BR112021001272A2

BR112021001272A2 - métodos de tratamento e prevenção de doença de alzheimer

Info

Publication number: BR112021001272A2
Application number: BR112021001272-9A
Authority: BR
Inventors: Johan Luthman; Chad J. Swanson; Yong Zhang; Shobha Dhadda; Jinping Wang; Lynn Kramer
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date: 2018-07-24
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2021-04-27
Also published as: CN112805031A; TW202019471A; WO2020023530A3; PH12021500006A1; JP2021532126A; AU2019309938A1; EP3826674A2; IL280315A; IL310132A; US20210324056A1; IL280315B1; MX2021000778A; WO2020023530A2; CA3107370A1; KR20210039402A

Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DOENÇA DE ALZHEIMER. Trata-se de métodos para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce, métodos para converter um indivíduo amiloide positivo que tem doença de Alzheimer precoce em amiloide negativo, métodos para reduzir o nível de amiloide cerebral em um indivíduo e métodos para prevenir a doença de Alzheimer, sendo que os métodos compreendem administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aß. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4-positivo. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aß é BAN2401.

Description

“MÉTODOS DE TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DOENÇA DE ALZHEIMER”

[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório nº U.S. 62/702.659 depositado em 24 de julho de 2018; Pedido Provisório nº U.S. 62/749.614 depositado em 23 de outubro de 2018; Pedido Provisório nº U.S. 62/824.162, depositado em 26 de março de 2019; Pedido Provisório nº U.S. 62/846.902, depositado em 13 de maio de 2019; e Pedido Provisório nº U.S. 62/874.684, depositado em 16 de julho de 2019; em que o conteúdo completo de cada um está incorporado ao presente documento a título de referência.

[0002] A doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo de etiologia desconhecida e a forma mais comum de demência entre pessoas mais velhas. Em 2006, houve 26,6 milhões de casos de AD no mundo (faixa: 11,4 a 59,4 milhões) (Brookmeyer, R., et al., Forecasting the global burden of Alzheimer's Disease. Alzheimer Dement. 2007; 3:186 a 191), enquanto foram relatadas mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos vivendo com AD (Alzheimer's Association. Alzheimer's Association report. 2010 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer Dement. 2010;6:158 a 194). No ano de 2050, prevê-se que a prevalência mundial de AD cresça até 106,8 milhões (faixa: 47,2 a 221,2 milhões), enquanto somente nos Estados Unidos a prevalência é estimada em 11 a 16 milhões. (Brookmeyer, supra, e 2010 Alzheimer's disease facts and figures, supra).

[0003] A doença, de modo geral, envolve um declínio global da função cognitiva que progride lentamente e leva a pacientes em estágio final encamados. Os pacientes com AD tipicamente sobrevivem por apenas 3 a 10 após o início dos sintomas, embora extremos de 2 e 20 anos sejam conhecidos. (Hebert, L.E., et al., Alzheimer disease in the U.S. population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. 2003; 60:1.119 a

1.122.) A AD é a sétima causa principal de todas as mortes nos Estados

Unidos e a quinta causa principal de morte em americanos com idade maior que 65 anos, apesar do fato de que a mortalidade devido à AD é altamente subestimada devido ao fato de que as certidões de óbito raramente atribuem a causa da morte à AD. (Alzheimer's Association. Alzheimer's Association report. 2010 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer Dement. 2010; 6:158 a

94.)

[0004] A AD representa um fardo econômico significativo nos países industrializados com um impacto substancial sobre os sistemas de saúde e o erário público assim como sobre os pacientes e suas famílias. Somente nos Estados Unidos, os pagamentos totais para 2010 foram estimados em US$ 172 bilhões, incluindo US$ 123 bilhões para os programas Medicare e Medicaid.

[0005] Pelo que se sabe, nesse momento, não há cura para AD e nenhuma forma de retardar a progressão dessa doença. Os agentes terapêuticos atuais para tratamento de AD incluem terapias sintomáticas, tais como inibidores de acetilcolinesterase (AChEIs), tal como donepezil, e antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tal como memantina. Embora esses agentes possam melhorar os sintomas de AD, tal como declínio cognitivo e declínio em atividades do cotidiano e comportamento, não foi relatado que alterem a progressão da doença. Assim, há uma necessidade não atendida de métodos para tratar a progressão e/ou prevenir AD.

[0006] Em algumas modalidades, é fornecido um método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o indivíduo é um portador de ApoE4. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0007] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, impede a deposição de Aβ antes que placas comecem a se desenvolver no cérebro. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, reduz protofibrilas e placas existentes no cérebro. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, impede a deposição de Aβ antes que placas comecem a se desenvolver e reduz protofibrilas e placas existentes no cérebro.

[0008] Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método para converter um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce amiloide positiva em um indivíduo que tem doença de Alzheimer amiloide negativa que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o indivíduo é um portador de ApoE4. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0009] Em algumas modalidades, é fornecido um método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o indivíduo é um portador de ApoE4. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0010] Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método para prevenir doença de Alzheimer em indivíduos ApoE4 positivos. Em algumas modalidades, o dito método compreende determinar um nível de amiloide no cérebro pré-administração de um indivíduo e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um primeiro nível predeterminado. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0011] A Figura 1 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0012] A Figura 2 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente.

[0013] A Figura 3 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à demência da doença de Alzheimer - probabilidade moderada.

[0014] A Figura 4 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0015] A Figura 5 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivo.

[0016] A Figura 6 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0017] A Figura 7 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0018] A Figura 8 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente.

[0019] A Figura 9 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0020] A Figura 10 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente.

[0021] A Figura 11 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por PET, como uma média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0022] A Figura 12 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizado com PET, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0023] A Figura 13 mostra a conversão de indivíduos amiloide positivos em indivíduos amiloide negativos, conforme determinado por Leitura Visual, após 12 e 18 meses de tratamento para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0024] A Figura 14 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 durante 18 meses para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0025] A Figura 15 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de tau total durante 18 meses para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente.

[0026] A Figura 16 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0027] A Figura 17 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0028] A Figura 18 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0029] A Figura 19 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0030] A Figura 20 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para doses de 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0031] A Figura 21 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0032] A Figura 22 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0033] A Figura 23 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0034] A Figura 24 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para doses de 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0035] A Figura 25 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0036] A Figura 26 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0037] A Figura 27 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, como uma média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0038] A Figura 28 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizado com PET, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0039] A Figura 29 mostra a conversão de indivíduos amiloide positivos, ApoE4 positivos em indivíduos amiloide negativos, ApoE4 positivos após 12 e 18 meses de tratamento.

[0040] A Figura 30 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 durante 18 meses para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0041] A Figura 31 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de tau total durante 18 meses para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos.

[0042] A Figura 32 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0043] A Figura 33 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0044] A Figura 34 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0045] A Figura 35 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0046] A Figura 36 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para doses de 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0047] A Figura 37 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0048] A Figura 38 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por ADAS-cog, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0049] A Figura 39 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos

ApoE4 negativos.

[0050] A Figura 40 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para doses de 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0051] A Figura 41 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0052] A Figura 42 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo durante 18 meses, conforme determinado por CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos que têm demência da doença de Alzheimer leve.

[0053] A Figura 43 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, como uma média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0054] A Figura 44 mostra a redução de amiloide no cérebro, conforme determinado por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizado com PET, durante 18 meses, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0055] A Figura 45 mostra a conversão de indivíduos amiloide positivos, ApoE4 negativos em indivíduos amiloide negativos, ApoE4 negativos após 12 e 18 meses de tratamento.

[0056] A Figura 46 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 durante 18 meses para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0057] A Figura 47 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de tau total durante 18 meses para uma dose de 10 mg/kg mensalmente e uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 negativos.

[0058] A Figura 48 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo em 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, ADAS-Cog ou CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos ApoE4 positivos e ApoE4 negativos e para todos os indivíduos, independentemente de genótipo.

[0059] A Figura 49 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo em 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, ADAS-Cog ou CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve decido à demência da doença de Alzheimer - probabilidade moderada ou demência da doença de Alzheimer leve e para todos os indivíduos, independentemente do tipo e estado da doença.

[0060] A Figura 50 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo em 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, ADAS-Cog ou CDR-SB, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, em indivíduos que receberam concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 e em indivíduos que não receberam concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 e para todos os indivíduos, independentemente de se o indivíduo recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

[0061] A Figura 51 mostra a eliminação de amiloide no cérebro versus placebo em 18 meses, conforme determinado por PET, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, nas seguintes subpopulações: indivíduos ApoE4 positivos; indivíduos ApoE4 negativos; indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à demência da doença de Alzheimer - probabilidade moderada; indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve; indivíduos que recebem concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401; e indivíduos que não recebe concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

[0062] A Figura 52 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo em 18 meses, conforme determinado por ADCOMS, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, nas seguintes subpopulações: indivíduos ApoE4 positivos; indivíduos ApoE4 negativos; indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à demência da doença de Alzheimer - probabilidade moderada; indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve; indivíduos que recebem concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401; e indivíduos que não recebe concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

[0063] A Figura 53 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina em 18 meses versus placebo como uma média para indivíduos que receberam uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente.

[0064] A Figura 54 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau em 18 meses versus placebo como uma média para indivíduos que receberam uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente.

[0065] A Figura 55 mostra a alteração em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve em 18 meses versus placebo como uma média para indivíduos que receberam uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente.

[0066] A Figura 56 mostra o atraso de declínio cognitivo versus placebo em 18 meses, conforme determinado por ADCOMS e PET, para uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente.

[0067] A Figura 57 mostra uma correlação entre redução em amiloide no cérebro e um aumento em melhora clínica, conforme determinado por ADCOMS, ADAS-Cog e CDR-SB.

[0068] A Figura 58 mostra que indivíduos ApoE4 positivo e ApoE4 negativos, que não receberam administração de BAN2401, experimentaram taxas similares de progressão da doença.

[0069] A Figura 59 mostra o impacto de vários fatores sobre a progressão da doença, conforme determinado por ADCOMS.

[0070] A Figura 60 mostra a alteração em concentração de BAN2401 como uma função de tempo após a administração de uma dose de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente e 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente.

[0071] A Figura 61 representa BAN2401 que se liga, de preferência, a protofibrilas Aβ maiores em comparação com monômeros, dímeros e oligômeros de peptídeos Aβ.

[0072] A Figura 62 mostra a proporção de indivíduos que experimentaram um evento de ARIA-E, como uma função de concentração plasmática máxima de BAN2401.

[0073] A Figura 63 mostra que a administração de BAN2401 reduz significativamente os valores de PET amiloide através de todas as doses.

[0074] A Figura 64 mostra um resultado de um projeto de estudo para a intervenção precoce e prevenção de Doença de Alzheimer.

[0075] A Figura 65 mostra a alteração média ajustada (média dos quadrados mínimos, "LSM") a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau durante 18 meses versus placebo, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0076] A Figura 66 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina durante 18 meses versus placebo, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0077] A Figura 67 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve durante 18 meses versus placebo, para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0078] A Figura 68 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir de linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente).

[0079] A Figura 69 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 positivos.

[0080] A Figura 70 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 negativos.

[0081] A Figura 71 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir de linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de

BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente).

[0082] A Figura 72 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 positivos.

[0083] A Figura 73 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 negativos.

[0084] A Figura 74 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir de linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente).

[0085] A Figura 75 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 positivos.

[0086] A Figura 76 mostra a alteração média ajustada (LSM) a partir da linha de base em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve durante 18 meses versus placebo, para as doses combinadas de 10 mg/kg de BAN2401 (10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente) em indivíduos ApoE4 negativos.

[0087] A Figura 77 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à máscara de cerebelo inteiro) e resultado cognitivo, conforme determinado por ADCOMS, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0088] A Figura 78 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à máscara de cerebelo inteiro) e resultado cognitivo, conforme determinado por CDR-SB, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0089] A Figura 79 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à máscara de cerebelo inteiro) e resultado cognitivo, conforme determinado por ADAS-Cog, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0090] A Figura 80 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à matéria branca subcortical) e resultado cognitivo, conforme determinado por ADCOMS, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0091] A Figura 81 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à matéria branca subcortical) e resultado cognitivo, conforme determinado por CDR-SB, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401.

[0092] A Figura 82 mostra a correlação entre a alteração a partir da linha de base de razão de valor de absorção de padrão de PET (normalizada à matéria branca subcortical) e resultado cognitivo, conforme determinado por ADAS-Cog, em 12 e 18 meses, para placebo e doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401. A "hipótese amiloide"

[0093] A "hipótese amiloide" propõe que os peptídeos β amiloide (Aβ) exercem um papel central na patogênese de AD. Especificamente, acredita-se na hipótese de que a neurodegeneração em AD pode ser causada por deposição de placas de Aβ no tecido do cérebro devido a um desequilíbrio entre a produção de Aβ e a eliminação de Aβ, levando à formação de emaranhados neurofibrilares que contêm proteína tau. Os peptídeos Aβ, de modo geral, existem em um contínuo dinâmico de estados conformacionais, de modo que as espécies tendem a progredir de Aβ monomérico a montagens de Aβ solúveis que incluem uma faixa de oligômero de baixo peso molecular até protofibrilas de peso molecular mais alto, e finalmente a fibrilas insolúveis (placas). Diversas imunoterapias foram desenvolvidas com a intenção de reduzir a quantidade de fibrilas Aβ insolúveis depositadas no cérebro. Entretanto, uma simples correlação entre a quantidade e o acúmulo progressivo de placas de amiloide insolúveis e o curso clínico de AD não foi determinada. Embora estratégias terapêuticas continuem a focar na remoção de placas de amiloide insolúveis, uma abordagem adicionar à terapia pode incluir reduzir os agregados de Aβ tóxicos, tais como protofibrilas, que podem contribuir para a degeneração neuronal característica de AD. (Consultar, por exemplo, Dodort, J.-C. e May, P., "Overview on rodent models of Alzheimer's disease." Curr. Protocols Neurosci. 2005; 9.22-1-9.22-6; Englund, H. et al., "Sensitive ELISA detection of amyloid-β protofibrils in biological samples." J. Neurochem. 2007; 103:334-45; e Gotz, J. et al., "Transgenic animal models of Alzheimer's disease and related disorders: histopathology, behavior and therapy." Mol. Psychiat. 2004; 9:664 a 683.)

[0094] Criou-se a hipótese de que BAN2401 e outros anticorpos de protofibrila anti-Aβ poderiam ser usados para atrasar a progressão de AD em indivíduos em estágios iniciais da doença quando o amiloide foi depositado no cérebro, mas em que a cascata neurodegenerativa a jusante, que se acredita ser disparada pela deposição de amiloide, estava ainda relativamente inicial em seu curso (isto é, perda de tecido cerebral limitada foi produzida e efeitos clínicos associados estão no mínimo). Conforme revelado no presente documento, com o uso de BAN2401 como um anticorpo de protofibrila anti-Aβ exemplificativo, os inventores revelaram um método inovador para reduzir níveis de amiloide no cérebro em indivíduos com AD precoce amiloide positivos. Também é revelado no presente documento um método para converter indivíduos com AD precoce amiloide positivos em amiloide negativos que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Um método para reduzir o declínio clínico em indivíduos com AD precoce amiloide positivos que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é também revelado no presente documento. Conforme será discutido, resultados benéficos imprevisíveis foram atingidos quando os indivíduos são ApoE4 positivos.

[0095] De modo surpreendente e imprevisível, os inventores também revelaram um método para prevenir e/ou atrasar o início de AD em indivíduos com AD precoce que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Definições

[0096] A seguir estão definições de termos usados no presente pedido.

[0097] Conforme usado no presente documento, os termos singulares “um,” “uma”, "o" e “a” incluem a referência no plural a menos que o contexto indique claramente de outro modo.

[0098] O sintagma "e/ou", conforme usado no presente documento, significa "qualquer um ou ambos" os elementos assim ligados, isto é, elementos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e desconjuntivamente presentes em outros casos. Assim, como um exemplo não limitante, "A e/ou B", quando usado em conjunto com linguagem aberta, tal como "que compreende" pode se referir, em algumas modalidades, a A apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outras modalidades, a B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outras modalidades, tanto A quanto B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0099] Conforme usado no presente documento, "pelo menos um" significa um ou mais dos elementos da lista de elementos, mas não incluindo necessariamente pelo menos um de cada e todos os elementos especificamente listados dentro da lista de elementos e não excluindo combinações de elementos na lista de elementos. Essa definição também permite que possam estar presentes, opcionalmente, elementos diferentes dos elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos a qual a frase "pelo menos um" se refere, estejam relacionados ou não relacionados àqueles elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, "pelo menos um dentre A e B" (ou, de modo equivalente, "pelo menos um dentre A ou B" ou, de modo equivalente, "pelo menos um dentre A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0100] Quando um número é mencionado, sozinho ou como parte de uma faixa numérica, deve-se compreender que o valor numérico pode variar acima e abaixo do valor indicado em uma variância de 10% do valor indicado.

[0101] Quando uma faixa de valores é listada no presente documento, a mesma destina-se a abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "2,5 mg/kg a 10 mg/kg" tem por objetivo abranger, por exemplo, 2,5 mg/kg, 3 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7 mg/kg, 7,5 mg/kg, 8 mg/kg, 8,5 mg/kg, 9 mg/kg, 9,5 mg/kg, 10 mg/kg, 2,5 mg/kg a 3 mg/kg, 2,5 mg/kg a 4,5 mg/kg, 3 mg/kg a 4,5 mg/kg, 4,5 mg/kg a 8 mg/kg, 2,5 mg/kg a 9 mg/kg, e assim por diante.

[0102] "AD precoce" ou "doença de Alzheimer precoce", conforme usado no presente documento, é um contínuo de gravidade de AD de comprometimento cognitivo leve devido à AD – probabilidade intermediária a demência da doença de Alzheimer leve. Os indivíduos com AD precoce incluem indivíduos com demência da doença de Alzheimer leve, conforme definido no presente documento, e indivíduos com MCI devido à AD – probabilidade intermediária, conforme definido no presente documento. Em algumas modalidades, os indivíduos com AD precoce têm MMSE de 22 a 30 e faixa global de CDR 0,5 a 1,0.

[0103] Os indivíduos com "demência da doença de Alzheimer leve", conforme usado no presente documento, são indivíduos que atendem os critérios clínicos do núcleo NIA-AA para demência da doença de Alzheimer provável em McKhann, G.M. et al., "The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging – Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease." Alzheimer Dement. 2011; 7:263 a 269. Também estão incluídos no presente documento indivíduos que têm uma pontuação de CDR de 0,5 a 1,0 e uma pontuação de Memory Box de 0,5 ou maior na triagem e linha de base.

[0104] Os indivíduos com "MCI devido à AD – probabilidade intermediária", conforme usado no presente documento são aqueles identificados como tal em conformidade com os critérios clínico do núcleo NIA- AA para comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer –

probabilidade intermediária (consultar McKhann supra). Por exemplo, indivíduos com AD sintomáticos, mas sem demência com evidência de patologia de amiloide no cérebro que os torna menos heterogêneos e mais similares a indivíduos com demência da doença de Alzheimer leve em declínio cognitivo e funcional conforme medido pela Pontuação Clínica Composta de ADCOMS definida no presente documento. Também estão incluídos indivíduos que têm uma pontuação de CDR de 0,5 e uma pontuação de Memory Box de 0,5 ou maior na triagem e linha de base. Além disso, os indivíduos que relataram um histórico de declínio de memória subjetivo com início gradual e progressão lenta durante o último 1 ano antes da triagem, que é corroborada por um informante, estão incluídos no presente documento.

[0105] Conforme usado no presente documento, "MMSE" refere- se ao Exame de Estado Mini-Mental, um instrumento cognitivo comumente usado para propósitos de triagem, mas também com frequência medido longitudinalmente em testes clínicos de AD que têm uma escala de 30 pontos com pontuações mais altas indicando menos comprometimento e pontuações mais baixas indicando mais comprometimento. Conforme usado no presente documento, foram avaliados sete itens que medem orientação para horário e local, registro, memória, atenção, linguagem e desenho. (Folstein, M.F. et al., "Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician." J. Psychiatr. Res. 1975;12:189 a 198.)

[0106] Conforme usado no presente documento, "ADAS-cog" refere-se a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Cognitiva. A ADAS- cog é uma escala cognitiva amplamente usada em testes de doença de Alzheimer que têm uma escala estruturada que avalia memória (lembrança de palavra, lembrança de palavra retardada e reconhecimento de palavra), raciocínio (seguir comandos), linguagem (nomeação, compreensão), orientação, práxis ideacional (colocar carta em envelope) e práxis construcional (copiar desenhos geométricos). (Rosen, W.G. et al., "A new rating scale for Alzheimer's disease." Am. J. Psychiatry 1984; 141:1.356 a 1.364.)

Classificações de língua falada, compreensão da linguagem, dificuldade em encontrar palavra, capacidade de lembrar de instruções de teste, labirinto e cancelamento de número foram também obtidos. A versão modificada usada no presente documento é pontuada de 0 a 90 pontos com uma pontuação de 0 indicando sem comprometimento, e uma pontuação de 90 indicando comprometimento máximo.

[0107] Conforme usado no presente documento, "CDR-SB" refere- se a classificação de demência clínica - soma das caixas. A CDR é uma escala clínica que descreve 5 graus de comprometimento em desempenho em cada uma de 6 categorias de função, incluindo memória, orientação, julgamento e solução de problemas, assuntos comunitários, casa e hobbies e cuidados pessoais. (Berg, L. et al., "Mild senile dementia of the Alzheimer type: 2. Longitudinal assessment." Ann. Neurol. 1988; 23:477 a 84.) As classificações de grau de comprometimento em cada uma das 6 categorias de função são sintetizadas em classificação global 1 de pontuação de CDR de demência (classificação de 0 a 3). Uma pontuação de soma das caixas fornece uma medida adicional de alteração, em que cada categoria tem uma pontuação máxima possível de 3 pontos e a pontuação total é uma soma das pontuações de categoria, gerando uma pontuação possível total de 0 a 18 com pontuações mais altas indicando mais comprometimento. A pontuação global pode ser usada como medida clínica de gravidade da demência.

[0108] Conforme usado no presente documento, "ADCOMS" refere-se à Pontuação Composta de Doença de Alzheimer, uma pontuação clínica composta baseada em uma análise de quatro itens de ADAS-Cog (lembrança de palavra retardada, orientação, reconhecimento de palavra e dificuldade em encontrar palavra), dois itens de MMSE (orientação para tempo e desenho) e todos os seis itens de CDR-SB itens (cuidados pessoais, assuntos comunitários, casa e hobbies, memória, orientação julgamento e solução de problemas), conforme discutido nos Exemplos e em Wang, J. et al., "ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer's disease trials." J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2016; 87:993 a 999. A ADCOMS foi desenvolvida para ser particularmente sensível à progressão da doença durante estágios iniciais de AD, isto é, AD prodromal e leve.

[0109] Conforme usado no presente documento, "indivíduos ApoE4 positivos" e "portadores de ApoE4" referem-se a indivíduos que abrigam a variante ε4 do gene de apolipoproteína. A variante ε4 é um dos diversos alelos principais do gene de apolipoproteína. O gene é, de modo geral, responsável pelo metabolismo de gorduras. Foi constatado que os portadores da apolipoproteína ε4 mostra taxas significativamente maiores de retenção de amiloide em comparação com não portadores. (Drzezga, A. et al, "Effect of APOE genotype on amyloid plaque load and gray matter volume in Alzheimer disease." Neurology. 2009; 72:1487 a 94.) Em algumas modalidades, o indivíduo é um portador heterozigoto do alelo de gene ε4 de apolipoproteína E. Em algumas modalidades, o indivíduo é um portador homozigoto do alelo de gene ε4 de apolipoproteína E.

[0110] Conforme usado no presente documento, é determinado se um indivíduo com AD precoce é "amiloide positivo" ou "amiloide negativo" com base em se o paciente tem ou não carga de amiloide positiva, conforme indicado por avaliação de PET longitudinal de um agente absorção de imaginologia de amiloide no cérebro e/ou uma avaliação de CSF da presença de patologia de amiloide com o uso de avaliações de marcadores, tal como Aβ1-42 (análise de biomarcador de CSF solúvel). Em algumas modalidades, uma leitura visual qualitativa de varreduras PET será usada para determinar amiloide positivo e amiloide negativo categorizando-se indivíduos como tendo absorção "normal" ou "anormal" com base no padrão de imagens de PET. Leitores serão treinados e certificados para reconhecer imagens de PET do cérebro com padrões anormais ou normais de absorção, ou a detecção de amiloide é realizada através de uma abordagem semiquantitativa ou quantitativa.

[0111] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar"

refere-se a obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, porém sem limitação, benefício terapêutico, o qual significa erradicação ou atenuação da afecção subjacente que é tratada ou de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados à mesma.

[0112] Conforme usado no presente documento, o termo "prevenir" refere-se a obter resultados benéficos ou desejados, indicando, sem limitação, benefício profilático. Para benefício profilático, a composição pode ser administrada a um indivíduo em risco de desenvolver doença de Alzheimer, a um indivíduo que tem um ou mais sintomas pré-clínicos, mas não sintomas clínicos de doença de Alzheimer ou a um indivíduo que relata um ou mais sintomas fisiológicos de doença de Alzheimer, ainda que um diagnóstico clínico de ter Alzheimer não tenha sido realizado. Conforme usado no presente documento, “prevenção” pode incluir, ainda, benefício terapêutico, o qual significa erradicação ou atenuação da afecção subjacente que é tratada ou de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados à mesma.

[0113] Os níveis de biomarcador pré-AD que podem sugerir o desenvolvimento de doença de Alzheimer incluem, porém sem limitação, nível de amiloide no cérebro, nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, nível no líquido cefalorraquidiano de tau total, nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina e nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve. Por exemplo, foi constatado que indivíduos tratados com elenbecestat (E2609), um inibidor de BACE, que teve razões de valor de absorção padrão de PET de linha de base de amiloide (valores de SUVr) de 1,4 a 1,9, exibiram o maior atraso de declínio cognitivo enquanto em tratamento. Consultar Lynch, S. Y. et al. "Elenbecestat, a BACE inhibitor: results from a Phase 2 study in subjects with mild cognitive impairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer's disease." Poster P4-389, Alzheimer's Association International Conference, 22 a 26 de julho de 2018, Chicago, IL, EUA. Similarmente, foi constatado que indivíduos que têm níveis de SUVr de PET de amiloide florbetapir de linha de base abaixo de 1,2 não exibem declínio cognitivo suficiente para ser detectável, enquanto os indivíduos que têm níveis de SUVr acima de 1,6 parecem se correlacionar com um efeito platô em que o nível de amiloide atingiu um nível de saturação e o tratamento não resulta em uma alteração de medidas cognitivas. Consultar Dhadda, S. et al., "Baseline florbetapir amyloid PET standard update value ratio (SUVr) can predict clinical progression in prodromal Alzheimer's disease (pAD)." Poster P4-291, Alzheimer's Association International Conference, 22 a 26 de julho de 2018, Chicago, IL, EUA.

[0114] Conforme usado no presente documento, os termos "evento adverso sério" ou "SAE" significa um evento que (1) resulta em morte; (2) é potencialmente fatal; (3) exige internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente; (4) resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa; e/ou (5) é uma anomalia congênita/defeito de nascença, que é observado após a administração de uma composição descrita no presente documento.

[0115] A gravidade de um evento adverso sério pode ser avaliada com base em uma escala uniforme usada na técnica. Por exemplo, a gravidade do evento adverso sério de um indivíduo pode ser avaliada de acordo com os “Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos” ou “CTCAE” do Instituto Nacional do Câncer. As descrições para os vários graus de evento adverso de CTCAE são apresentados abaixo: - Grau 1: leve; assintomático ou sintomas leves; observações clínicas ou diagnósticas apenas; intervenção não indicada. - Grau 2: moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; atividades instrumentais adequadas à idade da vida diária limitadas. - Grau 3: grave ou medicamente significativo, mas não imediatamente de potencial fatal; hospitalização ou prolongamento de hospitalização indicado; incapacitante; atividades de autocuidado da vida diária limitadas. - Grau 4: consequências fatais; intervenção urgente indicada.

- Grau 5: morte relacionada ao evento adverso.

[0116] Conforme usado no presente documento, o termo "elenbecestat" refere-se ao composto N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil- 4a,5,7,7a-tetra-hidro-4H-fluro[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpyrazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Elenbecestat é um inibidor de Enzima de Clivagem de Proteína Precursora de Amiloide de sítio Beta 1 (BACE1) (consultar, por exemplo, as Patentes nos 8.158.620 e 8.426.584) e é também conhecido como E2609.

Pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ

[0117] Conforme usado no presente documento, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é escolhido dentre anticorpos monoclonais (mAbs) que se ligam, de preferência, a oligômeros de β amiloide (Aβ) solúveis grandes e/ou agregados (também chamados de protofibrilas) em comparação com, por exemplo, monômeros de Aβ. Consultar, por exemplo, a Figura 61. Conforme usado no presente documento, o termo "se liga (ligam), de preferência" refere-se a um anticorpo que se liga a oligômeros e/ou protofibrilas Aβ com pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 40 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 125 vezes, pelo menos 150 vezes, pelo menos 175 vezes, pelo menos 200 vezes, pelo menos 225 vezes, pelo menos 250 vezes,

pelo menos 275 vezes, pelo menos 300 vezes, pelo menos 325 vezes, pelo menos 350 vezes, pelo menos 375 vezes, pelo menos 400 vezes, pelo menos 425 vezes, pelo menos 450 vezes, pelo menos 475 vezes, pelo menos 500 vezes, pelo menos 550 vezes, pelo menos 600 vezes, pelo menos 650 vezes, pelo menos 700 vezes, pelo menos 750 vezes, pelo menos 800 vezes, pelo menos 850 vezes, pelo menos 900 vezes, pelo menos 950 vezes, pelo menos

1.000 vezes ou pelo menos 1.050 vezes mais potência que sua potência para ligação a outras formas de peptídeos Aβ (por exemplo, fibrilas e monômeros, respectivamente). A potência para ligar as várias formas de Aβ pode ser determinada por um método bem conhecido na técnica, por exemplo, um ensaio ELISA e ressonância plasmônica de superfície (SPR).

[0118] Em algumas modalidades, a seletividade do pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é medida por um ensaio ELISA. Em algumas modalidades, a ligação preferencial do pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é medida por ressonância plasmônica de superfície.

[0119] Em algumas modalidades, a ligação preferencial de BAN2401 é medida por um ensaio ELISA. Em algumas modalidades, a seletividade de BAN2401 é medida por ressonância plasmônica de superfície.

[0120] Por exemplo, foi constatado que BAN2401 se liga a protofibrilas Aβ com potência 200 a 1.000 vezes maior que a monômeros de Aβ e que BAN2401 se liga a protofibrilas Aβ com mais de 40 vezes de potência do que fibrilas Aβ. A Publicação de Pedido de Patente Internacional nº WO 2007/108756 A1 na página 13 e Figura 2; consultar também Lord, A. et al., "An amyloid-β protofibril-selective antibody prevents amyloid formation in a mouse model of Alzheimer's disease." 2009; 26: 425 a 434; e Swanson, C. J. et al. "Pharmacology of BAN2401: A Monoclonal Antibody Selective for Aβ Protofibrils." Poster P4-286, Alzheimer's Association International Conference, 13 a 18 de julho de 2013. Essa diferença em potência foi determinada por um ensaio ELISA: em sanduíche, em que BAN2401 foi revestido nos poços de uma placa de poços e diferentes formas de Aβ foram adicionadas aos poços em concentrações crescentes. Id. A medição de formas de Aβ ligadas foi realizada adicionando-se mAb158 biotinilado e Estreptavidina identificada com HRP, e o desenvolvimento de cor foi medido de acordo com o procedimento do fabricante. Similarmente, foi constatado que BAN2401 tem uma afinidade fraca para a parte N-terminal do peptídeo Aβ e monômeros Aβ, e nenhuma ligação ao fragmento C-terminal de Aβ foi observada. Id. A afinidade foi determinada com o uso de um ensaio ELISA competitivo, em que uma placa de ELISA foi revestida com protofibrilas Aβ humanas e BAN2401 foi subsequentemente incubado com quantidades crescentes de diferentes formas de Aβ. Id. A mistura de incubação foi adicionada aos poços da placa de microtitulação, permitiu-se que o anticorpo livre se ligasse a protofibrilas imobilizadas no poço, e o anticorpo de BAN2401 ligado foi medido por um segundo anticorpo. Id.

[0121] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

[0122] A atribuição de aminoácidos a cada domínio está, de modo geral, em conformidade com as definições do documento SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (Kabat et al., 5ª edição, U.S. Department of Health and Human Services, Publicação NIH nº 91- 3.242, 1991, doravante denominado "relatório de Kabat").

[0123] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana do pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende uma região constante de cadeia pesada escolhida dentre IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE e qualquer variação alélica da mesma, conforme revelado no relatório de Kabat. Qualquer uma ou mais de tais sequências podem ser usadas na presente revelação. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia pesada é escolhida dentre IgG1 e variações alélicas da mesma. A sequência de aminoácidos da região constante de IgG1 humana é conhecida na técnica e apresentada na SEQ ID NO: 3.

[0124] Em algumas modalidades, a região constante humana do pelo menos um anticorpo anti-Aβ compreende uma região constante de cadeia leve escolhida dentre as regiões constantes de cadeia κ-λ e qualquer variação alélica da mesma conforme discutido no relatório de Kabat. Qualquer uma ou mais de tais sequências pode ser usada na presente revelação. Em algumas modalidades, a região constante de cadeia leve é escolhida dentre κ e variações alélicas da mesma. A sequência de aminoácidos da região constante de κ humana é conhecida na técnica e apresentada na SEQ ID NO: 4.

[0125] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende frameworks de região variável de cadeia leve e pesada humanos. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma região variável de cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG1 humana e uma região constante de cadeia leve de Ig kappa humana. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende uma região constante de cadeia pesada que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, e uma região constante de cadeia leve que compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4.

[0126] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. BAN2401 é uma versão monoclonal de IgG1 humanizada de mAb158, que é um anticorpo monoclonal murino produzido para alvejar protofibrilas e revelado no documento no WO 2007/108756 e no Journal of Alzheimer's Disease 43: 575 a 588 (2015). BAN2401 é pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, que demonstra baixa afinidade para monômero de Aβ enquanto se liga com alta seletividade a espécies de agregado de Aβ solúveis. Por exemplo, foi relatado que BAN2401 demonstra uma seletividade aproximadamente 1.000 vezes e 5 vezes a 10 vezes mais alta para protofibrilas Aβ solúveis do que para monômeros de Aβ ou fibrilas insolúveis em Aβ, respectivamente.

[0127] BAN2401 compreende (a) um domínio variável de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:1 e (b) um domínio variável de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:2. A sequência de comprimento completo de BAN2401 é apresentada na SEQ ID NO: 11 e é descrita no documento n o WO 2007/108756 e no Journal of Alzheimer's Disease 43:575 a 588 (2015).

[0128] Outros exemplos não limitantes de anticorpos adequados para uso como o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ na presente revelação incluem aqueles revelados nos documentos n os WO 2002/003911, WO 2005/123775, WO 2007/108756, WO 2011/001366, WO 2011/104696 e WO 2016/005466. Quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ

[0129] Os métodos da presente revelação compreendem administrar a um indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Conforme usado no presente documento, o termo uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ou composição farmacêutica suficiente para produzir um efeito terapêutico desejado.

[0130] Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que a quantidade terapeuticamente eficaz do pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ administrado a um indivíduo pode depender de diversos fatores, incluindo características farmacodinâmicas, via de administração, frequência de tratamento e saúde, idade e peso do indivíduo a ser tratado e, com as informações reveladas no presente documento, será capaz de determinar a quantidade adequada para cada indivíduo.

[0131] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose escolhida para melhorar a eficácia e/ou manter a eficácia e melhorar pelo menos um dentre segurança e tolerabilidade. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é escolhida para reduzir pelo menos um efeito colateral e simultaneamente melhorar a eficácia e/ou manter a eficácia.

[0132] Em algumas modalidades, 0,5 mg/kg a 45 mg/kg, 0,5 mg/kg a 40 mg/kg, 0,5 mg/kg a 35 mg/kg, 0,5 mg/kg a 30 mg/kg, 0,5 mg/kg a 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a 20 mg/kg, 0,5 mg/kg a 15 mg/kg, 0,5 mg/kg a 10 mg/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg ou 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0133] Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg a 45 mg/kg, 2,5 mg/kg a 40 mg/kg, 2,5 mg/kg a 35 mg/kg, 2,5 mg/kg a 30 mg/kg, 2,5 mg/kg a 25 mg/kg, 2,5 mg/kg a 20 mg/kg, 2,5 mg/kg a 15 mg/kg, 2,5 mg/kg a 10 mg/kg ou 2,5 mg/kg a 5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0134] Em algumas modalidades, 5 mg/kg a 45 mg/kg, 5 mg/kg a 40 mg/kg, 5 mg/kg a 35 mg/kg, 5 mg/kg a 30 mg/kg, 5 mg/kg a 25 mg/kg, 5 mg/kg a 20 mg/kg, 5 mg/kg a 15 mg/kg ou 5 mg/kg a 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0135] Em algumas modalidades, 7,5 mg/kg a 45 mg/kg, 7,5 mg/kg a 40 mg/kg, 7,5 mg/kg a 35 mg/kg, 7,5 mg/kg a 30 mg/kg, 7,5 mg/kg a 25 mg/kg, 7,5 mg/kg a 20 mg/kg, 7,5 mg/kg a 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg a 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0136] Em algumas modalidades, a partir de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, até 20 mg/kg, 19 mg/kg, 18 mg/kg, 17 mg/kg, 16 mg/kg, 15 mg/kg, 14 mg/kg, 13 mg/kg, 12 mg/kg, 11 mg/kg, 10 mg/kg, 9 mg/kg, 8 mg/kg, 7 mg/kg, 6 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti- Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0137] Em algumas modalidades, 0,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrado ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 1 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrado ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 2 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 3 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 4 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 6 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 7 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-

Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 7,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 8 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 9 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 11 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 12 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 12,5 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 13 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 14 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 15 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 21, 22, 23, 24 ou 25 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0138] Em algumas modalidades, 27,5 mg/kg, 30 mg/kg, 32,5 mg/kg, 35 mg/kg, 37,5 mg/kg, 40 mg/kg, 42,5 mg/kg, 45 mg/kg, 47,5 mg/kg ou 50 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0139] Conforme mencionado, em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Consequentemente, em algumas modalidades, 0,5 mg/kg a 45 mg/kg, 0,5 mg/kg a 40 mg/kg, 0,5 mg/kg a 35 mg/kg, 0,5 mg/kg a 30 mg/kg, 0,5 mg/kg a 25 mg/kg, 0,5 mg/kg a 20 mg/kg, 0,5 mg/kg a 15 mg/kg, 0,5 mg/kg a 10 mg/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg ou 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0140] Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg a 45 mg/kg, 2,5 mg/kg a 40 mg/kg, 2,5 mg/kg a 35 mg/kg, 2,5 mg/kg a 30 mg/kg, 2,5 mg/kg a 25 mg/kg, 2,5 mg/kg a 20 mg/kg, 2,5 mg/kg a 15 mg/kg, 2,5 mg/kg a 10 mg/kg ou 2,5 mg/kg a 5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0141] Em algumas modalidades, 5 mg/kg a 45 mg/kg, 5 mg/kg a 40 mg/kg, 5 mg/kg a 35 mg/kg, 5 mg/kg a 30 mg/kg, 5 mg/kg a 25 mg/kg, 5 mg/kg a 20 mg/kg, 5 mg/kg a 15 mg/kg ou 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0142] Em algumas modalidades, 7,5 mg/kg a 45 mg/kg, 7,5 mg/kg a 40 mg/kg, 7,5 mg/kg a 35 mg/kg, 7,5 mg/kg a 30 mg/kg, 7,5 mg/kg a 25 mg/kg, 7,5 mg/kg a 20 mg/kg, 7,5 mg/kg a 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0143] Em algumas modalidades, a partir 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 20 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, até 20 mg/kg, 19 mg/kg, 18 mg/kg, 17 mg/kg, 16 mg/kg, 15 mg/kg, 14 mg/kg, 13 mg/kg, 12 mg/kg, 11 mg/kg, 10 mg/kg, 9 mg/kg, 8 mg/kg, 7 mg/kg, 6 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0144] Em algumas modalidades, 0,5 mg/kg de BAN2401 é administrado ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 1 mg/kg de BAN2401 é administrado ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 2 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 3 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 4 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 6 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 7 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 7,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 8 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 9 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 11 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 12 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 12,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 13 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 14 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 15 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 21, 22, 23, 24 ou 25 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 27,5 mg/kg, 30 mg/kg, 32,5 mg/kg, 35 mg/kg, 37,5 mg/kg, 40 mg/kg, 42,5 mg/kg, 45 mg/kg, 47,5 mg/kg ou 50 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo.

[0145] Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 2,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 7,5 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, 10 mg/kg de BAN2401 são administrados ao indivíduo em relação ao peso corporal do indivíduo. Regimes de dosagem para pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ

[0146] Os métodos da presente revelação compreendem administrar a um indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que qualquer uma das quantidades terapeuticamente eficazes do pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado acima pode ser administrada uma ou mais vezes de acordo com um ou mais regimes de dosagem. Uma pessoa de habilidade comum na técnica poderá determinar, dependendo de vários fatores, incluindo características farmacodinâmicas, via de administração, dose e saúde, idade e peso do indivíduo a ser tratado e, com as informações reveladas no presente documento, o regime (ou regimes) de dosagem adequado para cada indivíduo.

[0147] Em algumas modalidades, uma composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada todos os dias, em dias alternados, a cada três dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ("quinzenalmente"), uma vez a cada quatro semanas ("intervalo de quatro semanas"), uma vez ao mês, uma vez a cada seis meses, uma vez a cada oito semanas, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada dez semanas, uma vez a cada doze semanas, uma vez a cada três meses, uma vez a cada quatorze semanas, uma vez a cada dezesseis semanas, uma vez a cada quatro meses, uma vez a cada dezoito semanas, uma vez a cada vinte semanas, uma vez a cada cinco meses, uma vez a cada 22 semanas, uma vez a cada 24 semanas, uma vez a cada seis meses, uma vez a cada oito meses, uma vez a cada sete meses, uma vez a cada oito meses, uma vez a cada nove meses, uma vez a cada dez meses, uma vez a cada onze meses, uma vez a cada doze meses, uma vez a cada treze meses, uma vez a cada treze meses, uma vez a cada quatorze meses, uma vez a cada quinze meses, uma vez a cada dezesseis meses, uma vez a cada dezessete meses ou uma vez a cada dezoito meses. Em algumas modalidades, uma composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada todos os dias, em dias alternados, a cada três dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ("quinzenalmente"), uma vez a cada quatro semanas ("intervalo de quatro semanas") ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada quatro semanas.

[0148] Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez por semana. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada uma vez ao mês.

[0149] Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401 é administrada uma vez por semana. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401 é administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401 é administrada uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401 é administrada uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401 é administrada uma vez ao mês.

[0150] Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez ao mês.

[0151] Em algumas modalidades, uma composição que compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez ao mês.

[0152] Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada quatro semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez ao mês.

[0153] Em algumas modalidades, uma composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em algumas modalidades, uma composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez ao mês. Composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ

[0154] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ está compreendido em uma composição. Em algumas modalidades, a composição consiste em pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e compreende, ainda, pelo menos um componente adicional. O pelo menos um componente adicional pode ser escolhido dentre excipientes fisiologicamente aceitáveis para uso humano e/ou veterinário.

[0155] As composições da presente revelação podem estar na forma de um tablete, pílula, cápsula, solução e/ou qualquer outra forma considerada adequada por uma pessoa de habilidade comum na técnica. A vias de administração das composições da presente revelação podem ser qualquer via adequada, incluindo intravenosa, subcutânea, oral e nasal. Em algumas modalidades, a composição é formulada como um líquido estéril, não pirogênico para administração intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é uma solução salina.

[0156] Em algumas modalidades, o pelo menos um componente adicional na composição é escolhido dentre tampões. Em algumas modalidades, o pelo menos um componente adicional na composição é escolhido dentre emulsificantes. Em algumas modalidades, o pelo menos um componente adicional na composição é escolhido dentre citrato de sódio, cloreto de sódio e polissorbato 80. Em algumas modalidades, o citrato de sódio pode estar presente a uma concentração na faixa de 1 mM a 150 mM. Em algumas modalidades, o citrato de sódio pode estar presente a uma concentração de 25 mM. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio pode estar presente a uma concentração de 25 mM a 250 mM. Em algumas modalidades, o citrato de sódio pode estar presente a uma concentração de 125 mM. Em algumas modalidades, o polissorbato 80 pode estar presente a uma concentração na faixa de 0,001% (p/v) a 2% (p/v). Em algumas modalidades, o polissorbato 80 pode estar presente a uma concentração de 0,02% (p/v).

[0157] Em algumas modalidades, a composição é uma forma líquida que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, e que compreende, ainda, por exemplo, citrato de sódio, cloreto de sódio e polissorbato 80. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/ml de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, citrato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 125 mM e 0,2% (p/v) de polissorbato 80 e tem um pH 5,7. Efeito Terapêutico Redução de Declínio Clínico

[0158] É fornecido no presente documento um método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce é ApoE4 positivo.

[0159] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45% ou pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0160] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 27% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0161] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0162] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0163] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em

28% a 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25% ou pelo menos 28%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0164] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 25% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0165] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32% ou pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0166] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0167] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de

Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0168] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77% ou pelo menos 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0169] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em pelo menos 52% ou pelo menos 53% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como em pelo menos 75% ou pelo menos 78%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0170] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0171] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34% ou pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0172] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0173] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0174] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 100%, pelo menos 110%, pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140% ou pelo menos 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0175] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 145% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 55% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0176] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 120% ou pelo menos 140%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0177] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 56%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57% ou pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0178] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em

52%, pelo menos 55% ou pelo menos 58%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0179] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0180] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40% ou pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0181] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 30% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0182] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0183] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39% ou pelo menos 40% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0184] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 26% ou pelo menos 28%, conforme determinado por CDR- SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 38%, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0185] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0186] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13% ou pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0187] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 10% a 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como em 10%, pelo menos 12% ou pelo menos 14%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0188] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0189] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50% ou pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0190] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, tal como em 48%, pelo menos 50% ou pelo menos 51%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0191] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0192] Em algumas modalidades, o redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0193] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0194] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0195] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0196] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0197] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73% ou pelo menos 74% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0198] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 60% a 80%, tal como em 63% a 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60%, tal como pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 67%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0199] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0200] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210%, pelo menos 215%, pelo menos 220%, pelo menos 225%, pelo menos 230%, pelo menos 235%, pelo menos 240%, pelo menos 245%, pelo menos 250%, pelo menos 255%, pelo menos 260%, pelo menos 265%, pelo menos 270%, pelo menos 275%, pelo menos 280%, pelo menos 290%, pelo menos 295%, pelo menos 300%, pelo menos 305%, pelo menos 310%, pelo menos 315%, pelo menos 320%, pelo menos 325%, pelo menos 330% ou pelo menos 331% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0201] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido 70% a 400%, tal como 80% a 350%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 300%, tal como pelo menos 330%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0202] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 300% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0203] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86% ou pelo menos 87% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0204] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 150%, tal como 40% a 100% ou 45% a 90%, em relação ao placebo,

conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0205] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0206] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0207] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em

30% a 70%, tal como 38% a 59%, em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 38%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, tal como pelo menos 50% ou pelo menos 53%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 59%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0208] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 45%, tal como pelo menos 50% ou pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0209] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%,

pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210% ou pelo menos 211% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0210] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0211] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%,

pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210% ou pelo menos 211% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0212] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 300%, tal como 45% a 250% ou 50% a 250%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0213] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-

cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0214] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0215] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 90%, tal como 25% a 80% ou 30% a 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0216] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25% ou pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0217] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118% ou pelo menos 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0218] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% a 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 113% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0219] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173%, pelo menos 174%, pelo menos 175%, pelo menos 176%, pelo menos 177%, pelo menos 178%, pelo menos 179%, pelo menos 180%, pelo menos 190%, pelo menos 200%, pelo menos 210%, pelo menos 220%, pelo menos 230%, pelo menos 240%, pelo menos 250%, pelo menos 275%, pelo menos 300%, pelo menos 325%, pelo menos 350%, pelo menos 375%, pelo menos 400%, pelo menos 425%, pelo menos 450%, pelo menos 475%, pelo menos 500%, pelo menos 550%, pelo menos 600%, pelo menos 650%, pelo menos 700%, pelo menos 750%, pelo menos 800%, pelo menos 850%, pelo menos 900%, pelo menos 950%, pelo menos 1.000%, pelo menos 1.001%, pelo menos 1.002%, pelo menos 1.003%, pelo menos 1.004%, pelo menos

1.005%, pelo menos 1.006%, pelo menos 1.007%, pelo menos 1.008%, pelo menos 1.009%, pelo menos 1.010%, pelo menos 1.011%, pelo menos 1.012%, pelo menos 1.013%, pelo menos 1.014%, pelo menos 1.015%, pelo menos

1.016%, pelo menos 1.017%, pelo menos 1.018%, pelo menos 1.019%, pelo menos 1.020%, pelo menos 1.021%, pelo menos 1.022% ou pelo menos

1.023% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo, e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0220] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% a 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 171% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS- Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0221] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173% ou pelo menos 174% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0222] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 70% a 200%, tal como 75% a 180% ou 82% a 174%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 80%. em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160% ou 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0223] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 130%, tal como pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160% ou pelo menos 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0224] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo.

[0225] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11% ou pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0226] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 5% a 15% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0227] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos -2% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 10% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 7% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0228] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%,

pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71% ou pelo menos 72% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0229] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 43%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 46%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 72%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 43% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0230] Em algumas modalidades, o declínio clínico é aumentado em 7%, 6%, 5%, 5%, 3%, 2% ou 1% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2% ou pelo menos 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0231] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25% ou pelo menos 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0232] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 15% a 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 15% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0233] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165% ou pelo menos 166% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0234] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 200%, tal como 60% a 180% ou 65% a 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0235] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 60% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0236] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4% ou pelo menos 5% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0237] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0238] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0239] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Conversão de um indivíduo de amiloide positivo em amiloide negativo

[0240] É também fornecido no presente documento um método para converter um indivíduo amiloide positivo em um indivíduo amiloide negativo. Em algumas modalidades, o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento. Em algumas modalidades, o dito indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

[0241] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para converter um indivíduo amiloide positivo em um indivíduo amiloide negativo. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0242] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80% ou pelo menos 81% dos indivíduos serem convertidos de amiloide positivos em amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0243] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma conversão de 50% a 100%, tal como 60% a 90%, de indivíduos de amiloide positivo em amiloide negativo, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 55%, tal como pelo menos 60% ou pelo menos 65%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0244] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos

48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 positivo.

[0245] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em 75% a 100%, tal como 80% a 100% ou 85% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 positivos. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 positivos. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 positivos.

[0246] Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos ApoE4 positivos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, dos indivíduos ApoE4 positivos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0247] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78% ou pelo menos 79% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 negativos.

[0248] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em 50% a 100%, tal como 55% a 90%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 negativos. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 50% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 negativos. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em pelo menos 70% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que os indivíduos são ApoE4 negativos.

[0249] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 50% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ diferente de BAN2401.

[0250] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0251] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0252] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em 55%, pelo menos 57% ou pelo menos 59%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0253] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0254] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0255] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 40%, pelo menos 42% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0256] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Administração Concomitante de Pelo Menos Um Anticorpo de Protofibrila Anti-Aβ e Pelo Menos Um Medicamento para a Doença de Alzheimer Diferente de BAN2401

[0257] Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar concomitantemente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22% ou pelo menos 23% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0258] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 15% a 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 15%, tal como em 20%, pelo menos 21% ou pelo menos 23%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 23% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0259] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo a quem foi concomitantemente administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 23% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ são administrados uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é escolhido dentre elenbecestat, donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é uma combinação de donepezil e memantina.

[0260] Em algumas modalidades, o donepezil pode ser administrado em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a galantamina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a memantina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a rivastigmina pode ser administrada em sua dose aprovada.

[0261] Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de 5 mg/dia a 100 mg/dia, 10 mg/dia a 75 mg/dia, 5 mg/dia a 50 mg/dia ou 15 mg/dia a 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de cerca de 5 mg/ dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia ou cerca de 15 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia, 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20 mg/dia, 25 mg/dia, 30 mg/dia ou 50 mg/dia de dosagem. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 15 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 50 mg/dia.

[0262] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40% ou pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0263] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38% ou pelo menos 39% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que é concomitantemente administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0264] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 30% a 50% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como em pelo menos 35%, pelo menos 37% ou pelo menos 39%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 39% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0265] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 39% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é escolhido dentre elenbecestat, donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é uma combinação de donepezil e memantina.

[0266] Em algumas modalidades, o donepezil pode ser administrado em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a galantamina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a memantina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a rivastigmina pode ser administrada em sua dose aprovada.

[0267] Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de 5 mg/dia a 100 mg/dia, 10 mg/dia a 75 mg/dia, 5 mg/dia a 50 mg/dia ou 15 mg/dia a 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de cerca de 5 mg/ dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia ou cerca de 15 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia, 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20 mg/dia, 25 mg/dia, 30 mg/dia ou 50 mg/dia de dosagem. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 15 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 50 mg/dia.

[0268] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19% ou pelo menos 20% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0269] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 10% a 30% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como em pelo menos 15%, pelo menos 17% ou pelo menos 20%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0270] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é escolhido dentre elenbecestat, donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina. Em algumas modalidades, o pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é uma combinação de donepezil e memantina.

[0271] Em algumas modalidades, o donepezil pode ser administrado em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a galantamina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a memantina pode ser administrada em sua dose aprovada. Em algumas modalidades, a rivastigmina pode ser administrada em sua dose aprovada.

[0272] Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de 5 mg/dia a 100 mg/dia, 10 mg/dia a 75 mg/dia, 5 mg/dia a 50 mg/dia ou 15 mg/dia a 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose na faixa de cerca de 5 mg/ dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia ou cerca de 15 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia, 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20 mg/dia, 25 mg/dia, 30 mg/dia ou 50 mg/dia de dosagem. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 15 mg/dia. Em algumas modalidades, o elenbecestat pode ser administrado a uma dose de 50 mg/dia. Redução de nível de amiloide no cérebro

[0273] É também fornecido no presente documento um método para reduzir o nível de amiloide cerebral em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento.

[0274] Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença de Alzheimer precoce. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença de Alzheimer, síndrome de Down, encefalopatia traumática crônica, angiopatia amiloide cerebral, Demência por Corpos de Lewy ou outra doença ou condições cerebrais com agregados solúveis contendo peptídeo Aβ e/ou Aβ insolúveis.

[0275] Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que, adicionalmente a indivíduos que têm doença de Alzheimer, depósitos de placa de Aβ estão presentes nos cérebros de indivíduos que têm outras doenças ou afecções neurodegenerativas e, assim, que os métodos revelados no presente documento serão benéficos para indivíduos que têm tais doenças e/ou afecções neurodegenerativas. Tais doenças e afecções são conhecidas por incluir, por exemplo, Síndrome de Down, encefalopatia traumática crônica, angiopatia amiloide cerebral e Demência por Corpos de Lewy. (Consultar, por exemplo, Catafau et al., "Amyloid PET imaging: applications beyond Alzheimer's disease," Clin. Transl. Imaging 3(1): 39 a 55 (2015); e Banerjee, G. et al., "The increasing impact of cerebral amyloid angiopathy: essential new insights for clinical practice," J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 88: 982 a 994 (2017).)

[0276] Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce é ApoE4 positivo.

[0277] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0278] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0279] Em algumas modalidades, o dito método resulta em um nível de amiloide reduzido após administração em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, o nível de amiloide no cérebro é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos

42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, as reduções mencionadas acima em níveis de amiloide no cérebro são determinadas por leituras visuais de imagens de PET amiloide e são expressas como razões de valor de absorção padrão de PET (valores de SUVr).

[0280] Imaginologia por tomografia por emissão de pósitrons (PET) de amiloide pode ser usada para confirmar a presença de patologia de amiloide no cérebro de indivíduos com AD precoce na fase de triagem do estudo e/ou para avaliar os efeitos do pelo menos um anticorpo anti-AB sobre os níveis de amiloide no cérebro, ambos por análise do cérebro inteiro (por exemplo, a média de 5 a 6 regiões corticais) e análise de região do cérebro. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada a partir da linha de base no valor de SUVr de PET do indivíduo é reduzido em pelo menos -0,10, pelo menos -0,15, pelo menos -0,20, pelo menos -0,25, pelo menos -0,30, pelo menos -0,35, pelo menos -0,40, pelo menos -0,45, pelo menos -0,50, pelo menos -0,55, pelo menos -0,60, pelo menos -0,65, pelo menos -0,70, pelo menos -0,75, pelo menos -0,80, pelo menos -0,85, pelo menos -0,90 ou pelo menos -0,95 em relação à linha de base. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada a partir da linha de base em valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em -0,20 a -0,30.

[0281] Em algumas modalidades, comparando-se a média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, a alteração média ajustada a partir da linha de base no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,20, tal como pelo menos -0,25, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada a partir da linha de base no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,25, tal como pelo menos -0,30, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0282] Em algumas modalidades, a redução de amiloide no cérebro é determinada por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizada com PET. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir da linha de base é pelo menos -50, tal como pelo menos -55 ou pelo menos -59 centiloides após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir da linha de base é pelo menos -60, tal como pelo menos -65 ou pelo menos -70 centiloides após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0283] Em algumas modalidades, o dito método resulta em um nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano em relação ao nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da dita administração. Em algumas modalidades, o dito método resulta em uma redução de nível de Aβ 1-42 no líquido cefalorraquidiano de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%,

pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da dita administração.

[0284] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,20 a -0,45, tal como de -0,25 a -0,35, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos 0,30, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0285] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,01, pelo menos -0,02, pelo menos -0,03, pelo menos -0,04, pelo menos -0,05, pelo menos -0,06, pelo menos -0,07, pelo menos -0,08, pelo menos -0,09, pelo menos -0,10, pelo menos -0,11, pelo menos -0,12, pelo menos -0,13, pelo menos -0,14, pelo menos -0,15, pelo menos -0,16, pelo menos -0,17, pelo menos -0,18, pelo menos -0,19, pelo menos -0,20, pelo menos -0,21, pelo menos -0,22, pelo menos -0,23, pelo menos -0,24, pelo menos -0,25, pelo menos -0,26, pelo menos -0,27, pelo menos -0,28 ou pelo menos -0,29 em relação ao placebo, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 negativo.

[0286] Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,10 a -0,40, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,20, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a administração da composição resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Alterações de Biomarcador Nível no Líquido Cefalorraquidiano de Neurogranina

[0287] Em algumas modalidades, a administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento a um indivíduo resulta em uma redução em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina no indivíduo. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9% ou pelo menos 10%, em relação à linha de base, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0288] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9% ou pelo menos 10%, em relação à linha de base, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina após 18 meses de administração da composição.

[0289] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 30 pg/ml, pelo menos cerca de 35 pg/ml, pelo menos cerca de 40 pg/ml, pelo menos cerca de 45 pg/ml, pelo menos cerca de 50 pg/ml, pelo menos cerca de 55 pg/ml, pelo menos cerca de 60 pg/ml ou pelo menos cerca de 65 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 65 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0290] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 25 pg/ml, pelo menos cerca de 30 pg/ml, pelo menos cerca de 35 pg/ml, pelo menos cerca de 40 pg/ml, pelo menos cerca de 45 pg/ml, pelo menos cerca de 50 pg/ml, pelo menos cerca de 55 pg/ml, pelo menos cerca de 60 pg/ml ou pelo menos cerca de 65 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, administrar a um indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 65 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina após 18 meses de administração da composição.

[0291] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0292] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento é administrada quinzenal ou mensalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de

BAN2401 é administrada quinzenalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 é administrada mensalmente. Nível no Líquido Cefalorraquidiano de Neurofilamento de Cadeia Leve

[0293] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução, em relação ao placebo, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0294] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução, em relação ao placebo, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve após 18 meses de administração da composição. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução, em relação ao placebo, de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação à linha de base, em nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve após 18 meses de administração da composição.

[0295] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta na produção de mais que cerca de 35 pg/ml, cerca de 40 pg/ml, cerca de 45 pg/ml, cerca de 50 pg/ml, cerca de 55 pg/ml, cerca de 60 pg/ml, cerca de 65 pg/ml, cerca de 70 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta na produção de no máximo cerca de 75 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0296] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta na produção de no máximo cerca de 35 pg/ml, cerca de 40 pg/ml, cerca de 45 pg/ml, cerca de 50 pg/ml, cerca de 55 pg/ml, cerca de 60 pg/ml, cerca de 65 pg/ml, cerca de 70 pg/ml, cerca de 75 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve após 18 meses de administração da composição. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta na produção de no máximo cerca de 75 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve após 18 meses de administração da composição.

[0297] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0298] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento é 10 mg/kg. Em algumas modalidades, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento é administrada quinzenal ou mensalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 é administrada quinzenalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 é administrada mensalmente. Nível no Líquido Cefalorraquidiano de Fosfo-Tau

[0299] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12% ou pelo menos 13% em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau.

[0300] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução em nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau após 18 meses de administração da composição. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos

4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12% ou pelo menos 13%, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0301] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 70 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cerca de 80 pg/ml, pelo menos cerca de 85 pg/ml, pelo menos cerca de 90 pg/ml ou pelo menos cerca de 95 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 95 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau.

[0302] Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos cerca de 65 pg/ml, pelo menos cerca de 70 pg/ml, pelo menos cerca de 75 pg/ml, pelo menos cerca de 80 pg/ml, pelo menos cerca de 85 pg/ml, pelo menos cerca de 90 pg/ml ou pelo menos cerca de 95 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração a um indivíduo de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento resulta em uma redução de pelo menos 95 pg/ml, em relação à linha de base, de nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-Tau após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0303] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0304] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento é administrada quinzenal ou mensalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 é administrada quinzenalmente. Em algumas modalidades, a composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401 é administrada mensalmente. Métodos para Tratar Doença de Alzheimer Redução em Declínio Clínico

[0305] É fornecido no presente documento um método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento, em que declínio clínico do indivíduo é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição, em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição e/ou em pelo menos 25% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce é ApoE4 positivo.

[0306] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45% ou pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0307] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 27% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0308] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0309] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0310] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25% ou pelo menos 28%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0311] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 25% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0312] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32% ou pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0313] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0314] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0315] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77% ou pelo menos 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0316] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em pelo menos 52% ou pelo menos 53% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como em pelo menos 75% ou pelo menos 78%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0317] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por

ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0318] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34% ou pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0319] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos

20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0320] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0321] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos

27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 100%, pelo menos 110%, pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140% ou pelo menos 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0322] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 145% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 55% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%,

conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0323] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 120% ou pelo menos 140%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0324] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 56%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57% ou pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0325] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em 52%, pelo menos 55% ou pelo menos 58%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0326] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0327] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40% ou pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0328] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 30% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0329] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0330] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39% ou pelo menos 40% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0331] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 26% ou pelo menos 28%, conforme determinado por CDR- SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 38%, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0332] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0333] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13% ou pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0334] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 10% a 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como em 10%, pelo menos 12% ou pelo menos 14%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0335] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0336] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%,

pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50% ou pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0337] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, tal como em 48%, pelo menos 50% ou pelo menos 51%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0338] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0339] Em algumas modalidades, o redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0340] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0341] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0342] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0343] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0344] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73% ou pelo menos 74% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0345] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em

60% a 80%, tal como em 63% a 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60%, tal como pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 67%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0346] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0347] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210%, pelo menos 215%, pelo menos 220%, pelo menos 225%, pelo menos 230%, pelo menos 235%, pelo menos 240%, pelo menos 245%, pelo menos 250%, pelo menos 255%, pelo menos 260%, pelo menos 265%, pelo menos 270%, pelo menos 275%, pelo menos 280%, pelo menos 290%, pelo menos 295%, pelo menos 300%, pelo menos 305%, pelo menos 310%, pelo menos 315%, pelo menos 320%, pelo menos 325%, pelo menos 330% ou pelo menos 331% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0348] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido 70% a 400%, tal como 80% a 350%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 300%, tal como pelo menos 330%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0349] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 300% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0350] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86% ou pelo menos 87% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0351] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 150%, tal como 40% a 100% ou 45% a 90%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0352] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0353] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0354] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 30% a 70%, tal como 38% a 59%, em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 38%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, tal como pelo menos 50% ou pelo menos 53%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 59%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0355] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 45%, tal como pelo menos 50% ou pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0356] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210% ou pelo menos 211% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0357] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0358] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210% ou pelo menos 211% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0359] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 300%, tal como 45% a 250% ou 50% a 250%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo,

conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0360] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0361] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0362] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 90%, tal como 25% a 80% ou 30% a 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0363] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25% ou pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0364] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos

79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118% ou pelo menos 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0365] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% a 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 113% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0366] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173%, pelo menos 174%, pelo menos 175%, pelo menos 176%, pelo menos 177%, pelo menos 178%, pelo menos 179%, pelo menos 180%, pelo menos 190%, pelo menos 200%, pelo menos 210%, pelo menos 220%, pelo menos 230%, pelo menos 240%, pelo menos 250%, pelo menos 275%, pelo menos 300%, pelo menos 325%, pelo menos 350%, pelo menos 375%, pelo menos 400%, pelo menos 425%, pelo menos 450%, pelo menos 475%, pelo menos 500%, pelo menos 550%, pelo menos 600%, pelo menos 650%, pelo menos 700%, pelo menos 750%, pelo menos 800%, pelo menos 850%, pelo menos 900%, pelo menos 950%, pelo menos 1.000%, pelo menos 1.001%, pelo menos 1.002%, pelo menos 1.003%, pelo menos 1.004%, pelo menos

[0367] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% a 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 171% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS- Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0368] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173% ou pelo menos 174% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0369] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 70% a 200%, tal como 75% a 180% ou 82% a 174%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 80%. em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160% ou 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0370] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 130%, tal como pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160% ou pelo menos 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0371] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo.

[0372] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11% ou pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0373] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 5% a 15% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0374] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos -2% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 10% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 7% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0375] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71% ou pelo menos 72% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0376] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 43%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 46%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 72%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 43% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0377] Em algumas modalidades, o declínio clínico é aumentado em 7%, 6%, 5%, 5%, 3%, 2% ou 1% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2% ou pelo menos 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0378] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0379] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos

66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165% ou pelo menos 166% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0380] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 200%, tal como 60% a 180% ou 65% a 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0381] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 60% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0382] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4% ou pelo menos 5% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0383] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0384] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0385] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0386] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 50% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ diferente de BAN2401.

[0387] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0388] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0389] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em 55%, pelo menos 57% ou pelo menos 59%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0390] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0391] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0392] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 40%, pelo menos 42% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0393] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Tratar um Indivíduo que tem Doença de Alzheimer Precoce Resulta em Redução de Gravidade de Sintoma em Relação à Gravidade Antes do Tratamento

[0394] É fornecido no presente documento um método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento, em que a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em relação à gravidade do mesmo sintoma no mesmo indivíduo antes do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce é ApoE4 positivo.

[0395] Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 1%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 95%.

[0396] Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em gravidade é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0397] Em algumas modalidades, a gravidade do pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é determinada por ADCOMS, PET, MMSE, CDR-SB e/ou ADAS-Cog.

[0398] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é escolhido dentre declínio clínico e nível de amiloide cerebral.

[0399] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0400] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é declínio clínico.

[0401] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é nível de amiloide no cérebro.

[0402] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0403] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0404] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo. Tratar um Indivíduo que tem Doença de Alzheimer Precoce Resulta em Redução de Gravidade de Sintoma em Relação à Gravidade de Sintoma em Indivíduo tratado com Placebo

[0405] É fornecido no presente documento um método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ revelado no presente documento, em que a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em relação à gravidade do mesmo sintoma em indivíduos que receberam placebo. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce é ApoE4 positivo.

[0406] Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 1%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 10%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 20%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 40%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 60%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 70%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 80%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 90%. Em algumas modalidades, a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 95%.

[0407] Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em gravidade é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0408] Em algumas modalidades, a gravidade do pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é determinada por ADCOMS, PET, MMSE, CDR-SB e/ou ADAS-Cog.

[0409] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é escolhido dentre declínio clínico e nível de amiloide cerebral.

[0410] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0411] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é declínio clínico.

[0412] Em algumas modalidades, o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é nível de amiloide no cérebro.

[0413] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45% ou pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0414] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 27% a 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, conforme determinado por ADCOMS. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0415] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 46% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0416] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0417] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25% ou pelo menos 28%, em relação ao placebo, conforme determinado por

ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50% ou pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0418] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 25% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0419] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32% ou pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0420] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 33%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0421] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0422] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77% ou pelo menos 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0423] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 78% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em pelo menos 52% ou pelo menos 53% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como em pelo menos 75% ou pelo menos 78%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0424] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 52% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0425] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34% ou pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0426] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 28% a 38% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como em 25%, pelo menos 28% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como em pelo menos 30% ou pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0427] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0428] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%,

pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 100%, pelo menos 110%, pelo menos 120%, pelo menos 130%, pelo menos 140% ou pelo menos 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0429] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 150% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 145% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 45% a 55% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47%, conforme determinado por ADAS-cog. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0430] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 120% ou pelo menos 140%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0431] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 56%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57% ou pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0432] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em 52%, pelo menos 55% ou pelo menos 58%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0433] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 58% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0434] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40% ou pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0435] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 30% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0436] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0437] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos

14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39% ou pelo menos 40% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0438] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 25% a 50% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 26% ou pelo menos 28%, conforme determinado por CDR- SB. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 38%, conforme determinado por CDR-SB. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0439] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0440] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13% ou pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0441] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 10% a 20% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como em 10%, pelo menos 12% ou pelo menos 14%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0442] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 14% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0443] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50% ou pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0444] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 60% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi determinado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45%, tal como em 48%, pelo menos 50% ou pelo menos 51%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0445] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 51% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-

SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0446] Em algumas modalidades, o redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0447] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0448] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0449] Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 42 meses, 48 meses, 54 meses, 60 meses, 63 meses, 66 meses e/ou 72 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em declínio clínico é determinada após 1 mês de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 60 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução no declínio clínico é determinada após 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de BAN2401.

[0450] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0451] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73% ou pelo menos 74% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0452] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 60% a 80%, tal como em 63% a 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60%, tal como pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 67%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 74%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo.

[0453] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 63%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0454] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165%, pelo menos 170%, pelo menos 175%, pelo menos 180%, pelo menos 185%, pelo menos 190%, pelo menos 195%, pelo menos 200%, pelo menos 205%, pelo menos 210%, pelo menos 215%, pelo menos 220%, pelo menos 225%, pelo menos 230%, pelo menos 235%, pelo menos 240%, pelo menos 245%, pelo menos 250%, pelo menos 255%, pelo menos 260%, pelo menos 265%, pelo menos 270%, pelo menos 275%, pelo menos 280%, pelo menos 290%, pelo menos 295%, pelo menos 300%, pelo menos 305%, pelo menos 310%, pelo menos 315%, pelo menos 320%, pelo menos 325%, pelo menos 330% ou pelo menos 331% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0455] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido 70% a 400%, tal como 80% a 350%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 300%, tal como pelo menos 330%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0456] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 300% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 80%, tal como pelo menos 90% ou pelo menos 100%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 84%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0457] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86% ou pelo menos 87% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0458] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 150%, tal como 40% a 100% ou 45% a 90%, em relação ao placebo,

[0459] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo é reduzido em pelo menos 60%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0460] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0461] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em

[0462] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 45%, tal como pelo menos 50% ou pelo menos 55%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0463] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%,

[0464] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 110%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0465] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%,

[0466] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 300%, tal como 45% a 250% ou 50% a 250%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0467] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 100%, tal como pelo menos 150% ou pelo menos 200%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 50%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-

[0468] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0469] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 20% a 90%, tal como 25% a 80% ou 30% a 75%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 25%, tal como pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30%, tal como pelo menos 35% ou 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0470] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado com comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 20%, tal como pelo menos 25% ou pelo menos 30%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0471] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118% ou pelo menos 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0472] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% a 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 76% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 113% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 119% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0473] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173%, pelo menos 174%, pelo menos 175%, pelo menos 176%, pelo menos 177%, pelo menos 178%, pelo menos 179%, pelo menos 180%, pelo menos 190%, pelo menos 200%, pelo menos 210%, pelo menos 220%, pelo menos 230%, pelo menos 240%, pelo menos 250%, pelo menos 275%, pelo menos 300%, pelo menos 325%, pelo menos 350%, pelo menos 375%, pelo menos 400%, pelo menos 425%, pelo menos 450%, pelo menos 475%, pelo menos 500%, pelo menos 550%, pelo menos 600%, pelo menos 650%, pelo menos 700%, pelo menos 750%, pelo menos 800%, pelo menos 850%, pelo menos 900%, pelo menos 950%, pelo menos 1.000%, pelo menos 1.001%, pelo menos 1.002%, pelo menos 1.003%, pelo menos 1.004%, pelo menos

[0474] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% a 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 58% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 171% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 1.023% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS- Cog, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0475] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 111%, pelo menos 112%, pelo menos 113%, pelo menos 114%, pelo menos 115%, pelo menos 116%, pelo menos 117%, pelo menos 118%, pelo menos 119%, pelo menos 120%, pelo menos 121%, pelo menos 122%, pelo menos 123%, pelo menos 124%, pelo menos 125%, pelo menos 126%, pelo menos 127%, pelo menos 128%, pelo menos 129%, pelo menos 130%, pelo menos 131%, pelo menos 132%, pelo menos 133%, pelo menos 134%, pelo menos 135%, pelo menos 136%, pelo menos 137%, pelo menos 138%, pelo menos 139%, pelo menos 140%, pelo menos 141%, pelo menos 142%, pelo menos 143%, pelo menos 144%, pelo menos 145%, pelo menos 146%, pelo menos 147%, pelo menos 148%, pelo menos 149%, pelo menos 150%, pelo menos 151%, pelo menos 152%, pelo menos 153%, pelo menos 154%, pelo menos 155%, pelo menos 156%, pelo menos 157%, pelo menos 158%, pelo menos 159%, pelo menos 160%, pelo menos 161%, pelo menos 162%, pelo menos 163%, pelo menos 164%, pelo menos 165%, pelo menos 166%, pelo menos 167%, pelo menos 168%, pelo menos 169%, pelo menos 170%, pelo menos 171%, pelo menos 172%, pelo menos 173% ou pelo menos 174% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0476] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 70% a 200%, tal como 75% a 180% ou 82% a 174%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 80%. em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160% ou 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 positivo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0477] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, pelo menos 80% ou pelo menos 85%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 130%, tal como pelo menos 140%, pelo menos 150%, pelo menos 160% ou pelo menos 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 positivo diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70%, pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0478] Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo.

[0479] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11% ou pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0480] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 5% a 15% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0481] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos -2% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 10% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 5%, tal como pelo menos 7%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 7% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0482] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%,

[0483] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 40% a 80% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% ou pelo menos 43%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 40%, tal como pelo menos 45% ou pelo menos 46%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 65%, tal como pelo menos 70% ou pelo menos 72%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 43% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0484] Em algumas modalidades, o declínio clínico é aumentado em 7%, 6%, 5%, 5%, 3%, 2% ou 1% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2% ou pelo menos 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0485] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 3% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25% ou pelo menos 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0486] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 15% a 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 15% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 26% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0487] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 100%, pelo menos 101%, pelo menos 102%, pelo menos 103%, pelo menos 104%, pelo menos 105%, pelo menos 106%, pelo menos 107%, pelo menos 108%, pelo menos 109%, pelo menos 110%, pelo menos 115%, pelo menos 120%, pelo menos 125%, pelo menos 130%, pelo menos 135%, pelo menos 140%, pelo menos 145%, pelo menos 150%, pelo menos 155%, pelo menos 160%, pelo menos 165% ou pelo menos 166% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0488] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 200%, tal como 60% a 180% ou 65% a 170%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 55% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0489] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 150%, tal como pelo menos 160%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 6 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 70%, tal como pelo menos 75% ou pelo menos 80%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo ApoE4 negativo é reduzido em pelo menos 50%, tal como pelo menos 60% ou pelo menos 65%, em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-Cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0490] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4% ou pelo menos 5% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0491] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 5% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0492] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0493] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 10%, tal como pelo menos 12% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, em que o indivíduo é ApoE4 negativo e em que o indivíduo foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0494] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 35% a 50% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 38%, pelo menos 40% ou pelo menos 41%, em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ diferente de BAN2401.

[0495] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer é reduzido em pelo menos 41% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0496] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58% ou pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0497] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 50%, tal como em 55%, pelo menos 57% ou pelo menos 59%, em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0498] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 59% em relação ao placebo, conforme determinado por ADAS- cog, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0499] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44% ou pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0500] Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em 50% a 70% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-cog, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35%, tal como em 40%, pelo menos 42% ou pelo menos 45%, em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB, em que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução mencionada acima em declínio clínico é determinada após 1 mês, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 60 meses e/ou 63 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0501] Em algumas modalidades, o declínio clínico no indivíduo que não recebeu concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401. Prevenção e/ou atraso de início de doença de Alzheimer

[0502] Também é fornecido no presente documento um método para prevenir e/ou atrasar o início de doença de Alzheimer em indivíduos ApoE4 positivos. Em algumas modalidades, o dito método compreende determinar o nível de amiloide no cérebro de um indivíduo e, então, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo está acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0503] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, medir o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após administração.

[0504] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e/ou nível de tal total no líquido cefalorraquidiano.

[0505] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda,

determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0506] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0507] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível de amiloide no cérebro após administração estiver acima de um segundo nível predeterminado.

[0508] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, monitorar o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após a administração até o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estar abaixo de um primeiro nível predeterminado.

[0509] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1- 42 e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0510] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurogranina estiver acima de um nível predeterminado.

[0511] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o neurofilamento de cadeia após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0512] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades,

o inibidor de BACE é escolhido dentre CNP520, BI-1181181, LY2886721, LY3202626, PF-06751979, RG7129, atabecestat, elenbecestat, lanabecestat e verubecestat. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0513] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0514] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2041.

[0515] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos

53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0516] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em 75% a 100%, tal como 80% a 100% ou 85% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0517] Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0518] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de amiloide reduzido após administração em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração. Em algumas modalidades, o nível de amiloide no cérebro é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, as reduções mencionadas acima em níveis de amiloide no cérebro são determinadas por leituras visuais de imagens de PET amiloide e são expressas como razões de valor de absorção padrão de PET (valores de SUVr).

[0519] Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,10, pelo menos -0,15, pelo menos -0,20, pelo menos -0,25, pelo menos -0,30, pelo menos -0,35, pelo menos -0,40, pelo menos -0,45, pelo menos -0,50, pelo menos -0,55, pelo menos -0,60, pelo menos -0,65, pelo menos -0,70, pelo menos -0,75, pelo menos -0,80, pelo menos -0,85, pelo menos -0,90 ou pelo menos -0,95 em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é reduzida em -0,20 a -0,30.

[0520] Em algumas modalidades, comparando-se a média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, a alteração média ajustada a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,20, tal como pelo menos -0,25, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de

SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,25, tal como pelo menos -0,30, em relação ao valor de SUVr de PET de um indivíduo antes da administração, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0521] Em algumas modalidades, a redução de amiloide no cérebro é determinada por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizada com PET. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -50, tal como pelo menos -55 ou pelo menos -59 centiloide após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -60, tal como pelo menos -65 ou pelo menos -70 centiloide após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0522] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano em relação ao nível de Aβ 1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração. Em algumas modalidades, o método resulta em uma redução de nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos

23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração.

[0523] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,20 a -0,45, tal como de - 0,25 a -0,35, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti- Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos 0,30, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0524] Também é fornecido no presente documento outro método para prevenir e/ou atrasar o início de doença de Alzheimer em indivíduos ApoE4 positivos. Em algumas modalidades, o dito método compreende determinar o nível de amiloide no cérebro de um indivíduo e, então, se o nível de amiloide cerebral do indivíduo estiver acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0525] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, medir o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após administração.

[0526] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e/ou nível de tal total no líquido cefalorraquidiano.

[0527] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0528] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0529] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que diminuem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ se o nível de amiloide cerebral pós-administração estiver acima de um segundo nível predeterminado.

[0530] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1- 42 e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0531] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurogranina estiver acima de um nível predeterminado.

[0532] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurofilamento de cadeia leve estiver acima de um nível predeterminado.

[0533] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, monitorar o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após a administração até o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estar abaixo de um primeiro nível predeterminado.

[0534] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma combinação dos mesmos.

[0535] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0536] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0537] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2041.

[0538] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0539] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%,

pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0540] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em 75% a 100%, tal como 80% a 100% ou 85% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%,

dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0541] Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0542] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de amiloide reduzido após administração em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração. Em algumas modalidades, o nível de amiloide no cérebro é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, as reduções mencionadas acima em níveis de amiloide no cérebro são determinadas por leituras visuais de imagens de PET amiloide e são expressas como razões de valor de absorção padrão de PET (valores de SUVr).

[0543] Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,10, pelo menos -0,15, pelo menos -0,20, pelo menos -0,25, pelo menos -0,30, pelo menos -0,35, pelo menos -0,40, pelo menos -0,45, pelo menos -0,50, pelo menos -0,55, pelo menos -0,60, pelo menos -0,65, pelo menos -0,70, pelo menos -0,75, pelo menos -0,80, pelo menos -0,85, pelo menos -0,90 ou pelo menos -0,95 em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico é reduzido em -0,20 a -0,30.

[0544] Em algumas modalidades, comparando-se a média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, a alteração média ajustada a partir da nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,20, tal como pelo menos -0,25, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,25, tal como pelo menos -0,30, em relação ao valor de SUVr de PET do indivíduo antes da administração, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico.

[0545] Em algumas modalidades, a redução de amiloide no cérebro é determinada por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizada com PET. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico é pelo menos -50, tal como pelo menos -55 ou pelo menos -59 centiloide após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -60, tal como pelo menos -65 ou pelo menos -70 centiloide após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico.

[0546] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano em relação ao nível de Aβ 1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração. Em algumas modalidades, o método resulta em uma redução de nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%,

pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração.

[0547] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,20 a -0,45, tal como de -0,25 a -0,35 conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos 0,30, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Prevenção e/ou atraso de início de doença de Alzheimer

[0548] É também fornecido no presente documento um método para prevenir e/ou atrasar o início da doença de Alzheimer em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o método compreende determinar o nível de amiloide no cérebro de um indivíduo e, então, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo está acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0549] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, medir o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após administração.

[0550] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e/ou nível de tal total no líquido cefalorraquidiano.

[0551] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0552] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0553] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível de amiloide no cérebro após administração estiver acima de um segundo nível predeterminado.

[0554] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, monitorar o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após a administração até o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estar abaixo de um primeiro nível predeterminado.

[0555] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1- 42 e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0556] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurogranina estiver acima de um nível predeterminado.

[0557] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o neurofilamento de cadeia após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0558] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é escolhido dentre CNP520, BI-1181181, LY2886721, LY3202626, PF-06751979, RG7129, atabecestat, elenbecestat, lanabecestat e verubecestat. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0559] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ,

quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0560] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2041.

[0561] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%,

pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0562] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em 75% a 100%, tal como 80% a 100% ou 85% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0563] Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0564] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de amiloide reduzido após administração em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração. Em algumas modalidades, o nível de amiloide no cérebro é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos

95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, as reduções mencionadas acima em níveis de amiloide no cérebro são determinadas por leituras visuais de imagens de PET amiloide e são expressas como razões de valor de absorção padrão de PET (valores de SUVr).

[0565] Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,10, pelo menos -0,15, pelo menos -0,20, pelo menos -0,25, pelo menos -0,30, pelo menos -0,35, pelo menos -0,40, pelo menos -0,45, pelo menos -0,50, pelo menos -0,55, pelo menos -0,60, pelo menos -0,65, pelo menos -0,70, pelo menos -0,75, pelo menos -0,80, pelo menos -0,85, pelo menos -0,90 ou pelo menos -0,95 em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é reduzida em -0,20 a -0,30.

[0566] Em algumas modalidades, comparando-se a média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, a alteração média ajustada a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,20, tal como pelo menos -0,25, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,25, tal como pelo menos -0,30, em relação ao valor de SUVr de PET de um indivíduo antes da administração, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0567] Em algumas modalidades, a redução de amiloide no cérebro é determinada por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizada com PET. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -50, tal como pelo menos -55 ou pelo menos -59 centiloide após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -60, tal como pelo menos -65 ou pelo menos -70 centiloide após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0568] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano em relação ao nível de Aβ 1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração. Em algumas modalidades, o método resulta em uma redução de nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%,

[0569] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,20 a -0,45, tal como de - 0,25 a -0,35, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti- Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos 0,30, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0570] Também é fornecido no presente documento outro método para prevenir e/ou atrasar o início de doença de Alzheimer em indivíduos. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 positivo. Em algumas modalidades, o indivíduo é ApoE4 negativo. Em algumas modalidades, o dito método compreende determinar o nível de amiloide no cérebro de um indivíduo e, então, se o nível de amiloide cerebral do indivíduo estiver acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0571] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, medir o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após administração.

[0572] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e/ou nível de tal total no líquido cefalorraquidiano.

[0573] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina.

[0574] Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, determinar um nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

[0575] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que diminuem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ se o nível de amiloide cerebral pós-administração estiver acima de um segundo nível predeterminado.

[0576] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1- 42 e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano após administração estiver acima de um nível predeterminado.

[0577] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurogranina estiver acima de um nível predeterminado.

[0578] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano após administração de neurofilamento de cadeia leve estiver acima de um nível predeterminado.

[0579] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, monitorar o nível de amiloide no cérebro do indivíduo após a administração até o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estar abaixo de um primeiro nível predeterminado.

[0580] Em algumas modalidades, o dito método compreende, ainda, administrar pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma combinação dos mesmos.

[0581] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0582] Qualquer um dos anticorpos de protofibrila anti-Aβ, quantidades terapeuticamente aceitáveis dos mesmos, regimes de dosagem para os mesmos e composições que compreendem os mesmos que são revelados no presente documento podem ser usados no método para reduzir o nível de amiloide no cérebro em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que compreende 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg ou 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, tal como BAN2401, em relação ao peso corporal do indivíduo é administrada ao indivíduo uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas ou uma vez ao mês.

[0583] Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2041.

[0584] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico é um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE é elenbecestat.

[0585] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%,

pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0586] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em 75% a 100%, tal como 80% a 100% ou 85% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

[0587] Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80% ou pelo menos 85%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, dos indivíduos são amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez ao mês. Em algumas modalidades, o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

[0588] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de amiloide reduzido após administração em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração. Em algumas modalidades, o nível de amiloide no cérebro é reduzido em pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%, pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da dita administração. Em algumas modalidades, as reduções mencionadas acima em níveis de amiloide no cérebro são determinadas por leituras visuais de imagens de PET amiloide e são expressas como razões de valor de absorção padrão de PET (valores de SUVr).

[0589] Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,10, pelo menos -0,15, pelo menos -0,20, pelo menos -0,25, pelo menos -0,30, pelo menos -0,35, pelo menos -0,40, pelo menos -0,45, pelo menos -0,50, pelo menos -0,55, pelo menos -0,60, pelo menos -0,65, pelo menos -0,70, pelo menos -0,75, pelo menos -0,80, pelo menos -0,85, pelo menos -0,90 ou pelo menos -0,95 em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo a partir do nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico é reduzido em -0,20 a -0,30.

[0590] Em algumas modalidades, comparando-se a média cortical global versus referência de cerebelo inteiro, a alteração média ajustada a partir da nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzido em pelo menos -0,20, tal como pelo menos -0,25, após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a alteração média ajustada no valor de SUVr de PET de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,25, tal como pelo menos -0,30, em relação ao valor de SUVr de PET do indivíduo antes da administração, após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico.

[0591] Em algumas modalidades, a redução de amiloide no cérebro é determinada por imaginologia com o uso de ligação de radiotraçadores para amiloide Aβ no cérebro e visualizada com PET. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico é pelo menos -50, tal como pelo menos -55 ou pelo menos -59 centiloide após 12 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a redução na alteração média ajustada a partir do nível do indivíduo antes da administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é pelo menos -60, tal como pelo menos -65 ou pelo menos -70 centiloide após 18 meses de administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico.

[0592] Em algumas modalidades, o método resulta em um nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano em relação ao nível de Aβ 1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração. Em algumas modalidades, o método resulta em uma redução de nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19%, pelo menos 20%, pelo menos 21%, pelo menos 22%, pelo menos 23%, pelo menos 24%, pelo menos 25%, pelo menos 26%, pelo menos 27%, pelo menos 28%, pelo menos 29%, pelo menos 30%, pelo menos 31%, pelo menos 32%, pelo menos 33%, pelo menos 34%, pelo menos 35%, pelo menos 36%, pelo menos 37%, pelo menos 38%, pelo menos 39%, pelo menos 40%, pelo menos 41%, pelo menos 42%, pelo menos 43%, pelo menos 44%, pelo menos 45%, pelo menos 46%, pelo menos 47%, pelo menos 48%, pelo menos 49%, pelo menos 50%, pelo menos 51%, pelo menos 52%, pelo menos 53%,

pelo menos 54%, pelo menos 55%, pelo menos 56%, pelo menos 57%, pelo menos 58%, pelo menos 59%, pelo menos 60%, pelo menos 61%, pelo menos 62%, pelo menos 63%, pelo menos 64%, pelo menos 65%, pelo menos 66%, pelo menos 67%, pelo menos 68%, pelo menos 69%, pelo menos 70%, pelo menos 71%, pelo menos 72%, pelo menos 73%, pelo menos 74%, pelo menos 75%, pelo menos 76%, pelo menos 77%, pelo menos 78%, pelo menos 79%, pelo menos 80%, pelo menos 81%, pelo menos 82%, pelo menos 83%, pelo menos 84%, pelo menos 85%, pelo menos 86%, pelo menos 87%, pelo menos 88%, pelo menos 89%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou 100% em relação ao nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano antes da administração.

[0593] Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de -0,20 a -0,45, tal como de -0,25 a -0,35 conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos -0,25, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ. Em algumas modalidades, a administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico resulta em uma redução de nível de amiloide no cérebro de pelo menos 0,30, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, em relação ao nível de amiloide no cérebro antes da administração da composição que compreende pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e a composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico. Eventos Adversos

[0594] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento não resultam na ocorrência de um ou mais eventos adversos sérios. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento resultam em um ou mais eventos adversos sérios que são menos graves que Grau 5, menos graves que Grau 4, menos graves que Grau 3, menos graves que Grau 2 e/ou menos graves que Grau 1. Em algumas modalidades, o indivíduo não relata o um ou mais eventos adversos devido ao fato de que são de gravidade menor que Grau 1.

[0595] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 1%, menos de 2%, menos de 3%, menos de 4%, menos de 5%, menos de 6%, menos de 7%, menos de 8%, menos de 9%, menos de 10%, menos de 11%, menos de 12%, menos de 13%, menos de 14%, menos de 15%, menos de 16%, menos de 17%, menos de 18%, menos de 19% ou menos de 20% dos indivíduos experimentarem um evento adverso sério.

[0596] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 1%, menos de 2%, menos de 3%, menos de 4%, menos de 5%, menos de 6%, menos de 7%, menos de 8%, menos de 9% ou menos de 10% dos indivíduos experimentarem edema vasogênico.

[0597] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 1%, menos de 2%, menos de 3%,

menos de 4%, menos de 5%, menos de 6%, menos de 7%, menos de 8%, menos de 9%, menos de 10%, menos de 12%, menos de 13%, menos de 14% ou menos de 15% de indivíduos ApoE4 positivos experimentarem edema vasogênico.

[0598] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 15% dos indivíduos ApoE4 positivos experimentarem edema vasogênico.

[0599] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 1%, menos de 2%, menos de 3%, menos de 4%, menos de 5%, menos de 6%, menos de 7%, menos de 8%, menos de 9% ou menos de 10% dos indivíduos ApoE4 negativos experimentarem edema vasogênico.

[0600] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento resultam em menos de 10% dos indivíduos ApoE4 negativos experimentarem edema vasogênico.

[0601] O conteúdo do dos artigos e documentos de patente mencionados no presente documento está incorporado a título de referência em sua totalidade.

EXEMPLOS Exemplo 1: Tratamento de Indivíduos que têm Doença de Alzheimer Precoce

[0602] Indivíduos, tanto do sexo masculino quanto feminino com idades na faixa de 50 a 90 anos de idade, inclusive, que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou demência da doença de Alzheimer leve foram triados quanto à elegibilidade para tratamento. 854 indivíduos foram randomizados para tratamento.

[0603] O estudo consistiu em uma fase de pré-randomização e uma fase de randomização. Fase de Pré-randomização

[0604] Essa fase durou até 60 dias e consistiu em um período de triagem e um período de linha de base. Durante o período de triagem, os indivíduos foram avaliados com base em critérios de elegibilidade. Se um indivíduo tiver sido considerado como sendo elegível, o indivíduo prosseguiu para o período de linha de base.

[0605] Durante o período de linha de base, diversas análises foram realizadas, incluindo testes clínicos (por exemplo, testes de sangue (por exemplo, para determinar a situação de ApoE4), etc.), análises por imaginologia por ressonância magnética (MRI), avaliações de PET amiloide (por exemplo, leituras visuais de imagens de PET amiloide) e líquido cefalorraquidiano (para análise de biomarcador) se o indivíduo tiver consentido. Teste clínico adicional de indivíduos incluiu MMSE, CDR, ADAS-Cog e FAQ. Fase de Randomização

[0606] A fase de randomização consistiu em um período de tratamento de 18 meses e um período de acompanhamento de 3 meses. Os indivíduos foram randomizados a um dos seguintes regimes: - placebo; - composição que compreende 2,5 mg/kg de BAN2401, uma vez a cada 2 semanas; - composição que compreende 5 mg/kg de BAN2401, uma vez a cada 2 semanas; - composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401, uma vez a cada 2 semanas; - composição que compreende 5 mg/kg de BAN2401, uma vez ao mês; ou - composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401, uma vez ao mês.

[0607] A todos os indivíduos foi administrada infusão intravenosa por aproximadamente 60 minutos a cada 2 semanas. BAN2401 foi administrado em solução salina normal como infusões IV por 60 minutos com o uso de um sistema de infusão que contém um filtro em linha de 0,22 µm terminal. Todos os indivíduos receberam infusões quinzenais, e indivíduos que tiveram dosagem mensal de BAN2401 tiveram infusão de placebo alternando com BAN2401.

[0608] Todos os indivíduos foram avaliados com base em função cognitiva, segurança, parâmetros farmacocinéticos, MRI de segurança, MRI volumétrico e análise de líquido cefalorraquidiano, se o indivíduo tiver consentido tal análise. Avaliação clínica adicional incluiu MMSE, CDR, ADAS- cog e FAQ.

[0609] O tratamento foi encerrado ao final de 18 meses, solicitação pelo indivíduo, solicitação do médico responsável e/ou junta de monitoramento de segurança de dados e/ou a emergência de um ou mais eventos adversos que justifiquem a descontinuação do tratamento.

[0610] Após o final do tratamento, os indivíduos foram avaliados como durante o período de linha de base e a fase de randomização. Formulação

[0611] BAN2401 foi fornecido como uma solução transparente, estéril para injeção contendo 10 mg/ml, em um frasco de 10 ml de uso único (total 100 mg/frasco). O produto farmacêutico foi formulado em citrato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,02% (p/v) de polissorbato 80, e o pH foi determinado como sendo 5,7. Pontos Finais do Estudo

[0612] Os objetivos primários do estudo incluíram (1) avaliar a eficácia de BAN2401 em comparação com placebo estabelecendo-se o ED90 (conforme definido no protocolo) para BAN2401 na Pontuação Composta da Doença de Alzheimer (ADCOMS) em 12 meses de tratamento em indivíduos com Doença de Alzheimer Precoce (EAD), definida como comprometimento cognitivo leve (MCI) devido à doença de Alzheimer – probabilidade intermediária ou demência da doença de Alzheimer leve; e (2) avaliar a segurança e tolerabilidade de 3 doses e 2 regimes de dose de BAN2401 em indivíduos com doença de Alzheimer precoce.

[0613] Os objetivos secundários principais incluíram:  avaliar os efeitos de BAN2401 em comparação com placebo na patofisiologia de amiloide no cérebro em 18 meses de tratamento em indivíduos com doença de Alzheimer precoce conforme medido por PET;  avaliar a eficácia de BAN2401 em comparação com placebo na ADCOMS em 18 meses de tratamento em indivíduos com doença de Alzheimer precoce;  avaliar a eficácia de BAN2401 em comparação com placebo na Classificação de Demência Clínica - Soma das Caixas (CDR-SB) em 18 meses de tratamento em indivíduos com doença de Alzheimer precoce;  avaliar a eficácia de BAN2401 em comparação com placebo em Escala de Avaliação de Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS- cog) em indivíduos com EAD em 18 meses;  avaliar os efeitos de BAN2401 em comparação com placebo em 18 meses em situação clínica separadamente dentro de indivíduos com MCI e demência da AD leve para as seguintes avaliações: ADCOMS, CDR-SB e ADAS-cog;  avaliar os efeitos de BAN2401 em comparação com placebo em biomarcadores de líquido cefalorraquidiano (Aβ1-42, t-tau e p-tau) em 18 meses de tratamento em indivíduos com doença de Alzheimer precoce; e  avaliar os efeitos de BAN2401 em comparação com placebo sobre o volume hipocampal total com o uso de imaginologia por ressonância magnética volumétrica (vMRI) em 18 meses de tratamento em indivíduos com doença de Alzheimer precoce.

Tabela 1. Arrolamento de regime de tratamento. Duração de Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Quantida- exposição (N = 245) Quinzenal- Mensal- Quinzenal- Mensal- Quinzenal- de total (meses) mente mente mente mente mente (N = 609) (N = 52) (N = 51) (N = 92) (N = 253) (N = 161) n 245 52 51 92 253 161 609 Média 15,55 15,01 16,44 15,21 13,95 12,03 13,93 Número de 3810,0 780,5 838,6 1399,4 3529,6 1936,2 8484,2 indivíduo- meses Tabela 2. Demografia e Características de Linha de Base Gerais. Característica BAN2401 Placebo (N=587) (N=238) Anos de idade (média±S.D.) 71,4±7,91 71,1±8,89 Sexo masculino, (n (%)) 315 (53,7) 101 (42,4) Estágio Clínico (n(%)) MCI 375 (63,9) 154 (64,7) AD leve 212 (36,1) 84 (35,3) ApoE4 (n(%)) Carreadores 420 (71,6) 169 (71,0) Não carreadores 167 (28,4) 69 (29,0) Tratamento com inibidor de Não 268 (45,7) 110 (46,2) aceticolinaesterase/memantina na linha de base Sim 319 (54,3) 128 (53,8) CDR Global (n(%)) 0,5 504 (85,9) 200 (84,0) 1 83 (14,1) 38 (16,0)

ADCOMS 0,378±0,158 0,370±0,166 (média±S.D.)

ADAS-cog# 22,2±7,4 22,6±7,7 (média±S.D.) CDR-SB 2,95±1,37 2,89±1,45 (média±S.D.)

MMSE 25,6±2,4 26,0±2,3 (média±S.D.) SUVr de PET* 1,41±0,16 1,40±0,16 (média±S.D.) # N=586 em BAN2401, N=237 em Placebo *sub estudo de PET; N=214 em BAN2401, N=98 em Placebo Tabela 3. Demografia de linha de base de indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade moderada. Característica BAN2401 Placebo (N=375) (N=154) Anos de idade (média±S.D.) 71,3±7,47 71,3±8,69 Sexo masculino, (n (%)) 203 (54,1) 70 (45,5) ApoE4 (n(%)) Carreadores 272 (72,5) 110 (71,4) Não carreadores 103 (27,5) 44 (28,6) Tratamento com inibidor de Não 203 (54,1) 85 (55,2) acetilcolinaesterase/memanti na na linha de base Sim 172 (45,9) 69 (44,8) CDR Global (n(%)) 0,5 373 (99,5) 153 (99,4) 1 2 (0,5) 1 (0,6)

Tabela 4. Demografia de linha de base de indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve. Característica BAN2401 Placebo (N=212) (N=84) Anos de idade (média±S.D.) 71,5±8,64 70,7±9,29 Sexo masculino, (n (%)) 112 (52,8) 31 (36,9) ApoE4 (n(%)) Carreadores 148 (69,8) 59 (70,2) Não carreadores 64 (30,2) 25 (29,8) Tratamento com inibidor de Não 65 (30,7) 25 (29,8) acetilcolinaesterase/memanti na na linha de base Sim 147 (69,3) 59 (70,2) CDR Global (n(%)) 0,5 131 (61,8) 47 (56,0) 1 81 (38,2) 37 (44,0) Pontos finais

[0614] Um ponto final primário usou ADCOMS para medir a avaliação de resultado clínico com o uso de dados longitudinais por 12 meses com análise Bayesiana.

[0615] Os pontos finais secundários (pontos no tempo de 12 meses e 18 meses) incluíram alteração a partir da linha de base em SUVr de PET (carga de amiloide); conversão de amiloide positivo em negativo (leitura visual); alteração a partir da linha de base em ADCOMS; alteração a partir da linha de base em ADAS-cog; alteração a partir da linha de base em CDR-SB; alteração a partir da linha de base em medidas de CSF (Aβ 1-42, Tau total, etc.). Resultados Resultados de cognição

[0616] Na população geral de indivíduos, declínio dependente de dose, clinicamente significativo e estatisticamente significativo mais baixo em medidas de resultado clínico de cognição e função foi observado após 18 meses em ADCOMS com 30% menos declínio em dose máxima e ADAS-cog com 47% menos declínio em dose máxima; e declínio dependente de dose, clinicamente significativo mais baixo em 18 meses em CDR-SB com 26% menos declínio em dose máxima.

[0617] As Tabelas 5 e 6 fornecem a alteração a partir da linha de base após 12 meses de administração de BAN2401, conforme determinado por ADCOMS. Tabela 5. Alteração a partir da linha de base para 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente doses de BAN2401, conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses. Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensal- quinzenal- mensal- quinzenal- mente mente mente mente mente N 187 38 42 67 165 93 Obs. CFB médio 0,102 (0,155) 0,149 (0,201) 0,106 0,098 (0,141) 0,079 (0,163) 0,076 (0,144) (SD) (0,169) Dif. Obs. -- 0,047 0,004 -0,004 -0,023 -0,026 Média LS (SE) 0,131 (0,013) 0,158 (0,027) 0,149 0,139(0,021) 0,102 (0,014) 0,085 (0,017) (0,027) diferença de LSM -- 0,028 0,019 0,008 -0,029 -0,046 % menos declínio -- 21,4 14,5 6,1 -22,1 -35,1 Valor p -- 0,336 0,514 0,731 0,101 0,027

Tabela 6. Alteração a partir da linha de base para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses. Placebo Grupos de 10 mg/kg combinados N 187 258 Obs. CFB médio (SD) 0,102 (0,155) 0,078 (0,156) Dif. Obs. -- -0,024 Média LS (SE) 0,128 (0,013) 0,093 (0,012) dif. de LSM -- -0,035 % menos declínio -- -27,3 Valor p -- 0,019

[0618] Similarmente, as Tabelas 7 e 8 fornecem a alteração a partir da linha de base após 18 meses de administração de várias doses de BAN2401, conforme determinado por ADCOMS. Consultar, também, a Figura

56. Tabela 7. Alteração a partir da linha de base para 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente doses de BAN2401, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses. Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensal- quinzenal- mensal- quinzenal- mente mente mente mente mente N* 160 33 35 61 146 79 Obs. CFB 0,164 0,167 (0,234) 0,121 (0,194) 0,166 (0,205) 0,138 (0,215) 0,122 (0,180) médio (SD) (0,197) Dif. Obs. -- 0,003 -0,043 0,002 -0,026 -0,042

Média LS (SE) 0,193 0,173 (0,035) 0,192 (0,035) 0,199(0,026) 0,166 (0,018) 0,136 (0,022) (0,017) dif. de LSM -- -0,020 -0,001 0,006 -0,028 -0,057 % menos -- -10,4 -0,5 3,1 -14,5 -29,5 declínio Valor p -- 0,592 0,971 0,855 0,228 0,034 Tabela 8. Alteração a partir da linha de base para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses. Placebo Grupos de 10 mg/kg combinados N* 160 225 Obs. CFB médio (SD) 0,164 (0,197) 0,132 (0,204) Dif. Obs. -- -0,032 Média LS (SE) 0,190 (0,017) 0,152 (0,014) dif. de LSM -- -0,039 % menos declínio -- -20,5 Valor p -- 0,053

[0619] As Tabelas 9 e 10 fornecem a alteração a partir da linha de base após 12 meses de administração de várias doses de BAN2401, conforme determinado por CDR-SB. Conforme mostrado nas Figuras 9 e 10, uma dose de 10 mg/kg mensalmente e uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente resultaram em um atraso de declínio cognitivo em relação ao placebo, conforme determinado por CDR-SB, após 12 e 18 meses de tratamento com uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de

BAN2401. Uma tendência similar é observada ao usar ADAS-cog como o método de análise estatística.

Consultar as Figuras 7 e 8. Tabela 9. Alteração a partir da linha de base para 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente doses de BAN2401, conforme determinado por CDR- SB, após 12 meses.

Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensal- quinzenal- mensal- quinzenal- mente mente mente mente mente N* 188 38 42 70 166 94

Obs.

CFB 0,73 (1,402) 1,18 (1,906) 0,99 (1,371) 0,75 (1,451) 0,59 (1,526) 0,46 (1,382) médio (SD)

Dif.

Obs. -- 0,45 0,26 0,02 -0,14 -0,27

Média LS (SE) 0,911 1,038 (0,257) 1,277 (0,253) 0,945(0,194) 0,705 (0,133) 0,568 (0,163) (0,124)

dif. de LSM -- 0,127 0,366 0,034 -0,207 -0,344

% menos -- 13,9 40,2 3,7 -22,7 -37,8 declínio

Valor p -- 0,644 0,179 0,878 0,210 0,077

Tabela 10. Alteração a partir da linha de base para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por ADCOMS, após 12 meses.

Placebo Grupos de 10 mg/kg combinados N* 188 260 Obs.

CFB médio (SD) 0,73 (1,402) 0,54 (1,476)

Dif.

Obs. -0,19

Média LS (SE) 0,894 (0,123) 0,642 (0,108) dif. de LSM -0,253 % menos declínio -28,3 Valor p 0,079

[0620] As Tabelas 11 e 12 fornecem a alteração a partir da linha de base após 18 meses de administração de várias doses de BAN2401, conforme determinado por CDR-SB. Tabela 11. Alteração a partir da linha de base para 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente doses de BAN2401, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses. Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensalmente quinzenal- mensalmente quinzenal- mente mente mente N* 161 34 36 67 149 84 Obs. CFB 1,27 (1,778) 1,37 (2,174) 1,23 (1,776) 1,26 (2,014) 1,10 (2,033) 1,04 (1,978) médio (SD) Dif. Obs. -- 0,10 -0,04 -0,01 -0,17 -0,23 Média LS (SE) 1,499 (0,160) 1,227 (0,338) 1,713 (0,334) 1,463(0,250) 1,248 (0,169) 1,102 (0,213) dif. de LSM -- -0,271 0,214 -0,036 -0,250 -0,396 % menos -- -18,1 14,3 -2,4 -16,7 -26,4 declínio Valor p -- 0,459 0,555 0,901 0,255 0,125

Tabela 12. Alteração a partir da linha de base para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses. Placebo Grupos de 10 mg/kg combinados N* 161 233 Obs. CFB médio (SD) 1,27 (1,778) 1,08 (2,010) Dif. Obs. -- -0,19 Média LS (SE) 1,473 (0,158) 1,171 (0,136) dif. de LSM -- -0,302 % menos declínio -- -20,5 Valor p -- 0,119 Resultados em indivíduos ApoE4 positivos

[0621] Conforme é relatado abaixo, de modo imprevisível, resultados benéficos foram atingidos quando os indivíduos eram ApoE4 positivos em comparação com indivíduos que eram não portadores de ApoE4. Isso é surpreendente pelo menos em vista de resultados anteriormente relatados de estudos realizados com outros anticorpos anti-Aβ.

[0622] Por exemplo, em um teste de Fase Ib com o uso de aducanumabe, outro anticorpo anti-Aβ fora do escopo da presente revelação, reduções em pontuação composta de SUVR de PET amiloide em pacientes tratados com aducanumabe foram relatadas como sendo similares em carreadores e não carreadores de ApoE4 (Sevigny, J. et al., "The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease," Nature 537:50 a 56, 50 a 51 (1 de setembro de 2016), citando Dados Estendido Figura 2b.) Os resultados em Dados Estendidos Figura 2b, entretanto, refletes resultados melhores para tratamento de não portadores de ApoE4 em comparação com portadores de ApoE4.

[0623] Em um teste de Fase II de bapineuzumabe, um anticorpo anti-Aβ fora do escopo da presente revelação, no tratamento de doença de Alzheimer leve a moderada, os resultados indicaram possíveis diferenças em algumas medidas clínicas por situação de carreador de ApoE4, com diferenças de tratamento potenciais favorecendo não carreadores. (Consultar Salloway et al., "A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease," Neurology 73:2.061 a 2.070, 2.067 (15 de dezembro de 2009).) Consequentemente, dois testes clínicos de Fase III diferentes de bapineuzumabe foram conduzidos – um em portadores ApoE4 positivos e um em não portadores de ApoE4 que têm doença de Alzheimer leve a moderada. A despeito das indicações de Fase II, os resultados de Fase III não apenas falharam em distinguir entre os dois genótipos de ApoE4, mas falharam em mostrar um benefício de bapineuzumabe em relação a resultados clínicos. (Salloway et al., "Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to- Moderate Alzheimer's Disease," N. Engl. J. Med. 370:322 a 333 (2014).) Similarmente, dois testes clínicos de Fase III com solanezumabe, outro anticorpo anti-Aβ fora do escopo da presente revelação, também não mostraram benefício em relação aos resultados clínicos primários em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. (Salloway et al., N. Engl. J. Med. 370:322 a 333, 332 (2014); Doody, R.S. et al., "Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease," N. Engl. J. Med. 370:311 a 321 (2014).)

[0624] Com base nos resultados, tais como aqueles discutidos abaixo, os resultados estatisticamente significativos relatados no presente documento com indivíduos ApoE4 positivos em comparação com não portadores de ApoE4 foram não apenas inesperados, mas imprevisíveis. Resultados imprevisíveis e inesperados com indivíduos ApoE4 positivos

[0625] De modo geral, os indivíduos ApoE4 positivos responderam melhor ao tratamento com BAN2401 do que não portadores de ApoE4. Em algumas modalidades, essas diferenças foram clinicamente significativas e estatisticamente significativas.

[0626] As Figuras 5 e 16 mostram um atraso dependente de dose em declínio cognitivo, conforme determinado por ADCOMS, em indivíduos ApoE4 positivos que receberam administração de várias doses de BAN2401, iniciando em 6 meses, em comparação com indivíduos que receberam administração de placebo. Consultar, também, a Figura 48. As Figuras 6 e 30 mostra o declínio cognitivo mais modesto após administração de indivíduos ApoE4 negativos. Consultar, também, a Figura 48. A diferença em resposta entre indivíduos ApoE4 e indivíduos ApoE4 negativos foi observada a despeito de se o declínio cognitivo foi determinado por ADCOMS (ApoE4 positivo: Figuras 5 e 16; ApoE4 negativo: Figuras 6 e 30), ADAS-cog (ApoE4 positivo: Figuras 19 e 20; ApoE4 negativo: Figuras 35 e 36) ou CDR-SB (ApoE4 positivo: Figuras 23 e 24; ApoE4 negativo: Figuras 39 e 40).

[0627] Por exemplo, uma redução de 7% em declínio clínico foi observada em indivíduos ApoE4 negativos, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401, enquanto uma redução de 63% em declínio clínico foi observada em indivíduos ApoE4 positivos, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401.

[0628] Por exemplo, uma redução de 43% em declínio clínico foi observada em indivíduos ApoE4 negativos, conforme determinado por ADCOMS, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401, enquanto uma redução de 84% em declínio clínico foi observada em indivíduos ApoE4 positivos, conforme determinado por ADAS-cog, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401.

[0629] Por exemplo, uma redução de -7% em declínio clínico foi observada em indivíduos ApoE4 negativos, conforme determinado por CDR- SB, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401, enquanto uma redução de 60% em declínio clínico foi observada em indivíduos

ApoE4 positivos, conforme determinado por CDR-SB, após 18 meses de administração quinzenal de 10 mg/kg de BAN2401. Indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e de indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve

[0630] A responsividade de indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e de indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve foi também comparada. De modo geral, os indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e os indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve responderam bem ao tratamento com composições que compreendem BAN2401. (Consultar, por exemplo, as Figuras 3, 4 e 49.)

[0631] Entretanto, os indivíduos ApoE4 positivos que têm demência da doença de Alzheimer leve responderam ao tratamento com BAN2401 melhor do que os indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à demência da doença de Alzheimer, conforme determinado por ADCOMS (consultar as Figuras 17 e 18), por ADAS-cog (consultar as Figuras 21 e 22), e por CDR-SB (consultar as Figuras 25 e 26). Os indivíduos ApoE4 positivos que têm demência da doença de Alzheimer leve responderam bem ao tratamento com uma composição que compreende BAN2401 do que indivíduos ApoE4 positivos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária.

[0632] Dentro dos indivíduos ApoE4 negativos, os indivíduos que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e os indivíduos que têm demência da doença de Alzheimer leve responderam ao tratamento. (Consultar as Figuras 33 e 34 (ADCOMS); as Figuras 37 e 38 (ADAS-cog); e as Figuras 41 e 42 (CDR-SB).) Resultados de nível de amiloide no cérebro

[0633] As Tabelas 13 e 14 fornecem a alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro em todos os indivíduos após 12 meses de administração de várias doses de BAN2401, conforme determinado por PET (razão de valor de absorção padrão (SUVR)), em que a região de referência é a máscara de cerebelo inteiro.

Tabela 13. Alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, conforme determinado por razão de valor de absorção padrão de PET, após 12 meses.

Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensalmente quinzenal- mensalmente quinzenal- mente mente mente N* 96 27 28 25 89 43 Média de SUVR 1,40 (0,16) 1,41 (0,11) 1,42 (0,17) 1,40 (0,12) 1,42 (0,18) 1,36 (0,18) da Linha de base (SD) Obs. % CFB -0,07 (6,05) -4,11 (5,76) -5,05 (6,91) -11,02 (6,11) -11,96 (7,27) -17,09 (14,67) Média (SD) Obs. dif. de % -- -4,04 -4,98 -10,95 -11,89 -17,02

CFB % CFB média -0,26 (0,84) -4,16 (1,48) -4,75 (1,49) -11,35 (1,55) -11,78 (0,92) -17,41 (1,20) de LS (SE) dif. de % CFB -- -3,90 -4,49 -11,09 -11,52 -17,15 de LSM Valor p -- 0,018 0,007 <0,001 <0,001 <0,001

Tabela 14. Alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por razão de absorção padrão de PET, após 12 meses.

Placebo 10 mg/kg combinados N* 96 132 Média de SUVR da Linha 1,40 (0,158) 1,40 (0,178) de base (SD) Obs. % CFB Média (SD) -0,07 (6,046) -13,64 (10,525) Obs. dif. de % CFB -13,57 % CFB média de LS (SE) -0,64 -13,84 (0,90) (0,76) dif. de % CFB de LSM -13,20 Valor p <0,001

[0634] As Tabelas 15 e 16 fornecem a alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro após 12 meses de administração de várias doses de BAN2401, conforme determinado por PET (leituras visuais de imagens de PET amiloide; razão de valor de absorção padrão (SUVR)), em que a região de referência é a máscara de cerebelo inteiro. Alteração a partir da linha de base, conforme determinado por ADCOMS e CDR-SB, positivamente correlacionada, de uma forma estatisticamente significativa, com eliminação de amiloide, conforme determinado por PET (SUVR), em que a região de referência é a máscara de cerebelo inteiro. Consultar as Figuras 77 e 78. Alteração a partir da linha de base, conforme determinado por ADCOMS, CDR- SB e ADAS-Cog, positivamente correlacionada, de uma forma estatisticamente significativa, com eliminação de amiloide, conforme determinado por PET (SUVR), em que a região de referência é a matéria branca subcortical. Consultar as Figuras 80 a 82.

Tabela 15. Alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro para doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401, conforme determinado por razão de valor de absorção padrão de PET, após 18 meses.

Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensalmente quinzenal- mensalmente quinzenal- mente mente mente N* 88 23 23 24 83 37 Média de SUVR 1,40 (0,16) 1,41 (0,11) 1,42 (0,17) 1,40 (0,12) 1,42 (0,18) 1,36 (0,18) da Linha de base (SD) Obs. % CFB 0,78 (7,03) -5,83 (5,15) -8,99 (6,95) -13,51 (7,85) -15,12 (7,81) -19,29 (14,91) Média (SD) Obs. dif. de % -- -6,61 -9,77 -14,29 -15,90 -20,07

CFB % CFB média 0,77 (0,87) -6,51 (1,56) -8,93 (1,57) -13,88 (1,59) -15,15 (0,95) -20,37 (1,26) de LS (SE) dif. de % CFB -- -7,28 -9,70 -14,65 -15,92 -21,14 de LSM Valor p -- <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Tabela 16. Alteração a partir da linha de base de nível de amiloide no cérebro para as doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês), conforme determinado por razão de absorção padrão de PET, após 18 meses.

Placebo 10 mg/kg combinados N* 88 120 Média de SUVR da Linha 1,40 (0,158) 1,40 (0,178) de base (SD) Obs. % CFB Média (SD) 0,78 (7,03) -16,42 (10,65) Obs. dif. de % CFB -- -15,64 % CFB média de LS (SE) 0,39 -17,07 (0,91) (0,77) dif. de % CFB de LSM -- -17,46 Valor p -- <0,001

[0635] As Figuras 11 e 12 mostram reduções dependentes de dose em nível de amiloide no cérebro após administração de 2,5 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, 5 mg/kg de BAN2401 mensalmente, 5 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente após 12 e 18 meses. Consultar, também, a Figura 51.

[0636] Conforme pode ser visto, reduções estatisticamente significativas em níveis de amiloide no cérebro foram observadas em indivíduos que têm doença de Alzheimer precoce devido à administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um protofibrila anti-Aβ. Por exemplo, 18 meses de administração de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente resultaram em uma redução de -70 (p

<0,0001). (Consultar, por exemplo, Figura 12 (centiloides).)

[0637] Similarmente, a administração de várias doses de BAN2401 a indivíduos ApoE4 positivos (Figuras 27 (redução de -0,32 para dose de 10 mg/kg quinzenalmente após 18 meses) e 28 (redução de -76 para dose de 10 mg/kg quinzenalmente após 18 meses)) e indivíduos ApoE4 negativos (Figuras 43 (redução de -0,29 para dose de 10 mg/kg quinzenalmente após 18 meses) e 44 (redução de -68 para dose de 10 mg/kg quinzenalmente após 18 meses)) resultou em redução de níveis de amiloide no cérebro nesses indivíduos. Foi também constatado que a redução de nível de amiloide no cérebro se correlacionou com um atraso de declínio cognitivo. Consultar a Figura 57. Conversão de resultados amiloide positivos em amiloide negativos

[0638] As Tabelas 17 e 18 mostram que os indivíduos que se tornaram amiloide negativos após várias doses de BAN2401 receberam administração. A Figura 13 mostra que a proporção de indivíduos PET positivos após administração de BAN2401 2,5 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, 5 mg/kg de BAN2401 mensalmente, 5 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente ou 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente após 12 e 18 meses, conforme determinado por leitura visual de sinalização florbetapir de PET.

[0639] Conforme pode ser visto, proporções significativas de indivíduos amiloide positivos que têm doença de Alzheimer precoce foram convertidas em amiloide negativos devido à administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma protofibrila anti-Aβ. Por exemplo, após 18 meses de administração de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenalmente, 81% (p <0,0001) de indivíduos amiloide positivos foram convertidos em amiloide negativos. (Consultar, por exemplo, a Tabela 17 e a Figura 13.)

[0640] Proporções significativas de indivíduos amiloide positivos ApoE4 positivos (Figura 28) e ApoE4 negativos (Figura 42) que têm doença de

Alzheimer precoce foram convertidas em amiloide negativos devido à administração de uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma protofibrila anti-Aβ.

Entretanto, uma proporção mais alta de indivíduos ApoE4 positivos foi convertida em amiloide negativos do que indivíduos ApoE4 negativos.

Por exemplo, após 18 meses de administração de 10 mg/kg de BAN2401 mensalmente, 79% (p <0,0001) de indivíduos amiloide positivos ApoE4 negativos foram convertidos em amiloide negativos (consultar, por exemplo, a Figura 31), enquanto 100% (p <0,0001) de indivíduos amiloide positivos ApoE4 positivos foram convertidos em amiloide negativos. (Consultar, por exemplo, a Figura 47.)

Tabela 17. Proporção de indivíduos que se tornaram amiloide negativos durante o estudo através de doses de 2,5 mg/kg quinzenalmente, 5 mg/kg mensalmente, 5 mg/kg quinzenalmente, 10 mg/kg mensalmente e 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401. Placebo 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenal- mensalmente quinzena- mensalmente quinzenal- mente lmente mente Análise após 12 meses n/m* 11 / 96 5 / 27 10 / 28 12 / 25 37 / 89 28 / 43

% de ind. neg. 11,5 18,5 35,7 48,0 41,6 65,1

90% CI para -- (7,6, 35,1) (20,8, 53,0) (30,5, 65,9) (32,7, 50,8) (51,5, 77,1) proporções (%) Valor p -- 0,1504 0,0039 0,0001 <0,0001 <0,0001

Análise após 18 meses n/m* 19 / 88 9 / 23 11 / 23 14 / 24 64 / 83 30 / 37

% de ind. neg. 21,6 39,1 47,8 58,3 77,1 81,1

90% CI para -- (22,2, 58,3) (29,6, 66,5) (39,7, 75,4) (68,3, 84,5) (67,4, 90,8) proporções (%) Valor p -- 0,0497 0,0105 0,0007 <0,0001 <0,0001

Tabela 18. Proporção de indivíduos que se tornaram amiloide negativos nas doses combinadas de 10 mg/kg (uma vez a cada duas semanas e uma vez ao mês). Placebo Grupos de 10 mg/kg combinados Análise após 12 meses n/m* 11 / 96 65 / 132 % de ind. neg. 11,5 49,2 90% CI para proporções (%) -- (41,8, 56,7) Valor p -- <0,0001 Análise após 18 meses n/m* 19 / 88 94 / 120 % de ind. neg. 21,6 78,3 90% CI para proporções (%) -- (71,2, 84,4) Valor p -- <0,0001

[0641] Conforme discutido acima no presente documento, os biomarcadores também foram medidos. Por exemplo, o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 e o nível no líquido cefalorraquidiano de tau total foram medidos. Os biomarcadores adicionais que foram medidos incluem o nível no líquido cefalorraquidianos de neurogranina e o neurofilamento de cadeia leve.

[0642] Foram observados efeitos estatisticamente significativos, dependentes de dose sobre o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42 e redução longitudinal estatisticamente significativa em nível no líquido cefalorraquidiano de tau total.

[0643] De modo geral (Figura 14), e em cada subgrupo (Figura 30 - indivíduos ApoE4 positivos; Figura 46 - indivíduos ApoE4 negativos), a administração de uma composição que compreende BAN2401 levou a um aumento em nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42. Sem se ater a qualquer teoria, é especulado que isso se deve à normalização de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42, que reflete menos sequestro de Aβ 1-42 solúvel no líquido cefalorraquidiano a placas Aβ devido à remoção de placa. Esses resultados demonstram que BAN2401 está interagindo com seu alvo.

[0644] Similarmente, todos os grupos analíticos de pacientes experimentaram uma redução em tau total no líquido cefalorraquidiano. (Consultar as Figuras 15, 31, 47, 54, 65 e 68 a 70.)

[0645] Uma redução em nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina e uma quantidade menor de neurofilamento de cadeia leve, em relação ao placebo, foi observada após a administração de BAN2401. (Consultar as Figuras 53, 55, 66, 67 e 71 a 76.) A administração de 10 mg/kg de BAN2401 quinzenal ou mensalmente resultou em uma redução de 10% (versus linha de base) de neurogranina (consultar a Figura 53) e 50% menos produção de neurofilamento de cadeia leve em relação ao placebo (consultar a Figura 55). Resultados de Segurança

[0646] A Tabela 19 fornece um resumo dos eventos adversos relacionados ao tratamento. Tabela 19. Eventos Adversos Emergentes do Tratamento ("TEAE"). Categoria Placebo Regime de Tratamento (N=245) 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg n (%) quinzenal- mensalmente quinzenal- mensalmente quinzenal- mente (N=51) mente (N=253) mente (N=52) n (%) (N=92) n (%) (N=161) n (%) n (%) n (%)

Qualquer TEAE 216 46 (88,5) 48 (94,1) 81 (88,0) 238 (94,1) 139 (86,3) (88,2) TEAE Relacionado 65 (26,5) 23 (44,2) 25 (49,0) 31 (33,7) 135 (53,4) 76 (47,2) ao Tratamento Evento Adverso 43 (17,6) 10 (19,2) 4 (7,8) 16 (17,4) 31 (12,3) 25 (15,5) Sério ARIA-E 2 (0,8) 1 (1,9) 1 (2,0) 3 (3,3) 25 (9,9) 16 (9,9) Mortes 2 (0,8) 2 (3,8) 0 1 (1,1) 2 (0,8) 0 AE que leva a 15 (6,1) 7 (13,5) 4 (7,8) 10 (10,9) 47 (18,6) 24 (14,9) descontinuação do tratamento de estudo

[0647] A Tabela 20 fornece um resumo dos eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentes. Tabela 20. Eventos Adversos Relacionados ao Tratamento Mais Frequentes. Categoria Placebo Regime de Tratamento (N=245) 2,5 mg 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg n (%) quinzenal- mensal- quinzenal- mensalmen- quinzenal- mente (N=52) mente mente te mente n (%) (N=51) (N=92) (N=253) (N=161) n (%) n (%) n (%) n (%) Qualquer TEAE 65 (26,5) 23 (44,2) 25 (49) 31 (33,7) 135 (53,4) 76 (47,2) Relacionado ao Tratamento Reações 8 (3,3) 3 (5,8) 4 (7,8) 11 (12) 59 (23,3) 32 (19,9) Relacionadas à Infusão ARIA-E 2 (0,8) 1 (1,9) 1 (2,0) 3 (3,3) 25 (9,9) 16 (9,9) Micro-hemorragia 9 (3,7) 2 (3,8) 6 (11,8) 7 (7,6) 20 (7,9) 10 (6,2) Cerebral

Dor de cabeça 10 (4,1) 3 (5,8) 1 (2,0) 1 (1,1) 25 (9,9) 8 (5,0) Fatiga 6 (2,4) 4 (7,7) 0 1 (1,1) 15 (5,9) 5 (3,1)

[0648] A Tabela 21 fornece um resumo da incidência de edema vasogênico (ARIA-E). Tabela 21. Resumo de Incidência de ARIA-E. Categoria Placebo Regime de Tratamento (N=245) n (%) 2,5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg quinzenalmen- mensal- quinzenal- mensalmen- quinzenal- te (N=52) mente mente te mente n (%) (N=51) (N=92) (N=253) (N=161) n (%) n (%) n (%) n (%) ARIA-E 2 (0,8) 1 (1,9) 1 (2,0) 3 (3,3) 25 (9,9) 16 (9,9) ApoE4+ 2/173 (1,2%) 1/38 1/40 3/84 23/225 7/48 (14,6%) (2,6%) (2,5%) (3,6%) (10,2%) ApoE4- 0/72 0/14 0/11 0/8 2/28 9/113 (7,1%) (8%) Resultados em indivíduos ApoE4 positivos

[0649] Conforme discutido acima, de modo imprevisível, resultados benéficos foram atingidos quando os indivíduos são ApoE4 positivos em comparação com indivíduos que eram não portadores de ApoE4. Isso é surpreendente pelo menos em vista de resultados anteriormente relatados de estudos realizados com outros anticorpos anti-Aβ.

[0650] Por exemplo, em um teste de Fase Ib com o uso de aducanumabe, outro anticorpo anti-Aβ, reduções em pontuação composta de

SUVr de PET amiloide em pacientes tratados com aducanumabe foram relatadas como sendo similares em carreadores e não carreadores de ApoE4 (Sevigny, J. et al., "The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease," Nature 537:50 a 56, 50 a 51 (1 de setembro de 2016), citando Dados Estendido Figura 2b.) Os resultados em Dados Estendidos Figura 2b, entretanto, refletes resultados melhores para tratamento de não portadores de ApoE4 em comparação com portadores de ApoE4.

[0651] Em um teste de Fase II de bapineuzumabe, um anticorpo anti-Aβ fora do escopo da presente revelação, no tratamento de doença de Alzheimer leve a moderada, os resultados indicaram possíveis diferenças em algumas medidas clínicas por situação de carreador de ApoE4, com diferenças de tratamento potenciais favorecendo não carreadores. (Consultar Salloway et al., "A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease," Neurology 73:2.061 a 2.070, 2.067 (15 de dezembro de 2009).) Consequentemente, dois testes clínicos de Fase III diferentes de bapineuzumabe foram conduzidos – um em portadores ApoE4 positivos e um em não portadores de ApoE4 com doença de Alzheimer leve a moderada. A despeito das indicações de Fase II, os resultados de Fase III não apenas falharam em distinguir entre os dois genótipos de ApoE4, mas falharam em mostrar um benefício de bapineuzumabe em relação a resultados clínicos. (Salloway et al., "Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease," N. Engl. J. Med. 370:322 a 333 (2014).) Similarmente, dois testes clínicos de Fase III com solanezumabe, outro anticorpo anti-Aβ fora do escopo da presente revelação, também não mostraram benefício em relação aos resultados clínicos primários em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. (Salloway et al., N. Engl. J. Med. 370:322 a 333, 332 (2014); Doody, R.S. et al., "Phase 3 trials of solanezumab for mild-to- moderate Alzheimer's disease," N. Engl. J. Med. 370:311 a 321 (2014).)

[0652] Com base nos resultados, tais como aqueles discutidos acima, os resultados estatisticamente significativos relatados no presente documento com indivíduos ApoE4 positivos em comparação com não portadores de ApoE4 foram não apenas inesperados, mas imprevisíveis. Perfil Farmacocinético

[0653] A análise do perfil farmacocinético dos indivíduos mostrou que a administração de uma composição que compreende BAN2401 resulta em uma resposta à dose linear. Consultar, por exemplo, a Figura 60.

[0654] A concentração plasmática em estado de equilíbrio média para cada dose é mostrada na Tabela 22. Foi constatado que atrasar a taxa de progressão da doença, conforme determinado por ADCOMS, ADAS-cog e CDR-SB, se correlacionou positivamente com a concentração plasmática em estado de equilíbrio média de BAN2401. Consultar, por exemplo, as Figuras 1, 7 e 9 (a quantidade de dose se correlaciona positivamente com o atraso de progressão da doença) e a Tabela 22 (a quantidade de dose se correlaciona positivamente com a concentração plasmática em estado de equilíbrio média).

Tabela 22. Concentração plasmática em estado de equilíbrio média. Dose de BAN2401 Css,av (µg/ml) 2,5 mg/kg, quinzenalmente 28,7 5 mg/kg, mensalmente 28,7 5 mg/kg, quinzenalmente 57,3 10 mg/kg, mensalmente 57,3 10 mg/kg, quinzenalmente 114,7

[0655] A Tabela 23 mostra os parâmetros farmacocinéticos da população após a administração de BAN2401.

Tabela 23. Parâmetros farmacocinéticos de população para BAN2401. Parâmetro Estimativa Pontual %RSE 95% de CI Eliminação: CL CL Basal (l/h) 0,0191 2,84 0,0180 – 0,0202 Efeito do sexo sobre CL 0,786 3,97 0,725 – 0,847 (razão) Efeito do peso corporal 0,384 18,5 0,245 – 0,523 sobre CL (exponente) Efeito de albumina sobre -0,267 22,5 -0,385 - -0,149 CL (exponente) Volume central de distribuição: V1 V1 Basal (l) 3,18 1,21 3,10 – 3,26 Efeito do peso corporal 0,621 7,94 0,524 – 0,718 sobre V1 (exponente) Efeito do sexo sobre V1 0,904 1,85 0,871 – 0,937 (razão) Eliminação Intercompartimento: Q Q Basal (l/h) 0,0350 8,00 0,0295 – 0,0405 Volume periférico de distribuição: V2 V2 Basal (l) 2,24 8,12 1,88 – 2,60 Efeito da raça japonesa 0,423 31,2 0,164 – 0,682 sobre V2 (razão) Variabilidade interindividual (%CV) CL 41,0 6,49 - Covariância CL_V1 0,104 59,9 - V1 13,6 8,76 - Q NE - - V2 97,1 8,36 -

Variabilidade Residual Estudo Proporcional 1 13,9 3,51 - (%CV) Estudo Proporcional 2 18,8 3,94 - (%CV) Estudo Proporcional 3 27,5 0,938 - (%CV) Abreviações: NE=não estimado; %RSE=porcentagem em relação a erro-padrão da estimativa = SE/estimativa de parâmetro* 100; CL=eliminação; V1=volume central de distribuição; Q=eliminação intercompartimento; V2= volume periférico de distribuição; L=litro; h=hora; CI=intervalo de confiança; %CV=raiz quadrada de variância *100.

[0656] Foi também constatado que a proporção de indivíduos ApoE4 positivos que experimentaram um evento ARIA-E positivamente correlacionado com concentração plasmática máxima de BAN2401 em todas as doses estudadas. Consultar a Figura 62. Em contrapartida, a proporção de indivíduos ApoE4 negativos que experimentaram um evento ARIA-E e que receberam administração de BAN2401 em uma dose que resulta em uma concentração plasmática máxima de cerca de 230 µg/ml ou menos foi aproximadamente comparável à proporção de indivíduos ApoE4 negativos que receberam administração de placebo. Consultar id. Administração Concomitante de Pelo Menos um Medicamento para a Doença de Alzheimer Diferente de BAN2401

[0657] Os indivíduos, a despeito de se receberam concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401, receberam administração de BAN2401, conforme descrito acima no presente documento. Foi surpreendentemente constatado que indivíduos que não receberam concomitantemente administração de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 mostraram um atraso maior de declínio cognitivo, em relação à linha de base, do que indivíduos que receberam constatação administração de BAN2401 e pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401. Essas conclusões foram consistente através das análises: ADCOMS (23% de atraso de declínio cognitivo para indivíduos com administração concomitante de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 vs. 41% sem); ADAS-cog (39% de atraso de declínio cognitivo para indivíduos com administração concomitante de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 vs. 59% sem); e CDR-SB (20% de atraso de declínio cognitivo para indivíduos com administração concomitante de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 vs. 45% sem). Consultar a Figura 50. Fatores de Risco para Progressão da Doença

[0658] A situação de ApoE4 de um indivíduo mostrou ser um fator de risco estatisticamente significativo para determinar a progressão da doença. Entretanto, outros fatores, por exemplo, estágio clínico da doença, administração concomitante de pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401 e pontuação de ADCOMS da linha de base, mostraram ser fatores de risco estatisticamente significativos. Consultar as Figuras 58 e 59. Exemplo Teórico A: Prevenção de doença de Alzheimer em indivíduos ApoE4 positivos

[0659] Os indivíduos, a despeito do gênero, são triados quanto a situação de portador de ApoE4. Os indivíduos podem ser selecionados para triagem com base na idade, por exemplo, 50 anos ou mais, risco de doença de Alzheimer e/ou outros critérios.

[0660] Se a triagem determinar que um indivíduo é ApoE4 positivo, o nível de amiloide no cérebro do indivíduo é medido, por exemplo,

por leituras visuais de imagens de PET amiloide conforme discutido acima ou outra técnica conhecida por uma pessoa de habilidade comum na técnica. O nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano do indivíduo podem ser também medidos.

[0661] Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, tal como um valor de SUVr de PET acima de 1,1, tal como acima de 1,2, acima de 1,3, acima de 1,4, acima de 1,5 ou acima de 1,6, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, tal como um valor de SUVr de PET acima de 1,3, tal como acima de 1,4, acima de 1,5, acima de 1,6, acima de 1,7, acima de 1,8 ou acima de 1,9, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo. A composição pode ser administrada em uma quantidade e de acordo com um regime e via de dosagem conforme descrito no presente documento, tal como aqueles revelados no exemplo 1.

[0662] Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver abaixo do nível predeterminado mencionado acima, o indivíduo pode ser monitorado e/ou ter níveis de amiloide no cérebro determinados em uma data posterior, por exemplo, seis meses depois.

[0663] Após a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ ao indivíduo, o nível de amiloide no cérebro do indivíduo é medida novamente. Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, a administração da composição é repetida. Se o nível de amiloide do indivíduo no cérebro estiver abaixo de um nível predeterminado, o indivíduo pode ser monitorado e/ou ter níveis de amiloide no cérebro determinados em uma data posterior, por exemplo, dentro de seis meses.

[0664] Durante a determinação posterior, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo.

[0665] Se, enquanto o indivíduo é monitorado, o nível de amiloide no cérebro do indivíduo se elevar acima de um nível predeterminado, de acordo com, por exemplo, PET ou medidas de líquido cefalorraquidiano, a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ poderia ser retomada. O nível de amiloide no cérebro poderia ser novamente pedido após a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0666] Após a administração da composição, pelo menos um agente de terapia de manutenção, tal como um inibidor de BACE, é opcionalmente administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE pode ser elenbecestat.

[0667] Adicionalmente à medição e consideração do nível de amiloide no cérebro, do nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano e/ou do nível de tau total no líquido cefalorraquidiano, outras medidas da saúde do indivíduo são medidas e/ou monitoradas, por exemplo, MMSE, ADAS-cog, CDR e FAQ. Exemplo Teórico B: Tratamento de Indivíduos que têm Doença de Alzheimer Precoce

[0668] Indivíduos, tanto do sexo masculino quanto feminino com idades na faixa de 50 a 90 anos de idade, inclusive, que têm comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou demência da doença de Alzheimer leve são triados quanto à elegibilidade para tratamento. Um total de 990 indivíduos é randomizado através de dois grupos de tratamento, conforme descrito abaixo, em uma razão de 1 indivíduo que recebeu administração de placebo para cada 2 indivíduos que receberam administração de BAN2401.

[0669] O estudo consiste em uma fase de pré-randomização e uma fase de randomização. Fase de Pré-randomização

[0670] Essa fase dura até 60 dias e consiste em um período de triagem e um período de linha de base. Durante o período de triagem, os indivíduos são avaliados com base em critérios de elegibilidade. Se um indivíduo for considerado como sendo elegível, o indivíduo prossegue para o período de linha de base.

[0671] Durante o período de linha de base, diversas análises são realizadas, incluindo testes clínicos (por exemplo, testes de sangue (por exemplo, para determinar a situação de ApoE4), etc.), análises por imaginologia por ressonância magnética (MRI), avaliações de PET amiloide (por exemplo, leituras visuais de imagens de PET amiloide) e líquido cefalorraquidiano (para análise de biomarcador) se o indivíduo tiver consentido. Teste clínico adicional de indivíduos inclui MMSE, CDR, ADAS-Cog e FAQ. Fase de Randomização

[0672] A fase de randomização consiste em um período de tratamento de 18 meses e um período de acompanhamento de 3 meses. Os indivíduos são randomizados e recebem administração de placebo ou uma composição que compreende 10 mg/kg de BAN2401, uma vez a cada 2 semanas.

[0673] A todos os indivíduos é administrada infusão intravenosa por aproximadamente 60 minutos a cada 2 semanas. BAN2401 foi administrada em solução salina normal como infusões IV por 60 minutos.

[0674] Todos os indivíduos são avaliados com base em função cognitiva, segurança, parâmetros farmacocinéticos, MRI de segurança, imaginologia por PET, MRI volumétrico e análise de líquido cefalorraquidiano, se o indivíduo tiver consentido tal análise. As avaliações clínicas adicionais incluem MMSE, CDR, ADAS-cog, FAQ e medições de amiloide. Essas medições são tomadas em intervalos regulares, por exemplo, durante o período de linha de base, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses e/ou 18 meses após o começo do tratamento.

[0675] O tratamento é encerrado ao final de 18 meses, solicitação pelo indivíduo, solicitação do médico responsável e/ou junta de monitoramento de segurança de dados e/ou a emergência de um ou mais eventos adversos que justifiquem a descontinuação do tratamento.

[0676] Após o final do tratamento, os indivíduos são avaliados como durante o período de linha de base e a fase de randomização. Os indivíduos que não participam na Fase de Extensão (descrita abaixo) comparecem a uma visita de acompanhamento em 3 meses, em que parâmetros similares àqueles medidos durante a Fase de Randomização são medidos/avaliados. Fase de Extensão

[0677] Um indivíduo que completa a Fase de Randomização tem a opção de participar da Fase de Extensão. Durante essa fase, o indivíduo permanece no mesmo tratamento que durante a Fase de Randomização. Similarmente, o monitoramento de sintomas e outros parâmetros, conforme descrito para a Fase de Randomização, será também medido durante a Fase de Extensão. A Fase de Extensão continuará até o término por solicitação do indivíduo, solicitação do médico responsável e/ou junta de monitoramento de segurança de dados, emergência de um ou mais eventos adversos que justifiquem a descontinuação do tratamento, disponibilidade comercial de BAN2401 e/ou resultados de estudo falharem em demonstrar uma relação positiva entre risco e benefício. Uma visita de acompanhamento em 3 meses ocorre após a última dose do fármaco de estudo, em que parâmetros similares àqueles medidos durante a Fase de Randomização são medidos/avaliados. Formulação

[0678] BAN2401 é fornecido como uma solução transparente,

estéril para injeção contendo 10 mg/ml, em um frasco de 10 ml de uso único (total 100 mg/frasco). O produto farmacêutico foi formulado em citrato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,02% (p/v) de polissorbato 80, e o pH é determinado como sendo 5,7. BAN2401 é administrado através de um sistema de infusão contendo um filtro em linha de 0,22 µM terminal. Pontos Finais do Estudo

[0679] O ponto final primário do estudo é determinar a alteração a partir da linha de base na pontuação composta de doença de Alzheimer (ADCOMS) em 18 meses. Os pontos finais secundários chave incluem medir a alteração a partir da linha de base em compósito de SUVr de PET amiloide em 18 meses para níveis de amiloide no cérebro e alteração a partir da linha de base na pontuação de ADAS-cog em 18 meses.

[0680] Os pontos finais secundários incluem alterações a partir da linha de base na pontuação de CDR-SB em 18 meses e o tempo até piora da pontuação de CDR-SB em 18 meses.

[0681] Os pontos finais de biomarcador incluem alteração a partir da linha de base em compósito de SUVr de PET amiloide em 6 e 12 meses para níveis de amiloide no cérebro; alteração a partir da linha de base em neurogranina no líquido cefalorraquidiano, neurofilamento de cadeia, Aβ 1-42 e Tau total em 12 e 18 meses; e alteração a partir da linha de base em medições de MRI morfométrica (incluindo volume hipocampal) em 6, 12 e 18 meses com o uso de vMRI.

[0682] Indivíduos elegíveis para Exemplo Teórico C de OLE: Os indivíduos que são elegíveis para tratamento no Exemplo teórico C, abaixo, são aqueles com AD precoce (indivíduos com MCI devido à AD e demência da AD leve) que foram testados em um estudo multinacional, multicentralizado, duplo cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, por 18 meses que avaliou a segurança e eficácia clínicas e explorou a resposta à dose de BAN2401 em 12 e 18 meses de tratamento com a Pontuação Composta de Doença de Alzheimer (ADCOMS) em AD precoce. Nesse estudo, um projeto

Bayesiano com randomização adaptável à resposta para placebo ou 5 braços ativos de BAN2401 foi usado com AD precoce em ADCOMS em 12 meses. Um declínio mais lento em indivíduos com AD precoce foi observado tanto em 12 quanto em 18 meses com dose de BAN2401 10 mg/kg quinzenalmente para ADCOMS (30% menos declínio), ADAS-cog (47% menos), MMSE (19% menos) e CDR-SB (26% menos). As diferenças foram observadas tão cedo quanto 6 meses nessas medidas clínicas. Os resultados clínicos foram acompanhados por redução robusta e dependente de dose em amiloide no cérebro para todas as doses conforme medido por PET amiloide quantitativo. Consultar, por exemplo, a Figura 63. Exemplo Teórico C: Estudo de Extensão Aberto de BAN2401: Tratamento de Indivíduos que têm Doença de Alzheimer Precoce

[0683] Os indivíduos elegíveis, conforme discutido acima, são ratados em um estudo de extensão aberto (OLE) por até 24 meses com BAN2401 a uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente. No OLE, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo de BAN2401 são avaliadas, e os efeitos de BAN2401 em amiloide no cérebro em indivíduos que participaram no estudo anterior, conforme resumido abaixo, são avaliados.

[0684] Aproximadamente 200 a 250 indivíduos elegíveis, conforme discutido acima, tanto do sexo masculino quanto feminino, a despeito da situação de ApoE, podem ser admitidos ao estudo OLE com base nos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos abaixo.

[0685] Os critérios de inclusão para o OLE incluem:  tratamento anterior no estudo anterior por pelo menos 79 semanas ou por menos de 79 semanas devido a: i. experimentar um evento ARIA-E; ii. experimentar um evento ARIA-H (por exemplo, siderose superficial, micro-hemorragia e/ou micro-hemorragia sintomática); iii. tomar uma medicação que foi proibida durante o tratamento com BAN2401 anterior, mas que não está mais proibida; e/ou iv. qualquer razão não relacionada a medicamento proibido, incluindo qualquer evento adverso que não foi relacionado ao tratamento com BAN2401 e não foi considerado como sendo grave ou potencialmente fatal;  ter um cuidador/informante que pode fornecer detalhes relacionados ao tratamento sobre o indivíduo;  capacidade de fornecer consentimento informado; e  capacidade de comparecer às visitas clínicas.

[0686] Os critérios de exclusão para o OLE incluem:  tratamento anterior no estudo anterior descontinuado após menos de 79 semanas por razões diferentes de: i. experimentar um incidente ARIA-E; ii. experimentar um incidente ARIA-H (por exemplo, siderose superficial, micro-hemorragia e/ou micro-hemorragia sintomática); iii. tomar uma medicação que foi proibida durante o tratamento com BAN2401 anterior, mas que não está mais proibida; e/ou iv. ser ApoE4 positivo e receber tratamento com BAN2401 a uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente; e/ou v. experimentar um evento adverso que foi considerado não relacionado ao fármaco do estudo (placebo ou BAN2401) e que não foi grave ou potencialmente fatal;  mulheres amamentando ou mulheres em idade fértil que podem estar ou estão sob risco de ficarem grávidas; e/ou  desenvolvimento de uma afecção após tratamento no estudo anterior que poderia interferir ou representar uma preocupação de segurança para a administração de BAN2401.

[0687] Antes da administração de BAN2401 no presente OLE, os indivíduos participantes são avaliados para determinar as características da linha de base, tal como função cognitiva, parâmetros de segurança, parâmetros farmacocinéticos, MRI de segurança, imaginologia por PET e MRI volumétrica.

As avaliações clínicas adicionais podem incluir MMSE, CDR, ADAS-cog, FAQ e medições de amiloide.

[0688] O tratamento no presente exemplo teórico de OLE inclui a administração aos indivíduos elegíveis de uma dose de 10 mg/kg quinzenalmente de BAN2401 por até 24 meses.

[0689] BAN2401 é fornecido como qualquer formulação adequada para administração a um indivíduo humano, por exemplo, como uma solução transparente, estéril para injeção contendo 10 mg/ml, em um frasco de 10 ml de uso único (100 mg/frasco total) que compreende citrato de sódio 25 mM, cloreto de sódio 125 mM, 0,02% (p/v) de polissorbato 80 e que tem pH de 5,7. BAN2401 pode ser administrado através de um sistema de infusão contendo um filtro em linha de 0,22 µM terminal.

[0690] Durante o tratamento no OLE, em vários intervalos de tempo (3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses e/ou 24 meses), e mediante conclusão do tratamento no OLE, os indivíduos são avaliados por uma ou mais técnicas de avaliação, tais como técnicas de avaliação de linha de base e/ou clínicas. As avaliações adequadas podem incluir função cognitiva, parâmetros de segurança, parâmetros farmacocinéticos, MRI de segurança, imaginologia por PET, MRI volumétrica, MMSE, CDR, ADAS-cog, FAQ e medições de amiloide.

[0691] Durante o tratamento no OLE, o indivíduo continua a ser tratado com BAN2401 sem interrupção, mesmo se um indivíduo desenvolver micro-hemorragia cerebral ARIA-H assintomática, múltiplas micro-hemorragias cerebrais assintomáticas, siderose superficial assintomática, uma única micro- hemorragia assintomática e/ou ARIA-E assintomático ou radiograficamente leve ou moderado. Se um indivíduo desenvolver ARIA-H sintomático e/ou assintomático ou ARIA-E radiograficamente leve ou moderado, a administração de BAN2401 é suspensa até o ARIA-H u ARIA-E ter radiograficamente se estabilizado ou solucionado, e as características clínicas terem sito resolvidas, após o qual a administração de BAN2401 pode ser retomada na mesma dose e regime. Se o tratamento precisar ser retomado mais de duas vezes no OLE, o indivíduo é removido do estudo. Avaliações e Pontos Finais do Estudo OLE

[0692] A segurança e a tolerabilidade a longo prazo de tratar indivíduos que têm doença de Alzheimer precoce com BAN2401 quinzenalmente a 10 mg/kg é avaliada no OLE. A avaliação inclui a incidência e a gravidade de eventos adversos ARIA-H, ARIA-E e não ARIA-H/não ARIA-E.

[0693] O nível de amiloide no cérebro (por exemplo, conforme determinado por imaginologia por PET) é determinado antes do e/ou ao final do estudo anterior, antes do e opcionalmente durante ou após o presente exemplo teórico de tratamento OLE com BAN2401 para avaliar a remoção e/ou manutenção de ausência de amiloide no cérebro devido ao tratamento com BAN2401. O nível de amiloide no cérebro (por exemplo, por imaginologia por PET longitudinal) é avaliado após 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses e/ou 24 meses do presente tratamento teórico OLE com BAN2401, por exemplo, em termos de alteração a partir da linha de base em amiloides no cérebro após o estudo anterior. conforme discutido acima. A proporção de indivíduos amiloide positivos, por exemplo, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, é também avaliada ao longo do tempo no OLE.

[0694] A avaliação cognitiva dos indivíduos durante o estudo OLE, conforme determinado, por exemplo, por ADCOMS, CDR-SB, ADAS-Cog e MMSE, pode fornecer conhecimento sobre os efeitos cognitivos a longo prazo do tratamento com BAN2401. As avaliações podem fornecer conhecimento sobre a progressão da doença a longo prazo e persistência de qualquer atraso na taxa de declínio cognitivo que foi observado durante o estudo anterior.

[0695] Devido ao fato de que parâmetros como farmacocinética, volume hipocampal e outros biomarcadores serão medidos, esse estudo OLE pode fornecer conhecimento sobre os efeitos a longo prazo de tratamento com BAN2401.

[0696] As informações relacionadas ao gerenciamento de incidentes ARIA-E e ARIA-H podem ser fornecidas para esse estudo OLE visto que, diferente do protocolo anterior, o presente protocolo teórico de OLE continua o tratamento de indivíduos com BAN2401 mesmo se incidentes ARIA- E e/ou ARIA-H forem experimentados, a não ser que a gravidade imponha a descontinuação do tratamento.

[0697] Conhecimento adicional sobre a persistência de redução de amiloide após suspensão temporária do fármaco (por exemplo, quanto tempo a redução dura após tratamento com BAN2401 ser descontinuado), o curso do tempo de aumento de nível e/ou deposição de amiloide e/ou o curso do tempo de remoção de amiloide (quão rapidamente o amiloide é removido por tratamento com BAN2401) pode ser também obtido a partir do presente estudo OLE teórico. Resultados Iniciais

[0698] O arrolamento no estudo OLE está em andamento. Estão disponíveis os dados de PET amiloide de linha de base dos 56 indivíduos arrolados no estudo OLE, que incluem dados de 39 indivíduos que foram tratados com BAN2401 no estudo anterior com uma duração média sem o fármaco do estudo de 21 meses (variando de 9 meses a 52 meses sem o fármaco do estudo). Foi determinado que 85% (33/39) dos indivíduos que eram anteriormente amiloide positivos e foram tratados com BAN2401 (10 mg/kg mensal ou quinzenalmente por 18 meses) eram ainda amiloide negativos após 9 meses a 52 meses sem o fármaco do estudo. Todos os indivíduos que entraram no estudo OLE que eram amiloide negativos no estudo anterior após 18 meses eram também amiloide negativos na medição de linha de base do estudo OLE, a despeito do grupo de tratamento no estudo anterior. Assim, esses resultados iniciais inesperadamente mostram que o retorno mediado por BAN2401 de indivíduos à negatividade de amiloide, conforme determinado por PET, persistiu do final do estudo anterior até a medição de linha de base do estudo OLE, a despeito de os indivíduos estarem sem tratamento de 9 a 52 meses.

[0699] Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento resultam em uma redução em amiloide. Em algumas modalidades, a redução em amiloide é determinada por PET. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste de 9 meses a 52 meses após a administração de BAN2401.

[0700] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 1 mês após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 2 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 3 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 4 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 5 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 6 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 7 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 8 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 9 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 10 meses após a administração de BAN2401.

[0701] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 15 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 20 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 25 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 30 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 35 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 40 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 45 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por pelo menos 50 meses após a administração de BAN2401.

[0702] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 9 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 10 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 11 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 12 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 13 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 14 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 15 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 16 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 17 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 18 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 19 meses após a administração de BAN2401.

[0703] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 20 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 21 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 22 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 23 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 24 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 25 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 26 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 27 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 28 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 29 meses após a administração de BAN2401.

[0704] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 30 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 31 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 32 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 33 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 34 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 35 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 36 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 37 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 38 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 39 meses após a administração de BAN2401.

[0705] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 40 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 41 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 42 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 43 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 44 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 45 meses após a administração de

BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 46 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 47 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 48 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 49 meses após a administração de BAN2401.

[0706] Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 50 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 51 meses após a administração de BAN2401. Em algumas modalidades, a redução em amiloide, conforme determinado por PET, persiste por 52 meses após a administração de BAN2401. Exemplo Teórico D: Prevenção de doença de Alzheimer

[0707] Os indivíduos podem ser selecionados para triagem com base na idade, por exemplo, 50 anos ou mais, risco de doença de Alzheimer e/ou outros critérios. A situação de portador de ApoE4 do indivíduo é determinada, entretanto, não afeta a elegibilidade do indivíduo para participar no estudo.

[0708] O nível de amiloide no cérebro do indivíduo é medido, por exemplo, por leituras visuais de imagens de PET amiloide conforme discutido acima ou outra técnica conhecida por uma pessoa de habilidade comum na técnica. O nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano e/ou o nível de tau total no líquido cefalorraquidiano do indivíduo podem ser também medidos.

[0709] Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, tal como um valor de SUVr de PET acima de 1,1, tal como acima de 1,2, acima de 1,3, acima de 1,4, acima de 1,5 ou acima de 1,6, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, tal como um valor de SUVr de PET acima de 1,3, tal como acima de 1,4, acima de 1,5, acima de 1,6, acima de 1,7, acima de 1,8 ou acima de 1,9, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo. A composição pode ser administrada em uma quantidade e de acordo com um regime e via de dosagem conforme descrito no presente documento, tal como aqueles revelados no exemplo 1.

[0710] Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver abaixo do nível predeterminado mencionado acima, o indivíduo pode ser monitorado e/ou ter níveis de amiloide no cérebro determinados em uma data posterior, por exemplo, seis meses depois.

[0711] Após a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ ao indivíduo, o nível de amiloide no cérebro do indivíduo é medida novamente. Se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, a administração da composição é repetida. Se o nível de amiloide do indivíduo no cérebro estiver abaixo de um nível predeterminado, o indivíduo pode ser monitorado e/ou ter níveis de amiloide no cérebro determinados em uma data posterior, por exemplo, dentro de seis meses.

[0712] Durante a determinação posterior, se o nível de amiloide no cérebro do indivíduo estiver acima de um nível predeterminado, uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é administrada ao indivíduo.

[0713] Se, enquanto o indivíduo é monitorado, o nível de amiloide no cérebro do indivíduo se elevar acima de um nível predeterminado, de acordo com, por exemplo, PET ou medidas de líquido cefalorraquidiano, a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ poderia ser retomada. O nível de amiloide no cérebro poderia ser novamente pedido após a administração da composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

[0714] Após a administração da composição, pelo menos um agente de terapia de manutenção, tal como um inibidor de BACE, é opcionalmente administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o inibidor de BACE pode ser elenbecestat.

[0715] Adicionalmente à medição e consideração do nível de amiloide no cérebro, do nível de Aβ1-42 no líquido cefalorraquidiano e/ou do nível de tau total no líquido cefalorraquidiano, outras medidas da saúde do indivíduo são medidas e/ou monitoradas, por exemplo, MMSE, ADAS-cog, CDR e FAQ. Consultar, por exemplo, a Figura 64.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS Tabela 24. Sequências de aminoácidos de regiões variáveis de mAb cadeia SEQ mAb Sequência de aminoácidos de IgG ID NO BAN2401 Cadeia 1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSF pesada GMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYGDTV

KGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCA

REGGYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSS BAN2401 Cadeia 2 DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSN leve GNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDR

FSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHV

PPTFGPGTKLEIK Tabela 25. Sequências de aminoácidos de regiões constantes de mAb cadeia SEQ mAb Classe Sequência de aminoácidos de IgG ID NO BAN2401 Cadeia IgG1 3 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC pesada LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP

AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPI EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ KSLSLSPGK

BAN2401 Cadeia kappa 4 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL leve LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQE

SVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK

HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Tabela 26. Sequências de aminoácidos de CDRs de mAb mAb cadeia de IgG SEQ ID NO Sequência de aminoácidos BAN2401 HCDR1 5 SFGMH HCDR2 6 YISSGSSTIYYGDTVKG HCDR3 7 EGGYYYGRSYYTMDY BAN2401 LCDR1 8 RSSQSIVHSNGNTYLE LCDR2 9 KVSNRFS LCDR3 10 FQGSHVPPT

SEQ ID NO: 11 cadeia pesada: evqlvesggglvqpggslrlscsasgftfssfgmhwvrqapgkglewvayissgsstiyygdtvkgrftisrdna knslflqmsslraed tavyycareggyyygrsyytmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvs wnsgaltsgvhtfp avlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkp kdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepq vytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgn vfscsvmhealhn hytqkslslspgk cadeia leve: dvvmtqsplslpvtpgapasiscrssqsivhsngntylewylqkpgqspklliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtd ftlrisrveaedvgiy ycfqgshvpptfgpgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqe svteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir o declínio clínico em um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti- Aβ é BAN2401.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,

caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 6 meses de administração da composição.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 12 meses de administração da composição.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 26% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 63% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 84% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 negativo.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23,

caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que é concomitantemente administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que não é concomitantemente administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

27. Método para converter um indivíduo amiloide positivo que tem doença de Alzheimer precoce em amiloide negativo caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a

29, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 33, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que a administração da composição resulta em 50% a 100% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 6 meses de administração da composição.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que a administração da composição resulta em pelo menos 55% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 12 meses de administração da composição.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que a administração da  composição resulta em pelo menos 70% dos indivíduos serem amiloide negativos, conforme determinado por leituras visuais de imagens de PET amiloide, após 18 meses de administração da composição.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a

37, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 negativo.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 41, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 42, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

44. Método para reduzir o nível de amiloide cerebral em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende três regiões de determinação de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem doença de Alzheimer, síndrome de Down, encefalopatia traumática crônica, angiopatia amiloide cerebral, Demência por Corpos de Lewy ou outra doença ou condições cerebrais com agregados solúveis contendo peptídeo Aβ e/ou Aβ insolúveis.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a doença de Alzheimer é doença de Alzheimer precoce.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 2,5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 52, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 53, caracterizado pelo fato de que a mudança média ajustada da linha de base no valor de PET SUVr de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,20 após 12 meses de administração da composição.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 53, caracterizado pelo fato de que a média ajustada da linha de base no valor de PET SUVr de um indivíduo é reduzida em pelo menos -0,25 após 18 meses de administração da composição.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 55, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 55, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 57, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 53, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 negativo.

60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 59, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 60, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

62. Método de prevenção da doença de Alzheimer em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende: medir o nível de amiloide cerebral do indivíduo; se o nível de amiloide cerebral do indivíduo estiver acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ,

medir o nível de amiloide cerebral do indivíduo pós- administração, administrar a composição se o nível de amiloide cerebral pós- administração estiver acima de um segundo nível predeterminado, monitorar o nível de amiloide cerebral do indivíduo após a administração até que o nível de amiloide cerebral do indivíduo esteja abaixo de um primeiro nível predeterminado, opcionalmente administrar pelo menos um agente terapêutico adicional adequado para a manutenção do nível de amiloide cerebral predeterminado escolhido dentre inibidores BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, agentes que diminuem níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma combinação dos mesmos.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a determinação do nível de amiloide cerebral pré e/ou pós- administração compreende adicionalmente a determinação de um nível no líquido cefalorraquidiano pré-administração de Aβ1-42, tau total, fosfo-tau, neurogranina e/ou de neurofilamento de cadeia leve.

64. Método, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano pós-administração de Aβ1-42, tau total, fosfo-tau, neurogranina e/ou neurofilamento de cadeia leve estiver acima de um nível predeterminado.

65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 64, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 2,5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 67, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 68, caracterizado pelo fato de que o nível de amiloide cerebral é reduzido após a dita administração em relação ao nível de amiloide cerebral antes da dita administração.

70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 69, caracterizado pelo fato de que a dita administração é descontinuada se o nível de amiloide cerebral for reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou 100% em relação ao nível de amiloide cerebral antes da dita administração.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 70, caracterizado pelo fato de que o nível de amiloide cerebral é avaliado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 71, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1- 42 é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 antes da dita administração.

73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 72, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de tau total é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de tau total antes da dita administração.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 73, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-tau é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-tau antes da dita administração.

75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 74, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina antes da dita administração.

76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 75, caracterizado pelo fato de que a taxa de aumento do nível no líquido cefalorraquidiano do neurofilamento de cadeia leve é menor após a dita administração em relação à taxa de aumento do nível no líquido cefalorraquidiano antes da dita administração.

77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 76, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico adicional administrado opcionalmente adequado para manutenção do nível de amiloide cerebral predeterminado é um inibidor de BACE.

78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BACE é elenbecestat.

79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 78, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

80. Método de prevenção da doença de Alzheimer em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende: medir o nível de amiloide cerebral do indivíduo; se o nível de amiloide cerebral do indivíduo estiver acima de um primeiro nível predeterminado, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que reduzem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ,

medir o nível de amiloide cerebral do indivíduo pós- administração, administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que diminuem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ se o nível de amiloide cerebral pós-administração estiver acima de um segundo nível predeterminado, monitorar o nível de amiloide cerebral do indivíduo após a administração até que o nível de amiloide cerebral do indivíduo esteja abaixo de um primeiro nível predeterminado, administrar pelo menos um agente terapêutico adicional adequado para a manutenção do nível de amiloide cerebral predeterminado escolhido dentre inibidores de BACE, inibidores de gama secretase, moduladores de gama secretase, inibidores de geração de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e agentes que diminuem os níveis de peptídeo Aβ diferentes do dito pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ.

81. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a determinação do nível de amiloide cerebral pré e/ou pós- administração compreende adicionalmente a determinação de um nível no líquido cefalorraquidiano pré-administração de Aβ1-42, tau total, fosfo-tau, neurogranina e/ou de neurofilamento de cadeia leve.

82. Método, de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: administrar a composição se o nível no líquido cefalorraquidiano pós-administração de Aβ1-42, tau total, fosfo-tau, neurogranina e/ou neurofilamento de cadeia leve estiver acima de um nível predeterminado.

83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 82, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 83, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico é um inibidor de BACE.

85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BACE é elenbecestat.

86. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 2,5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

87. Método, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 87, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 88, caracterizado pelo fato de que o nível de amiloide cerebral é reduzido após a dita administração em relação ao nível de amiloide cerebral antes da dita administração.

90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 89, caracterizado pelo fato de que a dita administração é descontinuada se o nível de amiloide cerebral for reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou 100% em relação ao nível de amiloide cerebral antes da dita administração.

91. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 90, caracterizado pelo fato de que o nível de amiloide cerebral é avaliado por leituras visuais de imagens de PET amiloide.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 91, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1- 42 é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42 antes da dita administração.

93. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 92, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de tau total é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de tau total antes da dita administração.

94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 93, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de fosfo-tau é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de tau total antes da dita administração.

95. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 94, caracterizado pelo fato de que o nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina é reduzido após a dita administração em relação ao nível no líquido cefalorraquidiano de neurogranina antes da dita administração.

96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 95, caracterizado pelo fato de que a taxa de aumento do nível no líquido cefalorraquidiano do neurofilamento de cadeia leve é menor após a dita administração em relação à taxa de aumento do nível no líquido cefalorraquidiano antes da dita administração.

97. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 96, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente terapêutico adicional administrado opcionalmente adequado para manutenção do nível de amiloide cerebral predeterminado é um inibidor de BACE.

98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BACE é elenbecestat.

99. Método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, em que o declínio clínico do indivíduo é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado pelo ADCOMS após 6 meses de administração da composição, em pelo menos 30% em relação ao placebo, conforme determinado pelo ADCOMS após 12 meses de administração da composição, e/ou em pelo menos 25% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

100. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

101. Método, de acordo com a reivindicação 99 ou 100, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 101, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 102, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

105. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 105, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

107. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 106, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 6 meses de administração da composição.

108. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 106, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 12 meses de administração da composição.

109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 106, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 106, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 106, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 26% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

112. Método, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

113. Método, de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

114. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 109, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

115. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

117. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 63% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

118. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 84% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

119. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 114, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 negativo.

121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 120, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

122. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 121, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

123. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 122, caracterizado pelo fato de que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 99 a 122, caracterizado pelo fato de que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

125. Método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, em que a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em relação à gravidade do mesmo sintoma no mesmo indivíduo antes do tratamento.

126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

127. Método, de acordo com a reivindicação 125 ou 126, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 127, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 128, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

130. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

131. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 131, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 132, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é o declínio clínico, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 6 meses de administração da composição.

134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 132, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é o declínio clínico, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo conforme determinado por

ADCOMS após 12 meses de administração da composição.

135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 132, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é o declínio clínico, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

136. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 132, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

137. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 132, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 26% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

138. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

139. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

140. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 139, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

141. Método, de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

142. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 141, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

143. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 63% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

144. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 84% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

145. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

146. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 145, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é escolhido dentre declínio clínico e nível de amiloide cerebral.

147. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 146, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ 1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

148. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 147, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

149. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 148, caracterizado pelo fato de que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 148, caracterizado pelo fato de que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

151. Método para tratar um indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ, em que a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em relação à gravidade do mesmo sintoma em indivíduos que receberam placebo.

152. Método, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que a gravidade de pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é determinada por ADCOMS, PET, MMSE, CDR-SB e/ou ADAS- Cog.

153. Método, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ compreende três regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada (HCDR1, HCDR2 e HCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) e SEQ ID NO: 7 (HCDR3); e três regiões determinantes de complementaridade de cadeia leve (LCDR1, LCDR2 e LCDR3) que compreendem sequências de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (LCDR1), SEQ ID NO: 9 (LCDR2) e SEQ ID NO: 10 (LCDR3).

154. Método, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária e/ou foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve.

155. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 154, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

156. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 155, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

157. Método, de acordo com a reivindicação 156, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 5 mg/kg a 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

158. Método, de acordo com a reivindicação 156, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de BAN2401 em relação ao peso do indivíduo.

159. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 158, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada uma vez a cada 2 semanas ou uma vez a cada mês.

160. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 159, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 45% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 6 meses de administração da composição.

161. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 159, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é o declínio clínico, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 12 meses de administração da composição.

162. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 159, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é o declínio clínico, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 30% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

163. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a

159, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 47% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

164. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 159, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 26% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

165. Método, de acordo com a reivindicação 162, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer - probabilidade intermediária, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 33% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

166. Método, de acordo com a reivindicação 162, caracterizado pelo fato de que o indivíduo que tem doença de Alzheimer precoce foi diagnosticado como tendo demência da doença de Alzheimer leve, e em que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 35% em relação ao placebo, conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 166, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 10 mg/kg de pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ e é administrada uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.

168. Método, de acordo com a reivindicação 167, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um anticorpo de protofibrila anti-Aβ é BAN2401.

169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 160 a 167, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

170. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 63% em relação ao placebo conforme determinado por ADCOMS após 18 meses de administração da composição.

171. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 84% em relação ao placebo conforme determinado por ADAS-Cog após 18 meses de administração da composição.

172. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o declínio clínico é reduzido em pelo menos 60% em relação ao placebo conforme determinado por CDR-SB após 18 meses de administração da composição.

173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 169, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um sintoma associado à doença de Alzheimer é escolhido dentre declínio clínico e nível de amiloide cerebral.

174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 173, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma redução de nível no líquido cefalorraquidiano de Aβ1-42, tau total, fosfo-tau e/ou neurogranina.

175. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 173, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma desaceleração do aumento no nível no líquido cefalorraquidiano de neurofilamento de cadeia leve.

176. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 173, caracterizado pelo fato de que concomitantemente é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

177. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 151 a 173, caracterizado pelo fato de que concomitantemente não é administrado ao indivíduo pelo menos um medicamento para a doença de Alzheimer diferente de BAN2401.

178. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a

99, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 positivo.

179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27, 62 a 78, 80 a 98, 125 ou 151, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ApoE4 negativo.