JP6742331B2 - 二環式ケトンスルホンアミド化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、電位開口型ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、特にＮａｖ １．７のインヒビターであって、ナトリウムチャネルの阻害によって治療可能な疾患、例えば疼痛障害などの治療に有用である化合物を提供する。本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
米国医学研究所の２０１１年報告書では、米国において人口のおよそ３０％である１億人の成人が慢性痛を患っていると推定されている（Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ， Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ， “Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３−２４）。慢性痛は、定義によれば、痛み経路におけるニューロン：末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳のペインマトリクス（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）中のニューロン、及び／または脳幹中のニューロンの異常な電気的スパイクに関係する。これらのニューロンの発火は、多様な受容体、酵素、及び成長因子によって調節及び制御されるが、ほとんどのニューロンにおいては、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウムイオンの流入によって電気的スパイクの急速な立ち上がりが生じる（Ｈｉｌｌｅ Ｂ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．： Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ， ３ｒｄ Ｅｄ． ２００１）。電位開口型ナトリウムチャネルには９つの異なるアイソフォーム（Ｎａｖ １．１〜Ｎａｖ １．９）があり、ニューロンならびに心筋及び骨格筋を含めた組織において異なる発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ， “Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，” Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４， ２００１； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ． ａｎｄ， Ｂｏｏｒｍａｎ， Ｊ． “Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ； ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ” Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５：５２９−５３７， ２００５）。
Ｎａｖ１．１及びＮａｖ１．２は脳で高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｃ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． （２００４） ２７９ （４４） ：４６２３４−４１）、正常な脳機能に不可欠である。おそらくこれらのチャネルは抑制性ニューロンで発現されるので、ヒトにおけるＮａｖ １．１変異に起因する何らかの機能の喪失が癲癇を引き起こしている（Ｙｕ， Ｆ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２００６）， ９ （９） １１４２−１１４９）。Ｎａｖ１．１は末梢神経系においても発現されており、末梢におけるＮａｖ１．１の阻害が痛みを軽減し得る。したがって、Ｎａｖ１．１の阻害が痛みの治療に有用であり得る一方で、不安及び過剰な興奮性をもたらす可能性があり、望ましくない場合もある。Ｎａｖ１．３は主に胎児中枢神経系で発現され、ラットにおいて神経損傷の後で発現が上方制御されることが認められた（Ｈａｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２０３０） ２３（２６）：８８８１−８８９２）。Ｎａｖ１．４は主に骨格筋で発現される。この遺伝子及びその生成物の変異は、麻痺をはじめとして、筋機能に大きな影響を及ぼす（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．， Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２００３）， （９）：７６９−７７０）。Ｎａｖ１．５は主に、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維をはじめとする心筋細胞で発現される。心臓活動電位の急速な立ち上がり及び心組織中の急速なインパルス伝導はＮａｖ１．５チャネルの開口に起因する。Ｎａｖ１．５の変異は、ＱＴｃ延長、ブルガダ症候群（ＢＳ）、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）をはじめとする不整脈症候群を引き起こしている（Ｌｉｕ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ （２００３）， ３（３）：１７３−１７９）。Ｎａｖ１．６は中枢及び末梢神経系全体にわたって発現される広く分布した電位開口型ナトリウムチャネルである。Ｎａｖ１．８は主に末梢神経系の知覚神経節、例えば後根神経節などで発現される。ヒトにおいて疼痛反応の変化をもたらすＮａｖ１．８変異は特定されていない。Ｎａｖ１．８は、テトロドトキシンによる阻害に非感受性であるという点で、ほとんどのニューロンＮａｖアイソタイプとは異なる。Ｎａｖ１．９もＮａｖ１．８と同様に、主に後根神経節ニューロンで発現されるテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ （１９９８）， ９５（１５）：８９６３−８９６８）。
いくつかの独立した遺伝子研究からの最近の証拠は、テトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムイオンチャネルＮａｖ １．７（ＳＣＮ９Ａ）が痛みを感知するために必要であることを示している。重度の慢性痛の稀な遺伝型、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛症は、Ｎａｖ １．７の活性を増加させる変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ． Ｒ．， Ｂａｋｅｒ Ｍ． Ｄ．， Ｐａｒｋｅｒ Ｋ． Ａ．， Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， “ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，” Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４， ２００６； Ｙａｎｇ Ｙ．， Ｗａｎｇ Ｙ．， Ｌｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． ４１：１７１−１７４， ２００４； Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ． Ｐ． Ｈ．， ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ． Ｈ． Ｍ．， Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．， Ｔａｉｅｂ Ａ．， ｅｔ ａｌ．， “ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，” Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８）。逆に、２つの個別の臨床研究により、遺伝子疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）の根本原因は、タンパク質を切断して機能を破壊する変異によるＮａｖ １．７の機能の喪失であることが確認された（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．， Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． “Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，” Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８， ２００６； Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ． Ｐ．， ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ． Ｌ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． “Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，” Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９， ２００７）。この疾患はメンデル劣性の形で１００％の浸透度で遺伝される。ＣＩＰに関連する表現型は極度のものであり、罹患者は無痛の火傷、出産、虫垂炎、及び骨折を経験しており、また、刺針または腱圧迫などの痛みの臨床測定に対して非感受性であると報告されている。しかし、感覚、運動、自律神経、及び他の測定された機能は正常であり、異常が報告されているのは無嗅覚症（臭いを感じない）のみである。これらの研究は、痛み経路中の多くの可能性のある標的の中でも、Ｎａｖ １．７が痛みの知覚に不可欠な１つ以上の制御ポイントを支配することを示している。
非選択的ナトリウムチャネルインヒビター、例えばリドカイン、メキシレチン、及びカルバマゼピンなどは、神経障害痛をはじめとする慢性痛に臨床効果を示すが、おそらくは痛み経路外のナトリウムチャネルへの影響のために、投与量及び用法が制限されている。リドカインは医師が小手術に用いる局所麻酔薬である。歯科医院で定番のノボカインも同様である。しかし、これらの化合物は様々なナトリウムチャネルのサブタイプを区別せず、全身性鎮痛剤としての使用には不適切となっている。「Ｎａｖ１．７を遮断するが同時にＮａｖ１．５も遮断する薬剤を与えた場合、患者は心不全で死亡する。完全に無痛の死であるが、それでも患者は死亡する」と、イオンチャネルを遮断する毒を研究するオーストラリアのクイーンズランド大学教授Ｇｌｅｎｎ Ｆ． Ｋｉｎｇは述べている。したがって、Ｎａｖ１．７への、特にＮａｖ１．５に優先する選択性が望まれる。研究者はＮａｖ１．７のみの活性を阻害または遮断する分子を発見するために努力を注いできた。この問題を悪化させることに、電位開口型ナトリウムチャネルタンパク質の各サブタイプの素性、すべての位置、すべての機能及び／または三次構造は知られていないか、または完全に理解されていない。
したがって、多くの研究者がＮａｖ１．７の低分子インヒビターを同定しようと試みている。例えば、Ｃｈａｆｅｅｖらは、米国特許第８，１０１，６４７号で、痛みなどのナトリウムチャネル媒介性疾患の治療及び／または予防のためのスピロ−オキシインドール化合物を開示している。国際公開第ＷＯ ２０１３／１３４５１８号及び第ＷＯ ２０１４／２０１２０６号は、本発明のスルホンアミド誘導体とは異なるスルホンアミド誘導体を開示している。このように、痛みを治療するための、少なくともＮａｖ１．５に優先して選択的なＮａｖ１．７インヒビターを同定する必要性が存在する。本発明は、少なくともＮａｖ１．５に優先するＮａｖ １．７の選択的インヒビターである化合物を提供する。
米国特許第８，１０１，６４７号明細書 国際公開第２０１３／１３４５１８号 国際公開第２０１４／２０１２０６号
Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ， Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ， "Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ"， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３−２４ Ｈｉｌｌｅ Ｂ， Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．： Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ， ３ｒｄ Ｅｄ． ２００１ Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ， "Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，" Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−８９４， ２００１ Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ． ａｎｄ， Ｂｏｏｒｍａｎ， Ｊ． "Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ； ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ" Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５：５２９−５３７， ２００５ Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｃ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． （２００４） ２７９ （４４） ：４６２３４−４１ Ｙｕ， Ｆ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２００６）， ９ （９） １１４２−１１４９ Ｈａｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２０３０） ２３（２６）：８８８１−８８９２ Ｔａｍａｏｋａ Ａ．， Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２００３）， （９）：７６９−７７０ Ｌｉｕ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ （２００３）， ３（３）：１７３−１７９ Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ （１９９８）， ９５（１５）：８９６３−８９６８ Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ． Ｒ．， Ｂａｋｅｒ Ｍ． Ｄ．， Ｐａｒｋｅｒ Ｋ． Ａ．， Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ．， "ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，" Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７−７７４， ２００６ Ｙａｎｇ Ｙ．， Ｗａｎｇ Ｙ．， Ｌｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， "Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，" Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． ４１：１７１−１７４， ２００４ Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ． Ｐ． Ｈ．， ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ． Ｈ． Ｍ．， Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．， Ｔａｉｅｂ Ａ．， ｅｔ ａｌ．， "ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，" Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３−１３３８ Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．， Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ， Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． "Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，" Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４−８９８， ２００６ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ． Ｐ．， ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ． Ｌ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． "Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，" Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１−３１９， ２００７
実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供するが、
Figure 0006742331
Figure 0006742331
 であり、
Ｒ１は５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、または５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、−Ｃ２−６アルケニル−Ａ、−Ｃ２−６アルキニル−Ａ、または−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａから選択される１〜５個のＲ６置換基で置換されており；
Ｒ３は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
Ｒ４は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
Ａは４〜９員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキル基であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢまたは−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；
Ｂは５〜６員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３〜５員シクロアルキル基であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個のＲ８置換基で置換されており；
各Ｒａは独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各ｍは独立して０、１、２、３または４である。
実施形態１ａにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ａの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｂにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｂの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｃにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｃの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｄにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｄの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｅにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｅの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｆにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｆの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｇにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｇの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｈにおいて、本発明は、
Figure 0006742331
 である式（Ｉ）−ｈの化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１ｉにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供するが、
Figure 0006742331
Figure 0006742331
 であり、
Ｒ１は５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、または５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、−Ｃ２−６アルケニル−Ａ、−Ｃ２−６アルキニル−Ａ、または−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａから選択される１〜５個のＲ６置換基で任意により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
Ａは４〜９員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキル基であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢまたは−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；
Ｂは５〜６員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３〜５員シクロアルキル基であり、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個のＲ８置換基で置換されており；
各Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各ｍは独立して０、１、２、３または４である。
実施形態２において、本発明は、各Ｒ２が６員アリールまたは６員ヘテロアリール基である実施形態１、１ａ〜１ｉのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態２ａにおいて、本発明は、各Ｒ２がフェニルである実施形態１、１ａ〜１ｉのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態２ｂにおいて、本発明は、各Ｒ２がピリジニルである実施形態１、１ａ〜１ｉのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態３において、本発明は、各Ｒ２が独立して−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａから選択される１〜３個のＲ６置換基で置換されている実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態３ａにおいて、本発明は、前記Ｒ６の−（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａ基において、Ａがフェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される環であり、環が独立してクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；各Ｒｂが独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｍが０または１である実施形態３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態３ｂにおいて、本発明は、前記Ｒ６の−Ｃ２−６アルキニル−Ａ基において、Ａがクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されているＣ３−８シクロアルキル環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル環などである実施形態３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態３ｃにおいて、本発明は、前記Ｒ６の−（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａ基において、Ａがフェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される環であり、環が独立してクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；各Ｒｂが独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｍが０または１である実施形態３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態４において、本発明は、Ｒ２が
（ａ）環Ｄに対してオルトであり、メチル、メトキシまたはエトキシから選択されるＲ６；
（ｂ）環Ｄに対してメタであり、メチル、Ｆ、またはＣｌから選択されるＲ６；及び
（ｃ）環Ｄに対してパラであり、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されているフェニルまたはピリジル環から選択されるＲ６；
を含む３個のＲ６置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル環である、実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｃのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態４ａにおいて、本発明は、環Ｄに対してオルトの前記Ｒ６がメトキシである、実施形態４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態４ｂにおいて、本発明は、環Ｄに対してメタの前記Ｒ６がＦまたはＣｌである、実施形態４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態４ｃにおいて、本発明は、環Ｄに対してパラの前記Ｒ６がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、または−ＣＦ３から選択される１〜３個のＲ７置換基で置換されているフェニルである、実施形態４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態４ｄにおいて、本発明は、Ｒ２が
（ａ）環Ｄに対してオルトであり、メチル、メトキシまたはエトキシから選択されるＲ６；
（ｂ）環Ｄに対してメタであり、不在、メチル、Ｆ、またはＣｌから選択されるＲ６；及び
（ｃ）環Ｄに対してパラであり、ハロ、フェニル環、またはピリジル環から選択されるＲ６；
を含む３個のＲ６置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル環であり、前記フェニル環またはピリジル環のそれぞれがＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されている、実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｃのいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態５において、本発明は、Ｒ２がフェニル環である実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、４ａ〜４ｄに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態５ａにおいて、本発明は、式（Ｉ）の前記化合物が以下の式を有する実施形態５に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
Figure 0006742331
実施形態５ｂにおいて、本発明は、Ｒ２がピリジニル環である実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｃ、４ａ〜４ｄに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態６において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれが独立してＨまたはメチルから選択される、実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｃ、４ａ〜４ｄ、５、５ａ〜５ｂに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７において、本発明は、Ｒ１が５〜６員ヘテロアリール基である実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｃ、４ａ〜４ｄ、５、５ａ〜５ｂ、６に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ａにおいて、本発明は、前記Ｒ１がイソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、またはピリミジニル環であり、環が非置換であるか、またはハロもしくは−Ｃ１−６アルキルから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｂにおいて、本発明は、前記Ｒ１が
Figure 0006742331
 であり、環が非置換であるか、またはハロもしくは−Ｃ１−６アルキルから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｃにおいて、本発明は、前記Ｒ１が非置換
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｄにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｅにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｆにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｇにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｈにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｉにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｊにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｋにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｌにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態７ｍにおいて、本発明は、Ｒ１が非置換または独立してハロまたは−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている
Figure 0006742331
 である、実施形態７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態８において、本発明は、以下から選択される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−（５Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−（５Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−（５Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−（５Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−（５Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−（５Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−（７Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−（７Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−（７Ｓ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−（７Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−（７Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−（７Ｒ）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−Ｎ−３−イソオキサゾリル−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４’−（ジフルオロメチル）−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−（ジフルオロメチル）−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−（ジフルオロメチル）−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｍ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド；及び
Ｍ−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施形態９において、本発明は、以下から選択される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｒａｃ−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
Ｐ−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；及び
Ｐ−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド
実施形態９ａにおいて、本発明は、以下から選択される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；及び
１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド
実施形態１０において、本発明は、実施形態８及び９〜９ａで列挙した化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１１において、本発明は、実施形態８及び９〜９ａで列挙した個々の化合物のＰアトロプ異性体を単独で、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１２において、本発明は、実施形態８及び９〜９ａで列挙した個々の化合物のＭアトロプ異性体を単独で、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。
実施形態１３において、本発明は、実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、４ａ〜４ｄ、５、５ａ〜５ｂ、６、７、７ａ〜７ｍ、８、９〜９ａ、１０、１１、１２のいずれか１つに記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩、及び医薬品として許容可能な添加物を含む医薬組成物を提供する。
実施形態１４において、本発明は痛み、咳、または痒みの治療方法を提供するが、この方法は、必要としている患者に、治療有効量の実施形態１、１ａ〜１ｉ、２、２ａ〜２ｂ、３、４ａ〜４ｄ、５、５ａ〜５ｂ、６、７、７ａ〜７ｍ、８、９〜９ａ、１０、１１、１２、またはその医薬品として許容可能な塩のいずれか１つに従う化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を投与することを含む。
実施形態１５において、本発明は、痛みが慢性痛、急性痛、神経障害痛、関節リウマチに伴う痛み、骨関節炎に伴う痛み、癌に伴う痛み、癌、または糖尿病に伴う痛みから選択される実施形態１４の方法を提供する。
実施形態１６において、本発明は、咳がウイルス感染後の咳、ウイルス性の咳、急性ウイルス性の咳から選択される実施形態３０の方法を提供する。Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ． ｅｔ． ａｌ．， “Ｔｈｅ ＮａＶ１．７ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ： ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏ ｍａｎ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２０１３）， １４， ４９−６２を参照。
実施形態１７において、本発明は、上記した式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。副実施形態において、前記方法は下記のスキームＡのいずれかに記載する通りである。
実施形態１８において、本発明は、上記した式（Ｉ）の化合物の調製方法で用いる中間体化合物を提供する。副実施形態において、前記中間体化合物は下記のスキームＡに記載する通りである。
本発明は、上記で規定した式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を含む医薬組成物、ならびに式（Ｉ）の化合物、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩を用いた疾患及び／または病態、例えば痛みなどの治療方法も提供する。
用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、こうした基は一般にＣ１−８アルキルとして表される。
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素を有し、１個以上のハロ基で置換された直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。ハロＣ１−６アルキル基の代表例としては、臭化メチル（−ＣＨ２Ｂｒ）、２−フルオロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２Ｃｌ）、３−ヨードイソプロピル、４−フルオロブチルなどが挙げられる。典型的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、こうした基は一般にＣ１−８アルキルとして表される。
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素を有し、１個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。ヒドロキシＣ１−６アルキル基の代表例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、３−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチルなどが挙げられる。典型的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、こうした基は一般にＣ１−８アルキルとして表される。
用語「アルコキシ」は酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ及びイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基はＣ１−８アルコキシである。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「アルケニル」は１個以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基はＣ２−８アルケニルである。
用語「アルキニル」は１個以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）及びブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基はＣ２−８アルキニルである。
用語「シクロアルキル」は環式非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基である。
用語「パーフルオロアルキル」は水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基はＣ１−８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の例は−ＣＦ３である。
用語「アシル」はヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される。
用語「アリール」は環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は６〜１３員環である。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ原子」は酸素、窒素または硫黄原子を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、アリール基の１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された環式芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する５及び６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子の１個以上がヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は１個以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する５及び６員環であるヘテロシクロアルキル基が特に一般的である。
環式基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、２つ以上の環を含むことができることにも留意されたい。例えば、ナフチル基は縮合二環式系である。本発明は、架橋原子を有する環基またはスピロ配置を有する環基を含むことも意図する。
任意により１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル（ｐｙｒｉｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、及びピラジニルである。
任意により１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和５〜８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルである。さらなる例示的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル（ｏｘａｄｉｚａｏｌｙｌ）、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリザオリル（ｔｒｉｚａｏｌｙｌ）、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルである。
さらなる例示的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルである。
さらなる例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及び１，２，４−トリアゼピニルである。
さらなる例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。
任意により１〜４個のヘテロ原子を有する、２つの縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和５及び／または６員環からなる例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
環式基は２つ以上の形で別の基と結合していてよい。特定の結合配置を指定しない場合、すべての可能な配置を意図する。例えば、用語「ピリジル」は２−、３−、または４−ピリジルを含み、用語「チエニル」は２−、または３−チエニルを含む。
用語「非置換」は分子または基上の水素原子を意味する。用語「置換」は、分子または基上の水素原子が基または原子で置き換えられていることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、ここで、各Ｒｘは独立して水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、Ｒｘ基は窒素原子とともに結合して環を形成し得ることに留意されたい。
用語「オキソ」は、置換基として用いる場合、＝Ｏ基を意味し、一般的には炭素原子に結合している。
水素原子を置換する基または原子は置換基とも呼ばれる。
任意の特定の分子または基は、置換することのできる水素原子の数に応じて１つ以上の置換基を有することができる。
記号「−」は共有結合を表し、ラジカル基において別の基との結合点を示すために用いることもできる。化学構造において、この記号は一般に分子中のメチル基を表すのに用いられる。
用語「治療有効量」は、特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状を寛解、軽減もしくは除去する、または特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状の発症を防止または遅延する化合物の量を意味する。
本発明の化合物は治療有効量で患者に投与される。化合物は単独で、または医薬品として許容可能な組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、化合物または組成物は、例えばボーラス注入によって一度に投与することができるか、例えば一連の錠剤などによって複数回にわたって投与することができるか、または例えば経皮送達を用いるなどある時間にわたって実質的に均一に送達することができる。化合物の投与量は時間とともに変化させることができることにも留意されたい。
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬剤活性化合物とともに投与することができる。他の薬剤活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは病態、または異なる疾患もしくは病態を治療することを意図したものとすることができる。患者に複数の薬剤活性化合物を与えようとする、または与えている場合、化合物を同時に、または順に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は１つの錠剤に存在してもよく、別々の錠剤に存在してもよく、別々の錠剤は同時にまたは任意の順に投与することができる。さらに、組成物は異なる形態であり得ると認識されるべきである。例えば、１種以上の化合物が錠剤によって送達され得る一方で、別の化合物は注入によって、またはシロップとして経口的に投与される。すべての組合せ、送達方法及び投与順序を企図する。
本発明の化合物は、Ｎａｖ １．７によって媒介される疾患及び／または病態、例えば痛み、慢性的な咳または痒みなどの治療のための医薬品の製造に用いられ得る。
痛みは一般に、痛みの継続時間に基づいて慢性痛及び急性痛という主な種類に分類される。一般に、慢性痛は３か月よりも長い間続く。慢性痛の例としては、関節リウマチ、骨関節炎、腰仙部神経根症または癌に伴う痛みが挙げられる。慢性痛には特発性疼痛も含まれ、これは原因が特定されない痛みである。特発性疼痛の例は線維筋痛症である。
別の種類の痛みは侵害性疼痛である。侵害性疼痛は、極めて有害な現象、例えば熱的、機械的または化学的刺激に反応する末梢神経線維の刺激によって引き起こされる。
さらに別の種類の痛みは神経障害性疼痛である。神経障害性疼痛は、神経系の一部に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる痛みである。幻肢痛は神経障害性疼痛の一種である。幻肢痛では、体がすでに存在しない体の一部から痛み感知する。例えば、脚を切断した人が、脚はすでに存在しないにもかかわらず脚の痛みを感じることがある。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬品として許容可能な塩を用いた本発明によって提供される治療方法の一実施形態において、疾患は慢性痛である。別の態様では、慢性痛は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌または化学療法誘発性疼痛、慢性背痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、及び片頭痛、原発性肢端紅痛症、ならびに発作性激痛症に関連するが、これらに限定されない。Ｎａｖ １．７の他の適応症としては、鬱病（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．， ５０４：６８０−６８９ （２００７））、双極性及び他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ， Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ４：７５−８３ （２００７））、癲癇（同文献及びＧｏｎｚａｌｅｚ， Ｔｅｒｍｉｎ， Ｗｉｌｓｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２９：１６８−１９２ （２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７ ：９３２−９４１ （２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ， Ｎｅｕｒｏｎ ３９ ：１０９−１２０ （２００３）； Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２７ ：６４５−６５６ （２００７））、レストレスレッグス症候群、運動失調症、振戦、筋力低下、ジストニア、破傷風（Ｈａｍａｎｎ Ｍ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． １８４（２）：８３０−８３８， ２００３）、不安、鬱病（ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ． Ｃ， ｅｔ． ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ． ７（６）：６２９−６３８， ２００８）、学習及び記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ Ｄ． Ｓ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １２０（２）：２２９−２４０， ２００６）、心不整脈及び細動、収縮性、うっ血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ．， ｅｔ． ａｌ．， ．Ｊ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ４２（３）：４６９−４７７， ２００７）、統合失調症、脳卒中後の神経保護、薬物及びアルコール乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ． Ｃ．， ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７−４７， ２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ Ｄ． Ｙ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ９（７）：７５５−７６４， ２００７）、ならびに癌（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．， ｅｔ． ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９， Ｊａｎ ２８ （ｅｐｕｂ））が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、急性及び／または慢性の炎症性及び神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管及び非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症症状、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏症及びアロディニア、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏症及びアロディニア、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸もしくは血管領域の内臓運動の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍形成、十二指腸潰瘍、下痢、壊死剤によって誘発される胃病変、発毛、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の治療方法に関し、本発明による化合物の投与ステップを含む。治療される痛みの好ましい種類は慢性神経障害性疼痛である。治療される痛みの別の好ましい種類は慢性炎症性疼痛である。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、痛みを治療するために用いられる他の化合物と組み合わせて用いることができる。そのような他の化合物の例としては、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチン及びプレガバリンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる化合物を含有する医薬品の分類の例としては、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤及びオピオド（ｏｐｉｏｄ）鎮痛薬が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病、肥満症を治療するために、及び／または減量を促進するためにも用いられ得る。
本発明の化合物は他の薬剤活性化合物と組み合わせて用いられ得る。用語「薬剤活性化合物」は生物学的製剤、例えばタンパク質、抗体及びペプチボディなどを含み得ることに留意されたい。
本発明の一態様は別々に投与され得る薬剤活性化合物と組み合わせた疾患／病態の治療を企図するので、本発明はさらに、別々の医薬組成物をキットの形で１つにまとめることに関する。キットは、本発明の化合物、及び第２の医薬化合物という２つの別々の医薬組成物を含む。キットは、別々の組成物を入れるための容器、例えば分包ボトルまたは分包ホイル小包などを含む。容器の別の例としては、シリンジ、箱及び袋が挙げられる。典型的には、キットはこれらの別々の構成要素の使用説明を含む。キット形態は、別々の構成要素を異なる投与形態（例えば経口及び非経口）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または組合せの個々の構成要素のタイトレーションを処方医または獣医が所望する場合に特に有利である。
そのようなキットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界において良く知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明のプラスチック材料によるホイルで覆われた比較的硬い材質のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは包装される錠剤またはカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルがくぼみに入れられ、くぼみが形成された方向とは反対側のホイルの面で比較的硬い材質のシートがプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートとの間のくぼみに封入される。シートの強度は、手作業でくぼみに圧力を加え、それによって、くぼみの位置のシートに開口部が形成されることによって、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるようにするのが好ましい。そして、錠剤またはカプセルはその開口部から取り出すことができる。
例えば錠剤またはカプセルの隣に数字が記載されており、指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日に数字が対応しているという形で、キットに記憶補助を設けることが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば「第１週、月曜日、火曜日、…など、第２週、月曜日、火曜日、…」などのように、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は容易に明らかであろう。「１日用量」は、所定の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセルまたは複数の丸薬もしくはカプセルとすることができる。また、本発明の化合物の１日用量は１つの錠剤またはカプセルからなることができる一方で、第２の化合物の１日用量は複数の錠剤またはカプセルからなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこのことを反映し、活性剤の正しい投与に役立つべきである。
本発明の別の特定の実施形態では、意図した使用の順で１回ずつ１日用量を分注するように設計されたディスペンサーが提供される。レジメンへのコンプライアンスをさらに容易とするように、ディスペンサーに記憶補助が備えられていることが好ましい。そのような記憶補助の例は分注された１日用量の回数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量が服用された日付を表示する、及び／または次の用量の服用をすべき時を知らせる液晶表示器または可聴リマインダーシグナルに接続された電池式マイクロチップメモリである。
本発明の化合物、及び必要であれば他の薬剤活性化合物は、経口、経直腸、腸管外（例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば粉末、軟膏もしくは液滴）で、または口腔内もしくは鼻内スプレーとしてのいずれかによって患者に投与することができる。薬剤活性剤を投与するために当業者によって用いられるすべての方法を企図する。
腸管外注入に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、及び滅菌注入用溶液もしくは分散液中に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油など）及び注入用有機エステル、例えばエチルオレエートなどが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には所要の粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物はアジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤なども含有し得る。微生物汚染は様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止することができる。等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって、注入用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な通例の添加物（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、または（ａ）賦形剤もしくは増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸など；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなど；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど；（ａ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなど；（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイトなど；ならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、もしくはこれらの混合物と混合される。カプセル、及び錠剤の場合、これらの剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物が、ラクトース、すなわち乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの添加物を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物としても用いられ得る。
錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬、及び顆粒などの固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び当該技術分野において公知の他のものなどとともに調製することができる。乳白剤をさらに含んでもよく、腸管のある部分において活性化合物または複数の活性化合物を徐放的に放出するような組成物とすることもできる。用いることのできる包埋組成物の例は高分子物質及びワックスである。活性化合物は、適切であれば、１種以上の上述の添加物とともにマイクロカプセル形態とすることもできる。
経口投与のための液体剤形としては、医薬品として許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ種子油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
そのような不活性希釈剤の他に、組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、ならびに芳香剤なども含むことができる。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
経直腸投与のための組成物は好ましい座薬であり、本発明の化合物を好適な非刺激性の添加物または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどと混合することによって調製することができ、通常の室温では固体であるが、体温では液体であり、そのため、直腸または膣腔内で融解して活性成分を放出する。
本発明の化合物の外用投与のための剤形としては、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が挙げられる。活性化合物または適合する化合物は、滅菌条件の下で生理学的に許容可能な担体、及び任意の保存剤、緩衝剤、または必要とされる場合の噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、粉末、及び溶液も本発明の範囲内であると企図する。
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する通常の成人では、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が典型的には十分である。用いることのできる具体的な投与量及び投与量範囲は、患者の要件、治療されている病態または疾患の重症度、及び投与されている化合物の薬理活性をはじめとする複数の因子に左右される。特定の患者に対する投与量範囲及び最適投与量の決定は当業者の技能の範囲内である。
本発明の化合物は、医薬品として許容可能な塩、共結晶、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機及び有機塩のことをいう。塩は、化合物の最後の単離及び精製中にインサイチュで、または遊離塩基もしくは遊離酸形態の精製化合物を好適な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別途反応させ、そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチエート（ｐａｌｍｉｔｉａｔｅ）、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに限定はしないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどをはじめとする非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ６６： １−１９ （１９７７）を参照。
本発明の化合物の医薬品として許容可能なエステルの例としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、及びベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般に用いられる。本発明の化合物のエステルは当該技術分野において公知の方法に従って調製され得る。
本発明の化合物の医薬品として許容可能なアミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、及び二級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。二級アミンの場合、アミンは少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３一級アルキルアミン、及びＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されるアミドが一般に用いられる。本発明の化合物のアミドは当業者に公知の方法に従って調製され得る。
用語「プロドラッグ」はインビボで変化して本発明の化合物を生成する化合物を意味する。この変化は様々な機構によって、例えば血中での加水分解などを経て発生し得る。Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７によってプロドラッグの使用の説明が提供されている。
例として、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立して自然発生Ｌ−アミノ酸から選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去で生じるラジカル）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成することができる。
さらに、本発明の化合物がスルホンアミド部分を含む場合、プロドラッグは、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの基によるスルホンアミドＮ（Ｈ）の置換によって形成することができる。
本発明の化合物はプロドラッグの互変異性形態も含む。
本発明の化合物は非対称またはキラル中心を含み、そのため、異なる立体異性形態で存在し得る。化合物のすべての立体異性形態、及びラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物は本発明の一部を形成すると企図する。さらに、本発明はすべての幾何及び位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シス及びトランス形態（それぞれＳ及びＥとして示される）の両方、ならびに混合物が企図される。
立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物などは、それらの物理化学的な違いに基づいて、公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／または分別晶出などによって、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーも、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。
一般式（Ｉ）の化合物はアトロプ異性体の形態でも存在し得る。アトロプ異性体は同一の構造式を有する化合物であるが、単結合周りの回転がこの単結合のいずれかの側での大きな立体障害により制限されることに起因する特定の立体配置を有する。アトロプ異性はステレオジェニック要素、例えば非対称炭素などの存在に依存しない。同一ペアの２つのアトロプ異性体を明確に指定することを可能とするために、用語「Ｐアトロプ異性体」または「Ｍアトロプ異性体」を本明細書で用いる。例えば、下記の構造を有する実施例２８の以下の化合物は、キラルカラムによって、アトロプ異性体、実施例２８−Ｐ及び実施例２８−Ｍのペアに分離することができる。
Figure 0006742331
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、及び医薬品として許容可能な溶媒、例えば水（水和物）、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得る。本発明は溶媒和及び非溶媒和形態の両方を企図及び包含する。
本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体を企図する。例えば、テトラゾール部分の互変異性形態のすべてが本発明に含まれる。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。互変異性の他の例は以下である。
Figure 0006742331
当業者であれば、本明細書に含まれる化合物名及び構造は化合物の特定の互変異性体に基づいている場合があることを理解するであろう。特定の互変異性体のみについての名称及び構造を用いる場合があるが、特に明記しない限り、すべての互変異性体が本発明に包含されることを意図する。
本発明は、実験室の技術、例えば合成化学者に公知のものなどを用いてインビトロで合成されるか、またはインビボ技術を用いて、例えば代謝、発酵、消化などによって合成される化合物を包含することも意図する。本発明の化合物はインビトロ及びインビボ技術の組合せを用いて合成され得ることも企図する。
本発明は同位体標識化合物も含むが、これは１個以上の原子が天然で通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということを除いて、本明細書に列挙したものと同一の化合物である。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどが挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は１個以上の水素原子の代わりに１個以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。
上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃによる同位体は、調製及び検出が簡単なので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどでの置換は、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらすことができ、それゆえに、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。
本発明の化合物は、結晶状態及び非晶質状態を含めた様々な固体状態で存在し得る。本化合物の多形とも呼ばれる異なる結晶状態、及び非晶質状態を本発明の一部として企図する。
本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。用語「脱離基」（「ＬＧ」）は一般に、求核試薬によって置換可能な基のことをいう。そのような脱離基は当技術分野において公知である。脱離基の例としては、ハライド（例えばＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート）、スルフィド（例えばＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えばアルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で述べたすべての特許及び他の刊行物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
以下で提供する実施例は本発明の特定の実施形態を例示する。これらの実施例は典型となることを意図しており、いかなる形であろうと特許請求の範囲を限定することを意図してはいない。
液体に関してパーセント（％）を用いる場合、溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体について用いる場合は、固体組成物に対するパーセントである。販売業者から入手した材料は一般にそれ以上精製せずに用いた。空気または水分との反応性の高い試薬が関与する反応は一般に窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出で測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、１．５ｍＬ／ｍｉｎで１５分の間に０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５〜１００％；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎで１２分の間に０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを１０〜９０％）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）。シリカゲルクロマトグラフィーは一般に予充填シリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ， Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデンまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ， Ｌｉｎｃｏｌｎ， ＮＥ）で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度にてＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）またはＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。すべての観察されたプロトンは、適切な指定の溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）として報告する。データは次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数、及びプロトンの数。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）ＬＣ／ＭＳで２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）によって測定した。
以下の略号が本明細書で用いられる場合がある。
Figure 0006742331
Figure 0006742331
Figure 0006742331
全般的な合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す全般的な反応スキームで記述される方法によって作製することができる。
特に明記しない限り、これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）などの販売業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などの参照文献に記載されている手順に従う当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示にすぎず、これらのスキームへの様々な変更が可能であり、本開示を参照した当業者は思いつくであろう。出発材料及び中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望であれば、限定はしないが濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどをはじめとする従来の技術を用いて単離及び精製され得る。そのような材料は物理定数及びスペクトルデータをはじめとする従来の手段を用いて同定され得る。
異なる記載がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧において約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくは約室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で生じる。
発明の概要で規定した式（Ｉ）の化合物ならびにその亜属、すなわち式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、以下で例示及び記載するように調製することができる。
Figure 0006742331
ステップ１：アルキル化ステップ。ステップ１において、ケトン、例えば出発材料１など（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は発明の概要で規定した通り、例えばＨまたはメチルなどであり、ＰＧはアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基またはベンジル（Ｂｎ）基などである）を、塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫなどの存在下、有機溶媒、例えばエーテル性溶媒、例えばＴＨＦなどの中で、−７８℃〜室温にて、化合物２、例えばメチル３−メトキシアクリレートなどと反応させて中間体化合物３を形成することができる。
ステップ２：環形成ステップ。中間体化合物３を、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの存在下、塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下、様々な溶媒、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＥなどの中で、高温、例えば室温〜１００℃などにて、アミン試薬４と反応させて化合物５を形成することができる。
ステップ３：脱保護ステップ。化合物５を、溶媒、例えばＴＨＦ、塩化メチレン、ＣＣｌ４などの中で、もしくは無溶媒で、周囲温度にて、脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸などのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）除去剤と反応させて、または代替として、炭素及び水素ガスの存在下、溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、もしくはＴＨＦなどの中で、ベンジル保護基（Ｂｎ）除去剤との反応、例えばパラジウムでの水素化分解などにより、化合物６を形成することができる。
ステップ４：スルホン化ステップ：化合物６を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下、様々な溶媒、例えばアセトニトリルまたはベンゾニトリルなどの中で、高温、例えば１３０℃などにて、スルホンアミド中間体化合物７、例えばＮ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミドなどと反応させてラセミ化合物８を形成することができる。
ステップ５：分離ステップ：ラセミ化合物８を、溶媒、例えば３５％メタノールなどの中で、キラルカラム、例えばキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム）などによってアトロプ異性体８Ｐ及び８Ｍのペアに分離することができる。
クロスカップリングステップ：
スキームＡの中で、化合物８はさらなる置換を含み得る。そのような化合物８は、スキームＡ中にクロスカップリングステップを追加することによって調製することができる。
一実施形態において、そのようなクロスカップリングステップはアミノ試薬化合物４の調製において行うことができる。式
Figure 0006742331
 （式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；Ｘ２はＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６はメチル、エトキシ、もしくはメトキシ）であり；Ｘ３はＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６はハロ、もしくはハロＣ１−６アルキル）であり；Ｘ４はＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、もしくは−ＣＨ２Ｆ）であり；Ｘ５はＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはメチル）である）を有する化合物４が市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。
Ｘ３がＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６は−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、もしくは−Ｃ２−６アルキニル−Ａ）である上記の式４−１の化合物（以下、化合物４−２）は、以下の通りクロスカップリングステップを行うことによって調製することができる。
Figure 0006742331
 同様に、Ｘ４がＣＨまたはＣＲ６（例えばＲ６は−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、もしくは−Ｃ２−６アルキニル−Ａ）である上記の式４−１の化合物（以下、化合物４−３）は、以下の通りクロスカップリングステップを行うことによって調製することができる。
Figure 0006742331
具体的には、上記の式４−２及び４−３の化合物の調製において、式ＮＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ２は
Figure 0006742331
 であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｚはハロ、例えばブロモなどとすることができる）を有する出発材料を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃〜８０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて式４−２または４−３の化合物を形成することができる。
別の実施形態では、スキームＡのステップ２、３、４、または５のいずれかの後にそのようなクロスカップリングステップを行うことができる。例えば、以下のようにスキームＡのステップ３（脱保護ステップ）の後、ステップ４（スルホン化ステップ）の前に、そのようなクロスカップリングステップを行うことができる。
Figure 0006742331
具体的には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ３がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ３の生成物である化合物６を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃〜８０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ３がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物６−１を形成することができる。
Figure 0006742331
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ４がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ３の生成物である化合物６−２を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃〜８０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ４がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物６−３を形成することができる。
あるいは、以下のようにスキームＡのステップ４（スルホン化ステップ）の後、ステップ５（分離ステップ）の前に、そのようなクロスカップリングステップを行うことができる。
Figure 0006742331
具体的には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ３がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ４の生成物である化合物８を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃〜８０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ３がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物８−１を形成することができる。
Figure 0006742331
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ４がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ４の生成物である化合物８−２を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃〜８０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ４がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物８−３を形成することができる。
さらに代替として、以下のようにスキームＡのステップ５（分離ステップ）の後、そのようなクロスカップリングステップを行うことができる。
Figure 0006742331
具体的には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ３がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ５の生成物である化合物８Ｐを、触媒、例えば１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド及びＣｕＣｌなどの存在下、塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下、ジオキサン／水などの溶媒中で、高温、例えば５０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ３がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物８Ｐ−１を形成することができる。
Figure 0006742331
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５が式４−１の化合物で記載の通りであり、Ｘ４がＣ−Ｚであり、Ｚがハロ、例えばブロモなどである、スキームＡのステップ５の生成物である化合物８Ｐ−２を、触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物などの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液などの存在下、ジオキサン／水、またはＤＭＦなどの溶媒中で、高温、例えば５０℃などにて、それぞれ式（ＯＨ）２−Ｂ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡまたは（ＯＨ）２−Ｂ−Ｃ２−６アルキニル−Ａ（式中、Ｂはホウ素であり、Ａ、Ｒｂ、及びｍは発明の概要で規定した通りである）のボロン酸またはボロン酸エステルなどのカップリング試薬と反応させて、Ｘ４がＣＲ６であり、Ｒ６が（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａである化合物８Ｐ−３を形成することができる。
式３の化合物の調製：
一般的なスキームＡに従って、式３の化合物を以下の通り調製した。
調製３ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Figure 0006742331
１Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。ＴＨＦ（５７ｍｌ）を添加し、得られた溶液をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．６Ｍ、８０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ、１．２８当量）をシリンジで５分かけて反応混合物に加えた。添加後、氷水浴中で０℃まで反応混合物の温度を上昇させた。３０分後、桃色の反応混合物を−７８℃に冷却した。メチル３−メトキシアクリレート（２２．８ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ、２．１１当量）をシリンジで５分かけて反応混合物に滴加した。添加後、周囲温度まで反応混合物の温度を上昇させた。２時間後、得られた赤色の反応混合物を−７８℃に冷却した。激しく攪拌し、冷却した反応混合物にＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（５６．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．５８当量）を一度に加え、続いて、得られた反応混合物の温度を氷水浴中で０℃まで上昇させた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で水層を抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を２回に分けてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（３４０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：添加剤として１％Ｅｔ３Ｎを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜３０％）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３８．０ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１６．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝１６．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２３ （ｓ， ２ Ｈ） ３．６５ − ３．８１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３２ （ｓ， ２ Ｈ） ２．６２ （ｄ， Ｊ＝５．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４３８．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋．
式４の化合物の調製：
一般的なスキームＡに従って、式４の化合物を以下の通り調製した。
調製４ａ：２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
Figure 0006742331
ステップ１：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２００ｍＬ丸底フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）−クロロホルム付加物（０．１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。ＴＨＦ（５４．９ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、ベンゾフェノンイミン（２．７７ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３５ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）、及び２，３’，５’−トリフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（５．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３６．０ｍＬ）をカニューラで５分間にわたって滴加した。反応容器に還流冷却器を取り付け、油浴中で加温して還流させた。６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜３０％）によって精製したところ、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９９％）が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく用いた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、及びＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１３．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を６０℃に加温した。２時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移した。炭酸ナトリウム水溶液（１．９Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜５０％）によって精製して、２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（８２５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ収率２３．７％）を淡褐色の非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２０ − ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１３ （ｔｔ， Ｊ＝９．３６， ２．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝１３．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２５４．２． （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製４ｂ：３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
Figure 0006742331
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（Ａｃｒｏｓ、１．６９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（０．８１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（３７．１ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．９Ｍ、１２．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温した。９０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：５％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜４０％）によって精製して、３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（１．０３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ − ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ − ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製４ｃ：４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
Figure 0006742331
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１．６９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（０．８１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（３７．１ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．９Ｍ、１２．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温した。９０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：５％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜４０％）によって精製して、４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（０．９１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．５１ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ − ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製４ｄ：３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン
Figure 0006742331
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２５９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、２４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（２０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（９．６０ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１．９Ｍ、３．２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃に加温した。９０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：５％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜４０％）によって精製して、３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ − ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ − ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
式６の化合物の調製：
一般的なスキームＡに従って、式６の化合物を以下の通り調製した。
調製６ａ：（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006742331
ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
バイアルに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、２．１５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．２６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（２５．９ｍｌ）を加えた。バイアルを密封し、周囲温度で激しく攪拌した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃの使用によりＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５２ｍＬ）及びナトリウムメトキシド２５重量％メタノール溶液（０．５８ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）中に溶解させた。還流冷却器をフラスコに取り付け、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、不純固体を得た。この物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物０〜５０％）によって再精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を淡褐色の発泡物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．８１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びトリフルロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（５．９１ｍｌ）を周囲温度で仕込んだ。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、（Ｒａｃ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（０．９５ｇ）をトリフルオロ酢酸が混入した淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３５４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをアルゴン（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（１．９５ｍＬ）及び水（４８７μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で６０℃まで１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製したところ、（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２４６ｍｇ）が淡黄色の固体として得られ、ＬＣＭＳ分析によって純度８０〜９０％と測定された。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
式７の化合物の調製：
一般的なスキームＡに従って、式７の化合物を以下の通り調製した。
調製７ａ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 0006742331
２０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（ＷＯ２０１３１２２８９７のページ４３〜４４にある中間体Ａと同様に調製したが、１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをピリミジン−４−アミンで置き換え、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた）（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１．８４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。２−メチルテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及びリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、６．９７ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を、攪拌した反応混合物にシリンジで加えた。バイアルをテフロンコーティングした蓋で密封し、反応物を９０℃に加温して激しく攪拌した。１時間後、赤色の反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント２０〜８０％）によって精製して、１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）が混ざったＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ａ、１．１２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率１４０％）を黄色の固体（ＬＣＭＳによる純度５０％）として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｂ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 0006742331
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１．７９１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（０．１１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた緑色の反応混合物を周囲温度で激しく攪拌した。４５分後、反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、白色沈殿物を真空濾過によって収集した。沈殿物を真空中で乾燥させて、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．０５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を白色の粉末として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３５２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｃ：Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド
Figure 0006742331
１Ｌ丸底フラスコに、ジクロロメタン（３７６ｍｌ）及びクロロスルホニルイソシアネート（９．８２ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。氷水浴中で０℃まで反応混合物を冷却した後、２−ブロモエタノール（８．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で２０分かけて滴加した。１時間後、イソオキサゾール−３−アミン（８．４０ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．１ｍｌ、３３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を滴下漏斗で２０分かけて滴加した。添加が完了した後、冷却浴を除去して反応混合物を周囲温度まで加温した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の油状固体を得た。残渣をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）及びヘプタン（２ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をヘプタン及びＤＣＭで洗浄して、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（７．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を易流動性の白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７７ − １２．８１ （ｍ， １ Ｈ） ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝１．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１２， ６．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２３４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｄ：Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド
Figure 0006742331
５００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びクロロスルホニルイソシアネート（１．８２ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。氷水浴中で０℃まで反応混合物を冷却した後、２−ブロモエタノール（１．４９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて滴加した。１時間後、５−フルオロピリミジン−２−アミン（２．３７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３３ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、冷却浴を除去して反応混合物を周囲温度まで加温した。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の油状固体を得た。残渣をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）及びヘプタン（２ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をヘプタン及びＤＣＭで洗浄して、Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（７１１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率１３．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７７ − １２．８１ （ｍ， １ Ｈ） ８．８４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝１．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１２， ６．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２６１．２ （Ｍ−Ｈ）−．
調製７ｅ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 0006742331
２０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−アミン（調製７ｉ、５００ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）及び１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（８６４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。２−メチルテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及びリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．２７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を、攪拌した反応混合物にシリンジで加えた。バイアルをテフロンコーティングした蓋で密封し、反応物を９０℃に加温して激しく攪拌した。１時間後、赤色の反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント２０〜８０％）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．６４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８２％）を赤みがかった油として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｆ：２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド
Figure 0006742331
２Ｌ丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（６００ｍｌ）及びクロロスルホニルイソシアネート（１３．７ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。氷水浴中で０℃まで反応混合物を冷却した後、２−ブロモエタノール（１１．２ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）をシリンジで２０分間にわたって滴加した。３０分後、黄色の溶液の温度を周囲温度まで上昇させた。１時間後、ピリダジン−３−アミン（１５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（６９．４ｍｌ、６３１ｍｍｏｌ）を攪拌した反応混合物に一度に加えた。反応容器に還流アダプターを取り付けた。５分後、反応混合物を５０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、９００ｍＬ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（４×３００ｍＬ）でさらに抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びヘプタン（５ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をヘプタン及びＤＣＭで洗浄して、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（１９．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝３．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２８ − ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２４５．０ （Ｍ−Ｈ）＋．
調製７ｇ：２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド
Figure 0006742331
５００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びクロロスルホニルイソシアネート（２．４７ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。氷水浴中で０℃まで反応混合物を冷却した後、２−ブロモエタノール（２．０１ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で２０分かけて滴加した。１時間後、２−アミノピリミジン（２．７０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリエチルアミン溶液（１１．３ｍｌ、８１．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を滴下漏斗で２０分かけて滴加した。添加が完了した後、冷却浴を除去して反応混合物を周囲温度まで加温した。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の油状固体を得た。残渣をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１５０ｍＬ）に懸濁して濾過し、収集した固体を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（４．２１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、収率６３．８％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｈ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ４０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）チアゾール−２−アミン（ＷＯ２０１３１２２８９７のページ４３〜４４にある中間体Ａと同様に調製したが、１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをチアゾール−２−アミンで置き換え、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた）（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び１，１’−スルホニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（０．９９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．１１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンコーティングした蓋で密封し、反応物を５０℃に加温して激しく攪拌した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で慎重に希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント２０〜８０％）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．９６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｉ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−アミン
Figure 0006742331
４０ｍＬバイアルに、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を仕込んだ。４−メトキシベンジルアミン（１．５１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをテフロンコーティングした蓋で密封し、反応混合物を４０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント５０〜１００％）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率２８．０％）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製７ｊ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
Figure 0006742331
２０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（ＷＯ２０１３１２２８９７のページ４３〜４４にある中間体Ａと同様に調製したが、１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを２−メチルピリミジン−４−アミンで置き換え、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた）（８６４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。２−メチルテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及びリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．２７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を、攪拌した反応混合物にシリンジで加えた。バイアルをテフロンコーティングした蓋で密封し、反応物を９０℃に加温して激しく攪拌した。２時間後、赤色の反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント２０〜８０％）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
式８の化合物の調製：注記：一般的なスキームＡにおいて、式８の化合物は最終化合物であり、下記の実施例の節に記載する。調製８ａ〜８ｆの化合物は、最終化合物である一方で、以下の実施例の節において中間体化合物としても用いたので、以下では調製物として記載する。
Figure 0006742331
調製８ａ：Ｒａｃ−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、１０．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、６．０６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）を仕込み、その後、１５分間窒素でスパージした。反応混合物を周囲温度で２０時間激しく攪拌した。続いて、反応混合物を１．０ｃｍのシリカゲルプラグを通して真空濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮することにより褐色の発泡物を得て、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
褐色の発泡物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、スターラーバーを備えた３５０ｍＬ圧力容器に移した。続いて、反応容器にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、２．７９ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を仕込み、圧力逃がし弁を備えたテフロンキャップで密封した。反応容器を７０℃の油浴中に入れて激しく攪拌した。５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、追加のＭｅＯＨとともに１Ｌ丸底フラスコに移して減圧下で濃縮した。褐色油をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過してカラムへの材料の添加を容易にした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でリンスした。褐色の濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント５〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を淡褐色の発泡物として得た。
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３３．１ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、定量的）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５２ − ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８０ （ｔ， Ｊ＝５．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０５ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ） １．７６ − １．９６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３５５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
マイクロウェーブバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｇ、８９９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（７．４ｍＬ）を仕込み、懸濁液を得た。トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた結果、黄色の溶液が形成された。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置内で３０分間１３０℃にて加熱した。混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＤＣＭ中に投入した。層を分離して水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ２０〜７０％）によって精製した。主要なスポットを少量の下位のスポットとともに収集して、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４５１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、収率６０．０％）をオフホワイト色の固体として得たが、これの１Ｈ ＮＭＲによる純度は９０％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９９ − １１．５９ （ｍ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ − ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０８ （ｔ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２５ − ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４１ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２８ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製８ｂ：（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
２５０ｍＬ封管に、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製８ａ、ステップ１を参照、５．６５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、５．８６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．５ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）、及びベンゾニトリル（３２．０ｍｌ）を仕込んだ。反応容器を密封して１３０℃に加温した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、２５０ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下（８０〜９０℃で１ｍｂａｒ）で濃縮した。得られた黒色の油をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、精製して（２００ｇシリカゲルＧｒａｃｅ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜１０％）、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６．５３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝４．１， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔｄ， Ｊ＝５．７， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ＝５．５， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：調製８ｂのラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、（調製８ｂ−Ｐ、１．７８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率２１．８％）（ピーク１）及び（調製８ｂ−Ｍ、１．９９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率２４．４％）（ピーク２）を淡褐色の固体として得た。
調製８ｃ：（Ｒａｃ）；−（Ｐ）−；及び（Ｍ）１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、１０．８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシアニリン（６．１５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）を仕込み、その後、１５分間窒素でスパージした。反応混合物を周囲温度で２０時間激しく攪拌した。続いて、反応混合物を１．０ｃｍのシリカゲルプラグを通して真空濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮することにより褐色の発泡物を得て、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
生成物をＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）で希釈し、スターラーバーを備えた３５０ｍＬ圧力容器に移した。続いて、反応容器にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、２．９７ｍｌ、１３．００ｍｍｏｌ）を仕込み、圧力逃がし弁を備えたテフロンキャップで密封した。反応容器を７０℃の油浴中に入れて激しく攪拌した。５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、追加のＭｅＯＨとともに１Ｌ丸底フラスコに移して減圧下で濃縮した。褐色油をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過してカラムへの材料の添加を容易にした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でリンスした。褐色の濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３４０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント５〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９．１２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を淡褐色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４７．９ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ＝５．４， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ＝５．５， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
７５ｍＬ封管に、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．７２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、３．６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、（８．９６ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）、及びベンゾニトリル（１４．７ｍＬ）を仕込んだ．反応容器を密封して１３０℃に加温した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、２５０ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下（８０〜９０℃で１ｍｂａｒ）で濃縮した。得られた黒色の油をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、精製して（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ＤＣＭ中のＭｅＯＨのグラジエント０〜５％）、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミドを淡褐色の固体として得た（４．０５ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｓ， １ Ｈ） ７．５２ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１７ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ − ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３０ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：調製８ｃのラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４０％メタノール）を行い、（調製８ｃ−Ｐ、１．０５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率２７．７％）（ピーク１）及び（調製８ｃ−Ｍ、１．１３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率２９．８％）（ピーク２）を淡褐色の固体として得た。
調製８ｄ：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
４０ｍＬバイアルに、イミダゾール（９２２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソオキサゾール（３２０μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（３５２．０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製８ａ、ステップ１を参照、９５７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、精製して（１００ｇシリカゲルＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ０〜５０％）、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１．０１ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１３ （ｓ， １ Ｈ） ８．７３ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１２ − ４．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３２ − ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３３ − ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ （ｄｔ， Ｊ＝１７．６２， ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製８ｅ：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
１２５ｍＬ封管に、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製８ｃ、ステップ２を参照、６．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（７．９３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）（調製７ｆ、５．８６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）、及びベンゾニトリル（３２．５ｍｌ）を仕込んだ。反応容器を密封して１３０℃に加温した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、２５０ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下（８０〜９０℃で１ｍｂａｒ）で濃縮した。得られた黒色の油をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、精製して（２００ｇシリカゲルＧｒａｃｅ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜１０％）、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝４．２， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
調製８ｆ：（Ｒａｃ）；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
２０ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ａ、９７８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．１０ｍＬ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７３ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。５時間３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯで希釈して０．４５μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ギ酸、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜９０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥した。所望の生成物を含有する画分を合一して凍結乾燥し、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率６．９％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．３３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．５６ （ｄ， Ｊ＝６．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２０ （ｄ， Ｊ＝１１．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２８ − ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ − ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：ラセミ８ｆ−ＲａｃにキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４０％メタノール）を行い、調製８ｆ−Ｐ（ピーク１）及び調製８ｆ−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（調製８ａ、ステップ１を参照、５２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、５９５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、塩化銅（３４６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（５．８２ｍＬ）を添加し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（２５ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４９９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８．１６ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
３ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ａ、２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２３．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１６．５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．６０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、実施例１−Ｐ（ピーク１）をオフホワイト色の固体として得た。
（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（実施例１−Ｍ）はこの実施例では単離しなかった。
実施例２
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006742331
 ３ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４−クロロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、塩化銅（５８．２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（９８０μＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２１．４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５４， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ − ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ７．２３ （ｄｔ， Ｊ＝８．１６， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０１ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２１ − ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、（実施例２−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例２−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３
（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド及び（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミドの混合物
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。ＴＨＦ（４７．０ｍｌ）を添加し、反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１９．０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて反応混合物に加えた。添加後、氷水浴中で０℃まで反応混合物の温度を上昇させた。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却した。メチル３−メトキシアクリレート（５．２９ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて反応混合物に滴加した。添加後、周囲温度まで反応混合物の温度を上昇させた。２時間後、得られた赤色の反応混合物を−７８℃に冷却した。激しく攪拌し、冷却した反応混合物にＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンアミド（１３．２ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、反応混合物の温度を氷水浴中で０℃まで上昇させた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を２回に分けてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜３０％）、（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの混合物（１１．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率１１７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの混合物（７１６ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）、２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（調製４ｈ、３５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ならびに１，４−ジオキサン（６．９５ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。その後、ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。３時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの混合物（５８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、８４．０％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの混合物（５８７ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）ならびにトリフルオロ酢酸（５．８６ｍＬ）を周囲温度で仕込んだ。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの混合物（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、８５．０％）を淡褐色の非晶質固体として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。
ステップ４：（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド及び（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
２０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート及び（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの混合物（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、３４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．００ｍＬ）、ならびにトリエチルアミン（９７５μＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を３回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：２０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド及び（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を橙色の固体として得たが、これは８つの異性体の混合物であった。
分離ステップ：実施例３ａ−Ｐ、３ａ−Ｍ、３ｂ−Ｐ、３ｂ−Ｍ、３ｃ−Ｐ、３ｃ−Ｍ、３ｄ−Ｐ、及び３ｄ−Ｍの名称は以下である。
実施例３ａ−Ｐ：（Ｐ）−（Ｒ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ａ−Ｍ：（Ｍ）−（Ｒ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｂ−Ｐ：（Ｐ）−（Ｓ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｂ−Ｍ：（Ｍ）−（Ｓ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｃ−Ｐ：（Ｐ）−（Ｓ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｃ−Ｍ：（Ｍ）−（Ｓ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｄ−Ｐ：（Ｐ）−（Ｒ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
実施例３ｄ−Ｍ：（Ｍ）−（Ｒ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−７−メチル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 実施例３のラセミ生成物の混合物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５〜５５％メタノールグラジエント）を行い、以下を得た。
ピーク１：実施例３ａ−Ｐ
ピーク２：実施例３ａ−Ｍ
ピーク３：実施例３ａ−Ｐ及び実施例３ｄ−Ｐの１：１混合物（この画分をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ （ｓ，ｓ）、５５％エタノール）によってさらに精製して次のものをオフホワイト色の固体として得た：ピーク１：実施例３ａ−Ｐ；ピーク２：実施例３ｄ−Ｐ）
ピーク４：実施例３ｂ−Ｍ
ピーク５：実施例３ｃ−Ｐ
ピーク６：実施例３ｃ−Ｍ
ピーク７：実施例３ｄ−Ｍ
実施例３ａ−Ｐ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝９．９， １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３８ − ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝１６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ＝６．１， １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ＝１７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ａ−Ｍ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０２ （ｓ， １ Ｈ） ８．６８ （ｓ， １ Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３４ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６９ − ４．８４ （ｍ， １ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．７２， ６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２１ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） １．７５ − １．８７ （ｍ， １ Ｈ） １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｂ−Ｐ １Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ １１．１７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｂ−Ｍ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０１ （ｓ， １ Ｈ） ８．６８ （ｓ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．４８ （ｍ， ５ Ｈ） ７．１４ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝１．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７６ （ｑ， Ｊ＝６．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．９３， ７．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４０ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１７．８８， ４．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｃ−Ｐ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１０ （ｓ， １ Ｈ） ８．７０ （ｓ， １ Ｈ） ７．４２ − ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝１０．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３１ − ６．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４０ （ｄ， Ｊ＝１５．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１９ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１６．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５４ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ） １．７４ （ｄ， Ｊ＝１７．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｃ−Ｍ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ − ７．４９ （ｍ， ６ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３０ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ （ｄ， Ｊ＝１６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１３ − ４．２２ （ｍ， １ Ｈ） ４．０９ （ｄ， Ｊ＝１６．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２９ − ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ （ｄ， Ｊ＝１７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｄ−Ｐ １Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ １１．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３ｄ−Ｍ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１３ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．４９ （ｍ， ６ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２９ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ （ｑ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６０ − ３．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１５ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０８ − ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３７ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（調製８ａ、ステップ１を参照、８００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、９２３ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、塩化銅（５２４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（８．９０ｍＬ）を添加し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（２５ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１ − ７．６５ （ｍ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０２， １．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４８ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ − ３．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．２６ − ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．９７ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率９２％）を褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ − ７．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ − ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５５ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８３ （ｔ， Ｊ＝５．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０９ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） １．８５ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
３ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ｅ、１３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３２．０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｓ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ − ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８６ （ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１７ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４１ （ｄ， Ｊ＝１８．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例４のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（ｓ，ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例４−Ｐ（ピーク１）及び実施例４−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例５
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ３ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ｂ、１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（３９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２８．０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ − ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４１ （ｄ， Ｊ＝１０．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ − ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８６ − ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１７ （ｄ， Ｊ＝４．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０７ − ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３４ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例５のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） ＡＳ−Ｈカラム、５０％メタノール）を行い、（実施例５−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例５−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例６
（Ｒａｃ−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ３ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ｊ、１３４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２４ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（３０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ． Ｓ．， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０７， １．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８３ （ｂｒ． Ｓ．， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０６ - ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｓ， １ Ｈ） ３．２７ - ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３９ - ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ - ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例６のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） ＡＳ−Ｈカラム、５０％メタノール）を行い、実施例６−Ｐ（ピーク１）及び実施例６−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例７
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
Figure 0006742331
ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、３．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモアニソール（Ａｌｆａ Ａｓｅａｒ、１．６１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．０６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）を仕込み、その後、１５分間窒素でスパージした。反応混合物を周囲温度で２０時間激しく攪拌した。続いて、反応混合物を１．０ｃｍのシリカゲルプラグを通して真空濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮することにより褐色の発泡物を得て、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
褐色の発泡物をＭｅＯＨ（７２ｍＬ）で希釈し、スターラーバーを備えた１２５ｍＬ圧力容器に移した。続いて、反応容器にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．８０ｍｌ、３．６１ｍｍｏｌ）を仕込み、圧力逃がし弁を備えたテフロンキャップで密封した。反応容器を７０℃の油浴中に入れて激しく攪拌した。５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、追加のＭｅＯＨとともに２５０ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下で濃縮した。褐色油をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過してカラムへの材料の添加を容易にした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でリンスした。褐色の濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント５〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９３３ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ、収率２９．７％）を淡褐色の発泡物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４２ − ７．４３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１２ − ２．２８ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．３５ − １．４７ （ｍ， ９ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（５４１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、塩化銅（３０７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（８．９ｍｌ）を添加し、激しく攪拌した反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（５０ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率１０４％）を淡褐色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｔ， Ｊ＝１．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ） ７．４１ − ７．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５８， ８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５８ − ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８６ （ｄ， Ｊ＝２．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０４ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ） １．８５ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、１０９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５６ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３０４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜９５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｔ， Ｊ＝１．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ − ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３１ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０２ − ４．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１９ − ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ − ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） １．９９ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例７のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） ＡＳ−Ｈカラム、４０％メタノール）を行い、実施例７−Ｐ（ピーク１）及び実施例７−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例８
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７、ステップ３を参照、１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、１１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５６ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３０４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。８０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜９５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６４．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７７ （ｔ， Ｊ＝１．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄｔ， Ｊ＝９．６９， ２．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４７ − ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．１４， １．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．００ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２２ （ｔ， Ｊ＝６．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２８ − ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例８のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム、５５％メタノール）を行い、実施例８−Ｐ（ピーク１）及び実施例８−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例９
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（調製８ａ、ステップ１を参照、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、３３８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、塩化銅（１９７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（３．３ｍｌ）を添加し、激しく攪拌した反応混合物を５０℃に加温した。２時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（２０ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率１０３％）を淡褐色の非晶質固体として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３７ − ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝９．４３， ６．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝６．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６３ − ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８９ （ｔ， Ｊ＝５．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１６ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２３２μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率６１．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ − ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１７ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）．ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例９のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例９−Ｐ（ピーク１）及び実施例９−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１０
（Ｒａｃ）；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（調製８ａ、ステップ１を参照、８０６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、８４４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、塩化銅（５２９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（８．９０ｍＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（２５ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率１２４％）を淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４８７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８．７ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６９９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率１０４％）を黄褐色の非晶質固体として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｄ、１８９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．８０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３５２μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３９．５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１０のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） ＡＳ−Ｈカラム、４５％メタノール）を行い、実施例１０−Ｐ（ピーク１）及び実施例１０−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１１
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、３７．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（３２．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８１ − ７．８６ （ｍ， １ Ｈ） ７．６２ − ７．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３７ − ７．４８ （ｍ， ４ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４２ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１１のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例１１−Ｐ（ピーク１）及び実施例１１−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１２
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリジン−２−アミン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、４４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（３２．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡褐色の固体として得た。δ ｐｐｍ １０．８１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２９ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７９ （ｔｄ， Ｊ＝８．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６３ − ７．７２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３８ − ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０７， ３．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４６ − ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４１ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１２のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４５％メタノール）を行い、実施例１２−Ｐ（ピーク１）及び実施例１２−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１３
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−アミン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．２４ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（３２．２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９７ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｑ， Ｊ＝８．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ − ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３２ − ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝７．９８， １．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９３， ２．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２３ − ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４２ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１３のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例１３−Ｐ（ピーク１）及び実施例１３−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１４
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（１１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び６−フルオロピリジン−２−アミン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、５８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．６２ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（４２．０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０、ステップ２を参照、１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｑ， Ｊ＝７．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ − ７．４７ （ｍ， ６ Ｈ） ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９８， ２．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２５ − ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．３５ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１４のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例１４−Ｐ（ピーク１）及び実施例１４−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１５
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、塩化銅（５９．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸飽和水溶液及び水の１：１混合物（５ｍＬ）ならびにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜５０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（８１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．０９ − ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３５ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．０５ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１５のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例１５−Ｐ（ピーク１）及び実施例１５−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１６
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド：
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， Ｊ＝５．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７６ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２６ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３６ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２３ （ｄ， Ｊ＝３．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１６のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例１６−Ｐ（ピーク１）及び実施例１６−ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１７
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（８８．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、３５．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（９７１μＬ）及びＤＭＦ（３２４μＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（５５．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１８．３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝１７．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１７のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例１７−Ｐ（ピーク１）及び実施例１７−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１８
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての３−ボロノ−５−フルオロクロロベンゼン（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｓ， １ Ｈ） ７．５４ − ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３１ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３６ − ６．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１８ − ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３７ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１８のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例１８−Ｐ（ピーク１）及び実施例１８−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１９
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての３−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（Ｆｏｃｕｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４３ − ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例１９のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例１９−Ｐ（ピーク１）及び実施例１９−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２０
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １ Ｈ） ８．７１ − ８．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ − ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３６ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１８ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．００ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３９ − ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２０のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２０−Ｐ（ピーク１）及び実施例２０−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２１
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての３−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ， ａ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｃｏｍｐａｎｙから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９ − ７．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２５ − ７．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３５ − ６．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ − ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５５ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ２．４２ （ｓ， １ Ｈ） ２．３０ − ２．３５ （ｍ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２１のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２１−Ｐ（ピーク１）及び実施例２１−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２２
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての４−フルオロ−３−メチル−フェニルボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１５ （ｓ， １ Ｈ） ８．７３ （ｄ， Ｊ＝２．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４７ − ７．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２４ − ７．３４ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３４ − ６．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０９ − ４．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７３ − ３．７９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３４ − ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３２ （ｄ， Ｊ＝１．６６ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０３ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２２のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２２−Ｐ（ピーク１）及び実施例２２−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２３
（Ｒａｃ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７５ − ７．８６ （ｍ， １ Ｈ） ７．４８ − ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２７ − ７．３８ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３５ − ６．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１７ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３７ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ２を参照、２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、１７５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．５０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４８９μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。３０分後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量６ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を３回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：２０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜９５％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２７．８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ − ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１７ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２４のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２４−Ｐ（ピーク１）及び実施例２４−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２５
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、イミダゾール（８８．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソオキサゾール（３０．６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（５５．９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝１７．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２５のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム、３８％メタノール）を行い、実施例２５−Ｐ（ピーク１）及び実施例２５−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２６
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アクリレート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリドン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２．６８ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素でパージした。ＴＨＦ（７５ｍｌ）を添加し、得られた溶液をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて反応混合物に加えた。添加後、氷水浴中で０℃まで反応混合物の温度を上昇させた。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却した。メチル３−メトキシアクリレート（２２．８ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて反応混合物に滴加した。添加後、周囲温度まで反応混合物の温度を上昇させた。１時間後、反応混合物を−７８℃に冷却した。激しく攪拌し、冷却した反応混合物にＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（６．４３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、反応混合物の温度を氷水浴中で０℃まで上昇させた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出し、合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜３０％）によって精製して、（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アクリレート（４．０４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２７ − ７．４７ （ｍ， ７ Ｈ） ７．１８ − ７．２５ （ｍ， １ Ｈ） ６．１１ （ｄ， Ｊ＝１６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６８ − ３．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．６７ − ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５７ − ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アクリレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−アニリン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）−クロロホルム付加物（６３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、及びＰｈＭｅ（６．１７ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント３０〜１００％）によって精製して、（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．５４ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ＝５．６， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、パラジウム−活性炭ウェット（１０重量％（乾量基準）、４６１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（８．６６ｍＬ）を仕込んだ。バイアルを圧力容器に入れて４０ｐｓｉのＨ２ガスでパージした後、反応混合物を周囲温度、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で激しく攪拌した。１８時間後、反応容器をベントし、黒色の反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を淡褐色の発泡物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １ Ｈ） ７．２４ − ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３３ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ２．７２ − ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９７ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） １．７８ − １．９１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、イミダゾール（１０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソオキサゾール（３６．５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（４０．１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（３２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２２．１％）（２５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１８．３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ＝ ８．５９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ − ６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２６のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、３５％メタノール）を行い、実施例２６−Ｐ（ピーク１）及び実施例２６−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２７
（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
Figure 0006742331
ステップ１：（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−メチル３−（１−ベンジル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アクリレート（実施例２６、ステップ１を参照、５２６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、２１９μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）−クロロホルム付加物（６７．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及びＰｈＭｅ（６．５ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント３０〜１００％）によって精製して、（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｔ， Ｊ＝７．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ − ７．３７ （ｍ， ８ Ｈ） ６．９８ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ） ６．２９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．３１ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．５３ − ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１５ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−６−ベンジル−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、パラジウム−活性炭ウェット（１０重量％（乾量基準）、２９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５．５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルを圧力容器に入れて４０ｐｓｉのＨ２ガス（×５）でパージした後、反応混合物を周囲温度、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で激しく攪拌した。１８時間後、反応容器をベントし、黒色の反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３４， ７．２０， １．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２３ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， １．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０３ − ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７７ − ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ） １．９８ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ２５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、イミダゾール（９６．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソオキサゾール（３３．２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで反応混合物を冷却した。塩化スルフリル（３６．５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物にシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。３０分後、（Ｒａｃ）−１−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７２．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を８０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、クエン酸水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離してＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜８０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８．９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．３７ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ − ７．５１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ − ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝１．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２８ （ｓ， ２ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３４ − ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３２ （ｄｔ， Ｊ＝１７．７５， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０８ − ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ａ、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、６１．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．８７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（７８４μＬ）及び水（１９６μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物０〜８０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミドを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７４ − ７．８２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４５ − ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｔ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２６ − ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ） ３．４１ − ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３１ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２８のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２８−Ｐ（ピーク１）及び実施例２８−ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２９
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ａ、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、６０．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．８７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（７８４μＬ）及び水（１９６μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜８０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４４ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ − ７．３１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｔ， Ｊ＝４．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２６ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．４０ − ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３２ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．０５ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例２９のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、４０％メタノール）を行い、実施例２９−Ｐ（ピーク１）及び実施例２９−ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３０
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ａ、９９．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、６６．２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１２４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（７７８μＬ）及び水（１９４μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物０〜８０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（７５．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６４ （ｓ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝１０．３７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｔ， Ｊ＝４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２６ − ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０３ （ｑ， Ｊ＝７．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４０ − ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４２ （ｓ， ４ Ｈ） ２．０３ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例３０のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、４５％メタノール）を行い、実施例３０−Ｐ（ピーク１）及び実施例３０−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３１
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ａ、９２．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ、６３．１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．８１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１１５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（７２３μＬ）及び水（１８１μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。ＬＣＭＳは生成物対オーバーカップリングが２：１であると示していた。ＬＣＭＳはまずまず綺麗な変換を示していた。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物０〜８０％）によって精製した。混合画分を廃棄し、生成物を含有する残りの画分を合一して濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（５５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝４．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４９ − ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３３ − ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２０ − ７．２９ （ｍ， １ Ｈ） ７．０９ （ｔ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ − ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ − ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５７ （ｓ， １ Ｈ） ３．４２ − ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３２ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例３１のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（（Ｓ，Ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、４５％メタノール）を行い、実施例３１−Ｐ（ピーク１）及び実施例３１−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３２
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ、８１．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、５０．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．３４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（６４０μＬ）及び水（１６０μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１．５時間加熱した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．７３ − ７．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ − ７．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ − ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例３２のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（（Ｓ，Ｓ） Ｓｈｅｌｋ−Ｏ、４０％メタノール）を行い、実施例３２−Ｐ（ピーク１）及び実施例３２Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３３
（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ、８６．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、５７．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．９６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（６７６μＬ）及び水（１６９μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。バイアルをさらに３０分間加熱した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４４．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４７．２％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ − ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ − ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０６ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例３３のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４０％メタノール）を行い、実施例３３−Ｐ（ピーク１）及び実施例３３−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３４
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（実施例１５、ステップ１を参照、６５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ））を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、ＤＭＦ（６５２μＬ）、ジイソプロピルアミン（１８６μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びエチニルシクロペンタン（６１．４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。バイアルを密封して３時間６０℃に加熱した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（４−（シクロペンチルエチニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（４９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝９．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝２．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝２．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ＝３．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３４ − ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２８ − ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ − ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５６ − １．７９ （ｍ， ５ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例３４のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４０％メタノール）を行い、実施例３４−Ｐ（ピーク１）及び実施例３４−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３５
（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（実施例１５、ステップ１を参照、６４．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｒｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、４６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（８２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（５１４μＬ）及び水（１２９μＬ）を加えた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で８０℃まで１時間加熱した。ＬＣＭＳは生成物、オーバーカップリング、及びその他のものの混合物を示していた。有機層を分離し、水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨから濃縮し、その後ＭｅＯＨ中に投入して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、３０ｍｇの固体を得た。この物質をＭｅＯＨ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含む２５〜７０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と合一してＤＣＭ（３×）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１８．２％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄｔ， Ｊ＝８．６０， １．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝１０．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１８ − ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１ （ｍ， Ｊ＝５．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４４ （ｄｔ， Ｊ＝１７．１８， ５．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０４ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６
（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製６ａ、１２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｃ、１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（１．２５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（３４７μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で１３０℃に３０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＤＣＭ中に投入した。層を分離して水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ − ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝１０．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ − ６．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ３．９８ − ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１ − ３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７
（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（調製６ａ、１２７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（１．２６ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒマイクロウェーブ反応装置中で１３０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びＤＣＭ中に投入した。層を分離して水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８．８６％）を淡褐色の発泡物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．９３ − １４．４６ （ｍ， １ Ｈ） ８．２８ （ｄ， Ｊ＝１０．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１０．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝９．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３７ − ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９８ − ４．１６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１６ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ （ｄ， Ｊ＝１７．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８
（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 バイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ、６１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ、４２．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．５７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、その後、１，４−ジオキサン（４８４μＬ）及び水（１２１μＬ）を加えた。バイアルを密封して３時間６０℃、その後２時間８０℃に加熱した。冷却した後、層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（２×）及び１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物２０〜７０％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．５２ − ７．７０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３４ − ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０３ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ２．４１−２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１６．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（実施例３８−Ｐ）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（実施例３８−Ｍ）
実施例３８のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、５０％メタノール）を行い、実施例３８−Ｐ（ピーク１）及び実施例３８−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例３９
（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（調製７ｈ、２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ２より、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、１３０℃で１時間照射した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４５μｍフィルターに通して濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：２５００ｕＬ、グラジエント：１０分１０〜６０％）で精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１８．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１３．０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ − ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０
（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、６−メチルピリミジン−４−アミン（調製７ｉ、６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。撹拌して冷却した反応混合物にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘプタン中２．７Ｍ、０．１９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。添加後、冷浴を除去し、得られた混合物の温度を周囲温度まで上昇させた。１０分後、撹拌した反応混合物に１，１’−スルホニルジイミダゾール（９９．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して反応混合物を９０℃に加温した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した後、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ２を参照、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２５ｍｌ）を添加した。得られた撹拌した反応混合物を再び密封して９０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント１０〜１００％）によって精製して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１８．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２．６％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１
（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ５ｍＬバイアルに、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ、１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、１８３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、塩化銅（８７．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でリンスした。層を分離してＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ギ酸、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：３０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３４．４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４４ （ｄ， Ｊ＝１１．３０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７９ − ３．８７ （ｍ， ３ Ｈ） ４．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ − ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．４８， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７９ − ７．９６ （ｍ， ４ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２
（Ｐ）−１−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸エステルとしての２−（３−シクロプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６６ − ０．８３ （ｍ， ２ Ｈ） ０．９２ − １．０６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０８ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９８ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０９ − ７．１８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ − ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３
（Ｐ）−１−（２’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（２−クロロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７０ − ３．７９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．９９ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ − ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２２ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７１ （ｓ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ − ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２８ − ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９３ − ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０８ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｌｅｘから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７３ − ７．９２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６４， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｍ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１８ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４１ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６
（Ｐ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．９３ − １４．４２ （ｍ， １ Ｈ） ８．３０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６０ − ７．７９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３０ − ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ − ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１７ − ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３６ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７３ − ７．９０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１７ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８１ − ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６４ − ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｄ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３９ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２２ （ｓ， １ Ｈ） ８．２９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７４ （ｔｄ， Ｊ＝７．５７， １．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２８， ４．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５４ − ７．６１ （ｍ， １ Ｈ） ７．３７ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ − ３．８５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２７ （ｄ， Ｊ＝１３．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０
（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８１ − ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６４ − ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｄ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３９ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｃ−Ｐ）及びボロン酸としての（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．８， ４．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｃ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｃ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４
（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｃ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ − ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５８１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
４０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（調製４ｂ、７１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。その後、ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：添加剤として１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８４８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８４８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリフルロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（８．８０ｍｌ）を仕込み、その後、周囲温度で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７６３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率１１４％）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ＝５．２， １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ＝５．２， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、２５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３９μＬ、３．６８ｍｍｏｌ））及びＭｅＣＮ（１．０５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（５４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１９．２％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例５５のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、実施例５５−Ｐ（ピーク１）及び実施例５５−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例５６
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
４０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（調製４ｃ、７１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。その後、ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：添加剤として１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７９９ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ − ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．２５ （ｍ， ９Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７９９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリフルロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（８．３１ｍｌ）を仕込み、その後、周囲温度で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６８７ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ、収率１０９％）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｔｄ， Ｊ＝５．６， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、２５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３９μＬ、３．６８ｍｍｏｌ））及びＭｅＣＮ（１．０５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（４’−クロロ−４−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（９１．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３２．５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ − ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３２ − ２．４８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０３ − ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例５６のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、実施例５６−Ｐ（ピーク１）及び実施例５６−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例５７
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
４０ｍＬバイアルに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、３７９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（６６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（調製４ｄ、２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８９２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．５６ｍＬ）を仕込み、その後、１０分間窒素でスパージした。その後、ニードルを除去し、反応物を１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：添加剤として１０％ＤＣＭを含むヘプタン中の（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．４９ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｔｄ， Ｊ＝５．２， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ − １．３０ （ｍ， ９Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリフルロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（３．８４ｍｌ）を仕込み、その後、周囲温度で撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．４８ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
５ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６８μＬ、２．１１ｍｍｏｌ））及びＭｅＣＮ（０．６０μＬ）を仕込んだ。バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封して１３０℃に加熱した。１時間後、得られた褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで全量３ｍＬに希釈し、０．４μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１５００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（３’−クロロ−４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．１８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．１１ − ８．３１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝９．４３， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４０ − ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ − ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７４ − ３．８１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３４ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１８．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例５７のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、５０％メタノール）を行い、実施例５７−Ｐ（ピーク１）及び実施例５７−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例５８
（Ｒａｃ−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ）及びボロン酸としての３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．０９ − ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３５ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．０５ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例５８のラセミ生成物にキラルＳＦＣ分離（（ｓ，ｓ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、５０％メタノール）を行い、実施例５８−Ｐ（ピーク１）及び実施例５８−Ｍ（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例５９
（Ｐ）−１−（５’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６４， ４．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８１， ２．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０６ （ｄ， Ｊ＝９．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１６．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０
（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．４６ （ｔ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｄｄ， Ｊ＝２．１３， １．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５４， ４．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ − ４．１２ （ｍ， ５ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４５ （ｄ， Ｊ＝１６．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１６．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−クロロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝１０．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６４ − ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５７ − ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．０７ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７３ （ｓ， １ Ｈ） ７．６１ − ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５１ − ７．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ − ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３９ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１８．２４ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝２．１８， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ − ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２６ − ７．４２ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９８ − ４．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ − ３．９７ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．００ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４
（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝２．３８， １．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝９．１２， ４．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９３ − ４．１８ （ｍ， ６ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１８．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝２．３８， １．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝９．１２， ４．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９３ − ４．１８ （ｍ， ６ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１８．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０５ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ − ７．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１７．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５６， ４．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， ５ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．４１ （ｓ， １ Ｈ） ３．１９ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ４．８２ （ｑ， Ｊ＝８．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ − ７．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄ， Ｊ＝３．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８６ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．１８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての３−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６４， ３．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ − ７．５８ （ｍ， ６ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０７ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての３−クロロ−５−メトキシベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．９６ − ８．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６１ − ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３０ − ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３９ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７１
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ − ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ − ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３６ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７２
（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８３ （ｓ， ３ Ｈ） ７．６２ − ７．７６ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３１ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．００ （ｓ， １ Ｈ） ６．９６ − ７．２９ （ｍ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７３
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての４−フルオロ−３−メチルベンゼンボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３３ （ｄ， Ｊ＝１．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．３９ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０７ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ − ７．４２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４６ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７４
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０７ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２３ （ｄ， Ｊ＝６．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６２ − ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７８ − ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７５
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ＝１４．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６３ − ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ − ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄｔ， Ｊ＝１７．１０， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６４， ４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２０ （ｓ， １ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ＝０．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４５ （ｄ， Ｊ＝１７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６２２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸エステルとしての３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８０ − ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５７ − ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３３ − ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸エステルとしての４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６４， ４．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ （ｓ， １ Ｈ） ７．２６ − ７．４７ （ｍ， ６ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝１７．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９
（Ｐ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２２ − ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９１ − ７．１９ （ｍ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．００ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１６．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８０
（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸エステルとしての２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．７５ （ｓ， １ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５６， ４．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．２０ （ｍ， ５ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｄ， Ｊ＝１２．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８１
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（Ｃｈｅｍｐｌｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９７ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ − ７．４２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１０．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．２０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６１０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８２
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０９ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．００ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０３ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２９ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ − ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５５ − ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６９ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １４．１７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ６０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８４
（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及びボロン酸エステルとしての２−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｈｅｍｓｈｕｔｔｌｅ Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６３ − ７．８１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ − ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２８ （ｓ， １ Ｈ） ７．１４ （ｓ， １ Ｈ） ７．００ （ｓ， Ｊ＝６．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ − ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７４ − ３．８９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝１７．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８５
（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及び下記のように調製したボロン酸エステルとしての２−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝６．０１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｔ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ − ７．４６ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３６ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
Figure 0006742331
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（３．６３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を仕込んだ。反応混合物を窒素で１５分間スパージし、その後、９０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜１０％）によって精製して、２−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２ - ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ - ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２ Ｈ）．
実施例８６
（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２，４’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及び下記のように調製したボロン酸エステルとしての２−（３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．９９ − ８．１１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６２ − ７．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１６ − ７．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０７ （ｄ， Ｊ＝７．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４４ （ｄ， Ｊ＝１７．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０５ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製：
Figure 0006742331
ステップ１：５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｂｉｏｇｅｎｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， Ｉｎｃ．、１０．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）を仕込み、その後、−７８℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２３．９ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）をシリンジで反応混合物に滴加し、続いてその温度を周囲温度まで上昇させた。２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（１０．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５２ - ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ステップ２：２−（３−（ジフルオロメチル）−４，５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（１０．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（３．３９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を仕込んだ。反応混合物を窒素で１５分間スパージし、その後、９０℃に加温した。２時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜１０％）によって精製して、２−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ７．８３ - ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２ Ｈ）．
実施例８７
（Ｐ）−１−（４’−（ジフルオロメチル）−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例４１の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ）及び下記のように調製したボロン酸エステルとしての２−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６２ − ７．９７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．１２ − ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ − ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３７ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
Figure 0006742331
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．０９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（３．６３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）を仕込んだ。反応混合物を窒素で１５分間スパージし、その後、９０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃのグラジエント０〜１０％）によって精製して、２−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８ - ７．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２ Ｈ）．
実施例８８
（Ｐ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
Figure 0006742331
この化合物は、実施例１の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（調製８ａ、ステップ１を参照）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， １ Ｈ） ８．３４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．２３ − ７．５９ （ｍ， ７ Ｈ） ６．９８ （ｄ， Ｊ＝４．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１２ − ４．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３９ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３５ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８９
（Ｐ）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ−Ｐ）及びボロン酸としての（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｓａｒから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １ Ｈ） ７．１１ − ７．３９ （ｍ， ７ Ｈ） ６．３１ − ６．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１２ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例１５の手順と同様にして、１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ−Ｐ）及びボロン酸としての（３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ − ８．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２１ − ７．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．７６ （ｄ， Ｊ＝１．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．５８ − ６．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．３４ − ６．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１５ − ４．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７５ − ３．８７ （ｍ， ９ Ｈ） ３．３６ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９１
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ４ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｅ、２５０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｌｅｘ、２７０ｍｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、塩化銅（１４１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（４．７ｍＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ギ酸、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率８．９０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８２ − ７．９３ （ｍ， ４ Ｈ） ７．７５ − ７．８０ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝９．４８， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｓ， １ Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ （ｓ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ − ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４４ （ｄ， Ｊ＝１０．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１９ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５９２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例９１−Ｒａｃのラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４５％メタノール）を行い、（実施例９１−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例９１−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例９２
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例９１の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｅ）及びボロン酸としての（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．４８， ４．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４４ − ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ − ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ − ３．８６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．４４ （ｄ， Ｊ＝１７．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３２ （ｄ， Ｊ＝１．４５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０８ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例９２のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４５％メタノール）を行い、（実施例９２−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例９２−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例９３
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ステップ１：（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（調製３ａ、４．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルアニリン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、２．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）を仕込み、その後、１５分間窒素でスパージした。反応混合物を周囲温度で１６時間激しく攪拌した。続いて、反応混合物を１．０ｃｍのシリカゲルプラグを通して真空濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧下で濃縮することにより褐色の発泡物を得て、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
褐色の発泡物をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）で希釈し、スターラーバーを備えた３５０ｍＬ圧力容器に移した。続いて、反応容器にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．２５ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）を仕込み、圧力逃がし弁を備えたテフロンキャップで密封した。反応容器を７０℃の油浴中に入れて激しく攪拌した。２．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、追加のＭｅＯＨとともに２５０ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下で濃縮した。褐色油をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３ｃｍ）を通して濾過してカラムへの材料の添加を容易にした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でリンスした。褐色の濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶離液：１０％添加剤としてＤＣＭを含むヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨのグラジエント０〜３５％）によって精製して、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．８７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を淡褐色の発泡物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ４４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．８７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０．８ｍＬ）を仕込み、その後、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に慎重に注いだ。層を分離し、追加のＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、定量的）を淡褐色の発泡物として得て、これをそれ以上精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ＝５．６， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ３４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
２５ｍＬ封管に、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）オキサゾリジン−３−スルホンアミド（調製７ｆ、２．０２８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０６ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）、及びベンゾニトリル（８．３０ｍｌ）を仕込んだ。反応容器を密封して１３０℃に加温した。３０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１００ｍＬ丸底フラスコに移して減圧下（８０〜９０℃で１ｍｂａｒ）で濃縮した。得られた黒色の油をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で逆抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、精製して（１００ｇシリカゲルＧｒａｃｅ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０〜１０％）、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（６０７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率２８．９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．１， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５０８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｒａｃ）−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
４ｍＬバイアルに、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１８２ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩化銅（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、窒素でパージした。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）を添加し、バイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた橙色の反応混合物を５０℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ギ酸、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｒａｃ）−１−（４’−フルオロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１５．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率７．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１７ − ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０８ （ｓ， １ Ｈ） ６．９９ （ｓ， １ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０６ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．３０ − ２．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例９３のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４５％メタノール）を行い、（実施例９３−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例９３−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例９４
（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 ４ｍＬバイアルに、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｄ−Ｐ、８５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２９ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジアミン（Ｃ−Ｐｈｏｓ）（８．９２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を仕込み、その後、１５分間窒素でパージした。ヨウ化（３，３，３−トリフルオロプロピル）亜鉛（ＩＩ）のＴＨＦ溶液（Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ， Ｉｎｃ．、０．５Ｍ、１．４２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加してバイアルをＰＴＦＥライニングした蓋で密封し、得られた反応混合物を５０℃に加温した。１６時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で水層を抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯで希釈して０．４５μｍフィルターに通して濾過した。濾液を２回の注入に分けて逆相ＨＰＬＣで精製した（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ギ酸、流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、注入量：１０００ｕＬ、グラジエント：１２分２５〜７０％）。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１１．４％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１３ （ｓ， １ Ｈ） ８．７３ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｄ， Ｊ＝９．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ （ｄ， Ｊ＝９．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２７ − ６．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１２ − ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ − ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８２ − ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５９ − ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２８ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９５
（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例９４の手順と同様にして、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｂ−Ｐ、２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジアミン（Ｃ−Ｐｈｏｓ）（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｐ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５．８０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝９．５９， ４．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１７ （ｄ， Ｊ＝９．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ − ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ２．８３ − ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５９ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３５ （ｄ， Ｊ＝１７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０６ （ｄ， Ｊ＝１８．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９６
（Ｒａｃ）−；（Ｐ）−；及び（Ｍ）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド
Figure 0006742331
 この化合物は、実施例９４の手順と同様にして、（Ｒａｃ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（調製８ｅ、３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２，６−ジアミン（Ｃ−Ｐｈｏｓ）（２９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒａｃ）−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−スルホンアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４．８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝４．０９， １．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝９．４３， １．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝９．４９， ４．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７４ − ７．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６９ （ｓ， １ Ｈ） ６．９１ （ｄ， Ｊ＝９．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ４．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５３ − ３．６４ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ （ｑ， Ｊ＝７．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．００ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ − ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．６３ − ２．７７ （ｍ， １ Ｈ）． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ５４４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
分離ステップ：実施例９６のラセミ生成物にキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ （ｓ，ｓ）、４０％メタノール）を行い、（実施例９６−Ｐ）（ピーク１）及び（実施例９６−Ｍ）（ピーク２）をオフホワイト色の固体として得た。
生物学的実施例
本発明の例示的な化合物の試験に以下のアッセイを用いた。下記の手順に従って試験したこれらの実施例のデータを下表Ａに提示する。
Ｎａｖ １．７またはＮａｖ １．５のＩＷＱアッセイ
ヒトＮａｖ １．７またはヒトＮａｖ １．５のいずれかを安定形質移入したＨＥＫ２９３細胞をＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ自動電気生理システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＬＬＣ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）のポピュレーションパッチクランプモードで記録した。細胞を−１１０ｍＶに３秒間（Ｎａｖ １．７）または０．５秒間（Ｎａｖ １．５）ボルテージクランプし、５Ｈｚの周波数で−２０ｍＶ（Ｎａｖ １．７）または０ｍＶ（Ｎａｖ １．５）までの持続時間１５０ｍｓｅｃの２６列の脱分極によってナトリウム電流を誘発した。その後、細胞を５〜８分間クランプしないままとし、その間に単一濃度の試験化合物を加えた。この化合物インキュベーション期間の後、細胞を−１１０ｍＶに３秒間（Ｎａｖ１．７）または０．５秒間（Ｎａｖ１．５）再びクランプして自由なチャネルに戻し、上記と同じ２６パルス電圧プロトコールを施した。化合物の存在下における−２０ｍＶ（Ｎａｖ １．７）または０ｍＶ（Ｎａｖ １．５）までの２６番目のパルス中のピーク内向き電流を化合物の不在下における−２０ｍＶ（Ｎａｖ １．７）または０ｍＶ（Ｎａｖ １．５）までの２６番目のパルスによって誘発されたピーク内向き電流で除して阻害率を求めた。パーセントの濃度−反応曲線。
Ｎａｖ １．７のインビトロＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（ＰＸ）アッセイ
ヒトＮａｖ １．７を安定形質移入したＨＥＫ２９３細胞をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＬＬＣ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）のホールセルボルテージクランプモードで記録した。化合物の効果をナトリウムチャネルの部分不活性化状態で測定した。細胞を２０〜５０％の不活性化をもたらす保持電位にクランプした。ナトリウム電流を誘発するために、−１０ｍＶまでのパルスを２０ｍｓｅｃ間印加することによってチャネルを活性化した。実験中この電圧プロトコールを０．１Ｈｚの速度で繰り返した。３分間細胞に単一濃度の試験化合物を適用した。化合物添加期間の最後にピークナトリウム電流を測定して阻害率を求めた。１濃度につき３〜５細胞を試験し、ＩＣ５０曲線を濃度の関数としての阻害率にフィッティングした。本発明を代表する化合物のデータを本明細書の表Ａに提示する。
Ｎａｖ １．５のインビトロＰＸアッセイ
ヒトＮａｖ １．５を安定形質移入した２９３細胞をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理システムのホールセルボルテージクランプモードで製造業者の仕様（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＬＬＣ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）に従って記録した。細胞を−５０ｍＶの保持電位に保持してナトリウムチャネルを不活性化した。ナトリウム電流を誘発するために、電圧を−１２０ｍＶに変化させてチャネルの一部を回復させ、その後、０．１Ｈｚで０ｍＶまでの２０ｍｓｅｃ間の試験パルスを送達した。５分間細胞に単一濃度の試験化合物を適用した。化合物添加期間の最後にピークナトリウム電流を測定して阻害率を求めた。１濃度につき最低２つの細胞を試験した。ＩＣ５０曲線を濃度の関数としての阻害率にフィッティングした。本発明を代表する化合物のデータを本明細書の表Ａに提示する。
本発明の化合物は以下のインビボアッセイでも試験され得る。
持続痛のラットホルマリンモデル
試験日に、試験の開始時における体重が２６０〜３００ｇの動物（ナイーブ、雄スプレイグドーリーラット）をＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手することができる。すべての動物は０６００に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育され得る。げっ歯類はコーンコブを敷いた硬い床のケージで１ケージに２匹飼育することができ、餌及び水を自由摂取とすることができる。動物は、試験を開始する前に少なくとも５日間、飼育施設に慣れさせるべきであり、投与の少なくとも３０分前に試験室に連れてくるべきである。所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理し、その後、ホームケージに戻す。投与後かつ試験開始の少なくとも３０分前に、動物を個々の試験チャンバーに順応させることができる。試験時、各動物は左後足を露出させてタオルで優しく包むことができる。リン酸緩衝生理食塩水中へのホルマリンの希釈溶液（２．５％）を３０ｇニードルで左後足の背面に５０μＬの量で皮下注入することができる。注入後すぐに、小さな金属バンドを左後足の足底側に１滴のＬＯＣＴＩＴＥ（接着剤）で貼り付けることができる。その後、動物を試験チャンバー内に入れてよく、ホルマリン注入後１０〜４０分間のひるんだ回数を記録することができる。ひるむとは注入された後足の移動を伴わない素早く自発的な動作と定義される。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙによって構築された自動痛覚分析装置を用いてひるみを定量化することができる。個々のデータは以下の式で計算される最大可能性効果（％）（％ＭＰＥ）として表すことができる。（−（個々のスコア−溶媒平均スコア）／溶媒平均スコア））＊１００＝％ＭＰＥ
有意な主効果について溶媒群と比較して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉを用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行うことができる。データは各群について平均％ＭＰＥ＋／−標準誤差として表すことができる。
ラットのオープンフィールドアッセイ
試験日に、試験の開始時における体重が２６０〜３００ｇの動物（ナイーブ、雄スプレイグドーリーラット）がＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手され得る。すべての動物は０６００に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育することができる。げっ歯類はコーンコブを敷いた硬い床のケージで１ケージに２匹飼育することができ、餌及び水を自由摂取とすることができる。動物は、試験を開始する前に少なくとも５日間、飼育施設に慣れさせるべきであり、投与の少なくとも３０分前に試験室に連れてくるべきである。試験室とは別の部屋で、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理することができ、その後、前処理の時間が経過するまでホームケージに戻すことができる。試験時に、動物をホームケージに入れたままオープンフィールド試験室に移動させることができる。各動物は別々の試験チャンバーに入れてよく、動作追跡システムが起動される。試験室の室内照明は消灯されるべきであり、動物に新奇オープンフィールドを３０分間探索させることができる。動物の動作を検出する赤外光線を用いて動物の探索行動を捕捉するために、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ製の自動動作追跡装置を用いることができる。こうした行動には、基本的な動作及びこのアッセイの主要エンドポイントとして用いることのできる垂直立ち上がりが含まれる。試験の最後に、室内照明を点灯させることができ、動物は試験装置から取り出されるべきである。データは以下の式を用いて溶媒対照からの変化率として表すことができる。
（１−（試験平均／溶媒平均））＊１００＝変化（％）
有意な主効果を追跡するために、Ｄｕｎｎｅｔｔを用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行うことができる。
持続痛のマウスホルマリンモデル
試験の開始時における体重が２２〜３０ｇのマウス（ナイーブ、雄Ｃ５７Ｂｌ／６）をＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手した。すべての動物は０６３０に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育した。マウスはコーンコブを敷いた硬い床のケージで１匹ずつ飼育し、餌及び水を自由摂取とした。動物は、試験を開始する前に少なくとも５日間、飼育施設に慣れさせ、投与の少なくとも３０分前に試験室に連れてきた。所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理し、その後、ホームケージに戻した。投与後かつ試験開始の少なくとも５分前に、動物を個々の試験チャンバーに順応させた。試験時、各動物は左後足を露出させて布手袋で優しく包んだ。リン酸緩衝生理食塩水中へのホルマリンの希釈溶液（２％）を３０ｇニードルで左後足の背面に２０μＬの量で皮下注入した。その後、動物を観察チャンバーに入れ、ホルマリン注入後６０分間行動を記録した。疼痛様行動は、移動を伴わないもので注入した後足を舐めること及び／または注入した後足に体重をかけないことと定義した。
任意の有意な主効果について溶媒群と比較して、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行った。データは各群について平均＋／−標準誤差として表した。
マウスのオープンフィールドアッセイ
試験の開始時における体重が２２〜３０ｇのマウス（ナイーブ、雄Ｃ５７Ｂｌ／６）をＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手した。すべての動物は０６３０に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育した。マウスはコーンコブを敷いた硬い床のケージで１匹ずつ飼育し、餌及び水を自由摂取とした。動物は、試験を開始する前に少なくとも５日間、飼育施設に慣れさせ、投与の少なくとも３０分前に試験室に連れてきた。試験室とは別の部屋で、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理し、その後、前処理の時間が経過するまでホームケージに戻した。試験時に、動物をホームケージに入れたままオープンフィールド試験室に移動させた。各動物を別々の試験チャンバーに入れ、動作追跡システムを起動させた。試験室の室内照明を消灯し、動物に新奇オープンフィールドを３０分間探索させた。動物の動作を検出する赤外光線を用いて動物の探索行動を捕捉するために、Ｋｉｎｄｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｏｗａｙ， ＣＡ製の自動動作追跡装置を用いた。こうした行動には、基本的な動作及びこのアッセイの主要エンドポイントとして用いた垂直立ち上がりが含まれる。試験の最後に、室内照明を点灯させ、動物を試験装置から取り出した。
任意の有意な主効果について溶媒群と比較して、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行った。データは各群について平均＋／−標準誤差として表した。データは以下の式を用いて溶媒対照からの変化率としても表した。
（１−（試験平均／溶媒平均））＊１００＝変化（％）
ＣＦＡ−熱的アッセイ
試験の開始時における体重が２６０〜３００ｇの動物（ナイーブ、雄スプレイグドーリーラット）をＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手することができる。すべての動物は０６００に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育することができる。げっ歯類は、餌及び水を自由摂取として、コーンコブを敷いた硬い床のケージで１ケージに２匹飼育され得る。動物は、試験を開始する前に少なくとも５日間、飼育施設に慣れさせることができ、投与の少なくとも３０分前に試験室に連れてこられ得る。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）−熱的アッセイは、馴化日、ベースライン日、及び試験日からなる連続する３日間の試験スケジュールを用い得る。１日目、動物を試験室に連れてきて、ラベル付けし、試験装置上の個々の試験箱に入れることができる。少なくとも１時間、実際に試験はせずに、動物にこの環境を探索させてよい。馴化後、動物をホームケージの中に戻して飼育施設に戻すことができる。２日目、動物を再び試験室に連れてきて、試験装置上に載せ、落ち着かせることができる（典型的に３０〜４５分）。その後、以下の手順で基礎熱的閾値を取得すべきである。落ち着いたら、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ足底装置を動物の左後足の下に配置する；開始ボタンを押して一定に温度上昇する熱源及びタイマーを作動させる；動物が熱的閾値に達すると後足をひるませることとなり、タイマー及び熱刺激が停止される。ひるむまでのこの潜伏時間を各動物について、試行の間を少なくとも５分あけて、３回記録することができ、平均スコアをその動物のベースライン閾値として用いることができる。試験後、動物の左後足に２５μｇ／５０μｌの完全フロイントアジュバントを足底内注入することができる。その後、動物をホームケージに戻して飼育施設に戻す。試験日に、動物を再び熱的試験装置上に載せ、上記で概説した手順でＣＦＡ後ベースラインを取得することができる。所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理することができ、その後、元のケージに戻すことができる。試験の３０分前に、動物を再び装置上に載せることができる。前処理時間が経過したら、上記の手順で動物を再び試験することができる。データは以下の式による最大可能性効果（％）として表され得る。
（（薬剤後平均−薬剤前平均）／（ベースライン平均−薬剤前平均））＊１００＝％ＭＰＥ
有意な主効果について溶媒群と比較して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉを用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行うことができる。データは各群について平均％ＭＰＥ＋／−標準誤差として表すことができる。
脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇ）
初回の試験の開始時における体重が１５０〜２００ｇの動物（ナイーブ、雄スプレイグドーリーラット）をＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手することができる。すべての動物は０６００に明かりをつける１２／１２ｈの明期／暗期サイクルの下で飼育され得る。げっ歯類は、餌及び水を自由摂取として、コーンコブを敷いた硬い床のケージで１ケージに２匹飼育することができる。試験を開始する前に動物を少なくとも５日間飼育施設に馴化させてよい。その後、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（１９９２）によって記載された方法に基づいて手術が行われ得る。簡潔に述べると、動物をイソフルラン麻酔下におき、無菌の手術場に入れることができる。腰椎の領域を切開してＬ４〜Ｌ５の脊髄神経を露出させる。Ｌ５脊髄神経を特定して５−０絹縫合糸でしっかりと結紮する。筋肉は吸収性縫合糸で、皮膚は創傷クリップで縫合され得る。動物は７〜１４日間飼育施設に戻され、毎日監視され得る。試験日に、動物を試験室に連れてきて、個々の試験チャンバー内の金網床に置くことができる。動物が落ち着くまでチャンバーに馴化させてよい。その後、Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４）によって示された方法に従って、屈曲力が較正されたセメスワインスタインモノフィラメント（フォンフレイヘア）を当てて痛覚過敏ベースラインを求める。簡潔に述べると、ベースライン値に達するまで、力を増加させて（その前の刺激に反応がなかった場合）または力を減少させて（その前の刺激に反応があった場合）フィラメントを当てる。その後、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処理し、その後、ホームケージに戻す。試験の３０分前に、動物を再び装置上に載せる。前処理時間が経過した後、上記の手順を繰り返して薬効を求める。データは侵害性行動を誘発する平均の力（ｇ）として表すことができる。有意な主効果について溶媒群と比較して、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉを用いた事後解析とともに、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行うことができる。
Ｎａｖ １．７のＩＷＢインビトロアッセイ
ヒトＮａｖ １．７を安定形質移入したＨＥＫ２９３細胞をＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｂａｒｒａｃｕｄａ（ＩＷＢ）自動電気生理システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＬＬＣ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）のポピュレーションパッチクランプモードで記録した。−１１０ｍＶの保持電位から、５Ｈｚの周波数で−２０ｍＶまでの持続時間１５０ｍｓの２６列の脱分極によってナトリウム電流を誘発した。その後、単一濃度の試験化合物の存在下で細胞を４分間−２０ｍＶにクランプした。この化合物インキュベーション期間の後、細胞を−１１０ｍＶに３秒間クランプして自由なチャネルに戻し、上記と同じ２６パルス電圧プロトコールを施した。化合物の存在下における−２０ｍＶまでの２６番目のパルス中のピーク内向き電流を化合物の不在下における−２０ｍＶまでの２６番目のパルスによって誘発されたピーク内向き電流で除して阻害率を求めた。濃度の関数としての阻害率の濃度−反応曲線を作成してＩＣ５０値を計算した。
表Ａは、本発明の代表的な化合物として本出願及びその優先権書類において例示した化合物の以下のデータを示す。化合物名（ＡＣＤソフトウェア、バージョン１２によって命名；一方、本明細書で提示した書面による実施例における化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２を用いて命名した）；及びインビトロＮａｖ １．７ ＰＸデータ（ＩＣ５０（ｕＭ））、Ｎａｖ １．７ ＩＷＱデータ（ＩＣ５０（ｕＭ））、Ｎａｖ １．７ ＩＷＢデータ（ＩＣ５０（ｕＭ））、Ｎａｖ １．５ ＰＸデータ（ＩＣ５０（ｕＭ））を含めた生物学的データ（得られた場合）。Ｅｘ． ＃は実施例の番号を意味する。
表Ａ：生物学的データ
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明瞭さ及び理解のために、例証及び例示としてある程度詳細に上記の発明を記載した。変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを当業者は理解する。したがって、上記の記述は例示を意図したものであり、限定を意図したものではないと理解されたい。したがって、本発明の範囲は上記の記述を基に決定されるべきではなく、むしろ、以下の添付の特許請求の範囲、加えて、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲を基に決定されるべきである。
本明細書で引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物は、あたかも個々の特許、特許出願または刊行物それぞれについてそのように個別に示した場合と同様に、あらゆる目的のためにその全体を参照によりここに援用する。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩であって、
    Figure 0006742331
    Figure 0006742331
     であり、
    Ｒ１が５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基が独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、または前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２がＣ１−６アルキル、または５、６、７、８、９、もしくは１０員アリールもしくはヘテロアリール、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基が独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができるか、または前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基中の炭素原子をＣ＝Ｏ基の一部とすることができ、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、独立してハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＡ、−Ｃ２−６アルケニル−Ａ、−Ｃ２−６アルキニル−Ａ、または−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａから選択される１〜５個のＲ６置換基で任意により置換されており；
    各Ｒ３が独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
    各Ｒ４が独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
    各Ｒ５が独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、またはハロから選択され；
    Ａが４〜９員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０員シクロアルキル基であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル基が、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢまたは−（ＣＲｂＲｂ）ｍＢから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；
    Ｂが５〜６員アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基、または３〜５員シクロアルキル基であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有することができ、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、独立してハロ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択される０、１、２、３、または４個のＲ８置換基で置換されており；
    各Ｒａが独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
    各Ｒｂが独立してＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、または−ＯＣ１−６アルキルであり；
    各Ｒｃが独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
    各ｎが独立して０、１、２、３または４であり；
    各ｍが独立して０、１、２、３または４である、
    前記化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  2. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  3. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  4. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  5. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  6. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  7. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  8. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  9. 前記基
    Figure 0006742331
     である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  10. Ｒ２が６員アリールまたは６員ヘテロアリール基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  11. Ｒ２がフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  12. Ｒ２がピリジニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  13. Ｒ２が独立して−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａ、または−Ｃ２−６アルキニル−Ａから選択される１〜３個のＲ６置換基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  14. 前記Ｒ６の−（ＣＲｂＲｂ）ｍ−Ａ基において、Ａがフェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される環であり、前記環が独立してクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されており；各Ｒｂが独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ｍが０または１である、請求項１３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  15. 前記Ｒ６の−Ｃ２−６アルキニル−Ａ基において、Ａがクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されているＣ３−８シクロアルキル環である、請求項１３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  16. Ｒ２が
    （ａ）環Ｄに対してオルトであり、メチル、メトキシまたはエトキシから選択されるＲ６；
    （ｂ）環Ｄに対してメタであり、不在、メチル、Ｆ、またはＣｌから選択されるＲ６；及び
    （ｃ）環Ｄに対してパラであり、ハロ、フェニル環、またはピリジル環から選択されるＲ６；
    を含む３個のＲ６置換基で置換されているフェニルまたはピリジニル環であり、
    前記フェニル環またはピリジル環のそれぞれがＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、または−ＣＮから選択される０、１、２、３、または４個のＲ７置換基で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  17. 前記Ｒ２がフェニル環である、請求項１６に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  18. 前記Ｒ２がピリジニル環である、請求項１６に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  19. Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれが独立してＨまたはメチルから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  20. Ｒ１が５〜６員ヘテロアリール基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  21. Ｒ１がイソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、またはピリミジニル環であり、前記環が非置換であるか、または独立してハロもしくは−Ｃ１−６アルキルから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  22. Ｒ１が
    Figure 0006742331
     であり、前記環が非置換であるか、または独立してハロもしくは−Ｃ１−６アルキルから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基で置換されている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  23. １−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    ２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（３’−シクロプロピル−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    ２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２，４’−ジクロロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    １−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；及び
    １−（２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソオキサゾリル−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−スルホンアミド；
    から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩。
  24. Ｐアトロプ異性体である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、もしくはこれらの混合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩、及び医薬品として許容可能な添加物を含む医薬組成物。
  26. 痛み、咳、または痒みを治療するための、請求項２５に記載の医薬組成物であって、前記痛みが慢性痛、急性痛、神経障害痛、関節リウマチに伴う痛み、骨関節炎に伴う痛み、癌に伴う痛み、または糖尿病に伴う痛みから選択され；前記咳がウイルス感染後の咳、ウイルス性の咳、急性ウイルス性の咳から選択され；前記痒みがａ）乾癬性掻痒症、血液透析による痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害、全身性障害、神経障害、心因性の要因またはこれらの組合せに起因する痒み、ｂ）アレルギー性反応、虫刺され、過敏症、炎症性疾患もしくは損傷に起因する痒み、ｃ）膣前庭炎に伴う痒み、ｄ）抗生物質、抗ウイルス物質、もしくは抗ヒスタミン物質から選択される別の治療薬の投与による皮膚刺激もしくは炎症効果、またはｅ）ＰＡＲ−２ Ｇタンパク質共役型受容体の活性化による痒みから選択される、前記医薬組成物。
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