CN106459088A - 2‑氨基‑6‑甲基‑4，4a，5，6‑四氢吡喃并[3，4‑d][1，3]噻嗪‑8a(8H)‑基‑1，3‑噻唑‑4‑基酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物、所公开的化合物的互变异构体及药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I的结构，且变量R1如本说明书中所定义。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法及中间体。

Description

2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a (8H)-基-1，3-噻唑-4-基酰胺
【技术领域】
本发明涉及小分子化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物为β位点淀粉样蛋白前体蛋白(APP)裂解酶1(BACE1)的抑制剂及BACE2的抑制剂。本发明涉及抑制A-β肽的产生，A-β肽可促进淀粉样蛋白的神经沉积物的形成。本发明亦涉及阿兹海默氏症(AD)及其他神经退行性病症和/或神经性病症的治疗，以及哺乳动物(包括人类)的糖尿病的治疗。更特别地，本发明涉及硫脒(thioamidine)化合物及其药学上可接受的盐，其可用于治疗与A-β肽产生有关的神经退行性病症和/或神经性病症，诸如AD及唐氏综合征(Down′sSyndrome)。
【背景技术】
痴呆系由多种独特病理过程引起。引起痴呆的最常见病理过程为阿兹海默氏症(“AD”)、大脑淀粉样蛋白血管病(“CM”)及朊病毒介导的疾病(参见例如Haan等人，Clin.Neurol.Neurosurg.，1990，92(4)：305-310；Glenner等人，J.Neurol.Sci.，1989，94：1-28)。AD为以记忆障碍及认知功能不全为特征的进行性、神经退行性病症。AD影响几乎一半的所有年龄超过85周岁的人群，其为美国人群中增长最快的部分。因此，预期至2050年，美国AD患者的数目将自约4百万增加至约14百万。
据信，淀粉样蛋白-β(Aβ肽)的聚集为阿兹海默氏症(AD)的潜在起因之一，其为老年人认知衰退的最常见起因(Hardy及Allsop，Trends Pharmacol Sci.，1991；12(10)：383-8；Selkoe，Behav.Brain Res.，2008；192(1)：106-13)。Aβ，淀粉样蛋白斑的主要蛋白质成分，系来源于I型嵌膜蛋白质淀粉样蛋白前体蛋白(APP)由两种蛋白酶β-分泌酶及γ-分泌酶进行的依序裂解。APP的由β位点APP裂解酶(BACE1及BACE2)进行的溶蛋白性裂解产生APP的可溶N端胞外域(sAPPβ)及C端片段C99。细胞膜结合的C99片段的由γ-分泌酶进行的后续裂解释放不同Aβ肽物质，其中Aβ40及Aβ42为最主要形式(Vassar等人，J.Neurosci.，2009；29(41)：12787-94；Marks及Berg，Neurochem.Res.，2010；35：181-210)。因此，经由抑制BACE1来直接限制Aβ的产生是用于治疗AD的最具有吸引力的方法之一，因为BACE1抑制剂可有效地抑制所有主要Aβ肽的形成。
此外已测得，与同窝对照相比，BACE1基因敲除小鼠的来自退化纤维的轴突及髓鞘碎片的清除显著增强，轴突再生加快而且神经肌肉接头的神经再生更早。此类数据表明BACE1抑制是在外周神经损伤之后加速再生及恢复的治疗方法。(参见Farah等人，J.Neurosci.，2011，31(15)：5744-5754)。
胰岛素抗性及葡萄糖稳态减弱为2型糖尿病及AD的较早风险因子的重要指标。特别地，患有2型糖尿病的患者中存在较高的偶发性AD的风险且AD患者更易于罹患2型糖尿病(Butler，Diabetes，53：474-481，2004.)。最近，亦提出AD应重新考虑为3型糖尿病(de laMonte，J.Diabetes Sci.Technol.，2008；2(6)：1101-1113)。特别受关注是AD及2型糖尿病共有共同发病机制及可能的治疗的事实(Park S.A.，J.Clin.Neurol.，2011；7：10-18；Raffa，Br.J.Clin.Pharmacol 2011，71(3)：365-376)。最近，将升高的Aβ(BACE活化的产物)血浆含量与人类中的高血糖症及肥胖症关联起来(参见Meakin等人，Biochem J.，2012，441(1)：285-96.；Martins，Journal of Alzheimer′s Disease，8(2005)269-282)。此外，Aβ产生的提高促使小鼠中葡萄糖不耐受及胰岛素抗性发作(Cózar-Castellano，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，302：E1373-E1380，2012；Delibegovic，Diabetologia(2011)54：2143-2151)。最后，亦提出循环Aβ可参与人类及小鼠中动脉粥样硬化的形成(DeMeyer，Atherosclerosis 216(2011)54-58；Catapano，Atherosclerosis 210(2010)78-87；Roher，Biochimica et Biophysica Acta 1812(2011)1508-1514)。
因此，据信BACE1含量可在慢性营养过剩病症中的葡萄糖及脂质稳态中起重要作用。具体而言，BACE1抑制剂可潜在地适用于增加骨胳肌及肝中的胰岛素敏感性，如由小鼠中BACE1的降低可降低体重、保护免患饮食诱导的肥胖症及促进胰岛素敏感性的事实所证明的(参见Meakin等人，Biochem.J.2012，441(1)：285-96)。同样受关注的是鉴别LRP1作为BACE1底物及潜在动脉粥样硬化链路(Strickland，Physiol.Rev.，88：887-918，2008；Hyman，J.Biol.Chem.，第280卷，第18号，17777-17785，2005)。
类似地，提出将BACE2抑制作为2型糖尿病的治疗，其具有在前驱糖尿病及糖尿病患者中保持及恢复β细胞质量以及刺激胰岛素分泌的潜力(WO2011/020806)。BACE2为β细胞富集的蛋白酶，其调节胰腺β细胞功能及质量且为BACE1的紧密同系物。BACE2的药理学抑制可提高β细胞质量及功能，引起Tmem27的稳定(参见Esterhazy等人，Cell Metabolism2011，14(3)：365-377)。提出BACE2抑制剂用于治疗和/或预防与BACE2的抑制相关的疾病(例如2型糖尿病，具有在前驱糖尿病及糖尿病患者中保持及恢复β细胞质量及刺激胰岛素分泌的潜力)(WO 2011/020806)。
US 2009/0082560、WO 2009/091016及WO 2010/038686中描述了氨基二氢噻嗪或硫脒化合物作为有用的β-分泌酶抑制剂。由Pfizer Inc在2012年8月17日申请的共同在申PCT申请PCT/IB2012/054198亦描述了氨基二氢噻嗪化合物，其为有用的β-分泌酶抑制剂。本发明涉及新颖的硫脒化合物及其在治疗神经退行性疾病(包括AD)以及治疗代谢疾病及病症(诸如糖尿病及肥胖症)中的用途。
【发明内容】
本发明的第一方面的第一实施方案为式I的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐
其中
R1选自：
任选地被1至3个R2取代的苯基；
任选地被1至3个R2取代的C3-9环烷基；及
5至10元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N且其中所述N任选地被R3取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地在碳上被1至3个R2取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的两个R2基团可为C3-5亚烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的R3和R2可为C3-5亚烷基。
本发明的另一实施方案为药物组合物，其包含式I的化合物、其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐及药学上可接受的媒剂、稀释剂或载体。本文中所描述的药物组合物可用于抑制淀粉样蛋白-β蛋白质的产生及用于抑制β位点淀粉样蛋白前体蛋白质裂解酶1(BACE1)；用于治疗神经退行性疾病，特别是阿兹海默氏症；用于抑制BACE1和/或BACE2活性从而治疗性地和/或预防性地治疗由β-淀粉样蛋白水平升高表征的疾病及病症，包括糖尿病或2型糖尿病；用于增加哺乳动物(包括人类)中骨胳肌及肝中的胰岛素敏感性；以及用于治疗和/或预防肥胖症。
本发明亦涉及使用所述式I的化合物的治疗方法，诸如：
(1)抑制BACE酶活性的方法，藉由向有此需要的哺乳动物或患者给药治疗有效量的式I的实施方案中的任一者的硫脒化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
(2)用于治疗哺乳动物(优选人类)中涉及β-分泌酶的中枢神经系统的病症或疾病及神经性病症(诸如偏头痛；癫痫症；阿兹海默氏症；帕金森氏病(Parkinson′s disease)；脑损伤；中风；脑血管疾病(包括大脑动脉硬化、大脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血及脑缺氧-缺血)；认知障碍(包括健忘症、老年痴呆症、HIV相关痴呆、阿兹海默氏症、亨廷顿氏症(Huntington′s disease)、路易体性痴呆(Lewy body dementia)、血管性痴呆、药物相关痴呆、迟发性运动障碍、肌阵挛、张力失常、谵妄、皮克氏病(Pick′s disease)、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、HIV病、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette′ssyndrome)、癫痫症、肌肉痉挛及包括震颤在内的与肌肉痉挛或虚弱相关的病症，及轻度认知障碍(“MCI”)；心理缺陷(包括痉挛、唐氏综合征(Down syndrome)及脆X综合征)；睡眠障碍(包括睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍、失眠、深眠状态及睡眠剥夺)及精神病例如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、广场恐怖症及强迫症)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍(包括强迫性赌博及间歇性爆躁障碍)；情绪障碍(包括I型双极症、II型双极症、躁狂症、混合型感情状态、严重抑郁症、慢性抑郁、季节性抑郁、精神病性抑郁、季节性抑郁、经前期综合征(PMS)、经前情绪障碍(PDD)及产后抑郁症)；精神运动病症；精神病性病症(包括精神分裂症、情感性分裂症、类精神分裂症(schizophreniform)及妄想症)；药物依赖(包括麻醉剂依赖、酒精中毒、安非他明依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征)；饮食障碍(包括食欲不振、贪食症、暴食症、饮食过多、肥胖症、强迫性饮食障碍及食冰癖)；性功能障碍病症；尿失禁；神经元损伤病症(包括眼损伤、视网膜病或眼部黄斑变性、耳鸣、听力受损及丧失，及脑水肿)、神经损伤治疗(包括在外周神经损伤之后加速再生及恢复)及儿科精神病症(包括注意力不足症、注意力不足/过动症、行为障碍及自闭症)的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。所述式I的化合物亦可适用于改善记忆(短期记忆及长期记忆)及学习能力。精神病症诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)的第四版的修订本(DSM-IV-TR)(2000，美国精神病协会(AmericanPsychiatric Association)，Washington，D.C.)提供用于鉴别多种本文中所描述的病症的诊断工具。本领域技术人员会认识到存在关于本文中所描述的病症的替代性命名法、疾病分类及分类系统，包括如DMS-IV-TR中所描述的那些，且术语及分类系统随医药科学发展而演进；
(3)用于治疗哺乳动物(优选人类)中的神经性病症(诸如偏头痛；癫痫症；阿兹海默氏症；帕金森氏病；C型尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick type C)；脑损伤；中风；脑血管疾病；认知病症；睡眠障碍)或精神病(诸如焦虑症；造作性障碍；冲动控制障碍；情绪障碍；精神运动病症；精神病性病症；药物依赖；进食障碍；及儿科精神病症)的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐；
(4)用于治疗(例如延缓进程或发作)以下疾病的方法：糖尿病或糖尿病相关病症，包括1型及2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、高血糖症，及糖尿病并发症，诸如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病、高血压、神经病及视网膜病；
(5)用于治疗肥胖症并存病(诸如代谢综合征)的方法。代谢综合征包括诸如血脂异常、高血压、胰岛素抗性、糖尿病(例如2型糖尿病)、冠状动脉疾病及心脏衰竭的疾病、病状或病症。关于代谢综合征的更多详细信息，参见例如Zimmet，P.Z等人，“The MetabolicSyndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does theInternational Diabetes Federation Stand？，”Medscape Diabetes&Endocrinology，7(2)，(2005)；及Alberti，K.G.等人，“The Metabolic Syndrome-A New WorldwideDefinition，”Lancet，366，1059-62(2005)；及
(6)用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及肝胰岛素抗性的方法；
本发明亦涉及组合疗法，其中本发明化合物亦可与其他用于治疗本文中所描述的疾病、病状和/或病症的药剂结合使用。因此，亦提供包括与其他药剂组合地给药本发明化合物的治疗方法；
本文所提及的所有专利、专利申请及参考文献均以其全文通过援引加入本文中。
本发明的其他特征及优点由描述本发明的本说明书及随附的权利要求而显而易见。应理解，以上及以下详细描述仅为例示性的且不限制所请求保护的本发明。
【实施方式】
参考以下本发明的例示性实施方案的详细描述及其中包括的实例可容易地理解本发明。应理解，本发明不限于特定合成方法，其当然可以变化。亦应理解，本文所用术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意欲为限制性的。
在本说明书及随后的权利要求中，将提及多个术语，其应定义为具有以下含义：
如本文所使用，“饮食障碍”系指患者在他/她的进食行为及相关思想及感情方面遭受干扰的疾病。肥胖症相关饮食障碍的代表性实例包括饮食过量、贪食症、暴食症、强迫性节食、夜间睡眠相关进食障碍、异食癖、普威二氏综合征(Prader-Willi syndrome)及夜间进食综合征。
“患者”系指温血动物，诸如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、牛、山羊、绵羊、马、猴、黑猩猩及人类。
术语“药学上可接受”意指物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与组成制剂的其他成分和/或以其治疗的哺乳动物兼容。
术语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，其(i)治疗或预防本文所述的特定疾病、病状或病症；(ii)减轻、改善或消除本文所述的特定疾病、病状或病症的一或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一或多种症状的发作。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“治疗”意指逆转、缓解、抑制此类术语所适用的病症或病状或者此类病症或病状的一或多种症状的进展、延迟其发作，或者预防此类病症或病状或者此类病症或病状的一或多种症状。除非另有指示，否则如本文所用，术语“治疗(treatment)”系指治疗行为，如“治疗(treating)”在上文中刚刚定义的。术语“治疗”亦包括对个体的辅助治疗及肿瘤辅助治疗。为避免疑问，本文中提及“治疗”包括提及治愈性、姑息性及预防性治疗，以及给药用于此类治疗的药剂。
术语“烷基”系指直链或支链饱和烃基取代基(亦即，藉由移除氢而自烃获得的取代基)；在一个实施方案中，其含有1至6个碳原子。此类取代基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基及异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语“烷氧基”系指连接至氧基的直链或支链饱和烃基取代基(亦即，藉由自OH移除氢而自烃醇获得的取代基)；在一个实施方案中，其含有1至6个碳原子。此类取代基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基及异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基)、戊氧基、己氧基等。
术语“烯基”系指直链或支链烃基取代基(亦即，藉由移除氢而自烃获得的取代基)，其含有至少一个碳-碳双键；在一个实施方案中，其含有3至6个碳原子。此类取代基的非限制性实例包括烯丙基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基等。术语“烯氧基”系指连接至氧基的烯基。
术语“炔基”系指直链或支链烃基取代基(亦即，藉由移除氢而自烃获得的取代基)，其含有至少一个碳-碳参键；在一个实施方案中，其含有3至6个碳原子。此类取代基的非限制性实例包括丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。术语“炔氧基”系指连接至氧基的炔基。
术语“亚烷基”系指烷二基(亦即，藉由移除两个氢而自烃获得的取代基)；在一个实施方案中，其含有3至5个碳。此类基团的非限制性实例包括1，2-亚丙基、亚丁基及亚戊基。
在一些情况下，烃基取代基(亦即烷基、环烷基等)中的碳原子数目系由前缀“Cx-Cy-”或“Cx-y”指示，其中x为所述取代基中碳原子的最小数目且y为所述取代基中碳原子的最大数目。因此，举例而言，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”系指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基或C3-6环烷基系指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
术语“环烷基”系指藉由自饱和碳环分子(例如具有3至6个碳原子或具有3至6个碳原子的饱和碳环分子)移除氢而获得的碳环取代基。术语“环烷基”包括单环、双环及三环饱和碳环，以及桥联及稠环碳环以及螺稠合碳环系统。术语“C3-9环烷基”意指3至9元环系统的基团，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、双环戊基(bicyclopentyl)、双环己基(bicyclohexyl)、双环庚基(bicycloheptyl)、双环辛基(bicyclooctyl)、双环壬基(bicyclononyl)、螺戊基、螺己基、螺庚基、螺辛基及螺壬基。术语“C3-6环烷基”意指3至6元环系统的基团，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环戊基、双环己基、螺戊基及螺己基。术语“C3-6环烷氧基”系指连接至氧基的3至6元环烷基。实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基及环己氧基。
在一些情况下，含有一或多个杂原子的环状取代基(亦即杂芳基或杂环烷基)中的原子数目由前缀“x至y元”指示，其中x为形成所述取代基的环状部分的原子的最小数目且y为形成所述取代基的环状部分的原子的最大数目。因此，举例而言，“4至6元杂环烷基”系指在杂环烷基的环状部分中含有4至6个原子(包括1至3个杂原子)的杂环烷基。类似地，短语“5至6元杂芳基”系指在杂芳基的环状部分中含有5至6个原子的杂芳基，且“5至10元杂芳基”系指在杂芳基的环状部分中含有5至10个原子的杂芳基，各自包括一或多个杂原子。此外，短语“5元杂芳基”及“6元杂芳基”分别系指五元杂芳环系统及六元杂芳环系统。存在于这些环系统中的杂原子系选自N、O及S。
术语“羟基”系指-OH。当与另一术语组合使用时，前缀“羟基”指示该前缀所连接的取代基被一或多个羟基取代基取代。具有连接一或多个羟基取代基的碳的化合物包括例如醇、烯醇及酚。
术语“卤代”或“卤素”系指氟(其可被描绘为-F)、氯(其可被描绘为-Cl)、溴(其可被描绘为-Br)或碘(其可被描绘为-I)。
术语“杂环烷基”系指藉由移除氢而自含有指定总数的原子(诸如4至6个环原子)的饱和或部分饱和环结构获得的取代基，其中环原子中的至少一个为杂原子(亦即氧、氮或硫)，且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。在具有杂环烷基取代基的基团中，所述杂环烷基取代基的键结至所述基团的环原子可为氮杂原子，或其可为环碳原子。类似地，若杂环烷基取代基反过来被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可键结至氮杂原子，或其可键结至环碳原子。
术语“杂芳基”系指含有指定数目的环原子的芳环结构，其中所述环原子中的至少一个为杂原子(亦即氧、氮或硫)，且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。杂芳基取代基的实例包括6元杂芳基取代基，诸如吡啶基、吡唑基、嘧啶基及哒嗪基；及5元杂芳基取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基及异噻唑基。所述杂芳基亦可为双环杂芳族基团，诸如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。在具有杂芳基取代基的基团中，所述杂芳基取代基的键结至所述基团的环原子可为杂原子中的一者，或其可为环碳原子。类似地，若杂芳基取代基反过来被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可键结至杂原子中的一者，或其可键结至环碳原子。术语“杂芳基”亦包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物环的基团。此外，所述杂芳基可含有氧代基，诸如存在于吡啶酮基团中的氧代基。其他实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及吡唑并[1，5-a]吡啶基。所述杂芳基可进一步如本文所定义地被取代。
单环杂芳基及杂环烷基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻噁二唑基(thiaoxadiazolyl)、氧噻唑基(oxathiazolyl)、噁二唑基(包括噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)、吡喃基(包括1，2-吡喃基或1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基、as-三嗪基及v-三嗪基)、噁嗪基(包括2H-1，2-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基或2H-1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻异噁嗪基或对异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(oxathiazinyl)(包括1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括2H-1，2，4-噁二嗪基或2H-1，2，5-噁二嗪基)及吗啉基。
当指定时，术语“杂芳基”亦可包括具有两个环的环系统，其中此类环可是稠合的且其中一个环为芳香性的且另一个环不完全为共轭芳香性系统的一部分(亦即，该杂芳环可与环烷基或杂环烷基环稠合)。此类环系统的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、2，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑基、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基及4，5，6，7-四氢-2H-吲唑基。应理解，若在未指示特定连接点的情况下，碳环或杂环部分可经由不同环原子键结或以其他方式连接至指定基质，则所有可能点均被涵盖，无论经由碳原子或例如三价氮原子。举例而言，术语“吡啶基”意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，术语“噻吩基”意指2-噻吩基或3-噻吩基等。
若取代基被描述为“独立地”具有多于一种变量，则取代基的各实例的选择独立于可利用的变量列表中的其他变量。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。
若取代基被描述为“独立地选自”一个组，则取代基的各实例的选择独立于其他取代基。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。
如本文所使用，术语“式I”在下文中可称为“本发明的化合物”、“本发明”及“式I的化合物”。此类术语亦被定义用来包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物及代谢物。举例而言，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂化形式及溶剂化形式存在。当紧密地结合溶剂或水时，复合物会具有不依赖于湿度的定义明确的化学计量。然而，当微弱地结合溶剂或水时，如在通道溶剂合物及吸湿化合物中，水/溶剂含量会依赖于湿度及干燥条件。在此等情况下，非化学计量将为标准。
本发明的化合物可以笼形物或其他复合物的形式存在。在本发明的范畴内包括复合物，诸如笼形物、药物-底物包合复合物，其中药物及底物的存在量为化学计量或非化学计量的量。亦包括本发明的化合物的复合物，其含有两种或更多种有机和/或无机组分，其可为化学计量或非化学计量的量。所得复合物可为离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于此类复合物的综述，参见Haleblian，J.Pharm.Sci.，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明的化合物具有不对称碳原子。本文中可使用实线(——)、实心楔形或虚线楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指包括该碳原子处的所有可能立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔形描绘连接至不对称碳原子的键意指仅意欲包括所示的立体异构体。可能的是，式I的化合物可含有多于一个不对称碳原子。在此等化合物中，使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指意欲包括所有可能的立体异构体。举例而言，除非另外说明，否则预期式I的化合物可以对映异构体及非对映异构体形式或以外消旋物及其混合物形式存在。使用实线描绘连接至式I的化合物中一或多个不对称碳原子的键且使用实心或虚线楔形描绘连接至同一化合物中其他不对称碳原子的键，以意欲指示存在非对映异构体的混合物。
式I的立体异构体包括本发明的化合物的顺式及反式异构体、旋光异构体(诸如R及S对映异构体、非对映异构体)、几何异构体、旋转异构体、构象异构体及互变异构体，包括呈现多于一种类型的异构现象的化合物；及其混合物(诸如外消旋物及非对映异构对)。亦包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子为旋光性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真正的外消旋物)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式晶体。第二种类型为外消旋混合物或聚结物(conglomerate)，其中产生等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种形式的晶体。
式I的化合物可呈现互变异构现象；此类互变异构体亦视为本发明的化合物。举例而言，式I的化合物可以几种互变异构形式存在，包括2-氨基-二氢噻嗪形式I及2-亚氨基-四氢噻嗪形式Ia。式I的化合物的范畴内包括所有此类互变异构形式及其混合物。互变异构体以溶液中互变异构集合的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导。即使可能描述一种互变异构体，但本发明亦包括式I的化合物的所有互变异构体及其盐。互变异构体的实例由式I及Ia的化合物描述，且共同且一般地称为式I的化合物。
本发明的化合物可以来源于无机酸或有机酸的盐的形式使用。视特定化合物而定，所述化合物的盐可以是有利的，这是因为所述盐的一或多种物理性质，诸如在不同温度及湿度中增强的药物稳定性，或者在水或油中合乎需要的溶解度。在一些情况下，化合物的盐亦可用作分离、纯化和/或拆分所述化合物的辅助。
在意欲向患者给药盐(相较于例如在体外情形下使用)时，所述盐优选地为药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”系指藉由将式I的化合物与酸或碱组合而制备的盐，所述酸的阴离子或所述碱的阳离子通常被视为适合于人类服用。药学上可接受的盐尤其可用作本发明方法的产物，因为其相对于母化合物具有较大水溶解度。对于在医药中的使用，本发明化合物的盐为无毒的“药学上可接受的盐”。涵盖在术语“药学上可接受的盐”内的盐系指本发明化合物的无毒盐，其通常藉由使游离碱与适合的有机酸或无机酸反应来制备。
在可能时，本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括来源于以下酸的酸加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸；及有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸。适合的有机酸通常包括例如脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸及磺酸类的有机酸。
适合有机酸的特定实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、丁二酸、羟乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、双羟萘酸(embonate)(扑酸(pamoate))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸(sufanilate)、环己氨基磺酸、褐藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟碱酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸及十一烷酸。
此外，在本发明的化合物带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括较轻的碱金属盐，亦即，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合的有机配位体形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方案中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘胺酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺(olamine)盐、缓血酸胺盐及锌盐。
有机盐可由诸如以下仲胺盐、叔胺盐或季胺盐制得：缓血酸胺、二乙胺、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂诸如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)等。
在一个实施方案中，亦可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
本发明化合物的所谓“前药”亦属于本发明范畴内。因此，本身可具有极小药理学活性或无药理学活性的本发明化合物的某些衍生物在给药到体内或体表时，可转化为具有所需活性的本发明化合物，例如藉由水解分裂来转化。此类衍生物称为“前药”。使用前药的其他信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)中。根据本发明的前药可例如藉由用本领域技术人员已知作为“前部分”的某些部分替换任一式I的化合物中存在的适当官能基来制备，如例如H.Bundgaard(Elsevier，1985)，“Design of Prodrugs”中所述。
本发明亦包括被同位素标记的化合物，其与式I中所述的化合物相同，除了事实上一或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常所发现的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前药及所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐属于本发明的范畴内。某些经同位素标记的本发明化合物(例如其中掺入诸如3H及14C的放射性同位素的化合物)适用于药物和/或底物组织分布分析。因其容易制备及可检测性，氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素(诸如氘，亦即2H)代替可得到由较大的代谢稳定性带来的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，且因此在某些情况下可以是优选的。经同位素标记的本发明的式I的化合物及其前药通常可藉由用容易得到的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进行以下路线和/或实施例及制备中所公开的程序来制备。
本发明的第一方面的第二实施方案为式I的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐：
其中
R1选自：
任选地被1至3个R2取代的苯基；
任选地被1至3个R2取代的C3-6环烷基；及
5至10元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N且其中所述N任选地被R3取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地在碳上被1至3个R2取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的两个R2基团可为C3-5亚烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的R3和R2可为C3-5亚烷基。
本发明的第一方面的第三实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1为选自以下的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基及三唑基；各自任选地在碳上被1至2个R2取代；且其中所述吡唑基、咪唑基及三唑基在N上被R3取代；R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1至3个氟取代；且R3为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1至3个氟取代。
本发明的第一方面的第四实施方案为所述第一方面的第三实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
R2在每次出现时独立地选自：氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基及甲氧基甲基；且R3为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、环丙基或环丁基。
本发明的第一方面的第五实施方案为所述第一方面的第四实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
本发明的第一方面的第六实施方案为所述第一方面的第四实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
本发明的第一方面的第七实施方案为所述第一方面的第四实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
本发明的第一方面的第八实施方案为所述第一方面的第四实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
本发明的第一方面的第九实施方案为所述第一方面的第四实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
本发明的第一方面的第十实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1为选自以下的6元杂芳基：吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基；各自任选地在碳上被1至2个R2取代；且其中所述吡啶酮基在N上被R3取代；R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6炔氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6炔氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基任选地被1至3个氟或羟基取代；且R3为C1-3烷基。
本发明的第一方面的第十一实施方案为所述第一方面的第十实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
R2在每次出现时独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、甲氧基二氟乙基、二氟丙氧基、丁炔基氧基及环丙基；且R3为甲基。
本发明的第一方面的第十二实施方案为所述第一方面的第十一实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1为
本发明的第一方面的第十三实施方案为所述第一方面的第十一实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1为
本发明的第一方面的第十四实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至2个R2取代的苯基，或任选地被1至2个R2取代的C3-6环烷基。
本发明的第一方面的第十五实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3，5-二氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}哒嗪-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}嘧啶-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}嘧啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(环丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}吡嗪-2-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
本发明的第一方面的第十六实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
本发明的第一方面的第十七实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-环丙基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-乙基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(丙-2-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2，5-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
本发明的第一方面的第十八实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-环丙基-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(甲氧基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2-甲基丙基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-乙基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，2-噁唑-3-甲酰胺。
本发明的第一方面的第十九实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氟苯甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3，3-二氟环丁烷甲酰胺。
本发明的第一方面的第二十实施方案为第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
本发明的第一方面的第二十一实施方案为所述第一方面的第二实施方案的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-(二氟甲基)-1，3-噁唑-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氰基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-氰基环丙烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-氰基环丁烷甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基环丁烷甲酰胺。
本发明的第一方面的第二十二实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十三实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十四实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十五实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十六实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十七实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。本发明的第一方面的第二十八实施方案为化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明的第二方面的第一实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐及药学上可接受的媒剂、稀释剂或载体。
本发明的其他实施方案包括使用本发明的化合物的治疗方法。
本发明的第三方面的第一实施方案为抑制患者中淀粉样蛋白-β蛋白质的产生的方法；所述方法包括向需要抑制淀粉样蛋白-β蛋白质的产生的患者给药治疗有效量的本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体药学上可接受的盐。
本发明的第三方面的第二实施方案为抑制患者中β-位点淀粉样蛋白前体蛋白质裂解酶1(BACE1)的方法，所述方法包括向需要抑制β-位点淀粉样蛋白前体蛋白质裂解酶1(BACE1)的患者给药治疗有效量的本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明的第三方面的第三实施方案为治疗患者中的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向需要其治疗的患者给药治疗有效量的本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明的第三方面的第四实施方案为所述第三方面的第三实施方案的方法，其中所述神经退行性疾病为阿兹海默氏症。
本发明的第三方面的第五实施方案为治疗或预防患者中的糖尿病的方法，所述方法包括向需要其治疗或预防的患者给药治疗有效量的本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明的第三方面的第六实施方案为所述第三方面的第五实施方案的方法，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
本发明的其他实施方案包括本发明的第一方面的第一至第二十八实施方案中任一项的化合物用于制备药剂的用途，所述药剂可用于治疗如本文所述的病状、疾病及病症。
通常，本发明的化合物以有效治疗如本文所述的病状的量给药。本发明的化合物系藉由任何适合途径、以适于此类途径的药物组合物形式且以对于所欲治疗有效的剂量给药。本领域技术人员使用药物领域所熟悉的临床前及临床方法可容易地确定治疗医学病状的进展所需的化合物的治疗有效剂量。
本发明的化合物可口服给药。口服给药可包括吞服，以便所述化合物进入胃肠道中，或者可使用含服或舌下给药，藉此所述化合物自口直接进入血流中。
在另一实施方案中，本发明的化合物亦可直接给药至血流中、给药至肌肉中或给药至内脏中。适于胃肠外给药的方式包括静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌肉内给药及皮下给药。适用于胃肠外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
在另一实施方案中，本发明的化合物亦可局部给药至皮肤或粘膜，亦即经皮或透皮。在另一实施方案中，本发明的化合物亦可经鼻内或藉由吸入给药。在另一实施方案中，本发明的化合物可经直肠或经阴道给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可直接给药至眼或耳。
所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案系基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别及医学病状；病状的严重程度；给药途径；及所用特定化合物的活性。因此，给药方案可能非常不同。每天每公斤体重约0.01mg至约100mg的剂量适用于治疗上文所述的病状。在一个实施方案中，本发明的化合物的总日剂量(以单次或分次剂量给药)通常为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在另一实施方案中，本发明的化合物的总日剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg，且在另一个实施方案中，约0.5mg/kg至约30mg/kg(亦即，mg本发明的化合物/公斤体重)。在一个实施方案中，剂量为0.01至10毫克/公斤/天。在另一实施方案中，剂量为0.1至1.0毫克/公斤/天。剂量单位组合物可含有此类量或其次分量以构成日剂量。在许多情况下，一天内重复给药所述化合物多次(通常至多4次)。若需要，通常可采用每日多次给药以增加总日剂量。
对于口服给药，所述组合物可以片剂形式提供，所述片剂含有约0.01mg至约500mg活性成分或在另一个实施方案中含有约1mg至约100mg活性成分。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，剂量可为约0.1至约10毫克/公斤/分钟。
本发明的适合个体包括哺乳动物个体。本发明的哺乳动物包括(但不限于)狗、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，且涵盖子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类为适合的个体。人类个体可为任一性别且处于任一发育阶段。
在另一实施方案中，本发明包括一或多种本发明化合物的用于制备用以治疗本文所述病状的药剂的用途。
关于上文所提及的病状的治疗，本发明的化合物可以化合物本身形式给药。或者，药学上可接受的盐由于其相对于母化合物而言较大的水溶性而适用于医学应用。
在另一实施方案中，本发明包括药物组合物。此类药物组合物包含与药学上可接受的载体一起呈递的本发明化合物。所述载体可为固体、液体或其两者，且可与所述化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明的化合物可与作为可靶向药物载体的适合聚合物偶联。亦可存在其他药理学活性物质。
本发明的化合物可藉由任何合适途径给药，优选以适于此类途径的药物组合物的形式且以对于所欲治疗有效的剂量给药。所述活性化合物及组合物例如可口服、经直肠、胃肠外或局部给药。
固体剂型的口服给药可例如以个别单元呈现，诸如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一实施方案中，所述口服给药可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方案中，所述口服剂量形式为舌下形式，诸如锭剂。在此类固体剂型中，式I的化合物通常与一或多种辅剂组合。此类胶囊或片剂可包括控制释放制剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述剂型亦可包含缓冲剂或可制备有肠溶衣。
在另一实施方案中，口服给药可以液体剂型进行。用于口服给药的液体剂型包括例如药学上可接受的乳液、溶液、混悬剂、糖浆及含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)的酏剂。此类组合物亦可包含辅剂，诸如润湿剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方案中，本发明包括胃肠外剂量形式。“胃肠外给药”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射及输注。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性混悬剂)可根据已知技术使用适当分散剂、润湿剂和/或助悬剂来配制。
在另一实施方案中，本发明包括局部剂型。“局部给药”包括例如经皮给药，诸如经由经皮贴片或离子导入疗法装置；眼内给药；或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物亦包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏及乳膏。局部制剂可包括增强活性成分经由皮肤或其他受累区域吸收或穿透的化合物。当本发明的化合物藉由经皮装置给药时，给药将使用储库及多孔膜类型或固体基质种类的贴片来实现。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液态石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入穿透增强剂；参见例如J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958，Finnin及Morgan(1999年10月)。
适于局部给药至与眼的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明化合物溶解或悬浮于适合载体中。适于经眼或经耳给药的典型制剂可呈在经pH值调节的等张无菌生理盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴剂的形式。适于经眼及耳给药的其他制剂包括软膏、生物可降解型(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)及非生物可降解型(例如聚硅氧)植入物、糯米纸囊剂、隐形眼镜以及微粒或囊状系统，诸如囊泡(niosome)或脂质体。可将聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如结冷胶(gelan gum)))与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起掺入。此类制剂亦可藉由离子导入疗法递送。
对于鼻内给药或藉由吸入给药，本发明的活性化合物便利地以溶液或混悬剂形式自泵喷雾容器(亦即藉由患者挤压或抽吸)递送，或作为气溶胶喷雾制剂使用适当推进剂自压缩空气箱或雾化器递送。适用于鼻内给药的制剂通常自干粉吸入器以干粉形式(单独混合物形式，例如与乳糖干燥掺合，或混合组分粒子形式，例如与磷脂(诸如卵磷脂)混合)给药，或在使用或不使用适合推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)下自压缩容器、泵、喷洒器、雾化器(优选利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器以气雾剂喷雾形式给药。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一实施方案中，本发明包括直肠剂型。此类直肠剂型可呈例如栓剂形式。可可脂为习用的栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
亦可使用医药领域中已知的其他载体物质及给药模式。本发明的药物组合物可藉由药剂学中任一熟知技术(诸如有效的配制和给药程序)来制备。关于有效的配制和给药程序的上述因素为本领域所熟知且描述于标准教科书中。药物的配制论述于例如Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Kibbe等人编，Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中。
本发明的化合物可单独地或与其他治疗剂组合用于治疗各种病状或疾病病况。本发明的化合物及其他治疗剂可同时(在同一剂型中或在分开的剂型中)或依序给药。
两种或更多种化合物可同时、并行或依序给药。另外，可藉由在给药之前混合化合物，或藉由在同一时间点但在不同解剖部位或使用不同给药途径给药化合物来同时给药。
短语“并行给药”、“共同给药”及“同时给药”意指以组合给药化合物。
本发明包括如式I中提供的BACE抑制剂化合物与一或多种其他药物活性剂的组合的用途。若给药活性剂的组合，则其可以分开的剂型或组合在单一剂型中依序或同时给药。因此，本发明亦包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一药剂，其包含式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐；(b)第二药物活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂。
本发明的化合物亦可与其他用于治疗本文中所述的疾病、病状和/或病症的药剂组合使用。因此，亦提供包括给药本发明的化合物与其他药剂的组合的治疗方法。可与本发明的化合物组合使用的适合的药剂包括(但不限于)：
(i)抗肥胖剂(包括食欲抑制剂)包括肠选择性MTP抑制剂(例如迪罗哌德(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激动剂(例如PCT公开案第WO 2005/116034号或美国公开案第2005-0267100 A1号中描述的N-苯甲基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-2，3，6，10b-四氮杂苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如US 6,818,658中描述的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY3-36(如本文所使用，“PYY3-36”包括类似物，诸如聚乙二醇化PYY3-36，例如美国公开案2006/0178501中所描述的那些)、阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基雌酮(CAS编号180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)泰索酚辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、溴麦角环肽(bromocriptine)、奥利司他(orlistat)、AOD-9604(CAS编号221231-10-3)及西布曲明(sibutramine)。
(ii)抗糖尿病剂，诸如乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂，如WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中所描述；二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，诸如WO09016462或WO2010086820中所描述的那些；AZD7687或LCQ908；二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂；单酰甘油O-酰基转移酶抑制剂；磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂；AMPK活化剂；磺酰脲(例如乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列瑞得(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)及甲苯磺丁尿(tolbutamide))；美格替耐(meglitinide)；α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他汀(trestatin)及AL-3688)；α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))；α-葡糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)及沙波他汀(salbostatin))；PPARγ激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊萨列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone))、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)；双胍(例如二甲双胍)；胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂，诸如激动剂(例如肠促胰岛素类似物-3(exendin-3)及肠促胰岛素类似物-4(exendin-4))；利拉鲁肽(liraglutide)；阿必鲁肽(albiglutide)；艾塞那肽(exenatide)阿必鲁肽(albiglutide)；他司鲁肽(taspoglutide)；利司那肽(lixisenatide)；度拉糖肽(dulaglutide)；司美鲁肽(semaglutide)；NN-9924；TTP-054；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如特罗杜明(trodusquemine)、西替欧醛提取物(hyrtiosal extract)及由Zhang，S.等人，Drug Discoverv Today，12(9/10)，373-381(2007)公开的化合物)；SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如WO2005116014中的抑制剂、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))；胰岛素促泌素；脂肪酸氧化抑制剂；A2拮抗剂；c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂；葡糖激酶活化剂(GKa)，诸如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所描述的那些、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001；胰岛素；胰岛素模拟物；糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)；VPAC2受体激动剂；SGLT2抑制剂，诸如E.C.Chao等人，Nature Reviews Drug Discovery 9，551-559(2010年7月)中所描述的那些，包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、BI-10733、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594中的那些；胰高血糖素受体调节剂，诸如Demong，D.E.等人，Annual Reportsin Medicinal Chemistry 2008，43，119-137中所描述的那些；GPR119调节剂，特别是激动剂，诸如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones，R.M.等人，Medicinal Chemistry 2009，44，149-170中描述的那些(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)；FGF21衍生物或类似物，诸如Kharitonenkov，A.等人，Current Opinionin Investigational Drugs 2009，10(4)，359-364中所描述的那些；TGR5(亦称为GPBAR1)受体调节剂，特别是激动剂，诸如Zhong，M.，Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10(4)，386-396中所描述的那些及INT777；GPR40激动剂，诸如Medina，J.C.，AnnualReports in Medicinal Chemistry，2008，43，75-85中所描述的那些，包括(但不限于)TAK-875；GPR120调节剂，特别是激动剂；高亲和力烟碱酸受体(HM74A)活化剂；及SGLT1抑制剂，诸如GSK1614235。可与本发明的化合物组合的抗糖尿病剂的另一代表性清单可见于例如WO2011005611的第28页第35行至第30页第19行。优选的抗糖尿病剂为二甲双胍及DPP-IV抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、多格列汀、利拉利汀及沙格列汀)。其他抗糖尿病剂可包括肉碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂；果糖1，6-二磷酸酶的抑制剂；醛醣还原酶的抑制剂；盐皮质激素受体抑制剂；TORC2的抑制剂；CCR2和/或CCR5的抑制剂；PKC亚型(例如PKCa、PKCb、PKCg)的抑制剂；脂肪酸合成酶的抑制剂；丝胺酸棕榈酰转移酶的抑制剂；GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3的调节剂；视黄醇结合蛋白4；糖皮质激素受体；生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)；PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂；MAP4K4的抑制剂；IL1家族(包括IL1β)的调节剂；及RXRα的调节剂。此外，适合的抗糖尿病剂包括由Carpino，P.A.，Goodwin，B.Expert Opin.Ther.Pat，2010，20(12)，1627-51列举的机制；
(iii)抗高血糖剂，例如WO 2011005611的第31页第31行至第32页第18行所描述的那些；
(iv)降脂剂(例如WO 2011005611的第30页第20行至第31页第30行所描述的那些)，及抗高血压剂(例如WO 2011005611的第31页第31行至第32页第18行所描述的那些)；
(v)乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)(MEMAC)、水杨酸毒扁豆碱(physostigmine salicylate)硫酸毒扁豆碱(physostigmine sulfate)(ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、雷斯替明(rivastigmine)拉多替吉(1adostigil)、NP-0361、氢溴酸加兰他敏(galantamine hydrobromide)他可林(tacrine)托西林(tolserine)、麦莫曲林(memoquin)、石杉碱甲(huperzine A)(HUP-A；Neuro-Hitech)、苯丝瑞林(phenserine)、双诺斯瑞林(bisnorcymserine)(亦称为BNC)及INM-176；
(vi)淀粉样蛋白-β(或其片段)，诸如结合于泛HLA DR结合表位的Aβ1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)及Affitope；
(vii)针对淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，诸如泊尼株单抗(ponezumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、贝频珠单抗(bapineuzumab)(亦称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、罗氏单抗(Gantenerumab)、静脉内IgLY2062430(人源化m266；Lilly)，及国际专利公开案第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/069081号、第WO06/118959号、美国专利公开案第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第US2005/0048049号、第US2005/0019328号、欧洲专利公开案第EP0994728号及第1257584号以及美国专利第5，750，349号中所揭示的那些；
(viii)淀粉样蛋白降低剂或抑制剂(包括降低淀粉样蛋白产生、聚集及纤维化的药剂)，诸如依罗沙特(eprodisate)塞内昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、安纳普斯(anapsos)、初乳素、吡格列酮(pioglitazone)、氯碘羟喹(clioquinol)(亦称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)及其R-对映异构体他伦福比(tarenflurbil)硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、)、布洛芬(ibuprofen) 赖氨酸布洛芬、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸钠吲哚美辛(indomethacin)双氯芬酸钠(diclofenac sodium)双氯芬酸钾、舒林酸(sulindac)硫化舒林酸、二氟尼柳(diflunisal)萘普生(naproxen)萘普生钠降胰岛素酶(亦称为胰岛素溶酶)、二叶银杏(gingko biloba)提取物EGb-761特拉米特(tramiprosate)奈溶酶(neprilysin)(亦称为中性内肽酶(NEP))、鲨肌醇(亦称为青蟹肌醇)、阿托伐他汀(atorvastatin)辛伐他汀(simvastatin)甲磺酸伊布莫仑(ibutamoren mesylate)、BACE抑制剂(诸如LY450139)(Lilly)、BMS-782450及GSK-188909；γ分泌酶调节剂及抑制剂，诸如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)及DSP8658(Dainippon)；及RAGE(高级糖基化终产物的受体)抑制剂，诸如TTP488(Transtech)及TTP4000(Transtech)，及美国专利第7，285，293号所揭示的药剂，包括PTI-777；
(ix)α-肾上腺素能受体激动剂及β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)；抗胆碱剂；抗惊厥剂；抗精神病剂；钙离子通道阻断剂；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；中枢神经系统刺激剂；皮质类固醇；多巴胺受体激动剂及拮抗剂；多巴胺再摄取抑制剂；γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂；免疫抑制剂；干扰素；蕈毒碱受体激动剂；神经保护性药物；烟碱受体激动剂；去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂；喹啉；及营养因子；
(x)组胺3(H3)拮抗剂，诸如PF-3654746及美国专利公开案第US2005-0043354号、第US2005-0267095号、第US2005-0256135号、第US2008-0096955号、第US2007-1079175号及第US2008-0176925号；国际专利公开案第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/138431号及第WO2007/088462号；以及美国专利第7,115,600号中所公开的那些；
(xi)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金刚(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金刚胺(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、贝森迪尔(besonprodil)、氯胺酮(KETALAR)、迪鲁西明(delucemine)、地塞比诺(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右羟吗喃(dextrorphan)、曲索罗地(traxoprodil)、CP-283097、西曼堂(himantane)、依丹塔多(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、兰西策明(lancicemine)、左啡诺(levorphanol)(DROMORAN)、美沙酮(DOLOPHINE)、纽美仙(neramexane)、哌氟特尔(perzinfotel)、苯环己哌啶、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐环平(dizocilpine)(亦称为MK-801)、伊波加因(ibogaine)、老刺木碱(voacangine)、替来他明(tiletamine)、利鲁唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加维斯替奈(gavestinel)及瑞玛希德(remacimide)；
(xii)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，诸如司来吉兰(selegiline)(EMSAM)、盐酸司来吉兰(1-盐酸司来吉兰、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(moelobemide)(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙芬酰胺(safinamide)、异卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼阿拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline)(AZILECT)、异丙烟肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦(bifemelane)、鸭嘴花碱(desoxypeganine)、野芸香碱(harmine)(亦称为特立帕尼(telepathine)或巴纳瑞尼(banasterine))、骆驼蓬碱(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xiii)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂，(b)PDE2抑制剂，(c)PDE3抑制剂，(d)PDE4抑制剂，(e)PDE5抑制剂，(f)PDE9抑制剂(例如PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)及美国专利公开案第US2003/0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号及第USSN12/118,062号(2008年5月9日申请)中所公开的那些)，及(g)PDE10抑制剂，诸如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)；
(xiv)血清素(5-羟基色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，诸如螺哌隆(spiperone)、左品多洛尔(levo-pindolol)、立科左坦(lecozotan)；
(xv)血清素(5-羟基色胺)2C(5-HT2c)受体激动剂，诸如戊卡色林(vabicaserin)及兹诺纳平(zicronapine)；血清素(5-羟基色胺)4(5-HT4)受体激动剂/拮抗剂，诸如PRX-03140(Epix)及PF-04995274；
(xvi)血清素(5-羟基色胺)3C(5-HT3c)受体拮抗剂，诸如昂丹司琼(Ondansetron)(枢复宁(Zofran)；
(xvii)血清素(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，诸如米安色林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、美赛西平(methiothepin)(亦称为甲替平(metitepine))、利坦舍林(ritanserin)、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(LundbeckA/S)、SAM-760及PRX-07034(Epix)；
(xviii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，诸如阿拉丙酯(alaproclate)、西他普兰(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、草酸依西普兰(eseitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、氟苯丙胺(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙氟苯丙胺、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲达品(indalpine)、米那普仑(milnacipran)(IXEL)、帕罗西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西发定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、维拉唑酮(vilazodone)、卡利拉(cariprazine)及泰索酚辛(tesofensine)；
(xix)甘胺酸转运体-1抑制剂，诸如哌立氟汀(paliflutine)、ORG-25935及ORG-26041；及mGluR调节剂，诸如AFQ-059及金刚胺(amantidine)；
(xx)AMPA型谷氨酸受体调节剂，诸如派拉帕尼(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、西鲁帕尼(selurampanel)、GSK-729327及N-{(3S，4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺；
(xxi)P450抑制剂，诸如利托那韦(ritonavir)；
(xxii)τ疗法目标，诸如达尼替德(davunetide)；
等等。
本发明进一步包括适合用于执行上述治疗方法的药盒。在一个实施方案中，所述药盒包括：包含一或多种本发明的化合物的第一剂型，及用于所述剂型的容器，其量足以进行本发明的方法。
在另一实施方案中，本发明的药盒包含一或多种本发明的化合物。
一般合成路线
式I的化合物可藉由下文所描述的方法，连同有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所熟悉的修改及变化来制备。本文中所使用的起始物质可自商购获得或可藉由本领域中已知的常规方法[诸如标准参考书(诸如Compendium of Organic SyntheticMethods，第I-XII卷(Wiley-Interscience出版))中所公开的那些方法]制备。优选的方法包括(但不限于)下文所描述的那些方法。
在任何以下合成序列期间，可能必需和/或需要保护任何相关分子上的敏感基团或反应性基团。此可藉助于诸如以下文献中所述的常规保护基来达成：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999，此等通过援引加入本文。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可根据下文所论述的反应路线制备。除非另有指示，否则所述路线中的取代基如上文所定义。产物的分离及纯化系藉由化学领域的普通技术人员已知的标准程序进行。
本领域技术人员应理解，所述路线、方法及实施例中使用的不同符号、上标及下标系出于说明的便利性和/或反映其在所述路线中的引入次序而使用，且不意在必须对应于随附权利要求中的符号、上标或下标。此外，本领域技术人员会认识到，在许多情况下，这些化合物会是混合物及对映异构体，其可在合成路线的不同阶段使用常规技术分离，诸如(但不限于)结晶、正相层析、逆相层析及手性层析，从而得到单一对映异构体。所述路线表示适用于合成本发明的化合物的方法。它们不意欲以任何方式限制本发明的范畴。
路线1系指式I的化合物的制备。参考路线1，式III的化合物可自式II的化合物经由标准的肽与羧酸的偶联及适合的偶联剂(例如(但不限于)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲)(HATU))制备。式I的化合物可经由移除保护基P1制备，在此情况下P1系指本领域技术人员熟知用于胺保护的基团。举例而言，P1可为苯甲酰基(Bz)，其可经由碱性条件裂解，包括(但不限于)在乙醇中用甲氧胺盐酸盐及吡啶处理。或者，P1可为适用于胺的许多其他保护基之一，包括9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或叔丁氧基羰基(BOC)，且可在本领域技术人员已知的标准条件下裂解。
路线1
路线2系指化合物II的制备，其中P1为Bz或Boc。式IV的噁唑啉经由添加适当金属化的2，4-二溴-1，3-噻唑(例如经由用正丁基锂处理而产生)及二醚合三氟化硼而转化成式V的噁唑烷。式VI的氨基醇系经由用还原剂(诸如(但不限于)六羰基钼及硼氢化钠)还原化合物V而制备。接着经由用适合的异硫氰酸酯(诸如异硫氰酸苯甲酯)处理且随后使用1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(戈氏试剂(Ghosez′s reagent))闭环来制备式VIII的化合物。溴噻唑向相应胺的转化可经由过渡金属催化的偶联反应(诸如钯介导的胺化)实现。实例包括使用受保护的氨源(诸如、但不限于1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺)及适合的催化剂和配位体选择，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及二叔丁基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷。或者，可利用铜介导的叠氮基偶联方法。本领域技术人员会认识到，需要将必要的受保护的氨源脱保护以得到式II的化合物。在利用1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺的实施例中，所述脱保护可经由酸性水解(诸如用浓盐酸处理)实现。可根据路线1的方法将化合物II转化成式I的化合物。
路线2
路线3系指化合物IV的制备。在四氢呋喃中使用2-溴-1，1-二乙氧基乙烷及氢化钠实现式IX的化合物的烷基化。使用酸性条件进行式X的化合物的乙缩醛的脱保护，且随后经由用羟胺盐酸盐处理实现肟形成，得到式XI的化合物。用次氯酸钠及三乙胺处理，得到异噁唑啉IV。可根据路线2及1的方法将式IV的化合物转化成式I的化合物。
路线3
实验程序
下文说明本发明的多种化合物的合成。本发明范畴内的其他化合物可使用这些实施例中所说明的方法(单独地或与本领域通常已知的技术组合)制备。
实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行，特别是在使用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下。市售溶剂及试剂通常未经进一步纯化即使用。在适当时使用无水溶剂，通常为来自Acros Organics的产品或来自EMD Chemicals的产品。产物在进行进一步反应或提交用于生物测试之前通常在真空中干燥。质谱资料系由液相层析-质谱分析(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相层析-质谱分析(GCMS)仪器报导。核磁共振(NMR)数据的化学位移系参考所用氘化溶剂的残余峰以百万分率(ppm，δ)表示。在适用于实施例的情况下，可进行手性分离以分离本发明的某些化合物的对映异构体(在这些实施例中，在适用的情况下，根据洗脱次序，分离的对映异构体可表示为ENT-1及ENT-2)。在一些实施例中，可使用偏光计测量对映异构体的旋光度。根据其所观测的旋光性数据(或其特定旋光性数据)，具有顺时针旋光性的对映异构体表示为(+)-对映异构体且具有逆时针旋光性的对映异构体表示为(-)-对映异构体。
通常在经由可检测的中间体进行的反应后进行LCMS，且使得在添加后续试剂之前进行至完全转化。关于其他实施例或方法中的合成参考程序，反应条件(反应时间及温度)可变化。通常，在反应之后进行薄层层析或质谱分析，且适当时进行后处理。纯化可在不同实验之间变化：通常，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适合的Rf或滞溜时间。
制备P1
(3aR，5S)-5-甲基-3，3a，4，5-四氢-7H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑(P1)
步骤1.合成(4S)-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)戊-1-烯(C1)
在0℃下向氢化钠(60％于矿物油中，13.9g，0.348mol)于四氢呋喃(350mL)中的悬浮液中添加(S)-戊-4-烯-2-醇(10.0g，0.116mol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。反应物升温至室温且搅拌30分钟，接着添加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(68.6g，0.348mol)且反应混合物加热至回流保持18小时。接着反应混合物冷却至0℃，用水(50mL)终止反应，且分配于乙酸乙酯(300mL)与水(200mL)之间。有机层用氯化钠饱和水溶液(2×100mL)洗涤，干燥且真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂：30∶1石油醚/乙酸乙酯)产生呈黄色油状的产物。产量：17.4g，86.0mmol，74％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ5.76-5.85(m，1H)，5.02-5.09(m，2H)，4.58-4.60(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.43-3.61(m，5H)，2.29-2.36(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，6H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2.合成(1E)-N-羟基-2-[(2S)-戊-4-烯-2-基氧基]乙亚胺(C2)
向C1(17.4g，86.0mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加盐酸水溶液(2M，51.0mL，0.102mol)，且反应混合物加热至75℃保持1小时。在真空中移除溶剂之后，添加乙醇(100mL)及水(20mL)，接着添加乙酸钠(35.17g，0.429mol)及羟胺盐酸盐(17.9g，0.257mol)。在60℃下搅拌反应混合物18小时，接着在真空中浓缩；接着将残余物分配于水与二氯甲烷之间。水层用二氯甲烷(3×200mL)萃取且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。硅胶层析(洗脱剂：10∶1石油醚/乙酸乙酯)产生呈黄色油状的产物，其未经进一步纯化即用于后续步骤中。产量：8.6g，60mmol，70％。
步骤3.合成(3aR，5S)-5-甲基-3，3a，4，5-四氢-7H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑(P1)
在室温下以保持内部反应温度介于20℃与25℃之间的速率向C2(8.6g，60mmol)及三乙胺(0.455g，4.50mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中缓慢添加次氯酸钠水溶液(6％，90mL)。在添加完成后，干燥有机层，过滤且真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂：10∶1石油醚/乙酸乙酯)产生呈黄色油状的产物。产量：5.70g，40.4mmol，67％。LCMS m/z 142.1[M+H+]，1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ4.68(d，J＝13.2Hz，1H)，4.59(dd，J＝10，8Hz，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝12，8Hz，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.39-3.50(m，1H)，2.14-2.19(m，1H).1.42-1.51(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)。
制备P2
N-[(4aR，6S，8aR)-8a-(4-氨基-1，3-噻唑-2-基)-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(P2)
步骤1.合成(3aR，5S，7aR)-7a-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-甲基六氢-1H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑(C3)
2，4-二溴-1，3-噻唑(44.7g，184mmol)溶解于甲苯及四氢呋喃的混合物(10∶1，900mL)中且冷却至-78℃。向此溶液中添加三氟化硼合二乙醚(21.9mL，177mmol)，接着逐滴添加正丁基锂(于己烷中的2.5M溶液，68.0mL，170mmol)，且搅拌反应混合物30分钟。接着逐滴添加P1(20g，140mmol)于甲苯及四氢呋喃的混合物(10∶1，22mL)中的溶液；在两个添加过程期间保持反应温度低于-72℃。继续在-78℃下搅拌1小时，接着经由添加氯化铵饱和水溶液终止反应。水层用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机层用水及氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈粘性琥珀色油状的产物。产量：36.34g，119.1mmol，85％。LCMS m/z 305.0，307.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，3.97(AB四重峰，高磁场双峰增宽，JAB＝12.6Hz，ΔvAB＝13.4Hz，2H)，3.67-3.76(m，3H)，3.38(br ddd，J＝11.8，6.9，4.6Hz，1H)，1.90(ddd，J＝14.1，6.9，2.1Hz，1H)，1.42(ddd，J＝14.1，11.7，11.7Hz，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤2.合成[(2S，4R，5R)-5-氨基-5-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇(C4)
六羰基钼(98％，6.67g，24.8mmol)添加至C3(15.12g，49.54mmol)于乙腈(390mL)及水(20ml)的混合物中的溶液中，且反应混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，反应混合物在冰浴中冷冻，用硼氢化钠(7.50g，198mmol)逐份处理，且在0℃下搅拌1小时。接着混合物经由硅藻土垫过滤，且硅藻土垫用二氯甲烷洗涤三次；合并的滤液及洗液的有机部分用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。向残余物中添加甲醇，接着经由在减压下浓缩来移除。重复此甲醇处理，且所得残余物溶解于二氯甲烷中，用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次，用氯化钠饱和水溶液洗涤一次且真空浓缩，得到呈棕色固体状的产物。产量：14.48g，47.13mmol，95％。LCMS m/z 307.0，309.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，3.79(d，AB四重峰的一半，J＝11.5Hz，1H)，3.64-3.75(m，3H)，3.54(dd，ABX图谱的一半，J＝11.5，4.1Hz，1H)，2.46-2.54(m，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤3.合成N-{[(3R，4R，6S)-3-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-4-(羟基甲基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基硫代甲酰基}苯甲酰胺C5)
向C4(14.48g，47.13mmol)于二氯甲烷(420mL)中的溶液中以逐滴方式添加苯甲酰基异硫氰酸酯(6.92g，42.4mmol)，且在室温下搅拌反应混合物24小时。在真空中移除挥发物，且经由硅胶层析(梯度：0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，提供呈黄色固体状的产物。产量：14.7g，31.2mmol，66％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(br s，1H)，8.93(brs，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.25(s，1H)，5.47(d，J＝11.9Hz，1H)，3.91(d，J＝12.0Hz，1H)，3.83(d，J＝4.4Hz，2H)，3.74-3.81(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤4.合成N-[(4aR，6S，8aR)-8a-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(C6)
向C5(9.30g，19.8mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(戈氏试剂，7.85mL，59.3mmol)。在室温下1小时之后，将反应混合物分配于二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈固体状的产物。产量：6.90g，15.2mmol，77％。LCMS m/z 452.1，454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.69(br s，1H)，8.38-8.43(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.34(s，1H)，4.45(d，J＝12.5Hz，1H)，3.93(d，J＝12.5Hz，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.23(dd，J＝13.5，4.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.5，2.8Hz，1H)，1.66-1.82(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤5.合成N-[(4aR，6S，8aR)-8a-(4-氨基-1，3-噻唑-2-基)-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(P2)
叔丁醇钠(530mg，5.51mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(102mg，0.111mmol)及二叔丁基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(141mg，0.332mmol)溶解于脱气的1，4-二噁烷(5mL)中，且反应瓶用氮气吹扫且加热至65℃保持3分钟。向其中添加1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(0.564mL，3.75mmol)及C6(1.00g，2.21mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液，且反应混合物在95℃下加热80分钟。接着冷却至室温且用浓盐酸(10mL)处理，接着在室温下搅拌1小时。再引入浓盐酸(10mL)，且监测反应直至起始物质耗尽。添加水(50mL)，且混合物用二氯甲烷(3×50mL)洗涤。将水层倒入氢氧化钠水溶液(5M 100mL)及冰的1∶1混合物中，且检查pH值以确保其＞12。用固体氯化钠使此混合物饱和且用二氯甲烷(4×100mL)萃取；合并的有机层经硫酸镁干燥且过滤。由于发现起始二氯甲烷洗液(3×50mL)含有其他物质，将其浓缩至约50mL的体积且与盐酸水溶液(5M，50mL)混合。在室温下搅拌1小时之后，分离水层且用二氯甲烷(3×50mL)洗涤。接着将水层倒入氢氧化钠水溶液(5M，75mL)与冰的1∶1混合物中，且用固体氯化钠使所得混合物饱和且用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，且添加至以上所得有机层中。将此合并的溶液浓缩至约70mL的体积且用5％柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。所得滤液通过0.45μm尼龙以移除细颗粒，且接着在真空中浓缩，得到呈橙色固体状的产物。产量：608mg，1.56mmol，71％。LCMS m/z 389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.19(br m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，5.94(s，1H)，3.95(AB四重峰，JAB＝12.1Hz，ΔvAB＝6.2Hz，2H)，3.77(dqd，J＝11.2，6.1，2.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，2.97-3.05(m，1H)，2.59(dd，J＝12.9，2.8Hz，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.65(ddd，J＝13.7，4.3，2.4Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
P2的替代性制备
N-[(4aR，6S，8aR)-8a-(4-氨基-1，3-噻唑-2-基)-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(P2)
步骤1.合成(3aR，5S，7aR)-7a-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-甲基六氢-1H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑(C3)
在配备有机械搅拌器的烧瓶中，2，4-二溴-1，3-噻唑(44.8g，184mmol)溶解于甲苯(750mL)及四氢呋喃(75mL)的混合物中。溶液冷却至-74℃(内部温度)且用三氟化硼合二乙醚(22mL，178mmol)缓慢处理，接着以使得反应混合物的内部温度不超过-70℃的速率逐滴添加正丁基锂(于己烷中的2.5M溶液，68mL，170mmol)。在完成添加之后，反应混合物在-73℃(内部温度)下搅拌30分钟。接着经由导管添加P1(20.0g，142mmol)于甲苯(15mL)及四氢呋喃(1.5mL)的混合物中的溶液；在添加期间监测温度，且发现其升高仅2℃。含有P1的烧瓶用甲苯(11mL)及四氢呋喃(1.1mL)的混合物洗涤，且此洗液经由导管添加至反应混合物中。反应混合物在-74℃(内部温度)下以约500-600rpm搅拌；其在30分钟内变成粘稠胶状物。在搅拌1.5小时之后，经由添加氯化铵饱和水溶液(300)终止反应且接着升温至室温。将混合物分配于水(400mL)与乙酸乙酯(300mL)之间，水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到粘稠棕色油(54g)。此物质的一部分(25.5g)在硅胶上经历自动层析(梯度：5％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到油性固体。此材料溶解于最少量乙酸乙酯(约20mL)中且用庚烷(约400mL)处理；在真空中移除溶剂，且向残余物中添加庚烷(约400mL)。在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的产物。产量：17.3g，56.7mmol，85％(由于仅一部分粗产物经历层析的事实而调节)。LCMS m/z305.1，307.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，6.1-6.8(极宽单峰，1H)，3.97(AB四重峰，高磁场双峰增宽，JAB＝12.7Hz，ΔvAB＝16.1Hz，2H)，3.74(br d，AB四重峰的一半，J＝7.5Hz，1H)，3.69(dd，ABX图谱的一半，J＝7.5，4.9Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.37(ddd，J＝11.8，6.8，4.7Hz，1H)，1.89(ddd，J＝14.1，6.9，2.1Hz，1H)，1.42(ddd，J＝14.1，11.7，11.7Hz，1H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)。
步骤1.合成(3aR，5S，7aR)-7a-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-甲基六氢-1H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑(C3)的替代性条件
2，4-二溴-1，3-噻唑(11.85g，48.78mmol)于甲苯(90mL)及氯苯(90mL)中的混合物冷却至-58℃(内部温度)且用正丁基锂(于己烷中的1.6M溶液，29mL，46mmol)以逐滴方式处理，同时保持内部反应温度为-55℃。在单独的烧瓶中，P1(5.00g，35.4mmol)于甲苯(25mL)中的溶液冷却至0℃且用三氟化硼二丁基醚(11.0mL，53.2mmol)处理，同时保持溶液的温度低于5℃。接着将P1的溶液以逐滴方式添加至锂化噻唑溶液中，同时保持内部反应温度在-54℃与-58℃之间。在10分钟之后，经由使二氧化碳在液体表面下鼓泡来将二氧化碳气相(来自50g干冰颗粒，预先用强氮气流鼓风处理以移除任何包裹颗粒的霜冻)引入反应物。在鼓泡20分钟之后，反应混合物用水(5倍体积)处理。有机层用碳酸钠水溶液(10％，5倍体积)洗涤两次，且用氯化钠饱和水溶液(5倍体积)洗涤。在减压(50mm汞，浴温度60℃；接着35mm汞，浴温度80℃)下移除溶剂，且所得油用乙酸乙酯于庚烷中的溶液(10％，80mL)处理。添加硅胶(15g)，且在室温下搅拌混合物90分钟，接着过滤；滤饼用乙酸乙酯于庚烷中的溶液(25％，4×30mL)洗涤，且合并的滤液在真空中浓缩至约30mL的体积。此物质在室温下粒化4小时。经由过滤收集固体且用庚烷洗涤，得到呈黄色固体状的产物。产量：8.16g，26.7mmol，75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，6.43(br s，1H)，3.97(AB四重峰，高磁场双峰增宽，JAB＝12.6Hz，ΔvAB＝13.6Hz，2H)，3.75(br d，AB四重峰的一半，J＝7.5Hz，1H)，3.69(dd，ABX图谱的一半，J＝7.4，4.8Hz，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.38(ddd，J＝11.8，6.7，4.8Hz，1H)，1.89(ddd，J＝14.1，6.9，2.1Hz，1H)，1.42(ddd，J＝14.1，11.8，11.7Hz，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤2.合成{2-[(3aR，5S，7aR)-5-甲基四氢-1H-吡喃并[3，4-c][1，2]噁唑-7a(7H)-基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(C31)
将脱气的甲苯(48mL)添加至C3(6.01g，19.7mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.45g，29.4mmol)及粉末磷酸钾(12.6g，59.4mmol)的混合物中，且混合物用氮气流脱气。在单独的容器中，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97％，1.86g，1.97mmol)及二叔丁基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(98％，428mg，0.99mmol)与脱气的甲苯(6mL)组合且在100℃下在搅拌下加热2分钟；在此活化期间，深紫色混合物变成深栗色。Pd-配位络合物经由注射器添加至含有C3的混合物中，且容器用脱气的甲苯(6mL)冲洗，亦将脱气的甲苯添加至反应混合物中。反应混合物在100℃下加热20小时，接着冷却至室温且接着经由硅藻土过滤。过滤垫用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，且合并的滤液在真空中浓缩。所得油藉由硅胶层析(梯度：5％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈疏松黄色固体状的产物。产量：5.16g，15.1mmol，77％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22-7.30(br s，1H，假设的；部分由溶剂峰遮蔽)，7.12-7.21(br s，1H)，4.3-4.5(极宽单峰，1H)，3.93(AB四重峰，低磁场双峰增宽，JAB＝12.7Hz，ΔvAB＝27.2Hz，2H)，3.73(br d，AB四重峰的一半，J＝7.4Hz，1H)，3.68(dd，ABX图谱的一半，J＝7.3，4.7Hz，1H)，3.63-3.7(m，1H)，3.24(ddd，J＝11.6，6.8，4.9Hz，1H)，1.88(ddd，J＝14.2，6.8，2.0Hz，1H)，1.52(s，9H)，1.42(ddd，J＝14.1，11.7，11.7Hz，1H)，1.27(d，J＝6.1Hz，3H)。
步骤3.合成{2-[(3R，4R，6S)-3-氨基-4-(羟基甲基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(C32)
化合物C31(5.0g，15mmol)、拉尼镍(Raney nickel)(Johnson Matthey Sponge催化剂A5000，1.5g，约25mmol)及2-丙醇(150mL)在氢化反应器中组合。反应器用氮气吹扫3次，且用氢气吹扫3次，接着反应混合物在50psi下在50℃下氢化12小时。接着反应器用氮气吹扫，且过滤反应混合物。反应器及滤饼用2-丙醇(2×10mL)洗涤且经由催化剂床过滤。合并的滤液在真空中浓缩，得到呈油状的产物(5.11g)。此物质可自甲苯(3mL/g)再结晶，得到呈白色、糖状结晶的产物，然而此并非后续化学过程所必需。产量：5.11g，14.9mmol，99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.43(br s，1H)，7.11-7.23(br s，1H)，3.70(d，J＝11.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，3.62-3.7(m，1H)，3.50(d，J＝11.4Hz，1H)，3.45(br dd，J＝11.4，3.5Hz，1H)，2.24-2.37(br s，1H)，2.16-2.24(m，1H)，1.82(ddd，J＝14，13，11Hz，1H)，1.70(ddd，ABX图谱的一半，J＝14.1，4.3，2.7Hz，1H)，1.52(s，9H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
或者，可在不进行C31的分离/纯化的情况下进行步骤2及3。可在真空中蒸发来自步骤2的滤液，得到粗C31于甲苯中的浓溶液。在添加2-丙醇之后，可进行拉尼镍还原且如步骤3中所描述进行处理。在向产物中添加二氯甲烷之后，使用柠檬酸水溶液将混合物调节至pH 2-3。有机层用柠檬酸萃取，且合并的水层用二氯甲烷洗涤两次。乙酸乙酯添加至水层中，且经由添加碳酸钾水溶液将混合物调节至pH 9-10。在过滤之后，水层用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层可在真空中浓缩，得到C32。
步骤4.合成{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯，盐酸盐(C33)
化合物C32(来自步骤3，5.11g，14.9mmol)溶解于乙酸乙酯(50mL)中。经由注射器经5分钟逐滴添加苯甲酰基异硫氰酸酯(4.0mL，30mmol)，且在室温下搅拌反应混合物4小时，接着在回流下加热16小时。反应混合物浓缩至约25mL的体积，接着冷却至0℃且经由经5分钟逐滴添加用浓盐酸(1.8mL，22mmol)处理。搅拌所得浆料30分钟且接着过滤。滤饼由呈白色固体状的产物组成。产量：5.63g，10.7mmol，72％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(br s，1H)，8.12-8.17(m，2H)，7.64(br dd，J＝7.4，7.3Hz，1H)，7.54(br dd，J＝7.8，7.3Hz，2H)，7.25(br s，1H)，4.07(d，J＝11.9Hz，1H)，3.80(d，J＝11.9Hz，1H)，3.66-3.76(m，1H)，2.85-2.97(m，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.49-1.61(m，1H)，1.44(s，9H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)。
步骤5.合成N-[(4aR，6S，8aR)-8a-(4-氨基-1，3-噻唑-2-基)-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(P2)
C33(5.0g，9.5mmol)及甲苯(20ml)的混合物冷却至10℃且经2分钟用浓盐酸(4.7mL，56mmol)逐滴处理。接着使反应混合物在快速搅拌下升温至室温。在1小时之后，将反应混合物的下部(水性)相添加至磷酸氢二钠(13.5g，95.1mmol)于水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)的室温混合物中；确认所得混合物的水相为pH6-7。有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩至较低的可搅拌体积。添加叔丁基甲基醚(15mL)，且搅拌混合物得到浆料，将其搅拌20分钟；经由过滤收集固体，得到呈灰白色固体状的产物(2.98g)。在减压下浓缩滤液，得到额外产物(260mg)。总产量：3.24g，8.34mmol，88％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.22(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，5.94(s，1H)，4.03-4.13(br s，2H)，3.94(AB四重峰，JAB＝12.1Hz，ΔvAB＝6.9Hz，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.21(dd，J＝12.9，4.0Hz，1H)，2.96-3.05(m，1H)，2.58(dd，J＝13.0，2.8Hz，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.64(ddd，J＝13.7，4.3，2.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)。经由下文所描述的实施例1的盐酸盐的X射线晶体结构测定确认P2的立体化学。
实施例1
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(1)
步骤1.合成5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(C7)
碳酸钾(45.1g，326mmol)添加至5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(20g，130mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中，且反应混合物在室温下搅拌0.5小时。引入氯(二氟)乙酸钠(63.7g，418mmol)，且所得混合物在100℃下加热5小时，接着将其分配于氯化钠饱和水溶液(300mL)与乙酸乙酯(300mL)之间。水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(2×200ml)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(洗脱剂：5∶1石油醚/乙酸乙酯)产生呈浅黄色油状的产物。产量：17g，84mmol，65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(br d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(t，JHF＝71.9Hz，1H)，4.00(s，3H)。
步骤2.合成5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(C8)
C7(17g，84mmol)于四氢呋喃(100mL)及水(50mL)中的溶液冷却至0℃且用氢氧化锂(6.0g，250mmol)处理。在反应混合物在室温下搅拌2小时之后，用1M盐酸水溶液酸化至pH3。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(100mL)洗涤，干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的产物。产量：13g，69mmol，82％。LCMS m/z189.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.68(t，JHF＝71.5Hz，1H)。
步骤3.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(C9)
向P2(350mg，0.901mmol)及C8(204mg，1.08mmol)于乙腈(9mL)中的溶液中相继添加N，N-二异丙基乙胺(0.314mL，1.80mmol)及六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU，97％，424mg，1.08mmol)。在搅拌反应混合物4小时之后，将其分配于乙酸乙酯(10mL)与水(10mL)之间。水层用乙酸乙酯萃取两次，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈固体状的产物。产量：410mg，0.733mmol，81％。LCMS m/z 560.3[M+H]+。
步骤4.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(1)
C9(390mg，0.762mmol)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，95％，132μL，0.838mmol)于甲醇(15mL)中的溶液在70℃下加热90分钟。在真空中移除溶剂之后，经由硅胶层析(梯度：0％至8％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈固体状的产物。产量：191mg，0.419mmol，55％。LCMS m/z 456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(br s，1H)，8.48(br dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(ddt，J＝8.6，2.7，0.7Hz，1H)，6.65(t，JHF＝72.0Hz，1H)，3.93(AB四重峰，低磁场双峰增宽，JAB＝11.2Hz，ΔvAB＝45.8Hz，2H)，3.75(dqd，J＝11.2，6.1，2.3Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.61(dd，J＝12.6，2.8Hz，1H)，1.81(ddd，J＝13.2，12.9，11.4Hz，1H)，1.56(ddd，J＝13.4，4.2，2.3Hz，1H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例1盐酸盐的替代性合成
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，盐酸盐(1HCl)
步骤1.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(C9)
将2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(于乙酸乙酯中的50重量％溶液，19.2mL，32.2mmol)经5分钟添加至冰冷却的C8(2.51g，13.3mmol)、P2(5.00g，12.9mmol)及三乙胺(7.2mL，52mmol)于乙酸乙酯(28mL)中的混合物中，同时保持反应温度介于0℃与5℃之间。在20℃至25℃下搅拌45分钟之后，反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，接着经由添加盐酸水溶液(1M，50mL)终止反应。所得混合物用三乙胺水溶液(1M，50mL)洗涤。有机层用2-丙醇气压置换至约75mL的最终体积，其由产物及2-丙醇组成。此浆料冷却至0℃至5℃且粒化30分钟；经由过滤收集固体且用冷的2-丙醇洗涤，得到呈固体状的产物，产量：5.75g，10.3mmol，80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-8.19(v br m，2H)，7.92(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73-7.79(br s，1H)，7.5-7.6(br s，1H)，7.49(t，JHF＝72.8Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，4.06-4.21(极宽单峰，1H)，3.82(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.69-3.8(v br m，1H)，2.85-3.06(br m，2H)，2.69-2.80(br m，1H)，1.67-1.79(br m，1H)，1.53-1.66(m，1H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤2.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺，盐酸盐(1·HCl)
将SiliCycle，二胺(4.72g，5.36mmol)添加至C9(1.00g，1.79mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中，且反应混合物在回流下加热过夜。在冷却至35℃之后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，在35℃下搅拌10分钟，且经由硅藻土过滤以移除SiliCycle试剂。过滤垫用二氯甲烷冲洗且合并的滤液加热至回流且用乙酸异丙酯(4×10mL)置换至15mL的最终体积。此混合物加热至50℃，用浓盐酸(0.17mL，2.0mmol)处理，且接着冷却至0℃至5℃且粒化1小时。经由过滤收集固体且用冷的乙酸丙-2-基酯洗涤，得到呈固体状的产物。藉由粉末X射线衍射分析确认此物质为结晶。产量：0.67g，1.4mmol，78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，10.73(s，1H)，9.6-9.9(极宽单峰，1H)，8.6-8.9(极宽单峰，1H)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.51(t，JHF＝72.8Hz，1H)，3.96(AB四重峰，JAB＝12.2Hz，ΔvAB＝62.6Hz，2H)，3.75-3.85(m，1H)，3.02-3.11(m，3H)，1.73-1.82(m，1H)，1.39-1.52(m，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
结晶实施例1盐酸盐的替代性产生
实施例1的样品(224mg，0.492mmol)在60℃下溶解于乙酸乙酯(1mL)中。添加氯化氢(2M于乙醚中，0.49mL，0.98mmol)且使浆料在搅拌下冷却至室温。在真空中移除溶剂，且残余物溶解于热乙醇中。所得溶液冷却至室温且静置3天；观测到单晶，其中的一者经历下文所描述的X射线晶体结构测定。这样证实了所指示的实施例1的盐酸盐的立体化学。将乙醇排放至最小体积，且经由过滤收集固体。藉由粉末X射线衍射分析确认此样品为结晶。产量：200mg，0.41mmol，83％。
1·HCl的单晶X射线分析
在室温下用Bruker APEX衍射仪进行数据收集。数据收集由ω及扫描组成。
使用于空间群P212121中的SHELX软件套件，藉由直接法解析结构。随后藉由全矩阵最小平方法精修结构。使用各向异性置换参数发现和精修所有非氢原子。
不对称单元包含实施例1的化合物的一个离子化分子及一个氯离子。
由傅里叶差异图(Fourier difference map)发现位于氮及氧上的氢原子且加以自由精修。剩余氢原子置放于所计算的位置，且允许其骑乘于其载体原子上。最终精修包括用于所有氢原子的各向同性置换参数。
最终R指数为5.8％。最终差异傅里叶展现无缺失或失位电子密度。
相关晶体、数据收集及精修信息概述于表XR4中。原子坐标、键长度、键角、扭转角及位移参数列举于表XR5-XR8中。
软件及参考文献
SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，1997。
PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13。
MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler及J.van de Streek，J.Appl.Cryst.2006，39，453-457。
R.W.W.Hooft，L.H.Straver及A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41，96-103。
H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881。
表XR4. 1·HCl的晶体数据及结构精修。
表XR5. 1·HCl的原子坐标(×104)及等效各向同性位移参数U(eq)定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
表XR6. 1·HCl的键长及角度[°]。
对称性变换用于产生等效原子。
表XR7.1·HCl的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用以下形式：-2π2[h2 a*2U11+……+2h k a*b*U12]。
表XR8.1·HCl的氢坐标(×104)及各向同性位移参数
实施例2
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(2)
步骤1.合成5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(C10)
向5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(9.25g，60.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中添加碳酸钾(24.8g，179mmol)及氯(二氟)乙酸钠(18.3g，120mmol)。混合物加热至100℃保持15分钟，接着将其过滤，且滤饼用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将合并的滤液倒入氯化铵饱和水溶液(200mL)中且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取；合并的有机层相继用碳酸氢钠饱和水溶液(2×300mL)及氯化钠饱和水溶液(2×300mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。在硅胶上层析(梯度：0％至15％乙酸乙酯/石油醚)，得到呈黄色固体状的产物。产量：1.7g，8.3mmol，14％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝1.2Hz，1H)，8.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(t，JHF＝71.3Hz，1H)，4.04(s，3H)。
步骤2.合成5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酸(C11)
氢氧化钠水溶液(5M，4.10mL，20.5mmol)添加至C10(2.10g，10.3mmol)于四氢呋喃(25mL)及水(12mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物5分钟，接着用盐酸水溶液(2M，11mL)处理。混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(2×100mL)洗涤，干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的产物。产量：1.8g，9.5mmol，92％。LCMS m/z 189.0[M-H+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝1.3Hz，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.52(t，JHF＝71.0Hz，1H)。
步骤3.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(C12)
使用关于实施例1中C9的合成所描述的方法使化合物P2与C11反应。分离呈固体状的产物。产量：65mg，0.12mmol，52％。LCMS m/z 561.3[M+H]+。
步骤4.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺(2)
吡啶(0.96mL，12mmol)及甲氧胺盐酸盐(96.9mg，1.16mmol)添加至C12(65mg，0.12mmol)于乙醇(1.2mL)中的溶液中。在50℃下搅拌反应混合物5小时，接着冷却至室温且真空浓缩。残余物用二氯甲烷稀释且相继用碳酸氢钠水溶液(3次)、水及氯化钠饱和水溶液洗涤。在经硫酸钠干燥且过滤之后，溶液在减压下浓缩且经由硅胶层析(梯度：0％至4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈固体状的产物。产量：41mg，90μmol，75％。LCMS m/z 457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(br s，1H)，9.06(d，J＝1.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(t，JHF＝71.4Hz，1H)，3.89(AB四重峰，vAB＝11.1Hz，ΔvAB＝40.8Hz，2H)，3.73(dqd，J＝11.2，6.1，2.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.58(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，1.80(ddd，J＝13.1，12.9，11.4Hz，1H)，1.53(ddd，J＝13.4，4.2，2.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例3
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(3)
步骤1.合成2-(二氯甲基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(C13)
将二氯乙腈(215g，1.96mol)于甲醇(200mL)中的溶液逐滴添加至-5℃的甲醇钠(15.4g，0.285mol)于甲醇(500mL)中的溶液中。接着将丝胺酸乙酯，盐酸盐(382g，2.45mol)于甲醇(300mL)中的溶液添加至-5℃的反应混合物中，接着在室温下搅拌16小时。添加二氯甲烷(1L)及水(800mL)，且水层用二氯甲烷(1L)萃取；合并的有机层在真空中浓缩，得到呈黄色油状的产物，其未经额外纯化即用于下一步骤中。产量：300g，1.4mol，71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.29(s，1H)，4.90(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝8.8，8.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步骤2.合成2-(氯甲基)-4-甲氧基-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(C14)
将C13(205g，0.967mol)于甲醇(700mL)中的溶液以足以保持反应温度低于10℃的速率逐滴添加至经冷却的甲醇钠(52.2g，0.966mol)于甲醇(300mL)中的溶液中。接着在室温下搅拌反应混合物16小时，接着其用二氯甲烷(1L)及水(800mL)稀释。水层用二氯甲烷(2×500mL)萃取，且合并的有机层在真空中浓缩，得到呈黄色油状的产物。此物质未经额外纯化即用于下一步骤中。产量：200g，0.96mol，99％。
步骤3.合成2-(氯甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(C15)
将(7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲烷磺酸(樟脑磺酸，45.9g，0.198mol)添加至C14(193g，0.930mol)于甲苯(700mL)中的溶液中，且反应混合物在70℃下加热1小时。添加水(1L)，且混合物用乙酸乙酯(2×1L)萃取；合并的有机层相继用碳酸钾水溶液(10％，500mL)、水(800mL)及氯化钠饱和水溶液(0.8L)洗涤，干燥且真空浓缩。硅胶层析(5％至25％乙酸乙酯/石油醚)产生呈白色固体状的产物。产量：55g，0.31mol，33％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，4.65(s，2H)，3.93(s，3H)。
步骤4.合成2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(C16)
向C15(40g，0.23mol)于乙腈(1L)中的悬浮液中添加氟化四丁铵(357g，1.36mol)，且反应混合物在25℃下搅拌16小时。在真空中移除溶剂之后，残余物用水(1L)稀释且用乙酸乙酯(4×1L)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在硅胶上层析(梯度：17％至23％乙酸乙酯/石油醚)产生呈黄色固体状的产物。产量：8.7g，55mmol，24％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝1.2Hz，1H)，5.43(d，JHF＝47.2Hz，2H)，3.94(s，3H)。
步骤5.合成2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸(C17)
向C16(18g，110mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加氢氧化锂(5.42g，226mmol)于甲醇及水的混合物(1∶1，500mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着在真空中浓缩。在残余物溶解于水(500ml)中之后，藉由添加2M盐酸水溶液将其酸化至pH2。接着水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的产物。产量：13g，90mmol，82％。LCMS m/z 144.0[M-H+]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(s，1H)，5.47(d，JHF＝47Hz，2H)。
步骤6.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(C18)
P2(803mg，2.07mmol)及C17(300mg，2.07mmol)于乙酸乙酯(4mL)中的溶液冷却至0℃且用吡啶(0.67mL，8.3mmol)及2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(T3P，于乙酸乙酯中的50％溶液，2.46mL，4.13mmol)处理。搅拌反应混合物2小时，接着用乙酸乙酯稀释，相继用盐酸水溶液(1M，三次)、碳酸氢钠水溶液及氯化钠饱和水溶液洗涤，且接着真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈固体状的产物。产量：650mg，1.26mmol，61％。LCMS m/z 516.1[M+H]+。
步骤7.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(3)
吡啶(12.9mL，158mmol)及甲氧胺盐酸盐(1.31g，15.7mmol)添加至C18(0.81g，1.6mmol)于乙醇(16mL)中的溶液中，且在50℃下搅拌反应混合物2.5小时，接着冷却至室温且真空浓缩。残余物用二氯甲烷(5mL)稀释且相继用碳酸氢钠水溶液(3次)、水及氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。在硅胶上层析(梯度：0％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到物质，在50℃下用最少量乙腈处理。所得浆料在搅拌下冷却至室温且结晶。在减压下过滤，得到呈结晶固体状的产物(如由微观分析及双折射确认)。产量：360mg，0.875mmol，55％。LCMS m/z 412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br s，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，5.44(d，JHF＝47.2Hz，2H)，4.47-4.64(br s，2H)，3.89(AB四重峰，低磁场双峰增宽，JAB＝11.0Hz，ΔvAB＝45.1Hz，2H)，3.69-3.78(m，1H)，3.16(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.59(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，1.81(ddd，J＝13，13，11Hz，1H)，1.54(ddd，J＝13，4，2Hz，1H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例4
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4)
步骤1.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(C19)
在室温下向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(125mg，0.771mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(416mg，3.22mmol)，接着添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU，734mg，1.93mmol)。在搅拌反应混合物30分钟之后，经由注射器添加P2(250mg，0.644mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，且继续搅拌16小时。接着将反应混合物倒入冰水(150mL)中且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取；合并的有机层用水(2×100mL)及氯化钠饱和水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。在硅胶上经由制备型薄层层析(洗脱剂：2∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状的产物。产量：150mg，0.28mmol，43％。LCMS m/z 532.9[M+H]+。
步骤2.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(4)
将甲氧胺盐酸盐(236mg，2.82mmol)及吡啶(2.19g，27.7mmol)添加至C19(150mg，0.28mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中，且反应混合物在回流下加热16小时。在减压下移除溶剂，且经由逆相HPLC(柱：Agela Durashell C18，5μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：15％至35％B)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物。产量：54.7mg，0.128mmol，46％。LCMS m/z 428.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(br s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.22(t，JHF＝60.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，4.50-4.62(br s，2H)，3.90(AB四重峰，JAB＝11Hz，ΔvAB＝43Hz，2H)，3.69-3.79(m，1H)，3.16(dd，J＝12，4Hz，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，1.75-1.87(m，1H)，1.51-1.6(m，1H，假设的；由水峰部分遮蔽)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例5
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(5)
步骤1.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(C20)
使用关于实施例4中C19的合成所描述的方法进行P2与5-氰基吡啶-2-甲酸的反应。获得呈黄色油状的产物。产量：300mg，0.58mmol，45％。LCMS m/z 519.1[M+H]+。
步骤2.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(5)
将甲氧胺盐酸盐(483mg，5.78mmol)及吡啶(4.58g，57.9mmol)添加至C20(300mg，0.58mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中，且在50℃下搅拌反应混合物16小时。在减压下移除溶剂之后，经由逆相HPLC(柱：Kromasil Eternity XT C18，10μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：22％至42％B)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物。产量：69mg，0.17mmol，29％。LCMS m/z 414.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，8.90-8.94(m，1H)，8.43(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.77(s，1H)，4.5-4.9(brs，2H)，3.92(AB四重峰，JAB＝11Hz，ΔvAB＝44Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.17(dd，J＝12，4Hz，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.61(dd，J＝13，3Hz，1H)，1.75-1.87(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例6
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(6)
步骤1.合成1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(C21)
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(238mg，1.47mmol)于甲醇(9mL)中的溶液冷却至0℃且用浓硫酸(98％，0.10mL，1.8mmol)处理。反应混合物在回流下加热2小时，接着将其冷却，在真空中浓缩且分配于乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间。有机层用水(3×10mL)洗涤直至水洗液达到pH 4-5，接着用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。获得呈澄清、无色油状的产物。产量：241mg，1.37mmol，93％。LCMS m/z 177.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，7.28(t，JHF＝60.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)。
步骤2.合成4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(C22)
C21(235mg，1.33mmol)及N-氯丁二酰亚胺(600mg，4.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液在50℃下加热16小时。再次添加N-氯丁二酰亚胺(0.40g，3.0mmol)且继续加热5小时。接着将反应混合物冷却，倒入水(20ml)中，且用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(20ml)洗涤，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈白色固体状的产物。产量：158mg，0.750mmol，56％。GCMS m/z 210，212(M+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.89(t，JHF＝58.5Hz，1H)，3.87(s，3H)。
步骤3.合成4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(C23)
使用关于实施例3中C17的合成所描述的方法使化合物C22水解。获得呈白色固体状的产物。产量：138mg，0.702mmol，95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H)，8.73(s，1H)，7.87(t，JHF＝58.6Hz，1H)。
步骤4.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(C24)
使用关于实施例3中C18的合成所描述的方法进行P2与C23的反应，得到呈白色固体状的产物。产量：63mg，0.11mmol，71％。LCMS m/z 567.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，7.98-8.24(br s，2H)，7.95(s，1H)，7.70-7.83(br s，1H)，7.39-7.65(m，3H)，7.16(t，JHF＝60Hz，1H)，3.86-4.05(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.12-3.25(m，1H)，2.92-3.07(m，1H)，2.54-2.69(m，1H)，1.77-1.98(m，1H)，1.53-1.74(m，2H)，1.27-1.35(m，3H)。
步骤5.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(6)
根据关于实施例2中2的合成所描述的方法将化合物C24转化成产物。获得呈白色固体状的产物。产量：41.9mg，90.5μmol，85％。LCMS m/z 463.0，465.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，7.15(t，JHF＝60Hz，1H)，4.46-4.66(br s，2H)，3.89(AB四重峰，JAB＝11Hz，ΔvAB＝44Hz，2H)，3.68-3.78(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.58(br d，J＝12Hz，1H)，1.75-1.87(m，1H)，1.49-1.57(m，1H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)。
实施例7
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺(7)
步骤1.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺(C25)
使用关于实施例4中C19的合成所描述的方法使5-氯吡啶-2-甲酸与P2反应。获得呈无色油状的产物。产量：80mg，0.15mmol，71％。LCMS m/z 527.9[M+H]+。
步骤2.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺(7)
甲氧胺盐酸盐(94.9mg，1.14mmol)及吡啶(899mg，11.4mmol)添加至C25(60mg，0.11mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中，且反应混合物在回流下加热72小时。在减压下移除挥发物，且藉由逆相HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；流动相A：氨水，pH 10；流动相B：乙腈；梯度：45％至65％B)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物。产量：12.7mg，30.0μmol，27％。LCMS m/z 423.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(br s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.5-4.8(br s，2H)，3.92(AB四重峰，JAB＝11.1Hz，ΔvAB＝40.2Hz，2H)，3.71-3.80(m，1H)，3.18(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.60(dd，J＝12，3Hz，1H)，1.75-1.87(m，1H)，1.51-1.59(m，1H)，1.30(d J＝6.2Hz，3H)。
实施例7盐酸盐的替代性合成
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，盐酸盐(7·HCl)
步骤1.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺(C25)
经25分钟将2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(于乙酸乙酯中的50重量％溶液，732mL，1.23mol)添加至0℃至5℃的P2(191.0g，491.6mmol)、5-氯吡啶-2-甲酸(79.8g，506mmol)及三乙胺(274mL，1.97mol)于乙酸乙酯(1.05L)中的混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时，接着用二氯甲烷(1.9L)稀释且用盐酸水溶液(1M，1.9L)终止反应。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(1.9L)洗涤，接着用2-丙醇在80℃的温度下置换至2.8L的体积。所得浆料冷却至0℃至5℃且粒化30分钟；经由过滤收集固体且用冷的2-丙醇洗涤，得到呈浅粉红色固体状的产物。产量：226.3g，428.6mmol，87％。
步骤2.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺，盐酸盐(7.HCl)
SiliCycle，二胺(1.13kg，1.28mol)添加至C25(226.3g，428.6mmol)于甲苯(2.26L)中的溶液中，且反应混合物在回流下加热过夜。接着冷却至50℃且用四氢呋喃(2.26L)稀释。冷却至室温后，混合物经由硅藻土过滤以移除SiliCycle试剂，且过滤垫用四氢呋喃(1L)洗涤。合并的滤液在真空中浓缩至约2.5L的体积，接着添加浓盐酸(73.6mL，884mmol)。混合物在真空中与2-丙醇(3×2.3L)一起重复浓缩至2.3L的最终体积，接着冷却至0℃至5℃且粒化30分钟。过滤，接着用冷的2-丙醇冲洗所收集的固体，得到呈固体状的产物(135.4g)。以如下方式自用过的SiliCycle试剂获得额外产物：使用过的物质浆化且在四氢呋喃(1.5L)中搅拌，接着经由硅藻土过滤。过滤垫用四氢呋喃(500mL)洗涤，且合并的滤液在真空中浓缩，得到约55g材料。此物质与2-丙醇(550mL)混合，用浓盐酸(18.5mL，222mmol)处理，且在室温下粒化30分钟。过滤且用冷的2-丙醇冲洗所收集的固体，得到呈固体状的额外产物(42.1g)。将此等两批产物合并，用甲醇(1.8L)及二氯甲烷(2.2L)处理，且加热至回流。所得溶液浓缩至约1.5L的体积，接着用2-丙醇置换至约1.8L的体积。此混合物冷却至0℃至5℃且粒化30分钟；藉由过滤来收集固体且用冷的2-丙醇洗涤，得到呈固体状的产物。产量：165.8g，360.1mmol，84％。LCMS m/z 424.3，426.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.22(dd，ABX图谱的一半，J＝8.4，0.7Hz，1H)，8.09(dd，ABX图谱的一半，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，4.06(s，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.19-3.26(m，2H)，2.97-3.04(m，1H)，1.83(ddd，J＝14，4，2.5Hz，1H)，1.62(ddd，J＝14，11.5，11.5Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
产生结晶的实施例7盐酸盐
实施例7的样品(150mg，0.35mmol)在60℃下溶解于乙醇(10mL)中。添加浓盐酸(59.0μL，0.708mmol)，且浆料在搅拌下缓慢冷却至室温。经由过滤收集所得结晶，得到呈白色固体状的产物，藉由粉末X射线衍射分析确认其为结晶。产量：147mg，0.319mmol，91％。LCMS m/z 424.1，426.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(br s，1H)，10.78(s，1H)，9.5-9.9(极宽单峰，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.5-8.85(极宽单峰，1H)，8.23(dd，ABX图谱的一半，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.16(d，AB四重峰的一半，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.04(d，J＝12.2Hz，1H)，3.88(d，J＝12.0Hz，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.01-3.12(m，3H)，1.73-1.82(m，1H)，1.39-1.51(m，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例8
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(8)
步骤1.合成2-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(C26)
(2E)-3-苯基丙-2-烯酰胺(2.00g，13.6mmol)及碳酸氢钠(4.57g，54.4mmol)于四氢呋喃(48mL)中的混合物冷却至0℃。逐滴添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.16mL，25.2mmol)，且反应混合物在回流下加热4小时，接着经由硅藻土过滤且真空浓缩。残余物溶解于四氢呋喃(33mL)中，冷却至0℃，且用三氟乙酸酐(14.8mL，105mmol)逐滴处理。在室温下搅拌反应混合物10小时，接着冷却至0℃且经由添加碳酸氢钠饱和水溶液终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。硅胶层析(梯度：0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生部分纯化的产物；此物质自庚烷/乙酸乙酯结晶，得到呈淡黄色针状的产物。产量：1.52g，6.25mmol，46％。LCMS m/z 244.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.63(d，J＝16.4Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.34-7.43(m，3H)，6.97(d，J＝16.5Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2. 2-甲酰基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(C27)
向C26(394mg，1.62mmol)于1，4-二噁烷及水的混合物(3∶1，16mL)中的溶液中添加2，6-二甲基吡啶(375μL，3.24mmol)、四氧化锇(8.1mg，32μmol，呈于叔丁醇中的2.5重量％溶液形式)及过碘酸钠(1.39g，6.50mmol)。在室温下23小时之后，将反应混合物分配于二氯甲烷与水之间；水层用二氯甲烷萃取三次，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈固体状的产物。产量：102mg，0.603mmol，37％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(d，J＝0.9Hz，1H)，8.43(d，J＝0.8Hz，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3.合成2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(C28)
三氟化(二乙氨基)硫(126μL，0.954mmol)添加至0℃的C27(102mg，0.603mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中，且使反应混合物升温至室温。72小时之后，将反应混合物分配于水与二氯甲烷之间。有机层相继用1M盐酸水溶液、水、碳酸氢钠饱和水溶液及氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)产生呈白色疏松固体状的产物。产量：72.5mg，0.379mmol，63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(td，J＝0.8，0.3Hz，1H)，6.70(td，J＝52.1，0.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4.合成2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸(C29)
氢氧化锂(27.2mg，1.14mmol)添加至C28(72.5mg，0.379mmol)于四氢呋喃、水及甲醇的混合物(1∶1∶1，3mL)中的溶液中，且搅拌反应混合物3小时。在减压下移除挥发物之后，将残余物分配于乙醚(25mL)与水(25ml)之间。水层用乙醚萃取两次，用1M盐酸水溶液酸化至pH 1且用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈固体状的产物。产量：30.3mg，0.186mmol，49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.28(t，JHF＝52Hz，1H)。
步骤5.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(C30)
使用关于实施例1中C9的合成所描述的方法进行C29与P2的反应。获得呈白色固体状的产物。产量：50.4mg，94.4μmol，79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.9-8.3(br s，2H)，7.72(s，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，6.71(t，JHF＝52.4Hz，1H)，3.95(AB四重峰，高磁场双峰增宽，JAB＝12Hz，ΔνAB＝23Hz，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.17(br dd，J＝13，4Hz，1H)，2.95-3.06(m，1H)，2.61(dd，J＝13，2Hz，1H)，1.83-1.97(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。
步骤6.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(8)
使用关于实施例5中5的合成所描述的方法将化合物C30转化成产物。在此情况下，粗产物经历硅胶层析(梯度：甲醇/二氯甲烷)。向层析材料的氘代氯仿溶液中添加二氯甲烷产生固体，经由过滤将其分离，得到呈固体状的产物。产量：7.9mg，18μmol，19％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.81(s，1H)，7.33(t，JHF＝52Hz，1H)，3.95(AB四重峰，JAB＝12Hz，ΔνAB＝82Hz，2H)，3.70-3.81(m，1H)，2.96-3.10(m，3H)，1.79(br d，J＝13Hz，1H)，1.39-1.52(m，1H)，1.21(br d，J＝5Hz，3H)。
实施例45的替代性合成
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤1.合成3-甲基-5-硝基吡啶-2-甲腈(C34)
3-甲基吡啶-2-甲腈(128g，1.08mol)及硝酸四丁铵(363g，1.19mol)于叔丁基甲基醚(1.3L)中的混合物冷却至4℃。添加三氟乙酸酐(171mL，1.21mol)，且在室温下搅拌反应混合物60小时。接着藉由添加20％氢氧化钠水溶液调节至约pH 7，且用二氯甲烷(3×1L)萃取。将合并的有机层干燥，过滤且真空浓缩；经由硅胶层析(梯度：0％至10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的产物。产量：70g，0.43mmol，40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31-9.36(m，1H)，8.47-8.52(m，1H)，2.74(s，3H)。
步骤2.合成5-氨基-3-甲基吡啶-2-甲腈(C35)
向C34(40.0g，245mmol)于乙醇(630mL)及水(70mL)中的溶液中添加氯化钙(13.6g，123mmol)，随后添加铁粉(123g，2.20mol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。在过滤反应混合物之后，真空浓缩滤液，且在硅胶上藉由层析(梯度：10％至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物。获得呈黄色固体状的产物。产量：20.0g，150mmol，61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，4.07-4.19(br s，2H)，2.45(s，3H)。
步骤3.合成5-羟基-3-甲基吡啶-2-甲腈(C36)
将亚硝酸钠(含有10.3g亚硝酸钠的1.6M水溶液，149mmol)缓慢添加至0℃的C35(18.0g，135mmol)于水(243mL)及浓硫酸(67.5mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温且接着在100℃下搅拌3小时，接着将其冷却且用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机层用水(2×75mL)及氯化钠饱和水溶液(2×75mL)洗涤，干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的产物。产量：16g，120mmol，89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，2.40(s，3H)。
步骤4.合成5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲腈(C37)
C36(5.70g，42.5mmol)、氯二氟乙酸钠(13.0g，85.3mmol)及碳酸钾(17.6g，127mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(175mL)中的混合物在100℃下搅拌30分钟。接着反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，且相继用氯化铵饱和水溶液(3×200mL)及氯化钠饱和水溶液(3×200ml)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。硅胶层析(梯度：5％至15％乙酸乙酯/石油醚)产生呈无色油状的产物。产量：3.9g，21mmol，49％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.47(m，1H)，6.64(t，JHF＝71.5Hz，1H)，2.59(s，3H)。
步骤5.合成5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酸(C38)
氢氧化钠水溶液(1M，124mL，124mmol)添加至C37(7.60g，41.3mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中，且在70℃下搅拌反应混合物16小时。接着用叔丁基甲基醚(200mL)稀释且用水(2×100mL)萃取。合并的水层用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤，用1M盐酸水溶液酸化至pH 2且用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的产物。产量：6.6g，32mmol，77％。LCMS m/z 203.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.06(t，JHF＝72.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。
步骤6.合成N-[(4aR，6S，8aR)-8a-{4-[(2，4-二甲氧基苯甲基)氨基]-1，3-噻唑-2-基}-6-甲基-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-基]苯甲酰胺(C39)
将装有三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.54g，3.87mmol)、二叔丁基[2′，4′，6′-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(4.93g，11.6mmol)及叔丁醇钠(18.6g，194mmol)的烧瓶用氮气吹扫两次。添加1，4-二噁烷(145mL)，且反应混合物在85℃(内部反应温度)下加热5分钟，接着经由5个注射器同时添加C6(35.0g，77.4mmol)及1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(19.8mL，132mmol)于1，4-二噁烷(140mL)中的溶液。在完成添加之后，在85℃(内部反应温度)下继续搅拌15分钟；接着自油浴移除反应混合物且经由浸没于水浴中而快速冷却至室温。添加硅藻土及水(600mL)，且混合物经由硅藻土垫过滤。过滤垫用二氯甲烷(3×300mL)洗涤。合并的滤液的有机层用水(3×300mL)洗涤直至发现所得水层的pH值为中性。接着有机层相继用柠檬酸水溶液(5％，2×500mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(2×300mL)及氯化钠饱和水溶液(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。滤液吸附至硅胶上且层析[梯度：10％至100％(含5％三乙胺的乙酸乙酯)/庚烷]；由层析获得的橙色固体用乙醚(100mL)湿磨，得到呈白色固体状的产物(17.8g)。来自研磨的滤液在真空中浓缩，且残余物用乙醚(50mL)湿磨，得到额外的呈棕色固体状的产物(11.5g)。总产量：29.3g，54.4mmol，70％。LCMS m/z539.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.27(br s，2H)，7.39-7.58(m，3H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，AB四重峰的一半，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，ABX图谱的一半，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.21(br s，2H)，3.94(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.7-3.8(m，1H)，3.23(dd，J＝13，4Hz，1H)，2.95-3.06(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.6-1.69(m，1H，假设的；由水峰部分遮蔽)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)。
步骤7.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(C40)
2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(于乙酸乙酯中的50重量％溶液，88.4mL，148mmol)添加至C38(12.1g，59.6mmol)及三乙胺(20.6mL，148mmol)于乙酸乙酯(80mL)中的混合物中，且反应混合物在65℃下加热20分钟。引入化合物C39(20.0g，37.1mmol)，且在65℃下持续搅拌1小时。接着反应混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)稀释；所得溶液相继用水(2×150mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(250mL)及氯化钠饱和水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。所得固体溶解于二氯甲烷(1.5L)中且用三氟乙酸(140mL)处理；反应混合物在室温下搅拌16小时，接着用碳酸氢钠饱和水溶液(约1L)碱化至pH 8。水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取，且合并的有机层用氯化钠饱和水溶液(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶层析(梯度：0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到固体(24g)，其用乙酸乙酯(100mL)湿磨，得到呈白色固体状的产物(21.3g)。藉由1H NMR分析，此物质含有乙酸乙酯。产量(关于溶剂校正)：19.3g，33.6mmol，91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(s，1H)，8.34(br d，J＝2.6Hz，1H)，8.00-8.26(极宽单峰，2H)，7.75(s，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.41-7.51(m，3H)，6.64(t，JHF＝72.1Hz，1H)，3.93-4.02(m，2H)，3.74-3.84(m，1H)，3.20(br dd，J＝13，4Hz，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.84(s，3H)，2.61(br dd，J＝13，2.6Hz，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)。
步骤8.合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(45)
将C40(21.0g，36.6mmol)于二甲苯(110mL)中的溶液放入压力管且用SiliCycle，二胺(70.0g，110mmol)处理；密封试管且在室温下搅拌5分钟，随后放入135℃油浴。在搅拌16小时之后，反应混合物经20分钟冷却至室温。添加二氯甲烷(10mL)，且混合物经由硅藻土过滤，接着用二氯甲烷(3×100mL)冲洗过滤垫。合并的滤液在减压下浓缩，得到澄清的油，其用产物的晶体接种。混合物立即变成异质性，且经由过滤收集固体，用甲苯(2×25mL)洗涤，且在乙醚(100mL)中搅拌30分钟。过滤且用冷的乙醚(2×100mL)冲洗所收集的固体，得到呈白色固体状的产物(12.8g)。合并的滤液在真空中浓缩，且过滤残余物；分离的固体与乙醚(50mL)一起搅拌30分钟，接着过滤且用冷的乙醚(2×100mL)洗涤。此产生呈灰白色固体状的额外产物(3.3g)。总产量：16.1g，34.3mmol，94％。LCMS m/z 470.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(br s，1H)，8.32(br d，J＝2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.42(brd，J＝2Hz，1H)，6.63(t，JHF＝72.2Hz，1H)，4.51-4.59(br s，2H)，3.91(AB四重峰，JAB＝11.0Hz，ΔνAB＝32.5Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.18(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.80-2.88(m，1H)，2.59(dd，J＝12.6，2.8Hz，1H)，1.75-1.86(m，1H)，1.54(ddd，J＝13，4，2Hz，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。
产生结晶的实施例45
实施例45的样品(94.0mg，0.200mmol)与乙酸丙-2-基酯(1.0mL)混合且加热至55℃。在55℃至60℃下搅拌细悬浮液2小时，接着冷却至室温且搅拌1小时。过滤，接着用乙酸丙-2-基酯冲洗滤饼，得到呈灰白色固体状的实施例45。藉由粉末X射线衍射分析确认此物质为结晶。产量：60mg，0.13mmol，64％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(t，JHF＝73.0Hz，1H)，6.25(br s，2H)，3.68(s，2H)，3.57-3.66(m，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.60-2.70(m，5H)，1.49-1.66(m，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)。
方法A
经由P2的N-酰化，接着选择性水解来合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}酰胺
P2(25.2mg，64.9μmol)于乙酸乙酯(0.5mL)中的溶液添加至适合的羧酸(78μmol)中，添加2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(于乙酸乙酯中的50重量％溶液，0.26mL，0.13mmol)及吡啶(21μL，0.26mmol)，且反应混合物在室温下摇晃16小时。接着将其在涡旋下分配于水(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间。有机层通过装有硫酸钠(约1g)的固相萃取滤筒(6mL)；此萃取程序重复两次。真空浓缩合并的洗脱剂，溶解于乙醇(0.75mL)中，用单水合肼(51μL，1.0mmol)处理且在室温下摇晃6小时。在真空中移除溶剂之后，使用以下方法中的一者经由逆相HPLC纯化产物：1)柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：含0.03％氢氧化铵的水(v/v)；流动相B：含0.03％氢氧化铵的乙腈(v/v)；梯度：[5％或10％]至100％B。2)Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：含0.05％三氟乙酸的水(v/v)；流动相B：含0.05％三氟乙酸的乙腈(v/v)；梯度：5％至100％B。
方法B
经由P2的N-酰化，接着选择性水解来替代性合成N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}酰胺
P2(46.6mg，0.120mmol)于乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液添加至适合的羧酸(0.12mmol)中，且混合物在干冰盒中冷却。添加三乙胺(70μL，0.50mmol)及2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(于乙酸乙酯中的50重量％溶液，0.14mL，0.24mmol)，且使反应混合物升温至环境温度，接着在室温下摇晃3至6小时。接着将其在涡旋下分配于碳酸氢钠半饱和水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间。有机层通过装有硫酸钠(约1g)的固相萃取滤筒(6mL)；此萃取程序重复两次。合并的洗脱剂在真空中浓缩，溶解于乙醇(0.5mL)中，用甲胺于乙醇中的溶液(33重量％，0.5mL，4mmol)处理，且在室温下摇晃3小时。在真空中移除溶剂之后，经由逆相HPLC(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：含0.03％氢氧化铵的水(v/v)；流动相B：含0.03％氢氧化铵的乙腈(v/v)；梯度：5％至[40％或100％]B)纯化产物。
表1.实施例9-58及87-109的制备、结构及物理化学数据
1.在此情况下，藉由使P2与酰氯反应来进行酰胺偶联，所述酰氯系经由相应羧酸与乙二酰氯及N，N-二甲基甲酰胺的反应产生。
2. 5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯与溴(氟)甲烷及碳酸铯于N，N-二甲基甲酰胺中的反应产生5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯；用氢氧化锂进行酯水解，得到所需5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酸。
3.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：含0.05％三氟乙酸的水(v/v)；流动相B：含0.05％三氟乙酸的乙腈(v/v)；梯度：经4.0分钟5.0％至95％B，线性；流动速率：2毫升/分钟。
4.所需5-(三氟甲基)-1，2-噁唑-3-甲酸可使用D.W.Piotrowski等人，PCT国际申请案WO 2003093250 A2，2003年11月13日中的方法制备。
5. 1-环丁基乙酮与乙二酸二乙酯及乙醇钠的反应产生4-环丁基-2，4-二氧代丁酸乙酯，其与水合肼稠合得到3-环丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。与硫酸二甲酯反应产生3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，其在乙醇中与氢氧化钠一起水解得到所需3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸。
6. 5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯与2-溴-1，1-二氟乙烷及碳酸钾的反应产生5-(2，2-二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯；氢氧化锂介导的酯水解产生所需5-(2，2-二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸。
7. 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯用叠氮化钠处理，接着与丙-2-炔酸乙酯及硫酸铜(II)反应，得到2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯；此物质用三氟乙酸脱保护且用碘甲烷在碳酸钾存在下甲基化，得到2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯。用氢氧化钠进行酯水解产生所需2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸。
8.在此情况下，使用含肼的乙醇而非1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯进行最终脱保护。
9. 5-羟基吡啶-2-甲腈及2-溴-1，1-二氟乙烷的氢氧化钾介导的反应产生5-(2-溴-1，1-二氟甲氧基)吡啶-2-甲腈，藉由暴露于含氯化氢的甲醇使其转化成甲酯，且氢化得到5-(1，1-二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯。用氢氧化锂进行酯水解得到所需5-(1，1-二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸。
10.在此情况下，使用含肼的乙醇而非甲氧胺盐酸盐进行最终脱保护。
11.在此情况下，使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯而非甲氧胺盐酸盐进行最终脱保护。
12.使用2，4，6-三氧化2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷及三乙胺使化合物P2与5-氯吡嗪-2-甲酸反应，产生N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡嗪-2-甲酰胺。此物质在N，N-二甲基甲酰胺中经历与所需醇及碳酸铯的反应，接着在高温下于乙醇中用苯甲氧基胺盐酸盐及吡啶脱保护，得到实施例的化合物。
13.在P2与1H-吡唑-3-甲酸偶联之后，使所得N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1H-吡唑-3-甲酰胺与3-溴丙-1-炔及碳酸钾于N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。脱保护产生实施例89。
14.经由用氢化二异丁基铝还原，接着使用戴斯-马丁试剂(Dess-Martinreagent)氧化来进行酯C26向相应醛的转化。接着与三氟化(二乙氨基)硫反应得到4-(二氟甲基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，3-噁唑，其与四氧化锇及4-甲基吗啉N-氧化物反应，接着与过碘酸钠反应，得到4-(二氟甲基)-1，3-噁唑-2-甲醛。用亚氯酸钠/2-甲基丁-2-烯氧化，产生所需4-(二氟甲基)-1，3-噁唑-2-甲酸。
15.使4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯与氢化钠及氯(二氟)甲烷反应，得到1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。在四氢呋喃水溶液中用氢氧化锂进行酯水解，得到所需1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸。
16. 2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶与氰化锌、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁及锌粉于N，N-二甲基乙酰胺中在高温下反应产生5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-甲腈。此物质用氢氧化钠水溶液水解，得到所需5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-甲酸。
17.用氯化三甲基硅烷及碘化钾处理5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯产生3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯，其经历与氯(二氟)乙酸钠及碳酸铯的反应，得到5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯。在四氢呋喃水溶液中用氢氧化锂进行酯水解，得到所需5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸。
18.在此情况下，酰胺偶联步骤使用三乙胺而非吡啶。
19.在此情况下，使用甲胺而非甲氧胺盐酸盐进行最终脱保护。
20. 2-溴-5-氯吡嗪与铜粉及溴(二氟)乙酸乙酯于二甲亚砜中的反应产生(5-氯吡嗪-2-基)(二氟)乙酸乙酯。用硼氢化钠在乙醇中还原成醇，接着用碘甲烷及氧化银(I)进行甲基醚形成。所得2-氯-5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡嗪与一氧化碳、1-丙醇、氯化[(R)-(+)-1，1′-联萘-2，2′-二基双(二苯基膦)]钯(II)及三乙胺反应，随后用氢氧化钠在四氢呋喃水溶液中进行酯水解，得到所需5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸。
21.用1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1H-苯并三唑-1-醇及三乙胺实现P2与5-羟基吡啶-2-甲酸的酰胺偶联。所得N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-羟基吡啶-2-甲酰胺与溴乙腈及碳酸钾反应，得到N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-(苯甲酰基氨基)-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氰基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；接着用肼进行脱保护，得到实施例101。
22.在此情况下，使用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯的盐酸盐作为起始物质，得到2-(二氯甲基)-5-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯。用甲醇钠处理得到2-(氯甲基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，其系使用实施例3的一般方法进行，得到所需2-(氟甲基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酸。
23.在此情况下，使用O-苯甲基羟基胺盐酸盐而非甲氧胺盐酸盐进行最终脱保护。
24.使溴(二氟)乙酸乙酯及5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯与铜粉在二甲亚砜中反应产生5-(2-乙氧基-1，1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-2-甲酸叔丁酯。在乙醇中用硼氢化钠进行使乙酯还原成伯醇；随后用碘甲烷及氧化银(I)进行甲基醚形成，得到5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酸叔丁酯。接着用三氟乙酸处理，产生所需5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酸。
25. 5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯与3-溴-3，3-二氟丙-1-烯的氧化银(I)介导的反应产生5-[(1，1-二氟丙-2-烯-1-基)氧基]吡啶-2-甲酸甲酯。用钯/碳及三乙基硅烷进行烯烃还原，接着使用氢氧化锂在四氢呋喃水溶液中进行酯水解，得到所需5-(1，1-二氟丙氧基)吡啶-2-甲酸。
表2.实施例59-86的制备方法、结构及物理化学数据
1.在此情况下，使用含肼的乙醇而非甲氧胺盐酸盐进行最终脱保护。
2.使1H-吡唑-4-甲酸甲酯与环丙基硼酸及乙酸铜(II)反应，产生1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯，其用氢氧化锂水解得到1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸。
3. 1H-吡唑-3-甲酸甲酯与环丙基(三氟)硼酸钾及乙酸铜(II)的反应产生1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，其用氢氧化锂水解得到所需1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸。
生物学测定
BACE1无细胞测定：β-分泌酶(BACE)为涉及在阿兹海默氏症患者的淀粉样蛋白斑中发现的淀粉样蛋白β肽的产生的酶中的一者。此测定测量当β分泌酶使非原生肽裂解时对β分泌酶的抑制作用。
在存在或不存在抑制性化合物情况下，使用合成APP底物分析β-分泌酶活性，所述合成APP底物可被具有N端生物素的β-分泌酶裂解且藉由在Cys残基共价连接俄勒冈绿(Oregon Green)而发荧光。所述底物为生物素-GLTNIKTEEISEISY^EVEFR-C[俄勒冈绿]KK-OH。BACE1酶为来自CHO-K1细胞的改良培养基的亲和纯化物质，所述CHO-K1细胞已被可溶性BACE构建体(BACE1deltaTM96His)转染。化合物依最高浓度为100μM的1/2log剂量反应曲线与BACE1酶及生物素化荧光肽一起在384孔黑色板(Thermo Scientific#4318)中孵育。在30μL分析缓冲液[100mM乙酸钠，pH 4.5(用乙酸实现此pH值)，及0.001％Tween-20]的反应体积中，BACE1的最终浓度为0.1nM且肽底物的最终浓度为150nM。覆盖板且在37℃下孵育3小时。藉由添加30μL 1.5μM抗生蛋白链菌素(Pierce，#21125)终止反应。在室温下孵育10分钟之后，用针对荧光偏振的PerkinElmer EnVision(Ex485nm/Em530nm)读板。根据酶使底物裂解时发生的荧光偏振变化来检测β-分泌酶的活性。在化合物抑制剂存在下的孵育表明，β-分泌酶对合成APP底物的酶促裂解作用受到特异性抑制。
表3.实施例1-109的生物学数据及IUPAC名称
a.除非另有指示，否则所报导的IC50值为2-4次测定的几何平均值。
b.所报导的IC50值为≥5次测定的几何平均值。
c.IC50值系来自单次测定。
使用以下生物测定产生生物学数据，如下文中提供的表4-6中所提供。
BACE1无细胞测定：β-分泌酶(BACE)为涉及在阿兹海默氏症患者的淀粉样蛋白斑中发现的淀粉样蛋白β肽的产生的酶中的一者。此测定测量当β-分泌酶使非原生肽裂解时对β-分泌酶的抑制作用。
在存在或不存在抑制性化合物情况下，使用合成APP底物分析β-分泌酶活性，所述合成APP底物可被具有N端生物素的β-分泌酶裂解且藉由在Cys残基共价连接俄勒冈绿而发荧光。所述底物为生物素-GLTNIKTEEISEISY^EVEFR-C[俄勒冈绿]KK-OH。BACE1酶为来自CHO-K1细胞的改良性培养基的亲和纯化物质，所述CHO-K1细胞已被可溶性BACE构建体(BACE1deltaTM96His)转染。化合物依最高浓度为100μM的1/2log剂量反应曲线与BACE1酶及生物素化荧光肽一起在384孔黑色板(Thermo Scientific#4318)中孵育。在30μL分析缓冲液[100mM乙酸钠，pH 4.5(用乙酸实现此pH值)，及0.001％Tween-20]的反应体积中，BACE1的最终浓度为0.1nM且肽底物的最终浓度为150nM。覆盖板且在37℃下孵育3小时。藉由添加30μL 1.5μM抗生蛋白链菌素(Pierce，#21125)终止反应。在室温下孵育10分钟之后，用针对荧光偏振的PerkinElmer EnVision(Ex485nm/Em530nm)读板。根据酶使底物裂解时发生的荧光偏振变化来检测β-分泌酶的活性。在化合物抑制剂存在下的孵育表明，β-分泌酶对合成APP底物的酶促裂解作用受到特异性抑制。
sAPPβ全细胞测定(WCA)：在过表达野生型人类APP695的H4人类细胞中测定sAPPβ，其为BACE1的主要裂解产物。细胞以1％DMSO的最终浓度的化合物处理18小时。用捕捉APPN端抗体(Affinity BioReagents，OMA1-03132)、野生型sAPPβ特异性报导分子抗体p192(Elan)及第三抗家兔-HRP(GE Healthcare)藉由ELISA测量sAPPβ含量。藉由EnVision(PerkinElmer)读板器读取比色反应。
BACE2/BACE1结合率：BACE1及BACE2结合测定根据闪烁近接分析法(SPA)中结合的放射性配位体计数的降低来测量β-位点淀粉样蛋白前体蛋白质裂解酶(BACE)结合。利用放射性标记的小分子BACE活性位点结合抑制剂及过表达全长BACE1或BACE2的粗HEK细胞膜制剂，根据pH 6.0时结合的特异性计数的降低来监测酶被测试化合物的结合。由Pfizer科学家制备在HEK细胞中过表达的全长人类BACE1或BACE2。以27μL的分析法体积，冷冻的储备细胞浆在含有3H-(4aR，6R，8aS)-8a-(2，4-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4，4a，5，6，8，8a-六氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-2-胺配位体、SPA珠粒及60μM至600pM测试化合物的50mM乙酸钠缓冲液(pH＝6.0)中反应。化合物板亦含有阳性(BACE抑制剂)及阴性(DMSO)对照孔。结合在室温下进行30分钟且接着用TriLux Microbeta读取器读取板以测定结合的计数的数目。原始数据转换成与阳性及阴性对照孔相比的百分比效力，且藉由四参数对数剂量反应方程标绘化合物浓度及测试化合物的效力％值以测定50％效力(IC50)。
一般多点混合物DDI IC50测定条件：标准标记活性底物与收集的人类肝微粒体(HL-MIX-102)一起在37℃下于含有3.3mM MgCl2的100mM KH2PO4，pH 7.4中在NADPH(1.2mM)存在下孵育。孵育体积为0.1mL，利用384孔板格式。微粒体蛋白质浓度(0.1mg/mL)及P450浓度(0.035μM)按以下浓度用于各探针底物[他可林(1A2)2μM；双氯芬酸(2C9)5μM；右美沙芬(2D6)5μM；咪达唑仑(3A4)2μM；紫杉醇(2C8)5μM；S-美芬妥英(2C19)40μM]。底物浓度接近预先测定的Km值且基于反应速度线性的测定来选择孵育时间。在0.9％乙腈及0.1％DMSO的最终媒剂溶剂浓度下，在0-30μM的浓度范围内一式三份地测试各测试化合物/原型抑制剂。藉由添加NADPH来起始孵育。在孵育期结束时，添加含有内标的终止溶剂，将终止的孵育混合物离心以使微粒体蛋白质沉淀。样品直接注射在HPLC/MS/MS系统上。Biomek FX工作站用于液体操作及样品孵育。
Pgp底物MDR1 Er：来自经MDR1转染的MDCK株细胞株的MDR1流出率(MDR Er)表示渗透性的比率Papp BA/AB。使用来自Feng，B.；Mills，J.B.；Davidson，R.E.；Mireles，R.J.；Janiszewski，J.S.；Troutman，M.D.；de Morais，S.M.In vitro P-glycoprotein assaysto predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in thecentral nervous system.Drug Metab.Dispos.2008，36，268-275的程序。
hERG膜片钳测定：所有测试在经购自Millipore的hERG基因转染的CHO细胞(PrecisION hERG-CHO重组型细胞株CYL3038)中进行。细胞株在DMEM/F-12(具有10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素、1％遗传霉素及1％1M HEPES缓冲溶液的GlutaMAXTM)中生长，且保持在约37℃下含有5％二氧化碳的潮湿氛围中。细胞基于汇合每3-5天进行传代。在实验当天，使用DetachinTM自175cm2培养烧瓶捕获50％-80％汇合细胞。在37℃下暴露于DetachinTM10分钟之后，细胞以1000RPM离心1分钟。移除上清液且细胞小球在5-8mL的具有2.5％1M HEPES的无血清培养基中复原，放置在QstirrerTM上且进行回收。在约30分钟回收期之后，起始实验。
hERG钾离子通道电流记录及数据分析：使用自动Qpatch HTTM系统产生及记录hERG电流。14QstirrerTM中的悬浮细胞转移至Qplate48TM上的含有细胞外记录生理盐水的48个单独记录室，该记录生理盐水包含(以μM计)：132NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1.2MgCl2、10HEPES、11.1葡萄糖，且用NaOH调节至pH7.35±0.1。细胞内记录生理盐水包含(以μM计)：70KF、60KCl、15NaCl、5EGTA、5HEPES，且用KOH调节至pH 7.2±0.1。在室温下记录膜电流。按以下方式产生hERG电流：-80mV的保持电位，电压阶跃至+30mV保持1秒，接着以0.55mV/ms匀变回-80mV。以0.25Hz的频率传递测试脉冲。对于各细胞研究至多4种不同浓度，各细胞暴露持续5分钟或直至观测到稳态作用。在单独的实验集合中，测定阳性对照西沙必利(Cisapride)的完全浓度-反应关系，且报告此研究中的IC50。使用Sophion Qpatch分析软件，测量再极化匀变时朝向hERG的波峰的幅度。藉由在各处理条件下获得最后5个电流峰值的平均值来测定电流幅度。藉由获得在测试对象存在下在稳定状态下测量的电流(I测试对象)与对照电流(I对照)的比率来测定抑制百分比，且表示为：抑制％＝100-(I测试对象/I对照)×100。在可能时，标绘浓度-反应曲线且使用Qpatch软件拟合数据以测定IC50。P＜0.05视为统计显著。
GSH孵育分析法：测试化合物(10μM于DMSO中)与L-谷胱甘肽(50mM，在100mM磷酸钾缓冲液中制备)一起在37℃下孵育4小时，且接着未经处理便藉由HPLC-UV/MS/MS分析。Thermo Accela HPLC及Velos Pro Orbitrap Elite(S/N：SN05189B)以阳性模式操作，源电压为3.5kV，且进行数据依赖性处理。用Phenomenox Kinetex C18，1.7μM，2.1×100mm进行HPLC。柱(P/N：00D-4475-AN)，5％乙腈/95％0.1％甲酸保持0.5分钟，接着7.0分钟线性梯度至40％乙腈/60％0.1％甲酸，400μL/min，柱温度45℃。产物分配系基于高分辨率质谱仪片段化。
或者，GSH加合物的形成系基于人类肝细胞中的代谢物鉴别实验，使用本领域技术人员已知的程序。
以下表4-6提供实施例1、2、7及45的化合物以及比较化合物1-7的生物数据。比较化合物1-3为新颖化合物，而比较化合物4-7为美国专利8,198,269的实施例58、64、42及6的化合物且可如其中所描述的制备。
以下表4提供实施例1、2、7及45的化合物以及比较物1-7的BACE1无细胞IC50、sAPPβ全细胞IC50及BACE2/BACE1结合率数据，其结构提供于下文中。使用如上文所描述的无细胞BACE1、全细胞sAPPβ及BACE2/BACE1比率测定获得资料。
表4
据信淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的聚集及聚结为阿兹海默氏症(AD)的潜在起因之一，其为老年人中认知衰退的最常见原因。1AD病理学表征为大脑的海马及皮层区中存在细胞外斑块，伴随神经元内神经原纤维缠结及大量神经元损失。2Aβ，淀粉样蛋白斑的主要蛋白质成分，系来源于I型嵌膜蛋白质淀粉样蛋白前体蛋白(APP)由以下两种蛋白酶的依序裂解：BACE1及γ-分泌酶。3BACE1(酶的天冬胺酰基蛋白酶家族中的一员)对APP的溶蛋白性裂解在核内体内在低pH值下进行，产生APP的可溶N端胞外域(sAPPβ)及C端片段(C99)。4膜结合C99片段由γ-分泌酶的后续裂解释放不同Aβ肽物种，其中Aβ40及Aβ42为主要形式。5测量sAPPβ的H4人类神经胶质瘤细胞中的无细胞荧光偏振测定(无细胞BACE1)及全细胞测定(BACE1WCA)中BACE1效力的测定展示于表4中。本领域技术人员会了解，可使用不同测定形式测量BACE1的抑制。本领域技术人员会了解，在无细胞及全细胞测定中，可行的药物候选抑制BACE1的可接受的效力典型地小于100nM。意外的是，在酰胺连接基的区域异构位置方面，各含有噻唑的化合物之间存在显著不同。举例而言，实施例1、2、7及45的化合物显示有力的BACE1抑制，而比较物1对BACE1的活性意外地且预料不到地小超过1000倍，明确表明噻唑上酰胺取代的位置对化合物的BACE1效力的关键性。
BACE1抑制剂针对相关天冬胺氨酰蛋白酶的选择性为用于测定可行药物候选的潜在安全性的重要因素。6最近报导相关天冬氨酰蛋白酶BACE2对细胞及体内模型中的色素沉着存在影响。举例而言，BACE2处理颜料细胞特异性黑色素细胞蛋白质(PMEL)，据信这在黑素生成中起作用。7使用来自如表4中所示的相应结合测定的IC50的比率测定BACE2与BACE1抑制的选择性比率。意外的是，与比较化合物4-7相比，实施例1、2及45对BACE1的选择性比对BACE2的选择性显著改善，比较化合物4-7为来自美国专利第8198269号的实施例58、64、42及6的化合物。本领域技术人员会了解，关于皮肤色素沉着，对BACE2的选择性的潜在影响在人类临床试验中发生变化。
以下表5提供实施例1、2、7及45的化合物及比较物1-7的HLM Clint、CYP2D6 IC50及所观测的谷胱甘肽(GSH)加合物数据，所述化合物的结构提供于下文中。使用如上文所描述的一般多点混合物DDI IC50及GSH孵育测定获得所述数据。
表5
a藉由测量所收集的HLM(HL-MIX-102)中5μM右美沙芬代谢的抑制来获得CYP2D6抑制；b与谷胱甘肽(50mM)一起在缓冲液中在37℃下孵育4小时或在人类肝细胞中进行代谢物鉴别实验。
BACE1抑制剂的肝清除率为可行的药物候选的选择的重要考虑因素。本领域技术人员会了解较高清除率化合物对计划的人类剂量及在人类中的给药方案的不良影响。通常，与较高清除率化合物(CLint＞15mL/min/kg)相比，更需要在人类肝微粒体中具有低清除率(CLint＜8mL/min/Kg)的化合物。由以上呈现的数据，本领域技术人员可显而易见，实施例1、2、7及45的化合物各自具有有利的低肝清除率性质，其中Clint＜8mL/min/Kg。由实施例1、2、7及45的化合物呈现的低肝清除率值应允许在人类中使用这些化合物的可接受的剂量及给药方案。
CYP-P450的抑制可增加临床药物-药物相互作用(DDI)的风险。举例而言，由于基于引发者的DDI的可能性，特别关注CYP2D6的抑制。8本领域技术人员会了解，需要消除可行的临床候选者抑制CYP2D6的可能性力。如表5中所示，对于抑制CYP2D6，相对于显示IC50＜100nM的比较物2、3以及比较物4、6及7(来自US 8198269的实施例58、42及6的化合物)，实施例1、2、7及45显示IC50＞30μM。由上文呈现的数据，本领域技术人员会显而易见，实施例1、2、7及45的化合物各自具有有利的低CYP2D6抑制剂性质，因此这些化合物使患者中可由CYP-P450同工酶的抑制引起的DDI的风险最小化。
潜在的临床肝毒性或药物诱导的肝损伤(DILI)是化合物自市场退市在主要原因之一。9本领域技术人员会了解，化合物对蛋白质的生物活化或共价结合为肝脏毒性的潜在机制。用于理解共价结合的影响的常用测定法为监测谷胱甘肽(GSH)加合物的形成。对于表5中的实施例1、2、7及45，在人类肝细胞中的代谢物鉴别后，未检测到GSH加合物的形成。这是有利的，因为其表明实施例1、2、7及45的化合物不是会产生肝毒性的谷胱甘肽加合物诱导机制的可能性的化合物。然而，比较物5(来自US 8198269的实施例64)在人类肝微粒体中在GSH存在下的孵育表明具有引起DILI的可能性的化学加合物的形成。
以下表6提供实施例1、2、7及45的化合物以及比较物1-7(其结构提供于下文中)的hERG IC50、Pgp底物MDR1 Er及pKa数据以及苯胺结构警示(aniline structural alert)的指示。使用如上文所描述的hERG及Pgp底物MDR1 Er测定法获得hERG IC50及Pgp底物MDR1 Er数据。
表6
ahERG测试在经hERG基因转染的CHO细胞中进行，且使用自动Qpatch HTTM系统产生及记录电流。ND意指未测定。b自经MDR1转染的MDCK株细胞株的MDR1流出率(MDR Er)表示渗透性的比率Papp BA/AB。使用来自Feng，B.；Mills，J.B.；Davidson，R.E.；Mireles，R.J.；Janiszewski，J.S.；Troutman，M.D.；de Morais，S.M.In vitro P-gycloprotein assaysto predict the in vivo interactions of P-gylcoprotein with drugs in thecentral nervous system.Drug Metab.Dispos.2008，36，268-275的程序。a在Analyza测定的测量值。
理解由hERG(human ether go-go)的抑制引起的潜在心脏血管风险(诸如QT延长)为选择用于临床研发的化合物的重要因素。10本领域技术人员会了解，具有适合的心血管安全性裕度的化合物与人类中的靶向血浆浓度相关。此外，降低靶向血浆浓度的重要因素为藉由降低针对位于血脑障壁的外流性转运蛋白(诸如P-糖蛋白(Pgp))的活性来优化脑渗透。11本领域技术人员会了解，可藉由测定化合物是否可经历Pgp流出来体外评估CNS渗透可能性，可使用多种已知的体外Pgp测定法评估化合物。一种此类体外测定法为上述Pgp底物MDR1Er测定法。通常，当与hERG通道的弱抑制(hERG IC50＞5μM)组合时，高度期望具有低流出可能性(Er＜2.5)(如MDR1测定法中测量的)的化合物。表6中的实施例1、2、7及45有利地展示hERG通道的弱抑制(hERG IC50＞5μM)以及低Pgp流出可能性(MDR1 Er＜2.5)。
本领域技术人员会了解，高碱性pKa对hERG通道的活性、P-gp转运蛋白以及对CYP2D6的抑制的影响。12意外的是，如表6所展示的，与比较物2-7相比，实施例1、2、7及45中存在的噻唑基显著降低这些化合物的pKa。基于含有吡啶的化合物比较物2的pKa(8.7)的增加，该结果是预料不到的。
本领域技术亦将了解，结构警示可与特应性不良药物反应(IADR)相关。举例而言，含有苯胺结构警示的化合物已退出市售使用或受到关于IADR的黑框警告(black boxwarning)。13本领域技术人员会了解，预测IADR具有挑战性，但避免潜在IADR的关键考虑因素为从可行的临床候选者移除结构警示。来自US8198269的实施例58、42及6各自具有苯胺结构警示。
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Claims (30)

1.式I的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，
其中
R1选自：
任选地被1至3个R2取代的苯基；
任选地被1至3个R2取代的C3-9环烷基；及
5至10元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N且其中所述N任选地被R3取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地在碳上被1至3个R2取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的两个R2基团可为C3-5亚烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的R3和及R2可为C3-5亚烷基。
2.权利要求1的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物具有式I
其中
R1选自：
任选地被1至3个R2取代的苯基；
任选地被1至3个R2取代的C3-6环烷基；及
5至10元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述杂原子中的至少一个为N且其中所述N任选地被R3取代；且其中所述5至10元杂芳基任选地在碳上被1至3个R2取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基、C3-6烯氧基、C3-6炔基、C3-6炔氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的两个R2基团可为C3-5亚烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；或结合在一起的R3和R2可为C3-5亚烷基。
3.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1为选自以下的5元杂芳基：吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基及三唑基；各自任选地在碳上被1至2个R2取代；且其中所述吡唑基、咪唑基及三唑基在N上被R3取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1至3个氟取代；及
R3为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1至3个氟取代。
4.权利要求3的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
R2在每次出现时独立地选自：氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基及甲氧基甲基；及
R3为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、环丙基或环丁基。
5.权利要求4的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
6.权利要求4的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
7.权利要求4的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
8.权利要求4的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
9.权利要求4的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1选自：
10.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1为选自以下的6元杂芳基：吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基；各自任选地在碳上被1至2个R2取代；且其中所述吡啶酮基在N上被R3取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6炔氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6炔氧基、4至6元杂环烷基及4至6元杂环烷基-C1-6烷基任选地被1至3个氟或羟基取代；及
R3为C1-3烷基。
11.权利要求10的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1选自：
R2在每次出现时独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、甲氧基二氟乙基、二氟丙氧基、丁炔基氧基及环丙基；且R3为甲基。
12.权利要求11的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1为
13.权利要求11的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中R1为
14.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中
R1为任选地被1至2个R2取代的苯基或者任选地被1至2个R2取代的C3-6环烷基。
15.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3，5-二氟吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}哒嗪-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}嘧啶-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}嘧啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(环丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}吡嗪-2-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2，2-二氟丙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
16.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-环丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
17.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(二氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-环丙基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-乙基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(丙-2-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2，5-二甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
18.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-环丙基-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(三氟甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(甲氧基甲基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(2-甲基丙基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-乙基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1，2-噁唑-3-甲酰胺。
19.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-氟苯甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3，3-二氟环丁烷甲酰胺。
20.权利要求2的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
21.权利要求1的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-4-(二氟甲基)-1，3-噁唑-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(氰基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-2-(氟甲基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(1，1-二氟丙氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-氰基环丙烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-氰基环丁烷甲酰胺；及
N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-1-甲基环丁烷甲酰胺。
22.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
23.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
24.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氯吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
25.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
26.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
27.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
28.化合物N-{2-[(4aR，6S，8aR)-2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢吡喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-8a(8H)-基]-1，3-噻唑-4-基}-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
29.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至28中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐及药学上可接受的媒剂、稀释剂或载体。
30.权利要求1至28中任一项的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐用于制备药剂的用途，所述药剂可用于在需要下述抑制或治疗的患者中抑制淀粉样蛋白-β蛋白质的产生，抑制β-位点淀粉样蛋白前体蛋白质裂解酶1(BACE1)，治疗阿兹海默氏症，或治疗2型糖尿病。
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