KR20160140944A - 2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 - Google Patents

2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개시된 화합물, 상기 화합물의 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 화합물은 화학식 I의 구조를 갖고, 가변기 R1은 명세서에 정의된 바와 같다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법 및 중간체가 또한 개시된다.
<화학식 I>

Description

2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 {2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES}
본 발명은 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 절단 효소 1 (BACE1)의 억제제 및 BACE2의 억제제인 소분자 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 아밀로이드 단백질의 신경계 침전물의 형성에 기여할 수 있는 A-베타 펩티드의 생산을 억제하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 알츠하이머병 (AD) 및 다른 신경변성 및/또는 신경계 장애의 치료, 뿐만 아니라 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 A-베타 펩티드 생산 관련 AD 및 다운 증후군의 치료에 유용한 티오아미딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
치매는 매우 다양한 독특한 병리학적 과정으로부터 유래한다. 치매를 유발하는 가장 통상의 병리학적 과정은 알츠하이머병 ("AD"), 뇌 아밀로이드 혈관병증 ("CM") 및 프리온-매개 질환 (예를 들어, 문헌 [Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg., 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci., 1989, 94:1-28] 참조)이다. AD는 기억 장애 및 인지 기능장애를 특징으로 하는 진행성, 신경변성 장애이다. AD는 85세가 넘은 모든 사람들 중 거의 절반에 영향을 미치고, 미국 인구의 일부에서 가장 급속하게 성장한다. 이에 따라, 미국에서 AD 환자의 수는 2050년까지 약 4백만명에서 약 1천4백만명까지 증가할 것으로 예상된다.
아밀로이드-β (Aβ 펩티드)의 축적은 고령에서의 인지 저하의 가장 통상의 원인인 알츠하이머병 (AD)의 기저 원인들 중 1종인 것으로 여겨진다 (Hardy & Allsop, Trends Pharmacol Sci., 1991;12(10):383-8; Selkoe, Behav. Brain Res., 2008; 192(1):106-13). 아밀로이드 플라크의 주요 단백질 구성성분인 Aβ는 2종의 프로테아제, β- 및 γ-세크레타제에 의한 제I형 내재성 막 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 순차적 절단으로부터 유래된다. β-부위 APP 절단 효소 (BACE1 및 BACE2)에 의한 APP의 단백질분해적 절단은 APP의 가용성 N-말단 엑토도메인 (sAPPβ) 및 C-말단 단편 C99를 생성한다. γ-세크레타제에 의한 막-결합 C99 단편의 후속 절단은 다양한 Aβ 펩티드 종을 유리시키며, 그 중 Aβ40 및 Aβ42가 가장 우세한 형태이다 (Vassar et al., J. Neurosci., 2009; 29(41):12787-94; Marks & Berg, Neurochem. Res., 2010; 35:181-210). 따라서, BACE1의 억제를 통해 직접 Aβ의 생성을 제한하는 것은 AD의 치료를 위한 가장 매력적인 접근법 중 1종이며, 이는 BACE1 억제제가 모든 우세한 Aβ 펩티드의 형성을 효과적으로 억제할 수 있기 때문이다.
또한, BACE1 녹-아웃 마우스는 한배새끼 대조군과 비교하여, 축퇴된 섬유로부터의 축삭 및 미엘린 파편의 현저히 증진된 클리어런스, 가속성 축삭 재생, 및 신경근 접합부의 보다 이른 재신경지배를 갖는 것으로 결정된 바 있다. 이들 데이터는 치료 접근법으로서의 BACE1 억제가 말초 신경 손상 후 재생 및 복구를 가속화한다는 것을 시사한다. (문헌 [Farah et al., J. Neurosci., 2011, 31(15): 5744-5754] 참조).
인슐린 저항성 및 글루코스 항상성 장애는 제2형 당뇨병의 중요한 지시자이며, AD의 초기 위험 인자이다. 특히, 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 산발성 AD의 보다 높은 위험이 존재하고, AD 환자는 제2형 당뇨병에 더 걸리기 쉽다 (Butler, Diabetes, 53:474-481, 2004.). 최근에, AD가 제3형 당뇨병으로서 재고려되어야 한다는 것이 또한 제안된 바 있다 (de la Monte, J. Diabetes Sci. Technol., 2008; 2(6):1101-1113). AD 및 제2형 당뇨병이 통상의 병원성 메카니즘 및 가능하게는 치료법을 공유한다는 사실은 특히 흥미롭다 (Park S. A., J. Clin. Neurol., 2011; 7:10-18; Raffa, Br. J. Clin. Pharmacol 2011, 71(3):365-376). BACE 활성의 산물인 Aβ의 상승된 혈장 수준은 최근에 인간에서 고혈당증 및 비만과 연관지어졌다 (문헌 [Meakin et al., Biochem J., 2012, 441(1):285-96.; Martins, Journal of Alzheimer's Disease, 8 (2005) 269-282] 참조). 더욱이, 증가된 Aβ생산은 마우스에서 글루코스 불내성 및 인슐린 저항성의 발병을 촉발한다 (Cozar-Castellano, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 302:E1373-E1380, 2012; Delibegovic, Diabetologia (2011) 54:2143-2151). 최종적으로, 순환 Aβ는 인간 및 마우스 둘 다에서 아테롬성동맥경화증의 발생에 참여할 수 있음이 또한 시사된다 (De Meyer, Atherosclerosis 216 (2011) 54-58; Catapano, Atherosclerosis 210 (2010) 78-87; Roher, Biochimica et Biophysica Acta 1812 (2011) 1508-1514).
따라서, BACE1 수준이 만성 영양 과잉의 상태에서 글루코스 및 지질 항상성에서 결정적인 역할을 할 수 있는 것으로 여겨진다. 구체적으로, BACE1에서의 감소가 마우스에서 체중을 감소시키고, 식이-유발 비만에 대해 보호하고, 인슐린 감수성을 증진시킨다는 사실에 의해 예시된 바와 같이, BACE1 억제제는 잠재적으로 골격근 및 간에서 인슐린 감수성을 증가시키는데 유용할 수 있다 (문헌 [Meakin et al., Biochem. J. 2012, 441(1):285-96] 참조). BACE1 기질로서의 LRP1의 확인 및 아테롬성동맥경화증에 대한 잠재적 연관성은 동등한 관심사이다 (Strickland, Physiol. Rev., 88: 887-918, 2008; Hyman, J. Biol. Chem., Vol. 280, No. 18, 17777-17785, 2005).
마찬가지로, BACE2의 억제는 당뇨병전증 및 당뇨병 환자에서 β-세포 질량을 보존 및 회복하고 인슐린 분비를 자극하는 잠재성을 갖는 제2형 당뇨병의 치료로서 제안된다 (WO2011/020806). BACE2는 췌장 β 세포 기능 및 질량을 조절하며, BACE1의 근접 상동체인 β-세포 풍부 프로테아제이다. BACE2의 약리학적 억제는 β-세포 질량 및 기능을 증가시켜, Tmem27의 안정화를 초래한다. (문헌 [Esterhazy et al., Cell Metabolism 2011, 14(3): 365-377] 참조). BACE2 억제제는 BACE2의 억제와 연관된 질환 (예를 들어, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자에서 β-세포 질량을 보존 및 회복하고 인슐린 분비를 자극하는 잠재성을 갖는 제2형 당뇨병)의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 제안된다 (WO2011/020806).
아미노디히드로티아진 또는 티오아미딘 화합물은 β-세크레타제 효소의 유용한 억제제로서 US2009/0082560, WO 2009/091016 및 WO 2010/038686에 기재되어 있다. 화이자 인크.(Pfizer Inc.)에 의해 2012년 8월 17일에 출원된 공동-계류중인 PCT 출원, PCT/IB2012/054198은 또한 β-세크레타제 효소의 유용한 억제제인 아미노디히드로티아진 화합물을 기재하고 있다. 본 발명은 신규 티오아미딘 화합물 및 AD를 포함한 신경변성 질환의 치료, 뿐만 아니라 대사 질환 및 상태 예컨대 당뇨병 및 비만의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
R1은
1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 페닐;
1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 C3- 9시클로알킬; 및
N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 여기서 헤테로원자 중 적어도 1개는 N이고 여기서 상기 N은 R3으로 임의로 치환된 것인 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 탄소 상에서 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 기는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있고;
R3은 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1-6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-6알킬이고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R2는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 아밀로이드-β 단백질의 생산을 억제하고 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1)을 억제하기 위해; 신경변성 질환 및 특히, 알츠하이머병을 치료하기 위해; 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 포함한 상승된 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질환 및 장애의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위해 BACE1 및/또는 BACE2 활성을 억제하기 위해; 인간을 포함한 포유동물에서의 골격근 및 간에서 인슐린 감수성을 증가시키기 위해; 및 비만을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하기와 같이 화학식 I의 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다:
(1) BACE 효소 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 임의의 실시양태의 티오아미딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 투여함으로써, BACE 효소 활성을 억제하는 방법.
(2) 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 β-세크레타제 효소가 수반된 중추 신경계의 상태 또는 질환 및 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 및 뇌 저산소증-허혈 포함); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 지연성 이상운동증, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 예컨대 진전 포함), 및 경도 인지 장애 ("MCI"); 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면, 및 수면 박탈 포함) 및 정신 장애 예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증, 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 계절성 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD), 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증 포함); 성 기능장애 장애; 요실금; 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 손실, 및 뇌 부종 포함), 신경 손상 치료 (말초 신경 손상 후의 가속 재생 및 회복 포함) 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함)를 치료하는 방법. 화학식 I의 화합물은 또한 기억 (단기간 및 장기간 둘 다) 및 학습 능력을 개선시키는데 유용할 수 있음. 문헌 [fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 텍스트 검토는 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공함. 통상의 기술자는 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템, 예컨대 DMS-IV-TR에 기재된 바와 같은 것들이 존재하며, 용어학 및 분류 시스템이 의학 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지할 것임;
(3) 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 니만-픽 유형 C; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 장애 (예컨대 불안; 인위성 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신운동 장애; 정신병적 장애; 약물 의존; 섭식 장애; 및 소아 정신 장애)를 치료하는 방법;
(4) 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애 예컨대 제1형 및 제2형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 당뇨병성 합병증 예컨대 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 신병증, 고혈압, 신경병증, 및 망막병증의 치료 방법;
(5) 비만 동반-이환, 예컨대 대사 증후군의 치료 방법. 대사 증후군은 이상지혈증, 고혈압, 인슐린 저항성, 당뇨병 (예를 들어, 제2형 당뇨병), 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환, 상태 또는 장애를 포함함. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보에 대해, 예를 들어, 문헌 [Zimmet, P.Z. et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Medscape Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); 및 Alberti, K.G. et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]을 참조함 및
(6) 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 간 인슐린 저항성의 치료 방법.
본 발명은 또한 조합 요법에 관한 것이고, 여기서 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 제약 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공되고;
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 본 명세서 및 본 발명을 기재하는 첨부 청구범위로부터 명백할 것이다. 상기 및 하기 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이며, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 본 발명의 예시적 실시양태의 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 합성의 구체적 방법으로 제한되지 않으며, 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어학은 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 목적이며, 제한하고자 의도되는 것이 아니라는 것이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 수 있는 다수의 용어를 참고로 할 것이다:
본원에 사용된 "섭식 장애"는 환자가 그의/그녀의 섭식 행동 및 관련 생각 및 감정에서의 장애를 앓는 질병을 지칭한다. 비만-관련 섭식 장애의 대표적인 예는 과식, 폭식증, 폭식-섭식 장애, 강박 식이요법, 야간 수면-관련 섭식 장애, 이식증, 프라더-윌리 증후군, 및 밤-섭식 증후군을 포함한다.
"환자"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들, 및/또는 그를 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 진행을 억제하거나, 진행을 지연시키거나, 발병을 지연시키거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"이 바로 상기에 정의된 바와 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다. 의심을 피하기 위해, "치료"에 대한 본원에서의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료, 및 이러한 치료에 사용하기 위한 의약의 투여에 대한 언급을 포함한다.
용어 "알킬"은 한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는; 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는; 산소 라디칼에 부착된 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, OH로부터의 수소의 제거에 의해 탄화수소 알콜로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함), 부톡시 (n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 포함), 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 한 실시양태에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는; 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지쇄 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적 예는 알릴, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐옥시"는 산소 라디칼에 부착된 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 한 실시양태에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는; 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지쇄 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 비제한적 예는 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐옥시"는 산소 라디칼에 부착된 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 한 실시양태에서 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는; 알칸디일 기 (즉 2개의 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 기의 비제한적 예는 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 포함한다.
일부 경우에, 히드로카르빌 치환기 (즉, 알킬, 시클로알킬 등)에서 탄소 원자의 개수는 접두어 "Cx-Cy-" 또는 "Cx -y"에 의해 나타내어지며, 여기서 x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소 개수이고, y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6-알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 예시하여, C3-C6시클로알킬 또는 C3-6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기, 예를 들어 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 또는 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 것을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 뿐만 아니라 가교 및 융합된 고리 카르보사이클 및 또한 스피로-융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "C3- 9시클로알킬"은 3 내지 9원 고리계의 라디칼을 의미하며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 비시클로펜틸, 비시클로헥실, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 스피로펜틸, 스피로헥실, 스피로헵틸, 스피로옥틸 및 스파이로노닐을 포함한다. 용어 "C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6원 고리계의 라디칼을 의미하며, 이는 기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로펜틸, 비시클로헥실, 스피로펜틸 및 스피로헥실을 포함한다. 용어 "C3- 6시클로알콕시"는 산소 라디칼에 부착된 3 내지 6원 시클로알킬 기를 지칭한다. 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 및 시클로헥속시를 포함한다.
일부 경우에, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 치환기 (즉, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬) 내의 원자의 개수는 접두어 "x- 내지 y-원"으로 나타내어지며, 여기서 x는 치환기의 시클릭 모이어티를 형성하는 원자의 최소 개수이고, y는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬의 시클릭 모이어티에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한 4 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 마찬가지로 어구 "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭하고, "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭하며, 각각은 헤테로아릴의 시클릭 모이어티에서 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 게다가 어구 "5-원 헤테로아릴" 및 "6-원 헤테로아릴"은 각각 5원 헤테로방향족 고리계 및 6원 헤테로방향족 고리계를 지칭한다. 이들 고리계에 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다. 또 다른 용어(들)와 조합되어 사용되는 경우에, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착되어 있는 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환된 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기가 부착되는 탄소를 보유하는 화합물은, 예를 들어, 알콜, 엔올 및 페놀을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (이는 -F로서 표시될 수 있음), 염소 (이는 -Cl로서 표시될 수 있음), 브로민 (이는 -Br로서 표시될 수 있음), 또는 아이오딘 (이는 -I로서 표시될 수 있음)을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 총 명시된 개수의 원자, 예컨대 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 질소 헤테로원자일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 또한 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 상기 기 또는 치환기는 질소 헤테로원자에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 헤테로아릴 치환기 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐; 및 5-원 헤테로아릴 치환기 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 기는 또한 비시클릭 헤테로방향족 기 예컨대 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐 등일 수 있다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 헤테로원자 중 1종일 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 또한 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 상기 기 도는 치환기는 헤테로원자 중 1종에 결합될 수 있거나, 또는 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 피리딜 N-옥시드, 및 피리딘 N-옥시드 고리를 함유하는 기를 포함한다. 또한, 헤테로아릴 기는 옥소 기 예컨대 피리돈 기에 존재하는 것을 함유할 수 있다. 추가의 예는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 피라졸로[1,5-a]피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
단일-고리 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬의 예는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아옥사디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴 (옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 피라닐 (1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐 포함), 피리미디닐, 피페라지닐, 트리아지닐 (s-트리아지닐, as-트리아지닐 및 v-트리아지닐 포함), 옥사지닐 (2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 또는 2H-1,4-옥사지닐 포함), 이속사지닐 (o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐 포함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐 (1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐 (2H-1,2,4-옥사디아지닐 또는 2H-1,2,5-옥사디아지닐 포함), 모르폴리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한, 명시된 경우에, 2개의 고리를 갖는 고리계를 포함할 수 있고, 여기서 이러한 고리는 융합될 수 있으며, 여기서 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 공액 방향족계의 완전히 부분은 아니다 (즉, 헤테로방향족 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있음). 이러한 고리계의 비제한적 예는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로- 퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 결합되거나 또는 다르게는 지정된 기질에 상이한 고리 원자를 통해 구체적 부착 지점의 언급 없이 부착되는 경우에, 모든 가능한 지점은 탄소 원자를 통한 것인지 또는, 예를 들어 3가 질소 원자를 통한 것인지의 여부가 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
치환기가 "독립적으로" 1개 초과의 가변기를 갖는 것으로서 기재되는 경우에, 치환기의 각각의 경우는 이용가능한 가변기의 목록으로부터의 다른 것(들)과 독립적으로 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로서 기재되는 경우에, 치환기의 각각의 경우는 다른 것(들)과 독립적으로 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 이하에 "본 발명의 화합물(들)", "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 숙주가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00002
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00003
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00004
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 오직 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물이 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물 내의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물 내의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 상기 지칭된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질현상의 현상을 나타낼 수 있고; 이러한 호변이성질체는 또한 본 발명의 화합물로서 간주된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-디히드로티아진 형태, I, 및 2-이미노-테트라히드로티아진, Ia 형태를 포함한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태, 및 그의 혼합물은 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있을지라도, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 및 그의 염을 포함한다. 호변이성질체의 예는 화학식 I 및 Ia의 화합물에 의해 기재되고, 집합적으로 및 일반적으로, 화학식 I의 화합물로서 지칭된다.
<화학식 I>
Figure pct00005
<화학식 Ia>
Figure pct00006
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 문맥에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 산 (그의 음이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 간주됨) 또는 염기 (그의 양이온이 일반적으로 인간 소모에 적합한 것으로 간주됨)와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에서의 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포괄되는 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산 및 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 예를 들어 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 보다 가벼운 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 그 자체로는 약리 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 상에 투여 시, 예를 들어, 가수분해성 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 임의의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I에 언급된 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 발생된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제1 측면의 제2 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
여기서
R1은
1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 페닐;
1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬; 및
N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 여기서 헤테로원자 중 적어도 1개는 N이고 여기서 상기 N은 R3으로 임의로 치환된 것인 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 탄소 상에서 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 기는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있고;
R3은 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1-6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-6알킬이고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R2는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있다.
본 발명의 제1 측면의 제3 실시양태는 R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이며; 각각이 탄소 상에서 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환되고; 여기서 상기 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴이 N 상에서 R3으로 치환되고; R2가 각 경우에 독립적으로 할로겐, C1- 3알킬, C3- 6시클로알킬, 및 C1- 3알콕시-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 3알킬이 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되고; R3이 C1- 3알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고, 여기서 상기 C1- 3알킬이 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 것인 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제4 실시양태는
R1이
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 각 경우에 독립적으로 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸인
제1 측면의 제3 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제5 실시양태는
R1이
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
제1 측면의 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제6 실시양태는
R1이
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
제1 측면의 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제7 실시양태는
R1이
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
제1 측면의 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제8 실시양태는
R1이
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
제1 측면의 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제9 실시양태는
R1이
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
제1 측면의 제4 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제10 실시양태는 R1이 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 헤테로아릴이며; 각각이 탄소 상에서 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환되고; 여기서 상기 피리도닐이 N 상에서 R3으로 치환되고; R2가 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6알키닐옥시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6알키닐옥시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-6알킬이 1 내지 3개의 플루오로 또는 히드록시로 임의로 치환되고; R3이 C1-3알킬인 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제11 실시양태는
R1이
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 메톡시디플루오로에틸, 디플루오로프로폭시, 부티닐옥시 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 메틸인
제1 측면의 제10 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제12 실시양태는
R1이
Figure pct00015
인
제1 측면의 제11 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제13 실시양태는
R1이
Figure pct00016
인
제1 측면의 제11 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제14 실시양태는 R1이 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬인 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제15 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(부트-2-인-1-일옥시)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리다진-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시-3-메틸피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리미딘-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리미딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시클로프로필피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시클로프로필메톡시)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시클로프로필옥시)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피라진-2-카르복스아미드; 및
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제16 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제17 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 및
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제18 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(메톡시메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2-메틸프로필)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-에틸-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드 및;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제19 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-플루오로벤즈아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드; 및
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제20 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제2 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로부틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드; 및
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제21 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 측면의 제1 실시양태의 화합물이다:
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(부트-2-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}시클로부탄카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(부트-2-인-1-일옥시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시아노메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시아노시클로프로판카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}시클로프로판카르복스아미드;
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시아노시클로부탄카르복스아미드; 및
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸시클로부탄카르복스아미드;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제1 측면의 제22 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노 [3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 측면의 제23 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제1 측면의 제24 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제1 측면의 제25 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제1 측면의 제26 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제1 측면의 제27 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 제1 측면의 제28 실시양태는 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 측면의 제1 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명의 화합물을 이용하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 제3 측면의 제1 실시양태는 아밀로이드-β 단백질의 생산의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아밀로이드-β 단백질의 생산을 억제하는 방법이다.
본 발명의 제3 측면의 제2 실시양태는 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1)의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1)을 억제하는 방법이다.
본 발명의 제3 측면의 제3 실시양태는 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경변성 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 제3 측면의 제4 실시양태는 신경변성 질환이 알츠하이머병인 제3 측면의 제3 실시양태의 방법이다.
본 발명의 제3 측면의 제5 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 제3 측면의 제6 실시양태는 당뇨병이 제2형 당뇨병인 제3 측면의 제5 실시양태의 방법이다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 상태, 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 의약의 제조에서의 본 발명의 제1 측면의 제1 내지 제28 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 필요한 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 이용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/체중 kg/일 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, mg 본 발명의 화합물/kg 체중)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물의 투여는 하루에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어, 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진화 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 사용의 존재 또는 부재 하에 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 임의의 널리 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)로 제공된 바와 같은 BACE 억제제 화합물의 조합의 용도를 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 제약 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(i) 항비만제 (식욕 억제제 포함)는 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, CCKa 효능제 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO　2005/116034 또는 미국 공개 번호 2005-267100 A1에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재된 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에 사용된 “PYY3 -36”은 유사체, 예컨대 peg화 PYY3 -36, 예를 들어, 미국 공개 2006/0178501에 기재된 것들), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 브로모크립틴, 오를리스타트, AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다.
(ii) 항당뇨병제, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재된 바와 같은 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820, AZD7687 또는 LCQ908에 기재된 것들, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2 (DGAT-2) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPAR γ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조정제 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 의해 개시된 화합물), SIRT-1 억제제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014에서의 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa) 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재된 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어, GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 예컨대 문헌 [E.C. Chao et al., Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10733, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211 뿐만 아니라 WO2010023594에 기재된 것들, 글루카곤 수용체 조정제 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들, GPR119 조정제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al., in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들 (예를 들어, MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4), 359-364]에 기재된 것들, TGR5 (또한 GPBAR1 명명됨) 수용체 조정제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, 예컨대 비제한적으로 TAK-875, GPR120 조정제, 특히 효능제, 높은-친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은, 예를 들어, WO2011005611의 28페이지, 35번째 줄 내지 30페이지, 19번째 줄에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어, PKCa, PKCb, PKCg)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스테인 수용체 (예를 들어, SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함한 IL1 패밀리의 조정제, 및 RXR알파의 조정제를 포함할 수 있다. 또한, 적합한 항당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메카니즘을 포함한다.
(iii) 항고혈당제, 예를 들어, WO 2011005611의 31페이지, 31번째 줄 내지 32페이지 18번째 줄에 기재된 것들;
(iv) 지질 강하제 (예를 들어, WO 2011005611의 30페이지 20번째 줄 내지 31페이지 30번째 줄에 기재된 것들), 및 항고혈압제 (예를 들어, WO 2011005611의 31페이지 31번째 줄 내지 32페이지 18번째 줄에 기재된 것들);
(v) 글루타메이트 길항제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트(ARICEPT)®, 메막), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움(ARICEPT)®), 피소스티그민 술페이트 (에세린), 간스티그민, 리바스티그민 (엑셀론(EXELON)®), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인(RAZADYNE)®, 레미닐(REMINYL)®, 니발린(NIVALIN)®), 타크린 (코그넥스(COGNEX)®), 톨세린, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로-하이텍), 펜세린, 비스노르심세린 (또한 BNC로서 공지됨), 및 INM-176;
(vi) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (파드레(PADRE)®)에 접합된 Aβ1 -15, ACC-001 (엘란/와이어쓰), 및 아피토프;
(vii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), 간테네루맙, 정맥내 Ig (감마가드(GAMMAGARD)®), LY2062430 (인간화 m266; 릴리), 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 기재된 것들;
(viii) 아밀로이드-저하 또는 -억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것들 포함) 예컨대 에프로디세이트 (키악타(KIACTA)®), 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 콜로스트리닌, 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로서 공지됨), PBT2 (프라나 바이오테크놀로지), 플루르비프로펜 (안사이드(ANSAID)®, 프로벤(FROBEN)®) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔(FLURIZAN)®), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론, 날폰(NALFON)®), 이부프로펜 (애드빌(ADVIL)®, 모트린(MOTRIN)®, 뉴로펜(NUROFEN)®), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘(MECLOMEN)®), 인도메타신 (인도신(INDOCIN)®), 디클로페낙 소듐 (볼타렌(VOLTAREN®), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴(CLINORIL)®), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드(DOLOBID®), 나프록센 (나프로신(NAPROSYN)®), 나프록센 소듐 (아나프록스(ANAPROX)®, 알레브(ALEVE)®), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로서 공지됨), 은행 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸(ROKAN)®, 테보닌(TEBONIN)®), 트라미노프로세이트 (세레브릴(CEREBRIL)®, 알츠히메드(ALZHEMED)®), 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로서 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로서 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®), 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제 예컨대 LY450139 (릴리), BMS-782450, 및 GSK-188909; 감마 세크레타제 조정제 및 억제제 예컨대 ELND-007, BMS-708163 (아바가세스탯), 및 DSP8658 (다이니폰); 및 RAGE (진행성 당화 최종 산물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 미국 특허 번호 7,285,293에 개시된 것들, 예컨대 PTI-777;
(ix) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 및 베타-아드레날린성 수용체 블로킹제 (베타 차단제); 항콜린제; 항경련제; 항정신병제; 칼슘 채널 차단제; 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제; 중추 신경계 자극제; 코르티코스테로이드; 도파민 수용체 효능제 및 길항제; 도파민 재흡수 억제제; 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제; 면역억제제; 인터페론; 무스카린성 수용체 효능제; 신경보호 약물; 니코틴성 수용체 효능제; 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제; 퀴놀린; 및 영양 인자;
(x) 히스타민 3 (H3) 길항제, 예컨대 PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175, 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431, 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 7,115,600에 개시된 것들;
(xi) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다, 악수라, 에빅사), 아만타딘 (시메트렐), 아캄프로세이트 (캄프랄), 베손프로딜, 케타민 (케탈라), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란), 메타돈, (돌로핀), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론), 디조실핀 (또한 MK-801로서 공지됨), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍), 압티가넬 (세레스타트), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xii) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (l-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜), 트라닐시프로민 (파르네이트), 모클로베미드 (오로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란), 니알아미드 (니아미드), 라사길린 (아질렉트), 이프로니아지드 (마르실리드, 이프로지드, 이프로니드), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스, 지복시드), 및 파르길린 (유다틴, 수피르딜);
(xiii) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제 (b) PDE2 억제제 (c) PDE3 억제제 (d) PDE4 억제제 (e) PDE5 억제제 (f) PDE9 억제제 (예를 들어, PF-04447943, BAY 73-6691 (바이엘 아게(Bayer AG)) 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035, 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일 출원됨)에 개시된 것들), 및 (g) PDE10 억제제 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페녹시}메틸)퀴놀린 (PF-2545920);
(xiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, 레코조탄;
(xv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린, 및 지크로나핀; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제/길항제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스) 및 PF-04995274;
(xvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 3C (5-HT3c) 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론 (조프란);
(xvii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린 (톨본, 볼비돈, 노르발), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인), Lu AE58054 (룬드벡 에이/에스), SAM-760, 및 PRX-07034 (에픽스);
(xviii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀), 에스시탈로프람 (렉사프로, 시프랄렉스), 클로미프라민 (아나프라닐), 둘록세틴 (심발타), 페목세틴 (말렉실), 펜플루라민 (폰디민), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작), 플루복사민 (루복스), 인달핀, 밀나시프란 (익셀), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트, 루스트랄), 트라조돈 (데시렐, 몰리팍신), 벤라팍신 (에펙소르), 지멜리딘 (노르무드, 젤미드), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진 및 테소펜신;
(xix) 글리신 수송체-1 억제제 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, 및 ORG-26041; 및 mGluR 조정제 예컨대 AFQ-059 및 아만티딘;
(xx) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조정제 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬,　GSK-729327, 및 N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드;
(xxi) P450 억제제, 예컨대 리토나비르;
(xxii) 타우 요법 표적, 예컨대 다부네티드
기타 등등.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 변환과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법 [예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]과 같은 표준 참고문헌에 개시된 방법들]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 경우에서, 이들 화합물이 통상적인 기술, 예컨대, 비제한적으로, 결정화, 정상-상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피를 사용하여 합성 반응식의 다양한 스테이지에서 분리되어 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있는 혼합물 및 거울상이성질체일 것임이 인지할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 지칭한다. 반응식 1에 관하여, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 카르복실산 및 적합한 커플링 시약, 예를 들어 비제한적으로, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와의 표준 펩티드 커플링을 통해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 보호기 P1의 제거를 통해 제조될 수 있다. 이 경우에 P1은 아민 보호를 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기를 지칭한다. 예를 들어, P1은 벤조일 기 (Bz)일 수 있으며, 이는 염기성 조건, 에컨대 비제한적으로, 에탄올 중 메톡실아민 히드로클로라이드 및 피리딘으로의 처리를 통해 절단될 수 있다. 대안적으로 P1은 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 또는 tert-부톡시카르보닐 (BOC)을 포함한 아민에 적합한 많은 다른 보호기 중 1종일 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하에 절단될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00017
반응식 2는 P1이 Bz 또는 Boc인 화합물 II의 제조를 지칭한다. 화학식 IV의 옥사졸린은 적절히 금속화된 2,4-디브로모-1,3-티아졸 (예를 들어, n-부틸리튬과의 처리를 통해 생성됨) 및 삼플루오린화붕소 디에테르에이트의 첨가를 통해 화학식 V의 옥사졸리딘으로 변형된다. 화학식 VI의 아미노알콜은 화합물 V와 환원제, 예컨대, 비제한적으로, 몰리브데넘 헥사카르보닐 및 수소화붕소나트륨의 환원을 통해 제조된다. 이어서, 화학식 VIII의 화합물은 적절한 이소티오시아네이트 (예컨대 벤질 이소티오시아네이트)로의 처리, 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (고세즈(Ghosez) 시약)을 사용하는 후속 폐환을 통해 제조된다. 상응하는 아민으로의 브로모티아졸의 전환은 전이 금속-촉매화 커플링 반응, 예컨대 팔라듐 매개 아미노화를 통해 실시될 수 있다. 예는 보호된 암모니아 공급원, 예컨대, 비제한적으로 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 및 적합한 촉매 및 리간드 선택, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 디-tert-부틸[2'4'6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판을 사용하는 것을 포함한다. 대안적으로 구리-매개 아지드 커플링 방법을 이용할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 필요한 보호된 암모니아 공급원이 탈보호되어 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민을 이용하는 예에서, 상기 탈보호는 산성 가수분해, 예컨대 진한 염산으로의 처리를 통해 실시될 수 있다. 화합물 II는 반응식 1의 방법에 따라 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00018
반응식 3은 화합물 IV의 제조를 지칭한다. 화학식 IX의 화합물의 알킬화는 테트라히드로푸란에서 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 및 수소화나트륨을 사용하여 실시된다. 화학식 X의 화합물의 디에틸아세탈의 탈보호는 산성 조건을 사용하여 발생하고, 후속 옥심 형성은 히드록실아민 히드로클로라이드로의 처리를 통해 발생하여 화학식 XI의 화합물을 제공한다. 차아염소산나트륨 및 트리에틸아민으로의 처리는 이속사졸린 IV를 제공한다. 화학식 IV의 화합물은 반응식 2 및 1의 방법에 따라 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00019
실험 절차
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 함께 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 이용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 이용하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용시키기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 이용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참고하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 일부 예에서 적용가능한 경우에, 키랄 분리는 본 발명의 특정 화합물의 개별 거울상이성질체 (이러한 예에서, 적용가능한 경우에, 분리된 거울상이성질체는 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정될 수 있음)로 수행될 수 있다. 일부 예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정될 수 있다. 그의 보고된 회전 데이터 (또는 그의 구체적 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정된다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS가 후속되고, 후속 시약의 첨가 전에 완전 전환이 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 관련 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 속도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 후속되고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험 사이에서 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매비는 적절한 Rf 또는 체류 시간이 제공되도록 선택되었다.
제조예 P1
(3aR,5S)-5-메틸-3,3a,4,5-테트라히드로-7H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸 (P1)
Figure pct00020
단계 1. (4S)-4-(2,2-디에톡시에톡시)펜트-1-엔 (C1)의 합성.
테트라히드로푸란 (350 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 13.9 g, 0.348 mol)의 현탁액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (S)-펜트-4-엔-2-올 (10.0 g, 0.116 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 뒤, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (68.6 g, 0.348 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 30:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 17.4 g, 86.0 mmol, 74%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.76-5.85 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.43-3.61 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 2. (1E)-N-히드록시-2-[(2S)-펜트-4-엔-2-일옥시]에탄이민 (C2)의 합성.
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 C1 (17.4 g, 86.0 mmol)의 용액에 수성 염산 (2 M, 51.0 mL, 0.102 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 에탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 아세트산나트륨 (35.17 g, 0.429 mol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (17.9 g, 0.257 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시킨 다음; 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 8.6 g, 60 mmol, 70%.
단계 3. (3aR,5S)-5-메틸-3,3a,4,5-테트라히드로-7H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸 (P1)의 합성.
실온에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 C2 (8.6 g, 60 mmol) 및 트리에틸아민 (0.455 g, 4.50 mmol)의 용액에 차아염소산나트륨의 수용액 (6%, 90 mL)을 내부 반응 온도가 20℃ 내지 25℃로 유지되도록 하는 속도로 천천히 첨가하였다. 첨가의 완결 후, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.70 g, 40.4 mmol, 67%. LCMS m/z 142.1 [M+H+],
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 4.68 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10, 8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H).
제조예 P2
N-[(4aR,6S,8aR)-8a-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (P2)
Figure pct00021
Figure pct00022
단계 1. (3aR,5S,7aR)-7a-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸헥사히드로-1H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸 (C3)의 합성.
2,4-디브로모-1,3-티아졸 (44.7 g, 184 mmol)을 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (10:1, 900 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (21.9 mL, 177 mmol)를 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 68.0 mL, 170 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (10:1, 22 mL) 중 P1 (20 g, 140 mmol)의 용액을 적가하고; 반응 혼합물을 상기 두 첨가 과정 동안 -72℃ 미만으로 유지하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속한 뒤, 반응을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가를 통해 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 호박색 오일로서 수득하였다. 수율: 36.34 g, 119.1 mmol, 85%. LCMS m/z 305.0, 307.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.97 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, JAB=12.6 Hz, ΔνAB=13.4 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H), 3.38 (br ddd, J=11.8, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 2. [(2S,4R,5R)-5-아미노-5-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]메탄올 (C4)의 합성.
몰리브데넘 헥사카르보닐 (98%, 6.67 g, 24.8 mmol)을 아세토니트릴 (390 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 C3 (15.12 g, 49.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (7.50 g, 198 mmol)으로 조금씩 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 패드를 디클로로메탄으로 3회 세척하고; 합한 여과물 및 세척물의 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가한 다음, 감압 하의 농축에 의해 제거하였다. 이 메탄올 처리를 반복하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 진공 하에 농축시켜, 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.48 g, 47.13 mmol, 95%. LCMS m/z 307.0, 309.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.79 (d, AB 사중선의 절반, J=11.5 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 3H), 3.54 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 3. N-{[(3R,4R,6S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-4-(히드록시메틸)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바모티오일}벤즈아미드 (C5)의 합성.
벤조일 이소티오시아네이트 (6.92 g, 42.4 mmol)를 디클로로메탄 (420 mL) 중 C4 (14.48 g, 47.13 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.7 g, 31.2 mmol, 66%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.47 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 4. N-[(4aR,6S,8aR)-8a-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (C6)의 합성.
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (고세즈 시약, 7.85 mL, 59.3 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 C5 (9.30 g, 19.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 6.90 g, 15.2 mmol, 77%. LCMS m/z 452.1, 454.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.69 (br s, 1H), 8.38-8.43 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.45 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.23 (dd, J=13.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 2.8 Hz, 1H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 5. N-[(4aR,6S,8aR)-8a-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (P2)의 합성.
소듐 tert-부톡시드 (530 mg, 5.51 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (102 mg, 0.111 mmol), 및 디-tert-부틸[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (141 mg, 0.332 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 65℃로 3분 동안 가열하였다. 여기에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.564 mL, 3.75 mmol) 및 C6 (1.00 g, 2.21 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 80분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 진한 염산 (10 mL)으로 처리한 뒤, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 진한 염산 (10 mL)을 도입하고, 출발 물질이 소모될 때까지 반응을 모니터링하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 수성 수산화나트륨 (5 M, 100 mL) 및 얼음의 1:1 혼합물에 붓고, pH를 조사하여 이것이 >12이도록 보장하였다. 이 혼합물을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 초기 디클로로메탄 세척물 (3 x 50 mL)이 추가의 물질을 함유하는 것으로 발견되었기 때문에, 이들을 대략 50 mL의 부피로 농축시키고, 수성 염산 (5 M, 50 mL)과 혼합하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 수성 수산화나트륨 (5 M, 75 mL) 및 얼음의 1:1 혼합물에 붓고, 생성된 혼합물을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄 (3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 상기 수득된 유기 층에 첨가하였다. 이 합한 용액을 대략 70 mL의 부피로 농축시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여과물을 0.45 μm 나일론 아크로디스크(Acrodisc)®를 통해 통과시켜 미세 미립자를 제거하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율: 608 mg, 1.56 mmol, 71%. LCMS m/z 389.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.19 (br m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.95 (AB 사중선, JAB=12.1 Hz, ΔνAB=6.2 Hz, 2H), 3.77 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 2.59 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.65 (ddd, J=13.7, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
P2의 대안적 제조
N-[(4aR,6S,8aR)-8a-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (P2)
Figure pct00023
단계 1. (3aR,5S,7aR)-7a-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸헥사히드로-1H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸 (C3)의 합성.
2,4-디브로모-1,3-티아졸 (44.8 g, 184 mmol)을 기계식 교반기가 구비된 플라스크에서 톨루엔 (750 mL) 및 테트라히드로푸란 (75 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 -74℃ (내부 온도)로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (22 mL, 178 mmol)로 천천히 처리하고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 68 mL, 170 mmol)을 반응 혼합물의 내부 온도가 -70℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -73℃ (내부 온도)에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 톨루엔 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL)의 혼합물 중 P1 (20.0 g, 142 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고; 온도를 첨가 동안 모니터링하였으며, 이것이 단지 2℃까지 증가되었음을 관찰하였다. P1을 함유하는 플라스크를 톨루엔 (11 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.1 mL)의 혼합물로 세척하고, 이 헹군 액을 반응 혼합물에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -74℃ (내부 온도)에서 대략 500 - 600 rpm에서 교반하고; 30분 내에 이것은 농후한 겔이 되었다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 후속적으로 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 (400 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분배하고; 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 점성 갈색 오일 (54 g)을 수득하였다. 이 물질의 일부 (25.5 g)를 실리카 겔 상에서 자동화 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 70% 에틸 아세테이트)에 적용하여 유성 고체를 수득하였다. 이 물질을 최소량의 에틸 아세테이트 (~20 mL) 중에 용해시키고, 헵탄 (~400 mL)으로 처리하고; 용매를 진공 하에 제거하고, 헵탄 (~400 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 17.3 g, 56.7 mmol, 85% (조 생성물의 단지 일부만을 크로마토그래피하였다는 사실에 대해 조정함). LCMS m/z 305.1, 307.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.1-6.8 (v br s, 1H), 3.97 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, JAB=12.7 Hz, ΔνAB=16.1 Hz, 2H), 3.74 (br d, AB 사중선의 절반, J=7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABX 패턴의 절반, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=11.8, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H).
단계 1. (3aR,5S,7aR)-7a-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸헥사히드로-1H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸 (C3)의 합성에 대한 대안적 조건
톨루엔 (90 mL) 및 클로로벤젠 (90 mL) 중 2,4-디브로모-1,3-티아졸 (11.85 g, 48.78 mmol)의 혼합물을 -58℃ (내부 온도)로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 29 mL, 46 mmol)으로 적가 방식으로 처리하면서, 내부 반응 온도를 -55℃에서 유지하였다. 개별 플라스크에서, 톨루엔 (25 mL) 중 P1 (5.00 g, 35.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 디부틸 에테레이트 (11.0 mL, 53.2 mmol)로 천천히 처리하면서, 용액의 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, P1의 용액을 리튬화 티아졸 용액에 적가 방식으로 첨가하면서, 내부 반응 온도를 -54℃ 내지 -58℃로 유지하였다. 10분 후, 이산화탄소 증기 (50 g의 드라이 아이스 펠릿으로부터, 강한 질소 스트림으로 사전에 블라스팅하여 펠릿을 코팅하는 임의의 서리를 제거함)를 액체의 표면 하에 버블링함으로써 이를 반응물에 도입하였다. 20분의 버블링 후, 반응 혼합물을 물 (5 부피)로 처리하였다. 유기 층을 수성 탄산나트륨 용액 (10%, 5 부피) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 부피)으로 2회 세척하였다. 용매를 감압 (50 mm 수은, 조 온도 60℃; 이어서 35 mm 수은, 조 온도 80℃) 하에 제거하고, 생성된 오일을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 용액 (10%, 80 mL)으로 처리하였다. 실리카 겔 (15 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 뒤, 이것을 여과하고; 필터 케이크를 헵탄 중 에틸 아세테이트의 용액 (25%, 4 x 30 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 ~30 mL의 부피로 농축시켰다. 이 물질을 실온에서 4시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.16 g, 26.7 mmol, 75%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.97 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, JAB=12.6 Hz, ΔνAB=13.6 Hz, 2H), 3.75 (br d, AB 사중선의 절반, J=7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABX 패턴의 절반, J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.38 (ddd, J=11.8, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.8, 11.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 2. tert-부틸 {2-[(3aR,5S,7aR)-5-메틸테트라히드로-1H-피라노[3,4-c][1,2]옥사졸-7a(7H)-일]-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트 (C31)의 합성.
탈기된 톨루엔 (48 mL)을 C3 (6.01 g, 19.7 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (3.45 g, 29.4 mmol), 및 분말 인산칼륨 (12.6 g, 59.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림으로 탈기하였다. 분리형 용기에서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (97%, 1.86 g, 1.97 mmol) 및 디-tert-부틸[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (98%, 428 mg, 0.99 mmol)을 탈기된 톨루엔 (6 mL)과 합하고, 100℃에서 2분 동안 가열하면서 교반하고; 이러한 활성화 동안 암자색 혼합물이 암고동색으로 변하였다. Pd-리간드 착물을 시린지를 통해 C3을 함유하는 혼합물에 첨가하고, 용기를 탈기된 톨루엔 (6 mL)으로 헹구고, 이를 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 뒤, 이것을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 솜털모양의 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.16 g, 15.1 mmol, 77%.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.30 (br s, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.12-7.21 (br s, 1H), 4.3-4.5 (v br s, 1H), 3.93 (AB 사중선, 다운필드 이중선이 넓어짐, JAB=12.7 Hz, ΔνAB=27.2 Hz, 2H), 3.73 (br d, AB 사중선의 절반, J=7.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, ABX 패턴의 절반, J=7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.63-3.7 (m, 1H), 3.24 (ddd, J=11.6, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=14.2, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H).
단계 3. tert-부틸 {2-[(3R,4R,6S)-3-아미노-4-(히드록시메틸)-6-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일]-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트 (C32)의 합성.
화합물 C31 (5.0 g, 15 mmol), 라니 니켈 (존슨 매티 스폰지(Johnson Matthey Sponge) 촉매 A5000, 1.5 g, ~25 mmol), 및 2-프로판올 (150 mL)을 수소화 반응기 중에서 합하였다. 반응기를 질소로 3회, 및 수소로 3회 퍼징한 뒤, 반응 혼합물을 50 psi에서 50℃에서 12시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응기를 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 2-프로판올 (2 x 10 mL)로 세척하고, 촉매 층을 통해 여과하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 오일 (5.11 g)로서 수득하였다. 이러한 물질을 톨루엔 (3 mL/g)으로부터 재결정화하여 생성물을 백색의 당-유사 결정으로서 수득할 수 있으나, 이것은 후속 화학에 대해 불필요하다. 수율: 5.11 g, 14.9 mmol, 99%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.43 (br s, 1H), 7.11-7.23 (br s, 1H), 3.70 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.62-3.7 (m, 1H), 3.50 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.45 (br dd, J=11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.24-2.37 (br s, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=14, 13, 11 Hz, 1H), 1.70 (ddd, ABX 패턴의 절반, J=14.1, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
대안적으로, 단계 2 및 3을 C31의 단리 / 정제 없이 수행하였다. 단계 2로부터의 여과물을 진공 하에 증발시켜 톨루엔 중 조 C31의 농축 용액을 수득할 수 있다. 2-프로판올의 첨가 후, 단계 3에 기재된 바와 같이 라니 니켈 환원을 수행하고, 후처리하였다. 생성물에의 디클로로메탄의 첨가 후, 혼합물을 시트르산의 수용액을 사용하여 2 - 3의 pH로 조정하였다. 유기 층을 시트르산으로 추출하고, 합한 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트를 수성 층에 첨가하고, 혼합물을 탄산칼륨의 수용액을 첨가하여 9 - 10의 pH로 조정하였다. 여과한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 C32를 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 {2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트, 히드로클로라이드 염 (C33)의 합성.
화합물 C32 (단계 3으로부터, 5.11 g, 14.9 mmol)를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (4.0 mL, 30 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이것을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 ~25 mL의 부피로 농축시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 진한 염산 (1.8 mL, 22 mmol)으로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크는 백색 고체로서의 생성물로 이루어졌다. 수율: 5.63 g, 10.7 mmol, 72% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (br dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 4.07 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H).
단계 5. N-[(4aR,6S,8aR)-8a-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (P2)의 합성.
C33 (5.0 g, 9.5 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)의 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 진한 염산 (4.7 mL, 56 mmol)으로 2분에 걸쳐 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 신속히 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물의 보다 낮은 (수성) 상을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 인산수소이나트륨 (13.5 g, 95.1 mmol)의 실온 혼합물에 첨가하고; 생성된 혼합물의 수성 상이 6 - 7의 pH임을 확인하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 낮은, 교반가능한, 부피로 농축시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 슬러리를 수득하였으며, 이것을 20분 동안 교반하고; 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물을 회백색 고체 (2.98 g)로서 수득하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 추가의 생성물 (260 mg)을 수득하였다. 합한 수율: 3.24 g, 8.34 mmol, 88% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.22 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.03-4.13 (br s, 2H), 3.94 (AB 사중선, JAB=12.1 Hz, ΔνAB=6.9 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.21 (dd, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.58 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=13.7, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H). P2의 입체화학을 하기 기재된 실시예 1의 히드로클로라이드 염의 X선 결정 구조 결정을 통해 확인하였다.
실시예 1
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (1)
Figure pct00024
단계 1. 메틸 5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (C7)의 합성.
탄산칼륨 (45.1 g, 326 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (20 g, 130 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트 (63.7 g, 418 mmol)를 도입하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 뒤, 이것을 포화 수성 염화나트륨 용액 (300 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 5:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 17 g, 84 mmol, 65%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 2. 5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실산 (C8)의 합성.
테트라히드로푸란 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중 C7 (17 g, 84 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 (6.0 g, 250 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 1 M 수성 염산을 사용하여 3의 pH로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 13 g, 69 mmol, 82%. LCMS m/z 189.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF=71.5 Hz, 1H).
단계 3. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (C9)의 합성.
아세토니트릴 (9 mL) 중 P2 (350 mg, 0.901 mmol) 및 C8 (204 mg, 1.08 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.314 mL, 1.80 mmol)에 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 97%, 424 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 4시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 410 mg, 0.733 mmol, 81%. LCMS m/z 560.3 [M+H]+.
단계 4. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (1)의 합성.
메탄올 (15 mL) 중 C9 (390 mg, 0.762 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 95%, 132 μL, 0.838 mmol)의 용액을 70℃에서 90분 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 8% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 191 mg, 0.419 mmol, 55%. LCMS m/z 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.48 (br dd, J=2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (ddt, J=8.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.65 (t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.93 (AB 사중선, 다운필드 이중선이 넓어짐, JAB=11.2 Hz, ΔνAB=45.8 Hz, 2H), 3.75 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=13.2, 12.9, 11.4 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 1, 히드로클로라이드 염의 대안적 합성
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염 (1 HCl)
Figure pct00025
단계 1. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드 (C9)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 19.2 mL, 32.2 mmol)을 에틸 아세테이트 (28 mL) 중 C8 (2.51 g, 13.3 mmol), P2 (5.00 g, 12.9 mmol), 및 트리에틸아민 (7.2 mL, 52 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 5분에 걸쳐 첨가하면서 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 20℃ 내지 25℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석한 다음, 수성 염산 (1 M, 50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 트리에틸아민의 수용액 (1 M, 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 대기중에서 2-프로판올로 대체하여 ~75 mL의 최종 부피로 만들었으며, 이는 생성물 및 2-프로판올로 이루어졌다. 이러한 슬러리를 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 과립화하고; 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 2-프로판올로 세척하여, 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 5.75 g, 10.3 mmol, 80%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94-8.19 (v br m, 2H), 7.92 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.73-7.79 (br s, 1H), 7.5-7.6 (br s, 1H), 7.49 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 4.06-4.21 (v br s, 1H), 3.82 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.69-3.8 (v br m, 1H), 2.85-3.06 (br m, 2H), 2.69-2.80 (br m, 1H), 1.67-1.79 (br m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 2. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염 (1·HCl)의 합성.
실리사이클, 실리아메트에스® 디아민 (4.72 g, 5.36 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 C9 (1.00 g, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 35℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 35℃에서 10분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하여 실리사이클 시약을 제거하였다. 필터 패드를 디클로로메탄으로 헹구고, 합한 여과물을 환류 하에 가열하고, 이소프로필 아세테이트 (4 x 10 mL)로 대체하여 15 mL의 최종 부피를 만들었다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 진한 염산 (0.17 mL, 2.0 mmol)으로 처리하고, 후속적으로 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 프로판-2-일 아세테이트로 세척하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 이 물질은 X선 회절 분석에 의해 결정질이었다. 수율: 0.67 g, 1.4 mmol, 78%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.6-9.9 (v br s, 1H), 8.6-8.9 (v br s, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 3.96 (AB 사중선, JAB=12.2 Hz, ΔνAB=62.6 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
결정질 실시예 1, 히드로클로라이드 염의 대안적 생성
실시예 1의 샘플 (224 mg, 0.492 mmol)을 60℃에서 에틸 아세테이트 (1 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 (디에틸 에테르 중 2 M, 0.49 mL, 0.98 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하면서 교반하였다. 용매화물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 뜨거운 에탄올 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 3일 동안 정치하고; 단결정이 관찰되었으며, 그 중 1종은 하기 기재된 X선 결정 구조 결정에 적용하였다. 이와 같이 하여 실시예 1의 히드로클로라이드 염의 제시된 입체화학을 확인하였다. 에탄올을 최소량으로 배출하고, 고체를 여과에 의해 수집하였따. 이러한 샘플은 분말 X선 회절 분석에 의해 결정질이었다. 수율: 200 mg, 0.41 mmol, 83%.
1·HCl의 단결정 X-선 분석
데이터 수집은 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 phi 스캔으로 이루어졌다.
구조는 공간군 P212121 중 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접 방법에 의해 해결하였다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 대체 파라미터를 사용하여 밝혀지고 정밀화되었다.
비대칭 단위는 실시예 1의 화합물의 1개의 이온화 분자 및 1개의 클로라이드 이온으로 구성된다.
질소 및 산소 상에 위치한 수소 원자는 푸리에(Fourier) 차이 맵으로부터 밝혀지고, 자유롭게 정밀화되었다. 남은 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자 상에 놓이도록 하였다. 최종 정련은 모든 수소 원자에 대한 등방성 대체 파라미터를 포함하였다.
최종 R-지수는 5.8%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못놓인 전자 밀도도 나타내지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정련 정보는 표 XR4에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각, 비틀림각 및 대체 파라미터는 표 XR5 - XR8에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
<표 XR4> 1·HCl에 대한 결정 데이터 및 구조 정련.
Figure pct00026
<표 XR5> 1·HCl에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U (당량)는 직교된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의됨.
Figure pct00027
Figure pct00028
<표 XR6> 1·HCl에 대한 결합 길이 [Å] 및 각 [°].
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
대칭 변환을 사용하여 당량 원자를 생성하였음.
<표 XR7> 1·HCl에 대한 이방성 대체 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 대체 인자 지수는 하기 형태를 취한다: 2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
Figure pct00032
Figure pct00033
<표 XR8> 1·HCl에 대한 수소 좌표 (x 104) 및 등방성 대체 파라미터 (Å2 x 103).
Figure pct00034
실시예 2
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드 (2)
Figure pct00035
단계 1. 메틸 5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복실레이트 (C10)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중 메틸 5-히드록시피라진-2-카르복실레이트 (9.25 g, 60.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (24.8 g, 179 mmol) 및 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트 (18.3 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 15분 동안 가열한 뒤, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 300 mL) 및, 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 300 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.7 g, 8.3 mmol, 14%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, JHF=71.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2. 5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복실산 (C11)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (5 M, 4.10 mL, 20.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL) 및 물 (12 mL) 중 C10 (2.10 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 뒤, 이것을 수성 염산 (2 M, 11 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.8 g, 9.5 mmol, 92%. LCMS m/z 189.0 [M-H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.52 (t, JHF=71.0 Hz, 1H).
단계 3. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드 (C12)의 합성.
화합물 P2를 실시예 1에서의 C9의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 C11과 반응시켰다. 생성물을 고체로서 단리시켰다. 수율: 65 mg, 0.12 mmol, 52%. LCMS m/z 561.3 [M+H]+.
단계 4. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드 (2)의 합성.
피리딘 (0.96 mL, 12 mmol) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 (96.9 mg, 1.16 mmol)를 에탄올 (1.2 mL) 중 C12 (65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 뒤, 이것을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 (3회), 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 4% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 41 mg, 90 μmol, 75%. LCMS m/z 457.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (br s, 1H), 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (t, JHF=71.4 Hz, 1H), 3.89 (AB 사중선, JAB=11.1 Hz, ΔνAB=40.8 Hz, 2H), 3.73 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.58 (dd, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=13.1, 12.9, 11.4 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 3
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (3)
Figure pct00036
단계 1. 메틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C13)의 합성.
메탄올 (200 mL) 중 디클로로아세토니트릴 (215 g, 1.96 mol)의 용액을 메탄올 (500 mL) 중 소듐 메톡시드 (15.4 g, 0.285 mol)의 -5℃ 용액에 적가하였다. 이어서, 메탄올 (300 mL) 중 에틸 세리네이트, 히드로클로라이드 염 (382 g, 2.45 mol)의 용액을 -5℃ 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 후속적으로 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (800 mL)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (1 L)으로 추출하고; 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 300 g, 1.4 mol, 71%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 4.90 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.8, 8.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 2. 메틸 2-(클로로메틸)-4-메톡시-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C14)의 합성.
메탄올 (700 mL) 중 C13 (205 g, 0.967 mol)의 용액을 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (52.2 g, 0.966 mol)의 냉각된 용액에 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 뒤, 이것을 디클로로메탄 (1 L) 및 물 (800 mL)로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 200 g, 0.96 mol, 99%.
단계 3. 메틸 2-(클로로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C15)의 합성.
(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메탄술폰산 (캄포르술폰산, 45.9 g, 0.198 mol)을 톨루엔 (700 mL) 중 C14 (193 g, 0.930 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하고; 합한 유기 층을 순차적으로 수성 탄산칼륨 용액 (10%, 500 mL), 물 (800 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (0.8 L)으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 25% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 55 g, 0.31 mol, 33%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 4. 메틸 2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C16)의 합성.
아세토니트릴 (1 L) 중 C15 (40 g, 0.23 mol)의 현탁액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (357 g, 1.36 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (1 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 23% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.7 g, 55 mmol, 24%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.43 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 5. 2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (C17)의 합성.
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 C16 (18 g, 110 mmol)의 용액에 메탄올 및 물의 혼합물 (1:1, 500 mL) 중 수산화리튬 (5.42 g, 226 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (500 mL) 중에 용해시킨 후, 이것을 2 M 수성 염산의 첨가에 의해 2의 pH로 산성화시켰다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 13 g, 90 mmol, 82%. LCMS m/z 144.0 [M-H+].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 5.47 (d, JHF=47 Hz, 2H).
단계 6. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (C18)의 합성.
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 P2 (803 mg, 2.07 mmol) 및 C17 (300 mg, 2.07 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.67 mL, 8.3 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.46 mL, 4.13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염산 (1 M, 3회), 수성 중탄산나트륨 용액, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 650 mg, 1.26 mmol, 61%. LCMS m/z 516.1 [M+H]+.
단계 7. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (3)의 합성.
피리딘 (12.9 mL, 158 mmol) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 (1.31 g, 15.7 mmol)를 에탄올 (16 mL) 중 C18 (0.81 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 뒤, 이것을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 (3회), 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)하여 물질을 수득하였으며, 이것을 최소량의 아세토니트릴로 50℃에서 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키면서 교반하고, 결정화되도록 하였다. 감압 하에 여과하여 생성물을 결정질 고체 (현미경 분석 및 복굴절에 의해 확인 시)로서 수득하였다. 수율: 360 mg, 0.875 mmol, 55%. LCMS m/z 412.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 4.47-4.64 (br s, 2H), 3.89 (AB 사중선, 다운필드 이중선이 넓어짐, JAB=11.0 Hz, ΔνAB=45.1 Hz, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.16 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.59 (dd, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=13, 13, 11 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J=13, 4, 2 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 4
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4)
Figure pct00037
단계 1. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (C19)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (125 mg, 0.771 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (416 mg, 3.22 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 734 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 P2 (250 mg, 0.644 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및, 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 2:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 150 mg, 0.28 mmol, 43%. LCMS m/z 532.9 [M+H]+.
단계 2. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4)의 합성.
메톡실아민 히드로클로라이드 (236 mg, 2.82 mmol) 및 피리딘 (2.19 g, 27.7 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중 C19 (150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 15%에서 35% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 54.7 mg, 0.128 mmol, 46%. LCMS m/z 428.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (t, JHF=60.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.50-4.62 (br s, 2H), 3.90 (AB 사중선, JAB=11 Hz, ΔνAB=43 Hz, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.16 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.51-1.6 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 5
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드 (5)
Figure pct00038
단계 1. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드 (C20)의 합성.
P2와 5-시아노피리딘-2-카르복실산의 반응은 실시예 4에서의 C19의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 0.58 mmol, 45%. LCMS m/z 519.1 [M+H]+.
단계 2. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성.
메톡실아민 히드로클로라이드 (483 mg, 5.78 mmol) 및 피리딘 (4.58 g, 57.9 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중 C20 (300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 크로마실 이터니티(Kromasil Eternity) XT C18, 10 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 22%에서 42% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 69 mg, 0.17 mmol, 29%. LCMS m/z 414.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 8.90-8.94 (m, 1H), 8.43 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.5-4.9 (br s, 2H), 3.92 (AB 사중선, JAB=11 Hz, ΔνAB=44 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.17 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 6
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (6)
Figure pct00039
단계 1. 메틸 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (C21)의 합성.
메탄올 (9 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (238 mg, 1.47 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 황산 (98%, 0.10 mL, 1.8 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 뒤, 이것을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 물 세척물이 pH 4-5에 도달할 때까지 유기 층을 물 (3 x 10 mL)로 세척한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 241 mg, 1.37 mmol, 93%. LCMS m/z 177.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, JHF=60.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (C22)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 C21 (235 mg, 1.33 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (600 mg, 4.5 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. N-클로로숙신이미드 (0.40 g, 3.0 mmol)를 다시 첨가하고, 가열을 5시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 158 mg, 0.750 mmol, 56%. GCMS m/z 210, 212 (M+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ( 8.79 (s, 1H), 7.89 (t, JHF=58.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 3. 4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (C23)의 합성.
화합물 C22를 실시예 3에서의 C17의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 가수분해하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 138 mg, 0.702 mmol, 95%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (t, JHF=58.6 Hz, 1H).
단계 4. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (C24)의 합성.
P2와 C23의 반응은 실시예 3에서의 C18의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 mg, 0.11 mmol, 71%. LCMS m/z 567.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 9.31 (s, 1H), 7.98-8.24 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.70-7.83 (br s, 1H), 7.39-7.65 (m, 3H), 7.16 (t, JHF=60 Hz, 1H), 3.86-4.05 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 1.77-1.98 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 3H).
단계 5. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (6)의 합성.
화합물 C24를 실시예 2에서의 2의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 생성물로 전환시켰다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 41.9 mg, 90.5 μmol, 85%. LCMS m/z 463.0, 465.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 9.27 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.15 (t, JHF=60 Hz, 1H), 4.46-4.66 (br s, 2H), 3.89 (AB 사중선, JAB=11 Hz, ΔνAB=44 Hz, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.58 (br d, J=12 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.29 (d, J=6 Hz, 3H).
실시예 7
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드 (7)
Figure pct00040
단계 1. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드 (C25)의 합성.
5-클로로피리딘-2-카르복실산을 실시예 4에서의 C19의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 P2와 반응시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 80 mg, 0.15 mmol, 71%. LCMS m/z 527.9 [M+H]+.
단계 2. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드 (7)의 합성.
메톡실아민 히드로클로라이드 (94.9 mg, 1.14 mmol) 및 피리딘 (899 mg, 11.4 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중 C25 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 45%에서 65% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.7 mg, 30.0 μmol, 27%. LCMS m/z 423.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.5-4.8 (br s, 2H), 3.92 (AB 사중선, JAB=11.1 Hz, ΔνAB=40.2 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.18 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.30 (d J=6.2 Hz, 3H).
실시예 7, 히드로클로라이드 염의 대안적 합성
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염 (7·HCl)
Figure pct00041
단계 1. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드 (C25)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 732 mL, 1.23 mol)를 에틸 아세테이트 (1.05 L) 중 P2 (191.0 g, 491.6 mmol), 5-클로로피리딘-2-카르복실산 (79.8 g, 506 mmol), 및 트리에틸아민 (274 mL, 1.97 mol)의 0℃ 내지 5℃ 혼합물에 25분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 뒤, 이것을 디클로로메탄 (1.9 L)으로 희석하고, 수성 염산 (1 M, 1.9 L)으로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.9 L)으로 세척한 다음, 2-프로판올로 대체하여 80℃의 온도에서 2.8 L의 부피로 만들었다. 생성된 슬러리를 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 과립하하고; 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 2-프로판올로 세척하여, 생성물을 담분홍색 고체로서 수득하였다. 수율: 226.3 g, 428.6 mmol, 87%.
단계 2. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염 (7·HCl)의 합성.
실리사이클, 실리아메트에스® 디아민 (1.13 kg, 1.28 mol)을 톨루엔 (2.26 L) 중 C25 (226.3 g, 428.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 50℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2.26 L)으로 희석하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 실리사이클 시약을 제거하고, 필터 패드를 테트라히드로푸란 (1 L)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 대략 2.5 L의 부피로 농축시킨 뒤, 진한 염산 (73.6 mL, 884 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 2-프로판올 (3 x 2.3 L)과 함께 반복적으로 2.3 L의 최종 부피로 농축시킨 다음, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 과립화하였다. 여과에 이어서 수집된 고체를 차가운 2-프로판올로 세척하여, 생성물을 고체 (135.4 g)로서 수득하였다. 추가의 생성물을 하기와 같이 폐실리사이클 시약으로부터 수득하였다: 폐물질을 슬러리화하고, 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중에서 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 테트라히드로푸란 (500 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 대략 55 g의 물질을 수득하였다. 이를 2-프로판올 (550 mL)과 혼합하고, 진한 염산 (18.5 mL, 222 mmol)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 과립화하였다. 여과하고, 수집된 고체를 차가운 2-프로판올로 세척하여 추가의 생성물을 고체 (42.1 g)로서 수득하였다. 생성물의 이들 두 배치를 합하고, 메탄올 (1.8 L) 및 디클로로메탄 (2.2 L)으로 처리하고, 환류 하에 가열하였다. 생성된 용액을 대략 1.5 L의 부피로 농축시킨 다음, 2-프로판올로 대체하여 대략 1.8 L의 부피가 되도록 하였다. 이러한 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 30분 동안 과립화하고; 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 2-프로판올로 세척하여, 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 165.8 g, 360.1 mmol, 84% LCMS m/z 424.3, 426.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 1.83 (ddd, J=14, 4, 2.5 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J=14, 11.5, 11.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
결정질 실시예 7, 히드로클로라이드 염의 생성
실시예 7의 샘플 (150 mg, 0.35 mmol)을 60℃에서 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 진한 염산 (59.0 μL, 0.708 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 실온으로 천천히 냉각되도록 하면서 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 분말 X선 회절 분석에 의해 결정질이었다. 수율: 147 mg, 0.319 mmol, 91%. LCMS m/z 424.1, 426.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.5-9.9 (v br s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.5-8.85 (v br s, 1H), 8.23 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, AB 사중선의 절반, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 8
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (8)
Figure pct00042
단계 1. 에틸 2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C26)의 합성.
테트라히드로푸란 (48 mL) 중 (2E)-3-페닐프로프-2-엔아미드 (2.00 g, 13.6 mmol) 및 중탄산나트륨 (4.57 g, 54.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.16 mL, 25.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 뒤, 이것을 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (33 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (14.8 mL, 105 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였고; 이를 헵탄 / 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 생성물을 연황색 침상물로서 수득하였다. 수율: 1.52 g, 6.25 mmol, 46%. LCMS m/z 244.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 6.97 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 2-포르밀-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C27)의 합성.
1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 16 mL) 중 C26 (394 mg, 1.62 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (375 μL, 3.24 mmol), 사산화오스뮴 (8.1 mg, 32 μmol, tert-부탄올 중 2.5 중량% 용액으로서) 및 과아이오딘산나트륨 (1.39 g, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 23시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고; 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 102 mg, 0.603 mmol, 37%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (C28)의 합성.
(디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (126 μL, 0.954 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL) 중 C27 (102 mg, 0.603 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다. 수율: 72.5 mg, 0.379 mmol, 63%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (td, J=0.8, 0.3 Hz, 1H), 6.70 (td, J=52.1, 0.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4. 2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (C29)의 합성.
수산화리튬 (27.2 mg, 1.14 mmol)을 테트라히드로푸란, 물, 및 메탄올의 혼합물 (1:1:1, 3 mL) 중 C28 (72.5 mg, 0.379 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르 (25 mL)와 물 (25 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 1 M 수성 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 30.3 mg, 0.186 mmol, 49%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.28 (t, JHF=52 Hz, 1H).
단계 5. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (C30)의 합성.
C29와 P2의 반응을 실시예 1에서의 C9의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 50.4 mg, 94.4 μmol, 79%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.9-8.3 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 6.71 (t, JHF=52.4 Hz, 1H), 3.95 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, JAB=12 Hz, ΔνAB=23 Hz, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.17 (br dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13, 2 Hz, 1H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 6. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (8)의 합성.
화합물 C30을 실시예 5에서의 5의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이 경우에, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 메탄올)에 적용하였다. 크로마토그래피한 물질의 듀테로클로로포름 용액에의 디클로로메탄의 첨가로 고체를 수득하였으며, 이것을 여과에 의해 단리시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 7.9 mg, 18 μmol, 19%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (t, JHF=52 Hz, 1H), 3.95 (AB 사중선, JAB=12 Hz, ΔνAB=82 Hz, 2H), 3.70-3.81 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 3H), 1.79 (br d, J=13 Hz, 1H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.21 (br d, J=5 Hz, 3H).
실시예 45의 대안적 합성
N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00043
단계 1. 3-메틸-5-니트로피리딘-2-카르보니트릴 (C34)의 합성.
tert-부틸 메틸 에테르 (1.3 L) 중 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (128 g, 1.08 mol) 및 테트라부틸암모늄 니트레이트 (363 g, 1.19 mol)의 혼합물을 4℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (171 mL, 1.21 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이것을 20% 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 대략 7의 pH로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 g, 0.43 mmol, 40%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.36 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
단계 2. 5-아미노-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (C35)의 합성.
에탄올 (630 mL) 및 물 (70 mL) 중 C34 (40.0 g, 245 mmol)의 용액에 염화칼슘 (13.6 g, 123 mmol)에 이어서 철 분말 (123 g, 2.20 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 20.0 g, 150 mmol, 61%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07-4.19 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 3. 5-히드록시-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (C36)의 합성.
아질산나트륨 (10.3 g의 아질산나트륨을 함유하는 1.6 M 수용액, 149 mmol)을 물 (243 mL) 및 진한 황산 (67.5 mL) 중 C35 (18.0 g, 135 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 100℃에서 3시간 동안 교반한 뒤, 이것을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 75 mL) 및, 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 75 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 16 g, 120 mmol, 89%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 4. 5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (C37)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (175 mL) 중 C36 (5.70 g, 42.5 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (13.0 g, 85.3 mmol), 및 탄산칼륨 (17.6 g, 127 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (3 x 200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (3 x 200 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 5%에서 15% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.9 g, 21 mmol, 49%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=71.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
단계 5. 5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복실산 (C38)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 124 mL, 124 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중 C37 (7.60 g, 41.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 1 M 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.6 g, 32 mmol, 77%. LCMS m/z 203.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.06 (t, JHF=72.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
단계 6. N-[(4aR,6S,8aR)-8a-{4-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-1,3-티아졸-2-일}-6-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (C39)의 합성.
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.54 g, 3.87 mmol), 디-tert-부틸[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (4.93 g, 11.6 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (18.6 g, 194 mmol)로 채워진 플라스크를 질소로 2회 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (145 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃ (내부 반응 온도)에서 5분 동안 가열한 뒤, 1,4-디옥산 (140 mL) 중 C6 (35.0 g, 77.4 mmol) 및 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (19.8 mL, 132 mmol)의 용액을 5개의 시린지를 통해 공동 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 85℃ (내부 반응 온도)에서 15분 동안 계속한 다음; 반응 혼합물을 오일 조로부터 제거하고, 수조 중 침지를 통해 실온으로 신속히 냉각시켰다. 규조토 및 물 (600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물의 유기 층을 생성된 수성 층의 pH가 중성인 것으로 밝혀질 때까지 물 (3 x 300 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 시트르산의 수용액 (5%, 2 x 500 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 x 300 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 [구배: 헵탄 중 10%에서 100% (에틸 아세테이트 중 5% 트리에틸아민)]하고; 크로마토그래피로부터 수득된 오렌지색 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)로 연화처리하여 생성물을 백색 고체 (17.8 g)로서 수득하였다. 연화처리로부터의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하여 추가의 생성물을 갈색 고체 (11.5 g)로서 수득하였다. 합한 수율: 29.3 g, 54.4 mmol, 70%. LCMS m/z 539.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.27 (br s, 2H), 7.39-7.58 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, AB 사중선의 절반, J=2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.23 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.6-1.69 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 7. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (C40)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 88.4 mL, 148 mmol)를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중 C38 (12.1 g, 59.6 mmol) 및 트리에틸아민 (20.6 mL, 148 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 20분 동안 가열하였다. 화합물 C39 (20.0 g, 37.1 mmol)를 도입하고, 교반을 65℃에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고; 생성된 용액을 물 (2 x 150 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (250 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (250 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (1.5 L) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (140 mL)으로 처리하고; 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 뒤, 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (~1 L)을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)를 사용하여 정제하여 고체 (24 g)를 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 연화처리하여 생성물을 백색 고체 (21.3 g)로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 에틸 아세테이트를 함유하였다. 수율, 용매에 대해 보정됨: 19.3 g, 33.6 mmol, 91%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.34 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 8.00-8.26 (v br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 6.64 (t, JHF=72.1 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.20 (br dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (br dd, J=13, 2.6 Hz, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 3H).
단계 8. N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (45)의 합성.
크실렌 (110 mL) 중 C40 (21.0 g, 36.6 mmol)의 용액을 압력 튜브에 두고, 실리사이클, 실리아메트에스® 디아민 (70.0 g, 110 mmol)으로 처리하고; 튜브를 밀봉하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 135℃ 오일 조에 두었다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 이어서 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 필터 패드를 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 생성물의 결정과 함께 시딩하였다. 혼합물은 즉시 불균질해졌으며, 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 디에틸 에테르 (100 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 수집된 고체를 차가운 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하여 생성물을 백색 고체 (12.8 g)로서 수득하였따. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 여과하고; 단리된 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 차가운 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이와 같이 하여 추가의 생성물을 회백색 고체 (3.3 g)로서 수득하였다. 합한 수율: 16.1 g, 34.3 mmol, 94%. LCMS m/z 470.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (br s, 1H), 8.32 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (br d, J=2 Hz, 1H), 6.63 (t, JHF=72.2 Hz, 1H), 4.51-4.59 (br s, 2H), 3.91 (AB 사중선, JAB=11.0 Hz, ΔνAB=32.5 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.18 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.59 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.54 (ddd, J=13, 4, 2 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
결정질 실시예 45의 생성
실시예 45의 샘플 (94.0 mg, 0.200 mmol)을 프로판-2-일 아세테이트 (1.0 mL)와 혼합하고, 55℃로 가열하였다. 미세 현탁액을 55℃ 내지 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 여과에 이어서 필터 케이크를 프로판-2-일 아세테이트로 세척하여 실시예 45를 회백색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질은 분말 X선 회절 분석에 의해 결정질이었다. 수율: 60 mg, 0.13 mmol, 64%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, JHF=73.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 5H), 1.49-1.66 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H).
방법 A
P2의 N-아실화에 이은 선택적 가수분해에 의한 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}아미드의 합성
Figure pct00044
에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 P2 (25.2 mg, 64.9 μmol)의 용액을 적절한 카르복실산 (78 μmol)에 첨가하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50wt% 용액, 0.26 mL, 0.13 mmol) 및 피리딘 (21 uL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이것을 물 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하면서 볼텍싱하였다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)이 채워진 고체-상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 통과시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하였다. 합한 용리액을 진공 하에 농축시키고, 에탄올 (0.75 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (51 μL, 1.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 진공 하에 용매의 제거 후, 생성물을 역상 HPLC에 의해 하기 방법 중 1종을 사용하여 정제하였다: 1) 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters　XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: [5% 또는 10%]에서 100% B. 2) 워터스 선파이어(Waters　Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5%에서 100% B.
방법 B
P2의 N-아실화에 이은 선택적 가수분해에 의한 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}아미드의 합성
Figure pct00045
에틸 아세테이트 (1.5 mL) 중 P2 (46.6 mg, 0.120 mmol)의 용액을 적절한 카르복실산 (0.12 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 드라이 아이스 박스에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50wt% 용액, 0.14 mL, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 한 다음, 실온에서 3 내지 6시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이것을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하면서 볼텍싱하였다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)으로 채워진 고체-상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 통과시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하였다. 합한 용리액을 진공 하에 농축시키고, 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 에탄올 중 메틸아민의 용액 (33wt%, 0.5 mL, 4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: 5%에서 [40% 또는 100%] B)에 의해 정제하였다.
<표 1> 실시예 9 - 58 및 87 - 109에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
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Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
1. 이 경우에, 아미드 커플링은 P2를 산 클로라이드와 반응시킴으로써 수행하였으며, 이를 상응하는 카르복실산과 옥살릴 클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드의 반응을 통해 생성하였다.
2. N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 5-(플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실레이트와 브로모(플루오로)메탄 및 탄산세슘의 반응은 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트를 제공하고; 수산화리튬과의 에스테르 가수분해는 필요한 5-(플루오로메톡시)피리딘-2-카르복실산을 제공하였다.
3. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분.
4. 필요한 5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복실산은 디. 더블유. 피오트로우스키(D. W. Piotrowski) 등, PCT 국제 출원, WO 2003093250 A2, 2003년 11월 13일의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
5. 1-시클로부틸에타논과 디에틸 옥살레이트 및 소듐 에톡시드의 반응은 에틸 3-시클로부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 제공하였으며, 이는 히드라진 수화물과 응축되어 에틸 4-시클로부틸-2,4-디옥소부타노에이트를 제공한다. 디메틸 술페이트에 대한 적용은 에틸 3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 제공하였으며, 이것은 에탄올 중 수산화나트륨으로 가수분해되어 필요한 3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 제공하였다.
6. 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트와 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 및 탄산칼륨의 반응은 메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트를 제공하고; 리튬 히드록시드-매개 에스테르 가수분해는 필요한 5-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실산을 제공하였다.
7. 아지드화나트륨으로의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠의 처리는 에틸 프로프-2-이노에이트 및 황산구리 (II)와의 반응에 의해 후속되어 에틸 2-(4-메톡시벤질)에게-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 제공하였으며; 이러한 물질은 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호되고, 탄산칼륨의 존재 하에 아이오도메탄을 사용하여 메틸화되어 에틸 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 제공하였다. 수산화나트륨을 사용한 에스테르 가수분해는 필요한 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 제공하였다.
8. 이 경우에, 최종 탈보호는 에탄올 중에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔보다는 히드라진을 사용하여 수행하하였다.
9. 5-히드록시피리딘-2-카르보니트릴 및 2-브로모-1,1-디플루오로에텐의 수산화칼륨-매개 반응은 5-(2-브로모-1,1-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르보니트릴을 제공하였으며, 이것은 메탄올 중 염화수소에의 노출에 의해 메틸 에스테르로 전환되고, 후속적으로 수소화되어 메틸 5-(1,1-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. 수산화리튬을 사용한 에스테르 가수분해는 필요한 5-(1,1-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실산을 제공하였다.
10. 이 경우에, 최종 탈보호는 에탄올 중에서 메톡실아민 히드로클로라이드 보다는 히드라진을 사용하여 수행하였다.
11. 이 경우에, 최종 탈보호는 메톡실아민 히드로클로라이드보다는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 사용하여 수행하였다.
12. 화합물 P2는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 및 트리에틸아민을 사용하여 5-클로로피라진-2-카르복실산과 반응하여, N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피라진-2-카르복스아미드를 생성하였다. 이것은 N,N-디메틸포름아미드 중에서 필요한 알콜 및 탄산세슘과의 반응에 적용되고, 이어서 승온에서 에탄올 중 벤질옥실아민 히드로클로라이드 및 피리딘과의 탈보호로 실시예의 화합물을 제공하였다.
13. P2와 1H-피라졸-3-카르복실산의 커플링 후, 생성된 N-{2-[(4aR, 6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 N,N-디메틸포름아미드 중 3-브로모프로프-1-인 및 탄산칼륨과 반응하여 N-{2-[(4aR, 6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 제공하였다. 탈보호는 실시예 89를 제공하였다.
14. 상응하는 알데히드로의 에스테르 C26의 전환은 디이소부틸알루미늄 히드라이드와의 환원에 이어서 데스-마르틴 시약을 사용한 산화를 통해 수행하였다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드로의 후속 반응은 4-(디플루오로메틸)-2-[(E)-2-페닐에테닐]-1,3-옥사졸을 제공하였고, 이것을 사산화오스뮴 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드, 이어서 과아이오딘산나트륨에 적용하여, 4-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-카르브알데히드를 제공하였다. 아염소산나트륨 / 2-메틸부트-2-엔을 사용한 산화는 필요한 4-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-카르복실산을 제공하였다.
15. 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트는 수소화나트륨 및 클로로(디플루오로)메탄과 반응하여 에틸 1-(디플루오로메틸)에게-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 제공하였다. 수성 테트라히드로푸란 중 수산화리튬을 사용한 에스테르 가수분해는 필요한 1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산을 제공하였다.
16. 승온에서 N,N-디메틸아세트아미드 중 2-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘과 시안화아연, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 및 아연 분진의 반응은 5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-카르보니트릴을 제공하였다. 이 물질은 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 가수분해되어 필요한 5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-카르복실산을 제공하였다.
17. 메틸 5-메톡시-3-메틸피라진-2-카르복실레이트와 트리메틸실릴 클로라이드 및 아이오딘화칼륨의 처리는 메틸 5-(디플루오로메톡시)에게-3-메틸피라진-2-카르복실레이트를 제공하였으며, 이것을 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트 및 탄산세슘과의 반응에 적용하여 메틸 3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-카르복실레이트를 제공하였다. 수성 테트라히드로푸란 중 수산화리튬을 사용한 에스테르 가수분해는 필요한 5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피라진-2-카르복실산을 제공하였다.
18. 아미드 커플링 단계는 이 경우에 피리딘보다는 트리에틸아민을 이용하였다.
19. 이 경우에, 최종 탈보호는 메톡실아민 히드로클로라이드보다는 메틸아민을 사용하여 수행하였다.
20. 디메틸 술폭시드 중 2-브로모-5-클로로피라진과 구리 분말 및 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트의 반응은 에틸 (5-클로로피라진-2-일)(디플루오로)아세테이트를 제공하였다. 에탄올 중 수소화붕소나트륨을 사용한 알콜의 환원에 이어서 아이오도메탄 및 산화은 (I)을 사용한 메틸 에테르 형성이 후속되었다. 생성된 2-클로로-5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피라진은 일산화탄소, 1-프로판올, [(R)-(+)-1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판)]염화팔라듐 (II) 및 트리에틸아민과 반응하고, 이어서 수성 테트라히드로푸란 중 수산화나트륨을 사용한 에스테르 가수분해로 필요한 5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산을 제공하였다.
21. P2와 5-히드록시피리딘-2-카르복실산의 아미드 커플링은 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 1H-벤조트리아졸-1-올, 및 트리에틸아민으로 실시하였다. 생성된 N-{2-[(4aR, 6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-히드록시피리딘-2-카르복스아미드는 브로모아세토니트릴 및 탄산칼륨과 반응하여 N-{2-[(4aR, 6S,8aR)-2-(벤조일아미노)-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시아노메톡시)피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였으며; 이어서 히드라진을 사용한 탈보호는 실시예 101을 제공하였다.
22. 이 경우에, 메틸 2-아미노-3-히드록시부타노에이트의 히드로클로라이드 염은 출발 물질로서 사용되어, 메틸 2-(디클로로메틸)-5-메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트를 제공하였다. 소듐 메톡시드로의 처리는 메틸 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트를 제공하였으며, 이것을 실시예 3의 일반적 방법을 사용하여 수행하여 필요한 2-(플루오로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 제공하였다.
23. 이 경우에, 최종 탈보호는 메톡실아민 히드로클로라이드보다는 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 수행하였다.
24. 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트 및 tert-부틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트를 디메틸 술폭시 중 구리 분말에 적용하여 tert-부틸 5-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. 1급 알콜로의 에틸 에스테르의 환원은 에탄올 중 수소화붕소나트륨으로 수행하였고; 아이오도메탄 및 산화은 (I)을 사용한 후속 메틸 에테르 형성은 tert-부틸 5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산으로의 처리는 필요한 5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피리딘-2-카르복실산을 생성하였다.
25. 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트와 3-브로모-3,3-디플루오로프로프-1-엔의 산화은 (I)-매개 반응은 메틸 5-[(1,1-디플루오로프로프-2-엔-1-일)옥시]피리딘-2-카르복실레이트를 제공하였다. 탄소 상 팔라듐 및 트리에틸실란을 사용한 올레핀 환원, 이어서 수성 테트라히드로푸란 중 수산화리튬을 사용한 에스테르 가수분해는 필요한 5-(1,1-디플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실산을 제공하였다.
<표 2> 실시예 59 - 86에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
1. 이 경우에, 최종 탈보호는 메톡실아민 히드로클로라이드보다는 에탄올 중 히드라진을 사용하여 수행하였다.
2. 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트는 시클로프로필보론산 및 아세트산구리 (II)와 반응하여 메틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 생성하였으며, 이것은 수산화리튬으로 가수분해되어 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하였다.
3. 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트와 포타슘 시클로프로필(트리플루오로)보레이트 및 아세트산구리 (II)의 반응은 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트를 제공하였으며, 이것은 수산화리튬으로 가수분해되어 필요한 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복실산을 제공하였다.
생물학적 검정
BACE1 무세포 검정: 베타-세크레타제 (BACE)는 알츠하이머병 환자의 아밀로이드 플라크에서 발견된 아밀로이드 베타 펩티드의 생성에 수반된 효소 중 1종이다. 본 검정은 베타-세크레타제 효소가 비-천연 펩티드를 절단하기 때문에 그의 억제를 측정한다.
N-말단 비오틴을 갖는 베타-세크레타제에 의해 절단되며 Cys 잔기에서 오레곤 그린(Oregon Green)의 공유 부착에 의해 형광을 만들 수 있는 합성 APP 기질은 억제 화합물의 존재 또는 부재 하에 베타-세크레타제 활성을 검정하는데 사용된다. 기질은 비오틴-GLTNIKTEEISEISY^EVEFR-C[오레곤 그린]KK-OH이다. BACE1 효소는 가용성 BACE 구축물 (BACE1델타TM96His)로 형질감염된 바 있는 CHO-K1 세포의 조건화 배지로부터의 친화도 정제된 물질이다. 화합물을 384-웰 흑색 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific) #4318)에서 BACE1 효소 및 비오티닐화 형광 펩티드를 함유한 100 μM의 최상 농도로부터의 ½ 로그 용량 반응 곡선에서 인큐베이션한다. BACE1은 30 μL 검정 완충제 [100 mM 아세트산나트륨, pH 4.5 (아세트산을 사용하여 pH를 이동하였음), 및 0.001% 트윈(Tween)-20]의 반응 부피 중에 150 nM의 펩티드 기질의 최종 농도를 갖는 0.1 nM의 최종 농도이다. 플레이트를 덮고, 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한다. 반응을 1.5 μM 스트렙타비딘(Streptavidin) (피어스(Pierce), #21125) 30 μL의 첨가로 정지시킨다. 실온에서 10분 인큐베이션 후, 플레이트를 형광 편광 (Ex485 nm/ Em530 nm)에 대해 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 상에서 판독한다. 베타-세크레타제 효소의 활성은 기질이 효소에 의해 절단되는 경우에 발생하는 형광 편광에서의 변화에 의해 검출된다. 화합물 억제제의 존재 하의 인큐베이션은 합성 APP 기질의 베타-세크레타제 효소적 절단의 특이적 억제를 입증한다.
<표 3> 실시예 1 - 109에 대한 생물학적 데이터 및 IUPAC 명칭
Figure pct00078
Figure pct00079
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Figure pct00081
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Figure pct00088
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Figure pct00091
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a. 보고된 IC50 값은 달리 나타내지 않는 한 2 - 4회 결정치의 기하 평균이다.
b. 보고된 IC50 값은 ≥5회 결정치의 기하 평균이다.
c. IC50 값은 단일 결정으로부터의 것이다.
하기 생물학적 검정은 하기 본원에 제공된 표 4-6에 제공된 바와 같은 생물학적 데이터를 생성하기 위해 사용되었다.
BACE1 무세포 검정: 베타-세크레타제 (BACE)는 알츠하이머병 환자의 아밀로이드 플라크에서 발견된 아밀로이드 베타 펩티드의 생성에 수반된 효소 중 1종이다. 본 검정은 베타-세크레타제 효소가 비-천연 펩티드를 절단하기 때문에 그의 억제를 측정한다.
N-말단 비오틴을 갖는 베타-세크레타제에 의해 절단되며 Cys 잔기에서 오레곤 그린의 공유 부착에 의해 형광을 만들 수 있는 합성 APP 기질은 억제 화합물의 존재 또는 부재 하에 베타-세크레타제 활성을 검정하는데 사용된다. 기질은 비오틴-GLTNIKTEEISEISY^EVEFR-C[오레곤 그린]KK-OH이다. BACE1 효소는 가용성 BACE 구축물 (BACE1델타TM96His)로 형질감염된 바 있는 CHO-K1 세포의 조건화 배지로부터의 친화도 정제된 물질이다. 화합물을 384-웰 흑색 플레이트 (써모 사이언티픽 #4318)에서 BACE1 효소 및 비오티닐화 형광 펩티드를 함유한 100 μM의 최상 농도로부터의 ½ 로그 용량 반응 곡선에서 인큐베이션한다. BACE1은 30 μL 검정 완충제 [100 mM 아세트산나트륨, pH 4.5 (아세트산을 사용하여 pH를 이동하였음), 및 0.001% 트윈-20]의 반응 부피 중에 150 nM의 펩티드 기질의 최종 농도를 갖는 0.1 nM의 최종 농도이다. 플레이트를 덮고, 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한다. 반응을 1.5 μM 스트렙타비딘 (피어스, #21125) 30 μL의 첨가로 정지시킨다. 실온에서 10분 인큐베이션 후, 플레이트를 형광 편광 (Ex485 nm/ Em530 nm)에 대해 퍼킨엘머 엔비전 상에서 판독한다. 베타-세크레타제 효소의 활성은 기질이 효소에 의해 절단되는 경우에 발생하는 형광 편광에서의 변화에 의해 검출된다. 화합물 억제제의 존재 하의 인큐베이션은 합성 APP 기질의 베타-세크레타제 효소적 절단의 특이적 억제를 입증한다.
sAPPβ 전세포 검정 (WCA): BACE1의 주요 절단 생성물인 sAPPβ는 야생형 인간 APP695를 과다-발현하는 H4 인간 신경교종 세포에서 결정하였다. 세포를 1% DMSO의 최종 농도에서의 화합물로 18시간 동안 처리하였다. 포획 APP N-말단 항체 (친화도 생체시약, OMA1-03132), 야생형 sAPPβ-특이적 리포터 항체 p192 (엘란), 및 3급 항-토끼-HRP (지이 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하는 ELISA에 의해 sAPPβ 수준을 측정하였다. 비색 반응을 엔비전 (퍼킨엘머) 플레이트-판독기에 의해 판독하였다.
BACE2/BACE1 결합 비: BACE1 및 BACE2 결합 검정은 섬광 근접 검정 (SPA)에서 결합된 방사성리간드의 카운트에서의 감소로서 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소 (BACE) 결합을 측정하였다. 방사성표지된 소분자 BACE 활성 부위 결합 억제제 및 전장 BACE1 또는 BACE2를 과다-발현하는 조 HEK 세포 막 제제를 이용하여, 시험 화합물에 의한 효소의 결합을 pH 6.0에서 결합된 구체적 카운트의 감소로서 모니터링하였다. HEK 세포에서 과다-발현된 전장 인간 BACE1 또는 BACE2는 화이자 과학자에 의해 제조되었다. 동결된 스톡 세포 페이스트를 3H-(4aR, 6R,8aS)-8a-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 리간드, SPA 비드 및 60 μM에서 600 pM의 시험 화합물을 27 uL의 검정 부피 중에 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제 (pH = 6.0) 중에서 반응시켰다. 화합물 플레이트는 또한 양성 (BACE 억제제) 및 음성 (DMSO) 대조군 웰을 함유하였다. 결합은 실온에서 30분 동안 수행한 다음, 플레이트를 트리룩스 마이크로베타(TriLux Microbeta) 판독기 상에서 판독하여 카운트 결합의 수를 결정하였다. 미가공 데이터를 양성 및 음성 대조군 웰과 비교된 퍼센트 효과로 전환시키고, 화합물 농도 및 시험 화합물에 대한 % 효과 값을 플롯팅하여 50% 효과 (IC50)를 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식으로 결정하였다.
일반적 다중-포인트 칵테일 DDI IC50 검정 조건: 표준 마커 활성 기질을 3.3 mM MgCl2를 함유하는 100 mM KH2PO4, pH 7.4 중 NADPH (1.2 mM)의 존재 하에 37℃에서 풀링된 인간 간 마이크로솜 (HL-MIX-102)과 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션 부피는 0.1 mL이고, 384-웰 플레이트 포맷을 이용한다. 마이크로솜 단백질 농도 (0.1 mg/mL) 및 P450 농도 (0.035 μM)를 하기 농도 [타크린 (1A2) 2 uM; 디클로페낙 (2C9) 5 μM; 덱스트로메토르판 (2D6) 5 μM; 미다졸람 (3A4) 2 μM; 탁솔 (2C8) 5 μM; S-메페니토인 (2C19) 40 μM]에서의 각각의 프로브 기질에 대해 사용하였다. 기질 농도는 이전에 결정된 바 있는 Km 값에 근사하고, 인큐베이션 시간은 반응 속도 선형성의 결정을 기준으로 하여 선택된다. 각각의 시험 화합물/원형 억제제를 0.9% 아세토니크릴 및 0.1% DMSO의 최종 비히클 용매 농도 중 0-30 μM의 농도 범위에서 삼중으로 시험한다. 인큐베이션을 NADPH의 첨가로 개시한다. 인큐베이션 기간의 종료 시, 내부 표준물을 함유하는 종결 용매를 첨가하고, 종결된 인큐베이션 혼합물을 원심분리하여 마이크로솜 단백질을 침전시켰다. 샘플을 HPLC/MS/MS 시스템 상에 직접 주입하였다. 바이오멕 FX(Biomek FX) 워크스테이션은 액체 취급 및 샘플 인큐베이션에 대해 사용된다.
Pgp 기질 MDR1 Er: MDR1-형질감염된 MDCK 라인 세포주로부터의 MDR1 유출 비 (MDR Er)는 투과성의 비인 Papp BA/AB를 나타낸다. 문헌 [Feng, B.; Mills, J.B.; Davidson, R. E.; Mireles, R. J.; Janiszewski, J. S.; Troutman, M. D.; de Morais, S. M. In vitro P-glycoprotein assays to predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in the central nervous system. Drug Metab. Dispos. 2008, 36, 268-275]으로부터의 절차를 이용하였다.
hERG 패치 클램프 검정: 모든 시험은 밀리포어 (프레시스이온(PrecisION) hERG-CHO 재조합 세포주 CYL3038)로부터 구입한 hERG 유전자로 형질감염된 CHO 세포에서 수행하였다. 세포주를 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 제네티신 및 1%의 1M HEPES 완충제 용액을 함유하는 DMEM/F-12, 글루타맥스(GlutaMAX)™ 중에서 성장시키고, 5% 이산화탄소를 함유하는 가습 분위기에서 대략 37℃로 유지하였다. 세포를 전면생장률을 기준으로 하여 3-5일마다 계대배양하였다. 실험일에, 50%-80% 융합성 세포를 데타친(Detachin)™을 사용하여 175 cm2 배양 플라스크로부터 수확하였다. 37℃에서 데타친™에의 10분 노출 후, 세포를 1000 RPM에서 1분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포 펠릿을 2.5%의 1M HEPES를 함유하는 혈청 무함유 배지 5-8 mL 중에 재구성하고, 큐스터러(Qstirrer)™ 상에 두고, 회수되도록 하였다. ~ 30분 회수 기간 후, 실험을 개시하였다.
hERG 칼륨 채널 전류 기록 및 데이터 분석: hERG 전류는 자동화 큐패치(Qpatch) HT™ 시스템을 사용하여 도출 및 기록하였다.14 큐스터러™에서의 현탁된 세포를 132 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1.2 MgCl2, 10 HEPES, 11.1 글루코스 (μM 단위)로 구성되며 NaOH를 사용하여 pH 7.35 ± 0.1로 조정된 세포외 기록 염수를 함유하는 큐플레이트(Qplate) 48™ 상의 48개의 개별 기록 챔버로 옮겼다. 세포외 기록 염수는 70 KF, 60 KCl, 15 NaCl, 5 EGTA, 5 HEPES (μM 단위)로 구성되며 KOH를 사용하여 pH 7.2 ± 0.1로 조정되었다. 막 전류를 실온에서 기록하였다. hERG 전류를 -80 mV의 유지 전위와 1초에 대해 +30 mV로의 전압 스텝, 이어서 0.55 mV/ms에서 -80 mV로의 역램프로부터 도출하였다. 시험 펄스를 0.25 Hz의 주파수에서 전달하였다. 최대 4종의 상이한 농도를 각각의 세포 상에서 연구하였으며, 각각의 노출은 5분 지속되거나 또는 정상-상태 효과가 관찰될 때까지 지속되었다. 실험의 개별 세트에서, 완전 농도-반응 관계를 양성 대조군, 시사프리드에 대해 결정하였고, IC50을 이 연구에서 보고하였다. 소피온 큐패치 검정 소프트웨어를 사용하여, 재편광화 램프 시 외향 hERG 전류의 피크의 진폭을 측정하였다. 전류 진폭은 각각의 처리 조건 하에 마지막 5개의 전류 피크의 평균을 취함으로써 결정하였다. 퍼센트 억제는 시험 물품 (I시험 물품)의 존재 하에 정상 상태에서 측정된 전류 대 대조군 전류 (I대조군)의 비를 취함으로써 결정하였고, % 억제 = 100 - (I시험 물품/I대조군)*100으로서 표현하였다. 가능한 경우에, 농도-반응 곡선을 플롯팅하고, 데이터를 큐패치 소프트웨어를 사용하여 피팅하여 IC50을 결정하였다. P <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
GSH 인큐베이션 검정: 시험 화합물 (DMSO 중 10 μM)을 L-글루타티온 (50 mM, 100 mM 인산칼륨 완충제 중에 제조됨)과 함께 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 다음, 후처리 없이 HPLC-UV/MS/MS에 의해 분석하였다. 양성 모드로 작동하는 3.5 kV의 소스 전압을 갖는 데이터 의존성 프로세싱하는 써모 액셀라(Thermo Accela) HPLC 및 벨로스 프로 오비트랩 엘리트(Velos Pro Orbitrap Elite) (S/N: SN05189B). 페노메넥스 킨텍스 C18, 1.7 μM, 2.1 x 100 mm를 갖는 HPLC. 칼럼 P/N: 00D-4475-AN), 0.5분 동안 5% 아세토니트릴 / 95% 0.1% 포름산, 이어서 40% 아세토니트릴 / 60% 0.1% 포름산으로의 7.0분 선형 구배, 400 μL/분, 칼럼 온도 45℃. 생성물 할당은 고해상도 질량 분광계 단편화를 기초로 하였다.
대안적으로, GSH 부가물의 형성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 인간 간세포에서의 대사물 확인 실험을 기초로 하였다.
하기 표 4-6은 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 뿐만 아니라 비교 화합물 1-7에 대한 생물학적 데이터를 제공한다. 비교 화합물 1-3은 신규 화합물인 반면, 비교 화합물 4-7은 미국 특허 8,198,269의 실시예 58, 64, 42 및 6의 화합물이고, 그 안에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 표 4는 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 및 비교물 1-7에 대한 BACE1 무세포 IC50, sAPPβ전세포 IC50 및 BACE2/BACE1 결합 비 데이터를 제공하며, 그의 구조는 하기 제공된다. 데이터는 상기 본원에 기재된 바와 같은 BACE1 무세포, sAPPβ 전세포 및 BACE2/BACE1 비 검정을 사용하여 얻었다.
Figure pct00093
<표 4>
Figure pct00094
아밀로이드-β (Aβ) 펩티드의 축적 및 응집은 고령에서의 인지 저하에 대한 가장 통상의 원인인 알츠하이머병 (AD)의 기저 원인들 중 1종인 것으로 여겨진다.1 AD 병리상태는 뇌의 해마 및 피질 영역에서의 세포외 플라크의 존재를 특징으로 하며, 뉴런내 신경원섬유 엉킴 및 광범위한 뉴런 손실을 동반한다.2 아밀로이드 플라크의 주요 단백질 구성성분인 Aβ는 2종의 프로테아제 BACE1 및 γ-세크레타제에 의한 제I형 내재성 막 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 순차적 절단으로부터 유래된다.3 효소의 아스파르틸 프로테아제 패밀리의 구성원인 BACE1에 의한 APP의 단백질분해적 절단은 낮은 pH에서의 엔도솜 내에서 발생하여, APP의 가용성 N-말단 엑토도메인 (sAPPβ) 및 C-말단 단편 (C99)을 생성한다.4 γ-세크레타제에 의한 막-결합 C99 단편의 후속 절단은 다양한 Aβ 펩티드 종을 유리시키며, 그 중 Aβ40 및 Aβ42가 우세한 형태이다.5 무세포 형광 편광 검정 (BACE1 무세포), 및 sAPPβ를 측정하는 H4 인간 신경교종 세포에서의 전세포 검정 (BACE1 WCA)에서의 BACE1 효력의 결정은 표4에 제시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상이한 검정 포맷이 BACE1의 억제를 측정하는데 이용가능함을 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실행가능한 약물 후보에 대해 BACE1을 억제하는 허용가능한 효력이 전형적으로 무세포 및 전혈 검정 둘 다에서 100 nM 미만임을 인지할 것이다. 놀랍게도, 아미드 링커의 위치이성질체 위치와 관련하여 티아졸 함유 화합물들 사이에 유의한 차이가 존재하였다. 예를 들어, 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물은 강력한 BACE1 억제를 나타낸 반면, 비교물 1은 놀랍게도 및 예상외로 BACE1에서 >1000배 덜 활성이었으며, 이는 티아졸 상의 아미드 치환의 위치가 화합물의 BACE1 효력에 대해 중요성을 갖는다는 것을 제시하였다.
관련 아스파르틸 프로테아제에 대한 BACE1 억제제에 대한 선택성은 실행가능한 약물 후보에 대한 잠재적 안정성을 결정하기 위한 중요한 인자이다.6 관련 아스파르틸 프로테아제 BACE2는 세포 및 생체내 모델에서 색소침착에 영향을 미치는 것으로 최근에 보고된 바 있다. 예를 들어, BACE2는, 멜라닌생성에 역할을 하는 것으로 여겨지는 색소 세포-특이적 멜라닌세포 단백질 (PMEL)을 프로세싱한다.7 BACE1 대비 BACE2 억제에 대한 선택성 비는 표 4에 제시된 바와 같은 개별 결합 검정으로부터의 IC50 비를 사용하여 결정하였다. 놀랍게도, BACE2 대비 BACE1에 대한, 예를 들어, 비교 화합물 4 내지 7 (이는 미국 특허 번호 8,198,269의 실시예 58, 64, 42, 및 6의 화합물임) 대비 1, 2, 및 45에 대한 선택성에서의 유의한 개선이 존재하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 인간 임상 시험에서의 피부 색소침착 변화에 관해 BACE2에 대한 선택성의 잠재적 영향력을 인지할 것이다.
하기 표 5는 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 및 비교물 1-7에 대한 HLM Clint, CYP2D6 IC50 및 관찰된 글루타티온 (GSH) 부가물 데이터를 제공하며, 그의 구조는 하기 제공된다. 데이터는 상기 본원에 기재된 바와 같은 일반적 다중-포인트 칵테일 DDI IC50 및 GSH 인큐베이션 검정을 사용하여 얻었다.
Figure pct00095
<표 5>
Figure pct00096
aCYP2D6 억제는 풀링된 HLM (HL-MIX-102) 중 5 μM 덱스트로메토르판 대사의 억제를 측정함으로써 얻었음; 완충제 중 37℃에서의 글루타티온 (50 mM)과의 4시간 동안의 인큐베이션 또는 인간 간세포에서의 대사물 확인 실험.
BACE1 억제제의 간 클리어런스는 실행가능한 약물 후보의 선택을 위해 중요한 고려사항이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 인간에서 인간 용량 및 투여 요법에 대한 보다 높은 클리어런스 화합물의 부정적 영향력을 인지할 것이다. 일반적으로, 인간 간 마이크로솜에서의 낮은 클리어런스를 갖는 화합물 (CLint < 8 mL/분/Kg)은 보다 높은 클리어런스 화합물 (CLint > 15 mL/분/kg)인 것 보다 더 바람직하다. 상기 제시된 데이터로부터, 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 각각은 Clint < 8mL/분/Kg을 갖는 유리하게 낮은 간 클리어런스 프로파일을 보유한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물에 의해 나타내어진 낮은 간 클리어런스 값은 인간에서 이들 화합물의 용도를 위한 허용가능한 투여량 및 투여 요법을 가능하게 해야한다.
CYP-P450의 억제는 임상 약물-약물 상호작용 (DDI)에 대한 위험을 증가시킨다. 예를 들어, CYP2D6의 억제는 수행자 기반 DDI에 대한 잠재성으로 인해 특히 중요하다.8 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실행가능한 임상 후보에서 CYP2D6을 억제하는 잠재성을 제거하고자 하는 욕구를 인지할 것이다. 표 5에 제시된 바와 같이, 실시예 1, 2, 7, 및 45는, IC50 < 100 nM을 나타내는 비교물 2, 3, 및 비교물 4, 6 및 7 (US 8,198,269로부터의 실시예 58, 42, 및 6의 화합물)과 비교하여 CYP2D6을 억제하기 위한 IC50 > 30 μM을 나타낸다. 상기 제시된 데이터로부터 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 각각은 유리하게는 낮은 CYP2D6 억제제 프로파일을 보유하며, 따라서 이들 화합물은 환자에서 CYP-P450 동종효소의 억제로부터 발생할 수 있는 DDI의 위험을 최소화시킬 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
잠재적 임상 간독성 또는 약물 유발 간 손상 (DILI)은 마켓으로부터의 화합물의 금단에 대한 주요 원인 중 1종이다.9 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단백질에 대한 화합물의 생물활성 또는 공유 결합이 간독성에 대한 잠재적 메카니즘이라는 것을 인지할 것이다. 공유 결합의 영향력을 이해하기 위한 통상의 검정은 글루타티온 (GSH) 부가물의 형성을 모니터링하는 것이다. 표 5 내의 실시예 1, 2, 7, 및 45에 대해, GSH 부가물의 형성은 인간 간세포에서 대사물 확인에 후속되어 검출되지 않았다. 이는 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물이 간독성의 글루타티온-부가물 유발 메카니즘에 대한 잠재성을 초래하는 화합물이 아님을 나타내기 때문에 유리하다. 그러나, 인간 간 마이크로솜에서 GSH의 존재 하에 비교물 5의 인큐베이션 (US 8,198,269로부터의 실시예 64)은 DILI를 초래하는 잠재성을 갖는 화학적 부가물의 형성을 나타내었다.
하기 표 6은 실시예 1, 2, 7 및 45의 화합물 및 비교물 1-7의 화합물에 대한 hERG IC50, Pgp 기질 MDR1 Er 및 pKa 데이터 뿐만 아니라 아닐린 구조적 경보의 지표를 제공하며, 그의 구조는 하기 제시된다. hERG IC50 및 Pgp 기질 MDR1 Er 데이터는 상기 본원에 기재된 바와 같은 hERG 및 Pgp 기질 MDR1 Er 검정을 사용하여 얻었다.
Figure pct00097
<표 6>
Figure pct00098
ahERG 시험은 hERG 유전자로 형질감염된 CHO 세포에서 수행하고, 전류는 자동화 큐패치 HT™ 시스템을 사용하여 도출 및 기록하였다. ND는 결정되지 않았음을 의미한다. bMDR1-형질감염된 MDCK 라인 세포주로부터의 MDR1 유출 비 (MDR Er)는 투과성의 비, Papp BA/AB를 나타낸다. 문헌 [Feng, B.; Mills, J.B.; Davidson, R. E.; Mireles, R. J.; Janiszewski, J. S.; Troutman, M. D.; de Morais, S. M. In vitro P-gycloprotein assays to predict the in vivo interactions of P-gylcoprotein with drugs in the central nervous system. Drug Metab. Dispos. 2008, 36, 268-275]으로부터의 절차를 이용하였다. a측정은 애널라이자(Analyza)에서 결정하였다.
잠재적 심혈관 위험 예컨대 hERG (인간 에테르 에이 고-고(human ether a go-go))의 억제의 결과로서의 QT 연장을 이해하는 것은 임상 개발을 위한 화합물을 선택하는데 있어서 중요한 인자이다.10 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 심혈관 안전역을 갖는 화합물이 인간에서 표적화 혈장 농도에 비례한다는 것을 인지할 것이다. 또한, 표적화 혈장 농도를 감소시키는데 있어서 중요한 인자는 혈액 뇌 장벽에 위치한 유출 수송체 예컨대 P-당단백질 (Pgp)에 대한 활성을 감소시킴으로써 뇌 투과를 최적화하는 것이다.11 관련 기술분야의 통상의 기술자는 CNS 침투에 대한 잠재성이 화합물이 Pgp 유출에 적용될 수 있는지의 여부를 결정함으로써 시험관내 평가될 수 있으며, 상기 화합물이 시험관내 Pgp 검정에서 다양한 공지사항을 사용하여 평가될 수 있음을 인지할 것이다. 1종의 그러한 시험관내 검정은 상기 기재된 Pgp 기질 MDR1 Er 검정이다. 일반적으로, MDR1 검정에서 측정 시 낮은 유출 잠재력 (Er < 2.5)을 갖는 화합물은 hERG 채널의 약한 억제 (hERG IC50 > 5 μM)와 조합된 경우에 고도로 바람직하다. 표 6 내의 실시예 1, 2, 7, 및 45는 유리하게는 hERG 채널의 약한 억제 (hERG IC50 > 5 μM) 뿐만 아니라 낮은 Pgp 유출 잠재력 (MDR1 Er < 2.5) 둘 다를 나타낸다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 hERG 채널, P-gp 수송체, 및 CYP2D6의 억제에서의 활성에 대한 고도의 염기성 pKa의 영향력을 인지할 것이다.12 놀랍게도, 실시예 1, 2, 7 및 45에 존재하는 티아졸 기는 표 6에 제시된 바와 같이 비교물 2-7에 비해 이들 화합물의 pKa를 유의하게 저하시킨다. 이 결과는 피리딘 함유 화합물 비교물 2에 대해 pKa (8.7)에서의 증가를 기초로 하여 예상외였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 구조적 경보가 특이 유해 약물 반응 (IADR)과 연관될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 아닐린 구조적 경보를 함유하는 화합물은 상업적 용도로부터 금단된 바 있거나 또는 IADR에 대한 블랙 박스 경고문을 수신한 바 있다.13 관련 기술분야의 통상의 기술자는 IADR을 예상하는 것은 도전적이지만 잠재적 IADR을 회피하기 위한 주요 고려사항은 실행가능한 임상 후보로부터 구조적 경보를 제거하는 것임을 인지할 것이다. US 8,198,269로부터의 실시예 58, 42, 및 6 각각은 아닐린 구조적 경보를 갖는다.
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9. Sakatis, M. Z.; Reese, M. J.; Harrell, A. W.; Taylor, M. A.; Baines, I. A.; Chen, L.; Bloomer, J. C.; Yang, E. Y.; Ellens, H. M.; Ambroso, J. L.; Lovatt, C. A.; Ayrton, A. D.; Clarke, S. E., Preclinical Strategy to Reduce Clinical Hepatotoxicity Using in Vitro Bioactivation Data for >200 Compounds. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25 (10), 2067-2082.
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11. Doan, K. M. M.; Humphreys, J. E.; Webster, L. O.; Wring, S. A.; Shampine, L. J.; Serabjit-Singh, C. J.; Adkison, K. K.; Polli, J. W., Passive permeability and P-glycoprotein-mediated efflux differentiate central nervous system (CNS) and non-CNS marketed drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303 (3), 1029-1037.
12. (a) Jamieson, C.; Moir, E. M.; Rankovic, Z.; Wishart, G., Medicinal chemistry of hERG optimizations: Highlights and hang-ups. J. Med. Chem. 2006, 49 (17), 5029-5046; (b) Price, D. A.; Armour, D.; de Groot, M.; Leishman, D.; Napier, C.; Perros, M.; Stammen, B. L.; Wood, A., Overcoming hERG affinity in the discovery of maraviroc; a CCR5 antagonist for the treatment of HIV. Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) 2008, 8 (13), 1140-1151; (c) Waring, M. J.; Johnstone, C., A quantitative assessment of hERG liability as a function of lipophilicity. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (6), 1759-1764; (d) Ginman, T.; Viklund, J.; Malmstroem, J.; Blid, J.; Emond, R.; Forsblom, R.; Johansson, A.; Kers, A.; Lake, F.; Sehgelmeble, F.; Sterky, K. J.; Bergh, M.; Lindgren, A.; Johansson, P.; Jeppsson, F.; Faelting, J.; Gravenfors, Y.; Rahm, F., Core Refinement toward Permeable β-Secretase (BACE-1) Inhibitors with Low hERG Activity. J. Med. Chem. 2013, 56 (11), 4181-4205.
13. Kalgutkar, A. S., Should the Incorporation of Structural Alerts be Restricted in Drug Design? An Analysis of Structure-Toxicity Trends with Aniline-Based Drugs. Curr Med Chem 2015, 22 (4), 438-64.
14. Kutchinsky, J.; Friis, S.; Asmild, M.; Taboryski, R.; Pedersen, S.; Vestergaard, R. K.; Jacobsen, R. B.; Krzywkowski, K.; Schroder, R. L.; Ljungstrom, T.; Helix, N.; Sorensen, C. B.; Bech, M.; Willumsen, N. J., Characterization of Potassium Channel Modulators with QPatch Automated Patch-Clamp Technology: System Characteristics and Performance. Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1 (5), 685-693.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00099

    여기서
    R1은
    1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 페닐;
    1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 C3- 9시클로알킬; 및
    N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 여기서 헤테로원자 중 적어도 1개는 N이고 여기서 상기 N은 R3으로 임의로 치환된 것인 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 탄소 상에서 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 기는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있고;
    R3은 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1-6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-6알킬이고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R2는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00100

    여기서
    R1은
    1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 페닐;
    1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬; 및
    N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 여기서 헤테로원자 중 적어도 1개는 N이고 여기서 상기 N은 R3으로 임의로 치환된 것인 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (여기서 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 탄소 상에서 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    R2는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐, C3- 6알케닐옥시, C3-6알키닐, C3- 6알키닐옥시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 2개의 R2 기는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있고;
    R3은 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1-6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1-6알킬이고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 6알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬은 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R2는 함께 C3- 5알킬렌일 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이며; 각각이 탄소 상에서 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환되고; 여기서 상기 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴이 N 상에서 R3으로 치환되고;
    R2가 각 경우에 독립적으로 할로겐, C1- 3알킬, C3- 6시클로알킬, 및 C1- 3알콕시-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 3알킬이 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되고;
    R3이 C1- 3알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고, 여기서 상기 C1- 3알킬이 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이
    Figure pct00101

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 각 경우에 독립적으로 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이
    Figure pct00102

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00103

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00104

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00105

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  9. 제4항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00106

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서,
    R1이 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 헤테로아릴이며; 각각이 탄소 상에서 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환되고; 여기서 상기 피리도닐이 N 상에서 R3으로 치환되고;
    R2가 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6알키닐옥시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6알키닐옥시, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-C1- 6알킬이 1 내지 3개의 플루오로 또는 히드록시로 임의로 치환되고;
    R3이 C1- 3알킬인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00107

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 각 경우에 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 메톡시디플루오로에틸, 디플루오로프로폭시, 부티닐옥시 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 메틸인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00108
    인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00109
    인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  14. 제2항에 있어서,
    R1이 1 내지 2개의 R2로 임의로 치환된 페닐, 또는
    1 내지 2개의 R2로 임의로 치환된 C3- 6시클로알킬인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  15. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(부트-2-인-1-일옥시)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리다진-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시-3-메틸피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메톡시-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피리미딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시클로프로필피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시클로프로필메톡시)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시클로프로필옥시)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-{[(2R)-2-플루오로프로필]옥시}피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-{[(2S)-2-플루오로프로필]옥시}피라진-2-카르복스아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2,2-디플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  16. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-클로로-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-시클로부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  17. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  18. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(메톡시메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(2-메틸프로필)-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-에틸-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  19. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  20. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시클로부틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복스아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d] [1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(부트-2-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}시클로부탄카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(부트-2-인-1-일옥시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-4-(디플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-(디플루오로메틸)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(시아노메톡시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-2-(플루오로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(1,1-디플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시아노시클로프로판카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}시클로프로판카르복스아미드;
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-시아노시클로부탄카르복스아미드; 및
    N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-1-메틸시클로부탄카르복스아미드;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  22. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노 [3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  23. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  24. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  25. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  26. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  27. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸피라진-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  28. 화합물 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일]-1,3-티아졸-4-일}-3-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르복스아미드; 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  29. 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  30. 아밀로이드-β 단백질의 생산의 억제, 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1)의 억제, 알츠하이머병의 치료 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서의 그의 억제 또는 치료에 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
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