormetil)-2,3-difluorbenzeno (10,1 g, 41,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (12,7 g, 49,9 mmol), acetato de potássio (12,2 g, 125 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (3,39 g, 4,16 mmol) e 1,4-dioxano (150 ml). A mistura de reação foi depurada com nitrogênio por 15 min, e depois aquecida até 90°C. Após 2 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite® (3 cm), e o bloco de Celite® foi enxaguado com EtOAc (500 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Redi-Sep de 120 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 10% em hexano) para gerar 2-(3- (difluormetil)-4,5-difluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (5,80 g, 20,0 mmol, 48,1% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83-7,57 (m, 2H), 7,29 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H). Exemplo 87 (P)-1-(4’-(DIFLUORMETIL)-2,3’-DIFLÚOR-5-METÓXI-[1,1’- BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)—SULFONAMIDA
Figure img0155
[00410] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 41 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P) e 2-(4-(difluormetil)-3-fluorfenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, preparado abaixo, como o éster borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,20 (br. s., 1H), 8,28 (br. s., 1H), 7,62-7,97 (m, 5H), 7,12-7,49 (m, 4H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 3,97-4,19 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,03-2,24 (m, 1H). m/z (ESI) 576,2 (M+H)+. Preparação de 2-(4-(difluormetil)-3-fluorfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano:
Figure img0156
[00411] Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com 4-bromo-1-(difluormetil)-2-fluorbenzeno (Combi-Blocks Inc., 10,0 g, 44,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,5 g, 53,3 mmol), acetato de potássio (13,09 g, 133 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (3,63 g, 4,44 mmol) e 1,4-dioxano (150 ml). A mistura de reação foi depurada com nitrogênio por 15 min, e depois aquecida até 90°C. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite® (3 cm), e o bloco de Celite® foi enxaguado com EtOAc (250 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna de sílica gel Redi-Sep de 120 g, eluente: gradiente, EtOAc 0 a 10% em hexano) para gerar 2-(4-(difluormetil)-3-fluorfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (7,35 g, 27,0 mmol, 60,8% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68-7,61 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H). Exemplo 88 (P)-2-OXO-N-(PIRIMIDIN-4-IL)-1-(2,3’,5’-TRIFLÚOR-5-METÓXI- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0157
Figure img0158
[00412] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 1 a partir de (Rac)-terc-butil 1- (4-bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (veja a Preparação 8a, etapa 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (s, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,23-7,59 (m, 7H), 6,98 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,12-4,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (br. s., 2H), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 1H). m/z (ESI) 544,2 (M+H)+. Exemplo 89 (P)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1-(3’-CLORO-2-FLÚOR-5,5’- DIMETÓXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-1,5,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0159
[00413] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metóxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d-P) e ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borônico (adquirido de Alfa Asar) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,17 (s, 1H), 7,11-7,39 (m, 7H), 6,31-6,42 (m, 2H), 4,12-4,33 m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,36-3,49 (m, 2H). m/z (ESI) 561,0 (M+H)+. Exemplo 90 (P)-1-(2-FLÚOR-3’,5,5’-TRIMETOXI-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-N- (ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0160
[00414] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 15 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metóxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d-P) e ácido (3,5-dimetoxifenil)borônico (adquirido de Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64-8,81 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 3H), 6,76 (d, J = 1,45 Hz, 2H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,346,41 (m, 2H), 4,15-4,31 (m, 2H), 3,75-3,87 (m, 9H), 3,363,49 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,01-2,16 (m, 1H). m/z (ESI) 557,0 (M+H)+. Exemplo 91 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2-CLORO-5-METÓXI-3’-(TRIFLUORMETIL)- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0161
[00415] Um frasco de 4 ml foi carregado com (Rac)-1- (4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8e, 250 mg, 0,475 mmol), ácido (3- (trifluormetil)fenil)borônico (Chem-Implex, 270 mg, 1,424 mmol), carbonato de césio (618 mg, 1,90 mmol), cloreto de cobre (141 mg, 1,42 mmol) e cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil- p-metilaminofenil]paládio (II) (101 mg, 0,14 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (4,7 ml) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 5 ml) e EtOAc (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(2-cloro-5-metóxi-3’-(trifluormetil)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (25 mg, 0,04 mmol, 8,90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,82-7,93 (m, 4H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,48, 4,09 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,74 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,40 (d, J = 9,33 Hz, 1H), 3,95-4,22 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (br. s., 2H), 2,44 (d, J = 10,57 Hz, 1H), 2,19 (br. s., 1H). m/z (ESI) 592,0 (M+H)+.
[00416] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 91-Rac foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 45%) para gerar (Exemplo 91-P) (pico 1) e (Exemplo 91-M) (pico 2) como um sólidos esbranquiçados. Exemplo 92 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(2-CLORO-4’-FLÚOR-5-METÓXI-3’-METIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0162
[00417] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 91 a partir de (Rac)-1-(4-bromo- 5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8e) e ácido (4-flúor-3-metilfenil)borônico (adquirido de Acros Organics) como o ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,67 (dd, J = 9,48, 4,51 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,39 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 3,94-4,19 (m, 2H), 3,70-3,86 (m, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,44 (d, J = 17,73 Hz, 1H), 2,32 (d, J = 1,45 Hz, 3H), 2,08-2,23 (m, 1H). m/z (ESI) 556,2 (M+H)+.
[00418] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 92 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 45%) para gerar (Exemplo 92-P) (pico 1) e (Exemplo 92-M) (pico 2) como um sólidos esbranquiçados. Exemplo 93 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(4’-FLÚOR-5-METÓXI-2,3’-DIMETIL- [1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6—NAFTIRIDINA—6(5H)-SULFONAMIDA
Figure img0163
[00419] Etapa 1: (Rac)-terc-BUTIL 1-(4-BROMO-2- METÓXI-5-METILFENIL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6- NAFTIRIDINA-6(5H)-CARBOXILATO
[00420] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com (E)-terc-butil 3-(3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)-4-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-5,6-diidropiridina- 1(2H)-carboxilato (Preparação 3a, 4,56 g, 11,0 mmol), Xantphos (0,79 g, 1,37 mmol), carbonato de césio (10,7 g, 32,9 mmol), 4-bromo-2-metóxi-5-metilanilina (Acros Organics, 2,37 g, 11,0 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,50 g, 0,55 mmol) e 1,4-dioxano (55 ml) e depois depurado com nitrogênio por 15 min. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi subsequentemente filtrada a vácuo através de um plugue de 1,0 cm de sílica gel e o bloco foi enxaguado com EtOAc (3 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar uma espuma marrom que foi usada imediatamente sem purificação adicional.
[00421] A espuma marrom foi diluída com MeOH (110 ml) e transferida para um vaso de pressão de 350 ml equipado com uma barra de agitação. O vaso de reação foi subsequentemente carregado com metóxido de sódio (25% do peso em MeOH, 1,25 ml, 5,48 mmol) e lacrado com uma tampa de Teflon equipada com uma válvula de alívio de pressão. O vaso de reação foi colocado em um banho de óleo a 70°C e agitado vigorosamente. Após 2,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, transferida para um frasco de fundo redondo de 250 ml com mais MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom foi redissolvido em DCM (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite® (3 cm) para facilitar o carregamento do material na coluna. O bloco de Celite foi enxaguado com DCM (3 x 50 ml). O filtrado marrom foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia instantânea em coluna (coluna Biotage de 100 g, eluente: gradiente, 3:1 de EtOAc/EtOH 0 a 35% em heptano com DCM como um aditivo 10%) para gerar (Rac)-terc-butil 1- (4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (1,87 g, 4,16 mmol, 37,9% de rendimento) como uma espuma castanha. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,42 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 2H), 2,35-2,17 (m, 4H), 2,08-1,89 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). m/z (ESI) 449,0 (M+H)+.
[00422] Etapa 2: (Rac)-1-(4-BROMO-2-METÓXI-5- METILFENIL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-ONA
[00423] Um frasco de 40 ml foi carregado com (Rac)- terc-butil 1-(4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato (1,87 g, 4,16 mmol) e ácido trifluoracético (20,8 ml), e depois agitado por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM (50 ml) e cuidadosamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para gerar (Rac)-1-(4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,45 g, 4,15 mmol, quantitativa) como uma espuma castanha, que foi usada sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,41 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66-3,49 (m, 2H), 2,80 (dt, J = 1,9, 5,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15-1,98 (m, 1H), 1,87 (td, J = 5,6, 17,4 Hz, 1H). m/z (ESI) 349,0 (M+H)+.
[00424] Etapa 3: (Rac)-1-(4-BROMO-2-METÓXI-5- METILFENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO- 1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00425] Um tubo lacrado de 25 ml foi carregado com 1- (4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (1,45 g, 4,15 mmol), 2-oxo-N- (piridazin-3-il)oxazolidina-3-sulfonamida (Preparação 7f, 2,028 g, 8,30 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,06 ml, 29,1 mmol) e benzonitrila (8,30 ml). O vaso de reação foi lacrado e aquecido até 130°C. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um frasco de fundo redondo de 100 ml e concentrada sob pressão reduzida (1 mbar (100 Pa) a 80-90°C). O óleo preto resultante foi diluído com DCM (50 ml) e lavado com uma solução de HCl aquoso (1,0 M, 50 ml). A camada aquosa foi extraída de volta com DCM (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas (coluna de sílica gel Grace de 100 g, MeOH 0 a 10% em DCM) para gerar (Rac)-1-(4-bromo- 2-metóxi-5-metilfenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (607 mg, 1,20 mmol, 28,9% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,34 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,4, 9,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1, 9,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 93 Hz, 1H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39-2,25 (m, 4H), 2,14-2,01 (m, 1H). m/z (ESI) 508,0 (M+H)+.
[00426] Etapa 4: (Rac)-1-(4’-FLÚOR-5-METÓXI-2,3’- DIMETIL-[1,1’-BIFENIL]-4-IL)-2-OXO-N-(PYRIDAZrN-3-IL)- 1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
[00427] Um frasco de 4 ml foi carregado com (Rac)-1- (4-bromo-2-metóxi-5-metilfenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (200 mg, 0,395 mmol), (4-flúor-3-metilfenil)borônico ácido (Acros Organics, 182 mg, 1,185 mmol), carbonato de césio (515 mg, 1,58 mmol), cloreto de cobre (117 mg, 1,19 mmol) e cloreto de 1,1-bis[(di-t-butil-p-metilaminofenil]paládio (II) (84 mg, 0,19 mmol), e depois depurado com nitrogênio. DMF (4,0 ml) foi introduzido, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação laranja resultante foi aquecida até 50°C. Após 1,5 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 5 ml) e EtOAc (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (Rac)-1-(4’- flúor-5-metóxi-2,3’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-oxo-N- (piridazin-3-il)-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)- sulfonamida (15,2 mg, 0,028 mmol, 7,19% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,24 (br. s., 1H), 8,25 (br. s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,67 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,17-7,32 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,06 (br. s., 2H), 3,73 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,30-2,44 (m, 4H), 2,18 (s, 3H). m/z (ESI) 536,2 (M+H)+.
[00428] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 93 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 45%) para gerar (Exemplo 93-P) (pico 1) e (Exemplo 93-M) (pico 2) como um sólidos esbranquiçados. Exemplo 94 (P)-1-(5-FLÚOR-2-METÓXI-4-(3,3,3-TRIFLUORPROPIL)FENIL)-N- (ISOXAZOL-3-IL)-2-OXO-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMINA
Figure img0164
[00429] Um frasco de 4 ml foi carregado com (P)-1-(4- bromo-5-flúor-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8d-P, 85,0 mg, 0,17 mmol), acetato de paládio (II) (2,29 mg, 10,2 μmol) e 2’-(diciclohexilfosfino)- N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2,6-diamina (C-Phos) (8,92 mg, 0,02 mmol), e depois depurado com nitrogênio por 15 min. Solução em THF de iodeto de (3,3,3-Trifluorpropil) zinco (II) (Rieke Metals, Inc., 0,5 M, 1,42 ml, 0,68 mmol) foi introduzida, o frasco foi lacrado com uma tampa forrada com PTFE, e a mistura de reação resultante foi aquecida até 50°C. Após 16 h, foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi diluída com solução aquosa de HCl (1,0 M, 5 ml) e EtOAc (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, diluídas com DMSO e filtradas através de um filtro de 0,45 mícron. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa em 2 injeções separadas (XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm; fase móvel: ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila; taxa de fluxo: 40 ml/min; inj.: 1.000 μl; gradiente: 12 min 25-70%). As frações contendo produto foram congeladas e liofilizadas para gerar (P)-1-(5-flúor-2- metóxi-4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2- oxo-1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (10,0 mg, 0,02 mmol, 11,4% de rendimento) como um sólido laranja. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,13 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,74 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 6,27-6,40 (m, 2H), 4,12-4,28 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,59-2,76 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H). m/z (ESI) 517,1 (M+H)+. Exemplo 95 (P)-1-(5-FLÚOR-2-METÓXI-4-(3,3,3-TRIFLUORPROPIL)FENIL)-2- OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8-TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA- 6(5H)-SULFONAMIDA
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[00430] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 94 a partir de (P)-1-(4-bromo-5- flúor-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8b-P, 200 mg, 0,392 mmol) e 2’-(diciclohexilfosfino)- N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2,6-diamina (C-Phos) (20,5 mg, 0,05 mmol) para gerar (P)-1-(5-flúor-2-metóxi-4- (3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (12 mg, 0,023 mmol, 5,80% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (br. s., 1H), 7,83 (br. s., 1H), 7,65 (dd, J = 9,59, 4,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,74 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,69 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 3,94-4,17 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,22 (br. s., 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,59-2,77 (m, 2H), 2,35 (d, J = 17,83 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 18,92 Hz, 1H). m/z (ESI) 528,0 (M+H)+. Exemplo 96 (Rac)-; (P)-; e (M)-1-(5-CLORO-2-METÓXI-4-(3,3,3- TRIFLUORPROPIL)FENIL)-2-OXO-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2,7,8- TETRAHIDRO-1,6-NAFTIRIDINA-6(5H)-SULFONAMIDA
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[00431] Esse composto foi preparado de forma análoga ao procedimento do Exemplo 94 a partir de (Rac)-1-(4-bromo- 5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (Preparação 8e, 300 mg, 0,569 mmol) e 2’-(diciclohexilfosfino)- N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2,6-diamina (C-Phos) (29,8 mg, 0,07 mmol) para gerar (Rac)-1-(5-cloro-2-metóxi- 4-(3,3,3-trifluorpropil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)- 1,2,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida (15 mg, 0,028 mmol, 4,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (dd, J = 4,09, 1,40 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,43, 1,35 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,49, 4,15 Hz, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,30 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 3,53-3,64 (m, 1H), 3,36 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 3,00-3,21 (m, 1H), 2,82-2,97 (m, 1H), 2,632,77 (m, 1H). m/z (ESI) 544,0 (M+H)+.
[00432] Etapa de separação: o produto racêmico do Exemplo 96 foi submetido à SFC quiral (Regis Whelk-O (s,s), metanol 40%) para gerar (Exemplo 96-P) (pico 1) e (Exemplo 96-M) (pico 2) como um sólidos esbranquiçados.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[00433] Os ensaios seguintes foram usados na testagem dos compostos exemplares da invenção. Dados para aqueles exemplos testados de acordo com os procedimentos descritos abaixo são apresentados na Tabela A abaixo.
ENSAIO IWQ IN VITRO DE NAV 1.7 OU NAV 1.5
[00434] Células HEK293 transfectadas estavelmente com Nav 1.7 humano ou Nav 1.5 humano foram registradas em modo patch-clamp da população com o sistema de eletrofisiologia automatizado IonWorks® Quattro (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). As células foram clampeadas por voltagem até -110 mV por três segundos (Nav 1.7) ou meio segundo (Nav 1.5) e correntes de sódio foram evocadas por um trem de 26 despolarizações de 150 milissegundos de duração até -20 mV (Nav 1.7) ou 0 mV (Nav 1.5) em uma frequência de 5 Hz. As células foram então deixadas inalteradas por um período de 5 a 8 minutos, enquanto uma concentração única do composto de teste era adicionada. Após esse período de incubação de composto, as células foram então clampeadas novamente até - 110 mV por três segundos (Nav 1.7) ou meio segundo (Nav 1.5) para recuperar canais não ligados e colocadas através do mesmo protocolo de voltagem de 26 pulsos acima. A corrente de pico para dentro durante o 26° pulso até -20 mV (Nav 1.7) ou 0 mV (Nav 1.5) na presença do composto foi dividida pela corrente de pico para dentro evocada pelo 26° pulso até -20 mV (Nav 1.7) ou 0 mV (Nav 1.5) na ausência do composto para determinar o percentual de inibição. Curvas de concentração- resposta do percentual.
ENSAIO PATCHXPRESS (PX) IN VITRO DE NAV 1.7
[00435] Células HEK293 transfectadas estavelmente com Nav 1.7 humano foram registradas em modo de clampeamento de voltagem de célula inteira com o sistema de eletrofisiologia automatizado PatchXpress (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). Os efeitos do composto foram medidos em um estado parcialmente inativado do canal de sódio. As células foram clampeadas até um potencial de retenção gerando 20 a 50% de inativação. Para evocar corrente de sódio, os canais foram ativados por pulsos até -10 mV por 20 milissegundos. Esse protocolo de voltagem foi repetido em uma taxa de 0,1 Hz por todo o experimento. Uma concentração única do composto de teste foi aplicada às células por uma duração de 3 minutos. A corrente de pico de sódio foi medida ao final do período de adição de composto para determinar o percentual de inibição. Três a cinco células foram testadas por concentração, e curvas de IC50 foram ajustadas ao percentual de inibição em função da concentração. Os dados para compostos representativos da invenção são apresentados na Tabela A nesse relatório descritivo.
ENSAIO PX IN VITRO DE NAV 1.5
[00436] Células 293 transfectadas estavelmente com Nav 1.5 humano foram registrados em modo de clampeamento de voltagem de célula inteira com o sistema de eletrofisiologia automatizado PatchXpress de acordo com as especificações do fabricante (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). As células foram mantidas em um potencial de retenção de -50 mV para inativar os canais de sódio. Para evocar correntes de sódio, a voltagem foi alterada para -120 mV para recuperar uma porção dos canais, seguido por liberação de pulsos de teste de 20 milissegundos de duração até 0 mV, a 0,1 Hz. Uma concentração única do composto de teste foi aplicada às células por uma duração de 5 minutos. A corrente de pico de sódio foi medida ao final do período de adição de composto para determinar o percentual de inibição. Um mínimo de duas células foi testado por concentração. Curvas de IC50 foram ajustadas ao percentual de inibição em função da concentração. Os dados para compostos representativos da invenção são apresentados na Tabela A nesse relatório descritivo.
[00437] Os compostos da presente invenção também podem ser testados nos ensaios in vivo seguintes.
MODELO DE DOR PERSISTENTE POR FORMALINA EM RATOS
[00438] No dia do teste, animais (virgens, machos de ratos Sprague-Dawley) pesando entre 260-300 g no início da testagem podem ser obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais podem ser abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6 horas da manhã. Os roedores podem ser abrigados dois em uma gaiola em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho e podem ter acesso à ração e água ad libitum. Deve ser permitido que os animais se habituem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem e devem ser levados à sala de testagem pelo menos 30 minutos antes da dosagem. Os animais são pré-tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré-tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois retornam às suas gaiolas. Após dosagem e pelo menos 30 minutos antes do início do teste, os animais podem ser aclimatados às câmaras de testagem individuais. No momento do teste, cada animal pode ser gentilmente embrulhado em uma toalha com a pata traseira esquerda exposta. Uma solução diluída de formalina (2,5%) em solução salina tamponada com fosfato pode ser injetada por via subcutânea na superfície dorsal da pata traseira esquerda em um volume até 50 μl com uma agulha 30 g. Imediatamente após a injeção, uma pequena banda de metal pode ser afixada no lado plantar da pata traseira esquerda com uma gota de LOCTITE (adesivo). Os animais podem então ser colocados nas câmaras de testagem e o número de hesitações pode ser registrado entre 10 a 40 minutos após a injeção de formalina. Uma hesitação é definida como um movimento rápido e espontâneo da pata traseira injetada não associado com ambulação. As hesitações podem ser quantificadas com o auxílio do Analisador Automatizado de Nocicepção construído pelo Departamento de Anestesiologia da Universidade da Califórnia, San Diego. Os dados individuais podem ser expressos como um % do efeito potencial máximo (%MPE) calculado com a seguinte fórmula: (-(Pontuação individual - Pontuação média com veículo) / Pontuação média com veículo)) * 100 = %MPE
[00439] A análise estatística pode ser realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando Bonferroni comparado com o grupo de veículo para um efeito principal significante. Os dados podem ser representados como %MPE médio +/- erro-padrão para cada grupo.
ENSAIO EM CAMPO ABERTO EM RATOS
[00440] No dia do teste, animais (virgens, machos de ratos Sprague-Dawley) pesando entre 260-300 g no início da testagem podem ser obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais podem ser abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6 horas da manhã. Os roedores podem ser abrigados dois em uma gaiola em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho e podem ter acesso à ração e água ad libitum. Deve ser permitido que os animais se habituem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem e devem ser levados à sala de testagem pelo menos 30 minutos antes da dosagem. Em uma sala separada da sala de testagem, os animais podem ser pré- tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré- tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois podem retornar às suas gaiolas até o pré- tratamento ter terminado. No momento do teste, o animal pode ser transferido para a sala de testagem em campo aberto em suas gaiolas. Cada animal pode ser colocado em uma câmara de testagem separada e o sistema de rastreamento de movimento é iniciado. As luzes ambientes na sala de testagem devem ser desligadas e permite-se que os animais explorem o novo campo aberto por 30 minutos. Um rastreador de movimento automatizado, feito por San Diego Instruments, San Diego, CA, pode ser usado para capturar a exploração do animal com o auxílio de feixes de luz infravermelha para detectar o movimento do animal. Esses comportamentos incluem movimento básico e elevação vertical, que podem ser usados como os pontos finais primários para esse ensaio. Ao final do teste, as luzes ambientes podem ser ligadas e os animais devem ser removidos do aparelho de testagem. Os dados podem ser expressos como uma alteração percentual do controle de veículo usando a equação seguinte: (1-(Média do teste/ Média do veículo)) * 100 = % de alteração
[00441] A análise estatística pode ser realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando Dunnett para acompanhar os efeitos principais significantes.
MODELO DE DOR PERSISTENTE POR FORMALINA EM CAMUNDONGOS
[00442] Camundongos (virgens, machos C57B1/6) pesando entre 22-30 g no início da testagem foram obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais foram abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6:30 da manhã. Os camundongos foram abrigados isoladamente em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho e tinham acesso à ração e água ad libitum. Foi permitido que os animais se habituassem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem e eram levados para a sala de testagem pelo menos 30 minutos antes da dosagem. Os animais foram pré-tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré-tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois retornavam às suas gaiolas. Após dosagem e pelo menos 5 minutos antes do início do teste, os animais eram aclimatados às câmaras de testagem individuais. No momento do teste, cada animal foi gentilmente embrulhado em uma luva de tecido com a pata traseira esquerda exposta. Uma solução diluída de formalina (2%) em solução salina tamponada com fosfato foi injetada por via subcutânea na superfície dorsal da pata traseira esquerda em um volume até 20 μl com uma agulha 30 g. Os animais foram então colocados na câmara de observação e os comportamentos foram registrados por 60 minutos após a injeção de formalina. Um comportamento do tipo dor foi definido como lambida e/ou ausência de suporte de peso da pata traseira injetada não associada com ambulação.
[00443] A análise estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando o teste de Dunnett post-hoc comparado com o grupo de veículo para qualquer efeito principal significante. Os dados foram representados como média +/- erro-padrão para cada grupo.
ENSAIO EM CAMPO ABERTO EM CAMUNDONGOS
[00444] Camundongos (virgens, machos C57B1/6) pesando entre 22-30 g no início da testagem foram obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais foram abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6:30 da manhã. Os camundongos foram abrigados isoladamente em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho e tinham acesso à ração e água ad libitum. Foi permitido que os animais se habituassem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem e eram levados para a sala de testagem pelo menos 30 minutos antes da dosagem. Em uma sala separada da sala de testagem, os animais foram pré- tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré- tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois retornavam às suas gaiolas até o pré- tratamento ter terminado. No momento do teste, os animais foram transferidos para a sala de testagem em campo aberto em suas gaiolas. Cada animal foi colocado em uma câmara de testagem separada e o sistema de rastreamento de movimento era iniciado. As luzes ambientes na sala de testagem eram desligadas e era permitido que os animais explorassem o novo campo aberto por 30 minutos. Um rastreador de movimento automatizado, feito por Kinder Scientific, Poway, CA, foi usado para capturar a exploração do animal com o auxílio de feixes de luz infravermelha para detectar o movimento do animal. Esses comportamentos incluem movimento básico e elevação vertical, que foram usados como os pontos finais primários para esse ensaio. Ao final do teste, as luzes ambientes eram ligadas e os animais eram removidos do aparelho de testagem.
[00445] A análise estatística foi realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando o teste de Dunnett post-hoc comparado com o grupo de veículo para qualquer efeito principal significante. Os dados foram representados como média +/- erro-padrão para cada grupo. Os dados também foram expressos como uma alteração percentual do controle de veículo usando a equação seguinte: (1-(Média do teste/ Média do veículo)) * 100= % de alteração
ENSAIO TÉRMICO-CFA
[00446] Os animais (virgens, machos de ratos Sprague- Dawley) pesando entre 260-300 g no início da testagem) podem ser obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais podem ser abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6 horas da manhã. Os roedores podem ser abrigados dois em uma gaiola em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho com acesso à ração e água ad libitum. Pode-se permitir que os animais se habituem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem e eles podem ser levados para a sala de testagem pelo menos 30 minutos antes da dosagem. O ensaio térmico-Adjuvante Completo de Freund (CFA) usa uma programação de testagem de três dias contínuos que consiste em um dia de adaptação, um dia de nível basal e um dia do teste. No dia 1, os animais podem ser levados para a sala de testagem, rotulados e colocados em suas caixas de testagem individuais no aparelho de testagem. Pode ser permitido que os animais explorem esse ambiente por pelo menos uma hora sem realmente serem testados. Após a adaptação, os animais podem ser colocados de volta em suas gaiolas e voltar para o viveiro. No dia 2, os animais podem ser colocados de volta na sala de testagem e colocados no aparelho de testagem e permite-se que se acalmem (tipicamente 30-45 minutos). Um limiar térmico basal deve ser então tomado com o seguinte procedimento: uma vez calmos, um dispositivo plantar de Ugo Basile é colocado sob a pata traseira esquerda dos animais; o botão de início é pressionado ligando uma fonte térmica consistentemente crescente e um cronômetro; quando o animal alcança seu limiar térmico, ele irá hesitar sua pata traseira, interrompendo o cronômetro e o estímulo térmico. Essa latência até hesitar pode ser registrada três vezes para cada animal, com pelo menos 5 minutos entre os experimentos, e a pontuação média pode ser usada como o limiar basal do animal. Após a testagem, os animais podem ser injetados por via intraplantar com a 25 μg/50 μl de adjuvante completo de Freund na pata traseira esquerda. Os animais são então devolvidos para suas gaiolas e para o viveiro. No dia do teste, os animais podem ser novamente colocados no aparelho de testagem térmica e seus níveis basais pós-CFA obtidos com o procedimento descrito acima. Os animais podem ser pré-tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré-tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois podem retornar às suas gaiolas. Trinta minutos antes da testagem, os animais podem ser colocados no aparelho novamente. Após o tempo do pré-tratamento ter terminado, os animais podem ser novamente testados com o procedimento acima. Os dados podem ser expressos como um percentual do efeito potencial máximo com a seguinte fórmula: ((Média pós-fármaco - Média pré-fármaco)/(Média basal - pré- fármaco)) * 100 = %MPE
[00447] A análise estatística pode ser realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando Bonferroni comparado com o grupo de veículo para um efeito principal significante. Os dados podem ser representados como %MPE médio +/- erro-padrão para cada grupo.
LIGAÇÃO DO NERVO ESPINHAL (CHUNG)
[00448] Os animais (virgens, machos de ratos Sprague- Dawley) pesando entre 150-200 g no início da testagem no primeiro momento podem ser obtidos de Harlan (Indianapolis, IN). Todos os animais podem ser abrigados em um ciclo de claro/escuro de 12/12 h com as luzes ligadas às 6 horas da manhã. Os roedores podem ser abrigados dois em uma gaiola em gaiolas de fundo sólido com leito de espiga de milho com acesso à ração e água ad libitum. Pode-se permitir que os animais se habituem ao viveiro por pelo menos cinco dias antes do início da testagem. A cirurgia pode então ser realizada com base no método descrito por Kim e Chung (1992). Resumidamente, os animais podem ser colocados sob anestesia com isoflurano e colocados em um a campo cirúrgico estéril. A área da espinha lombar é removida e os nervos espinhais em L4-L5 são expostos. O nervo espinhal de L5 é identificado e ligado firmemente com uma sutura de seda 5-0. O músculo pode ser fechado com sutura absorvível e a pele com um clip de feridas. Os animais podem retornar ao viveiro por 7-14 dias e são monitorados diariamente. No dia do teste, os animais são levados para a sala de testagem e colocados em um piso de tela metálica em câmaras de testagem individuais. Permite- se que eles se aclimatizem com as câmaras até que fiquem calmos. Uma série de monofilamentos de Semmes-Weinstein (pelos de von Frey) com forças de flexão calibradas é então aplicada para determinar um nível hiperalgésico basal seguindo o método descrito por Chaplan e cols. (1994). Resumidamente, os filamentos são aplicados com força crescente (caso não haja reação ao estímulo prévio) ou força decrescente (caso haja uma reação ao estímulo prévio) até que um valor basal seja alcançado. Os animais são então pré- tratados com o composto de teste apropriado por injeção oral forçada ou injeção intraperitoneal no momento de pré- tratamento desejado (tipicamente duas horas antes do início do teste) e depois retornam às suas gaiolas. Trinta minutos antes da testagem, os animais são colocados no aparelho novamente. Após o tempo do pré-tratamento ter terminado, os procedimento acima é repetido para determinar a eficácia do fármaco. Os dados podem ser expressos como a força média em gramas para evocar um comportamento nociceptivo. A análise estatística pode ser realizada por análise de variância (ANOVA), com análise post-hoc usando Bonferroni comparado com o grupo de veículo para um efeito principal significante.
ENSAIO IWB IN VITRO DE NAV 1.7
[00449] Células HEK293 transfectadas estavelmente com Nav 1.7 humano foram registrados em modo patch-clamp de população com o sistema de eletrofisiologia automatizado IonWorks® Barracuda (IWB) (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). A partir de um potencial de retenção de -110 mV, correntes de sódio foram evocadas por um trem de 26 despolarizações de 150 ms de duração até -20 mV em uma frequência de 5 Hz. As células foram então clampeadas até - 20 mV por um período de 4 minutos na presença de uma concentração única do composto de teste. Após esse período de incubação de composto, as células foram clampeadas até - 110 mV por três segundos para recuperar canais não ligados e colocadas através do mesmo protocolo de voltagem de 26 pulsos acima. A corrente de pico para dentro durante o 26° pulso até -20 mV na presença do composto foi dividida pela corrente de pico para dentro evocada pelo 26° pulso até -20 mV na ausência do composto para determinar o percentual de inibição. Curvas de concentração-resposta do percentual de inibição em função da concentração foram geradas para calcular os valores de IC50.
[00450] A Tabela A fornece dados para compostos exemplificados no presente pedido e seu documento de prioridade, como compostos representativos da presente invenção, da seguinte forma: nome do composto (como denominado pelo software ACD, versão 12; enquanto os nomes de compostos nos exemplos escritos apresentados nesse relatório descritivo foram denominados usando ChemDraw Ultra versão 12); e dados biológicos que incluem dados de PX in vitro de Nav 1.7 (IC50 em μM), dados de IWQ de Nav 1.7 (IC50 em μM), dados de IWB de Nav 1.7 (IC50 em μM), dados de PX de Nav 1.5 (IC50 em μM, quando disponível. Ex. # se refere ao N° do Exemplo. TABELA A: DADOS BIOLÓGICOS
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[00451] A invenção apresentada anteriormente foi descrita em algum detalhe como forma de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. Aqueles habilitados na técnica compreendem que podem ser praticadas alterações e modificações dentro do escopo das reivindicações em anexo. Portanto, deve ser subentendido que a descrição acima visa ser ilustrativa, e não restritiva. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas, pelo contrário, deve ser determinado com referência às reivindicações em anexo seguintes, juntamente com o escopo total de equivalentes aos quais essas reivindicações são designadas.
[00452] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados nesse relatório descritivo são incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade para todas as finalidades, no mesmo grau como se se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fosse assim individualmente definida.

Claims (16)

1. Composto caracterizado por ter a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0230
em que o grupo:
Figure img0231
R1 é um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo, -CN, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -OH, -O-C1-6 alquil, -O-halo- C1-6 alquil, -C(=O)ORa ou -(CRbRb)nNRaRa; R2 é C1-6 alquil, ou um aril ou heteroaril de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, ou um grupo cicloalquil ou heterocicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S, ou um átomo de carbono no grupo cicloalquil ou heterocicloalquil pode ser parte de um grupo C=O, e o grupo alquil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes R6 selecionados independentemente de halo, -CN, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -OH, -O-C1-6 alquil, -O-halo-C1-6 alquil, - (CRbRb)mA, -C2-6 alquenil-A, -C2-6 alquinil-A, ou -O(CRbRb)m-A; cada R3 é selecionado independentemente de H, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil ou halo; cada R4 é selecionado independentemente de H, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil ou halo; cada R5 é selecionado independentemente de H, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil ou halo; A é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 4 a 9 membros, ou um grupo cicloalquil de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de halo, -NRaRa, -C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil, - (CRbRb)mOH, hidróxi-C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -O-halo-C1-6 alquil, - CN, -C(=O)NRaRa, -O- (CRbRb)mB ou -(CRbRb)mB; B é um grupo aril, heteroaril ou heterocicloalquil de 5 a 6 membros, ou um grupo cicloalquil de 3 a 5 membros, em que o grupo heteroaril ou heterocicloalquil pode ter de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente de O, N ou S; e o grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R8 selecionados independentemente de halo, -NRaRa, -C1-6 alquil, -OC1-6 alquil, hidróxi-C1-6 alquil, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN ou -C(=O)NRaRa; cada Ra é independentemente H, halo, -CN, -NRCRC, -OH, -C1-6 alquil, -C1-6-haloalquil, -OC1-6-haloalquil ou -OC1-6 alquil; cada Rb é independentemente H, halo, -CN, -NRCRC, -OH, -C1-6 alquil, -C1-6-haloalquil, -OC1-6-haloalquil ou -OC1-6 alquil; cada Rc é independentemente H ou -C1-6 alquil; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo
Figure img0232
Figure img0233
3. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo
Figure img0234
4. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril de 6 membros ou um grupo heteroaril de 6 membros.
5. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil ou piridinil.
6. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é substituído com 1 a 3 substituintes R6 selecionados independentemente de -OC1-6alquil, halo, -C1-6 alquil, halo-C1-6 alquil, -(CRbRb)m-A ou - C2-6 alquinil-A.
7. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, no referido grupo R6 -(CRbRb)m-A, A é um anel selecionado de fenil, piridil ou pirimidinil, em que o anel é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados independentemente de cloro, flúor, metil, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3 ou -CN; cada Rb é independentemente H ou -C1-6 alquil; e m é 0 ou 1.
8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, no referido grupo R6 -C2-6 alquinil-A, A é um anel C3-8 cicloalquil substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados de cloro, flúor, metil, metóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou -CN.
9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um anel fenil ou piridinil substituído com 3 substituintes R6 que compreende: (a) orto para o anel D: R6 é selecionado de metil, metóxi ou etóxi; (b) meta para o anel D: R6 é selecionado de ausente, metil, F ou Cl; e (c) para para o anel D: R6 é selecionado de halo, anel fenil ou anel piridil; em que cada um do referido anel fenil ou do referido anel piridil é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes R7 selecionados de F, Cl, metil, ciclopropil, metóxi, etóxi, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F ou - CN.
10. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido R2 é anel fenil ou piridinil.
11. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada um de R3, R4 e R5 é selecionado independentemente de H ou metil.
12. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo heteroaril de 5 a 6 membros.
13. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é anel isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridazinil, piridil ou pirimidinil, em que o anel é não substituído ou é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é:
Figure img0235
em que o anel é não substituído ou é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente de halo ou -C1-6 alquil.
15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser selecionado de: 1-(4’-cloro-2-fluor-3’,5-dimetoxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-fluor-3’,5-dimetoxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-fluor-5-metoxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-cloro-2,5’-difluor-5-metoxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(5-fluor-2-metoxi-4-(2-metoxi-5-(trifluormetil)-3- piridinil)fenil)-N-3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina-6(2H)-sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-fluor-5-metoxi-3’-metil-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-fluor-5-metoxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-2-pirimidinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’-trifluoro-5-metoxi-4- bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-fluor-5-metoxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-cloro-2,5’-difluor-5-metoxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(4’-cloro-2-fluor-5-metoxi-3’-metil-4-bifenilil)-2- oxo-N-1,3-tiazol-2-il-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(2,3’-difluor-5-metoxi-5’-(trifluormetil)-4- bifenilil)-2-oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina-6(2H)-sulfonamida; 1-(3’-ciclopropil-2-fluor-5-metoxi-4-bifenilil)-2-oxo- N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-fluor-5-metoxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-2- oxo-N-3-piridazinil-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 2-oxo-N-3-piridazinil-1-(2,3’,4’,5’-tetrafluoro-5- metoxi-4-bifenilil)-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; 1-(2,4’-dicloro-3’,5-dimetoxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2,3’-dicloro-5’-fluor-5-metoxi-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida; 1-(2-cloro-5-metoxi-3’-(trifluormetil)-4-bifenilil)-N- 3-isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina- 6(2H)-sulfonamida; e 1-(2-fluor-3’,5-dimetoxi-4’-metil-4-bifenilil)-N-3- isoxazolil-2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-6(2H)- sulfonamida, e em que cada um dos compostos é um atropoisômero P.
16. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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