TWI798751B - 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種用抗-N3pGlu Aβ抗體短期誘導治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病，該疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及腦類澱粉血管病(cerebral amyloid angiopathy；CAA)。在某些實施例中，患者係每公斤體重投與10至60 mg之誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。
Description
本發明係關於用抗-N3pGlu Aβ抗體治療疾病，其中該疾病特徵為患者之類澱粉β (Aβ)沈積。更特定言之，本發明係關於一種用N3pGlu Aβ抗體短期誘導治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病，該疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及腦類澱粉血管病(cerebral amyloid angiopathy；CAA)。
發現於人類患者之斑塊中的沈積物係由Aβ肽之非均勻混合物所組成。N3pGlu Aβ，亦稱作N3pE Aβ、Aβ pE3-42或Aβp3 - 42
，為Aβ肽之截短形式且僅發現於斑塊中。N3pGlu Aβ在人類Aβ之N-末端處缺乏前兩個胺基酸殘基且在第三胺基酸位置處具有衍生自麩胺酸之焦麩胺酸酯。儘管N3pGlu Aβ肽為腦中沈積之Aβ的次要組分，但研究表明，N3pGlu Aβ肽具有侵襲性凝集特性且在沈積級聯中較早積聚。
N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號揭示抗-N3pGlu Aβ抗體及用該等抗體治療諸如阿茲海默氏病的疾病之方法。藉由長期持續投與針對發現於沈積物中之Aβ (包括N3pGlu Aβ)的抗體之被動免疫法已展示可破壞Aβ凝聚體且促進各種動物模型之腦中斑塊清除。然而，在人類中，長期持續投與Aβ抗體已導致不良事件，包括類澱粉相關的成像異常(ARIA)，暗示有血管源性水腫及腦皮層積液(ARIA-E)、以及微出血及含鐵血黃素沈積(ARIA-H)；以及輸液部位反應及免疫原性風險。參見Piazza及Winblad, 「Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Immunotherapy Trials for Alzheimer's Disease: Need for Prognostic Biomarkers?」 Journal of Alzheimer's Disease, 52 (2016) 417-420。
本發明克服與長期持續投藥相關之問題。申請人發現，藉由相對高劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體的短期誘導治療可促進具有Aβ沈積物的患者腦中之顯著斑塊清除，且此清除驚人地維持一段延長的時間。短期誘導治療可包括一次劑量之抗-N3pGlu抗體、兩週一次劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達6個月之時間或每月一次劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。除減少因長期持續給藥針對Aβ的抗體引起之不良事件外，短期誘導治療之其他益處包括：患者順應性改良、輸液部位反應減少及免疫原性風險降低、用於治療的開銷節省顯著以及對患者及照護者之生活的干擾減少。
因而，本發明提供一種治療特徵為Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含向類澱粉沈積物呈陽性的患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。特定言之，本發明提供一種治療特徵為Aβ沈積之疾病之方法，該方法包含向類澱粉沈積物呈陽性的患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種治療特徵為人類患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含向類澱粉沈積物呈陽性的患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，兩週一次及每月一次向患者投與的誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。在另一更佳實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
或者，本發明提供一種治療特徵為Aβ沈積之疾病之方法，該方法包含向類澱粉沈積物呈陽性的患者投與10至60 mg/kg之劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，視情況隨後投與10至60 mg/kg之一或多次劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之1至12次獨立劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之6次獨立劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。或者，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之12次獨立劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的6或12次獨立劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg(例如，向患者投與20 mg/kg之6個獨立劑量達6個月)。在另一較佳實施例中，向患者投與的一次、6次或12次獨立劑量為每劑量10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在另一較佳實施例中，6次獨立劑量間隔為每月時間間隔，且12次獨立劑量間隔為2週之時間間隔。在一較佳實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在一實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一特定實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一特定實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了治療或預防臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA，向患者投與的一次、兩週一次(每隔兩週)及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，兩週一次及每月一次向患者投與的誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。在另一更佳實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床前AD、前驅性AD(有時亦稱作Aβ相關的輕度認知障礙、MCI或歸因於AD之MCI)、輕度AD、中度AD及重度AD之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床前AD、前驅性AD、輕度AD、中度AD及重度AD之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床前AD、前驅性AD、輕度AD、中度AD及重度AD之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床前AD、前驅性AD、輕度AD、中度AD及重度AD之方法，每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床前AD、前驅性AD、輕度AD、中度AD及重度AD之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了治療或預防臨床前AD、前驅性AD、輕度AD、中度AD及重度AD，向患者投與的一次、兩週一次(每隔兩週)及每月一次的誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。在另一更佳實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退之方法，每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知衰退，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。在另一更佳實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退之方法，每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之功能衰退，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷之方法，每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，就減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病的患者之腦Aβ類澱粉斑塊負荷的方法而言，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積物的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積物的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積物的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積物的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積物的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，就預防具有腦脊髓液(CSF)中低Aβ1-42水準及/或腦中Aβ沈積的臨床上無症狀患者之記憶喪失或認知衰退之方法而言，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。更特定言之，本發明提供一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法，每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明中，「已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者」包括已知具有PSEN1 E280A引起阿茲海默氏病之基因突變(Paisa突變)(一種由於攜帶一或兩個APOE e4對偶基因而引起常染色體顯性阿茲海默氏病或造成罹患AD風險較高之基因突變)之患者，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在本發明之一較佳實施例中，就一種治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的臨床上無症狀患者之方法而言，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積的疾病之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。詳言之，本發明提供一種治療特徵為Aβ沈積的疾病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。更特定言之，本發明提供一種治療特徵為人類患者腦中Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為患者腦中Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為患者腦中Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在一實施例中，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。詳言之，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。更特定言之，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在較佳本發明之一實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在一實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知及/或功能衰退之方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。詳言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知及/或功能衰退之方法，該方法包含達一段6個月或少於6個月之時間向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。更特定言之，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知及/或功能衰退之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知及/或功能衰退，其包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種減緩診斷有臨床前阿茲海默氏病或臨床阿茲海默氏病的患者之認知及/或功能衰退之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在一實施例中，本發明提供一種用抗-N3pGlu Aβ抗體治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%，且在治療後達一段2-10年之時間維持減少之狀態。更佳地，維持2-5年。甚至更佳地，維持達5-10年。詳言之，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%，且在治療後達一段2-10年之時間維持減少之狀態。更佳地，維持達2-5年。甚至更佳地，維持達5-10年。更特定言之，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%，且在治療後達一段1-10年之時間維持減少之狀態。更佳地，維持達2-5年。甚至更佳地，維持達5-10年。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%，且在治療後達一段2-10年之時間維持減少之狀態。更佳地，維持達2-5年。甚至更佳地，維持達5-10年。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內減少35-100%，且在治療後達一段2-10年之時間維持減少之狀態。更佳地，維持達2-5年。甚至更佳地，維持達5-10年。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
本發明亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，隨後在完成誘導治療後，每隔1、2、3、5或10年投與維持劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。詳言之，本發明提供一種治療特徵為人類患者腦中Aβ沈積物之疾病的方法，該方法包含向類澱粉沈積物呈陽性的患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體，隨後在完成誘導治療後，每隔1、2、3、5或10年投與維持劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，隨後在完成誘導治療後，每隔1、2、3、5或10年投與維持劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為類澱粉沈積物呈陽性的患者腦中之Aβ沈積物的疾病之方法，該方法包含每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，隨後在完成誘導治療後，每隔1、2、3、5或10年投與維持劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。在一個特定實施例中，每年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔2年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔3年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔5年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔10年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔2至5年給出維持劑量之Aβ抗體。在另一特定實施例中，每隔5至10年給出維持劑量之Aβ抗體。在本發明之一實施例中，相同抗-N3pGlu Aβ抗體用於誘導及維持劑量。在本發明的另一實施例中，不同抗-N3pGlu抗體用於誘導及維持劑量。在更特定的發明之一實施例中，以誘導及維持劑量投與的抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在一實施例中，本發明亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之BACE抑制劑同時、獨立或依序組合的形式向患者投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在一特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之BACE抑制劑同時、獨立或依序組合的形式向患者投與10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之BACE抑制劑同時、獨立或依序組合的形式每隔兩週向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一特定實施例中，本發明提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之BACE抑制劑同時、獨立或依序組合的形式每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。
在本發明之一更特定實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A，且BACE抑制劑係選自由以下組成之群：
a) 具有下式之化合物：
，
亦由化合物名稱N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺來指代，或其醫藥學上可接受之鹽；
b)N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之甲苯磺酸鹽；
c) 2N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4a,5,6,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4H)-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之結晶型式；及
d)具有下式之化合物：
，
亦由化合物名稱N-[3-[(5R)-3-胺基-5,6-二氫-2,5-二甲基-1,1-二氧離子基-2H-1,2,4-噻二嗪-5-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲醯胺或通用名稱韋盧比斯塔(verubecestat)指代，或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一更特定實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體較佳為B12L，且BACE抑制劑係選自由以下組成之群：
a) 具有下式之化合物：，
亦由化合物名稱N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺來指代，或其醫藥學上可接受之鹽；
b)N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之甲苯磺酸鹽；
c) 2N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4a,5,6,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a(4H)-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之結晶型式；及
d)具有下式之化合物：，
亦由化合物名稱N-[3-[(5R)-3-胺基-5,6-二氫-2,5-二甲基-1,1-二氧離子基-2H-1,2,4-噻二嗪-5-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲醯胺或通用名稱韋盧比斯塔指代，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之Aβ抗體同時、獨立或依序組合的形式向患者投與一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在一特定實施例中，本發明亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之Aβ抗體同時、獨立或依序組合的形式一次、兩週一次或每月一次向患者投與10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中Aβ抗體包含選自由以下組成之群的胺基酸輕鏈(LC)及胺基酸重鏈(HC)：
A) SEQ ID NO: 65之LC及SEQ ID NO: 66之HC (索拉珠單抗(solanezumab))；
B) SEQ ID NO: 61之LC及SEQ ID NO: 62之HC (克倫尼珠單抗(crenezumab))；
C) SEQ ID NO: 57之LC及SEQ ID NO: 58之HC (阿杜庫努單抗(aducunumab))；
D) SEQ ID NO: 63之LC及SEQ ID NO: 64之HC (BAN2401)；及
E) SEQ ID NO: 59之LC及SEQ ID NO: 60之HC (甘特尼魯單抗(gantenerumab))。
在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在一實施例中，本發明亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之20 kD聚乙二醇化抗-Aβ Fab抗體同時、獨立或依序組合的形式向患者投與10至60 mg/kg之一次、兩週一次或每月一次之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-Aβ Fab包含SEQ ID NO: 55之胺基酸輕鏈可變區及SEQ ID NO: 56之胺基酸重鏈可變區。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在本發明之另一實施例中，亦提供一種治療特徵為腦中Aβ沈積之疾病的方法，該方法包含以與有效量之治療阿茲海默氏病的對症藥劑同時、獨立或依序組合的形式向患者投與10至60 mg/kg之一次、兩週一次或每月一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。對症藥劑可選自膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)及/或部分N
-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗劑。在一較佳實施例中，藥劑為ChEI。在另一較佳實施例中，藥劑為NMDA拮抗劑或包含ChEI及NMDA拮抗劑之組合藥劑。在本發明之一更佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性更佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體較佳選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每隔兩週以10至60 mg/kg之誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每月一次以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了用於治療或預防臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中在每隔兩週以10至60 mg/kg之誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每月一次以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知或功能衰退之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病、中度AD或重度AD之病況的患者之認知衰退之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每隔兩週以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每月一次以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種用於減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病的患者腦中之Aβ類澱粉斑塊負荷之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種用於減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病的患者腦中之Aβ類澱粉斑塊負荷之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病的患者腦中之Aβ類澱粉斑塊負荷之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每隔兩週以10至60 mg/kg之誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病的患者腦中之Aβ類澱粉斑塊負荷之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每月一次以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了用於減少經診斷有臨床前或臨床阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之患者腦中之Aβ類澱粉斑塊負荷，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療已知具有引起阿茲海默氏病的基因突變之臨床上無症狀患者之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種用於治療已知具有引起阿茲海默氏病的基因突變之臨床上無症狀患者之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中以10至60 mg/kg之一次誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療已知具有引起阿茲海默氏病的基因突變之無症狀患者之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每隔兩週以10至60 mg/kg之誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種用於治療已知具有引起阿茲海默氏病的基因突變之無症狀患者之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中每月一次以10至60 mg/kg之誘導劑量向患者投與抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，為了用於治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的無症狀患者，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之藥劑，其中該藥劑包含每隔兩週向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之藥劑，其中該藥劑包含每月一次向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之藥劑，其中該藥劑包含每隔兩週向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療前驅性AD、輕度AD、中度AD或重度AD之藥劑，其中該藥劑包含每月一次向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知或功能衰退之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退，其中該藥劑包含每隔兩週向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於預防或減緩診斷有選自臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前腦類澱粉血管病之病況的患者之認知衰退，其中該藥劑包含每月一次向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的無症狀患者之藥劑，其中以10至60 mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體向患者投與該藥劑達一段6個月或少於6個月之時間。詳言之，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的無症狀患者之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的無症狀患者之用途，其中該藥劑包含每隔兩週向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體治療已知具有引起阿茲海默氏病之基因突變的無症狀患者之用途，其中該藥劑包含每月一次向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
在另一實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於減少患者腦中之Aβ沈積物之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，且其中患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。詳言之，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於減少患者腦中之Aβ沈積物之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之一次誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，且其中患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於減少患者腦中之Aβ沈積物之藥劑，其中該藥劑包含每隔兩週向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，且其中患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在另一更特定實施例中，本發明提供一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於減少患者腦中之Aβ沈積物之藥劑，其中該藥劑包含向患者投與的10至60 mg/kg之誘導劑量的抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，且其中患者腦中之Aβ沈積物在誘導劑量治療後6個月內減少35-100%。在本發明之一較佳實施例中，向患者投與的一次、兩週一次及每月一次之誘導劑量為20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。在本發明之另一較佳實施例中，向患者投與的一次誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg。在本發明之一替代性較佳實施例中，向患者投與的兩週一次及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg達一段6個月之時間。甚至更佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體選自表A。
如本文所用，「抗-N3pglu Aβ抗體」係指相比於Aβ1 - 40
或Aβ1 - 42
優先結合至N3pGlu Aβ之抗體。N3pGlu Aβ之序列為SEQ ID NO: 31之胺基酸序列。在特定實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含表A中列出之胺基酸序列。更特定言之，本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其係選自由以下組成之群：
a) LCDR1為SEQ ID.NO: 17，LCDR2為SEQ ID.NO: 18，LCDR3為SEQ ID.NO: 19，HCDR1為SEQ ID.NO: 20，HCDR2為SEQ ID:NO: 22，且HCDR3為SEQ ID.NO: 23；及
b) LCDR1為SEQ ID.NO: 17，LCDR2為SEQ ID.NO: 18，LCDR3為SEQ ID.NO: 19，HCDR1為SEQ ID.NO: 21，HCDR2為SEQ ID.NO: 22，且HCDR3為SEQ ID.NO: 24；
c) LCDR1為SEQ ID.NO: 17，LCDR2為SEQ ID.NO: 18，LCDR3為SEQ ID.NO: 19，HCDR1為SEQ ID.NO: 36，HCDR2為SEQ ID.NO: 22，且HCDR3為SEQ ID.NO: 37；
d) LCDR1為SEQ ID.NO: 4，LCDR2為SEQ ID.NO: 6，LCDR3為SEQ ID.NO: 7，HCDR1為SEQ ID.NO: 1，HCDR2為SEQ ID.NO: 2，且HCDR3為SEQ ID.NO: 3；及
e) LCDR1為SEQ ID.NO: 4，LCDR2為SEQ ID.NO: 5，LCDR3為SEQ ID.NO: 7，HCDR1為SEQ ID.NO: 1，HCDR2為SEQ ID.NO: 2，且HCDR3為SEQ ID.NO: 3。
在其他實施例中，本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR及HCVR係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 26之HCVR；
b) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 27之HCVR；
c) SEQ ID NO: 32之LCVR及SEQ ID NO: 34之HCVR；
d) SEQ ID NO: 9之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR；及
e) SEQ ID NO: 10之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR。
在其他實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC及HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d) SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
在其他實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含兩個輕鏈(LC)及兩個重鏈(HC)，其中各LC及各HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d) SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體I，其具有分別為SEQ ID NO: 12及11之輕鏈(LC)及重鏈(HC)。抗體I進一步具有分別為SEQ ID NO: 9及8之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。抗體I之HCVR進一步包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3。抗體I之LCVR進一步分別包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 6之LCDR2及SEQ ID NO: 7之LCDR3。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體II，其具有分別為SEQ ID NO: 13及11之輕鏈(LC)及重鏈(HC)。抗體II進一步具有分別為SEQ ID NO: 10及8之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。抗體II之HCVR進一步包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、SEQ ID NO: 2之HCDR2及SEQ ID NO: 3之HCDR3。抗體II之LCVR進一步分別包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID.NO. 5之LCDR2及SEQ ID NO: 7之LCDR3。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含B12L，其具有分別為SEQ ID NO: 28及29之輕鏈(LC)及重鏈(HC)。B12L進一步具有分別為SEQ ID NO: 25及26之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。B12L之HCVR進一步包含SEQ ID NO: 20之HCDR1、SEQ ID NO: 22之HCDR2及SEQ ID NO: 23之HCDR3。B12L之LCVR進一步分別包含SEQ ID NO. 17之LCDR1、SEQ ID NO: 18之LCDR2及SEQ ID NO: 19之LCDR3。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含R17L，其具有分別為SEQ ID NO: 28及30之輕鏈(LC)及重鏈(HC)。R17L進一步具有分別為SEQ ID NO: 25及27之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。R17L之HCVR進一步包含SEQ ID NO: 21之HCDR1、SEQ ID NO: 22之HCDR2及SEQ ID NO: 24之HCDR3。R17L之LCVR進一步分別包含SEQ ID NO. 17之LCDR1、SEQ ID NO: 18之LCDR2及SEQ ID NO: 19之LCDR3。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含hE8L，其具有分別為SEQ ID NO: 33及35之輕鏈(LC)及重鏈(HC)。hE8L進一步具有分別為SEQ ID NO: 32及34之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。hE8L之HCVR進一步包含SEQ ID NO: 36之HCDR1、SEQ ID NO: 22之HCDR2及SEQ ID NO: 37之HCDR3。hE8L之LCVR進一步分別包含SEQ ID NO. 17之LCDR1、SEQ ID NO. 18之LCDR2及SEQ ID NO: 19之LCDR3。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體VI，其具有分別為SEQ ID NO: 39及40之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體VII，其具有分別為SEQ ID NO: 41及42之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體VIII，其具有分別為SEQ ID NO: 43及44之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體IX，其具有分別為SEQ ID NO: 45及46之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體X，其具有分別為SEQ ID NO: 47及48之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體XI，其具有分別為SEQ ID NO: 49及50之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體XII，其具有分別為SEQ ID NO: 51及52之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，抗-N3pGlu Aβ抗體包含抗體XIII，其具有分別為SEQ ID NO: 53及54之輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)。
熟習此項技術者將認識到，本發明之一實施例提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR及HCVR係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 26之HCVR；
b) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 27之HCVR；
c) SEQ ID NO: 32之LCVR及SEQ ID NO: 34之HCVR；
d) SEQ ID NO: 9之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR；及
e) SEQ ID NO: 10之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 26之HCVR。更佳地，一次或兩週一次投與抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
在另一特定實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC及HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d) SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC。更佳地，一次或兩週一次投與抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
另一實施例提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含兩個輕鏈(LC)及兩個重鏈(HC)，其中各LC及HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d) SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含兩個SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC。更佳地，一次或兩週一次投與抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
本發明亦提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR及HCVR係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 26之HCVR；
b) SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 27之HCVR；
c) SEQ ID NO: 32之LCVR及SEQ ID NO: 34之HCVR；
d) SEQ ID NO: 9之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR；及
e) SEQ ID NO: 10之LCVR及SEQ ID NO: 8之HCVR。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO: 25之LCVR及SEQ ID NO: 26之HCVR。更佳地，向患者投與的一次、兩週一次(每隔兩週)及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。甚至更佳地，一次或兩週一次投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
在一實施例中，本發明提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC及HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d) SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC。更佳地，向患者投與的一次、兩週一次(每隔兩週)及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。甚至更佳地，一次或兩週一次投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
本發明亦提供一種治療或預防類澱粉沈積物呈陽性的患者之臨床或臨床前阿茲海默氏病、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，該方法包含向患者投與10至60 mg/kg之一次、兩週一次或每月一次的誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體達一段6個月或少於6個月之時間，其中抗-N3pGlu Aβ抗體包含兩個輕鏈(LC)及兩個重鏈(HC)，其中各LC及HC係選自由以下組成之群：
a) SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 29之HC；
b)SEQ ID NO: 28之LC及SEQ ID NO: 30之HC；
c) SEQ ID NO: 33之LC及SEQ ID NO: 35之HC；
d)SEQ ID NO: 12之LC及SEQ ID NO: 11之HC；及
e) SEQ ID NO: 13之LC及SEQ ID NO: 11之HC。
較佳地，抗-N3pGlu Aβ抗體包含兩個SEQ ID NO: 28之LC及兩個SEQ ID NO: 29之HC。更佳地，向患者投與的一次、兩週一次(每隔兩週)及每月一次之誘導劑量為10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、20至40 mg/kg或15至30 mg/kg。甚至更佳地，一次或兩週一次投與誘導劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。甚至更佳地，一次或兩週一次的劑量使得患者腦中之Aβ沈積物在投與誘導劑量6個月內減少35-100%。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「抗-N3pGlu Aβ抗體」及特異性抗體「hE8L」、「B12L」及「R17L」以及製備及使用該等抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2014年3月25日頒佈之標題為「Anti-N3pGlu Amyloid Beta Peptide Antibodies and Uses Thereof」的美國專利第8,679,498 B2號(美國第13/810,895號)中所闡述。參見例如美國專利第8,679,498 B2號之表1。此等三種抗體中之每一者(例如，「hE8L」、「B12L」及「R17L」)可用作本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體。一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「抗-N3pGlu Aβ抗體」及特異性抗體「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」以及製備及使用該等抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如標題為「Diagnosed Antibody Assay」之WO2010/009987A2中所闡述。此等四種抗體中之每一者(例如，「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」)可用作本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「抗-N3pGlu Aβ抗體」及特異性抗體「抗體X」及「抗體XI」以及製備及使用該等抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如標題為「Monoclonal Antibodies Targeting Aβ Monoclonal Antibodies」之WO 2011/151076 A2中所闡述。此等兩種抗體中之每一者(例如，「抗體X」及「抗體XI」)可用作本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「抗-N3pGlu Aβ抗體」及特異性抗體「抗體XII」及「抗體XIII」以及製備及使用該等抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如標題為「Antibodies Specific to Pyroglutamated Aβ」之WO 2012/136552A1中所闡述。此等兩種抗體中之每一者(例如，「抗體XII」及「抗體XIII」)可用作本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「阿杜卡努單抗(aducanumab)」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2014年6月12日頒佈之標題為「A Method of Reducing Brain Amyloid Plaques Using Anti-Aβ Antibodies」的WO14089500A1中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「甘特尼魯單抗(gantenerumab)」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2007年6月21日頒佈之標題為「Antibodies Against Amyloid Beta 4 with Glycosylated in the Variable Region」的WO2007068429中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「克倫尼珠單抗(crenezumab)」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2015年8月13日頒佈之標題為「Methods of treating alzheimer's disease」的2015120280A1中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「BAN 2401」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2011年9月27日頒佈之標題為「Protofibril selective antibodies and the use thereof」的US 8025878 B2中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「索拉珠單抗(solanezumab)」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2007年3月27日頒佈之標題為「Humanized Antibodies that Sequester ABeta Peptide」的美國專利第7,195,761 B2號中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
一般熟習此項技術者將瞭解且認識到，「Aβ抗體」及特異性抗體「抗體XIV」以及製備及使用該抗體之方法由一般熟習此項技術者鑑別且揭示，如2011年11月29日頒佈之標題為「Pegylated Aβ FAB」的美國專利第8,066,999 B1號(美國申請案第12/521,309號)中所闡述。此可用作本發明之Aβ抗體。
具有下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽揭示為BACE抑制劑，且可由一般熟習此項技術者如2014年9月23日頒佈之標題為「Tetrahydropyrrolothiazine Compounds」的美國專利第8,841,293 B1號(美國申請案第14/195,897號)中所闡述來製備；詳言之，參見實例4，N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺。N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之甲苯磺酸鹽可由一般熟習此項技術者如PCT/US2016/014423中所闡述來製備。N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺之結晶型式可由一般熟習此項技術者如標題為「A Tetrahydropyrrolo[3,4-D][1,3] Thiazine-Derivative as BACE Inhibitor」之WO 2016/043996中所闡述來製備。
具有下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽揭示為BACE抑制劑，且可由一般熟習此項技術者如2014年5月20日頒佈之標題為「Iminothiadiazine Dioxide Compounds As BACE Inhibitors,Compositions and Their Use」的美國專利第8,729,071 B1號中所闡述來製備。揭示N-[3-[(5R)-3-胺基-5,6-二氫-2,5-二甲基-1,1-二氧離子基-2H-1,2,4-噻二嗪-5-基]-4-氟苯基]-5-氟-2-吡啶甲醯胺，韋盧比斯塔之甲苯磺酸鹽之結晶型式，且其可由一般熟習此項技術者如標題為「Novel Crystalline forms of a BACE Inhibitor, Compositions,and their Use」之WO2016/053767中所闡述來製備。
此外，本發明中使用的某些抗-N3pGlu Aβ抗體之胺基酸序列提供於下表A中：表 A - 抗體胺基酸序列
關於「抗體I」、「抗體II」、「抗體III」、「抗體IV」及「抗體V」，該等抗體之其他胺基酸序列提供於表B中：表 B - 抗體 CDR 胺基酸序列
如本文所使用，「抗體」為包含由二硫鍵互連之兩個重鏈(HC)及兩個輕鏈(LC)的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。在本發明之抗體之LCVR及HCVR區內CDR域的胺基酸之排列係基於以下：Kabat編號規約(Kabat等人, Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971)；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991))，及North編號規約(North等人, A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011))。在以上方法之後，確定本發明之CDR(表B)。
本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體包括kappa LC及IgG HC。在一特定實施例中，本發明之抗-N3pglu Aβ抗體具有人類IgG1同型。
本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、合成技術(例如，CDR移植)或此項技術中已知之該等或其他技術之組合產生。本發明之單株抗體為人類或人類化的。人類化抗體可經工程改造，從而含有一或多個包圍衍生自非人類抗體的CDR之人類構架區(或實質上人類構架區)。人類構架生殖系序列可自ImunoGeneTics (INGT)經由其網站http://imgt.cines.fr獲得，或自Marie-Paule Lefranc及Gerard Lefranc的The Immunoglobulin FactsBook
, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351獲得。產生人類或人類化抗體的技術為此項技術中所熟知。在本發明之另一實施例中，抗體或編碼其之核酸以分離形式提供。如本文所使用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或實質上不含細胞環境中發現之其他大分子物種的蛋白質、肽或核酸。如本文所使用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸包含超過80%(以莫耳濃度計)、較佳超過90%且更佳超過95%之現存大分子物種。
以醫藥組合物投與本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體。可藉由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌內)向有如本文所述之疾病或病症風險或呈現如本文所述之疾病或病症的患者投與包含本發明之抗體的醫藥組合物。皮下及靜脈內途徑較佳。
術語「治療(treatment/treating/to treat)」及其類似術語包括限制、減緩或停止患者之現存症狀、病況、疾病或病症之進展或嚴重性。術語「患者」係指人類。
術語「預防」意謂向無症狀患者或患有臨床前阿茲海默氏病之患者預防性投與本發明之抗體以預防疾病之發病或進展。
術語「特徵為Aβ沈積之疾病或特徵為Aβ沈積物之疾病」可互換地使用，且係指在病理學上特徵為腦中或腦血管結構中之Aβ沈積物的疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏病、唐氏症候群及腦類澱粉血管病之疾病。阿茲海默氏病之臨床診斷、分級或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。此通常包括腦斑塊成像、精神或認知評估(例如，臨床癡呆分級-盒總和(Clinical Dementia Rating-summary of boxes；CDR-SB)、簡短精神狀態檢查(Mini-Mental State Exam；MMSE)或阿茲海默氏病評估量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評估(例如阿茲海默氏病協同研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL))之一些形式。認知及功能評估可用以測定患者認知(例如，認知衰退)及功能(例如，功能衰退)之變化。如本文所使用，「臨床阿茲海默氏病」為阿茲海默氏病之診斷階段。其包括診斷為前驅性阿茲海默氏病、輕度阿茲海默氏病、中度阿茲海默氏病及重度阿茲海默氏病之病況。術語「臨床前阿茲海默氏病」為臨床阿茲海默氏病之前的階段，其中生物標記之可量測變化(諸如CSF Aβ42水準或由於類澱粉PET之沈積腦斑塊)指示患有阿茲海默病變之患者的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏病。此通常在諸如記憶喪失及精神混亂之症狀可辨之前。臨床前阿茲海默氏病亦包括症前常染色體顯性攜帶者以及由於攜帶一或兩個APOE e4對偶基因而罹患AD風險較高的患者。
對經歷腦斑塊成像之患者而言，當藉由諸如用放射性標記PET化合物類澱粉成像的方法在腦中偵測到類澱粉時，患者對類澱粉沈積物呈陽性。一種該類澱粉PET成像化合物之一實例為florbetapir F 18，其以高特異性結合至類澱粉斑塊。florbetapir F 18之化學式為C20
H25 18
FN2
O3
。用放射性標記PET化合物之類澱粉成像可用以確定人類患者腦中之Aβ沈積物在誘導治療後6個月內是否減少35-100%。熟習此項技術者可使治療前後獲自類澱粉成像(用放射性標記PET化合物)的標準攝取值比(SUVR)值相關以計算患者腦中Aβ沈積物之減少%。SUVr值可轉化為標準化類百分位(centiloid)單位，其中100為AD之平均值，且0為年輕對照之平均值，從而使澱粉樣PET示蹤劑之中具有可比較性，且根據類百分位單位計算減少(Klunk等人, Alzheimers Dement, 2015;11:1-15)。如本文所用，「達一段6個月或少於6個月之時間」係指6個月或少於6個完全連續曆月之一段時間，且其中各月有28-31天。此一段時間至少包括以單次投藥形式給出的一次誘導劑量。
認知衰退之減少或減緩可藉由認知評估(諸如臨床癡呆分級-盒總和(CDR-SB)、簡短精神狀態檢查(MMSE)或阿茲海默氏病評估量表-認知(ADAS-Cog))來量測。功能衰退之減少或減緩可藉由功能評估(諸如阿茲海默氏病協同研究-日常生活活動(ADCS-ADL)來量測。
「誘導劑量」為達一段6個月的治療內引起人類患者腦中之Aβ沈積物大幅度減少的抗-N3pGlu Aβ抗體之劑量。「一次」劑量為向患者投與一次的誘導劑量。若需要該種劑量，則「一次」劑量亦可為以各劑量之間向患者投與一次的劑量達諸如一段2-10年的長期時間。患者是否需要超過一個「一次」誘導劑量可由診斷醫師或健康護理專業人員藉由使用已知技術及藉由觀測結果來確定。「兩週一次」之劑量為每隔兩週向患者投與的劑量。
「維持劑量」為在誘導劑量治療之後向患者投與的劑量。維持劑量係為維持所希望的治療反應(包括人類患者腦中Aβ沈積物減少)而投與的抗體或藥物之量。維持劑量可為與誘導劑量相比相同或更低的抗體或藥物之量的劑量。
如本文所用，「mg/kg」意謂按患者體重(以公斤為單位)計向患者投與的抗體或藥物之量(以毫克為單位)。一次給出一個劑量。舉例而言，10 mg/kg劑量之抗體對於體重為70 kg的患者而言將為在單次投藥中給出的單次700 mg劑量之抗體。類似地，40 mg/kg劑量之抗體對於體重為80 kg的患者而言將為在單次投藥下給出的3200 mg劑量之抗體。
如本文所用，片語「與……組合」係指同時、或按任何次序依序、或以其任何組合投與本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體與另一分子(「組合分子」，諸如BACE抑制劑、對症藥劑或Aβ抗體)。兩種分子可以同一醫藥組合物之一部分的形式或在各別醫藥組合物中投與。可在投與組合分子之前、與投與組合分子同時或在投與組合分子之後或以其某種組合投與抗-N3pGlu Aβ抗體。在以重複間隔投與組合分子時(例如，在標準治療過程期間)，可在每次投與組合分子之前、與每次投與組合分子同時、或在每次投與組合分子之後、或以其某種組合，或在關於藉由組合分子之療法之不同間隔下，或在用組合分子治療之療程之前、在用組合分子治療之療程期間的任何時間、或在用組合分子治療之療程之後以單次或一系列劑量，投與抗-N3pGlu Aβ抗體。一般熟習此項技術者將認識到，BACE抑制劑係指治療劑，較佳為抑制β-分泌酶1酶的小分子，且可預防類澱粉斑塊之形成。本文揭示BACE抑制劑之實例。
如本文所用，「對症藥劑」係指用以按症狀治療阿茲海默氏病之認知表現的治療劑，且未展示對阿茲海默氏病疾病進程有任何影響。此等藥劑包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑。經審批用於管理AD症狀之膽鹼酯酶抑制劑包括：多奈哌齊(donepezil)(商標名稱Aricept™)、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne™)及雷斯替明(rivastigmine)(以Exelon及Exelon™ Patch為商標)。美金剛(Memantine)(亦稱為NAMEDA®)為經審批之NMDA受體拮抗劑。NAMZARIC®為包含乙醯基膽鹼酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑的組合藥劑。
| 抗-N3pGlu抗體 | LCVR | HCVR | LC | HC |
| 抗體I | 9 | 8 | 12 | 11 |
| 抗體II | 10 | 8 | 13 | 11 |
| 抗體III (B12L) | 25 | 26 | 28 | 29 |
| 抗體IV (R17L) | 25 | 27 | 28 | 30 |
| 抗體V (hE8L) | 32 | 34 | 33 | 35 |
| 抗體VI (5-5-6) | 39 | 40 | ||
| 抗體VII (6-1-6) | 41 | 42 | ||
| 抗體VIII (17-4-3) | 43 | 44 | ||
| 抗體IX (24-2-3) | 45 | 46 | ||
| 抗體X (9D5H6) | 47 | 48 | ||
| 抗體XI (8C4) | 49 | 50 | ||
| 抗體XII (5C9 (LuAb1h) | 51 | 52 | ||
| 抗體XIII (2E83 (LuAb2h) | 53 | 54 |
| 抗體 SEQ ID NO | ||||||
| 抗體 | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 |
| I | 4 | 6 | 7 | 1 | 2 | 3 |
| II | 4 | 5 | 7 | 1 | 2 | 3 |
| III (B12L) | 17 | 18 | 19 | 20 | 22 | 23 |
| IV (R17L) | 17 | 18 | 19 | 21 | 22 | 24 |
| V (hE8L) | 17 | 18 | 19 | 36 | 22 | 37 |
以下實例及分析展現，本發明之抗體適用於治療特徵為Aβ沈積的疾病，諸如阿茲海默氏病、唐氏症候群及CAA。然而，應理解，以下實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。實例 實例 1 ： 在年老轉殖基因小鼠中之單次劑量療效
鼠類之單次劑量縱向影響代表在年老PDAPP轉殖基因小鼠(18.5至20個月大)中觀測到之mE8c抗-N3pGlu抗體(IgG2a)(美國專利第8,679,498 B1號)。為了模擬患有阿茲海默氏病的人類中之Aβ沈積速率及情況，在接受經生物素標記之mE8c抗體或相同同型的經生物素標記之對照抗體之單次腹膜內注射之前四天，向小鼠安置含有BACE抑制劑LY2811376 (0.015%)之飲食，且在研究期間保持此飲食。在用餵養BACE抑制劑處理的年老PDAPP小鼠中展現之先前4個月的研究產生BACE抑制水準，該水準導致在4個月的時間間隔內沈積的Aβ無變化(亦即，無進一步沈積且未出現沈積Aβ之清除)。在單次注射經生物素標記之mE8c抗體(20 mg/kg或100 mg/kg)或經生物素標記之對照抗體(100 mg/kg)之後4、8、12或16週將動物處死。在研究起始(時間零組)及在4、8、12或16週時(年齡匹配對照組)將另一對照組之轉殖基因小鼠處死。藉由酸性尿素凝膠分析海馬體組織以經由變性情況來量測Aβ1-42。
在基本上如上文所述之程序之後，相比於時間零組，在4、8、12或16週 (年齡匹配對照組)注射的同型對照之間Aβ1-42之水準無顯著差異。因此，將對照動物合併成一個對照組用於與注射經生物素標記之mE8c抗體的動物對比。相比於4週(-6%)、8週(-32%；Dunnett多重對比，p = 0.0091)、12週(-17%)及16週(-19%)的對照動物，接受單次注射20 mg/kg經生物素標記之mE8c抗體的小鼠之海馬Aβ1-42之水準降低。相比於4週(-23%)、8週(-28%；Dunnett多重對比，p = 0.0252)、12週(-14%)及16週(-17%)的對照動物，接受單次注射100 mg/kg經生物素標記之mE8c抗體的年老PDAPP小鼠之海馬Aβ1-42之水準降低。實例 2 ： 年老轉殖基因小鼠之單次劑量靶接合
為了測定在單次劑量之N3pGlu抗體之後沈積斑塊之活體內靶接合，組織學上分析來自實例1中所述之單次劑量抗體研究的冷凍半腦，以測定在單次劑量之抗體之後0、4、8、12及16週時展現抗體結合至斑塊的海馬體之面積百分比。
將腦切片，且對姊妹切片用抗人類抗體(用以偵測結合的N3pGlu抗體)及3D6(用以偵測切片中沈積的靶之總量)進行免疫組織化學。針對切片中沈積的靶之總量對與N3pGlu抗體結合的面積百分比標準化。
在基本上如上文所述之程序之後，由沈積Aβ覆蓋之總面積在所有組中無顯著差異，且由斑點覆蓋之平均海馬面積在27至39%間變化。幾乎觀測不到對照動物的靶接合。在20 mg/kg(分別為2.8% (p ＜0.0001)、1.9% (p ＜0.0001)、1.1% (p=0.003)、0.6% (p=0.0323))或100 mg/kg(分別為5.5% (p ＜0.0001)、4.0% (p ＜0.0001)、2.6% (p ＜0.0001)、1.5% (p=0.0002))之單次劑量的經生物素標記之mE8c抗體之後4、8、12及16週(相比於對照)觀測到顯著靶接合。Dunn非參數分析法用以測定p值。注射mE8c的動物中靶接合之平均面積在處理4週之後達最高，且平均靶接合在隨後的8、12及16週之時間點縱向減少(對於20 mg/kg mE8c組分別為1.9%、1.1%、0.6%，且對於100 mg/kg mE8c組分別為4.0%、2.6%及1.5%)。由於高變化水準，在除第12週及第16週以外的匹配時間點未觀測到在20與100 mg/kg mE8c單次劑量注射之動物之間的顯著差異(p值=0.0465、0.0432未調整的Wilcoxon)。實例 3 ：阿茲海默氏病之單次劑量及多次劑量、劑量遞增臨床試驗
對患有歸因於AD之MCI或輕度至中度AD的患者進行階段I、雙盲、隨機化、安慰劑對照、平行組、單次劑量研究隨後進行多次劑量、劑量遞增研究，以評估單次及多次IV劑量之LY3002813 (抗體III)之安全性、耐受性及PK。AD患者進入單次遞增劑量(SAD)階段，且向其各自投與單次靜脈內(IV)劑量之抗體III (0.1 mg/kg IV至10 mg/kg IV的5個給藥組)或安慰劑，隨後對各劑量水準進行12週的隨訪期。在隨訪期之後，相同患者進入多次遞增劑量(MAD)階段(5組)，且約每月一次向其投與視初始劑量而為至多4次劑量的IV劑量之抗體III (0.3 mg/kg IV至10 mg/kg IV)或安慰劑。隨著12週的隨訪期此階段結束。
單次劑量研究(其中在單次劑量之後至多84天評估抗體III之PK)之結果顯示，平均最終消除半衰期為投與0.1 mg/kg至3.0 mg/kg之單次劑量之後約4天，且在10 mg/kg劑量水準下增加至約10天(243小時)。各劑量水準下之平均清除值範圍為26.3 mL/h (10 mg/kg)至35.6 mL/h (1.0 mg/kg)。
多次劑量研究(其中患者在SAD階段中接受單次劑量之後12週進入多次劑量階段)之結果顯示，抗體III濃度在多次劑量抗體III之後相較於在第一單次劑量之後顯著更低。相比於其他劑量，在10 mg/kg劑量水準下，抗體III濃度通常與單次劑量投與之後觀測到的濃度類似。在劑量水準≤3 mg/kg時大多數患者給藥之後28天的血清抗體III濃度低於偵測極限。接受10 mg/kg的患者在給藥之後28天維持可定量濃度。
多於90%之患有AD的患者在所有劑量組中的第一劑量之後3個月具有治療中出現的抗藥物抗體(ADA)；效價在MAD階段結束時趨向於增加，且在最後劑量之後保持3個月。在多次劑量投與之後抗體III濃度之快速下降至少部分地可能與ADA之存在相關。治療組亦在多次給藥後經歷增加的輸液相關之反應。
間隔約7個月，在基線及在最後MAD劑量之後進行Florbetapir掃描。在劑量組中以小腦作為參考區域比較整個灰質標準攝取值比(SUVr)之變化，且將SUVr值轉化為標準化類百分位(CL)單位。經6個月經靜脈內接受10 mg/kg之3至5次劑量之抗體III的6名患者之腦類澱粉顯著減少(如藉由florbetapir PET成像所評估)，此劑量組中無腦血管性水腫或微出血併發症。44 CL單位之平均減少對應於腦類澱粉之平均40-50%的減少。
在延長之隨訪中，來自用3至5次10 mg/kg IV之劑量的抗體III (相對於2次安慰劑)治療的三名個體之Florbetapir掃描展現在最後劑量之後18個月持續的類澱粉移除。資料表明，短期(且可能為單次)劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體(諸如抗體III)足以使得類澱粉持續移除。不需要持續給藥抗-N3pGlu Aβ抗體以維持腦類澱粉之清除。實例 4 ： 阿茲海默氏病之單次劑量及多次劑量臨床試驗
由於經6個月經靜脈內注射3至5次10 mg/kg之劑量之LY3002813 (抗體III)之後鑑別的顯著靶接合(藉由florbetapir PET之類澱粉減少)，階段1b研究正在進行中以證實不同給藥方案(單次劑量、短期「誘導」給藥與更高、更頻繁的給藥；及為獲得最大PD效應之持續給藥)可緩解免疫原性及免疫安全性問題，且產生持續的類澱粉減少。對患有歸因於AD之MCI或輕度至中度AD的患者進行階段Ib、雙盲、組內隨機化、安慰劑對照、平行組、單次及多次劑量研究，以評估單次及多次IV劑量之抗體III的安全性、耐受性及PK。研究將在至少七個組中進行，包括在10 mg/kg、20 mg/kg或40 mg/kg下的單次IV劑量(分別為組1、2及3)，在10 mg/kg或20 mg/kg下24週內每隔兩週的IV劑量(分別為組4及5)，及在10 mg/kg或20 mg/kg下至多72週內每隔四週的IV劑量(分別為組6及7)。
主要靶接合結果為如在基線及在開始治療之後12週、24週、36週、48週及72週時評估的藉由定量類澱粉PET成像(florbetapir CL)所量測之腦類澱粉之減少。
結果表明，10 mg/kg、20 mg/kg及40 mg/kg單次劑量及10 mg/kg多次劑量之抗體III可在12週時減少類澱粉(藉由florbetapir PET迄今為止組內平均減少在-12至-39 CL範圍內)。對於在12週之外經受額外掃描的患者而言，類澱粉清除在單次劑量組中係持續的，且隨著在多次劑量組中給藥觀測到進一步類澱粉清除。實例 5 ： 工程改造之 N3pGlu Aβ 抗體之表現及純化
本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體可基本如下表現及純化。使用最佳預定HC:LC載體比或編碼HC及LC二者之單一載體系統，用分泌抗體之表現系統短暫或穩定地轉染適當宿主細胞，諸如HEK 293 EBNA或CHO。利用多種常用技術中的任一者純化抗體分泌於其中的澄清培養基。舉例而言，將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水，pH 7.4)平衡之蛋白A或G瓊脂糖凝膠FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 6.8)至0.1 M檸檬酸鈉緩衝液(pH 2.5))溶離結合之抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份，隨後將其彙集。進一步純化視預期用途而為視情況選用的。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥基磷灰石層析)有效移除可溶聚集體及多聚體。在此等層析步驟之後抗體的純度大於99%。可立即在-70℃下冷凍產物或可將其凍乾。抗-N3pGlu Aβ抗體之胺基酸序列提供於表A中。實例 6 ：結合親和力及動力學
利用BIACORE® 3000 (GE Healthcare)藉由表面電漿子共振來量測本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體(抗體I或抗體II)與pE3-42 Aβ肽或Aβ 1-40肽之結合親和力及動力學。藉由在BIACORE® CMS晶片上經由固定蛋白A捕捉抗-N3pGlu Aβ抗體，且使pE3-42 Aβ肽或Aβ 1-40肽流動，以2倍連續稀釋自100 nM開始降至3.125 nM，來量測結合親和力。在25℃下在HBS-EP緩衝液(GE Healthcare BR100669；10 mM HEPES，150 mM NaCl，3 mM EDTA，0.05%界面活性劑P20，pH 7.4)中進行實驗。
對於各循環而言，以10 μL/min流速在10 μg/mL濃度下注射5 μL抗體溶液捕捉抗體。在50 μL/min下用250 μL注射液使肽結合，且隨後解離10分鐘。藉由以10 μL/mL流速注射pH 1.5下之5 μL甘胺酸緩衝液使晶片表面再生。將資料擬合至1:1 Langmiur結合模型以導出kon
、koff
，且計算KD
。在基本上如上文所述之程序之後，觀測到以下參數(展示於表C中)。表 C . 結合親和力及動力學 .
未偵測到與Aβ 1-40之明顯結合，表明相比於Aβ 1-40，抗體I-V優先結合至pE3-42 Aβ肽。實例 7 ： 離體靶接合
為了測定來自固定PDAPP腦之腦切片上的離體靶接合，藉由外源地添加之本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體(hE8L、B12L、R17L、抗體I或抗體II)進行免疫組織化學分析。將來自年老PDAPP小鼠(25個月大)之低溫恆溫器連續冠狀切片與20 μg/mL本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體一起培育。採用對於人類IgG具有特異性之二級HRP試劑，且用DAB-Plus (DAKO)觀測沈積之斑塊。經生物素標記之鼠類3D6抗體隨後Step-HRP二級抗體用作陽性對照。陽性對照抗體(經生物素標記之3D6)在PDAPP海馬體中標記大量的沈積Aβ，且抗-N3pGlu Aβ抗體(hE8L、B12L、R17L抗體I或抗體II)標記一子集之沈積物。此等組織學研究表明，本發明之抗-N3pGlu Aβ抗體離體接合沈積之Aβ靶。實例 8 ： 合成 N -[ 3 -[( 4aR , 7aS )- 2 - 胺基 - 6 -( 5 - 氟嘧啶 - 2 - 基 )- 4 , 4a , 5 , 7 - 四氫吡咯并 [ 3 , 4 - d ][ 1 , 3 ] 噻嗪 - 7a - 基 ]- 4 - 氟 - 苯基 ]- 5 - 甲氧基 - 吡嗪 - 2 - 甲醯胺 ； 甲苯磺酸 
添加水合結晶型式2 N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺(149.15 mg)至乙酸乙酯(2 mL)中。在80℃之溫度下以1000 rpm攪拌樣品。添加對甲苯磺酸(70 mg溶解於乙酸乙酯(1 mL)中)至攪拌溶液中，且在80℃下攪拌其隔夜，以產生白色固體之漿液，藉由真空過濾分離該漿液以提供標題化合物。
N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺；甲苯磺酸之替代性製備A
添加N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺(9.5 g，19 mmol)及對甲苯磺酸(3.80 g，19.8 mmol)至四氫呋喃(31 mL)、水(7.9 mL)及2-丙醇(8.6 mL)中。將溶液加熱至40℃。經約3小時向溫熱溶液中添加2-丙醇(200.0 mL)。在開始添加2-丙醇之後即刻用一部分標題化合物(500 mg，0.75 mmol)接種混合物。在完成溶劑添加之後，經1-3小時將混合物冷卻至約20℃。經2小時之靶時間將混合物自約20℃加熱至約55℃。將溫度保持在55℃下1小時，且隨後經約4小時冷卻至約20℃。在約20℃下攪拌漿液至少10小時。過濾漿液，且將濕濾餅用水(57 mL)洗滌。在真空中在45℃下乾燥產物至少10小時，得到標題化合物(10.4 g，81%)。ES/MS (m/z): 500 (M+H)。
N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺；甲苯磺酸之替代性製備B
使水合N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺(20.7 g)在配備有氮氣鼓泡器、具有TEFLON®
香蕉刀片之連接至玻璃軸之IKA®
機械馬達/攪拌器及連接至可程式化J-KEM®
溫度控制器之熱電偶的500 mL 3頸圓底燒瓶中於60:40 THF:H2
O (85 mL)中在170 rpm下成漿液。將單水合對甲苯磺酸(7.6 g，1.03 eq)溶解於60:40 THF:H2
O之混合物(20 mL)中，且在23℃下將溶液一次皆添加至攪拌N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺漿液中，幾乎立即產生透明淡紅褐色溶液。隨後經15分鐘將攪拌速率增大至200 rpm，添加水(22 mL)至溶液中，隨後將溶液用N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺甲苯磺酸(750 mg，3重量%接種負荷)接種，且隨後再在23℃下攪拌15分鐘。經6小時，添加水(226 mL，總溶劑為353 mL；或13.6體積，最終溶劑比為17.5:82.5 THF:H2
O)至漿液中，隨後在23℃下攪拌漿液隔夜(22小時)。將漿液經由真空過濾，用15:85 THF:H2
O (2×20 mL)沖洗，隨後保持在真空中20分鐘，同時手動將在產物濕濾餅中形成之裂紋按壓閉合。在40℃下於真空中乾燥濕固體約72小時，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(24.07 g，90.0重量%)。
藉由XRD圖案利用CuKa輻射表徵結晶N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺；甲苯磺酸，其具有如下表D中所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在5.0°之繞射角2θ處的峰，以及選自由19.6°、13.8°及18.5°組成之群的峰中之一或多者；其中繞射角之公差為0.2°。表 D ：
結晶實例8之X射線粉末繞射峰
序列
＜SEQ ID NO: 1；PRT1；人工＞ (HCDR1 - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 2；PRT1；人工＞ (HCDR2 - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 3；PRT1；人工＞ (HCDR3 - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 4；PRT1；人工＞ (LCDR1 - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 5；PRT1；人工＞ (LCDR2 - 抗體II)
＜SEQ ID NO: 6；PRT1；人工＞ (LCDR2 - 抗體I)
＜SEQ ID NO: 7；PRT1；人工＞ (LCDR3 - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 8；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 9；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體I)
＜SEQ ID NO: 10；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體II)
＜SEQ ID NO: 11；PRT1；人工＞ (HC - 抗體I及抗體II)
＜SEQ ID NO: 12；PRT1；人工＞ (LC - 抗體I)
＜SEQ ID NO: 13；RT1；人工＞ (LC - 抗體II)
＜SEQ ID NO: 14；DNA；人工＞ 用於表現SEQ ID NO: 11之抗體重鏈的例示性DNA
＜SEQ ID NO: 15；DNA；人工＞ 用於表現SEQ ID NO: 12之抗體輕鏈的例示性DNA
＜SEQ ID NO: 16；DNA；人工＞ 用於表現SEQ ID NO: 13之抗體輕鏈的例示性DNA
＜SEQ ID NO: 17；PRT1；人工＞ (LCDR1- B12L/R17L/hE8L)
＜SEQ ID NO: 18；PRT1；人工＞ (LCDR2 - B12L/R17L/hE8L)
＜SEQ ID NO: 19；PRT1；人工＞ (LCDR3 - B12L/R17L/hE8L)
＜SEQ ID NO: 20；PRT1；人工＞ (HCDR1 - B12L)
＜SEQ ID NO: 21；PRT1；人工＞ (HCDR1 - R17L)
＜SEQ ID NO: 22；PRT1；人工＞ (HCDR2 - B12L/R17L/hE8L)
＜SEQ ID NO: 23；PRT1；人工＞ (HCDR3 - B12L)
＜SEQ ID NO: 24；PRT1；人工＞ (HCDR3 - R17L)
＜SEQ ID NO: 25；PRT1；人工＞ (LCVR - B12L/R17L)
＜SEQ ID NO: 26；PRT1；人工＞ (HCVR - B12L)
＜SEQ ID NO: 27；PRT1；人工＞ (HCVR - R17L)
＜SEQ ID NO: 28；PRT1；人工＞ (LC - B12L/R17L)
＜SEQ ID NO: 29；PRT1；人工＞ (HC - B12L)
＜SEQ ID NO: 30；PRT1；人工＞ (HC - R17L)
N3pGlu Aβ (SEQ ID NO: 31)
＜SEQ ID NO, 32；PRT1；人工＞ (LCVR-hE8L)
＜SEQ ID NO, 33；PRT1；人工＞ (LC-hE8L)
＜SEQ ID NO, 34；PRT1；人工＞ (HCVR-hE8L)
＜SEQ ID NO, 35；PRT1；人工＞ (HC-hE8L)
＜SEQ ID NO: 36；PRT1；人工＞ (HCDR1-hE8L)
＜SEQ ID NO: 37；PRT1；人工＞ (HCDR3-hE8L)
＜SEQ ID NO: 38；PRT1；人工＞ (Aβ 1-42)
＜SEQ ID NO: 39；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體VI)
＜SEQ ID NO: 40；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體VI)
＜SEQ ID NO: 41；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體VII)
＜SEQ ID NO: 42；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體VII)
＜SEQ ID NO: 43；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體VIII)
＜SEQ ID NO: 44；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體VIII)
＜SEQ ID NO: 45；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體IX)
＜SEQ ID NO: 46；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體IX)
＜SEQ ID NO: 47；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體X)
＜SEQ ID NO: 48；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體X)
＜SEQ ID NO: 49；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體XI)
＜SEQ ID NO: 50；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體XI)
＜SEQ ID NO: 51；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體XII)
＜SEQ ID NO: 52；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體XII)
＜SEQ ID NO: 53；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體XIII)
＜SEQ ID NO: 54；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體XIII)
＜SEQ ID NO: 55；PRT1；人工＞ (LCVR - 抗體XIV)
＜SEQ ID NO: 56；PRT1；人工＞ (HCVR - 抗體XIV) 
＜SEQ ID NO: 57；PRT1；人工＞ (LC - 抗體XV)
＜SEQ ID NO: 58；PRT1；人工＞ (HC - 抗體XV)
＜SEQ ID NO: 59；PRT1；人工＞ (LC - 抗體XVI)
＜SEQ ID NO: 60；PRT1；人工＞ (HC - 抗體XVI)
＜SEQ ID NO: 61；PRT1；人工＞ (LC - 抗體XVII)
＜SEQ ID NO: 62；PRT1；人工＞ (HC - 抗體XVII)
＜SEQ ID NO: 63；PRT1；人工＞ (LC - 抗體XVIII)
＜SEQ ID NO: 64；PRT1；人工＞ (HC - 抗體XVIII)
＜SEQ ID NO: 65；PRT1；人工＞ (LC - 抗體XIX)
＜SEQ ID NO: 66；PRT1；人工＞ (HC - 抗體XIX)
| 抗體 | kon (×105 1/MS) | koff (×10-4 1/s) | KD (nM) |
| I | 1.39 | 1.31 | 0.71 |
| II | 3.63 | 1.28 | 0.35 |
| III | 3.62 | 2.7 | 0.75 |
| IV | 4.03 | 3.72 | 0.92 |
| V | 5.78 | 3.21 | 0.55 |
| 峰 | 角(2θ°) +/- 0.2° | 相對強度(最強峰之%) |
| 1 | 5.0 | 100.0 |
| 2 | 13.4 | 22.9 |
| 3 | 13.8 | 37.3 |
| 4 | 14.4 | 20.2 |
| 5 | 15.3 | 28.8 |
| 6 | 17.5 | 25.9 |
| 7 | 18.5 | 30.7 |
| 8 | 19.6 | 45.8 |
| 9 | 20.4 | 17.7 |
| 10 | 25.6 | 30.1 |
Claims (59)
- 一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其係用於製備在有需要的人類阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)患者降低腦中類澱粉β(Aβ)之醫藥品，其中該醫藥品包含用於以每4週一次抗-N3pGlu Aβ抗體劑量之頻率投與該人類患者之多於一個3至60mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及SEQ ID NO：26之重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)。
- 如請求項1之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：28之輕鏈(LC)及SEQ ID NO：29之重鏈(HC)。
- 如請求項1之用途，其中該人類患者患有臨床前AD或臨床AD。
- 如請求項1之用途，其中該人類患者患有前驅性AD。
- 如請求項1之用途，其中該人類患者患有輕度AD。
- 如請求項1之用途，其中該人類患者患有中度AD。
- 如請求項1之用途，其中該人類患者患有重度AD。
- 一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其係用於製備在有需要的人類阿茲海默氏病患者降低腦中Aβ斑塊負荷之醫藥品，其中該醫藥品包含用於以每4週一次抗-N3pGlu Aβ抗體劑量之頻率投與該人類患者之多於一個3至60mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及SEQ ID NO：26之重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)。
- 如請求項8之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：28之輕鏈(LC)及SEQ ID NO：29之重鏈(HC)。
- 如請求項8之用途，其中該人類患者患有臨床前AD或臨床AD。
- 如請求項8之用途，其中該人類患者患有前驅性AD。
- 如請求項8之用途，其中該人類患者患有輕度AD。
- 如請求項8之用途，其中該人類患者患有中度AD。
- 如請求項8之用途，其中該人類患者患有重度AD。
- 一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其係用於製備在有需要的人類阿茲海默氏病患者減緩認知衰退之醫藥品，其中該醫藥品包含用於以每4週一次抗-N3pGlu Aβ抗體劑量之頻率投與該人類患者之多於一個3至60mg/kg 之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及SEQ ID NO：26之重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)。
- 如請求項15之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：28之輕鏈(LC)及SEQ ID NO：29之重鏈(HC)。
- 如請求項15之用途，其中該人類患者患有臨床前AD或臨床AD。
- 如請求項15之用途，其中該人類患者患有前驅性AD。
- 如請求項15之用途，其中該人類患者患有輕度AD。
- 如請求項15之用途，其中該人類患者患有中度AD。
- 如請求項15之用途，其中該人類患者患有重度AD。
- 一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其係用於製備在有需要的人類患者治療阿茲海默氏病之醫藥品，其中該醫藥品包含用於以每4週一次抗-N3pGlu Aβ抗體劑量之頻率投與該人類患者之多於一個3至60mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及SEQ ID NO：26之重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)。
- 如請求項22之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈(LC)及SEQ ID NO：26之重鏈(HC)。
- 如請求項22之用途，其中該人類患者患有臨床前AD或臨床AD。
- 如請求項22之用途，其中該人類患者患有前驅性AD。
- 如請求項22之用途，其中該人類患者患有輕度AD。
- 如請求項22之用途，其中該人類患者患有中度AD。
- 如請求項22之用途，其中該人類患者患有重度AD。
- 一種抗-N3pGlu Aβ抗體之用途，其係用於製備在有需要的人類患者預防阿茲海默氏病之醫藥品，其中該醫藥品包含用於以每4週一次抗-N3pGlu Aβ抗體劑量之頻率投與該人類患者之多於一個3至60mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及SEQ ID NO：26之重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)。
- 如請求項29之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體包含SEQ ID NO：25之輕鏈(LC)及SEQ ID NO：26之重鏈(HC)。
- 如請求項29之用途，其中該人類患者患有臨床前AD或臨床AD。
- 如請求項29之用途，其中該人類患者患有前驅性AD。
- 如請求項29之用途，其中該人類患者患有輕度AD。
- 如請求項29之用途，其中該人類患者患有中度AD。
- 如請求項29之用途，其中該人類患者患有重度AD。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品係用於投與一段至多72週之時間。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含多於一個10至40mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含多於一個3至20mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含多於一個15至30mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含多於一個選自10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg及40mg/kg之劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該劑量為10mg/kg。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該劑量為20mg/kg。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該劑量為40mg/kg。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該劑量為700mg。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該劑量為1400mg。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含3-5個劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品包含3-5個700mg劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體。
- 如請求項46之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體係用於投與一段至多6個月之時間。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類患者腦中之Aβ沈積物 在治療後6個月內減少35-100%。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類患者腦中之Aβ沈積物在治療後6個月內減少50%。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該投與之劑量係足以提供該人類患者腦中Aβ沈積物之減少持續至少18個月。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品係用於一段6個月或少於6個月之時間投與該人類患者3-5個700mg劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該投與之劑量及頻率係足以提供該人類患者腦中Aβ沈積物之減少持續至少18個月。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該醫藥品係用於一段6個月或少於6個月之時間投與該人類患者3-5個700mg劑量之抗-N3pGlu Aβ抗體，其中該投與之劑量及頻率係足以提供該人類患者腦中之Aβ沈積物在治療後6個月內減少35-100%。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類患者腦中Aβ沈積物之減少在治療後係維持一段2至10年之時間。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類患者腦中Aβ沈積物之減少在治療後係維持一段3至5年之時間。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體為人類或人類化抗體。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類患者攜帶一或兩個APOE e4對偶基因。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該抗-N3pGlu Aβ抗體之劑量係用於與有效量之治療阿茲海默氏病之對症藥劑以同時、獨立或依序組合投與該人類患者。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中如藉由類澱粉PET成像掃描所測定，該人類患者腦中類澱粉斑塊係呈陽性。
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