EA030085B1 - 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ - Google Patents

2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ Download PDF

Info

Publication number
EA030085B1
EA030085B1 EA201600636A EA201600636A EA030085B1 EA 030085 B1 EA030085 B1 EA 030085B1 EA 201600636 A EA201600636 A EA 201600636A EA 201600636 A EA201600636 A EA 201600636A EA 030085 B1 EA030085 B1 EA 030085B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
amino
thiazol
carboxamide
thiazin
Prior art date
Application number
EA201600636A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600636A1 (ru
Inventor
Майкл Аэрон Бродней
Элизабет Мэри Бек
Кристофер Райан Батлер
Ли ЧЖАН
Брайн Томас О'Нилл
Габриэла Баррейро
Эрик Эльфи Лашапелле
Брюс Нелсен Роджерс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201600636A1 publication Critical patent/EA201600636A1/ru
Publication of EA030085B1 publication Critical patent/EA030085B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представленное изобретение касается соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей соединений, которые являются раскрытыми, и где соединения имеют структуру формулы Iи переменная Rявляется такой, как определено в описании. Кроме того, раскрытыми являются соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения, способы синтеза и промежуточные соединения.

Description

данное изобретение касается тиоамидиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, приемлемых для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как АО и синдром Дауна, связанных с продуцированием АР пептида.
Предпосылки создания изобретения
Деменция возникает в результате широкого спектра характерных патологических процессов. Наиболее распространенные патологические процессы, вызывающие деменцию, представляют собой болезнь Альцгеймера (АО), церебральную амилоидную ангиопатию (СМ) и опосредованые прионами заболевания (см., например, Наап с1 а1., СИп. №иго1. №игокигд. 1990, 92 (4): 305-310; О1еииег с1 а1., I. №иго1. δει. 1989, 94:1-28). АО представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое характеризуется ухудшением памяти и когнитивной дисфункцией. АО поражает почти половину всех людей в возрасте старше 85, причем наиболее быстро растет часть населения Соединённых Штатов. Таким образом, количество пациентов с АО в Соединённых Штатах, как ожидается, увеличится с приблизительно 4 млн до приблизительно 14000000 до 2050 г.
Считается, что накопление амилоида-β (АР пептидов) является одной из основных причин болезни Альцгеймера (АО), которая является наиболее частой причиной когнитивных нарушений у пожилых людей (Нагбу & А11кор, Тгепбк Рйагшасо1 8сь, 1991, 12 (10):383-8; 8е1кое, Вейау. Вгаш Кек., 2008; 192
(1):106-13). АР, основной протеиновый компонент амилоидных бляшек, образуется в результате последовательного расщепления интегрального мембранного протеина типа I, протеина-предшественника амилоида (АРР), с помощью двух протеаз, Р- и γ-секретаз. Протеолитическое расщепление АРР с помощью Р-сайта АРР расщепляющих ферментов (ВАСЕ1 и ВАСЕ2) генерирует растворимый Ν-концевой эктодомен АРР (кАРРР) и С-концевой фрагмент С99. Дальнейшее расщепление мембраносвязанного фрагмента С99 γ-секретазой высвобождает различные виды АР пептидов, из которых АР40 и Аγ42 являются наиболее предпочтительными формами (Уаккаг е1 а1., I. №игокск 2009; 29(41): 12787-94; Магкк & Ветд, №игосйет. Кек. 2010; 35:181-210). Таким образом, ограничение образования АР непосредственно за счет ингибирования ВАСЕ1 является одним из наиболее привлекательных подходов для лечения АО, поскольку ингибиторы ВАСЕ1 могли бы эффективно ингибировать образование всех преимущественных АР пептидов.
Кроме того, было установлено, что ВАСЕ1 нокаутные мыши имеют заметно повышенный клиренс дебрисов аксонов и миелина с дегенерированных волокон, что ускоряет регенерацию аксонов, и раннюю реиннервацию в нервно-мышечных синапсах сравнивали с контрольной однопометной группой. Эти данные предлагают ингибирование ВАСЕ1, как терапевтический подход для ускорения регенерации и восстановления после повреждения периферических нервов (см. Ратай и др. I. №итока 2011, 31 (15): 5744-5754).
Резистентность к инсулину и нарушения гомеостаза глюкозы являются важными показателями диабета типа 2 и ранних факторов риска развития АО. В частности, существует повышенный риск спорадической АО у больных сахарным диабетом типа 2, и пациенты с болезнью Альцгеймера являются более склонными к сахарному диабету типа 2 (Вибет, О1аЬе1ек, 53:474-481, 2004). В последнее время также было предложено, что АО должна рассматриваться, как сахарный диабет типа 3 (бе 1а Мои1е. I. Э1аЬе1ек δα. Тесйио1., 2008; 2(6): 1101-1113). Особый интерес представляет тот факт, что АО и диабет типа 2 имеют общие патогенетические механизмы и, возможно, лечения (Рагк 8А, I. Сйп №ита1, 2011; 7: 10-18; Каййа, Вг I. Сйп Рйагтасо1 2011, 71. (3):365-376). Повышенные уровни АР в плазме, продукт деятельности ВАСЕ, недавно были связаны с гипергликемией и ожирением у людей (см. Меакш е1 а1., Вюсйет Т, 2012, 441 (1): 285-96; Матйпк, Йоигпа1 ой Акйешег'к Ощеаке, 8 (2005) 269-282). Кроме того, увеличение выработки АР влечет за собой возникновение толерантности к глюкозе и резистентности к инсулину у мышей (С07ат-Сак1е11апо, Ат. й. Рйукю1. Епбостшой Ме!аЬ., 302:Е1373-Е1380, 2012; ОейЬедоую, О1аЬе1о1оща (2011) 54: 143-2151). В заключение, также считалось, что циркуляция АР может участвовать в развитии атеросклероза у людей и мышей (Ое Меуег, А1йегокс1егок1к 216 (2011) 54-58; Са!арапо, А!йегокс1еток1к 210 (2010) 78-87; Койег, ВюсЫтюа е1 Вюрйуыса Ас1а 1812 (2011) 1508-1514).
Таким образом, считается, что уровни ВАСЕ1 могут играть решающую роль в гомеостазах глюкозы и липидов в условиях хронического пищевого избытка. В частности, ингибиторы ВАСЕ1 могут быть потенциально полезными для повышения чувствительности к инсулину в скелетных мышцах и печени, о чем свидетельствует тот факт, что снижение ВАСЕ1 уменьшает массу тела, защищает от ожирения, индуцированного диетой, и повышает чувствительность к инсулину у мышей (см. Меакш е1 а1., Вюсйет. Т
- 1 030085
2012, 441 (1):285-96). Не меньшую заинтересованность представляет выявление НК.Р1 как ВАСЕ1 субстрата и его потенциальная связь с атеросклерозом (81пек1апй, РНузюк Кеу., 88: 887-918, 2008; Нутап, I. Βΐο1. СНет., Уо1. 280, Νο. 18 17777-17785, 2005).
Аналогично, ингибирование ВАСЕ2 предлагается в качестве лечения сахарного диабета типа 2 с потенциалом сохранения и восстановления массы β-клеток и стимулирует секрецию инсулина у преддиабетических и диабетических больных (Ж9 2011/020806). ВАСЕ2 представляет собой β-клеточно обогащенную протеазу, которая регулирует функции β-клеток поджелудочной железы и массы и представляет собой близкий гомолог ВАСЕ1. Фармакологическое ингибирование ВАСЕ2 увеличивает массу и функцию β-клеток, что приводит к стабилизации Ттет27 (см. ЕзГегйа/у е! а1., Се11 Ме1аЪоЙ5т 2011, 14 (3):365-377). Предполагается, что ингибиторы ВАСЕ2 являются полезными в лечении и/или предупреждении заболеваний, связанных с ингибированием ВАСЕ2 (например, сахарного диабета 2 типа, с потенциалом для сохранения и восстановления массы β-клеток и стимулируют секрецию инсулина у преддиабетических и диабетических больных) (Ж9 2011/020806).
Аминодигидротиазиновые или тиоамидиновые соединения являются описанными в ϋδ 2009/0082560, Ж9 2009/091016 и Ж9 2010/038686 как приемлемые ингибиторы β-секретазного фермента. РСТ заявка РСТ/ΙΒ 2012/054198, которая совместно рассматривается, представленная компанией Ρίΐζег 1пс. 17 августа 2012, также описывает аминодигидротиазиновые соединения, которые являются приемлемыми ингибиторами β-секретазного фермента. Представленное изобретение касается новых тиоамидиновых соединений и их применения в лечении нейродегенеративных заболеваний, включая ΆΌ, а также в лечении метаболических заболеваний и состояний, таких как диабет и ожирение.
Краткое описание сущности изобретения
Первым вариантом осуществления первого аспекта представленного изобретения является соединение формулы I
в котором
К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного от одного до трех К2; С3-9циклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех К2; и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или δ, где по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой Ν, и где указанный Ν является необязательно замещенным К3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех К2;
К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкокси, С3-6алкенила, С3-6алкенилокси, С3-6алкинила, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С3-6алкенил, С3-6алкенилокси, С3-6алкинил, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две К2 группы, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6 алкил; где указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или К3 и К2, вместе взятые, могут образовывать С3-5алкилен;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Другой вариант осуществления представленного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый наполнитель, раство- 2 030085
ритель или носитель. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут использоваться для ингибирования продуцирования амилоидного-β протеина, и для ингибирования β-сайта протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1); для лечения нейродегенеративного заболевания и, в частности, болезни Альцгеймера; для ингибирования активности ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2 для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, которые характеризуются повышенными уровнями β-амилоида, включая диабет или диабет типа 2; для повышения чувствительности к инсулину в скелетных мышцах и печени у млекопитающего, включая людей; и для лечения и/или предупреждения ожирения.
Представленное изобретение также касается способов лечения с использованием соединения формулы I, таких как
(1) способы ингибирования активности ВАСЕ фермента путем введения терапевтически эффективного количества тиоамидинового соединения по какому-либо из вариантов осуществления формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя млекопитающему или пациенту, который в этом нуждается;
(2) способы лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы и неврологических расстройств, в которых β-секретазный фермент является включенным (мигрень; эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травмы головного мозга, инсульт, цереброваскулярные заболевания (в том числе церебральный артериосклероз, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное мозговое кровоизлияние, и гипоксия-ишемия мозга); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческое слабоумие, ВИЧ-ассоциированную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, деменцию, связанную с наркотиками, позднюю дискинезию, миоклонус, дистонию, делирий, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь ВИЧ, синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая тремор и легкие когнитивные нарушения (МС1); умственный дефицит (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой X); расстройства сна (в том числе гиперсомнию, циркадный ритм расстройства сна, бессонницу, парасомнию и лишение сна) и психические расстройства, такие как тревога (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию, и обсессивно-компульсивное расстройство); имитированное расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства контроля над импульсивностью (в том числе игроманию и расстройства прерывистой вспыльчивости); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, манию, смешанное аффективное состояние, большую депрессию, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, сезонную депрессию, предменструальный синдром (РМ§), предменструальное дисфорическое расстройство (ПДР) и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); зависимость от лекарственных средств (в том числе наркотическую зависимостью, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, кокаиновую зависимостью, никотиновую зависимость и синдром отмены препарата); расстройства пищевого поведения (в том числе анорексию, булимию, расстройства пищевого поведения переедания, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию); расстройство половой дисфункции; недержание мочи; расстройства нейронального повреждения (в том числе глазное повреждение, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаз, шум в ушах, нарушение и потеря слуха, а также отек мозга), лечение травм нерва (в том числе ускорение регенерации и восстановление после периферического повреждения нерва) и педиатрические психические расстройства (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства поведения, и аутизм) у млекопитающего, преимущественно человека, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I также могут быть полезны для улучшения памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной) и способности к обучению. Просмотр текста четвёртого издания Οία§ηο5ΐίο и §1аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Мейа1 П18огбег8 (Э^М-Ш-ТК) (2000, Атспсап Р8усЫайтс ΛδδοοίαΙίοη. \να8ΐιίη§1οη. О.С.) обеспечивает диагностический инструмент для выявления многих нарушений, описанных в данном документе. Квалифицированному специалисту будет понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств, описанных в данном документе, в том числе, как это описано в ЭМВ-ГУ-ТК, и что терминология и классификация системы развиваются с медицинским научно-техническим прогрессом;
(3) способы лечения неврологического расстройства (такого как мигрень; эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона; Ниманна-Пика типа С, черепно-мозговая травма, инсульт, заболевание сосудов головного мозга; когнитивное расстройство; расстройство сна) или психического расстройства (такого как тревога; имитированные расстройства; расстройство контроля над импульсивностью; расстройство настроения; психомоторное расстройство; психотическое расстройство, зависимость от лекарственных средств, расстройство пищевого поведения, и педиатрическое психиатрическое расстройство)
- 3 030085
у млекопитающего, преимущественно человека, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
(4) способы лечения (например, задержки прогрессирования или начала) диабета или расстройств, связанных с диабетом, включая диабет тип 1 и тип 2, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии и диабетических осложнений, такие как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевание периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, нейропатия и ретинопатия;
(5) способы лечения ожирения при сопутствующих заболеваниях, таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает заболевание, состояние или расстройство, такое как дислипидемия, гипертония, резистентность к инсулину, диабет (например, сахарный диабет 2 типа), ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Для получения более подробной информации о метаболическом синдроме, см., например, ΖίιηιηοΙ. Ρ.Ζ. с1 а1., "ТНе Ме1аЬоНс Зупбтоте: РегНарк ап Е0о1ощс Му81ету Ьи1 Рат Ртот а МуШ - АНеге Эоек 1Не 1п1етпайопа1 0|аЬс1е5 Ребетайоп §1апб?", Мебксаре 0|аЬс1е5 & Епйостто1оду, 7 (2), (2005); апб А1Ьетй, К.О. е1 а1., "ТНе МеШЬоПс Зупбтоте - А Ыете АотИ^Ше Оейшйоп", Ьапсе!, 366, 1059-62 (2005); и
(6) способы лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и печеночной резистентности к инсулину.
Данное изобретение также касается комбинированной терапии, в которой соединения по данному изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данном документе. Таким образом, предусмотренными также являются способы лечения, включающие введение соединений по представленному изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами.
Все патенты, заявки на патенты и ссылки, указанные в данном документе, являются, таким образом, включенными в качестве ссылки во всей своей полноте.
Другие отличительные признаки и преимущества данного изобретения будут очевидны из этого описания и формулы изобретения, которая прилагается, описывающие изобретение.
Следует понимать, что как предыдущее, так и следующее описание являются только иллюстративными и не ограничивают заявленное изобретение.
Детальное описание изобретения
Представленное изобретение может быть лучше понятым при ссылке на следующее описание иллюстративных вариантов осуществления данного изобретения и примеров, включенных в них. Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными способами синтеза, которые, как правило, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используется в данном документе, для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для того, чтобы быть ограниченной.
В данном описании и в формуле изобретения, которые следуют далее, будет сделана ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены, чтобы иметь следующие значения.
Как используется в данном документе, "пищевые расстройства" касается заболеваний, при которых пациент страдает нарушениями в его/ее пищевом поведении и связанных с этим мыслей и эмоций. Типичные примеры связанных с ожирением пищевых расстройств включают переедание, булимию, расстройство переедания, компульсивной диеты, расстройство пищевого поведения во время ночного сна, поедание несъедобного, синдром Прадера-Вилли и синдром ночного питания.
"Пациент" касается теплокровных животных, таких как, например, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, коты, кролики, собаки, крупный рогатый скот, козы, овцы, лошади, обезьяны, шимпанзе и люди.
Термин "фармацевтически приемлемая" означает вещество или композицию, которое должно быть совместимой химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, которые содержатся в препарате, и/или с млекопитающим, которого им лечат.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по представленному изобретению, которое (ί) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (ίίί) предупреждает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе.
Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, подавление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как используется в данном документе, если не указано иное, касается действия лечения, так как "лечение" является определенным непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и нео-адъювантное лечения субъекта. Для того чтобы избежать недоразумений, ссылки в данном документе на "лечение" включают ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение и на введение лекарственного средства для применения в таком лечении.
- 4 030085
Термин "алкил" касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного фрагмента (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода); в одном варианте осуществления, состоящего из от одного до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и тому подобное.
Термин "алкокси" касается линейного или разветвленного насыщенного углеводородного заместителя, присоединенного к кислородному радикалу (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода из ОН); в одном варианте осуществления, состоящего из от одного до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метокси, этокси, пропокси (включая н-пропокси и изопропокси), бутокси (включая н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), пентокси, гексокси и так далее.
Термин "алкенил" касается линейного или разветвленного углеводородного заместителя (т. е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода), содержащего по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь; в одном варианте осуществления, состоящего из от трех до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают аллил, пропенил, бутенил, изобутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил и так далее. Термин "алкенилокси" касается алкенильной группы, присоединенной к кислородному радикалу.
Термин "алкинил" касается линейного или разветвленного углеводородного заместителя (т.е. заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления водорода), содержащего по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь, в одном варианте осуществления, содержащий от трех до шести атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и так далее. Термин "алкинилокси" касается алкинильной группы, присоединенной к кислородному радикалу.
Термин "алкилен" касается алканедиильной группы (то есть заместителя, полученного из углеводорода за счет удаления двух водородов); в одном варианте осуществления, состоящей из от трёх до пяти атомов углерода. Неограничивающие примеры таких групп включают пропилен, бутилен и пентилен.
В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (то есть алкил, циклоалкил и т.д.) указывается префиксом "Сх-Су" или "Сх-у", где х является минимальным и у является максимальным количеством атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "С1-Сб-алкил" или "С1-6-алкил" касается алкильного заместителя, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративный пример далее С3-С6-циклоалкил или С3-6-циклоалкил касается насыщенного циклоалкила, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин "циклоалкил" касается карбоциклического заместителя, полученного путем удаления водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, например, имеющей от трех до девяти атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также мостиковые и аннелированные кольцевые карбоциклы и также спироаннелированые карбоциклические кольцевые системы. Термин "С3-9-циклоалкил" означает радикал с от трех до девятичленной кольцевой системой, включающей группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, бициклооктил, бициклононил, спиропентил, спирогексил, спирогептил, спирооктил и спирононил. Термин "С3-6-циклоалкил" означает радикал от трех до шестичленной кольцевой системы, которая включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бициклопентил, бициклогексил, спиропентил и спирогексил. Термин "С3-6-циклоалкокси" касается от трех до шести членной циклоалкильной группы, присоединенной к кислородному радикалу. Примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси и циклогексокси.
В некоторых случаях количество атомов в циклическом заместителе, который содержит один или более гетероатомов (т.е. гетероарил или гетероциклоалкил) указывается префиксом "х-у-членный", где х является минимальным количеством и у является максимальным количеством атомов, которые образуют циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, "4-6-членный гетероциклоалкил" касается гетероциклоалкила, содержащего от 4 до 6 атомов, включая от одного до трех гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероциклоалкила. Аналогичным образом, выражение "5-6-членный гетероарил" касается гетероарила, содержащего от 5 до 6 атомов, и "5-10-членный гетероарил" касается гетероарила, содержащего от 5 до 10 атомов, где каждый включает один или более гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероарила. Кроме того, выражения "5-членный гетероарил" и "6-членный гетероарил" касается пятичленной гетероароматической кольцевой системы и шестичленной гетероароматической кольцевой системы соответственно. Гетероатомы, присутствующие в данных кольцевых системах выбирают из азота, кислорода и серы.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" касается -ОН. При использовании в комбинации с другим(и) термином(ами), префикс "гидрокси" указывает на то, что заместитель, к которому присоединен префикс, является замещенным одним или более гидроксизаместителями. Соединения, несущие углерод, к которому присоединено один или более гидроксизаместителей, включают, например, спирты, энолы и фенол.
Термин "галоген" или "атом галогена" касается фтора (который может быть изображен как -Р), хло- 5 030085
ра (который может быть изображен как -С1), брома (который может быть изображен как -Вг) или йода (который может быть изображен как -I).
Термин "гетероциклоалкил" касается заместителя, полученного путем удаления водорода из насыщенной или частично насыщенной кольцевой структуры, которая состоит из всего конкретного количества атомов, например от 4 до 6 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом или серой), с остаточными кольцевыми атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. В группе, которая имеет гетероциклоалкильный заместитель, кольцевой атом гетероциклоалкильного заместителя, который является присоединенным к группе, может быть гетероатомом азота, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероциклоалкильный заместитель, в свою очередь, является замещенным группой или заместителем, то группа или заместитель могут быть связаными с гетероатомом азота, или он может быть кольцевым атомом углерода.
Термин "гетероарил" касается ароматической кольцевой структуры, которая содержит конкретное количество кольцевых атомов, где по меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. кислородом, азотом или серой), с остаточными кольцевыми атомами, которые являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные гетероарильные заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, и пиридазинил; и 5-членные гетероарильные заместители, такие как триазолил, имилазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4оксадиазолил и изотиазолил. Гетероарильная группа также может представлять собой бициклическую гетероароматическую группу, такую как индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил и т. д. В группе, имеющей гетероарильный заместитель, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который является связанным с группой, может быть одним из гетероатомов, или он может быть кольцевым атомом углерода. Аналогичным образом, если гетероарильный заместитель является, в свою очередь, замещенным группой или заместителем, группа или заместитель могут быть связаны с одним из гетероатомов, или он может быть связанным с кольцевым атомом углерода. Термин "гетероарил" также включает пиридил Ν-оксиды и группы, которые включают пиридин Ν-оксидное кольцо. Кроме того, гетероарильная группа может содержать оксогруппу, такую как группа, присутствующая в пиридоновой группе. Дополнительные примеры включают фурил, тиенил, оксазолил, тиазолили, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолили, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиридин-2(1Н)-онил, пиридазин-2(1Н)-онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пиразин-2(1Н)-онил, имидазо[1,2-а]пиридинил, и пиразол[1,5-а]пиридинил. Гетероарил может быть дополнительно замещенным, как определено в данном документе.
Примеры однокольцевого гетероарила и гетероциклоалкила включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имилазолил, изоимилазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиаоксадиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил или 1,3,4оксадиазолил), пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил, пиримидинил, пиперазинил, триазинил (включая 8-триазинил, азтриазинил и ν-триазинил), оксазинил (включая 2Н-1,2-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, или 2Н-1,4оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 2Н-1,2,4оксадиазинил или 2Н-1,2,5-оксадиазинил) и морфолинил.
Термин "гетероарил" также может включать в себя, когда конкретные кольцевые системы, которые имеют два кольца, где такие кольца могут быть аннелироваными, и где одно кольцо является ароматическим, а другое кольцо является не полностью частью конъюгированной ароматической системы (то есть гетероароматическое кольцо может быть аннелированым с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом). Неограничивающие примеры таких кольцевых систем включают 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридинил, 6,7-дигидро-5Нциклопента[с]пиридинил, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразолил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-Ь][1,2,4]триазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазолил и 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолил. Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связанным или иным образом присоединенным к определенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания конкретной точки присоединения, то все возможные точки являются предназначенными для этого, или атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и подобно.
Если заместители являются описанными, как который "независимо" имеет более чем одну перемен- 6 030085
ную, каждый случай заместителя является выбранным независимо от другого из перечня доступных переменных. Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
Если заместители являются описанными, как "независимо выбранный" из группы, где каждый случай заместителя выбирают независимо от другого(их). Каждый заместитель, таким образом, может быть одинаковым или различным от другого(их) заместителя(ей).
Как используется в данном документе, термин "формула I" в данном документе далее может указываться как "соединение(я) по изобретению". Такие термины, кроме того, как определяется, включают все формы соединения формулы I, включая их гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода являются прочно связанными, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, не зависящую от влажности. Когда, однако, растворитель или вода являются слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности и сухости. В таких случаях, нестехиометрическое соотношение будет нормой.
Соединения по изобретению могут существовать как клатраты или другие комплексы. Включенными в пределы объема изобретения являются комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме того, включенными являются комплексы соединений по представленному изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные в результате комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для всеобщего обозрения таких комплексов, см. 1. РЬатш. δει., 64 (8), 1269-1288, На1еЬЬап (август 1975).
Соединения по изобретению имеют асимметричные атомы углерода. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе, используя сплошную линию
(-), сплошную клиновидную линию (-или пунктирную клиновидную линию (....."ИИ).
Применение сплошной линии для изображения связи с асимметричными атомами карбона является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при таком атоме углерода являются включенными. Применение или сплошной, или пунктирной клиновидной линии для изображения связи с асимметричным атомом углерода является назначенным, чтобы показать, что только показанный стереоизомер предназначен для того, чтобы быть включенным. Возможно, что соединения формулы I могут содержать более чем один асимметричный атом углерода. В данных соединениях применение сплошной линии для изображения связи с асимметричными атомами углерода является назначенным, чтобы показать, что все возможные стереоизомеры предназначены для того, чтобы быть включенными. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения формулы I могут существовать как энантиомеры и диастереомеры или как рацематы и их смеси. Применение сплошной линии для изображения связи с одним или более асимметричными атомами карбона в соединении формулы I и применение сплошной или пунктирной клиновидной линии для изображения связи с другими асимметричными атомами карбона в том же соединении предназначено, чтобы показать, что присутствует смесь диастереомеров.
Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как К- и δэнантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, которые демонстрируют более чем один тип изомерии; и их смеси (например, рацематы и диастереомерные пары). Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, где противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемические, например ΌΌ-тартрат или ΌΌ-аргинин.
Когда любой рацемат кристаллизируется, то возможными являются кристаллы двух различных типов. Первым типом является рацемическое соединение (настоящий рацемат), указанное выше, где полученной является одна гомогенная форма кристалла, содержащего оба энантиомера в эквимолярном количестве. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где полученными являются две формы кристалла в эквимолярном количестве, где каждая содержит один энантиомер.
Соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии; такие таутомеры также являются определенными как соединения по изобретению. Например, соединения формулы I могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая 2-аминодигидротиазиновую форму I, и 2-иминотетрагидротиазиновую форму На Все такие таутомерные формы и их смеси являются включенными в пределы объема соединений формулы I. Таутомеры существуют как смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме, как правило, один таутомер преобладает. Даже если может быть описан один таутомер, представленное изобретение включает все таутомеры соединений формулы I и их соли. Примеры таутомеров описанных соединениями формулы I и Ηι и вместе, и в общем, являются указанными как соединения формулы I.
- 7 030085
Соединения по данному изобретению могут применяться в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соли соединения могут быть предпочтительными благодаря одной или более из физических свойств солей, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности, или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения, кроме того, может применяться, как вспомогательная при выделении, очистке и/или разделении соединения.
Когда имеется в виду, что соль вводят пациенту (по сравнению, например, с тем, что применяют в контексте ίη νίίτο), соль преимущественно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" касается соли, полученной путем объединения соединения формулы I с кислотой, чей анион, или основанием, чей катион, как правило, считают приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются, в частности, полезными как продукты способов по представленному изобретению, из-за их большей растворимости в воде по отношению к исходному соединению. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению представляют собой нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Соли, которые охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли", касаются нетоксичных солей соединений по данному изобретению, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с приемлемой органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные кислотные соли соединений по представленному изобретению, когда возможно, включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как гидрохлоридная, гидробромидная, гидрофторидная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифлуорметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифлуоруксусная кислоты. Приемлемые органические кислоты, как правило, включают, но не ограничиваются этим, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот.
Конкретные примеры приемлемых солей органических кислот включают, но не ограничиваются этим, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат. глюкуроновую кислоту, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, п гидроксибензоат, фенилацетат, миндаль, эмбонатную (памоатную) кислоту, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламиносульфонат, β-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Более того, когда соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочного металла, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. В другом варианте осуществления основные соли являются образованными из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая алюминиевые, аргининовые, бензатиновые, холиновые, диэтиламиновые, диоламиновые, глициновые, лизиновые, меглюминовые, оламиновые, трометаминовые и цинковые соли.
Органические соли могут получать из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, такие как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизированными агентами, такими как низший алкил (С1-С6) галогениды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды), и другие.
В одном варианте осуществления гемисоли кислот и оснований, кроме того, могут быть образова- 8 030085
ны, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Кроме того, в пределах объема представленного изобретения являются так называемые "пролекарственные средства" соединения по изобретению. Таким образом, некоторые производные соединения по изобретению, которые могут иметь незначительную или не иметь собственную фармакологическую активность, могут при введении в или на организм превращатся в соединение по изобретению, имеющее желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарственные средства". Дополнительная информация по применению пролекарственных средств может быть найдена в "Рго-бгид§ а§ Νονοί ИеШегу 8уДетУ' Уо1. 14, АС8 8утро§тт 8епе§ (Т. I ПдисЫ апб V. 8!е11а) и "ВюгеуегаЫе Сатегз ΐη Игид Ие§1дп" Регдатоп Рг姧, 1987 (еб. Е.В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеиЬса1 А§§ос1аЬоп). Пролекарственные средства в соответствии с изобретением могут, например, получать путем замещения соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях любой формулы I с некоторыми фрагментами, известными квалифицированному специалисту в данной области, как "про-фрагменты", как описано, например, в "Оемдп о£ Ргобгадз" Ьу Н. Випбдаагб (Е1§еу1ег, 1985).
Представленное изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые являются идентичными тем, которые являются представленными в формуле I, за исключением того факта, что один или более атомов является замещенным на атом, имеющий такой же атомный номер, но атомную массу или массовый номер, отличающийся от атомной массы или массового номера, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по представленному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 32Р, 358, 18Р, и 36С1 соответственно. Соединения по представленному изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, включающие указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения по представленному изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются включенными, являются приемлемыми в исследовании распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, являются, в частности, предпочтительными для данной цели с точки зрения легкости их получения и способными к детектированию. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может принести некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например повышенного ш νί\Ό периода полувывода или снижение необходимой дозы, и отсюда может быть предпочтительным в некоторых ситуациях. Изотопно-меченые соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут получать путем осуществления процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения неизотопно-меченого реагента на легкодоступный изотопно-меченый реагент.
Второй вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение формулы I
в котором
К.1 выбирают из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного от одного до трех К2; С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного от одного до трех К2; и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой Ν и где указанный Ν является необязательно замещенным К3; где указанный 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным на углероде от одного до трех К2;
К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкокси, С3-6алкенила, С3-6алкенилокси, С3-6алкинила, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С3-6алкенил, С3-6алкенилокси, С3-6алкинил, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, необязательно является замешенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две К2
- 9 030085
группы, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3.6 циклоалкил, С3_бциклоалкил-С1_балкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6 алкил; где указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, необязательно является замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси;
или К3 и К2, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Третий вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение второго варианта осуществления первого аспекта, где К1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; где каждый является необязательно замещенным на углероде одним-двумя К2; и где указанный пиразолил, имидазолил и триазолил является замещенным на N К3; К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С3-6циклоалкила, и С1-3алкокси-С1-3 алкила; где указанный С1-3алкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами; и К3 представляет собой С1-3алкил или С3-6циклоалкил, где указанный С1-3алкил является необязательно замещенным от одного до трех фторами;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Четвёртый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления первого аспекта, где К1 выбирают из группы, состоящей из
К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из хлора, метила, этила, изопропила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и метоксиметила; и
К3 представляет собой метил, этил, изопропил, дифторметил, циклопропил или циклобутил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Пятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где К1 выбирают из группы, состоящей из
- 10 030085
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Шестой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта,
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Седьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где К1 выбирают из группы, состоящей из
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Восьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта,
где К1 выбирают из группы, состоящей из
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Девятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение четвертого варианта осуществления первого аспекта, где К1 выбирают из группы, состоящей из
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Десятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой
соединение второго варианта осуществления первого аспекта,
где К1 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила,
пиридонила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; где каждый является необязательно замещенным на углероде одним-двумя К2; и где указанный пиридонил является замещенным на N К3;
К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6
алкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С3-6алкинилокси, 4-6-членного гетероцик- 11 030085
лоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6алкинилокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил- С|-6алкил являются необязательно замещенными от одного до трех фторами или гидрокси; и
К3 представляет собой С1-3алкил;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Одиннадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение десятого варианта осуществления первого аспекта, где К1 выбирают из группы, состоящей из
К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, гидроксиметила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси, метоксидифторэтила, дифторпропокси, бутинилокси и циклопропила; и
К3 представляет собой метил;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
Двенадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение одиннадцатого варианта осуществления первого аспекта
где К1 представляет собой
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Тринадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение одиннадцатого варианта осуществления первого аспекта, где К1 представляет собой
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Четырнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта,
где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя К2, или С3-6циклоалкил,
необязательно замещенный одним-двумя К2;
или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. Пятнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из
- 12 030085
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]
1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аБ?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]·
1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]·
1.3- тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-У)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамида;
/У-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а^?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-фтор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сП[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
1Ч-{2-[(4аР, 68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагид ропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]·
1.3- тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аК’,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-3,5-дифторпиридин-2-карбоксамида;
/У-{2-[(4аК,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метоксипиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагид ропирано[3,4-Ц][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?, 65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагид ропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-<У1[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]·
1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]·
1.3- тиазол-4-ил}-5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагид ропирано[3,4-с/][1,3]
- 13 030085
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]
тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиридазин-3-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-Р][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил )-5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил)-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагид ропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3] тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-4-карбоксамида; /\/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-</][1,3] тмя*»1ли-Яя/'Я/-Л-ып1-1 Я-тма^пп-4-мп\-Я_матмпп1лпа451ли-9-и,апГ>П1ггамипа·
. .у . -.-.у ν ι.ι^ι гы.м.1Гимг... — ,
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]
тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиримидин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-циклопропилпиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ, 65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагид ропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-6-(дифторметокси)пиридин-3-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(циклопропилокси)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-0][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(2Р)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР,63,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-{[(28)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамида; и
/\/-{2-[(4аР,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторпропокси)пиразин-2-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Шестнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из
- 14 030085
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,б-тетрагидропирано(3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Л/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]
тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 /7-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]
тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-циклобутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1 -метил-1 /-/-пиразол-5-карбоксамида; /\/-{2-((4а/т,б5,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано(3,4-о][1,3] тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1 /7-пиразол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-о(1[1,3] тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 /-/-пиразол-4-карбоксамида;
Л/ /О о я.β ж.л-г.-г, λ Ло С β *Ι-Λ™^ι-Ι4η^/4Π·4^..,'ΓΩ λ ζ71Γ4 ΟΙ
ι ν^-[(·ταί λ,υυ,υα/ \^“Λ.-αινικιπυ“ν“ΐν»σ ι ки Γτ,τα,ο,υ- ι ι реи κίτροι ικιραπΜ[ν»,τ·ν7][ ι ,ν»]
тиазин-8а(8АУ)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-5-(2-метил пропил) -1 А7-пиразол-3карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5,6-дигидро-4/7-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -этил-1 /7-пиразол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,5-диметил-1 Н-пиразол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4аР,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -циклопропил-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-и л}-5-хл ор-1 - метил-1 Н-п иразол-3-карбокса м ида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -(дифторметил)-1 /7-пиразол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1,3-тиазол-4-ил}-1 -циклопропил-1 /7-пиразол-З-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аЯ, 65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6-тетрагидропирано[3,4-(/)(1,3]
тиазин-8а(8Л/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1/7-пиразол-5-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Семнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранное из группы, состоящей из
- 15 030085
Л/-{2-[(4а/-?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сГ|[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида; /\/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3] тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,63,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-цикл опропил-1,3-оксазол -4-карбоксамида; Л/-{2-[(4аК,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-метил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4аГ?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамида; /\/-{2-[(4аР,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3 тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(п ропан-2-ил)-1,З-оксазол-4-карбоксамида; /\/-{2-[(4аВ,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ип}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аВ,63,8аВ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,63,8аН)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аВ,63,8аВ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-0][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-карбоксамида; и
/\/-{2-[(4аВ,63,8аВ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Восемнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранное из группы, состоящей из
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-0-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-циклопропил-1,2-оксазол-З-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида; /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида; /У-{2-[(4а/?,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-метил-1,2-оксазол-З-карбоксамида; /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с0[1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамида; /\/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3] тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамида; и Л/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-</][1,3] тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1,2-оксазол-З-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Девятнадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет
собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из
- 16 030085
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-4-фторбензамида;
Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3] тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-(дифторметокси)бензамида; и /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3] тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3,3-дифторцикпобутанкарбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцатый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из
/\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -циклобутил-1 /7-имидазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аК,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
/\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -(пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-метил-1 /7-1,2,4-триазол-5-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -метил-1 /7-имидазол-4-карбоксамида; и
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3] тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1 -метил-1 /7-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера. Двадцать первый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение первого варианта осуществления первого аспекта, выбранного из группы, состоящей из
- 17 030085
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил }-1-(2,2-дифторэтил )-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-(метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
/\/-{2-[(4аР,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8аЩ-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1>3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-(бут-2-ин-1-ил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}циклобуганкарбоксамида;
/\/-{2-[(4а/?,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аР,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]113-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)лиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а^?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида; Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2-карбоксамида; Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}бицикло[1.1,1]пентан-1-карбоксамида;
Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1 -цианоциклопропанкарбоксамида;
Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]1.3- тиазол-4-ил}циклопропанкарбоксамида;
/\/-{2-[(4аЯ65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-цианоциклобутанкарбоксамида; и
Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-414а,5,6-тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]1.3- тиазол-4-ил}-1-метилциклобутанкарбоксамида;
- 18 030085
или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать второй вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать третий вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать четвертый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать пятый вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать шестой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать седьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Двадцать восьмой вариант осуществления первого аспекта представленного изобретения представляет собой соединение М-{2-[(4аК,6§,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-4][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или таутомера.
Первый вариант осуществления второго аспекта представленного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по какому-либо одному с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель.
Следующие варианты осуществления представленного изобретения включают способы лечения, которые применяют соединения по представленному изобретению.
Первый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ ингибирования продуцирования амилоидного-β протеина у пациента; где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, которому необходимо ингибирование продуцирования амилоидного-β протеина.
Второй вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ ингибирования β-сайта протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1) у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, которому необходимо ингибирование β-сайта протеина-предшественника амилоида расщепляющего фермента 1 (ВАСЕ1).
Третий вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Четвёртый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ третьего варианта осуществления третьего аспекта, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
Пятый вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ лечения или предупреждения диабета у пациента, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой
- 19 030085
варианты осуществления первого аспекта представленного изобретени, или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении.
Шестой вариант осуществления третьего аспекта представленного изобретения представляет собой способ по пятому варианту осуществления третьего аспекта, где диабет представляет собой диабет типа 2.
Следующие варианты осуществления представленного изобретения включают применение соединения в соответствии с каким-либо одним с первого по двадцать восьмой варианты осуществления первого аспекта представленного изобретения в получении лекарственного средства, приемлемого для лечения состояний, заболеваний и расстройств, как описано в данном документе.
Как правило, соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению вводят любым приемлемым способом в виде фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу, и в дозе, эффективной для назначенного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимые для лечения прогрессирования медицинского состояния, легко устанавливаются квалифицированным специалистом в данной области с использованием доклинических и клинических подходов, известных в медицинской отрасли.
Соединения по изобретению могут вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять трансбуккальное или сублигвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) шприцы, безыголочные шприцы и инфузионные методики.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить интраназально или путем ингаляции. В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут вводить ректально или вагинально. В другом варианте осуществления соединения по изобретению также могут вводить непосредственно в глаз или в ухо.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основанные на многих факторах, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретных соединений, которые используется. Таким образом, режим дозирования может изменяться в широких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела в день является приемлемым в лечении указанных выше состояний. В одном варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению (введенная в разовой или разделенных дозах), как правило, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг и в другом варианте, от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (т.е. 1 мг соединения по изобретению на 1 кг массы тела). В одном варианте осуществления дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/день. В другом варианте дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозированная единица композиций может содержать такое количество или их частичные единицы, составляющие суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться много раз в день (как правило, не более чем 4 раза). Как правило, могут применять несколько доз в день, чтобы увеличить общую суточную дозу, если это необходимо.
Для перорального введения композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг активного ингредиента или в другом варианте от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно дозы могут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг/мин во время инфузии с постоянной скоростью.
Приемлемые субъекты в соответствии с представленным изобретением включают субъектымлекопитающие. Млекопитающие согласно представленному изобретению включают, но не ограничиваются этим, собаку, кошку, корову, козу, лошадь, овцу, свинью, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.д. и охватывают млекопитающих ίη и!его. В одном варианте осуществления люди являются приемлемыми субъектами. Люди-субъекты могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или более соединений по изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояний, перечисленных в данном документе.
Для лечения состояний, указанных выше, соединение по изобретению могут вводить как соединение рег ке. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются приемлемыми для медицинских применений из-за их большой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом варианте осуществления представленное изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное с
- 20 030085
фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем и другим и может быть сформулирован с соединением в виде композиции с одноразовой дозировкой, например, таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активных соединений. Соединение по изобретению может быть соединенным с приемлемыми полимерами как полезными носителями в лекарственном средстве. Кроме того, присутствовать могут другие фармакологически активные вещества.
Соединения по представленному изобретению могут вводить любым приемлемым путем, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути введения и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, могут вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть, например, представленно в виде дискретных единиц, таких как твердые или мягкие капсулы, драже, крахмальные капсулы, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по представленному изобретению. В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления пероральная дозированная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых дозированных формах соединения по изобретению, как правило, сочетают с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию с регулируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и драже лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтерорастворимым покрытием.
В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в жидкой дозированной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, которые обычно используют в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые добавки (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.
В другом варианте осуществления представленное изобретение включает парентеральную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть сформулированы в соответствии с известным в данной области из уровня техники с использованием приемлемых диспергирующих, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов.
В другом варианте осуществления представленное изобретение включает местную дозированную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного применения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Препараты для местного применения могут включать соединение, усиливающее абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения по данному изобретению вводят, используя трансдермальное устройство, введение может осуществляться с помощью пластыря, или резервуара, или пористого мембранного типа, или различных твердых матриц. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулы-имплантаты, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Кроме того, используемыми могут быть липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Включенными могут быть усилители проницаемости; см., например, 1. РЬагш. 8сг, 88(10), 955-958, Ьу Ρίηηίη и Могдап (ОсЮЬег 1999).
Препараты, пригодные для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по представленному изобретению растворяют или суспендируют в соответствующем носителе. Типичный препарат, приемлемый для глазного или ушного введения может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты, приемлемые для глазного и ушного введения, включают мази, способные к биологическому разложению (например, гелевые губки, коллаген, рассасывающийся) и не способные к биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, капсулы-имплантаты, линзы и системы из частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут быть введены, используя ионофорез.
Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению, как правило, вводят в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительным насосом, который сжимается или накачивается пациентом, или аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента. Композиции, приемлемые для интраназального введения, как правило, вводят в виде сухого порошка (или отдельно, как
- 21 030085
смесь, например, в сухой смеси с лактозой, или как смешанные частицы компонентов, например смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или как аэрозольный спрей из контейнера, находящегося под давлением, насоса, спрея, распылителя (преимущественно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с или без применения приемлемого пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом варианте осуществления представленное изобретение включает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в виде, например, супозитория. Какаомасло является традиционной основой суппозиториев, но в случае необходимости могут быть использованы различные альтернативы.
Кроме того, использованными могут быть другие материалы-носители и способы введения, известные в фармацевтической отрасли. Фармацевтические композиции по изобретению могут получать, применяя любой из хорошо известных в фармации способов, таких как процедуры эффективной формулировки и введения. Приведенные выше рассуждения относительно эффективных составов и процедур введения являются хорошо известными в данной области и являются описанными в стандартных учебниках. Формуляция лекарственных средств обсуждается, например, в Ηοονβτ, 1окп Е., РеннпдЮп'к РЬатшасеийса1 Баепсек, Маек РиЬккйпд Со., Еак1оп, Реппкукаша, 1975; ЫЬеттап е1 а1., Ебк., Ркагтасеибса1 Эокаде Роттк, Магсе1 Эескег, №\ν Уогк, Ν.Υ., 1980; апб КлЬЬе е1 а1., Ебк., НапбЬоок о£ РЬаттасеибса1 Ехс1р1еп15 (3гб Еб.), Лтепсап Ркаттасеибса1 Аккошабоп, АакЫпдФп, 1999.
Соединения по представленному изобретению могут применять самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении различных заболеваний или болезненных состояний. Соединение(я) по представленному изобретению и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) могут вводить одновременно (или в одной и той же дозированной форме или в отдельных дозированных формах) или последовательно.
Два или более соединений могут вводить одновременно, конкурентно или последовательно. Кроме того, одновременное введение могут осуществлять путем смешивания соединения перед введением или путем введения соединений в тот же момент времени, но в разных анатомических участках или с использованием различных путей введения.
Фразы "конкурентное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означают, что соединение вводят в комбинации.
Представленное изобретение включает применение комбинации соединения ингибитора ВАСЕ, как предусмотрено формулой I, и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то они могут быть введены последовательно или одновременно в отдельных дозированных формах или соединенными в одной дозированной форме. Соответственно, представленное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие определенное количество из (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль соединения; (Ь) второго фармацевтически активного агента и (с) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Соединения по данному изобретению также могут применяться в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данном документе. Таким образом, предусмотренными, кроме того, являются способы лечения, включающие введение соединений по представленному изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Приемлемые фармацевтические агенты, которые могут применяться в комбинации с соединениями по представленному изобретению, включают без ограничения
(ί) агенты против ожирения (включая, подавляющие аппетит), включают кишечно-селективные МТР ингибиторы (например, дирлотапид, митратапид и имплитапид, ССКа агонисты (например, Νбензил-2-[4-(1Н-индол-3-илметил)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-2,3,6,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-6-ил]-№ изопропилацетамид, описанный в РСТ публикации № АО 2005/116034 или И8 публикации № 20050267100 А1), 5НТ2с агонисты (например, локасерин), МСК4 агонисты (например, соединения, описанные в И8 6818658), ингибиторы липазы (например, цетилистат), РΥΥз-з6 (как используется в данном документе, РΥΥз-з6 включают аналоги, такие как пегилированный РΥΥз-з6, например те, которые описаны в И8 публикации 2006/0178501), антагонисты опиоида (например, налтрексон), олеоил-эстрон (САБ №. 180003-17-2), обинепитид (ТМ30338), прамлинтид (БутПп®), тесофензин (N82330), лептин, бромокриптин, орлистат, ΑΟΌ-9604 (СА8 №. 221231-10-3) и сибутрамин;
(ίί) противодиабетические агенты, такие как ингибитор ацетил-СоА карбоксилазы (АСС), как описано в АО 2009144554, АО 2003072197, АО 2009144555 и АО 2008065508, ингибитор диацилглицерин О-ацилтрансферазы 1 (ΌΟΑΤ-1), такие как те, что описаны в АО 09016462 или АО 2010086820, ΑΖΌ7687 или ЬСЦ908, ингибитор диацилглицерин О-ацилтрансферазы 2 (ΌΟΑΤ-2), ингибитор моноацилглицерин О-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстеразы (РОЕ)-10, АМРК активатор, сульфонилмочевина (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинес, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, инги- 22 030085
битор α-амилазы (например, тендамистат, трестатин и АЬ-3688), ингибитор α-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор α-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоз, эмиглитат, миглитол, воглибоз, прадимицин-0 и салюлстатин), РРАК γ агонист (например, балаглитазон, сиглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, пиоглитазон и розиглитазон), РРЛК α/γ агонист (например, СЬХ-0940, 0А-1536, 0А-1929, 0А-2433, ККР-297, Ь-796449, ЬК-90, МК-0767 и 8В-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагонподобного пептида 1 (0ЬР-1), такого как агонист (например, эксендин3 и эксендин-4), лираглутид, албиглутид, эксенатид (Вуейа®), албиглутид, таспоглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, ТТР-054, ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт гиртиозала и соединения, раскрытые Ζ1ι;·ιη§. δ. е1 а1., Эгид П18соуегу Тобау. 12 (9/10), 373-381 (2007)), δΙΚΤ-1 ингибитор (например, резвератрол, 08К2245840 или 08К184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (ОРР-ΐν) (например, которые в АО 2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), стимулятор секреции инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, А2 антагонист, ингибитор с-_)ип аминотерминальной киназы (6ΝΙ<)„ активатор глюкокиназы (0Ка), такой как те, которые описаны в АО 2010103437, АО 2010103438, АО 2010013161, АО 2007122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, ΆΖΌ1656, ΑΚΚΥ403, МК-0599, ТАК-329, ΑΖΌ5658 или 0КМ-001, инсулин, миметики инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например, 0δК1362885), агонист VРΑС2 рецептора, ингибитор δ0ΕΤ2, такой как те, что описаны в ЕС Сйао е1 а1., №йиге РеОе\У5 Эгид О18соуегу 9, 551-559 (Лбу 2010), включая дапаглифлозин, канаглифлозин, ΒΙ-10733, тофоглифлозин ^δ0452), ΑδР-1941, ТНК1474, Τδ-071, ΙδΙδ388626 и ЬХ4211, а также те, что описаны в АО 2010023594, модулятор глюкагонового рецептора, такой как те, что описаны в Эетопд, Ό.Ε. е1 а1., Аппиа1 Рерогй ίη Мебюта1 Сйет18йу 2008, 43, 119-137, 0РК119 модулятор, в частности агонист, такой как те, что описаны в АО 2010140092, АО 2010128425, АО 2010128414, АО 2010106457, бопез, К.М. е1 а1., ίη Мебюша1 Сйет15йу 2009, 44, 149-170 (например, МВХ-2982, 0δК1292263, АРО597 и РδN821), Р0Р21 производная или аналог, такой как те, что описаны в Кйагйопепкоу, А. е1 а1., СиггеШ Оршоп ίη 1пуе8Йдабопа1 Эгидз 2009, 10(4), 359-364, модуляторы рецептора Т0К5 (также названы 0РВАК1), в частности агонисты, такие как те, что описаны в ΖΗθ^, М., СиггеШ Торюз ш Мебюша1 Сйет18йу, 2010, 10 (4), 386-396 и ΙΝΓ777, 0РК40 агонист, такой как те, что описаны в Мебша, 1С, Аппиа1 Керойз ш Мебюша1 Сйет18йу, 2008, 43, 75-85, включая, но не ограничиваясь этим ТАК-875, модулятор 0РК120, в частности, агонист, активатор высокоаффинного рецептора никотиновой кислоты (НМ74А), и ингибитор δΟΕΉ, такой как 0δΙ<1614235. Следующие представители перечня противодиабетических агентов, которые могут быть совмещенными с соединениями по представленному изобретению, могут быть найдены, например, на стр. 28, строка 35 по стр. 30 строка 19 из АО 2011005611. Предпочтительными гипогликемическими агентами являются метформин и ингибиторы ОРР-ΐν (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы ферментов карнитинпалматоилтрансферазы, ингибиторы фруктозы 1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозы редуктазы, ингибиторы минералокортикоидного рецептора, ингибиторы ТОКС2, ингибиторы ССК2 и/или ССК5, ингибиторы РКС изоформ (например, РКСа, РКСЬ, РКСд), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серинпалматоилтрансферазы, модуляторы 0РК81, 0РК39, 0РК43, 0РК41, 0РК105, Ку1.3, связывающий ретинол протеин 4, глюкокортикоидный рецептор, рецепторы соматостаина (например, δδΙΚ.1, δδ1Κ2, δδ1Κ3 и δδ1Κ5), ингибиторы или модуляторы РОНК2 или РОНК4, ингибиторы МАР4К4, модуляторы семейства 1Ь1, включая ΙΕ1β, и модуляторы КХКа. Кроме того, приемлемые противодиабетические агенты включают механизмы, приведенные в Сагршо, Р.А., 0ооб\упт В. Ехрей Орш. Тйег. Р;й 2010, 20(12), 1627-51;
(ίίί) антигипергликемические агенты, например те, что описаны со стр. 31, строка 31 по стр. 32, строка 18 АО 2011005611;
(ΐν) гиполидимические агенты (например, те, что описаны со стр. 30, строка 20 по стр. 31, строка 30 АО 2011005611) и антигипотензивные агенты (например, те, что описаны со стр. 31, строка 31 по стр. 32, строка 18 АО 2011005611);
(ν) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (АК1СЕРТ®, МЕМАС), физостигмина салицилат (АХПЫКШМ®), физостигмина сульфат (ΕδΕΚΙΝΕ), ганстигмин, ривастигмин (ЕХЕЕОЖ®), ладостигил, ΝΓ-0361, галантамина гидробромид (ΚΑΖΑ^ΥNΕ®, ΚΕМINΥ^®,
NIVΑ^IN®), такрин (ΕΌΟΝΕΧ®), толзерин, мемоквин, гуперзин А (НИР-А; №иго-Нйесй), фенсерин, биснорцимсерин (также известный как ΒNС) и INМ-176;
(νί) амилоид-β (или его фрагмент), такой как Αβ1-15, конъюгированный с пан НЬА ΌΚ-эпитопом связывания (РΑ^ΚΕ®), АСС-001 ^ап/АуеШ) и АГГборе;
(νϋ) антитела к амилоиду-β (или их фрагмент), такие как понезумаб, соланезумаб, бапинейзумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (АуеШЫап), ОайепегцтаЬ, внутривенный к (0АММАОАКО®), ΕΥ2062430 (гуманизированный т266; кг11у), и те, что описаны в международной патентной публикации №№ АО 04/032868, АО 05/025616, АО 06/036291, АО 06/069081, АО 06/118959, в патентной публикации США №№ υδ 2003/0073655, υδ 2004/0192898, υδ 2005/0048049, υδ 2005/0019328, в европейской патентной публикации №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США № 5750349;
- 23 030085
(νίίί) понижающие или ингибирующие амилоид агенты (включая те, которые снижают выработку, накопление и фибрилизацию амилоида), такие как эпродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос, колостринин, пиоглитазон, клиохинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Ргапа Вю1сс1ию1оду). флурбипрофен (ΆΝδΆΙΌ®, ΡΚΌΒΕΝ®) и его Ρ-энантиомер таренфлурбил (РЬИΡΙΖΑΝ®), нитрофлурбипрофен. фенопрофен (ΡΕΝΟΡΡΟΝ, ΝΑίΡΟΝ®), ибупрофен (ΑΌνΙΡ®, ΜΟΤΡΙΝ®, ΝυΡΟΡΕΝ®), ибупрофена лизинат, меклофенамовая кислота, меклофенамат натрия (ΜΕΟΡΟΜΕΝ®), индометацин (ΙΝΏΟΟΙΝ®), диклофенак натрия (νΟΡΤΑΡΕΝ®), диклофенак калия, сулиндак (ΟΡΙΝΟΡΙΡ®), сульфид сулиндак, дифлунизал (ΌΟΡΟΒΙΌ®), напроксен (ΝΑΡΡΟδΥΝ®), напроксен натрия (ΑΝΑΡΡΟΧ®, ΑΣΕνΕ®), разрушающий инсулин фермент (также известный как инсулизин), экстракт гинкго билоба БСЬ-761 (ΡΟΚΑΝ®, ΤΕΒΟΝΙΝ®), трамипросат (ΟΕΡΕΒΡΙΡ®, ΑΡΖΗΕΜΕΌ®): ΚΙΛΟΤΑ®), неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (ΝΕΡ)), сциллоинозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (ΡΙΡΙΤΟΡ®), симвастатин (ΖΟΟΟΡ®), ибутаморена мезилат, ВАСЕ ингибиторы, такие как ΡΥ450139 (ЬШу), ΒΜδ-782450, Ο8Κ-188909; модуляторы и ингибиторы гамма-секретазы, такие как ΕΡΝΏ-007, ΒΜ8-708163 (авагацестат) и Ό8Ρ8658 (дайниппон); и ингибиторы ΡΑΟΕ (рецептор конечных продуктов гликации), такие как ТТР488 (Τπ·ιη$^1ι) и ТТР4000 (Τη-ιη^Οι), и те, что раскрыты в патенте США № 7285293, включая ΡΤΙ-777;
(ίχ) агонисты α-адренергических рецепторов и агенты, блокирующие β-адренергический рецептор (β-блокаторы); антихолинергетики; противосудорожные; нейролептики; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы катехин О-метилтрансферазы (СОМТ); стимуляторы центральной нервной системы; кортикостероиды; агонисты и антагонисты допаминового рецептора; ингибиторы обратного захвата допамина; агонисты рецептора γ-аминомасляной кислоты (ΟΑΒΑ) иммунодепрессанты; интерфероны; агонисты мускаринового рецептора; нейрозащитные лекарственные средства; агонисты никотиновых рецепторов; ингибиторы обратного захвата норепинефрина (норадреналин); хинолины; и трофические факторы;
(х) антагонисты гистамина 3 (Н3), такие как ΡΡ-3654746 и те, что раскрыты в патентной публикации США №№ υδ 2005-0043354, υδ 2005-0267095, υδ 2005-0256135, υδ 2008-0096955, υδ 2007-1079175 и υδ 2008-0176925; международной патентной публикации №№ ΑΟ 2006/136924, ΑΟ 2007/063385, ΑΟ 2007/069053, ΑΟ 2007/088450, ΑΟ 2007/099423, ΑΟ 2007/105053, ΑΟ 2007/138431 и ΑΟ 2007/088462 и патенте США № 7115600);
(χί) антагонисты рецептора Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), такие как мемантин (ΝΑΜΕΝΏΑ, ΑΧυΡΑ, ΕΒΙΧΑ), амантадин (δΥΜΜΕΤΡΕΡ), акампросат (ΟΑΜΡΡΑΡ), бесонпродил, кетамин (ΚΕΤΑΡΑΡ), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, Ь-701252 (ΜβκΕ), лансицемин, леворфанол (ΌΡΟΜΟΡΑΝ), метадон (ΌΟΡΟΡΗΙΝΕ), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (δΤΑΒΡΟΝ), дизоцилпин (также известный как ΜΚ-801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (ΡΙΕυΤΕΚ), аптиганел (ΟΕΡΕδΤΑΤ), гавестинел и ремацимид;
(χίί) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (ΕΜδΑΜ), селегилина гидрохлорид (Ь-депренил, ΕΡΌΕΡΡΥΡ, ΖΕΡΑΡΑΡ), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (ΝΑΡΌΙΡ), транилципромин (ΡΑΡΝΑΤΕ), моклобемид (ΑυΡΟΡΙΧ, ΜΑΝΕΡΙΧ), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (ΜΑΡΡΕΑΝ), ниаламид (ΝΙΑΜΙΌ), разагилин (ΑΖΙΡΕΟΤ), ипрониазид (ΜΑΡδΙΡΙΌ, ΙΡΡΟΖΙΌ, ΙΡΡΟΝΙΌ), ипроклозид, толоксатон (ΗυΜΟΡΥΡ, ΡΕΡΕΝυΜ), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ΖΥνΟΧ, ΖΥνΟΧΙΌ) и паргилин (ΕυΌΑΤΙΝ, δυΡΙΡΌΥΡ);
(χίίί) ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ), включая (а) ΡΌΕ1 ингибиторы; (Ь) ΡΌΕ2 ингибиторы; (с) ΡΌΕ3 ингибиторы; (ά) ΡΌΕ4 ингибиторы; (е) ΡΌΕ5 ингибиторы; (ί) ΡΌΕ9 ингибиторы (например, ΡΡ04447943, ΒΑΥ 73-6691 (Рауег ΑΟ) и те, что раскрыты в патентной публикации США №№ υδ 2003/0195205, υδ 2004/0220186, υδ 2006/0111372, υδ 2006/0106035 и υδδΝ 12/118,062 (подана 9 мая 2008)); и (д) ΡΌΕ10 ингибиторы, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3ил]фенокси}метил)хинолин (ΡΡ-2545920);
(χίν) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 1А (5-НТхА), такие как спиперон, лево-пиндолол, лекозотан;
(χν) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 2С (5-НТ2с), такие как вабиказерин и зикронапин; агонисты/антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 4 (5-НТ4), такие как ΡΡΧ-03140 (Ερίχ) и ΡΡ-04995274;
(χνί) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 3С (5-НТ3с), такие как ондансетрон (Ζοίϊαη);
(χνίί) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин) 6 (5-НТ6), такие как миансерин (ΤΟΡνΟΝ, ΒΟΡνΙΌΟΝ, ΝΟΡνΑΣ), метиотепин (также известный как метитепин), ританзерин, δΒ271046, δΒ-742457 (ΟΙαχοδ^ίΙΚΙίηβ), Ьи ΑΕ58054 (ЬиМЬеск Α/δ), δΑΜ-760 и ΡΡΧ-07034 (Ερίχ);
(χνίίί) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (ί',ΈίΕΧΑ, ΟΙΡΡΑΜΙΡ), эсциталопрам (ΡΕΧΑΡΡΟ, ΟΙΡΡΑΣΕΧ), кломипрамин (ΑΝΑΡΡΑΝΙΡ), дулоксетин (ΟΥΜΒΑΡΤΑ), фемоксетин (ΜΑΣΕΧΙΡ), фенфлурамин (ΡΟΝΌΙΜΙΝ), норфенфлурамин, флуоксетин
- 24 030085
(РК02ЛС), флувоксамин (ЬиУОХ), индалпин, милнаципран (1ХЕЬ), пароксетин (РАХ1Ь, δΕΚΟΚΤΑΤ), сертралин (ΖΟΕΟΡΤ, ΕυδΤΚΑΣ), тразодон (ΌΕδΎΚΕΕ, МОЫРАХШ), венлафаксин (ЕРРЕХОК), зимелидин (ΝΟΚΜυΌ, ΖΕ^ΜI^), бицифадин, десвенлафаксин (РККТЮ), брасофензин, вилазодон, карипразин и тезофензин;
(χίχ) ингибиторы глицинового транспортера-1, такие как палифлутин, ОКО-25935 и ОКО-26041; и тО1иК модуляторы, такие как АРО-059 и амантидин;
(хх) модуляторы глутаматного рецептора АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, ΟδΚ-729327 и ^{^^)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2сульфонамид;
(χχί) ингибиторы Р450, такие как ритонавир;
(χχίί) мишени тау терапии, такие как давунетид; и тому подобное.
Представленное изобретение дополнительно включает наборы, которые являются приемлемыми для применения в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления набор содержит первую дозированную форму, содержащую одно или более соединений по представленному изобретению и контейнер для дозирования, в количествах, достаточных для выполнения способов по представленному изобретению.
В другом варианте осуществления набор по представленному изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.
Общие схемы синтеза
Соединения формулы I могут получать по способам, описанным ниже, вместе с синтетическими способами, известными в данной области органической химии, или модификацией и трансформацией тех, что являются близкими для такого квалифицированного специалиста в данной области. Исходные вещества, используемые в данном документе, являются коммерчески доступными или их могут получать общепринятыми способами, известными в данной области [такими как те способы, что раскрыты в стандартных справочных книгах, таких как Сотрепбшт οί Органические δуηΐЬеΐ^с МеШобк, Уо1. 1-Х11 (риЪПкНеб Ъу ^Пеу-1п1ег8С1епсе)]. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, те, что описаны ниже.
Во время любых из следующих синтетических последовательностей может потребоваться и/или желательная защита чувствительных или реакционноспособных групп на любых молекулах, вызывающих интерес. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как те, что описаны в Т.^. Огеепе, РгоЮсОуе Огоирк ίη Органические СНет1к1гу, 1оНп \УПеу & δοηκ, 1981; Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ^и1к, РгоЮсОуе Огоирк ш Органические СЬет1к1гу, 1оНп \УПеу & δοιτκ, 1991; апб Т. Огеепе апб Р. О. М. ^и!к, РгоЮсОуе Огоирк т Органические СНеткОу, 1оНп \УПеу & δοιτκ, 1999, которые являются включенными в данный документ в виде ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут получать в соответствии со схемами реакции, которые обсуждаются в данном документе ниже. Если не указано иное, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов проводят по стандартным методикам, которые известны химику обычной квалификации.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что различные символы надстрочечные и подстрочечные индексы, использованые в схемах, способы и примеры используются для удобства представления и/или чтобы отразить порядок, по которому они являются включенными в схемах, и не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, надстрочным и подстрочечным индексам в представленной формуле изобретения. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что во многих случаях соединения будут получаться как смесь диастереомеров и/или энантиомеров; которые могут быть разделены на разных стадиях в схемах синтеза, применяя общепринятые способы или комбинацию таких способов, такие как, но не ограничиваясь этим, кристаллизацию, нормально-фазовую хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и хиральную хроматографию, получая единственные энантиомеры изобретения. Схемы являются иллюстративными для способов приемлемых в синтезе соединений по представленному изобретению. Они каким-либо образом не ограничивают объем изобретения.
Схема 1 касается получения соединений формулы I. Ссылка на схему 1, соединение формулы III могут получать из соединения формулы II по стандартному пептидному сочетанию с карбоновой кислотой и приемлемым реагентом сочетания, например, но не ограничиваясь этим, О-(7-азабензотриазол-1ил)-У^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи). Соединение формулы I могут получать путем удаления защитной группы Р1. Р1 в данном случае касается группы, хорошо известной квалифицированному специалисту в данной области для защиты амина. Например, Р1 может представлять собой бензоильную группу (Βζ), которую могут отщеплять, применяя основные условия, включая, но не ограничиваясь этим, обработку метоксиламина гидрохлоридом и пиридином в этаноле. Альтернативно, Р1 может представлять собой одну из многих других защитных групп, приемлемых для аминов, включая 9флуоренилметоксикарбонил (Ртос) или трет-бутоксикарбонил (ВОС), и может быть отщеплённым в стандартных условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Схема 1
- 25 030085
Η
Η2Ν
II
Схема 2 касается получения соединений II, где Р1 представляет собой Βζ или Вос. Оксазолины формулы IV преобразовываются в оксазолидины формулы V путем добавления соответствующим образом металлированного 2,4-дибром-1,3-тиазола (полученного, например, путем обработки н-бутиллитием) и бора трифториддиэтерата. Аминоспирты формулы VI получают путем восстановления соединения V восстанавливающим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, молибдена гексакарбонил и натрия боргидрид. Соединения формулы VIII затем получают путем обработки соответствующим изотиоцианатом (таким как бензилизотиоцианат) и последующим замыканием кольца, используя 1-хлор-НН2триметилпроп-1-ен-1-амин (реагент (ι1κ^'ζ'8). Преобразование бромтиазола в соответствующий амин может быть эффективным за счет реакции соединения, катализирующегося переходным металлом, таким как амминирование, опосредованное палладием. Пример включает использование защищенного источника аммиака, такого как, но не ограничиваясь этим, 1-(2,4-диметоксифенил)метанамин, и приемлемого катализатора, и выбор лиганда, например, три(дибензилиденаацетон)дипаладия(0) и ди-третбутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан. Альтернативно, один может использовать способ соединения азида, опосредованный медью. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что необходимый защищенный источник аммиака будет необходимым для снятия защиты, чтобы получить соединения формулы II. В примере применения 1-(2,4-диметоксифенил )метанамина, указанное снятия защиты может быть эффективным путем кислотного гидролиза, такого как обработка концентрированной соляной кислотой. Соединение II может быть преобразовано в соединение формулы I в соответствии со способами по схеме 1.
Схема 3 касается получения соединений IV. Алкилирование соединений формулы IX является эффективным с использованием 2-бром-1,1-диэтоксиэтана и натрия гидрида в тетрагидрофуране. Снятие защиты диэтилацеталя соединений формулы X осуществляют, используя кислотные условия, и последующее образование окси осуществляют путем обработки с гидроксиламина гидрохлоридом, получая соединения формулы XI. Обработка гипохлоритом натрия и триэтиламином дает изоксазолин IV. Соединение формулы IV могут преобразовывать в соединение формулы I в соответствии со способами по схемам 2 и 1.
- 26 030085
Следующее иллюстрирует синтез различных соединений по представленному изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут получать применяя способы, проиллюстрированные в данных примерах, или самостоятельно, или в комбинации с методиками, как правило, известными в данной области.
Эксперименты, как правило, осуществляют в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности в случаях, когда применяли кислород- или влагочувствительные реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты, как правило, применяли без дополнительной очистки. Безводные растворители применяли, где это уместно, как правило, Ас^οδеа1® продукты от Аегоз Огдашез или Όπδοίν® продукты от ΕΜΌ Сйетюа1з. Продукты, как правило, сушили в вакууме перед тем, как осуществлять следующие реакции или подвергать биологическим исследованиям. Данные массспектрометрии являются представленными с применением или жидкостной хроматографии-массспектрометрии (ЖХ-МС), химической ионизации при атмосферном давлении (АРСй), или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Химические сдвиги для данных ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) являются представленными в частях на миллион (ч./млн, δ) со ссылкой на остаточные пики с дейтерированными растворителями, которые используют. В некоторых примерах осуществляли хиральное разделение, чтобы разделить энантиомеры конкретных соединений по изобретению (в таких примерах, где это уместно, разделенные энантиомеры могут быть назначены как ΕΝΤ-1 и ΕΝΤ-2 в соответствии с их порядком элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение для энантиомера могут измерять, используя поляриметр. Согласно его данным вращения, которые наблюдались (или его конкретных данных вращения), энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначают как (+)-энантиомер, и энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначают как (-)-энантиомер.
Реакции, протекающие через промежуточные соединения, которые детектировали, как правило, отслеживали по ЖХ-МС и давали проходить до полного преобразования перед добавлением следующих реагентов. Для синтезов, ссылающихся на методики в других примерах или способах, условия реакции (продолжительность реакции и температуры) могут варьировать. В общем, ход реакции отслеживали по тонкослойной хроматографии или масс-спектрометрией, и подвергали исследованию, когда уместно. Очистки могут варьировать между экспериментами: в общем, соотношение растворителей и растворителя, применяющегося для элюентов/градиентов, выбирали таким образом, чтобы обеспечить соответствующие Щ или время удержания.
Получение Р1. (3аК,5δ)-5-метил-3,3а,4,5-тетрагидро-7Н-пирано[3,4-с][1,2] оксазол (Р1)
Стадия 1. Синтез (4δ)-4-(2,2-диетоксиэтокси)пент-1-ену (С1).
В суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 13,9 г, 0,348 моль) в тетрагидрофуране (350 мл) добавляли раствор Ю-пент-4-ен-2-ола (10,0 г, 0,116 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (68,6 г, 0,348 моль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, гасили водой (50 мл) и распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 30:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 17,4 г, 86,0 ммоль, 74%.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13), δ 5,76-5,85 (м, 1Н), 5,02-5,09 (м, 2Н), 4,58-4,60 (м, 1Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,43-3,61 (м, 5Н), 2,29-2,36 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 1,21 (т, I = 7,2 Гц, 6Н), 1,14 (д, I = 6,4 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез (1Е)-N-гидрокси-2-[(2δ)-пент-4-ен-2-илокси]этанимина (С2).
В раствор С1 (17,4 г, 86,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли водную соляную кислоту (2М, 51,0 мл, 0,102 моль) и реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме добавляли этанол (100 мл) и воду (20 мл) с последующим добавлением натрия ацетата (35,17 г, 0,429 моль) и гидроксиламина гидрохлорида (17,9 г, 0,257 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, после чего ее концентрировали в вакууме; остаток затем распределяли ме- 27 030085
жду водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (элюент: 10:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 8,6 г, 60 ммоль, 70%.
Стадия 3. Синтез (3аК,58)-5-метил-3,3а,4,5-тетрагидро-7Н-пирано[3,4-с][1,2]оксазола (Р1).
В раствор С2 (8,6 г, 60 ммоль) и триэтиламина (0,455 г, 4,50 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре медленно добавляли водный раствор гипохлорита натрия (6%, 90 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри реакции от 20 до 25°С. После завершения добавления органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 10:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 5,70 г, 40,4 ммоль, 67%. ЖХ-МС т/ζ 142,1 [М+Н+],
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13), δ 4,68 (д, ί = 13,2 Гц, 1Н), 4,59 (дд, ί = 10 8 Гц, 1Н), 4,18 (д, ί = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 (дд, ί = 12,8 Гц, 1Н), 3,59-3,66 (м, 1Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 2,14-2,19 (м, 1Н). 1,42-1,51 (м, 1Н), 1,25 (д, ί = 6 Гц, 3Н).
Получение Р2. Х-[(4аК,68,8аК)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-2-ил] бензамид (Р2)
Стадия 1. Синтез (3аК,58,7аК)-7а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-5-метилгексагидро-1Н-пирано[3,4-с] [1,2]оксазолу (С3).
2,4-Дибром-1,3-тиазол (44,7 г, 184 ммоль) растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана (10:1, 900 мл) и охлаждали до -78°С. В данный раствор добавляли боратрифторид диэтилэтерат (21,9 мл, 177 ммоль) с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (2,5М раствор в гексане, 68,0 мл, 170 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор Р1 (20 г, 140 ммоль) в смеси толуола и тетрагидрофурана (10:1, 22 мл), температуру реакции поддерживали ниже -72°С при прохождении обоих добавлений. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при -78°С, после чего реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора аммония хлорида. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 100% этилацетат в гептане) давала продукт в виде клейкого янтарного масла. Выход: 36,34 г, 119,1 ммоль, 85%. ЖХ-МС т/ζ 305,0, 307,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 7,22 (с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, Ав = 12,6 Гц, ΔνΑΒ = 13,4 Гц, 2Н), 3,67-3,76 (м, 3Н), 3,38 (ш ддд, I = 11,8, 6,9, 4,6 Гц, 1Н), 1,90 (ддд, I = 14,1, 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, I = 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез [(28,4К,5К)-5-амино-5-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4- 28 030085
ил]метанол (С4).
Молибдена гексакарбонил (98%, 6,67 г, 24,8 ммоль) добавляли в раствор С3 (15,12 г, 49,54 ммоль) в смеси из ацетонитрила (390 мл) и воды (20 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, обрабатывали порциями натрия боргидрида (7,50 г, 198 ммоль) и давали перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Смесь затем фильтровали через слой диатомита и слой промывали три раза дихлорметаном; органическую часть объединенного фильтрата и промывных промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Метанол добавляли в остаток, затем удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Данную обработку метанолом повторяли и полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане, промывали дважды 1М водным раствором гидроксида натрия, промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 14,48 г, 47,13 ммоль, 95%. ЖХ-мС т/ζ 307,0, 309,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,22 (с, 1Н), 3,79 (д, половина АВ квартет, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,64-3,75 (м, 3Н), 3,54 (дд, половина АВХ сигнала, 1 = 11,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,46-2,54 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,67-1,74 (м, 1Н), 1,32 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез ^{[(3К,4К,68)-3-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-4-(гидроксиметил)-6-метилтетрагидро2Н-пиран-3-ил]карбамотиоил}бензамида (С5).
Бензоила изотиоцианат (6,92 г, 42,4 ммоль) добавляли по каплям в раствор С4 (14,48 г, 47,13 ммоль) в дихлорметане (420 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0 до 50% этилацетат в гептане), получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 14,7 г, 31,2 ммоль, 66%.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 11,70 (ш с, 1Н), 8,93 (ш с, 1Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,517,56 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,47 (д, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1 = 4,4 Гц, 2Н), 3,743,81 (м, 1Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,33 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Стадия 4. Синтез ^[(4аК,63,8аК)-8а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-2-ил]бензамида (С6).
1-Хлор-^^2-триметилпроп-1-ен-1-амин (ΟΠοδβζ реагент, 7,85 мл, 59,3 ммоль) добавляли по каплям в раствор С5 (9,30 г, 19,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 100% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 6,90 г, 15,2 ммоль, 77%. ЖХ-МС т/ζ 452,1, 454,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 13,69 (ш с, 1Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,45 (д, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,23 (дд, 1 = 13,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1 = 13,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,66-1,82 (м, 2Н), 1,32 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Стадия 5. Синтез ^[(4аК,63,8аК)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано [3,4-б][1,3]тиазин-2-ил]бензамида (Р2).
Натрия трет-бутоксид (530 мг, 5,51 ммоль), три(дибензилиденаацетон)дипаладия(0) (102 мг, 0,111 ммоль) и ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (141 мг, 0,332 ммоль) растворяли в дегазированном 1,4-диоксане (5 мл) и реакционную колбу продували азотом и нагревали до 65°С в течение 3 мин. К этому добавляли раствор 1-(2,4-диметоксифенил)метанамина (0,564 мл, 3,75 ммоль) и С6 (1,00 г, 2,21 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 80 мин. Затем давали остыть до комнатной температуры и обрабатывали концентрированной соляной кислотой (10 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительную концентрированную соляную кислоту (10 мл) и реакцию контролировали пока исходное вещество не прореагировало. Добавляли воду (50 мл) и смесь промывали дихлорметаном (3x50 мл). Водный слой выливали в 1:1 смесь водного гидроксида натрия (5М, 100 мл) и льда и рН проверяли, чтобы убедиться, что он составлял >12. Данную смесь насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и фильтровали. В качестве начальных дихлорметановых промывочных (3x50 мл), как оказалось, содержали дополнительный материал, их концентрировали до объема приблизительно 50 мл и смешивали с водной соляной кислотой (5М, 50 мл). После того как перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, водный слой отделяли и промывали дихлорметаном (3x50 мл). Водный слой затем выливали в 1:1 смесь из водного натрия гидроксида (5М, 75 мл) и льда, полученную в результате смесь насыщали твердым хлоридом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и добавляли в органические слои, полученные выше. Данный объединенный раствор концентрировали до объема приблизительно 70 мл и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный в результате фильтрат пропускали
- 29 030085
через 0,45 мкм нейлоновый АегоШзе®, чтобы удалить мелкие частицы, и затем концентрировали в вакууме, получая продукт в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 608 мг, 1,56 ммоль, 71%. ЖХ-МС т/ζ 389,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ 8,10-8,19 (ш м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 3,95 (АВ квартет, 1дв = 12,1 Гц, Дудв = 6,2 Гц, 2Н), 3,77 (дквд, I = 11,2,6,1,2,3 Гц, 1Н), 3,22 (дд, I = 12,9, 4,1 Гц, 1Н), 2,97-3,05 (м, 1Н), 2,59 (дд, I = 12 9, 2,8 Гц, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 1,65 (ддд, I = 13,7, 4,3, 2,4 Гц, 1Н), 1, 29 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Альтернативное получение Р2. Ы-[(4аК,63,8аК)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8агексагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-2-ил] бензамид (Р2)
Стадия 1. Синтез (3аК,53,7аК)-7а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-5-метилгексагидро-1Н-пирано[3,4с][1,2] оксазола (С3).
2,4-Дибром-1,3-тиазол (44,8 г, 184 ммоль) растворяли в смеси толуола (750 мл) и тетрагидрофурана (75 мл) в колбе, оснащенной механической мешалкой. Раствор охлаждали до -74°С (внутренняя температура) и медленно обрабатывали бора трифторид диэтилетератом (22 мл, 178 ммоль) с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (2,5М раствор в гексане, 68 мл, 170 ммоль) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала -70°С. После завершения добавления реакционной смеси давали перемешиваться при -73°С (внутренняя температура) в течение 30 мин. Затем используя канюлю добавляли раствор Р1 (20,0 г, 142 ммоль) в смеси толуола (15 мл) и тетрагидрофурана (1,5 мл); температуру контролировали при добавлении и наблюдали, чтобы она повысилась только на 2°С. Колбу, содержащую Р1, промывали смесью толуола (11 мл) и тетрагидрофурана (1,1 мл), и данные промывные добавляли в реакционную смесь, используя канюлю. Реакционную смесь перемешивали при -74°С (внутренняя температура) на приблизительно 500-600 об/мин; в течение 30 мин становилась густым гелем. После того как перемешивали в течение 1,5 ч, реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора аммония хлорид (300 мл) и затем давали нагреться до комнатной температуры. Смесь распределяли между водой (400 мл) и этилацетатом (300 мл); водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая вязкое коричневое масло (54 г). Часть данного материала (25,5 г) подвергали автоматизированной хроматографии на силикагеле (градиент: от 5 до 70% этилацетата в гептане), получая масляное твердое вещество. Данное вещество растворяли в минимальном количестве этилацетата (~20 мл) и обрабатывали гептаном (~400 мл); растворители удаляли в вакууме и гептан (-400 мл) добавляли в остаток. Концентрирование при пониженном давлении давало продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 17,3 г, 56,7 ммоль, 85% (с поправкой на то, что хроматографировали только часть неочищенного продукта). ЖХ-МС т/ζ 305,1, 307,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС1з) δ 7,22 (с, 1Н), 6,1-6,8 (д ш с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, 1АВ =12 7 Гц, ΔνΑΒ = 16,1 Гц, 2Н), 3,74 (ш д, половина АВ квартет, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (дд, половина АВХ сигнала, I = 7 5, 4,9 Гц, 1Н), 3,68-3,74 (м, 1Н), 3,37 (ддд, I = 11,8, 6,8, 4,7 Гц, 1Н), 1, 89 (ддд, I = 14,1, 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, I = 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,26 (д, I = 6,1 Гц, 3Н).
Стадия 1. Альтернативные условия синтеза (3аК,53,7аК)-7а-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)-5метилгексагидро-1Н-пирано[3,4-с][1,2] оксазола (С3).
Смесь 2,4-дибром-1,3-тиазола (11,85 г, 48,78 ммоль) в толуоле (90 мл) и хлорбензоле (90 мл) охлаж- 30 030085
дали до -58°С (внутренняя температура) и обрабатывали по каплям н-бутиллитием (1,6М раствор в гексане, 29 мл, 46 ммоль), в то же время поддерживая температуру внутри реакции при -55°С. В отдельной колбе раствор Р1 (5,00 г, 35,4 ммоль) в толуоле (25 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали бора трифторид дибутилэтератом (11,0 мл, 53,2 ммоль), в то же время поддерживая температуру раствора ниже 5°С. Затем по каплям добавляли раствор Р1 в литийированный тиазольный раствор, в то же время поддерживая температуру внутри реакции между -54°С и -58°С. Через 10 мин пары диоксида углерода (от 50 г пеллет сухого льда, предварительно продутого сильной струей азота, чтобы удалить любое матовое покрытие пеллет) вводили в реакционную смесь за счет барботирования под поверхностью жидкости. Через 20 мин барботирования реакционную смесь обрабатывали водой (5 объемов). Органический слой промывали дважды водным раствором натрия карбоната (10%, 5 объемов) и насыщенным водным раствором натрия хлорида (5 объемов). Растворитель удаляли при пониженном давлении (50 мм ртутного столба, температура бани 60°С, затем 35 мм ртутного столба, температура бани 80°С), полученное в результате масло обрабатывали раствором этилацетата в гептане (10%, 80 мл). Добавляли силикагель (15 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, после чего фильтровали; отфильтрованный корж промывали раствором этилацетата в гептане (25%, 4x30 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до объема ~30 мл. Данное вещество гранулировали при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,16 г, 26,7 ммоль, 75%.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,22 (с, 1Н), 6,43 (ш с, 1Н), 3,97 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, ЙАВ = 12,6 Гц, ЛуАВ = 13,6 Гц, 2Н), 3,75 (ш д, половина АВ квартет, й = 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (дд, половина АВХ сигнала, й = 7,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,38 (ддд, й = 11,8, 6,7, 4,8 Гц, 1Н), 1,89 (ддд, й = 14,1, 6,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,42 (ддд, й = 14,1, 11,8, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, й = 6 2 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил{2-[(3аК,5§,7аК)-5-метилтетрагидро-1Н-пирано[3,4-с][1,2]оксазол7а(7Н)-ил]1,3-тиазол-4-ил}карбамата (С31).
Дегазированный толуол (48 мл) добавляли в смесь С3 (6,01 г, 19,7 ммоль), трет-бутилкарбамата (3,45 г, 29,4 ммоль) и порошкообразного калия фосфата (12,6 г, 59,4 ммоль) и смесь дегазировали струей азота. В отдельной емкости три(дибензилиденаацетон)дипаладия(0) (97%, 1,86 г, 1,97 ммоль) и ди-третбутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (98%, 428 мг, 0,99 ммоль) добавляли в дегазированный толуол (6 мл) и нагревали при 100°С в течение 2 мин при перемешивании; темно-пурпурный цвет смеси менялся на темно-бордовый цвет при данной активации. Комплекс Рб-лиганд добавляли с помощью шприца в смесь, содержащую С3, и емкость промывали дегазированным толуолом (6 мл), который также добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч, после чего ей давали остыть до комнатной температуры и затем фильтровали через диатомит. Отфильтрованный слой промывали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Полученное в результате масло чистили, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 5 до 80% этилацетата в гептане), получая продукт в виде рыхлого желтого твердого вещества. Выход: 5,16 г, 15,1 ммоль, 77%.
'Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 7,22-7,30 (ш с, 1Н, как предполагается; частично маскируется пиком растворителя), 7,12-7,21 (ш с, 1Н), 4,3-4,5 (д ш с, 1Н), 3,93 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, ЙАВ = 12,7 Гц, ЛуАВ = 27,2 Гц, 2Н), 3,73 (ш д, половина АВ квартет, й = 7,4 Гц, 1Н), 3,68 (дд, половина АВХ сигнала, й = 7,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,63-3,7 (м, 1Н), 3,24 (ддд, й = 11,6, 6,8, 4,9 Гц, 1Н), 1,88 (ддд, й = 14,2,6,8,2,0 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,42 (ддд, й = 14,1, 11,7, 11,7 Гц, 1Н), 1,27 (д, й = 6,1 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез трет-бутил-{2-[(3К,4К,6§)-3-амино-4-(гидроксиметил)-6-метилтетрагидро-2Нпиран-3-ил]-1,3-тиазол-4 ил}кар6амата (С32).
Соединение С31 (5,0 г, 15 ммоль), никель Ренея (катализатор губки Джонсона Матти А5000, 1,5 г, ~25 ммоль) и 2-пропанол (150 мл) загружали в реактор для гидрогенизирования. Реактор продували 3 раза азотом и 3 раза водородом, после чего реакционную смесь гидрогенизировали при 50 фунт на дюйм в течение 12 ч при 50°С. Реактор затем продували азотом и реакционную смесь фильтровали. Реактор и отфильтрованный корж промывали 2-пропанолом (2x10 мл) и фильтровали через слой катализатора. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла (5,11 г). Данное вещество могут перекристализировать из толуола (3 мл/г), получая продукт в виде белых, сахароподобных кристаллов, однако это не является необходимым для дальнейшей химии. Выход: 5,11 г, 14,9 ммоль, 99%.
'II ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,31-7,43 (ш с, 1Н), 7,11-7,23 (ш с, 1Н), 3,70 (д, й = 11,4 Гц, 1Н), 3,69 (дд, й = 11,4, 3,3 Гц, 1Н), 3,62-3,7 (м, 1Н), 3,50 (д, й = 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (ш дд, й = 11,4, 3,5 Гц, 1Н), 2,242,37 (ш с, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,82 (ддд, й = 14, 13, 11 Гц, 1Н), 1,70 (ддд, половина АВХ сигнала, й = 14,1, 4,3, 2,7 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,31 (д, й = 6,2 Гц, 3Н).
Альтернативно, стадии 2 и 3 могут осуществлять без выделения/очистки С31. Фильтраты со стадии 2 могут испарять в вакууме, получая концентрированный раствор сырого С31 в толуоле. После добавления 2-пропанола, восстановление никеля Ренея могут осуществлять и делать, как описано в стадии 3. После добавления дихлорметана в продукт рН смеси регулировали до рН 2-3, используя водный раствор
- 31 030085
лимонной кислоты. Органический слой экстрагировали лимонной кислотой и объединенные водные слои промывали дважды дихлорметаном. Этилацетат добавляли в водный слой и рН смеси регулировали 9-10 путем добавления водного раствора калия карбоната. После фильтрации водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои могли концентрировать в вакууме, получая С32.
Стадия 4. Синтез трет-бутил {2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран [3,4-д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}карбамата, гидрохлоридной соли (С33).
Соединение С32 (со стадии 3, 5,11 г, 14,9 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл). Бензоила изотиоцианат (4,0 мл, 30 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца в течение 5 мин и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до объема ~25 мл, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1,8 мл, 22 ммоль) путем добавления по каплям в течение 5 мин. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали. Отфильтрованный корж состоял из продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 5,63 г, 10,7 ммоль, 72% выход.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,26 (ш с, 1Н), 8,12-8,17 (м, 2Н), 7,64 (ш дд, I = 7,4, 7,3 Гц, 1Н), 7,54 (ш дд, I = 7,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,25 (ш с, 1Н), 4,07 (д, I = 11,9 Гц, 1Н), 3,80 (д, I = 11,9 Гц, 1н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, 3Н), 1,72-1, 80 (м, 1Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19 (д, I = 6,1 Гц, 3Н).
Стадия 5. Синтез ^[(4аК,68,8аК)-8а-(4-амино-1,3-тиазол-2-ил)-6-метил-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-д][1,3]тиазин-2-ил]бензамида (Р2).
Смесь С33 (5,0 г, 9,5 ммоль) и толуола (20 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали по каплям концентрированной соляной кислотой (4,7 мл, 56 ммоль) в течение 2 мин. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры с быстрым перемешиванием. Через 1 ч нижнюю (водную) фазу реакционной смеси добавляли до комнатной температуры смеси натрия гидрофосфата (13,5 г, 95,1 ммоль) в воде (100 мл) и этилацетата (100 мл); водную фазу полученную в результате смеси проверяли, чтобы она имела рН 6-7. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до малого перемешиваемого объема. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (15 мл) и смесь перемешивали, получая суспензию, которую перемешивали в течение 20 мин; твердое вещество собирали фильтрацией, получая продукт в виде почти белого твердого вещества (2,98 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая дополнительную порцию продукта (260 мг). Объединенный выход: 3,24 г, 8,34 ммоль, 88% выход.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 8,06-8,22 (м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 5, 94 (с, 1Н), 4,034,13 (ш с, 2Н), 3,94 (АВ квартет, 1ав = 12,1 Гц, Дуав = 6,9 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,21 (дд, I = 12,9, 4,0 Гц, 1Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,58 (дд, I = 13,0, 2,8 Гц, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,64 (ддд, I = 13,7, 4,3, 2,3 Гц, 1Н), 1,28 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Стереохимия Р2 была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа относительно определения структуры гидрохлоридной соли примера 1, описанной ниже.
Пример 1. ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-д][1,3]тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид (1)
Стадия 1. Синтез метил 5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксилата (С7).
Калия карбонат (45,1 г, 326 ммоль) добавляли в раствор метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилата (20 г, 130 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной
- 32 030085
температуре в течение 0,5 ч. Добавляли натрия хлор(дифтор)ацетат (63,7 г, 418 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, после чего ее распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x200 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x200 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (элюент: 5:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде светло-желтого масла. Выход: 17 г, 84 ммоль, 65%.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,56 (с, 1Н), 8,17 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,59 (ш д, I = 8,7 Гц, 1Н), 6,64 (т, .1,,,.- = 71,9 Гц, 1Н) 4,00 (с, 3н).
Стадия 2. Синтез 5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (С8).
Раствор С7 (17 г, 84 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (50 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали лития гидроксидом (6,0 г, 250 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, ее подкисляли до рН 3 1 М водной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 13 г, 69 ммоль, 82%. ЖХ-МС т/ζ 189,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,52 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, I = 8 6, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (т, .1,,,.- = 71,5 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез №{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида(С9).
В раствор Р2 (350 мг, 0,901 ммоль) и С8 (204 мг, 1,08 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,80 ммоль) с последующим добавлением О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 97%, 424 мг, 1,08 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, ее распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 80% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 410 мг, 0,733 ммоль, 81%. ЖХ-МС т/ζ 560,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез №{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил }-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида (1).
Раствор С9 (390 мг, 0,762 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена (ОБИ, 95%, 132 мкл, 0,838 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревали при 70°С в течение 90 мин. После удаления растворителя в вакууме, остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0 до 8% метанол в дихлорметане), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 191 мг, 0,419 ммоль, 55%. ЖХ-МС т/ζ 456,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,40 (ш с, 1Н), 8,48 (ш дд, I = 2,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,31 (дд, I = 8, 6, 0,6 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (ддт, I = 8,6, 2,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,65 (т, .1,,,.- = 72,0 Гц, 1Н), 3,93 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, 1АВ = 11,2 Гц, ΔνΑΒ = 45,8 Гц, 2Н), 3,75 (дквд, I = 11,2, 6,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, I = 12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2, 61 (дд, I = 12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, I = 13,2, 12,9, 11,4 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, I = 13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,30 (д, I = 6,1 Гц, 3Н).
Альтернативный синтез примера 1, гидрохлоридная соль
№{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридная соль (1 НС1)
Стадия 1. Синтез №{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4- 33 030085
б] [1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]- 1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида (С9).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50% раствор по массе в этилацетате, 19,2 мл, 32,2 ммоль) добавляли в течение 5 мин в охлажденную льдом смесь С8 (2,51 г, 13,3 ммоль), Р2 (5,00 г, 12,9 ммоль) и триэтиламина (7,2 мл, 52 ммоль) в этилацетате (28 мл), при этом температуру реакции поддерживали от 0 до 5°С. После 45 мин перемешивания при от 20 до 25°С реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), затем гасили путем добавления водной соляной кислоты (1М, 50 мл). Полученную в результате смесь промывали водным раствором триэтиламина (1М, 50 мл). Органический слой при атмосферных условиях заменяли на 2-пропанол до конечного объема ~75 мл, состоящего из продукта и 2-пропанола. Данную суспензию охлаждали до 0-5°С и гранулировали в течение 30 мин; твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 5,75 г, 10,3 ммоль, 80%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,62 (д, 1 = 2,7 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,94-8,19 (д ш м, 2Н), 7,92 (дд, 1 = 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,73-7,79 (ш с, 1Н), 7,5-7,6 (ш с, 1Н), 7,49 (т, 1НР = 72,8 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 4,06-4,21 (д ш с, 1Н), 3,82 (ш д, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,69-3,8 (д ш м, 1Н), 2,85-3,06 (ш м, 2Н), 2,69- 2,80 (ш м, 1Н), 1,67-1,79 (ш м, 1Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,19 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез ^{2-[(4аК,6§,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридной соли (1-НС1).
8ШСус1е, §ШаМе18® диамин (4,72 г, 5,36 ммоль) добавляли в раствор С9 (1,00 г, 1,79 ммоль) в толуоле (10 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После того как охлаждали до 35°С реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), перемешивали в течение 10 мин при 35°С и фильтровали через диатомит, чтобы удалить §ШСус1е реагент. Отфильтрованный слой промывали дихлорметаном и объединенные фильтраты нагревали при кипении с обратным холодильником, заменяли на изопропилацетат (4x10 мл) до конечного объема 15 мл. Данную смесь нагревали до 50°С, обрабатывали концентрированной соляной кислотой (0,17 мл, 2,0 ммоль) и затем охлаждали до 0-5°С и давали гранулироваться в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным пропан-2-илацетатом, получая продукт в виде твердого вещества. Данное вещество было кристаллическим, которое анализировали рентгеновским дифракционным анализом. Выход: 0,67 г, 1,4 ммоль, 78%.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,30 (ш с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 9,6-9,9 (д ш с, 1Н), 8,6-8,9 (д ш с, 1Н), 8,63 (д, 1 = 2,7 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1 = 8,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,51 (т, 1НР = 72,8 Гц, 1Н), 3,96 (АВ квартет, 1АВ = 12,2 Гц, ΔνΑΒ = 62,6 Гц, 2Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, 3Н), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Альтернативное получение кристаллического примера 1, гидрохлоридной соли
Образец примера 1 (224 мг, 0,492 ммоль) растворяли в этилацетате (1 мл) при 60°С. Добавляли гидрогенхлорид (2М в диэтиловом эфире, 0,49 мл, 0,98 ммоль) и супензии давали остыть до комнатной температуры путем перемешивания. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в горячем этаноле. Полученному в результате раствору давали остыть до комнатной температуры, он стоял в течение 3 дней; наблюдались единичные кристаллы, один из которых подвергали определению структуры, применяя рентгено-структурный анализ, описанный ниже. Это подтвердило назначеную стереохимию гидрохлоридной соли примера 1. Этанол выдували до минимума, и твердое вещество собирали фильтрацией. Данный образец был кристаллическим, его использовали для порошкового рентгеновского дифракционного анализа. Выход: 200 мг, 0,41 ммоль, 83%.
Рентгеноструктурный анализ монокристалла 1-НС1
Сбор данных осуществляли на дифрактометре Вгикег АРЕХ при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи сканов.
Структуру определяли прямыми способами, используя набор §НЕЬХ программного обеспечения в пространственной группе Р212121. Структуру затем оптимизировали, применяя методику наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы нашли и оптимизировали, используя анизотропные параметры замещения.
Асимметричная единица состояла из одной ионизированной молекулы соединения примера 1 и одного хлорид иона.
Атомы водорода располагали на азоте и кислороде, как обнаружено с карты Фурье разниц и свободно улучшали. Остаточные атомы водорода располагали в рассчитанные положения и давали наскакивать на их атомы носители. Конечное уточнение включало изотропные параметры замещения для всех атомов водорода.
Конечный К-индекс составлял 5,8%. Заключительное отличие Фурье не выявило отсутствие или смещение электронной плотности.
Соответствующий кристалл, сбор данных и уточнение суммированы в табл. ХК4. Атомные координаты, длина связи, углы связи, торсионные углы и параметры замещения приводятся в табл. ХК5-ХК8.
- 34 030085
Программное обеспечение и ссылки.
8ΗΕΙ_ΧΤΙ_, νβΓδίοη 5,1, Вгикег АХЗ, 1997.
ΡίΑΤΟΝ, А. 1_. Зрек, 1 ΑρρΙ. СгузТ 2003, 36, 7-13.
МЕКСиКУ, С. Р. Масгае, Ρ. Р. ЕсПпдЮп, Р. МсСаЬе, Е. РИсоск, С. Ρ. δήϊβΐάδ, Р. Тау1ог, Μ. ΤοννΙβΓ, и ΰ. νβη бе 51геек, 3. Арр!. Сгуз1. 2006, 39, 453-457.
Ρ. νν. \Л/. Но ой, 1_. Н. 51гауег, и А. 1_. 5рек, 3. Арр!. Сгуз1. 2008, 41, 96-103.
Н. О. Паск, Ас1а Сгуз1. 1983, А39, 867-881.
Таблица ХК4
Эмпирическая формула Масса по формуле Температура Длина волны Система кристалла Пространственная группа Параметры элементарной ячейки
Объем
Ζ *
Плотность(расчитаная) Коэффициент поглащения
Данные кристалла и уточнение структуры для 1-НС1
С18 н19 Р2 Ν5 Оз 32*НС1 455,50 · 36,46 296(2) К 1,54178 А Орторомбическая Р212121
а = 9,892(2) А а = 90°. 5= 12,732(3) Α β = 90°. с = 17,334(4) А у = 90°. 2183,0(8) А3 4
1,497 Мг/м3
3,772 мм 1
Р(000)
1016
Размер кристалла
Тета диапазон для сбора данных Диапазоны индекса Собранные отражения Независимые отражения Заполненость к тета = 65,54° Коррекция поглощения Макс, и мин. трансмиссия Способ уточнения
0,32x0,24x0,18 мм3
4,31 1о 65,54°
-11<=5<=11, -12<=к<=14, -20<=1<=18
9650
3555 [Ρ(ΐηί) = 0,0541]
97,7 %
Эмпирическая
0,5500 та 0,3782
наименьших квадратов в полноматричном приближении или Р2
Данные/ограничения/параметры Критерий согласованости на Р2 Конечные Р индексы [1>2сигма(1)] Р индексы (все данные)
Параметр абсолютной структуры Наибольший диф. пик и яма
3555 /0/295
1,006
Р1 =0,0580, ννΡ2 = 0,1512 Р1 = 0,0651, аР2 = 0,1578 0,09(3)
0,424 та -0,339 е.А’3
- 35 030085
Таблица ХК5
Атомные координаты (х104) и эквивалентные изотропные параметры замещения (А2х103) для 1-НС1 и(экв.) является определенным как одна третья следа ортогонализированного тензора И4
X У ζ и(экв.
С(1) 3319(5) -1085(4) 2293(2) 47(1)
С(2) 5226(5) -682(4) 3068(2) 49(1)
С(3) 5839(5) -16(4) 2430(2) 46(1)
С(4) 4759(4) 449(3) 1895(2) 40(1)
С(5) 3796(4) -406(3) 1613(2) 37(1)
С(6) 5465(4) -900(3) 592(2) 39(1)
С(7) 5342(5) 1071(3) 1227(3) 46(1)
С(8) 2518(4) 81(3) 1264(2) 38(1)
С(9) 915(5) 1231(4) 1070(3) 49(1)
С(10) 357(5) 431(4) 686(3) 48(1)
С(11) -677(5) 2697(4) 907(3) 48(1)
С(12) -801(5) 3842(4) 1114(3) 49(1)
С(13) 150(5) 4228(4) 1585(3) 55(1)
С(14) 97(6) 5228(5) 1781(4) 80(2)
С(15) -909(6) 5888(4) 1532(3) 58(1)
С(16) -1904(6) 5495(4) 1055(3) 57(1)
С(17) -1632(7) 7640(5) 1499(4) 77(2)
С(18) 6263(6) -1207(5) 3564(3) 62(1)
N(1) 4435(3) -1105(3) 1050(2) 39(1)
N(2) 2153(4) 1036(3) 1403(2) 54(1)
N(3) 443(5) 2251(4) 1176(4) 74(2)
N(4) -1847(5) 4439(4) 839(3) 70(1)
N(5) 5894(5) -1649(4) 128(2) 53(1)
0(1) 4415(3) -1501(3) 2725(2) 51(1)
0(2) -1506(4) 2234(3) 522(2) 73(1)
0(3) -826(5) 6902(3) 1806(2) 75(1)
5(1) 6321(1) 282(1) 555(1) 53(1)
5(2) 1376(1) -642(1) 733(1) 48(1)
Р(1) -1269(5) 8550(3) 1766(3) 99(1)
Р(2) -2938(4) 7479(3) 1740(2) 90(1)
С1(1) 3806(1) 6554(1) 619(1) 59(1)
- 36 030085
Таблица ХК6
Длина связи [А] и углы [°] для 1-НС1
С(1 )-0(1) 1.420(5) С(8)-5(2) 1.723(4)
С(1)-С(5) С(1)-Н(1А) 1.537(6) 0.9700 С(9)-С(10) 1.336(6)
С(1)-Н(1В) 0.9700 С(9)-М(2) 1.377(6)
С(2)-О(1) С(2)-С(18) 1.444(6) 1.496(7) С(9)-М(3) 1.392(7)
С(2)-С(3) 1.520(7) С(10)-8(2) 1.699(5)
С(2)-Н(2) С(3)-С(4) 0.9800 1.533(6) С(10)-Н(10) 0.9300
С(3)-Н(ЗА) 0.9700 С(11)-0(2) 1.210(6)
С(3)-Н(ЗВ) С(4)-С(7) 0.9700 1.517(6) Ο(11)-Ν(3) 1.330(7)
С(4)-С(5) 1.528(6) 0(11)-0(12) 1.506(7)
С(4)-Н(4) С(5)-1Ч(1) 0.9800 1.463(5) 0(12)-0(13) 1.339(7)
С(5)-С(8) 1.532(6) Ο(12)-Ν(4) 1.369(7)
С(6)-М(5) С(6)-М(1) 1.316(6) 1.318(5) 0(13)-0(14) 1.319(8)
С(6)-8(1) 1.728(4) С(13)-Н(13) 0.9300
С(7)-8(1) С(7)-Н(7А) 1.816(5) 0.9700 0(14)-0(15) 1.372(8)
С(7)-Н(7В) 0.9700 С(14)-Н(14) 0.9300
С(8)-М(2) 1.290(6) 0(15)-0(3) 1.378(7)
0(15)-0(16) 1.379(7)
0(16)-14(4) 1.397(7)
С(16)-Н(16) 0.9300
С(17)-Р(1) 1.298(7)
0(17)-0(3) 1.342(7)
С(17)-Р(2) 1.372(8)
С(17)-Н(17) 0.9800
С(18)-Н(18А) 0.9600 N(1 )-0(5)-0(8) 109.9(3)
С(18)-Н(18В) С(18)-Н(18С) 0.9600 0.9600 С(4)-С(5)-С(8) 110.6(3)
Ν(1)-Η(1ϋ) 1.04(5) N(1 )-0(5)-0(1) 107.6(3)
Ν(3)-Η(3ϋ) Ν(5)-Η(5Α) 0.67(6) 0.95(6) С(4)-С(5)-С(1) 110.3(3)
Ν(5)-Η(5Β) 0.87(6) С(8)-С(5)-С(1) 106.1(3)
О(1)-С(1)-С(5) 0(1 )-С(1 )-Η(1 А) 112.3(3) 109.1 Ν(5)-Ο(6)-Ν(1) 118.3(4)
С(5)-С(1)-Н(1А) 109.1 Ν(5)-Ο(6)-8(1) 116.8(4)
О(1)-С(1)-Н(1В) С(5)-С(1)-Н(1В) 109.1 109.1 N(1 )-0(6)-8(1) 124.9(3)
Н(1А)-С(1)-Н(1В) 107.9 0(4)-0(7)-8(1) 113.8(3)
О(1)-С(2)-С(18) О(1)-С(2)-С(3) 107.2(4) 109.0(3) С(4)-С(7)-Н(7А) 108.8
С(18)-С(2)-С(3) 113.2(4) 3(1)-С(7)-Н(7А) 108.8
О(1)-С(2)-Н(2) С(18)-С(2)-Н(2) 109.1 109.1 С(4)-С(7)-Н(7В) 108.8
С(3)-С(2)-Н(2) 109.1 3(1)-С(7)-Н(7В) 108.8
С(2)-С(3)-С(4) С(2)-С(3)-Н(ЗА) 112.1(4) 109.2 Н(7А)-С(7)-Н(7В) 107.7
С(4)-С(3)-Н(ЗА) 109.2 М(2)-С(8)-С(5) 122.6(4)
С(2)-С(3)-Н(ЗВ) 109.2
- 37 030085
С(4)-С(3)-Н(ЗВ) 109.2 Ν (2)-0(8)-8(2) 114.8(3)
4(ЗА)-С(3)-4(ЗВ) С(7)-С(4)-С(5) 107.9 111.3(3) 0(5)-0(8)-5(2) 122.3(3)
С(7)-С(4)-С(3) 113.5(4) 0(10)-0(9)-14(2) 116.0(4)
С(5)-С(4)-С(3) С(7)-С(4)-4(4) 110.7(4) 107.0 Ο(10)-Ο(9)-Ν(3) 129.7(5)
С(5)-С(4)-4(4) 107.0 Ν(2)-Ο(9)-Ν(3) 114.3(4)
С(3)-С(4)-4(4) N(1 )-С(5)-С(4) 107.0 112.2(3) 0(9)-0(10)-5(2) 110.1(3)
0(9)-0(10)-4(10) 125.0
5(2)-С(10)-Н(Ю) 125.0
0(2)-0(11)-14(3) 123.4(5)
0(2)-0(11)-0(12) 123.2(4)
Ν(3)-Ο(11)-0(12) 113.4(4)
0(13)-0(12)-Ν(4) 122.6(5)
0(13)-0(12)-0(11) 116.3(4)
Ν(4)-Ο(12)-0(11) 121.0(5)
0(14)-0(13)-0(12) 118.9(5)
0(14)-0(13)-4(13) 120.6
0(12)-0(13)-4(13) 120.6
0(13)-0(14)-0(15) 122.6(5)
С(13)-С(14)-4(14) 118.7 0(6)-8(1)-0(7) 101.4(2)
С(15)-С(14)-4(14) С(14)-С(15)-0(3) 118.7 115.0(5) 0(10)-5(2)-0(8) 89.2(2)
0(14)-0(15)-0(16) 118.9(5)
О(3)-С(15)-0(16) 126.1(5)
С(15)-0(16)-Ν(4) 118.8(5)
0(15)-0(16)-4(16) 120.6
Ν(4)-0(16)-4(16) 120.6
Р(1 )-0(17)-0(3) 108.6(6)
Р(1 )-0(17)-Р(2) 106.6(5)
0(3)-0(17)-Р(2) 109.5(5)
Р(1 )-0(17)-4(17) 110.6
0(3)-0(17)-4(17) 110.6
Р(2)-С(17)-4(17) 110.6
0(2)-0(18)-4(18А) 109.5
0(2)-0(18)-4(18В) 109.5
4(18А)-С(18)-4(18В) 109.5
0(2)-0(18)-4(180) 109.5
4(18А)-С(18)-4(180) 109.5
4(18В)-С(18)-4(180) 109.5
Ο(6)-Ν(1)-Ο(5) 128.0(4)
0(6)-14(1 )-4(1 ϋ) 120(3)
0(5)-Ν(1 )-4(1 ϋ) 112(3)
Ο(8)-Ν(2)-Ο(9) 109.9(4)
0(11)-14(3)-0(9) 129.2(5)
0(11)-14(3)-4(30) 105(5)
0(9)-14(3)-4(30) 126(5)
0(12)-14(4)-0(16) 118.1(5)
Ο(6)-Ι4(5)-4(5Α) 117(3)
0(6)-14(5)-4(5Β) 115(4)
Η(5Α)-Ν(5)-Η(5Β) 126(5)
0(1)-0(1)-0(2) 111.8(4)
С(17)-0(3)-0(15) 119.0(5)
Преобразование симметрии использовали для генерирования эквивалентных атомов.
- 38 030085
Таблица ХК7
Анизотропные параметры замещения (А2х103) для 1-НС1 Экспонента анизотропного коэффициента смещения принимает вид -2л2[й2а*2и11+ ... + 2йка*Ь*и12]
и11 и22 и33 и23 и13 и12
С(1) 41(2) 54(3) 45(2) 1(2) -2(2) -4(2)
С(2) 50(3) 52(3) 45(2) -10(2) -7(2) 6(2)
С(3) 43(2) 47(3) 49(2) -12(2) -7(2) 3(2)
С(4) 39(2) 38(2) 44(2) -10(2) -1(2) 1(2)
С(5) 38(2) 31(2) 42(2) -6(2) -2(2) 2(2)
С(6) 36(2) 45(2) 38(2) -2(2) -5(2) 0(2)
С(7) 45(3) 34(2) 58(2) 0(2) -4(2) 0(2)
С(8) 32(2) 36(2) 45(2) -6(2) -1(2) -4(2)
С(9) 43(3) 46(3) 58(2) -7(2) -10(2) 6(2)
С(10) 39(2) 53(3) 52(2) -5(2) -5(2) 4(2)
С(11) 38(3) 55(3) 50(2) -2(2) -4(2) 6(2)
С(12) 47(3) 52(3) 49(2) 1(2) 1(2) 14(2)
С(13) 42(3) 40(3) 84(3) -15(2) -25(2) 16(2)
С(14) 58(4) 77(4) 105(4) -23(4) -27(3) 13(3)
С(15) 60(3) 55(3) 59(3) 5(2) 6(2) 8(3)
С(16) 71(3) 52(3) 47(2) 3(2) 1(2) 21(3)
С(17) 98(5) 49(3) 83(4) 0(3) 22(4) 4(3)
С(18) 67(3) 66(3) 55(3) -1(2) -18(3) Ю(3)
N(1) 33(2) 37(2) 48(2) -8(2) 2(2) -1(2)
N(2) 45(2) 52(2) 66(2) -15(2) -16(2) 13(2)
N(3) 62(3) 53(3) 108(4) -30(3) -37(3) 18(3)
N(4) 72(3) 78(3) 62(2) 11(2) 4(2) 13(3)
N(5) 47(2) 61(3) 51(2) -11(2) 7(2) 6(2)
0(1) 53(2) 50(2) 50(2) 3(1) -9(2) 4(2)
0(2) 60(2) 70(2) 91(2) -19(2) -27(2) 16(2)
0(3) 85(3) 54(2) 87(3) -6(2) -11(2) 12(2)
8(1) 50(1) 55(1) 56(1) 2(1) 10(1) -7(1)
8(2) 41(1) 44(1) 58(1) -11(1) -6(1) 0(1)
Р(1) 110(3) 59(2) 127(3) -5(2) 17(3) 11(2)
Р(2) 76(2) 89(3) 107(3) -6(2) 25(2) 19(2)
С1(1) 62(1) 47(1) 68(1) -10(1) -13(1) -4(1)
- 39 030085
Таблица ХК8
Координаты водорода (х104) и изотропные параметры замещения (А2х103) для 1-НС1 х у ζ 11(экв)
Н(1А) 2755 -663 2631 56
Н(1В) 2772 -1659 2099 56
Н(2) 4648 -239 3392 59
Н(ЗА) 6454 -445 2128 55
Н(ЗВ) 6358 550 2659 55
Н(4) 4223 940 2205 49
Н(7А) 5916 1623 1430 55
Н(7В) 4607 1403 948 55
Н(10) -469 457 430 57
Н(13) 837 3798 1770 66
Н(14) 768 5496 2101 96
Н(16) -2600 5925 881 68
Н(17) -1578 7630 935 92
Н(18А) 5830 -1512 4006 94
Н(18В) 6917 -699 3730 94
Н(18С) 6707 -1749 3273 94
Н(Ю) 3960(50) -1830(40) 1030(30) 50(13)
Η(3ϋ) 710(60) 2610(50) 1420(30) 54(18)
Н(5А) 5520(60) -2330(50) 200(30) 63
Н(5В) 6620(60) -1500(50) -130(30) 63
Пример 2. №{2-[(4аК^,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8Н)-
Стадия 1. Синтез метил 5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксилата (С10).
В раствор метил 5-гидроксипиразин-2-карбоксилата (9,25 г, 60,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) добавляли калия карбонат (24,8 г, 179 ммоль) и натрия хлор(дифтор)ацетат (18,3 г, 120 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 15 мин, после чего ее фильтровали и отфильтрованный корж промывали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные фильтраты выливали в насыщенный водный раствор аммония хлорида (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х200 мл); объединенные органические слои
- 40 030085
промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x300 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 15% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1 г, 8,3 ммоль, 14%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,92 (д, I = 1,2 Гц, 1Н), 8,47 (д, I = 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1Ш = 71 3 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез 5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (С 11).
Водный раствор натрия гидроксида (5М, 4,10 мл, 20,5 ммоль) добавляли в раствор С10 (2,10 г, 10,3 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего ее обрабатывали водной соляной кислотой (2М, 11 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x100 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г, 9,5 ммоль, 92%. ЖХ-МС т/ζ 189,0 [М-Н+].
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 9,05 (д, I = 1,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, I = 1,4 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1Ш = 71 0 Гц,
1Н).
Стадия 3. Синтез №{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,46][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида(С12).
Соединение Р2 подвергали взаимодействию с С11 с использованием способа, описанного для синтеза С9 в примере 1. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Выход: 65 мг, 0,12 ммоль, 52%. ЖХМС т/ζ 561,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез №{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида (2).
Пиридин (0,96 мл, 12 ммоль) и метоксиламина гидрохлорид (96,9 мг, 1,16 ммоль) добавляли в раствор С12 (65 мг, 0,12 ммоль) в этаноле (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), водой и насыщенным водным раствором натрия хлорида. После того как сушили над сульфатом натрия и фильтровали, раствор концентрировали при пониженном давлении и чистили, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0 до 4% метанол в дихлорметане), получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 41 мг, 90 мкмоль, 75%. ЖХ-МС т/ζ 457,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,09 (ш с, 1Н), 9,06 (д, I = 1,3 Гц, 1Н), 8,34 (д, I = 1,3 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51 (т, ,1Ш = 71,4 Гц, 1Н), 3,89 (АВ квартет, = 11,1 Гц, ΔνΑΒ = 40,8 Гц, 2Н), 3,73 (дквд, I = 11,2,
6.1, 2,2 Гц, 1Н), 3,16 (дд, I = 12,5,4,0 Гц, 1Н), 2,77-2,84 (м, 1Н), 2,58 (дд, I = 12,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,80 (ддд, I =
13.1, 12,9, 11,4 Гц, 1Н), 1,53 (ддд, I = 13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,28 (д, I = 6,1 Гц, 3Н).
Пример 3. №{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-й][1,3]тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил }-2-(фторметил)- 1,3-оксазол-4-карбоксамид (3)
- 41 030085
Стадия 1. Синтез метил 2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С13).
Раствор дихлорацетонитрила (215 г, 1,96 моль) в метаноле (200 мл) добавляли по каплям в -5°С раствор натрия метоксида (15,4 г, 0,285 моль) в метаноле (500 мл). Раствор гидрохлоридной соли этилсерината (382 г, 2,45 моль) в метаноле (300 мл), затем добавляли в -5°С реакционную смесь, которой затем давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дихлорметан (1 л) и воду (800 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 л); объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 300 г, 1,4 моль, 71%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,29 (с, 1Н), 4,90 (дд, 1 = 10,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,74 (дд, 1 = 8,8, 8,3 Гц, 1Н), 4,66 (дд, 1 = 10,8, 8,9 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил 2-(хлорметил)-4-метокси-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С14).
Раствор С13 (205 г, 0,967 моль) в метаноле (700 мл) добавляли по каплям в охлажденный раствор натрия метоксид (52,2 г, 0,966 моль) в метаноле (300 мл) со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакции ниже 10°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего ее разбавляли дихлорметаном (1 л) и водой (800 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая продукт в виде желтого масла. Данное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 200 г, 0,96 моль, 99%.
Стадия 3. Синтез метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С15).
(7,7-Диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил)метанесульфоновую кислоту (камфорсульфоновая кислота, 45,9 г, 0,198 моль) добавляли в раствор С14 (193 г, 0,930 моль) в толуоле (700 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Добавляли воду (1 л) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x1 л); объединенные органические слои последовательно промывали водным раствором калия карбоната (10%, 500 мл), водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (0,8 л), сушили и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 5 до 25% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 55 г, 0,31 моль, 33%.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,26 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез метил 2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С16).
В суспензию С15 (40 г, 0,23 моль) в ацетонитриле (1 л) добавляли тетрабутиламмония фторид (357 г, 1,36 моль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток разбавляли водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (4x1 л). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 17 до 23% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,7 г, 5,5 ммоль, 24%.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,31 (д, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 5,43 (д, .1.... = 47,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-кар6оновоп кислоты (С17).
В раствор С16 (18 г, 110 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли раствор лития гидроксида (5,42 г, 226 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1, 500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. После этого остаток растворяли в воде (500 мл), ее подкисляли до рН 2 путём добавления 2М водной соляной кислоты. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 13 г, 90 ммоль, 82%. ЖХ-МС ш/ζ 144,0 [М-Н+].
!Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ 8,61 (с, 1Н), 5,47 (д, .1.... = 47 Гц, 2Н).
Стадия 6. Синтез ^{2-[(4аК,6§,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4б] [1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]- 1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (С 18).
Раствор Р2 (803 мг, 2,07 ммоль) и С17 (300 мг, 2,07 ммоль) в этилацетате (4 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали пиридином (0,67 мл, 8,3 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6триоксид (Т3Р, 50% раствор в этилацетате, 2,46 мл, 4,13 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 2 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водной соляной кислотой (1М, три раза), водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 100% этилацетата в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 650 мг, 1,26 ммоль, 61%. ЖХ-МС ш/ζ 516,1 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез ^{2-[(4аК,6§,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (3).
Пиридин (12,9 мл, 158 ммоль) и метоксиламина гидрохлорид (1,31 г, 15,7 ммоль) добавляли в раствор С18 (0,81 г, 1,6 ммоль) в этаноле (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтро- 42 030085
вали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 80% этилацетата в гептане) давала материал, который обрабатывали минимальным количеством ацетонитрила при 50°С. Полученую в результате супензию охлаждали до комнатной температуры с перемешиванием и давали кристаллизироваться. Фильтрование при пониженном давлении давало продукт в виде кристаллического твердого вещества (как это было подтверждено микроскопическим анализом и двухлучевым преломлением). Выход: 360 мг, 0,875 ммоль, 55%. ЖХ-МС т/ζ 412,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9,37 (ш с, 1Н), 8,36 (д, I = 1,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,44 (д, 1НР = 47,2 Гц, 2Н), 4,47-4,64 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, 1АВ = 11,0 Гц, ΔνΛΒ = 45, 1 Гц, 2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, I = 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,59 (дд, I = 12,5, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, I = 13, 13, 11 Гц, 1Н), 1,54 (ддд, I = 13 4,2 Гц, 1Н), 1,30 (д, I = 6,1 Гц, 3Н).
Пример 4. ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3] тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил }-1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (4)
Р
Стадия 1. Синтез ^{2-[(4аК,63,8аК)-2(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4ά] [1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (С 19).
В раствор 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,771 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (416 мг, 3,22 ммоль) при комнатной температуре, с последующим добавлением О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТИ, 734 мг, 1,93 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, раствор Р2 (250 мг, 0,644 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли с помощью шприца и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл); объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с применением тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: 2:1 петролейный эфир/этилацетат) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 150 мг, 0,28 ммоль, 43%. ЖХ-МС т/ζ 532,9 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (4).
Метоксиламина гидрохлорид (236 мг, 2,82 ммоль) и пиридин (2,19 г, 27,7 ммоль) добавляли в раствор С19 (150 мг, 0,28 ммоль) в этаноле (4 мл), реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток чистили применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Аде1а Г)ига8Не11 С18, 5 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 15 до 35% В), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 54,7 мг, 0,128 ммоль, 46%. ЖХ-МС т/ζ 428,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9,35 (ш с, 1Н), 7,90 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,22 (т, 1нр = 60,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, I = 2,6 Гц, 1Н), 4,50-4,62 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 1АВ = 11 Гц, ΔνΛΒ = 43 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, I = 12, 4 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,56-2,62 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,6 (м, 1Н, предполагается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,29 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Пример 5. ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3] тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамид (5)
- 43 030085
Стадия 1. Синтез №{2-[(4аК_,68,8аК_)-2(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,40][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида (С20).
Реакцию Р2 с 5-цианопиридин-2-карбоновой кислотой осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С19 в примере 4. Продукт получали в виде желтого масла. Выход: 300 мг, 0,58 ммоль, 45%. ЖХ-МС т/ζ 519,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез ^{2-[(4аК_,68,8аК_)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида (5).
Метоксиламина гидрохлорид (483 мг, 5,78 ммоль) и пиридин (4,58 г, 57,9 ммоль) добавляли в раствор С20 (300 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Кготазй Е1егпйу ХТ С18, 10 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 22 до 42% В), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 69 мг, 0,17 ммоль, 29%. ЖХ-МС т/ζ 414,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,44 (ш с, 1Н), 8,90-8,94 (м, 1Н), 8,43 (ш д, I = 8,3 Гц, 1Н), 8, 22 (дд, I = 8, 2 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 4,5-4,9 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, ,1АВ = 11 Гц, ΔνΑΒ = 44 Гц, 2н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, I = 12 4 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,61 (дд, I = 13,3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1н), 1,52-1,60 (м, 1Н), 1,30 (д, I = 6,2 Гц, 3Н).
Пример 6. ^{2-[(4аК_,63,8аК_)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3] тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил }-4-хлор-1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид(6)
Стадия 1. Синтез метил 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (С21).
Раствор 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (238 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (9 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали концентрированной серной кислотой (98%, 0,10 мл, 1 8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее охлаждали, концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой промывали водой (3x10 мл) пока рН промывной воды не достигали 4-5, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтрова- 44 030085
ли и концентрировали при пониженном давлении. Продукт получали в виде прозрачного безцветного масла. Выход: 241 мг, 1,37 ммоль, 93%. ЖХ-МС т/ζ 177,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 7,89 (д, I = 2,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1нр = 60,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, I = 2 6 Гц,
1Н), 3,98 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (С22).
Раствор С21 (235 мг, 1,33 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (600 мг, 4,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2,5 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Ν-Хлорсукцинимид (0,40 г, 3,0 ммоль) снова добавляли и нагрев продолжали в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 50% этилацетат в гептане) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 158 мг, 0,750 ммоль, 56%. ГХ-МС т/ζ 210, 212 (М+).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,79 (с, 1Н), 7,89 (т, 1нр = 58,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (С23).
Соединение С22 гидролизировали с использованием способа, описанного для синтеза С17 в примере 3. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 138 мг, 0,702 ммоль, 95%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,62 (ш с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,87 (т, 1нр = 58,6 Гц, 1Н).
Стадия 4. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1-(дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (С24).
Реакцию Р2 С23 осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С18 в примере 3,
получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 63 мг, 0,11 ммоль, 71%. ЖХ-МС т/ζ 567,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,31 (с, 1Н), 7,98-8,24 (ш с, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70-7,83 (ш с, 1Н), 7,397,65 (м, 3Н), 7,16 (т, 1нР = 60 Гц, 1Н), 3,86-4,05 (м, 2Н), 3,70-3,82 (м, 1Н), 3,12-3,25 (м, 1Н), 2,92-3,07 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 1,77 -1,98 (м, 1Н), 1,53-1,74 (м, 2Н), 1,27-1,35 (м, 3Н).
Стадия 5. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-6][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (6).
Соединение С24 преобразовывали в продукт в соответствии со способом, описанным для синтеза 2
в примере 2. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 41,9 мг, 90,5 мкмоль, 85%. ЖХМС т/ζ 463,0, 465,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 9,27 (ш с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,15 (т, 1нр = 60 Гц, 1Н), 4,464,66 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, 1АВ = 11 Гц, ΔνΑΒ = 44 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,12-3,19 (м, 1Н), 2,742,83 (м, 1Н), 2,58 (ш д, I = 12 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, I = 6 Гц, 3Н).
Пример 7. ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3] тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид (7)
Стадия 1. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4й][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (С25).
5-Хлорпиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с Р2 с использованием способа, описанного для синтеза С19 в примере 4. Продукт получали в виде бесцветного масла. Выход: 80 мг, 0,15 ммоль, 71%. ЖХ-МС т/ζ 527,9 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид (7).
Метоксиламина гидрохлорид (94,9 мг, 1,14 ммоль) и пиридин (899 мг, 11,4 ммоль) добавляли в раствор С25 (60 мг, 0,11 ммоль) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток чистили применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: РЬепошепех Оет1ш С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 45 до 65% В), получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 12,7 мг, 30,0 мкмоль, 27%. ЖХ-МС т/ζ 423,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,40 (ш с, 1Н), 8,58 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 8,24 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,90 (дд, I = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 4,5-4,8 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, 1ав =11.1 Гц, ΔνΑΒ = 40,2 Гц, 2Н), 3,71-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, I = 12,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,60 (дд, I = 12, 3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д I = 6,2 Гц, 3Н).
- 45 030085
Альтернативный синтез примера 7, гидрохлоридная соль
N-{2-[(4аΡ,6δ,8аΡ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль (7-НС1)
Стадия 1. Синтез N-{2-[(4аΡ,6δ,8аΡ)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,46][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида (С25).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (50% раствор по массе в этилацетате, 732 мл, 1,23 моль) добавляли в течение 25 мин при 0-5°С смесь Р2 (191,0 г, 491,6 ммоль), 5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (79,8 г, 506 ммоль) и триэтиламина (274 мл, 1,97 моль) в этилацетате (1,05 л). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего ее разбавляли дихлорметаном (1,9 л) и гасили водной соляной кислотой (1М, 1,9 л). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,9 л), затем заменяли на 2-пропанол до объема 2,8 л при температуре 80°С. Полученую в результате супензию охлаждали до 05°С и гранулировали в течение 30 мин; твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде светло-розового твердого вещества. Выход: 226,3 г, 428,6 ммоль, 87%.
Стадия 2. Синтез N-{2-[(4аΡ,6δ,8аΡ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида, гидрохлоридной соли (7-НС1).
δ^1^Сус1е, δ^1^аΜеΐδ® диамин (1,13 кг, 1,28 моль) добавляли в раствор С25 (226,3 г, 428,6 ммоль) в толуоле (2,26 л) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем охлаждали до 50°С и разбавляли тетрагидрофураном (2,26 л). После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомит, чтобы удалить δ^1^Сус1е реагент, и отфильтрованный слой промывали тетрагидрофураном (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до объема приблизительно 2,5 л, после чего добавляли концентрированную соляную кислоту (73,6 мл, 884 ммоль). Смесь повторно концентрировали в вакууме с 2-пропанолом (3x2,3 л) до конечного объема 2,3 л, затем охлаждали до 0-5°С и гранулировали в течение 30 мин. Фильтрование с последующей промывкой собранного твердого вещества холодным 2-пропанолом давало продукт в виде твердого вещества (135,4 г). Дополнительный продукт получали с использованием δ^1^Сус1е реагента следующим образом: израсходованный материал суспендировали и перемешивали в тетрагидрофуране (1,5 л), затем фильтровали через диатомит. Отфильтрованный слой промывали тетрагидрофураном (500 мл) и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, получая приблизительно 55 г материала. Затем смешивали с 2пропанолом (550 мл), обрабатывали концентрированной соляной кислотой (18,5 мл, 222 ммоль), и гранулировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Фильтрование и промывка собранного твердого вещества холодным 2-пропанолом давали продукт в виде твердого вещества (42,1 г). Данные две партии продукта объединяли, обрабатывали метанолом (1,8 л) и дихлорметаном (2,2 л) и нагревали при кипении с обратным холодильником. Полученный в результате раствор концентрировали до объема приблизительно 1,5 л, затем заменяли на 2-пропанол до объема приблизительно 1,8 л. Данную смесь охлаждали до 0-5°С и гранулировали в течение 30 мин; твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным 2-пропанолом, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 165,8 г, 360,1 ммоль, 84% ЖХ-МС т/ζ 424,3, 426,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ^О) δ 8,71 (дд, I = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,22 (дд, половина АВХ сигнала, I = 8,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, половина АВХ сигнала, I = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,82-3, 92 (м, 1Н), 3,19-3,26 (м, 2Н), 2,97-3,04 (м, 1Н), 1,83 (ддд, I = 14, 4, 2,5 Гц, 1Н), 1,62 (ддд, I = 14 11,5, 11,5 Гц, 1Н), 1,29 (д, I = 6,2 Гц, 3Η).
Образование кристаллического примера 7, гидрохлоридная соль.
Образец примера 7 (150 мг, 0,35 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при 60°С. Добавляли концентрированную соляную кислоту (59,0 мкл, 0,708 ммоль) и супензии давали медленно остыть до комнатной температуры с перемешиванием. Полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией, получая продукт в виде белого твердого вещества, которое было кристаллическим для порошкового рентгеновского дифракционного анализа. Выход: 147 мг, 0,319 ммоль, 91%. ЖХ-МС т/ζ 424,1, 426,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 11,20 (ш с, 1Н), 10,78 (с, 1Н), 9,5-9,9 (д ш с, 1Н), 8,81 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,5-8,85 (д ш с, 1Н), 8,23 (дд, половина АВХ сигнала, I = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, половина АВ квартет, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 4,04 (д, I = 12,2 Гц, 1Н), 3,88 (д, I = 12,0 Гц, 1Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,013,12 (м, 3Η), 1,73-1,82 (м, 1Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,21 (д, I = 6,2 Гц, 3Η).
- 46 030085
Пример 8. №{2-[(4аК-^,8аК_)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид (8)
Стадия 1. Синтез этил 2-[(Е)-2-фенилэтенил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С26).
Смесь (2Е)-3-фенилпроп-2-енамида (2,00 г, 13,6 ммоль) и бикарбоната натрия (4,57 г, 54,4 ммоль) в тетрагидрофуране (48 мл) охлаждали до 0°С. Этил 3-бром-2-оксопропаноат (3,16 мл, 25,2 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего ее фильтровали через диатомит и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (33 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям трифторуксусным ангидридом (14,8 мл, 105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 30% этилацетата в гептане) давала частично чистый продукт; его кристаллизировали из смеси гептан/этилацетат, получая продукт в виде светло-желтых игл. Выход: 1,52 г, 6,25 ммоль, 46%. ЖХ-МС т/ζ 244,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, I = 16,4 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,34-7,43 (м, 3Н), 6,97 (д, I = 16,5 Гц, 1Н), 4,42 (кв, I = 7,1 Гц, 2Н), 1,41 (т, I = 7,1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез этил 2-формил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С27).
В раствор С26 (394 мг, 1,62 ммоль) в смеси с 1,4-диоксана и воду (3:1, 16 мл) добавляли 2,6диметилпиридин (375 мкл, 3,24 ммоль), осмия тетроксид (81 мг, 32 мкмоль, в размере 2,5% по массе раствора в трет-бутаноле) и натрия периодатом (1,39 г, 6,50 ммоль). После 23 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой; водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 80% этилацетат в гептане) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 102 мг, 0,603 ммоль, 37%.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,83 (д, I = 0,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, I = 0,8 Гц, 1Н), 4,46 (кв, I = 7, 1 Гц, 2Н), 1,43 (т, I = 7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез этил 2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (С28).
(Диэтиламин)серы трифторид (126 мкл, 0,954 ммоль) добавляли в 0°С раствора С27 (102 мг, 0,603 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 72 ч реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1М водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната на- 47 030085
трия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0 до 30% этилацетат в гептане) давала продукт в виде белого пышного твердого вещества. Выход: 72,5 мг, 0,379 ммоль, 63%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 8,34 (тд, I = 0,8, 0,3 Гц, 1Н), 6,70 (тд, I = 52,1, 0,3 Гц, 1Н), 4,42 (кв, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Стадия 4. Синтез 2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (С29).
Лития гидроксид (27,2 мг, 1,14 ммоль) добавляли в раствор С28 (72,5 мг, 0,379 ммоль) в смеси из тетрагидрофурана, воды и метанола (1:1:1,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После этого удаляли летучие вещества при пониженном давлении, остаток распределяли между диэтиловым эфиром (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, подкисляли до рН 1 1М водной соляной кислотой и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 30,3 мг, 0,186 ммоль, 49%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,44 (ш с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,28 (т, 1НР = 52 Гц, 1Н).
Стадия 5. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4а][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (С30).
Реакцию С29 с Р2 осуществляли с использованием способа, описанного для синтеза С9 в примере 1. Продукт получали в виде белого твердого вещества. Выход: 50,4 мг, 94,4 мкмоль, 79%.
'II ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 9,37 (ш с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,9-8,3 (ш с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 6,71 (т, 1НР = 52,4 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, дублет в сильном поле является уширенным, 1АВ = 12 Гц, ΔνΑΒ = 23 Гц, 2Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 3,17 (ш дд, 1 = 13 4 Гц, 1Н), 2,95-3,06 (м, 1Н), 2,61 (дд, 1 = 13, 2 Гц, 1Н), 1,83-1,97 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,31 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Стадия 6. Синтез ^{2-[(4аК,6§,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-Л|[1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (8).
Соединение С30 преобразовывали в продукт с использованием способа, описанного для синтеза 5 в примере 5. В данном случае сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: метанол в дихлорметане). Добавление дихлорметана в дейтерированный раствор хлороформа хроматографированного материала, приводило к получению твердого вещества, которое выделяли фильтрацией, получая продукт в виде твердого вещества. Выход: 7,9 мг, 18 мкмоль, 19%.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,10 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,33 (т, 1НР = 52 Гц, 1Н), 3,95 (АВ квартет, 1АВ = 12 Гц, ΔνΑΒ = 82 Гц, 2Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, 3Н), 1,79(ш д, 1=13 Гц, 1Н), 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,21 (ш д, 1 = 5 Гц, 3Н).
Альтернативный синтез примера 45.
^{2-[(4аК,6§,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-а][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид
- 48 030085
Стадия 1. Синтез 3-метил-5-нитропиридин-2-карбонитрила (С34).
Смесь 3-метилпиридин-2-карбонитрила (128 г, 1,08 моль) и тетрабутиламмония нитрат (363 г, 1,19 моль) в трет-бутилметиловом эфире (1,3 л) охлаждали до 4°С. Трифторуксусный ангидрид (171 мл, 1,21 моль) добавляли и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 60 ч. Затем регулировали рН до приблизительно 7 путем добавления 20% водного раствора натрия гидроксида и экстрагировали дихлорметаном (3x1 л). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме; очистка, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 70 г, 0,43 ммоль, 40%.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,31-9,36 (м, 1Н), 8,47-8,52 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез 5-амино-3-метилпиридин-2-карбонитрила (С35).
В раствор С34 (40,0 г, 245 ммоль) в этаноле (630 мл) и воде (70 мл) добавляли кальция хлорид (13,6 г, 123 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного железа (123 г, 2,20 моль ), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрировали в вакууме и остаток чистили, применяя хроматографию на силикагеле (градиент: от 10 до 50% этилацетата в петролейном эфире). Продукт получали в виде желтого твердого вещества. Выход: 20,0 г, 150 ммоль, 61%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ 7,94 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 4,07-4,19 (ш с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Стадия 3. Синтез 5-гидрокси-3-метилпиридин-2-карбонитрила (С36).
Натрия нитрит (1,6М водный раствор, содержащий 10,3 г натрия нитрита, 149 ммоль) медленно добавляли в 0°С раствора С35 (18,0 г, 135 ммоль) в воде (243 мл) и концентрированной серной кислоты (67,5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при 100°С в течение 3 ч, после охлаждения ее экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x75 мл), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 16 г, 120 ммоль, 89%,
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,07 (ш с, 1Н), 8,08 (д, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, I = 2,3 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез 5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбонитрила (С37).
- 49 030085
Смесь С36 (5,70 г, 42,5 ммоль), натрия хлордифторацетата (13,0 г, 85,3 ммоль) и калия карбоната (17,6 г, 127 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (175 мл) перемешивали в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (400 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором аммония хлорид (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x200 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (200 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (градиент: от 5 до 15% этилацетат в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 3,9 г, 21 ммоль, 49%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,39 (ш д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 6,64 (т, 1НР = 71,5 Гц, 1Н), 2,59 (с, 3Н).
Стадия 5. Синтез 5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоновоп кислоты (С38).
Водный раствор натрия гидроксида (1М, 124 мл, 124 ммоль) добавляли в раствор С37 (7,60 г, 41,3 ммоль) в этаноле (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 70°С. Затем разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (200 мл) и экстрагировали водой (2x100 мл). Объединённые водные слои промывали трет-бутилметиловым эфиром (100 мл), подкисляли до рН 2 1М водной соляной кислотой и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 6,6 г, 32 ммоль, 77%. ЖХ-МС т/ζ 203,7 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,32 (ш д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,06 (т, 1НР = 72,7 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н).
Стадия 6. Синтез ^[(4аК,68,8аК)-8а-{4-[(2,4-диметоксибензил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}-6-метил4,4а, 5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-2-ил] бензамида (С39).
Колбу, в которую загружены три(дибензилиденацетон)дипаладия(0) (3,54 г, 3,87 ммоль), ди-третбутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил- 2-ил]фосфан (4,93 г, 11,6 ммоль) и натрия трет-бутоксид (18,6 г, 194 ммоль), продували дважды азотом. Добавляли 1,4-диоксан (145 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С (внутренняя температура реакции) в течение 5 мин, после чего сразу добавляли раствор С6 (35,0 г, 77,4 ммоль) и 1-(2,4-диметоксифенил)метанамин (19,8 мл, 132 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) через 5 шприцов. После того как добавление завершали, перемешивание продолжали в течение 15 мин при 85°С (внутренняя температура реакции); реакционную смесь затем удаляли из ледяной бани и быстро охлаждали до комнатной температуры путем погружения в водную баню. Добавляли диатомит и воду (600 мл) и смесь фильтровали через слой диатомита. Слой промывали дихлорметаном (3x300 мл). Органический слой объединенного фильтрата промывали водой (3x300 мл) пока рН полученного в результате водного слоя, как оказалось, был нейтральным. Органический слой затем промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты (5%, 2x500 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат адсорбировали на силикагеле и хроматографировали [градиент: от 10 до 100% (5% триэтиламина в этилацетате) в гептане]; оранжевое твердое вещество, полученное из хроматографии, растирали с диэтиловым эфиром (100 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (17,8 г). Фильтрат от тритурации концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром (50 мл), получая дополнительный продукт в виде коричневого твердого вещества (11,5 г). Объединенный выход: 29,3 г, 54,4 ммоль, 70%. ЖХ-МС т/ζ 539,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,04-8,27 (ш с, 2Н), 7,39-7,58 (м, 3Н), 7,20 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,48 (д, половина АВ квартет, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,44 (дд, половина АВХ сигнала, 1 = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,21 (ш с, 2Н), 3,94 (ш с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,7-3,8 (м, 1Н), 3,23(дд, 1=13 4 Гц, 1Н), 2,95-3,06 (м, 1Н), 2,52-2,62 (м, 1Н), 1, 80-1,95 (м, 1Н), 1,6-1,69 (м, 1Н, предполагается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,28 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Стадия 7. Синтез ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]- 1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамида (С40).
2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (50% раствор по массе в этилацетате, 88,4 мл, 148 ммоль) добавляли в смесь С38 (12,1 г, 59,6 ммоль) и триэтиламина (20,6 мл, 148 ммоль) в этилацетате (80 мл), и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 20 мин. Соединение С39 (20,0 г, 37,1 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл); полученный в результате раствор промывали последовательно водой (2x150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество растворяли в дихлорметане (1,5 л) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (140 мл); реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего ее подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия раствор (~1 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концен- 50 030085
трировали в вакууме. Остаток чистили, используя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0 до 5% метанол в дихлорметане), получая твердое вещество (24 г), которое растирали с этилацетатом (100 мл), получая продукт в виде белого твердого вещества (21,3 г). По 1Н ЯМР анализу, данное вещество содержало этилацетат. Выход, скорректированный на растворитель: 19,3 г, 33,6 ммоль, 91%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,62 (с, 1Н), 8,34 (ш д, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 8,00-8,26 (д ш с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,51-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,51 (м, 3Н), 6,64 ( т, .Ι,,ι· = 72,1 Гц, 1Н), 3,93-4,02 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 3,20 (ш дд, 1 = 13, 4 Гц, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,61 (ш дд, 1 = 13, 2,6 Гц, 1Н), 1,84-1,98 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,31 (д, 1 = 6,1 Гц, 3Н).
Стадия 8. Синтез Ν-[2-[(4аК^,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й]['1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамида (45).
Раствор С40 (21,0 г, 36,6 ммоль) в ксиленах (110 мл) загружали в пробирку под давлением и обрабатывали δ^1^Сус1е, δ^1^аΜеΐδ® диаминов (70,0 г, 110 ммоль); пробирку герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед тем как поместить в масляную баню 135°С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 20 мин. Добавляли дихлорметан (10 мл) и смесь фильтровали через диатомит, с последующей промывкой отфильтрованного слоя дихлорметаном (3x100 мл). Концентрирование объединенных фильтратов при пониженном давлении давало прозрачное масло, в которое добавляли затравку из кристалла продукта. Смесь сразу становилась гетерогенной, и твердое вещество собирали фильтрацией, промывали толуолом (2x25 мл) и перемешивали в диэтиловом эфире (100 мл) в течение 30 мин. Фильтрование и промывка собранного твердого вещества холодным диэтиловым эфиром (2x100 мл) давало продукт в виде белого твердого вещества (12,8 г). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и остаток фильтровали; выделенное твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром (50 мл) в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали холодным диэтиловым эфиром (2x100 мл). Получали дополнительный продукт в виде почти белого твердого вещества (3,3 г).
Объединенный выход: 16,1 г, 34,3 ммоль, 94%. ЖХ-МС т/ζ 470,5 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,57 (ш с, 1Н), 8,32 (ш д, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,42 (ш д, 1 = 2 Гц, 1Н), 6,63 (т, .Ι,,ι· = 72,2 Гц, 1Н), 4,51-4,59 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, ,1АВ = 11,0 Гц, ΔνΑΒ = 32,5 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, 1 = 12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, 1 = 12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, 1 = 13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н).
Полученный кристаллический пример 45.
Образец примера 45 (94,0 мг, 0,200 ммоль) смешивали с пропан-2-илацетатом (1,0 мл) и нагревали до 55°С. Мелкодисперсную суспензию перемешивали при 55°С - 60°С в течение 2 ч, затем давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Фильтрование с последующим промыванием отфильтрованного коржа пропан-2-илацетатом давало пример 45 в виде почти белого твердого вещества. Данное вещество было кристаллическим по порошковому рентгеновскому дифракционному анализу. Выход: 60 мг, 0,13 ммоль, 64%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,81 (с, 1Н), 8,42 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,44 (т, .Ι,,ι· = 73,0 Гц, 1Н), 6,25 (ш с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,57-3, 66 (м, 1Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 2,60-2,70 (м, 5Н), 1,49-1,66 (м, 2Н), 1,14 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Способ А. Синтез Ν- [2-[(4аК^,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-й]['1,3]тиазин-
Раствор Р2 (25,2 мг, 64,9 мкмоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли в соответствующую карбоновую кислоту (78 мкмоль). Добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (50% по массе раствор в этилацетате, 0,26 мл, 0,13 ммоль) и пиридин (21 мкл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем распределяли между водой (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) с интенсивным перемешиванием. Органический слой пропускали через картридж с твердофазной экстракцией (6 мл), загруженный сульфатом натрия (~1 г); данную процедуру экстракции повторяли дважды. Объединенные элюенты концентрировали в вакууме, растворяли в этаноле (0,75 мл), обрабатывали гидразина моногидратом (51 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После удаления растворителя в вакууме, продукт чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой, применяя один из следующих способов: 1) колонка: Аа!егз ХВпйде С18, 5 мкм; подвижная фаза
- 51 030085
А: 0,03% аммония гидроксида в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% аммония гидроксида в ацетонитриле (об./об.); градиент: [5% или 10%] до 100% В. 2) Ша1егз Зипйге С18, 5 мкм; годвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); годвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент от 5 до 100% В.
Способ В. Альтернативный синтез ^{2-[(4аК_,63,8аК_)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-б][1,3 тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}амида за счет Ν-ацилирования Р2 с последующим селективным гидролизом
Раствор Р2 (46,6 мг, 0,120 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) добавляли в соответствующую карбоновую кислоту (0,12 ммоль) и смесь охлаждали в коробке с сухим льдом. Добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (50% по массе раствор в этилацетате 0,14 мл, 0,24 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3-6 ч. Затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой пропускали через картридж твердофазной экстракции (6 мл), загруженный сульфатом натрия (~1 г); данную процедуру экстракции повторяли дважды. Объединенные элюенты концентрировали в вакууме, растворяли в этаноле (0,5 мл), обрабатывали раствором метиламина в этаноле (33 мас.%, 0,5 мл, 4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя в вакууме продукт чистили, применяя ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Ша1егз ХВпбде С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% аммония гидроксида в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03% аммония гидроксида в ацетонитриле (об./об.), градиент: от 5% до [40% или 100%] В).
- 52 030085
Таблица 1
Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 9-58 и 87-109
Номер примера Способ получения; некомерческ ие исходные материалы Структура 1Η ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ (М.Ч.); Мао-спектр, наблюдаемый ион т/ζ (М+Н+) или время удержания ВЭЖХ; Мас-спекгр т/ζ [М+Н]+ (если не указанно иное)
9 Пример 2 Н φΤΥ' N^5 Я /-ΝΗ Р Р 10,37 (ш с, 1Н), 8,47 (ш д, 7=2,8 Гц, 1Н), 8,32 (ддд, 7=8,7, 4,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,60 (ддд, 7=8,7, 8,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,91 (АВ квартет, 7АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=38,0 Гц, 2Н), 3,75 (дквд, 7=11,2, 6.1, 2,3 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 7=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, 7=12 5, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, 7=13, 13, 11,4 Гц, 1Н), 1,54 (ддд, 7=13,4, 4.2, 2,4 Гц, 1Н), 1,29 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 408,3
10 Пример 2 ΝΛ5 0 /=Ν О \ 10,11 (ш с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,92 (АВ квартет, 7АВ=11,2 Гц, ΔνΑΒ=46,6 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,18 (дд, 7=12,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,80-2,89 (м, 1Н), 2,60 (ш дд, 7=12,6, 2 Гц, 1Н), 1,741,87 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,1 Гц, ЗН); 421,3
11 Пример 4 Н РИ;' Η2Ι<Ρ\ΐΤ^·' N^5 Р7 /-νη Ν-/ о Ρ 10,27 (ш с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 5,67 (д, 7нр=46,4 Гц, 2Н), 3,91 (АВ квартет, 7АВ=11,2 Гц, ΔνΑΒ=39,4 Гц, 2Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, 7=12, 4 Гц, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 7=6,0 Гц, ЗН); 423,0
12 Пример 4 ,,φ N^5 °λ λ^7 Φ-νη Ν—/ Ο /=Ν Ο 0 Ρ 10,11 (ш с, 1Н), 9,01 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,17 (И, 7=55, 4 Гц, 1Н), 4,67 (тд, 7=13,4, 3,9 Гц, 2Н), 4,10 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, 7=11,5 Гц, 1Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,20 (дд, 7=12,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,87-2,96 (м, 1Н), 2,63 (дд, 7=13, 2 Гц, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,54-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 493,0 [М+№]+
- 53 030085
13 Пример 4 н 5^ Η2Ν^Ν^ Ν^ /—ΝΗ Ρ φ =7 ЧСООН 10,55 (ш с, 1Η), 8,32 (д, 0=2,5 Гц, 1Η), 7,71 (с, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 4,11 (д, 0=11,7 Гц, 1Н), 3,86 (д, 0=11,7 Гц, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,21 (дд, 0=13, 4 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,63 (дд, 0=13, 2 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,55-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, 0=6,0 Гц, ЗН); 422,0
14 Пример 4 Ρ Λ η2ν ν °\\ )~ /-ΝΗ Ρ 4 Ρ 4 \^,0 4δ НСООН 1Н ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ 8,48 (ш с, 1Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,25 (ш дд, 0=8,8, 8,8 Гц, 2Н), 3,98 (АВ квартет, 0АВ=11,9 Гц, ΔνΑΒ=8,8 Гц, 2Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 3,15 (дд, 0=12,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 2,85 (дд, 0=12,8, 2,6 Гц, 1Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 1,26 (д, 0=6,2 Гц, ЗН); 406,9
15 Пример 41 »,φ' ΝΛ5 4 Ρ7 /—ΝΗ Ν=Ζ Ρ " /-Ν Р-/ Ρ 10,25 (ш с, 1Н), 9,52 (ш с, 1Н), 8,94 (ш С, 1Н), 7,77 (С, 1Н), 6,80 (т, 0НР=54,4 Гц, 1Н), 4,5-4,7 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, 0АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=39,2 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, 0=12,6, 4,1 Гц, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,61 (дд, 0=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 0=6,2 Гц, ЗН); 441,0
16 Пример 41 5^ Η2Ν^Ν' Ν' 0 У Ζ-ΝΙΗ Ν=< /-Ν Р3С Η ч Ε =/ НСООН 1Н ЯМР (400 МГц, С0300) δ 9,49 (ш с, 1Н), 9,17 (ш с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 3,91 (АВ квартет, 0АВ=11,5 Гц, ΔνΑΒ=22,0 Гц, 2Н), 3,73-3,82 (м, 1Н), 3,10 (дд, 0=13, 4 Гц, 1Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 2,74 (дд, 0=13, 3 Гц, 1Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,25 (д, 0=6,3 Гц, ЗН); 459,0
17 Пример 4 Αφ" ΝΑ5 °λ )—' /-ΝΗ Ρ Р3С 10,49 (ш с, 1Н), 8,90 (ш с, 1Н), 8,43 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 8,18 (ш д, 0=8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 4,46-4,82 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, 0АВ=11,2 Гц, ΔνΑΒ=36,1 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,18 (дд, 0=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 0=6,0 Гц, ЗН); 458,0
- 54 030085
18 Пример 4 Н Л X' Η2Ν N Ч λ- /-ΝΗ СР Ρ ^0 '5 7 10,21 (ш С, 1 Η), 8,35-8,39 (μ, 1 Η), 7,74 (С, 1 Η), 7,37-7,44 (μ, 1Η). 4,4-4,9 (ш С, 2Η), 3,91 (АВ квартет, 7ΑΒ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=40,3 Гц, 2Η), 3,69-3,79 (м, 1Η), 3,17 (дд, 7=12,7, 3,7 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, 7=12,4, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,0 Гц, ЗН); 425,9
19 Пример 4 1 Λ X Η2Ν Ν °ν Ρ /-ΝΗ ρ -ο 4 Π"" \.Ο Ρ =7 10,40 (ш с, 1Н), 8,26-8,30 (м, 1Н), 8,23 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,317,37 (м, 1Н), 4,4-4,9 (ш с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,93-3,99 (м, 1Н), 3,87 (д, половина АВ квартет, 7=11,0 Гц, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 2,80-289 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,0 Гц, ЗН); 441,9 [М+№]+
20 Пример 4 5^ Λ η2ν ν Ν 0 > /- ΝΗ β Р3С-0 Η Ή" Χ\χΟ Ρ =/ 10,40 (ш с, 1Н), 8,52-8,57 (м, 1Н), 8,36 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (ш д, 7=9 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, 7АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=38,1 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, 7=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,60 (дд, 7=12,6, 2,3 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 474,0
21 Пример 4 ΝΑ5 о \=ι Ρ 8,66 (ш с, 1Н), 7,94 (ш д, 7=8,7 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,24 (ш д, 7=8,7 Гц, 2Н), 6,61 (т, 7НР=73,0 Гц, 1Н), 4,4-4,9 (ш с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, 7АВ=11,2 Гц, ΔνΑΒ=49,6 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, 7=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,712,80 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 1,751,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,0 Гц, ЗН); 476,9 [М+№]+
22 Пример 4 „Др ΝΛ5 °ν /-ΝΗ Ο /=Ν <3___ 10,10 (ш с, 1Н), 9,03 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,06 (Ьг ц, 7=2,3 Гц, 2Н), 4,45-4,75 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 7АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=39,8 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, 7=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, 7=12,5, 2,4 Гц, 1Н), 1,90 (т, 7=2,3 Гц, ЗН), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 481,0 [М+№]+
- 55 030085
23 Пример 4 И 5^ Л X Η2Ν N ч )= /-ΝΗ Ν=\ ί^Ι 1 4 \^0 4 =7 9,64 (ш с, 1Η), 8,44 (д, 4=7,0 Гц, 1 Η), 7,70 (с, 1Η), 7,64 (д, 4=9,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 4=8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,92 (дд, 4=7, 7 Гц, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, 4АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=38,8 Гц, 2Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, 4=12,5, 3,8 Гц, 1Н), 2,792,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, 4=12,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,30 (д, 4=6,0 Гц, ЗН); 428,9
24 Пример 4 Η ο >= Μ -Μ 4δ =7 9,38 (ш с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,42 (д, 4=2,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,94-3,98 (м, 1Н), 3,85 (д, половина АВ квартет, 4=11,0 Гц, 1Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,17 (дд, 4=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,58 (дд, 7=12,6, 2,8 Гц, 1Н\ 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, 4=13,3? 4,0, 2,4 Гц,’ 1Н? 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 392,9
25 Пример 4 3^ Λ . Η2Ν Ν Ν" V > /-ΝΗ Ν=Ζ Ο Ρ-^2 Ρ Η Γύ" ·\^Ό =] 10,52 (ш с, 1Н), 8,78 (ш с, 1Н), 8,39 (д, 4=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (ш д, 4=8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,82 (т, 4НР=55,7 Гц, 1Н), 4,55-4,95 (ш с, 2Н), 3,93 (АВ квартет, 4АВ=11,3 Гц, ΔνΑΒ=41,3 Гц, 2Н), 3,713,81 (м, 1Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 2,822,91 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 1,751,87 (м, 1Н), 1,52-1,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 4=6,4 Гц, ЗН); 439,9
26 Пример 42 нгмУ4'° ΝΛ5 °Λ ) ' /-ΝΗ Ρ 0 > Ρ 10,40 (ш с, 1Н), 8,43 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 4=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7.56- 7,61 (м, 1Н), 5,82 (д, 4НР=53,5 Гц, 2Н), 4,5-4,85 (ш с, 2Н), 3,92 (АВ квартет, 4АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=38,5 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, 4=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2.56- 2,63 (м, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,30 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 437,9
27 Пример 4 Ρφ ΝΑ3 λ-ΝΗ 9,32 (ш с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 4,45-4,85 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 4АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=42,4 Гц, 2Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, 4=12,5, 3,7 Гц, 1Н>, 2,77-2,86 (м, 1Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 2,05-2,13 (м, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН), 1,09-1,17 (м, 4Н); 441,9 [М+Ыа]+
- 56 030085
28 Способ А; Р2 „,ф" ΝΑ5 УФ о 1,48 минут3; 391,0
29 Способ А; Р2 н ч зФф"" η2νΛν^° ΝΛ5 У )—' ν^ΝΗ V I 1,42 минут3; 407,1
30 Способ А; Р2 н2мф ΝΛδ Ч )—' /-ΝΗ Ν=< Ο 1,42 минут3; 391,0
31 Способ А; Р2 „,„φ ΝΛ5 ν /=7 ,/ ΝΗ φί 2,04 минут3; 420,0
32 Способ А; Р24 „Ф Ν^δ % Φ ΝΗ ργ/ν ‘СРзСООН ГзЬ 0 2,11 минут3; 448,1
33 Способ А; Р2 Η ч δφφ'" η2ν'''4γ'χΦ·) ΝΛδ °λ )—' ΦΝΗ 1,54 минут3; 433,1
- 57 030085
34 Способ А; Р25 ΝΑ5 О )=1 Λ-ν-Α .ΝΚ уу Ν 2,08 минут3; 447,1
35 Способ А; Р2 уф' ΝΑ5 °л )—' ΑΝΗ О Λ>'Ν 1,68 минут3; 424,0
36 Способ А; Р2 уф' ΝΑ5 1,30 минут3; 420,0
37 Пример 46 нА?Ро ΝΛ3 °л Ανη ν=< 4 \ ·нсоон о7 Р 10,38 (ш с, 1Н), 8,33 (д, 7=2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 6,16 («, 7=55, 4 Гц, 1Н), 4,33 (тд, 7=12,8, 3,8 Гц, 2Н), 4,15 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 3,86 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,22 (дд, 7=13, 4 Гц. 1Н), 2,93-3,02 (м, 1Н), 2,64 (ш д, 7=13 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,561,64 (м, 1Н), 1,32 (д, 7=5,9 Гц, ЗН); 469,9
38 Способ А; Р2 н2ыфр° N^3 °л _Ανη «СРзСООН "ААСРз 2,08 минут3; 462,1
39 Способ А; Р2 н рАт' η2ν^ν^^° νΑ3 0 фУ ,/ ΝΗ /р ’СРзСООН /А " 1,78 минут3; 421,2
- 58 030085
40 Способ А; Р27 Н 1,43 минут3; 394,2
δ'"""' Л / Η2Ν N Ν^ 3-+ Ν Ο"" \^θ 3СООН
41 Способ А; Р2 η2νΛιΧ° Ν- 5 °λ \ _/-ΝΗ Ν\Λ · СРзСООН 1,60 минут3; 407,2
42 Способ А; Р2 к δ''""'"3 Λ . Η2Ν Ν Ν^ 0 \= Κνη νΧ /V -СР 1 ч \_/0 / =/ 1,80 минут3; 408,2
зСООН
43 Способ А; Р2 „Ф" Ν^δ °\\ Υ-ΝΗ +/ν 'срзсоон 1,25 минут3; 394,2
Η
44 Пример 18,9 н2Ар° Ν^δ °λ )=7 /—ΝΗ 2 X 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 10,59 (ш с, 1Н), 8,61 (д, 7=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,28 (ш с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 2,06 (т, 7НР=14,2 Гц, ЗН), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,14 (д, 7=6,0 Гц, ЗН); 469,9
45 Пример 4 Η δΌΥ η2νΑι4^° Ν^δ /—ΝΗ 0 λ-ρ Ρ 10,57 (ш с, 1Н), 8,32 (д, 7=2,1 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 6,63 (т, 7нр=72,2 Гц, 1Н), 4,5-4,65 (ш С, 2Н), 3,92 (АВ квартет, 7АВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=33,9 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, 7=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,59 (дд, 7=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 469,9
- 59 030085
46 Пример 4 н 3^ Л / Η2Ν N °4 Ф" Λ=Ν 0 \ о4' \/θ Ф 4 10,36 (ш с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,52-4,62 (ш с, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 3,91 (АВ квартет, фв=11,1 Гц, ΔνΑΒ=33,7 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, 4=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,58 (дд, 4=12,4, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,0 Гц, ЗН); 434,8
47 Пример 4 н 3^ Л / Η2Ν N О \= Χ-ΝΗ ф \ Ф 4 10,61 (ш с, 1Н), 8,13 (д, 4=2,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,08 (ш д, 4=2,6 Гц, 1Н), 4,5-4,7 (ш с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,91 (АВ квартет, 4дв=11,0 Гц, Ауав=30,6 Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,18 (дд, 4=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,81 (ш с, ЗН), 2,81-2,88 (м, 1Н), 2,58 (дд, 4=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,80 (ддд, 4=13,0, 12,8, 11,5 Гц, 1Н), 1,53 (ддд, 4=13,4, 4,2, 2,3 Гц, 1Н), 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 433,9
48 Пример З10 „ф+ ΝΛ5 Ч )—' V Ф л-о Р 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 11,57 (с, 1Н), 8,87 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 4=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,80 (т, 4НР=72,3 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,20 (д, 4=8,5 Гц, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,54-3,65 (м, 1Н), 2,84-2,93 (м, 11-П О 7-5 О1-1\ 1 Ч1_-1 II I/, ι ν \·νι, ^1 |у, 1 5 V 1 _ ι ,νν у νν·, 2Η), 1,15 (д, 4=6,3 Гц, ЗН); 455,9
49 Пример 311 н2мфР° N^3 °л Л7 /-ΝΗ 9,37 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,04 (д, 4=11,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, 4=11,7 Гц, 1Н), 3,74 (дквд, 4=11,5, 5,9, 2,3 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 4=12,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,862,94 (м, 1Н), 2,64 (дд, 4=12,9, 2,7 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,79 (тд, 4=12,9, 11,3 Гц, 1Н), 1,58 (ддд, 4=13,5, 4,1, 2,3 Гц, 1Н), 1,30 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 394,0
50 Пример З10 5^ Л Η2Ν N Ν' V > /-ΝΗ РзСЛф н Г>"" "\/О ф =7 9,34 (ш с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 4,65 (ш с, 2Н), 3,94 (д, 4=10,9 Гц, 1Н), 3,83 (д, 4=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,15 (дд, 4=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,60 (дд, 4=12,5, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,51-1,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,1 Гц, ЗН); 448,0
51 Пример З10 ,φί Л7 Φνη Μ Ф> Ό Ν 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 12,03 (ш с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,29 (ш с, 2Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,62-2,70 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,15 (д, 4=6,0 Гц, ЗН); 394,8
- 60 030085
52 Пример 3 Н Л / Η2Ν N Л 0 /~ΝΗ // + Λ ,Ν 0 ^Ί'"" \^Ο =] 9,40 (ш с, 1Η), 7,75 (с, 1Η), 4,70 (ш с, 2Η), 3,94 (д, 2=11,0 Гц, 1Н), 3,81 (д, 2=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 3,14 (дд, Э=12,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,59 (дд, 2=12,7, 2,6 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,28 (д, 2=6,1 Гц, ЗН); 394,9
53 Пример 3 Η Λ / Η2Ν Ν % 4" /-ΝΗ =7 9,39 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 4,69 (ш с, 2Н), 3,93 (д, 2=10,7 Гц, 1Н), 3,82 (д, 2=11,0 Гц, 1Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 3,15 (дд, 2=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,57 (дд, 2=12,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,74-1,85 (м, 1Н), 1,49-1,56 (м, 1Н), 1,28 (д, 2=6,1 Гц, ЗН); 407,9
54 Р212 Η ΓΓΛ'' Η2νΛ4"Λ° Ν+5 °л Λ7 /-ΝΗ Ν=< 0 <Γ 10,03 (с, 1Н), 8,89 (д, 2=1,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 2=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 4,20 (д, 2=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (д, 2=10,9 Гц, 1Н), 3,78 (д, 2=11,3 Гц, 1Н), 3,623,72 (м, 1Н), 3,10 (дд, 2=12,7, 4,1 Гц, 1Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 2,53 (дд, 2=12,9, 2,7 Гц, 1Н), 1.66-1,81 (м, 1Н), 1,44-1,52 (м, 1Н), 1,22 (д, 2=6,2 Гц, ЗН), 1,16-1,31 (м, 1Н), 0,55-0,66 (м, 2Н), 0,28-0,37 (м,2Н); 461,1
55 Р212 ,,φ Ν+5 0 \=7 λ-ΝίΤ Ν=< ο ΛΓ 10,03 (с, 1Н), 8,99 (д, 2=1,2 Гц, 1Н), 8,06 (д, 2=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,34 («, 2=6,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,92 (д, 2=11,3 Гц, 1Н), 3,78 (д, 2=11,3 Гц, 1Н), 3,60-3,72 (м, 1Н), 3,10 (дд, 2=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,53 (дд, 2=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,66-1,83 (м, 1Н), 1,44-1,51 (м, 1Н), 1,22 (д, 2=5,9 Гц, ЗН), 0,74-0,88 (м, 4Н); 447,3
56 Р212 3^ Λ . η2ν ν 1+ ΗΝ / Ρ ό + ω ( ) οφ 10,11 (с, 1Н), 8,99 (д, 2=1,2 Гц, 1Н), 8,25 (д, 2=1,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), [4,97-5,05 та 5,09-5,18 (м, 2НР=49,1 Гц, 1Н)], 4,43-4,73 (м, 2Н), 4,59 (ш с, 2Н), 3,95 (д, 2=10,9 Гц, 1Н), 3,85 (д, 2=10,9 Гц, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,17 (дд, 2=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, 2=12,7, 2,9 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,44-1,57 (м, 4Н), 1,29 (д, 2=6,2 Гц, ЗН); 467,1
- 61 030085
57 Р212 Н2мЛ)Р0 N^5 ΗΝ "А0 о /—N Ύ° Р 10,11 (с, 1Η), 8,99 (д, 4=1,6 Гц, 1Η), 8,25 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), [4,97-5,05 та 5,09-5,18 (м, 4НР=49,2 Гц, 1Н)], 4,44-4,63 (м, 2Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,95 (д, 4=10,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, 4=11,3 Гц, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,17 (дд, 4=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,59 (дд, 4=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,44-1,57 (м, 4Н), 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 467,1
58 Р212 Н ( З^Фф"" η2ν\/Χζ° νΥ ΗΝ Ν-Υ° 0 /=Ν Υ 10,10 (с, 1Н), 9,01 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,62 (т, 4НР=11,9 Гц, 2Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,96 (д, 4=10,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, 4=10,9 Гц, 1Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, 4=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,82 (с1д, 4=12,5, 3,6 Гц, 1Н), 2,59 (дд, 4=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,73-1,87 (м, 4Н), 1,54 (ддд, 4=13,5, 4,1, 2,3 Гц, 1Н), 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 485,1
87 Пример З10 Η Λ / Η2Ν Ν /-ΝΗ 1 Χ -^0 =/ 9,33 (ш с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 6,15 (й, 4=55,3, 4 Гц, 1Н), 4,53 (тд, 4=13,4, 4,1 Гц, 2Н), 4,5-4,7 (д ш С, 2Н), 3,90 (АВ квартет, ЭАВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=40,2 Гц, 2Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,17 (дд, 4=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,59 (дд, 4=12,6, 2,6 Гц, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,2 Гц, ЗН); 442,9
88 Пример 3 3^ Λ X η2ν Ν, /Ф 4 /ч ,Λ Ύ 4 =4 О 07 /,,, г- -,1-П 7ЙЧ (г. -11-П 7 АО !п у-.·-" ν*, /, ι ν'-? \ι4ι 4=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 4,45-4,75 (д ш с, 2Н), 4,33 (т, 4=5,0 Гц, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 4АВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=38,1 Гц, 2Н), 3,78 (т, 4=5,1 Гц, 2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,17 (дд, 4=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,58 (дд, 4=12,6, 2,5 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,0 Гц, ЗН); 436,9
89 Пример З13 „,φϊ νΥ φφ 9,37 (ш с, 1Н), 7,68 (д, 4=2,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,94 (д, 4=2,3 Гц, 1Н), 4,99 (д, 4=2,5 Гц, 2Н), 4,50-4,74 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 4АВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=40,6 Гц, 2Н), 3,68-3,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, 4=12,6, 3,9 Гц, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,49-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, 4=6,0 Гц, ЗН); 416,9
- 62 030085
90 Пример 3 5^ Л X Η2Ν N У /~ΝΗ Л/ ^0 Η ч ς =1 9,42 (ш с, 1Η), 8,30 (с, 1Η), 7,64 (с, 1Η), 4,59 (с, 2Н), 3,89 (АВ квартет, 6АВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=49,6 Гц, 2Н), 3,673,79 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,11-3,21 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,59 (ш д, 6=12 Гц, 1Н), 1,73-1,87 (м, 1Н), 1,49-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, 6=5,9 Гц, ЗН); 423,9
91 Пример 3 „,ф' ΝΑ5 З-Ф 9,34 (ш с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 3,90 (АВ квартет, 6АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=47,6 Гц, 2Н), 3,64-3,80 (м, ЗН), 3,11-3,20 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 1,73-1,87 (м, 1Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,29 (д, 6=5,9 Гц, ЗН); 461,9
92 Пример 89 н2ыфр νΧ °л \ ΝΗ X К 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 10,22 (ш с, 1Н), 7,95 (д, 6=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,93 (д, 4=2,А Гц, 1Н), 6,27 (ш С, 2Н), 5,07-5,12 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 2,86-2,95 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 2Н), 1,86 (т, 6=2,4 Гц, ЗН), 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,16 (д, 6=6,0 Гц, ЗН); 430,9
93 Способ В; Р2 н ч Н2мЛ—° ΝΛ5 °л ) ' С 1,57 минут3; 367,1
94 Пример З10 »,Ар' ΝΛ5 х —/ ν /~ΝΗ \ ζΝΎ \ V \-о 10,40 (ш с, 1Н), 8,33 (ш с, 1Н), 8,23 (д, 6=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,44 (ш д, 6=8 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,53-4,8 (ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 6АВ=11,0 Гц, ΔνΑΒ=33,6 Гц, 2Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 2,58 (ш д, 6=12,4 Гц, 1Н), 1,88 (ш с, ЗН), 1,73-1,87 (м, 1Н), 1,48-1,58 (м, 1Н), 1,28 (д, 6=5,8 Гц, ЗН); 457,9
95 Пример 214 к θΧ Л / Η2Ν N 1\г X Λ-ΝΗ Ν=\ ργΛ?ο Ρ 1 X..... \^ο 15 X 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13), δ 9,50 (ш с, 1Н), 8,10 (тд, 6=2,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,72 (тд, 6=54,5, 0,7 Гц, 1Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,88 (АВ квартет, 6Ав=11,0 Гц, ΔνΑΒ=37,8 Гц, 2Н), 3,673,79 (м, 1Н), 3,14 (дд, 6=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,74-2,84 (м, 1Н), 2,60 (дд, 6=12,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,73-1,88 (м, 1Н), 1,55 (ддд, 6=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,30 (д, 6=6,1 Гц, ЗН); 430,3
- 63 030085
96 Пример З15 н 3^ Л / Η2Ν N °л А ΑΝΗ Ν=\ Ρ Α Α д 9,37 (ш с, 1Η), 7,67 (ш с, 1Н), 7,62 (с, 1Η), 7,14 (τ, 3Ηρ=60,4 Гц, 1Η), 4,4-4,9 (д ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 3АВ=11,2 Гц, ΔνΑΒ=41,7 Гц, 2Н), 3,69-3,78 (м, 1Н), 3,16 (дд, 3=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,762,84 (м, 1Н), 2,59 (дд, 3=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, 3=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, 3=6,2 Гц, ЗН); 442,9
97 Пример 216 А / Η,Ν Ν о у Ανη Ν=/ г 0 Αο Ρ 4 Π"" 4 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13), δ 10,35 (ш с, 1Н), 8,79-8,81 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 6,72 (т, ЗНР=70,9 Гц, 1Н), 4,01 (ш д, 3=11,3 Гц, 1Н), 3,87 (д, 3=11,3 Гц, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 3,19 (дд, 3=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 1Н), 2,62 (дд, 3=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, 3=13, 13, 11 Гц, 1Н), 1,54-1,60 (м, 1Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды), 1,30 (д, 3=6,2 Гц, ЗН); 457,1
ПО 90 η 17 ι ιμκίΜομ о 1 5^ А / η2ν ν 7 ο \Ανη Ν-/ ρ £Α Αν Ρ Η Α -/ 10,32 (ш с, 1Н), 8,18-8,20 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,54 (т, 3НР=71,6 Гц, 1Н), 4,454,85 (д ш с, 2Н), 3,90 (АВ квартет, 3АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=36,0 Гц, 2Н), 3,69о,/9 1м, ιπ), α,ιυ (Дд, и- ι^,υ, ι ц, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, 3=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, 3=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, 3=6,2 Гц, ЗН); 471,0
99 Пример 3 Η ΗΎ и μΑιΑ° 1Ι2>Ν ΙΝ | ΝΑ5 Ανη ρ СА УсА Ρ 10,35 (ш с, 1Н), 8,42 (ш д, 3=2,3 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,69 (ш д, 3=2,3 Гц, 11-П й К7 Г-г ./,.^=714 Гн 11-П А А7. ···/, -Г, XX. ξ., χζΠΓ . XX .../, .,.. 4,81 (д ш с, 2Н), 3,91 (АВ квартет, 3АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=38,3 Гц, 2Н), 3,693,79 (м, 1Н), 3,16 (дд, 3=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,59 (дд, 3=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,54 (ддд, 3=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,29 (д, 3=6,2 Гц, ЗН); 489,9
100 Пример β18,19,2υ нДО ΝΑ3 4 Α Ανη Α -ο ± ρ 10,26 (ш с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,12 (τ, 3ΗΡ=12,4 Гц, 2Н), 3,96 (АВ квартет, дублет в слабом поле является уширенным, 3АВ=11,4 Гц, ΔνΑΒ=69,2 Гц, 2Н), 3,713,81 (м, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 3,20 (дд, 3=12,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,87-2,97 (м, 1Н), 2,65 (дд, 3=12,8, 2,2 Гц, 1Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,31 (д, 3=6,2 Гц, ЗН); 485,2
- 64 030085
101 ΡοοΙηοίβ 21 Н2М-\)Р> N'5 ч__ /—1 Ζ~ΝΗ 0 Λ~Ό N0 10,38 (ш с, 1Н), 8,39 (д, 0=2,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 0=8,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,49 (дд, 0=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,08 (ш д, 0=11,5 Гц, 1Н), 3,88 (д, 0=11,6 Гц, 1Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 3,21 (дд, 0=12,7, 3,8 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,65 (дд, 0=12,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,741,86 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,31 (д, 0=6,2 Гц, ЗН); 445,1
102 Пример 322 Н 3^' Л Η2Ν N КГ и ν''4 \^О Ф =/ 9,40 (ш с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,36 (д, 0НР=47,4 Гц, 2Н), 4,35-4,90 (д ш с, 2Н), 3,88 (АВ квартет, 0АВ=10,9 Гц, ΔνΑΒ=42 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,15 (дд, 0=12, 3 Гц, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2.54-2,62 (м, 1Н), 1,73-1,86 (м, 1Н), 1.50-1,57 (м, 1Н), 1,29 (д, 0=5,9 Гц, ЗН); 425,9
103 Пример З23 24 Л . Η2Ν N Ι+ V > /—ΝΗ Р н -\/О =/ 10,53 (ш с, 1Н), 8,76-8,80 (м, 1Н), 8,35 (д, 0=8,2 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 0=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,5-4,7 (ш С, 2Н), 3,92 (АВ квартет, 0АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=35,4 Гц, 2Н), 3,88 (т, 0НР=12,2 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,18 (дд, 0=12,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,60 (дд, 0=12,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,75-1,88 (м, 1Н), 1,55 (ддд, 0=13, 4, 2 Гц, 1Н), 1,30 (д, 0=6,1 Гц, ЗН); 484,1
104 Пример β10,18,25 М ? ϊ Χ γΛ Р н ^у"' Ч =/ 10,42 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,28 (д, 0=8,5 Гц, 1Н), 7,69-7,78 (м, 2Н), 4,35,7 (д ш с, 2Н), 3,94 (АВ квартет, 0АВ=11,3 Гц, ΔνΑΒ=49,2 Гц, 2Н), 3,693,81 (м, 1Н), 3,19 (дд, 0=12, 3 Гц, 1Н), 2,82-2,93 (м, 1Н), 2,61 (д, 0=12,5 Гц, 1Н), 2,17-2,33 (м, 2Н), 1,73-1,88 (м, 1Н), 1,51-1,61 (м, 1Н), 1,30 (д, 0=6,0 Гц, ЗН), 1,22 (т, 0=7,5 Гц, ЗН); 484,1
105 Пример 104 ,„ф"" °к τΓ 1Н ЯМР (400 МГц, 0030ϋ) δ 7,47 (с, 1Н), 3,84 (АВ квартет, 0АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=23,3 Гц, 2Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 3,03 (дд, 0=12,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,65 (дд, 0=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,58 (ддд, 0=13, 4, 2,5 Гц, 1Н), 1,23 (д, 0=6,1 Гц, ЗН); 379,1
106 Пример З19 Н ч з^Р'^'у""' Η2ΝΛΝ—° Ν^Φ °\\ )=7 /-ΝΗ ξ/φΝ 8,86 (ш с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,4-4,8 (д ш с 2Н), 3,86 (АВ квартет, 0АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=42,6 Гц, 2Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,13 (дд, 0=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,762,84 (м, 1Н), 2,60 (дд, 0=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,74-1,85 (м, ЗН), 1,6-1,7 (м, 2Н, предусматривается; частично перекрывается с сигналом воды),
- 65 030085
1,55 (ддд, 7=13, 4, 2 Гц, 1Η), 1,29 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 378,0
107 Способ В; Р2 Н 8^ Л / ΗοΝ ΝΊ °у λ” У" 1 У =/ 1,30 минут3; 353,1
108 Пример 100 8^ Л . Η2Ν N ΝΟ +ΝΗ Η 1 ч\\ =/ 8,52 (ш с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,37-4,75 (д ш с, 2Н), 3,85 (АВ квартет, 7АВ=1 1.1 Гц, ΔνΑΒ=46,8 Гц, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н). 3,12 (дд, 7=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,822,97 (м, 2Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 2,552,69 (м, ЗН), 2,28-2,41 (м, 1Н), 2,162,28 (м, 1Н), 1,73-1,85 (м, 1Н>, 1,501,58 (м, 1Н), 1,29 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 392,4
109 Пример З18 Η Л / Η2Ν Ν =7 7,94 (ш с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,35-4,85 (д ш с, 2Н), 3,87 (АВ квартет, 7АВ=11,1 Гц, ΔνΑΒ=46,0 Гц, 2Н), 3,67-3,77 (м, 1Н), 3,14 (дд, 7=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,692,78 (м, 1Н), 2,48-2,61 (м, ЗН), 1,982,10 (м, 1Н), 1,74-1,96 (м, 4Н), 1,54 (с, ЗН), 1,49-1,56 (м, 1Н), 1,28 (д, 7=6,2 Гц, ЗН); 381,0
1. В данном случае сочетание амида осуществляли путем взаимодействия Р2 с хлоридангидридом кислоты, который образовался по реакции соответствующей карбоновой кислоты с оксалилхлоридом и Ν,Ν-диметилф ормамидом.
2. Реакция метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилат с бром(фтор)метаном и карбонатом цезия в Ν,Ν-диметилформамиде давала метил 5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксилат; гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом давала необходимую 5-(фторметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту.
3. Условия для аналитической ВЭЖХ. Колонка: Аа1егз АЙапйз С.1С18, 4,6x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент от 5,0 до 95% В, линейной в течение 4,0 мин; скорость потока: 2 мл/мин.
4. Необходимую 5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоновую кислоту могут получать, используя способ Ώ. А. РюйотзЫ е! а1., РСТ Шетайопа!. АррИсайоп, АО 2003093250 А2, Хо+етЬег 13, 2003.
5. Реакция 1-циклобутилэтанона с диэтилоксалатом и натрия этоксидом давала этил 4-циклобутил2,4-диоксобутаноат, который конденсировали с гидразина гидратом, получая этил 3-циклобутил-1Нпиразол-5-карбоксилат. Подвергали воздействию диметилсульфата, получая этил 3-циклобутил-1-метил1Н-пиразол-5-карбоксилат, который гидролизировали с натрия гидроксидом в этаноле, получая необходимую 3-циклобутил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту.
6. Реакция метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилат с 2-бром-1,1-дифторэтан и калия карбонатом давала метил 5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксилат; гидролиз эфира, опосредованный гидроксидом лития, давал необходимую 5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
7. Обработка 1-(хлорметил)-4-метоксибензола азидом натрия была с последующей реакцией с этилпроп-2-иноатом и сульфатом меди(П), получая этил 2-(4-метоксибензил)-2Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат; из данного вещества снимали защиту трифторуксусной кислотой и метиллировали йодметаном в присутствии калия карбоната, получая этил 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат. Гидролиз эфира натрия гидроксидом давал необходимую 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту.
8. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек 7-ена.
9. Реакция, опосредованная гидроксидом калия 5-гидроксипиридин-2-карбонитрила и 2-бром-1,1дифторэтана, давала 5-(2-бром-1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил, который преобразовывали в метиловый сложный эфир путем действия хлорводородом в метанолы и затем гидрогенизировали, получая метил 5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксилат. Гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом давала необходимую 5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
10. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не метоксиламина гидрохлорида.
11. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием 1,8диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ена, а не метоксиламина гидрохлорида.
- 66 030085
12. Соединение Р2 подвергали взаимодействию с 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты с использованием 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида и триэтиламина, с образованием Ы-{2-[(4аК,6§,8аК)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропиран[3,4-Д][1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиразин-2-карбоксамида. Затем подвергали реакции с необходимым спиртом и цезия карбонатом в Ν,Ν-диметилформамиде с последующим снятием защиты бензилоксиламина гидрохлоридом и пиридином в этаноле при повышенной температуре, получая соединение по примеру.
13. После этого Р2 соединяли с 1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой, получая в результате N-{2[(4аК.,6§,8аК.)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-Д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1Н-пиразол-3-карбоксамид, который подвергали взаимодействию с 3-бромпроп-1-ином и калия карбонатом в Ν,Ν-диметилформамиде, получая М{2-[(4аК,68,8аК.)-2-(бензоиламино)-6-метил4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-Д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол3- карбоксамид. Снятие защиты давало пример 89.
14. Преобразование эфира С26 в соответствующий альдегид осуществляли путем восстановления из диизобутилалюминия гидридом с последующим окислением, используя реагент Десса-Мартина. Следующая реакция с (диэтиламино)серой трифторидом давало 4-(дифторметил)-2-[(Е) -2-фенилэтенил]-1,3оксазол, который подвергали воздействию осмия тетроксида и 4-метилморфолин Ν-оксида с последующим добавлением натрия периодата, получая 4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбальдегида. Окисление хлоритом натрия/2-метилбут-2-еном давало необходимую 4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоновую кислоту.
15. Этил 4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат подвергали взаимодействию с гидридом натрия и хлор(дифтор)метаном, получая этил 1-(дифторметил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Гидролиз сложного эфира с лития гидроксидом в водном тетрагидрофуране давал необходимую 1-(дифторметил)4- метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту.
16. Реакция 2-хлор-5-(дифторметокси)пиримидина с цианидом цинка, три (дибензилиденаацетон)дипаладия(О), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и цинковой пылью в Ν,Ν-диметилацетамиде при повышенной температуре давало 5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбонитрил. Данное вещество гидролизировали водным раствором едкого натра, получая необходимую 5-(дифторметокси)пиримидин-2карбоновую кислоту.
17. Обработка метил 5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксилатом с триметилсилилк хлоридом и калия йодидом давала метил 3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-карбоксилатом, который подвергали реакции с натрия хлор(дифтор)ацетатом и цезия карбонатом, получая метил 5-(дифторметокси)-3метилпиразин-2-карбоксилат. Гидролиз эфира лития гидроксидом в водном тетрагидрофуране давал необходимую 5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоновую кислоту.
18. На стадии сочетания амида в данном случае использовали триэтиламин, а не пиридин.
19. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием метиламина, а не метоксиламина гидрохлорида.
20. Реакция 2-бром-5-хлорпиразина с порошкообразной медью и этил бром(дифтор)ацетатом в диметилсульфоксиде давала этил-(5-хлорпиразин-2-ил)(дифтор)ацетат. Востановление до спирта натрия боргидридом в этаноле была с последующим образованием метилового эфира с йодметаном и оксидом серебра (I). Полученный в результате 2-хлор-5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин подвергали взаимодействию с моноксином углерода, 1-пропанолом [(К)-(+)-1,1'-бинафтален-2,2'-диилбис(дифенилфосфан)]палладия(11) хлоридом и триэтиламином, с последующим гидролизом сложного эфира натрия гидроксидом в водном тетрагидрофуране, получая необходимую 5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин2-карбоновую кислоту.
21. Амидное сочетание Р2 с 5-гидроксипиридин-2-карбоновой кислотой осуществляли с 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом, 1Н-бензотриазол-1-олом и триэтиламином. Полученный в результате М{2-[(4аК,6§,8аК.)-2-(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано [3,4-Д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил] - 1,3-тиазол-4-ил}-5-гидроксипиридин-2-карбоксамид подвергали взаимодействию с бромацетонитрилом и калия карбонатом, получая М{2-[(4аК,6§,8аК.)-2(бензоиламино)-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-Д][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5(цианометокси)пиридин-2-карбоксамид; снятие защиты гидразином потом давало пример 101.
22. В данном случае гидрохлоридную соль метил-2-амино-3-гидроксибутаноата использовали в качестве исходного материала, получая метил 2-(дихлорметил)-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4карбоксилат. Обработка натрия метоксид обеспечивала метил 2-(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазол-4карбоксилат, который преобразовывали с использованием общих способов из примера 3, получая необходимую 2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту.
23. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием Обензилгидроксиламина гидрохлорида, а не метоксиламина гидрохлорида.
24. Подвергание действию этил бром(дифтор)ацетата и трет-бутил 5-бромпиридин-2-карбоксилата порошковой медью в диметилсульфоксиде давало трет-бутил 5-(2-этокси-1,1-дифтор-2оксоэтил)пиридин-2-карбоксилат. Восстановление этилового сложного эфира до первоначального спирта осуществляли с натрия боргидридом в этаноле; последующее образование метилового простого эфира с
- 67 030085
йодметаном и оксидом серебра(1) давало трет-бутил 5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2карбоксилат. Обработка трифторуксусной кислотой затем образовывала необходимую 5-(1,1-дифтор-2метоксиэтил)пиридин-2-карбоновую кислоту.
25. Реакция, опосредованная оксидом серебра(1), метил 5-гидроксипиридин-2-карбоксилата с 3бром-3,3-дифторпроп-1-еном обеспечивала метил 5-[(1,1-дифторпроп-2-ен-1-ил)окси]пиридин-2карбоксилат. Олефиновое восстановление с палладием на угле и триэтилсиланом, с последующим гидролизом сложного эфира с использованием гидроксида лития в водном тетрагидрофуране, давала необходимую 5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту.
Таблица 2
Способ получения, структура и физико-химические данные для примеров 59-86
Номер Примера Способ получения; некомерческ ие исходные материалы Структура Мас-спектр т/ζ [М+Н]+ (если не указанно иное)
59 Способ А; Р2 „ф' ΝΛ3 °л )—/ V/ΝΗ ΝγΌ -СРзСООН 408,2
- 68 030085
- 69 030085
66 Способ А; Р2 „,„ф" °л А7 Ν λ ΝΗ (/ А ’СЕзСООН Ν=/ 391,2
67 Способ А; Р2 „Ар' ιΑδ о \=/ АфГ мрЧ · СР3СООН 394,2
68 Способ А; Р2 η2ν\Ρ> ΝΑ8 о \=/ ΛνΓ //А *СР3СООН >Ν 405,2
69 Способ А; Р2 Η2Ν·ζΡ ΐΑδ А И _/-ΝΗ О «СРзСООН 419,2
70 Способ А; Р2 „Ар" ΝΑδ А ' \ +-ΝΗ ^А · СРзСООН 435,2
- 70 030085
71 Способ А; Р2 η2νΛ^Ρ° ΝΛδ о >=/ >-ΝΗ Νθ4 · СР3СООН 408,2
72 Способ А; Р2 Η гЪ""' ΝΛ5 /—! >®~ΝΗ «СР3СООН / Ν 407,2
73 Способ А; Р2 ,,φ' N^5 /-ΝΗ Ν=\ / ‘СРзСООН 407,2
74 Способ А; Р2 Η 5^Ηύ"' н,г?У-л νΑ3 —/ \ λ-ΝΗ Μ, -СРзСООН 394,2
75 Способ А; Р2 +φ°' ΝΑ5 °ν ' >-ΝΗ «СРзСООН Ν I 393,2
76 Способ А; Р2 н2мфр° ΝΛ8 0 )—/ _Φνη Ν' / «СР3СООН Ν I 394,2
- 71 030085
77 Способ А; Р2 η2νΛ®Ρ° ΝΛδ ' /—ΝΗ Ν=\ «СРзСООН 380,2
78 Способ А; Р2 Η2νΛγΟ ΝΛ5 )—' ΝΗ Γ3 · СРзСООН Ρ Ρ 403,2
79 Способ А; Р2 Η 3^' Λ Η2Ν Ν Ο. Φ /-ΝΗ Ν-/ О ‘ср 45 7 3СООН 391,1
80 Пример 312 Η ΓΤυ" Η2Ν^νΦ^° ΝΑ5 Ν, / Ν Α 418,9
81 Пример 4 3^ Λ . Η2Ν Ν Ν' Ο > С1 Η ч -\^,0 =7 426,8
- 72 030085
82 Пример 4 I Л X Η2Ν N °ф Ν=\ О ' <г Ч ч ^χ° ч =7 НС1 430,9
83 Пример 4 н 5^4 н2мЛЛ рр ф ч5 4 428,8
ГУ ф А
84 Пример 413 н Л XΗ2Ν N |\г УР ^Х° ч5 4 418,9
· нсоон Ν' А
85 Пример 41 5^ Л X Η2Ν N Ν' чи Н У =7 418,9
НСООН
86 Пример 4 Др' ΝΑ5 Д X 421,8
1. В данном случае окончательное снятие защиты осуществляли с использованием гидразина в этаноле, а не метоксиламина гидрохлорида.
2. Метил 1Н-пиразол-4-карбоксилат подвергали взаимодействию с циклопропилбороновой кислотой и ацетатом меди(П) с образованием метил 1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксилат, который гидролизировали гидроксидом лития, получая 1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту.
3. Реакция метил 1Н-пиразол-3-карбоксилат с калия циклопропил(трифтор)боратом и ацетатом меди(П) давала метил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат, который гидролизировали гидроксидом лития, получая необходимую 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту.
Биологические анализы
Безклеточный анализ ВАСЕ1: β-секретаза (ВАСЕ) является одним из ферментов, участвующих в образовании амилоидного β-пептида, найденного в амилоидных бляшках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Данный анализ измеряет ингибирование β-секретазного фермента, поскольку он отщепляет ненативный пептид.
Синтетический субстрат АРР, который может быть отщеплённым с помощью β-секретазы, имеющий Ν-конечный биотин, и давать флуоресценцию путем ковалентного присоединения Огедоп Огееп в остатке цистеина, используется для анализа активности β-секретазы в присутствии или отсутствие ингибиторных соединений. Субстрат представляет собой биотин-ОЬТ№КТЕЕКЕК¥ЛЕУЕРК-С[Огедоп Огееп]КК-ОН. Фермент ВАСЕ1 представляет собой аффинный очищенный материал из клеток кондиционированной среды СНВ-К1, которые были трансфицированы с растворимым ВАСЕ конструктом (ВАСЕ1йе11аТМ96Н1к). Соединения инкубируют по 1/2 1од кривой доза-ответ от верхней концентрации
- 73 030085
100 мкм с ВАСЕ1 ферментом и биотинилированным флуоресцентным пептидом в 384-луночных черных планшетах (ТЬегшо 8с1епЦйс # 4318). ВАСЕ1 находится в конечной концентрации 0,1 нМ с конечной концентрацией пептидного субстрата 150 нМ в реакционном объеме 30 мкл буфера для анализа [100 мМ ацетата натрия, рН 4,5 (доводили до рН с помощью уксусной кислоты) и 0,001% Т\уееп-20|. Планшеты накрывают и инкубируют в течение 3 ч при температуре 37°С. Реакцию останавливают добавлением 30 мкл 1,5 мкм стрептавидина (Иегсе, # 21125). После 10-минутного инкубирования при комнатной температуре планшеты считывают на РегктЕ1шег Επνΐδΐοπ для поляризации флуоресценции (Ех485 нм/Ет530 нм). Активность β-секретазного фермента детектируется с изменением поляризации флуоресценции, возникающий, когда субстрат расщепляется ферментом. Инкубирование в присутствии ингибиторного соединения демонстрирует специфическое ингибирование β-секретазного ферментативного расщепления синтетического субстрата АРР.
Таблица 3
Биологические данные и названия ШРЛС для примеров 1-109
Номер Примера Безклнточный анализ ВАСЕ1 1С5о (мкм)а Название по ΙΙΙΡΑΟ
1 0,041ь Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
1 НС1 0,031ь /\/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль
2 0,073ь Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3~тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамид
3 0,007ь Л/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
4 0,009ь Л/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -(дифторметил)-1 И-пиразол-З-карбоксамид
5 0,022ь ЛЦг-^аЯбЗ.ЭаРЕг-амино-б-метил^ДаДбтетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-цианопиридин-2-карбоксамид
6 0,004ь Л/-{2-[(4а#,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а ,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}4-хлор-1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
7 0,033ь /\/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-хлорпиридин-2-карбоксамид
7 · НС1 0,019 Л/-{2-[(4а/?, 65,8а Р)-2-ам ино-6-метил-4,4а, 5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-хлорпиридин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль
8 0,011ь Л/-{2-[(4аЯ,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
9 0,189ь Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-фторпиридин-2-карбоксамид
10 0,536 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-Ц][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метоксипиразин-2-карбоксамид
11 0,315 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамид
12 0,280 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-Ц][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамид
13 0,090 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-фтор-3-метилпиридин-2-карбоксамид, формиатная соль
14 0,866 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/Т)-ип]-1,3-тиазол-4-ил}4-фторбензамид, формиатная соль
- 74 030085
15 0,145ь Л/-{2-[(4аЯ65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид
16 0,193 Л/-{2-[(4а/:?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид, формиатная соль
•17 ι ι η лсл υ,νυπ /\/-{2-[(4аК,65,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6твтиоги пплпипоилП А /~ЛГ 4 о ι л о /Я А-Л_ м л1_4 Έτυοοη п_А_1Л п\_ ι С ι реп пДрм! ιπ^απυ^,-τ·^ ι ,ι ηαοΐΊπ να^νι ι/_гм ι]— ι ι педомд ι ~г г» / 5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
18 0,153 Л/-{2-[(4аЯ,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}3,5-дифторпиридин-2-карбоксамид
19 0,259 /\/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метоксипиридин-2-карбоксамид
20 0,108ь /\/-{2-[(4аЯ65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
21 0,106 Л/-{2-[(4а#,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}4-(дифторметокси)бензамид
22 0,013 Л/-{2-[(4а/?,63,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(бут-2-ин-1-илокси)пиразин-2-карбоксамид
23 1,00 Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4μ п\пип<аолплГ4 ^_о1тлгмл пии_Э_1/оп^л1/гоиы η гм ι/ι ιπρ««?νΜ !П|^г1,Цг1П~^^г\а^у\^ч^г\ч*а1У1Г1|Ц
24 0,081 Л/-{2-[(4аК,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-<У][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-1 /7-пиразол-З-карбоксамид
25 0,074 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
26 0,068 Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(фторметокси)пиридин-2-карбоксамид
27 1,31 Л/-{2-[(4а£?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
28 0,647 Л/-{2-[(4аЯ,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а ,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4ил}пиразин-2-карбоксамид
29 1,99 Л/-{2-[(4аР,65,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-£/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
30 2,16 Λ/_/9_ΙΥΛα Д? β С Яа£Л_Э_оилмип_А_иют-1лп_Л Λα β β_ тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4ил}пиридазин-3-карбоксамид
31 3,82 /\/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-циклопролил-1,2-оксазол-3-карбоксамид
32 1,40е /\/-{2-[(4а/?,68,8аР)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная соль
- 75 030085
33 34,1 Л/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -циклобутил-1 А7-имидазол-4-карбоксамид
34 1,48 Л/-{2-[(4аР,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}З-циклобутил-1-метил-1/7-пиразол-5-карбоксамид
35 5,86 Л/-{2-[(4аР?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/1[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид
36 1,41 Л/42-И4яР 65 8я/?1-2-амино-6-метил-4.4а.5 6тетрагидропирано[3,4-сГ|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-карбоксамид
37 0,485 Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид, формиатная соль
38 0,145 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-метил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
39 0,369 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}З-етил-1-метил-1/7-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
40 0,134 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
41 0,364 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-сУ][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1,3-диметил-1/7-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
42 0,341 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
43 0,435 Л/-{2-[(4аР?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамид, трифторацетатная я соль
44 0,165 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-и][1,3]тиазин-8а(8г7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(1,1-дифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид
45 0,023ь /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид
46 0,320 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-сГ|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метокси-3-метилпиразин-2-карбоксамид
47 0,101 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоксамид
48 0,232 /\/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}6-(дифторметокси)пиридин-3-карбоксамид
49 0,103 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
50 0,189 Л/-{2-[(4а/?, 65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
- 76 030085
51 0,098 Л/-{2-[(4аЯ,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с!][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид
52 0,091 /У-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид
53 0,065 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
54 0,161 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(циклопропилметокси)пиразин-2-карбоксамид
55 0,519 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(циклопропилокси)пиразин-2-карбоксамид
56 0,360 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-{[(2Р)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамид
57 0,372 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-{[(25)-2-фторпропил]окси}пиразин-2-карбоксамид
58 0,161 Л/-{2-[(4а^?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(2,2-дифторпропокси)пиразин-2-карбоксамид
59 0,740 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
60 3,84 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-З-(трифторметил)-1 /-/-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
61 1,83 Л/-{2-[(4аР,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -(пропан-2-ил)-1 Н-имидазол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
62 9,69 /\/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
63 3,94 Л/-{2-[(4аР?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-1 /-/-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
64 2,62 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(1[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метил-1,2-оксазол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
65 51,0 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-сГ|[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-метил-5-(2-метилпропил)-1А7-пиразол-3-карбоксамид, трифторацетатная я соль
66 0,575 Л/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4ил}пиримидин-4-карбоксамид, трифторацетатная я соль
67 5,04 /\/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}З-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная я соль
68 2,11 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-метилпиразин-2-карбоксамид, трифторацетатная я соль
- 77 030085
69 6,20 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5,6-дигидро-4/7-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамид, трифторацетатная соль
70 10,4 /\/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/|[1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-метил-3-(пропан-2-ил)-1/7-пиразол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
71 9,26 /\/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
72 7,48 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -этил-1 /-/-пиразол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
73 12,4 /\/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1,5-диметил-1 /7-пиразол-З-карбоксамид, трифторацетатная соль
74 4,56 Л/-{2-[(4а/?,68,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-<7][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил-1 /7-1,2,4-триазол-5-карбоксамид, трифторацетатная соль
75 18,2 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-метил-1/7-имидазол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
76 28,1 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано(3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-метил-1 /7-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, трифторацетатная соль
77 0,777 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а ,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1,2-оксазол-З-карбоксамид, трифторацетатная соль
78 1,49 /\/-{2-[(4а/?, 65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а, 5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}3,3-дифторциклобутанкарбоксамид, трифторацетатная соль
79 1,08 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4ил}пиримидин-2-карбоксамид, трифторацетатная соль
ОЛ ου о г\·^ о,и ι /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6ιθίμβι идрОлирами[3,4-и][ ι ,3]|ИаЗИН-оа^ог7;-Ил]- ι ,ο-ι йаЗил-^-Ил/1 -циклопропил-1 /7-пиразол-4-карбоксамид
81 3,38 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-хлор-1-метил-1/7-пиразол-З-карбоксамид
82 1,08 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-цикпопропилпиразин-2-карбоксамид, гидрохлоридная соль
83 0,671 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-<7][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -(дифторметил)-1 /7-пиразол-4-карбоксамид
84 1,66 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -циклопропил-1 /7-пиразол-З-карбоксамид, формиатная соль
85 4,24 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-циклопропил-1/7-пиразол-5-карбоксамид, формиатная соль
86 16,2 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-</][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
- 78 030085
87 0,398 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -(2,2-дифторетил)-1 /-/-пиразол-3-карбоксамид
88 0,418 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-(2-метокс1етил)-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
89 0,017 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/)[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
90 0,175 Л/-{2-[(4а#,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
91 0,215 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-сО[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}2-(2,2,2-трифторетил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
92 0,082 Л/-{2-[(4а/?,65,8аЯ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-Ц][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-(бут-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
93 0,376 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4ил}циклобутанкарбоксамид
94 0,018 Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8А7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамид
95 0,075 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с1][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3--тиазол-4-ил}4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамид
ОС 30 η ппп Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6ι с ι рсн идри( 1Ирапи[о,**-иц ι ,ο] ι ι ,ο-1 исмил-ч-ид)1 -(дифторметил)-4-метил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид
97 0,177 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/7)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамид
98 0,033 Л/-{2-[(4аЯ,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид
99 0,025 /\/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(|[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
100 0,220 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Й)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид
101 0,447 Л/-{2-[(4аР?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8/-/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамид
102 0,012 /\/-{2-[(4аР?,65,8а/:?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с(][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}ι νρπνις? ι κυι/-4-»-ινΐϋ ι гм ι- ι ,υ-νι\υαουι ι—τ-ι\αμννι\ναινιιπ^
103 0,282 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с0[1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(1,1 -дифтор-2-метокс1етил)пиридин-2-карбоксамид
104 0,308 Л/^-^а^бЗ.За^-г-амино-б-метил^Ла.б.бтетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамид
105 0,085 Л/-{2-[(4а/?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4ил}бицикло[1,1,1 ]пентан-1 -карбоксамид
106 107 108 0,348 0,475 0,094 /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1-цианоциклопропанкарбоксамид /\/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4ил}циклопропанкарбоксамид Л/-{2-[(4аР?,65,8аР?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Л/)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -цианоциклобутанкарбоксамид
109 0,461 Л/-{2-[(4а/?,65,8а/?)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6тетрагидропирано[3,4-с/][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}1 -метил циклобутанкарбоксамид
a. Уведомленные значения 1С50 представляют собой среднее геометрическое из 2-4 измерений, если не указано иное.
b. Уведомленные значения 1С50 представляют собой среднее геометрическое из >5 измерений.
c. Значение 1С50 составляет от одного определения.
- 79 030085
Следующие биологические анализы использовались для получения биологических данных, как это предусмотрено в табл. 4-6, приведенных ниже.
Безклеточный анализ ВАСЕ1: β-секретаза (ВАСЕ) является одним из ферментов, участвующих в образовании амилоидного β-пептида, найденного в амилоидных бляшках пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Данный анализ измеряет ингибирование β-секретазного фермента, поскольку он отщепляет ненативный пептид.
Синтетический субстрат АРР, который может быть отщеплённым с помощью β-секретазы, что Νконечный биотин и давать флуоресценцию путем ковалентного присоединения Огедоп Сгееп в остатке цистеина, используется для анализа активности β-секретазы в присутствии или при отсутствие ингибиторных соединений. Субстрат представляет собой биотин-ОЬТ№КТЕЕКЕК¥ЛЕУЕРК-С[Огедоп Сгееп]КК-ОН. Фермент ВАСЕ1 представляет собой аффинный очищенный материал из клеток кондиционированной среды СНО-К1, которые были трансфицированы с растворимым ВАСЕ конструктом (ВАСЕ1йеИаТМ96Шз). Соединения инкубируют по 1/2 1од кривой доза-ответ от верхней концентрации 100 мкм с ВАСЕ1 ферментом и биотинилированным флуоресцентным пептидом в 384-луночных черных планшетах (ТЬегто δ^ηΙίΓχ # 4318). ВАСЕ1 находится в конечной концентрации 0,1 нМ с конечной концентрацией пептидного субстрата 150 нМ в реакционном объеме 30 мкл буфера для анализа [100 мМ ацетата натрия, рН 4,5 (доводили до рН с помощью уксусной кислоты) и 0,001% Ттееп-20]. Планшеты накрывали и инкубировали в течение 3 ч при температуре 37°С. Реакцию останавливали добавлением 30 мкл 1,5 мкм стрептавидина (Р1егсе, # 21125). После 10-минутного инкубирования при комнатной температуре планшеты считывали на РегкшЕ1тег ЕпУ1зюп для поляризации флуоресценции (Ех485 нм/Ет530 нм). Активность β-секретазного фермента детектируется с изменением поляризации флуоресценции, возникающей при расщеплении субстрата ферментом. Инкубирование в присутствии ингибиторного соединения демонстрирует специфическое ингибирование β-секретазного ферментативного расщепления синтетического субстрата АРР.
зΑРРβ цельноклеточным анализ (АСА): зΑРРβ, продукт первичного расщепления ВАСЕ1, определяли в Н4 человеческих нейроглиомных клетках надэкспресирующего немутантного типа человеческого АРР695. Клетки обрабатывали в течение 18 ч соединением в конечной концентрации 1% ДМСО. Уровни зΑРРβ измеряли с помощью ЕЬКА с захватом АРР с Ν-конечным антителом (АГПп11у ВюКеадеШз. ОМА1-03132), немутантного типа зΑРРβ-специфического репортерного антитела р192 (Е1ап) и третичного антикроличьего-НКР (СЕ НеаИЬсаге). Колориметрическую реакцию считывали с помощью ЕпАзюп (РегкшЕ1тег) планшетного ридера.
Соотношение связывания ВАСЕ2/ВАСЕ1: анализы связывания ВАСЕ1 и ВАСЕ2 измеряли связывание β-сайта протеин-предшественника амилоида-расщепляющего фермента (ВАСЕ) как уменьшение импульсов радиолиганда, связанного в сцинтилляционном анализе сближения ^РА). Используя ингибитор связывания сайта активности радиоактивно меченных низкомолекулярных ВАСЕ и сырые НЕК клеточные мембранные препараты надэкспресирующего полнодлинного ВАСЕ1 или ВАСЕ2, связывание фермента с помощью исследуемого соединения контролировали как уменьшение конкретных импульсов, связанных с рН 6,0. Полнодлинные человеческие ВАСЕ1 или ВАСЕ2, надэкспресированные в НЕК клетках, были получены учеными РШег. Замороженную стоковую клеточную пасту подвергали реакции в 50 мМ натрий-ацетатном буфере (рН 6,0), содержащий 3Н (4аК,6К,8аδ)-8а-(2,4-дифторфенил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-4,4а,5,6,8,8а-гексагидропирано[3,4-й][1,3]тиазина-2-аминного лиганда, δРΑ-шарики и от 60 мкМ до 600 пМ исследуемого соединения в анализе объемом 27 мкл. Планшет с соединениями также содержал положительные (ингибитор ВАСЕ) и отрицательные (ДМСО) контрольные лунки. Связывание проводили при комнатной температуре в течение 30 мин и затем планшеты считывали на планшетном ридере ТпЬих МюгоЪе1а для определения числа связанных импульсов. Необработанные данные превращали в процентный эффект по сравнению с положительными и отрицательными контрольными лунками и концентрации соединения и значение % эффект для исследуемых соединений наносили на график, чтобы определить 50%-ный эффект ^С50) по уравнению с четырьмя параметрами логистическая доза-ответ.
Условия общего багаточкового анализа коктейля ΌΌ! ^50: стандартные маркерные активности субстратов инкубируют с объединенным микросомом печени человека (НЕ-МШ-ИЦ) в присутствии ХАЭРН (1,2 ммоль) в 100 мМ КН2РО4, рН 7,4, содержащий 3,3 ммоль МдС12 при 37°С. Объем инкубирования составляет 0,1 мл с использованием 384-луночного планшетного формата. Концентрации микросомального протеина (0,1 мг/мл) и концентрация 450 (0,035 мкМ) использовали для каждого зонда субстрата при следующих концентрациях [такрин (1А2) 2 мкМ; диклофенак (2С9) 5 мкМ; декстрометорфан (2Ό6) 5 мкМ; мидазолам (3А4) 2 мкМ; таксол (2С8) 5 мкМ; δ-мефенитоин (2С19) 40 мкМ]. Концентрации субстрата находятся вблизи значений Кт, которые ранее были определены, и время инкубирования выбирается на основе определений скорости реакции линейности. Каждое исследуемое соединение/прототипы ингибиторов исследовали в диапазоне концентраций 0-30 мкМ в трех экземплярах, в конечной концентрации наполнителя растворителя 0,9% ацетонитрила и 0,1% ДМСО конечная. Инкубиванне инициируют добавлением ХАЭРН. В конце инкубационного периода добавляют растворитель
- 80 030085
прекращения, содержащий внутренний стандарт, останавливающую инкубационную смесь центрифугируют для осаждения микросомального протеина. Образцы непосредственно впрыскиваются в ВЭЖХ/МС/МС систему. Рабочая станция Вютек РХ используется для обработки жидкости и проб инкубирования.
Рдр субстрат МИК1 Ег: соотношение МИК1 Ей1их (МИК Ег) от МОКГ-трансфицированных МИСК линии клеточной линии представляет собой отношение проницаемости, Рарр ВА/АВ. Процедуру использовала Репд, В.; МШк, 1В; ОауШкоп, КЕ; Мпе1ек, КЕ ^аη^кζе№кк^, 18; ТгоиПпап. ΜΌ; бе Могат, БМ Ιη νίίτο Р-д1усорго1еш аккаук ίο ргебю!1Не ίη νίνο иНегасбопк о£ Р-дКсоргоЮт χνίΐΐι бгидк ίη 1Не сейга1 пегуоик кукίет. Эгид ΜеίаЬ. Отрок. 2008, 36, 268-275.
Анализ "открытие-закрытие" ЬЕКС: все испытания проводили в клетках СНО, трансфицированных с геном ЬЕКС, приобретенных в МбЬроге (РгесшЮЫ ЬЕКС-СНО рекомбинантная клеточная линия СУЬ3038). Клеточную линию выращивали в ИМЕМ/Р-12, О1и1аМАХ™ с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% пенициллина-стрептомицина, 1% генетицина и 1% буферного раствора 1М НЕРЕБ и поддерживали при температуре приблизительно 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% углекислого газа. Клетки пересевали каждые 3-5 дней на основе конфлуэнтности. В день эксперимента, 50-80% конфлуэнтности клетки собирали из культуральной колбы объемом 175 см2 с использованием ОеЮсЬт™. После 10 мин действия ОеЮсЬт™ при 37°С клетки центрифугировали в течение 1 мин на 1000 об/мин. Супернатант удаляли и клеточную пелету восстанавливали в 5-8 мл бессыворотковой среде с 2,5% 1М НЕРЕБ, размещенных на Ск11ггег™ и давали восстановиться. После ~30-минутного периода восстановления были начаты эксперименты.
Регистрации калий-канального тока ЬЕКС и данные анализов: ЬЕКС ток выявляли и записывали с использованием автоматизированной системы Сра1сЬ НТ™14. Взвешенные клетки в СкЬггег™ были перенесены в 48 отдельных камер регистрации на Ср1а1е 48™, содержащие внеклеточный физиологический раствор регистрации, состоящий из (в мкМ) 132 ЫаС1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1,2 МдС12, 10 НЕРЕ8, 11,1 глюкозы, и регулировали рН до 7,35±0,1 с помощью ЫаОН. Внутриклеточный солевой раствор для регистрации состоял из (в мкМ) 70 КР, 60 КС1, 15 ЫаС1, 5 ЕОТА, 5 НЕРЕ8, и регулировали рН до 7,2±0,1 с помощью КОН. Мембранные токи регистрировали при комнатной температуре. ЬЕКС ток получали из исходного потенцииала -80 мВ с шагом напряжения до +30 мВ в течение 1 с, с последующим наклоном назад до -80 мВ при 0,55 мВ/мс. Исследуемые импульсы были доставлены на частоте 0,25 Гц. Исследовалось в 4 различных концентрациях на каждой клетке, каждое влияние длилось 5 мин или до тех пор пока наблюдались равновесные эффекты. В отдельной серии экспериментов полные отношения зависимости ответа от концентрации были определены для положительного контроля, цизаприд, и 1С50 были уведомлены в данном исследовании. Используя программное обеспечение БорЫон Сра1сЬ для анализа измеряли амплитуду пика внешнего ЬЕКС тока при реполиризационном наклоне. Амплитуда тока определялась как среднее из 5 последних пиков тока при каждом условии обработки. Процент ингибирования определяли как соотношение тока, измеренного в стационарном состоянии в присутствии соединения, исследуемого (1исслед-выбор) в зависимости от контрольного тока (1контроль), и выражается как% ингибирования = 100 - Когда это возможно, кривую зависимости ответа от концентрации наносили на
график, и данные были установлены с помощью программного обеспечения Сра1сЬ для определения 1С50. Р <0,05 считалось статистически значимым.
Анализ инкубирования О8Н: исследуемое соединение (10 мкМ в ДМСО) инкубировали с Ьглутатионом (50 ммоль, полученного в 100 мМ калий фосфатном буфере) при 37°С в течение 4 ч, а затем анализировали, используя ВЭЖХ-УФ/МС/МС без удаления продукта. ТЬегто Ассе1а ВЭЖХ и Уе1ок Рго ОгЬЬгар Е1Ье (8/Ν: 8Ν05189Β), работающие в положительном режиме с источником напряжения 3,5 кВ с данными зависимой обработки. ВЭЖХ с РИе^те^х КтеЮ.х С18, 1,7 мкм, 2,1x100 мм. Колонка (Р/Ν: 00Ό-4475-ΑΝ), 5% ацетонитрил/95% 0,1% муравьиной кислоты в течение 0,5 мин, затем 7,0 мин с линейным градиентом до 40% ацетонитрила/60% 0,1% муравьиной кислоты, 400 мкл/мин, температура колонки 45°С. Назначение продукта было основано на высокой разрешающей способности фрагментации масс-спектрометра.
Альтернативно, образование О8Н аддуктов основывалось на экспериментах идентификации метаболита в гепатоцитах человека с использованием процедур, известных квалифицированному специалисту в данной области.
Табл. 4-6 ниже предоставляют биологические данные для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45, а также соединений-сравнений 1-7. Соединения-сравнения 1-3 представляют собой новые соединения, в то время как соединения-сравнения 4-7 представляют собой соединения из примеров 58, 64, 42 и 6 из патента США 8198269 и могут быть получены, как описано в указанном документе.
Табл. 4 ниже предоставляет данные ВАСЕ1 бесклеточного 1С50, кАРР(’) цельноклеточного 1С50 и соотношение связывания ВАСЕ2/ВАСЕ1 для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнений 1-7, чьи структуры являются приведенными ниже. Данные получали с использованием анализов бесклеточного ВАСЕ1, цельноклеточного кАРР(’) и соотношение ВАСЕ2/ВАСЕ1, как описано в данном документе выше.
- 81 030085
Соединение-сравнение 3 Соединение-сравнение 4 Соединение-сравнение 5 Соединение-сравнение 6 Соединение-сравнение Пр.58 11$ 8198269 Пр.64 195 8198269 Пр.42 115 8198269 Пр. 6 115 8198269
Таблица 4
Соединение ВАСЕ1 Безклеточный 1С50 δΑΡΡβ Цельноклеточный 1С50 ВАСЕ2/ВАСЕ1 Соотношение связывания
Пример 1 41 нМ 5 нМ 27,9
Пример 2 73 нМ 7 нМ 25,8
Пример 7 33 нМ 4 нМ 3,8
Пример 45 23 нМ ЗнМ 6,4
Соединение-сравнения 1 > 100 мкМ 13,6 мкМ 0,5
Соединение-сравнения 2 43 нМ 1 нМ 2,9
Соединение-сравнения 3 ЗнМ < 1 нМ Νϋ
Соединение-сравнения 4 (Пр. 58 υδ 8198269) 9 нМ < 1 нМ 2,1
Соединение-сравнения 5 (Пр. 64 из 8198269) 19 нМ 2 нМ 3,1
Соединение-сравнения 6 (Пр. 42 из 8198269) 6 нМ <1 нМ 1,0
Соединение-сравнения 7 (Пр. 6 из 8198269) 1 нМ < 1 нМ 1,0
Накопление и агрегация амилоидных-β (АЦ) пептидов, как полагают, является одним из основных причин болезни Альцгеймера (БА), которая является наиболее распространенной причиной снижения когнитивной способности в пожилом возрасте.1 АО патологии характеризуются наличием внеклеточных бляшек в гиппокампе и кортикальных отделах головного мозга, сопровождающиеся потерей внутринейрональных нейрофибриллярных клубков и больших нейронов.2 Λβ, основной протеиновый компонент амилоидных бляшек, получают в результате последовательного расщепления интегрального мембранного протеина типа I, амилоидного протеина-предшественника (АРР), с помощью двух протеаз: ВАСЕ1 и γсекретази.3 Протеолитическое расщепление АРР ВАСЕ1 членом семейства аспартилпротеазных ферментов происходит внутри эндосом при низком рН, генерируя растворимый Ν-конечный эктодомен АРР (δΑΡΡβ) и С-конечный фрагмент (С99).4 Дальнейшее расщепление мембраносвязанного С99 фрагмента с помощью γ-секретазы высвобождает различные виды АЦ пептида, из которых АЦ40 и АЦ42 являются преобладающими формами.5 Определение эффективности ВАСЕ1 в бесклеточном анализе поляризации флуоресценции (ВАСЕ1 безклеточный) и цельноклеточном анализе (ВАСЕ1 \\’СА) в Н4 клетках человека нейроглиомы измерения δΑΡΡβ показаны в табл. 4. Квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что различные форматы анализа являются доступными для измерения ингибирования ВАСЕ1. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что приемлемая эффективность ингибирования ВАСЕ1 для жизнеспособного потенциального лекарственного средства, как правило, менее 100 нм как в без клеточном, так и цельноклеточном анализах. Неожиданно, существует значительная разница между тиазолом, содержащим соединения, по отношению к региоизомерному положению амидного линкера. Например, соединения примеров 1, 2, 7 и 45 демонстрируют сильное ингибирование ВАСЕ1, в то время как соединение-сравнение 1 является неожиданно и внезапно >1000 раз менее активным в ВАСЕ1, ясно показывая критичность, что положение амидного замещения в тиазоле влияет на ВАСЕ1 эффективность соединений.
Селективность относительно ингибиторов ВАСЕ1 против связанных аспартил-протеазами является важным фактором для определения потенциальной безопасности для жизнеспособного кандидата в ле- 82 030085
карственное средство.6 Связанные аспартил-протеазы ВАСЕ2, как недавно сообщалось, влияют на пигментацию в клеточных и ш νί\Ό моделях. Например, ВАСЕ2 обрабатывает пигментный клеточноспецифический меланоцитарный протеин (РМЕБ), который, как полагают, играет определенную роль в меланогенезе.7 Соотношение селективности ингибирования ВАСЕ2 к ВАСЕ1 определяли, используя соотношение Кб0 из соответствующих анализов связывания, как показано в табл. 4. Неожиданно, но существовало значительное улучшение селективности относительно ВАСЕ1 над ВАСЕ2 для примеров 1, 2 и 45 по отношению к соединениям-сравнениям с 4 по 7, которые представляют собой соединения из примеров 58, 64, 42 и 6 из патента США № 8198269. Квалифицированному специалисту в данной области техники будет очевидно, что эффективность влияет на селективность относительно ВАСЕ2 по отношению к изменениям пигментации кожи в клинических испытаниях на людях.
Табл. 5 ниже предоставляет данные о НБМ С1т1, СУР2О6 Кб0 и аддукта глутатиона (0811), что наблюдается для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнений 1-7, чьи структуры представлений! ниже. Данные получали с использованием анализов общего многоточечного коктейля 00! Кб0 и анализов инкубирования О8Н, как описано в данном документе выше.
Таблица 5
Соединение НЬМ СЫп! СУР2О6 1С50 а Адукт СЗН, который наблюдается®
Пример 1 <8 мл/мин/кг >30 мкМ Негативный
Пример 2 <8 мл/мин/кг >30 мкМ Негативный
Пример 7 <8 мл/мин/кг >30 мкМ Негативный
Пример 45 <8,7 мл/мин/кг >30 мкМ Негативный
Соединение-сравнения 1 <8 мл/мин/кг 14% ϊηΚ @ 3 мкМ Не определялось
Соединение-сравнения 2 22,9 мл/мин/кг < 30 нМ Не определялось
Соединение-сравнения 3 19,8 мл/мин/кг < 30 нМ Не определялось
Соединение-сравнения 4 (Пр. 58 и5 8198269) 8,3 мл/мин/кг 65 нМ Не определялось
Соединение-сравнения 5 (Пр. 64 из 8198269) <8 мл/мин/кг <10% ίηή @ 3 мкМ Положительный
Соединение-сравнения 6 (Пр. 42 из 8198269) < 12,8 мл/мин/кг < 30 нМ Не определялось
Соединение-сравнения 7 (Пр. 6 из 8198269) 34,4 мл/мин/кг < 30 нМ Не определялось
а СУР2О6 ингибирование получали путем измерения ингибирования метаболизма 5 мкМ декстрометорфана в обьединенном ИРМ (11Е-МЕХ-102);
Ь инкубирование с глутатионом (50 мМ) при 37°С в буфере в течение 4 ч или эксперименты по идентификации метаболита в гепатоците человека.
Печени клиренс ингибиторов ВАСЕ1 является важным фактором для отбора жизнеспособных кандидатов в лекарственные средства. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидным негативное влияние более высокого клиренса соединений на прогнозируемую дозу человека и режим дозирования у человека. В общем, соединения с низким клиренсом (С1т1 <8 мл/мин/кг) в микросомах печени человека является более желательным, чем более высокий клиренс соединений (С1т1 >15 мл/мин/кг). Из данных, приведенных выше, квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45 каждое имеет преимущественно низкий печеночный профиль клиренса С1нЛ <8 мл/мин/кг. Низкие значения печеночного клиренса, продемонстрированные соединениями из примеров 1, 2, 7 и 45, должны обеспечивать приемлемые дозировки и режимы дозиро- 83 030085
вания для использования данных соединений в организме человека.
Ингибирование СУР-Р450з повышает риск развития клинических взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство (ΏΏΙδ). Например, ингибирование СУР2Э6 вызывает особое беспокойство из-за возможности нарушений на основе ΏΏΙδ.8 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно стремление устранить способность подавлять СУР2И6 в жизнеспособном клиническом кандидате. Как показано в табл. 5, примеры 1, 2, 7 и 45 демонстрируют 1С50з >30 мкМ относительно ингибирования СУР2И6 по сравнению с соединениями-сравнениями 2, 3 и соединениями-сравнениями 4, 6 и 7 (соединения из примеров 58, 42 и 6 с ИЗ 8198269), которые демонстрируют 1С50з <100 нм. Из данных, приведенных выше, квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45, каждое, имеет преимущественно низкий ингибиторный профиль СУР2И6, и, таким образом, данные соединения минимизируют риск ϋϋΙδ, который может возникнуть в результате ингибирования такого СУР-450 изофермента у пациента.
Потенциальная клиническая гепатотоксичность или индуцированное лекарственным средством поражение печени (ИЮ) является одной из основных причин для изъятия соединений с рынка.9 Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что биоактивации или ковалентное связывание соединений с протеинами является потенциальным механизмом гепатотоксичности. Общий анализ для понимания влияния ковалентного связывания представляет собой мониторинг образования аддуктов глутатиона (СЗН). Для примеров 1, 2, 7 и 45 в табл. 5 образование аддуктов СЗН не было детектируемым в следующей идентификации метаболита в гепатоцитах человека. Это является преимуществом, поскольку это указывает на то, что соединения из примеров 1, 2, 7 и 45 не представляют собой соединения, которые могли бы привести к потенциалу для глутатион-аддукт индуцированного механизма гепатотоксичности. Однако инкубация соединения-сравнения 5 (например, 64 из ИЗ 8198269) в микросомах печени человека в присутствии СЗН показала образование химических аддуктов, имеющих потенциал, чтобы привести к ЭШ.
Табл. 6 ниже приводит данные КЕКС 1С50, Рдр субстрат М0К1 Ег и рКа, а также определение для анилин-стркутурных изменений и для соединений из примеров 1, 2, 7 и 45 и соединений-сравнений 1-7, чьи структуры являются представленными ниже. Данные КЕКС 1С50 и Рдр субстрата М0К1 Ег получали с использованием анализов КЕКС и Рдр субстрата ΜΏΚ1 Ег, как описано в данном документе выше.
- 84 030085
Таблица 6
Соединение ЬЕВС 1С50 а Рдр Субстрат МОЕМ Ег* рКас Анилинстркутурное изменение
Пример 1 9,9 мкМ 2,2 6,8 Нет
Пример 2 23,6 мкМ 1,8 6,8 Нет
Пример 7 9,0 мкМ 2,4 6,9 Нет
Пример 45 9,6 мкМ 2,9 6,9 Нет
Соединение-сравнения 1 11,97 мкМ 7,1 7,0 Нет
Соединение-сравнения 2 н.о. 14,2 8,7 Нет
Соединение-сравнения 3 0,4 мкМ 5,1 8,3 Да
Соединение-сравнения 4 (Пр. 58 υδ 8198269) 0,5 мкМ 6,8 8,2 Да
Соединение-сравнения 5 (Пр. 64 из 8198269) 1,8 мкМ 8,9 8,1 Нет
Соединение-сравнения 6 (Пр. 42 иЗ 8198269) 1,08 мкМ 3,2 7,7 Да
Соединение-сравнения 7 (Пр. 6 из 8198269) 0,2 мкМ 3,03 8,2 Да
а НЕКО исследования проводили на СНО клетках, трансфицированных геном НЕКО, и ток вызывался и регистрировался с использованием автоматизированной системы ОрхПсН НТ™. н.о. означает не определялось;
ь ΜΏΚ1 ЕШих соотношение (ΜΏΚ Ег) с ΜΏΚΙ-трансфицированными линиями ΜΏΟΚ клеточных линий представляет собой соотношение проницаемости, Рарр ВА/АВ. Использовали процедуру с (Еепд, В.; Μίΐΐδ, ΙΒ; Ώανίάδοη, КЕ; Μίτοίβδ, Кб; ,1ашз/е\\-зк1, 18; ТгоиЕшап, ΜΏ; бе Μοπ,ιΐδ, 8Μ Ιη νίίτο Р-дус1орго!е1п аззауз ίο рте01с! (Не ίη νίνο пПетасИопз οί Р-ду1сορ^οίе^η ννιίΐτ бгидз ίη (Не сеп(га1 ικίύοη3 зуз(ет. Стид ΜеίаЬ. Ώΐ3ρο3. 2008, 36, 268-275;
с измерение, определенное в анализе.
Понимание потенциальных сердечно-сосудистых рисков, таких как ОТ пролонгации в результате ингибирования НЕКО (человеческого гена, кодирующего калиевые каналы в стиле §ο-§ο), является важным фактором при выборе соединений для клинической розробки.10 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что соединения с соответствующим сердечно-сосудистым запасом прочности имеют относительно целевые концентрации в плазме крови у человека. Кроме того, важным фактором в уменьшении целевой концентрации в плазме крови является оптимизация проникновения в мозг за счет снижения активности против эфлюксных транспортеров, расположенных на гематоэнцефалическом барьере, такие как Р-гликопротеин (Рдр).11 Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что потенциал для проникновения ЦНС может быть оценен т νίίτο путем определения, может ли соединение быть подвергнуто Рдр эфлюксу, и что соединения могут быть оценены с использованием различных известных анализов активности т νίίτο Рдр. Один из таких анализов т νίίτο представляет собой анализ Рдр субстрата ΜΏΚ1 Ег, описанный выше. В общем, соединения с низким эффлюксным потенциалом (Ег <2,5), как измерено в анализе ΜΏΚ1, являются крайне желательными в сочетании со слабым ингибированием канала НЕКО (НЕКО 1С50 >5 мкМ). Примеры 1, 2, 7 и 45 в табл. 6 преимущественно показывают, как слабое ингибирование канала НЕКО (НЕКО 1С50 >5 мкМ), а также с низким Рдр эффлюксным потенциалом (\11Ж1 Ег <2,5).
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно влияние высокоосновного рКа по активности на канале НЕКО, Р-др транспортерах и ингибирования СУР2О6.12 Неожиданно оказалось, что тиазольная группа, присутствующая в примерах 1, 2, 7 и 45 значительно снижает рКа данных соединений по отношению к соединениям-сравнениям 2-7, как показано в табл. 6. Данный результат был неожиданным, он основывался на увеличении рКа (8,7) для пиридина, содержащего соединение-сравнение
2.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что структурные изменения могут быть связаны с идиосинкратическими побочными реакциями на лекарственное средство (1АОКз). Например, соединения, содержащие анилин-структурные изменения, были изъяты из коммерческого применения или получили особое предупреждение в черной рамке для 1АОК.13 Квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что предсказания 1Л1Ж является сложной задачей, но ключевым фактором для предотвращения потенциального 1Л1Ж, чтобы устранить структурные изменения у жизнеспособных клинических кандидатов. Примеры 58, 42 и 6 из ϋ8 8198269, каждый, имеет анилин-структурные изменения.
- 85 030085
1. (а) Нагбу, б.; АНзор, ϋ., Ату1о1б берозШоп аз ΐίιβ сепйа! θνθηί ϊη ίίιβ аейо1оду οί ΑΙζΚθΐιτίθΓδ сПзеазе. Тгепдз РЬагтасо!. 8с/. 1991, 12 (10), 383; (Ь) \Л/а1зЬ, ϋ. М.; Мтодие, А. М.; За1а Рпдепо, С.; Рабееуа, б. V.; ХЛ/азсо, \Л/.; 8е1кое, ϋ. б., ТМе АРР ТатИу οί рго!е1пз: 51тНапйез апб сНЯегепсез. ВюсЬет. Зое. Тгапз. 2007, 35 (2), 416-420.
2. Τθηζί, Ρ. Е.; Вейгат, I.., Ъл/еп1у уеагз οί 1Ме А1гМе1тег'з ейзеазе ату1о1б Муро1Мез1з: а депейс регзреейуе. СеЯ 2005, 120 (4), 545-55.
3. ϋβ 81гоорег, В., Рго1еазез апб рго1ео1уз15 ΐη ΑΙζίιβΐηιβΓ ейзеазе: а ти11Иас1опа1 νΐβνν оп 1Ме ейзеазе ргосезз. РЬузю! Ρβν 2010, 90 (2), 465-94.
4. Х/аззаг, Р.; Коуасз, ϋ. М.; Уап, Р.; \Л/опд, Р. С., ТЬе Ье1а-зесге1азе епгуте ВАСЕ ΐη МеаИК апб А1гЬе1гпег'з ейзеазе: геди1айоп, сей Ыо1оду, ктейоп, апс1 Ипегареийс ро!епйа1. 6. Шеигозск 2009, 29 (41), 12787-94.
5. Магкз, Ν.; Вегд, М. б., ЫеигосЬет. Рез. 2010, 35 (2), 181.
6. Х/аззаг, Р.; Кипп, Р.-Н.; Наазз, С.; Кеппебу, Μ. Е.; Ра]епбгап, I..; \Л/опд, Р. С.; υοίιίβηίίοΙβΓ, 8. Р., Рипсйоп, 1Мегареийс ро!епйа1 апб сей Ью1оду οί ВАСЕ рго1еазез: сиггеп1 з1а1из апб ЛЛиге ргозрес1з. 6. ЫеигосЬет. 2014, 130 (1), 4-28.
7. РосЫп, ί.; НигЬа1п, I.; Зегпее1з, I..; Рой, С.; \Л/аН, В.; 1_еЫапс, Р.; Магкз, Μ. 8.; Ое Зкоорег, В.; Рарозо, С.; уап ΝΐβΙ, С., ВАСЕ2 ргосеззез ΡΜΕΙ. Ιο ίοπτ» ίίιβ те1апозоте ату101б та1пх ΐη р|дтеп! сейз. Ргос. ΝβίΙ. Асад. 8с/. и. 8. А. 2013, 110 (26), 10658-10663,310658/1810658/7.
8. (а) Репсйс, 8.; ϋΐ СаНо, Р. б., Нитап су!осМготе Р450 епгутез: а з1а!из герой зиттапгтд ΙίιβΐΓ геаейопз, зиЬз1га1ез, тбисегз, апс1 ίηίιΐΜΐίοΓδ. ϋη/д Ме1аЬ. Ρβν. 1997, 29 (1 & 2), 413-580; (Ь) Τβίι, Ι_. К.; Веййззоп, РИагтасодепотюз οί СУР2О6: то!еси1аг депейсз, ΐηίβΓβίΚηΐο сйЯегепсез апб ейпюа!1тройапсе. Огид Ме1аЬ. РЬагтасок/пе1. 2012, 27 (1), 55-67; (с) Веййззоп, к; ОаЫ, М.-Ι..; Оа1еп, Р.; А1-ЗКигЬар, А., Мо1еси1аг депейсз οί СУР2О6: сйп!са1 ге!еуапсе υνΐΙΚ кэсиз оп рзускокоргс с1гидз. Вг. 4. СНп. РРагтасо/. 2002, 53 (2), 111-122.
9. Закайз, Μ. Ζ.; Реезе, М. б.; НаггеП, А. \Л/.; Тау1ог, М. А.; Ватез, I. А.; СМеп,В1оотег, б. С.; Уапд, Е. У.; ЕНепз, Η. М.; АтЬгозо, б. 1~; 1_оуэй, С. А.; Ауйоп, Α. ϋ.; С1агке, 8. Е., Ргесйпюа! 31га1еду ίο Ребисе Сйпюа! НеракЛохюКу 11з1пд ΐη νίίτο Вюасйуайоп Оа1а 1ог >200 Сотроипбз. СРет. Рез. Τοχίοοί. 2012, 25 (10), 2067-2082.
10. (а) 5апди1пе№, М. С.; Τπδίθηΐ-ΡΐΐΌΐιζΐ, М., МЕРС ро£азз1ит сМаппе1з апс! сагсйас аггИу1Ьт1а. Л/ак/ге (Ьопдоп, и. К.) 2006, 440 (7083), 463-469; (Ь) 8апди1пе1й, М. С.; б(апд, С.; Сиггап, Μ. Е.; Кеайпд, Μ. Т., А теспап1зйс йпк Ьекл/ееп ап 1пМегкеб апс! ап асцикеб сагсйас аггИукитна: НЕРС епсобез 1Ме 1Кг ро1азз1ит сМаппе!. СеЯ1995, 81 (2), 299-307; (с) Ροΰβη, ϋ. М., Огид-1пбисеб рго!опдайоп οί 1Ме ОТ 1п1еп/а1. Ν. Епд1. 4. Мед. 2004, 350(10), 1013-1022.
11. Ооап, К. Μ. М.; НитрМгеуз, б. Е.; \Л/еЬз1ег, 1_. О.; \Л/ппд, 3. А.; ЗЬатрте, 1_. б.; ЗегаЬД!3|пдН, С. б.; АсНзоп, К. К.; Ро1й, б. \Л/., Раззке регтеаЬйку апс1 Р-д1усоргсЯе1п-тесйа1ес1 ек1их сйГСегепШе сеп1га1 пегуоиз зуз1ет (ΟΝ3) апб ηοη-ΟΝδ тагке1еб бгидз. 4. РРагтасо/. Ехр. ТРег. 2002, 303(3), 1029-1037.
12. (а) бапгйезоп, С.; Μοϊγ, Е. М.; Рапкоую, Ζ.; \Л/15паг1, С., МебЮ1па1 сИет1з1гу οί МЕРС ορίΐηΊίζθίΐοηδ: РйдИйдМз апб Мапд-ирз. 4. Мед. СРет. 2006, 49 (17), 5029-5046; (Ь) Рпсе, ϋ. А.; Агтоиг, ϋ.; бе Сгоо1, М.; 1_е1зМтап, ϋ.; Ыар1ег, С.; Реггоз, М.; 31аттеп, В. ί.; Мооб, А., Оуегсоггйпд НЕРС а№пИу ΐη 1Ме б1зсоуегу οί тагаукос; а ССР5 ап1адоп1з! 1ог 1Ме 1геайтпеп1 οί ΗIV. Сигг. Тор. Мед. СРет. (ЗРадаР, ипНед АгаЬ Ет/га1ез) 2008, 8(13), 1140-1151; (с) ХЛ/аппд, М. б.; боМпз1опе, С., А циапМайуе аззеззтеп! οί НЕРС йаЬПИу аз а ίιιηοίΐοη οί Ιίρορίιϊϋοϊίγ. Вюогд. Мед. СРет. ЬеП. 2007, 17(6), 1759-1764; (б) Сттап, Т.; У|к1ипб, б.; Ма1тзбоет, б.; Вйб, б.; Етопб, Р.; РогзЫот, Р.; боМапззоп, А.; Кегз, А.; 1_аке, Р.; 8еМде1теЫе, Р.; 31егку, К. б.; ВегдМ, М.; Ыпбдгеп, А.; боМапззоп, Р.; беррззоп, Р.; РаеШпд, б.; Сгауепкэгз, У.; РаМт, Р., Соге Рекпетеп! 1оууагб РегтеаЫе Р-8есге1азе (ВАСЕ-1) ΙηΜίΜΐίΟΓδ ννΐίΜ Ι_ονν МЕРС Аскуку. 4. Мед. СРет. 2013, 56 (11),4181-4205.
- 86 030085
13. Ка1ди1каг, Α. δ., δήουΐΰ 1Ие 1псогрога1юп οί 81гис1ига! А1ег1з Ье ΡθδίποΙθά ΐη Эгид 0ез1дп? Ап Апа1уз18 οί 81гис1иге-Тох1сИу Тгеп0з ννΐΙΚ АпШпе-Вазес! Огидз. Сигг Мес! СЬет 2015, 22 (4), 438-64.
14. КсЛсЫпзку, 3.; Ргнз, 8.; АзтИс!, М.; ТаЬогузк!, Р.; Рейегзеп, 8.; Уез1егдаагс1) Р. К.; иасоЬзеп, Р. В.; Кггу\л/ко\л/зк1, К.; ЗсМгойег, Ρ. I.; Ципдз1гот, Т.; НеНх, Ν.; Зогепзеп, С. В.; ВесК, М.; \ЛЛНитзеп, N. 1., СйагасЛепгайоп οί Ро1азз1ит СКаппе! Мойи1а1огз ννίίΚ ΩΡθίοίι Аи1ота1ес1 Ра1сЬ-С1атр ТесМпо1оду: 5уз1ет СЬагас1епзйсз апс! РегТогтапсе. Аззау Огид ϋβν. ТесЬпо!. 2003, 1 (5), 685-693.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    в котором
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, незамещенного или замещенного от одного до трех К2; С3-9 циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех К2; и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или δ, где по меньшей мере один из гетероатомов является Ν, и где указанный Ν является незамещенным или замещенным К3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является незамещенным или замещенным на углероде от одного до трех К2;
    К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкокси, С3-6алкенила, С3-6алкенилокси, С3-6алкинила, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С3-6алкенил, С3-6алкенилокси, С3-6алкинил, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две К2 группы, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
    К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6 алкил; где указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или К3 и К2, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы I
    I
    в котором
    К1 выбирают из группы, состоящей из фенила, незамещенного или замещенного от одного до трех К2; С3-6циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех К2; и 5-10-членного гетероари- 87 030085
    ла, который содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где по меньшей мере один из гетероатомов является Ν, и где указанный Ν является незамещенным или замещенным К3; и где указанный 5-10-членный гетероарил является незамещенным или замещенным на углероде от одного до трех К2;
    К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкокси, С3-6алкенила, С3-6алкенилокси, С3-6алкинила, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6 алкокси, С3-6алкенил, С3-6алкенилокси, С3-6алкинил, С3-6алкинилокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или две К2 группы, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
    К3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6 алкил; где указанный С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-6алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил, каждый, является незамещенным или замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, гидрокси, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; или К3 и К2, взятые вместе, могут образовывать С3-5алкилен;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором
    К1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; где каждый является незамещенным или замещенным на углероде одним-двумя К2; и где указанный пиразолил, имидазолил и триазолил является замещенным на Ν К3;
    К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С3-6циклоалкила, и С1-3алкокси-С1-3алкила; где указанный С1-3алкил является незамещенным или замещенным от одного до трех атомами фтора; и
    К3 представляет собой С1-3алкил или С3-6циклоалкил, где указанный С1-3алкил является незамещенным или замещенным от одного до трех атомами фтора;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из хлора, метила, этила, изопропила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и метоксиметила; и
    - 88 030085
    Ρ3 представляет собой метил, этил, изопропил, дифторметил, циклопропил или циклобутил; или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    5. Соединение по п.4, в котором Ρ1 выбирают из группы, состоящей из
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. 6. Соединение по п.4, в котором Ρ1 выбирают из группы, состоящей из
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. 7. Соединение по п.4, в котором Ρ1 выбирают из группы, состоящей из
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера. 8. Соединение по п.4, в котором Ρ1 выбирают из группы, состоящей из
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    9. Соединение по п.4, в котором Ρ1 выбирают из группы, состоящей из
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    10. Соединение по п.2, в котором
    Ρ1 представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиридонила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещенным на углероде одним-двумя Ρ ; и где указанный пиридонил является замещенным на Ν Ρ ;
    Ρ2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-6 алкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С3-6алкинилокси, 4-6-членного гетероциклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила; где указанный С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6алкинилокси, 4-6-членный гетероциклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1-6алкил являются незамещенными или замещенными от одного до трех атомами фтора или
    - 89 030085
    гидрокси; и
    К3 представляет собой С1-3алкил;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    11. Соединение по п.10, в котором К1 выбирают из группы, состоящей из
    К2, в каждом случае независимо, выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила, фторметила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, гидроксиметила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси, метоксидифторэтила, дифторпропокси, бутинилокси и циклопропила; и
    К3 представляет собой метил;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    12. Соединение по п.11, в котором К1 представляет собой
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    13. Соединение по п.11, в котором К1 представляет собой
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    14. Соединение по п.2, в котором
    К1 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним-двумя К2, или С3-6циклоалкил, незамещенный или замещенный одним-двумя К2;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    15. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил }-5-цианопиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4 -ил }-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4 -ил }-5-метоксипиразин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-фтор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,68,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3- 90 030085
    тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[(4аК,6З,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3,5-дифторииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метоксиииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(трифторметокси)ииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)ииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметил)ииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(фторметокси)ииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил! пиразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}ииридазин-3-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидроииридин-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторэтокси)ииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά]][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторэтокси)ииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метокси-3-метилииридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил! пиримидин-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а (8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метилииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил! пиримидин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-циклоироиилииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазолН-ил^иразолПД-а^иридин^-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-6-(дифторметокси)ииридин-3-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(циклоироиилметокси)ииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(циклоироиилокси)ииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-{[(2Κ)-2-фторироиил]окси}ииразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-{[(2З)-2-фторироиил]окси}ииразин-2-карбоксамида и
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(2,2-дифторироиокси)ииразин-2-карбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    16. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-4-хлор-1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аΚ,6З,8аΚ)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидроиирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3- 91 030085
    тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-циклобутил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-этил-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-5-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-3 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    17. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(дифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-метил-5(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-этил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксамида и
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2,5-диметил-1,3 -оксазол-4-карбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    18. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3- 92 030085
    тиазол-4-ил}-5-циклопропил-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(метоксиметил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(2-метилпропил)-1,2-оксазол-3-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-метил-1,2-оксазол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-метил-1,2-оксазол-5-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-этил-1,2-оксазол-5-карбоксамида и
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1,2-оксазол-3 -карбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    19. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-4-фторбензамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-4-(дифторметокси)бензамида и
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3,3-дифторциклобутанкарбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    20. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-циклобутил-1Н-имидазол-4-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-метил-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-1Н- 1,2,4-триазол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(пропан-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамида и
    Ν-{2-|(4;·ιΡ.. 63, 8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(проп-2-ин-1 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(метоксиметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(бут-2-ин-1 -ил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}циклобутанкарбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-4-(дифторметил)-1,3-оксазол-2-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-(дифторметил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
    ^{2-[(4аК,63,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-б][1,3]тиазин-8а(8Н)-ил]-1,3- 93 030085
    тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиримидин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(цианометокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-2-(фторметил)-5-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)пиридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-5-(1,1-дифторпропокси)пиридин-2-карбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}бицикло [1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
    N-{2-[{4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-цианоциклопропанкарбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}циклопропанкарбоксамида;
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-цианоциклобутанкарбоксамида и
    N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин-8а(8Η)-ил]-1,3тиазол-4-ил}-1-метилциклобутанкарбоксамида;
    или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    22. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    23. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)пиразин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    24. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    25. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    26. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    27. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-5-(дифторметокси)-3-метилпиразин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    28. Соединение N-{2-[(4аК,6δ,8аК)-2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-ά][1,3]тиазин8а(8Н)-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
    29. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по какому-либо одному из пп.1-28 или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера, и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель.
    30. Применение соединения по какому-либо одному из пп.1-28 или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера для производства лекарственного средства, полезного для ингибирования продуцирования амилоид-β протеина, ингибирования фермента расщепления 1 протеин-предшественника β-сайта амилоида (ВАСЕ1), лечения болезни Альцгеймера или лечения диабета типа 2 у пациентов, которые нуждаются в таком ингибировании или лечении.
  4. 4^)
EA201600636A 2014-04-10 2015-03-27 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ EA030085B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461977774P 2014-04-10 2014-04-10
US201562119862P 2015-02-24 2015-02-24
PCT/IB2015/052279 WO2015155626A1 (en) 2014-04-10 2015-03-27 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600636A1 EA201600636A1 (ru) 2017-02-28
EA030085B1 true EA030085B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=53005609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600636A EA030085B1 (ru) 2014-04-10 2015-03-27 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9315520B2 (ru)
EP (1) EP3129388A1 (ru)
JP (1) JP6111002B1 (ru)
KR (2) KR101875811B1 (ru)
CN (1) CN106459088A (ru)
AP (1) AP2016009493A0 (ru)
AU (1) AU2015245260A1 (ru)
CA (1) CA2944971C (ru)
CL (1) CL2016002510A1 (ru)
CR (1) CR20160455A (ru)
CU (1) CU20160151A7 (ru)
DO (1) DOP2016000276A (ru)
EA (1) EA030085B1 (ru)
EC (1) ECSP16079730A (ru)
IL (1) IL248277A0 (ru)
MA (1) MA39866A (ru)
MD (1) MD20160105A2 (ru)
MX (1) MX2016013329A (ru)
PE (1) PE20170327A1 (ru)
PH (1) PH12016501977A1 (ru)
SG (1) SG11201607896YA (ru)
SV (1) SV2016005294A (ru)
TW (1) TWI551605B (ru)
UY (1) UY36073A (ru)
WO (1) WO2015155626A1 (ru)
ZA (1) ZA201606517B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
AP2016009493A0 (en) * 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
US10227810B2 (en) * 2016-08-03 2019-03-12 Ford Global Technologies, Llc Priority driven power side door open/close operations
US20200010057A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Mando Corporation Drum brake
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2332943A1 (en) * 2008-09-30 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
WO2012162334A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0127584A1 (de) 1983-05-31 1984-12-05 Cantec, Inc. Förderschneckentransport zum Transportieren von sich folgenden Werkstücken zu einer Bearbeitungsmaschine mit auf einer Bahn umlaufenden Werkzeugen
US5750349A (en) 1993-01-25 1998-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
ATE402717T1 (de) 1997-04-09 2008-08-15 Intellect Neurosciences Inc Für die termini des beta-amyloids spezifische, rekombinante antikörper, dafür kodierende dna und verfahren zu ihrer verwendung
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6743427B1 (en) 1997-12-02 2004-06-01 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
SK288711B6 (sk) 2000-02-24 2019-11-05 Univ Washington Humanizovaná protilátka, jej fragment a ich použitie, polynukleová kyselina, expresný vektor, bunka a farmaceutický prostriedok
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
EP1335738A4 (en) 2000-11-03 2004-09-08 Proteotech Inc METHODS OF ISOLATING AMYLOID INHIBITOR COMPOUNDS AND USE OF COMPOUNDS USED FROM UNCARIA TOMENTOSA AND PARENT PLANTS
EP1383501B1 (en) 2001-02-28 2007-04-04 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
US20030236287A1 (en) 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
BR0315157A (pt) 2002-10-09 2005-08-09 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratar doença de alzheimer empregando-se anticorpos direcionados contra peptìdeo beta amilóide e composições deste
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
EP1638935A1 (en) 2003-06-19 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
GB0327319D0 (en) 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
WO2005080361A1 (en) 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP4069159B2 (ja) 2004-05-25 2008-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン誘導体及びそれらのアナログ
US20050267009A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Deagle William R Method of Treatment of Acute and Persistent Pain
GEP20115195B (en) 2004-07-30 2011-04-11 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof
US20090074775A1 (en) 2004-12-22 2009-03-19 David Michael Holtzman Use Of Anti-AB Antibody To Treat Traumatic Brain Injury
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
WO2006120552A2 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Pfizer Inc. ANHYDROUS CRYSTALLINE FORMS OF N-[1-(2-ETHOXYETHYL)-5-(N-ETHYL-N-METHYLAMINO)-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-yl-AMINO)-1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE-3-CARBONYL]METHANESULFONAMIDE
WO2006126081A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
CA2608672A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126083A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
JP2008543923A (ja) 2005-06-22 2008-12-04 ファイザー・プロダクツ・インク ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
DE102005040694A1 (de) 2005-08-27 2007-03-01 Schaeffler Kg Ventiltrieb mit mechanischer Ventilspieleinstellung und Verfahren zu dessen Montage
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EP1945639A1 (en) 2005-11-04 2008-07-23 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
WO2007063385A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
WO2007069053A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Pfizer Products Inc. Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
WO2007088462A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
WO2007105053A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Tetralines antagonists of the h-3 receptor
SI2463283T1 (sl) 2006-04-20 2014-09-30 Pfizer Products Inc. Kondezirane fenil amino heterociklične spojine za preprečevanje in zdravljenje bolezni, ki jih posreduje glukokinaza
BRPI0710658A2 (pt) 2006-04-21 2011-08-16 Pfizer Prod Inc compostos de piridina[3,4-b] pirazinonas, seus usos na preparação de composições farmacêuticas e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
WO2007138431A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
JP2010511035A (ja) 2006-11-29 2010-04-08 ファイザー・プロダクツ・インク スピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
SI2124933T1 (sl) 2007-01-22 2012-12-31 Pfizer Products Inc. Tosilatna sol terapevtske spojine in farmacevtski sestavi tega
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US9321730B2 (en) 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
ES2548774T3 (es) 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
EA018492B1 (ru) 2008-08-28 2013-08-30 Пфайзер Инк. Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US20100285145A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc Gpr 119 modulators
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
AU2010255422B2 (en) 2009-06-05 2014-04-10 Pfizer Inc. 1- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as GPR 119 modulators
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012139425A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Schering Corporation 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors,compositions,and their use
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
EP2897964A1 (en) * 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2893256A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CN115068134A (zh) 2014-03-21 2022-09-20 阿莱恩技术有限公司 具有弹性体的分段的正畸矫正器
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2332943A1 (en) * 2008-09-30 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
WO2012162334A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017511809A (ja) 2017-04-27
CU20160151A7 (es) 2017-02-02
MX2016013329A (es) 2017-01-26
IL248277A0 (en) 2016-11-30
SG11201607896YA (en) 2016-10-28
US9605007B2 (en) 2017-03-28
TW201542568A (zh) 2015-11-16
KR101875811B1 (ko) 2018-07-06
MD20160105A2 (ru) 2017-03-31
ECSP16079730A (es) 2019-07-31
JP6111002B1 (ja) 2017-04-05
AP2016009493A0 (en) 2016-10-31
DOP2016000276A (es) 2017-02-28
US9315520B2 (en) 2016-04-19
US20170304312A1 (en) 2017-10-26
WO2015155626A1 (en) 2015-10-15
CL2016002510A1 (es) 2017-01-06
CA2944971A1 (en) 2015-10-15
KR20160140944A (ko) 2016-12-07
PH12016501977A1 (en) 2017-01-09
PE20170327A1 (es) 2017-04-21
US10028962B2 (en) 2018-07-24
ZA201606517B (en) 2017-11-29
US20150291621A1 (en) 2015-10-15
CR20160455A (es) 2016-12-16
CA2944971C (en) 2019-05-07
EP3129388A1 (en) 2017-02-15
US20160152637A1 (en) 2016-06-02
SV2016005294A (es) 2017-07-28
AU2015245260A1 (en) 2016-10-06
UY36073A (es) 2015-11-30
US20170008911A1 (en) 2017-01-12
EA201600636A1 (ru) 2017-02-28
US9428523B2 (en) 2016-08-30
MA39866A (fr) 2017-02-15
KR20180078347A (ko) 2018-07-09
US9744173B2 (en) 2017-08-29
US20170151252A1 (en) 2017-06-01
CN106459088A (zh) 2017-02-22
TWI551605B (zh) 2016-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030085B1 (ru) 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ
US9192612B2 (en) Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US20120165331A1 (en) Di/tri-aza-spiro-C9-C11alkanes
US10112958B2 (en) N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-YL)-1,3-thiazol-4-YL] amides
US10253042B2 (en) N-(2-(2-amino-6-substituted-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin-8a(8H)-YL)-thiazol-4-YL) amides
EP2632924A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes useful as orexin receptor antagonists
OA18099A (en) 2-Amino-6-Methyl-4,4a,5,6-Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]Thiazin-8a(8H)-YL-1,3Thiazol4-YL Amides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU