ES2548774T3 - Derivado de aminodihidrotiazina condensado - Google Patents

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ES2548774T3 ES09701914.5T ES09701914T ES2548774T3 ES 2548774 T3 ES2548774 T3 ES 2548774T3 ES 09701914 T ES09701914 T ES 09701914T ES 2548774 T3 ES2548774 T3 ES 2548774T3
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Takafumi Motoki
Toshihiko Kaneko
Mamoru Takaishi
Tasuku Ishida
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Yoichi Kita
Noboru Yamamoto
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que El anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NReSO2- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), una fórmula -NRe- (en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α), un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, Y en un enlace sencillo, -NRY- (en el que RY es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) o un átomo de oxígeno, Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, y R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, [Grupo Sustituyente α: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C1-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-14-oxicarbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno a dos grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, Grupo Sustituyente α: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 y un grupo oxo].

Description


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DESCRIPCIÓN
Derivado de aminodihidrotiazina condensado
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado y a su uso farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de aminodihidrotiazina condensado que tiene un efecto inhibidor de la producción de la proteína amiloide- (en lo sucesivo denominada aquí A) o un efecto inhibidor de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide- de sitio beta (en lo sucesivo denominada aquí BACE1 o beta-secretasa), y es eficaz para tratar una enfermedad neurodegenerativa provocada por la proteína A, en particular demencia de tipo Alzheimer, síndrome de Down o similar, y a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el derivado de aminodihidrotiazina condensado.
Antecedentes de la técnica
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas así como por la formación de placas seniles y degeneración neurofibrilar. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático usando un agente que mejora los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.
Se supone que las proteínas A como metabolitos de proteínas precursoras de amiloide (en lo sucesivo denominadas aquí APP) están muy involucradas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia (véanse los documentos 3 y 4 no de patentes, por ejemplo). Las proteínas A tienen, como componentes principales, A40, que consiste en 40 aminoácidos, y A42, con dos aminoácidos añadidos al término
C. Se sabe que A40 y A42 tienen una elevada capacidad de agregación (véase documento 5 no de patente, por ejemplo), y son componentes principales de placas seniles (véanse los documentos 5, 6 y 7 no de patente, por ejemplo). Además, se sabe que la A40 y A42 están incrementadas por mutación de los genes de APP y presenilina, que se observa en enfermedad de Alzheimer familiar (véanse los documentos 8, 9 y 10 no de patente, por ejemplo). En consecuencia, se espera un compuesto que reduzca la producción de A40 y A42 como inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la demencia de tipo Alzheimer.
A se produce escindiendo APP por beta-secretasa (BACE1) y subsiguientemente por gamma-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de gamma-secretasa y beta-secretasa a fin de inhibir la producción de A. Los inhibidores de beta-secretasa ya conocidos se dan a conocer en los documentos 1 a 13 de patente y en los documentos 1 y 2 no de patente, mostrados más abajo, y similares. En particular, el documento 1 de patente describe un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1.
Documento 1 de patente: WO 2007/049532 Documento 2 de patente: US 3235551 Documento de patente 3: US 3227713 Documento de patente 4: JP-A-09-067355 Documento de patente 5: WO 01/187293 Documento de patente 6: WO 04/014843 Documento de patente 7: JP-A-2004-149429 Documento de patente 8: WO 02/96897 Documento de patente 9: WO 04/043916 Documento de patente 10: WO 2005/058311 Documento de patente 11: WO 2007/097767 Documento de patente 12: WO 2007/041404 Documento de patente 13: WO 2007/041405 Documento 1 no de patente: Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, p. 717-723 (1977) Documento 2 no de patente: Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132 (1968)
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Documento 3 no de patente: Klein WL, y otros siete, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of oligomeric A ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceedings of National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417-10422.
Documento 4 no de patente: Nitsch RM, y otros dieciséis, Antibodies against -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, 22 de mayo; 38, p. 547-554.
Documento 5 no de patente: Jarrett JT, y otros dos, The carboxy terminus of the  amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697.
Documento 6 no de patente: Glenner GG, y otro, Alzheimer’s disease: initial report of the purificación and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, 16 de mayo, 120 (3), p. 885-890.
Documento 7 no de patente: Masters CL, y otros cinco, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceedings of National Academy of Science USA, 1985, junio, 82 (12), p. 4245-4249.
Documento 8 no de patente: Gouras GK, y otros once, Intraneuronal A42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, enero, 156 (1), p. 15-20.
Documento 9 no de patente: Scheuner D, y otros veinte, Secreted amyloid -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, agosto, 2 (8), p. 864-870.
Documento 10 no de patente: Forman MS, y otros cuatro, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, 19 de diciembre, 272 (51), p. 32247-32253.
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de aminodihidrotiazina condensado que es un compuesto que difiere de un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1 descrito en el documento 1 de patente y que tiene un efecto inhibidor de la producción de A o un efecto inhibidor de BACE1 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por A y tipificada por demencia de tipo Alzheimer, y su uso farmacéutico.
La presente invención se refiere a:
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula 1] imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que
El anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), una fórmula -NReSO2-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), una fórmula -NRe-(en la que Re es un átomo de
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hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
Y en un enlace sencillo, -NRY-(en el que RY es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ) o un átomo de oxígeno,
Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , y
R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
[Grupo Sustituyente : un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C1-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-14-oxicarbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con uno a dos grupos alquilo de C1-6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
Grupo Sustituyente : un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 y un grupo oxo];
[2] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según [1] anterior, en el que Y es un enlace sencillo y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ;
[3] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según [1] anterior, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ;
[4] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según [1] anterior, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un enlace sencillo;
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[5] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según [1] anterior, en el que Y es -NRY-(en el que RY es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona, y Z es un enlace sencillo, un alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ;
[6] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según uno cualquiera de [1] a [5] anterior, en el que L es un enlace sencillo, una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ) o una fórmula -NReSO2-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente );
[7] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según uno cualquiera de [1] a [5] anterior, en el que L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ;
[8] El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según uno cualquiera de [1] a [5] anterior, en el que L es una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente );
[9] El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2carboxamida,
2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5cloropiridin-2-carboxamida,
3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridin-2carboxamida,
4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin2-carboxamida,
5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida,
6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin2-carboxamida,
9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipiridin-2-carboxamida,
10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida,
11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida,
13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
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14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida,
17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4H-ciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5cloropiridin-2-carboxamida,
21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina,
23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin2-ilamina,
24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,
29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxilpirazin-2-carboxamida,
30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida,
34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,
35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometilpirazin-2-carboxamida, y
36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometilpirazin-2-carboxamida;
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[10] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o solvato del mismo según uno cualquiera de [1] a [9] anterior, como ingrediente activo;
[11] Un compuesto según [1] a [9] anterior, para uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa;
[12] El compuesto para uso según [11], en el que la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.
Se explicará el significado de símbolos, términos y similares usados en la presente memoria descriptiva, y la presente invención se describirá con detalle.
En la presente memoria descriptiva, una fórmula estructural de un compuesto puede representar por conveniencia un cierto isómero. Sin embargo, la presente invención incluye todos los isómeros y mezclas de isómeros, tales como isómeros geométricos que se pueden generar a partir de la estructura de un compuesto, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros. La presente invención no está limitada a la descripción de una fórmula química por conveniencia, y puede incluir uno cualquiera de los isómeros o sus mezclas. En consecuencia, el compuesto de la presente invención puede tener un átomo de carbono asimétrico en la molécula y existir como compuesto ópticamente activo o racemato, y la presente invención incluye cada uno de los compuestos ópticamente activos y los racematos sin limitaciones. Aunque pueden estar presentes los polimorfos cristalinos del compuesto, de forma similar el compuesto no está limitado a ellos, y puede estar presente como una forma cristalina individual o como una mezcla de formas cristalinas individuales. El compuesto puede ser un anhídrido o un hidrato. Cualquiera de estas formas está incluida en las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva.
El “átomo de halógeno” aquí se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o similar, y es, preferiblemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El “grupo alquilo de C1-6” se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen grupos alquilo lineales o ramificados, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1etilpropilo, un grupo 1-metil-2-etilpropilo, un grupo 1-etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo. El grupo es más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo.
El “grupo alquenilo de C2-6” se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen grupos alquenilo lineales o ramificados, tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-buten-1-ilo, un grupo 1-buten-2-ilo, un grupo 1-buten-3-ilo, un grupo 2-buten-1-ilo y un grupo 2-buten-2-ilo.
El “grupo alquinilo de C2-6” se refiere a un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen grupos alquinilo lineales o ramificados, tales como un grupo etinilo, un grupo 1propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo y un grupo hexinilo.
El grupo “alcoxi de C1-6” se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tbutoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo sec-pentoxi, un grupo t-pentoxi, un grupo n-hexoxi, un grupo isohexoxi, un grupo 1,2-dimetilpropoxi, un grupo 2-etilpropoxi, un grupo 1-metil-2-etilpropoxi, un grupo 1-etil-2metilpropoxi, un grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 2etilbutoxi, un grupo 1,3-dimetilbutoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi y un grupo hexiloxi.
El “grupo alquil C1-6-tio” se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de azufre. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo t-butiltio, un grupo npentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo n-hexiltio y un grupo 1-metilpropiltio.
El “grupo alquil C1-6-sulfonilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo sulfonilo. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo t-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo neopentilsulfonilo, un grupo n-hexilsulfonilo y un grupo 1-metilpropilsulfonilo.
El “grupo alquil C1-6-carbonilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo carbonilo. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo butirilo.
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El “grupo arilo de C6-14” se refiere a un grupo anular hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antrilo. Particularmente preferible es un grupo fenilo.
El “grupo aralquilo de C7-12” se refiere a un grupo que tiene 7 a 12 átomos de carbono, en el que un anillo hidrocarbonado aromático tal como un grupo fenilo o un grupo naftilo está sustituido con un grupo alquilo de C1-6. Ejemplos del grupo incluyen un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo fenilpropilo y un grupo naftilmetilo. Es particularmente preferible un grupo bencilo.
El “grupo aril C6-14-oxicarbonilo” se refiere a un grupo en el que oxicarbonilo está enlazado a un anillo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo feniloxicarbonilo, un grupo naftiloxicarbonilo y un grupo antriloxicarbonilo. Es más preferible un grupo feniloxicarbonilo.
El “grupo aril C6-14-carbonilo” se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo está enlazado a un anillo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo benzoilo y un grupo naftoilo. Es más preferible un grupo benzoilo.
El “grupo aril C6-14-sulfonilo” se refiere a un grupo en el que un grupo sulfonilo está enlazado a un anillo hidrocarbonado aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo bencilsulfonilo y un grupo naftilsulfonilo. Es más preferible un grupo bencilsulfonilo.
El “grupo cicloalquilo de C3-8” se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
El “grupo cicloalquiloxi de C3-8” se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de oxígeno. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentoxi, un grupo ciclohexoxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi.
El “grupo cicloalquil C3-8-tio” se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de azufre. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclobutiltio, un grupo ciclopentiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo cicloheptiltio y un grupo ciclooctiltio.
El “grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros” se refiere a un grupo cíclico que contiene heteroátomos, que tiene 5 a 10 miembros en total. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo azepinilo, un grupo azocanilo, un grupo piperazinilo, un grupo 1,4-diazepanilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazolilo, un grupo triazinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzofurilo, un grupo benzopiranilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo cromanilo, un grupo isocromanilo, un grupo 1,3-dioxaindanilo y un grupo 1,4-dioxatetralinilo.
El “grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros” se refiere al “grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros” que es un grupo cíclico aromático que contiene heteroátomos, que tiene 5 a 6 miembros en total. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazolilo, un grupo triazinilo, un grupo tetrazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo furilo y un grupo tienilo.
El “grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros” se refiere al “grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros” que es un grupo cíclico que contiene heteroátomo, que tiene 9 a 10 miembros en total, condensado con un anillo bencénico. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo cromanilo, un grupo isocromanilo, un grupo 1,3-dioxaindanilo y un grupo 1,4-dioxatetralinilo.
El “grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros” se refiere a un grupo carbocíclico que tiene 3 a 10 miembros en total. Los ejemplos preferibles del grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo[3.4]octanilo, un grupo decanilo, un grupo indanilo, un grupo 1 acenaftenilo, un grupo ciclopentacilooctenilo, un grupo benzociclooctenilo, un grupo indenilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo y un grupo 1,4-dihidronaftalenilo.
El “grupo alquileno de C1-6” se refiere a un grupo divalente derivado excluyendo un átomo de hidrógeno cualquiera del “grupo alquilo de C1-6” como se define anteriormente. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo metileno, un grupo 1,2-etileno, un grupo 1,1-etileno, un grupo 1,3-propileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno y un grupo hexametileno.
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El “grupo alquenileno de C2-6” se refiere a un grupo divalente derivado excluyendo un átomo de hidrógeno cualquiera del “grupo alquenilo de C2-6” como se define anteriormente. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo 1,2-vinileno (grupo etenileno), un grupo propenileno, un grupo butenileno, un grupo pentenileno y un grupo hexenileno.
El “grupo alquinileno de C2-6” se refiere a un grupo divalente derivado excluyendo un átomo de hidrógeno cualquiera del “grupo alquinilo de C2-6” como se define anteriormente. Los ejemplos del grupo incluyen un grupo etinileno, un grupo propinileno, un grupo butinileno, un grupo pentinileno y un grupo hexinileno.
Los ejemplos del “grupo alquileno de C1-3” incluyen un grupo metileno, un grupo etileno y un grupo propileno.
Los ejemplos del “grupo alquenileno de C2-3” incluyen un grupo 1,2-vinileno (grupo etenileno) y un grupo propenileno.
Los ejemplos del “grupo alquinileno de C2-3” incluyen un grupo etinileno y un grupo propinileno.
Ejemplos del grupo sulfonilamino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6 en el “grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6)” incluyen un grupo metilsulfonilmetilamino, un grupo etilsulfonilmetilamino y un grupo etilsulfoniletilamino.
“Grupo Sustituyente ” se refiere a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C1-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-14-oxicarbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno
o dos grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
“Grupo Sustituyente ” se refiere a un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 y un grupo oxo.
El derivado de aminodihidrotiazina condensado de la fórmula (I) según la presente invención puede ser una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros), carboxilatos orgánicos (tales como acetatos, oxalatos, maleatos, tartratos, fumaratos y citratos), sulfonatos orgánicos (tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos y canfosulfonatos), sales de aminoácidos (tales como aspartatos y glutamatos), sales de aminas cuaternarias, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de potasio) y sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio).
El derivado de aminodihidrotiazina condensado de la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención puede ser un solvato del mismo. Los ejemplos del solvato incluyen un hidrato.
El compuesto (I) no está limitado a un isómero específico, e incluye todos los isómeros posibles (tales como un isómero ceto-enólico, un isómero de imina-enamina, un diastereoisómero, un isómero óptico y un rotámero) y racematos. Por ejemplo, el compuesto (I) en el que R1 es hidrógeno incluye los siguientes tautómeros.
[Fórmula 3] imagen2
El derivado de aminodihidrotiazina condensado de la fórmula (I) según la presente invención es preferiblemente un compuesto de la fórmula (I), en el que X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente . Es particularmente preferible un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un enlace sencillo y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; en la que
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Y es un átomo de oxígeno y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; o en la que Y es un átomo de oxígeno y Z es un enlace sencillo.
El derivado de aminodihidrotiazina condensado de la fórmula (I) segun la presente invención es preferiblemente un compuesto de fórmula (I), en la que L es un enlace sencillo, una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), o una fórmula -NReSO2-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ); o en la que L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente . Es particularmente preferible un compuesto en el que L es una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ).
Los compuestos preferibles en la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
1) (+)-N-(3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2carboxamida,
2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5cloropiridin-2-carboxamida,
3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridin-2carboxamida,
4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin2-carboxamida,
5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida,
6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin2-carboxamida,
9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipiridin-2-carboxamida,
10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin2-carboxamida,
11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida,
13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
15) N-[3-((4aS*,BaS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida,
17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
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19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4H-ciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5cloropiridin-2-carboxamida,
21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina,
23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin2-ilamina,
24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida,
25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
26) N-[3-((4aS*,BaS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometilpirazin-2-carboxamida,
29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-fluorometoxilpirazin-2-carboxamida,
30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-aza-naftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-aza-naftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-aza-naftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida,
34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida, y
36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida.
A continuación, se describirán métodos para preparar el compuesto de la fórmula (I) [en lo sucesivo denominado aquí como compuesto (I); un compuesto representado por otra fórmula se describe de forma similar] o su sal farmacéuticamente aceptable según la presente invención.
Un compuesto representado por la fórmula (I):
[Fórmula 4]
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(en la que el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, X, Y y Z son como se definen anteriormente) o el intermedio del mismo se sintetizan, por ejempo, mediante los Métodos de Preparación General 1 a 15 como se describen más abajo.
5 El “grupo saliente” en el compuesto de la materia prima usado en la preparación del compuesto (I) según la presente invención puede ser cualquier grupo saliente usado para una reacción de sustitución nucleófila. Los ejemplos preferibles del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquil C1-6-sulfoniloxi que puede estar sustituido con el Grupo Sustituyente  anterior, y un grupo arilsulfoniloxi que puede estar sustituido con el Grupo Sustituyente  anterior. Los ejemplos específicos del grupo saliente incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo,
10 un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi y un grupo p-toluenosulfoniloxi.
1. Método 1 de Preparación General:
[Fórmula 5] imagen4
En la fórmula, R7 representa un grupo alquilo de C1-6, tal como un grupo metilo o un grupo etilo, un grupo aralquilo
15 de C7-12, tal como un grupo bencilo, o similar, LV es un grupo saliente y representa un átomo de halógeno (tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), por ejemplo, o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi (representado por TfO en la fórmula), por ejemplo, y el Anillo A, R3, R4, R5, R6, Y y Z son como se definen anteriormente.
El Método 1 de Preparación General es un método para preparar un compuesto (1-7) que es un intermedio sintético 20 del compuesto (I) según la presente invención a partir de un compuesto (1-1) como materia prima a través de
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múltiples etapas de Etapa 1-1 a Etapa 1-6.
El compuesto (1-1) puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación, dentro de los Ejemplos.
Etapa 1-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (1-2) mediante trifluorometanosulfonilación del compuesto (11).
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en la reacción de trifluorometanosulfonilación de un compuesto carbonílico (tales como las condiciones descritas en J. Org. Chem., 57, 6972-6975 (1992), Tetrahedron Letters., 40, 8133-8136 (1999) y Tetrahedron., 61, 4128-4140 (2005)).
Específicamente, el compuesto (1-2) se puede obtener haciendo que una base actúe sobre el compuesto (1-1), y haciendo reaccionar después el compuesto con N-feniltrifluorometanosulfonimida o anhídrido trifluorometanosulfónico, por ejemplo. Esta reacción se puede llevar a cabo haciendo que uno o más equivalentes de una base actúen sobre el compuesto (1-1) en un disolvente orgánico tal como éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benceno o tolueno, por ejemplo. Los ejemplos de la base usada incluyen hidruro de sodio, LDA (diisopropilamiduro de litio), bis(trimetilsilil)amiduro de litio, diisopropiletilamina, piridina y 2,6-lutidina. El tiempo de reacción no está limitado particularmente, y es habitualmente 5 minutos a 24 horas, y preferiblemente 5 minutos hasta 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -100ºC hasta la temperatura ambiente, y más preferiblemente -78ºC hasta la temperatura ambiente.
Etapa 1-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (1-3) mediante reacción de acoplamiento del compuesto (1-2) usando un metal de transición.
Esta reacción se puede llevar a cabo en las condiciones usadas habitualmente en reacción de acoplamiento que usa un metal de transición (tal como la reacción de Suzuki-Miyaura o la reacción de Stille).
Los ejemplos de la reacción que usa un reactivo de organoboro como compuesto organometálico incluyen reacciones en documentos tales como Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 2, 528-539 y Org. Lett. 6 (2004) 2, 277
279. Los ejemplos de la reacción que usa un reactivo de organoestaño incluyen reacción en un documento tal como Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. Los ejemplos de la reacción que usa un reactivo de organocinc como compuesto organometálico incluyen reacción en un documento tal como Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. El catalizador organometálico usado en esta reacción no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del catalizador organometálico incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), bis(terc-butilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) y [1,3bis(difenilfosfino)propano]níquel (II). La cantidad del catalizador organometálico usado es alrededor de 0,001 a 0,01 equivalentes con respecto a la materia prima. El compuesto organometálico no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del compuesto organometálico incluyen reactivos de organoestaño tales como ariltri-nbutilestaño, y reactivos de organoboro tales como ácido arilborónico. La cantidad del compuesto organometálico usada es uno a cinco equivalentes con respecto a la materia prima. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen benceno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y propionitrilo. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es por ejemplo habitualmente la temperatura enfriada con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas.
Un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, se puede lograr llevando a cabo esta reacción en presencia de una base. Tal base no está particularmente limitada. Los ejemplos preferibles de la base incluyen bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, y sus disoluciones, y trietilamina.
Etapa 1-3:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto alcohólico (1-4) sometiendo el compuesto de éster (1-3) a reacción de reducción. El compuesto alcohólico (1-4) se puede obtener a partir del compuesto de éster (1-3) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica.
Los ejemplos del agente reductor usado en la reacción incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio e hidruro de diisobutilaluminio. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -78ºC
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hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -78ºC hasta la temperatura ambiente. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno y diclorometano.
Etapa 1-4:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (1-5) convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto (1-4) en un grupo saliente.
Los ejemplos del grupo saliente incluyen átomos de halógeno (tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo) y grupos sulfoniloxi tales como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi y un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en una reacción de convertir un grupo hidroxilo en tal grupo saliente. Cuando el grupo saliente es un átomo de halógeno, por ejemplo, el compuesto (1-5) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (1-4) con, por ejemplo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tribromuro de fósforo o tetrahalogenometano-trifenilfosfina. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen benceno, tolueno, xileno, diclorometano y cloroformo. La temperatura de reacción es habitualmente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente temperatura enfriada con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos hasta 48 horas, y preferiblemente 5 minutos hasta 12 horas.
Cuando el grupo saliente es un grupo sulfoniloxi, el compuesto (1-5) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (1-4) con, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico.
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen tetrahidrofurano, tolueno, xileno, diclorometano, cloroformo y N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción es habitualmente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -78ºC hasta la temperatura ambiente. Se puede lograr un resultado favorable, tal como un rendimiento mejorado, mediante adición de una base. La base usada no está particularmente limitada en tanto que no inhiba la reacción. Ejemplos preferibles de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, piridina y diisopropiletilamina.
Etapa 1-5:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (1-6) a partir del compuesto (1-5). El compuesto de tiourea (16) se puede obtener a partir del compuesto (1-5) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica.
Específicamente, el compuesto (1-6) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (1-5) con tiourea en un disolvente, por ejemplo. Esta reacción se puede llevar a cabo haciendo que uno o más equivalentes de tiourea actúen sobre el compuesto (1-5) en un disolvente orgánico tal como etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, por ejemplo. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos hasta 24 horas, y preferiblemente 5 minutos hasta 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente 0ºC hasta 150ºC, y más preferiblemente temperatura ambiente hasta 100ºC.
Etapa 1-6:
Esta etapa es un método para obtener un compuesto (1-7) ciclando un compuesto (1-6) con un ácido.
Esta reacción no está particularmente limitada, en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo haciendo que un equivalente a un gran exceso de un ácido apropiado actúe sobre el compuesto (1-6) en presencia o ausencia de un disolvente tal como benceno, tolueno o diclorometano. Adicionalmente, también se puede usar un ácido como disolvente. Los ejemplos del ácido usado incluyen ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y sus mezclas. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y habitualmente es 1 a 72 horas, y preferiblemente 1 a 48 horas. La temperatura de reacción habitualmente es temperatura enfriada con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El grupo amino en el compuesto (1-7) se puede convertir en el –NR1R2 correspondiente en la fórmula (I), en el que R1 y R2 están sustituidos, haciendo reaccionar el compuesto (1-7) con un compuesto de haluro correspondiente o similar, tal como un haluro de alquilo de C1-6, un haluro de alquil C1-6-carbonilo, un haluro de aril C6-14-carbonilo, un haluro de alquil C1-6-sulfonilo, un haluro de aril C6-14-sulfonilo, un haluro carbocíclico de 3 a 10 miembros o un haluro heterocíclico de 5 a 10 miembros.
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2. Método 2 de Preparación General:
Método 2A: [Fórmula 6]
El Método 2 de Preparación General consiste en el Método 2A anterior y el Método 2B descrito en último lugar. El Método 2A es un método para preparar un compuesto de la fórmula general (1-4) que es un intermedio sintético del compuesto (I) según la presente invención a partir de un compuesto (2-1) como materia prima a través de múltiples etapas de Etapa 2A-1 a Etapa 2A-3.
El compuesto (2-1) puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación, dentro de los Ejemplos.
Etapa 2A-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (2-2) a partir del compuesto (2-1).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en la reacción de síntesis de un compuesto (2-2) a partir de un compuesto carbonílico (tales como las condiciones descritas en J. Org. Chem., 47, 3597-3607 (1982)).
Etapa 2A-2:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (2-3) a partir del compuesto (2-2) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 1-2).
Etapa 2A-3:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto alcohólico (1-4) sometiendo el compuesto aldehídico (2-3) a reacción de reducción.
El compuesto alcohólico (1-4) se puede obtener a partir del compuesto aldehídico (2-3) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. Los ejemplos del agente reductor usado en la reacción incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta un cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter, tolueno y diclorometano.
Método 2B:
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En la fórmula, el Anillo A, R3, R4, R5, R6, R7, Y y Z son como se definen anteriormente.
Como se muestra en el método 2B anterior, el compuesto (1-4) también se puede preparar convirtiendo un compuesto (1-3) en un compuesto (2-4), y sometiendo el compuesto a reacción de reducción.
El compuesto (1-3) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 1 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación, dentro de los Ejemplos.
Etapa 2B-1:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (2-4) mediante hidrólisis alcalina del compuesto (1-3).
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones de reacción como las descritas en J. Med. Chem., 33 (9), 2621-2629 (1990), por ejemplo.
Específicamente, el compuesto (2-4) se puede obtener añadiendo una base tal como hidróxido de sodio a una disolución del compuesto (1-3), agitando la mezcla durante varias horas hasta un día, y tratando entonces la disolución con un ácido, tal como una disolución de ácido cítrico, por ejemplo.
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, 2propanol, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. La base usada no está particularmente limitada, y es preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, por ejemplo. La cantidad de la base usada es un equivalente a un gran exceso, y preferiblemente 1 a 20 equivalentes con respecto al compuesto (1-3). El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 1 a 24 horas, y preferiblemente 1 a 6 horas. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Etapa 2B-2:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (1-4) sometiendo el compuesto (2-4) a reacción de reducción.
El compuesto (1-4) se puede obtener convirtiendo el compuesto (2-4) en un anhídrido de ácido mixto, y haciendo reaccionar entonces el anhídrido de ácido mixto con borohidruro de sodio. El anhídrido de ácido mixto se puede sintetizar mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. La síntesis se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (2-4) con un cloroformiato, tal como cloroformiato de etilo, en presencia de una base tal como trietilamina, por ejemplo. Se usa uno a dos equivalentes del cloroformiato y de la base con respecto al compuesto (2-4). La temperatura de reacción es -30ºC hasta la temperatura ambiente, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
La etapa de la reacción del anhídrido de ácido mixto con un agente reductor tal como borohidruro de sodio se lleva a cabo mediante la reacción en un disolvente tal como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano o en una disolución mixta del disolvente y agua, por ejemplo. Se usa un equivalente a un gran exceso del agente reductor, tal como borohidruro de sodio, con respecto al anhídrido de ácido mixto.
El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 48 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen tetrahidrofurano y éter.
3. Método 3 de Preparación General:
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[Fórmula 8] imagen7
En la fórmula, el Anillo A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z y el anillo B son como se definen anteriormente.
El Método 3 de Preparación General es un método para preparar el compuesto de la fórmula general (I) según la 5 presente invención, en el que L es -NHCO-, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de un compuesto (3-1) como materia prima a través de múltiples etapas de Etapa 3-1 a Etapa 3-4.
El compuesto (3-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 1 de Preparación General anterior, o una combinación de los tres métodos de preparación, el Método 1 de Preparación General, el Método 2 de Preparación General y el Método 4 de Preparación General, y también se puede preparar
10 mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos. Los compuestos (3-4) y (3-5) pueden ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se pueden preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se pueden preparar además mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 3-1:
15 Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (3-2) t-butoxicarbonilando el grupo amino del compuesto (3-1) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno.
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en la tbutoxicarbonilación de un compuesto amino, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edición”, John Wiley & Sons (1991), p.
20 327-330. El compuesto (3-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (3-1) con dicarbonato de di-tercbutilo usando trietilamina como una base en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Etapa 3-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (3-3) a partir del compuesto (3-2).
El compuesto (3-3) se sintetiza reduciendo el nitrocompuesto (3-2) mediante un método de síntesis conocido por una
25 persona experta en la técnica. Los ejemplos del método incluyen reducción mediante hidrogenación catalítica usando un catalizador de metal noble tal como níquel Raney, paladio, rutenio, rodio o platino. En este caso, es preferible, por ejemplo, la reacción de reducción con hierro en condiciones neutras usando cloruro de amonio.
Etapa 3-3:
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Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (3-6) condensando el compuesto (3-3) con el compuesto (3-4) usando un agente de condensación. Como alternativa, esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (3-6) condensando el compuesto (3-3) con el compuesto (3-5) mediante reacción de acilación.
La reacción de condensación del compuesto (3-3) con el compuesto (3-4) usando un agente de condensación se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente y descritas en los siguientes documentos. Los ejemplos del método conocido incluyen aquellos en Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32 (10), 1968-1972 (1991), y Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G; Resnick, L.; Tarpley, W. G, Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37 (7), 998-1014 (1994).
El compuesto (3-3) puede ser una forma libre o una sal.
El disolvente en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de metilo, diclorometano, cloroformo, N,Ndimetilformamida, tolueno y xileno. Los ejemplos del agente de condensación incluyen CDI (N,N’-carbonildiimidazol), Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi(tri(dimetilamino))fosfonio), WSC (hidrocloruro de 1-metil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida), cianuro de dietilfosforilo, PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio) y EDC·HCl (hidrocloruro de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida). Se usa un equivalente a un gran exceso del compuesto (3-4) con respecto al compuesto (3-3). Cuando sea necesario, se puede añadir un equivalente a un gran exceso de una base orgánica tal como trietilamina.
El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas. La temperatura de reacción varía según la materia prima usada, el disolvente, y similar, y no está particularmente limitada. Es preferible la temperatura enfriada con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar además el compuesto (I-a) obtenido en el Método 3 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
Como alternativa, -NHCO-de L en el compuesto (I-a) de la presente invención se puede convertir en -NReCO-(en el que Re es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo sustituyente ) haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-a) obtenido en el Método 3 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
El compuesto de fórmula (I) según la presente invención, en la que L es -NReSO2-, se puede obtener usando un compuesto de haluro de sulfonilo correspondiente en lugar del compuesto (3-4) o (3-5) usado en el Método 3 de Preparación General.
En el Método 3 de Preparación General, el compuesto (3-6) también se puede preparar a partir del compuesto (3-3) y del compuesto (3-4) mediante un método descrito en el siguiente método alternativo (1) o (2).
Método alternativo (I):
El compuesto (3-6) se puede obtener convirtiendo el compuesto (3-4) en un anhídrido de ácido mixto y después haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con el compuesto (3-3). El anhídrido de ácido mixto se puede sintetizar por un medio conocido por una persona experta en la técnica. La síntesis se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (3-4) con un cloroformiato, tal como cloroformiato de etilo, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina. Se usan uno a dos equivalentes del cloroformiato y de la base con respecto al compuesto (3-4). La temperatura de reacción es -30ºC hasta la temperatura ambiente, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
La etapa de condensación del anhídrido de ácido mixto con el compuesto (3-3) se lleva a cabo haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto con el compuesto (3-3) en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. Se usa un equivalente a un gran exceso del compuesto (3-3) con respecto al anhídrido de ácido mixto.
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El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y habitualmente es 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 12 horas. La temperatura de reacción es -20ºC hasta 50ºC, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
Método alternativo (2):
El compuesto (3-6) se puede obtener convirtiendo el compuesto (3-4) en un éster activo, y haciendo reaccionar después el éster activo con el compuesto (3-3). La etapa para obtener el éster activo se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (3-4) con un reactivo de síntesis de éster activo en un disolvente tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente de condensación tal como, por ejemplo, DCC. Los ejemplos del reactivo de síntesis de éster activo incluyen N-hidroxisuccinimida. Se usa uno a 1,5 equivalentes del reactivo de síntesis de éster activo y del agente de condensación con respecto al compuesto (3-4). El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas.
La temperatura de reacción es -20ºC hasta 50ºC, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
La etapa de condensación del éster activo con el compuesto (3-3) se lleva a cabo haciendo reaccionar el éster activo con el compuesto (3-3) en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano o N,Ndimetilformamida. Se usa un equivalente a un gran exceso del compuesto (3-3) con respecto al éster activo. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas. La temperatura de reacción es -20ºC hasta 50ºC, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
En esta reacción de acilación, el compuesto (3-6) se puede obtener a partir de los compuestos (3-3) y (3-5) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica.
Los ejemplos de la base usada en la reacción incluyen trietilamina, piridina, carbonato de potasio y diisopropiletilamina. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -20ºC hasta la temperatura ambiente. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen tetrahidrofurano, éter, tolueno y diclorometano.
Etapa 3-4:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (I-a) mediante reacción de desprotección del grupo tbutoxicarbonilo del compuesto (3-6).
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en una reacción de desprotección de un grupo t-butoxicarbonilo, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edición”, John Wiley & Sons (1991), p. 327-330. El compuesto (I-a) se puede obtener haciendo reaccionar ácido trifluoroacético con el compuesto (3-6) en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano.
4. Método 4 de Preparación General:
[Fórmula 9]
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En la fórmula, el Anillo A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z son como se definen anteriormente.
El Método 4 de Preparación General es un método para preparar un compuesto de la fórmula general (3-1) que es 5 un intermedio sintético del compuesto según la presente invención y se usa en el Método 3 de Preparación General a partir de un compuesto (4-1) como materia prima a través de la Etapa 4-1.
El compuesto (4-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 1 de Preparación General, Método 5 de Preparación General, o una combinación de Método 1 de Preparación General y Método 2 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de
10 Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 4-1:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (3-1) mediante reacción de nitración del compuesto (4-1). En esta reacción de nitración, el compuesto (3-1) se puede obtener a partir del compuesto (4-1) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. Los ejemplos del agente nitrante usado en la reacción incluyen
15 nitrato potásico/ácido sulfúrico concentrado, y ácido nítrico fumante/anhídrido acético. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -20ºC hasta la temperatura ambiente.
5. Método 5 de Preparación General:
[Fórmula 10]
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En la fórmula, Prt representa un grupo protector tal como un grupo benzoilo, un grupo acetilo o un grupo 8fluorenmetiloxicarbonilo (grupo Fmoc), y el Anillo A, R3, R4, R5, R6, Y y Z son como se definen anteriormente.
El Método 5 de Preparación General es un método para preparar un compuesto (1-7) que es un intermedio sintético 5 del compuesto (I) según la presente invención a partir de un compuesto (5-1) como materia prima a través de múltiples etapas de Etapa 5-1 a Etapa 5-7.
El compuesto (5-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 6 o 7 de Preparación General descrito más tarde, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar además
10 mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 5-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (5-2) mediante oximación del compuesto (5-1).
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La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en reacción de oximación de un compuesto carbonílico, tales como las condiciones descritas en Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 y Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882.
Específicamente, el compuesto (5-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (5-1) con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina (tal como hidrocloruro de hidroxilamina o sulfato de hidroxilamina) en presencia de una base o en ausencia de una base, por ejemplo.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen disolventes orgánicos tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano y diclorometano, y mezclas de estos disolventes y agua. Los ejemplos de la base usada incluyen acetato sódico, piridina, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario y 2,6-lutidina. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos a 24 horas, y preferiblemente 5 minutos a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y más preferiblemente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Etapa 5-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (5-3) convirtiendo el compuesto (5-2) en un derivado de óxido de nitrilo y llevando a cabo una reacción de cicloadición dipolar 1,3 con el resto olefínico en la misma molécula.
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en una reacción de cicloadición dipolar 1,3, tales como las condiciones descritas en un documento tal como Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 y Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882. Los ejemplos del reactivo para convertir el compuesto oxímico en el óxido de nitrilo incluyen N-clorosuccinimida e hipoclorito sódico. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 48 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas.
Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción en presencia de una base. Tal base no está particularmente limitada. Los ejemplos de la base incluyen bases tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio y sus disoluciones, y trietilamina y piridina.
Etapa 5-3:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (5-4) mediante reacción de adición de un reactivo de aril-litio (incluyendo heterocíclico) o un reactivo de Grignard (incluyendo heterocíclico) con el compuesto (5-3).
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5376-5383, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993) y SYNLETT. 2004, nº 8, p. 1408-1413, por ejemplo.
El reactivo de aril-litio (incluyendo heterocíclico) o el reactivo de Grignard (incluyendo heterocíclico) se puede preparar mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. Específicamente, un reactivo de aril (incluyendo heterocíclico)-litio o un reactivo de aril (incluyendo heterocíclico)-magnesio correspondiente se puede preparar mediante intercambio de halógeno-metal entre un compuesto de haluro de arilo y un reactivo organometálico comercialmente disponible tal como un reactivo de alquil-litio, tal como n-, sec-o terc-butil-litio, o un reactivo de Grignard tal como bromuro de isopropilmagnesio, o magnesio metálico, por ejemplo.
El disolvente usado en esta etapa varía según el material de partida y el reactivo usado, y no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción, permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado, y siempre sea inerte durante la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen disolventes orgánicos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno y tolueno, y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,1 a 48 horas, y preferiblemente 0,1 a 12 horas. La temperatura de reacción varía según el material de partida, el reactivo usado y similar, y se mantiene preferiblemente para que sea baja, por ejemplo, a -78ºC para minimizar la formación de un subproducto.
Se pueden lograr resultados favorables, tal como un rendimiento mejorado y un tiempo de reacción reducido, mediante adición de TMEDA (tetrametiletilendiamina), HMPA (hexametilfosforamida) o un ácido de Lewis tal como un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (BF3·OEt2) como aditivo, por ejemplo.
Etapa 5-4:
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Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (5-5) sometiendo el compuesto (5-4) a una reacción de escisión reductora del enlace N-O.
La reacción de escisión reductora del enlace N-O se puede llevar a cabo en las condiciones usando cinc-ácido acético, un catalizador metálico tal como hidrógeno-óxido de platino, o hidruro de litio y aluminio, por ejemplo.
La reacción que usa cinc, tal como cinc-ácido acético, se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en J. Org. Chem. 2003, 68, 1207-1215 y Org. Lett. 7 (2005) 25, 5741-5742, por ejemplo. Los ejemplos del ácido usado incluyen ácido acético, ácido fórmico y ácido clorhídrico. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF y agua. El ácido anterior también puede usarse como un disolvente. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos a 48 horas, y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
La reacción que usa un catalizador metálico tal como hidrógeno-óxido de platino se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 y Tetrahedron, Vol. 53, nº 16, p. 5752-5746, 1997, por ejemplo. El compuesto (5-5) se puede obtener hidrogenando el compuesto (5-4) usando como catalizador óxido de platino en un disolvente tal como metanol, por ejemplo.
La reacción que usa hidruro de litio y aluminio se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993), por ejemplo. El compuesto (5-5) se puede obtener reduciendo el compuesto (5-4) usando hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como éter, por ejemplo.
Etapa 5-5:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (5-6) a partir del compuesto (5-5). El derivado de tiourea (5-6) se puede obtener a partir del compuesto (5-5) mediante un método conocido por una persona experta en la técnica.
Cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, el compuesto (5-6) se puede obtener en esta etapa haciendo reaccionar el compuesto (5-5) con isotiocianato de benzoilo en un disolvente tal como diclorometano o tolueno. Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en J. Org. Chem. 1994, 59, 1911-1917, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, tolueno, metanol, etanol, 1,4-dioxano y THF. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos a 48 horas, y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
Cuando el grupo protector es un grupo 8-fluorenmetiloxicarbonilo (grupo Fmoc), el compuesto (5-6) se puede obtener en esta etapa haciendo reaccionar el compuesto (5-5) con isotiocianato de fluorenmetiloxicarbonilo en un disolvente tal como diclorometano o tolueno. Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, tolueno, metanol, etanol, 1,4dioxano y THF. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos a 48 horas, y preferiblemente 5 minutos a 24 horas.
Etapa 5-6:
Esta etapa es un método para obtener un compuesto (5-7) ciclando el compuesto (5-6).
En esta reacción, el compuesto (5-6) se puede ciclar en diversas condiciones para obtener el compuesto (5-7) seleccionando un grupo protector del compuesto (5-6).
Cuando el grupo protector es un grupo Fmoc o un grupo benzoilo, por ejemplo, el compuesto (5-7) se puede obtener en esta reacción calentando el compuesto (5-6) en un disolvente tal como metanol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico concentrado, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes tales como metanol, etanol, 1-propanol y agua, disolventes mixtos de los mismos, y ácidos usados como un disolvente. La reacción se puede llevar a cabo haciendo que un equivalente a un gran exceso de un ácido apropiado actúe en presencia o ausencia de tal disolvente. Los ejemplos del ácido usado incluyen ácido clorhídrico concentrado, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y sus mezclas. El tiempo de reacción no está particularmente
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limitado, y es habitualmente 0,5 a 72 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando el grupo protector es un grupo Fmoc o un grupo benzoilo, el compuesto (5-7) se puede obtener mediante un método 1 alternativo haciendo reaccionar el compuesto (5-6) con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Chem Bio Chem. 2005, 6, 186-191, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes tales como diclorometano, 1,2dicloroetano, THF, 1,2-dimetoxietano y tolueno, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo usando 1 a 20 equivalentes de una base apropiada en tal disolvente. Los ejemplos de la base usada incluyen piridina, 2,6-lutidina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y sus mezclas. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -78ºC hasta la temperatura ambiente.
Cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, el compuesto (5-7) se puede obtener mediante un método 2 alternativo haciendo reaccionar el compuesto (5-6) con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono (o bromo) en un disolvente tal como diclorometano. Las condiciones de reacción son las mismas como las de la bromación de un alcohol primario, que son conocidas por una persona experta en la técnica.
Etapa 5-7:
Esta etapa es un método para obtener el compuesto (1-7) desprotegiendo el grupo protector del compuesto (5-7). El compuesto (1-7) se puede obtener en condiciones de desprotección conocidas por una persona experta en la técnica.
Cuando el grupo protector es un grupo Fmoc, por ejemplo, el compuesto (1-7) se puede obtener en las mismas condiciones que las usadas generalmente en la desprotección de un grupo protector de un compuesto amínico (tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, p. 506-507 y J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200). En esta reacción, el compuesto (1-7) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (5-7) con un exceso de una amina tal como pirrolidina en un disolvente tal como acetonitrilo, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, THF y acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo haciendo que un equivalente a un gran exceso de una base apropiada actúe en presencia de tal disolvente. Los ejemplos de la base usada incluyen piperidina, morfolina, pirrolidina, TBAF y DBU. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 72 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Se pueden lograr resultados favorables, tal como un rendimiento mejorado y un tiempo de reacción reducido, mediante adición de un compuesto tiólico tal como 1-octanotiol como aditivo, por ejemplo.
Cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, el compuesto (1-7) se puede obtener en esta reacción calentando el compuesto (5-7) en un disolvente tal como metanol en presencia de una base tal como DBU, por ejemplo. Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Synth. Commun. 32 (2), 265-272 (2002), por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes tales como metanol, etanol y 1-propanol. La reacción se puede llevar a cabo usando 1 a 20 equivalentes de una base apropiada en tal disolvente. Los ejemplos de la base usada incluyen DBU. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
6. Método 6 de Preparación General:
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En la fórmula, Prt2 representa un grupo protector de hidroxilo primario, R8 representa un grupo alquilo de C1-6, y Z, R3, R4, R5, R6, R7 y LV son como se definen anteriormente.
El Método 6 de Preparación General es un método para preparar un compuesto (6-4) que es un compuesto (5-1) 5 como un material de partida para el Método 5 de Preparación General, en el que Y es un átomo de oxígeno.
El compuestos (6-1), (6-2), (6-5), (6-7) y (6-9) pueden ser cada uno un producto comercialmente disponible usado como tal, también se pueden preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se pueden preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
10 Etapa 6-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (6-3) mediante reacción del compuesto (6-1) con el compuesto (6-2).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en la reacción de Oalquilación de un compuesto alcohólico (tales como las condiciones descritas en Tetrahedron Lett. 46 (2005) 45, 15 7751-7755). En esta reacción, el compuesto (6-3) se puede obtener añadiendo una base tal como hidruro de sodio a una disolución del compuesto (6-1) en THF para preparar un alcóxido, y haciendo reaccionar entonces el alcóxido con el compuesto (6-2), por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del
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disolvente incluyen disolventes tales como THF, DMF y dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo haciendo que 1 a 3 equivalentes de una base apropiada actúen en presencia de tal disolvente. Los ejemplos de la base usada incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio y t-butoxipotasio. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 72 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta 50ºC,
Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, añadiendo en esta reacción una sal tal como yoduro de tetrabutilamonio.
Etapa 6-2:
Esta etapa es una etapa para obtener compuesto aldehídico (6-4) sometiendo el compuesto alcohólico (6-3) a reacción de oxidación. El compuesto aldehídico se puede obtener a partir del compuesto alcohólico mediante un método conocido por una persona experta en la técnica.
Los ejemplos del método de oxidación conocido usado en la reacción incluyen oxidación de Swern, oxidación de Corey-Kim, oxidación de Moffatt, oxidación con PCC, oxidación con PDC, oxidación de Dess-Martin, oxidación con SO3-piridina y oxidación con TEMPO.
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y cloroformo.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente -78ºC hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 48 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas.
Etapa 6-3:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (6-6) a partir del compuesto (6-5) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 6-1).
Etapa 6-4:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (6-4) desprotegiendo el grupo acetal del compuesto (6-6).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en desprotección de un grupo aldehído, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 293-329.
Etapa 6-5:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (6-8) a partir del compuesto (6-7) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 6-1).
Etapa 6-6:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (6-3) desprotegiendo el grupo protector de hidroxilo del compuesto (6-8). El grupo protector de hidroxilo usado en esta etapa no está particularmente limitado.
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en desprotección de un grupo protector de alcohol, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G
M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P 17-245.
Etapa 6-7:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (6-3) a partir del compuesto (6-9) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior ((Etapa 1-3) o (Etapas 2B-1 y 2)).
7. Método 7 de Preparación General:
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En la fórmula, R9 representa un grupo alquilo de C1-6, o dos R9 juntos pueden formar un anillo, Prt3 representa un grupo protector tal como un grupo 2,4-dimetoxibencilo, y Z, R3, R4, R5, R6, Z y LV son como se definen anteriormente.
El Método 7 de Preparación General es un método para preparar un compuesto (7-5) que es un compuesto (5-1) como material de partida para el Método 5 de Preparación General, en el que Y es un átomo de nitrógeno.
Cada uno de los compuestos (7-1) y (7-3) puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación, dentro de los Ejemplos.
Etapa 7-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (7-2) protegiendo el grupo amino del compuesto (7-1).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en la protección de un grupo amino, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 494-572 y J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508.
Etapa 7-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (7-4) mediante reacción de N-alquilación del compuesto (7-2) con el compuesto (7-3).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en la reacción de Nalquilación de un compuesto (7-2) (tal como las condiciones descritas en J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508). En esta reacción, el compuesto (7-4) se puede obtener añadiendo una base tal como hidróxido de sodio pulverulento a una disolución del compuesto (7-2) en tolueno, y haciendo reaccionar entonces la mezcla con el compuesto (7-3), por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes tales como tolueno, THF, DMF y dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo haciendo que 1 a 5 equivalentes de una base apropiada actúen en presencia de tal disolvente. Los ejemplos de la base usada incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y t-butoxipotasio. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 72 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta 100ºC.
Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, añadiendo en esta reacción una sal tal como yoduro de tetrabutilamonio.
Etapa 7-3:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (7-5) desprotegiendo el grupo acetal del compuesto (7-4).
Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en desprotección de un grupo aldehído, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 293-329
8. Método 8 de Preparación General:
[Fórmula 13]
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En la fórmula, Prt representa un grupo protector tal como un grupo benzoílo, un grupo acetilo, o un grupo 8fluorenmetiloxicarbonilo (grupo Fmoc), Prt3 representa un grupo protector tal como un grupo 2,4-dimetoxibencilo, y el 5 Anillo A, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente.
El Método 8 de Preparación General son etapas del método para preparar compuestos de fórmulas generales (8-7) y (8-8) que son intermedios sintéticos del compuesto (I) según la presente invención en el Método 5 de Preparación general, en el que Y es un átomo de nitrógeno y Z es un enlace sencillo. Estos compuestos se pueden preparar a partir de un compuesto (8-1) como materia prima mediante las etapas mostradas anteriormente.
10 El compuesto (8-1) puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos. Un compuesto (8-2) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar además mediante un método descrito
15 en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 8-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (8-3) mediante reacción del compuesto (8-1) con el compuesto (8-2). Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en la reacción de N-alquilación de un compuesto amino (tal como las condiciones descritas en J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804 20 y J. Med. Chem. 2000, 43, 3808-3812). En esta reacción, el compuesto (8-3) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (8-1) con el compuesto (8-2) en un disolvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina, por ejemplo. El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado en
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tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, THF, acetonitrilo y DMF. La reacción se puede llevar a cabo haciendo que 1 a 10 equivalentes de una base apropiada actúe en tal disolvente. Ejemplos de la base usada incluyen N,Ndiisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio y carbonato de potasio. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 72 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente la temperatura enfriada con hielo hasta 50°C.
Etapa 8-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (8-4) mediante oximación del compuesto (8-3).
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en reacción de oximación de un compuesto carbonílico, tales como las condiciones descritas en J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804 y J. Med. Chem. 2000, 43, 3808-3812.
Específicamente, el compuesto (8-4) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (8-3) con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina (tal como hidrocloruro de hidroxilamina o sulfato de hidroxilamina) en presencia de una base o en ausencia de una base, por ejemplo. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen disolventes orgánicos tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y diclorometano, y mezclas de estos disolventes y agua. Ejemplos de la base usada incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, piridina, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, hidróxido de bario y 2,6-lutidina. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos hasta 24 horas, y preferiblemente 5 minutos hasta 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y más peferiblemente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Etapa 8-3:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (8-5) sometiendo el compuesto de oxima (8-4) a reacción de cicloadición 1,3-dipolar.
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en reacción de cicloadición 1,3-dipolar tal como las condiciones descritas en J. Org. Chem. 1993, 58, 4538-4546 y Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 41, p 5312-5316.
Esepcíficamente, el compuesto (8-5) se pueden obtener calentando el compuesto (8-4) a reflujo en un disolvente toluénico, por ejemplo. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen disolventes orgánicos tales como tolueno, xileno y clorobenceno. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos hasta 24 horas, y preferiblemente 5 minutos hasta 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y más peferiblemente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Se pueden lograr resultados favorables, tal como un rendimiento mejorado y un tiempo de reacción reducido, mediante adición de un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc como aditivo, por ejemplo.
Se pueden obtener resultados favorables, tal como un tiempo de reacción reducido y un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción usando un reactor de microondas.
Etapa 8-4:
El compuesto (8-6) se puede sintetizar a partir del compuesto (8-5) using una serie de métodos descritos en el método de preparación anterior ((Etapa 5-4) a (Etapa 5-6)).
Etapa 8-5:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (8-7) a partir del compuesto (8-6) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 5-7).
Etapa 8-6:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (8-8) desprotegiendo el grupo amino del compuesto (8-6). El grupo protector de amino usado en esta etapa no está particularmente limitado. Cuando Prt3 es un grupo 2,4dimetoxibencilo, por ejemplo, esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente (tales como las condiciones descritas en un documento tal como Tetrahedron Vol. 47, nº 26, p. 45914602, 1991). Cuando Prt3 es un grupo 2,4-dimetoxibencilo en esta etapa, el disolvente usado en esta etapa no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Por ejemplo, el disolvente de reacción de la primera etapa puede ser cloruro de metileno o cloroformo, y el disolvente de reacción de la segunda etapa puede ser metanol. La temperatura de reacción en esta
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etapa es habitualmente 0ºC hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción en esta etapa no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas.
9. Método 9 de Preparación General: [Fórmula 14] imagen13
En la fórmula, L1 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-6 en compuestos (9-3) y (9-4), y representa un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-4 en compuestos (9-5) y (9-6), L representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C1-6, un grupo alquenileno de C2-6 o un grupo alquinileno de C2-6, Alk representa un grupo alquilo de C1-6, y el Anillo A, el Anillo B, R3, R4, R5, R6, Y, Z y LV son como se definen
10 anteriormente.
El Método 9 de Preparación General es un método para preparar el compuesto (I-b) de la fórmula general (I) según la presente invención, en el que L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C1-6, un grupo alquenileno de C2-6 o un grupo alquinileno de C2-6, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de un compuesto (9-1) como materia prima mediante las etapas anteriores.
15 El compuesto (9-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 1 de Preparación General, Método 5 de Preparación General, o una combinación de Método 1 de Preparación General y Método 2B del Método 2 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos. Los compuestos (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) y (9-7) pueden ser cada uno un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto
20 comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar además por un método descrito en los Ejemplos de Preparación entre los Ejemplos.
Etapa 9-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (9-2) di-t-butoxicarbonilando el compuesto (9-1). Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en t-butoxicarbonilación de un 25 compuesto amídico tales como las condiciones descritas en T. W. Green y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 642-643 y J. Org. Chem. 2005, 70, 2445-2454. El
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compuesto (9-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (9-1) con dicarbonato de di-terc-butilo usando 4-dimetilaminopiridina como base en un disolvente tal como THF, por ejemplo.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen disolventes orgánicos tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, diclorometano, DMF y acetonitrilo, y disolventes mixtos de los mismos. Ejemplos de la base usada incluyen trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, DBU y sus mezclas. Se usa una cantidad catalítica hasta un exceso de, y más peferiblemente 0,1 a 5 equivalentes de la base con respecto al compuesto (9-1). Se usan dos equivalentes a un exceso de, y más preferiblemente 2 a 10 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo con respecto al compuesto (9-1). El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 5 minutos a 24 horas, y preferiblemente 5 minutos a 12 horas. La temperatura de reacción es habitualmente -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y más preferiblemente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Etapa 9-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (9-8) mediante reacción de acoplamiento del compuesto (9-2) con el compuesto (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) o (9-7) usando un metal de transición. Esta reacción se puede llevar a cabo en las condiciones usadas habitualmente en reacción de acoplamiento usando un metal de transición (tal como la reacción de Suzuki-Miyaura, reacción de Stille, reacción de Sonogashira, reacción de Heck o reacción de síntesis de aril éteres de Buckwald et al.).
Los ejemplos de la reacción de Suzuki-Miyaura incluyen reacciones en documentos tales como J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 y J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967. Los ejemplos de la reacción de acoplamiento de Stille incluyen la reacción en un documento tal como J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100. Los ejemplos de la reacción de Sonogashira incluyen reacciones en documentos tales como J. Org. Chem. 2007, 72, 8547-8550 y J. Org. Chem. 2008, 73, 234-240. Los ejemplos de la reacción de Heck incluyen la reacción en un documento tal como J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16900-16911. Los ejemplos de la reacción de la síntesis de aril éteres de Buckwald et al. incluyen la reacción en un documento tal como Buckwald, S. L. et al., J Am Chem Soc (1999) 121 (18), 4369-4378. El catalizador organometálico usado en esta reacción no está particularmente limitado. Ejemplos preferibles del catalizador organometálico incluyen catalizadores metálicos tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), bis(terc-butilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) y [1,3bis(difenilfosfino)propano]níquel (II), y mezclas de estos catalizadores metálicos. La cantidad del catalizador organometálico usado es alrededor de 0,001 a 0,5 equivalentes con respecto a la materia prima. La cantidad del compuesto (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) o (9-7) usada no está particularmente limitada, y es habitualmente 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (9-2). El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen benceno, tolueno, xileno, N,Ndimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y propionitrilo. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente, por ejemplo, temperatura enfriada con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 hasta 48 horas, y preferiblemente 0,5 hasta 24 horas.
Un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, se puede lograr llevando a cabo esta reacción en presencia de una base o una sal. Tal base o sal no está particularmente limitada. Los ejemplos preferibles de la base o sal incluyen bases o sales tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de bario, carbonato de cesio, fosfato de potasio, fluoruro de potasio y sus disoluciones, y trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, cloruro de litio y yoduro de cobre (I).
Etapa 9-3:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-b) a partir del compuesto (9-8) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4).
El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-b) obtenido en el Método 9 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
10. Método 10 de Preparación General:
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[Fórmula 15] imagen14
En la fórmula, el Anillo A, Anillo B, R3, R4, R5, R6, Z, Y, L1, L y LV son como se definen anteriormente.
El Método 10 de Preparación General es un método para preparar el compuesto (I-b) de la fórmula general (I) según 5 la presente invención, en el que L es un enlace sencillo y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de un compuesto (10-1).
El compuesto (10-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 1 de Preparación General, Método 5 de Preparación General, o una combinación del Método 1 de Preparación General y Método 2B del Método 2 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los
10 Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 10-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (10-2) mediante benciloxicarbonilación del compuesto (10-1).
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en la benciloxicarbonilación de un compuesto amínico, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. 15 W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 531
537. El compuesto (10-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (10-1) con cloroformiato de bencilo en un disolvente mixto de 1,4-dioxano y disolución saturada de bicarbonato de sodio, por ejemplo.
Etapa 10-2:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-b) a partir del compuesto (10-2) como materia prima usando 20 el mismo método como la reacción de Suzuki-Miyaura descrita en el método de preparación anterior (Etapa 9-2).
El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 25 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-b) obtenido en el Método 10 de Preparación General con un compuesto de haluro
30 correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
11. Método 11 de Preparación General:
[Fórmula 16]
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En la fórmula, el Anillo A, el anillo B, R3, R4, R5, R6, L1, L, LV, Alk y Prt3 son como se definen anteriormente.
El Método 11 de Preparación General muestra el Método 9 de Preparación General en el caso en el que Y es un átomo de nitrógeno y Z es un enlace sencillo en la fórmula general. El método es un método para preparar un 5 compuesto (11-4) que es un intermedio sintético del compuesto (I) según la presente invención a partir de un compuesto (11-1).
El compuesto (11-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 5 de Preparación General o el Método 8 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
10 Etapa 11-1:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (11-2) a partir del compuesto (11-1) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 9-1).
Etapa 11-2:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (11-3) a partir del compuesto (11-2) como materia prima 15 usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 9-2).
Etapa 11-3:
Esta etapa es una etapa para obtener el compuesto (11-4) desprotegiendo el grupo amino del compuesto (11-3). El grupo protector de amino usado en esta etapa no está particularmente limitado. Cuando Prt3 es un grupo 2,4dimetoxibencilo, por ejemplo, esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas 20 generalmente (tales como las condiciones descritas en un documento tal como Tetrahedron Vol. 47, nº 26, p. 45914602, 1991). Cuando Prt3 es un grupo 2,4-dimetoxibencilo en esta etapa, un grupo Boc se puede desproteger simultáneamente con desprotección del grupo 2,4-dimetoxibencilo. Cuando Prt3 es un grupo 2,4-dimetoxibencilo en esta etapa, el disolvente usado en esta etapa no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Por ejemplo, el disolvente de reacción de la 25 primera etapa puede ser cloruro de metileno o cloroformo, y el disolvente de reacción de la segunda etapa puede ser metanol. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente 0ºC hasta la temperatura ambiente. El tiempo
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de reacción en esta etapa no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas.
12. Método 12 de Preparación General: [Fórmula 17] imagen16
En la fórmula, el Anillo A, Anillo B, R3, R4, R5, R6, Y, Z, L y LV son como se definen anteriormente.
El Método 12 de Preparación General es un método para preparar el compuesto (I-b) de la fórmula general (I) según la presente invención, en el que L es un enlace sencillo y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de un compuesto (9-2).
10 El compuesto (9-2) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 9 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos. Un compuesto (12-2) puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar adicionalmente mediante un método descrito en los Ejemplos de
15 Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 12-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (12-1) mediante reacción de acoplamiento del compuesto (9-2) usando un metal de transición.
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en una
20 reacción de acoplamiento que usa un metal de transición, tales como las condiciones descritas en Org. Lett. 2007, Vol. 9, nº 4, 558-562 y Bioorg. Med. Chem, 14 (2006) 4944-4957. Específicamente, el compuesto (12-1) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (9-2) con bis(pinacolato)diborano en condiciones de calentamiento en un disolvente tal como DMF, en presencia de un catalizador tal como acetato de potasio o dicloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), por ejemplo.
25 El catalizador organometálico usado en esta reacción no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del catalizador organometálico incluyen catalizadores metálicos tales como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), bis(terc-butilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) y [1,3bis(difenilfosfino)propano]níquel (II). La cantidad del catalizador organometálico usada es alrededor de 0,001 a 0,5 equivalentes con respecto a la materia prima. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado
30 en tanto que no inhiba la reacción. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen benceno, tolueno, xileno, N,Ndimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo
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y propionitrilo. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 72 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas.
5 Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción en presencia de una base. Tal base no está particularmente limitada. Los ejemplos preferibles de la base incluyen bases tales como acetato de potasio, acetato sódico, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, fluoruro de potasio, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
Etapa 12-2:
10 Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (12-3) a partir del compuesto (12-1) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 9-2).
Etapa 12-3:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-b) a partir del compuesto (12-3) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4).
15 El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3
20 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carboxílico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-b) obtenido en el Método 12 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
25 13. Método 13 de Preparación General:
[Fórmula 18] imagen17
En la fórmula, el Anillo A, Anillo B, R3, R4, R5, R6, Y y Z son como se definen anteriormente. 5
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El Método 13 de Preparación General es un método para preparar el compuesto (I-a) de la fórmula general (I) según la presente invención, en el que L es -NHCO-, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de un compuesto (12-1).
El compuesto (12-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 12 de Preparación General, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 13-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (13-1) mediante reacción del compuesto (12-1) con azida sódica en presencia de un catalizador de cobre.
La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Org. Lett. 2007, Vol. 9, nº 5, 761-764 y Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3525-3529, por ejemplo. Específicamente, el compuesto (13-1) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (12-1) con azida sódica a la temperatura ambiente usando un disolvente tal como metanol en presencia de un catalizador tal como acetato de cobre (II), por ejemplo.
El catalizador usado en esta reacción no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del catalizador incluyen catalizadores metálicos tales como acetato de cobre (II), sulfato de cobre (II), yoduro de cobre (I) y cloruro de cobre (I). La cantidad del catalizador usada no está particularmente limitada, y es habitualmente alrededor de 0,1 a 0,5 equivalentes con respecto a la materia prima. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen metanol, N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, propionitrilo y diclorometano. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 100 horas, y preferiblemente 1 a 72 horas.
Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción en una atmósfera de oxígeno.
Etapa 13-2:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (13-2) mediante reacción de reducción de la azida del compuesto (13-1). La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en
J. Org. Chem. 2003, 68, 4693-4699, por ejemplo. Específicamente, el compuesto (13-2) se puede obtener disolviendo el compuesto (13-1) en un disolvente tal como metanol, y haciendo reaccionar la disolución con borohidruro de sodio, por ejemplo.
Etapa 13-3:
Esta etapa es una etapa para sintetizar un compuesto (13-3) a partir del compuesto (13-2) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-3).
Etapa 13-4:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-a) a partir del compuesto (13-3) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4).
El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-a) obtenido en el Método 13 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
Como alternativa, -NHCO-de L en el compuesto de la fórmula (I-a) de la presente invención se puede convertir en – NReCO-(en el que Re es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto (I-a) obtenido en el Método 13 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente tal como un haluro de alquilo de C1-6.
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El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que L es –NReSO2-, se puede obtener usando un compuesto de haluro de sulfonilo correspondiente en lugar del compuesto (3-4) o (3-5) usado en el Método 13 de Preparación General.
14. Método 14 de Preparación General:
[Fórmula 19-1] imagen18
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[Fórmula 19-2] imagen19
En la fórmula, el Anillo A, Anillo B, R3, R4, R5, R6, L, Z, Prt3 y LV son como se definen anteriormente; el Anillo D representa un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un 5 grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; R10 representa un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , 10 o un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; R11 y R12 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 15 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; o R11 y R12, juntos, pueden formar un anillo; R13 representa un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un
20 grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ; y R14 representa un grupo aralquilo de C7-12 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
El Método 14 de Preparación General es un método para preparar los compuestos (I-c) a (I-g) de la fórmula general
(I) según la presente invención, en el que Y es un átomo de nitrógeno y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, a partir de 25 un compuesto (14-1).
El compuesto (14-1) se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante el Método 5 de Preparación General, Método 8 de Preparación General, Método 9 de Preparación General, Método 10 de
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Preparación General, Método 11 de Preparación General, Método 12 de Preparación General, o una combinación de los mismos, y también se puede preparar mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Los compuestos (14-3), (14-4), (14-5), (14-6), (14-7), (14-8) y (14-9) pueden ser cada uno un producto comercialmente disponible como tal, también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica, y se puede preparar además mediante un método descrito en los Ejemplos de Preparación dentro de los Ejemplos.
Etapa 14-1:
Esta etapa es una etapa para obtener un compuesto (14-2) desprotegiendo el grupo amino del compuesto (14-1).
La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente en la desprotección de un grupo protector de un compuesto amínico, tales como las condiciones descritas en un documento tal como T. W. Green y P. G M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Tercera Edición”, John Wiley & Sons, P. 494-572.
El grupo protector de amino usado en esta etapa no está particularmente limitado. Cuando Prt3 es un grupo 2,4dimetoxibencilo, por ejemplo, esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente (tales como las condiciones descritas en un documento tal como Tetrahedron Vol. 47, nº 26, p. 45914602, 1991). Un grupo Boc se puede desproteger simultáneamente con desprotección del grupo 2,4-dimetoxibencilo. El disolvente usado en esta etapa no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Por ejemplo, el disolvente de reacción de la primera etapa puede ser cloruro de metileno o cloroformo, y el disolvente de reacción de la segunda etapa puede ser metanol. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente 0ºC hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción en esta etapa no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas.
Cuando Prt3 es un grupo benciloxicarbonilo, el compuesto (14-2) se puede obtener desprotegiendo el compuesto (14-1) mediante hidrogenación usando paladio-carbono como catalizador en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo.
Etapa 14-2:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-c) a partir del compuesto (14-2) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior ((Etapa 3-3) y (Etapa 3-4)).
Etapa 14-3:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-d) usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4) tras la reacción de aminación reductora del compuesto (14-2) con el compuesto (14-5).
La reacción de aminación reductora se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas habitualmente en reacción de aminación reductora de un compuesto carbonílico con un compuesto amínico. La reacción de reducción en esta etapa no está particularmente limitada. Los ejemplos de la reacción de reducción incluyen reacción de aminación reductora usando un agente reductor tal como borano o un compuesto de complejo de hidruro de boro. Los ejemplos de la reacción de aminación reductora que usan un compuesto de complejo de hidruro de boro incluyen un método descrito en un documento tal como J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. Los ejemplos del compuesto de complejo de hidruro de boro que se pueden usar incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Cuando el compuesto de complejo de hidruro de boro se usa como agente reductor, el disolvente no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos específicos del disolvente que se pueden usar incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano y 1,2-dicloroetano. Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción en presencia de un ácido. Tal ácido no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del ácido incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácidos orgánicos tales como ácido acético, y ácidos de Lewis tales como cloruro de cinc, un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, y tetraisopropóxido de titanio (IV).
Etapa 14-4:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-e) usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4) tras la sulfonilación del grupo amino del compuesto (14-2). Para la sulfonilación, la persona experta en la técnica conoce la reacción que usa un derivado de cloruro de sulfonilo.
Etapa 14-5:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-f) usando un método descrito en el método de preparación anterior (Etapa 3-4) tras la reacción de acoplamiento del compuesto (14-2) con el compuesto (14-7) o (14-8). En esta
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etapa se usa una reacción tal como acoplamiento usando un complejo de metal de transición o similar, o sustitución aromática nucleofílica (reacción SNAr).
La reacción de acoplamiento en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas en Org. Lett. 2007, Vol. 9, nº 5, 761-764 y Org. Lett. 2003, Vol., 5, nº 23, 4397-4400, por ejemplo. Específicamente, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo se puede hacer reaccionar el compuesto (14-2) con el compuesto (14-7) a temperatura ambiente hasta 50ºC usando un disolvente tal como diclorometano en presencia de un tamiz molecular 4A y un catalizador tal como acetato de cobre (II), por ejemplo.
El catalizador usado en esta reacción no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles del catalizador incluyen catalizadores metálicos tales como acetato de cobre (II), sulfato de cobre (II), yoduro de cobre (I), y cloruro de cobre (I). La cantidad del catalizador usada no está particularmente limitada, y es habitualmente alrededor de 0,1 a 0,5 equivalentes con respecto a la materia prima. El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,2dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, propionitrilo y diclorometano. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y es habitualmente la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 100 horas, y preferiblemente 1 a 72 horas.
Se puede lograr un resultado más preferible, tal como un rendimiento mejorado, llevando a cabo esta reacción en una atmósfera de oxígeno.
Cuando esta etapa es un acoplamiento usando como catalizador un complejo de metal de transición o similar, la reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (14-2) y el compuesto (14-8), que es un derivado de haluro de arilo, un derivado de haluro de heteroarilo, un derivado de ariloxitrifluorometanosulfonato o un derivado de heteroariloxitrifluorometanosulfonato, en las mismas condiciones que las usadas habitualmente (tales como las condiciones descritas en un documento tal como Org. Lett. 2002, Vol. 4, nº 4, 581). El derivado de haluro de arilo, el derivado de haluro de heteroarilo, el derivado de ariloxitrifluorometanosulfonato o el derivado de heteroariloxitrifluorometanosulfonato usado en esta etapa puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, y también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. Los ejemplos del complejo de metal de transición usado en esta etapa incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) y un complejo de cobre con ligando diólico. En esta reacción, se puede añadir adicionalmente un ligando de fósforo (tal como preferiblemente trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo o 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) a fin de obtener resultados favorables (tal como una temperatura de reacción reducida, un tiempo de reacción reducido y un rendimiento mejorado). Cuando el complejo de metal de transición usado es un complejo de paladio, la reacción en esta etapa se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno o de argón. El disolvente usado en esta etapa no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Por ejemplo, cuando el complejo de metal de transición usado es un complejo de paladio, se puede usar N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano, tolueno, xileno o similar. Cuando el complejo de metal de transición usado es un complejo de cobre con diol, se puede usar 2-propanol o similar. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción en esta etapa no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 72 horas, y preferiblemente 0,5 a 24 horas.
Cuando esta etapa es una sustitución aromática nucleofílica (reacción SNAr), la reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (14-2) y el compuesto (14-8), que es un derivado de haluro de arilo, un derivado de haluro de heteroarilo, un derivado de ariloxitrifluorometanosulfonato o un derivado de heteroariloxitrifluorometanosulfonato, en presencia de una base en las mismas condiciones que las usadas habitualmente. El derivado de haluro de arilo, el derivado de haluro de heteroarilo, el derivado de ariloxitrifluorometanosulfonato o el derivado de heteroariloxitrifluorometanosulfonato usado en esta etapa puede ser un producto comercialmente disponible usado como tal, y también se puede preparar a partir de un producto comercialmente disponible mediante un método conocido por una persona experta en la técnica. La sustitución aromática nucleofílica (reacción SNAr) usada en esta etapa se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las usadas generalmente (tales como las condiciones según los métodos descritos en documentos tales como Org. Prep. Proced. int. 39 (2007) 4, 399-402, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 9, 2409-2413 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 3, 719-723). El disolvente usado en esta etapa no está particularmente limitado en tanto que no inhiba la reacción y permita que el material de partida se disuelva en él hasta cierto grado. Los ejemplos del disolvente que se pueden usar incluyen N,N-dimetilformamida, Nmetil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido y acetonitrilo. La base usada en esta etapa no está particularmente limitada. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio y fluoruro de tetrabutilamonio. Se usan preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio y fluoruro de tetrabutilamonio. La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción en esta etapa no está particularmente limitado, y es habitualmente 0,5 a 24 horas, y preferiblemente 0,5 a 12 horas.
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Etapa 14-6:
Esta etapa es una etapa para sintetizar el compuesto (I-g) a partir del compuesto (14-2) como materia prima usando un método descrito en el método de preparación anterior ((Etapa 8-1) y (Etapa 3-4)).
El compuesto de la fórmula (I) según la presente invención, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , se puede obtener haciendo reaccionar adicionalmente cualquiera de los compuestos (I-c) a (I-g) obtenidos en el Método 14 de Preparación General con un compuesto de haluro correspondiente, tal como un haluro de alquilo de C1-6.
Cuando sea necesario, el compuesto de la fórmula (I) según la presente invención obtenido de esta manera se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable mediante un método convencional. La sal se puede preparar mediante un método en el que se combinan apropiadamente métodos usados típicamente en el campo de la química sintética orgánica, y similares. Los ejemplos específicos del método incluyen valoración por neutralización de una disolución libre del compuesto de la presente invención con una disolución ácida. Cuando sea necesario, el compuesto de la fórmula (I) según la presente invención se puede convertir en un solvato sometiendo el compuesto a una reacción de formación de solvato conocida per se.
El derivado de aminodihidrotiazina condensado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la presente invención tiene un efecto inhibidor de la producción de A o un efecto inhibidor de BACE1 extremadamente excelente, y es extremadamente útil como agente terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por A y tipificada por demencia de tipo Alzheimer.
El derivado de aminodihidrotiazina condensado sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la presente invención se puede formular mediante un método convencional. Los ejemplos preferibles de la forma de dosificación incluyen comprimidos, comprimidos revestidos tales como comprimidos de película y comprimidos revestidos con azúcar, gránulos finos, gránulos, polvos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, colirios, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas y lociones.
Estas preparaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, pueden contener generalmente como un ingrediente activo 0,01 a 100% en peso, y preferiblemente 0,1 a 100% en peso del derivado de aminodihidrotiazina condensado o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según la presente invención.
El ingrediente activo se formula mezclando ingredientes usados generalmente como materiales para una preparación farmacéutica y añadiendo un excipiente, un agente disgregante, un aglutinante, un lubricante, un colorante y un corrector usado típicamente, y añadiendo un estabilizante, un emulsionante, un absorbente, un tensioactivo, un ajustador del pH, un conservante y un antioxidante cuando sea necesario, por ejemplo, usando un método convencional. Los ejemplos de tales ingredientes incluyen aceites animales y vegetales tales como aceite de haba de soja, sebo de vacuno y glicérido sintético; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualano y parafina sólida; aceites de ésteres tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; una resina de silicona; aceite de silicona; tensioactivos tales como éster de ácido graso con polioxietileno, éster de ácido graso con sorbitán, éster de ácido graso con glicerol, éster de ácido graso con polioxietilensorbitán, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, y un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa, poliácido acrílico, un polímero carboxivinílico; polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihidroxilados tales como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de aluminio y magnesio, y silicato de aluminio; y agua pura. Los ejemplos del excipiente usado incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los ejemplos del aglutinante usado incluyen polialcohol vinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, un copolímero de bloques de polipropilenglicolpolioxietileno, y meglumina. Los ejemplos del agente disgregante usado incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa cálcica. Los ejemplos del lubricante usado incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, y aceite vegetal hidrogenado. Los ejemplos del colorante usado incluyen aquellos que se permiten añadir a sustancias farmacéuticas. Los ejemplos del corrector usado incluyen polvo de cacao, mentol, empasmo, aceite de menta, borneol y polvo de canela. Obviamente, los ingredientes no están limitados a los ingredientes aditivos anteriores.
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Por ejemplo, una preparación oral se prepara añadiendo como ingrediente activo el derivado de aminodihidrotiazina condensado o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según la presente invención, un excipiente y, cuando sea necesario, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un colorante, un corrector, y similar, y conformando entonces la mezcla en polvo, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, o similares, mediante un método convencional. Obviamente, cuando sea necesario, los comprimidos o gránulos se pueden revestir apropiadamente, por ejemplo se pueden revestir con azúcar.
Por ejemplo un jarabe o una preparación para inyección se prepara añadiendo un ajustador del pH, un solubilizante, un agente isotonizante, y similar, y, cuando sea necesario, un agente solubilizante, un estabilizante, y similar, mediante un método convencional. La inyección puede ser una disolución previamente preparada, o puede ser el propio polvo o un polvo que contiene un aditivo adecuado, que se disuelve antes del uso. La inyección puede contener habitualmente 0,01 a 100% en peso, y preferiblemente 0,1 a 100% en peso del ingrediente activo. Además, una preparación líquida para administración oral, tal como una suspensión o un jarabe, puede contener habitualmente 0,01 a 100% en peso, y preferiblemente 0,1 a 100% en peso del ingrediente activo.
Por ejemplo, una preparación externa se puede preparar mediante cualquier método convencional sin limitaciones específicas. Como material base, se puede usar cualquiera de diversos materiales usados habitualmente para una sustancia farmacéutica, un casi fármaco, un cosmético, o similar. Los ejemplos del material base incluyen materiales tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ésteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidroxilados, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla y agua pura. Cuando sea necesario, se puede añadir un ajustador del pH, un antioxidante, un quelante, un conservante y un fungicida, un colorante, un sabor, o similar. Además, cuando sea necesario, se pueden amasar ingredientes tales como un ingrediente que tiene un efecto inductor de la diferenciación, un potenciador del flujo sanguíneo, un bactericida, un antiflogístico, un activador celular, vitamina, aminoácido, un humectante y un agente queratolítico.
La dosis del derivado de aminodihidrotiazina condensado o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según la presente invención varía según el grado de síntomas, edad, sexo, peso corporal, modo de administración, tipo de sal y tipo específico de enfermedad, por ejemplo. Típicamente, el ingrediente activo se administra oralmente a un adulto a alrededor de 30 g a 10 g, preferiblemente 100 g a 5 g, y más preferiblemente 100 g a 1 g por día, o se administra a un adulto mediante inyección a alrededor de 30 g a 1 g, preferiblemente 100 g a 500 mg, y más preferiblemente 100 g a 300 mg por día, en una o varias dosis, respectivamente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describirá más específicamente a continuación con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Preparación, y Ejemplo de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no está limitada a ellos. Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son abreviaturas convencionales conocidas por una persona experta en la técnica. A continuación se muestran algunas abreviaturas.
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
TFA: Ácido trifluoroacético
EDC·HCl: Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
pTLC: Cromatografía de capa fina preparativa
LC-MS: Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
Pd2DBA3: Tris(dibencilidenacetona)paladio
Pd(t-Bu3P)2: Bis(tri-t-butilfosfnina)paladio
Los desplazamientos químicos en los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se registran en unidades  (ppm) con respecto a tetrametilsilano, y las constantes de acoplamiento se registran en Hercios (Hz). Los patrones se designan como s: singlete, d: doblete, t: triplete, br: ancho.
La “temperatura ambiente” en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Preparación se refiere típicamente a alrededor de 10ºC a alrededor de 35ºC. “%” indica % en peso excepto que se especifique de otro modo.
Ejemplo de Preparación 1
Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
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[Fórmula 20]
10 minutos, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (8,80 ml). La mezcla se agitó toda la noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, y se lavó dos veces adicionalmente con una disolución de ácido cítrico al 5% (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un producto bruto (15,5 g). El producto bruto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H).
(2) Síntesis de 2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-encarboxilato de etilo
Se añadió etanol (100 ml) a una disolución de 2-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(1) (17,0 g) en tolueno (200 ml). Se añadieron ácido 2-fluorofenilborónico (7,74 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,60 g). Se añadió una disolución 1 N de carbonato de sodio (55,3 ml), seguido de la sustitución de la atmósfera de la reacción con nitrógeno. La disolución de la reacción se calentó hasta 80ºC, y se agitó durante ocho horas. Tras devolver a la temperatura ambiente, el exceso de etanol se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (10,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,89 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,22 (m, 1H).
(3) Síntesis de [2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-enil]metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,90 g) a un matraz de recuperación, y se le añadió THF (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de 2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(2) (10,3 g) en THF (100 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadieron secuencialmente agua (1,90 ml), una disolución 5N de hidróxido de sodio (1,90 ml) y agua (5,70 ml) a la disolución de la reacción. Posteriormente se añadió sulfato de magnesio anhidro, seguido de extracción con acetato de etilo. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (8,88 g).
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1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,22 (dt, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 1,75 (a, 4H), 2,25 (a, 2H), 2,30 (a, 2H), 3,86 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,22 (m, 1H).
(4) Síntesis de 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-2-fluorobenceno
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (14,7 ml) a una disolución de [2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-enil]metanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(3) (8,88 g) en diclorometano (300 ml). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,00 ml) gota a gota a la disolución de la reacción en un baño de hielo. La disolución de la reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. Se añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,88 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,75 (s a, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,89 (s a, 2H), 7,03-7,29 (m, 4H).
(5) Síntesis de hidrocloruro de 2-[2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-enilmetil]isotiourea
Se añadió tiourea (2,09 g) a una disolución de 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-2-fluorobenceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(4) (5,88 g) en etanol (200 ml). La disolución de la reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 270 minutos. Se añadió tiourea (399 mg) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron éter dietílico y acetato de etilo al jarabe residual. Precipitó un sólido blanco mediante tratamiento ultrasónico. Tras reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el sobrenadante se eliminó. Posteriormente, el sólido se lavó con éter dietílico, y el sobrenadante se eliminó de nuevo. El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (6,38 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,69 (s, 4H), 2,20 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,17 (dt, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 9,04 (s a, 3H).
(6) Síntesis de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El hidrocloruro de 2-[2-(2-fluorofenil)ciclohex-1-enilmetil]isotiourea obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(5) (6,38 g) se disolvió en TFA (32,0 ml) con enfriamiento con hielo, y se añadió ácido trifluorometanosulfónico (6,40 ml) gota a gota a la misma temperatura. La disolución de la reacción se agitó toda la noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se vertió en hielo, se diluyó con éter dietílico y después se neutralizó con bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción generada se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,58 g).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47-1,83 (m, 7H), 2,26 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 4,0, 6,8, 12,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H).
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(6) (3,50 g) se añadió a ácido sulfúrico concentrado (25,0 ml) en un baño de hielo. Se añadió ácido nítrico fumante (gravedad específica: 1,53, 800 l) gota a gota a la disolución de la reacción, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. El sólido generado se recogió mediante filtración a través de un filtro de vidrio, y se lavó con agua. El sólido se disolvió en un disolvente mixto de THF y acetato de etilo, y la disolución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor, para obtener un producto bruto de una reacción intermedia. Se añadió trietilamina (9,20 ml) a una disolución del producto bruto en THF (100 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (8,64 g) a la disolución de la reacción, seguido de agitación durante dos días. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,70 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,65-1,88 (m, 7H), 2,23 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
(8) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
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Se añadió paladio al 10%-carbono (15,8 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(7) (58,0 mg) en metanol (14,5 ml). La atmósfera del sistema de reacción se sustituyó con hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante dos horas. La disolución de la reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del título (58,0 mg). El producto bruto resultante se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,64-1,87 (m 7H), 2,35 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,54 (m, 2H), 6,85 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 2
Síntesis de [(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo imagen21
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Síntesis de (+)-((4aR*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il)carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(7) (80,0 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 9,38 a 18,3 minutos se recogieron para obtener el compuesto del título. Se repitió la misma operación para obtener el compuesto del título (433 mg; >99% ee) a partir del racemato (1,00 g).
(2)
Síntesis de [(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo

Se añadió gota a gota una disolución de ditionito de sodio (923 mg) en agua (20,0 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 2-(1) (433 mg) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó durante 30 minutos, y después el etanol se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor. El residuo se neutralizó con una disolución de bicarbonato de sodio seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (111 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,57-2,05 (m, 7H), 2,36 (dt, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,85 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 3
Síntesis de (-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
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(1) Síntesis de 2-trifluorometanosulfoniloxiciclopent-1-encarboxilato de etilo
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (27,2 ml) a una disolución de 2-oxo-ciclopentanocarboxilato de etilo (5,00 g) en diclorometano (100 ml) a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (5,92 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La disolución de la reacción se agitó toda la noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de lavado con una disolución de ácido cítrico al 5% (150 ml) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y se añadió tolueno (200 ml) al filtrado. El diclorometano se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor, para obtener una disolución del compuesto del título en tolueno. El compuesto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 4,27 (c, J = 6,0 Hz, 2H).
(2) Síntesis de 2-(2-fluorofenil)ciclopent-l-encarboxilato de etilo
Se añadieron ácido 2-fluorobencenoborónico (4,48 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (740 mg) a una disolución de 2-trifluorometanosulfoniloxiciclopent-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(1) en tolueno. Después, se añadieron etanol (100 ml) y una disolución 1 N de carbonato de sodio (32 ml) a la disolución de la reacción, seguido de la sustitución de la atmósfera de la reacción con nitrógeno. La disolución de la reacción se calentó hasta 85ºC, y se agitó toda la noche. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (7,60 g).
ESI-MS; m/z 235 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 4,05 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H).
(3) Síntesis de [2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol
Se añadió gota a gota una disolución de 2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(2) (7,60 g) en THF (100 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,34 g) en THF (300 ml) en un baño de hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. Después, se añadieron secuencialmente gota a gota agua (1,35 ml), una disolución 5N de hidróxido de sodio (1,35 ml) y agua (4,05 ml) en un baño de hielo. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción generada, seguido de extracción con acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,50 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (dt, J = 1,6, 5,8 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,03-7,27 (m, 4H).
(4) Síntesis de 1-(2-clorometilciclopent-1-enil)-2-fluorobenceno
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (17,2 ml) a una disolución de [2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(3) (6,50 g) en diclorometano (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,88 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después, la disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de
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reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (7,23 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,02 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H).
(5) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
Se añadió tiourea (2,60 g) a una disolución de 1-(2-clorometilciclopent-1-enil)-2-fluorobenceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(4) (7,20 g) en etanol (100 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante cinco horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El jarabe residual se lavó con heptano, seguido de secado a presión reducida. Se añadieron ácido trifluoroacético (50,0 ml) y ácido trifluorometanosulfónico (10,0 ml) al residuo en un baño de hielo. Después, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cuatro días. La disolución de la reacción se vertió en hielo, se diluyó con éter, y después se neutralizó con bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,98 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69-1,95 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 1,6, 8,4, 12,8 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,0, 8,4, 8,8 Hz, 1H).
(6) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][[1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(5) (1,00 g) se disolvió en ácido sulfúrico (6,00 ml) en un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (215 l, gravedad específica: 1,53) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. El sólido generado se recogió mediante filtración a través de un filtro de vidrio, y después se disolvió en un disolvente mixto de THF y acetato de etilo. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener una reacción intermedia. Se añadieron trietilamina (2,77 ml) y dicarbonato de diterc-butilo (2,47 g) a una disolución del intermedio en THF (50 ml), seguido de agitación durante dos días. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,00 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,80-2,16 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,25 (m, 1H).
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron una disolución saturada de cloruro de amonio (2,10 ml) y hierro en polvo (905 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(6) (800 mg) en etanol (21,0 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (545 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,87-2,08 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 4,4, 14,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 3,4, 14,0 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 2,6, 7,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
(8) Síntesis de (-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(7) (50 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 9:1, caudal: 20 ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 17,1 a 22,8 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (200 mg; >99% ee) a partir de 500 mg del racemato.
Ejemplo de Preparación 4
Síntesis de [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de tercbutilo
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(1) Síntesis de 2-(3-nitrofenil)ciclohex-1-encarbaldehído
Se añadió etanol (11,1 ml) a una disolución de 2-bromociclohex-1-encarbaldehído (2,22 g) en tolueno (22,2 ml). Se añadieron ácido 3-nitrofenilborónico (2,34 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (270 mg) y una disolución 1 N de carbonato de sodio (14,0 ml) a la mezcla. La atmósfera del sistema de reacción se sustituyó con nitrógeno. Después, la disolución de la reacción se agitó con calentamiento a reflujo durante tres horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,00 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 9,46 (s, 1H).
(2) Síntesis de [2-(3-nitrofenil)ciclohex-1-enil]metanol
Se añadió cloruro de cerio heptahidratado (1,22 g) a una disolución mixta de 2-(3-nitrofenil)ciclohex-1encarbaldehído obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(1) (630 mg) en metanol (60,0 ml) y THF (20,0 ml) en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (130 mg) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto resultante se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (610 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 1,77 (m, 4H), 2,30 (s, 4H), 3,93 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,11 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H).
(3) Síntesis de 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-3-nitrobenceno
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,64 ml) a una disolución de [2-(3-nitrofenil)ciclohex-1-enil]metanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(2) (1,67 g) en diclorometano (109 ml) en un baño de hielo. Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (668 l) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,56 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,78 (m, 4H), 2,32 (s, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (m,1H).
(4) Síntesis de hidrocloruro de 2-[2-(3-nitrofenil)ciclohex-1-enilmetil]isotiourea
Se añadió tiourea (495 mg) a una disolución de 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-3-nitrobenceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(3) (1,56 g) en etanol (71,6 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante cuatro
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horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido residual se lavó con éter para obtener el compuesto del título (2,04 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,70 (s, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,30 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,65 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,6, 2,4, 8,4 Hz, 1H), 9,02 (s a, 3H).
(5) Síntesis de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,00 ml) a una disolución de hidrocloruro de 2-[2-(3-nitrofenil)ciclohex-1enilmetil]isotiourea obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(4) (2,04 g) en TFA (10,0 ml) en un baño de hielo. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, seguido de agitación toda la noche. Posteriormente se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,00 ml) a la disolución de la reacción, seguido de agitación durante dos días. Tras confirmar la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una disolución mixta de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y éter en un baño de hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto resultante se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,62 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47-1,86 (m, 8H), 2,23 (ddd, J = 4,0, 6,4, 11,6 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 1,2, 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(6) Síntesis de (±)[(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de tercbutilo
Se añadió trietilamina (3,08 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(5) (1,62 g) en THF (30,0 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,33 g) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante tres días. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,28 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46-1,95 (m, 8H), 1,54 (s, 9H), 2,46 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H).
(7)
Síntesis de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(6) (70,0 mg) se disolvió en etanol (1,2 ml), y se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 12,0 a 21,51 minutos, para obtener el isómero (-) del título. Esta operación se repitió para obtener el isómero (-) del título (144 mg) a partir de 290 mg del material bruto.
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Síntesis de [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de tercbutilo

Una disolución saturada de ditionito de sodio (879 mg) se añadió a una disolución de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (395 mg) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió más etanol (10 ml) a la disolución de la reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante cinco minutos, se añadió más agua (10 ml). La disolución de la reacción se calentó hasta 40ºC, y se agitó durante 30 minutos. Tras confirmar la terminación de la reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El exceso de etanol en la disolución de la reacción se evaporó a presión reducida, y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (110 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,61-1,99 (m, 8H), 2,38 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 5
Síntesis de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a-5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
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(1) Síntesis de 2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1-encarboxilato de etilo
El compuesto del título (675 mg) se obtuvo a partir del 2-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(1) (1,00 g) y ácido 2,3-difluorofenilborónico (627 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(2).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,92 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,02 (m, 2H).
(2) Síntesis de [2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1-enil]metanol
El compuesto del título (490 mg) se obtuvo a partir del 2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1-encarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(1) (675 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(3).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19 (dt, J = 1,6, 5,8 Hz, 1H), 1,75 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,04 (m, 2H).
(3)
Síntesis de 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-2,3-difluorobenceno
El compuesto del título (588 mg) se obtuvo a partir del [2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1-enil]metanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(2) (490 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(4). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,77 (s, 4H), 2,29 (brs, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,07 (m, 2H).
(4)
Síntesis de hidrocloruro de 2-[2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1-enilmetil]isotiourea

El compuesto del título (635 mg) se obtuvo a partir del 1-(2-clorometilciclohex-1-enil)-2,3-difluorobenceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(3) (588 mg) y tiourea (193 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(5).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,67 (s, 4H), 2,19 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,99 (s, 3H).
(5) Síntesis de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título (447 mg) se obtuvo a partir del hidrocloruro de 2-[2-(2,3-difluorofenil)ciclohex-1enilmetil]isotiourea obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(4) (635 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(6).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,48-1,81 (m, 7H), 2,22 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,03 (m, 3H).
(6) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (530 mg) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 5-(5) (420 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(7).
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1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,54-1,90 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 8,05 (m, 2H).
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (174 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(6) (530 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 3-(7).
ESI-MS; m/z 398 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,63-1,92 (m, 7H), 2,31 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,29 (m, 1H), 6,42 (ddd, J = 2,8, 6,0, 11,2 Hz, 1H).
(8) Síntesis de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(7) (150 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 9,13 a 12,4 minutos, para obtener el compuesto del título (42 mg).
Ejemplo de Preparación 6
Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-metoxifenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 25] imagen25
(1) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-metoxi-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Una disolución al 28% de metóxido de sodio en metanol (100 l) se añadió a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(6) (97 mg) en metanol (2,0 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se agitó a 45ºC durante cinco horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (75,8 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,75-2,36 (m, 6H), 2,82-2,91 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H).
(2) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-metoxifenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron hierro (83,1 mg) y una disolución saturada de cloruro de amonio (168 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 6-(1) (75,8 mg) en etanol (1,68 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo a una temperatura externa de 100ºC durante 20 minutos. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la disolución de la reacción. La materia insoluble se separó por filtración. Se añadió agua al filtrado, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (50 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,78-2,15 (m, 5H), 2,49-2,61 (m, 1H), 2,67-2,74 (dd, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,09-3,16 (dd, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,42-3,54 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,59-6,62 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 7
Síntesis de (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidro-ciclohepta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
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[Fórmula 26] imagen26
(1) Síntesis de 2-(2-fluorofenil)-ciclohept-1-encarboxilato de metilo
El compuesto del título (10,2 g) se obtuvo a partir del 2-trifluorometanosulfoniloxiciclohept-1-encarboxilato de metilo 5 preparado según el Ejemplo de Preparación 1-(1) (16,0 g) y ácido 2-fluorofenilborónico (4,50 g), según el método del Ejemplo de Preparación 1-(2).
ESI-MS; m/z 249 [M+H].
(2) Síntesis de [2-(2-fluorofenil)-ciclohept-1-enil]metanol
El compuesto del título (4,50 g) se obtuvo a partir del 2-(2-fluorofenil)-ciclohept-1-encarboxilato de metilo obtenido en 10 el Ejemplo de Preparación 7-(1) (10,2 g) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(3).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,21 (dt, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 1,56-1,67 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
(3) Síntesis de 1-clorometil-2-(2-fluorofenil)-ciclohepteno
El compuesto del título (1,56 g) se obtuvo a partir del [2-(2-fluorofenil)-ciclohept-1-enil]metanol obtenido en el 15 Ejemplo de Preparación 7-(2) (2,10 g) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(4).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55-1,68 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,92 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,05 (ddd, J = 1,6, 8,0, 9,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H).
(4) Síntesis de hidrocloruro de 2-[2-(2-fluorofenil)-ciclohept-1-enilmetil]isotiourea
El compuesto del título (2,01 g) se obtuvo a partir del 1-clorometil-2-(2-fluorofenil)-ciclohepteno obtenido en el 20 Ejemplo de Preparación 7-(3) (1,56 g) y tiourea (507 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(5).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,54 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,99 (s, 3H).
(5) Síntesis de (±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluorohenfenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidro-ciclohepta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título (1,35 g) se obtuvo a partir del hidrocloruro de 2-[2-(2-fluorofenil)-ciclohept-125 enilmetil]isotiourea obtenido en el Ejemplo de Preparación 7-(4) (2,00 g) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(6).
ESI-MS; m/z 279 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,48-1,89 (m, 9H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H).
30 (6) Síntesis de (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidro-ciclohepta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
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El compuesto del título (1,83 g) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidrociclohepta[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 7-(5) (1,35 g) según el método del Ejemplo de Preparación 1-(7).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,98 (m, 9H), 1,54 (s, 9H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 5 2,70 (3,2, 9,6 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 8,19 (m, 2H).
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,9aS*))-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidrociclohepta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (1,36 g) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9aoctahidro-ciclohepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 7-(6) (1,83 g)
10 según el método del Ejemplo de Preparación 3-(7).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,57-1,99 (m, 9H), 2,45 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,53 (m, 2H), 6,84 (m, 1H).
(8) Síntesis de (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidrociclohepta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
15 El (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octahidrociclohepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 7-(7) (140 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 14,3 a 17,9 minutos, para obtener el compuesto del título (60 mg).
20 Ejemplo de Preparación 8
Síntesis de (-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo imagen27
(1) Síntesis de oxima de 3-aliloxi-propionaldehído
25 Una disolución que contiene cloruro de oxalilo (5,45 ml) en diclorometano (130 ml) se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución que contiene dimetilsulfóxido (4,85 ml) en diclorometano (5 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma
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temperatura durante 10 minutos, se añadió gota a gota una disolución que contiene 3-aliloxi-propan-1-ol (4,99 g) en diclorometano (5 ml) a la disolución de la reacción. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió trietilamina (20,4 ml) a la disolución de la reacción. El baño de enfriamiento se eliminó. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (100 ml) y agua (10 ml). Se añadieron acetato de sodio (12 g) y sulfato de hidroxilamina (8,02 g) a la disolución de la reacción a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se añadieron una disolución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,47-2,52 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,98-4,01 (m, 2H), 5,17-5,22 (m, 1H), 5,24-5,31 (m, 1H), 5,85-5,96 (m, 1H), 6,86 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H), 7,50 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H).
(2) Síntesis de (±)-3a,4,6,7-tetrahidro-3H-pirano[4,3-c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio al 5%(63,2 ml) se añadió a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(1) (5,5 g) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadieron agua y bisulfito de sodio (10 g) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,33 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,47-2,56 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 3,23-3,47 (m, 3H), 3,73 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 6,8, 10,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,0, 10,8 Hz, 1H).
(3) Síntesis de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-hexahidro-pirano[4-3-c]isoxazol
Una disolución de n-butil-litio en hexano (2,77 M; 18,9 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (9,61 g) en tetrahidrofurano/tolueno (35 ml/115 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. Un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (6,6 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(2) (3,33 g) en tolueno (235 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. Una disolución de 2fluorofenil-litio preparado previamente se añadió gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, y la disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,1 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,90-1,95 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,67-3,87 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H).
(4) Síntesis de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-tetrahidropiran-3-il]metanol
Se añadió cinc en polvo (19,1 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(3) (5,1 g) en ácido acético (130 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas se extrajeron adicionalmente cuatro veces de la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,1 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,45 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,54 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89-3,96 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H).
(5) Síntesis de ({[(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-(hidrolcimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}carbonotioil)carbamato de (±)-9H-fluoren-9-ilmetilo
Se añadió isotiocianato de fluorenilmetiloxicarbonilo (7,02 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(4) (5,1 g) en diclorometano (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
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durante dos horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (10,03 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,64-1,66 (m a, 1H), 2,45-2,55 (m a, 1H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,49-3,52 (m a, 1H), 3,673,87 (m, 4H), 4,00-4,04 (m, 2H), 4,24-4,27 (m, 1H), 4,50-4,59 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,137,17 (m, 1H), 7,26-7,46 (m, 6H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (s a, 1H), 10,6 (s a, 1H).
(6) Síntesis de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-ilamina
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(5) (10 g) en metanol (200 ml), y la disolución de la reacción se calentó a reflujo durante dos horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 ml). Se añadió piperidina (20 ml) a la disolución, seguido de agitación a temperatura ambiente durante dos horas. La disolución de la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,17 g).
1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,87 (dd, J =4,4, 12,4 Hz, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 4,55 (s a, 2H), 7,04 (dd, J = 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H).
(7) Síntesis de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió ácido nítrico fumante (682 l) gota a gota a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(6) (2,08 g) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml), con enfriamiento con hielo. Después de agitar la disolución de la reacción a la misma temperatura durante 30 minutos, la disolución de la reacción se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se hizo alcalina con una disolución 5N de hidróxido de sodio. Se añadió cloroformo a la mezcla, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml). Se añadieron trietilamina (6,6 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (6,5 g) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron una disolución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,7 g).
ESI-MS; m/z 412 [M++H].
1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,64-1,70 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,053,15 (m a, 1H), 3, 60-3, 93 (m, 4H), 7,22-7,28 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H).
(8) Síntesis de (±)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron hierro en polvo (5,28 g) y cloruro de amonio acuoso saturado (18,6 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(7) (4,7 g) en etanol (150 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se añadió hierro en polvo (5,28 g). La disolución de la reacción se calentó posteriormente a reflujo durante 30 minutos, y después se añadió más hierro en polvo (5,28 g). La disolución de la reacción se calentó posteriormente a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,48 g).
ESI-MS; m/z 382 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55-1,66 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,71-3,94 (m, 4H), 6,53-6,59 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H).
(9) Síntesis de (-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(8) (75 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10
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ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 31,8 a 38,3 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (444 mg; >99% ee) a partir de 1 g del racemato.
ESI-MS; m/z 382 [M++H].
1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55-1,66 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,71-3,94 (m, 4H), 6,53-6,59 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 9
Síntesis de [(4aS*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo imagen28
(1) Síntesis de oxima de aliloxi-acetaldehído
Una disolución que contiene cloruro de oxalilo (27,3 ml) en diclorometano (600 ml) se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una disolución que contiene dimetilsulfóxido (24,3 ml) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, una disolución que contiene 2-aliloxietanol (25 g) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió trietilamina (102 ml) a la disolución de la reacción. El baño de enfriamiento se eliminó. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la disolución de la reacción. La capa orgánica se separó, y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (500 ml) y agua (50 ml). Se añadieron acetato de sodio (60,2 g) y sulfato de hidroxilamina (40,2 g) a la disolución de la reacción a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se añadieron agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (13,2 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,00-4,04 (m, 2H), 4,09-4,11 (m, 1H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,21-5,25 (m, 1H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,92 (t, J = 4,0 Hz, 0,5 H), 7,51 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H).
(2) Síntesis de (±)-3a,4-dihidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio al 5% (170 ml) se añadió a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(1) (13,2 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. Se añadieron agua y sodio bisulfito de (7,95 g) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,8 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,65 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17-4,29 (m, 2H), 4,40-4,49 (m, 2H), 4,59 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H).
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(3) Síntesis de (±)-(3aS*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)tetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol
Una disolución 2,77 M de n-butil-litio en hexano (30,7 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (15,6 g) en tetrahidrofurano/tolueno (50 ml/150 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. Un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (10,7 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(2) (4,8 g) en tolueno (350 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. Se añadió gota a gota 2fluorofenil-litio preparado previamente a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, y la disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,6 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,39-3,45 (m, 1H), 3,52-3,62 (m a, 1H), 3,84-3,92 (m a, 2H), 3,98 (d a, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 2,4, 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,50-4,58 (m a, 1H), 5,11 (s a, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,2, 8,4, 11,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1,2, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 1H).
(4)
Síntesis de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)tetrahidrofurano-3-il]metanol
Se añadió cinc (polvo: 21 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9
(3)
(5,6 g) en ácido acético (140 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas se extrajeron posteriormente tres veces de la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,46 g).
ESI-MS; m/z 212 [M++H]. 1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,81-2,88 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 3, 94-4,00 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 8,4, 9,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1,2, 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,53 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H).
(5)
Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(3S*,4R*)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-tetrahidrofurano-3-il]tiourea
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(4) (2,5 g) se añadió a una disolución de isotiocianato de benzoílo (2,13 g) en diclorometano (75 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La disolución de la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,19 g). ESI-MS; m/z 397 [M++Na]. 1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,83 (dd, J = 4,4, 6,8 Hz, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 4, 69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,2, 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 1H), 8,90 (s a, 1H), 11,8 (s a, 1H).
(6)
Síntesis de (±)-N-[(4aS*,7aS*-7a-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida

Se añadió trifenilfosfina (7,08 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(5) (3,89 g) y tetrabromuro de carbono (8,95 g) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se enfrió hasta 0ºC, se agitó durante 20 minutos, y después se calentó hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, se añadió agua a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,93 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,90 (dd, J = 4,8, 13,6 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 4,22-4,25 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 1,2, 8,4, 12,4 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 1,2, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,52 (m, 5H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
(7) Síntesis de (±)-(4aS*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(6) (2,08 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (1,6 ml) en metanol (20 ml) se calentó a reflujo durante cinco horas. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice. El producto bruto resultante se suspendió en éter dietílico. El sólido generado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,19 g).
ESI-MS; m/z 253 [M++H].
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1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,83 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,44 (brs, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 1,2, 7,2, 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,46 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H).
(8) Síntesis de (±)-[(4aS*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadió ácido nítrico fumante (293 l) gota a gota a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(7) (1,19 g) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. Se añadió cloroformo a la mezcla, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadieron trietilamina (2,62 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,58 g) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,68 g).
ESI-MS; m/z 398 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,74-2,99 (m a, 2H), 3,15-3,44 (m a, 1H), 3,72-3,85 (m a, 1H), 4,17-4,19 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H).
(9) Síntesis de (±)-[(4aS*,7aS*)-7a,-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron hierro en polvo (1,89 g) y cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(8) (1,68 g) en etanol (50 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,54 g).
ESI-MS; m/z 368 [M++H]. 1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,75 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,62 (s a, 2H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 6,55-6,59 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H).
(10) Síntesis de (-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(9) (50 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10 ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 23,1 a 26,3 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (220 mg; >99% ee) a partir de 600 mg del racemato.
ESI-MS; m/z 368 [M++H]. 1 H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,75 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,62 (s a, 2H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 6,55-6,59 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 10
Síntesis de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol y (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol imagen29
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(1) Síntesis de 3-metoxi-5-hexenal
Se añadió dimetilsulfóxido (0,612 ml) gota a gota a una disolución de cloruro de oxalilo (0,652 ml) en diclorometano (15 ml) a -55ºC, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 10 minutos. Una disolución de 3-metoxi-5-hexenol (Tetrahedron, 61, 3183-3194 (2005)) (660 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a la disolución a -60ºC, y la mezcla se agitó a -60ºC durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (4,95 ml) gota a gota a la disolución a -60ºC, y la disolución de la reacción se agitó a -60ºC hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en agua, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título que contiene diclorometano y trietilamina (3,0 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,24-2,70 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H), 5,00-5,40 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H), 9,80 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(2) Síntesis de oxima de 3-metoxi-5-hexenal
[0424] Una mezcla de 3-metoxi-5-hexenal (3,0 g, contaminado con diclorometano y trietilamina), sulfato de hidroxilamina (990 mg) y acetato de sodio (624 mg) en etanol (6,5 ml)-agua (0,65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se vertió en agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (500 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,22-2,48 (m, 3H), 2,52-2,68 (m, 1H), 3,37 y 3,38 (s, total 3H), 3,40-3,54 (m, 1H), 5,05-5,20 (m, 2H), 5,72-5,90 (m, 1H), 6,86 y 7,48 (t, J = 5,6 Hz, total 1H), 7,80 y 8,22 (s a, total 1H).
(3) Síntesis de 5-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio (5% de cloro disponible, 9,36 ml) se añadió gota a gota a una disolución de oxima de 3-metoxi-5-hexenal (450 mg) en diclorometano (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se vertió en agua con hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión normal. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título menos polar (230 mg) y el compuesto del título más polar (150 mg).
Compuesto del título menos polar
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,68 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 1H), 3,30-3,34 (m, 3H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,92-4,06 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4,54-4,61 (m, 1H).
Compuesto del título más polar
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,45-1,60 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 8,4, 18,0, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H).
(4) Síntesis de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol y (3aR*,5R*,6aS*)-6a-{2fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol
[Fórmula 30] imagen30
Se añadió n-butil-litio (2,77 M, 2,29 ml) gota a gota a una disolución de 2-bromofluorobenceno (1,22 g) en tolueno (20 ml)-tetrahidrofurano (6 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. Un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,797 ml) se añadió gota a gota a una disolución de 5-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro3H-ciclopenta[c]isoxazol (427 mg, mezcla de compuestos más polar y menos polar) en tolueno (30 ml) a -78ºC. Una disolución de 2-fluorofenil-litio preparado previamente se añadió gota a gota a la disolución a -78ºC hasta -60ºC. La disolución de la reacción se agitó a -78ºC durante una hora. Una disolución de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a -78ºC, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro
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de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título menos polar (5S, 247 mg) y el compuesto del título más polar (5R, 275 mg).
Compuesto del título menos polar (5S)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,17 (m, 2H), 2,17-2,32 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,90-7,32 (m, 3H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Compuesto del título más polar (5R)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,26 (m, 3H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,26-3,38 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,69 (s a, 1H), 4,08-4,22 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 1H), 7,58-7,72 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 11
Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen31
(1) Síntesis de [(1R*,2S*,4S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metoxiciclopentil]metanol
Se añadió cinc (533 mg) a una disolución de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metoxihexahidrociclopenta[c]isoxazol (247 mg) en ácido acético (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,2 horas. Se añadió cinc (500 mg) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante tres horas. El cinc se eliminó mediante filtración, y el filtrado se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (245 mg).
ESI-MS; m/z 240 [M++H].
(2) Síntesis de ({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Una disolución de [(1R*,2S*,4S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metoxiciclopentanil]metanol (225 mg) e isotiocianato de fluorenilmetiloxicarbonilo (316 mg) en diclorometano (18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La disolución de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (330 mg).
ESI-MS; m/z 543[M++Na].
(3) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
Una disolución de ({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (330 mg) en metanol (20 ml)-ácido clorhídrico concentrado (1 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetonitrilo (10 ml) y piperidina (1 ml) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (170 mg).
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1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,10 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 8,4, 14,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,10-4,22 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,35 (m, 2H).
(4) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió ácido nítrico fumante (0,02 ml) a una disolución de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (151 mg) en ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en una disolución 5N de hidróxido de sodio-agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron trietilamina (0,301 ml) y dicarbonato de di-tercbutilo (176 mg) a una disolución del producto bruto resultante en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (118 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,10-4,20 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 1H), 8,12-8,26 (m, 2H).
(5) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
Una disolución de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo (118 mg) y hierro (133 mg) en etanol (8 ml)-una disolución saturada de cloruro de amonio (0,303 ml) se agitó a 87ºC durante 30 minutos. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se vertió en agua-acetato de etilo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (83 mg).
ESI-MS; m/z 396 [M++H].
(6) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen32
El (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (83 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 14 a 17,5 minutos, para obtener el isómero (+) del título (44 mg; >99% ee). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 17,5 a 23 minutos, para obtener el isómero (-) del título (45 mg; 95% ee). Los valores de la propiedad del compuesto (-) son como se muestran más abajo rotación óptica (-)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,92-2,08 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 6,4, 6,4, 12,0 Hz, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 2,80-3,05 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,63 (s a, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,54 (ddd, J = 3,2, 3,6, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 12
Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen33
(1) Síntesis de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metoxiciclopentil]metanol
Se añadió cinc (533 mg) a una disolución de (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metoxihexahidrociclopenta[c]isoxazol (275 mg) en ácido acético (5,57 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió más cinc (500 mg) a la disolución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante tres horas. El cinc se eliminó mediante filtración, y el filtrado se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (270 mg).
ESI-MS; m/z 240 [M++H].
(2) Síntesis de ({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Una disolución de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metoxiciclopentil]metanol (250 mg) e isotiocianato de fluorenilmetiloxicarbonilo (351 mg) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La disolución de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (340 mg).
ESI-MS; m/z 543 [M++Na]
(3) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
Una disolución de ({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (340 mg) en metanol (20 ml)-ácido clorhídrico concentrado (1 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetonitrilo (10 ml) y piperidina (2 ml) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (130 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,87 (ddd, J = 3,6, 9,2, 13,2 Hz, 1H), 2,20-2,38 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,87-4,00 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 12,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,33 (m, 2H).
(4) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió ácido nítrico fumante (0,0193 ml) a una disolución de (4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (146 mg) en ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en una disolución 5N de hidróxido de sodio-agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron trietilamina (0,291 ml) y dicarbonato de di-tercbutilo (170 mg) a una disolución del producto bruto resultante en tetrahidrofurano (9,67 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (198 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 6,0, 12,8 Hz, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 1H), 3,18-3,36 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,90-4,10 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 1H), 8,05-8,30 (m, 2H).
(5) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen34
Una disolución de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo (198 mg) y hierro (223 mg) en etanol (13,4 ml)-una disolución saturada de cloruro de amonio (0,508 ml) se agitó a 87ºC durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en acetato de etilo-agua a temperatura ambiente, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada
15 de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener la mezcla (±)del título (118 mg).
Ésta se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 5:5, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de 20 retención de 8 a 11 minutos, para obtener el isómero (+) del título (52 mg; >95% ee). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 17,5 a 23 minutos para obtener el isómero (-) del título (52 mg; >95% ee). Los valores de la propiedad del isómero (-) del compuesto del título son como se muestran más abajo rotación óptica (-).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 9H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,26-2,44 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,20-3,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,62 (s a, 2H),
25 4,00-4,10 (m, 1H), 6,45-6,66 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 13
Síntesis de ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico
[Fórmula 35] imagen35
30 Síntesis de 5-cianopiridin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (2,8 g) y cianuro de cobre (3,6 g) en NMP (30 ml) se calentó con agitación a 170ºC durante 1,5 horas. Se añadió agua a la disolución de la reacción a temperatura ambiente, y la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado
35 se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (sistema de acetato de etilo-heptano) para obtener el compuesto del título (920 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,06 (s, 3H), 8,16 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
40 Síntesis de ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico Una disolución del compuesto del Ejemplo de Preparación 13-(1) (920 mg) y una disolución 5N de hidróxido de sodio (2,26 ml) en etanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 5 N (5,2 ml) a la disolución de la reacción a temperatura ambiente, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (800 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 9,12-9,18 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 14
Síntesis de ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico [Fórmula 36] imagen36
(1) Síntesis de 5-difluorometoxipirazin-2-carboxilato de metilo
[0465] se añadieron carbonato de potasio (8,82 g) y clorodifluoroacetato de sodio (6,53 g) a una disolución de un compuesto (CAS 13924-95-3) (3,3 g) en DMF (42,8 ml). La disolución de la reacción se agitó a 100ºC durante 30 minutos, y después se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo. La
15 capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (928 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,04 (s, 3H), 7,49 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 0,8 20 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico
Se añadieron agua (1,54 ml) y una disolución 5N de hidróxido de sodio (492 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(1) (250 mg) en THF (4,60 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos, y después se añadió una disolución 2 N de ácido clorhídrico, seguido
25 de extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secaron sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (200 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,51 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 15
30 Síntesis de ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico
[Fórmula 37] imagen37
(1) Síntesis de 5-fluorometoxipirazin-2-carboxilato de metilo
Se añadieron tolueno-4-sulfonato de fluorometilo (Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46 (6),
35 555-566; 2003) (344 mg) y carbonato de cesio (824 mg) a una disolución de 5-hidroxipirazin-2-carboxilato de metilo (130 mg) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml). La disolución de la reacción se agitó a 70ºC durante cinco horas y 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (18,0 mg).
40 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,03 (s, 3H), 6,14 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico Se añadió trimetilsilanolato de potasio (18,6 mg) a una disolución de 5-fluorometoxipirazin-2-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(1) (18,0 mg) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico 1 M, seguido de extracción con
5 acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del título (10,2 mg). El compuesto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,16 (d, J = 50,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 16
10 Síntesis de ácido 5-fluorometoxipiridin-2-carboxílico
[Fórmula 38] imagen38
(1) Síntesis de 5-fluorometoxipiridin-2-carboxilato de metilo
Una disolución que contiene tolueno-4-sulfonato de fluorometilo (233 mg) en DMF se añadió a una disolución que
15 contiene 5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (100 mg) y carbonato de cesio (532 mg) en DMF (5 ml). La disolución de la reacción se agitó a 70ºC durante tres horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
20 columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (51 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 4,00 (s, 3H), 5,80 (d, J = 45,1 Hz, 2H), 7,51 (ddd, J = 0,8, 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,4, 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-fluorometoxipiridin-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de sodio 5 N (81 l) a una disolución que contiene 5-fluorometoxipiridin-2-carboxilato de metilo
25 (50 mg) en tetrahidrofurano/agua (2 ml, 3/1), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua (1 ml) a la disolución de la reacción, seguido de agitación adicional durante 20 minutos. La disolución de la reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró para obtener el
30 compuesto del título (22,6 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 5,81 (d, J = 53,2 Hz, 2H), 7,61 (ddd, J = 0,8, 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 17
Síntesis de ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico
35 [Fórmula 39] imagen39
(1) Síntesis de 5-metilpirazin-2-carboxilato de t-butilo
Un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (91,7 l) se añadió gota a gota a una suspensión de ácido 2metilpirazin-5-carboxílico (1 g) y 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (4,75 g) en tetrahidrofurano (20 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, seguido de agitación durante dos horas. Una disolución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,4 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,65 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
(2) Síntesis de 5-((E)-2-dimetilamino-vinil)-pirazin-2-carboxilato de t-butilo
Una mezcla de 5-metilpirazin-2-carboxilato de t-butilo (1,35 g), N,N-dimetilformamida (25 ml) y dimetilacetal de N,Ndimetilformamida (25 ml) se agitó a 130ºC durante cinco horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó tres veces con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (648 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,63 (s, 9H), 3,00 (s, 6H), 5,16 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
(3) Síntesis de 5-formilpirazin-2-carboxilato de t-butilo
Se añadió peryodato de sodio (1,67 g) a una disolución de 5-((E)-2-dimetilamino-vinil)-pirazin-2-carboxilato de tbutilo (645 mg) en 50% de tetrahidrofurano-agua (26 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (249 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,68 (s, 9H), 9,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H).
(4) Síntesis de 5-difluorometilpirazin-2-carboxilato de t-butilo
Se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (662 l) gota a gota a una disolución de 5-formilpirazin-2carboxilato de t-butilo (249 mg) en diclorometano (12 ml) en una atmósfera de nitrógeno, con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó durante dos horas mientras se volvía gradualmente hasta la temperatura ambiente. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (175 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,67 (s, 9H), 6,75 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
(5) Síntesis de ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una disolución de 5-difluorometilpirazin-2-carboxilato de t-butilo (175 mg) en diclorometano (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Se añadieron éter e hidróxido de sodio 5 N a la disolución de la reacción. La capa acuosa se separó, y se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N. Se añadió acetato de etilo a la capa acuosa, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (100 mg).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación 18
Síntesis de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoroidin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1-3]tiazin-2il}carbamato de terc-butilo
[Fórmula 40] imagen40
(1) Síntesis de 2-[alil(2,4-dimetoxibencil)amino]-1-(3-bromofenil)etanona
Se disolvió bromuro de 3-bromofenacilo (20,9 g) en diclorometano (400 ml). Tras enfriar con hielo la disolución, N,Ndiisopropiletilamina (14,3 ml) y alil(2,4-dimetoxibencil)amina (18,7 g) se disolvieron en diclorometano (50 ml) y se añadieron gota a gota. La disolución de la reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente mientras se sumerge en un baño de agua con hielo, y se agitó durante alrededor de 20 horas. Se añadieron secuencialmente cloroformo, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (2 g). El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (29,88 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,22-3,27 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,122,28 (m, 2H), 5,87-6,00 (m, 1H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,4, 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,227,32 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H), 8,07 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(2) Síntesis de (3aS*,6aR*)-6a-(3-bromofenil)-5-(2,4-dimetoxibencil)-hexahidropirrolo[3,4-c]isoxazol
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(1) (29,8 g) se disolvió en etanol (475 ml). Se añadieron hidrocloruro de hidroxiamina (10,3 g) y acetato de sodio (12,1 g) a la disolución, y la mezcla se calentó con agitación a 90ºC. Después de cinco horas, la disolución de la reacción se enfrió y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y la mezcla se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (2 g). El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un compuesto de oxima (31,3 g). El compuesto de oxima (31,3 g) se disolvió en tolueno (600 ml). La disolución se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante ocho horas. La disolución de la reacción se hasta la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (19 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,44 (s a, 1H), 2,65 (s a, 1H), 2,91 (s a, 1H), 2,97-3,14 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (s a, 1H), 5,42 (s a, 1H), 6,44-6,50 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,337,40 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H).
(3) Síntesis de (±)-[(3S*,4R*)-4-amino-4-(3-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)pirrolidin-3-il]metanol
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(2) (19 g) se disolvió en ácido acético (230 ml). Se añadió cinc (30 g) a la disolución, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la disolución de la reacción se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. Una disolución 5N de hidróxido de sodio y cloroformo se añadieron al residuo, seguido de filtración a través de celita. El filtrado se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (19,1 g).
ESI-MS; m/z 421 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,44-2,53 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 3H), 2,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,62-3,82 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 6,44 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(4) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-3-(3-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-4-hidroxilmetilpirrolidin-3-il]tiourea
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(3) (2,29 g) se disolvió en diclorometano (50 ml). Se añadió isotiocianato de benzoílo (807 l) a la disolución, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 11 horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,96 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81-2,90 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,20 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,63-3,83 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87-3,99 (m, 2H), 6,44-6,52 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
(5) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibencil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(4) (1,43 g) y piridina (810 l) en diclorometano (55 ml) se enfrió hasta -50ºC. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,1 ml) a la disolución, y la mezcla se calentó gradualmente hasta 0ºC. Después de una hora y 30 minutos, la disolución de la reacción se enfrió hasta -20ºC, se diluyó con cloroformo y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,30 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,73 (dd, J = 4,4, 13,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,92-3,18 (m, 4H), 3,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,40-7,54 (m, 5H), 7,68-7,72 (m, 1H), 8,17-8,26 (m, 2H).
(6) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibencil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-ilamina
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (684 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(5) (1,3 g) en metanol (22 ml), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de cuatro horas y 30 minutos, la disolución de la reacción se dejó enfriar, y después se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se suspendió en t-butil metil éter y se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (837 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,52-2,68 (m, 3H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,48 (s a, 2H), 6,44-6,50 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H).
(7) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibencil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin2-il]imidodicarbonato de (±)-di-t-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(6) (1,14 g) se disolvió en THF (45 ml) y DMF (20 ml). Se añadieron secuencialmente dicarbonato de di-t-butilo (3,23 g) y 4-dimetilaminopiridina (2,11 g) a la disolución, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de alrededor de 17 horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,33 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,56 (s, 18H), 2,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,60-2,80 (m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,42-6,54 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(8) Síntesis de {(4aR*,7aS*)-6-(2,4-dimetoxibencil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il}imidodicarbonato de (±)-di-t-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(7) (1,33 g) se disolvió en THF (25 ml). Se añadieron ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (848 mg), fluoruro de potasio (495 mg), Pd2DBA3 (172 mg) y Pd(t-Bu3P)2 (195 mg) a la disolución, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 3,5 horas, la disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de gel de sílice NH (80 ml). Ésta se lavó adicionalmente con acetato de etilo:heptano = 1:1 (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,15 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 18H), 2,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,68-2,87 (m, 3H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,13-3,20 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,40-6,52 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H).
(9) Síntesis de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2il}carbamato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (387 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(8) (411,00 mg) en diclorometano (20,00 ml). La mezcla se enfrió suficientemente en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno, y después se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (344 l). Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante tres horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó de la mezcla a presión reducida, y después el residuo se disolvió en metanol (30 ml). Se le añadió disolución acuosa 5 N de hidróxido de potasio (1,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, y después se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (122 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,58 (s, 9H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 3H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 19
Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 41] imagen41
(1) Síntesis de (R)-1-benciloxi-3-[1,3]ditian-2-il-propan-2-ol
Una disolución que contiene 1,3-ditiano (11 g) en THF (190 ml) se enfrió hasta -70ºC. Se añadió n-butil-litio (disolución 2,64 M en hexano, 35 ml) a la disolución de la reacción, y después la mezcla se calentó hasta -30ºC, y se 5 agitó durante una hora. La disolución de la reacción se enfrió hasta -70ºC, y se añadió gota a gota una disolución que contiene bencil (R)-(-)-glicidil éter (16,5 g) en THF (18 ml). El baño de enfriamiento se eliminó, y la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, se añadieron una disolución saturada de cloruro de amonio, salmuera y t-butil metil éter a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado
10 se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (22,1 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,78-2,00 (m, 3H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,79-2,96 (m, 4H), 3,38 (dd, J = 6,8, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 3,4, 9,6 Hz, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,56 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,27-7,39 (m, 5H).
15 (2) Síntesis de 2-((R)-2-aliloxi-3-benciloxi-propil)-[1,3]ditiano
Una disolución de (R)-1-benciloxi-3-[1,3]ditian-2-il-propan-2-ol (22,1 g) en THF (300 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidruro de sodio al 60% (4,35 g), seguido de agitación. Después de 12 minutos, se añadió bromuro de alilo (10 ml) y después el baño de hielo se retiró. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, la disolución de la reacción se añadió a una mezcla de hielo y t-butil metil éter, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (24,7 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,80-2,16 (m, 4H), 2,76-2,92 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 2, 4,8 Hz, 2H), 3,78-3,88 (m, 1H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,12-5,19 (m, 1H), 5,23-5,32 (m, 1H), 5,88-6,00 (m, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H).
(3) Síntesis de oxima de (R)-3-aliloxi-4-benciloxi-butiraldehído
[0513] se añadieron carbonato de potasio (5,14 g) y yoduro de metilo (4,90 ml) a una disolución mixta de 2-((R)-2aliloxi-3-benciloxi-propil)-[1,3]ditiano (12 g) en acetonitrilo (27 ml) y agua (4,5 ml), y después la mezcla se agitó a 40ºC. Después de cuatro horas, se añadieron agua (3 ml) y yoduro de metilo (2 ml) a la disolución de la reacción. Después de otras tres horas, se añadió yoduro de metilo (1 ml) a la disolución de la reacción. Después de agitar durante ocho horas en total, se añadieron agua y t-butil metil éter a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (R)-3aliloxi-4-benciloxi-butiraldehído bruto (alrededor de 10 g). El producto bruto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional. Se añadieron secuencialmente hidrocloruro de hidroxilamina (4,29 g) y acetato de sodio (4,92 g) a una disolución de etanol (60 ml) y agua (15 ml). El aldehído anterior (10 g) se añadió a la mezcla, seguido de agitación durante 20 horas. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,74 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,41-2,55 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 1H), 4,02-4,19 (m, 2H), 4,52-4,58 (m, 2H), 5,14-5,20 (m, 1H), 5,23-5,32 (m, 1H), 5,84-5,98 (m, 1H), 6,87 (t, J = 5,4 Hz, 0,5H) 7,24-7,40 (m, 5H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 0,5H).
(4) Síntesis de (3aS,6R)-6-benciloximetil-3a,4,6,7-tetrahidro-3H-pirano[4,3-c]isoxazol
[0514] se añadió gota a gota hipoclorito de sodio (disolución acuosa al 5%, 42 ml) a una disolución que contiene la oxima sintetizada en la etapa anterior (5,74 g) en diclorometano (120 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora. Una disolución de tiosulfato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,49 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,27-2,39 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,30-3,52 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 8,4, 10,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,4, 10,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,27-7,39 (m, 5H).
(5) Síntesis de (3aS,6R,7aS)-6-benciloximetil-7a-(2-fluorofenil)-hexahidropirano[4,3-c]isoxazol
Se añadieron THF (10 ml) y tolueno (90 ml) a 2-bromofluorobenceno (4,14 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió hasta -78ºC. Se añadió lentamente n-butil-litio (disolución 2,64 M en hexano, 13,8 ml) a la disolución. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, se añadieron secuencialmente gota a gota un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (4,57 ml) y una disolución que contiene el isoxazol sintetizado en la etapa anterior (4,49 g) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante cuatro horas. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. Después, se añadieron acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,73 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,81 (dd, J = 3,2, 15,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12,4, 15,2 Hz, 1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,40-3,85 (m, 6H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,83-7,92 (m, 1H).
(6) Síntesis de [(3R,4S,6R)-4-amino-6-benciloximetil-4-(2-fluorofenil)-tetrahidropiran-3-il]metanol
El isoxazol sintetizado en la etapa anterior (5,73 g) se disolvió en ácido acético (70 ml). Se añadió cinc (11 g) a la disolución, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la disolución de la reacción se filtró a través de celita, y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron una disolución 2 N de hidróxido de sodio y cloroformo al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (6,08 g). El compuesto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
ESI-MS; m/z 346 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,44 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 11,6, 13,6 Hz, 1H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,41-3,59 (m, 4H), 3,99-4,16 (m, 3H), 4,59 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 6H), 7,57-7,63 (m, 1H).
(7) Síntesis de 1-benzoil-3-[(2R,4S,5R)-2-benciloximetil-4-(2-fluorofenil)-5-hidroximetil-tetrahidropiran-4-il]tiourea
La amina sintetizada en la etapa anterior (6,08 g) se disolvió en diclorometano (60 ml). Se añadió benzoílo isotiocianato de (2,58 ml) a la disolución, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (7,83 g).
ESI-MS; m/z 509 [M++H], 531 [M++Na].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,25-2,50 (m, 1H), 3,50-3,90 (m, 5H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,61 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,24-7,44 (m, 7H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
(8) Síntesis de N-[(4aS,7R,8aS)-7-benciloximetil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]benzamida
La tiourea sintetizada en la etapa anterior (7,83 g) se disolvió en metanol (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La disolución se calentó a reflujo a 95ºC. Después de cuatro horas, la disolución de la reacción se dejó enfriar, y después se concentró a presión reducida. Se añadieron cloroformo, una disolución 5N de hidróxido de sodio y salmuera al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (10 g). El compuesto se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
ESI-MS; m/z 491 [M++H].
(9) Síntesis de (4aS,7R,8aS)-7-benciloximetil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen2-ilamina
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(8) (10 g) se disolvió en metanol (60 ml). Se añadió DBU (5 ml) a la disolución, y la mezcla se calentó a reflujo a 95ºC. Después de cinco horas, la disolución de la reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,42 g).
ESI-MS; m/z 387 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,67 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,79-3,99 (m, 3H), 4,40-4,70 (m, 4H), 6,99-7,07 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,20-7,36 (m, 7H).
(10) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-2-amino-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-7il]metanol
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (35 ml) al compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(9) (6,42 g), y la mezcla se calentó a reflujo a 125ºC. Después de dos horas, la disolución de la reacción se dejó enfriar, se añadió t-butil metil éter, y la capa orgánica se separó. Se añadieron cloroformo y una disolución 5N de hidróxido de sodio a la capa acuosa, y la capa orgánica se separó. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,16 g).
ESI-MS; m/z 297 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 1H), 3,54-3,69 (m, 2H), 3,78-3,91 (m, 3H), 4,55 (s a, 2H), 6,99-7,07 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H).
(11) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidroximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron THF (100 ml), metanol (50 ml) y trietilamina (2,80 ml) al compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(10) (3,8 g). Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (3,7 g) a la mezcla de reacción, seguido de agitación. Después de agitar toda la noche, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna, y se precipitó usando éter para obtener el compuesto del título (5,35 g).
ESI-MS; m/z 397 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 1,53 (s, 9H), 1,63 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 1,98 (s a, 1H), 2,46-2,58 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,54-3,74 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 1H), 3,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 2H).
(12) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen2-il]carbamato de terc-butilo
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(11) (613 mg) en diclorometano (15 ml) se enfrió con hielo. Se añadieron trietilamina (432 l) y cloruro de metanosulfonilo (144 l) a la disolución. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. Después, se añadieron diclorometano y una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un compuesto de mesilo. El compuesto de mesilo se disolvió en metanol (10 ml), seguido de enfriamiento con hielo. Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol, 1,7 ml) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de una hora, la disolución de la reacción se calentó hasta 70ºC. Después de alrededor de tres horas, se añadió más metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol, 5 ml), y la mezcla se agitó adicionalmente durante cuatro horas. La disolución de la reacción se dejó enfriar. Después, se añadieron cloroformo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (262 mg).
ESI-MS; m/z 411 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,67 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 1,98 (s a, 1H), 2,46-2,56 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,86-4,01 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H).
(13) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(12) (262 mg) se disolvió en diclorometano (3 ml), seguido de enfriamiento con hielo. Se le añadió TFA (1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo. Se añadió TFA (1 ml) al residuo, seguido de enfriamiento con hielo. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a la disolución. Después, se añadió ácido nítrico fumante (37 l), y la mezcla se agitó durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en agua. Se añadieron cuidadosamente cloroformo y una disolución 5N de hidróxido de sodio, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo (239 mg) se disolvió en THF (3 ml) y metanol (1 ml), y después se añadió trietilamina (200 l). Se disolvió dicarbonato de di-t-butilo (215 mg) en THF (2 ml), y la disolución se añadió a la disolución anterior. Después de 18 horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (256 mg).
ESI-MS; m/z 456 [M++H].
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,66-1,73 (m, 1H), 2,26-2,42 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,72-4,02 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 1H), 8,12-8,24 (m, 2H).
(14) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-lazanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(13) (255 mg) se disolvió en etanol (9 ml). Se le añadieron una disolución saturada de cloruro de amonio (0,9 ml) y hierro en polvo (440 mg), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 40 minutos. La disolución de la reacción se dejó enfriar, y se filtró a través de celita. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice, y se precipitó posteriormente usando t-butil metil éter y hexano para obtener el compuesto del título (151 mg).
5 ESI-MS; m/z 426 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,63 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,44-2,55 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,64 (s a, 2H), 3,86-4,00 (m, 3H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 20
10 Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-fluorometil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 42] imagen42
(1) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-7-fluorometil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-215 il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron secuencialmente fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (990 l), trihidrofluoruro de trietilamina (842 l) y trietilamina (2,2 ml) a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(11) (1 g) en acetonitrilo (15 ml) y THF (4 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de alrededor de 22 horas, una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción. La capa orgánica se extrajo del
20 cloroformo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (307 mg).
ESI-MS; m/z 399 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,69 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 4,4,
25 13,2 Hz, 1H), 3,04-3,18 (m, 1H), 3,85-4,08 (m, 3H), 4,32-4,44 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 1H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,147,21 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 2H).
(2) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-7-fluorometil-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 20-(1) (307 mg) se disolvió en diclorometano (3 ml), seguido
30 de enfriamiento con hielo. Se le añadió TFA (1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo. Se añadió TFA (1 ml) al residuo resultante, seguido de enfriamiento con hielo. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a la disolución. Después se añadió ácido nítrico fumante (42 l), y la mezcla se agitó durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en agua. Se añadieron cuidadosamente cloroformo y una disolución 5N de hidróxido de sodio, y la capa
35 orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo (260 mg). El residuo (260 mg) se disolvió en THF (3 ml) y metanol (1 ml), y después se añadió trietilamina (200 l). Se disolvió dicarbonato de di-t-butilo (285 mg) en THF (2 ml), y la disolución se añadió a la disolución anterior. Después de 18 horas, se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de la reacción, y la capa
40 orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (292 mg).
ESI-MS; m/z 444 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,66-1,74 (m, 1H), 2,27-2,48 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 2,8, 13,6 Hz, 1H), 2,72-2,88 (m, 1H), 2,98-3,16 (m, 1H), 3,76-4,04 (m, 3H), 4,30-4,56 (m, 2H), 4,45-4,56 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 1H), 8,12-8,25 (m, 2H).
5 (3) Síntesis de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-fluorometil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 20-(2) (290 mg) se disolvió en etanol (10 ml). Se le añadieron una disolución saturada de cloruro de amonio (1 ml) y hierro en polvo (490 mg), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 40 minutos. La disolución de la reacción se dejó enfriar y se filtró a través de celita. Se añadieron acetato de
10 etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (186 mg).
ESI-MS; m/z 414 [M++H].
15 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,58-1,72 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,65 (s a, 2H), 3,87-4,03 (m, 3H), 4,33-4,43 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 6,48-6,60 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 21
Síntesis de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-220 il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 43] imagen43
(1) Síntesis de oxima de (1-etilaliloxi)acetaldehído
Una disolución de 1-penten-3-ol (15,0 ml) en N-metil-2-pirrolidona (292 ml) se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de
25 nitrógeno. Se añadieron hidruro de sodio (60%, 6,42 g) y acetal dietílico de bromoacetaldehído (31,6 g) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a 0ºC, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano. La disolución se filtró a través de gel de sílice usando 30% de acetato de etilo/heptano, y se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido fórmico (100 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (15,2 g) y acetato de sodio (24,0 g) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,30 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,88-0,92 (m, 3H), 1,55-1,63 (m, 2H) 3,59-4,36 (m, 3H), 5,19-5,24 (m, 2H), 5,615,68 (m, 1H), 6,90-6,92 (m, 0,5H), 7,48-7,50 (m, 0,5H).
(2) Síntesis de (3aR*,4R*)-4-etil-3a,4-dihidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio al 5% (53,6 g) se añadió a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(1) (4,30 g) en diclorometano (95,7 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de bisulfito de sodio a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,02 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56-1,83 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,97-4,02 (m, 1H), 4,44-4,57 (m, 3H).
(3) Síntesis de (3aR*,4R*,6aS*)-4-etil-6a-(2-fluorofenil)tetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol
Una disolución de n-butil-litio en hexano (2,60 M; 12,2 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (3,62 ml) en tetrahidrofurano/tolueno (5,80 ml/58,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Un complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (3,92 ml) y una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(2) (2,02 g) en tolueno (20 ml) se añadieron secuencialmente gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,39 g).
ESI-MS; m/z 238 [M++H].
(4) Síntesis de 1-benzoil-3-[(3S*,4R*,5R*)-5-etil-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-tetrahidrofurano-3-il]tiourea
Se añadió cinc en polvo (9,35 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(3) (3,39 g) en ácido acético (59,8 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió isotiocianato de benzoílo (2,12 ml) a una disolución que contiene el residuo en diclorometano (43,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,83 g).
H-RMN(400MHz, CDCL3)∂(ppm):1,02(t, J=8. OHz, 3H),1,57-1,61(m, 2H), 2,72-2,74(m, 1H), 2,95-2,97(m, 1H), 3,833,99 (m, 2H), 4,40-4,43(m, 1H), 4,60-4,63(m, 1H), 7,02-7,04(m, 1H), 7,16-7,19(m, 1H), 7,26-7,28(m, 1H), 7,507,54(m, 2H), 7,62-7,64(m, 1H), 7,73-7,74(m, 1H), 7,85-7,88(m, 2H), 8,87(a, 1H).
(5) Síntesis de N[(4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
Se añadieron piridina (2,15 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (3,20 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(4) (4,11 g) en diclorometano (18,0 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,53 g).
ESI-MS; m/z 385 [M++H].
(6) Síntesis de (4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(5) (3,53 g) y metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol; 3,67 ml) en metanol (23,4 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,21 g).
ESI-MS; m/z 281 [M+ +H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-1,73 (m, 2H), 2,62-2,75 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,57-4,59 (m, 1H), 7,01-7,24 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 1H).
(7) Síntesis de (4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (215 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(6) (1,21 g) en ácido sulfúrico concentrado (21,6 ml) con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,41 g).
ESI-MS; m/z 326 [M++H].
(8) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(7) (1,34 g) se disolvió en diclorometano (20,4 ml). Se añadieron trietilamina (2,41 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,88 g) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,41 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,52-1,65 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,912,93 (m, 1H), 3,78-3,79 (m, 1H), 4,25-4,26 (m, 1H), 4,46-4,48 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 8,21-8,29 (m, 2H).
(9) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Una disolución saturada de cloruro de amonio (3,1 ml) y hierro en polvo (1,48 g) se añadieron a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(8) (1,41 g) en etanol (33,1 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita. Se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (920 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,63-2,67 (m, 1H), 2,842,85 (m, 1H), 3,07-3,09 (m, 1H), 3,62 (a, 2H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,27-4,28 (m, 1H), 4,49-4,51 (m, 1H), 6,55-6,63 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H).
(10) Síntesis de (-)-[(4aS*5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(9) (50 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 1:1, caudal: 10 ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 19 a 25 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (365 mg; >99% ee) a partir de 920 mg del racemato.
Ejemplo de Preparación 22
Síntesis de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen44
(1) Síntesis de oxima de (1-metilaliloxi)acetaldehído
Una disolución de 3-buten-2-ol (5,00 g) en N-metil-2-pirrolidona (70,0 ml) se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron hidruro de sodio (60%, 3,33 g) y acetal dietílico de bromoacetaldehído (15,0 g) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a 0ºC, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en heptano. La disolución se filtró a través de gel de sílice, y se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido fórmico (30,0 ml) y agua (10,0 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (5,78 g) y acetato de sodio (11,4 g) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,29 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26-1,29 (m, 3H), 3,85-4,36 (m, 3H), 5,17-5,24 (m, 2H), 5,68-5,77 (m, 1H), 6,90 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 7,49 (t, J = 6,0 Hz, 0,5H).
(2) Síntesis de (3aR*,4R*)-4-metil-3a,4-dihidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio al 5% (87,1 g) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(1) (7,55 g) en diclorometano (168 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Una disolución de bisulfito de sodio se añadió a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,95 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,40-4,57 (m, 3H).
(3) Síntesis de (3aR*,4R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-4-metiltetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol
Una disolución de n-butil-litio en hexano (2,60 M; 6,05 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (1,79 ml) en tetrahidrofurano/tolueno (2,88 ml/28,8 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Un complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (1,94 ml) y una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(2) (1,00 g) en tolueno (10 ml) se añadieron secuencialmente gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, y la disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,60 g).
ESI-MS; m/z 224 [M+ +H]
(4) Síntesis de [(2R*,3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-metil-tetrahidrofurano-3-il]metanol
Se añadió cinc en polvo (4,69 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(3) (1,60 g) en ácido acético (30,0 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,57 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,76-3,86 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 2H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 1H).
(5) Síntesis de 1-benzoil-3-[(3S*,4R*,5R*)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil)-5-metiltetrahidrofurano-3-il]tiourea
Se añadió isotiocianato de benzoílo (1,25 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(4) (1,57 g) en diclorometano (21,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,43 g).
ESI-MS; m/z 389 [M+ +H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,61-2,62 (m, 2H), 2,85-2,86 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,41-4,44 (m, 1H), 4,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,857,87 (m, 2H), 8,88 (a, 1H).
(6)
Síntesis de N-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,55 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(5) (1,43 g) en piridina (7,0 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (780 mg). ESI-MS; m/z 371 [M+ +H]
(7)
Síntesis de (4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina

Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(6) (3,02 g) y metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol; 3,14 ml) en metanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (980 mg).
ESI-MS; m/z 267 [M+ +H].
(8)
Síntesis de (4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (199 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(7) (980 mg) en ácido sulfúrico concentrado (36,6 ml) con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,02 g). ESI-MS; m/z 312 [M+ +H].
(9)
Síntesis de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo

El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(8) (1,02 g) se disolvió en diclorometano (15,5 ml). Se añadieron trietilamina (1,83 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,43 g) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,68 g).
5 ESI-MS; m/z 412 [M+ +H].
(10) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Una disolución saturada de cloruro de amonio (2,7 ml) y hierro en polvo (1,25 g) se añadieron a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(9) (1,15 g) en etanol (27 ml). La disolución de la reacción se
10 calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita. Se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,01 g).
15 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,39-1,50 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,61 (a, 2H), 3,82-3,84 (m, 1H), 4,43-4,56 (m, 2H), 6,58-6,60 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H).
(11) Síntesis de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(10) (50 mg) se resolvió ópticamente mediante
20 CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 9:1, caudal: 10 ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 19 a 30 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (363 mg; >99% ee) a partir de 1,01 g del racemato.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,68 (m, 1H), 2,73-2,75 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,62 (a, 2H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H).
25 Ejemplo de Preparación 23 imagen45
(1) Síntesis de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butan-1-ol
Se añadió imidazol (6,77 g) a una disolución que contiene 1,4-butanodiol (58,8 ml) en DMF (60,0 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (10,0 g) en diclorometano (5,0 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante tres horas. Se añadieron éter dietílico y agua a la disolución de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (13,4 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,62-1,68 (m, 4H), 3,64-3,69 (m, 4H).
(2) Síntesis de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butiraldehído
Se añadieron dimetilsulfóxido (23,1 ml), N,N-diisopropiletilamina (45,4 ml) y un complejo de trióxido de azufrepiridina (36,3 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(1) (13,3 g) en diclorometano (162 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. Se añadieron éter dietílico y una disolución 2 N de ácido clorhídrico al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (12,0 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 2H), 3,64-3,67 (m, 2H), 9,79 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(3) Síntesis de 6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-hex-1-en-3-ol
Una disolución de cloruro de vinilmagnesio en THF (1,38 M, 51,6 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(2) (12,0 g) en THF (138 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a la misma temperatura, seguido de adición de acetato de etilo y de una disolución 2 N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (13,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,63-1,66 (m, 4H), 3,65-3,68 (m, 2H), 4,15-4,17 (m, 1H), 5,09-5,11 (m, 1H), 5,22-5,27 (m, 1H), 5,85-5,87 (m, 1H).
(4) Síntesis de 4-metoxi-hex-5-en-1-ol
Se añadieron yoduro de metilo (10,9 ml) e hidruro de sodio (60%, 2,34 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(3) (13,5 g) en N-metil-2-pirrolidona (146 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y éter dietílico se añadieron a la disolución de la reacción a 0ºC. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró para obtener un residuo. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (15 ml) a metanol (135 ml) a 0ºC, y la mezcla se añadió al residuo anterior. La disolución de la reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,52 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64-1,68 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 3H), 5,18-5,23 (m, 2H), 5,63-5,72 (m, 1H).
(5) Síntesis de 4-metoxi-hex-5-enal
Se añadieron dimetilsulfóxido (12,0 ml), N,N-diisopropiletilamina (29,5 ml) y un complejo de trióxido de azufrepiridina (20,2 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(4) (5,52 g) en diclorometano (84,8 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. Se añadieron éter dietílico y una disolución 2 N de ácido clorhídrico al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (3,85 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,84-1,91 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,54-3,57 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 5,61-5,70 (m, 1H), 9,76 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(6) Síntesis de oxima de 4-metoxi-hex-5-enal Se añadieron acetato de sodio (4,92 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,13 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(5) (3,85 g) en metanol (60,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante tres horas. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la disolución de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (3,40 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,75-1,82 (m, 2H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 3H), 3,52-3,58 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 2H), 5,61-5,71 (m, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H), 7,43 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H).
(7) Síntesis de 4-metoxi-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]isoxazol
El compuesto del título (1,30 g) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(6) (3,40 g) según el Ejemplo de Preparación 22-(2).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,18-2,70 (m, 5H), 3,26-3,28 (m, 3H), 3,42-3,79 (m, 1H), 3,96-4,20 (m, 1H), 4,35-4,68 (m, 1H).
(8) Síntesis de [2-amino-2-(2-fluorofenil)-5-metoxi-ciclopentil]metanol
Una disolución de n-butil-litio en hexano (2,60 M; 7,07 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (2,09 ml) en tetrahidrofurano/tolueno (3,36 ml/33,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Un complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (2,27 ml) y una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(7) (1,30 g) en tolueno (10 ml) se añadieron gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo-heptano. La disolución se filtró a través de gel de sílice, y se concentró. Se añadieron ácido acético (31,0 ml) y cinc en polvo (5,02 g) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,41 g).
ESI-MS; m/z 240 [M++H].
(9) Síntesis de N-[7a-(2-fluorofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
Se añadió isotiocianato de benzoílo (0,871 ml) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(8) (1,41 g) en diclorometano (19,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etiloheptano. La disolución se filtró a través de gel de sílice, y se concentró. Se añadieron diclorometano (24,0 ml), piridina (1,16 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,20 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,71 g).
ESI-MS; m/z 385 [M+ +H].
(10) Síntesis de 7a-(2-fluorofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título (681 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(9) (1,71 g) según el método del Ejemplo de Preparación 22-(7).
ESI-MS; m/z 281 [M+ +H].
(11) Síntesis de 7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título (506 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(10) (681 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 22-(8).
ESI-MS; m/z 326 [M+ +H].
(12) Síntesis de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo y
[(4aS*5R*7aS*)-7a-2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título más polar (283 mg) y el compuesto del título menos polar (135 mg) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(11) (506 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 22-(9).
Compuesto del título más polar ([(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,87-2,10 (m, 5H), 2,66-2,90 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,10-4,15 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H).
Compuesto del título menos polar ([(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,81-2,45 (m, 5H), 2,88-3,01 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,11-4,13 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 8,19-8,28 (m, 2H).
(13) Síntesis de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (244 mg) se obtuvo a partir del compuesto más polar obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(12) (283 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 22-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,52-2,15 (m, 5H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,10-4,15 (m, 1H), 6,54-6,57 (m, 2H), 6,83-6,86 (m, 1H).
(14) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (79,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto menos polar obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(12) (100 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 22-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H), 1,57-2,20 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 1H), 2,86-3,03 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,98-4,00 (m, 1H), 6,54-6,55 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H).
(15) Síntesis de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(13) (50 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 1:1 
0:1 (gradiente, 30 min.), caudal: 10 ml/min.), y se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 14 a 20 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (89 mg; >99% ee) a partir de 244 mg del racemato. Ejemplo de Preparación 24
[(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 46] imagen46
(1)
Síntesis de (S)-1-metoxi-but-3-en-2-ol
Una disolución de yoduro de trimetilsulfonio (50,0 g) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo usando una trampa de Dean-Stark durante una hora, y se concentró. El residuo se disolvió en THF (444 ml), y se añadió una disolución de n-BuLi en hexano (2,6 M; 94,0 ml) gota a gota a -15ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió (S)-glicidil metil éter (7,31 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la disolución de la reacción a 0ºC, seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,30 g).
(2)
Síntesis de (S)-3-(2,2-dietoxi-etoxi)-4-metoxi-but-1-eno

Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(1) (5,00 g) en N-metil-2-pirrolidona (98,0 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron hidruro de sodio (60%, 2,16 g) y acetal dietílico de bromoacetaldehído (8,86 g) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a 100ºC durante dos horas. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a 0ºC, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,82 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,91-1,26 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,38-4,00 (m, 5H), 4,63-4,67 (m, 1H), 5,25-5,35 (m, 2H), 5,70-5,74 (m, 1H).
(3) Síntesis de oxima de ((S)-1-metoximetil-aliloxi)-acetaldehído
Se añadieron ácido fórmico (35,1 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (2,83 g) y acetato de sodio (4,46 g) al compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(2) (5,82 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de sodio a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,00 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,34-3,51 (m, 4H), 3,93-4,23 (m, 3H), 4,33-4,46 (m, 1H), 5,31-5,38 (m, 2H), 5,69-5,78 (m, 1H), 6,98 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 7,53 (t, J = 4,8 Hz, 0,5H).
(4) Síntesis de (3aR,4S)-4-metoximetil-3a,4-dihidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
El compuesto del título (870 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(3) (2,00 g) según el Ejemplo de Preparación 22-(2).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,38-3,55 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,97-4,13 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 2H).
(5) Síntesis de (3aR,4S,6aS)-6a-(2-fluorofenil)-4-metoximetiltetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol
El compuesto del título (940 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(4) (870 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(3).
ESI-MS; m/z 254 [M+ +H].
(6)
Síntesis de [(2S,3R,4S)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-metoximetiltetrahidrofurano-3-il]metanol
El compuesto del título (850 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(5) (940 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(4). ESI-MS; m/z 256 [M+ +H].
(7)
Síntesis de 1-benzoil-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-5-metoximetil-tetrahidrofurano-3-il]tiourea
El compuesto del título (1,22 g) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(6) (850 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(5). ESI-MS; m/z 441 [M+ +Na].
(8)
Síntesis de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina

Se añadieron piridina (0,66 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,983 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(7) (1,22 g) en diclorometano (5,80 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de gel de sílice usando acetato de etilo y heptano, y se concentró a presión reducida. Una disolución de metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol; 1,08 ml) en metanol (7,00 ml) se añadió al residuo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (231 mg).
ESI-MS; m/z 297 [M+ +H].
(9) Síntesis de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (211 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(8) (231 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(8).
ESI-MS; m/z 342 [M++H].
(10) Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (144 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(9) (211 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(9).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,46-4,52 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 1H), 8,21-8,30 (m, 2H).
(11) [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-Amino-2-fluorofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (86 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(10) (114 mg) según el Ejemplo de Preparación 22-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50(s, 9H), 2,72-2,76 (m, 1H), 3,12-3,13 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,81-3,82 (m, 1H), 4,49-4,51 (m, 2H), 6,56-6,63 (m, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 25
Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 47] imagen47
(1) Síntesis de (S)-1-tritiloxibut-3-en-2-ol
Una disolución de n-BuLi en hexano (2,6 M; 182 ml) se añadió gota a gota a una disolución de yoduro de trimetilsulfonio (96,8 g) en THF (800 ml) a -30ºC. Después de agitar a -20ºC durante 20 minutos, se añadió (S)-tritil
5 glicidil éter (50,0 g) a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (52,0 g).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,09-3,13 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 1H), 4,26-4,29 (m, 1H), 5,14-5,32 (m, 2H), 5,76-5,84 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 15H).
(2) Síntesis de ((S)-1-tritiloximetilaliloxi)acetato de etilo
Se añadieron hidruro de sodio (60%, 6,18 g) y acetato de bromoetilo (17,1 ml) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(1) (25,5 g) en N-metil-2-pirrolidona (210 ml) a 0ºC. La mezcla
15 se agitó a 50ºC durante 18 horas, y se agitó a 100ºC durante una hora. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción a 0ºC, seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (15,5 g).
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,13-3,17 (m, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,98-4,27 (m, 5H), 5,28-5,33 (m, 2H), 5,74-5,76 (m, 1H), 7,20-7,47 (m, 15H).
(3) Síntesis de oxima de ((S)-1-tritiloximetilaliloxi)acetaldehído
Una disolución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,0 M; 55,2 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(2) (15,5 g) en diclorometano (74,0 ml) a 78ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Una disolución 2 N de ácido clorhídrico se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. Se añadieron metanol (70,0 ml), acetato de sodio (6,04 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,84 g) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (11,3 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,08-3,12 (m, 1H), 3,24-3,26 (m, 1H), 3,81-4,42 (m, 4H), 5,23-5,30 (m, 2H), 5,70-5,72 (m, 1H), 6,95-6,96 (m, 0,5H), 7,21-7,47 (m, 15H), 7,52-7,53 (m, 0,5H).
(4) Síntesis de (3aR,4S)-4-tritiloximetil-3a,4-dihidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio al 5% (52,2 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(3) (11,3 g) en diclorometano (100 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Una disolución de bisulfito de sodio se añadió a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,20 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,21-3,35 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 1H), 3,93-4,07 (m, 3H), 4,47-4,57 (m, 3H), 7,23-7,42 (m, 15H).
(5) Síntesis de (3aR,4S,6aS)-6a-(2-fluorofenil)-4-tritiloximetiltetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol
Una disolución de n-butil-litio en hexano (2,60 M; 10,4 ml) se añadió gota a gota a una disolución que contiene 2bromofluorobenceno (2,93 ml) en tetrahidrofurano/tolueno (10,8 ml/108 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Un complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (3,33 ml) y una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(4) (5,20 g) en tolueno (50 ml) se añadieron secuencialmente gota a gota a la disolución de la reacción a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,23 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,24-3,49 (m, 3H), 3,91-3,98 (m, 2H), 4,07-4,35 (m, 3H), 7,00-7,62 (m, 19H).
(6) Síntesis de [(2S,3R,4S)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-tritiloximetil-tetrahidrofurano-3-il]metanol
Se añadió cinc en polvo (8,44 g) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(5) (6,22 g) en ácido acético (50,0 ml) a temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró. Se añadieron acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,10 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,63-2,65 (m, 1H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 7,00-7,52 (m, 19H).
(7) Síntesis de 1-benzoil-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-5-tritiloximetil-tetrahidrofurano-3-il]tiourea
Se añadió isotiocianato de benzoílo (1,37 ml) a una disolución que contiene el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(6) (4,10 g) en diclorometano (16,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,32 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,19-3,36 (m, 3H), 3,79-4,05 (m, 3H), 4,57-4,58 (m, 2H), 7,03-7,89 (m, 24H), 8,89 (a, 1H).
(8) Síntesis de N-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-tritiloxi-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida Se añadieron piridina (2,01 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,25 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(7) (4,32 g) en diclorometano (27,7 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,52 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,65-2,69 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,32-3,47 (m, 3H), 4,08-4,10 (m, 1H), 4,55-4,58 (m, 2H), 7,11-7,52 (m, 22H), 8,15-8,17 (m, 2H).
(9) Síntesis de N-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-hidroximetil-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Se añadieron ácido fórmico (15,0 ml) y éter dietílico (15,0 ml) al compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(8) (3,52 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante ocho horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadió ácido fórmico (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Una disolución de trietilamina en metanol (10%; 20,0 ml) se añadió a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La disolución de la reacción se concentró. Se añadieron acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,72 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,80-2,84 (m, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H), 4,13-4,57 (m, 2H), 7,12-7,53 (m, 7H), 8,14-8,16(m, 2H).
(10) Síntesis de N-[(4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Se añadieron trietilamina (3,52 ml), trihidrofluoruro de trietilamina (1,37 ml) y fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (1,45 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(9) (1,62 g) en acetonitrilo (16,2 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La disolución de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (920 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,81-2,85 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 3,41-3,43 (m, 1H), 4,05-4,07 (m, 1H), 4,55-4,74 (m, 4H), 7,12-7,54 (m, 7H), 8,12-8,14 (m, 2H).
(11) Síntesis de (4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(10) (970 mg) y metóxido de sodio (disolución al 28% en metanol; 0,965 ml) en metanol (6,43 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (310 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,76-2,80 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 4,47-4,63 (m, 4H), 7,00-7,16 (m, 2H), 7,27-7,44 (m, 2H).
(12) Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (55 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(11) (310 mg) en ácido sulfúrico concentrado (5,53 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y después se vertió en agua con hielo. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución 5N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (5,40 ml). Se añadieron trietilamina (0,602 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (471 mg) a la disolución. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (419 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,56 (s, 9H), 2,70-2,74 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 1H), 3,18-3,19 (m, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 4,47-4,70 (m, 4H), 7,22-7,24 (m, 1H), 8,20-8,31 (m, 2H).
(13) Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
Una disolución saturada de cloruro de amonio (1,0 ml) y hierro en polvo (436 mg) se añadieron a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(12) (419 mg) en etanol (10 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, y la materia insoluble se separó mediante filtración a través de celita. Se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la materia insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (291 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 3,10-3,21 (m, 2H), 3,62 (a, 1H), 3,85-3,86 (m, 1H), 4,15-4,66 (m, 4H), 6,56-6,62 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 26
Síntesis de 3-etoxi-5-hexen-1-ol imagen48
10 (1) Síntesis de terc-butil-(3-etoxi-5-hexeniloxi)difenilsilano
Una disolución de 1-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-5-hexen-3-ol (Tetrahedron, 57, 4023-4034 (2001)) (5,0 g) y yoduro de etilo (2,03 ml) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 1,85 g) en THF (40 ml) a 50ºC durante 10 minutos. La disolución de la reacción se agitó a 50ºC durante una hora. Se añadió yoduro de etilo (6,0 ml) a la disolución a 50ºC, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se
15 devolvió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,1 g).
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,05 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,66-1,80 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 2H), 3,363,86 (m, 5H), 5,00-5,10 (m, 2H), 5,74-5,88 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 7,60-7,74 (m, 4H).
(2) Síntesis de 3-etoxi-5-hexen-1-ol
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1 M en THF, 13 ml) a una disolución de terc-butil-(3-etoxi-5hexeniloxi)difenilsilano (4,1 g) en THF (40 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora. La
25 disolución de la reacción se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,1 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,68-1,82 (m, 2H), 2,22-2,44 (m, 2H), 2,70 (s, 1H), 3,363,88 (m, 5H), 5,00-5,16 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 27
30 Síntesis de (3aR*,5S*,6aS*)-5-etoxi-6a-(2-fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol y (3aR*,5R*,6aS*)-5-etoxi-6a-(2fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol imagen49
El compuesto del título menos polar y el compuesto del título más polar se obtuvieron tratando 3-etoxi-5-hexen-1-ol según el método del Ejemplo de Preparación 10-(1) a (4). Compuesto del título menos polar ((3aR*,SS*,6aS*)-535 etoxi-6a-(2-fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol)
ESI-MS; m/z 252 [M++H].
Compuesto del título más polar ((3aR*,5R*,6aS*)-5-etoxi-6a-(2-fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol) ESI-MS; m/z 252 [M++H]
Ejemplo de Preparación 28
Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen50
(1) Síntesis de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-4-etoxi-2-(2-fluorofenil)ciclopentil]metanol
Se añadió cinc (3,68 g) a una disolución de (3aR*,5R*,6aS*)-5-etoxi-6a-(2-fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol (540 mg) en ácido acético (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una disolución
10 saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y el cinc se eliminó mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (540 mg).
ESI-MS; m/z 254 [M++H].
15 (2) Síntesis de N-({[(1S*,2R*,4R*)-4-etoxi-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)ciclopentil]amino}carbonotioil)benzamida
Se añadió isotiocianato de benzoílo (0,345 ml) a una disolución de la amina sintetizada en la etapa anterior (540 mg) en diclorometano (9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (180 mg).
20 ESI-MS; m/z 439 [M++Na].
(3) Síntesis de (4aR*,6S*,7aS*)-6-etoxi-7a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
Una disolución de la tiourea obtenida en la etapa anterior (180 mg) en metanol (20 ml)-ácido clorhídrico concentrado (0,7 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y después se vertió en una disolución enfriada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato 25 de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto ciclado (94 mg). Se añadió DBU (0,2 ml) a una disolución del compuesto ciclado en metanol (10 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante cuatro horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
30 de sílice para obtener el compuesto del título (69 mg).
ESI-MS; m/z 295 [M++H].
(4)-(6) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)
El compuesto del título (-) se obtuvo tratando el compuesto ciclado obtenido en la etapa anterior según el método de las Etapas (4) a (5) del Ejemplo de Preparación 12. La resolución óptica se llevó a cabo usando CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 7 a 10 minutos, para obtener el isómero (+) del
5 título. Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 16 a 19 minutos, para obtener el isómero (-) del título. El isómero (-) se usó para la síntesis del compuesto quiral en el Ejemplo.
Los valores de la propiedad del isómero (-) son como sigue.
Rotación óptica (-)
ESI-MS; m/z 410 [M++H].
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,602,75 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,46 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (s a, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 29
Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-215 il]carbamato de terc-butilo imagen51
El compuesto del título se obtuvo tratando el (3aR*,5S*,6aS*)-5-etoxi-6a-(2-fluorofenil)hexahidrociclopenta[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 27 según el método del Ejemplo de Preparación 28-(1) a (3) y Ejemplo de Preparación 11-(4) a (5).
20 ESI-MS; m/z 410 [M++H].
Ejemplo de Preparación 30
Síntesis de (-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-butoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen52
25 El compuesto del título se obtuvo tratando 1-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-5-hexen-3-ol y yodobutano según el método de los Ejemplos de Preparación 26 a 29.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,42 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,852,05 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,20-3,45 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,054,20 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,80-6,95 (m, 1H).
30 ESI-MS m/z 438 [M++H]
Ejemplo de Preparación 31
Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-butoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen53
El compuesto del título se obtuvo tratando 1-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-5-hexen-3-ol y yodobutano según el método de los Ejemplos de Preparación 26 a 29. ESI-MS m/z 438 [M++H]
Ejemplo de Preparación 32
Síntesis de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4)-difluorobencil)oxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol y (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobencil)oxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol imagen54
El compuesto del título se obtuvo tratando 1-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-5-hexen-3-ol y bromuro de 3,4-difluorobencilo según el método del Ejemplo de Preparación 26-(1) a (2) y Ejemplo de Preparación 10-(1) a (4).
10 Compuesto del título menos polar ((3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobencil)oxihexahidrociclopenta[c]isoxazol);
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,20 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 3,02 (s a, 1H), 3,31 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,30-4,55 (m, 2H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,90-8,00 (m, 7H).
Compuesto del título más polar ((3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobencil)oxi15 hexahidrociclopenta[c]isoxazol);
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,28 (m, 2H), 2,32 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 5,6, 13,6 Hz, 1H), 3,30-3,45 (m, 1H), 3,73 (s a, 1H), 4,13 (s a, 1H), 4,25-4,40 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,94-7,32 (m, 6H), 7,56-7,66 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 33
20 Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil-6-hidroxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo imagen55
(1) Síntesis de [(1R*,2S*,4S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-(3,4-difluorobenciloxi)ciclopentil]metanol
Se añadió cinc (3,0 g) a una disolución de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobenciloxi)hexahidrociclopenta[c]isoxazol (620 mg) en ácido acético (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y el cinc se eliminó mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (630 mg).
ESI-MS; m/z 352 [M++H].
(2) Síntesis de N-({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-(3,4difluorobenciloxi)ciclopentil]amino}carbonotioil)benzamida
Se añadió isotiocianato de benzoílo (0,362 ml) a una disolución de la amina sintetizada en la etapa anterior (630 mg) en diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (550 mg).
ESI-MS; m/z 537 [M++Na].
(3) Síntesis de N-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-(3,4-difluorobenciloxi)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)benzamida
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,7 ml) a una disolución de la tiourea sintetizada en la etapa anterior (550 mg) en metanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. La disolución de la reacción se dejó enfriar y después se vertió en una disolución enfriada con hielo de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (480 mg).
ESI-MS; m/z 497 [M++H].
(4) Síntesis de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Una disolución del compuesto amídico obtenido en la etapa anterior (135 mg) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) se calentó a reflujo durante cuatro horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una disolución enfriada con hielo de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (3,3 ml). Se añadieron trietilamina (0,0525 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (49,3 mg), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (64 mg).
ESI-MS; m/z 367 [M++H] Ejemplo de Preparación 34
Síntesis de [4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-)) imagen56
(1) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-25 il]carbamato de terc-butilo
Se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (0,0564 ml) a una disolución de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2fluorofenil)-6-hidroxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (51 mg) en diclorometano (2 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. Se añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y después se secó sobre
10 sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (51 mg) se obtuvo mediante eliminación del agente de secado y concentración a presión reducida.
ESI-MS; m/z 369 [M++H].
(2) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
15 [0621] se añadió TFA (1,0 ml) a una disolución del éster terc-butílico obtenido en la etapa anterior (51 mg) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución enfriada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó, seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó
20 mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto amínico (34 mg). Se añadió ácido nítrico fumante (4,48 l) a una disolución del compuesto amínico (34 mg) en ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en una disolución 5N de hidróxido de sodio-agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó
25 mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron trietilamina (44,2 l) y dicarbonato de di-terc-butilo (41,6 mg) a una disolución del producto bruto resultante en THF (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó
30 mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (27 mg).
ESI-MS; m/z 414 [M++H].
(3) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
35 Una disolución del nitrocompuesto obtenido en la etapa anterior (27 mg) y hierro (60 mg) en etanol (1,25 ml) y una disolución saturada de cloruro de amonio (0,1 ml) se agitaron a 87ºC durante 30 minutos. Tras devolver la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, el hierro se eliminó mediante filtración. El filtrado se vertió en aguaacetato de etilo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante
40 filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (23 mg). ESI-MS; m/z 384 [M++H].
(4) Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-[5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (isómero (+) e isómero (-))
El (±)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo (46 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.). Se obtuvieron 15 mg de los componentes que tienen un tiempo de retención de 15 a 20 minutos. También se obtuvieron 11 mg de los
5 componentes que tienen un tiempo de retención de 28 a 33 minutos.
El compuesto obtenido a partir de los componentes que tienen un tiempo de retención de 28 a 33 minutos se usó para la síntesis del compuesto quiral en el Ejemplo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,30-2,55 (m, 2H), 2,73 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,4, 32,4 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33 (s a, 1H), 3,63 (s a, 2H), 5,02-5,45 (m, 1H), 6,45-6,60
10 (m, 2H), 6,80-6,95 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 35
Síntesis de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen57
15 El compuesto del título se obtuvo tratando (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobenciloxi)hexahidrociclopenta[c]isoxazol según el método del Ejemplo de Preparación 33.
ESI-MS; m/z 367 [M++H],
Ejemplo de Preparación 36
Síntesis de (-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-220 il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 58] imagen58
El compuesto del título se obtuvo tratando [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo según el método del Ejemplo de Preparación 34. La
25 resolución óptica se llevó a cabo usando CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los componentes que tienen un tiempo de retención de 18 a 23 minutos, para obtener el isómero (-) del título.
Los valores de la propiedad del isómero (-) son como sigue.
5
10
15
20
25
30
35
rotación óptica (-)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,10-2,60 (m, 3H), 2,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,75-3,10 (m, 3H), 3,64 (s a, 2H), 5,20-5,50 (m, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 37
Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen59
(1) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-6-on-2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (0,014 ml) a una disolución de cloruro de oxalilo (0,0169 ml) en diclorometano (5 ml) a -55ºC, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 10 minutos. Una disolución del alcohol obtenido en el Ejemplo de Preparación 33 (48 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a la disolución a -60ºC, y la mezcla se agitó a -60ºC durante 15 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (0,128 ml) a la disolución a -60ºC, y la disolución de la reacción se agitó a -60ºC hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (28 mg).
ESI-MS; m/z 365 [M++H].
(2) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6,6-difluoro-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (1,42 ml) a una disolución del compuesto cetónico obtenido en la etapa anterior (281 mg) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua con hielo a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó, seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (50 mg).
ESI-MS; m/z 387 [M++H].
(3)-(5) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6,6-difluoro-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo tratando el compuesto de difluoro obtenido en el Ejemplo de Preparación 37-(2) según el método del Ejemplo de Preparación 34-(2) a (4). La resolución óptica se llevó a cabo usando CHIRALPAK™ ADH, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10 ml/min.).
El compuesto obtenido a partir de los componentes que tienen un tiempo de retención de 18,5 a 21 minutos se usó para la síntesis del compuesto quiral en el Ejemplo.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,30-2,76 (m, 4H), 2,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,63 (s a, 2H), 6,50 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 6,53-6,63 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H). Ejemplo de Preparación 38
Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de di-terc-butilo imagen60
5 (1) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de di-terc-butilo
Se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (721 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,03 g) a una disolución de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina obtenida en el Ejemplo de Preparación 3-(6) (350 mg) en diclorometano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
10 durante 12 horas. La disolución de la reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó, seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (580 mg).
ESI-MS; m/z 496 [M++H].
15 (2) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de di-terc-butilo
Una disolución del compuesto de diimida obtenido en la etapa anterior (630 mg) y hierro (945 mg) en etanol (10 ml) y una disolución saturada de cloruro de amonio (1 ml) se agitaron a 87ºC durante 30 minutos. Tras enfriar la disolución de la reacción hasta la temperatura ambiente, la disolución de la reacción se vertió en acetato de etilo, y la materia
20 insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (380 mg).
ESI-MS; m/z 466 [M++H].
Ejemplo de Preparación 39
Síntesis de ácido 5-ciclopropiletinil-piridin-2-carboxílico
25 [Fórmula 61] imagen61
(1) Síntesis de 5-ciclopropiletinil-piridin-2-carboxilato de etilo
Se añadieron ciclopropilacetileno (73,7 l), yoduro de cobre (3,16 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (9,59 mg) a una disolución de 5-bromopiridin-2-carboxilato de etilo (95,5 mg) en diisopropilamina (2 ml) a temperatura ambiente,
30 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y cinco minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,94 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,86-0,90 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,47-1,54 (m, 1H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
35 (2) Síntesis de ácido 5-ciclopropiletinil-piridin-2-carboxílico
[0640] Una disolución 5 M de hidróxido de sodio (36,6 l) se añadió a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (19,4 mg) en etanol (500 l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (36,6 l) a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el agente de secado se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (18,7 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,87-0,92 (m, 2H), 0,94-1,00 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,0, 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 40
Síntesis de ácido 5-tiazol-2-il-piridin-2-carboxílico [Fórmula 62] imagen62
(1) Síntesis de 5-tiazol-2-il-piridin-2-carboxilato de etilo
10 Se añadieron 2-tributilestanniltiazol (325 mg) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (25 mg) a una disolución de 5bromopiridin-2-carboxilato de etilo (100 mg) en 1,4-dioxano (2 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se agitó a 100ºC durante ocho horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (10 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,52 (c, J = 7,2, 2H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J 15 = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 9,31 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-tiazol-2-il-piridin-2-carboxílico
Una disolución 5 M de hidróxido de sodio (17,1 l) se añadió a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (10 mg) en etanol (250 l) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 35 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (17,1 l) a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa
20 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el agente de secado se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (8,6 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 1H), 8,46-8,51 (m, 1H), 9,22-9,24 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 41
25 Síntesis de ácido 5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico [Fórmula 63] imagen63
(1) Síntesis de 5-ciclopropil-piridin-2-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron ácido ciclopropilborónico (43,2 mg), triciclohexilfosfina (10,9 mg), acetato de paladio (4,34 mg) y
30 fosfato de potasio (288 mg) a una disolución mixta de 5-bromopiridin-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg) en tolueno (2 ml) y agua (100 l), y la mezcla se agitó a 100ºC durante nueve horas y 30 minutos. Tras devolver hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la disolución de la reacción. Tras extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (11,6 mg).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,76-0,82 (m, 2H), 1,08-1,14 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 1,91-2,00 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-ciclopropil-piridin-2-carboxílico
Una disolución mixta del compuesto obtenido en la etapa anterior (11,6 mg) en ácido trifluoroacético (333 l) y diclorometano (666 l) se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos horas y 20 minutos. La disolución de la 40 reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (16,6 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,95-1,03 (m, 2H), 1,31-1,41 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 1H), 7,94 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (s a, 1H).
Ejemplo de Preparación 42
Síntesis de ácido 5-metilsulfanil-pirazin-2-carboxílico [Fórmula 64] imagen64
(1) Síntesis de 5-metilsulfanil-pirazin-2-carboxilato de metilo
Se añadió metanotiolato de sodio (44,6 mg) a una disolución de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (87 mg) en triamida de hexametilfósforo (1 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 13 horas y 30 minutos. Se
10 añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,8 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,63 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-metilsulfanil-pirazin-2-carboxílico
15 Se añadió trimetilsilanolato de potasio (6,15 mg) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (6,8 mg) en tetrahidrofurano (500 l) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante una hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa acuosa se separó. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el agente de secado se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el
20 compuesto del título (6,6 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,67 (s, 3H), 8,49 (s a, 1H), 9,17 (s a, 1H).
Ejemplo de Preparación 43
Síntesis de ácido 5-(3-metoxi-propin-1-il)-piridin-2-carboxílico [Fórmula 65] imagen65
(1) Síntesis de 5-(3-metoxi-propin-1-il)-piridin-2-carboxilato de metilo
Se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (82,4 mg), yoduro de cobre (22,3 mg), metil propargil éter (828 l) y trietilamina (1,9 ml) a una disolución de 5-bromo-piridin-2-carboxilato de metilo (423 mg) en tetrahidrofurano (10,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y 50 minutos. La disolución de la reacción
30 se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo. Tras extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (88,1 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,47 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
35 (2) Síntesis de ácido 5-(3-metoxi-propin-1-il)-piridin-2-carboxílico
Se añadió trimetilsililsilanolato de potasio (26,9 mg) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (33 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 20 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron agua y éter dietílico al residuo, y la capa acuosa se separó. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa, seguido de extracción con acetato de etilo. La
40 capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el agente de secado se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (25,4 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,48 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 44
Síntesis de (-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo imagen66
(1) Síntesis de 1-benciloxi-3-buten-2-ol
Una disolución 2,64 M de n-butil-litio en hexano (35,7 ml) se añadió a una disolución de yoduro de trimetilsulfonio (19,9 g) en tetrahidrofurano (300 ml) a -25ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se
10 añadió bencil glicidil éter (5,00 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y después la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante dos horas y 50 minutos. Se añadió agua a la disolución de la reacción, seguido de extracción con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,98 g).
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 9,6, 8,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,18-5,23 (m, 1H), 5,33-5,40 (m, 1H), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H).
En el presente Ejemplo de Preparación 44-(2) a (8), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22
(1) a (5). Sin embargo, se usó acetal dimetílico de 3-bromopropionaldehído en vez de acetal dietílico de bromoacetaldehído.
20 En el presente Ejemplo de Preparación 44-(9) a (11), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 19
(8)
a (10).
(12)
Síntesis de [(4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-5-il]metanol

Se añadió ácido nítrico fumante (121 l) a una disolución mixta del compuesto obtenido en la etapa anterior (720
25 mg) en ácido trifluoroacético (12 ml) y ácido sulfúrico (6 ml) a 0ºC, seguido de agitación durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en hielo, y se añadió una disolución 2 M de hidróxido de sodio a 0ºC. Tras extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (908 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,68-1,77 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,67-3,75 (m,
30 1H), 3,77-3,92 (m, 3H), 3,93-4,00 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H).
(13) Síntesis de [(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-hidroximetil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,16 g) y trietilamina (1,48 ml) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (908 mg) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (454 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,63-1,71 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 3H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,67-4,02 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 1H), 8,14-8,24 (m, 2H).
(14) Síntesis de [(4aS*,5S*,8aS*)-5-fluorometil-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (500 l) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (398 mg) en diclorometano (20 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, la disolución de la reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante cuatro horas. Una disolución saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de la reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (414 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,62-1,71 (m, 1H), 2,56-2,80 (m, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,64-4,03 (m, 3H), 4,55-4,75 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H).
En el presente Ejemplo de Preparación 44-(15), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 20-(3).
(16) Síntesis de (-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la etapa anterior (33 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 8 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 20 a 27 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (174 mg; >99% ee) a partir de 364 mg del racemato.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,58-1,66 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,66 (s a, 2H), 3,78-4,04 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 47,6, 2,8 Hz, 2H), 6,52-6,61 (m, 2H), 6,856,93 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 45
Síntesis de [(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-trifluorometoxifenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 67] imagen67
En el presente Ejemplo de Preparación 45, el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(2) se usó como un material de partida.
En el presente Ejemplo de Preparación 45-(1) a (3), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22
(3)
a (5). Sin embargo, se usó 1-bromo-2-trifluorometoxibenceno en vez de 2-bromofluorobenceno.
(4)
Síntesis de N-[(4aS*,8aS)-8a-(2-trifluorometoxifenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]benzamida

Se añadieron tetrabromuro de carbono (542 mg) y trifenilfosfina (429 mg) a una disolución del compuesto obtenido en la etapa anterior (286 mg) en diclorometano (6,41 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 5 cuatro horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (52,4 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65-1,75 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,80-4,03 (m, 4H), 7,27-7,55 (m, 7H), 8,22-8,27 (m, 2H).
(5)-(8) Síntesis de [(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-trifluorometoxifenil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-110 azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo mediante síntesis en el presente Ejemplo de Preparación 45-(5) según el Ejemplo de Preparación 19-(9) y síntesis en el presente Ejemplo de Preparación 45-(6), (7) y (8) según el Ejemplo de Preparación 22-(8), (9) y (10). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,54-1,62 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,69-3,96 (m, 6H), 6,58-6,64 (m, 2H), 7,09-7,14 (m,
15 1H).
Ejemplo de Preparación 46
Síntesis de (-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen68
20 (1) Síntesis de 1,1-dimetoxi-propan-2-ol
Se añadió borohidruro de sodio a una disolución mixta de acetal dimetílico de aldehído pirúvico (10 ml) en metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, seguido de agitación durante 10 minutos. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora y 20 minutos. Una disolución saturada de cloruro de amonio se añadió a la disolución de la reacción. Tras extraer con éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre
25 sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,86 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,17 (d a, J = 3,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,72-3,80 (m, 1H), 4,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
(2) Síntesis de 3-(2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi)-propeno Se añadió hidruro de sodio al 60% (992 mg) a una disolución de 1,1-dimetoxi-propan-2-ol (2,49 g) en dimetilformamida (50 ml) a 0ºC, seguido de agitación durante 15 minutos. Se añadió bromuro de alilo (1,96 ml) a la misma temperatura, seguido de agitación durante 15 minutos. Se añadió hielo a la disolución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (3,46 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,48-3,54 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14-5,19 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 5,87-5,98 (m, 1H).
En el presente Ejemplo de Preparación 46-(3) y (4), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 24(3).
10 En el presente Ejemplo de Preparación 46-(5) a (9), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22
(2) a (6).
En el presente Ejemplo de Preparación 46-(10), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 19-(9).
En el presente Ejemplo de Preparación 46-(11), (12) y (13), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22-(8), (9) y (10).
15 (14) Síntesis de (-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la etapa anterior (12 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 16 a 21 minutos. Esta operación se repitió para
20 obtener el compuesto del título (112 mg; >99% ee) a partir de 240 mg del racemato.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,61 (s a, 2H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,20-4,38 (m, 2H), 6,56-6,64 (m, 2H), 6,87-6,94 (m, 1H).
Ejemplo de Preparación 47
Síntesis de (-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-225 il]carbamato de terc-butilo imagen69
(1)-(8) Síntesis de (-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
En el presente Ejemplo de Preparación, se usó (3S*,3aS*,5R*)-6a-(2-fluorofenil)-6-metiltetrahidrofuro[3,4-c]isoxazol, 30 obtenido en el Ejemplo de Preparación 46-(6), como un material de partida.
El compuesto del título se obtuvo mediante la síntesis en el presente Ejemplo de Preparación 47-(1) a (8) según el Ejemplo de Preparación 46-(7) a (14).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,14 (d a, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,43-3,15 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,64 (s a, 2H), 4,10-4,23 (m, 2H), 4,56-4,65 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 6,8335 6,90 (m, 1H). Ejemplo de Preparación 48
Síntesis de (-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 70] imagen70
En el presente Ejemplo de Preparación 48-(1) a (7), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22
(1) a (5). Sin embargo, se usó acetal dimetílico de 3-bromopropionaldehído en vez de acetal dietílico de bromoacetaldehído.
En el presente Ejemplo de Preparación 48-(8) y (9), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 19
10 (8) y (9). En el presente Ejemplo de Preparación 48-(10), (11) y (12), la síntesis se llevó a cabo según el Ejemplo de Preparación 22-(8), (9) y (10).
(13) Síntesis de (-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la etapa anterior (44 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OJ-H, fabricado
15 por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 2:8, caudal: 10 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 14 a 28 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (223 mg; >99% ee) a partir de 700 mg del racemato.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,56-1,65 (m, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,66 (s a, 2H), 3,75-3,97 (m, 3H), 6,53-6,59 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 1H).
20 Ejemplo de Preparación 49
Síntesis de ácido 5-difluorometoxipiridin-2-carboxílico
[Fórmula 71] imagen71
(1) Síntesis de 5-difluorometoxipiridin-2-carboxilato de metilo
25 Se añadieron carbonato de cesio (7,45 g) y 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona (5,75 g) a una disolución de 5hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (2,5 g) en DMF, y la mezcla se agitó a 100ºC durante tres horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
30 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (760 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,02 (s, 3H), 6,64 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-difluorometoxipiridin-2-carboxílico
[0684] Una disolución 2 N de hidróxido de sodio (3,74 ml) se añadió a una disolución de 5-difluorometoxipiridin-2
5 carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 49-(1) (760 mg) en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución de la reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (482 mg).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,67 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 50
Síntesis de ácido 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
[Fórmula 72] imagen72
(1) Síntesis de 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
Se añadieron carbonato de cesio (2,96 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,57 g) a una disolución de 5-hidroxipirazin-2-carboxilato de metilo (700 mg) en DMF (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa
20 orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (197 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,02 (s, 3H), 4,85 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
25 (2) Síntesis de ácido 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (3 ml) y etanol (3 ml) se añadieron a una disolución de 5-(2,2,2trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 50-(1) (197 mg) en THF (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. Tras devolver hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico, y se añadió
30 acetato de etilo a la capa acuosa. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (87 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,88 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 51
Síntesis de ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-pirazin-2-carboxílico
35 [Fórmula 73] imagen73
(1) Síntesis de 5-(2,2-difluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
Se añadieron carbonato de cesio (2,12 g) y 2-bromo-1,1-difluoroetano (939 mg) a una disolución de 5-hidroxipirazin2-carboxilato de metilo (500 mg) en DMF (20 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante cuatro horas. La disolución de
40 la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (145 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,02 (s, 3H), 4,64 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 2H), 6,15 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (266 l) se añadió a una disolución de 5-(2,2-difluoroetoxi)pirazin-2
5 carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 51-(1) (145 mg) en etanol (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico 5 N a la disolución de la reacción para preparar una disolución ácida. Se añadieron acetato de etilo y salmuera a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (92 mg).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,68 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 2H), 6,16 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 52
Síntesis de ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)piridin-2-carboxílico
[Fórmula 74] imagen74
Se añadieron carbonato de cesio (423 mg) y 2-bromo-1,1-difluoroetano (189 mg) a una disolución de 5-hidroxipiridin2-carboxilato de metilo (100 mg) en DMF (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión 20 reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el intermedio del título. Una disolución 5N de hidróxido de sodio (262 l) se añadió a una disolución del intermedio resultante en etanol (5 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución de la reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N (1 ml). Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de 25 magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (22,4 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,33 (dt, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 6,15 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo de Preparación 53
Síntesis de ácido 5-(2-fluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
30 [Fórmula 75] imagen75
(1) Síntesis de 5-(2-fluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
Se añadieron carbonato de cesio (6,34 g) y 1-yodo-2-fluoroetano (2,26 g) a una disolución de 5-hidroxipirazin-2carboxilato de metilo (1 g) en DMF (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
35 añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (200 mg).
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,00 (s, 3H), 4,63-4,86 (m, 4H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
40 (2) Síntesis de ácido 5-(2-fluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (400 l) se añadió a una disolución de 5-(2-fluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 53-(1) (200 mg) en etanol (4 ml). Se añadió agua hasta que la disolución de la reacción se convirtió en una disolución completa, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución de la reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (150 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,67-4,87 (m, 4H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 54
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 76] imagen76
(1)-(4) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2
10 ilamina El compuesto del título (4,03 g) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(1) (10 g) según el Ejemplo de Preparación 3, usando ácido 5-bromo-2-fluorofenilborónico en la Etapa (2) anterior, y usando borohidruro de litio con calentamiento a reflujo en vez de hidruro de litio y aluminio en la Etapa (3).
ESI-MS; m/z 331 [M++H]. 15 Ejemplo de Preparación 55 Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo [Fórmula 77] imagen77
20 (1)-(2) Síntesis de 2-(3-bromo-5-fluorofenil)-ciclopent-1-encarboxilato de etilo
El compuesto del título (12,9 g) se obtuvo a partir del 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (6,8 g) según el Ejemplo de Preparación 3.
ESI-MS; m/z 313 [M+ +H].
(3) Síntesis de ácido 2-(3-bromo-5-fluorofenil)-ciclopent-1-encarboxílico
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (16,5 ml) se añadió a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(2) (12,9 g) en etanol (130 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El etanol se evaporó a presión reducida. Se añadieron agua (100 ml) y éter (150 ml) al residuo, y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N, y se añadió acetato de etilo a la capa acuosa. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con heptano (150 ml) para obtener el compuesto del título (10,58 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,05 (m, 2H), 2,80-2,85 (m, 4H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H).
(4) Síntesis de [2-(3-bromo-5-fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol
Se añadió cloroformiato de isobutilo (5,08 ml) gota a gota a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(3) (10,6 g) y trietilamina (5,41 ml) en tetrahidrofurano (230 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 20ºC. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después la materia insoluble resultante se separó mediante filtración a través de celita. El filtrado se añadió gota a gota a una disolución de borohidruro de sodio en agua (2,81 g/162 ml) a 0 hasta -10ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas, y después se calentó hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (9,3 g).
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,93-2,05 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 4H), 4,30 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,117,19 (m, 2H).
(5)-(6) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (12,2 g) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(4) (9,3 g) según el Ejemplo de Preparación 3.
ESI-MS; m/z 331 [M+ +H].
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron trietilamina (1,11 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,16 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(6) (1 g) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,03 g).
ESI-MS; m/z 431 [M+ +H].
(8) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (880 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,05 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(7) (1,03 g) en acetonitrilo (20 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,12 g).
ESI-MS; m/z 531 [M++H].
(9) Síntesis de {(4aR*,7aS*)-7a-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(8) (635 mg), bis(pinacolato)diborano (3,04 g), acetato de potasio (471 mg) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (87,5 mg) en DMF (12 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante cinco horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (692 mg).
ESI-MS; m/z 577 [M++H].
(10) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(9) (695 mg), azida sódica (118 mg) y acetato de cobre (II) (44 mg) en metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (370 mg).
ESI-MS; m/z 492 [M++H].
(11) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
Se añadieron agua (2 ml) y trifenilfosfina (257 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(10) (370 mg) en tetrahidrofurano (8 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante tres horas. La disolución de la reacción se calentó posteriormente a reflujo durante 40 horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (103 mg).
ESI-MS; m/z 466 [M+ +H].
Ejemplo de Preparación 56
Síntesis de (-)-[(4aS*,8aR*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 78] imagen78
(1) Síntesis de 4-aliloxi-2-(2-fluorofenil)butironitrilo
Se añadió terc-butóxido de potasio (9,93 g) a una disolución de 2-fluorofenilacetonitrilo (10 g), éster 2-aliloxietílico del ácido tolueno-4-sulfónico (19 g) y 18-corona-6 (3,91 g) en tetrahidrofurano (400 ml), con enfriamiento con hielo. 5 La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante cuatro horas. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
10 para obtener el compuesto del título (10,9 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,18 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21-5,87 (m, 2H), 5,86-5,96 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,307,35 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H).
(2) Síntesis de 4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-2-(2-fluorofenil)-butironitrilo
15 [0711] se añadió tetróxido de osmio (disolución al 2,5% en peso en alcohol terc-butílico, 15,6 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(1) (10,9 g) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (8,75 g) en acetona/agua (2/1, 390 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 horas. Se añadió bisulfito de sodio (5,18 g) a la disolución de la reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso
20 saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (10,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,99-2,02 (m, 1H), 2,17-2,22 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 3H), 3,61-3,76 (m, 3H), 3,87-3,91 (m, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H).
(3) Síntesis de 4-[3-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroxipropoxi]-2-(2-fluorofenil)butironitrilo
Se añadieron imidazol (7,05 g) y terc-butildifenilclorosilano (12,3 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(2) (10,5 g) en DMF (125 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (16,4 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,07 (s, 9H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,47-2,49 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 7H), 7,64-7,68 (m, 4H).
(4) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-[3-ciano-3-(2-fluorofenil)-propoxi]etilo
Una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(3) (16,4 g) y N,N-diisodiisopropiletilamina (17,4 ml) en diclorometano (330 ml) se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (8,28 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura. La disolución de la reacción se agitó durante seis horas, mientras se calentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (15,1 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,07 (s, 9H), 2,12-2,17 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,62-3,80 (m, 3H), 3,85-3,87 (m, 2H), 4,23-4,28 (m, 1H), 5,01-5,04 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,52-7,67 (m, 4H), 7,67-7,73 (m, 1H).
(5) Síntesis de 3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-4-(2-fluorofenil)-tetrahidropiran-4-carbonitrilo
Se añadió terc-butóxido de potasio (2,98 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(4) (15,1 g) y 18-corona-6 (1,28 g) en tetrahidrofurano (250 ml), con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora. Se añadieron cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (11,1 g).
ESI-MS; m/z 496 [M++Na].
(6) Síntesis de 4-(2-fluorofenil)-3-hidroximetil-tetrahidropiran-4-carbonitrilo
Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1 M en tetrahidrofurano, 46,9 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(5) (11,1 g) en tetrahidrofurano (240 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de la reacción se concentró, y se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado al residuo. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,0 g).
ESI-MS; m/z 236 [M+ +H].
(7) Síntesis de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetrahidropiran-4-carbonitrilo
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (14,8 ml) y clorometil metil éter (3,87 ml) al compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(6) (4 g) en diclorometano (100 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua y cloroformo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,65 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2, 72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,62 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,99-4,06 (m, 2H), 4,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,37-4,43 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 1H).
(8)
Síntesis de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetrahidropiran-4-carboxamida
Se añadió hidróxido de potasio (1,33 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56
(7)
(1,65 g) en alcohol terc-butílico (35 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante seis horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,37 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,18-2,32 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,58-3,72 (m, 2H), 3,99-4,15 (m, 3H), 4,44-4,48 (m, 2H), 5,30-5,55 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H).
(9)
Síntesis de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetrahidropiran-4-ilamina

Se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2,36 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(8) (1,37 g) en acetonitrilo/agua (35 ml/15 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron hidróxido de sodio 5 N y cloroformo al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (619 mg).
ESI-MS; m/z 270 [M+ +H].
(10) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetrahidropiran-4-il]tiourea
Se añadió isocianato de benzoílo (412 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(9) (619 mg) en diclorometano (15 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La disolución de la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (956 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2,24-2,33 (m, 1H), 2,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,99-3,03 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 1,6, 14,0 Hz, 1H), 3,71-3,84 (m, 2H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,19 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,41-4,45 (m, 2H), 6,997,06 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63 (tt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).
(11) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(3S*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-hidroximetil-tetrahidropiran-4-il]tiourea
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(10) (956 mg) en metanol (20 ml). La disolución de la reacción se calentó a reflujo durante cuatro horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (465 mg).
ESI-MS; m/z 411 [M+ +Na].
(12)-(15) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (58 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(11) (465 mg) según el Ejemplo de Preparación 9.
ESI-MS; m/z 382 [M+ +H].
(16) Síntesis de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(15) (19 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 15,3 a 18,3 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (23 mg; >99% ee) a partir de 58 mg del racemato.
ESI-MS; m/z 382 [M++H]. Ejemplo de Preparación 57
5
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15
20
25
30
35
40
Síntesis de (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen79
(1) Síntesis de 1,1-dietoxihept-6-en-3-ol
Una disolución de cloruro de oxalilo (4,07 ml, gravedad específica: 1,455 g/cm3) en diclorometano (200 ml) se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió lentamente una disolución de DMSO (6,62 ml, gravedad específica: 1,101 g/cm3) en diclorometano (50 ml), de manera que la temperatura interna no excedió 60ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió lentamente una disolución de 3,3-dietoxi-1-propanol en diclorometano (50 ml), de manera que la temperatura interna no excedió -65ºC. Después de agitar adicionalmente durante una hora y 45 minutos, se añadió lentamente TEA (25,9 ml). La mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos tras la adición. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. Se añadió THF (60 ml) al residuo resultante, y la mezcla se enfrió suficientemente en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió una disolución de bromuro de 3-butenilmagnesio en THF (0,5 M, 100 ml), de manera que la temperatura interna no excedió 10ºC. Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 13 horas y 30 minutos, mientras se calentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua lentamente al sistema de la reacción, seguido de agitación durante un rato. Después se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice, para obtener el compuesto del título (3,71 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19-1,25 (m, 6H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,83 (s a, 1H), 4,69-4,71 (m, 1H), 4,95-5,06 (m, 2H), 5,79-5,89 (m, 1H)
(2) Síntesis de 7,7-dietoxi-5-metoxihept-1-eno
Se añadió DMF (30 ml) a 1,1-dietoxi-hept-6-en-3-ol obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(1) (3,07 g), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió hidruro de sodio (60% 699 mg), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1,8 ml, gravedad específica: 2,28 g/cm3), seguido de agitación durante una hora y 50 minutos. Después, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante una hora y 30 minutos. Se añadieron más hidruro de sodio (60%, 300 mg) y yoduro de metilo (0,9 ml, gravedad específica: 2,28 g/cm3), seguido de agitación durante dos horas y 30 minutos. Después, se añadieron lentamente agua y una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de agitación durante un rato. Tras extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (2,98 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19-1,23 (m, 6H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 3,31-3,37 (m, 4H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 4,94-5,06 (m, 2H), 5,76-5,88 (m, 1H)
(3) Síntesis de oxima de 3-metoxihept-6-enal
Una disolución de ácido fórmico al 80% (30 ml) se añadió a 7,7-dietoxi-5-metoxihept-1-eno obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(2) (2,98 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de añadir más disolución de etanol al 75% (64 ml), se añadieron acetato de sodio (3,75 g) y hidroxilamina hidrocloruro de (1,92 g), seguido de agitación adicional durante una hora y 20 minutos. El disolvente se concentró hasta alrededor de 40 ml a presión reducida, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (tres veces), con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,95 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,74 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,35-2,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H), 6,84-6,86 y 7,47-7,49 (m, total 1H), 7,56 y 7,97 (a, total 1H)
(4) Síntesis de (±)-(3aR*,6S*)-6-metoxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol
Una disolución de hipoclorito de sodio (5%, 18,5 ml) se añadió a una disolución de oxima de 3-metoxihept-6-enal obtenida en el Ejemplo de Preparación 57-(3) (1,95 g) en diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 10 minutos. El hipoclorito de en sodio exceso se descompuso con tiosulfato de sodio, seguido de extracción con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (796 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (ddt, J = 2,0, 3,6, 14,0, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,20 (ddd, J = 1,6, 7,6, 11,2 Hz, 1H), 3,04 (td, J = 2,4, 14,8 Hz, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,78 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,0, 11,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H)
(5) Síntesis de (±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metoxioctahidrobenz[c]isoxazol
Se añadieron THF (3 ml) y tolueno (20 ml) a 2-bromofluorobenceno (1,23 ml, gravedad específica: 1,614 g/cm3) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió hasta -78ºC. Se añadió lentamente una disolución de n-butil-litio en hexano (3,9 ml, 2,63 M), de manera que la temperatura interna se mantuvo a -60ºC o menos. Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos. Tras añadir lentamente un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (1,29 ml), se añadió lentamente una disolución de (±)-(3aR*,6S*)-6-metoxi-3,3a,4,5,6,7hexahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(4) (796 mg) en tolueno (10 ml), de manera que la temperatura interna se mantuvo a -60ºC o menos. Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante una hora y 50 minutos. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (711 mg).
ESI-MS; m/z 252 [M+H]
(6) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-metoxiciclohexil]tiourea
El (±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-Fluorofenil)-6-metoxioctahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(5) (872 mg) se disolvió en ácido acético (20 ml). Después, se añadió cinc en polvo (2,27 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y 10 minutos. El sólido se eliminó mediante filtración a través de celita, y después la celita se lavó con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Después, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de agitación vigorosa. La capa orgánica se separó, y después la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (7 ml). Después se añadió isotiocianato de benzoílo (524 l, gravedad específica: 1,21 g/cm3), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (453 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,67-1,76 (m, 2H), 2,05 (a, 3H), 2,26 (a, 2H), 2,63 (a, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,57 (a, 1H), 3,67 (a, 1H), 3,78 (a, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,87-7,88 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 11,60 (s, 1H)
(7) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Se añadieron diclorometano (20 ml) y piridina (264 l, gravedad específica: 0,978 g/cm3) a (±)-1-benzoil-3[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-metoxiciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo de Preparación 57-(6) (453 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 18-(5). La mezcla se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (358 l, gravedad específica: 1,72 g/cm3) a la disolución de la reacción. Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y después se agitó adicionalmente durante una hora mientras se calentaba hasta 0ºC. Tras añadir acetato de etilo, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración. Tras concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (268 mg).
ESI-MS; m/z 399 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,52 (m, 1H), 1,72 (tt, J = 3,2, 13,6 Hz, 1H), 2,18-2,30 (m, 3H), 2,43 (dd, J = 3,6, 15,2 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,63 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,387,43 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H)
(8) Síntesis de (±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
La (±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 57-(7) (268 mg) se disolvió en metanol (8 ml). Después, se añadió DBU (202 l, gravedad específica: 1,018 g/cm3), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante cuatro horas y 15 minutos. Después, la disolución de la reacción se agitó a 64ºC durante 13 horas y 30 minutos. Después, la disolución de la reacción se agitó con calentamiento a reflujo durante nueve horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (150 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,40 (m, 1H), 1,66-1,73 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 3H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,72-2,75 (m, 1H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,61 (a, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,38 (a, 1H)
(9) Síntesis de (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron TFA (1 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a (±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 57-(8) (150 mg). La mezcla se enfrió suficientemente en un baño de hielo, y después se añadió lentamente ácido nítrico fumante (27,3 l). Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos. La disolución de la reacción se diluyó con diclorometano, y después se vertió lentamente en hielo machacado. Se añadió una disolución 5N de hidróxido de sodio hasta que la disolución de la reacción se hizo alcalina, seguido de extracción con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. Después se añadieron THF (2,5 ml), agua (2,5 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (170 mg) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron acetato de etilo y agua, y después la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (138 mg).
ESI-MS; m/z 440 [M+H]
(10) Síntesis de (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron etanol (5 ml), una disolución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml) y hierro en polvo (175 mg) a (±)[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(9) (138 mg), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después el sólido se eliminó mediante filtración a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. Después, el residuo se suspendió en diclorometano, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (98 mg).
1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,42-1,49 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,66-1,70 (m, 1H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,14-2,19 5 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 3,6, 15,2 Hz, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 1H), 3,66 (a, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H)
(11) Síntesis de (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2
10 il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(10) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 85:15, caudal: 20 ml/min., cargada con una disolución de alrededor de 10 mg en 0,5 ml de etanol durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 18,1 a 21,2 minutos, para obtener el compuesto del título (41 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43-1,46 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,67-1,70 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 3H), 2,36-2,39 (m, 1H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,86-2,89 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,58 (a, 1H), 3,67 (a, 2H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 58
Síntesis de (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-220 il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 80] imagen80
(1) Síntesis de [1-(2,2-dietoxietil)pent-4-eniloximetil]benceno
Se añadieron DMF (40 ml) y bromuro de bencilo (2,4 ml, gravedad específica: 1,44 g/cm3) a 1,1-dietoxihept-6-en-3-ol
25 obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(1) (3,71 g), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió hidruro de sodio (60%, 883 mg), seguido de agitación durante 60 minutos. Se añadió más bromuro de bencilo (1,09 ml), seguido de agitación durante una hora. Se añadió más hidruro de sodio (60%, 116 mg), y la mezcla se agitó durante una hora y 50 minutos, mientras se calentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió más yoduro de tetrabutilamonio (680 mg), seguido de agitación durante una hora y
30 10 minutos. Se añadieron lentamente agua y una disolución saturada de cloruro de amonio. Después de agitar durante un rato, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,06 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19 (dt, J = 4,4, 7,2 Hz, 6H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 3,39-3,54 (m, 2H), 3,56-3,69 (m, 3H), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 4,0, 7,2 Hz, 1H), 4,95-4,97 (m, 1H), 4,99-5,05 (m, 1H), 5,82 (tdd, J = 6,8, 10,0, 16,8 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H)
(2) Síntesis de oxima de 3-benciloxihept-6-enal
El compuesto del título (3,53 g) se obtuvo a partir del [1-(2,2-dietoxietil)-pent-4-eniloximetil]benceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(1) (3,71 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(3) sin purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,59-1,81 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,65-2,68 (m, 1H), 3,64 (td, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H), 4,50-4,58 (m, 2H), 4,95-5,04 (m, 2H), 5,73-5,85 (m, 1H), 6,86-6,89 y 7,48-7,51 (m, total 1H), 7,17 y 7,53 (a, total 1H), 7,29 (a, 1H), 7,34 (s, 4H)
(3) Síntesis de 6-benciloxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol
El compuesto del título (2,91 g) se obtuvo a partir de la oxima de 3-benciloxihept-6-enal obtenida en el Ejemplo de Preparación 58-(2) (3,53 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(4).
ESI-MS; m/z 232 [M+H]
(4) Síntesis de (±)-(3aR*,6R*,7aS*,7aS)-6-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)octahidrobenz[c]isoxazol
El compuesto del título (1,69 g) se obtuvo a partir del 6-benciloxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(3) (2,91 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(5).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,38-1,49 (m, 1H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,12-2,17 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 5,77 (a, 1H), 7,03 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 6H), 7,82 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H)
(5) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-benciloxi-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetilciclohexil]tiourea
El compuesto del título (2,26 g) se obtuvo a partir del (±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6-benciloxi-7a-(2fluorofenil)octahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(4) (1,69 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(6).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-1,76 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 1H), 2,14-2,25 (m, 3H), 2,42-2,45 (m, 2H), 3,66 (a, 2H), 3,84 (a, 1H), 4,49-4,64 (m, 2H), 6,94-7,14 (m, 5H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,55-7,60 (m, 3H), 8,57 (a, 1H), 11,57 (a, 1H)
(6) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
El compuesto del título (1,81 g) se obtuvo a partir de la (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-benciloxi-1-(2-fluorofenil)-2hidroximetilciclohexil)tiourea obtenida en el Ejemplo de Preparación 58-(5) (2,26 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(7).
ESI-MS; m/z 475 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,59-1,69 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 1H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 6H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H) 8,24-8,27 (m, 2H)
(7) Síntesis de (±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
La (±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 58-(6) (1,81 g) se disolvió en metanol (60 ml). Después se añadió DBU (1,14 ml, gravedad específica: 1,018 g/cm3), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante tres horas. Después, la disolución de la reacción se agitó a 64ºC durante 14 horas. La disolución de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,20 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53-1,63 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,26-2,30 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 4,42 (a, 2H), 4,524,59 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,10 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 4H)
(8) Síntesis de (±)-[(4aR*,7R*,8aS)-8a-(2-fluorofenil-7-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
La (±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 58-(7) (1,2 g) se agitó en ácido clorhídrico concentrado (120 ml), con calentamiento a reflujo durante tres horas y 10 minutos. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se concentró a presión reducida. Después se añadieron una disolución 1 N de hidróxido de sodio (16,2 ml), THF (16 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,06 g) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de una hora y 30 minutos, se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (15 g), seguido de agitación durante 12 horas y 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de la reacción, seguido de agitación adicional. Después, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,31 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 1H), 1,96-2,20 (m, 3H), 2,32-2,38 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 2H), 3,95-4,00 (m, 1H), 7,08 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H)
(9) Síntesis de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il](4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(8) (500 mg) se disolvió en DMF (10 ml), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadieron cloruro de p-metoxibencilo (161 l, gravedad específica: 1,154 g/cm3) y carbonato de potasio (247 mg), seguido de agitación durante una hora. Después, la disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 19 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de la reacción, seguido de agitación adicional. Después, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (541 mg).
ESI-MS; m/z 501 [M+H]
(10) Síntesis de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il](4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4metoxibencil)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(9) (541 mg) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadió yoduro de metilo (113 l, gravedad específica: 2,28 g/cm3), y después la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60%, 55 mg), seguido de agitación durante una hora y 45 minutos. Después se añadieron yoduro de metilo (113 l, gravedad específica: 2,28 g/cm3) e hidruro de sodio (60%, 55 mg), y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora y 45 minutos. Después, se añadió más yoduro de metilo (113 l, gravedad específica: 2,28 g/cm3), seguido de agitación durante 13 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de la reacción, seguido de agitación adicional. Después, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (409 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32-1,42 (m, 1H) 1,47-1,52 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,963,04 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,92-5,04 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,96-7,05 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H)
(11) Síntesis de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (283 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(10) (409 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(9) usando 82,1 l de ácido nítrico fumante (gravedad específica: 1,52 g/cm3, 2,6 equivalentes con respecto a la materia prima).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,38-1,52 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,08-2,24 (m, 3H), 2,56-2,60 (m, 1H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,35-3,39 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 8,12-8,21 (m, 2H)
(12) Síntesis de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (221 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 5 58-(11) (283 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(10), en el que la purificación se llevó a cabo mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30-1,49 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81-2,91 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,65 (a, 2H), 6,49-6,57 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H)
10 (13) Síntesis de (-)-[4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(12) (221 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil:
15 hexano:etanol = 70:30, caudal: 10 ml/min., cargada con una disolución de alrededor de 35 mg en 1 ml de etanol durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 17,8 a 23,7 minutos, para obtener el compuesto del título (93 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46-1,49 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,65 (a, 2H), 6,49
20 6,52 (m, 1H), 6,53-6,57 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 59
Síntesis de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida y (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
25 [Fórmula 81] imagen81
(1) Síntesis de 7,7-dimetoxihept-1-en-4-ol
Se disolvió 4,4-dimetoxibutiraldehído (Org. Biomol. Chem. 4 (2006) 2158) (5,47 g) en THF (55 ml), y la disolución se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió lentamente una disolución de cloruro 30 de alilmagnesio en THF (62,1 ml, 1 M). Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante tres horas. Después de añadir agua lentamente, se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y
35 después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,55 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,44-1,62 (m, 2H), 1,67-1,86 (m, 2H), 2,09 (d, J = 3,6, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,24-2,32 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,63-3,69 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 5,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,13-5,16 (m, 1H), 5,78-5,89 (m, 1H)
40 (2) Síntesis de 4,7,7-trimetoxihept-1-eno
El 7,7-dimetoxihept-1-en-4-ol obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(1) (6,16 g) se disolvió en 1-metil-2pirrolidinona (60 ml), y la disolución se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió hidruro de sodio (60%, 2,12 g), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió más yoduro de metilo (6,61 g, 2,28 g/cm3), y la mezcla se agitó adicionalmente durante dos horas y 10 minutos. Después de añadir agua lentamente, se añadió acetato de etilo, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,83 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47-1,76 (m, 4H), 2,20-2,33 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,34(s, 3H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05-5,10 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H)
(3) Síntesis de oxima de 4-metoxihept-6-enal
El compuesto del título (4,61 g) se obtuvo a partir del 4,7,7-trimetoxihept-1-eno obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(2) (5,83 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(3) sin purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,62-1,73 (m, 2H), 2,21-2,36 (m, 3H), 2,46 (dt, J = 5,6, 8,0 Hz, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,36 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 5,06-5,13 (m, 2H), 5,70-5,86 (m, 1H), 6,74-6,77 y 7,43-7,46 (m, total 1H), 7,44 y 7,82 (a, total 1H)
(4) Síntesis de 5-metoxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol
El compuesto del título (3,95 g) se obtuvo a partir de la oxima de 4-metoxihept-6-enal obtenida en el Ejemplo de Preparación 59-(3) (4,61 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(4).
ESI-MS; m/z 156 [M+H]
(5) Síntesis de (±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metoxioctahidrobenz[c]isoxazol
El compuesto del título (5,60 g) se obtuvo a partir del 5-metoxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(4) (3,95 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(5).
ESI-MS; m/z 252 [M+H]
(6) Síntesis de (1R*,2S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil]metanol
El (±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metoxioctahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(5) (5,60 g) se disolvió en ácido acético (128 ml). Después se añadió cinc en polvo (14,1 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ocho horas. El sólido se eliminó mediante filtración a través de celita, y después la celita se lavó con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de agitación vigorosa. La capa orgánica se separó, y después la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (5,49 g).
ESI-MS; m/z 254 [M+H]
(7) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-4-metoxiciclohexil]tiourea
El (±)-[(1R*,2S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil]metanol obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(6) (5,49 g) se disolvió en diclorometano (22 ml). Después se añadió isotiocianato de benzoílo (3,04 ml, gravedad específica: 1,21 g/cm3), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (7,16 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,70 (m, 3H), 1,84-2,19 (m, 2H), 2,27-2,30 (m, 1H), 2,57 (a, 1H), 3,39-3,42 (m, 3H), 3,56 (a, 2H), 3,67 (a, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,43-7,63 (m, 5H), 7,88 (s, 2H), 8,90 (a, 1H), 11,53 (a, 1H)
(8) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida y (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Los compuestos del título (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (3,11 g) y (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (1,65 g) se obtuvieron a partir de la (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*)-1-(2fluorofenil)-2-hidroximetil-4-metoxiciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo de Preparación 59-(7) (7,16 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(7).
(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
ESI-MS; m/z 399 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 5 3,40 (s, 3H), 3,68 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 2H)
(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
ESI-MS; m/z 399 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,74 (m, 1H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,46 (dt, J = 3,6, 14,4
10 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,22-8,25 (m, 2H)
Ejemplo de Preparación 60
Síntesis de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metox-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d]|1,3]tiazin-215 il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 82] imagen82
(1) Síntesis de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
20 La (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 59-(8) (3,11 g) se disolvió en metanol (100 ml). Después se añadió DBU (2,34 ml, gravedad específica: 1,018 g/cm3), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante dos horas y 15 minutos. Después, la disolución de la reacción se agitó a 64ºC durante 13 horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se
25 purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,96 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (td, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,49 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (qd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H)
30 (2) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (1,37 g) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 60-(1) (1 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(9).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,42-1,55 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,66-1,73 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 3H), 2,49-2,61 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,66 (a, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H)
(3) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (1,21 g) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 60-(2) (2,56 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(10).
ESI-MS; m/z 410 [M+H]
5 (4) Síntesis de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 60-(3) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol =
10 70:30, caudal: 10 ml/min., cargado con una disolución de alrededor de 50 mg en 2 ml de etanol durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 15,7 a 20,5 minutos para obtener el compuesto del título (502 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,48-1,54 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,82-1,88 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,64
15 3,65 (m, 2H), 6,52-6,57 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 61
Síntesis de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo imagen83
20 (1) Síntesis de (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
La (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 59-(8) (1,65 g) se disolvió en metanol (60 ml). Después se añadió DBU (1,24 ml, gravedad específica: 1,018 g/cm3), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 13 horas y 30
25 minutos. La disolución de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,16 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52-1,74 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,36-3,49 (m, 4H), 4,46 (a, 2H), 7,01
30 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 1,2, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H)
(2) Síntesis de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (1,27 g) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 61-(1) (1,16 g) según el método
35 del Ejemplo de Preparación 57-(9).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46-1,55 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,54-2,58 (m, 1H), 2,76-2,80 (m, 1H), 2,86-2,90 (m, 1H), 3,39-3,49 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H)
(3) Síntesis de (±)-f(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (838 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 5 61-(2) (1,27 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46-1,54 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,41 (dt, J = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 2,47-2,52 (m, 1H), 2,87-2,93 (m, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 3,65 (a, 2H) 6,53-6,57 (m, 2H), 6,82-6,87 (m, 1H)
HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol 10 = 70:30, caudal: 1 ml/min.): 3,1 minutos (rotación óptica (+)), 4,3 minutos (rotación óptica (-))
(4) Síntesis de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(12) (838 mg) se resolvió ópticamente
15 mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 50:50, caudal: 10 ml/min., cargado con una disolución de alrededor de 16 mg en 2 ml de etanol durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención más largo entre los dos componentes principales, para obtener el compuesto del título (335 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol
20 = 70:30, caudal: 1 ml/min.): 4,3 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,44-1,54 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,801,86 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,48-2,51 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 1H), 3,65 (a, 2H), 6,53-6,55 (m, 2H), 6,82-6,87 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 62
Síntesis de (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol y (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-525 benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol
[Fórmula 84] imagen84
(1) Síntesis de [1-(3,3-dimetoxipropil)-but-3-eniloximetil]benceno
El 7,7-dimetoxihept-1-en-4-ol obtenido en el Ejemplo de Preparación 59-(1) (5,47 g) se disolvió en 1-metil-2
30 pirrolidinona (35 ml). Se añadió bromuro de bencilo (3,12 ml, gravedad específica: 1,44 g/cm3), y la mezcla se enfrió suficientemente en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60%, 2,12 g), seguido de agitación durante una hora y 30 minutos. Se añadieron lentamente agua y cloruro de amonio saturado, y después se añadió acetato de etilo, seguido de agitación adicional. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La
35 capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,14 g).
1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,55-1,68 (m, 3H), 1,73-1,81 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 2H), 3,30 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 3,44-3,50 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,47-4,59 (m, 2H), 5,05-5,12 (m, 2H), 5,79-5,90 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 5H)
40 (2) Síntesis de oxima de 4-benciloxihept-6-enal El compuesto del título (6,42 g) se obtuvo a partir del [1-(3,3-dimetoxipropil)-but-3-eniloximetil]benceno obtenido en el Ejemplo de Preparación 62-(1) (7,78 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(3) sin purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-1,75 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 3H), 2,46-2,51 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 5 4,46-4,50 (m, 1H), 4,58-4,61 (m, 1H), 5,06-5,14 (m, 2H), 5,78-5,89 (m, 1H), 6,71-6,74 y 7,41-7,44 (m, total 1H), 7,16 y 7,53 (a, total 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,34-7,35 (m, 4H)
(3) Síntesis de 5-benciloxi-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-benz[c]isoxazol
El compuesto del título (5,66 g) se obtuvo a partir de la oxima de 4-benciloxihept-6-enal obtenida en el Ejemplo de Preparación 62-(2) (6,42 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(4).
10 ESI-MS; m/z 232 [M+H]
(4) Síntesis de (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol y (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol
Los compuestos del título (±)-(3a,R*,5S*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol (5,04 g) y (±)(3aR*,5R*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol (2,49 g) se obtuvieron a partir del 5-benciloxi
15 3,3a,4,5,6,7-hexahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 62-(3) (5,66 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(5).
(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-Benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63 (a, 2H), 1,76-1,80 (m, 1H), 1,87 (a, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,21 (a, 1H), 3,66 (a, 2H), 3,81 (a, 1H), 4,56-4,63 (m, 2H), 5,95 (a, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,82 (a,
20 1H)
(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-Benciloxi-7a-(2-fluorofenil)-octahidrobenz[c]isoxazol
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,54 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 2H), 4,61 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,00 (a, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,2, 8,4, 12,4 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,36-7,37
25 (m, 4H), 7,87 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo de Preparación 63
Síntesis de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo imagen85
30 (1) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,4S*)-benciloxi-1-(2-fluorofenil-2-hidroximetilciclohexil]tiourea
El compuesto del título (6,24 g) se obtuvo a partir del (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)octahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 62-(4) (5,04 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(6).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,80 (m, 3H), 1,99-2,02 (m, 1H), 2,13-2,19 (m, 3H), 3,54-3,73 (m, 3H), 3,90
35 (s, 1H), 4,54-4,65 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,16 (a, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 4H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,88 (a, 1H), 11,52 (a, 1H)
(2) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
El compuesto del título (4,57 g) se obtuvo a partir de la (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,4S*)-4-benciloxi-1-(2-fluorofenil)-2hidroximetilciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo de Preparación 63-(1) (6,24 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(7).
ESI-MS; m/z 475 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 4,54-4,66 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 9H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 2H), 12,32 (a, 1H)
(3) Síntesis de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (3,96 g, pureza a partir de RMN 1H: alrededor de 90%) se obtuvo a partir de la (±)-N[(4aR*,6S*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 63-(2) (4,58 g) según el método del Ejemplo de Preparación 61-(1).
ESI-MS; m/z 371 [M+H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,72 (m, 1H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,76 (dt, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,84 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,54 (a, 2H), 4,51-4,66 (m, 2H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 2H)
(4) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (3,58 g) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 63-(3) (3,96 g, pureza a partir de 1H-RMN: alrededor de 90%) según el método del Ejemplo de Preparación 58-(8).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,68 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 2,8, 10,0 Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,31-3,45 (m, 2H), 4,29-4,33 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H)
(5) Síntesis de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 63-(4) (1,5 g) se disolvió en THF. Después, se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (1,36 ml, gravedad específica: 1,682 g/cm3), un complejo de trietilamina-ácido fluorhídrico (1,23 ml, gravedad específica: 0,989 g/cm3) y trietilamina (3,15 ml, gravedad específica: 0,73 g/cm3). Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se calentó hasta 50ºC, y se agitó adicionalmente durante 24 horas. Se añadieron secuencialmente de forma adicional fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (0,68 ml), un complejo de trietilamina-ácido trihidrofluórico (0,62 ml) y trietilamina (1,58 ml) a la mezcla, seguido de agitación adicional con calentamiento a reflujo durante ocho horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (106 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 3H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 4,69-4,90 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H)
(6) Síntesis de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (406 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 63-(5) (402 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(9) usando ácido nítrico fumante (87,1 l, dos equivalentes con respecto a la materia prima).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,06 (a, 3H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,87 (a, 1H), 4,66-4,86 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 8,14-8,22 (m, 2H)
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (330 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 63-(6) (406 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 3H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,48-2,53 5 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,68-4,88 (m, 1H), 6,51-6,57 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H)
HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 80:20, caudal: 1 ml/min.): 4,4 minutos (rotación óptica (+)), 6,8 minutos (rotación óptica (-))
(8) Síntesis de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
10 El (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(12) (330 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 50:50, caudal: 10 ml/min., cargado con una disolución de alrededor de 40 mg en 1 ml de etanol durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 12,2 a 15,5 minutos entre los dos
15 componentes principales, para obtener el compuesto del título (155 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 80:20, caudal: 1 ml/min.): 7,0 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,042,12 (m, 3H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 2H), 3,66 (a, 2H), 4,68-4,88 (m, 1H), 6,51-6,57 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H)
20 Ejemplo de Preparación 64
Síntesis de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 86] imagen86
25 (1) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,4R*)4-benciloxi-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetilciclohexil]tiourea
El compuesto del título (3,13 g) se obtuvo a partir del (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-benciloxi-7a-(2-fluorofenil)octahidrobenz[c]isoxazol obtenido en el Ejemplo de Preparación 62-(4) (2,48 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(6).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,59-1,69 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,31-2,34 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 3H), 3,85 30 (a, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 2H), 8,89 (a, 1H), 11,56 (a, 1H)
(2) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]benzamida
El compuesto del título (2,03 g) se obtuvo a partir de la (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,4R*)-4-benciloxi-1-(2-fluorofenil)-235 hidroximetilciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo de Preparación 64-(1) (3,13 g) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(7).
ESI-MS; m/z 475 [M+H] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,80 (c, J = 12,8 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,01-2,17 (m, 3H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 10,8, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 7H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 12,30 (a, 1H)
(3) Síntesis de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (1,50 g) se obtuvo a partir de la (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 64-(2) (2,03 g) según el método del Ejemplo de Preparación 58-(7).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64-1,77 (m, 1H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,84-2,88 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 4,43 (a, 2H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,00 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,337,39 (m, 4H)
(4) Síntesis de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (1,59 g) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-6-benciloxi-8a-(2-fluorofenil)4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 64-(3) (1,50 g) según el método del Ejemplo de Preparación 58-(8).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,80-2,02 (m, 4H), 2,42-2,54 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,93-2,99 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H)
(5) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidroxi-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 64-(4) (500 mg) se disolvió en THF. Después, se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (0,43 ml, gravedad específica: 1,682 g/cm3), un complejo de trietilamina-ácido trihidrofluórico (0,39 ml, gravedad específica: 0,989 g/cm3) y trietilamina (0,99 ml, gravedad específica: 0,73 g/cm3). Tras terminar la adición, la mezcla se agitó durante 15 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (351 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,63-1,67 (m, 1H), 1,76-2,19 (m, 4H), 2,46-2,49 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 3,29-3,32 (m, 1H), 5,04 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,307,32 (m, 2H)
(6) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (266 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 64-(5) (351 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(9), añadiendo dicarbonato de di-terc-butilo (401 mg), agitando a temperatura ambiente durante 14 horas, y después añadiendo de nuevo dicarbonato de di-terc-butilo (200 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 1H), 1,98-2,14 (m, 3H), 2,54 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,27 (a, 1H), 5,03 (d, J = 48,4 Hz, 1H), 7,237,28 (m, 1H), 8,18-8,23 (m, 2H)
(7) Síntesis de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (191 mg) se obtuvo a partir del (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 64-(6) (266 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 57-(10).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,56-1,68 (m, 1H), 1,75-1,93 (m, 1H), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,65 (a, 2H), 5,03 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H) HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 80:20, caudal: 1 ml/min.): 3,3 minutos (rotación óptica (+)), 5,9 minutos (rotación óptica (-))
(8) Síntesis de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
El (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(12) (191 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 50:50, caudal: 10 ml/min., cargado con una disolución de alrededor de 6 mg en 2 ml de etanol
5 durante un ciclo). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 10,9 a 12,6 minutos entre los dos componentes principales, para obtener el compuesto del título (72 mg, >99% ee, rotación óptica (-)).
HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 80:20, caudal: 1 ml/min.): 5,9 minutos
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 9H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 3H), 2,47 (d, J
10 = 12,8 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,72 (a, 2H), 5,02 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H)
Ejemplo de Preparación 65
Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7ahexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]amina
15 [Fórmula 87] imagen87
(1) Síntesis de (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
El compuesto del título (7,52 g) se obtuvo a partir de la (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibencil)4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 18-(5) (14,5 g)
20 según el método del Ejemplo de Preparación 18-(9).
ESI-MS; m/z 416 [M+H]
(2) Síntesis de (±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
Se añadió 2-cloropirazina (2,14 ml, gravedad específica: 1,284 g/cm3) a (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)
25 4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtenida en el Ejemplo de Preparación 65-(1) (2 g), y la mezcla se calentó hasta 90ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Después de 13 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado resultante se concentró a presión reducida,
30 y después se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. Se añadió metanol (9,6 ml) a una mezcla que contiene el compuesto N-arílico resultante. Después se añadió una disolución de metóxido de sodio en metanol (373 l, 25%, gravedad específica: 0,945 g/cm3), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo. Después de tres horas y 50 minutos, la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron cloroformo, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, seguido de extracción con cloroformo tres
35 veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado resultante se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (138 mg).
ESI-MS; m/z 390 [M+H]
(3) Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4a,R*,7aS*)-7a-3-bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a40 hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]amina
La (±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-Bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina obtenida en el Ejemplo de Preparación 65-(2) (138 mg) se disolvió en THF (10 ml). Después se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (232 mg) y 4-dimetilaminopiridina (151 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 11 horas y 30 minutos, la disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo. Después se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después el residuo se purificó mediante
5 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (154 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (m, 18H), 2,88-3,12 (m, 3H), 3,17-3,21 (m, 1H), 3,80-3,96 (m, 3H), 7,407,47 (m, 3H), 7,65-7,66 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,05 (m, 1H)
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del 2-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-1-encarboxilato de etilo y de los ácidos borónicos correspondientes según el Ejemplo de Preparación 1.
10 Ejemplo de Preparación 66
Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 88] imagen88
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,46-1,73 (m, 6H), 1,83-1,89 (m, 1H), 2,28-2,34 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 10,4, 11,6 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 67
Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,6-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-220 il]carbamato de terc-butilo
[Fórmula 89] imagen89
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,43-2,05 (m, 7H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,54-2,58 (m, 1H), 2,97-3,01 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 6,64-6,73 (m, 2H). 25 Ejemplo de Preparación 68 Síntesis de ácido 5-(1-etoxi-vinil)-piridin-2-carboxílico [Fórmula 90] imagen90
(1) Síntesis de 5-(1-etoxivinil)piridin-2-carboxilato de etilo
30 Se añadieron 1-etoxiviniltri-N-butilestaño (880 l) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (125 mg) a una disolución de ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (500 mg) en DMF (10 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se calentó hasta 85ºC, y se agitó toda la noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (342 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,42-1,47 (m, 6H), 3,96 (c, J = 6,4 Hz, 2H),4,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,49 (c, J = 5 6,8 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 5-(1-etoxivinil)piridin-2-carboxílico
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (2 ml) se añadió a una disolución de 5-(1-etoxivinil)piridin-2-carboxilato de etilo (100 mg) en etanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Tras confirmar la
10 terminación de la reacción, la disolución de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (92 mg).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,99 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H).
15 Ejemplo de Preparación 69
Síntesis de ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico
[Fórmula 91] imagen91
(1) Síntesis de 3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo
20 Se añadió hidruro de sodio (60%, 253 mg) a una disolución de ácido 3-hidroxipicolínico (440 mg) en DMF (4 ml) en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió yodometano (393 l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió hielo a la mezcla de reacción para terminar la reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El
25 residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (112 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 8,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 1H).
(2) Síntesis de ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico
30 Una disolución 5N de hidróxido de sodio (147 l) se añadió a una disolución de 3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (112 mg) en metanol (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El exceso de metanol se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con éter, y después se hizo débilmente ácida con ácido clorhídrico 5 N. La capa acuosa se extrajo con un disolvente mixto de THF-acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
35 reducida para obtener el compuesto del título (19 mg).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3,95 (s, 3H), 7,96 (dd, J = 4,4, 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 70
Síntesis de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxílico
40 [Fórmula 92] (1) Síntesis de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxilato de terc-butilo imagen92
Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (80,7 mg), bis(tri-tercbutilfosfina)paladio (0) (9,91 mg) y una disolución 1 N de fosfato de potasio (388 l) a una disolución de 5bromopiridin-2-carboxilato de terc-butilo (50 mg) en 1,4-dioxano (2 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se
5 calentó hasta 100ºC y se agitó durante ocho horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título como una mezcla (81 mg).
NMR 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H).
10 ESI-MS; m/z 260 [M+ +H]
(2) Síntesis de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxílico
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carboxilato de terc-butilo (81 mg) en diclorometano (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto bruto del compuesto del título (170 mg).
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,90 (s, 3H), 8,03 (dd, J = 0,8, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 71
Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopento[d][1,3]tiazin-2-il]amina
20 [Fórmula 93] imagen93
(1) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título se sintetizó a partir de la oxima de hex-5-enal (JOC, 41(5), 863-9; 1976) según el método del Ejemplo de Preparación 8, usando 1,3-dibromo-5-clorobenceno en vez de 2-fluorobromobenceno.
25 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,66-2,00 (m, 5H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 4,36 (a, 2H), 7,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(2) Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
30 Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,05 g) y 4-dimetilaminopiridina (393 mg) a una disolución de (±)(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina (555 mg) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (140 mg).
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 18H), 1,77-2,14 (m, 5H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 3,2, 13,0 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 3,6, 13,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
ESI-MS;m/z 547 [M+ +H].
La (±)-N-(t-butoxicarbonil)-N-(metoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina generada durante la purificación (575 mg) se obtuvo como un subproducto.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,78-2,04 (m, 4H), 2,12 (ddd, J = 3,2, 7,2, 13,2 Hz, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 505 [M+ +H].
(3) Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil){4aR*,7aS*)-7a-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]4,4,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}amina
Se añadieron 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (40,2 mg), bis(pinacolato)diboro (1,40 g) y acetato de potasio (216 mg) a una disolución de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (300 mg) en DMF (6 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se agitó a 80ºC durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,16 g) como una mezcla.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (s, 12H), 1,52 (s, 18H), 1,76-2,14 (m, 5H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H).
ESI-MS; m/z 593 [M++H].
(4) Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
Se añadieron azida sódica (53 mg) y acetato de cobre (II) (19,9 mg) a una disolución de (±)-N,N-bis(tbutoxicarbonil){(4aR*,7aS*)-7a-[3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}amina (1,16 g) en metanol (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis días. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (58,0 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 18H), 1,78-2,15 (m, 5H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,46-2,51 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 Hz (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 508 [M+ +H].
(5) Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
Se añadieron formiato de amonio (12,4 mg) y cinc (3,86 mg) a una disolución de (±)-N,N-bis(tbutoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (20,0 mg) en metanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el exceso de metanol se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución de cloruro de amonio. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante pTLC para obtener el compuesto del título (13,0 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (s, 18H), 1,75-2,11 (m, 5H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,72 (s a, 2H) 6,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 Hz (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 482 [M+ +H].
Ejemplo de Preparación 72
Síntesis de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[Fórmula 94] imagen94
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (1,62 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,31 g) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 54-(4) (1,00 g) en diclorometano (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadió agua a la mezcla de reacción para terminar la reacción. La capa acuosa se
5 extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,13 g).
ESI-MS; m/z 531 [M+ +H].
Ejemplo de Preparación 73
10 Síntesis de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina y (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-5-bromo-2fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[Fórmula 95] imagen95
15 (1) Síntesis de (±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol y (±)3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol
El compuesto del título menos polar (5S; 62 mg) y el compuesto del título más polar (5R; 170 mg) se obtuvieron a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 10-(3) (mezcla de compuestos más polar y menos polar; 450 mg) y 2,4-dibromo-1-fluorobenceno (1,78 g) según el Ejemplo de Preparación 21-(3).
20 Compuesto del título menos polar
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,08-2,26 (m, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,30 (s, 3H),3,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 11,2 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H).
Compuesto del título más polar
25 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,03-2,20 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 5,8, 13,4 Hz, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,59 (s a, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 10,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 2,8, 4,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H).
(2) Síntesis de (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
30 El compuesto del título se obtuvo a partir del (±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol según el método del Ejemplo de Preparación 28.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,10 (m, 2H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H) 2,87-2,93 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,10-4,17 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 2,4, 4,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H).
35 ESI-MS; m/z 359 [M+ +H].
(3) Síntesis de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
El compuesto del título (22 mg) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina (15 mg) según el Ejemplo de Preparación 72.
5 ESI-MS; m/z 559 [M++H].
(4) Síntesis de (±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto del título se obtuvo a partir del (±)-(3aR*,5R*,6a,S*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-hexahidrociclopenta[c]isoxazol según el método del Ejemplo de Preparación 19.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,87 (ddd, J = 4,0, 9,6, 13,6 Hz, 1H), 2,25-2,30 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 7,0, 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,06-3,12 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,41 (a, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,4, 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 361 [M+ +H].
(5) Síntesis de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a15 hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
El compuesto del título (92 mg) se obtuvo a partir de la (±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina (65 mg) según el Ejemplo de Preparación 72.
ESI-MS; m/z 559 [M+ +H].
Ejemplo de Preparación 74
20 Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de bencilo
[Fórmula 96] imagen96
(1) Síntesis de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzol[d][1,3]tiazin-2-ilamina
25 El compuesto del título se sintetizó a partir del 2-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-1-encarboxilato de etilo y ácido 2,4-difluorofenilborónico según el Ejemplo de Preparación 1.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43-1,80 (m, 7H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,60-2,66 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,74-6,84 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H).
(2) Síntesis de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8-8a-hexahidro-4 benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
30 La (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-Difluoro-fenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina (270 mg) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (3 ml). Se añadió N-bromosuccinimida (170 mg) en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas. Se añadió hielo para terminar la reacción, seguido de dilución con éter. La disolución de la reacción se neutralizó con una disolución de bicarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente
35 se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (330 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43-1,80 (m, 7H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,59-2,63 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 11,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4, 1H).
5
10
20
25
30
35
ESI-MS; m/z 361 [M+ +H].
(3) Síntesis de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de bencilo
La (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-Bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina (330 mg) se suspendió en 1,4-dioxano (10 ml) y una disolución saturada de carbonato de sodio (10 ml).
Se añadió cloroformiato de bencilo (156 l), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (501 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47-1,90 (m, 7H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81-2,87 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,26-7,45 (m, 6H).
Ejemplo de Preparación 75 (Referencia)
Síntesis de (±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-aminofenil)-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo [Fórmula 97] imagen97
(1) Síntesis de 4-(3-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,64 M, 37,9 ml) a una disolución de 1,3-dibromobenceno (23,5 g) en tetrahidrofurano (469 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se añadió gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona (10,0 g). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, se añadió una disolución de cloruro de amonio a la mezcla de reacción para terminar la reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en tolueno (400 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2 g), y la mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (21,4 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,46-2,50 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 2H), 6,136,15 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 1,2, 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
(2) Síntesis de (±)-6-(3-bromofenil)-3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (pureza: 80%, 25,1 g) a una disolución de 4-(3-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-pirano (21,4 g) en diclorometano (400 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante tres horas, y después se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cinco horas. Se añadieron hielo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, con una disolución de tiosulfato de sodio y con salmuera. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución de bicarbonato de sodio, con una disolución de tiosulfato de sodio y con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (17,5 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,09 (dt, J = 3,6, 14,8 Hz, 1H), 2,51 (ddd, 6,0, 8,0, 14,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,65-3,68 (m, 2H), 4,01 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 1,2, 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (ddd, 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(3) Síntesis de (±)-(3R*,4R*)-4-azido-4-(3-bromofenil)tetrahidropiran-3-ol
Se añadieron agua (88 ml) y cloruro de amonio (11,7 g) a una disolución de (±)-6-(3-bromofenil)-3,7-dioxabiciclo[4.1.0]heptano (17,5 g) en metanol (700 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después, se añadió azida sódica (32,1 g), seguido de agitación a 80ºC durante ocho horas. Tras devolver hasta la temperatura ambiente, el exceso de metanol se evaporó a presión reducida. La capa acuosa residual se extrajo tres veces con cloroformo, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (22,1 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,94 (ddd, J = 1,6, 3,6, 14,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 5,2, 12,4, 14,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 1,2, 12,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(4) Síntesis de (±)-(3R*,4R*)-4-amino-4-(3-bromofenil)tetrahidropiran-3-ol
Se añadieron formiato de amonio (16,9 g) y cinc (5,25 g) a una disolución de (±)-(3R*,4R*)-4-azido-4-(3bromofenil)tetrahidropiran-3-ol (16,0 g) en metanol (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el exceso de metanol se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con una disolución de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una disolución de cloruro de amonio y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (10,9 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,62 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,58 (dt, 8,8, 14,0 Hz, 1H), 3,68 (d, 1,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,6, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(5) Síntesis de (±)-[(3R*,4R*)-4-(3-bromofenil)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il]tiourea
Se añadió isotiocianato de benzoílo (7,20 g) a una suspensión de (±)-(3R*,4R*)-4-amino-4-(3bromofenil)tetrahidropiran-3-ol (10,9 g) en tolueno (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se diluyó con tetrahidrofurano, seguido de adición de gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un producto intermedio bruto. El intermedio resultante se suspendió en metanol (300 ml), y se añadió carbonato de potasio (20,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después, la materia insoluble se eliminó mediante filtración a través de celita, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y el sólido resultante se eliminó mediante filtración a través de celita. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (8,63 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (pp): 2,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 4,4, 10,8, 14,0 Hz, 1H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,88 (dt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 333 [M+ +H].
(6) Síntesis de (±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilamina
Se añadió gota a gota azodicarbonato de dietilo (13,0 ml) a una disolución de trifenilfosfina (7,51 g) en tetrahidrofurano (200 ml) en un baño de hielo. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. La disolución de la reacción se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota una disolución de (±)[(3R*,4R*)-4-(3-bromofenil)-3-hidroxitetrahidropiran-4-il]tiourea (6,33 g) en tetrahidrofurano (44 ml). La mezcla se agitó toda la noche, mientras se calentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un producto bruto. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de nuevo para obtener el compuesto del título (3,55 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,13-2,23 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 10,8, 11,6 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 3,4 Hz, 1H), 3,89-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
(7) Síntesis de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3d]tiazol-2-il]amina
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (2,77 g) y dicarbonato de di-terc-n-butilo (12,3 g) a una disolución de (±)(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilamina (3,55 g) en tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, y después el disolvente se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
5 para obtener el compuesto del título (4,49 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (s, 18H), 2,11 (ddd, J = 5,2, 12,4, 14,4 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 2,0, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,4, 12,0 Hz, 1H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 6,2, 11,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
(8) Síntesis de (±)-{(3aS*,7aR*)-7a-[3-(benzhidriliden-amino)fenil]-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-210 il}carbamato de terc-butilo
Se añadieron imina de la benzofenona (244 l), BINAP (60,6 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (44,6 mg) y terc-butóxido de sodio (233 mg) a una disolución de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il]amina (250 mg) en tolueno (20 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se agitó a 85ºC durante cuatro horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura
15 ambiente, y se añadió agua a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (165 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,38 (s, 9H), 1,98-2,06 (a, 2H), 3,24 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 10,8
20 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 1H), 6,57 (s a, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,477,51 (m, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H).
ESI-MS; m/z 536 [M+ +Na].
(9) Síntesis de (±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-aminofenil)-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il]carbamato de terc25 butilo
Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 ml) a una disolución de (±)-{(3aS*,7aR*)-7a-[3-(benzhidriliden-amino)fenil]3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (165 mg) en éter (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se neutralizó con una disolución de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a
30 presión reducida, y el residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (77 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (s, 9H), 2,04-2,28 (m, 2H), 3,38 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,65-4,12 (m, 4H), 6,56-6,60 (m, 1H), 6,69-6,85 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H).
ESI-MS; m/z 350 [M+ +H].
35 Ejemplo de Preparación 76
Síntesis de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia1-azanaftalen-2-il]benzamida
[Fórmula 98] imagen98
40 (1) Síntesis de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-bromo-tiofen-2-il)-hexahidro-pirano[4,3-c]isoxazol
El compuesto del título (166 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(2) (100 mg) y 2,4-dibromotiofeno (400 mg) según el método del Ejemplo de Preparación 21-(3).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,05 (a, 1H), 2,26 (a, 1H), 2,80 (a, 1H), 3,44-4,23 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
(2) Síntesis de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-tetrahidro-piran-3-il]metanol
Se añadió cinc (374 mg) a una disolución de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-bromo-tiofen-2-il)-hexahidro-pirano[4,3-c]isoxazol (166 mg) en ácido acético (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La materia insoluble se eliminó mediante filtración a través de celita, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió hielo al residuo, seguido de neutralización con una disolución 2 N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (147 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,25 (ddd, J = 5,2, 10,8, 14. 0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 4,0, 11,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 3,81-3,95 (m, 4H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
(3) Síntesis de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-3-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il]tiourea
Se añadió isotiocianato de benzoílo (66,5 l) a una disolución de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(4-bromo-tiofen-2-il)tetrahidro-piran-3-il]metanol (144 mg) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (233 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (dd, 4,4, 6,0 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 3,6, 10,8, 14,4 Hz, 1H), 2,27 (s a, 1H), 3,74-4,06 (m, 6H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,64 (s, 1H).
(4) Síntesis de (±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2il]benzamida
Se disolvió (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-3-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il]tiourea (233 mg) en metanol (5 ml). Se añadieron varias gotas de ácido clorhídrico concentrado, seguido de agitación durante dos horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título.
ESI-MS; m/z 439 [M+ +H].
(5) Síntesis de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (40,3 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (48 mg) a una disolución de (±)-N[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida (48 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (60,0 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,36 (s, 9H), 2,06 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,37-2,43 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,36 (dt, J = 2,0 Hz, 12,4 Hz, 1H), 3,78-3,83 (m, 3H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H).
Ejemplo de Preparación 77
Síntesis de (±)-6-{(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4,5,6,7,-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]vinil}nicotinonitrilo
[Fórmula 99] imagen99
Síntesis de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-6-{(E)-2-3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7,7a-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]vinil}nicotinonitrilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 72 (100 mg) se mezcló con trans-1,2-bis(tri-n-butilestannilo) (114 mg), 2-bromo-5-cianopiridina (35 mg), tri(o-tolil)fosfina (9,2 mg) y bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (2,8 mg) en
5 tolueno (3 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC toda la noche. La suspensión de la reacción se concentró, y después el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto resultante se purificó de nuevo mediante pTLC para obtener el compuesto del título (17 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,57 (s, 18H), 1,80-2,20 (m, 5H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 3,4, 13,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 12,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,81 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, (dd, J
10 = 2,1, 8,2 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo de Preparación 78
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-etinil-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[Fórmula 100] imagen100
15 (1) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil)fenil}-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-amina
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 54-(4) (100 mg) se mezcló con dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (60 mg), yoduro de cobre (I) (2,3 mg) y etiniltrimetilsilano (60 mg) en trietilamina (1,75 ml) y tetrahidrofurano (0,25 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC toda la noche. La
20 suspensión de la reacción se filtró, y se concentró. Después, el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (31 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 0,26 (s, 9H), 2,00 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,88 (dd, J=3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,00-3,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,4, 12,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 9,31 (s a, NH2)
(2) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-etinil-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
25 Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2,9 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 78-(1) (500 mg) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió salmuera a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en
30 gel de sílice para obtener el compuesto del título (59 mg).
ESI-MS; m/z 275 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,74-2,00 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 1 H), 3,05 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 12,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,48 (dd, J= 2,2, 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1
35 Síntesis de (±)-((4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-cloropiridin-2-carbonil)-amino]-2-fluorofenil}-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-ilcarbamato de terc-butilo
[Fórmula 101] 5 imagen101
10
15
20
25
30
35
Se añadieron ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (30,4 mg) y trietilamina (89,0 l) a una disolución del compuesto del Ejemplo de Preparación 1-(8) (58,0 mg) en DMF (5,63 ml). Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (26,0 mg) y EDC·HCl (61,4 mg) a la disolución de la reacción en un baño de hielo. La disolución de la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, seguido de agitación toda la noche. Se añadió hielo a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (23,0 mg).
ESI-MS; m/z 519 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,57 (s, 9H), 1,64-1,89 (m, 7H), 2,37 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,88 (s a, 1H), 2,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H).
Ejemplo 2
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida
[Fórmula 102] imagen102
Se añadió ácido trifluoroacético (200 l) a una disolución del compuesto del Ejemplo 1 (23,0 mg) en diclorometano (1,00 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La disolución de la reacción se diluyó con éter dietílico, y se neutralizó con una disolución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (18,0 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,90 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Ejemplo 3
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida imagen103
El (±)-2-[(4aR*,8aS*)-2-Amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-(5-cloropiridin-2carbonilamino)fluorobenceno obtenido en el Ejemplo 2 (10 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de seis minutos y se purificó de nuevo secuencialmente
5
10
15
20
25
30
35
mediante NH-pTLC, LCMS y NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener los isómeros (+) del título (2,0 mg; >99% ee).
ESI-MS; m/z 419 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,90 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Ejemplo 4 (Método alternativo al Ejemplo 3)
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida imagen104
Se añadieron N,N-dimetilformamida (una gota) y cloruro de tionilo (1 ml) a una suspensión de ácido 5cloropiridincarboxílico (55,2 mg) en tolueno (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro del ácido 5-cloropiridincarboxílico. Se añadieron secuencialmente una disolución de cloruro del ácido 5-cloropiridincarboxílico en THF (5 ml) y piridina (115 l) a una disolución del compuesto del Ejemplo de Preparación 2-(2) (111 mg) en THF (10 ml), con enfriamiento con hielo. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos. Tras confirmar la terminación de la reacción, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un compuesto amídico de un intermedio sintético. La amida resultante se disolvió en diclorometano (10 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La disolución de la reacción se diluyó con éter dietílico. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con una disolución de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (115 mg; >99% ee).
Ejemplo 5
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida imagen105
El compuesto del título (39,5 mg; >99% ee) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (45,0 mg) y ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (23,3 mg) según el Ejemplo 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,73-2,00 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H). Ejemplo 6
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenilpiridin-2carboxamida imagen106
5 El compuesto del título (4,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (15,0 mg) y hidrocloruro de cloruro de picolinoílo (8,76 mg) según el método del Ejemplo 5.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,76-2,02 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,4, 7,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,62 (ddd, J = 0,8, 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H).
10 Ejemplo 7
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]nicotinamida imagen107
Se añadieron trietilamina (30,4 l), 1-hidroxibenzotriazol (12,2 mg) y EDC·HCl (21,0 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (10,0 mg) y ácido nicotínico (10,1 mg) en DMF (2,00 ml). La 15 disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días. Después, se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante pTLC para obtener una amida correspondiente. Se añadió TFA (2,00 ml) a una disolución de la
20 amida resultante en diclorometano (5,00 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Tras confirmar la terminación de la reacción, la disolución de la reacción se diluyó con tolueno, y el disolvente se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente o menor. El residuo se purificó mediante NH-pTLC para obtener el compuesto del título (3,80 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,75-1,94 (m, 5H), 2,36 (a, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H),
25 2,85 (m, 1H), 2,97 (dd, 3,6, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 8
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]isonicotinamida imagen108
El compuesto del título (3,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (10,0 mg) y ácido isonicotínico (10,1 mg) según el método del Ejemplo 7.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,75-1,97 (m, 5H), 2,59 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,79 (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 2H).
Ejemplo 9
Síntesis de N-[3-4aR*,7aS*-2-amin-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2carboxamida imagen109
El compuesto del título (7,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (12,0 mg) y ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico (10,5 mg) según el método del Ejemplo 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-2,00 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 4,43 (a, 2H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,59 (m,
15 1H), 7,95 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Ejemplo 10
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-6-cloropiridin2-carboxamida imagen110
20 El compuesto del título (10,8 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (10,0 mg) y ácido 6-cloropiridin-2-carboxílico (7,75 mg) según el método del Ejemplo 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,07 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H). 25 Ejemplo 11
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-4cloropiridin-2-carboxamida imagen111
El compuesto del título (9,60 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (10,0 5 mg) y ácido 4-cloropiridin-2-carboxílico (7,75 mg) según el método del Ejemplo 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69-1,98 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 0,4, 2,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 0,4, 5,2 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
Ejemplo 12
10 Síntesis de N-[3-4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][13]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-cloropiridin2-carboxamida imagen112
El compuesto del título (4,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (11,0 mg) y ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (7,11 mg) según el método del Ejemplo 4.
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69-1,97 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 9,40 (dd, J = 3,2, 12,6, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,53 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Ejemplo 13
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)fenil]5-cloropiridin-220 carboxamida
[Fórmula 113] imagen113
El compuesto del título (66,1 mg; >99% ee) se obtuvo a partir del [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-(8) (110 mg) 25 y ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (62,3 mg) según el método del Ejemplo 4.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,49-1,89 (m, 8H), 2,26 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Ejemplo 14
5 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7-8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida imagen114
Se añadieron ácido 5-cloropiridincarboxílico (4,16 mg), N,N-diisopropiletilamina (8,98 l) y PyBOP (22,9 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(8) (7,00 mg) en diclorometano (4,00 ml). La 10 disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Después, la mezcla de reacción se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener una amida. La amida resultante se disolvió en diclorometano (4,00 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,00 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Después se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente
15 de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,80 mg; >99% ee).
ESI-MS; m/z 437 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,51-1,95 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H),
20 2,98 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H).
Ejemplo 15
Síntesis de N-[3-((4aR*,s8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-piridin-2carboxamida imagen115
25
El compuesto del título (6,30 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(8) (7,00 mg) y ácido picolínico (4,16 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,52-1,84 (m, 7H), 2,21 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,2, 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,12
30 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,61 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H).
Ejemplo 16
Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-5fluoropiridin-2-carboxamida
[Fórmula 116] imagen116
El compuesto del título (2,30 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(8) (7,00 mg) y ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico (7,45 mg) según el método del Ejemplo 14.
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,53-1,83 (m, 7H), 2,21 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 2,0, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H).
Ejemplo 17
Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil-3-cloropiridin10 2-carboxamida imagen117
El compuesto del título (6,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(8) (7,00 mg) y ácido 3-cloropicolínico (4,16 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,52-1,82 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H),
15 2,96 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
Ejemplo 18
Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-3,5difluoropiridin-2-carboxamida imagen118
El compuesto del título (5,20 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 5-(8) (7,00 mg) y ácido 3,5-difluoropicolínico (4,16 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ) δ (ppm): 1,49-1,82 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 2,4, 8,0,10,4 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 19
Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida imagen119
10 (1) Síntesis de ((4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-cianopiridin-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4Hbenzo[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió PyBOP (219 mg) a una disolución del compuesto del Ejemplo de Preparación 13-(2) (46 mg), N,Ndiisopropiletilamina (0,11 ml) y el compuesto del Ejemplo de Preparación 2-(2) (40 mg) en diclorometano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución
15 de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (sistema de acetato de etilo-heptano) para obtener el compuesto del título (47 mg).
ESI-MS; m/z 510 [M+H].
20 (2) Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il-4-fluorofenil]-5-cianopiridin2-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 19-(1) (47 mg) en diclorometano (2 ml), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se
25 lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice (sistema de acetato de etilo-heptano) para obtener el compuesto del título (28 mg).
ESI-MS; m/z 410 [M+H].
30 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,86 (m, 7H), 2,16-2,30 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 1H), 7,86-7,98 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 20
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-535 difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen120
El compuesto del título (275 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (230 mg) y del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (180 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H -RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,78-1,99 (m, 6H), 2,60-3,00 (m, 3H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 21
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen121
Se añadieron ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (10,2 mg), N,Ndiisopropiletilamina (24,7 l) y PyBOP (61,5 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (17,3 mg) en diclorometano (1,0 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
15 para obtener una amida. La amida resultante se disolvió en diclorometano (750 l), y se añadió ácido trifluoroacético (250 l). La disolución de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 55 minutos, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (12,1 mg).
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69-2,02 (m, 5H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 12,6, 4,9 Hz, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 6,07-6,11 (m, 1H), 6,19-6,23 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 12,0, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,2, 3,0 Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,47 (s a, 1H).
Ejemplo 22
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-525 cianopiridin-2-carboxamida imagen122
Una disolución 5N de hidróxido de sodio (50,1 l) se añadió a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(1), 5-cianopiridin-2-carboxilato de metilo (30 mg) en etanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La disolución de la reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N. Se añadieron
5 acetato de etilo y salmuera a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto del título (28 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico resultante y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (35 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 396 [M++H].
10 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,74-2,00 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,84 (s a, 1H).
Ejemplo 23
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-fluorofenil]-515 fluorometoxipiridin-2-carboxamida
[Fórmula 123] imagen123
El compuesto del título (31 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-fluorometoxipiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 16-(2) (22,4 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (35 mg) según el
20 método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 419 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,60-2,00 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 53,2 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,80 (s a,
25 1H).
Ejemplo 24
Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5-cianopiridin2-carboxamida imagen124
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (21,2 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(10) (35 mg) según el método del Ejemplo 14.
5 ESI-MS; m/z 398 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,88 (m, 1H), 3,07-3,10 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Ejemplo 25
10 Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 125] imagen125
El compuesto del título (27 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el 15 Ejemplo de Preparación 14-(2) (21,7 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(10) (35 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 440 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,87 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 20 7,91-7,95 (m, 1H), 8,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 26
Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin2-carboxamida
[Fórmula 126] imagen126
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (21,7 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(10) (35 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 407 [M++H].
5 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,81-2,86 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Ejemplo 27
Síntesis de N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-510 fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 127] imagen127
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (18,4 mg), N,N-diisopropiletilamina (39,8 l) y PyBOP (99,1 mg) se añadieron a una disolución del compuesto obtenido mediante el Ejemplo de Preparación 9-(10) (28,0 15 mg) en diclorometano (800 l). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener una amida. La amida resultante se disolvió en diclorometano (600 l), y se añadió ácido trifluoroacético (200 l). La disolución de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo, seguido de
20 extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (14,5 mg).
1-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,80-2,88 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 1H), 4,06-4,19 (m, 2H), 4,444,49 (m, 1H), 6,08-6,10 (m, 1H), 6,21-6,23 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,50 (s a, 1H).
25 Ejemplo 28
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida imagen128
El compuesto del título (135 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (113 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(9) (195 mg) según el método del Ejemplo 14.
5 ESI-MS; m/z 412 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 3,03-3,06 (m, 1H), 3,69-3,82 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 12,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
10 Ejemplo 29
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 129] imagen129
15 El compuesto del título (24 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (26,1 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(9) (35 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 454 [M++H].
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,95 (dd, J =
20 4,4, 12,4 Hz, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,69-3,82 (m, 3H), 3,89 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 12,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo 30
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida
25 [Fórmula 130] El compuesto del título (21 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (21,7 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(9) (35 mg) según el método del Ejemplo 14. imagen130
ESI-MS; m/z 421 [M++H].
5 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,70-1,83 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 31
10 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 131] imagen131
(1) Síntesis de ((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a15 hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió PyBOP (86,9 mg) a una disolución de (-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (22 mg), el compuesto del Ejemplo de Preparación 26-(2) (11,6 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) en diclorometano (2,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de
20 bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (29 mg).
ESI-MS; m/z 526 [M++H].
25 (2) Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución de (4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (29 mg) en diclorometano (2 ml), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
30 disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (12 mg).
rotación óptica (+)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,14 (m, 2H), 2,22 (ddd, J = 6,8, 6,8, 13,2 Hz, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08-4,24 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 32
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen132
10 (1) Síntesis de ((4aR*,6R*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2-carbonil)amino-2-fluorofenil}-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió PyBOP (86,9 mg) a una disolución de (-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (22 mg), el compuesto del Ejemplo de Preparación 26-(2) (11,6 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) en diclorometano (2,2 ml). La mezcla se agitó a
15 temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (29 mg).
20 ESI-MS; m/z 526 [M++H].
(2) Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución de ((4aR*,6R*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo 25 (29 mg) en diclorometano (2 ml), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del
30 título (12 mg)
rotación óptica (+)
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,91 (ddd, J = 3,6, 9,6, 13,2 Hz, 1H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88-4,00 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 1H), 7,86-7,98 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d,
35 J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Ejemplo 33
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4H-ciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida imagen133
El compuesto del título (41 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9aoctahidrociclohepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 7-(8) (60,0 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (97,8 mg) según el método del
5 Ejemplo 14. ESI-MS; m/z 424 [M+H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,91 (m, 9H), 2,39 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,97 (ddd, J = 2,4, 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
Ejemplo 34
10 Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5cloropiridin-2-carboxamida
[Fórmula 134] imagen134
Se añadieron ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (6,26 mg), N,N-diisopropiletilamina (13,8 l) y PyBOP (34,5 mg) a una
15 disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 6-(2) (10,0 mg) en diclorometano (1,0 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 50 minutos, y después se añadió ácido trifluoroacético (250 l). La disolución de la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 40 minutos, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se
20 purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (1,0 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,72-1,98 (m, 5H) 2,72 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d a, J = 3,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 3,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 9,73 (s a, 1H).
Ejemplo 35
25 Síntesis de N-[3((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen135
El compuesto del título (27 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico preparado en el Ejemplo de Preparación 17-(5) (17,0 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 9-(10) (30 mg) según el método del Ejemplo 14.
5 ESI-MS; m/z 424 [M++H].
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,87 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 36
10 Síntesis de (±)-(4aR,7aS)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
[Fórmula 136] imagen136
(1) Síntesis de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,415 d][1,3]tiadiazin-2-il}carbamato de terc-butilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (50,00 mg) se mezcló con ácido fenilborónico (23,9 mg), acetato de cobre (II) (3,56 mg), trietilamina (54,3 l) y tamices moleculares 4A (polvo) (40,00 mg) en THF, y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 23 horas. La suspensión de la reacción se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se purificó de
20 nuevo mediante NH-pTLC para obtener el compuesto del título (8 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,91 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,01-3,08 (m, 2H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,75-3,79 (m, 1H), 4,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 7,21-7,32 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,85 (ddd, J = 2,0, 3,6, 9,6 Hz, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H).
25 (2) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin2-ilamina
Se añadió TFA (0,50 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 36-(1) (8,00 mg) en cloroformo (0,50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, la disolución de la reacción se diluyó con cloroformo, y se vertió en una mezcla de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada 30 de cloruro de sodio, seguido de agitación vigorosa. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió TFA (0,50 ml) a una disolución del residuo en cloroformo (0,50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 23 horas, la disolución de la reacción se diluyó con cloroformo, y se vertió en una mezcla de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio, 35 seguido de agitación vigorosa. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y después el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se disolvió en cloroformo y metanol, y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Se añadió éter dietílico al residuo, y el sólido precipitó de forma suficiente. Después, el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. El residuo se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (6,50 mg).
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,75-2,78 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (t, J= 7,2Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 8,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 37
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,410 d][1,3]tiazin-2-ilamina
[Fórmula 137] imagen137
Se añadieron 2-bromopirimidina (93,00 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (10,70 mg), rac-2,2bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (10,90 mg) y terc-butóxido de sodio (45,00 mg) a una disolución del compuesto 15 obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (50,00 mg) en tolueno (1,00 ml). La mezcla se calentó con agitación en una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante cinco horas y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. Después, la disolución de la reacción se filtró a través de NHgel de sílice a presión reducida, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto protegido 20 con Boc como un intermedio sintético. Se añadió TFA (0,50 ml) a una disolución del producto resultante en cloroformo (0,50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante seis horas, la disolución de la reacción se diluyó con cloroformo, y se vertió en una mezcla de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio, seguido de agitación vigorosa. La capa acuosa se separó, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y
25 después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se disolvió en acetato de etilo, y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Se añadió éter dietílico al residuo, y el sólido precipitó de forma suficiente. Después, el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. El residuo se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,60 mg).
30 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 4,0, 5,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 2,8, 4,0 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,56-7,57 (m, 1H), 7,86 (ddd, J = 2,0, 7,6, 9,6 Hz, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 38
35 Síntesis de N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-metoximetil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 138] imagen138
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 19-(14) (45 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Se le 40 añadieron ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico (28 mg), N,N-diisopropiletilamina (48 l) y PyBOP (113 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de tres horas, la disolución de la reacción se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto amídico (66 mg). El compuesto amídico (66 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se concentró. Se añadieron cloroformo, una
5 disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución 1 N de hidróxido de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se precipitó usando t-butil metil éter, acetato de etilo y hexano. El sólido se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (36 mg).
10 ESI-MS; m/z 480 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69 (dd, J = 1,6, 12,8 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,37-3,51 (m, 2H), 3,79-3,95 (m, 3H), 6,09 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 9,45 (s a, 1H).
15 Ejemplos 39 a 40
Los compuestos de los Ejemplos 39 a 40 como se muestran en la Tabla 1 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 38 usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 1]
Tabla 1
Ejemplo 39
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-metoximetil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 456 [M++H]
Ejemplo 40
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-metoximetil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2carboxamida
imagen139
ESI-MS m/z 482 [M++H]

Ejemplo 41
Síntesis de N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 139] imagen140
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 20-(3) (45 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Se le añadieron ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico (28 mg), N,N-diisopropiletilamina (48 l) y PyBOP (113 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de tres horas, la disolución de la reacción se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto amídico (67 mg). El compuesto amídico (67 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Después, se añadió TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Después se añadieron cloroformo, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y una disolución 1 N de hidróxido de sodio al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de
5 secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se solidificó mediante adición de t-butil metil éter y hexano. El sólido se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (41 mg).
ESI-MS; m/z 468 [M++H].
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,90 (m, 1H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,80
10 4,04 (m, 3H), 4,32-4,43 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,3 5-7,45 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 9,46 (s a, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 42 a 45 como se muestran en la Tabla 2 más abajo, se sintetizaron según el 15 Ejemplo 41 usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 2]
Tabla 2

Ejemplos 42 a 45
Ejemplo 42
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 444 [M++H]
Ejemplo 43
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2carboxamida
ESI-MS m/z 470 [M++H]
Ejemplo 44
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin2-carboxamida
ESI-MS m/z 485 [M++H]
Ejemplo 45
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2carboxamida
imagen141
ESI-MS m/z 453 [M++H]

Ejemplo 46
20 Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-(2,2,2-trifluoroetil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-ilamina
[Fórmula 140]
159 imagen142
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (50 mg) y N,N-diisopropiletilamina (45 l) se disolvieron en acetonitrilo (1 ml). Después se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (24 l), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 14 horas se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y 5 la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con salmuera y con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un compuesto N-alquílico (38 mg) como un producto bruto. El compuesto Nalquílico (38 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Después se añadió TFA (0,5 ml), seguido de agitación durante
10 dos horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron cloroformo e hidróxido de sodio 2 N al residuo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se sometió a NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (18 mg).
ESI-MS; m/z 411 [M++H].
15 Ejemplo 47
Síntesis de (±)-1-{(4aR*,7aS*)-2-amino-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin6-il}-3,3,3-trifluoropropan-1-ona
[Fórmula 141] imagen143
20 El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (45 mg), ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (10 l), y N,Ndiisopropiletilamina (17 l) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml). Después se añadió PyBOP (51 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 14 horas, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo se añadieron a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó secuencialmente con salmuera y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se secó sobre
25 sulfato de magnesio. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a NHpTLC para obtener un compuesto amídico (26 mg) como un producto bruto. El compuesto amídico (26 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml). Después se añadió TFA (0,5 ml), seguido de agitación durante dos horas. La disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron cloroformo e hidróxido de sodio al residuo 2 N, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
30 magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. Éste se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (15 mg).
ESI-MS; m/z 439 [M++H].
Ejemplo 48
35 El compuesto del Ejemplo 48 como se muestra en la Tabla 3 más abajo, se sintetizó según el Ejemplo 47 usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 3]
Tabla 3
Ejemplo 48
Estructura química
ESI-MS; m/z 411 [M++H]. imagen144
Ejemplo 49
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 142] imagen145
El compuesto del título (28,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(10) (30,0 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (22,5 mg) según el método del Ejemplo 14.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,04-1,07 (m, 3H), 1,65-1,72 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,80-3,82 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,85 (a, 1H).
Ejemplo 50
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-515 difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen146
El compuesto del título (22,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(10) (28,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (20,2 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,04-1,07 (m, 3H), 1,67-1,70 (m, 2H), 2,70
20 2,76 (m, 2H), 3,08-3,11 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,48 (a, 1H).
Ejemplo 51
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida
25 [Fórmula 144] El compuesto del título (26,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(10) (28,0 mg) y del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (23,2 mg) según el método del Ejemplo 14. imagen147
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,65-1,72 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H), 8,23-8,25 (m, 1H), 8,56-8,56 (m, 1H), 9,83 (a, 1H).
Ejemplo 52
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen148
10
El compuesto del título (23,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(10) (30,0 mg) y del ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (18,8 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,04-1,07 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,712,76 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 6,15 (d, J = 51 Hz, 1H),
15 7,06-7,11 (m, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,96-7,97 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,50 (a, 1H).
Ejemplo 53
Síntesis de N-r3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida
[Fórmula 146] imagen149
20
El compuesto del título (30,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 21-(10) (28,0 mg) y del ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico preparado en el Ejemplo de Preparación 17-(5) (18,5 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,04-1,08 (m, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 2,692,78 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H),
25 7,09-7,12 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (a, 1H).
Ejemplo 54
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida imagen150
El compuesto del título (18,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) 5 (30,0 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (23,3 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,57-2,58 (m, 1H), 2,73-2,76 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,85 (a, 1H).
10 Ejemplo 55
Síntesis de N-[3((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen151
El compuesto del título (22,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11)
15 (30,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (22,5 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,56-2,60 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,49-7. 51 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,47 (a, 1H).
20 Ejemplo 56
Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5cloropiridin-2-carboxamida imagen152
El compuesto del título (17,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) 25 (28,0 mg) y del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (23,2 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,57-2,61 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,82 (a, 1H).
Ejemplo 57
Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 150] imagen153
El compuesto del título (22,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11)
10 (28,0 mg) y del ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (19,0 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,59-2,61 (m, 1H), 2,732,77 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,35-4,37 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 6,08-6,22 (m, 1H), 7,077,12 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,50 (a, 1H).
Ejemplo 58
15 Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen154
El compuesto del título (21,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) (25,0 mg) y del ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico preparado en el Ejemplo de Preparación 17-(5) (17,0 mg) 20 según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,57-2,61 (m, 1H), 2,73-2,77 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 6,66-6,93 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,64 (a, 1H).
Ejemplo 59
25 Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipiridin-2-carboxamida
[Fórmula 152] imagen155
El compuesto del título (28,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) (30,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipiridin-2-carboxílico (22,3 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,58-2,61 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H),
5 3,82-3,84 (m, 1H), 4,34-4,40 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 6,65 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,83 (a, 1H).
Ejemplo 60
Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]pirimidin-4-carboxamida imagen156
10
El compuesto del título (16,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) (20,0 mg) y del ácido pirimidin-4-carboxílico (15,0 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,59-2,61 (m, 1H), 2,73-2,77 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H),
15 8,21-8,23 (m, 1H), 9,04-9,05 (m, 1H), 9,32-9,32 (m, 1H), 9,87 (a, 1H).
Ejemplo 61
Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]piridin-2-carboxamida
[Fórmula 154] imagen157
20
El compuesto del título (18,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) (20,0 mg) y del ácido picolínico (12,9 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,89-8,01 (m, 2H),
25 8,28-8,30 (m, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H)
Ejemplo 62
Síntesis de N-[3-(4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluoropiridin-2-carboxamida imagen158
El compuesto del título (13,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(11) (20,0 mg) y del ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico (15,0 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37-1,39 (m, 3H), 2,59-2,61 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H), 5 3,83-3,86 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,31-8,47 (m, 2H), 9,80 (a, 1H).
Ejemplo 63
Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-cianopiridin-2-carboxamida
10 [Fórmula 156] imagen159
El compuesto del título (7,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(15) (20,0 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (15,0 mg) según el método del Ejemplo 14.
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,84-2,09 (m, 3H), 2,73-2,85 (m, 2H), 2,96-2,97 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,01-4,06 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,39-7,40 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,82 (a, 1H).
Ejemplo 64
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][13]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]20 5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen160
El compuesto del título (10,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(15) (18,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (13,0 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,85-2,06 (m, 3H), 2,75-2,84 (m, 2H), 2,96
25 2,97 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,02-4,04 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,45 (a, 1H).
Ejemplo 65
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 158] imagen161
5
El compuesto del título (11,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 23-(14) (20,0 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (15,0 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,77-2,26 (m, 3H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,83-3,06 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,94-3,96
10 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,67-7,68 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,84 (a, 1H).
Ejemplo 66
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen162
El siguiente compuesto se sintetizó según el Ejemplo 14, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(11) y el ácido carboxílico correspondiente.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,83-2,86 (m, 1H), 2,96-3,00 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,53-7,54 (m,
20 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,86 (a, 1H).
Ejemplo 67
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxi-pirazin-2-carboxamida
[Fórmula 160] imagen163
El siguiente compuesto se sintetizó según el Ejemplo 14, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(11) y el ácido carboxílico correspondiente.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,85 (m, 1H), 2,96-2,98 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,64-3,66 (m, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,45-4,46 (m, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,49 (a, 1H).
Ejemplo 68
5 Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen164
El siguiente compuesto se sintetizó según el Ejemplo 14, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(11) y el ácido carboxílico correspondiente.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,82-2,86 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,54-3,57 (m, 1H), 3,65-3,67 (m, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H), 7,087,14 (m, 1H), 7,55-7,56 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,65 (a, 1H).
Ejemplo 69
Síntesis de N-[3-(4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-415 fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 162] imagen165
El siguiente compuesto se sintetizó según el Ejemplo 14, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 24-(11) y el ácido carboxílico correspondiente.
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,83-2,86 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 1H), 3,10-3,43 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,54-3,56 (m, 1H), 3,64-3,67 (m, 1H), 3,86-3,89 (m, 1H), 4,45-4,47 (m, 1H), 4,54-4,57 (m, 1H), 6,09-6,22 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,52 (a, 1H).
Ejemplo 70
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]25 5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida imagen166
El compuesto del título (29,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (25,0 mg) y del ácido 5-trifluorometilpiridin-2-carboxílico (17,9 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H).
Ejemplo 71
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida
[Fórmula 164] imagen167
El compuesto del título (16,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (25,0 mg) y del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (14,8 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,87-8,00 (m, 2H), 8,23-8,25 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 9,83 (a, 1H).
15 Ejemplo 72
Síntesis de N-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida imagen168
El compuesto del título (27,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) 20 (25,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipiridin-2-carboxílico (17,8 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 9,84 (a, 1H).
Ejemplo 73
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
[Fórmula 166] imagen169
5
El compuesto del título (16,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (25,0 mg) y del ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico preparado en el Ejemplo de Preparación 17-(5) (16,3 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,80-2,84 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 6,80 10 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,66 (a, 1H).
Ejemplo 74
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen170
15 El compuesto del título (26,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (25,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 14-(2) (17,9 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,51-4,65 (m, 4H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,52 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,49 (a,
20 1H).
Ejemplo 75
Síntesis de N-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 168] imagen171
El compuesto del título (28,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (25,0 mg) y del ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (16,2 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,80-2,84 (m, 1H), 3,11-3,19 (m, 2H), 3,92-3,95 (m, 1H), 4,50-4,66 (m, 4H), 6,09-6,10 (m, 1H), 6,22-6,23 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,51 (a, 1H).
Ejemplo 76
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-pirimidin-4-carboxamida imagen172
10
El compuesto del título (15,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (20,0 mg) y del ácido pirimidin-4-carboxílico (12,4 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 1H), 4,52-4,66 (m, 4H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,21-8,23 (m, 1H), 9,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 5,6
15 Hz, 1H), 9,88 (a, 1H).
Ejemplo 77
Síntesis de N-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]piridin-2-carboxamida
[Fórmula 170] imagen173
20 El compuesto del título (18,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (20,0 mg) y del ácido picolínico (12,9 mg) según el método del Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,79-2,83 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,90-3,92 (m, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 7,07-7,20 (m, 2H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,90-8,01 (m, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 8,63-8,65 (m, 1H). 25 Ejemplo 78 Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida imagen174
El compuesto del título (13,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(13) (20,0 mg) y del ácido picolínico (15,0 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,78-2,82 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,88-3,90 (m, 1H), 4,51-4,67 (m, 4H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,31-8,45 (m, 2H).
Ejemplo 79
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida
[Fórmula 172] imagen175
El compuesto del título (29,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8 (30,0 mg) y del ácido 5-difluorometilpirazin-2-carboxílico preparado en el Ejemplo de Preparación 17-(5) (22,3 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-1,73 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,70-3,91 (m, 4H), 4,59
15 (a, 1H), 6,79 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,59 (a, 1H).
Ejemplo 80
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen176
El compuesto del título (24,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8 (30,0 mg) y del ácido 5-fluorometoxipirazin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 15-(2) (20,3 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,68-1,71 (m, 1H), 2,57-2,69 (m, 2H), 2,93-3,06 (m, 2H), 3,70-3,91 (m, 4H), 6,08-6,21 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,45 (a, 1H).
Ejemplo 81
Síntesis de N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipiridin-2-carboxamida
[Fórmula 174] imagen177
El compuesto del título (31,0 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8 (30,0 mg) y del ácido 5-difluorometoxipiridin-2-carboxílico (21,5 mg) según el método del Ejemplo 14.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69-1,72 (m, 1H), 2,56-2,71 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,70-3,91 (m, 4H), 6,65 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 8,43-8,43 (m, 1H), 9,77 (a, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 82 a 86 como se muestran en la Tabla 4 más abajo, se sintetizaron según el 15 Ejemplo 47. [Tabla 4] Tabla 4

Ejemplos 82 a 86
Ejemplo 82
Estructura química ESI-MS m/z 433 [M++H]
imagen178
Ejemplo 83
Estructura química ESI-MS m/z 371 [M++H]
imagen179
Ejemplo 84
Estructura química ESI-MS m/z 397 [M++H]
imagen180
Ejemplo 85
Estructura química ESI-MS m/z 469 [M++H]
imagen181
Ejemplo 86
Estructura química ESI-MS m/z 434 [M++H]
imagen182
Ejemplos 87 a 88
Los compuestos de los Ejemplos 87 a 88 como se muestran en la Tabla 5 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 37. [Tabla 5] Tabla 5
Ejemplo 87
Estructura química ESI-MS m/z 407 [M++H]
imagen183
Ejemplo 88
Estructura química ESI-MS m/z 424 [M++H]
imagen184

Ejemplo 89
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-etoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-410 fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen185
(1) Síntesis de ((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-etoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió PyBOP (205 mg) a una disolución de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etoxi
15 4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo (52 mg), el compuesto del Ejemplo de Preparación 26-(2) (27,3 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml) en diclorometano (5,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y
20 el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (45 mg).
ESI-MS; m/z 540 [M++H].
(2) Síntesis de (-)-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridin-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-etoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butilo
El éster terc-butílico obtenido en (1) (45 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ IB fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3, caudal: 10 ml/min.). Se recogieron los 5 componentes que tienen un tiempo de retención de 21 a 28 minutos, para obtener el isómero (-) del título (17 mg).
rotación óptica (-)
ESI-MS; m/z 540 [M++H].
(3) Síntesis de (+)-N-[3((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-etoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
10 Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución del (-)-carbamato de terc-butilo obtenido en (2) (17 mg) en diclorometano (1,0 ml), y la disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida.
15 El producto bruto se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (12 mg).
rotación óptica (+)
ESI-MS m/z 440 [M++H]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,95-2,25 (m, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4,
20 13,2 Hz, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,51 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20-4,35 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86-8,92 (m, 1H), 9,82 (s, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 90 a 103 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 19, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación.
25 Ejemplo 90
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-etoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen186
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 7,2,
30 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,10-3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,88-7,98 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,84-8,94 (m, 1H), 9,82 (s, 1H).
ESI-MS m/z 440 [M++H]
Ejemplo 91
35 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen187
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,95-2,60 (m, 3H), 2,75-3,10 (m, 3H), 3,15-3,28 (m, 1H), 5,15-5,38 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,86-7,96 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86-8,92 (m, 1H), 9,83 (s, 1H).
ESI-MS m/z 414 [M++H]
Ejemplo 92
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen188
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,14 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08-4,24 (m, 1H), 6,79 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,00-7,13 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
ESI-MS m/z 452 [M++H]
Ejemplo 93
15 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen189
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,85-1,94 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 1H), 6,79 (t, J =
54,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H).
ESI-MS m/z 452 [M++H]
Ejemplo 94
5 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-6,6-difluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen190
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,26-2,44 (m, 1H), 2,46-2,70 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,10-3,28 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 8,0 10 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
ESI-MS m/z 432 [M++H]
Ejemplo 95
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen191
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,80-1,95 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,85-4,00 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 7,84-7,94 (m, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H).
20 ESI-MS m/z 468 [M++H]
Ejemplo 96
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen192
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,84-1,94 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 6,05-6,25 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H).
ESI-MS m/z 450 [M++H]
Ejemplo 97
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen193
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,20-2,50 (m, 3H), 2,73-3,05 (m, 4H), 5,25-5,50 (m, 1H), 6,80 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
ESI-MS m/z 440 [M++H]
Ejemplo 98
15 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,*7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen194
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,20 (m, 1H), 2,25-2,60 (m, 2H), 2,70-3,10 (m, 3H), 3,10-3,25 (m, 1H), 5,105,35 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8,7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 20 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H).
ESI-MS m/z 456 [M++H]
Ejemplo 99
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida imagen195
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,84-1,94 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J
5 = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H).
ESI-MS m/z 435 [M++H]
Ejemplo 100
10 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida imagen196
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,84-1,96 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 6,64 (t, J = 15 72,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H).
ESI-MS m/z 467 [M++H]
Ejemplo 101
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-420 fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida imagen197
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,14 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,08-4,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz,
1H), 7,60 (dt, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
ESI-MS m/z 419 [M++H]
Ejemplo 102
5 Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-piridin-2-carboxamida
[Fórmula 188] imagen198
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,96-2,12 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,8, 12,8 10 Hz, 1H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08-4,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H), 8,60-8,70 (m, 1H), 9,99 (s, 1H).
ESI-MS m/z 401 [M++H]
Ejemplo 103
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-415 fluorofenil]-pirimidin-4-carboxamida imagen199
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00-2,14 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,10-4,24 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90-8-00 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H).
20 ESI-MS m/z 402 [M++H]
Ejemplos 104 a 107
Los compuestos de los Ejemplos 104 a 107 como se muestran en la Tabla 6 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 19, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación.
25 [Tabla 6]
Tabla 6
Ejemplo 104
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropirazin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 420 [M++H]
Ejemplo 105
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5-difluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 421 [M++H]
Ejemplo 106
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 453 [M++H]
Ejemplo 107
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-metoxipirazin-2-carboxamida
imagen200
ESI-MS m/z 416 [M++H]


Ejemplos 108 a 110
Los compuestos de los Ejemplos 108 a 110 como se muestran en la Tabla 7 se sintetizaron según el Ejemplo 19 u 89, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los compuestos de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación.
[Tabla 7]
Tabla 7
Ejemplo 108
Estructura química Nombre de compuesto: (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-butoxi-4a,5,6,7tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 468 [M++H]
Ejemplo 109
Estructura química Nombre de compuesto: (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-butoxi-4a,5,6,7tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida
imagen201
ESI-MS m/z 468 [M++H]
Ejemplo 110
Estructura química Nombre de compuesto: (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida
imagen202
ESI-MS m/z 414 [M++H]


Ejemplos 111 a 125
Los compuestos de los Ejemplos 111 a 125 como se muestran en la Tabla 8 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 1 o 19, usando los ácidos carboxílicos o cloruros de sulfonilo correspondientes y el compuesto de los Ejemplos de preparación 1-(8). [Tabla 8]
Tabla 8
Ejemplo 111
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 436 Ejemplo 112 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 419
imagen203
imagen204
Ejemplo 113
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 448 Ejemplo 114 Estructura química ESI-MS [M+] m/z 403
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imagen206
Ejemplo 115
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 421 Ejemplo 116 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 420
imagen207
imagen208
Ejemplo 117
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 400 Ejemplo 118 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 429
imagen209
imagen210
Ejemplo 119
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 378 Ejemplo 120 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 466
imagen211
imagen212
Ejemplo 121
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 3 86 Ejemplo 122 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 454
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imagen214
Ejemplo 123
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 388 Ejemplo 124 Estructura química ESI-MS [M++] m/z 453
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imagen216
Ejemplo 125
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 388
imagen217


Ejemplo 126 a 129
Los compuestos de los Ejemplos 126 a 129 como se muestran en la Tabla 9 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 1 o 19, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y el compuesto de los Ejemplos de preparación 35 (8).
[Tabla 9]
Tabla 9
Ejemplo 126
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 397 Ejemplo 127 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 428
imagen218
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Ejemplo 128
Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 444 Ejemplo 129 Estructura química ESI-MS [M++H] m/z 414
imagen220
imagen221

Ejemplo 130
10 Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-fluorofenil}-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[Fórmula 190] imagen222
(1) Síntesis de [(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-fluorofenil}-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
5 Se añadieron 2-bromo-5-cloropiridina (10 mg), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (4,86 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2,38 mg) y terc-butoxisodio (6,5 mg) a una disolución de [(4aR*,7aS*)-7a-(5amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo (29,1 mg) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó con agitación en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante cinco horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua, seguido de
10 extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (60 mg) se obtuvo mediante eliminación del agente de secado y concentración a presión reducida.
ESI-MS; m/z 577 [M+].
(2) (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-fluorofenil}-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-215 amina
Se añadió TFA (0,5 ml) a una disolución del condensado obtenido en la etapa anterior (60 mg) en diclorometano (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La disolución de la reacción se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó, seguido de concentración a
20 presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (2,4 mg).
ESI-MS; m/z 377 [M++H].
Ejemplo 131
El compuesto del Ejemplo 131 como se muestra en la Tabla 10 más abajo, se obtuvo según el método del Ejemplo 25 130.
[Tabla 10]
Tabla 10
30
Ejemplo 131
Estructura química
ESI-MS m/z 421 [M+] imagen223
Ejemplos 132 a 142
Los compuestos de los Ejemplos 132 a 142 como se muestran en la Tabla 11 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8).
[Tabla 11]
Tabla 11
Ejemplo 132
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciclopropiletinil-piridin-2-carboxamida
imagen224
ESI-MS m/z 435 [M++H]
Ejemplo 133
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-tiazol-2-il-piridin-2-carboxamida
imagen225
ESI-MS m/z 454 [M++H]
Ejemplo 134
Estructura química ESI-MS m/z 411 [M++H]
imagen226
Ejemplo 135
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-metilsulfanil-pirazin-2-carboxamida
imagen227
ESI-MS m/z 418 [M++H]
Ejemplo 136
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(3-metoxipropin-1-il)-piridin-2carboxamida
imagen228
ESI-MS m/z 439 [M++H]
Ejemplo 137
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-tiazol-2-carboxamida
ESI-MS m/z 377 [M++H]
Ejemplo 138
Estructura química ESI-MS m/z 422 [M++H]
imagen229
Ejemplo 139
Estructura química ESI-MS m/z 421 [M++H]
imagen230
Ejemplo 140
Estructura química ESI-MS m/z 422 [M++H]
imagen231
Ejemplo 141
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 421 [M++H]
Ejemplo 142
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopiridin-2-carboxamida
imagen232
ESI-MS m/z 467 [M++H]

Los compuestos de los Ejemplos 143 a 148 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 44-(16).
Ejemplo 143
5 Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen233
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64-1,72 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,76-4,02 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 48,0, 3,8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 8,41-8,45 (m, 1H), 8,88-8,92 (m, 1H), 9,82 (s a,
5 1H).
ESI-MS m/z 444 [M++H]
Ejemplo 144
Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen234
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,66-1,72 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,77-4,02 (m, 3H), 4,64 (d a, J = 47,6 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 7,05-7,16 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,847,93 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,47 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 468 [M++H]
15 Ejemplo 145
Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen235
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,73 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 20 3,77-4,03 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 47,6, 3,5 Hz, 2H), 7,06-7,15 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,4 Hz, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 9,05-9,10 (m, 1H), 9,45 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 486 [M++H]
Ejemplo 146
Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida imagen236
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,74 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,76-4,03 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 48,0, 2,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,85-7,94 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,62 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 470 [M+H]
Ejemplo 147
10 Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida imagen237
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,72 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,76-4,02 (m, 3H), 4,64 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,03-7,15 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,6215 7,71 (m, 1H), 7,84-7,95 (m, 1H), 8,27-8,36 (m, 1H) 8,42-8,50 (m, 1H), 9,80 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 485[M++H]
Ejemplo 148
Síntesis de N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida imagen238
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63-1,72 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,98-3,06 (m, 1H), 3,77-4,01 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 47,6, 2,8 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,22-8,28 (m, 1H), 8,55-8,60 (m, 1H), 9,80 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 453 [M++H] 5 Ejemplos 149 a 151 Los compuestos de los Ejemplos 149 a 151 como se muestran en la Tabla 12 más abajo se sintetizaron según el
Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación. [Tabla 12]
10 Tabla 12
Ejemplo 149
Estructura química ESI-MS m/z 487 [M++H]
imagen239
Ejemplo 150
Estructura química ESI-MS m/z 412 [M++H]
imagen240
Ejemplo 151
Estructura química ESI-MS m/z 412 [M++H]
imagen241

Los compuestos de los Ejemplos 152 a 157 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 48-(13).
Ejemplo 152
15 Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida
[Fórmula 197] imagen242
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,64-2,82 (m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8,22-8,26 (m, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H), 9,84 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 435 [M++H]
Ejemplo 153
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida imagen243
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,62-2,80 (m, 3H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,74-3,85 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 1H), 6,06-6,12 (m, 1H), 6,19-6,25 (m, 1H), 7,06-7,15 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,50 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 450 [M++H]
Ejemplo 154
15 Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida
[Fórmula 199] imagen244
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 2,59-2,77 (m, 3H), 2,86-2,94 (m, 20 1H), 3,73-3,86 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,4 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 8,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,47 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 468 [M++H]
Ejemplo 155
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida imagen245
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,62-2,79 (m, 3H), 2,89-2,97 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 2H), 3,88-3,96 (m, 1H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 8,30-8,34 (m, 1H), 8,46-8,50 (m, 1H), 9,82 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 467 [M++H]
Ejemplo 156
10 Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
[Fórmula 201] imagen246
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,62-2,79 (m, 3H), 2,88-2,95 (m, 15 1H), 3,74-3,86 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 1H), 6,79 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,92-8,95 (m, 1H), 9,51-9,54 (m, 1H), 9,64 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 452 [M++H]
Ejemplo 157
Síntesis de N-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-420 fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida imagen247
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,73-3,86 (m, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 9,81 (s a, 1H).
ESI-MS m/z 426 [M++H]
Ejemplo 158
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-5-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 203] imagen248
El compuesto del título (52 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Preparación 13 (49,3 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 55-(11) (85 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 396 [M++H]. 15 Ejemplo 159 Síntesis de N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida [Fórmula 204] imagen249
20 El compuesto del título (15 mg) se obtuvo a partir del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico (12,9 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 56-(16) (23 mg) según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 412 [M++H].
Ejemplo 160
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-225 ilamina
[Fórmula 205] imagen250
(1) Síntesis de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2il]carbamato de bencilo
Se añadió cloroformiato de bencilo (1,16 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación
5 54-(4) (2,24 g) en 1,4-dioxano y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (60 ml/60 ml). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadieron acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el
10 compuesto del título (2,35 g).
ESI-MS; m/z 463 [M++H].
(2) Síntesis de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de bencilo
Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso 1 M (432 l), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (67,1 mg) y
15 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25,1 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 160-(1) (200 mg) en tolueno (4 ml)/etanol (2 ml), y la mezcla se agitó a 85ºC durante 16 horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
20 para obtener un producto purificado bruto que contiene el compuesto del título (156 mg).
ESI-MS; m/z 480 [M+ +H].
(3) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin2-ilamina
Se añadió yodotrimetilsilano (116 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 160-(2) (78 mg) en
25 cloroformo (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió de nuevo yodotrimetilsilano (116 l) a la disolución de la reacción, y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se hizo básica con hidróxido de sodio 5 N, y se añadió cloroformo. La capa orgánica se separó, y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH
30 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (11 mg).
ESI-MS; m/z 346 [M++H].
Ejemplo 161
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-fluoro-3’-metoxibifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
35 [Fórmula 206] imagen251
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-fluoro-3’-metoxibifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (1,3 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 160-(1) (100 mg) según el 40 Ejemplo 160, usando el ácido borónico correspondiente.
ESI-MS; m/z 357 [M+ +H].
Ejemplo 162
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina imagen252
5 (1) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso 1 M (486 l), ácido 3,5-diclorofenilborónico (80,4 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18,8 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 160-(1) (120 mg) en DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a 110ºC durante ocho horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la
10 temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener un producto purificado bruto que contiene el compuesto del título (69 mg).
ESI-MS; m/z 395 [M++H].
15 (2) Síntesis de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto obtenido en el Ejemplo 162-(1) (69 g) se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo (0,5 ml) y heptano (3 ml). El sólido resultante se diluyó con 8 ml de etanol, y el compuesto se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ IA fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 7:3,
20 caudal: 5 ml/min.). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 24 a 28 minutos, para obtener el compuesto del título (11 mg).
ESI-MS; m/z 395 [M+ +H].
Ejemplo 163
Síntesis de (+)-4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-5-metoxipiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-225 ilamina imagen253
[XXXX]
(1) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
30 Un producto purificado bruto que contiene el compuesto del título (150 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 160-(1) (200 mg) según el Ejemplo 162, usando el ácido borónico correspondiente.
ESI-MS; m/z 358 [M++H].
(2) Síntesis de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
El compuesto obtenido en el Ejemplo 163-(1) (150 mg) se purificó de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice, y el sólido resultante se diluyó con 12 ml de etanol. El compuesto se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™
5 IA fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 1:1, caudal: 5 ml/min.). Se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 27 a 30 minutos, para obtener el compuesto del título (18 mg).
ESI-MS; m/z 358 [M++H].
Los compuestos de los Ejemplos 164 a 167 más abajo, se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos
10 carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación más abajo.
Ejemplo 164
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
15 [Fórmula 209] imagen254
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,80 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,51-4,66 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 8,8, 12,0H, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,86
20 (s, 1H).
ESI-MS m/z 430 [M++H]
Ejemplo 165
Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5trifluorometilpiridin-2-carboxamida
25 [Fórmula 210] imagen255
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,84 (dd, J = 5,6, 14,0 Hz, 1H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,937,97 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
30 ESI-MS m/z 441 [M++H]
Ejemplo 166
Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5bromopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 211] imagen256
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,84 (dd, J = 6,0, 14,0 Hz, 1H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,937,97 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
ESI-MS m/z 451[M++H]
Ejemplo 167
Síntesis de N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipiridin-2-carboxamida
[Fórmula 212] imagen257
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,84 (dd, J = 6,4, 14,0 Hz, 1H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
15 ESI-MS m/z 439 [M++H]
Ejemplos 168 a 191
Los compuestos de los Ejemplos 168 a 191 como se muestran en la Tabla 13 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación.
20 [Tabla 13]
Tabla 13
Ejemplo 168
Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3,5-difluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 407 [M++H]
Ejemplo 169
imagen258 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.70-2.05 (m, 5H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.742.84 (m, 2H), 2.99 (d, J = 120 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 10. 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplo 170
imagen259 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-trifluorometilpiridin-2-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.71-1.99 (m, 5H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 9.78 (s a, 1H).
Ejemplo 171
imagen260 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-fluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 389 [M++H]
Ejemplo 172
imagen261 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 449 [M++H]
Ejemplo 173
imagen262 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-bromopiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 449 [M++H]
Ejemplo 174
imagen263 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-metoxipiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 401 [M++H]
Ejemplo 175
imagen264 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 437 [M++H]
Ejemplo 176
imagen265 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopirimidin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 472 [M++Na]
Ejemplo 177
imagen266 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-metoxipirazin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 402 [M++H]
Ejemplo 178
imagen267 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pirazin-2carboxamida
ESI-MS m/z 470 [M++H]
Ejemplo 179
imagen268 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 469 [M++H]
Ejemplo 180
imagen269 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3,5-dicloropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 439 [M++H]
Ejemplo 181
imagen270 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-pirazin-2carboxamida
ESI-MS m/z 452 [M++H]
Ejemplo 182
imagen271 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-piridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 451 [M++H]
Ejemplo 183
imagen272 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-(2-fluoroetoxi)-pirazin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 434 [M++H]
Ejemplo 184
imagen273 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2carboxamida
ESI-MS m/z 473 [M++H]
Ejemplo 185
imagen274 Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5-dicloropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 455 [M++H]
Ejemplo 186
imagen275 Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 455 [M++H]
Ejemplo 187
Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 405 [M++H]
Ejemplo 188
Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4Hfuro[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3,5-difluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 409 [M++H]
Ejemplo 189
Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4Hfuro[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3,5-dicloropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 441 [M++H]
Ejemplo 190
Nombre de compuesto: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4Hfuro[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 423 [M++H]
Ejemplo 191
imagen276 Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 422 [M++H]


Ejemplos 192 a 200
Los compuestos de los Ejemplos 192 a 200 como se muestran en la Tabla 14 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando los ácidos carboxílicos correspondientes y los intermedios de anilina correspondientes en los Ejemplos de Preparación.
[Tabla 14]
Tabla 14
Ejemplo 192
imagen277 ESI-MS m/z 405 [M++H]
Ejemplo 193
imagen278 ESI-MS m/z 405 [M++H]
Ejemplo 194
imagen279 ESI-MS m/z 439 [M++H]
Ejemplo 195
imagen280 ESI-MS m/z 386 [M++H]
Ejemplo 196
imagen281 ESI-MS m/z 477 [M++H]
Ejemplo 197
imagen282 ESI-MS m/z 418 [M++H]
Ejemplo 198
imagen283 ESI-MS m/z 372 [M++H]
Ejemplo 199
imagen284 ESI-MS m/z 468 [M++H]
Ejemplo 200
imagen285 ESI-MS m/z 423 [M++H]

Ejemplo 201
Síntesis de N-[3-((4aR*,7S*,8aS*)-2-amino-7-metoxi-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 213] imagen286
5 El (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi-4a,5,6,7,8,8a-hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 57-(11) (41 mg) se mezcló con ácido 5-fluorometoxipirazin-2carboxílico (18 mg), N,N-diisopropiletilamina (87 l, gravedad específica: 0,742 g/cm3) y PyBOP (104 mg) en diclorometano (2 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante cinco horas, la disolución de la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna en gel
10 de sílice. Se añadieron cloroformo (0,5 ml) y TFA (0,5 ml) a la compuesto amídico resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y 30 minutos. La disolución de la reacción se vertió lentamente en una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para
15 obtener el compuesto del título (34 mg).
ESI-MS; m/z 440 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,40-1,43 (m, 1H), 1,69-1,75 (m, 1H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,32-2,35 (m, 1H), 2,61-2,64 (m, 1H), 2,76-2,79 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,63 (a, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
20 Ejemplo 202
Síntesis de N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-amino-7-metoxi-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 214] imagen287
25 El compuesto del título (39 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 58-(13) (50 mg) según el método del Ejemplo 201.
ESI-MS; m/z 440 [M++H].
1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,42-1,53 (m, 1H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,77-1,89 (m, 1H), 2,09-2,24 (m, 3H), 2,61
30 2,64 (m, 1H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,88-8,89 (m, 1H), 9,80 (s, 1H).
Ejemplo 203
El compuesto del Ejemplo 203 como se muestra en la Tabla 15 más abajo se sintetizó según el Ejemplo 202, 35 usando el ácido carboxílico correspondiente.
[Tabla 15]
Tabla 15
Ejemplo 203
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-amino-7-metoxi-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
imagen288
ESI-MS; m/z 466 [M++H],

Ejemplo 204
Síntesis de N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 215] imagen289
El compuesto del título (37 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 60-(4) (50 mg) según el método del Ejemplo 201.
10 ESI-MS; m/z 440 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52-1,57 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 3H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60-3,62 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 2,8, 4,0, 8,8 Hz, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 4,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
15 El compuesto del Ejemplo 205 como se muestra en la Tabla 16 más abajo se sintetizó según el Ejemplo 204, usando el ácido carboxílico correspondiente.
[Tabla 16]
Tabla 16
Ejemplo 205
Estructura química
ESI-MS; m/z 466 [M++H]. imagen290
20 Ejemplo 206 Síntesis de N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida [Fórmula 216] imagen291
El compuesto del título (33 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metoxi4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 61-(4) (50 mg) según el método del Ejemplo 201.
ESI-MS; m/z 440 [M++H].
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,74 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,58-2,61 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 1H), 2,92-2,95 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 207 a 211 como se muestran en la Tabla 17 más abajo se sintetizaron según el 10 Ejemplo 206, usando los ácidos carboxílicos correspondientes. [Tabla 17] Tabla 17

Ejemplos 207 a 211
Ejemplo 207
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
imagen292
ESI-MS;m/z 466 [M++H].
Ejemplo 208
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
imagen293
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1.53-1.61 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.41-3.52 (m, 4H), 6.16 (qd, J = 2.0, 51.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.44 (a, 1H).
ESI-MS; m/z 464 [M++H].
Ejemplo 209
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida
imagen294
ESI-M:S; m/z 482 [M++H].
Ejemplo 210
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida
imagen295
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1.52-1.75 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H) 2.93-2.97 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 4H), 4.52 (a, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.4, 2.4 Hz, 1H), 9.77 (a, 1H).
ESI-MS;m/z 449 [M++H].
Ejemplo 211
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metoxi-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridin-2-carboxamida
imagen296
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.63 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.27 (dt, 2.4, 13.6 Hz, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 4H), 4.50 (a, 2H), 6.64 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H),
8.01 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8, 2.8 Hz, 1H), 9.77 (a, 1H).
ESI-MS; m/z 481 [M++H].

Ejemplo 212
Síntesis de N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 217] imagen297
El compuesto del título (37 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 63-(8) (52 mg) según el método del Ejemplo 201.
10 ESI-MS; m/z 428 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 3H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,78-2,82 (m, 1H), 2,94 (ddd, J = 3,2, 4,0, 12,0 Hz, 1H), 4,58 (a, 2H), 4,68-4,88 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 9,80 (a, 1H). 15 Ejemplos 213 a 214
Los compuestos de los Ejemplos 213 a 214 como se muestran en la Tabla 18 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 210, usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 18]
20 Tabla 18
Ejemplo 213
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.90 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.59 (a, 2H), 4.684.88 (m, 1H), 6.79 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.59 (a, 1H).
ESI-MS; m/z 454 [M+H].
Ejemplo 214
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
imagen298
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.89 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H) 4.59 (a, 2H), 4.674.88 (m, 1H), 6.15 (qd, J = 2.0, 51.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 9.44 (a, 1H).
ESI-MS; m/z 452 [M++H].

Ejemplo 215
Síntesis de N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 218] imagen299
El compuesto del título (22 mg) se obtuvo a partir del (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 64-(8) (36 mg) según el método del Ejemplo 201.
10 ESI-MS; m/z 428 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,66 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 3H), 2,57 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,16-3,34 (m, 1H), 4,99 (d, J = 48,8 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,89-8,90 (m, 1H), 9,80 (a, 1H).
15 Ejemplos 216 a 219
Los compuestos de los Ejemplos 216 a 219 como se muestran en la Tabla 19 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 202, usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 19]
Tabla 19
20
Ejemplo 216
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida
ESI-MS; m/z 454 [M++H].
Ejemplo 217
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida
ESI-MS; m/z 452 [M++H].
Ejemplo 218
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazin-2-carboxamida
ESI-MS; m/z 469 [M++H].
Ejemplo 219
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,31tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida
imagen300
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.62-1.67 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.55 (a, 2H), 4.94 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 9.77 (a, 1H).
ESI-MS; m/z 437 [M++H].

Ejemplo 220
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]benzamida [Fórmula 219] imagen301
El (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(8) (100 mg) se disolvió en THF (5 ml). Después se añadió piridina (107 l, gravedad específica: 0,978 g/cm3), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar suficientemente, se añadió cloruro de bencilo (46 l, gravedad específica: 1,211 g/cm3), seguido de 10 agitación durante una hora y 30 minutos. Tras diluir con acetato de etilo, se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante pTLC para obtener un compuesto amídico (93 mg). Éste se disolvió en un disolvente mixto de 15 acetato de etilo (1 ml) y cloroformo (2 ml). Después se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de cinco horas, se añadió más TFA (2 ml), seguido de agitación adicional. Después de 17 horas, el disolvente se concentró a presión reducida. Se añadió TFA (3 ml) al residuo resultante, seguido de agitación. Después de 23 horas y 30 minutos, la disolución de la reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio al
20 residuo resultante, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración. Tras concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante NH-pTLC para obtener el compuesto del título (40 mg).
ESI-MS; m/z 384 [M++H].
25 1H-NN4R (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47-1,81 (m, 7H), 2,20-2,27 (m, 1H),2,55 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H),2,70-2,75 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 7,30-7,09 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,84-7,86 (m, 3H), 7,93-7,97 (m, 1H).
Ejemplo 221
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-furano-230 carboxamida
[Fórmula 220] imagen302
El (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1-(8) (100 mg) se disolvió en THF (5 ml). Después se añadió piridina (107 l, gravedad específica: 0,978 g/cm3), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar suficientemente, se añadió cloruro de furano-2-carbonilo (39 l, gravedad específica: 1,324 g/cm3), 5 seguido de agitación durante una hora y 30 minutos. Tras diluir con acetato de etilo, se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante pTLC para obtener un compuesto amídico (59 mg). Éste se disolvió en un disolvente 10 mixto de acetato de etilo (2 ml) y cloroformo (2 ml). Después se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4 N, 2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de cinco horas, se añadió más TFA (2 ml), seguido de agitación adicional. Después de 16 horas y 30 minutos, el disolvente se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, seguido de extracción con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera, y
15 se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se eliminó mediante filtración. Tras concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante NH-pTLC para obtener el compuesto del título (20 mg).
ESI-MS; m/z 374 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,81 (m, 7H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,4, 12,0 Hz, 1H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J =
20 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 8,07 (s a, 1H).
Ejemplos 222 a 225
Los compuestos de los Ejemplos 222 a 225 como se muestran en la Tabla 20 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 221, usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 20]
25 Tabla 20
Ejemplo 222
Estructura química 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.47-1.54 (m, 2H), 1.61 (a, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H)
imagen303
Ejemplo 223
Estructura química ESI-MS; m/z 441 [M++H]
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Ejemplo 224
Estructura química ESI-MS; m/z 386 [M++H]
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Ejemplo 225
Estructura química ESI-MS; m/z 399 [M++H]
imagen306

Ejemplo 226
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-ilamina
[Fórmula 221] imagen307
5 (1) Síntesis de (±)-{(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butilo
El (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (72 mg) se mezcló con ácido 4-fluorobencenoborónico (24,7 mg), acetato de cobre (II) (6,1 mg), trietilamina (93,2 l, gravedad específica: 0,73 g/cm3) y tamices moleculares 4A
10 (polvo) (57,6 mg) en diclorometano (3 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 11 horas y 30 minutos. Se añadieron más ácido 4-fluorobencenoborónico (23,5 mg) y acetato de cobre (II) (12 mg). La atmósfera se cambió a un sistema abierto, seguido de agitación adicional. Después de 23 horas y 45 minutos, la suspensión de la reacción se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se purificó de nuevo mediante pTLC para obtener el compuesto del título (15 mg).
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,28-2,93 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,47-6,50 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H) 7,27-7,31 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,22 (td, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
(2) Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4d][1,3]tiazin-2-ilamina
20 El compuesto del título (7,8 mg) se obtuvo a partir del (±)-{(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo 226-(1) (15 mg) según el Ejemplo 36-(2).
ESI-MS; m/z 423 [M++H]
Ejemplo 227
25 Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-o-tolil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
[Fórmula 222] imagen308
El (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de
30 terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 18-(9) (50 mg) se mezcló con ácido o-tolilborónico (19,1 mg), acetato de cobre (II) (4,3 mg), trietilamina (64,9 l, gravedad específica: 0,73 g/cm3) y tamices moleculares 4A (polvo) (40 mg) en diclorometano (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se añadieron ácido o-tolilborónico (12,7 mg), acetato de cobre (II) (4,3 mg) y trietilamina (64,9 l), y la mezcla se agitó adicionalmente en una atmósfera de oxígeno. Después de dos días, se añadió más ácido o-tolilborónico (31,8 mg),
35 seguido de agitación adicional. Después de un día, se añadieron más ácido o-tolilborónico (63,6 mg), trietilamina (130 l) y diclorometano (1 ml), seguido de agitación adicional. Después de tres días, la suspensión de la reacción se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se purificó de nuevo mediante pTLC para obtener un compuesto N-arílico. Éste se disolvió en cloroformo (1 ml), y después se añadió TFA a temperatura ambiente, seguido de agitación. Después de 12 horas, la disolución de la reacción se diluyó con
40 cloroformo, y después el exceso de TFA se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y después se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (6,4 mg).
ESI-MS; m/z 419 [M++H]
Ejemplo 228
El compuesto del Ejemplo 228 como se muestra en la Tabla 21 más abajo se sintetizó según el Ejemplo 227, usando el ácido carboxílico correspondiente. [Tabla 21] Tabla 21
Ejemplo 228
Estructura química
ESI-MS; m/z 430 [M++H] imagen309
Ejemplo 229
10
Síntesis de carbonitrilo (±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-amino-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)bifenil-3
[Fórmula 223]
imagen310
(1) Síntesis de (±)-3’-{(4aR*,7aS*)-2-[N,N-bis(t-butoxicarbonil)amino]-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4d][1,3]tiazin-7a-il}bifenil-3-carbonitrilo
15 El compuesto del título (23 mg) se obtuvo a partir de la (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]amina obtenida en el Ejemplo de Preparación 65-(3) (51 mg) según el Ejemplo de Preparación 18-(8).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (s, 18H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,20-3,23 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 2H), 4,074,21 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,83-7,84 (m, 2H), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,96 (a, 1H), 8,06 (a, 1H).
20 (2) Síntesis de (±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-amino-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-bifenil-3carbonitrilo
El compuesto del título (9,8 mg) se obtuvo a partir del (±)-3’-{(4aR*,7aS*)-2-[N,N-bis(t-butoxicarbonil)amino]-6pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il}bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo 229-(1) (23 mg) según el Ejemplo 36-(2).
25 ESI-MS; m/z 413 [M++H]
Ejemplo 230
El compuesto del Ejemplo 230 como se muestra en la Tabla 22 más abajo se sintetizó según el Ejemplo 229, usando el ácido carboxílico correspondiente. [Tabla 22]
30 Tabla 22
Ejemplo 230
Estructura química
ESI-MS; m/z 390 [M++H] imagen311
Ejemplo 231
El compuesto del Ejemplo 231 como se muestra en la Tabla 23 más abajo se sintetizó a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 66 y del ácido carboxílico correspondiente según el Ejemplo 14. [Tabla 23] Tabla 23
Ejemplo 231
Estructura química
ESI-MS m/z 437 [M++H] imagen312
Ejemplo 232 El compuesto del Ejemplo 232 como se muestra en la Tabla 24 más abajo se sintetizó a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 67 y del ácido carboxílico correspondiente según el Ejemplo 14. 10 [Tabla 24] Tabla 24
Ejemplo 232
Estructura química
ESI-MS m/z 403 [M++H] imagen313
Ejemplos 233 a 239 Los compuestos de los Ejemplos 233 a 239 como se muestran en la Tabla 25 más abajo, se sintetizaron según el 15 Ejemplo 14, usando el compuesto del Ejemplo de Preparación 3-(8) y los ácidos carboxílicos correspondientes. [Tabla 25] Tabla 25
Ejemplo 233
Estructura química ESI-MS m/z 372 [M++H]
imagen314
Ejemplo 234
Estructura química ESI-MS m/z 385 [M++H]
imagen315
Ejemplo 235
Estructura química ESI-MS m/z 385 [M++H]
imagen316
Ejemplo 236
Estructura química ESI-MS m/z 385 [M++H]
imagen317
Ejemplo 237
Estructura química ESI-MS m/z 413 [M++H]
imagen318
Ejemplo 238
Estructura química ESI-MS m/z 401 [M++H]
imagen319
Ejemplo 239
Estructura química ESI-MS m/z 451 [M++H]
imagen320

Ejemplo 240
Síntesis de (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-5-clorofenil]-5cianopiridin-2-carboxamida
[Fórmula 224] imagen321
El compuesto del título (1 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 71-(5) (13 mg) y del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico (4,80 mg) según el método del Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,03 (m, 5H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,4, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
Ejemplo 241
5 Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*-7a-[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2ilamina
[Fórmula 225] imagen322
Se añadieron ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (55,8 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,9 mg) y una
10 disolución 1 N de carbonato de sodio (396 l) a una disolución del subproducto (±)-N-(t-butoxicarbonil)-N(metoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina obtenida en el Ejemplo de Preparación 71-(2) (100 mg) en DMF (5 ml). Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se agitó a 85ºC durante tres horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de
15 sílice para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó secuencialmente de forma adicional mediante NH-pTLC y cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (25,6 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,74-2,06 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 3,3,6, 12,8 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,42 (m, 2H), 7,87 (ddd, J = 2,0, 7,2, 9,6 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H).
20 ESI-MS; m/z 362 [M++H].
Ejemplo 242
Síntesis de (±)-5-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]nicotinonitrilo
[Fórmula 226] imagen323
25
Se añadieron ácido 5-ciano-3-piridinilborónico (37,9 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio y una disolución 1 N de
carbonato de sodio (256 l) a una disolución de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2
fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (70,0 mg) en DMF (5 ml). Tras sustituir con
nitrógeno, la mezcla se agitó a 80ºC durante dos horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua 30 a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido de neutralización con
una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica 35 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,74-2,01 (m, 5H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 243
5 Síntesis de (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[Fórmula 227] imagen324
El compuesto del título (2,1 mg) se obtuvo a partir de la (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(510 bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (22,0 mg) y del ácido 2fluoropiridin-3-borónico (11,0 mg) según el Ejemplo 242.
ESI-MS; m/z 376 [M+ +H].
Ejemplo 244
Síntesis de (4aR,6R,7aS)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a15 hexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[Fórmula 228] imagen325
Un racemato del compuesto del título (30,0 mg) se obtuvo a partir de la (±)-N,N-bis(tercbutiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-4,4a,5,6,7,7a-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin
20 2-il]amina (92,0 mg) y del ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (46,2 mg) según el Ejemplo 242. El racemato resultante (10,0 mg) se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ AD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 10 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 33,8 a 38,1 minutos. Esta operación se repitió para obtener el compuesto del título (9,9 mg) a partir del racemato (26 mg).
25 ESI-MS; m/z 376 [M++H].
Ejemplo 245
Síntesis de (±)-(4aR*8aS*)-8a-[2,4-difluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin2-ilamina
[Fórmula 229] imagen326
Se añadieron alcohol isopropílico (1 ml), ácido 2-fluoro-3-piridinborónico (49,8 mg), una disolución 1 N de carbonato de sodio (354 l) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (3,61 mg) a una disolución de (±)-[(4aR*,8aS)-8a-(5-bromo-2,4difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de bencilo (35 mg) en tolueno (2 ml). 5 Tras sustituir con nitrógeno, la mezcla se agitó a 85ºC durante 9,5 horas. La disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante NHcromatografía en columna en gel de sílice para obtener un intermedio. El intermedio resultante se disolvió en cloroformo (2 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (30 l), seguido de agitación durante 14 horas. La disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y se añadió una disolución de bicarbonato de sodio a la mezcla
10 de reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se añadió tiosulfato de sodio, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuando se volvió transparente. La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó secuencialmente mediante NH-pTLC y pTLC para obtener el compuesto del título (2,0 mg).
15 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43-1,81 (m, 7H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,6, 12,0 Hz, 1H), 7,18-7,33 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 378 [M++H].
Ejemplo 246 (Referencia)
20 Síntesis de (±)-N-[3-((3aS*,7aR*)-2-amino-3a,6,7,7a-tetrahidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-7a-il)fenil]-5-cloropiridin-2carboxamida
[Fórmula 230] imagen327
El compuesto del título (39,5 mg) se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 75-(9) (99,0 mg) 25 según el método del Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 389 [M+ +H].
Ejemplo 247
Síntesis de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-tiofen-2-il]-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1azanaftalen-2-ilamina
30 [Fórmula 231] Se añadieron ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (15,7 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,3 mg) y una disolución 1 N de carbonato de sodio (112 l) a una disolución de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida (20,0 mg) en DMF (1 ml). Tras sustituir con imagen328
5 nitrógeno, la mezcla se agitó a 90ºC durante siete horas.
Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante NH-cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título (4,7 mg).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,98-2,02 (m, 1H), 2,27 (ddd, J = 4,4, 12,8, 13,6 Hz, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 3,0, 12,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 3,66-3,92 (m, 4H), 7,18 (t, J = 1,4 Hz, 7,22-7,26 (m, 2H), 7,56 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 1,6, 7,2, 9,6 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 350 [M++H].
Ejemplos 248 a 253
15 Los compuestos de los Ejemplos 248 a 253 como se muestran en la Tabla 26 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 33, usando el compuesto del Ejemplo de Preparación 7-(8) y los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 26]
Tabla 26
Ejemplo 248
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4Hciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida
imagen329
ESI-MS m/z 433 [M++H]
Ejemplo 249
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4Hciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopiridin-2-carboxamida
imagen330
ESI-MS m/z 479 [M++H]
Ejemplo 250
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexahidro-4Hciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida
imagen331
ESI-MS m/z 467 [M++H]
Ejemplo 251
Estructura química ESI-MS m/z 417 [M++H]
imagen332
Ejemplo 252
Estructura química ESI-MS m/z 467 [M++H]
imagen333
Ejemplo 253
Estructura química ESI-MS m/z 479 [M++H]
imagen334

Ejemplo 254
El compuesto sintetizado a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 1-(8) y del ácido 5-bromopiridin-2carboxílico según el Ejemplo 14 se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OD-H, fabricado por Daicel
5 Chemical Industries, Ltd. (2,5 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 4,9 a 5,7 minutos, para obtener el compuesto del Ejemplo 254 como se muestra en la Tabla 27 más abajo.
[Tabla 27]
Tabla 27
Ejemplo 254
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopiridin-2-carboxamida
imagen335
ESI-MS m/z 465 [M++H]

Ejemplo 255
El compuesto sintetizado a partir del compuesto del Ejemplo de Preparación 1-(8) y del ácido piridin-2-carboxílico
5 según el Ejemplo 14 se resolvió ópticamente mediante CHIRALPAK™ OD-H, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd. (2,5 cm x 25 cm, fase móvil: hexano:etanol = 8:2, caudal: 20 ml/min.), y se recogió el componente que tiene un tiempo de retención de 5,1 a 6,4 minutos, para obtener el compuesto del Ejemplo 255 como se muestra en la Tabla 28 más abajo.
[Tabla 28]
10 Tabla 28
Ejemplo 255
Estructura química
ESI-MS m/z 385 [M++H] imagen336
Ejemplos 256 a 261 Los compuestos de los Ejemplos 256 a 261 como se muestran en la Tabla 29 más abajo se sintetizaron según el Ejemplo 14, usando el compuesto del Ejemplo de Preparación 2-(2) y los ácidos carboxílicos correspondientes. 15 [Tabla 29] Tabla 29
Ejemplo 256
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridin-2-carboxamida
ESI-MS m/z 403 [M++H]
Ejemplo 257
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-3,5-dicloropiridin-2-carboxamida
imagen337
ESI-MS m/z 453 [M++H]
Ejemplo 258
Estructura química ESI-MS m/z 419 [M++H]
imagen338
Ejemplo 259
Estructura química ESI-MS m/z 403 [M++H]
imagen339
Ejemplo 260
Estructura química ESI-MS m/z 465 [M++H]
imagen340
Ejemplo 261
Estructura química ESI-MS m/z 453 [M++H]
imagen341

Ejemplo 262
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-2clorooxazol-4-carboxamida imagen342
El compuesto del título (12,4 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (20,0 mg) y del ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (12,1 mg) según el Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 393, 395 [M++H].
5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,00 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 2,4, 3,9, 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplos 263 a 267
Los compuestos de los Ejemplos 263 a 267 como se muestran en la Tabla 30 más abajo, se sintetizaron según el 10 Ejemplo 14 usando los ácidos carboxílicos correspondientes. [Tabla 30] Tabla 30
Ejemplo 263
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-2-bromooxazol-4-carboxamida
ESI-MS; m/z 439 [M++H].
Ejemplo 264
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-2-clorotiazol-5-carboxamida
ESI-MS; m/z 409 [M++H].
Ejemplo 265
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-metilisoxazol-3-carboxamida
imagen343
ESI-MS; m/z 375 [M++H].
Ejemplo 266
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4carboxamida
imagen344
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1.67-1.79 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.59 (d, J = 0.51 Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 3.92, 12.63 Hz, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.97(dd, J = 3.35, 12.69 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.84, 12.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.84, 7.01 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 2.84, 4.11, 8.84 Hz, 1H), 8.79 (s a, 1H).
ESI-MS; m/z 443 [M++H].
Ejemplo 267
Estructura química Nombre de compuesto: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4Hciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-6-cloro-imidazo[1,2a]piridin-2carboxamida
imagen345
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1.66-2.03 (m, 5H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.75(dd, J = 4.04, 12.51 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 8.78, 12.06 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.84, 12.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.02, 9.73 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.78, 7.20 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 9.66, 0.85 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 0.63 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.88, 2.02 Hz, 1H), 9.19 (s a, 1H).
ESI-MS; m/z 444 [M++H].

Ejemplo 268
Síntesis de N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]ciclopentanocarboxamida
[Fórmula 233] imagen346
El compuesto del título (12,4 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(7) (20,0 mg) y del ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (12,1 mg) según el Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 334 [M++H].
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,79-0,86 (m, 2H), 1,03-1,07 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 1H), 1,76,2,04 (m, 5H), 2,60 (dt, J = 13,4, 8,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 3,7, 12,7 Hz, 1H), 2,91-3,06 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,8, 12,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 3,3, 4,7 Hz, 1H), 8,39 (s a, 1H).
Ejemplo 269
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-315 bromotiazol-4-carboxamida
[Fórmula 234] imagen347
El compuesto del título (12,5 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (21,0 mg) y del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (18,0 mg) según el Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,67-2,02 (m, 5H), 2,51-2,68 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 8,72, 12,0 Hz, 1H), 2,78-2,86 5 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,22, 12,57 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,72, 12,00 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,84, 7,14 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 2,78, 11,9, 8,78 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 270
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-1-metil1H-imidazol-4-carboxamida
10 [Fórmula 235] imagen348
El compuesto del título (7 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (20,0 mg) y del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (10,0 mg) según el Ejemplo 14.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,74-2,01 (m, 5H), 2,61 (dt, J = 12,00, 8,40 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 4,04, 12,13
15 Hz, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,03, 12,63 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 7,01 (dd, J = 8,84, 11,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,53, 12,63 Hz, 1H), 7,42 (d, 1,52 Hz, 1H), 7,61 (d, 1,52 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 2,78, 4,04, 8,84, 1H), 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 271
Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-metil20 3H-imidazol-4-carboxamida
[Fórmula 236] imagen349
El compuesto del título (10,5 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (15,0 mg) y del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (10,0 mg) según el Ejemplo 14.
25 ESI-MS; m/z 374 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,01 (m, 5H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,04, 12,76 Hz, 1H), 2,792,88 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 3,35, 12,69 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,03 (dd, J = 8,84, 12,00 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,78, 7,07 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (d, J = 0,76 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2,78, 4,01, 8,75 Hz, 1H).
Ejemplo 272
5 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-1-metil1H-pirazol-4-carboxamida
[Fórmula 237] imagen350
El compuesto del título (14,7 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (25,0 10 mg) y del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (17,0 mg) según el Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 374 [M++H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 + varias gotas de MeOD) δ (ppm): 1,64-2,01 (m, 5H), 2,51-2,65 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 3,79, 12,63 Hz, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,41, 12,63 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,97 (m, 3H).
15 Ejemplo 273 Síntesis de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-4-cloro1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida [Fórmula 238] imagen351
20 El compuesto del título (8,5 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 3-(8) (24,0 mg) y del ácido 4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (21,0 mg) según el Ejemplo 14.
ESI-MS; m/z 408 [M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,66-2,02 (m, 5H), 2,50-2,66 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,04, 12,76 Hz, 1H), 2,792,89 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,28, 12,63 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 8,78, 12,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,78, 25 7,20 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (ddd, J = 2,78, 4,11, 8,78 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 274
Síntesis de (±)-6-{(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7,7a-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]vinil}nicotinonitrilo
[Fórmula 239] imagen352
Se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 77 (17 mg) en diclorometano (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución de la reacción se neutralizó con una disolución de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con
5 diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (5. mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,9 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 4,0, 12,9 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 12,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,7,
10 8,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H) 8,84 (dd, J = 0,5, 2,1 Hz, 1H)
Ejemplo 275
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5((E)-2-(5-cloropiridin-2-il)vinil)-2-fluorofenoxi)-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
15 [Fórmula 240] imagen353
El compuesto del título (13,4 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 72 (200 mg) y de la 2-bromo-5-cloropiridina (73 mg) según el Ejemplo 274.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 3,8, 13,0 Hz, 1H),
20 2,96 (dd, J = 3,8, 13,0 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,1,8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
Ejemplo 276
Síntesis de (±)-6-{[3-(2-amino-4a,5,6,7,-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a(4H)-il)-4fluorofenil]etinil}nicotinonitrilo
25 [Fórmula 241] El compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 78-(2) (135 mg) se mezcló con dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg), yoduro de cobre (I) (9,4 mg) y 2-bromo-5-cianopiridina (180 mg) en trietilamina (3,5 ml) y tetrahidrofurano (0,45 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante cinco horas. La suspensión de la reacción se filtró y se concentró. Después, el residuo resultante se purificó mediante LCMS imagen354
5 preparativa para obtener el compuesto del título (113 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,90 (m, 5H), 2,43 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 5,77 (s a, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 12,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H)
ESI-MS; m/z 377 [M++H].
Ejemplo 277
10 Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-fluoropiridin-2-il)etinil]fenil}-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[Fórmula 242] imagen355
El compuesto del título (59 mg) se obtuvo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 78-(2) (200 15 mg) y de la 3-bromo-2-fluoropiridina (257 mg) según el Ejemplo 276.
ESI-MS; m/z 370 [M++H].
Ejemplo 278
Síntesis de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{2-fluoro-5-[2-(2-fluoropiridin-3-il)etil]fenil]-4,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
20 [Fórmula 243] imagen356
Un catalizador de hidróxido de paladio al 10% se añadió a una disolución mixta del compuesto obtenido en el Ejemplo 277 (20 mg) en metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión de la reacción se filtró a través de Celite, y se concentró.
25 Después, el residuo resultante se purificó mediante LCMS preparativa para obtener el compuesto del título (18 mg).
ESI-MS; m/z 374[M++H].
Ejemplo 279
El compuesto del Ejemplo 279 como se muestra en la Tabla 31 más abajo se sintetizó según el Ejemplo 278, usando el compuesto alquínico correspondiente. 30 [Tabla 31] Tabla 31
Ejemplo 279
Estructura química Nombre de compuesto: (±)-6-{2-[3-(2-amino-4a,5,6,7tetrahidrociclopenta[d][1,3]tiazin-7a(4H)-il)-4-fluorofenil]etil}piridin-3-carbonitrilo
imagen357
ESI-MS; m/z 381 [M++H]

Ejemplo 280
Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-dihidropiridin-2-carboxamida imagen358
(1) Síntesis de N-[(4aS,5S,7aS)-5-difluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]benzamida
Una disolución de DMSO (165 l) en diclorometano (0,5 ml) se añadió gota a gota a una disolución de cloruro de oxarilo (166 l) en diclorometano (12 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC. Después de que la mezcla se agitó 10 durante 10 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 25-(9) (500 mg) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Se añadió diisopropilamina (1,12 ml) a la disolución de la reacción a la misma temperatura, y se calentó hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron una disolución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo, y una se separó capa 15 orgánica. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener un cuerpo de aldehído bruto. Se añadió diclorometano (10 ml) al cuerpo de aldehído bruto, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (676 l) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de calentamiento hasta la temperatura ambiente. La disolución de la reacción se agitó adicionalmente durante dos
20 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (170 mg).
Las reacciones según se describen en lo anterior se llevaron a cabo a la misma escala, usando trifluoruro de [bis(2metoxietil)amino]azufre (0,95 ml), en vez de trifluoruro de dietilaminoazufre, para obtener el compuesto del título (140 mg).
ESI-MS;m/z 407[M+ +H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,85-2,91 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 1H), 3,51-3,60 (m, 1H), 4,00-4,09 (m, 1H), 4,53(d, J=9,2 Hz, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,86-6,15 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 2H), 7,35-7,53 (m, 5H), 8,00-8,18 (m, 2H).
(2) Síntesis de (4aS,5S,7aS)-5-difluoro-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
Se añadió hidrato de hidrazina (738 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 280-(1) (310 mg) en etanol (8 ml), y se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (185 mg).
ESI-MS;m/z 303[M++H].
H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,84 (dd, J=3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 4,45-4,58 (m, 4H), 5,77-6,07 (m, 1H), 7,06 (ddd, J=1,2, 8,4, 12,8 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,287,31 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H).
(3) Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-difluorometil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de terc-butilo
Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (39,7 l) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 280-(2) (185 mg) con enfriamiento con hielo. La disolución de la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se vertió sobre hielo. La mezcla resultante se hizo básica con hidróxido de sodio 5N con enfriamiento con hielo. Se añadió cloroformo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (801 ml), y se añadieron trietilamina (0,85 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (801 mg), y la mezcla resultante se agitó durante veinte horas. Se añadieron de nuevo trietilamina (0,85 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (801 mg) a la disolución de la reacción, y la mezcla se agitó durante cinco horas. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo a la disolución de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (213 mg).
ESI-MS;m/z 448[M+ +H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 2,78 (dd,J=3,6, 14,0 Hz, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 1H), 4,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,58-4,64 (m, 1H), 5,83-6,13 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 1H), 8,31 (dd, J=2,8, 6,8 Hz, 1H).
(4) Síntesis de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-difluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin2-il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y hierro en polvo (276 mg) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 280-(3) (210 mg) en etanol (10 ml), y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La temperatura de la disolución de la reacción se devolvió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. Los materiales insolubles en la disolución de la reacción se eliminaron mediante filtración con Celite. Se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo al filtrado, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una NHcromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (144 mg).
ESI-MS;m/z 418[M+ +H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,76 (dd,J=3,6, 14,0 Hz, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,62(s a, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,49-4,59 (m, 1H), 5,94 (dt, J=3,6, 55,6 Hz, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,87 (dd, J=8,4, 12,4 Hz, 1H).
(5) Síntesis de N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida
El compuesto del título (15 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo 14 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 280-(4) (28 mg) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2) (19 mg).
ESI-MS;m/z 448[M++H].
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,05 (dd, J=3,6, 14,0 Hz, 1H), 3,40 (dd, J=3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 4,27-4,33 (m, 1H), 4,47-4,57 (m, 2H), 6,05 (dt, J=3,2, 54,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=9,2, 12,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,22 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,92 (dd, J=0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 281 a 284 como se muestran en la Tabla 32 más abajo se sintetizaron según los métodos del Ejemplo 280, usando los ácidos carboxílicos correspondientes.
[Tabla 32]
Tabla 32

Ejemplos 281 a 284
Ejemplo 281
imagen359 Nombre de compuesto:N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7atetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2carboxamida
1H-RMN(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.87(dd, J=2.0,13.2Hz,1H),3.14(dd,J=3.2, 13.6Hz,1H),3.29-3.34(m,1H), 3.86-3.89(m,1H),4.48-4.57(m,2H), 5.816.10(m,1H),6.80(t,J=54.4Hz, 1H),7.13(dd,J=8.4,11.6Hz,1H), 7.62(dd,J=2.8,7.2Hz,1H), 7.93-7.97(m,1H),8.92(d,J=1.2Hz,1H), 9.53(d,J=0.8Hz,1H),9.65(s,1H). ESI-MS; m/z 474[M++H]
Ejemplo 282
imagen360 Nombre de compuesto:N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7atetrahidro-4H-furo[3,4-d] [1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloro piridin-2carboxamida
1H-RMN(400MHz,CDCl3)δ(ppm): 3.01-3.04(m,1H),3.35-3.41(m,1H), 3.63-3.72(m,1H),4.24-4.31(m,1H), 4.45-4.58(m,2H),5.89-6.18(m,1H), 7.17(dd,J=8.8,12.0Hz,1H), 7.66(dd,J=2.8,7.2Hz,1H), 7.90(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.93-7.99 (m,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H), 8.59(d,J=2.4Hz,1H),9.19(s,1H). ESI-MS; m/z 457[M++H]
Ejemplo 283
imagen361 Nombre de compuesto:N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7atetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridin-2carboxamida
1H-RMN(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.87(dd, J=4.0,13.6Hz,1H),3.15(dd,J=3.2, 13.6Hz,1H),3.29-3.33(m,1H), 3.86-3.90(m,1H),4.49-4.57(m,2H), 5.95(dt,J=4.0,55.6Hz,1H),7.12 (dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.8, 7.2Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.18(dd, J=2.8,8.0Hz,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H), 8.89(d,J=0.8Hz,1H),9.94(s,1H). ESI-MS; m/z 491[M++H]
Ejemplo 284
imagen362 Nombre de compuesto:N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5,7,7atetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipryridine2-carboxamida
1H-RMN(400MHz,CDCl3)δ(ppm):-2.86(dd, J=4.0,13.6Hz,1H),3.13(dd,J=3.2, 13.2Hz,1H),3.28-3.32(m,1H),3.86-3.89(m,1H),4.48-4.56(m,2H),5.94 (dt,J=4.4,55.6Hz,1H),6.65(t,J= 72.Hz,1H),7.10(dd,J=8.8, 11.6Hz,1H),7.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H), 7.66(dd,J=2.4,8.8Hz,1H), 7.92-7.96(m,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H), 8.45(d,J=2.8Hz,1H),9.84(s,1H). ESI-MS; m/z 489[M++H]

Ejemplo 285
Síntesis de (±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-tiofen-3-il]5-cianopiridin-2-carboxamida imagen363
(1) Síntesis de (±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-bromotiofen-2-il)-4-metil-tetrahidro-furo[3,4-c]isoxazol
El compuesto del título (956 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo de Preparación 76 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 22-(2) (410 mg) y del 2,4-dibromotiofeno (1,64 g).
ESI-MS;m/z 290[M+ +H].
(2) Síntesis de (±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-bromo-2-tienil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina
El compuesto del título (270 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo de Preparación 22 a partir del (±)(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-bromotiofen-2-il)-4-metil-tetrahidro-furo[3,4-c]isoxazol. Sin embargo, la reacción debenzoílica correspondiente al Ejemplo de Preparación 22-(7) se llevó a cabo según los métodos del Ejemplo de Preparación 19-(9).
ESI-MS;m/z 335[M++H].
(3) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-azido-2-tienil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo
El compuesto del título (75 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo de Preparación 71 a partir de la (±)(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-bromo-2-tienil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina.
ESI-MS;m/z 496[M+ +H].
(4) Síntesis de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-aminotiofen-2-il)-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2il]carbamato de (±)-terc-butilo
Se añadieron cinc (19,7 mg) y formiato de amonio a una disolución de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-azido-2-tienil)-5-metil4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]imidodicarbonato de (±)-di-terc-butilo (75 mg) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron metanol (50 ml), cinc (197 mg) y formiato de amonio (476 mg) a la mezcla de reacción, y después la mezcla se agitó durante tres horas. El exceso de etanol se evaporó a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para disolver los materiales insolubles. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante a NH-cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (35 mg).
ESI-MS;m/z 370[M+ +H].
(5) Síntesis de (±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-tiofen-3il]-5-cianopiridin-2-carboxamida
El compuesto del título (27 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo 14 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 285-(4) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2).
ESI-MS;m/z 400[M+ +H].
Ejemplo 286
Síntesis de (±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-tiofen-3-il]-5cianopiridin-2-carboxamida imagen364
(1) Síntesis de (±)-[(4aS*,8aR*)-8a-(4-amino-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetrahidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-aza-naftalen-2il]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título (89 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo 285 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 8-(2) y del 2,4-dibromotiofeno.
ESI-MS;m/z 370[M+ +H].
(2) Síntesis de (±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-axa-naftalen-8a-il)-tiofen-3-il]-5cianopiridin-2-carboxamida
El compuesto del título (23 mg) se obtuvo según los métodos del Ejemplo 14 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 286-(1) y del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 13-(2).
ESI-MS;m/z 400[M+ +H].
Ejemplo 1 de Ensayo
Cuantificación del péptido A en cultivo de neuronas de cerebro de feto de rata
(1) Cultivo neuronal primario de rata
Se prepararon cultivos neuronales primarios a partir de la corteza cerebral de ratas embriónicas de 18 días Wistar (Charles River Japan, Yokohama, Japón). Específicamente, los embriones se retiraron asépticamente de ratas preñadas bajo anestesia con éter. El cerebro se aisló del embrión y se sumergió en medio L-15 enfriado con hielo (tal como número de Catálogo 11415-064 de Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA, o SIGMAL1518). La corteza cerebral se recogió del cerebro aislado bajo microscopio estereoscópico. Los fragmentos de corteza cerebral recogidos se trataron enzimáticamente en una disolución de enzima que contiene 0,25% de tripsina (número de Catálogo 15050-065 de Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA) y 0,01% de DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA) a 37ºC durante 30 minutos, para dispersar las células. Aquí, la reacción enzimática se detuvo añadiendo a la disolución suero de caballo inactivado. La disolución tratada enzimáticamente se centrifugó a 1.500 rpm durante cinco minutos para eliminar el sobrenadante. A la masa celular resultante se añadieron 5 a 10 ml de un medio. Como el medio (Neurobasal/B27/2-ME), se usó medio Neurobasal (número de Catálogo de Invitrogen Corp. 21103049, Carlsbad, CA, USA) suplementado con 2% de suplemento B27 (número de Catálogo de Invitrogen Corp. 17504-044, Carlsbad, CA, USA), 25 M de 2-mercaptoetanol (2-ME, número de Catálogo de WAKO 139-06861, Osaka, Japón) 0,5 mM de L-glutamina (número de Catálogo de Invitrogen Corp. 25030-081, Carlsbad, CA, USA), y antibióticos-antimicóticos (número de Catálogo de Invitrogen Corp. 15240-062, Carlsbad, CA, USA). Sin embargo, para el ensayo, se usó el medio Neurobasal anterior no suplementado con 2-ME (Neurobasal/B27). Las células se volvieron a dispersar pipeteando levemente la masa celular a la que se añadió el medio. La dispersión celular se filtró a través de una malla de nailon de 40 m (Cell Strainer, número de Catálogo 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) para eliminar la masa celular que queda, y de este modo se obtuvo una suspensión de células neuronales. La suspensión de células neuronales se diluyó con el medio y después se colocó en placas en un volumen de 100 l/pocillo a una densidad celular inicial de 5 X 105 células/cm2 en una placa de cultivo de poliestireno de 96 pocillos previamente revestida con poli-L o D-lisina (número de Catálogo de Falcon 353075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA revestido con poli-L-lisina usando el método mostrado más abajo, o placa de 96 pocillos de utensilio para células con poli-D-lisina en entornos celulares BIOCOAT™, número de Catálogo 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). El revestimiento con poli-Llisina se llevó a cabo según lo siguiente. Se prepararon asépticamente 100 g/ml de una disolución de poli-L-lisina (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) con un tampón de borato 0,15 M (pH 8,5). A la placa de cultivo de poliestireno de 96 pocillos se añadieron 100 g/pocillo de la disolución y se incubó a temperatura ambiente durante una o más horas, o a 4ºC toda la noche o más. Después, la placa de cultivo de poliestireno de 96 pocillos revestida se lavó con agua estéril cuatro o más veces, y después se secó o aclaró con, por ejemplo, PBS o medio estéril, y se usó para la colocación de las células en la placa. Las células colocadas en placas se cultivaron en la placa de cultivo a 37ºC en 5% de CO2-95% de aire durante un día. Después, la cantidad total del medio se sustituyó por medio Neurobasal/B27/2-ME reciente, y después las células se cultivaron durante otros tres días.
(2) Adición de compuesto
El fármaco se añadió a la placa de cultivo en el Día 4 de cultivo como sigue. La cantidad total del medio se eliminó de los pocillos, y se le añadieron 180 l/pocillo de medio Neurobasal que no contiene 2-ME y que contiene 2% de B27 (Neurobasal/B27). Una disolución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (en lo sucesivo abreviado DMSO)
5 se diluyó con Neurobasal/B27 hasta una concentración 10 veces mayor que la concentración final. Se añadieron 20 l/pocillo de la dilución a y se mezclaron suficientemente con el medio. La concentración final de DMSO fue 1% o menos. Al grupo de control sólo se añadió DMSO.
(3) Toma de muestras
Las células se cultivaron durante tres días tras la adición del compuesto, y se recogió la cantidad total del medio. El
10 medio resultante se usó como una muestra de ELISA. La muestra no se diluyó para la medida de ELISA de Ax-42 y se diluyó hasta 5 veces con un diluyente suministrado con un kit de ELISA para la medida de ELISA de Ax-40.
(4) Evaluación de la supervivencia celular
La supervivencia celular se evaluó mediante un ensayo de MTT según el siguiente procedimiento. Después de recoger el medio, se añadieron a los pocillos 100 l/pocillo de un medio previamente calentado. Además, se 15 añadieron a los pocillos 8 l/pocillo de una disolución de 8 mg/ml de MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) en D-PBS(-) (disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA). La placa de cultivo de poliestireno de 96 pocillos se incubó en una incubadora a 37ºC en 5% de CO2-95% de aire durante 20 minutos. Se le añadieron 100 l/pocillo de un tampón de lisis de MTT, y los cristales de MTT formazano se disolvieron suficientemente en el tampón en la incubadora a 37ºC en 5% de CO2-95% de aire. Después, se midió la
20 absorbancia a 550 nm en cada pocillo. El tampón de lisis de MTT se preparó según lo siguiente. Se disolvieron 100 g de SDS (dodecilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio), WAKO 191-07145, Osaka, Japón) en una disolución mixta de 250 ml de N,N-dimetilformamida (WAKO 045-02916, Osaka, Japón) con 250 ml de agua destilada. Se añadieron adicionalmente a la disolución 350 l de cada uno de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético, para permitir que la disolución tenga un pH final de alrededor de 4,7.
25 Con la medida, los pocillos que no tienen células en las placas y que sólo contienen el medio y disolución de MTT se establecieron como fondo (bkg). Los valores medidos se aplicaron respectivamente a la siguiente fórmula, que incluye la resta de los valores bkg de ellos. De este modo, la proporción frente al grupo de control (grupo no tratado con el fármaco, CTRL) (% de CTRL) se calculó para comparar y evaluar las actividades de supervivencia celular.
% de CTRL = (A550_muestra -A550_bkg)/(A550_CTRL – A550_bkg) x 100
30 (A550_muestra: absorbancia a 550 nm del pocillo de muestra, A550_bkg: absorbancia a 550 nm de pocillo de fondo, A550_CTRL: absorbancia a 550 nm de pocillo del grupo de control)
(5) ELISA de A
Para ELISA de A, se usó kit de ELISA de  amiloide (42) humana/rata Wako (#290-62601) y kit de ELISA de  amiloide (40) humana/rata Wako (#294-62501) de Wako Pure Chemical Industries, Ltd. El ELISA de A se llevó a
35 cabo según los protocolos recomendados por los fabricantes (métodos descritos en los documentos adjuntos). Sin embargo, la curva de calibración de A se creó usando el péptido beta-amiloide 1-42 de rata y el péptido betaamiloide 1-40 de rata (Calbiochem, #171596 [A42], #171593 [A40]). Los resultados se muestran en las Tablas 33, 34 y 35 más abajo como porcentaje a la concentración de Aen el medio del grupo de control (% de CTRL).
[Tabla 33]
40 Tabla 33 [Tabla 34]
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
3
0.009 26 0.0069
5
0.003 27 0.011
6
0.088 28 0.012
9
0.028 29 0.004
19
0.045 30 0.011
20
0.005 31 0.004
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
21
0.013 32 0.0011
22
0.005 33 0.01
23
0.01 34 0.115
24
0.0043 36 0.384
25
0.0061 37 0.029

Tabla 34
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
38
0.006 90 0.0025
39
0.007 91 0.0014
40
0.026 92 0.005
41
0.006 93 0.003
42
0.004 94 0.002
43
0.019 95 0.001
48
0.575 96 0.001
49
0.0008 98 0.001
50
0.0009 99 0.001
51
0.0016 100 0.002
52
0.002 104 0.212
53
0.002 105 0.121
54
0.0017 106 0.088
55
0.0011 107 0.017
56
0.003 108 0.001
57
0.003 109 0.0018
58
0.007 110 0.005
59
0.002 117 0.158
60
0.012 120 0.038
63
0.011 121 0.263
64
0.008 122 0.123
65
0.038 126 0.07
66
0.0013 127 0.214
67
0.0014 128 0.231
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
68
0.006 129 0.065
69
0.002 132 0.044
70
0.002 133 0.063
71
0.001 134 0.086
72
0.002 135 0.015
73
0.007 136 0.025
75
0.003 137 0.047
79
0.028 138 0.063
80
0.008 139 0.169
81
0.014 140 0.067
82
0.425 141 0.016
84
0.893 142 0.01
87
0.062 143 0.016
88
0.075 144 0.011
89
0.0032 145 0.003

[Tabla 35]
Tabla 35
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
146
0.032 197 0.22
147
0.012 198 0.129
148
0.009 199 0.012
149
0.414 200 0.044
151
0.167 202 0.003
158
0.053 204 0.023
160
0.521 205 0.025
163
0.367 206 0.002
164
0.001 207 0.003
165
0.012 215 0.01
166
0.004 223 0.316
167
0.006 224 0.271
168
0.016 225 0.198
169
0.027 226 0.233
Compuesto de ensayo
IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M) Compuesto de ensayo IC50 del efecto reductor de la producción de A42 (M)
170
0.21 229 0.544
171
0.089 230 0.202
172
0.007 233 0.086
173
0.072 236 0.059
174
0.011 237 0.08
175
0.009 238 0.35
176
0.01 239 0.238
177
0.018 240 0.039
178
0.044 243 0.069
179
0.098 245 1.159
180
0.003 248 0.016
181
0.047 249 0.018
182
0.09 250 0.027
183
0.028 251 0.12
184
0.013 252 0.187
185
0.01 253 0.171
186
0.03 254 0.043
187
0.054 255 0.158
188
0.022 256 0.038
189
0.008 257 0.017
190
0.012 258 0.376
191
0.009 259 0.372
195
0.068 260 0.17
196
0.977 261 0.277

Como está claro a partir de los resultados de la Tabla 1, se demostró que el compuesto de la presente invención tiene un efecto reductor de la producción de A42.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según la presente invención tiene un efecto reductor de la producción de A42. De este modo, la presente invención puede proporcionar particularmente un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por A, tal como demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que
    5 El anillo A es un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico benzocondensado de 9 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno
    10 o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), una fórmula -NReSO2-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), una fórmula -NRe-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo
    15 Sustituyente , un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    El Anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo
    20 Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    X es un grupo metileno que puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    Y en un enlace sencillo, -NRY-(en el que RY es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede 25 tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que
    30 puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ) o un átomo de oxígeno,
    Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener 1 35 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10
    40 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , y
    R3, R4, R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    [Grupo Sustituyente : un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alquil C1-6-tio, un grupo arilo de C6-14, un grupo aril C6-14-oxicarbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo ciano, un grupo cicloalcoxi de C3-8, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquil C3-8-tio, un grupo sulfonilamino (en el que el grupo sulfonilamino puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-6), un grupo alquenilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquinilo de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con uno a dos grupos alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ,
    Grupo Sustituyente : un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 y un grupo oxo].
  2. 2.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un enlace sencillo y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
  3. 3.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un alquileno de C1-3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
  4. 4.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es un átomo de oxígeno y Z es un enlace sencillo.
  5. 5.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que Y es -NRY-(en el que RY es un grupo alquilo de C1-6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquil C1-6-carbonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-carbonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo aril C6-14-sulfonilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo arilo de C6-14 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente  o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ), un átomo de azufre, un sulfóxido o una sulfona, y Z es un enlace sencillo, un alquileno de C1-3 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
  6. 6.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un enlace sencillo, una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente )
    o una fórmula -NReSO2-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ).
  7. 7.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo alquileno de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , un grupo alquenileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente , o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente .
  8. 8.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es una fórmula -NReCO-(en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente ).
  9. 9.
    El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
    1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin-2carboxamida,
    2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridin2-carboxamida,
    3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridin-2carboxamida,
    4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridin-2
    carboxamida, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexahidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2carboxamida,
    6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5
    difluorometoxipirazin-2-carboxamida, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2
    carboxamida, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipiridin-2-carboxamida,
    10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2
    carboxamida, 11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin-2
    carboxamida, 13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin
    2-carboxamida, 15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridin
    2-carboxamida, 17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-cianopiridin-2-carboxamida,
    18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-cianopiridin-2-carboxamida,
    19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino--ciclohepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida, 20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridin-2carboxamida,
    21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
    22) (4aR,7aS)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo [3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2ilamina,
    24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5
    cianopiridin-2-carboxamida, 25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
    26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5
    fluorometoxipirazin-2-carboxamida, 27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
    29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5fluorometoxilpirazin-2-carboxamida,
    5 30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]5-cianopiridin-2-carboxamida,
    31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cianopiridin-2-carboxamida,
    32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-410 fluorofenil]-5-fluorometoxipirazin-2-carboxamida,
    33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetrahidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4fluorofenil]-5-cloropiridin-2-carboxamida,
    34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida,
    15 35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida, y
    36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetrahidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5difluorometilpirazin-2-carboxamida.
  10. 10.
    El compuesto según la reivindicación 1, N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,420 d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida, representado por la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente del mismo.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-dihidro-4H-furo[3,4d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazin-2-carboxamida, representado por la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método para tratar una 30 enfermedad neurodegenerativa.
    imagen2
    imagen3
    25
  14. 14. El compuesto para uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.
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