JP6111002B1 - ２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル−１，３−チアゾール−４−イルアミド - Google Patents

２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル−１，３−チアゾール−４−イルアミド Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の構造を有し、可変基Ｒ１が明細書において定義されているとおりである化合物、その開示されている化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を対象とする。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】

Description

本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なチオアミジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ ＆ Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、 ２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、 ２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ ＆ Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．、 ２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３：４７４−４８１， ２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ ｌａ Ｍｏｎｔｅ、Ｊ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ．、 ２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ． Ｓ．Ａ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、 ２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ, Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１、７１（３）：３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、 ８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．、 ３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病では、前糖尿病性および糖尿病性患者におけるβ細胞量を維持および回復させ、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＵＳ２００９／００８２５６０、ＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のチオアミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
［式中、
Ｒ１は、
１〜３個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、
１〜３個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜９シクロアルキル、および
Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ３で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ２は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または２個のＲ２基が、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ３およびＲ２は、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよい］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに肥満の治療および／または予防のために使用することができる。
本発明は、また、
（１）治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法。
（２）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ） （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（４）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｐｅｒｈａｐｓ ａｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ Ｍｙｓｔｅｒｙ ｂｕｔ Ｆａｒ Ｆｒｏｍ ａ Ｍｙｔｈ − Ｗｈｅｒｅ Ｄｏｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ， Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ − Ａ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；および
（６）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Ｉの化合物を使用する治療方法を対象とする。
本発明はまた、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
本明細書において言及される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上記および下記の詳細な説明は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本発明が、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことを理解されたい。
本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する：
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味している。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、寛解、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防を意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を指す（「治療する」は直前に定義する）。「治療すること」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与に対する言及を包含する。
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素アルコールから、ＯＨからの水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、アリル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。「アルケニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルケニル基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり、一実施形態では、３〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。「アルキニルオキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合しているアルキニル基を指す。
「アルキレン」という用語は、一実施形態では、３〜５個の炭素を含有するアルカンジイル基（すなわち、炭化水素から２個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような基の非限定的例には、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンが含まれる。
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するものまたは３〜９個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、またスピロ縮合炭素環系を包含する。「Ｃ３〜９シクロアルキル」という用語は、３〜９員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチル、およびスピロノニルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６員環系のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、スピロペンチル、およびスピロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３〜６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４から６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、語句「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指し、それぞれ、ヘテロアリールの環式部分に1個または複数のヘテロ原子を含有する。さらに、語句「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」は、それぞれ、５員ヘテロ芳香環系および６員ヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、４〜６個の環原子などの規定の数の原子の合計を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、規定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１個であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、ヘテロ原子の１個に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなど、オキソ基を含有してよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてよい。
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語にはまた、規定されている場合、縮合していてよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には、コンジュゲートした芳香族系の部分ではない２個の環を有する環系（すなわち、ヘテロ芳香環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）が含まれ得る。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてよいか、または他の方法で付着している場合、炭素原子か、または例えば、三価窒素原子を介してかに関わらず、可能な結合点の全てが意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルなどを意味する。
置換基が１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は、利用可能な可変基のリストから、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なってもよい。
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基（複数可）とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、本明細書において下記では、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
）、実線のくさび（
）、または点線のくさび（
）を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すこととする。
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、このような互変異性体はまた、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉａを含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩおよびＩａの化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
塩を（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、式Ｉの化合物：
［式中、
Ｒ１は、
１〜３個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、
１〜３個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および
Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ３で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ２は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または２個のＲ２基が、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ３およびＲ２は、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよい］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｒ１が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ２で置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルは、Ｎ上でＲ３で置換されており、Ｒ２が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ１が、
からなる群から選択され、
Ｒ２が、出現する毎に、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択され、Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである第１の態様の第３の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ１が、
からなる群から選択される第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ１が
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ１が
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ１が
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ１が、
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ１が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ２で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルは、Ｎ上でＲ３で置換されており、Ｒ２が、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルである第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ１が、
からなる群から選択され、
Ｒ２が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、メトキシジフルオロエチル、ジフルオロプロポキシ、ブチニルオキシ、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、Ｒ３が、メチルである第１の態様の第１０実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ１が、
である第１の態様の第１１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｒ１が
である第１の態様の第１１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ１が、１〜２個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、または１〜２個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シクロプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シクロプロピルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１８の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２−メチルプロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−エチル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第１９の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第２０の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第２１の実施形態は、
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シアノメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シアノシクロブタンカルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチルシクロブタンカルボキサミド
からなる群から選択される第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第１の態様の第２２の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の態様の第２３の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の第２４の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の態様の第２５の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の態様の第２６の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の態様の第２７の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。本発明の第１の態様の第２８の実施形態は、化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を使用する治療方法を含む。
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、患者においてβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、患者における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、神経変性疾患がアルツハイマー病である第３の態様の第３の実施形態の方法である。
本発明の第３の態様の第５の実施形態は、患者における糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明の第３の態様の第６の実施形態は、糖尿病が２型糖尿病である第３の態様の第５の実施形態の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載のとおりの状態、疾患、および障害を治療するために有用な医薬品の調製における、本発明の第１の態様の第１〜第２８の実施形態のいずれか一実施形態による化合物の使用を含む。
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピドおよびインプリタピド、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００ Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１などのグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ， Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート（ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、およびＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。さらに、これらの化合物が、多くの場合、混合物およびエナンチオマーとなり、これらを、限定はしないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、合成スキームの様々な段階で分離すると、単一のエナンチオマーを取得できることを当業者は認識する。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式ＩＩＩの化合物は、カルボン酸、および適切なカップリング試薬、例えば、限定はしないが、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いた標準的なペプチドカップリングによって式ＩＩの化合物から調製することができる。保護基Ｐ１の除去によって式Ｉの化合物を調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、限定はしないがエタノール中のメトキシルアミン塩酸塩およびピリジンによる処理を含む、塩基性条件によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの他の保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＶのオキサゾリンは、（例えば、ｎ−ブチルリチウムでの処理によって生成した）適切にメタル化された２，４−ジブロモ−１，３−チアゾールおよび三フッ化物ホウ素ジエーテラートを加えることによって、式Ｖのオキサゾリジンに変換される。式ＶＩのアミノアルコールは、化合物Ｖを、限定はしないがモリブデンヘキサカルボニルや水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元することによって調製することができる。次いで、適切なイソチオシアネート（例えば、ベンジルイソチオシアネート）で処理し、その後、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）を使用して閉環することによって、式ＶＩＩＩの化合物を調製する。パラジウム触媒性アミノ化などの、遷移金属を触媒とするカップリング反応によって、ブロモチアゾールを対応するアミンに変換することができる。一例には、限定はしないが１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンなどの、保護されたアンモニア供給源、および適切な触媒と配位子の選択、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファンを使用するものが含まれる。代わりに、銅により媒介されるアジドカップリング法を利用することもできる。式ＩＩの化合物を得るために、必要な保護されたアンモニア供給源を脱保護することが必要になることを当業者は認識する。前記脱保護は、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンを利用する例では、濃塩酸での処理などの酸性加水分解によって行うことができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム３は、化合物ＩＶの調製を指す。式ＩＸの化合物のアルキル化は、テトラヒドロフラン中で２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンおよび水素化ナトリウムを使用して行う。酸性条件を使用して式Ｘの化合物のジエチルアセタールを脱保護し、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によってオキシムが生成し、式ＸＩの化合物を得る。次亜塩素酸ナトリウムおよびトリエチルアミンで処理して、イソオキサゾリンＩＶを得る。式ＩＶの化合物は、スキーム２および１の方法に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
実験手順
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓの製品であるＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）またはＥＭＤ Ｃｈａｍｉｃａｓの製品であるＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）を使用した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。実施例において適用可能な場合では、キラル分離を実施して、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離することができる（このような例において、適用可能な場合では、分離されたエナンチオマーを、その溶離の順序に応じてＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する場合がある）。一部の例では、旋光計を使用してエナンチオマーの旋光度が測定されていることもある。その観測された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと称し、反時計回りの回転を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと称する。
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、次の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応時間および温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
調製Ｐ１
（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）
ステップ１、（４Ｓ）−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−１−エン（Ｃ１）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．９ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オール（１０．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌し、その後２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６８．６ｇ、０．３４８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１７．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.76-5.85 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.66-3.74
(m, 2H), 3.43-3.61 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2
Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
ステップ２、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ］エタンイミン（Ｃ２）の合成。
Ｃ１（１７．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、５１．０ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間７５℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した後、エタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加してから、酢酸ナトリウム（３５．１７ｇ、０．４２９ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．９ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、次いで残渣を水およびジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得、これをそれ以上精製せずに後続のステップで使用した。収量：８．６ｇ、６０ｍｍｏｌ、７０％。
ステップ３、（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成。
室温のＣ２（８．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６％、９０ｍＬ）を、内部反応温度が２０℃〜２５℃の間に保たれる速度でゆっくりと添加した。添加が終了した後、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．７０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 142.1 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
δ 4.68 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10, 8 Hz, 1H),
4.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H),
3.39-3.50 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H). 1.42-1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H).
調製Ｐ２
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）
ステップ１、（３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３）の合成。
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（４４．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物（１０：１、９００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、三フッ化物ジエチルエーテラート（２１．９ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６８．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、Ｐ１（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のトルエンおよびテトラヒドロフランの混合物（１０：１、２２ｍＬ）中の溶液を滴下で添加し、どちらの添加過程の間も、反応温度を−７２℃未満に保った。撹拌を−７８℃で１時間継続し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を琥珀色の粘着性オイルとして得た。収量：３６．３４ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 305.0, 307.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.97 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=12.6 Hz, ΔνAB=13.4 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H),
3.38 (br ddd, J=11.8, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H),
1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ステップ２、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ４）の合成。
Ｃ３（１５．１２ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（９８％、６．６７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷浴で冷やし、水素化ホウ素ナトリウム（７．５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を珪藻土パッドで濾過し、パッドをジクロロメタンで３回洗浄し、合わせた濾液と洗液の有機分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にメタノールを添加し、次いで減圧下で濃縮して除去した。このメタノール処理を繰り返し、その結果生じた残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収量：１４．４８ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 307.0, 309.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 3.79 (d, AB四重線の半分, J=11.5 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 3H), 3.54 (dd, ABXパターンの半分, J=11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H),
1.67-1.74 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５）の合成。
Ｃ４（１４．４８ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（６．９２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.62-7.67 (m,
1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.47 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0
Hz, 1H), 3.83 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H),
1.80-1.87 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６）の合成。
Ｃ５（９．３０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、７．８５ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温で１時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：６．９０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 452.1, 454.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 13.69 (br s, 1H), 8.38-8.43 (m,
2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.45 (d, J=12.5 Hz,
1H), 3.93 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.23 (dd,
J=13.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 2.8 Hz, 1H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.32 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）の合成。
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１４１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを窒素でパージし、３分間６５℃に加熱した。これに、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５６４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＣ６（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を９５℃で８０分間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃塩酸（１０ｍＬ）で処理し、その後室温で１時間撹拌した。追加の濃塩酸（１０ｍＬ）を導入し、出発材料が消費されきるまで、反応をモニターした。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１００ｍＬ）および氷の１：１混合物中に注ぎ、ｐＨを確認し、確実に１２を超えるようにした。この混合物を固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。最初のジクロロメタン洗液（３×５０ｍＬ）に追加の材料が含まれていることが判明したため、これらをおよそ５０ｍＬの体積に濃縮し、塩酸水溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）と混合した。室温で１時間撹拌した後、水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、７５ｍＬ）および氷の１：１混合物中に注ぎ、その結果生じた混合物を固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、上記で得た有機層に添加した。この合わせた溶液をおよそ７０ｍＬの体積に濃縮し、５％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その結果生じた濾液を０．４５μｍのナイロンＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）に通して微粒子を除去し、引き続いて真空中で濃縮して、生成物を橙色の固体として得た。収量：６０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.10-8.19 (br m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.42-7.48
(m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.95 (AB四重線, JAB=12.1
Hz, ΔνAB=6.2 Hz,
2H), 3.77 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.97-3.05
(m, 1H), 2.59 (dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.65 (ddd, J=13.7,
4.3, 2.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Ｐ２の代替調製
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）
ステップ１、（３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３）の合成。
機械式撹拌機を備えたフラスコにおいて、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（４４．８ｇ、１８４ｍｍｏｌ）をトルエン（７５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を−７４℃（内部温度）に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、反応混合物の内部温度が−７０℃を超えないような速度で滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を−７３℃（内部温度）で３０分間撹拌した。次いで、Ｐ１（２０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中の溶液をカニューレで添加し、添加する間、温度をモニターし、２℃しか上昇しなかったことが観察された。Ｐ１を含んでいたフラスコを、トルエン（１１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）の混合物で洗浄し、このすすぎ液をカニューレで反応混合物に添加した。反応混合物を−７４℃（内部温度）においておよそ５００〜６００ｒｐｍで撹拌し、３０分以内に、反応混合物が濃厚なゲルになった。それを１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、その後室温に加温した。混合物を水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の粘稠なオイル（５４ｇ）を得た。この材料の一部分（２５．５ｇ）をシリカゲルでの自動クロマトグラフィー（勾配：５％〜７０％のヘプタン中酢酸エチル）に掛けて、油性の固体を得た。この材料を最小量の酢酸エチル（約２０ｍＬ）溶解し、ヘプタン（約４００ｍＬ）で処理し、真空中で溶媒を除去し、残渣にヘプタン（約４００ｍＬ）を添加した。減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１７．３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、８５％（粗生成物の一部分だけをクロマトグラフィーに掛けたことに合わせて調整した）。LCMS m/z 305.1, 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.1-6.8 (v br s, 1H),
3.97 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=12.7
Hz, ΔνAB=16.1 Hz,
2H), 3.74 (br d, AB四重線の半分, J=7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABXパターンの半分, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=11.8, 6.8, 4.7
Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz,
1H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H).
ステップ１、（３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３）の合成の代替条件。
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（１１．８５ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）およびクロロベンゼン（９０ｍＬ）中の混合物を、−５８℃（内部温度）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、その間内部反応温度を−５５℃に保った。別のフラスコにおいて、Ｐ１（５．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジブチルエーテラート（１１．０ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、その間溶液の温度を５℃未満に保った。次いで、Ｐ１の溶液を、リチオ化されたチアゾール溶液に滴下して添加し、その間内部反応温度を−５４℃〜−５８℃の間に保った。１０分後、二酸化炭素蒸気（予め強い窒素流を吹き付けて、ペレットを覆うあらゆる霜を除去した５０ｇのドライアイスペレットからのもの）を液体の表面下に吹き込むことにより反応物に導入した。２０分間吹き込んだ後、反応混合物を水（５体積）で処理した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１０％、５体積）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５体積）で２回洗浄した。減圧下で溶媒を除去し（５０ｍｍＨｇ、浴温度６０℃、次いで３５ｍｍＨｇ、浴温度８０℃）、その結果生じたオイルを酢酸エチルのヘプタン溶液（１０％、８０ｍＬ）で処理した。シリカゲル（１５ｇ）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌し、その後濾過し、濾過ケークを酢酸エチルのヘプタン溶液（２５％、４×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で約３０ｍＬの体積に濃縮した。この材料を室温で４時間粒状化した。濾過して固体を収集し、ヘプタンで洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量：８．１６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.97 (AB四重線,
高磁場二重線が広がっている, JAB=12.6 Hz, ΔνAB=13.6 Hz, 2H), 3.75 (br d, AB四重線の半分, J=7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, ABXパターンの半分,
J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.38 (ddd, J=11.8, 6.7, 4.8 Hz, 1H),
1.89 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.8, 11.7 Hz, 1H),
1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（Ｃ３１）の合成。
Ｃ３（６．０１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、および粉末状リン酸カリウム（１２．６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気したトルエン（４８ｍＬ）を添加し、混合物を窒素流によって脱気した。別の容器において、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７％、１．８６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９８％、４２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（６ｍＬ）と合わせ、撹拌しながら１００℃で２分間加熱し、この活性化の間に、濃い紫色の混合物が濃い栗色に変化した。Ｐｄ−配位子錯体を、Ｃ３を含有する混合物にシリンジで添加し、容器を、脱気したトルエン（６ｍＬ）ですすぎ、これも反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で２０時間加熱し、その後室温に冷却し、次いで珪藻土で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。その結果生じたオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：５％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の綿毛状固体として得た。収量：５．１６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.30 (br s, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.12-7.21 (br s, 1H), 4.3-4.5 (v br s, 1H), 3.93 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=12.7 Hz, ΔνAB=27.2 Hz, 2H), 3.73 (br d, AB四重線の半分, J=7.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, ABXパターンの半分,
J=7.3, 4.7 Hz, 1H), 3.63-3.7 (m, 1H), 3.24 (ddd, J=11.6, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 1.88
(ddd, J=14.2, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (ddd, J=14.1, 11.7, 11.7 Hz,
1H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H).
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート（Ｃ３２）の合成。
化合物Ｃ３１（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｓｐｏｎｇｅ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ａ５０００、１．５ｇ、約２５ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（１５０ｍＬ）を水素化反応器中で合わせた。反応器を窒素で３回、水素で３回パージし、その後反応混合物を５０℃において５０ｐｓｉで１２時間水素化した。次いで反応器を窒素でパージし、反応混合物を濾過した。反応器および濾過ケークを２−プロパノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、触媒床で濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をオイル（５．１１ｇ）として得た。この材料をトルエン（３ｍＬ／ｇ）から再結晶させると、生成物を砂糖様の白色結晶として得ることができるが、しかし、これは後続の化学反応に不必要である。収量：５．１１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.43 (br s, 1H), 7.11-7.23 (br s, 1H), 3.70 (d, J=11.4 Hz,
1H), 3.69 (dd, J=11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.62-3.7 (m, 1H), 3.50 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.45 (br dd, J=11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.24-2.37 (br s, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.82
(ddd, J=14, 13, 11 Hz, 1H), 1.70 (ddd, ABXパターンの半分,
J=14.1, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
代わりに、ステップ２および３は、Ｃ３１を単離／精製せずに実施してもよい。ステップ２からの濾液は、真空中で蒸発させて、濃縮された粗Ｃ３１のトルエン溶液を得ることができる。２−プロパノールを添加した後、ラネーニッケル還元を実施し、ステップ３に記載のとおりに後処理することができる。生成物にジクロロメタンを添加した後、クエン酸を使用して混合物をｐＨ２〜３に調整する。有機層をクエン酸で抽出し、合わせた水層をジクロロメタンで２回洗浄する。水層に酢酸エチルを添加し、炭酸カリウム水溶液を添加して混合物をｐＨ９〜１０に調整する。濾過した後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、Ｃ３２を得ることができる。
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルバメート塩酸塩（Ｃ３３）の合成。
化合物Ｃ３２（ステップ３からのもの、５．１１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（４．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけて滴下で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後還流で１６時間加熱した。反応混合物を約２５ｍＬの体積に濃縮し、次いで０℃に冷却し、濃塩酸（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で添加することで処理した。その結果生じたスラリーを３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークは、白色の固体としての生成物からなるものであった。収量：５．６３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率７２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 7.3 Hz,
1H), 7.54 (br dd, J=7.8, 7.3 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 4.07 (d, J=11.9 Hz, 1H),
3.80 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H), 1.72-1.80 (m,
1H), 1.49-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H).
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（４−アミノ−１，３−チアゾール−２−イル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ２）の合成。
Ｃ３３（５．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１０℃に冷却し、２分かけて濃塩酸（４．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで反応混合物をすばやく撹拌して室温に加温した。１時間後、反応混合物の下方（水）相を、リン酸水素二ナトリウム（１３．５ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中の室温の混合物に添加し、その結果生じた混合物の水相が、ｐＨ６〜７であることを確認した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で、撹拌可能な少ない体積に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）を添加し、混合物をかき混ぜてスラリーを得、これを２０分間撹拌し、濾過によって固体を収集し、生成物をオフホワイト色の固体（２．９８ｇ）として得た。濾液を減圧下で濃縮して、追加の生成物（２６０ｍｇ）を得た。合わせた収量：３．２４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率８８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.22 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 5.94 (s,
1H), 4.03-4.13 (br s, 2H), 3.94 (AB四重線, JAB=12.1
Hz, ΔνAB=6.9 Hz,
2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.21 (dd, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.58
(dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=13.7, 4.3, 2.3 Hz,
1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).Ｐ２の立体化学は、以下で述べる実施例１の塩酸塩のＸ線結晶構造測定によって確認した。
（実施例１）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）
ステップ１、メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５．１ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。クロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（６３．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を導入し、その結果生じた混合物を１００℃で５時間加熱し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：１７ｇ、８４ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.7 Hz, 1H),
6.64 (t, JHF=71.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
ステップ２、５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ８）の合成。
Ｃ７（１７ｇ、８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、水酸化リチウム（６．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１３ｇ、６９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 189.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73
(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF=71.5 Hz, 1H).
ステップ３、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９）の合成。
Ｐ２（３５０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）およびＣ８（２０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびこれに続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９７％、４２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：４１０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 560.3 [M+H]+.
ステップ４、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１）の合成。
Ｃ９（３９０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、９５％、１３２μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、７０℃で９０分間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、生成物を固体として得た。収量：１９１ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.48 (br dd, J=2.7, 0.6 Hz, 1H),
8.31 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (ddt, J=8.6, 2.7, 0.7 Hz, 1H),
6.65 (t, JHF=72.0 Hz, 1H), 3.93 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.2 Hz, ΔνAB=45.8 Hz, 2H), 3.75 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 3.19 (dd,
J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 1.81
(ddd, J=13.2, 12.9, 11.4 Hz, 1H), 1.56 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.30 (d,
J=6.1 Hz, 3H).
実施例１の塩酸塩の代替合成
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１ＨＣｌ）
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ９）の合成。
Ｃ８（２．５１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｐ２（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）中氷冷混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０重量％酢酸エチル溶液、１９．２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、その間反応温度を０℃〜５℃の間に保った。２０℃〜２５℃で４５分撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加してクエンチした。その結果生じた混合物をトリエチルアミンの水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。大気下で有機層を２−プロパノールで置き換え、生成物および２−プロパノールからなる約７５ｍＬの最終体積とした。このスラリーを０℃〜５℃に冷却し、３０分間粒状化し、濾過によって固体を収集し、冷２−プロパノールで洗浄して、生成物を固体として得た。収量：５．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94-8.19 (v br m,
2H), 7.92 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.73-7.79 (br s, 1H), 7.5-7.6 (br s, 1H),
7.49 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 4.06-4.21 (v br s,
1H), 3.82 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.69-3.8 (v br m, 1H), 2.85-3.06 (br m, 2H),
2.69-2.80 (br m, 1H), 1.67-1.79 (br m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0
Hz, 3H).
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１・ＨＣｌ）の合成。
Ｃ９（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅのＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジアミン（４．７２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で終夜加熱した。３５℃に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、３５℃で１０分間撹拌し、珪藻土で濾過して、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ試薬を除去した。フィルターパッドをジクロロメタンですすぎ、合わせた濾液を加熱還流し、酢酸イソプロピル（４×１０ｍＬ）で置き換えて、最終体積を１５ｍＬとした。この混合物を５０℃に加熱し、濃塩酸（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、引き続いて０℃〜５℃に冷却して、１時間粒状化した。濾過によって固体を収集し、冷プロパン−２−イルアセテートで洗浄して、生成物を固体として得た。この材料は、粉末Ｘ線回折分析によると結晶質であった。収量：０．６７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.6-9.9 (v br s, 1H), 8.6-8.9 (v
br s, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.7, 2.8
Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 3.96 (AB四重線, JAB=12.2 Hz, ΔνAB=62.6 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 3H), 1.73-1.82 (m,
1H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
結晶質の実施例１の塩酸塩の代替生成
実施例１の試料（２２４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を６０℃で酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した。塩化水素（２Ｍジエチルエーテル溶液、０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを撹拌しながら室温に冷却した。真空中で溶媒を除去し、残渣を熱エタノールに溶解した。その結果生じた溶液を室温に冷却し、３日間静置し、単結晶を観察し、その１つを、以下に記載するＸ線結晶構造測定に掛けた。これによって、実施例１の塩酸塩の、示した立体化学が確認された。エタノールを吹き飛ばして最小量にし、濾過によって固体を収集した。この試料は、粉末Ｘ線回折分析によると結晶質であった。収量：２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８３％。
１・ＨＣｌの単結晶Ｘ線分析
データ収集は、室温においてＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で行った。データ収集は、ωおよびφ走査からなるものであった。
構造は、空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって、構造を精密化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精密化した。
非対称単位は、実施例１の化合物のイオン化した分子１個と、１個の塩化物イオンとから構成される。
窒素および酸素上に配置された水素原子を、差フーリエマップから見出し、自由に精密化した。残りの水素原子は、算出された位置に配置し、そのキャリヤ原子に載せた。最終の精密化は、すべての水素原子についての等方性変位パラメータを含んだ。
最終Ｒ指数は５．８％であった。最終差フーリエによって、電子密度の欠落または誤配置は明らかにならなかった。
該当する結晶、データ収集、および精密化の情報を、表ＸＲ４に要約する。原子座標、結合長、結合角、ねじれ角、および変位パラメータを、表ＸＲ５〜ＸＲ８に列挙する。
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７。
ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３、３６、７〜１３。
ＭＥＲＣＵＲＹ、Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ、Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．ＭｃＣａｂｅ、Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ、Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ、Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｔｏｗｌｅｒ、およびＪ．ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６、３９、４５３〜４５７。
Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔ、Ｌ．Ｈ．Ｓｔｒａｖｅｒ、およびＡ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００８、４１、９６〜１０３。
Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９８３、Ａ３９、８６７〜８８１。
（実施例２）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２）
ステップ１、メチル５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。
メチル５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート（９．２５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（１８．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間１００℃に加熱し、その後濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, JHF=71.3
Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
ステップ２、５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｃ１１）の合成。
Ｃ１０（２．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、４．１０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後塩酸水溶液（２Ｍ、１１ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 189.0 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.52
(t, JHF=71.0 Hz, 1H).
ステップ３、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（Ｃ１２）の合成。
実施例１でＣ９の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｐ２をＣ１１と反応させた。生成物を固体として単離した。収量：６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 561.3 [M+H]+.
ステップ４、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（２）の合成。
Ｃ１２（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（９６．９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、その後室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜４％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、生成物を固体として得た。収量：４１ｍｇ、９０μｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 457.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.09 (br s, 1H), 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (t, JHF=71.4 Hz, 1H), 3.89 (AB四重線, JAB=11.1 Hz, ΔνAB=40.8 Hz, 2H), 3.73 (dqd, J=11.2, 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.16 (dd,
J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H), 2.58 (dd, J=12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.80
(ddd, J=13.1, 12.9, 11.4 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.28 (d,
J=6.1 Hz, 3H).
（実施例３）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（３）
ステップ１、メチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。
−５℃のナトリウムメトキシド（１５．４ｇ、０．２８５ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ジクロロアセトニトリル（２１５ｇ、１．９６ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。次いで、−５℃の反応混合物に、セリンエチル塩酸塩（３８２ｇ、２．４５ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を添加し、引き続いてこれを室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：３００ｇ、１．４ｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 4.90 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.8, 8.3
Hz, 1H), 4.66 (dd, J=10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
ステップ２、メチル２−（クロロメチル）−４−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１４）の合成。
冷却したナトリウムメトキシド（５２．２ｇ、０．９６６ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、Ｃ１３（２０５ｇ、０．９６７ｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液を、反応温度を１０℃未満に保つのに十分な速度で滴下で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１Ｌ）および水（８００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。収量：２００ｇ、０．９６ｍｏｌ、９９％。
ステップ３、メチル２−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。
Ｃ１４（１９３ｇ、０．９３０ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル）メタンスルホン酸（ショウノウスルホン酸、４５．９ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を炭酸カリウム水溶液（１０％、５００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（０．８Ｌ）で順次洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５５ｇ、０．３１ｍｏｌ、３３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
ステップ４、メチル２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ１６）の合成。
Ｃ１５（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３５７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１７％〜２３％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：８．７ｇ、５５ｍｍｏｌ、２４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.43 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 3.94
(s, 3H).
ステップ５、２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｃ１７）の合成。
Ｃ１６（１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５．４２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水の混合物（１：１、５００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解した後、２Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ２に酸性化した。次いで水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１３ｇ、９０ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 144.0 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.61 (s, 1H), 5.47 (d, JHF=47 Hz, 2H).
ステップ６、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（Ｃ１８）の合成。
Ｐ２（８０３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＣ１７（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、ピリジン（０．６７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５０％の酢酸エチル溶液、２．４６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、３回）、炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：６５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 516.1 [M+H]+.
ステップ７、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（３）の合成。
Ｃ１８（０．８１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、ピリジン（１２．９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１．３１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、その後室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって材料を得、それを最小量のアセトニトリルによって５０℃で処理した。その結果生じたスラリーを撹拌しながら室温に冷却し、結晶させた。減圧下で濾過して、生成物を結晶質の固体（顕微鏡分析および複屈折によって確認されたとおり）として得た。収量：３６０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.37 (br s, 1H), 8.36 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 (s,
1H), 5.44 (d, JHF=47.2 Hz, 2H), 4.47-4.64 (br s, 2H), 3.89 (AB四重線, 低磁場二重線が広がっている, JAB=11.0 Hz, ΔνAB=45.1 Hz, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H),
3.16 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.59 (dd, J=12.5, 2.8 Hz, 1H),
1.81 (ddd, J=13, 13, 11 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J=13, 4, 2 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.1
Hz, 3H).
（実施例４）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４）
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｃ１９）の合成。
１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７３４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｐ２（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をシリンジで添加し、撹拌を１６時間続けた。次いで反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 532.9 [M+H]+.
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４）の合成。
Ｃ１９（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（２３６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５％〜３５％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：５４．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 428.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.35 (br s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.22 (t, JHF=60.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.50-4.62
(br s, 2H), 3.90 (AB四重線, JAB=11 Hz, ΔνAB=43 Hz, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.16
(dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H),
1.51-1.6 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
（実施例５）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（５）
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ２０）の合成。
実施例４でＣ１９の合成について記載した方法を使用して、Ｐ２を５−シアノピリジン−２−カルボン酸と反応させた。生成物を黄色のオイルとして得た。収量：３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 519.1 [M+H]+.
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（５）の合成。
Ｃ２０（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（４８３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ ＸＴ Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２２％〜４２％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 414.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.44 (br s, 1H), 8.90-8.94 (m, 1H), 8.43 (br d,
J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.5-4.9 (br s, 2H), 3.92
(AB四重線, JAB=11 Hz, ΔνAB=44 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.17
(dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 1.75-1.87
(m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H).
（実施例６）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）
ステップ１、メチル１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、濃硫酸（９８％、０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流で２時間加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に分配した。有機層を、水洗液がｐＨ４〜５に達するまで水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を無色透明なオイルとして得た。収量：２４１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 177.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, JHF=60.0
Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
ステップ２、メチル４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成。
Ｃ２１（２３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を再び添加し、加熱を５時間続けた。次いで反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５８ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、５６％。GCMS m/z 210, 212 (M+). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ8.79 (s, 1H), 7.89 (t, JHF=58.5
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
ステップ３、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｃ２３）の合成。
実施例３でＣ１７の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ２２を加水分解した。生成物を白色の固体として得た。収量：１３８ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.62 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (t, JHF=58.6 Hz,
1H).
ステップ４、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｃ２４）の合成。
実施例３でＣ１８の合成について記載した方法を使用して、Ｐ２をＣ２３と反応させて、生成物を白色の固体として得た。収量：６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 567.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ9.31 (s, 1H), 7.98-8.24 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H),
7.70-7.83 (br s, 1H), 7.39-7.65 (m, 3H), 7.16 (t, JHF=60 Hz, 1H),
3.86-4.05 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 1H),
2.54-2.69 (m, 1H), 1.77-1.98 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 3H).
ステップ５、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）の合成。
実施例２で２の合成について記載した方法に従って、化合物Ｃ２４をこの生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：４１．９ｍｇ、９０．５μｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 463.0, 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ9.27 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.15 (t, JHF=60 Hz, 1H), 4.46-4.66 (br s, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB=11 Hz, ΔνAB=44 Hz, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.74-2.83 (m,
1H), 2.58 (br d, J=12 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.29 (d,
J=6 Hz, 3H).
（実施例７）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（７）
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ２５）の合成。
実施例４でＣ１９の合成について記載した方法を使用して、５−クロロピリジン−２−カルボン酸をＰ２と反応させた。生成物を無色のオイルとして得た。収量：８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 527.9 [M+H]+.
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（７）の合成。
Ｃ２５（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（９４．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８９９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で７２時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８；８μｍ、移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４５％〜６５％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２．７ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 423.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.40 (br s, 1H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.5-4.8 (br s, 2H),
3.92 (AB四重線, JAB=11.1 Hz, ΔνAB=40.2 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H),
3.18 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12, 3 Hz, 1H),
1.75-1.87 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.30 (d J=6.2 Hz, 3H).
実施例７の塩酸塩の代替合成
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７・ＨＣｌ）
ステップ１、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ２５）の合成。
Ｐ２（１９１．０ｇ、４９１．６ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（７９．８ｇ、５０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２７４ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０５Ｌ）中の０℃〜５℃の混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、７３２ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を２５分かけて添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１．９Ｌ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、１．９Ｌ）でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．９Ｌ）で洗浄し、次いで、温度８０℃において２−プロパノールで置き換えて体積を２．８Ｌとした。その結果生じたスラリーを０℃〜５℃に冷却し、３０分間粒状化し、濾過によって固体を収集し、冷２−プロパノールで洗浄して、生成物を淡いピンク色の固体として得た。収量：２２６．３ｇ、４２８．６ｍｍｏｌ、８７％。
ステップ２、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７・ＨＣｌ）の合成。
Ｃ２５（２２６．３ｇ、４２８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２６Ｌ）溶液に、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅのＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジアミン（１．１３ｋｇ、１．２８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で終夜加熱した。次いでそれを５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２．２６Ｌ）で希釈した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土で濾過してＳｉｌｉＣｙｃｌｅ試薬を除去し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して体積をおよそ２．５Ｌとし、その後濃塩酸（７３．６ｍＬ、８８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空中にて２−プロパノール（３×２．３Ｌ）で繰り返し濃縮して、最終体積を２．３Ｌとし、次いで０℃〜５℃に冷却し、３０分間粒状化した。濾過した後、収集した固体を冷２−プロパノールで洗浄して、生成物を固体（１３５．４ｇ）として得た。使用済みのＳｉｌｉＣｙｃｌｅ試薬から、追加の生成物を次の通りに得た。使用済み材料をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中にスラリー化し、撹拌し、次いで珪藻土で濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、およそ５５ｇの材料を得た。これを２−プロパノール（５５０ｍＬ）と混合し、濃塩酸（１８．５ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間粒状化した。濾過し、収集した固体を冷２−プロパノールで洗浄して、追加の生成物を固体（４２．１ｇ）として得た。これら２つの生成物のバッチを合わせ、メタノール（１．８Ｌ）およびジクロロメタン（２．２Ｌ）で処理し、加熱還流した。その結果生じた溶液をおよそ１．５Ｌの体積に濃縮し、次いで、２−プロパノールで置き換えて体積をおよそ１．８Ｌとした。この混合物を０℃〜５℃に冷却し、３０分間粒状化し、濾過によって固体を収集し、冷２−プロパノールで洗浄して、生成物を固体として得た。収量：１６５．８ｇ、３６０．１ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 424.3, 426.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.71 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.22
(dd, ABXパターンの半分, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, ABXパターンの半分, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H),
3.19-3.26 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 1.83 (ddd, J=14, 4, 2.5 Hz, 1H), 1.62
(ddd, J=14, 11.5, 11.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
結晶質の実施例７の塩酸塩の生成
実施例７の試料（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（５９．０μＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを撹拌しながらゆっくりと室温に冷却した。その結果生じた結晶を濾過によって収集して、生成物を白色の固体として得たが、これは、粉末Ｘ線回折分析によると結晶質であった。収量：１４７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 424.1, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H),
9.5-9.9 (v br s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.5-8.85 (v br s, 1H), 8.23 (dd,
ABXパターンの半分, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, AB四重線の半分, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.88 (d,
J=12.0 Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H),
1.39-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
（実施例８）
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（８）
ステップ１、エチル２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ２６）の合成。
（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エンアミド（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．５７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却した。エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．１６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を還流で４時間加熱し、その後珪藻土で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１４．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜３０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、部分的に精製された生成物を得、これをヘプタン／酢酸エチルから結晶化して、生成物を淡黄色の針晶として得た。収量：１．５２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 244.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m,
2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 6.97 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41
(t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ２、エチル２−ホルミル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ２７）の合成。
Ｃ２６（３９４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水の混合物（３：１、１６ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジメチルピリジン（３７５μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（８．１ｍｇ、３２μｍｏｌ、２．５重量％のｔｅｒｔ−ブタノール溶液として）、および過ヨウ素酸ナトリウム（１．３９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２３時間経過後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜８０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：１０２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、３７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.1 Hz,
2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ３、エチル２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ２８）の合成。
０℃のＣ２７（１０２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１２６μＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。７２時間後、反応混合物を水およびジクロロメタンに分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜３０％のヘプタン中酢酸エチル）によって、生成物を白色の綿毛状固体として得た。収量：７２．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、６３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (td, J=0.8, 0.3 Hz, 1H), 6.70 (td, J=52.1, 0.3 Hz, 1H), 4.42
(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ４、２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｃ２９）の合成。
Ｃ２８（７２．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン、水、およびメタノールの混合物（１：１：１、３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（２７．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）および水（２５ｍｌ）に分配した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収量：３０．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.28 (t, JHF=52 Hz, 1H).
ステップ５、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（Ｃ３０）の合成。
実施例１でＣ９の合成について記載した方法を使用して、Ｃ２９をＰ２と反応させた。生成物を白色の固体として得た。収量：５０．４ｍｇ、９４．４μｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.9-8.3 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H),
7.51-7.59 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 6.71 (t, JHF=52.4 Hz, 1H),
3.95 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=12
Hz, ΔνAB=23 Hz, 2H),
3.72-3.82 (m, 1H), 3.17 (br dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.61 (dd,
J=13, 2 Hz, 1H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
ステップ６、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（８）の合成。
実施例５で５の合成について記載した方法を使用して、化合物Ｃ３０を生成物に変換した。この場合では、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中メタノール）に掛けた。クロマトグラフィーに掛けた材料のジューテロクロロホルム溶液にジクロロメタンを添加すると、固体が生じ、これを濾過によって単離して、生成物を固体として得た。収量：７．９ｍｇ、１８μｍｏｌ、１９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (t, JHF=52 Hz, 1H),
3.95 (AB四重線, JAB=12 Hz, ΔνAB=82 Hz, 2H), 3.70-3.81 (m, 1H),
2.96-3.10 (m, 3H), 1.79 (br d, J=13 Hz, 1H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.21 (br d, J=5
Hz, 3H).
実施例４５の代替合成
Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ステップ１、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３４）の合成。
３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１２８ｇ、１．０８ｍｏｌ）および硝酸テトラブチルアンモニウム（３６３ｇ、１．１９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｌ）中混合物を、４℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１７１ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、２０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨをおよそ７に調整し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.36 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
ステップ２、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３５）の合成。
Ｃ３４（４０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）のエタノール（６３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中の溶液に、塩化カルシウム（１３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、およびこれに続いて鉄粉（１２３ｇ、２．２０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製した。生成物を黄色の固体として得た。収量：２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07-4.19 (br s,
2H), 2.45 (s, 3H).
ステップ３、５−ヒドロキシ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３６）の合成。
Ｃ３５（１８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の水（２４３ｍＬ）および濃硫酸（６７．５ｍＬ）中の０℃の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇの亜硝酸ナトリウムを含有する１．６Ｍ水溶液、１４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで１００℃で３時間撹拌し、その後冷却し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H),
2.40 (s, 3H).
ステップ４、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３７）の合成。
Ｃ３６（５．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、４９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.64 (t, JHF=71.5
Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
ステップ５、５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３８）の合成。
Ｃ３７（７．６０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いでそれをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 203.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.32 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.06
(t, JHF=72.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−２−イル｝−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３９）の合成。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（４．９３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を装入したフラスコを、２回窒素でパージした。１，４−ジオキサン（１４５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃（内部反応温度）で５分間加熱し、その後、Ｃ６（３５．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）溶液を、５本のシリンジで同時に添加した。添加が完了した後、撹拌を８５℃（内部反応温度）で１５分間続け、次いで反応混合物を油浴から外し、水浴に浸して速やかに室温に冷却した。珪藻土および水（６００ｍＬ）を添加し、混合物を珪藻土パッドで濾過した。パッドをジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液の有機層を、その結果生じた水層のｐＨが中性と判明するまで水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をクエン酸水溶液（５％、２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー［勾配：１０％〜１００％のヘプタン中（５％の酢酸エチル中トリエチルアミン）］に掛け、クロマトグラフィーから得られた橙色の固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕して、生成物を白色の固体（１７．８ｇ）として得た。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕して、追加の生成物を褐色の固体（１１．５ｇ）として得た。合わせた収量：２９．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 539.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.04-8.27 (br s, 2H), 7.39-7.58 (m, 3H), 7.20 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, AB四重線の半分, J=2.4 Hz, 1H), 6.44
(dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.21
(br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.23
(dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H),
1.6-1.69 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3H).
ステップ７、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４０）の合成。
Ｃ３８（１２．１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）中混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、８８．４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２０分間加熱した。化合物Ｃ３９（２０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を６５℃で１時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その結果生じた溶液を水（２×１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた固体をジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１Ｌ）でｐＨ８に塩基性化した。水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のジクロロメタン中メタノール）を使用して精製して、固体（２４ｇ）を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で摩砕して、生成物を白色の固体（２１．３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料は、酢酸エチルを含有していた。溶媒について補正した収量：１９．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 8.34 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 8.00-8.26 (v br s, 2H),
7.75 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 6.64 (t, JHF=72.1
Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.20 (br dd, J=13, 4 Hz, 1H),
3.00-3.10 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (br dd, J=13, 2.6 Hz, 1H), 1.84-1.98 (m,
1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 3H).
ステップ８、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（４５）の合成。
Ｃ４０（２１．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１１０ｍＬ）溶液を圧力管に入れ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅのＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジアミン（７０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）で処理し、管を密封し、室温で５分間撹拌した後、１３５℃の油浴に入れた。１６時間撹拌した後、反応混合物を２０分かけて室温に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を珪藻土で濾過した後、フィルターパッドをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、透明なオイルが得られ、これに生成物の結晶を接種した。混合物は、直ちに不均質になり、濾過によって固体を収集し、トルエン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３０分間撹拌した。濾過し、収集した固体を冷ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体（１２．８ｇ）として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣を濾過し、単離した固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と共に３０分間撹拌し、次いで濾過し、冷ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。これによって、追加の生成物をオフホワイト色の固体（３．３ｇ）として得た。合わせた収量：１６．１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 470.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.57 (br s, 1H), 8.32 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.68 (s,
1H), 7.42 (br d, J=2 Hz, 1H), 6.63 (t, JHF=72.2 Hz, 1H), 4.51-4.59
(br s, 2H), 3.91 (AB四重線, JAB=11.0 Hz, ΔνAB=32.5 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H),
3.18 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.59 (dd,
J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.54 (ddd, J=13, 4, 2 Hz, 1H), 1.29 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
結晶質の実施例４５の生成
実施例４５の試料（９４．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を酢酸プロパン−２−イル（１．０ｍＬ）と混合し、５５℃に加熱した。微細な懸濁液を５５℃〜６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１時間撹拌した。濾過した後、濾過ケークを酢酸プロパン−２−イルで洗浄して、実施例４５をオフホワイト色の固体として得た。粉末Ｘ線回折分析によると、この材料は結晶質であった。収量：６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2 Hz, 1H), 7.62
(s, 1H), 7.44 (t, JHF=73.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H), 3.68 (s, 2H),
3.57-3.66 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 5H), 1.49-1.66 (m, 2H),
1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H).
方法Ａ
Ｐ２のＮ−アシル化に続く選択的な加水分解による、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アミドの合成
適切なカルボン酸（７８μｍｏｌ）に、Ｐ２（２５．２ｍｇ、６４．９μｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を添加した。２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、０．２６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間振盪した。次いでそれを、ボルテックスしながら水（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．４ｍＬ）に分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）が装入された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）に通し、この抽出手順を２回繰り返した。合わせた溶離液を真空中で濃縮し、エタノール（０．７５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（５１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間振盪した。真空中で溶媒を除去し、生成物を、次の方法の一方を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。１）カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０３％の水中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．０３％のアセトニトリル中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：［５％または１０％］〜１００％のＢ、２）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％の水中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．０５％のアセトニトリル中トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％のＢ。
方法Ｂ
Ｐ２のＮ−アシル化に続く選択的な加水分解による、Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝アミドの代替合成
適切なカルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｐ２（４６．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物をドライアイスボックスで冷却した。トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５０重量％の酢酸エチル溶液、０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温し、次いで室温で３〜６時間振盪した。次いでそれを、ボルテックスしながら、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．４ｍＬ）に分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）が装入された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）に通し、この抽出手順を２回繰り返した。合わせた溶離液を真空中で濃縮し、エタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、メチルアミンのエタノール溶液（３３重量％、０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間振盪した。真空中で溶媒を除去した後、生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０３％の水中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．０３％のアセトニトリル中水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜［４０％または１００％］のＢ）によって精製した。
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
以下の生物学的アッセイを使用して、以下で提供する表４〜６に示すとおりの生物学的データを生成した。
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃４３１８）においてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって、反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベート後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
ｓＡＰＰβ全細胞アッセイ（ＷＣＡ）：ＢＡＣＥ１の一次切断産物であるｓＡＰＰβを、野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するＨ４ヒト神経膠腫細胞において定量した。最終濃度１％のＤＭＳＯ中で、細胞を化合物で１８時間処理した。キャプチャーＡＰＰ Ｎ−末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーター抗体ｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギＨＲＰ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたＥＬＩＳＡによって、ｓＡＰＰβレベルを測定した。比色反応をＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダーによって読み取った。
ＢＡＣＥ２／ＢＡＣＥ１結合比：ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２結合アッセイでは、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）結合を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で結合された放射リガンドのカウントの減少として測定した。放射標識された低分子ＢＡＣＥ活性部位結合阻害剤、および全長ＢＡＣＥ１またはＢＡＣＥ２を過剰発現するＨＥＫ細胞膜粗調製物を利用して、試験化合物による酵素の結合を、ｐＨ６．０で結合された特異的カウントの減少としてモニターした。ＨＥＫ細胞中で過剰発現される全長ヒトＢＡＣＥ１またはＢＡＣＥ２は、Ｐｆｉｚｅｒの科学者が調製した。２７ｕＬのアッセイ体積で、リガンドの３Ｈ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、ＳＰＡビーズ、および６０μＭ〜６００ｐＭの試験化合物を含有する５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）において、凍結した保存細胞ペーストを反応させた。化合物プレートには、陽性（ＢＡＣＥ阻害剤）および陰性（ＤＭＳＯ）対照ウェルも含まれた。室温で３０分間結合させ、次いでプレートをＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーで読み取って、結合したカウント数を求めた。生データを、陽性および陰性対照ウェルと比べた効果のパーセントに変換し、試験した化合物についての化合物濃度および効果％値をプロットして、４パラメータロジスティック用量反応方程式を用いて、５０％効果（ＩＣ５０）を求めた。
一般多点カクテルＤＤＩ ＩＣ５０アッセイ条件：３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４中で、ＮＡＤＰＨ（１．２ｍＭ）の存在下、標準マーカー活性基質を、プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬ−ＭＩＸ−１０２）と共に、３７℃でインキュベートする。インキュベート体積は、３８４ウェルプレートフォーマットを利用して、０．１ｍＬとする。次の濃度［タクリン（１Ａ２）２ｕＭ、ジクロフェナク（２Ｃ９）５μＭ、デキストロメトルファン（２Ｄ６）５μＭ、ミダゾラム（３Ａ４）２μＭ、タキソール（２Ｃ８）５μＭ、Ｓ−メフェニトイン（２Ｃ１９）４０μＭ］の各プローブ基質について、ミクロソームタンパク質濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＰ４５０濃度（０．０３５μＭ）を使用した。基質濃度は、予め決定されているＫｍ値に近いものとし、インキュベート時間は、反応速度の直線性の決定に基づき選択する。各試験化合物／試作阻害剤は、最終ビヒクル溶媒濃度を０．９％アセトニトリルおよび０．１％ＤＭＳＯとして、０〜３０μＭの濃度範囲で、三連で試験する。ＮＡＤＰＨを添加してインキュベートを開始する。インキュベート期間の終わりに、停止溶媒を含有する内部標準を添加し、停止されたインキュベート混合物を遠心分離して、ミクロソームタンパク質を沈殿させる。試料をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に直接注入する。液体の取扱いおよび試料のインキュベートには、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸワークステーションを使用する。
Ｐｇｐ基質ＭＤＲ１ Ｅｒ：ＭＤＲ１がトランスフェクトされたＭＤＣＫ系細胞株からのＭＤＲ１排出比（ＭＤＲ Ｅｒ）は、透過率の比、すなわちＰａｐｐ ＢＡ／ＡＢを表す。手順は、Ｆｅｎｇ，Ｂ．、Ｍｉｌｌｓ，Ｊ．Ｂ．、Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．、Ｍｉｒｅｌｅｓ，Ｒ．Ｊ．、Ｊａｎｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｓ．、Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｄ．、ｄｅ Ｍｏｒａｉｓ，Ｓ．Ｍ、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、２００８、３６、２６８〜２７５のものを利用した。
ｈＥＲＧパッチクランプアッセイ：すべての試験は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した、ｈＥＲＧ遺伝子がトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（ＰｒｅｃｉｓＩＯＮ ｈＥＲＧ−ＣＨＯ組換え細胞株ＣＹＬ３０３８）において実施した。この細胞株を、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、すなわち、１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、１％のＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、および１％の１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝溶液を含有するＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）中で成長させ、５％の二酸化炭素を含んだ加湿雰囲気中にておよそ３７℃で維持した。細胞は、集密度に基づき３〜５日毎に継代した。実験当日に、集密度が５０％〜８０％の細胞を、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（商標）を使用して、１７５ｃｍ２の培養フラスコから収穫した。３７℃でＤｅｔａｃｈｉｎ（商標）にさらしてから１０分後に、細胞を１０００ＲＰＭで１分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを、２．５％の１Ｍ ＨＥＰＥＳを含有する５〜８ｍＬの無血清培地中で復元し、Ｑｓｔｉｒｒｅｒ（商標）に載せ、回復させた。約３０分の回復期間後、実験を開始した。
ｈＥＲＧカリウムチャネル電流記録およびデータ分析：Ｑｐａｔｃｈ ＨＴ（商標）自動システム１４を使用して、ｈＥＲＧ電流を誘発し、記録した。Ｑｓｔｉｒｒｅｒ（商標）に置かれた懸濁した細胞を、１３２ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１．８ ＣａＣｌ２、１．２ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１１．１ グルコース（μＭ）で構成された細胞外記録用食塩水を含有するＱｐｌａｔｅ４８（商標）上の４８の個別記録用チャンバーに移し、ＮａＯＨでｐＨ７．３５±０．１に調整した。細胞内記録用食塩水は、７０ ＫＦ、６０ ＫＣｌ、１５ ＮａＣｌ、５ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ（μＭ）で構成され、ＫＯＨでｐＨ７．２±０．１に調整した。膜電流は、室温で記録した。ｈＥＲＧ電流を、−８０ｍＶの保持電位から、１秒間で＋３０ｍＶとする電圧ステップで誘発した後、０．５５ｍＶ／ｍｓで−８０ｍＶに再び下げた。試験パルスを、０．２５Ｈｚの周波数で加えた。各細胞について異なる４段階までの濃度を研究し、各電流暴露は、５分、または定常状態効果が認められるまで持続させた。別の組の実験において、陽性対照であるシサプリドについて、全濃度−反応の関係を明らかにし、ＩＣ５０を本研究で報告した。Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｑｐａｔｃｈ Ａｓｓａｙソフトウェアを使用して、再分極傾斜後の外側へのピークｈＥＲＧ電流の振幅を測定した。電流振幅は、各処置条件下で、最後の５つの電流ピークの平均を取って求めた。阻害パーセントは、試験物存在下、定常状態で測定された電流（Ｉ試験物）対対照電流（Ｉ対照）の比を取って求め、阻害％＝１００−（Ｉ試験物／Ｉ対照）×１００として示した。可能な場合、濃度−反応曲線をプロットし、Ｑｐａｔｃｈソフトウェアを使用してデータを適合させて、ＩＣ５０を求めた。Ｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとみなした。
ＧＳＨインキュベーションアッセイ：試験化合物（ＤＭＳＯ中１０μＭ）を、Ｌ−グルタチオン（５０ｍＭ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中に調製したもの）と共に、３７℃で４時間インキュベートし、次いで、後処理なしで、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。ポジティブモードにおいて、３．５ｋＶの電源電圧で、データ依存的な処理によって稼働する、Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ ＨＰＬＣおよびＶｅｌｏｓ Ｐｒｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｅｌｉｔｅ（Ｓ／Ｎ：ＳＮ０５１８９Ｂ）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、１．７μＭ、２．１×１００ｍｍカラム（Ｐ／Ｎ：００Ｄ−４４７５−ＡＮ）；０．５分間５％のアセトニトリル／９５％の０．１％ギ酸、次いで４０％のアセトニトリル／６０％の０．１％ギ酸への７．０分の線形勾配；４００μＬ／分；カラム温度４５℃を用いたＨＰＬＣ。生成物の割当ては、高分解能質量分析計フラグメンテーションに準拠した。
代わりに、ＧＳＨ付加物の生成は、当業者に知られている手順を使用し、ヒト肝細胞における代謝産物同定実験に準拠した。
以下の表４〜６は、実施例１、２、７、および４５の化合物、ならびに比較用化合物１〜７についての生物学的データを示すものである。比較用化合物１〜３は、新規の化合物であるが、比較用化合物４〜７は、米国特許８，１９８，２６９の実施例５８、６４、４２、および６の化合物であり、そこに記載のとおりに調製することができる。
以下の表４には、以下に構造を示す、実施例１、２、７、および４５の化合物、ならびに比較用１〜７についてのＢＡＣＥ１無細胞ＩＣ５０、ｓＡＰＰβ全細胞ＩＣ５０、およびＢＡＣＥ２／ＢＡＣＥ１結合比データを示す。データは、上述のとおりのＢＡＣＥ１無細胞、ｓＡＰＰβ全細胞、およびＢＡＣＥ２／ＢＡＣＥ１比アッセイを使用して取得した。
アミロイド−β（Ａβ）ペプチドの蓄積および凝集は、高齢者における認知低下の最も一般的な事由であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている１。ＡＤの病理は、ニューロン内の神経原線維変化および広範囲なニューロン減少を伴う、脳の海馬および皮質領における細胞外の斑の存在を特徴とする２。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、すなわちＢＡＣＥ１およびγ−セクレターゼによる、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する３。アスパルチルプロテアーゼファミリーの酵素の一員であるＢＡＣＥ１によるＡＰＰのタンパク質分解性切断は、エンドソーム内において低いｐＨで起き、ＡＰＰの可溶性Ｎ−末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ−末端断片（Ｃ９９）を生成する４。その後、膜結合Ｃ９９断片がγ−セクレターゼによって切断されると、大部分はＡβ４０およびＡβ４２の形態である様々なＡβペプチド種が遊離する５。ｓＡＰＰβを測定する、Ｈ４ヒト神経膠腫細胞における無細胞蛍光偏光アッセイ（ＢＡＣＥ１無細胞）および全細胞アッセイ（ＢＡＣＥ１ ＷＣＡ）におけるＢＡＣＥ１効力の決定を、表４に示す。ＢＡＣＥ１の阻害の測定に、異なるアッセイフォーマットが利用可能であることを当業者は認識する。見込みのある薬物候補についての、許容されるＢＡＣＥ１阻害効力が、無細胞および全細胞両方のアッセイにおいて、通常は１００ｎＭ未満であることを当業者は認識する。驚いたことに、位置異性体のアミドリンカーの位置に関して、チアゾール含有化合物間で有意差があった。例えば、実施例１、２、７、および４５の化合物は、強力なＢＡＣＥ１阻害を示すが、比較用１は、驚いたことに、また意外にも、ＢＡＣＥ１に対する活性が１０００分の１未満であり、チアゾール上でのアミド置換の位置が、化合物のＢＡＣＥ１効力にとって必須であることをはっきりと示している。
ＢＡＣＥ１阻害剤の選択性が、同類のアスパルチルプロテアーゼを排除するか否かは、見込みのある薬物候補について潜在的な安全性を明らかにするための重要な要素である６。同類のアスパルチルプロテアーゼであるＢＡＣＥ２は、細胞モデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて色素沈着に強い影響を与えることが最近報告されている。例えば、ＢＡＣＥ２は、メラニン形成において役割を果たすと考えられている、色素細胞に特異的なメラノサイトタンパク質（ＰＭＥＬ）を加工処理する７。ＢＡＣＥ２阻害のＢＡＣＥ１阻害に対する選択性の比を、表４に示すとおりのそれぞれの結合アッセイからのＩＣ５０の比を使用して求めた。驚いたことに、実施例１、２、および４５については、米国特許第８，１９８，２６９号からの実施例５８、６４、４２、および６の化合物である比較用化合物４から７に比べて、ＢＡＣＥ２よりＢＡＣＥ１が優先される選択性が有意に向上していた。ヒト臨床試験における皮膚色素沈着の変化に関して、ＢＡＣＥ２が優先されない選択性が強く影響する潜在的可能性を当業者は認識する。
以下の表５には、以下に構造を示す、実施例１、２、７、および４５の化合物、ならびに比較用１〜７についての、ＨＬＭ Ｃｌｉｎｔ、ＣＹＰ２Ｄ６ ＩＣ５０、および実測によるグルタチオン（ＧＳＨ）付加物のデータを示す。データは、上述のとおりの一般多点カクテルＤＤＩ ＩＣ５０およびＧＳＨインキュベーションアッセイを使用して取得した。
ＢＡＣＥ１阻害剤の肝クリアランスは、見込みのある薬物候補を選択するための重要な考慮事項である。クリアランスが高めの化合物による、計画されたヒト用量およびヒトにおける投与計画へのマイナスの影響を当業者は認識する。一般に、ヒト肝臓ミクロソームにおけるクリアランスの低い化合物（ＣＬｉｎｔ＜８ｍＬ／分／Ｋｇ）の方が、クリアランスのより高い化合物（ＣＬｉｎｔ＞１５ｍＬ／分／ｋｇ）より望ましい。上で示したデータから、当業者には、実施例１、２、７、および４５の化合物が、それぞれ、Ｃｌｉｎｔ＜８ｍＬ／分／Ｋｇであり、有利に低い肝クリアランスプロファイルを有することが明白となる。実施例１、２、７、および４５の化合物が示した低い肝クリアランス値により、こうした化合物をヒトにおいて使用するのに許容される投与量および投与計画が可能になるはずである。
ＣＹＰ−Ｐ４５０の阻害は、臨床的な薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）のリスクを増大させる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害は、加害薬によるＤＤＩ（ｐｅｒｐｅｒｔｒａｔｏｒ ｂａｓｅｄ ＤＤＩ）の潜在的可能性があるために、特に懸念される８。見込みのある臨床的候補においてＣＹＰ２Ｄ６阻害の潜在的可能性を排除すべきという要求を当業者は認識する。表５に示すとおり、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示す比較用２、３、ならびに比較用４、６、および７（ＵＳ８，１９８，２６９からの実施例５８、４２、および６の化合物）に対して、実施例１、２、７、および４５は、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害について３０μＭを超えるＩＣ５０を示す。上で示したデータから、当業者には、実施例１、２、７、および４５の化合物が、それぞれ、有利に低いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤プロファイルを有し、したがって、こうした化合物では、患者においてこのＣＹＰ−Ｐ４５０アイソザイムが阻害される結果として生じ得るＤＤＩのリスクが最小限に抑えられることが明白となる。
潜在的な臨床的肝毒性または薬物が誘発する肝傷害（ＤＩＬＩ）は、市場から化合物が撤収される主要な理由の１つである９。タンパク質に対する化合物の生体内活性化または共有結合が、肝毒性の潜在的な機序であることを当業者は認識する。共有結合の影響を理解するための一般的なアッセイは、グルタチオン（ＧＳＨ）付加物の生成についてモニターすることである。表５の実施例１、２、７、および４５については、ヒト肝細胞における代謝産物同定の後に、ＧＳＨ付加物の生成は検出されなかった。これは、実施例１、２、７、および４５の化合物が、グルタチオン付加物が誘発する肝毒性機序の潜在的可能性につながる化合物でないことを示しているので、有利なことである。しかし、ヒト肝臓ミクロソームにおけるＧＳＨ存在下での比較用５（ＵＳ８，１９８，２６９からの実施例６４）のインキュベートでは、ＤＩＬＩをもたらす潜在的可能性のある化学付加物の生成が示された。
以下の表６には、以下に構造を示す、実施例１、２、７、および４５の化合物、ならびに比較用１〜７についての、ｈＥＲＧ ＩＣ５０、Ｐｇｐ基質ＭＤＲ１ Ｅｒ、およびｐＫａデータ、ならびにアニリン警告構造の存在を示す。ｈＥＲＧ ＩＣ５０およびＰｇｐ基質ＭＤＲ１ Ｅｒデータは、上述のとおりのｈＥＲＧおよびＰｇｐ基質ＭＤＲ１ Ｅｒアッセイを使用して取得した。
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ ａ ｇｏ−ｇｏ）が阻害される結果として生じるＱＴ延長などの潜在的な心血管リスクを理解することは、臨床開発に向けた化合物の選択において重要な要素である１０。適切な心血管安全域を有する化合物が、ヒトにおける目標血漿濃度に関係することを当業者は認識する。さらに、目標血漿濃度を下げる際の重要な要素は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）などの、血液脳関門に位置する排出輸送体に対する活性を低下させることにより、脳への浸透を最適化することである１１。化合物がＰｇｐ排出を被りうるかどうかを判定することにより、ＣＮＳ浸透の潜在的可能性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価できること、ならびに知られている種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐｇｐアッセイを使用して化合物を評価できることを当業者は認識する。そのようなｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの１つが、上述のＰｇｐ基質ＭＤＲ１ Ｅｒアッセイである。一般に、ＭＤＲ１アッセイで測定される排出ポテンシャルの低い化合物（Ｅｒ＜２．５）は、弱いｈＥＲＧチャネル阻害（ｈＥＲＧ ＩＣ５０＞５μＭ）が組み合わさると、非常に望ましい。表６の実施例１、２、７、および４５は、有利なことに、弱いｈＥＲＧチャネル阻害（ｈＥＲＧ ＩＣ５０＞５μＭ）に加えて、低いＰｇｐ排出ポテンシャル（ＭＤＲ１ Ｅｒ＜２．５）を示す。
高度に塩基性のｐＫａが、ｈＥＲＧチャネル、Ｐ−ｇｐ輸送体における活性、およびＣＹＰ２Ｄ６の阻害に与える強い影響を当業者は認識する１２。驚いたことに、表６に示すとおり、実施例１、２、７、および４５に存在するチアゾール基によって、こうした化合物のｐＫａは、比較用２〜７に比べて有意に低下する。この結果は、ピリジン含有化合物である比較用２でのｐＫａの増大（８．７）を踏まえると予想外であった。
警告構造が、薬物特異体質有害反応（ＩＡＤＲ）と関連付けられる場合があることも当業者は認識する。例えば、アニリン警告構造を含有する化合物は、商業用途から撤退しており、またはＩＡＤＲについての黒枠警告を受けている１３。ＩＡＤＲを予測することは困難であるものの、潜在的なＩＡＤＲを回避する鍵となる考慮事項が、見込みのある臨床的候補からの警告構造の除去であることを当業者は認識する。ＵＳ８，１９８，２６９からの実施例５８、４２、および６はそれぞれ、アニリン警告構造を有する。
１．（ａ）Ｈａｒｄｙ，Ｊ．；Ａｌｌｓｏｐ，Ｄ．，Ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９１，１２（１０），３８３； （ｂ）Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．；Ｍｉｎｏｇｕｅ，Ａ．Ｍ．；Ｓａｌａ Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｃ；Ｆａｄｅｅｖａ，Ｊ．Ｖ．；Ｗａｓｃｏ，Ｗ．；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｔｈｅ ＡＰＰ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２００７，３５（２），４１６−４２０．
２．Ｔａｎｚｉ，Ｒ．Ｅ．；Ｂｅｒｔｒａｍ，Ｌ，Ｔｗｅｎｔｙ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ａ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ｃｅｌｌ ２００５，１２０（４），５４５−５５．
３．Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｖｉｅｗ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２０１０，９０（２），４６５−９４．
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７．Ｒｏｃｈｉｎ，Ｌ；Ｈｕｒｂａｉｎ，Ｉ．；Ｓｅｒｎｅｅｌｓ，Ｌ；Ｆｏｒｔ，Ｃ；Ｗａｔｔ，Ｂ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｐ．；Ｍａｒｋｓ，Ｍ．Ｓ．；Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．；Ｒａｐｏｓｏ，Ｇ．；ｖａｎ Ｎｉｅｌ，Ｇ．，ＢＡＣＥ２ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ＰＭＥＬ ｔｏ ｆｏｒｍ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｍａｔｒｉｘ ｉｎ ｐｉｇｍｅｎｔ ｃｅｌｌｓ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１３，１１０（２６），１０６５８−１０６６３，Ｓ１０６５８／１−Ｓ１０６５８／７．
８．（ａ）Ｒｅｎｄｉｃ，Ｓ．；Ｄｉ Ｃａｒｌｏ，Ｆ．Ｊ．，Ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍｅｓ：ａ ｓｔａｔｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ， ｉｎｄｕｃｅｒｓ， ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．１９９７，２９（１＆２），４１３−５８０；（ｂ）Ｔｅｈ，Ｌ．Ｋ．；Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ，Ｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｄ６：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｉｎｔｅｒｅｔｈｎｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２０１２，２７（１），５５−６７；（ｃ）Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ，Ｌ；Ｄａｈｌ，Ｍ．−Ｌ；Ｄａｌｅｎ，Ｐ．；Ａｌ−Ｓｈｕｒｂａｊｉ，Ａ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｄ６：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｄｒｕｇｓ． Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，５３（２），１１１−１２２．
９．Ｓａｋａｔｉｓ，Ｍ．Ｚ．；Ｒｅｅｓｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｈａｒｒｅｌｌ，Ａ．Ｗ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ａ．；Ｂａｉｎｅｓ，Ｉ．Ａ．；Ｃｈｅｎ，Ｌ；Ｂｌｏｏｍｅｒ，Ｊ．Ｃ；Ｙａｎｇ，Ｅ．Ｙ．；Ｅｌｌｅｎｓ，Ｈ．Ｍ．；Ａｍｂｒｏｓｏ，Ｊ．Ｌ；Ｌｏｖａｔｔ，Ｃ．Ａ．；Ａｙｒｔｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．， Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｕｓｉｎｇ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｄａｔａ ｆｏｒ ＞２００ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１２，２５（１０），２０６７−２０８２．
１０．（ａ）Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ；Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ，Ｍ．， ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ． Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕ．Ｋ．）２００６，４４０（７０８３），４６３−４６９；（ｂ） Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ；Ｊｉａｎｇ，Ｃ；Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．；Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．， Ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ａｎｄ ａｎ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：ＨＥＲＧ ｅｎｃｏｄｅｓ ｔｈｅ ＩＫｒ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ． Ｃｅｌｌ １９９５，８１（２），２９９−３０７；（ｃ）Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．， Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ． Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５０（１０），１０１３−１０２２．
１１．Ｄｏａｎ，Ｋ．Ｍ．Ｍ．；Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｌ．Ｏ．；Ｗｒｉｎｇ，Ｓ．Ａ．；Ｓｈａｍｐｉｎｅ，Ｌ．Ｊ．；Ｓｅｒａｂｊｉｔ−Ｓｉｎｇｈ，Ｃ．Ｊ．；Ａｄｋｉｓｏｎ，Ｋ．Ｋ．；Ｐｏｌｌｉ，Ｊ．Ｗ．， Ｐａｓｓｉｖｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｌｕｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ （ＣＮＳ） ａｎｄ ｎｏｎ−ＣＮＳ ｍａｒｋｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０３（３），１０２９−１０３７．
１２．（ａ）Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｃ；Ｍｏｉｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒａｎｋｏｖｉｃ，Ｚ．；Ｗｉｓｈａｒｔ，Ｇ．， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈＥＲＧ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｓ：Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｈａｎｇ−ｕｐｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１７），５０２９−５０４６；（ｂ）Ｐｒｉｃｅ，Ｄ．Ａ．；Ａｒｍｏｕｒ，Ｄ．；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，Ｍ．；Ｌｅｉｓｈｍａｎ，Ｄ．；Ｎａｐｉｅｒ，Ｃ；Ｐｅｒｒｏｓ，Ｍ．；Ｓｔａｍｍｅｎ，Ｂ．Ｌ；Ｗｏｏｄ，Ａ．， Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｈＥＲＧ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｍａｒａｖｉｒｏｃ； ａ ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ． Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｓｈａｒｊａｈ，Ｕｎｉｔｅｄ Ａｒａｂ Ｅｍｉｒａｔｅｓ）２００８，８（１３），１１４０−１１５１；（ｃ）Ｗａｒｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｃ， Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈＥＲＧ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７（６），１７５９−１７６４；（ｄ）Ｇｉｎｍａｎ，Ｔ．；Ｖｉｋｌｕｎｄ，Ｊ．；Ｍａｌｍｓｔｒｏｅｍ，Ｊ．；Ｂｌｉｄ，Ｊ．；Ｅｍｏｎｄ，Ｒ．；Ｆｏｒｓｂｌｏｍ，Ｒ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ａ．；Ｋｅｒｓ，Ａ．；Ｌａｋｅ，Ｆ．；Ｓｅｈｇｅｌｍｅｂｌｅ，Ｆ．；Ｓｔｅｒｋｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｂｅｒｇｈ，Ｍ．；Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ａ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｐ．；Ｊｅｐｐｓｓｏｎ，Ｆ．；Ｆａｅｌｔｉｎｇ，Ｊ．；Ｇｒａｖｅｎｆｏｒｓ，Ｙ．；Ｒａｈｍ，Ｆ．， Ｃｏｒｅ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｔｏｗａｒｄ Ｐｅｒｍｅａｂｌｅ β−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ（ＢＡＣＥ−１） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｌｏｗ ｈＥＲＧ Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（１１），４１８１−４２０５．
１３．Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ａ．Ｓ．， Ｓｈｏｕｌｄ ｔｈｅ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｅｒｔｓ ｂｅ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ？ Ａｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｔｒｅｎｄｓ ｗｉｔｈ Ａｎｉｌｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇｓ． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５，２２（４），４３８−６４．
１４．Ｋｕｔｃｈｉｎｓｋｙ，Ｊ．；Ｆｒｉｉｓ，Ｓ．；Ａｓｍｉｌｄ，Ｍ．；Ｔａｂｏｒｙｓｋｉ，Ｒ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｓ．；Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｒ．Ｋ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｋｒｚｙｗｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｒ．Ｌ；Ｌｊｕｎｇｓｔｒｏｍ，Ｔ．；Ｈｅｌｉｘ，Ｎ．；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｂ．；Ｂｅｃｈ，Ｍ．；Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ｎ．Ｊ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ＱＰａｔｃｈ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｐａｔｃｈ−Ｃｌａｍｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ． Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００３，１（５），６８５−６９３．

Claims (47)

  1. 式Ｉの化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、
    １〜３個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、
    １〜３個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜９シクロアルキル、および
    Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ３で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
    からなる群から選択され、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または２個のＲ２基が、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよく、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ３およびＲ２は、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよい］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  2. 式Ｉ
    ［式中、
    Ｒ１は、
    １〜３個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、
    １〜３個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、および
    Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ３で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール
    からなる群から選択され、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または２個のＲ２基が、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよく、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、またはＲ３およびＲ２は、一緒になって、Ｃ３〜５アルキレンであってもよい］である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ１が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ２で置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルは、Ｎ上でＲ３で置換されており、
    Ｒ２が、出現する毎に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
    Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  4. Ｒ１が、
    からなる群から選択され、
    Ｒ２が、出現する毎に、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメトキシメチルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  9. Ｒ１が、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  10. Ｒ１が、それぞれ炭素上で１から２個のＲ２で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルは、Ｎ上でＲ３で置換されており、
    Ｒ２が、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
    Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ１が、
    からなる群から選択され、
    Ｒ２が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、メトキシジフルオロエチル、ジフルオロプロポキシ、ブチニルオキシ、およびシクロプロピルからなる群から独立に選択され、Ｒ３が、メチルである、請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  12. Ｒ１が、
    である、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  13. Ｒ１が、
    である、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  14. Ｒ１が、１〜２個のＲ２で置換されていてもよいフェニル、または
    １〜２個のＲ２で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  15. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（フルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シクロプロピルピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シクロプロピルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−フルオロプロピル］オキシ｝ピラジン−２−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  16. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  17. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  18. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（２−メチルプロピル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−エチル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  19. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  20. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  21. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（シアノメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−（フルオロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（１，１−ジフルオロプロポキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−シアノシクロブタンカルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１−メチルシクロブタンカルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  22. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  23. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  24. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  25. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  26. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  27. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  28. 化合物Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  29. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；

    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物またはその互変異性体。
  30. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  31. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  32. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  33. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  34. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  35. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  36. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドまたはその互変異性体である、請求項２９に記載の化合物またはその互変異性体。
  37. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；

    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；および
    Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩。
  38. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  39. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の塩酸塩である、請求項３８に記載の薬学的に許容できる塩。
  40. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  41. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  42. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  43. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  44. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  45. Ｎ−｛２−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドもしくはその互変異性体の薬学的に許容できる塩である、請求項３７に記載の薬学的に許容できる塩。
  46. 治療有効量の請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
  47. アミロイド−βタンパク質の産生を阻害すること、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害すること、アルツハイマー病を治療すること、または２型糖尿病を治療することに用いるための、請求項４６に記載の医薬組成物。
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