TW202214586A - 環丁基二氫喹啉磺醯胺化合物 - Google Patents

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愛薩克 Ｅ 馬可斯
王浩山
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Abstract

本發明提供了一種具有式 (I) 之環丁基二氫喹啉磺醯胺化合物，

Description

環丁基二氫喹啉磺醯胺化合物
本發明提供了環丁基二氫喹啉化合物，其係電壓閘控鈉通道（Nav）、特別是Nav 1.7的抑制劑，並且可用於治療藉由抑制鈉通道可治療的疾病，如疼痛障礙。還提供了含有本發明化合物的藥物組成物。
美國國家醫學院的2011報告估計，在美國1億成年人中約30%人口患有慢性疼痛（ C & E News[化學與工程新聞], Bethany Halford, 「Changing the Channel [改變通道]」, 發佈於3月24日）。根據定義，慢性疼痛涉及疼痛路徑中神經元的異常電尖峰：周圍感覺神經元、脊髓神經元、腦疼痛基質（例如，軀體感覺皮層、島葉皮層、前扣帶回皮層）中的神經元和/或腦幹中的神經元。儘管該等神經元的放電受到許多不同受體、酶和生長因子的調節和控制，但在大多數神經元中，電尖峰的快速上沖（upstroke）係由鈉離子通過電壓閘控鈉通道進入產生的(Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes.[可興奮膜的離子通道] Sinauer Associates, Inc.: 麻塞諸塞州桑德蘭（Sunderland MA）, 第3版 2001）。存在九種不同的電壓閘控鈉通道的同種型（Nav 1.1-Nav 1.9），並且它們在包括神經元和心臟以及骨骼肌的組織中具有不同的表現模式（Goldin, A. L, 「Resurgence of sodium channel research [鈉通道研究的復蘇],」 Ann Rev Physiol[生理學年度評論] 63:871-894, 2001；Wood, J. N.和 Boorman, J. 「Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential [電壓閘控鈉通道阻斷劑；靶標驗證和治療潛力]」 Curr. Top Med. Chem.[醫藥化學當前論題] 5:529-537, 2005).
Nav1.1和Nav1.2在腦中高度表現（Raymond, C.K.,等人, J. Biol.Chem.[生物化學期刊](2004) 279 (44) :46234-41）並且對正常的腦功能至關重要。由於在人類中Nav 1.1突變的一些功能的喪失已經導致癲癇，大概係因為該等通道在抑制性神經元中表現（Yu, F.H.,等人, Nat. Neuroscience [自然神經科學] (2006), 9 (9) 1142-1149）。Nav1.1還在周圍神經系統中表現，並且對周圍中的Nav1.1的抑制可以提供疼痛的緩解。因此，雖然抑制Nav1.1可以提供用於治療疼痛的用途，但它也可能是不希望的，可能導致焦慮和過度興奮。Nav1.3主要在胎兒中樞神經系統中表現，並且發現在大鼠神經損傷後表現上調（Hains, B.D.,等人, J. Neuroscience [神經科學期刊] (2030) 23(26):8881-8892）。Nav1.4主要在骨骼肌中表現。基因及其產物的突變對肌肉功能具有顯著影響，包括癱瘓（Tamaoka A., Internal Medicine [內科醫學] (2003), (9):769-770）。Nav1.5主要在心肌細胞（包括心房、心室、竇房結、房室結和心臟浦肯野纖維）中表現。心臟動作電位的快速上沖和藉由心臟組織的快速搏動傳導係由於Nav1.5通道的開放。Nav1.5通道的突變導致了心律不齊綜合症，包括QTc延長、布魯加達（Brugada）綜合症（BS）、突發性不明原因夜間死亡綜合症（SUNDS）和嬰兒猝死綜合症（SIDS）（Liu, H.,等人, Am. J. Pharmacogenomics [美國藥物基因組學期刊] (2003), 3(3):173-179）。Nav1.6係廣泛分佈的電壓閘控鈉通道，其在整個中樞和周圍神經系統中表現。Nav1.8主要在周圍神經系統的感覺神經節（如背根神經節）中表現。存在沒有鑒定出的Nav1.8突變，其在人類中產生變化的疼痛反應。Nav1.8與大多數神經元Nav同種型的不同之處在於它對河豚毒素的抑制不敏感。Nav1.9，與Nav1.8類似，也是河豚毒素不敏感的鈉通道，其主要在背根神經節神經元中表現（Dib-Hajj, S.D.,等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] (1998), 95(15):8963-8968）。
來自幾項獨立遺傳研究的最新證據示出，河豚毒素敏感的電壓閘控鈉離子通道Nav 1.7（SCN9A）係感知疼痛所要求的 。嚴重慢性疼痛的罕見遺傳形式，原發性紅斑性肢痛症和陣發性極度疼痛障礙係由增加Nav 1.7活性的突變所造成的（Fertleman C.R., Baker M. D., Parker K. A., Moffatt S.,等人, 「SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes [陣發性極度疼痛障礙中的SCN9A突變：等位基因變異係不同通道缺陷和表型的基礎],」 Neuron[神經元] 52:767-774, 2006；Yang Y., Wang Y., Li S,等人, 「Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia [在原發性紅斑性肢痛症患者中編碼鈉通道α亞基的SCN9A突變],」 J. Med. Genet.[醫學遺傳學期刊]41:171-174, 2004；Drenth J. P. H., te Morsche R. H. M., Guillet G., Taieb A.,等人, 「SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels [SCN9A突變將原發性紅斑性肢痛症定義為電壓閘控鈉通道的神經性障礙],」 J Invest Dermatol[皮膚病學研究期刊] 124:1333-1338） 。相比之下，兩項單獨的臨床研究已確定遺傳障礙先天性無痛覺症（CIP）的根本原因係Nav 1.7藉由截斷蛋白質和破壞功能的突變而喪失功能（Cox J.J., Reimann F, Nicholas A. K.,等人 「An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain [SCN9A通道病導致先天性無痛感],」 Nature[自然] 444:894-898, 2006；Goldberg Y. P., MacFarlane J., MacDonald M. L., Thompson J.,等人 「Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations [在多個人群中，Nav1.7基因中的功能喪失突變係先天性無痛覺症的基礎],」 Clin Genet[臨床遺傳學] 71:311-319, 2007） 。該障礙以孟德爾隱性方式遺傳，外顯率為100% 。與CIP相關的表型係極端的：據報導，患病個體經歷了無痛燒傷、分娩、闌尾炎和骨折，並且對臨床疼痛測量如針刺或肌腱壓迫不敏感 。然而，感覺、運動、自主功能和其他測量功能係正常的，唯一報告的異常是嗅覺喪失（無法聞到） 。該等研究表明，在疼痛路徑的許多可能靶標之中，Nav 1.7支配一個或多個對疼痛感知至關重要的控制點 。
非選擇性鈉通道抑制劑，如利多卡因、美西律和卡馬西平顯示出在慢性疼痛（包括神經性疼痛）中的臨床功效，但它們在劑量和使用方面被限制，這可能是由於對疼痛路徑外的鈉通道的影響。利多卡因係醫生針對小手術使用的局部麻醉劑。牙醫使用奴佛卡因。然而，該等化合物不區分不同的鈉通道亞型，使得它們不適合用作全身止痛藥。Glenn F. King（澳大利亞昆士蘭大學研究阻斷離子通道的毒液的教授）說「If you give a drug that blocks Nav1.7 but also blocks Nav1.5, the patient will die of heart failure [如果給予藥物既能阻斷Nav1.7，而且還阻斷Nav1.5，則患者將死於心臟衰竭]」。「It will be a completely painless death, but the patient will die nonetheless [這將是完全無痛的死亡，但患者仍會死亡].」因此，對Nav1.7具有選擇性係希望的，特別是與Nav1.5相比。研究人員調整了其努力以發現一種僅抑制或阻斷Nav1.7活性的分子。使這個問題複雜化的是，電壓閘控鈉通道蛋白的每個亞型的身份、每個位置、每個功能和/或三級結構尚不知道或不完全瞭解。
因此，許多研究人員正試圖鑒定Nav1.7的小分子抑制劑。例如，Chafeev等人在美國專利號8,101,647中揭露了用於治療和/或預防鈉通道介導的疾病如疼痛的螺-羥吲哚化合物。國際公開WO 2013/134518和WO 2014/201206揭露了不同於本發明之磺醯胺衍生物的磺醯胺衍生物。因此，需要鑒定相對於至少Nav1.5對Nav1.7選擇性的抑制劑以治療疼痛。本發明提供作為相對於至少Nav1.5對Nav 1.7選擇性的抑制劑的化合物。
在實施方式1中，本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物（atropisomer），其混合物，或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
(I)； 其中： R 1係飽和的或部分飽和的4員單環；或4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、或12員雙環；其中所述單環或雙環含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子；並且其中所述單環或雙環被0、1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：羥基、鹵基、C 1-8烷基、C 1-8鹵代烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-8鹵代烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-O-C(=O)C 1-4烷基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、或-N(C 1-4烷基)C 1-4烷基； R 2係H、鹵基、C 1-6烷基、或C 1-6鹵代烷基； R 3係C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基、或-CN； R 4係5員至6員雜芳基； R 6和R 7各自係氫；並且 R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自獨立地是氫或鹵基。
在實施方式1的子實施方式1a中，具有式 (I) 之化合物具有子式 (Ia)：
Figure 02_image006
(Ia)； 其中R 1a係氟、氯、甲基、-O-CF 3、或CF 3。
在實施方式1的更較佳的子實施方式1a中，R 1a係CF 3或-O-CF 3；R 2係H、F或甲基；並且R 4係異㗁唑基或嗒𠯤基。
在實施方式1的最較佳的子實施方式1a中，R 1a係CF 3；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基。
在實施方式1的子實施方式1b中，具有式 (I) 之化合物具有子式 (Ib)：
Figure 02_image008
(Ib)； 其中每個R 1a係氟或CF 3。
在實施方式1的更較佳的子實施方式1b中，每個R 1a係F；R 2係F或Cl；並且R 4係異㗁唑基。
在實施方式1的最較佳的子實施方式1b中，每個R 1a係F；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基。
在實施方式1的子實施方式1c中，具有式 (I) 之化合物具有子式 (Ic)：
Figure 02_image010
(Ic)； 其中R 1a係CF 3。
在實施方式1的更較佳的子實施方式1c中，R 1a係CF 3；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基或嘧啶基。
在實施方式1的最較佳的子實施方式1c中，R 1a係CF 3；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基。
在實施方式2中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1a基團選自鹵基、C 1-8烷基、-O-C 1-4烷基、或C 1-8鹵代烷基，其中所述C 1-8鹵代烷基係C 1-8氟烷基。
在實施方式3中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係環丁基環；或5員或6員雙環；其中所述環丁基環或雙環含有0個N、O和S原子；並且其中所述環丁基環或雙環被1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：F、-CF 3、-O-CF 3,或-C(CH 3) 3。
在實施方式4中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係環丁基環或雙環[1.1.1]戊烷-1-基環；其中每個環被1或2個F或-CF 3取代。
在實施方式5中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係被1或2個F或-CF 3取代的環丁基環。
在實施方式5的子實施方式5a中，具有式 (I) 之化合物具有以上子式 (Ia) 並且R 1a係F。
在實施方式5的子實施方式5b中，具有式 (I) 之化合物具有以上子式 (Ib) 並且R 1a係-CF 3。
在實施方式5的子實施方式5c中，R 1係被1個-CF 3取代的環丁基環。
在實施方式5的子實施方式5d中，R 1係被1或2個F取代的環丁基環。
在實施方式5的子實施方式5c中，具有式 (I) 之化合物具有以上子式 (Ic) 並且R 1a係-CF 3。
在實施方式6中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係被1或2個F或-CF 3取代的雙環[1.1.1]戊烷-1-基環。
在實施方式7中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係H、氟、氯、甲基、CF 3、CHF 2、或CH 2F。在實施方式7的子實施方式7a中，R 2係氟。
在實施方式8中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係H、氟、氯、或甲基。
在實施方式9中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係H或氟。
在實施方式10中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係甲氧基。
在實施方式11中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係5員雜芳基。
在實施方式12中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係6員雜芳基。
在實施方式13中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
在實施方式13的實施方式13a的子實施方式中，R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、或嘧啶基。
在實施方式13的另一個子實施方式13b中，R 4係異㗁唑基。
在實施方式14a中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫。
在實施方式14b中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 5a係F；並且R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫。
在實施方式14c中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 5c係F；並且R 5a、R 5b、R 5d、和R 5e各自為氫。
在實施方式15中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述具有式 (I) 之化合物選自具有式 (Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物：
Figure 02_image006
(Ia)；
Figure 02_image008
(Ib)；或者
Figure 02_image010
(Ic)； 其中所述具有式 (Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物中的每個R 1a獨立地是氟、氯、甲基、-O-CF 3、或CF 3。
在實施方式16中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物；其中R 1a係CF 3；該環丁基環係 反式異構物；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、或㗁唑基。
在實施方式16a中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物；其中R 1a係 順式CF 3；該環丁基環係 順式異構物；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、或㗁唑基。
在實施方式16b中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物；其中每個R 1a係氟；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
在實施方式16c中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物；其中每個R 1a係氟；R 5a係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
在實施方式16d中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物；其中每個R 1a係CF 3。
在實施方式17中，本發明提供了具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 1) (M)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 2) 1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 3) (P)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 4) (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 5) (P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 6) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 7) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 8) 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 9) 順式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 10) 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 11) 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 12) 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 13) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 14)      (P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 15) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 16) 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 17) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 18)      (P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 19) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 20) 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 21)      (P)- 1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 22)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 23)      (P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 24)      (P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 25)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 26)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 27)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 28)      (P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 29)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 30)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 31)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 32)      (P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 33)      (P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 34)      (P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 35) 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 36) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 37) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 38) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 39) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 40)      (P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 41)      (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 42)      (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 43)      (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 44) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 45) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 46) 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 47)      (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 48)      (P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者 49)      反式 (P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18中，本發明提供一種具有式 (I) 化合物，其具有子式 (Ia)：
Figure 02_image015
(Ia)；其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 1) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 2) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 3) 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 4) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 5) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 6) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 7) 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 8) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 9) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 10)      (P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 11)      (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 12) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 13) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 14) 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者 15)      反式 (P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基) 16)      苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18a中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 1) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 2) 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 3) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 4) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 5) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者 6) 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18b中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18c中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18d中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18e中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18f中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式18的子實施方式18g中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ia)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19中，本發明提供一種具有式 (I) 化合物，其具有子式 (Ib)：
Figure 02_image008
(Ib)；其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自： 1) (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 2) (P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 3) 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 4) 順式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 5) 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 6) 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 7) (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者 8) (P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19的子實施方式19a中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ib)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自： 1) (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 2) 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； 3) 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者 4) 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19的子實施方式19b中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ib)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19的子實施方式19c中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ib)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19的子實施方式19d中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ib)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式19的子實施方式19e中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物（具有以上子式 (Ib)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式20中，本發明提供了一種具有式 (I) 化合物，其具有子式 (Ic)：
Figure 02_image010
(Ic)；其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自：
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或者
(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式20的子實施方式20a中，本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物（具有以上子式 (Ic)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式20的子實施方式20b中，本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物（具有以上子式 (Ic)），其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物係(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
在實施方式21中，本發明提供了在實施方式18、19和20，或其任何子實施方式中所述之每種單獨化合物的P阻轉異構物（獨立地或其混合物）、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式22中，本發明提供了在實施方式18、19和20，或其任何子實施方式中所述之獨立地每種單獨化合物的M阻轉異構物、或其混合物、或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式23中，本發明提供了藥物組成物，其包含根據實施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22，或其任何子實施方式中的任一項的化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
在實施方式24中，本發明提供了治療疼痛、咳嗽或瘙癢之方法，該等方法包括向有需要的患者投與治療有效量的根據實施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22，或其任何子實施方式中的任一項的化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式25中，本發明提供了根據實施方式24所述之方法，其中疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、與類風濕性關節炎相關的疼痛、與骨關節炎相關的疼痛、與癌症相關的疼痛、糖尿病周圍神經病變和神經性下背部疼痛。
在實施方式26中，本發明提供了根據實施方式24所述之方法，其中咳嗽選自病毒後咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽。參見Dib-Hajj.等人, 「The Na V1.7 sodium channel: from molecule to man [Na V1.7鈉通道：從分子到人]」, Nature Reviews Neuroscience[神經系統科學自然評論] (2013), 14, 49-62。
在實施方式27中，本發明提供了一種製備用於製備具有式 (I) 化合物的中間體化合物之方法，該中間體化合物具有式 (A)：
Figure 02_image019
(A)；其中R係鹵基； 該方法包括： 1) 使具有式 (B) 之反式烯烴化合物：
Figure 02_image021
(B)；其中R係鹵基；並且R 1係C 1-C 6烷基； 與UV光或近UV光反應；以形成順式烯烴化合物 (C)；以及 2) 將所述化合物 (C) 與手性酸在有機溶劑中反應以形成所述具有式 (A) 之化合物。
在實施方式28中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述手性酸係磷手性酸。
在實施方式29中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述手性酸係具有下式的(S)-TRIP：
Figure 02_image023
。
在實施方式30中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述有機溶劑係二氯甲烷。
在實施方式31中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述R係溴。
在實施方式32中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述R 1係乙基；其中具有式 (B) 之化合物具有下式：
Figure 02_image025
。
在實施方式33中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中在反應 (2) 中，選擇性地形成所述具有式 (A) 之化合物的P阻轉異構物。
在實施方式34中，本發明提供了根據實施方式27所述之方法，其中所述具有式 (A) 之化合物在具有式 (I) 化合物：
Figure 02_image001
(I)；或其藥學上可接受的鹽的製備中用作中間體化合物， 其中： R 1係飽和的或部分飽和的4員單環；或4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、或12員雙環；其中所述單環或雙環含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子；並且其中所述單環或雙環被0、1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：羥基、鹵基、C 1-8烷基、C 1-8鹵代烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-8鹵代烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-O-C(=O)C 1-4烷基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、或-N(C 1-4烷基)C 1-4烷基； R 2係H、鹵基、C 1-6烷基、或C 1-6鹵代烷基； R 3係C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基、或-CN； R 4係5員至6員雜芳基； R 6和R 7各自係氫；並且 R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自獨立地是氫或鹵基；並且 其中選擇性地形成所述具有式 (I) 之化合物的P阻轉異構物。
本發明提供了如以上定義的具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了包含具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，以及使用具有式 (I) 之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽治療疾病和/或病症如疼痛之方法。
術語「C α-β烷基」意指在支鏈或線性關係或這兩者的任意組合中包含最小α個和最大β個碳原子的烷基，其中α和β表示整數。名稱C 0烷基指示直接鍵。C 1-6烷基的實例包括但不限於以下：
Figure 02_image028
。
術語「鹵基」或「鹵素」意指選自F、Cl、Br或I的鹵素原子。
術語「C α-β鹵代烷基」意指如本文定義的烷基，其中氫原子中的至少一個已被如本文定義的鹵原子替代。常見的C α-β鹵代烷基係C 1- 3氟烷基。常見的C 1- 3氟烷基的實例係 _CF 3。
如本文所用的術語「雜原子」意指氧、氮或硫原子。
如本文所用的術語「單環」意指以一個單環為特徵的基團。單環可以是碳環（所有環原子係碳）或雜環（除了碳原子外，環原子還包括至少1個雜原子，例如1、2或3個雜原子，如N、O或S）。單環的實例包括但不限於：環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用的術語「雙環」意指以兩個連接環為特徵的基團。雙環可以是碳環（所有環原子係碳）或雜環（除了碳原子外，環原子還包括至少一個雜原子，例如1、2或3個雜原子，如N、O或S）。這兩個環可以皆為脂肪族的（例如萘烷和降莰烷），或可以是芳香族（例如萘），或脂肪族和芳香族的組合（例如四氫化萘）。雙環包括 (a) 螺環化合物，其中兩個環只共用一個單原子（螺原子，其通常為季碳）。螺環化合物的實例包括但不限於：
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
；或者 (b) 稠合的雙環化合物，其中兩個環共用兩個相鄰原子。換句話說，環共用一個共價鍵，即橋頭原子直接連接（例如α-側柏烯和萘烷）。稠合的雙環的實例包括但不限於：
Figure 02_image042
Figure 02_image044
；以及 (c) 橋聯的雙環化合物，其中兩個環共用三個或更多個原子，藉由包含至少一個原子的橋將兩個橋頭原子隔開。例如，降莰烷，也稱為雙環[2.2.1]庚烷，可以被認為係一對環戊烷環，每個環共用它們的五個碳原子中的三個。橋聯的雙環的實例包括但不限於：
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
或
Figure 02_image060
。
術語「芳基」意指環狀芳香族烴。芳基的實例包括苯基和萘基。常見的芳基係六員至十三員環。
術語「雜芳基」意指其中芳基的一個或多個碳原子已被雜原子替代的環狀芳香族烴。如果雜芳基包含多於一個雜原子，則雜原子可以相同或不同。雜芳基的實例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡𠯤基、吡咯基、吲哚基、三唑基、嗒𠯤基、吲唑基、嘌呤基、喹𠯤基、異喹啉基、喹啉基、口奈啶基、喹㗁啉基、異噻唑基和苯并[b]噻吩基。常見的雜芳基係含有從1至4個雜原子的五員至十三員環。作為含有1至3個雜原子的五員環和六員環的雜芳基特別常見。
術語「飽和的、部分飽和的或不飽和的」包括被氫飽和的取代基、完全被氫不飽和的取代基和部分被氫飽和的取代基。
術語「藥學上可接受的鹽」意指藉由常規方式製備的鹽，並且是熟悉該項技術者眾所周知的。「藥學上可接受的鹽」包括無機和有機酸的鹼性鹽，所述無機和有機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、水楊酸、苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸等。對於另外的「藥學上可接受的鹽」的實例，Berge等人，J. Pharm.Sci.[藥學科學期刊] 66:1 (1977)。
術語「取代的」意指分子或基團上的氫原子被除氫以外的基團或原子替代。典型的取代基包括：鹵素、C 1- 8烷基、羥基、C 1- 8烷氧基、-NR xR x、硝基、氰基、鹵代或全鹵代C 1- 8烷基、C 2- 8烯基、C 2- 8炔基、-SR x、-S(=O) 2R x、-C(=O)OR x、-C(=O)R x，其中每個R x獨立地是氫或C 1-C 8烷基。應注意，當取代基係-NR xR x時，R x基團可以與氮原子連接在一起形成環。
替代氫原子的基團或原子也稱為取代基。
任何特定的分子或基團都可以具有一個或多個取代基，這取決於可以被替代的氫原子的數目。
術語「未取代的」意指分子或基團上的氫原子。
符號「-」表示共價鍵且還可用於基團中以指示與另一基團的附接點。在化學結構中，該符號通常用於表示分子中的甲基。
術語「脫離基」通常是指容易被親核試劑（如胺、硫醇或醇親核試劑）或在過渡金屬催化偶合條件下被金屬試劑（如硼酸或硼酸鹽）置換的基團。此類脫離基係本領域眾所周知的。此類脫離基的實例包括但不限於N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。較佳的脫離基在適當時在本文中指出。
術語「保護基團」通常是指本領域眾所周知的基團，其用於防止所選反應性基團如羧基、胺基、羥基、巰基等發生不期望的反應，如親核、親電、氧化、還原等。較佳的保護基團在適當時在本文中指出。胺基保護基團的實例包括但不限於芳烷基、經取代的芳烷基、環烯基烷基和經取代的環烯烷基、烯丙基、經取代的烯丙基、醯基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、矽基等。芳烷基的實例包括但不限於苄基、鄰-甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可以視需要被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、醯基胺基、醯基等以及鹽（如磷鹽和銨鹽）取代。芳基的實例包括苯基、萘基、二氫茚基、蒽基、9-(9-苯基茀基)、菲基、杜烯基等。環烯基烷基或經取代的環烯基烷基基團的實例較佳的是具有6至10個碳原子，包括但不限於環己烯基甲基等。合適的醯基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧基羰基、三級丁氧基羰基、異丁氧羰基、苯甲醯基、經取代的苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基等。保護基團的混合物可以用於保護同一胺基，如一級胺基可以被芳烷基和芳烷氧羰基二者保護。胺基保護基團還可以與它們所附接的氮形成雜環，例如，1,2-雙(亞甲基)苯、鄰苯二甲醯亞胺基、琥珀醯亞胺基、馬來醯亞胺基等，並且其中該等雜環基團可以進一步包含鄰接的芳基和環烷基環。此外，雜環基團可以是單-、二-或三-取代的，如硝基鄰苯二甲醯亞胺基。胺基也可以藉由形成加成鹽（如鹽酸鹽、對甲苯磺酸、三氟乙酸等）防止不希望的反應，如氧化。許多胺基保護基團也適用於保護羧基、羥基和巰基。例如，芳烷基。烷基也是適用於保護羥基和巰基的基團，如三級丁基。
保護基團在不會影響分子剩餘部分的條件下被除去。該等方法係本領域眾所周知的，並且包括酸水解、氫解等。較佳之方法涉及除去保護基團，例如藉由利用在合適的溶劑系統（如醇、乙酸等或其混合物）中的鈀碳氫解除去苄氧基羰基。三級丁氧基羰基保護基團可以使用無機或有機酸（如HCl或三氟乙酸）在合適的溶劑系統（如二㗁𠮿或二氯甲烷）中除去。所得的胺基鹽可以容易地被中和以得到游離胺。羧基保護基團（如甲基、乙基、苄基、三級丁基、4-甲氧基苯基甲基等）可以在熟悉該項技術者眾所周知的水解和氫解條件下被除去。
本發明還考慮了本發明之化合物的前驅藥。前驅藥係活性或非活性化合物，其在將前驅藥投與到患者後藉由體內生理作用如水解、代謝等而被化學修飾成本發明化合物。涉及製備和使用前驅藥的適用性和技術係熟悉該項技術者眾所周知的。對於涉及酯的前驅藥的一般性討論，參見Svensson和Tunek, Drug Metabolism Reviews[藥物代謝綜述]165 (1988) 和Bundgaard, Design of Prodrugs[前驅藥設計]，Elsevier（1985）。掩蔽的羧酸根陰離子的實例包括多種酯，如烷基（例如甲基、乙基）、環烷基（例如環己基）、芳烷基（例如苄基、對甲氧基苄基）和烷基羰基氧基烷基（例如新戊醯氧基甲基）。胺已被掩蔽為芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在體內被酯酶裂解，釋放出游離的藥物和甲醛（Bundgaard J. Med. Chem.[藥物化學期刊] 2503 (1989)）。同樣，含有酸性NH基團（如咪唑、醯亞胺、吲哚等）的藥物已被N-醯氧基甲基掩蔽（Bundgaard Design of Prodrugs[前驅藥設計], Elsevier (1985)）。羥基已被掩蔽為酯和醚。EP 039,051（Sloan和Little, 4/11/81）公開了曼尼希鹼異羥肟酸前驅藥、其製備和用途。
術語「治療有效量」意指改善、減弱或消除特定疾病或病症的一種或多種症狀或預防或延遲特定疾病或病症的一種或多種症狀的發作的化合物的量。
術語「患者」意指動物，如狗、貓、牛、馬、綿羊和人。特定患者係哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。
術語「藥學上可接受的」意指提及的物質，例如具有式 (I) 之化合物，或具有式 (I) 之化合物的鹽，或含有具有式 (I) 之化合物的配製物、或特定賦形劑，適合投與至患者。
術語「治療（treating、treat或treatment）」及例如此類包括預防性（preventative）（例如預防性（prophylactic））及姑息性治療。
術語「賦形劑」意指除活性藥物成分（API）以外任何藥學上可接受的添加劑、載體、稀釋劑、輔助劑或其他成分，其通常納入用於配製和/或投與至患者。
本發明之化合物以治療有效量投與至患者。該等化合物可單獨或作為藥學上可接受的組成物或配製物的一部分投與。此外，該等化合物或組成物可藉由（例如）多次快速濃注（例如藉由一系列片劑）同時投與，或使用（例如）經皮遞送在一定時間內實質上一致地遞送。還應注意，化合物的劑量可隨時間變化。
此外，本發明之化合物可單獨投與、與本發明之其他化合物或與其他藥學活性化合物組合投與。其他藥學活性化合物可意欲治療與本發明之化合物相同的疾病或病症或不同的疾病或病症。如果患者將接受或正接受多種藥學活性化合物時，則該等化合物可同時或依序投與。例如，在片劑的情況下，活性化合物可以在一個片劑中或在分開的多個片劑中發現，所述片劑可以一次性投與或以任何順序依序投與。此外，應該認識到，組成物可以是不同的形式。例如，一種或多種化合物可以藉由片劑遞送，而另一種化合物藉由注射或口服作為糖漿投與。涵蓋所有組合、遞送方法及投與順序。
本發明之化合物可以用於製造用於治療由Nav 1.7介導的疾病和/或病症，如疼痛、慢性咳嗽或瘙癢的藥物。
疼痛典型地分為以下主要類型：基於疼痛持續時間的慢性疼痛和急性疼痛。典型地，慢性疼痛持續長於3個月。慢性疼痛的實例包括與類風濕性關節炎、骨關節炎、腰骶神經根病或癌症相關的疼痛。慢性疼痛還包括原發性疼痛，其為沒有識別原因的疼痛。原發性疼痛的實例係纖維肌痛。
另一種類型的疼痛係傷害性疼痛。傷害性疼痛係由周圍神經纖維對高度傷害性事件（如熱、機械或化學刺激）作出反應的刺激引起的。
還另一種類型的疼痛係神經性疼痛。神經性疼痛係由影響部分神經系統的損傷或疾病引起的疼痛。幻肢疼痛係神經性疼痛的類型。在幻肢疼痛中，身體察覺到來自不再存在的身體部位的疼痛。例如，即使腿不再存在，截斷腿的人也可能會感到腿痛。
在本發明提供的使用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的治療方法的一個實施方式中，該疾病係慢性疼痛。在另一方面，慢性疼痛與但不限於皰疹後神經痛（帶狀皰疹）、類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病神經病變、複雜局部疼痛綜合症（CRPS）、癌症或化療引起的疼痛、慢性背部疼痛、幻肢疼痛、三叉神經痛、HIV誘發的神經病、叢集性頭痛障礙和偏頭痛、原發性紅斑性肢痛症和陣發性極度疼痛障礙。Nav 1.7抑制劑的其他適應症包括但不限於抑鬱症（Morinville 等人, J Comp Neurol.[比較神經病學期刊], 504:680-689 (2007)），雙相型障礙和其他CNS障礙（Ettinger和Argoff, Neurotherapeutics[神經治療學], 4:75-83 (2007)），癲癇：出處同上和Gonzalez, Termin, Wilson, Methods and Principles in Medicinal Chemistry[藥物化學之方法和原理], 29:168-192 (2006)），多發性硬化症（Waxman, Nature Neurosci.[自然神經科學]7 : 932-941 (2006)），帕金森氏症（Do和Bean, Neuron[神經元] 39 : 109-120 (2003)；Puopolo等人, J. Neurosci.[神經科學期刊]27 : 645-656 (2007)），不寧腿綜合症、共濟失調、顫抖、肌無力、肌張力障礙、破傷風（Hamann M.,等人, Exp. Neurol.[實驗神經病學]184(2):830-838, 2003），焦慮、抑鬱症：McKinney B. C,等人, Genes Brain Behav.[基因、大腦與行為]7(6):629-638, 2008），學習和記憶、認知（Woodruff-Pak D. S.,等人, Behav. Neurosci.[行為神經科學]120(2):229-240, 2006），心律不整和纖維性顫動、收縮、充血性心臟衰竭、病態竇房結綜合症（Haufe V.,等人, . J Mol. Cell Cardiol.[分子和細胞心臟病學期刊]42(3):469-477, 2007），精神分裂症、中風後神經保護、藥物和酒精濫用（Johannessen L. C., CNS Drugs[中樞神經系統藥物] 22(1)27-47, 2008），阿茲海默氏症（Kim D. Y.,等人, Nat. Cell. Biol.[自然細胞生物學] 9(7):755-764, 2007),以及癌症（Gillet L.,等人, J Biol Chem[生物化學期刊] 2009, 1月28日 (epub)）。
本發明之另一個方面涉及一種治療以下疾病之方法：急性和/或慢性炎性和神經性疼痛，牙痛，正頭痛，偏頭痛，叢集性頭痛，混合血管和非血管綜合症，緊張性頭痛，全身性炎症，關節炎，風濕性疾病，類風濕性關節炎，骨關節炎，炎性腸障礙，炎性眼障礙，炎性或不穩定性膀胱障礙，牛皮癬，具有炎性組分的皮膚疾病，慢性炎性病症，炎性疼痛以及相關的痛覺過敏和異常性疼痛，神經性疼痛以及相關的痛覺過敏和異常性疼痛、糖尿病神經病變疼痛，灼痛，交感神經維持性疼痛，傳入神經阻滯性疼痛綜合症，氣喘，上皮組織損傷或功能障礙，單純型皰疹，在呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或血管區域處內臟活動的擾動，創傷，燒傷，過敏性皮膚反應，瘙癢症，白斑病，一般胃腸道障礙，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，腹瀉，由壞死性藥劑誘導的胃部病灶，毛髮生長，血管舒縮或過敏性鼻炎，支氣管障礙或膀胱障礙，該方法包括投與本發明化合物的步驟。待治療的較佳的類型的疼痛係慢性神經性疼痛。待治療的另一種較佳的類型的疼痛係慢性炎性疼痛。
在本發明之另一個方面中，本發明化合物可與用於治療疼痛的其他化合物組合使用。此類其他化合物的實例包括但不限於阿斯匹林、塞來昔布、氫可酮、羥考酮、可待因、芬太尼、伊布洛芬、酮洛芬、萘普生、對乙醯胺基酚、加巴噴丁以及普瑞巴林。含有可與本發明之化合物組合使用的化合物的藥物類別的實例包括非甾體抗炎化合物(NSAIDS)、甾體化合物、環氧酶抑制劑以及阿片類止痛藥。
本發明之化合物還可用於治療糖尿病、肥胖症和/或促進體重減輕。
本發明之化合物可與其他藥學活性化合物組合使用。應注意術語「藥學活性化合物」可包括生物製品，如蛋白質、抗體和肽體。
由於本發明之一個方面考慮了用可以分開投與的藥學活性化合物的組合治療疾病/病症，因此本發明進一步關於以套組（kit）形式組合單獨的藥物組成物。該套組包含兩種單獨的藥物組成物：本發明之化合物和第二藥物化合物。套組包含用於容納單獨組成物的容器，如分開的瓶子或分開的箔袋。容器的另外實例包括注射器、盒和袋。通常，該套組包含單獨組分的使用說明。在較佳的是以不同劑型（例如，口服和腸胃外）投與單獨組分時，以不同劑量間隔投與時，或在處方醫師或獸醫需要組合中個別組分的滴定時，套組形式係特別有利的。
此種套組的實例係所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業中是熟知的，並且被廣泛用於藥物單位劑型（片劑、膠囊等）的包裝。泡罩包裝通常由相對堅硬的材料的片組成，該材料的片覆蓋有較佳的是透明塑膠材料的箔。在包裝過程中，在塑膠箔中形成了凹槽。凹槽具有待包裝的片劑或膠囊的大小和形狀。然後，將片劑或膠囊放入凹槽中，將相對堅硬的材料的片在箔的與凹槽形成方向相反的面上密封在塑膠箔上。結果，片劑或膠囊被密封在塑膠箔和片之間的凹槽中。較佳的是，片的強度使得可以藉由在凹槽上手動施加壓力而在片中的凹槽處形成開口，從而可從泡罩包裝中取出片劑或膠囊。然後可以藉由所述開口取出片劑或膠囊。
可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以片劑或膠囊旁邊的數字的形式，其中數字對應於應攝入如此指定的片劑或膠囊的方案的天數。這種記憶輔助的另一個實例係印在卡上的日曆，例如，如下所示：「第一週，星期一，星期二，...等等...第二週，星期一，星期二...」等等。記憶輔助的其他變化將是易於瞭解的。「日劑量」可以是在給定的一天服用的單個片劑或膠囊或若干個丸劑或膠囊。而且，本發明之化合物的日劑量可以由一個片劑或膠囊組成，而第二種化合物的日劑量可以由若干個片劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映這一點，並有助於正確地投與活性劑。
在本發明之另一特定實施方式中，提供了一種分配器，該分配器被設計成按其預期用途的順序一次分配一次日劑量。較佳的是，分配器配備有記憶輔助，以便進一步促進對方案的依從性。這種記憶輔助的一個實例係機械計數器，該機械計數器指示已分配的日劑量數。這種記憶輔助的另一個實例係電池供電的微晶片記憶體，該微晶片記憶體與液晶讀數或聽覺提醒信號相偶合，例如，該讀數或信號讀出上一次服用日劑量的日期和/或提醒下一次服藥的日期。
如果需要，可以將本發明之化合物和其他藥物活性化合物口服、直腸、腸胃外（例如靜脈內、肌肉內或皮下）腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部（例如粉末、軟膏劑或滴劑）、或以經頰或鼻腔噴霧劑投與給患者。考慮了熟悉該項技術者用來投與藥學活性藥劑的所有方法。
適用於腸胃外注射的組成物可包含生理學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、以及用於重構成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適合的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒劑的實例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、其適合的混合物、植物油（如橄欖油）和可注射的有機酯（如油酸乙酯）。可以例如藉由使用如卵磷脂的包衣，在分散液的情況下，藉由保持所需的粒徑以及藉由使用表面活性劑，來保持適當的流動性。
該等組成物還可含有輔助劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。藉由添加各種抗細菌劑和抗真菌劑（例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等）可以防止微生物污染。還可能希望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可藉由使用延遲吸收的藥劑（例如單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射藥物組成物的延長吸收。
用於口服投與的固體劑型包括膠囊、片劑、粉末和顆粒。在這樣的固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種惰性慣用賦形劑（或載體）（如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）或 (a) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如甘油；(d) 崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合的矽酸鹽和碳酸鈉；(a) 溶液緩凝劑，例如石蠟；(f) 吸收促進劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；以及 (i) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊和片劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑。
相似類型的固體組成物也可以在使用例如乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒可以用包衣和外殼，如腸溶包衣和本領域眾所周知的其他形式製備。它們還可以含有遮光劑，並且也可以具有這樣的組成物，使得它們以延遲的方式在腸道的某些部分中釋放一種或多種活性化合物。可以使用的包埋組成物的實例係聚合物質和蠟。如果適當，則活性化合物還可呈具有一種或多種上述賦形劑的微囊封形式。
用於口服投與的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、或該等物質的混合物等。
除了這種惰性稀釋劑之外，組成物還可以包含輔助劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和加香劑。除活性化合物外，懸浮液還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、或該等物質的混合物等。
用於直腸投與的組成物較佳的是係栓劑，其可以藉由將本發明之化合物與適合的無刺激性的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，它們在普通室溫下為固體，但是在體溫下為液體，並且因此會在直腸或陰道腔中融化並釋放出活性組分。
用於本發明之化合物的局部投與的劑型包括軟膏劑、粉末、噴霧劑和吸入劑。將活性化合物或多種適合化合物在無菌條件下與生理上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼科配製物、眼膏、粉末和溶液也被認為在本發明之範圍內。
本發明之化合物可以治療有效劑量水平投與於患者。可以使用的具體劑量和劑量範圍取決於許多因素，包括患者的需求，所治療的病症或疾病的嚴重性以及所投與化合物的藥理活性。
本發明之化合物可作為藥學上可接受的鹽、共晶體、酯、醯胺或前驅藥投與。術語「鹽」係指本發明之化合物的無機和有機鹽。該等鹽可在化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使經純化的化合物以其游離鹼或酸形式與適合有機或無機鹼或酸單獨反應且分離由此形成的鹽來製備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。鹽可以包括基於鹼金屬和鹼土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。參見，例如，S. M. Berge,等人, 「Pharmaceutical Salts[藥用鹽], 」 J Pharm Sci[藥物科學期刊], 66: 1-19 (1977)。
本發明之化合物的藥學上可接受的酯的實例包括C 1-C 8烷基酯。可接受的酯還包括C 5-C 7環烷基酯，以及芳烷基酯，如苄基酯。通常使用C 1-C 4烷基酯。本發明之化合物的酯可以根據本領域眾所周知之方法製備。
本發明之化合物的藥學上可接受的醯胺的實例包括衍生自氨、C 1-C 8烷基一級胺和C 1-C 8二烷基二級胺的醯胺。在二級胺的情況下，胺也可以是含有至少一個氮原子的5或6員雜環烷基的形式。通常使用衍生自氨、C 1-C 3烷基一級胺和C 1-C 2二烷基二級胺的醯胺。本發明之化合物的醯胺可以根據熟悉該項技術者眾所周知之方法製備。
術語「前驅藥」意指在活體內轉換以產生本發明之化合物的化合物。轉化可以藉由多種機制發生，如藉由在血液中水解。前驅藥的使用的論述提供於T. Higuchi和W. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems[作為新穎給藥系統的前驅藥]」, A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研討會文集]的第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design[藥物設計中的生物可逆載體], Edward B. Roche編輯, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press[美國製藥協會和佩加蒙出版社], 1987中。
為了說明，如果本發明之化合物含有羧酸官能基，則前驅藥可包含藉由用諸如以下的基團置換酸基的氫原子所形成的酯：(C 1-C 8)烷基、(C 2-C1 2)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯基氧基)乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基甲基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基（4-crotonolactonyl）、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C 1-C 2)烷基胺基(C 2-C 3)烷基（如β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(C 1-C 2)烷基、N,N-二(C 1-C 2)烷基胺甲醯基-(C 1-C 2)烷基及哌啶並(C 2- 3)烷基、吡咯啶並(C 2- 3)烷基或𠰌啉基(C 2- 3)烷基。
類似地，如果本發明之化合物包含醇官能基，則前驅藥可藉由用如以下的基團置換醇基的氫原子來形成：(C 1-C 6)烷醯基氧基甲基、1-((C 1-C 6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C 1-C 6)烷醯基氧基)乙基、(C 1-C 6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C 1-C 6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C 1-C 6)烷醯基、α-胺基(C 1-C 4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每個α-胺基醯基獨立地選自天然L-胺基酸、-P(O)(OH) 2、-P(O)(O(C 1-C 6)烷基) 2或醣苷基（由移除碳水化合物的半縮醛形式的羥基而產生的基團）。
此外，如果本發明之化合物包含磺醯胺部分，則前驅藥可以藉由用基團如-CH 2P(O)(O(C 1-C 6)烷基) 2或-CH 2OC(O)(C 1-C 6)烷基置換磺醯胺N(H)來形成。
本發明之化合物還包括前驅藥的互變異構形式。
本發明之化合物可以含有不對稱或手性中心，並且因此以不同的立體異構形式存在。該等化合物的所有立體異構形式以及其混合物（包括外消旋混合物）預期形成本發明之一部分。此外，本發明涵蓋所有幾何和位置異構物。例如，如果化合物含有雙鍵或二取代的環烷基，則考慮順式和反式異構物二者（除非指定了具體的異構物）以及混合物。在含二取代環烷基的化合物中， 順式和 反式異構物係指取代的相對位置。例如：
Figure 02_image062
(A) 和
Figure 02_image064
(B) 。 (A)表示 反式環丁基異構物，因為-CF 3基團朝上而-CH 3基團朝下，而 (B) 表示 順式環丁基異構物，因為-CF 3基團和-CH 3基團二者都朝下。
可以基於物理化學差異藉由已知方法（如層析法和/或分段結晶）將立體異構物的混合物（如非鏡像異構物混合物）分離為其個別立體化學組分。鏡像異構物還可藉由以下來分離：藉由與適當光學活性化合物（例如醇）反應將鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化（例如水解）成相應純鏡像異構物。
具有通式 (I) 之化合物還可以阻轉異構物的形式存在。阻轉異構物係具有相同結構式的化合物，但其具有特定的空間組態，這係由於圍繞單鍵旋轉受限（由於該單鍵任一側的空間位阻）。阻轉異構獨立於立體元素（如不對稱碳）的存在。在本文中使用術語「P阻轉異構物」或「M阻轉異構物」以便能夠清楚地命名同一對的兩個阻轉異構物。例如，以下具有以下結構的中間體化合物可以藉由手性柱層析法分離為一對阻轉異構物P和M：
Figure 02_image066
。
本發明之化合物可以非溶劑化形式以及與藥學上可接受的溶劑（如水（水合物）、乙醇等）的溶劑化形式存在。本發明考慮並涵蓋溶劑化和非溶劑化形式。
本發明之化合物還可以不同的互變異構形式存在。涵蓋本發明之化合物的所有互變異構物。例如，四唑部分的所有互變異構形式都包括在本發明中。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式都包括在本發明中。互變異構的其他實例如下：
Figure 02_image068
。
熟悉該項技術者應認識到，本文所含有的化合物名稱及結構可基於化合物的具體互變異構物。儘管可使用僅用於具體互變異構物的名稱或結構，但除非另有說明，否則本發明意欲涵蓋所有互變異構物 。
本發明還旨在囊括使用實驗室技術（如合成化學師所眾所周知的那些技術）在活體外合成的化合物；或使用活體內技術（如經由代謝、發酵、消化及諸如此類）合成的化合物。還預期本發明之化合物可使用活體外及活體內技術的組合來合成 。
本發明還包括同位素標記的化合物，其與本文所述之那些相同，但是由於以下事實：一個或多個原子被具有與通常在自然界中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替代。可以摻入本發明之化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 16O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl 。另一方面，本發明之化合物含有一個或多個氘原子（2H）代替一個或多個氫原子 。
含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明之化合物在本發明之範圍內。本發明之某些同位素標記的化合物（例如其中摻入有放射性同位素如 3H和 14C的那些）可用於藥物和/或底物組織分佈測定。由於易於製備和檢測，因此氚化即 3H和碳-14即 14C同位素係特別較佳的。進一步地，用更重同位素（如氘，即 2H）取代可以提供源自較高代謝穩定性的某些治療優勢（例如，延長的體內半衰期或降低的劑量要求），並且因此在一些情況下是較佳的。通常可以藉由用容易獲得的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備本發明之同位素標記的化合物 。
本發明之化合物可以多種固體狀態（包括結晶狀態）及作為非晶形狀態存在 。預期本發明化合物的不同結晶狀態（還稱為多晶型）及非晶形狀態為本發明之一部分 。
本文所引用的所有專利及其他出版物藉由引用以其全文併入本文 。
下文所呈現的實例說明本發明之具體實施方式 。該等實例係代表性的，無意以任何方式限制申請專利範圍的範圍 。
應注意，當關於液體使用百分比（%）時，這係相對於溶液的體積百分比。當與固體一起使用時，這係相對於固體組成物的百分比。從市場供應商獲得的材料通常不經進一步純化即可使用。涉及空氣或濕氣敏感試劑的反應通常在氮氣或氬氣氣氛下進行。使用高效液相層析（HPLC）系統用在254 nm和215 nm處的UV檢測測量純度（系統A：HALO C8，3.0 x 50 mm，2.7 µm，在H 2O（具有0.1% TFA）中5%至95% CH 3CN以2.0 mL/min持續2.0 min）（加利福尼亞州聖克拉拉市安捷倫科技公司（Agilent Technologies, Santa Clara, CA））。矽膠層析法通常使用預裝的矽膠筒（BIOTAGE®，瑞典烏普薩拉（Uppsala, Sweden）或Teledyne-Isco，內布拉斯加州林肯（Lincoln，NE））進行。 1H NMR光譜在環境溫度下在Bruker AV-400（400 MHz）光譜儀（威斯康辛州麥迪森布魯克公司（Bruker Corporation，Madison，WI））或Varian（加利福尼亞州聖克拉拉市安捷倫科技公司（Agilent Technologies，Santa Clara，CA））400 MHz光譜儀上記錄。所有觀察到的質子均以四甲基矽烷（TMS）或其他內部參照在指定的適當溶劑中的低磁場以百萬分率（ppm）報告。數據報告如下：化學位移、多重性（s=單重峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬峰，m=多重峰）、耦合常數和質子數。低分辨質譜（MS）數據係在Agilent 1100系列（加利福尼亞州聖克拉拉市安捷倫科技公司（Agilent Technologies，Santa Clara，CA））LC/MS上用在254 nm和215 nm處的UV檢測和低共振電灑模式（ESI）確定的。
在本文可以使用以下縮寫：
2-PrOH 異丙醇   
AgOTf 三氟甲磺酸銀(I)   
AIBN 偶氮二異丁腈   
aq. 水性   
Bu 丁基   
ca. 約   
Cm 釐米   
CPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯   
DAST 二乙基胺基三氟化硫   
Dba 二亞苄基丙酮   
DCM 二氯甲烷   
Deoxy-Fluor 雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫   
DIPEA N,N-二異丙基乙胺   
DMF N,N-二甲基甲醯胺   
DMSO 二甲基亞碸   
ESI或ES 電灑電離   
Et 乙基   
Et 2O 二乙醚   
EtOAc 乙酸乙酯   
EtOH 乙醇   
G 克   
H 小時   
HPLC 高壓液相層析   
IPA 2-丙醇   
Kg 千克   
L 升   
LCMS 液相層析質譜   
LHMDS 六甲基二矽烷基疊氮化鋰   
M 莫耳   
m/z 質荷比   
Me 甲基   
MeOH 甲醇   
Me-THF 甲基四氫呋喃   
Mg 毫克   
MHz 兆赫   
Min 分鐘   
mL或ml 毫升   
Mmol 毫莫耳   
Mol 莫耳   
MTBE 甲基三級丁基醚   
N 規度的（Normal）   
NaOMe 甲醇鈉   
n-Bu 正丁基   
NEt 3 三乙胺   
NMR 核磁共振   
OAc 乙酸根   
OTf 三氟甲磺酸根   
PFP-OH 五氟苯酚   
Ph 苯基   
PhMe 甲苯   
PMB 4-甲氧基苄基   
Ppm 百萬分率   
Pr 丙基   
rac 外消旋   
rt 室溫   
sat. 飽和的   
SFC 超臨界流體層析   
TBAF 四正丁基氟化銨   
TFA 三氟乙酸   
THF 四氫呋喃   
Ti(O iPr) 4 異丙醇鈦(IV)   
TLC 薄層層析法   
TMS-CF 3 (三氟甲基)三甲基矽烷   
wt% 重量百分比   
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基㗁口星   
XtalFluor-M 二氟(𠰌啉)四氟硼酸鋶   
本文呈現的以下化合物（作為本發明之實例）及作為製備本發明提供的化合物的結構單元的其中間體可以藉由下文教導的各種方法和合成策略製造。該等化合物以及本發明提供的其他化合物還可以使用2014年6月12日提交的國際公開案號WO 2014/201206中描述之方法製備，該文獻的說明書藉由引用以其整體併入本文。
此外，本發明人開發了光化學阻轉選擇性閉環以形成N-芳基喹啉酮化合物。具體地，在本發明之光化學反應中選擇性地形成P阻轉異構物化合物3。本發明之光化學步驟的一般表示如下所述：
Figure 02_image070
。
該反應依賴於UV光或近UV光來激發烯烴1；其中R係鹵基；並且R 1係C 1-C 6烷基；並且誘導 順 -反異構化以瞬時形成2；其中R係鹵基；並且R 1係C 1-C 6烷基。較佳的是，R 1係乙基。然後順式烯烴2可以被手性酸(S)-TRIP活化以不對稱地形成閉環喹啉酮3，其中R如上所定義。較佳的是，R係Br。手性磷酸的篩選顯示(S)-TRIP係較佳的手性酸。較佳的有機溶劑係二氯甲烷。光化學反應已在間歇式反應器中放大到1 g，並且也在小型光化學流動反應器中得到了證明。
本發明光化學步驟可以很好地操作，而無需在起始材料中存在龐大的轉動勢壘取代基，如三級丁基。相反，本發明新型光化學步驟已在起始材料中存在小得多的甲氧基的情況下得到證明。溫和的反應條件進一步允許以立體選擇性方式製備具有低轉動勢壘的化合物。
中間體A：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image080
步驟1：4-溴-2-碘苯胺
向4-溴-苯胺（500 g，2.90 mol）在環己烷（2.5 L）中的溶液中添加碘（368 g，1.45 mol），並將混合物在50ºC加熱。30 min後，反應混合物變得均勻，並將30%過氧化氫水溶液（250 mL）添加到反應混合物中。將反應在50ºC下加熱4 h。將反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯（5.0 L）稀釋並用亞硫酸鈉水溶液（在4.0 L中2.5 kg）洗滌。將有機層用水（3.0 L）和鹽水（3.0 L）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-20%乙酸乙酯和己烷）純化以得到呈灰白色固體的4-溴-2-碘苯胺（650 g，75%）。TLC溶劑系統：100%己烷。產物的R f：0.6。MS (ESI，正離子) m/z: 297.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H)。
步驟2：(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2-碘苯胺（750 g，2.51 mol）在DMF（5.0 L）中的溶液中添加丙烯酸乙酯（277 g，2.76 mol）和碳酸氫鈉（680 g，6.29 mol）。將反應混合物用氮氣脫氣20 min，隨後添加乙酸鈀（28.8 g，128.27 mmol）。將反應混合物在70ºC下加熱3 h。將反應通過CELITE®過濾並將CELITE床用乙酸乙酯（2 × 500 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將其藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫在己烷中0-20%乙酸乙酯）純化以獲得呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯（620 g，77%）。TLC溶劑系統：在己烷中20%乙酸乙酯。產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；270.2 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。可以使用其他丙烯酸酯代替丙烯酸乙酯以提供不同的酯。例如，可以使用丙烯酸甲酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯等代替丙烯酸乙酯。
步驟3：(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基) 丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯（620 g，2.29 mol）在1,4-二㗁𠮿（4.0 L）中的溶液中添加DIPEA（1.26 L，8.88 mol，3.9當量，GLR公司），並將混合物用氮氣脫氣20 mins。將XantPhos（92.9 g，106 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（84 g，91.0 mmol）添加到反應混合物中。將混合物用氮氣吹掃並加熱至80ºC持續30 min。將反應冷卻至RT，添加苄硫醇（455.5 g，3.67 mol），並將反應在80ºC下再加熱4 h。將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(4.0 L)稀釋。將混合物通過矽藻土過濾，並將矽藻土床用乙酸乙酯（2 × 1.0 L）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-40%乙酸乙酯和石油醚）純化以獲得呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（520 g，72.0%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；314.1 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 5H) 7.10 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟4：1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯
向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯（500.0 g，2.44 mol）在DCM（5.0 L）中的溶液中添加三氟甲磺酸銀（686.0 g，2.68 mol），並將反應混合物攪拌20 min。將碘（678.0 g，2.68 mol）添加到反應中並將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用DCM（3.0 L）稀釋並通過矽藻土過濾。將矽藻土床用DCM（2 × 1.0 L）洗滌，並將濾液用20%水性硫代硫酸鈉（3.0 L）和飽和碳酸氫鈉水溶液（3.0 L）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-5%乙酸乙酯和石油醚）純化以得到呈灰白色固體的1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（720 g，87%）。TLC溶劑系統：100%己烷。產物的R f：0.6。MS (ESI，正離子) m/z: 331.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。
步驟5：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（300 g，958.1 mmol）和1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（348.0 g，1051.6 mmol）在甲苯（2.5 L）中的溶液中添加Cs 2CO 3（468 g，1436.3 mmol）。將所得混合物用氮氣脫氣20 mins。將Pd 2(dba) 3（35 g，38.2 mmol）和XantPhos（44.6 g，76.4 mmol）添加到反應混合物中，並將混合物在110ºC加熱5 h。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷（2.0 L）稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與在己烷中的5%乙酸乙酯（3.0 L）一起攪拌30 min來純化並過濾以獲得呈黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（350 g，71%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.5。MS (ESI，正離子) m/z；516.2 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 6H), 7.02 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 21.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。注釋：未觀測到NH質子。
步驟6：6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（250.0 g，484.0 mmol）在甲醇（2.5 L）中的溶液中添加三(正丁基)膦（乙酸乙酯中的50%溶液，48.9 mL，96.8 mmol）並將反應混合物在70ºC下加熱5 h。使反應混合物冷卻至rt，並然後在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與己烷中的5%乙酸乙酯（1.0 mL）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈灰白色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（201.0 g，88%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.3。MS (ESI，正離子) m/z；470.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 6.68 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。
可替代地，步驟6的P阻轉異構物標題化合物可以藉由使用光化學途徑由(E)-3-[5-苄基氫硫基-2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯胺基)苯基]丙-2-烯酸乙酯起始材料選擇性製備，如以下程序所述：
光化學製備方法1：
Figure 02_image082
向燒瓶中添加(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（4.0 g，7.6 mmol），(S)-3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘-2,2′-二基磷酸氫酯（(S)-TRIP）（290 mg，0.38 mmol）和DCM（40 mL）。將所得溶液連續攪拌並藉由暴露於467 nm LED光的窄直徑管再循環2.5 h。將反應溶液濃縮至大約8 mL並裝入MeOH（80 mL）。將溶液濃縮至大約50 mL並加熱至60ºC。將溶液過濾以除去任何沈澱物，並然後使其冷卻至室溫過夜。將所得漿液冷卻至0ºC持續2 h，並然後過濾。將濾餅用冷MeOH沖洗以得到呈黃褐色固體的(P)-6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（2.12 g，89 wt%，4.0 mmol）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 6H), 6.67 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -117.08 (dd, 1F, J= 8.7, 6.3 Hz)。 ee藉由手性正相層析法（CHIRALPAK IC-3，4.6 x 150 x 3），流動相為60%庚烷/40%（乙醇中0.2%乙磺酸）v/v，其中流速為1.5 mL/min確定。
光化學製備方法2：
Figure 02_image084
向燒瓶中添加(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（50.0 g，96.8 mmol），(S)-3,3′-雙(2,4,6-三異丙基苯基)-1,1′-聯萘-2,2′-二基磷酸氫酯（(S)-TRIP）（1.46 g，1.94 mmol），甲苯（750 mL）和DCM（750 mL）。反應頂空用N 2吹掃。將反應溶液升溫至30ºC並攪拌。將溶液經由蠕動泵以50 g/min的流速藉由暴露於457 nm LED光的1/8” FEP管（大約10 mL內部體積）再循環10 h。將反應溶液濃縮成黃棕色固體，並然後在 i PrOAc（250 mL）中在30ºC下漿化30 min。在30 min內向漿液中添加庚烷（500 mL）。將漿液在2 h內冷卻至0ºC，並然後放置在-20ºC冷凍箱中持續36 h。將漿液過濾並用10% v/v i PrOAc/庚烷（2 × 150 mL）沖洗濾餅。將固體在真空烘箱中乾燥以提供呈黃褐色固體的(P)-6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（34.7 g，98 wt%，72.6 mmol，89% ee）。
步驟7和8：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（250.0 g，531.5 mmol）在乙腈（2.5 L）中的溶液中添加乙酸（200 mL）和水（130 mL）。將所得混合物冷卻至0ºC，並在20 min內分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（188.5 g，956.7 mmol），保持內部溫度低於5ºC。將所得懸浮液在0-5ºC下在氮氣下攪拌45 min。然後在5 min內添加五氟苯酚（127.2 g，690.95 mmol）在乙腈（200 mL）中的溶液，隨後在20 min內添加NEt 3（307.7 mL，2.12 mol），保持內部溫度低於5ºC。將混合物在0-5ºC下繼續攪拌30 min。添加水（4.0 L）並用乙酸乙酯（2 × 2.0 L）萃取。將有機層用鹽水（1.0 L）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與異丙醇 : 己烷（1 : 1，1.0 L）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈白色固體的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（190 g，60%）。TLC溶劑系統：石油醚中的30%乙酸乙酯，產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；594.2 (M+1)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)。
步驟9：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（76.90 g）藉由Chiralcel OJ柱（40% MeOH/60% CO 2）分離以得到呈淡黃色絮狀固體的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。峰1的數據：m/z (ESI) 594.0 (M+H) +。峰2的數據：m/z (ESI) 594.0 (M+H) +。
步驟10：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在250-mL圓底燒瓶中將(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（6.00 g，10.10 mmol）和3-胺基異㗁唑（0.821 mL，11.11 mmol）的THF（200 mL）溶液冷卻至0ºC，並滴加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（在THF中的1.0 M溶液，21.20 mL，21.20 mmol）。在0ºC下將黃色溶液攪拌15 min後，將其在0ºC下用1 N HCl淬滅並用EtOAc萃取三次。將有機萃取物合併，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮成淺黃褐色殘餘物。添加Et 2O，並研磨漿液並超音波處理。過濾得到灰白色固體，將其用Et 2O洗滌兩次並真空乾燥，得到3.88 g的呈灰白色固體的產物。將濾液在真空中濃縮並藉由柱層析法（12 g矽膠，35%至100% EtOAc/庚烷梯度）純化，得到另外1.36 g呈淺黃色絮狀固體的產物。得到總共5.24 g的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z (ESI) 494.1 (M+H) +。
中間體A：(3-(三級丁基)環丁基)碘化鋅(II)，在THF中0.2 M
Figure 02_image086
向配備有磁力攪拌棒和橡膠隔片的三頸烘箱乾燥圓底燒瓶中裝入氯化鋰（96 mg，2.3 mmol）。將容器在真空下用熱風槍加熱10 min，並在冷卻至室溫後用氮氣回填。添加鋅（148 mg，2.27 mmol）。將容器再次在真空下用熱風槍加熱10 min，並在冷卻至室溫後用氮氣回填。藉由注射器添加THF（3.4 mL）和1,2-二溴乙烷（4.9 µL，0.057 mmol），並將反應混合物在60ºC下加熱直至出現鼓泡。冷卻至室溫後，藉由注射器添加氯三甲基矽烷（4.4 µL，0.034 mmol）以及碘（2.9 mg，0.011 mmol）在THF（0.1 mL）中的溶液。將反應混合物在60ºC下加熱20 min，並然後冷卻至室溫。添加1-(三級丁基)-3-碘環丁烷（270 mg，1.13 mmol），並將反應在50ºC下攪拌18 h。使反應混合物在室溫下靜置1 h。將溶液藉由滴加到冷卻的（0ºC）碘（3 mg，0.012 mmol）在氯化鋰中的溶液（0.5 M THF，2.3 mL，1.1 mmol）中而滴定，直至橙色消失。使用了0.06 mL的溶液，對應於0.2 M的濃度。
中間體B：5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基溴化鋅(II)，在THF中0.1 M
Figure 02_image088
向配備有磁力攪拌棒和橡膠隔片的烘箱乾燥圓底燒瓶中裝入氯化鋰（0.878 g，20.72 mmol）。將容器在真空下用熱風槍加熱10 min，並在冷卻至室溫後用氮氣回填。添加鋅（1.355 g，20.72 mmol）。將容器再次在真空下用熱風槍加熱10 min，並在冷卻至室溫後用氮氣回填。藉由注射器添加THF（13.8 mL）和1,2-二溴乙烷（0.045 mL，0.518 mmol），並將反應混合物在60ºC下加熱直至出現鼓泡。冷卻至室溫後，藉由注射器添加氯三甲基矽烷（0.040 mL，0.311 mmol）以及碘（0.026 g，0.104 mmol）在THF（0.2 mL）中的溶液。將反應混合物在60ºC下加熱20 min，並然後冷卻至室溫。添加2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷（1.3 mL，10 mmol）並將反應在50ºC下攪拌16 h。所得溶液按原樣使用。
中間體C：(3-(三氟甲基)環丁基) 溴化鋅 (II)，在THF中0.15 M
Figure 02_image090
使用1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷（2.00 g，9.85 mmol）以與中間體B相同的方式和化學計量合成該中間體。
中間體D：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
Figure 02_image092
Figure 02_image094
步驟1：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
在圓底燒瓶中裝入(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（2.39 g，7.63 mmol）、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯（2.86 g，9.15 mmol），XantPhos（0.221 g，0.381 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（0.175 g，0.191 mmol）和碳酸銫（4.97 g，15.25 mmol）。連接回流冷凝器並將燒瓶移低到110ºC的加熱浴中。2 h後，添加另外部分的碳酸銫（1.4 g），並將浴溫升高至120ºC。將混合物再加熱2 h，然後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並在EtOAc的輔助下通過矽藻土過濾。將濾液濃縮。將油狀殘餘物吸收在2-PrOH中。將混合物濃縮，得到其中存在一些油狀固體的黃色固體。將混合物吸收在2-PrOH中以得到懸浮液，並將懸浮液攪拌16 h。將混合物過濾，並將過濾的固體用2-PrOH（3x）洗滌。收集的固體在過濾器上在N 2流下乾燥15 min，得到呈亮黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基) 丙烯酸乙酯（3.136 g，6.29 mmol，83%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.72 (d, J= 16.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.37 - 7.19 (m, 6 H), 7.13 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.52 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3 H)。m/z (ESI) 498.0 (M+H) +。
步驟2：6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
在圓底燒瓶中裝入(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（3.13 g，6.28 mmol）和MeOH（31.4 mL）以得到黃色懸浮液。添加甲醇鈉（在MeOH中25 wt%，0.271 mL，1.256 mmol）。連接回流冷凝器並將燒瓶移低到75ºC的加熱浴中。浴迅速飆升至約80ºC-85ºC，但30 min後回到70ºC-75ºC。將反應攪拌16 h，並將混合物用DCM稀釋並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（50-g SNAP Ultra柱，25-g矽膠負載柱，10%-60% EtOAc/庚烷）純化，得到呈黃色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（1.95 g，4.31 mmol，69%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.94 (d, J= 9.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.16 (m, 8 H), 6.66 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H)。m/z (ESI) 452.0 (M+H) +。
步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
在圓底燒瓶中裝入6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（1.777 g，3.93 mmol）、乙腈（18.49 mL）、乙酸（0.693 mL）和水（0.462 mL）得到溶液。將燒瓶在冰水浴中冷卻10 min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（0.813 g，4.12 mmol）。20 min後，一次性添加另外部分的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（0.813 g，4.12 mmol）。再20 min後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚（1.085 g，5.89 mmol），並將混合物攪拌5 min。在30 s內滴加三乙胺（2.190 mL，15.71 mmol），然後將混合物攪拌20 min。將反應混合物用水稀釋並且用DCM（3x）萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（50-g SNAP Ultra柱，25-g矽膠負載柱，10%-60% EtOAc/庚烷）純化。1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（1.644 g，2.85 mmol，72.6%產率）作為白色泡沫分離出。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.59 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J= 2.3, 9.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.26 (m, 2 H), 6.86 (dd, J= 9.4, 13.7 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H)。m/z (ESI) 575.9 (M+H) +。
步驟4：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯和(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將外消旋1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（3000 g）使用Regis Whelk-O (S,S), 3x15 cm柱以5 600-g批次分離。流動相在等度條件下運行；具有60%[2 : 3異丙醇 : 二氯甲烷]的超臨界CO 2；流速：150 mL/min。第一洗脫峰指定為(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（1459.2 g）。第二洗脫峰指定為(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（1492.9 g）。
步驟5：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將外消旋1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（400 mg）使用(S,S) Whelk-O, 2x15 cm 柱純化。流動相在等度條件下運行；具有60%異丙醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。第一洗脫峰指定為(M)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（150 mg）。第二洗脫峰指定為(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（154 mg）。峰1的數據： 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ ppm 8.65 - 8.94 (m, 1 H), 8.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 476.0 (M+H)+。峰2的數據： 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ ppm 8.72 - 8.87 (m, 1 H), 8.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 476.0 (M+H) +。
中間體E：N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺
Figure 02_image096
向20-L圓底燒瓶中添加在甲醇（9000 mL）、水（150 mL）和乙酸（101 mL）中的異㗁唑-3-胺（150 g，1784 mmol）和4-甲氧基苯甲醛（274 g，2016 mmol）並在室溫下攪拌15 min。然後添加二氯二氧化鉬（17.74 g，89 mmol）和苯基矽烷（193 g，1784 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應完成後，將反應物質濃縮，用二氯甲烷（5000 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3溶液（2000 mL）洗滌。將有機層用水（2000 mL）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將溶液過濾並在真空中濃縮以得到呈橙色固體的初始產物。將初始產物吸附到矽膠塞上並藉由柱層析法（矽膠，60-120目）用在己烷中的0%至30% EtOAc的梯度洗脫來純化，提供呈灰白色固體的N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（272 g，1332 mmol，75%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.37 (m, 2 H), 6.71 - 6.97 (m, 2 H), 6.56 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 205.1 (M+H) +。
中間體F：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image098
步驟1：4-溴-2-碘苯胺
向4-溴-苯胺（500 g，2.90 mol，2.0當量，Saibain Chem公司）在環己烷（2.5 L）中的溶液中添加碘（368 g，1.45 mol，1.0當量，Qualigens公司），並將混合物在50ºC加熱。30 min後，反應混合物變得均勻。將30%過氧化氫水溶液（250 mL，Spectrochem公司）添加到反應混合物中。將反應在50ºC下加熱4 h。將反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯（5.0 L）稀釋並用亞硫酸鈉水溶液（在4.0 L中2.5 Kg）洗滌。將有機層用水（3.0 L）和鹽水（3.0 L）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-20%乙酸乙酯和己烷）純化以得到呈灰白色固體的4-溴-2-碘苯胺（650 g，75.0%）。TLC溶劑系統：100%己烷。產物的R f：0.6。MS (ESI，正離子) m/z: 297.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H)。 步驟2：(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2-碘苯胺（750 g，2.51 mol，1.0當量）在DMF（5.0 L）中的溶液中添加丙烯酸乙酯（277 g，2.76 mol，1.1當量，Avra公司）和碳酸氫鈉（680 g，6.29 mol，2.5當量）。將反應混合物用氮氣脫氣20 min，隨後添加乙酸鈀（28.8 g，128.27 mmol，0.05當量，印度斯坦鉑公司（Hindustan Platinum））。將反應混合物在70ºC下加熱3 h。將反應通過CELITE®過濾並將CELITE®床用乙酸乙酯（2 × 500 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫在己烷中0-20%乙酸乙酯）純化以獲得呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯（620 g，77.0%）。TLC溶劑系統：在己烷中20%乙酸乙酯。產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；270.2 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 02_image100
步驟3：(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯（620 g，2.29 mol，1.0當量）在1,4-二㗁𠮿（4.0 L）中的溶液中添加DIPEA（1.26 L，8.88 mol，3.9當量，GLR公司），並將其用氮氣脫氣20 mins。將XantPhos（92.9 g，106 mmol，0.05當量，GLR公司）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（84 g，91.0 mmol，0.04當量，印度斯坦鉑公司）添加到反應混合物中。將混合物用氮氣吹掃並加熱至80ºC持續30 mins。將反應冷卻至RT，並添加苄硫醇（455.5 g，3.67 mol，1.6當量，阿法埃莎公司（Alfa Aesar）），並將反應在80ºC下再加熱4 h。將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(4.0 L)稀釋。將混合物通過CELITE®過濾，並將CELITE®床用乙酸乙酯（2 × 1.0 L）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-40%乙酸乙酯和石油醚）純化以獲得呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（520 g，72.0%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；314.1 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 5H) 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 02_image102
步驟4：1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯
向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯（500.0 g，2.44 mol，1.0當量）在DCM（5.0 L）中的溶液中添加三氟甲磺酸銀（686.0 g，2.68 mol，1.1當量，Angene公司），並將反應混合物攪拌20 mins。將碘（678.0 g，2.68 mol，1.1當量）添加到反應中並將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用DCM（3.0 L）稀釋並通過CELITE®過濾。將矽藻土床用DCM（2 × 1.0 L）洗滌，並將濾液用20%水性硫代硫酸鈉（3.0 L）和飽和碳酸氫鈉水溶液（3.0 L）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-5%乙酸乙酯和石油醚）純化以得到呈灰白色固體的1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（720 g，87%）。TLC溶劑系統：100%己烷。產物的R f：0.6。MS (ESI，正離子) m/z: 331.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。 步驟5：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（300 g，958.1 mmol，1.0當量）和1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（348.0 g，1051.6 mmol，1.1當量）在甲苯（2.5 L）中的溶液中添加Cs 2CO 3（468 g，1436.3 mmol，1.5當量，Spectrochem公司），並將混合物用氮氣脫氣20 mins。將Pd 2(dba) 3（35 g，38.2 mmol，0.04當量，印度斯坦鉑公司）和XantPhos（44.6 g，76.4 mmol，0.08當量，GLR公司）添加到反應混合物中，並將混合物在110ºC加熱5 h。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷（2.0 L）稀釋並通過CELITE®過濾將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與在己烷中的5%乙酸乙酯（3.0 L）一起攪拌30 min來純化並過濾以獲得呈黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（350 g，71%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.5。MS (ESI，正離子) m/z；516.2 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 6H), 7.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。注釋：未觀測到NH質子。
Figure 02_image104
步驟6：6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（250.0 g，484.0 mmol，1.0當量）在甲醇（2.5 L）中的溶液中添加三(正丁基)膦（乙酸乙酯中的50%溶液，48.9 mL，96.8 mmol，0.2當量，Spectrochem公司）並將反應混合物在70ºC下加熱5 h。使反應混合物冷卻至rt，在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與己烷中5%乙酸乙酯（1.0 mL）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈灰白色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（201.0 g，88%）。TLC溶劑系統：在己烷中30%乙酸乙酯。產物的R f：0.3。MS (ESI，正離子) m/z；470.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。 步驟7 + 8：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯 向6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（250.0 g，531.5 mmol，1.0當量）在乙腈（2.5 L）中的溶液中添加乙酸（200 mL）和水（130 mL）。將所得混合物冷卻至0ºC，並在20 min內分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（188.5 g，956.7 mmol，1.8當量，奧德里奇公司（Aldrich）），保持內部溫度低於5ºC。將所得懸浮液在0-5ºC下在氮氣下攪拌45 min。然後在5 min內添加五氟苯酚（127.2 g，690.95 mmol，1.3當量，阿波羅公司（Apollo））在乙腈（200 mL）中的溶液，隨後在20 min內添加NEt 3（307.7 mL，2.12 mol，4.0當量），保持內部溫度低於5ºC。將混合物在0-5ºC下繼續攪拌30 min。添加水（4.0 L）並用乙酸乙酯（2 × 2.0 L）萃取。將有機層用鹽水（1.0 L）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始物質，將其藉由與異丙醇 : 己烷（1 : 1，1.0 L）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈白色固體的外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（190 g，60%）。TLC溶劑系統：石油醚中的30%乙酸乙酯，產物的R f：0.4。MS (ESI，正離子) m/z；594.2 (M+1)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)。
Figure 02_image106
步驟9：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯藉由Chiralcel OJ柱（40% MeOH/60% CO 2）分離以得到呈淡黃色絮狀固體的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。峰1的數據：m/z (ESI) 594.0 (M+H) +。峰2的數據：m/z (ESI) 594.0 (M+H) +。
Figure 02_image108
步驟10：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在250-mL圓底燒瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（11.34 g，19.08 mmol）和N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（4.09 g，20.04 mmol），然後用氮氣吹掃。引入四氫呋喃（191 mL），並將所得棕色溶液冷卻至0ºC。在10 min內藉由注射器將雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液（在THF中1.0 M，21.0 mL，21.0 mmol）滴加到攪拌的反應混合物中。15 min後，引入1.0 N HCl（100 mL）並使所得反應混合物升溫至rt。將混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並分離層，並將水層進一步用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。然後將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由快速柱層析法（100-g BIOTAGE®柱，洗脫液：梯度，在具有作為添加劑的10% CH 2Cl 2 的庚烷中0至100% EtOAc）純化以得到呈白色無定形固體的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（9.54 g，15.53 mmol，81%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.32 (s, 1H)。m/z (ESI) 615.1 (M+H) +。
中間體G：1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯
Figure 02_image110
在環境溫度下在氮氣環境下，向2-溴-1-氯-4-甲氧基苯（500 g，2258 mmol）在二氯甲烷（7500 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸銀(I)（638 g，2483 mmol）。在環境溫度下將反應混合物攪拌20 mins並添加碘（630 g，2483 mmol）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。然後將混合物用DCM（4500 mL）稀釋並通過矽藻土過濾。將矽藻土床用DCM(2 × 1.0 L)洗滌。將濾液用20%硫代硫酸鈉水溶液（5.0 L）和飽和碳酸氫鈉水溶液（5.0 L）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，洗脫0-5%乙酸乙酯和石油醚）純化以得到呈灰白色固體的1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯（610 g，1756 mmol，78%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.83 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H)。
中間體H：N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image112
在50-mL微波小瓶中將2-氯嘧啶（1.5 g，13.10 mmol）、(4-甲氧基苯基)甲胺（2.15 g，15.72 mmol，1.2當量）和三乙胺（2.65 g，26.2 mmol，2.0當量）依次溶解在EtOH（20 mL）中。將反應管密封並在微波反應器的腔體中在120ºC的上限溫度下以80 W的最大功率照射1 h。將反應混合物用空氣流冷卻15 min後，將其用水（100 mL）稀釋，用CH 2Cl 2（2 × 150 mL）萃取並經Na 2SO 4乾燥。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用乙酸乙酯（2 × 50 mL）萃取。將有機萃取物用飽和NaCl水溶液（1× 50 mL）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將溶液過濾並在真空中濃縮以得到呈黃色油狀物的初始產物。將初始產物吸附到矽膠塞上並且藉由層析法通過Redi-Sep預填充的矽膠柱（12 g）（以在己烷中的20%至30% EtOAc梯度）純化以提供呈灰白色固體的N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺（1.5 g，6.97 mmol，53%產率）。m/z (ESI) 216.2 (M+H) +。
中間體I：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image114
Figure 02_image116
Figure 02_image118
步驟1：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸酯
向(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（175 g，555.0 mmol）和l-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯（231.3 g，666.2, mmol）在甲苯（1.5 L）中的溶液中添加碳酸銫（357.5 g，1100 mmol），並將混合物用氮氣脫氣20 mins。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（12.5 g，13.0 mmol）和XantPhos（15.8 g，27.2 mmol，0.05當量）添加到反應混合物中，並將混合物在110ºC下加熱5 h。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷（1.0 L）稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與在己烷中的5%乙酸乙酯（1.5 L）一起攪拌30 min來純化並過濾以獲得呈黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（290 g，85%）。m/z (ESI) 532.2 (M+H) +。
步驟2：6-(苄硫基)-l-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（300.0 g，5630.0 mmol）在甲醇（3.0 L）中的溶液中添加三(正丁基)膦（乙酸乙酯中的50%溶液，56.2 mL，1126 mmol）並將反應混合物在70ºC下加熱5 h。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與己烷中的5%乙酸乙酯（1.0 mL）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈灰白色固體的6-(苄硫基)-l-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（210.0 g，76.6%），m/z (ESI) 486.0 (M+H) +。
步驟3：l-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
向6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮（400.0 g，824.9 mmol）在乙腈（2.5 L）和THF（2.5 L）中的溶液中添加乙酸（1.0 L）和水（700 mL）。將所得混合物冷卻至0ºC，並在30 min內分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（292 g，1484.8 mmol），保持內部溫度低於5ºC。將所得懸浮液在0ºC下在氮氣下攪拌45 min。然後在5 min內添加五氟苯酚（197.4 g，1072.3 mmol）在乙腈（500 mL）中的溶液，隨後在30 min內添加三乙胺（477 mL，3299 mmol），保持內部溫度低於5ºC。將混合物在0ºC下繼續攪拌50 min。添加水（4.0 L）並用乙酸乙酯（3 × 2.0 L）萃取。將有機層用鹽水（2.0 L）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由與異丙醇/己烷（1 : 1，2.0 L）一起攪拌來純化並過濾以獲得呈白色固體的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（360 g，72%）。m/z (ESI) 610.6 (M+H) +。
步驟4：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將l-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（156 g，255 mmol）藉由chiral SFC層析法（(S,S) Whelk-O，45%異丙醇）純化以得到呈白色固體的(P)-l-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（72.66 g，93%產率）和(M)-l-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（76.13 g，98%產率），m/z (ESI) 610.6 (M+H) +。
步驟5：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺（9.72 g，45.1 mmol）和(P)-l-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（25.06 g，41.0 mmol）添加到500-mL燒瓶中。將燒瓶用N 2流沖洗，然後添加四氫呋喃（136 mL）並將反應在N 2下冷卻至2ºC。藉由加料漏斗在30 min內添加三級戊醇鈉（在THF中30%溶液，197 mL，492 mmol），保持內部溫度約5ºC，並在添加後淡黃色溶液變成橙色。將反應在冰浴中攪拌30 min。然後將反應用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用EtOAc稀釋。將層分離，並將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機物用Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。添加IPA，並析出白色沈澱物。將溶劑蒸發至大約100 mL，然後添加另外的IPA並將反應攪拌18 h。將漿液過濾並將固體用IPA洗滌。
將固體吸收在150 mL的MTBE中並在40ºC下加熱2小時。將漿液冷卻至環境溫度並過濾以獲得白色固體。將不純物質溶解在500 mL的10% MeOH/DCM中，並與500 mL的飽和NaHCO 3溶液一起攪拌30分鐘。將層分離，並將水層用10% MeOH/DCM萃取兩次。乾燥並蒸發合併的有機層。將來自IPA和MTBE滴定的濾液合併並負載到25 g二氧化矽柱上並藉由柱層析法（RediSep Rf Gold 120g 柱，梯度洗脫 在具有10%二氯甲烷添加劑的庚烷中10%至50% 3 : 1 EtOAc : EtOH）純化。將柱的純產物和來自NaHCO 3萃取的產物合併以得到呈淡黃色泡沫狀物的(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（16.94 g，26.4 mmol，64%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.58 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 642.8 (M+H) +。
中間體J：N-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3-胺
Figure 02_image120
向25-mL圓底燒瓶中添加在四氫呋喃（10 mL）中的4-甲氧基苯甲醛（1.00 g，7.34 mmol）和嗒𠯤-3-胺（0.838 g，8.81 mmol）。然後，添加異丙醇鈦(IV)（6.46 mL，22.03 mmol），並將反應混合物在70ºC下攪拌16 h。然後將反應混合物冷卻至0ºC，並分批添加硼氫化鈉（0.556 g，14.69 mmol）。然後將反應混合物在0ºC下攪拌2 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並過濾。然後將濾液用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機萃取物用飽和NaCl水溶液（30 mL）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將溶液過濾並在真空中濃縮以得到呈橙色油狀物的初始產物。將初始產物吸附到矽膠塞上並且藉由層析法通過Redi-Sep預填充的矽膠柱（40 g）（以在CH 2Cl 2中0%至15% MeOH洗脫）純化以提供呈黃色固體的N-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3-胺（0.680 g，3.16 mmol，43.0%產率）。m/z (ESI，正離子) 216.2 (M+H) +。
中間體K：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image122
將含有(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（5.00 g，8.41 mmol）和N-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3-胺（1.902 g，8.83 mmol）的100-mL回收燒瓶用氮氣沖洗並隨後裝入THF（34 mL）。將溶液冷卻至0ºC，並緩慢添加三級戊醇鈉（8.4 mL，11.78 mmol，在THF中1.4 M）。將淺黃色溶液在0ºC下攪拌15 min，並然後在真空中除去揮發物。添加水以使白色沈澱物形成。分離該沈澱物，溶解在二氯甲烷中，並用庚烷處理以使呈白色沈澱物的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（4.20 g，6.71 mmol，80%產率）形成。m/z (ESI，正離子) 625.0 (M+H) +。
中間體L：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
Figure 02_image124
Figure 02_image126
步驟1：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯
在圓底燒瓶中裝入(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯（4.729 g，15.09 mmol）、1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯（5.18 g，15.84 mmol）、XantPhos（0.437 g，0.754 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（0.345 g，0.377 mmol）、碳酸銫（9.83 g，30.2 mmol）和甲苯（30 mL）。連接回流冷凝器，並將混合物加熱至回流。4 h後，添加另外部分的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（172 mg）和XantPhos（213 mg）。2 h後，添加另外部分的碳酸銫（約2 g）和1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯（600 mg）。再回流30 min後，將混合物冷卻並藉由矽藻土過濾。將過濾墊用EtOAc（3x）洗滌。將濾液濃縮。將殘餘物從MeOH中濃縮，並吸收在MeOH中。將所得懸浮液加熱至沸騰，然後進行超音波處理並冷卻至RT。將混合物過濾，並將收集的固體用MeOH（3x）洗滌並在N 2流下乾燥48 h，得到呈亮黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（5.21 g，10.17 mmol，67.4%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.75 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37 - 7.20 (m, 6 H), 7.14 (s, 1 H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.51 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.14 (s, 2 H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 512.2 (M+H) +。
步驟2：6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮
在圓底燒瓶中裝入(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯（5.12 g，9.99 mmol）和MeOH（50.0 mL）以得到黃色懸浮液。添加甲醇鈉（在MeOH中25 wt%，0.432 mL，1.998 mmol）。連接回流冷凝器並將燒瓶移低到70ºC的加熱浴中。1 h後，依次添加另外部分的MeOH（25 mL）和甲醇鈉溶液（約0.85mL）。7 h後，將混合物冷卻並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（80-g Redi-Sep柱，25-g矽膠負載柱，作為MeOH-DCM中的溶液上樣，然後用25%-75% EtOAc/含有10% DCM的庚烷洗脫）純化。合併含有產物的級分並濃縮得到呈黃褐色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮（4.233 g，9.08 mmol，91%產率）。m/z (ESI) 466.1 (M+H)+。
步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
在圓底燒瓶中裝入6-(苄硫基)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-2(1H)-酮（4.23 g，9.07 mmol）、DCM（71.1 mL）、乙酸（2.67 mL）、和水（1.778 mL）以得到澄清的淺棕色溶液。將燒瓶在冰水浴中冷卻10 min，然後一次性添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（3.66 g，18.59 mmol）。40 min後，添加另外部分的氧化劑（850 mg）。將混合物再攪拌20 min，然後依次添加2,3,4,5,6-五氟苯酚（2.504 g，13.60 mmol）和三乙胺（5.06 mL，36.3 mmol）。20 min後，將混合物用水稀釋。將層分離並用DCM萃取水層。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（80-g Redi-Sep Gold柱，25-g矽膠負載柱，10%-60% EtOAc/庚烷（具有10% DCM））純化以得到1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（3.37 g，5.71 mmol，63%產率）。m/z (ESI) 590.0 (M+H) +。
步驟4：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（22.896 g，38.79 mmol）使用(S,S) Whelk-O, 5 x 25 cm 柱純化。流動相在等度條件下運行；具有50%二氯甲烷的超臨界CO 2；流速：350 mL/min。第一洗脫峰指定為(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（10.425 g）。第二洗脫峰指定為(M)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（10.76 g）。峰1的數據：m/z (ESI) 590.0 (M+H) +。峰2的數據：m/z (ESI) 590.0 (M+H) +。
中間體M：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image128
在250-mL圓底燒瓶中依次裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（2.00 g，3.37 mmol）、四氫呋喃（17 mL）和N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺（0.724 g，3.37 mmol），並將所得溶液冷卻至0ºC。然後將雙(三甲基矽基)醯胺鋰（3.70 mL，3.70 mmol，在THF中1.0 M）滴加到攪拌的反應混合物中。15 min後，將HCl水溶液（1.0 M，100 mL）和EtOAc（100mL）添加到反應混合物中，隨後使其升溫至環境溫度。將層分離並用EtOAc（2 × 100 mL）萃取水層。然後將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由快速柱層析法（100 g BIOTAGE®柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷作為共洗脫液））純化以得到呈白色固體的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.10 g，1.76 mmol，52%產率）。m/z (ESI，正離子) 625.8 (M+H) +。
中間體N：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image130
向0ºC的N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（83 mg，0.407 mmol）和(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（200 mg，0.339 mmol）在四氫呋喃（1.7 mL）中的溶液中緩慢添加三級戊醇鈉（THF中30 wt%，176 µL，0.440 mmol）。將反應在0ºC下攪拌30分鐘。30 min後，將反應混合物在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機層濃縮，並將殘餘物與MTBE（2 mL）一起研磨以提供呈白色粉末的(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（191 mg，0.313 mmol，92%產率）。m/z (ESI，正離子) 609.8 (M+H) +。
中間體O：N-(4-甲氧基苄基)㗁唑-2-胺
Figure 02_image132
在250-mL燒瓶中，將1,3-㗁唑-2-胺（5.00 g，59.5 mmol）和4-茴香醛（10.53 g，8.85 mL，77 mmol）在甲苯（119 mL）中在90ºC下加熱2小時。將反應冷卻至環境溫度，並分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18.91 g，89 mmol）。將黃色反應攪拌18小時。然後將反應用水淬滅，將層分離，並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機物用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物負載到25 g二氧化矽柱上並藉由柱層析法（RediSep Rf Gold 120 g柱，梯度洗脫 10%-50% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈白色固體的N-(4-甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（1.588 g，7.78 mmol，13%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.55 (br t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 205.2 (M+H) +。
中間體P：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image134
向0ºC的N-(4-甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（82 mg，0.404 mmol）和(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（200 mg，0.337 mmol）在四氫呋喃（1.6 mL）中的溶液中緩慢添加三級戊醇鈉（THF中30 wt%，175 µL，0.438 mmol）。將反應在0ºC下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫20%-80% [3 : 1乙酸乙酯/乙醇] : 庚烷（具有10%二氯甲烷作為共洗脫液）純化以提供呈白色粉末的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（180 mg，0.293 mmol，87%產率）。m/z (ESI，正離子) 613.8 (M+H) +。
中間體Q：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image136
向0ºC的N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（128 mg，0.625 mmol）和(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（300 mg，0.521 mmol）在四氫呋喃（2.6 mL）中的溶液中緩慢添加三級戊醇鈉（THF中30 wt%，271 µL，0.677 mmol）。將反應在0ºC下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物與MTBE一起研磨以提供呈灰白色固體的1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（350 mg，0.587 mmol，＞99%產率）。m/z (ESI，正離子) 595.8 (M+H) +。
中間體R：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image138
標題化合物係根據中間體R之方法和純化方案使用N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺（134 mg，0.625 mmol）來製備的。這得到呈灰白色固體的1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（140 mg，0.230 mmol，44%產率）。m/z (ESI，正離子) 606.8 (M+H) +。
中間體S：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image140
標題化合物係根據中間體R之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（200 mg，0.339 mmol）來製備的。這得到呈白色固體的(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（130 mg，0.209 mmol，62%產率）。m/z (ESI，正離子) 620.8 (M+H) +。
中間體T：N-(2,4-二甲氧基苄基)㗁唑-2-胺
Figure 02_image142
在250 mL燒瓶中，將1,3-㗁唑-2-胺（5.00 g，59.5 mmol）和2,4-二甲氧基苯甲醛（10.87 g，65.4 mmol）的混合物在甲苯（100 mL）中在90ºC下加熱1 h。將反應冷卻至rt，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉（18.91 g，89 mmol）處理。將混合物在100ºC下攪拌1 h，然後在rt下攪拌60 h。添加另外的三乙醯氧基硼氫化鈉（18.91 g，89 mmol）並將反應在100ºC下攪拌2 h。然後將反應冷卻並用乙酸乙酯（500 mL）和水（100 mL）稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液（3 × 200 mL）和鹽水（2 × 100 mL）洗滌並經硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下除去，得到黏性棕色油狀物，將其吹掃通過矽膠塞，用50% [3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇] : 庚烷洗滌。將濾液濃縮，並然後藉由快速層析法（HP 二氧化矽220 g柱，梯度洗脫 0-70% 乙酸乙酯 : [9 : 1 庚烷 : DCM]）純化以得到呈淺黃色固體的N-(2,4-二甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（1.18 g，5.04 mmol，8%產率）。m/z (ESI，正離子) 235.2 (M+H) +。
中間體U：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image144
向0ºC的N-(2,4-二甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（146 mg，0.625 mmol）和(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（300 mg，0.521 mmol）在四氫呋喃（2.6 mL）中的溶液中緩慢添加三級戊醇鈉（THF中30 wt%，0.271 mL，0.677 mmol）。將反應在0ºC下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫40%-100%乙酸乙酯 : 庚烷（具有10%二氯甲烷作為共洗脫液））純化以提供呈無色油狀物的(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.200 g，0.319 mmol，61.3%產率）。m/z (ESI，正離子) 625.8 (M+H) +。
中間體V：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image146
向0ºC的N-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3-胺（0.219 g，1.02 mmol）和(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（0.5 g，0.847 mmol）在四氫呋喃（4.2 mL）中的溶液中緩慢添加三級戊醇鈉（THF中30 wt%溶液，0.41 mL，1.0 mmol）。將反應在0ºC下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫40%-100%乙酸乙酯 : 庚烷（具有10%二氯甲烷作為共洗脫液））純化以提供呈白色固體的(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（367 mg，0.591 mmol，70%產率）。m/z (ESI，正離子) 620.8 (M+H) +。
中間體W：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image148
將N-(2,4-二甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（0.211 g，0.901 mmol）和(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（0.500 g，0.819 mmol，Syngene公司）添加到40-mL小瓶中。用氮氣沖洗小瓶，添加四氫呋喃（2.7 mL），並然後將反應冷卻至0ºC。緩慢添加三級戊醇鈉（在PhMe中3.2 M，0.33 mL，1.1 mmol）。在ºC下攪拌30 min後，將飽和氯化銨水溶液和EtOAc添加到冷反應中。將相分離並將水相用EtOAc萃取兩次。乾燥並蒸發合併的有機萃取物。將殘餘物藉由柱層析法（兩個連續的RediSep Rf Gold 40 g柱，梯度洗脫0-40% [3 : 1 EtOAc : EtOH] : [10 : 1 庚烷 : 二氯甲烷]）純化以提供呈黃色固體的(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.347 g，0.525 mmol，64%產率）。m/z (ESI,正離子) 681.8 (M+Na) +。
中間體X：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image150
在250-mL燒瓶中，將(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（7.00 g，12.15 mmol）和N-(4-甲氧基苄基)嗒𠯤-3-胺（3.14 g，14.58 mmol）懸浮在四氫呋喃（100 mL）中。將淺棕色懸浮液在冰浴中冷卻並用三級戊醇鈉（在甲苯中40 wt%，7.77 mL，19.43 mmol）逐滴處理。將反應在0ºC下攪拌30 min並使其升溫至rt。2 h後，添加另外的鹼三級戊醇鈉（在甲苯中40 wt%，1 mL），並將反應在rt下再攪拌15 h。添加另外的三級戊氧化物（在甲苯中40 wt%，1 mL），並將反應在rt下再攪拌2 h。將反應在冰浴中冷卻並用飽和氯化銨溶液（50 mL）淬滅，並將反應劇烈攪拌15 min。將相分離，並將水相用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 0-100% [3 : 1 EtOAc : EtOH] : [9 : 1 庚烷 : 二氯甲烷]）純化。將產物進一步藉由與乙酸乙酯 : 庚烷（1 : 1）一起研磨而純化，得到呈灰白色固體的(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.56 g，2.57 mmol，21%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.04 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.76 - 6.85 (m, 3 H), 6.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 607.0 (M+H) +。
中間體Y：(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image152
標題化合物係根據中間體V之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（5.00 g，8.19 mmol）來製備的。這得到(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（2.84 g，4.42 mmol，54%產率）。m/z (ESI，正離子) 641.0 (M+H) +。
中間體Z：(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image154
標題化合物係根據中間體N之方法使用N-(2,4-二甲氧基苄基)㗁唑-2-胺（0.236 g，1.01 mmol）來製備的。將產物藉由柱層析法（兩個連續的RediSep Rf Gold 40 g柱，梯度洗脫0-40% [3 : 1 EtOAc : EtOH] : [9 : 1 庚烷 : 二氯甲烷]）純化以得到(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.38 g，0.59 mmol，65%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.01 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H)。
中間體AB：(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)碘化鋅(II)
Figure 02_image156
在烘箱乾燥的小瓶中裝入1-碘-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷（100 mg，0.382 mmol），用氮氣吹掃，並添加在四氫呋喃中的5%的Rieke鋅（27 mg，0.549 mL，0.420 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3小時。使所得懸浮液沈降。將產物未經進一步純化即使用。
中間體AC：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
步驟1：4-溴-5-氟-2-碘苯胺
在10ºC-15ºC下，將N-碘代琥珀醯亞胺（710 g，3158 mmol）分批添加到4-溴-3-氟苯胺（500 g，2631 mmol）在乙酸（4000 mL）中的溶液中。將反應在室溫下攪拌1小時。然後將反應用冰水（7 L）淬滅，並過濾沈澱的固體。將固體用5%硫代硫酸鈉溶液（6 L）和水（4 L）洗滌並乾燥，得到呈棕色固體的4-溴-5-氟-2-碘苯胺（750 g，2374 mmol，90%產率）。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.68 (s, 2 H)。
步驟2：(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
在室溫下向4-溴-5-氟-2-碘苯胺（500 g，1583 mmol）在異丙醇（2550 mL）中的攪拌溶液中添加三乙胺（331 mL，2374 mmol）。將反應混合物用氮氣脫氣20分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（36.2 g，39.6 mmol），隨後在氮氣氛下緩慢添加丙烯酸乙酯（162 g，1614 mmol）。然後將反應混合物加熱至70ºC並攪拌6小時。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並用二氯甲烷（2 L）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到初始產物。將初始產物在石油醚中的3%乙酸乙酯（6 L）中攪拌並過濾。將獲得的固體用在石油醚中的3% EtOAc（2 L）洗滌並乾燥以得到呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（433 g，1505 mmol，95%產率）。MS (ESI，正離子) m/z: 288.0 (M+1)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 7.69 - 7.98 (m, 2 H), 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
步驟3：(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-5-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（500.0 g，1735 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2500 mL）中的溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（449 g，3471 mmol）並用氮氣脫氣20分鐘。將(9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)（50.2 g，87 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（39.7 g，43.4 mmol）添加到反應混合物中。將混合物用氮氣吹掃並加熱至80ºC持續10分鐘。將反應冷卻至室溫並添加苯基甲硫醇（237 g，1909 mmol）。將反應在90ºC下加熱12小時。使反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯（1000 mL）稀釋。將混合物通過矽藻土過濾，並將矽藻土床用乙酸乙酯（2500 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物。將初始產物藉由柱層析法（矽膠；篩孔尺寸60-120，梯度洗脫 0-15%乙酸乙酯和石油醚）純化以獲得呈黃色固體的(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（300.0 g，905 mmol，52%產率）。MS (ESI,正離子) m/z: 332.1 (M+1)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 7.72 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.32 (m, 5 H), 6.38 - 6.55 (m, 1 H), 6.24 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
步驟4：(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
向裝有在甲苯（100 mL）中的(E)-3-(2-胺基-5-(苄硫基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（10 g，30.2 mmol）和1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（10.48 g，31.7 mmol）的250 mL 3頸圓底燒瓶中添加碳酸銫（39.3 g，121 mmol）。將混合物用氮氣脫氣15分鐘。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（1.105 g，1.207 mmol）和(9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)（1.397 g，2.414 mmol）添加到反應混合物中並將混合物在110ºC下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷（200 mL）稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其與甲醇（250 mL）一起攪拌1小時純化並過濾。將餅用甲醇（100 mL）洗滌並乾燥以獲得呈黃色固體的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（13.5 g，25.3 mmol，84%產率）。MS (ESI，正離子) m/z: 534.0 (M+1)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.43 (m, 6 H), 6.77 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
步驟5：6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮
向裝有在甲醇（140 mL）中的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-氟苯基)丙烯酸乙酯（13.5 g，25.3 mmol）的500 mL 3頸圓底燒瓶中添加三丁基磷烷（在乙酸乙酯中50%溶液）（3.74 mL，7.58 mmol）。將反應混合物在70ºC下加熱5小時。使反應混合物冷卻至15ºC，過濾並用冷甲醇（100 mL）洗滌並乾燥以得到呈黃色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮（9.5 g，19.45 mmol，77%產率）。MS (ESI,正離子) m/z: 488.0 (M+1)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 7.88 - 8.02 (m, 2 H), 7.64 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.38 (m, 5 H), 6.64 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H)。
步驟6和7：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。
向裝有在乙腈（95 mL）中的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮（9.5 g，19.45 mmol）的250 mL 3頸圓底燒瓶中添加乙酸（6.4 mL）和水（4.13 mL）。將所得混合物冷卻至0ºC-5ºC，並在10-20 min內分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮（6.13 g，31.1 mmol），保持內部溫度低於5ºC-10ºC。將所得懸浮液在5ºC-10ºC下在氮氣下攪拌45分鐘。然後在10-15 min內添加2,3,4,5,6-五氟苯酚（7.16 g，38.9 mmol）在乙腈（10 mL）中的溶液，隨後在20 min內添加三乙胺（13.54 mL，97 mmol），保持內部溫度低於5ºC-10ºC。將混合物在5ºC-10ºC下繼續攪拌30 min。添加冰水（200 mL），並將沈澱的固體過濾並用水（100 mL）洗滌。將初始產物藉由與甲醇（50 mL）一起攪拌來純化，過濾，用MeOH（50 mL）洗滌並乾燥以獲得呈灰白色固體的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（9.5 g，15.52 mmol，80%產率）。MS (ESI，正離子) m/z；612.0 (M+1)。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ ppm 8.53 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=16.2, 7.4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H)。
步驟8：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯。
將1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（135 g，220 mmol）藉由SFC經由Regis Whelk-O s,s 5x15 cm，5 µm柱；50%二氯甲烷的流動相使用350 mL/min的流速純化以產生(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（49.2 g，80.4 mmol，36%產率）。MS (ESI，正離子) m/z: 612.7 (M+1)。
化學實例
實例1和2：分別為(M)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image164
步驟1：(M)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入乙酸鈀(II)（2.7 mg，0.012 mmol）、2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（10.6 mg，0.024 mmol）、和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.100 g，0.202 mmol）。添加(3-(三級丁基)環丁基)碘化鋅(II)（在THF中0.2 M，2.0 mL，0.41 mmol）並將反應在50ºC下攪拌兩小時。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用1 N HCl洗滌兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 40 g柱，梯度洗脫0-50% [3 : 1 EtOAc : EtOH] : 庚烷）純化以得到呈順式和反式異構物的混合物的(M)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（50 mg，0.095 mmol，47%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 1 H), 8.20 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.72 - 8.00 (m, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 2 H), 6.73 - 6.85 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 3 H), 3.45 - 3.63 (m, 1 H), 2.18 - 2.38 (m, 4 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 0.83 - 0.97 (m, 9 H)。m/z (ESI，正離子) 526.2 (M+H) +。
步驟2：1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(M)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（44 mg）藉由在DMSO中在130ºC下加熱3 h而差向異構化。然後將其濃縮並乾燥以得到1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 1 H), 7.75 - 7.93 (m, 1 H), 7.03 - 7.32 (m, 2 H), 6.74 - 6.84 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=10.0 Hz, 3 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 2.19 - 2.41 (m, 4 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 0.86 - 0.96 (m, 9 H)。m/z (ESI，正離子) 526.2 (M+H) +。
實例3：(P)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image166
在小瓶中裝入乙酸鈀(II)（7.3 mg，0.032 mmol）、2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（28 mg，0.065 mmol）、和(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（160 mg，0.324 mmol）。添加(3-(三級丁基)環丁基)碘化鋅(II)（在THF中0.2 M，3.2 mL，0.65 mmol）並將反應在50ºC下攪拌兩小時。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用1 N HCl洗滌兩次。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 40 g柱，梯度洗脫0-50% [3 : 1 EtOAc : EtOH] : 庚烷）純化以得到(P)-1-(4-(3-(三級丁基)環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（90 mg，0.17 mmol，53%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.29 - 8.38 (m, 1 H), 8.20 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.03 - 7.33 (m, 2 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.2 Hz, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 2.16 - 2.37 (m, 4 H), 1.91 - 2.07 (m, 1 H), 0.80 - 0.95 (m, 9 H)。m/z (ESI，正離子) 526.2 (M+H) +。
實例4：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image168
Figure 02_image170
步驟1：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（中間體F）（0.500 g，0.814 mmol）、乙酸鈀(II)（10.96 mg，0.049 mmol）和2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（0.043 g，0.098 mmol）。添加5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基溴化鋅(II)（在THF中0.1 M，14 mL，0.70 mmol）並將反應在50ºC下攪拌16 h。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 40 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈亮黃色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.258 g，0.398 mmol，49%產率）。m/z (ESI，正離子) 648.2 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.258 g，0.398 mmol）溶解在四氫呋喃（4 mL）中。添加鹽酸（在水中1 N，2.0 mL，2.0 mmol）並將反應在50ºC下攪拌三天。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 40 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈亮黃色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.179 g，0.297 mmol，74%產率）。m/z (ESI，正離子) 604.2 (M+H) +。
步驟3：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.169 g，0.280 mmol）和二乙基胺基三氟化硫（1.85 mL，14.0 mmol）。將反應在室溫下攪拌一小時。然後將反應倒入250-mL圓底燒瓶中，用乙酸乙酯稀釋，並小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至鼓泡停止。將層分離，並將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 12 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈白色固體的(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.142 g，0.227 mmol，81%產率）。m/z (ESI，正離子) 626.2 (M+H) +。
步驟4：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.142 g，0.227 mmol）溶解在TFA（1 mL）中。將溶液加熱至50ºC並攪拌兩小時。將反應濃縮並藉由柱層析法（RediSep Gold 40 g柱，梯度洗脫 0-75% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）純化以得到呈白色固體的(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.109 g，0.216 mmol，95%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H), 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 2.91 - 3.13 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 506.0 (M+H) +。
實例5：(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image172
Figure 02_image174
步驟1：(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在圓底燒瓶中裝入(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.500 g，0.828 mmol）和THF（4.1 mL）。按順序添加三氟甲基三甲基矽烷（0.21 mL，1.4 mmol）和四正丁基氟化銨（在THF中1.0 M，0.083 mL，0.083 mmol），並將反應在室溫下攪拌一小時。添加另外的(三氟甲基)三甲基矽烷（0.208 ml，1.408 mmol）和四正丁基氟化銨（在THF中1.0 M，0.5 mL，0.5 mmol），並將反應攪拌16 h。添加HCl（在水中1 N，5.8 mL，5.8 mmol），並將反應攪拌一小時。然後將反應用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 25 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈黃褐色固體的(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.433 g，0.643 mmol，78%產率）。m/z (ESI，正離子) 674.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向裝有(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.131 g，0.194 mmol）的小瓶中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫（1.0 mL，5.4 mmol）。將反應加熱至50ºC且攪拌16 h。將反應用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（RediSep Gold 12 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）並然後藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；50%-95%乙腈 : 具有0.1%甲酸的水；流速：40 mL/min。這得到呈白色固體的(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.027 g，0.040 mmol，21%產率）。m/z (ESI，正離子) 676.0 (M+H) +。
步驟3：(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.027 g，0.040 mmol）和TFA（0.2 mL）並在室溫下攪拌過夜。然後將反應濃縮並藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 10 g柱，梯度洗脫 0-75% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）純化以得到呈灰白色固體的(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.018 g，0.032 mmol，81%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.67 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 6.81 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.95 - 6.22 (m, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 556.0 (M+H) +。
實例6和7：分別是 順式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image176
Figure 02_image178
步驟1：(P)-O-(3-(2-氟-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯
(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.200 g，0.297 mmol），其根據實例4的步驟1-2隨後實例5的步驟1描述的程序製備，溶解在THF（1.5 mL）中並冷卻至0ºC。添加氫化鈉（在礦物油中的60%分散體，0.018 g，0.45 mmol）並在30分鐘內使反應升溫至室溫。添加氯代硫羰基甲酸苯酯（0.103 mL，0.742 mmol）並將反應攪拌三小時。然後將反應冷卻至0ºC，並添加另外部分的氫化鈉（在礦物油中60%分散體，0.018 g，0.445 mmol）。將反應升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後添加另外的氯代硫羰基甲酸苯酯（0.103 mL，0.742 mmol）。將反應物在室溫下攪拌16 h。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 25 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈淺黃色固體的(P)-O-(3-(2-氟-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯（0.215 g，0.265 mmol，89%產率）。
步驟2：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-O-(3-(2-氟-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)-O-苯基硫代碳酸酯（0.119 g，0.147 mmol）溶解在甲苯（1.5 mL）中。添加三正丁基氫化錫（0.39 mL，1.5 mmol）和偶氮二異丁腈（0.024 g，0.15 mmol），並將反應用氮氣脫氣20分鐘，然後加熱至50ºC並攪拌2小時。該反應還在相同條件和試劑化學計量下使用O-(3-(2-氟-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯（0.025 g，0.031 mmol）進行兩次。然後將所有三個反應合併，上樣在二氧化矽柱上，並藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 25 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈淺黃色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.101 g，0.154 mmol，74%產率）。m/z (ESI，正離子) 658.0 (M+H) +。
步驟3： 順式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.101 g，0.154 mmol）和TFA（1.0 mL）並將其在室溫下攪拌過夜。然後將反應濃縮並藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 10 g柱，梯度洗脫 0-75% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）純化以得到81 mg的呈灰白色固體的物質。將該物質進一步使用兩個連續的Chiralcel OJ-H, 2x25 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有15%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。第一洗脫峰指定為 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（39 mg）。第二洗脫峰指定為 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（11 mg）。峰1的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.60 - 8.83 (m, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.71 - 6.89 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 538.0 (M+H)+。峰2的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 2 H), 6.79 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.94 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 538.0 (M+H) +。
實例7A： 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image180
步驟1：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺 在配備有頂置式攪拌器、蒸餾頭、熱電偶、加料漏斗和氮氣入口的2 L三頸圓底燒瓶中裝入鋅粉（112 g，1.72 mol）、氯化鋰（16.0 g，389 mmol）和無水四氫呋喃（750 mL）。在大氣壓下藉由蒸餾除去一半的四氫呋喃。將所得混合物冷卻至30ºC並添加氯三甲基矽烷（3.0 mL，23.5 mmol）。將混合物升溫至50ºC持續30分鐘，升高溫度，並藉由蒸餾將反應體積減少約50 mL。在引入 反式-1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷（75.0 g，369 mmol，Enamine有限公司）之前，將所得混合物冷卻至30ºC。然後將混合物升溫至40ºC。觀察到顯著的放熱並將加熱罩用環境溫度水浴替代。一旦放熱停止，移除水浴並將反應混合物在50ºC下攪拌1小時。使混合物靜置過夜並冷卻至環境溫度。上清液無需進一步操作即可使用。在配備有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和氮氣入口的單獨的2 L三頸圓底燒瓶中裝入1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-三級丁基膦基)二茂鐵（0.90 g，1.27 mmol，施特雷姆化學品有限公司（Strem Chemicals, Inc.）），三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.60 g，0.66 mmol，施特雷姆化學品有限公司），和無水四氫呋喃（50 mL）。將所得混合物升溫至45ºC。15分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，之後引入無水四氫呋喃（250 mL）和(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（中間體F）（187 g，304 mmol）並攪拌混合物直至所有固體溶解。將所得反應混合物升溫至40ºC，之後藉由插管滴加來自包含在THF中的 反式-3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)的先前反應的上清液。反應溫和放熱並調節添加速率以保持內部溫度在40ºC-45ºC之間。一旦添加完成，將混合物升溫至50ºC。3小時後，引入檸檬酸水溶液（1 M，400 mL）和水（500 mL），並將所得混合物用乙酸乙酯（1500 mL）萃取。將有機層用鹽水（500 mL）洗滌，並在減壓下濃縮。將所得固體懸浮在異丙醇（1 L）中並在40ºC下攪拌20分鐘。將混合物冷卻至環境溫度並通過燒結玻璃多孔過濾器過濾。將固體用異丙醇（40 mL）洗滌並轉移到2 L圓底燒瓶中。添加乙酸異丙酯（1 L）並將混合物在40ºC下攪拌20分鐘。將懸浮液通過燒結玻璃多孔過濾器過濾，並將固體用另外的乙酸異丙酯（50 mL）洗滌。將濾液轉移到2 L圓底燒瓶中，並添加SiliaMetS Thiol金屬清除劑（20 g，Silicycle公司）和活性炭（20 g）。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。將懸浮液通過矽藻土墊過濾，並將固體用乙酸異丙酯（500 mL）洗滌。在減壓下濃縮濾液。將二氯甲烷和甲基三級丁基醚的混合物（1:1混合物，1 L）添加到固體中，並將所得混合物在40ºC下攪拌20分鐘。將混合物通過燒結玻璃多孔過濾器過濾，並將痕量固體用甲基三級丁基醚（30 mL）洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮以得到呈微紅色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1 R,3 R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（150 g，228 mmol，75%產率），其不經進一步純化即可用於下一步驟。m/z (ESI) 658.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在配備有頂置式攪拌器、克萊森適配器、加料漏斗、熱電偶、回流冷凝器和氮氣入口的2 L三頸圓底燒瓶中裝入(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1 R,3 R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（150 g，228 mmol）和三乙基矽烷（85 mL，532 mmol）。以防止反應內部溫度超過40ºC-50ºC的速率在60 min內滴加三氟乙酸（500 mL）。將反應混合物升溫至50ºC持續30 min，之後使其冷卻至室溫。引入庚烷（800 mL）並將混合物在減壓下濃縮。將所得固體與庚烷（2 × 800 mL）共沸，然後懸浮在庚烷（800 mL）中。在傾析掉庚烷之前，將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。將剩餘物質溶解在二氯甲烷（1.5 L）中並用三鹼式磷酸鈉水溶液（0.2 N，2 × 300 mL）洗滌。將有機層分離並且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在甲基三級丁基醚（2 L）中並在40ºC下攪拌20分鐘。將懸浮液通過燒結玻璃多孔過濾器過濾，並將固體用甲基三級丁基醚（100 mL）洗滌。將濾液在減壓下蒸發至乾燥並將產物懸浮在甲醇（500 mL）中。將所得懸浮液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由SFC分兩步（步驟1：沃特世公司的（Waters）Torus 2-PIC，5 μM，3 x 15 cm柱，使用25%甲醇作為洗脫液，以180 mL/min流速；步驟2：Chiralcel OJ-H，5 µm，5 x 40 cm柱，使用20%甲醇作為洗脫液，以240 mL/min流速）純化以得到(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1 R,3 R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（63.3 g，118 mmol，52%產率）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=9.9 Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (quin, J=9.0 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H)。 13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ: 161.57, 159.89, 156.85, 154.94 (d, J=241.6 Hz), 151.41 (d, J=2.7 Hz), 143.79, 139.41, 133.89 (d, J=15.4 Hz), 132.62, 128.19, 128.30 (q, J=276.1 Hz), 124.00, 123.34, 120.04, 117.16 (d, J=25.4 Hz), 116.42, 111.73 (d, J=5.5 Hz), 98.59, 56.39, 34.01 (q, J=30.0 Hz), 31.80, 27.76, 27.50, 27.31。m/z (ESI) 538.0 (M+H) +。
實例8和9：分別為 反式-(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 順式-(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image182
在小瓶中裝入(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.212 g，0.314 mmol）和TFA（1 mL）並在50ºC下攪拌兩小時。然後將反應濃縮並使用兩個連續的Chiralpak IC, 2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有25%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。第一洗脫峰指定為 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（62 mg）。第二洗脫峰指定為 順式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（42 mg）。峰1的數據： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.95 - 6.14 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15 (td, J=15.3, 9.8 Hz, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 555.2 (M+H) +。峰2的數據： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 5.96 - 6.17 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.14 (td, J=15.5, 9.6 Hz, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 555.4 (M+H) +。
實例10和11：分別為 順式-(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image184
Figure 02_image186
步驟1：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在配備有回流適配器和內部溫度探頭的3頸250-mL圓底燒瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（5 g，7.93 mmol）、乙酸鈀(II)（0.107 g、0.476 mmol）、和2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（0.415 g，0.951 mmol），然後抽真空並用氮氣回填。添加5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基溴化鋅(II)（在THF中0.4 M，30 mL，12 mmol）並將反應在50ºC下攪拌20 h。然後將混合物用2 N HCl水溶液（80 mL）淬滅。將溫度升高至50ºC，並將混合物攪拌4 h。然後將混合物在水與EtOAc之間分配。分離各層。將水性萃取物用EtAOc（2 × 100 mL）萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，並然後濃縮成黑色殘餘物。將產物藉由柱層析法（200 g二氧化矽柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈黃褐色固體的(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.47 - 3.52 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 620.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氯-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在25-mL圓底燒瓶中裝入(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.806 g，1.30 mmol）和THF（6.5 mL）並配備有內部溫度探頭。引入(三氟甲基)三甲基矽烷（0.38 mL，2.6 mmol）並將四丁基氟化銨，四氫呋喃中1.0 m溶液（1.300 ml，1.300 mmol）滴加到反應混合物中，確保內部溫度不超過35ºC。觀察到放熱和鼓泡。將反應攪拌3 h，並然後用飽和NH 4Cl水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 100 g柱，梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈灰白色固體的(P)-1-(5-氯-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。m/z (ESI，正離子) 690.0 (M+H) +。
步驟3：(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
配備有回流適配器的2頸50-mL圓底燒瓶用氮氣吹掃，然後裝入三乙胺三氟化氫（1.4 mL，8.7 mmol）、三乙胺（0.61 mL，4.4 mmol）和二氯甲烷（9.7 mL）並冷卻至0ºC。依次添加二氟(𠰌啉)四氟硼酸鋶（1.58 g，6.52 mmol）以及(P)-1-(5-氯-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.00 g，1.45 mmol）在二氯甲烷（4.8 mL）中的溶液，並將反應升溫至50ºC並攪拌16 h。然後將反應冷卻至0ºC並用飽和碳酸氫鈉水溶液小心淬滅，並然後用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 50 g柱，梯度洗脫0-100%EtOAc : 庚烷）純化以得到呈黃褐色固體的(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（599 mg，0.866 mmol，60%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.81 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 1 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 5.97 - 6.16 (m, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.76 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.06 (tt, J=15.8, 10.8 Hz, 1 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 692.2 (M+H) +。
步驟4： 順式-(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40-mL小瓶中裝入(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（599 mg，0.866 mmol）、二氯甲烷（1.3 mL）和TFA（1.3 mL）。將小瓶密封並升溫至50ºC並攪拌16 h。然後將反應在減壓下濃縮並藉由矽膠柱層析法（50 g柱，梯度洗脫 0-75% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）純化。使用Chiralpak IC, 2 x 25 cm柱完成進一步純化。流動相在等度條件下運行；具有30%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。第一洗脫峰指定為 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。第二洗脫峰指定為 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。峰1的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.97 - 6.14 (m, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.06 (td, J=15.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.78 - 2.94 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 572.0 (M+H)+。峰2的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.80 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.00 - 6.18 (m, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.05 (td, J=16.2, 9.5 Hz, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 572.0 (M+H) +。
實例12和13：分別為 順式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image188
Figure 02_image190
步驟1：(P)-O-(3-(2-氯-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯
將(P)-1-(5-氯-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.00 g，1.45 mmol）溶解在THF（7.25 ml）中並冷卻至0ºC。添加氫化鈉（在礦物油中的60%分散體，0.087 g，2.2 mmol）並在30分鐘內使反應升溫至室溫。添加氯代硫羰基甲酸苯酯（0.50 mL，3.6 mmol）並將反應攪拌2小時。然後引入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（BIOTAGE® SNAP 50 g柱，梯度洗脫0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到呈淺黃色固體的(P)-O-(3-(2-氯-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯（896 mg，1.08 mmol，75%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.71 - 8.87 (m, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.65 - 6.77 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.67 (br d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 826.1 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40-mL小瓶中裝入(P)-O-(3-(2-氯-4-(6-(N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-2-側氧基喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)環丁基)O-苯基硫代碳酸酯（896 mg，1.08 mmol）、甲苯（11 mL）、三正丁基氫化錫（2.87 mL，10.8 mmol）和偶氮二異丁腈（178 mg，1.08 mmol）。將反應混合物用氮氣脫氣20分鐘，然後密封並加熱至50ºC持續1小時。然後將反應在rt下攪拌16 h。在此期間，形成了白色固體，將其分離並用庚烷洗滌以得到呈灰白色固體的(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（596 mg，0.884 mmol，82%產率）。m/z (ESI，正離子) 674.2 (M+H) +。
步驟3： 順式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在20 mL小瓶中裝入(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（596 mg，0.884 mmol）、二氯甲烷（1.4 mL）和TFA（1.4 mL）。將小瓶密封並升溫至50ºC持續16 h。然後將反應冷卻至RT並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（50 g矽膠柱，梯度洗脫 0-75% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）純化。使用兩個連續的Chiralcel OJ-H, 2x25 cm柱完成進一步純化。流動相在等度條件下運行；具有15%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。第一洗脫峰指定為 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（305 mg）。第二洗脫峰指定為 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（72 mg）。峰1的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.79 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.79 (br t, J=9.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 554.0 (M+H) +。峰2的數據： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.65 (br s, 1 H), 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.78 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.00 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.93 (br d, J=3.6 Hz, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 2.59 - 2.63 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 554.0 (M+H) +。
實例14：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image192
向小瓶中添加(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（146 mg，0.238 mmol）、乙酸鈀(II)（2.7 mg，0.012 mmol）、2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（8.3 mg，0.019 mmol）、和環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，0.95 mL，0.47 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃並在50ºC下攪拌1 h。然後將混合物藉由柱層析法（梯度洗脫0-30% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）直接純化。然後將分離的產物吸收在TFA（0.5 mL）中並加熱至50ºC持續16 h。然後將反應在真空中濃縮並使用Torus 2-PIC，30 x 150 cm柱純化。流動相在梯度洗脫條件下運行；具有20%-50%甲醇的超臨界CO 2；流速：100 mL/min。這得到(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（101 mg，0.215 mmol，90%產率）。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.23 - 12.01 (m, 1 H), 8.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.4 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 3 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 470.0 (M+H) +。
實例15： 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image194
向小瓶中添加(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（359 mg，0.573 mmol）、乙酸鈀(II)（6.4 mg，0.029 mmol）、2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（25 mg，0.057 mmol）、(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)（在THF中0.15 M，5.7 mL，0.86 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃並在50ºC下攪拌1 h。然後將混合物藉由柱層析法（梯度洗脫0-30% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷）直接純化。然後將分離的產物吸收在TFA（0.5 mL）中並加熱至50ºC持續16 h。然後將反應在真空下濃縮並使用連續的Chiralcel OJ-H，2 x 15和2 x 25 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有20%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。這得到 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（63 mg）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.60 - 9.88 (m, 1 H), 8.51 - 8.63 (m, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.98 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.04 (dtd, J=14.9, 9.8, 9.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.67 - 2.79 (m, 2 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 549.2 (M+H) +。
實例16和17：分別是 順式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image196
標題化合物係根據實例15之方法使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（368 mg，0.573 mmol）來製備的。將樣本使用Chiralcel OJ-H，2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有30%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。將樣本進一步使用Chiralcel OJ-H，3 x 25 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有20%甲醇的超臨界CO 2；流速：100 mL/min。第一洗脫峰指定為 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（21.8 mg）。第二洗脫峰指定為 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（142.8 mg）。峰1的數據： 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.99 - 10.35 (m, 1 H), 8.59 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.99 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=9.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.37 (quin, J=10.8 Hz, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 564.8 (M+H) +。峰2的數據： 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.09 - 9.31 (m, 1 H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.98 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 564.8 (M+H) +。
實例18：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image198
標題化合物係根據實例14之方法使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（153 mg，0.238 mmol）來製備的。將樣本藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；25%-70%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸）；流速：40 mL/min。這得到(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（18 mg，0.036 mmol，15%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 11.20 - 11.51 (m, 1 H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.01 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.87 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 497.0 (M+H) +。
實例19： 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image200
標題化合物係根據實例15之方法使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（368 mg，0.573 mmol）來製備的。將樣本使用Zorbax Eclipse Plus C18，2.1 x 10 cm柱純化。流動相在梯度洗脫條件下運行；41.3%-61.3%水 : 乙腈（具有0.1%甲酸作為共洗脫液）；流速：40 mL/min。將該物質進一步使用Chiralcel OJ-H，2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有25%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。這得到 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（38.4 mg）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 12.38 - 12.76 (m, 1 H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.08 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.48 - 2.62 (m, 2 H)。m/z (ESI，正離子) 565.2 (M+H) +。
實例20： 反式-(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image202
標題化合物係根據實例15之方法使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（350 mg，0.573 mmol）來製備的。將樣本使用Zorbax Eclipse Plus C18，2.1 x 10 cm柱純化。流動相在梯度洗脫條件下運行；46.4%-66.4%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸作為共洗脫液）；流速：40 mL/min。將該物質進一步使用Chiralcel OJ-H，2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有20%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。這得到 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（65.8 mg）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.83 - 8.04 (m, 1 H), 7.76 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.94 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 1 H), 2.70 (ddd, J=12.8, 8.8, 4.0 Hz, 2 H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 534.2 (M+H) +。
實例21：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image204
標題化合物係根據實例14之方法使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（150 mg，0.238 mmol）來製備的。將樣本藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；25%-70%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸）；流速：40 mL/min。這得到(P)- 1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（92 mg，80%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.40 (br s, 1 H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 - 2.56 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 486.0 (M+H) +。
實例22：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image206
步驟1：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（191 mg，0.313 mmol）的THF（1 mL）溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（27.3 mg，0.063 mmol）和乙酸鈀(II)（14.05 mg，0.063 mmol）。將反應混合物用氬氣鼓泡，並然後添加環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，1.9 mL，0.94 mmol）。將反應在50ºC下攪拌。2 h後，添加另外部分的2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（27.3 mg，0.063 mmol）、乙酸鈀(II)（14.1 mg，0.063 mmol）和環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，1.9 mL，0.94 mmol）。在50ºC下攪拌1 h後，將反應冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機萃取物濃縮並藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫，40%-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液）純化以得到呈棕色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（123 mg，0.210 mmol，67%產率）。m/z (ESI，正離子) 586.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（123 mg，0.210 mmol）溶解在TFA（2 mL）中並在40ºC下攪拌。2 h後，將反應濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 20%-80% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈淺紫色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（73 mg，0.157 mmol，75%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.60 (br s, 1 H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 2 H), 2.26 (quin, J=9.6 Hz, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 4 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 465.8 (M+H) +。
實例23：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image208
步驟1：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（150 mg，0.240 mmol）的THF（0.8 mL）溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（20.9 mg，0.048 mmol）和乙酸鈀(II)（10.8 mg，0.048 mmol）。將反應混合物用氬氣鼓泡，並然後添加環丁基溴化鋅（在THF中0.5 m，1.4 mL，0.72 mmol）。將反應在50ºC下攪拌。90 min後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 40%-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈棕色固體的(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（156 mg，0.260 mmol，＞99%產率）。m/z (ESI，正離子) 601.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（156 mg，0.260 mmol）溶解在TFA（3.0 mL）中並在40ºC下攪拌。2 h後，將反應濃縮，並將殘餘物藉由矽膠層析法（20%-80% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈灰白色固體的1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（86 mg，0.179 mmol，69%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.28 - 14.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.39 (m, 2 H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.78 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.32 - 2.38 (m, 3 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 480.8 (M+H) +。
實例24：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image210
標題化合物係根據實例23之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（180 mg，0.293 mmol）來製備的。這得到呈淺紫色固體的(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（54 mg，0.115 mmol，39%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 9.65 - 10.09 (m, 1 H), 8.19 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 469.8 (M+H) +。
實例25：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image212
標題化合物係根據實例23之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（140 mg，0.235 mmol）來製備的。這得到呈灰白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（89 mg，0.197 mmol，84%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.60 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 452.0 (M+H) +。
實例26：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image214
標題化合物係根據實例23之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（140 mg，0.230 mmol）來製備的。這得到呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（50 mg，0.108 mmol，47%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 3 H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 463.0 (M+H) +。
實例27：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image216
標題化合物係根據實例22之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（130 mg，0.209 mmol）來製備的。這得到呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（60 mg，0.126 mmol，60%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.43 - 12.18 (m, 1 H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.05 (br t, J=4.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.26 (quin, J=9.7 Hz, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 4 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 477.0 (M+H) +。
實例28：(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image218
標題化合物係根據實例23之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（120 mg，0.192 mmol）來製備的。這得到(P)-1-(4-環丁基-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（20 mg，0.042 mmol，22%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ ppm 8.59 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=9.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 481.0 (M+H) +。
實例29：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image220
步驟1：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（200 mg，0.319 mmol）的THF（1.2 mL）溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（41.8 mg，0.096 mmol）和乙酸鈀(II)（21.50 mg，0.096 mmol）。將反應混合物用氬氣鼓泡，並然後添加環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，2.55 mL，1.28 mmol）。將反應在50ºC下攪拌。3 h後，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫40%-100%乙酸乙酯 : 庚烷（具有10%二氯甲烷作為共洗脫液））純化以提供呈黃色油狀物的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（73 mg，0.12 mmol，38%產率）。m/z (ESI，正離子) 602.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（73 mg，0.12 mmol）溶解在TFA（3.0 mL）中。將反應混合物在40ºC下攪拌。1 h後，將反應濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 20%-80% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（46 mg，0.10 mmol，85%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.12 (br s, 1 H), 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 451.8 (M+H) +。
實例30：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image222
標題化合物係根據實例23之方法和純化方案使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（367 mg, 0.591 mmol）來製備的。這得到呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（144 mg，0.302 mmol，51%產率，經2個步驟）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.35 - 14.59 (m, 1 H), 8.23 - 8.34 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.82 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 4 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 4 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 477.0 (M+H) +。
實例31：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image224
標題化合物係根據實例23之方法使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（300 mg，0.494 mmol）來製備的。將樣本藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；15%-70%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸）；流速：40 mL/min。這得到呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（130 mg，0.281 mmol，57%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.39 (br s, 1 H), 8.31 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.16 - 2.29 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 463.0 (M+H) +。
實例32：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image226
標題化合物係根據實例23之方法使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（347 mg，0.525 mmol）來製備的。將樣本藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；15%-60%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸）；流速：40 mL/min。將該物質進一步使用Whelk-O，2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有60%異丙醇的超臨界CO 2；流速：70 mL/min。這得到呈白色固體的(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（74 mg，0.15 mmol，29%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.15 (br s, 1 H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 2.23 (quin, J=9.5 Hz, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 486.0 (M+H) +。
實例33：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image228
步驟1：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向20-mL閃爍小瓶中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（20.4 mg，0.047 mmol）、乙酸鈀(II)（5.3 mg，0.023 mmol）、和(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（300 mg，0.467 mmol）。將反應混合物用氮氣鼓泡，並然後添加環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，1.87 mL，0.935 mmol）。在50ºC下攪拌1 h後，添加另外部分的環丁基溴化鋅（在THF中0.5 M，1.87 mL，0.935 mmol）。在50ºC下再攪拌2 h後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層濃縮。將初始產物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 0-60% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以提供呈黃色固體的(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（216 mg，0.350 mmol，75%產率）。m/z (ESI，正離子) 616.8 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（216 mg，0.350 mmol）吸收在三氟乙酸（2.6 mL）中並將反應加熱至40ºC。2 h後，然後將反應濃縮並藉由反相HPLC使用XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm柱純化。流動相在梯度洗脫下運行；15%-70%乙腈 : 水（具有0.1%甲酸）；流速：40 mL/min。這得到呈黃色固體的(P)-1-(5-氯-4-環丁基-2-甲氧基苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（83 mg，0.167 mmol，48%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.46 (br s, 1 H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 (br d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 2.28 - 2.34 (m, 1 H), 2.22 (quin, J=9.9 Hz, 1 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 497.0 (M+H) +。
實例34：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image230
步驟1：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
向20-mL閃爍小瓶中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（26 mg，0.060 mmol）、乙酸鈀(II)（6.7 mg，0.030 mmol）和(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（384 mg，0.600 mmol）。將反應混合物用氮氣鼓泡，並然後添加環丁基溴化鋅（在四氫呋喃中0.5 M，3.60 mL，1.80 mmol）。將反應物在50ºC下攪拌。1 h後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫0-30% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以提供呈白色固體的(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（255 mg，0.414 mmol，69%產率）。m/z (ESI，正離子) 616.2 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（255 mg，0.414 mmol）吸收在TFA（3 mL）中並加熱至50ºC。攪拌1 h後，將反應濃縮並使用Torus 2-PIC，3x15 cm柱純化。流動相在梯度洗脫條件下運行；具有10%-40%甲醇的超臨界CO 2；流速：100 mL/min。這得到(P)-1-(4-環丁基-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（71 mg，0.15 mmol，25%產率，經2個步驟）。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.12 (br s, 1 H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 4 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.27 (quin, J=9.7 Hz, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 4 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 466.0 (M+H) +。
實例35： 反式-(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-((三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image232
步驟1：(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.47 g，0.788 mmol）、乙酸鈀(II)（0.023 g、0.10 mmol）和2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（0.076 g，0.173 mmol）放置在小瓶中，並將所得混合物用氮氣鼓泡，之後添加四氫呋喃（3.1 mL）。然後滴加(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)（在THF中0.125 M，9.46 mL，1.182 mmol）。然後將反應混合物升溫至50ºC並在該溫度下攪拌1.25 h。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用5 M氯化銨水溶液淬滅，並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析法（梯度洗脫 0-50% [3 : 1 EtOAc/EtOH] : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.489 g，0.764 mmol，97%產率）。m/z (ESI，正離子) 640.2 (M+H) +。
步驟2： 反式-(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-((三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基) 苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.489 g，0.764 mmol）溶解在TFA（1.3 mL）中並在40ºC下攪拌2.5 h。冷卻至環境溫度後，在真空下除去揮發物，並將殘餘物使用ChromegaChiral CC4，2 x 25 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有40%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。這得到 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（296 mg，0.570 mmol，72%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.60 (s, 1 H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=8.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 520.0 (M+H) +。
實例36： 反式-(P)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image234
標題化合物係根據實例23之方法藉由使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（479 mg，0.788 mmol）替代(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺來製備的。將樣本使用Chiralpak IC，2 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有60%[1 : 1甲醇 : 二氯甲烷]的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。這得到 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（204 mg，0.384 mmol，49%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 - 12.03 (m, 1 H), 8.50 (br d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.82 - 8.03 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 531.0 (M+H) +。
實例37： 反式-(P)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image236
標題化合物係根據實例35之方法藉由使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（470 mg，0.756 mmol）替代(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺來製備的。將樣本使用兩個連續的Chiralpak OJ-H，3 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有20%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。將樣本進一步藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈淺粉色固體的 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（103 mg，0.189 mmol，25%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.17 - 14.75 (m, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.86 - 7.99 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (br dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.88 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子) 545.0 (M+H) +。
實例38： 反式-(P)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image238
標題化合物係根據實例35之方法使用(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（459 mg，0.756 mmol）替代(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺來製備的。將樣本使用Chiralpak AS-H，2 x 25 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有35%甲醇的超臨界CO 2；流速：50 mL/min。將樣本進一步藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈淺粉色固體的 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（247 mg，466 mmol，62%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.26 - 14.69 (m, 1 H), 8.23 - 8.35 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.82 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (br dd, J=9.7, 4.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 531.0 (M+H) +。
實例39： 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image240
標題化合物係根據實例35之方法藉由使用(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（382 mg，0.756 mmol）替代(P)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺來製備的。將樣本使用兩個連續的Chiralcel，3 x 15 cm柱純化。流動相在等度條件下運行；具有20%甲醇的超臨界CO 2；流速：80 mL/min。將樣本進一步藉由矽膠柱層析法（梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液））純化以得到呈白色固體的 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（59.5 mg，0.108 mmol，14%產率，經2個步驟）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.23 - 14.74 (m, 1 H), 8.24 - 8.37 (m, 2 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.68 (br dd, J=9.5, 3.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.95 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子) 549.0 (M+H) +。
實例40：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image242
Figure 02_image244
步驟1：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在250 mL圓底燒瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（5.0 g，8.17 mmol）和N-(2,4-二甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（2.37 g，10.1 mmol）。將燒瓶用氮氣吹掃5分鐘，之後引入四氫呋喃（20 mL）。將所得混合物在乾冰-丙酮浴中冷卻至-78ºC並滴加三級戊醇鈉（在THF中的30%溶液，5.0 mL，12.5 mmol）。然後將反應混合物攪拌15 min。引入氯化銨水溶液（5 M），使所得混合物升溫至環境溫度，並然後用EtOAc萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（BIOTAGE® , 100 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷（具有10%二氯甲烷共洗脫液）中0-80%乙酸乙酯）純化以得到呈白色固體的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.92 g，2.90 mmol，35.5%產率）。m/z (ESI) 662.0和664.0 (M+H) +。
步驟2：(P)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在配備有回流冷凝器的100 mL圓底燒瓶中裝入鎂屑（796 mg，32.8 mmol）並用氮氣吹掃15分鐘。引入碘（151 mg，0.596 mmol）並將燒瓶用熱風槍加熱直到碘明顯昇華。冷卻至環境溫度後，施加輕微的真空以除去過量的碘。引入四氫呋喃（12.5 mL）。然後藉由注射器將反式-1-溴-3-(三氟甲基)環丁烷（5.00 g，24.6 mmol，Enamine有限公司）緩慢添加到攪拌的反應混合物中，從而產生輕微放熱和碘顏色消失。根據需要將反應容器浸入冰/水浴中以防止過度放熱。攪拌1 h後，添加四氫呋喃（12.5 mL）。再1 h後，添加氯化鋅溶液（在2-甲基四氫呋喃中1.9 M，14.0 mL，26.6 mmol，西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich Corporation）），從而形成白色沈澱物。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜，並不經進一步操作即可使用。將有機鋅溶液用碘滴定以提供0.33 M的估計濃度。在單獨的100 mL圓底燒瓶中裝入2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（0.501 g，1.15 mmol），(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（1.90 g，2.87 mmol），乙酸鈀(II)（129 mg，0.57 mmol）和四氫呋喃（14.0 mL）。將反應混合物用氮氣鼓泡10分鐘。藉由注射器將以上製備的(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)溶液的一部分（10 mL，3.30 mmol）滴加到反應混合物中。添加後，將所得混合物升溫至50ºC。1.5 h後，引入水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（BIOTAGE® , 100 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷（具有10% DCM添加劑）中0-50%乙酸乙酯）純化以得到(P)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（2.0 g，2.83 mmol，99%產率）。m/z (ESI) 705.8 (M+H) +。
步驟3：(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在50 mL圓底燒瓶中裝入(P)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（2.0 g，2.83 mmol），二氯甲烷（12 mL）和三氟乙酸（2.8 mL）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後在氮氣流下除去溶劑。將殘餘物藉由快速柱層析法（BIOTAGE®，25 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷（具有10% DCM添加劑）中0-70%乙酸乙酯）純化。合併含有所需產物的級分，將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物（1.5 g）進一步藉由SFC使用Chiralpak AD-H柱（3 x 25 cm，5微米），在20%乙醇的流動相下使用160 mL/min的流速純化以得到(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（844 mg，1.52 mmol，54%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6,) δ: 11.97 (br s, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.40 (m, 2 H), 6.75 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 2.53 - 2.75 (m, 4 H)。m/z (ESI) 556.0 (M+H) +。
實例41：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image246
Figure 02_image248
Figure 02_image250
步驟1：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
將外消旋-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（參見中間體AB）（257 g，420 mmol）藉由SFC經由Regis Whelk-O s,s, 5 x 15 cm, 5 µm柱；40%異丙醇/二氯甲烷（1 : 1混合）的流動相使用350 mL/min的流速而純化；以產生作為第一洗脫峰的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（123 g，201 mmol）和作為第二洗脫峰的(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（137 g，224 mmol）。
步驟2：(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在配備有熱電偶、頂置式攪拌器、加料漏斗和氮氣入口的3 L三頸圓底燒瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（175 g，286 mmol）、N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（64.2 g，314 mmol）和2-甲基四氫呋喃（953 mL）。然後將反應容器用氮氣吹掃。將反應混合物冷卻至0ºC。在加料漏斗中裝入三級戊醇鈉在THF中的30%溶液（149 mL，372 mmol），並在15 mins內滴加到攪拌的反應混合物中。10 min後，在0ºC下將HCl水溶液（2 N，200 mL）添加到反應混合物中。使所得混合物升溫至室溫並分離各層。將水層用EtOAc（2 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由SFC經由Regis Whelk-O s,s 5 x 15 cm, 5 µm柱；40%甲醇/二氯甲烷（1 : 1混合）的流動相使用350 mL/min的流速而純化以得到(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（148 g，234 mmol，82%產率）。m/z (ESI) 632.0/634.0 (M+H)+。
步驟3：(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在烘箱乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中裝入鋅粉（10.3 g，158 mmol）和在THF中的氯化鋰溶液（0.5 M，45.0 mL，西格瑪奧德里奇公司）。將混合物在氮氣流下在50ºC下攪拌直至反應體積減少一半。引入1,2-二溴乙烷（0.74 g，0.34 mL，3.95 mmol）並將反應混合物升溫至50ºC。一旦內部溫度達到50ºC，將反應混合物在該溫度下保持20 min，然後冷卻至室溫。添加氯三甲基矽烷（0.43 g，0.50 mL，3.95 mmol）並將反應混合物升溫至50ºC並保持20 min，然後冷卻至室溫。然後添加碘（0.40 g，1.58 mmol）在THF（1.0 mL）中的溶液，並將反應混合物升溫至50ºC並保持20 min。添加2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷（15.3 g，15.3 mL，79.0 mmol，Enamine有限公司）並將反應混合物在50ºC下攪拌48小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並使殘留的鋅粉沈降，之後藉由注射器除去上清液，並不經進一步純化即可使用。在單獨的烘箱乾燥的100 mL圓底燒瓶中裝入乙酸鈀(II)（0.36 g，1.58 mmol）、CPhos（1.38 g，3.16 mmol）和THF（10 mL）。然後引入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（10.0 g，15.8 mmol）在THF（10 mL）中的溶液並將所得混合物用氮氣鼓泡10 min。然後藉由注射器將先前製備的有機鋅錯合物溶液添加到反應混合物中，並將所得混合物在50ºC下攪拌。2 h後，將甲醇（5 mL）和矽膠（約25 g）添加到反應混合物中，並將揮發物在減壓下除去。將矽膠吸附物質藉由快速柱層析法（ISCO CombiFlash，330 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷/DCM（9 : 1混合）中0-70%乙酸乙酯/乙醇（3 : 1混合）梯度）純化以得到(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（9.56 g，14.4 mmol，91%產率）。m/z (ESI) 666.2 (M+H)+。
步驟4：(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在100 mL圓底燒瓶中裝入(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（9.56 g，14.4 mmol）和THF（20 mL）。引入HCl水溶液（6 M，10 mL），並將所得反應混合物升溫至40ºC。2 h後，將反應混合物冷卻至室溫，之後引入飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL）和DCM（100 mL）。將層分離並用DCM（2 × 50 mL）萃取水層。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由快速柱層析法（ISCO CombiFlash，330 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷/DCM（9 : 1混合）中0-70%乙酸乙酯/乙醇（3 : 1混合）梯度）純化以得到(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（8.56 g，13.8 mmol，87%產率）。m/z (ESI) 622.0 (M+H)+。
步驟5：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在250 mL圓底燒瓶中裝入(P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（5.00 g，8.04 mmol）和DCM（40.2 mL）。將反應混合物在冰水浴中冷卻至0ºC，之後藉由注射器緩慢添加DAST（25.9 g，21.3 mL，161 mmol）。移除冰水浴並使反應混合物升溫至室溫。2 h後，將反應混合物小心地轉移到飽和碳酸氫鈉水溶液和冰的混合物（約300 mL，1 : 1）中。分離各層並用DCM萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由快速柱層析法（ISCO CombiFlash, 100 g二氧化矽柱，洗脫液：在庚烷/DCM（9 : 1混合）中0-70%乙酸乙酯/乙醇（3 : 1混合）梯度）純化以得到(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（4.32 g，6.71 mmol，83%產率）。m/z (ESI) 644.0 (M+H)+。
步驟6：(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在250 mL圓底燒瓶中裝入(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（9.90 g，15.4 mmol）、三乙基矽烷（8.94 g，8.94 mL，77.0 mmol）和1,1,1-三氟乙酸（52.3 g，35.1 mL，459 mmol）。將反應混合物升溫至40ºC。6小時後，將反應混合物在減壓下濃縮並小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將混合物用EtOAc（3x）萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將產物與庚烷（3 x 70 mL）共沸並藉由快速柱層析法（BIOTAGE® , 100 g二氧化矽柱，洗脫液：0-50% EtOAc/庚烷）純化以得到(P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（6.85 g，13.1 mmol，85%產率）。 1H NMR (DMSO- d 6, 500 MHz) δ: 11.8-12.1 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.22 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.74 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J=1.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.62 (br t, 1H, J=8.8 Hz), 2.9-3.1 (m, 4H). m/z (ESI) 524.0 (M+H)+。
實例42：(P)- 1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image252
步驟1：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在烘箱乾燥的40-mL小瓶中裝入2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（32.9 mg，0.075 mmol）和乙酸鈀(II)（8.47 mg，0.038 mmol）以及1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（464 mg，0.755 mmol）。將反應混合物用氮氣鼓泡15 min，並然後在通過0.45微米PTFE過濾器過濾後添加(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)碘化鋅(II)溶液（272 mg，0.83 mmol）。將反應物在50ºC下攪拌。2小時後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配；將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將初始產物藉由柱層析法（用在庚烷（具有10%二氯甲烷）中0-40%乙酸乙酯洗脫）純化以提供呈棕色泡沫狀物的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（128 mg，0.191 mmol，25%產率）。m/z (ESI, 正離子) 670.0 (M+H) +。
步驟2：(P)- 1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（190 mg，0.284 mmol）溶解在TFA（1.2 mL）中並在40ºC下攪拌。完成後，將反應濃縮，並經受反相純化，用在水（具有0.1%甲酸）中35%至80%乙腈洗脫以在凍乾後提供呈白色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（112 mg，0.204 mmol，72%產率）。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d,) δ ppm 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 6H). m/z (ESI, 正離子) 550.0 (M+H)+。
實例43： 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image254
步驟1： 反式-(P)- 1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.494 g，0.804 mmol）、乙酸鈀(ii)（0.023 g，0.102 mmol）和2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（0.076 g，0.173 mmol）。將所得混合物藉由隔膜蓋密封並用氮氣鼓泡10分鐘，之後添加四氫呋喃（3.09 mL）。然後藉由注射器滴加 反式 -(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)（9.46 mL，1.182 mmol）溶液。添加完成後，將反應升溫至50ºC並在該溫度下攪拌1.25小時。冷卻至環境溫度後，將反應用5 M氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯（2X）萃取。除去溶劑後，將殘餘物藉由快速柱層析法（洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷添加劑）中0-50% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇）純化以得到 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.384 g，0.584 mmol，73%產率）。m/z (ESI, 正離子) 658.0 (M+H)+。
步驟2： 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.384 g，0.584 mmol）溶解在1,1,1-三氟乙酸（1.348 g，1.348 mL，11.82 mmol）中並在氮氣氛下在40ºC下攪拌2.5小時。冷卻至環境溫度後，在真空下除去過量的TFA，並將所得固體與二乙醚一起研磨並過濾。將初始產物藉由柱層析法（梯度洗脫：在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-100% EtOAc）純化以得到(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（70.8 mg，0.132 mmol，23%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 8.31 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.89 Hz, 2.14 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 3 H), 6.75 (d, J=9.32 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 3.95 (quin, J=8.99 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 2.75 - 2.56 (m, 4 H)。m/z (ESI, 正離子) 538.0 (M+H)+。
實例44和45：1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image256
Figure 02_image258
步驟1：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.850 g，1.383 mmol）、二乙醯氧基鈀（0.040 g，0.180 mmol）和2'-(二環己基磷烷基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（0.133 g，0.304 mmol）。將所得混合物藉由隔膜蓋密封並用氮氣鼓泡10分鐘，之後添加四氫呋喃（6.92 mL）。然後藉由注射器滴加(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)溴化鋅(II)溶液（1.660 mmol）。添加完成後，將反應升溫至50ºC並攪拌1.25小時。冷卻至環境溫度後，將反應用5 M氯化銨水溶液淬滅並將產物用乙酸乙酯（2X）萃取。將合併的有機相經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法（洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-50% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇）純化以得到(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.896 g，1.383 mmol，100%產率）。m/z (ESI, 正離子) 648.0 (M+H)+。
將(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.896 g，1.383 mmol）溶解在THF（13.8 ml）中。添加氯化氫（在水中1 N）（6.92 mL，6.92 mmol）並將反應在50ºC下攪拌過夜。將反應用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。如此獲得的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.835 g，1.383 mmol，100%產率）以原樣用於下一步驟。m/z (ESI, 正離子) 604.0 (M+H)+。
步驟2：(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中在0ºC下裝入在甲醇（6.92 mL）和THF（6.92 mL）中的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.835 g，1.383 mmol），分批添加四氫硼酸鈉（0.052 g，1.383 mmol）。將反應混合物在0ºC下攪拌15分鐘，並然後在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用水淬滅並用DCM（3x）萃取。將合併的有機相在真空中濃縮。將初始產物藉由柱層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-40% EtOAc/EtOH（3/1））純化以得到(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.454 g，0.749 mmol，54%產率）。m/z (ESI, 正離子) 606.0 (M+H)+。
步驟3： 順式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和 反式-(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在充氮手套箱中向小瓶中裝入三氟甲磺酸銀（0.513 g，1.996 mmol）、氟試劑（0.354 g，0.998 mmol）、氟化鉀（0.155 g，2.66 mmol）和(P)-1-(5-氟-4-(3-羥基環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.4029 g，0.665 mmol）。然後在氮氣氛下依次添加無水乙酸乙酯（3.33 mL）、2-氟吡啶（0.194 g，0.172 mL，1.996 mmol）和三甲基(三氟甲基)矽烷（0.284 g，0.295 mL，1.996 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物通過矽膠塞過濾（用乙酸乙酯洗脫）。將濾液濃縮，並將產物藉由柱層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-40% EtOAc-EtOH（3/1））純化以得到(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（358 mg，0.531 mmol，80%產率）。m/z (ESI, 正離子) 674.0 (M+H)+。
將兩種異構物藉由SFC經由兩個Chiralpak AD-H，5 µm柱（3 x 25 cm + 3 x 15 cm）在25%乙醇的流動相下使用80 mL/min的流速分離。峰1被指定為 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（28.8 mg）並且峰2被指定為 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（228.4 mg）。
步驟4：1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺和1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.0288 g，0.043 mmol）、三乙基矽烷（0.044 g，0.061 mL，0.375 mmol）、和三氟乙酸（0.370 g，0.242 mL，3.25 mmol）在氮氣下合併。將反應混合物在50ºC下攪拌5小時。將混合物冷卻，用庚烷稀釋並在減壓下蒸發至乾。然後將產物藉由快速層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-40%乙酸乙酯/EtOH（3 : 1））純化以得到 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（13.3 mg，0.024 mmol，56%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.62 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.34 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.95, 2.21 Hz, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 2 H), 6.78 (d, J=9.38 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=1.43 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.83 - 2.71 (m, 4 H), 2.55 - 2.52 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 554.0 (M+H)+。
將 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.2284 g，0.339 mmol）、三乙基矽烷（0.346 g，0.481 mL，2.98 mmol）和三氟乙酸（2.94 g，1.920 mL，25.8 mmol）氮氣下合併。將反應混合物在50ºC下攪拌5小時。將混合物冷卻，用庚烷稀釋並在減壓下蒸發至乾。然後將產物藉由快速層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-40%乙酸乙酯/EtOH（3 : 1））純化以得到 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.1623 g，0.293 mmol，86%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.62 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.02, 2.27 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=9.99 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.47 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 4.92 (quin, J=7.40 Hz, 1 H), 3.38 (tt, J=10.46, 7.51 Hz, 1 H), 3.32 - 3.25 (m, 3 H), 2.84 (dquin, J= 12.05, 6.07, 6.07, 6.07, 6.07 Hz, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 1 H), 2.47 - 2.41 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子) 554.0 (M+H)+。
實例46： 反式-(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image260
Figure 02_image262
Figure 02_image264
Figure 02_image266
步驟1：4-溴-3-氟-2-碘苯胺
向2-碘-3-氟苯胺氯化氫（6.45 g，23.59 mmol）和N,N'-二異丙基乙胺（3.05 g，4.11 mL，23.59 mmol）在N, N-二甲基甲醯胺（59.0 mL）中的溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺（4.20 g，23.59 mmol）。20分鐘後，將反應用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法（BIOTAGE® ISOLERA ONE, BIOTAGE SFÄR SILICA50 g，在庚烷中0-30%乙酸乙酯）純化以得到呈黃褐色、接近銅色的固體的4-溴-3-氟-2-碘苯胺（6.8 g，21.52 mmol，91%產率）。m/z (ESI, 正離子) 315.8 (M+H)+。
步驟2：(E)-3-(6-胺基-3-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯
在100 mL燒瓶中裝入碳酸氫鈉（4.19 g，49.9 mmol）、丙烯酸乙酯（2.096 g，2.355 mL，20.94 mmol）和乙酸鈀(ii)（0.090 g，0.399 mmol）。將4-溴-3-氟-2-碘苯胺（6.3 g，19.94 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（13.29 mL）中的溶液添加到反應混合物中。將反應在100ºC下在氮氣下攪拌3小時。將反應用乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得初始產物，將其藉由柱層析法純化以得到(E)-3-(6-胺基-3-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（5.92 g，20.55 mmol，103%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.29 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.34 - 6.60 (m, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 3.35 (br s, 1 H), 1.08 - 1.36 (m, 3 H)。
步驟3：(E)-3-(6-胺基-3-(苄硫基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯
在250 mL圓底燒瓶中裝入(E)-3-(6-胺基-3-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（4.0 g，13.88 mmol）、1,4-二㗁𠮿（34.7 mL）和1,1'-二甲基三乙胺（3.59 g，4.85 mL，27.8 mmol）。將燒瓶密封並用氮氣鼓泡20分鐘。在單獨的20 mL小瓶中，添加雙[三(二亞苄基丙酮)鈀(0)]（0.890 g，0.972 mmol）和(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基𠮿口星-4-基)-二苯基磷烷（1.125 g，1.944 mmol）。在添加1,4-二㗁𠮿（5 mL）之前，將小瓶用氮氣鼓泡5分鐘。將該催化劑溶液藉由注射器轉移到含丙烯酸酯的燒瓶中。然後一次添加1-甲苯硫醇（1.379 g，1.379 mL，11.11 mmol）。將混合物在80ºC下攪拌16小時。將反應冷卻並經矽藻土過濾。將矽藻土用乙酸乙酯洗滌。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® Isolera One, BIOTAGE® SNAP Ultra 100g，在庚烷中0-30%乙酸乙酯）純化以得到呈黃橙色固體的(E)-3-(6-胺基-3-(苄硫基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（2.78 g，8.39 mmol，60%產率）。m/z (ESI，正離子) 332.2 (M+H)+。
步驟4：(E)-3-(3-(苄硫基)-6-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯
在40 mL小瓶中裝入(E)-3-(6-胺基-3-(苄硫基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（0.876 g，2.64 mmol）、1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯（1.07 g，3.23 mmol）和碳酸銫（2.58 g，7.93 mmol）。將甲苯（8.81 mL）添加到小瓶中。將混合物用氮氣鼓泡20分鐘，之後迅速添加三(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)（0.194 g，0.194 mL，0.211 mmol）和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星（0.245 g，0.423 mmol）。再用氮氣鼓泡5分鐘後，將反應升溫至110ºC。攪拌16小時後，將反應冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋，並經矽藻土過濾。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® ISOLERA ONE, BIOTAGE SFÄR SILICAHC D 25g，在庚烷中0-40%乙酸乙酯）純化以得到呈黃色固體的(E)-3-(3-(苄硫基)-6-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（0.600 g，1.123 mmol，43%產率）。m/z (ESI, 正離子) 535.8 (M+H)+。
步驟5：6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮
將(E)-3-(3-(苄硫基)-6-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯（1.44 g，2.69 mmol）溶解在甲醇（33 mL）中。在環境溫度下添加甲醇鈉，在甲醇中的25 wt%溶液（0.582 g，0.616 mL，2.69 mmol）。將反應升溫至60ºC並在該溫度下攪拌2小時。將反應冷卻至環境溫度並藉由添加水淬滅。將產物用乙酸乙酯（2X）萃取。將有機層分離並將溶劑在真空中除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® Isolera One, BIOTAGE® Sfar Silica HC D 50g，在庚烷與作為添加劑的10%二氯甲烷中0-40%乙酸乙酯）純化以提供呈灰白色固體的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮（0.717 g，1.468 mmol，55%產率）。m/z (ESI, 正離子) 490.0 (M+H)+。
步驟6和7：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯
在40 mL小瓶中裝入6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟喹啉-2(1H)-酮（0.710 g，1.454 mmol）、乙腈（7.04 mL）、乙酸（0.134 mL）和水（0.095 mL）。將反應藉由冰浴將反應冷卻至0ºC，之後一次添加1,3-二氯-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮（0.430 g，2.181 mmol）。10分鐘後，添加五氟苯酚（0.321 g，1.745 mmol）以及然後無水三乙胺（0.588 g，0.817 mL，5.82 mmol）。1小時後，將反應用2 M HCl水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層分離並將溶劑在真空中除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® Isolera One, BIOTAGE® Sfar 25g silica HC D，在庚烷與作為添加劑的10%二氯甲烷中0-40%乙酸乙酯）純化以提供呈白色固體的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（0.676 g，1.104 mmol，76%產率）。m/z (ESI, 正離子) 614.0 (M+H)+。
步驟8：1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40 mL小瓶中裝入1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺酸全氟苯基酯（0.676 g，1.104 mmol）和N-(4-甲氧基苄基)異㗁唑-3-胺（0.271 g，1.325 mmol）。在添加四氫呋喃（2.208 mL）之前，將小瓶用氮氣吹掃5分鐘。然後將反應冷卻至-78ºC並緩慢添加三級戊醇鈉，在thf中的30%溶液（0.574 mL，1.435 mmol）。10分鐘後，將反應升溫至0ºC，之後將反應用5 M氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層分離並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® ISOLERA ONE, BIOTAGE SFÄR SILICA25g，在庚烷與作為添加劑的10%二氯甲烷中0-50%乙酸乙酯）純化以提供呈白色固體的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.302 g，0.478 mmol，43%產率）。m/z (ESI, 正離子) 634.0 (M+H)+。
步驟9：5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40 mL小瓶中裝入1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-5-氟-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.320 g，0.506 mmol）、乙酸鈀(ii)（0.011 g，0.051 mmol）和2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（0.044 g，0.101 mmol）。將小瓶密封並用氮氣鼓泡5分鐘。然後添加四氫呋喃（2.53 mL），隨後添加(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)（1.381 mmol）。然後將反應在50ºC下攪拌1.5小時。將反應冷卻至環境溫度，用5 M氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層分離並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由柱層析法（BIOTAGE® ISOLERA ONE, BIOTAGE SFÄR SILICAHC D 10g，在庚烷與作為添加劑的10%二氯甲烷中的0-40%乙酸乙酯）純化以得到呈淺粉色固體的5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.208 g，0.308 mmol，61%產率）。m/z (ESI，正離子) 676.2 (M+H)+。
步驟10：5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在40 mL小瓶中裝入5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.208 g，0.308 mmol）、三乙基矽烷（0.179 g，0.249 mL，1.539 mmol）和1,1,1-三氟乙酸（2.282 g，2.282 mL，20.01 mmol）。將混合物在40ºC下攪拌2小時。將溶劑在真空中除去。將混合物藉由柱層析法（BIOTAGE® ISOLERA ONE, BIOTAGE SFÄR SILICA HC D 10g，在庚烷與作為添加劑的10%二氯甲烷中的0-100%乙酸乙酯）純化以得到呈灰白色固體的5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.153 g，0.275 mmol，89%產率）。m/z (ESI, 正離子) 556.2 (M+H)+。
步驟11： 反式-(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.153 g，0.275 mmol）藉由SFC經由2個步驟純化。步驟1：Regis Whelk-O s,s 2x15 cm, 5 µm柱；35%甲醇的流動相，使用60 mL/min的流速；步驟2：（峰1和峰2的分離）：兩個Chiralpak AD-H，5 µm柱（3 x 15 cm + 3 x 25 cm）；30%乙醇的流動相，使用80 mL/min的流速。將峰1凍乾以產生呈白色固體的 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.0305 g，0.055 mmol，18%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.01 (br s, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.87 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.95 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.55 - 2.72 (m, 4 H)。m/z (ESI, 正離子) 556.2 (M+H)+。
實例47：(P)- 1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image268
步驟1：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在烘箱乾燥的40 mL小瓶中裝入2'-(二環己基磷烷基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2,6-二胺（0.046 g，0.106 mmol）、乙酸鈀(II)（0.012 g，0.053 mmol）和(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.663 g，1.060 mmol）。將反應混合物用氮氣鼓泡15分鐘，並然後在通過0.45微米PTFE過濾器過濾後添加(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)碘化鋅(II)溶液（1.59 mmol）。將反應在50ºC下攪拌3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將初始產物藉由柱層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-60%乙酸乙酯）純化以得到呈淺灰色泡沫狀物的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.241 g，0.354 mmol，33%產率）。m/z (ESI, 正離子) 681.1 (M+H) +。
步驟2：(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在20 mL小瓶中將(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（241 mg，0.354 mmol）溶解在三氟乙酸（3.63 g，2.44 mL，31.9 mmol）並將反應加熱至40ºC並攪拌2小時。將反應冷卻至RT。使用飽和NaHCO 3溶液使反應呈鹼性，用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。使初始產物經受反相純化（梯度洗脫在水（具有0.1%甲酸）中25%至70%乙腈以在凍乾後得到呈白色固體的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（103 mg，0.184 mmol，52%產率）。 1H NMR (氯仿- d, 500 MHz) δ ppm 10.27 (br s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.42 (s, 6H)。m/z (ESI, 正離子) 561.0 (M+H)+。
實例48：(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image270
Figure 02_image272
步驟1：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.500 g，0.793 mmol）、四氫呋喃（1.585 mL）、乙酸鈀(II)（0.018 g，0.079 mmol）、和2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（0.069 g，0.159 mmol）。將小瓶用氮氣吹掃，之後添加5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基溴化鋅(II)（在THF中0.1 M，1.110 mmol）並將反應在50ºC下攪拌1小時。然後將反應用乙酸乙酯稀釋並用1 N鹽酸酸化。分離有機層，並將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（梯度洗脫 0-100% EtOAc : 庚烷）純化以得到(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.420 g，0.632 mmol，80%產率）。m/z (ESI，正離子) 664.0 (M+H)+。
步驟2：(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.420 g，0.632 mmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中。添加鹽酸（在水中2 N，2.0 mL，4.0 mmol）並將反應在50ºC下攪拌三天。然後將反應用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.330 g，0.532 mmol，67%產率）不經進一步純化即用於下一步驟。m/z (ESI，正離子) 620.0 (M+H) +。
步驟3：(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-側氧基環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.330 g，0.532 mmol）、二氯甲烷（1.064 mL）、和二乙基胺基三氟化硫（2.145 g，1.758 mL，13.30 mmol）。將反應在室溫下攪拌3小時。然後將反應倒入圓底燒瓶中，用二氯甲烷稀釋，並小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至鼓泡停止。分離各層並用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該物質藉由柱層析法（梯度洗脫 0-50% EtOAc : 庚烷）純化以得到(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.350 g，0.545 mmol，102%產率）。
步驟4：(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.350 g，0.545 mmol）溶解在TFA（1 mL）和二氯甲烷（1 mL）中。將溶液加熱至40ºC並攪拌過夜。將溶劑在真空中除去並將殘餘物用NaHCO 3水溶液洗滌。將混合物用二氯甲烷萃取，經MgSO 4乾燥並過濾。將初始產物藉由快速柱層析法（梯度洗脫 在庚烷中0-50% EtOAc）純化。將樣本藉由SFC經由Regis Whelk-O s,s 2x15 cm, 5 µm柱在40% 甲醇的流動相下使用70 mL/min的流速純化以得到(P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.173 g，0.331 mmol，62%產率）。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H), 8.71 (d, J=1.63 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.18 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.63 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.99, 2.27 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.78 (dd, J=9.35, 5.36 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.67 (quin, J=8.67 Hz, 1 H), 3.09 (dtt, J=18.20, 9.04, 9.04, 4.38, 4.38 Hz, 2 H), 3.02 - 2.89 (m, 2 H)。m/z (ESI, 正離子) 521.8 (M+H) +。
實例49： 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
Figure 02_image274
步驟1： 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
在小瓶中裝入(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.508 g，0.804 mmol）、乙酸鈀(ii)（0.023 g，0.102 mmol）和2-二環己基膦基-2',6'-二甲基胺基-1,1'-聯苯（0.076 g，0.173 mmol）。將所得混合物藉由隔膜蓋密封並用氮氣鼓泡10分鐘，之後添加四氫呋喃（3.09 mL）。(3-(三氟甲基)環丁基)溴化鋅(II)（1.182 mmol）溶液。添加完成後，將反應升溫至50ºC並在該溫度下攪拌1.25小時。冷卻至環境溫度後，將反應用5 M氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯（2X）萃取。將有機層分離。除去溶劑後，將殘餘物藉由快速柱層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-50% 3 : 1 乙酸乙酯 : 乙醇）純化以得到 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.368 g，0.546 mmol，68%產率）。m/z (ESI, 正離子) 673.6 (M+H)+。
步驟2： 反式-(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺
將(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（0.368 g，0.546 mmol）溶解在1,1,1-三氟乙酸（1.348 g，1.348 mL，11.82 mmol）中。將反應在氮氣氛下在40ºC下攪拌2.5小時。冷卻至環境溫度後，在真空中除去過量的TFA，並將所得固體用二乙醚研磨並過濾。將初始產物藉由柱層析法（梯度洗脫 在庚烷（具有10%二氯甲烷作為添加劑）中0-100%）純化以得到 反式(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺（49.6 mg，0.092 mmol，17%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 8.31 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.95, 2.21 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.25 (d, J=1.43 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.95 Hz, 1 H), 4.00 (quin, J=8.99 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 2.75 - 2.60 (m, 4 H)。m/z (ESI, 正離子) 554.0 (M+H)+。 生物學實例
以下測定法用於測試本發明之示例性化合物。根據下述程序測試的那些實例的數據示於下表1中。
IONWORKS BARRACUDA（IWB）自動膜片鉗測定（針對人和小鼠二者相同的方案）
用IWB自動電生理系統（加利福尼亞州森尼維耳市分子設備有限責任公司（Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA））以群體膜片鉗模式記錄人Nav1.7電流。  培養並製備尖峰HEK細胞（不存在Kir2.1轉染）用於記錄，如先前針對IonWorks Quattro測試 1所述之。  外部溶液由以下項（以mM計）組成：NaCl 140、KCl 5、CaCl 22、MgCl 21、HEPES 10和葡萄糖11，pH 7.4，具有N-甲基-D-葡糖胺，處於320 mOsmol。  內部溶液由以下項（以mM計）組成：KCl 70、KF 70、MgCl 20.25、HEDTA 5和HEPES 10，pH 7.25，具有N甲基-D-葡糖胺，300 mOsmol。  從-110 mV的保持電位，藉由以5 Hz的頻率150 ms持續時間的26個去極化序列至-20 mV激發電流。  然後在單一濃度的測試化合物存在下，將細胞鉗制於-20 mV持續4分鐘的時間段。  在此化合物孵育期之後，將細胞鉗制於-110 mV持續三秒以恢復未結合的通道，並經受與上述相同的26個脈衝電壓協定。  在化合物存在下第26次脈衝至-20 mV期間的峰值內向電流除以由不存在化合物的情況下第26次脈衝至-20 mV時引起的峰值內向電流，以確定抑制百分比。  產生抑制百分比作為濃度函數的濃度-響應曲線以計算IC 50值，如描述於Kornecook, T. J.; Yin, R.; Altmann, S.; 等人 Pharmacologic Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1. 7.[AMG8379，電壓閘控鈉通道NaV1. 7的有效的和選擇性的小分子磺醯胺拮抗劑的藥理學表徵] J. Pharmacol. Exp. Ther.[藥理學與實驗療法期刊] 2017, 362, 146-160。
微粒體固有清除率測定
該測定的目的是藉由監測測試物在肝微粒體中隨時間的消失來確定來自臨床前物種和人的微粒體中測試化合物的內在清除率。使用20 mg/mL儲備液，在-80ºC下儲存的微粒體。所用的化學品的清單：(1) 測試物，來自樣本庫的10 mM儲備液（DMSO）或粉末；(2) 維拉帕米，10 mM儲備液；(3) NADPH，粉末（西格瑪公司（Sigma））；(4) 磷酸鉀緩衝液，100 mM，pH7.4；以及 (5) 甲苯磺丁脲（或等效物）。最終孵育濃度為0.25 mg/mL微粒體蛋白和0.5 μM測試物，並且孵育以一式三份進行。測定的典型時間點係1、5、10、20、30和40。該測定以96孔格式進行，並從400 μL孵育中連續取樣。在適當的時間點，用含有內標（甲苯磺丁脲）的乙腈淬滅孵育。甲苯磺丁脲係預設的內標，因為它藉由正離子或負離子質譜法得到信號。微粒體固有清除率測定的陽性對照係維拉帕米。對樣本進行LC-MS/MS分析，並且藉由歸一化為內標峰面積的化合物峰面積（A/IS）來計算化合物的相對量。使用伽利略系統進行固有清除率的計算。
程序：
將微粒體從-80ºC冷凍箱中移出並在室溫下或在37ºC水浴中解凍。一旦解凍，它們就被在冰上儲存。將微粒體（0.53 mg/）添加到0.1 M磷酸鹽緩衝液中，並且每個反應取250 μL等分試樣。在DMSO中製備測試物的10 mM儲備液。將1/100部分在乙腈 : 水 50 : 50中稀釋以製備100 μM儲備液。將約2.5 μL的100 μM測試物儲備液添加到每個反應中，使底物終濃度為1.05 μM。（注意：在此階段，濃度比最終孵育條件高約2倍，以解釋用NADPH約1 : 1稀釋）。
在0.1 mM磷酸鹽緩衝液中製備1.9 mM NADPH溶液。製備了含有1.05 µM底物和0.53 mg/mL蛋白質的4 x 250 µL底物和微粒體重複孔。還製備了3個含有210 µL 1.90 mM NADPH的重複孔 + 緩衝液（-NADPH）的1個孔。微粒體、0.1 M磷酸鹽緩衝液和測試物在37ºC下預孵育5分鐘。為啟動反應，將190 µL底物添加到含有NADPH的孔中，以產生0.25 mg/mL的微粒體、0.5 μM的測試物和1 mM NADPH的最終濃度。在1、5、10、20、30和40分鐘時移出35 μL等分試樣。然後將反應用含有內標的乙腈以1 : 1比率淬滅，置於渦旋混合器中並離心。然後將該溶液轉移用於藉由LC-MS/MS進行生物分析。
小鼠的開放場運動活動。
在測試當天，C57Bl/6雄性小鼠以10 ml/kg的劑量體積口服投與Nav1.7化合物或媒介物對照配製物。  使用的媒介物係2% HPMC/1% Tween 80 pH 10（具有NaOH）；pH值10的去離子水 w/NaOH；或2% HPMC/1% Tween 80 pH 2.2。
測試物治療後兩到三小時，這取決於本發明之每種Nav1.7測試化合物的cmax，將動物置於開放場室中並在30分鐘的期間內監測動物行為。對於千橡基地實驗，使用了16” x 16” 開放場室，KINDER SCIENTIFIC®，聖地牙哥，加利福尼亞州。對於劍橋麻塞諸塞州現場實驗，使用了16” x 16” 開放場室，SAN DIEGO INSTRUMENTS®，聖地牙哥，加利福尼亞州。運動活動（水平運動和飼養活動）參數藉由紅外光束中斷以自動方式測量。
人CYP 3A4誘導測定
將冷藏保存的人肝細胞以每孔70,000個細胞接種在96孔塗覆膠原的板的肝細胞接種培養基（HPM，最終濃度：1x 杜貝克氏改良伊格爾培養基、0.1 µM地塞米松、10%胎牛血清、1x ITS、1x PSG）中，隨後在37ºC下、在5% CO2和90%相對濕度下孵育2天，使肝細胞形成匯合層。在第3天，用在肝細胞培養培養基（HIM，最終濃度：1X 威廉姆斯氏（Williams'）培養基E、0.1 µM地塞米松、1x ITS、1x PSG）中製備的測試化合物或利福平（20 µM，CYP3A誘導的陽性對照）處理肝細胞。用2個濃度（2 µM或10 µM）或一系列濃度（0.001 µM至100 µM）的測試化合物進行處理持續72小時，以獲得完整的劑量-響應曲線。每天更換含有相關濃度的測試化合物的新鮮培養基，直到樣本被處理。孵育72小時後，使用bDNA技術利用製造商的說明書（加里福尼亞州弗里蒙特的昂飛公司（Affymetrix, Fremont, CA））對樣本進行mRNA分析處理。在實驗結束時使用MTT測定套組（瑞士巴塞爾的羅氏診斷公司（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland））測試細胞活力。根據由Center for Drug Evaluation and Research [藥物評估和研究中心]（CDER），2006, Guidance for Industry [工業指南], Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling [藥物相互作用研究 - 研究設計、數據分析和對劑量和標籤的影響]的指南，對數據進行分析並以控制百分比（POC）以及適當時獲得的E max和EC 50的形式呈現。
將冷藏保存的人肝細胞以每孔70,000個細胞接種在96孔塗覆膠原的板的肝細胞接種培養基（HPM，最終濃度：1x 杜貝克氏改良伊格爾培養基、0.1 µM地塞米松、10%胎牛血清、1x ITS、1x PSG）中，隨後在37ºC下、在5% CO2和90%相對濕度下孵育2天，使肝細胞形成匯合層。在第3天，用在肝細胞培養培養基（HIM，最終濃度：1X 威廉姆斯氏（Williams'）培養基E、0.1 µM地塞米松、1x ITS、1x PSG）中製備的測試化合物或利福平（20 µM，CYP3A誘導的陽性對照）處理肝細胞。用2個濃度（2 µM或10 µM）或一系列濃度（0.001 µM至100 µM）的測試化合物進行處理72小時，以獲得完整的劑量-響應曲線。每天更換含有相關濃度的測試化合物的新鮮培養基，直到樣本被處理。孵育72小時後，使用bDNA技術利用製造商的說明書（加里福尼亞州弗里蒙特的昂飛公司（Affymetrix, Fremont, CA））對樣本進行mRNA分析處理。在實驗結束時使用MTT測定套組（瑞士巴塞爾的羅氏診斷公司（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland））測試細胞活力。對數據進行分析並以控制百分比（POC）以及適當時獲得的E max和EC 50呈現，如描述於Halladay, J.等人, 2012, An 「all-inclusive」 96-well cytochrome P450 induction method: Measuring enzyme activity, mRNA levels, protein levels, and cytotoxicity from one well using cryopreserved human hepatocytes [「全包式」96孔細胞色素P450誘導法：使用冷藏保存的人肝細胞從一個孔中測量酶活性、mRNA水平、蛋白質水平和細胞毒性], Pharmacological and Toxicological Methods[藥理學和毒理學方法], 66:270-275。
本發明之化合物還可以以下體內測定進行測試。
大鼠福馬林持久性疼痛模型
在測試當天，可以從Harlan公司（印弟安納波里斯（Indianapolis, IN））獲得測試開始時稱重在260-300 g之間的動物（Naïve，雄性Sprague Dawley大鼠）。所有動物可以在12/12h的光照/黑暗週期下安置，其中在0600時光照。齧齒類動物可以以兩隻在一個籠子被安置在具有玉米芯墊料的實心底部籠子裡，並且可以隨意獲得食物和水。應使動物在測試開始之前在動物飼養所習慣至少五天，並且應該在給藥之前至少30分鐘帶到測試室。將動物用適當的測試化合物藉由以所希望的預治療時間（典型地在測試開始之前的兩小時）口管飼喂或腹膜內注射進行預治療並然後回到它們的籠子裡。在給藥後並在測試開始之前至少30分鐘，可以使動物適應單獨的測試室。在測試時，每隻動物可以用毛巾輕輕包裹起來，其中左後爪露出來。可以將福馬林（2.5%）在磷酸鹽緩衝鹽水中的稀釋溶液用30 g針頭以50 μL的體積皮下注射到左後爪的背側面。注射後立即可以將小金屬帶用一滴樂泰（黏合劑）固定在左後爪的腳底側。然後將動物放入測試室內，並在福馬林注射後的10至40分鐘之間記錄動物的退縮數目。退縮定義為經注射的後爪與行走無關的快速和自發運動。借助於加州大學聖地牙哥分校麻醉學系構建的自動痛覺分析儀，退縮可以進行定量。單個數據可以表示為%最大電位效應（%MPE），用以下公式計算：(-(單個分數- 媒介物平均分數)/媒介物平均分數)) * 100 = %MPE
統計分析可以藉由方差分析（ANOVA）進行，對於顯著的主效應，事後分析採用與媒介物組相比的Bonferroni。對於每個組，數據可以表示為平均%MPE +/- 標準差。
大鼠開放場測定
在測試當天，可以從Harlan公司（印弟安納波里斯）獲得測試開始時稱重在260-300 g之間的動物（Naïve，雄性Sprague Dawley大鼠）。所有動物可以在12/12h的光照/黑暗週期下安置，其中在0600時光照。齧齒類動物可以以兩隻在一個籠子被安置在具有玉米芯墊料的實心底部籠子裡，並且可以隨意獲得食物和水。應使動物在測試開始之前在動物飼養所習慣至少五天，並且在給藥之前至少30分鐘應該帶到測試室。在與測試室分開的室中，可以將動物用適當的測試化合物藉由以所希望的預治療時間（典型地在測試開始之前的兩小時）口管飼喂或腹膜內注射預治療並然後可以回到它們的籠子裡直至預治療已經過去。在測試時，動物可以在他們的居住籠裡被轉移到開放場測試室。可以將每隻動物放在單獨的測試室並啟動運動跟蹤系統。測試室的室內燈應該關掉，並且可以使動物在新的開放場探索30分鐘。自動運動跟蹤器，由加利福尼亞州聖地牙哥的聖地牙哥儀器公司（San Diego Instruments, San Diego, CA）製造，可以用於借助於紅外光束捕捉動物探索，以檢測動物的運動。該等行為包括基本運動和垂直飼養，其可以作為此測定的主要終點。在測試結束時，可以打開室內燈，並將動物從測試設備中移出。數據可以使用以下等式表示為媒介物對照的百分比變化。
(1-(測試平均值/媒介物平均值))*100= %變化。
統計分析可以藉由方差分析（ANOVA）進行，事後分析使用Dunnett以跟進顯著的主效應。
小鼠福馬林持久性疼痛模型
測試開始時，稱重在22-30 g之間的小鼠（Naïve，雄性C57Bl/6）從Harlan公司（印弟安納波里斯）獲得。所有動物在12/12h的光照/黑暗週期下安置，其中在0630時光照。齧齒類動物可以單獨地被安置在具有玉米芯墊料的實心底部籠子裡，並且隨意獲得食物和水。使動物在測試開始之前在動物飼養所習慣至少五天，並且在給藥之前至少30分鐘帶到測試室。將動物用適當的測試化合物藉由以所希望的預治療時間（典型地在測試開始之前的兩小時）預治療口管飼喂或腹膜內注射並然後回到它們的籠子裡。在給藥後並在測試開始之前至少5分鐘，使動物適應單獨的測試室。在測試時，每隻動物用布手套輕輕包裹起來，其中左後爪露出來。將福馬林（2%）在磷酸鹽緩衝鹽水中的稀釋溶液用30 g針頭以20 μL的體積皮下注射到左後爪背側面。然後將動物放入觀察室，並記錄注射福馬林後的行為持續60分鐘。疼痛類似的行為被定義為經注射的後爪的舔舐和/或不負重，與行走無關。
統計分析藉由方差分析（ANOVA）進行，對於顯著的主效應，事後分析使用與媒介物組相比的Dunnett事後測試。對於每個組，數據可以表示為平均值 +/- 標準差。
表1提供了本申請及其優先權檔中示例的化合物的數據，作為本發明之代表性化合物，如下：化合物名稱（如使用ChemDraw Ultra版本15.1命名；添加了特定的立體化學名稱，如P、M、 順式和 反式）；以及生物學數據，包括體外人Nav 1.7 IWQ數據（以uM計的IC 50）和人CYP3A4 mRNA誘導（以10 uM 控制百分比（POC）（%））（如果有的話）。實例# 係指實例編號。ND意指沒有可用的數據。
使用上述IonWorks Barracuda自動電生理平臺在人Na V1.7通道上評估本發明化合物的效力，該平臺評估了化合物通過Na V1.7通道阻斷鈉電導的能力。採用了電壓協定，該協定同時進行狀態依賴性和使用依賴性抑制，因為該等作用模式被認為與體內痛覺神經元中Na V1.7通道的原生狀態更相關。
細胞色素P450（CYP）係眾所周知的酶超家族，負責臨床實踐中使用的藥物的氧化和還原代謝轉化。此外，CYP酶通常與引起許多臨床相關藥物-藥物相互作用有關。在CYP酶中，CYP3A4不僅是肝臟和腸中最普遍的CYP酶，而且負責大約50%的已上市藥物的代謝和清除。此外，響應某些藥物的投與，CYP3A4活性可被誘導（或增加）或抑制（減少），從而影響其自身或體內某些伴隨藥物的濃度。典型地，CYP3A4的誘導係藥物分子的不希望的特性，因為它可能導致母體藥物濃度的降低，這可能使患者缺乏療效或代謝產物形成增加的風險增加，這可能導致安全風險。在體外誘導測定中，其中人肝細胞以生理相關濃度暴露於測試化合物中，評估了CYP3A4誘導特性。在實驗結束時評估了CYP3A4水平的變化，並將其與用利福平治療後的升高水平相比較，利福平係成熟的CYP3A4誘導劑。
與化合物X相比，本發明之代表性化合物示出針對hNav1.7 IWQ良好的活性或良好的人CYP3A4誘導數據，該化合物X命名為1-(4-環丙基-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺，具有以下結構：
Figure 02_image276
。
化合物X在國際專利公開案號WO 2014201206A1 ，實例編號1145中示例。與化合物X相比，本發明之較佳的化合物具有針對人Nav1.7 IWQ良好的活性和良好的人CYP3A4誘導數據。 表1：生物學數據
實例編號 hNaV1.7 IWB-U IC50 Hu CYP3A4 mRNA誘導（10 uM POC）
化合物X 0.048 84.31
1 ND ND
2 0.025 ND
3 0.033 ND
4 0.015 14.71
5 0.002 ND
6 0.011 83.89
7 0.007 16.35
8 0.005 10.51
9 0.002 ND
10 0.008 5.66
11 0.002 7.29
12 0.007 68.98
13 0.006 46.85
14 0.016 18.3
15 0.017 36
16 0.018 130.1
17 0.015 61.91
18 0.022 20.78
19 0.015 60.73
20 0.012 42.22
21 0.012 17.07
22 0.05 24.14
23 0.102 14.37
24 0.013 89.26
25 0.037 18.57
26 0.08 14.58
27 0.104 48.14
28 0.054 60.29
29 0.037 34.63
30 0.137 ND
31 ND ND
32 0.01 88
33 ND ND
34 0.028 69.54
35 0.02 13.33
36 0.014 19.16
37 0.062 49.51
38 0.021 4.43
39 0.011 21.68
40 0.005 74.43
41 0.011 52.8
42 0.006 19.25
43 0.007 68.28
44 0.007 ND
45 0.008 36.685
46 0.008 6.6
47 0.008 19.64
48 0.01 110.2
49 0.01 64.94
出於清楚和理解的目的，已經藉由說明和實例的方式詳細地描述了前述發明。熟悉該項技術者理解，可以在所附申請專利範圍的範圍內進行改變和修改。因此，應理解，以上描述旨在係說明性的而非限制性的。因此，本發明之範圍不應參考上文的描述來確定，而應參考以下所附申請專利範圍以及此申請專利範圍所賦予的等同方案的全部範圍來確定。
出於所有目的，本文引用的所有專利、專利申請和出版物在此藉由引用整體併入本文，其程度就好像每個單獨的專利、專利申請或出版物被如此單獨地表示。
無
無
無
Figure 110121155-A0101-11-0002-3

Claims (42)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物，
    Figure 03_image001
    (I)； 其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽； 其中：R 1係飽和的或部分飽和的4員單環；或4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、或12員雙環；其中所述單環或雙環含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子；並且其中所述單環或雙環被0、1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：羥基、鹵基、C 1-8烷基、C 1-8鹵代烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-8鹵代烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-O-C(=O)C 1-4烷基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、或-N(C 1-4烷基)C 1-4烷基； R 2係H、鹵基、C 1-6烷基、或C 1-6鹵代烷基； R 3係C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基、或-CN； R 4係5員至6員雜芳基； R 6和R 7各自係氫；並且 R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自獨立地是氫或鹵基。
  2. 如請求項1之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1a基團選自鹵基、C 1-8烷基、-O-C 1-4烷基、或C 1-8鹵代烷基，其中所述C 1-8鹵代烷基係C 1-8氟烷基。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係環丁基環；或5員或6員雙環；其中所述環丁基環或雙環含有0個N、O和S原子；並且其中所述環丁基環或雙環被1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：F、-CF 3、-O-CF 3、或-C(CH 3) 3。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係環丁基環或雙環[1.1.1]戊烷-1-基環；其中每個環被1或2個F或-CF 3取代。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係被1或2個F或-CF 3取代的環丁基環。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係被1或2個-CF 3取代的環丁基環。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係被1或2個F取代的環丁基環。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1係被1或2個F或-CF 3取代的雙環[1.1.1]戊烷-1-基環。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2係H、氟、氯、甲基、CF 3、CHF 2、或CH 2F。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2係H、氟、氯、或甲基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2係H或氟。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 3係甲氧基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 4係5員雜芳基。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 4係6員雜芳基。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
  16. 如請求項15之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 4係異㗁唑基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，(a) R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫；(b) R 5a係F；並且R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫；或 (c) R 5c係F；並且R 5a、R 5b、R 5d、和R 5e各自為氫。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 5a係F。
  19. 如請求項15之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫。
  20. 如請求項15之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，R 5a係F；並且R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自為氫。
  21. 如請求項1之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物選自具有式 (Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物：
    Figure 03_image006
    (Ia)；
    Figure 03_image008
    (Ib)；或者
    Figure 03_image010
    (Ic)； 其中所述具有式 (Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物中的每個R 1a獨立地是氟、氯、甲基、-O-CF 3、或CF 3。
  22. 如請求項21之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物；其中所述R 1a係CF 3；該環丁基環係 反式異構物；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、或㗁唑基。
  23. 如請求項21之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物；其中所述R 1a係 順式CF 3；該環丁基環係 順式異構物；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、或㗁唑基。
  24. 如請求項21之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物；其中每個R 1a係氟；R 2係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
  25. 如請求項21之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物；其中每個R 1a係氟；R 5a係F；並且R 4係異㗁唑基、嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、或嘧啶基。
  26. 如請求項21之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物；其中每個R 1a係CF 3。
  27. 如請求項1之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自： a) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； b) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； c) 順式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； d) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； e) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； f) 反式 -(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； g) 反式 -(P)-N-(異㗁唑-3-基)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； h) 反式 -(P)-1-(2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； i) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-2-側氧基-N-(嗒𠯤-3-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； j)  (P)-7-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； k) (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； l) 順式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； m) 反式 -(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； n) 反式 -(P)-5-氟-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或 o) 反式 (P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-N-(㗁唑-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
  28. 如請求項1之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自： a)  (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； b) (P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； c) 反式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； d) 順式 -(P)-1-(5-氟-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； e) 順式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； f) 反式 -(P)-1-(5-氯-4-(3-氟-3-(三氟甲基)環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺； g) (P)-1-(4-(3,3-二氟環丁基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-7-氟-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或 h) (P)-1-(5-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-2-甲氧基苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
  29. 如請求項1之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自： a)  (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-N-(異㗁唑-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺；或 b) (P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2-側氧基-N-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-磺醯胺。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，所述阻轉異構物係P阻轉異構物。
  31. 一種藥物組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
  32. 一種治療疼痛、咳嗽或瘙癢之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如前述請求項中任一項之化合物，其鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物，其混合物，或其藥學上可接受的鹽。
  33. 如請求項32之方法；其中，該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、神經性疼痛、與類風濕性關節炎相關的疼痛、與骨關節炎相關的疼痛、與癌症相關的疼痛、糖尿病周圍神經病變和神經性下背部疼痛。
  34. 如請求項32之方法；其中，該咳嗽選自病毒後咳嗽、病毒性咳嗽或急性病毒性咳嗽。
  35. 一種製備具有式 (A) 之化合物之方法，
    Figure 03_image019
    (A)；其中R係鹵基； 該方法包括： (1) 使具有式 (B) 之反式烯烴化合物：
    Figure 03_image021
    (B)；其中R係鹵基；並且R 1係C 1-C 6烷基； 與UV光或近UV光反應；以形成順式烯烴化合物 (C)；以及 (2) 將所述化合物 (C) 與手性酸在有機溶劑中反應以形成所述具有式 (A) 之化合物。
  36. 如請求項35之方法，其中，所述手性酸係磷手性酸。
  37. 如請求項35之方法，其中，所述手性酸係具有下式的(S)-TRIP：
    Figure 03_image284
    。
  38. 如請求項35之方法，其中，所述有機溶劑係二氯甲烷。
  39. 如請求項35之方法，其中，所述R係溴。
  40. 如請求項35之方法，其中，所述R 1係乙基。
  41. 如請求項35之方法，其中，在反應 (2) 中，選擇性地形成所述具有式 (A) 之化合物的P阻轉異構物。
  42. 如請求項35之方法，其中，所述具有式 (A) 之化合物在具有式 (I) 化合物：
    Figure 03_image001
    (I)；或其藥學上可接受的鹽的製備中用作中間體化合物， 其中： R 1係飽和的或部分飽和的4員單環；或4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、或12員雙環；其中所述單環或雙環含有0、1、2或3個N原子和0、1或2個選自O和S的原子；並且其中所述單環或雙環被0、1、2或3個選自以下項的R 1a基團取代：羥基、鹵基、C 1-8烷基、C 1-8鹵代烷基、-O-C 1-4烷基、-O-C 1-8鹵代烷基、-C(=O)C 1-4烷基、-O-C(=O)C 1-4烷基、-NH 2、-NHC 1-4烷基、或-N(C 1-4烷基)C 1-4烷基； R 2係H、鹵基、C 1-6烷基、或C 1-6鹵代烷基； R 3係C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-O-C 1-6烷基、或-CN； R 4係5員至6員雜芳基； R 6和R 7各自係氫；並且 R 5a、R 5b、R 5c、R 5d、和R 5e各自獨立地是氫或鹵基；並且 其中選擇性地形成所述具有式 (I) 之化合物的P阻轉異構物。
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