UA127101C2 - СПОСІБ ЗМЕНШЕННЯ ВІДКЛАДЕНЬ БЕТА-АМІЛОЇДУ (А<font face="Symbol">b</font>) В ГОЛОВНОМУ МОЗКУ ПАЦІЄНТА-ЛЮДИНИ, ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО - Google Patents
СПОСІБ ЗМЕНШЕННЯ ВІДКЛАДЕНЬ БЕТА-АМІЛОЇДУ (А<font face="Symbol">b</font>) В ГОЛОВНОМУ МОЗКУ ПАЦІЄНТА-ЛЮДИНИ, ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО Download PDFInfo
- Publication number
- UA127101C2 UA127101C2 UAA201811726A UAA201811726A UA127101C2 UA 127101 C2 UA127101 C2 UA 127101C2 UA A201811726 A UAA201811726 A UA A201811726A UA A201811726 A UAA201811726 A UA A201811726A UA 127101 C2 UA127101 C2 UA 127101C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- patient
- antibody
- dose
- bek
- months
- Prior art date
Links
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title claims description 11
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 107
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 73
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 130
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 43
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 222
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 61
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 60
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 42
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 38
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 35
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 25
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 20
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 17
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 7
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 7
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N florbetapir F-18 Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCC[18F])N=C1 YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N 0.000 description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- JKKPSTXVKNWEAH-VWHZSNQBSA-N bbip Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 JKKPSTXVKNWEAH-VWHZSNQBSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 3
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 3
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 description 3
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057710 Coatomer Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 2
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000743048 Puya Species 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 101710199837 Terminal uridylyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000021394 Veia Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229950001954 crenezumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229950002508 gantenerumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001103870 Adia Species 0.000 description 1
- 101500021173 Aplysia californica Myomodulin-E Proteins 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001211977 Bida Species 0.000 description 1
- 101150094734 CCDC89 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101100394219 Clostridium botulinum C phage HA-70 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001191009 Gymnomyza Species 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010054996 Infusion site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 101150063042 NR0B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 101150068402 Wipf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008995 aducanumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940048662 kwai Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLFUUHOTZKEFU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-azidobenzenecarboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 JZLFUUHOTZKEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940026385 zzip Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід належить до способу зменшення відкладень бета-амілоїду (Аβ) в головному мозку пацієнта-людини, що потребує цього, при цьому захворювання, яке характеризується відкладенням Аз у головному мозку, яке охоплює хворобу Альцгеймера (AD), синдром Дауна та церебральну амілоїдну ангіопатію (САА). В деяких варіантах цього винаходу пацієнтам вводять індукційну дозу антитіла проти N3pGlu Ат від 10 до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше.
Description
Цей винахід має відношення до лікування захворювання антитілами проти МЗроїм АВ, де згадане захворювання характеризується відкладенням бета-амілоїду (АВ) у пацієнта. Більш конкретно, цей винахід має відношення до короткочасної індукційної терапії антитілами проти
МЗроОіш АВ захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, включаючи хворобу Альцгеймера (АЮ), синдром Дауна та церебральну амілоїдну ангіопатію (САА).
Відкладення, виявлені в бляшках пацієнтів, які Є людьми, складаються з гетерогенної суміші
АрВ-пептидів. МЗроїм АВ, також відомий як МЗ3рЕ АД, АВ рЕ3-42 або АрВрз-а2г, є усіченою формою
АрВ-пептиду і зустрічається лише в бляшках. МЗроїш АВ не має перших двох амінокислотних залишків на М-кінці людського АВ і має піроглутамат, який був одержаний з глутамінової кислоти, в третьому положенні амінокислотного ланцюгу. Незважаючи на те, що МЗроїш Авр- пептид є другорядним компонентом відкладень АВ в головному мозку, дослідження показали, що МЗроїЇм Ар-пептид має агресивні агрегаційні властивості і накопичується на ранньому етапі каскаду відкладення.
Антитіла проти МЗрсІш АВ відомі в цій галузі. Наприклад, патент США Мо 8,679,498 розкриває антитіла проти МЗросіш АВ та способи лікування таких захворювань, як хвороба
Альцгеймера, за допомогою вказаних антитіл. На різних тваринних моделях було показано, що пасивна імунізація шляхом довготривалого безперервного введення антитіл проти АВ, у тому числі МЗроСіш АВ, виявленого у відкладеннях, руйнує агрегати АВ та сприяє очищенню головному мозку від бляшок. Проте у людей довготривале безперервне введення антитіл проти
АВ призводить до негативних наслідків, в тому числі до пов'язаних з амілоїдом порушень зорового сприйняття (АКІА), які свідчать про вазогенний набряк і ексудативний випіт у звивинах мозку (АКІА-Е), а також про мікрокровотечі та відкладення гемосидерину (АКІА-Н), а також до реакції на місці інфузії та ризику імуногенності. Дивись Ріа?7а апа М/іпріад, "Атуїоіа-Неїаїва
Ітадіпа Абпоптаїйез (АВІА) іп ІттипоїНегару Тіа!5 їюг АІ2Нпеітег5 Оізеазе: Меєай ог Ргодповіїс
Віотатжегв?" дошгпаї! ої АІ2Неітег5 Різеазе, 52 (2016) 417-420.
Цей винахід долає проблеми, пов'язані з довготривалим безперервним введенням.
Заявники виявили, що короткочасна індукційна терапія з використанням відносно великих доз антитіл проти МЗроїш АВ сприяє значному очищенню головному мозку від бляшок у пацієнтів з
Зо відкладеннями АД, і це очищення несподівано залишається незмінним протягом тривалого проміжку часу. Короткочасна індукційна терапія може включати одноразову дозу антитіла проти
МмЗроімн, дозу антитіла проти МЗроїш АВ кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців, або щомісячну дозу антитіла проти МЗроїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Окрім зменшення негативних наслідків, спричинених довготривалим безперервним дозуванням антитіл проти АВ, додаткові переваги короткочасної індукційної терапії включають поліпшений комплаєнс пацієнта, зменшення реакцій на місці інфузій та ризику імуногенності, значну економію витрат на лікування, а також зменшення незручностей у житті пацієнта та людини, яка доглядає за пацієнтом.
Таким чином, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ, який включає введення пацієнту з відкладеннями амілоїду індукційної дози антитіла проти МЗрсіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ, який включає введення пацієнту з відкладеннями амілоїду індукційної дози антитіла проти МЗрсіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, який включає введення пацієнту з відкладеннями амілоїду одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти
МмЗроїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗрсїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, 60 індукційну дозу, яка становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗросіш АВ вибирають з
Таблиці А.
Альтернативно, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ, який включає введення пацієнту з відкладеннями амілоїду дози антитіла проти МЗрсіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг і потім факультативно однією або декількома дозами антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення пацієнту 1-42 окремих доз антитіла проти
МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладеннями АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту 6 окремих доз антитіла проти
МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше.
Альтернативно, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладеннями АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту 12 окремих доз антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, 6 або 12 окремих доз, введених пацієнту, становлять від 20 мг/кг до 40 мг/кг або від 15 мг/кг до 30 мг/кг (наприклад, 6 окремих доз 20 мг/кг, введені пацієнту протягом 6 місяців). В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова, 6 або 12 окремих доз, введених пацієнту, становить(-лять) 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг на дозу. У іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, 6 окремих доз відокремлюються інтервалами тривалістю місяць, а 12 окремих доз відокремлюються інтервалами тривалістю 2 тижні. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, антитіло проти МЗроїм АВ вибирають з Таблиці А.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗросїш АВ від 1Омг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА, одноразова, двотижнева (кожні два тижні) і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців. У іншому варіанті здійснення, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗросіш АВ вибирають з Таблиці А. Антитіло проти МЗросіш АВ вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії АО, продромальної форми АО (яку іноді також називають помірним когнітивним розладом, пов'язаним з АВ, МСІ або МСІ унаслідок АБ), легкої форми АБ, помірної форми АО і тяжкої форми АО у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який бо включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії АЮ, продромальної форми АО, легкої форми АЮ, помірної форми АЮ і тяжкої форми АО у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики доклінічної стадії АО, продромальної форми
АЮ, легкої форми АЮ, помірної форми АЮ і тяжкої форми АЮ у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти
МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики доклінічної стадії АЮ, продромальної форми АБ, легкої форми АбО, помірної форми Аб і тяжкої форми А у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики доклінічної стадії АЮ, продромальної форми АБО, легкої форми Аб0, помірної форми АЮ і тяжкої форми АО у пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для лікування або профілактики доклінічної стадії АО, продромальної форми АБО, легкої форми Аб, помірної форми АО і тяжкої форми АБ, одноразова, двотижнева (кожні два тижні) і щомісячна індукційна доза, які вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗросіш АВ вибирають з
Таблиці А. Антитіло проти МЗроїми АВ вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення
Зо погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти
МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше.
Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїи АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби
Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для уповільнення погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, одноразова, двотижнева і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗроїш АВ вибирають з Таблиці А. Антитіло проти 60 МЗроїн АД вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Більш конкретно цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для уповільнення погіршення функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, одноразова, двотижнева і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг,
Зо 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗроїм АВ за варіантом, якому віддають перевагу, вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш АД протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗрсїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АВ у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб зменшення кількості амілоїдних бляшок АД у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби
Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше.
В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб зменшення кількості амілозїдних бляшок АВ у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для способу зменшення кількості амілоїдних бляшок
АВ у головному мозку пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, одноразова, двотижнева і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті 60 здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗроїЇм АВ вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів 3 низькими рівнями АВІ1-42 в цереброспінальній рідині (С5Е) та/або відкладень АВ в головному мозку, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїшм АД протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів з низькими рівнями АВ1-42 в цереброспінальній рідині (С5Е) та/або відкладень АВ в головному мозку, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів з низькими рівнями АВ1-42 в цереброспінальній рідині (СЕ) та/або відкладень АВ в головному мозку, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів 3 низькими рівнями АВІ1-42 в цереброспінальній рідині (С5Е) та/або відкладень АВД в головному мозку, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів 3 низькими рівнями АВІ1-42 в цереброспінальній рідині (С5Е) та/або відкладень АВД в головному мозку, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для способу запобігання втрати пам'яті або погіршення розумової діяльності у клінічно безсимптомних пацієнтів з низькими рівнями АВ1-42 в цереброспінальній рідині (СЕ) та/або відкладень АВ в головному мозку, одноразова, двотижнева і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗрсї Ар вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїй
АВ протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу
Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше.
В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗросїІш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У цьому описі словосполучення "клінічно безсимптомні пацієнти, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу
Альцгеймера" охоплює пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію РОЕМ!1
Е280А (мутацію Раїза), що спричинює хворобу Альцгеймера, генетичну мутацію, що спричинює аутосомно-домінантну хворобу Альцгеймера, або знаходяться у групі підвищеного ризику 60 розвитку АО унаслідок того, що несуть один або два аллелі АРОЕ е4, який включає введення цьому пацієнту фармацевтичної композиції за цим винаходом. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для способу лікування клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що спричинює хворобу Альцгеймера, одноразова, двотижнева і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло 10 проти МЗроїм АВ вибирають переважно з Таблиці А.
У ще одному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗросіш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою.
Зокрема цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АД, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш Ар від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, зменшується на 35-100 9о протягом б місяців після терапії індукційною дозою. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, зменшується на 35-100 90 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїи АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною,
Зо зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення
АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 9о протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, індукційну дозу, яка становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗроїш АД вибирають переважно з Таблиці А.
У одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗрсїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення
АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 9о протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗросїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 9о протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 90 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або бо доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗросїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 90 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою. У одному з варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, антитіло проти МЗроїи
АВ вибирають з Таблиці А.
У одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності та/або функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою.
Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності та/або функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби
Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗрсїІш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 9о протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності та/або функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті
Зо здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності та/або функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроіми АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 956 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб уповільнення погіршення розумової діяльності та/або функціонального стану у пацієнта з діагностованою доклінічною стадією хвороби Альцгеймера або клінічною стадією хвороби Альцгеймера, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, індукційну дозу, яка становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗрсїш АД вибирають переважно з Таблиці А.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії
САА за допомогою антитіла проти МЗросоїм АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою і залишається незмінним у зменшеному стані протягом 2-10 років після лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, протягом 2-5 років. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, протягом 5-10 років. Зокрема цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїи
АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, де відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 96 протягом бо 6 місяців після терапії індукційною дозою і залишається незмінним у зменшеному стані протягом
2-10 років після лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, протягом 2-5 років. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, протягом 5-10 років. Більш конкретно, цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти
МмЗроїни АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що є людиною, зменшується на 35-100 95 протягом б місяців після терапії індукційною дозою і залишається незмінним у зменшеному стані протягом проміжку часу тривалістю 1-10 років після лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, протягом 2-5 років. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, протягом 5-10 років. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти
МмЗроїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта, що являє собою людину, зменшується на 35-100 96 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою і залишається незмінним у зменшеному стані протягом 2-10 років після лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, протягом 2-5 років. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, протягом 5-10 років. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроіїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому відкладення
АВ у головному мозку пацієнта, що являє собою людину, зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою і залишається незмінним у зменшеному стані протягом 2-10 років після лікування. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, протягом 2-5 років. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, протягом 5-10 років. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, індукційну дозу, яка становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗроїм АВ вибирають переважно з Таблиці А.
Цим винаходом також запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗрсіш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, і потім підтримувальної дози антитіла проти МЗроїми АВ кожні 1 рік, 2 роки, З роки, 5 років або 10 років після завершення індукційної терапії. Зокрема, цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта, який включає введення цьому пацієнту з відкладеннями амілоїду одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг і потім підтримувальної дози антитіла проти МЗрсіш АВ кожні 1 рік, 2 роки, З роки, 5 років або 10 років після завершення індукційної терапії В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, і потім підтримувальної дози антитіла проти
МЗраїн АВ кожні 1 рік, 2 роки, З роки, 5 років або 10 років після завершення індукційної терапії. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку пацієнта з відкладеннями амілоїду, який включає введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше і потім підтримувальної дози антитіла проти МЗроїм АВ кожні 1 рік, 2 роки, З роки, 5 років або 10 років після завершення індукційної терапії. В одному з конкретних варіантів здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожен рік. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожні 2 роки. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожні З роки. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожні 5 років. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АД бо вводять кожні 10 років. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожні 2-5 років. У ще одному конкретному варіанті здійснення цього винаходу підтримувальну дозу антитіла проти АВ вводять кожні 5-10 років. В одному з варіантів здійснення цього винаходу те саме антитіло проти МЗроїш Ар використовується для індукційної та підтримувальної дози. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу для індукційної та підтримувальної дози використовують різні антитіла проти
МмЗроїм. У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитіло проти МЗрсім АВ, яке вводять в індукційній та підтримувальній дозі, вибирають з Таблиці А.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїми
АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю інгібітора ВАСЕ. У конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗроіїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг в комбінації з ефективною кількістю інгібітора
ВАСЕ. В іншому конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення цьому пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроїи АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю інгібітора ВАСЕ. В іншому конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення цьому пацієнту щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг в комбінації з ефективною кількістю інгібітора ВАСЕ. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, індукційну дозу, яка становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців.
Зо У більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитіло проти МЗрсіш АВ вибирають переважно з Таблиці А, а інгібітор ВАСЕ вибирають із групи, яку складають: а) сполука формули -М 5
КДЖ
М м см, о Е
М
7 М
НУСО М яка також має назву М-ІЗ-К4айвВ, 7аб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль;
Б) тозилатна сіль М-ІЗ-К4ав, Ттав5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,1- тетрагідропіролоЇ3,4-4|11,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду; с) кристалічна форма 2 М-ІЗ-К4аВ, 7аб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а(4Н)-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду; і а) сполука формули оо г м.8. МО
М Н М р н.А М
МОМ: и 9)
Е яка також має назву /М-ІЗ3-К(5А)-3-аміно-5,6-дигідро-2,5-диметил-1,1-діоксидо-2Н-1,2,4- тіадіазин-5-іл|-А-фторфеніл|-5-фтор-2-піридинкарбоксамід, або загальну назву верубецестат,
або її фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому більш конкретному варіанті здійснення цього винаходу антитілом проти МЗрсїи АВ переважно є В121,, і інгібітор ВАСЕ вибирають із групи, яку складають: а) сполука формули
М т- З в- Ж-м у М ким но о Е
М
4 М є у се
Б НзСО М яка також має назву М-ІЗ-К4айвВ, 7аб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль;
Б) тозилатна сіль М-ІЗ-К4ав, Ттав5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,1- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду; с) кристалічна форма 2 М-ІЗ-К4аВ, 7аб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4а, 5,6,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а(4Н)-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду; і а) сполука формули оо 7 м8. МО
М Н М
Н.А М
МОМ:
НІ 7 о
Е яка також має назву /М-ІЗ3-К(5А)-3-аміно-5,6-дигідро-2,5-диметил-1,1-діоксидо-2Н-1,2,4- тіадіазин-5-іл|-А-фторфеніл|-5-фтор-2-піридинкарбоксамід, або загальну назву верубецестат, або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту одноразової індукційної дози антитіла проти МЗрсіш АВ протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю антитіла проти АВ. У конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту індукційної дози антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг одноразово, кожні два тижні або щомісячно протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю антитіла проти АВ, причому згадане антитіло проти АВ містить амінокислотний легкий ланцюг (І С) і амінокислотний важкий ланцюг (НС), вибрані з групи, яку складають:
Зо А) С ЗЕО ІЮ МО: 65 та НС 5ЕО ІО МО: 66 (соланезумаб (з0Їапе7итаб));
В) С ЗЕО ІЮ МО: 61 та НС 5ЕО ІО МО: 62 (кренезумаб (сгепегитарб));
С) С 5ЕО І МО: 57 та НС 5ЕО ІО МО: 58 (адуцумумаб (адисититаб)); 2) С ЗЕО ІЮ МО: 63 та НС з 5ЕО ІО МО: 64 (ВАМ2401) і;
Е) С 5ЕО ІЮ МО: 59 та НС 5ЕО ІО МО: 60 (гантенерумаб (дапіепегитаб)).
У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. Антитіло проти МЗроїм АВ за варіантом, якому віддають перевагу, вибирають з Таблиці А.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом також запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗрсїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю пегільованого антитіла проти АВ Раб (20 кДа), де згадане антитіло проти АВ Раб містить варіабельну ділянку амінокислотного легкого ланцюга з послідовністю 5ЕО ІО МО: 55 та варіабельну ділянку важкого амінокислотного ланцюга з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 56. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. Антитіло проти МЗроїш АВ вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом також запропонований спосіб лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ у головному мозку, який включає одночасне, окреме або послідовне введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗрсїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше в комбінації з ефективною кількістю симптоматичного засобу для лікування хвороби Альцгеймера. Симптоматичні засоби можуть бути вибрані з-посеред інгібіторів холінестерази (СНЕЇ) та/або часткових антагоністів М-метил-О-аспартату (ММОА). У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, цим засобом є СПЕЇ. В іншому варіанті здійснення, якому віддають перевагу, згаданим засобом є антагоніст ММОА або комбінований засіб, який містить СПЕЇ та антагоніст ММОА. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають більшу перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають більшу перевагу, двотижнева або щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. Антитіло проти МЗ3рсіш АВ вибирають переважно з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїш АВ для застосування у лікуванні клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗрОСіш АВ вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване антитіло проти
МЗраїн АВ для застосування у лікуванні клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїш АД вводять пацієнту як одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїми АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїм АВ для застосування у лікуванні клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу антитіла проти МЗроїми АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїшм АВ для застосування у лікуванні клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу від 10 мг/кг до 60 мг/кг щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для застосування у лікуванні клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїй
АД вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїш АД для застосування у лікуванні продромальної форми АБО, легкої форми АБО, помірної форми АО або тяжкої форми А0, причому згадане антитіло проти МЗроїш АВ вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗрсІш АВ для застосування у лікуванні продромальної форми АБ, легкої форми АБО, помірної форми АО або тяжкої форми Аб0, причому згадане антитіло проти МЗроїш АД вводять пацієнту як одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗрсСіш АВ для застосування у лікуванні продромальної форми АБ, легкої форми АБО, помірної форми АО або тяжкої форми Аб0, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. бо В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти
МЗраїн АВ для застосування у лікуванні продромальної форми АЮ, легкої форми АБ, помірної форми АО або тяжкої форми АБ, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу від 10 мг/кг до 60 мг/кг щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для застосування у лікуванні продромальної форми АО, легкої форми А, помірної форми АО або тяжкої форми АБ, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗросїіш АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїш АД для застосування у профілактиці або уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗрсїш АВ для застосування у профілактиці або уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту як одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗросіш АВ для застосування у профілактиці або уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної
Зо ангіопатії, помірної форми АО або тяжкої форми АБ, причому згадане антитіло проти МЗрсіш АД вводять пацієнту як індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗрсоїм АВ для застосування у профілактиці або уповільненні погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїш АВ вводять пацієнту як індукційну дозу від 10 мг/кг до 60 мг/кг щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для застосування у профілактиці або уповільненні погіршення розумової діяльності у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з- посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїш АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїм АД для застосування у зниженні кількості АВ амілоїдних бляшок у головному мозку пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроім АВ вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїми АВ для застосування у зменшенні кількості АВ амілоїдних бляшок у головному мозку пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ вводять пацієнту бо як одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїш АВ для застосування у зменшенні кількості АВ амілоїдних бляшок у головному мозку пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗроІш АВ вводять пацієнту як індукційну дозу антитіла проти МЗросїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїшм АВ для застосування у зменшенні кількості АД амілоїдних бляшок у головному мозку пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згадане антитіло проти МЗ3рсїіш АД вводять пацієнту як індукційну дозу від 10 мг/кг до 60 мг/кг щомісячно протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для застосування у зменшенні кількості АВ амілоїдних бляшок у головному мозку пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗросїіш АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїм АД для застосування у лікуванні клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згадане антитіло проти МЗроїй
АВ вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗрсіш АВ для
Зо застосування у лікуванні клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згадане антитіло проти МЗроїй
АВ вводять пацієнту як одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти МЗроїш АВ для застосування у лікуванні клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згадане антитіло проти МЗроїЇм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване антитіло проти
МЗраїн АД для застосування у лікуванні клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згадане антитіло проти МЗроїшм АВ вводять пацієнту як індукційну дозу від 10 мг/кг до 60 мг/кг щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, для застосування у лікуванні клінічно безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю б місяців. Антитіло проти МЗроїш Ар вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти
МмЗроїш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване використання антитіла проти
МмЗроїш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної чи доклінічної стадії амілоїдної ангіопатії, бо причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїшм АВ від
10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту одноразово. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсіш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти
МмЗроїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсІш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗросім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожного місяця протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїм АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти
МЗраїн АД для виготовлення лікарського засобу для лікування продромальної форми Аб, легкої форми АО, помірної форми АЮ і тяжкої форми АО, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗросїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗроїш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування продромальної форми АО, легкої форми Аб, помірної форми АО і тяжкої форми
АР, причому згаданий лікарський засіб, який містить одноразову індукційну дозу антитіла проти
МЗраїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців
Зо або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсіш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування продромальної форми АБО, легкої форми АО, помірної форми АО і тяжкої форми А0, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗросім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсіш АВ для виготовлення лікарського засобу для лікування продромальної форми АБО, легкої форми АБО, помірної форми АО і тяжкої форми А0, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗросім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту щомісячно протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗ3роїш АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти
МЗраїн АВ для виготовлення лікарського засобу для профілактики або уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗросїіш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема, цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗроїЇш АВ для виготовлення лікарського засобу для профілактики або уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить одноразову індукційну бо дозу антитіла проти МЗроім АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсіш АВ для профілактики або уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти
МЗраїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсіш АВ для профілактики або уповільнення погіршення розумової діяльності або функціонального стану у пацієнта з діагностованим станом, вибраним з-посеред клінічної або доклінічної стадії хвороби
Альцгеймера, синдрому Дауна або клінічної чи доклінічної стадії церебральної амілоїдної ангіопатії, причому згаданий лікарський засіб, який містить одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїми АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту щомісячно протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїмч
АД вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти
МЗроїш АД для виготовлення лікарського засобу для лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згаданий лікарський засіб вводять пацієнту у дозі від 10 мг/кг до 60 мг/кг антитіла проти МЗроїм
АВ протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. Зокрема цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗроїш АВ для виготовлення лікарського засобу
Зо для лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому вказаний лікарський засіб, який містить одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсІш АВ для лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїми АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗросІшШ АВ для лікування безсимптомних пацієнтів, про яких відомо, що вони мають генетичну мутацію, що викликає хворобу Альцгеймера, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїши АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту щомісячно протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїм
АВ вибирають з Таблиці А.
В іншому варіанті здійснення цим винаходом запропонований використання антитіла проти
МЗроїш АВ для виготовлення лікарського засобу для зменшення відкладень АВ у головному мозку пацієнта, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти
МЗроїн АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, і при цьому відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. Зокрема, цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗросїш АВ для виготовлення лікарського засобу для зменшення відкладень АВ у головному мозку пацієнта, причому згаданий лікарський засіб, який містить бо одноразову індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, і при цьому відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсїш АВ для виготовлення лікарського засобу для зменшення відкладень АВ у головному мозку пацієнта, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту кожні два тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, і при цьому відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. В іншому більш конкретному варіанті здійснення цим винаходом запропоноване використання антитіла проти МЗрсїш АД для виготовлення лікарського засобу для зменшення відкладень АВ у головному мозку пацієнта, причому згаданий лікарський засіб, який містить індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг, вводять пацієнту щомісячно протягом проміжку часу тривалістю б місяців або менше, і при цьому відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після терапії індукційною дозою. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова, двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. В іншому варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана одноразова індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, мг/кг або 40 мг/кг. В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають 20 перевагу, згадана двотижнева та щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, антитіло проти МЗроїми АВ вибирають з Таблиці А.
У значенні, вживаному у цьому документі, термін "антитіло проти МЗроОіш АД" означає антитіло, яке зв'язується переважно з МЗроїм АВ на АВ:і-«о або АВ:-42. Послідовність МЗроїм Ар представлена амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 31. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу, антитіла проти МЗроїш АВ містять амінокислотні послідовності, наведені в
Таблиці А. Більш конкретно, антитіла проти МЗроїм АД за цим винаходом містять варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), де згадана
ІЇСМК містить ЇСОКІ, 1 СОК2 та /СОКЗ, а НСМК містить НСОКІ, НСОМК2 та НСОКЗ, які
Зо вибирають з групи, яку складають: а) ГСОКІ1 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 17, | СОК2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 18, І СОКЗ являє собою 5ЕО ІЮ МО: 19, НСОР1 являє собою 5ЕО ІЮО МО: 20, НСОК2 являє собою 5ЕО ІЮ: МО: 22, та НСОКЗ являє собою 5ЕО ІЮ МО: 23; і р) СО являє собою 5ЕО ІЮО МО: 17, ЇСОМК2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 18, ЇСОКЗ являє собою 5ЕО ІЮ МО: 19, НСОР1 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 21, НСОВ2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 22, та НСОКЗ являє собою 5ЕО ІЮО МО: 24; с) ГСОКІ являє собою ЗЕО ІЮО МО: 17, | СОК2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 18, Ї/СОКЗ являє собою 5ЕО ІЮ МО: 19, НСОР1 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 36, НСОРБ2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 22, та НСОКЗ являє собою 5ЕО ІЮО МО: 37; а) ССОКІ являє собою ЗЕО ІЮ МО: 4, СОМК2 являє собою ЗЕО ІЮ МО: 6, 1 СО3 являє собою 5ЕО ІО МО: 7, НСОК1 являє собою 5ЕО ІЮО МО: 1, НСОК2 являє собою 5ЕО ІО МО: 2, та
НСОКЗ являє собою ЗЕО ІЮО МО: З; і е) ГСОКІ являє собою 5ЕО І МО: 4, | СОК2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 5, СОКЗ являє собою 5ЕО ІО МО: 7, НСОК1 являє собою 5ЕО ІЮО МО: 1, НСОК2 являє собою 5ЕО ІЮ МО: 2, та
НСОКЗ являє собою 5ЕО ІО МО: 3.
В інших варіантах здійснення цього винаходу антитіла проти МЗроїм АД за цим винаходом містять варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУРЕ), де згадані ГСМУК і НСМУЕК вибирають з групи, яку складають: а) ГСМА 5ЕО ІО МО: 25 та НСМАК 5ЕО ІЮ МО: 26;
В) СМАК ЗЕО ІЮ МО: 25 та НСМК 5ЕО ІО МО: 27; с) ГОМА 5ЕО ІЮО МО: 32 та НСМУА. 5ЕО І МО: 34; а) СМАК ЗЕО ІО МО: 9 та НСМК 5ЕО ІО МО: 8; і е) ГСМА 5ЕО І МО: 10 та НСМК 5ЗЕО ІО МО: 8.
В інших варіантах здійснення цього винаходу антитіло проти МЗроїш АВ містить легкий ланцюг (І С) і важкий ланцюг (НС), де згадані І С і НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІЮ МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і 60 е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
В інших варіантах здійснення цього винаходу антитіло проти МЗроїш АВ містить легкий ланцюг (С) і два важкі ланцюги (НС), де кожен С і кожен НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІЮ МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу антитіло проти МЗроіїм АВ містить Антитіло І, яке має легкий ланцюг (ІС) та важкий ланцюг (НС), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 12 ї ЗЕО ІО МО:11, відповідно. Крім того, Антитіло І має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), представлені послідовностями 5ЕО ІЮ
МО: 9 ії 5ЕО ІЮ МО: 8, відповідно. НСМК Антитіла І додатково містить НСОКІ (5ЕО ІЮО МО: 1),
НОСОВ (5ЕО ІО МО: 2) та НСОКЗ (5ЕО ІО МО: 3). | СУК Антитіла І додатково містить І! СОК1 (ЗЕО І МО: 4), І СОК2 (ЗЕО ІЮ МО: 6) та | СОКЗ (5ЕО ІО МО: 7), відповідно.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло ЇЇ, яке має легкий ланцюг (ІС) та важкий ланцюг (НС), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 13 ї ЗЕО ІЮ МО: 11, відповідно. Крім того, Антитіло ІІ додатково має варіабельну ділянку легкого ланцюга (ЇСМК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), представлені послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 10 ї 5ЕО ІЮ МО: 8, відповідно. НСУК Антитіла ЇЇ додатково містить
НСОКІ1 (ЗЕО ІЮ МО: 1), НСОК2 (5ЕО ІО МО: 2) та НСОКЗ (ЗЕО ІО МО: 3). | СУК Антитіла ЇЇ додатково містить СОМ! (ЗЕО ІЮ МО: 4), 1 СОК2 (5ЕО ІО МО: 5) та І СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 7), відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить антитіло В121,, яке має легкий ланцюг (І С) та важкий ланцюг (НС), представлені послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 28 і ЗЕО
ІЮО МО: 29, відповідно. Крім того, антитіло В12Ї додатково має варіабельну ділянку легкого ланцюга (ЇСМК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 25 ії 5ЕО ІЮ МО: 26, відповідно. НСУК антитіла В12! додатково містить НСОМКІ (ЗЕО ІО МО: 20), НСОК2 (ЗЕО ІЮО МО: 22) та НСОКЗ (ЗЕБЕО І МО: 23). СУМА
Зо антитіла В12!. додатково містить ЇСОКІ (5ЕО І МО: 17), ГСОК2 (5ЕБО ІО МО: 18) та І СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 19), відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗ3роїш АД включає антитіло К171, яке має легкий ланцюг (І С) та важкий ланцюг (НС), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 28 і
ЗЕО ІЮ МО: 30, відповідно. Крім того, антитіло К17!. додатково має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СМ) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 25 і 5ЕО ІЮО МО: 27, відповідно. НСУК антитіла К17Ї додатково містить НСОКІ (5ЕО І МО: 21), НСОК2 (ЗЕО ІЮ МО: 22) та НСОКЗ (З5ЕО ІЮ МО: 24). І СУК антитіла К17Ї. додатково містить ГСОМКІ (5ЕБО ІО МО: 17), ГСОК2 (5ЕО ІО МО: 18) та І СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 19), відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїн АВ містить антитіло ПЕ8Г,, яке має легкий ланцюг (І С) та важкий ланцюг (НС), представлені послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 33 і ЗЕО
ІЮ МО: 35, відповідно. Крім того, антитіло ПЕВ додатково має варіабельну ділянку легкого ланцюга (ЇСМК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), представлені послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 32 і 5ЕО ІЮ МО: 34, відповідно. НСУК антитіла ПЕ8Ї додатково містить НСОКІ (5ЕО ІЮ МО: 36), НСОК2 (ЗЕО ІЮ МО: 22) та НСОКЗ (З5ЕО ІЮ МО: 37). СУК антитіла ПЕ8І. додатково містить ЇСОКІ (5ЕО І МО: 17), ГСОК2 (5ЕО ІО МО: 18) та І СОКЗ (ЗЕО ІО МО: 19), відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗросїш АВ містить Антитіло МІ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК),
БО представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 39 і БЕО ІО МО: 40, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло МІЇ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 41 і БЕО ІО МО: 42, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло МІ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 43 і БЕО ІО МО: 44, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїш АВ містить Антитіло ІХ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 45 і БЕО ІЮО МО: 46, відповідно. бо В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло Х, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 47 і БЕО ІО МО: 48, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїш АВ містить Антитіло Хі, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУРВ), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 49 ії БЕО ІО МО: 50, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло ХІЇ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 51 і БЕО ІО МО: 52, відповідно.
В деяких варіантах цього винаходу антитіло проти МЗроїм АВ містить Антитіло ХІЇЇ, яке має варіабельну ділянку легкого ланцюга (І СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), представлені послідовностями ЗЕО ІО МО: 53 і БЕО ІО МО: 54, відповідно.
Фахівець в цій галузі буде усвідомлювати, що в одному з варіантів здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроІш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗроім АВ містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), де згадані ГСМУЕ та НСМУК вибирають з групи, яку складають: а) ГСМА 5ЕО ІО МО: 25 та НСМАК 5ЕО ІЮ МО: 26;
Б) СМА 5ЕО ІО МО: 25 та НСМАК 5ЕО І МО: 27; с) ГОМА 5ЕО ІЮО МО: 32 та НСМУА. 5ЕО І МО: 34; а) СМАК ЗЕО ІО МО: 9 та НСМК 5ЕО ІО МО: 8; і е) ГСМА 5ЕО І МО: 10 та НСМК 5ЕО ІЮ МО: 8.
За варіантом, якому віддають перевагу, Антитіло проти МЗроїш АВ містить ГСМК, представлену послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 25, і НСУК, представлену послідовністю 5БЕО ІЮ МО: 26. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗросіш АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 956 зменшення відкладення АВ у головному мозку
Зо пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
В інших конкретних варіантах здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти
МЗроїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗроїш
АВ містить легкий ланцюг (І С) та важкий ланцюг (НС), де згадані І С та НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІЮ МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
За варіантом, якому віддають перевагу, Антитіло проти МЗросїшШ АВ містить ІС, представлений послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 28, і НС, представлений послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 29. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗрсіш АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 956 зменшення відкладення АВ у головному мозку пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
В інших варіантах здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗроїм АВ містить два легкі ланцюги (І С) і два важкі ланцюги (НС), де кожен І С та кожен НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІО МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і 60 е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
За варіантом, якому віддають перевагу, Антитіло проти МЗросіш АВ містить два І/С, представлені послідовністю ЗЕО ІО МО: 28, і НС, представлені послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 29. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, антитіло проти МЗроїш АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 96 зменшення відкладення АВ у головному мозку пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
Цим винаходом також запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗроїм АВ містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМУК), де згадані І СУЕ та НСМЕ вибирають з групи, яку складають: а) ГСМА 5ЕО ІО МО: 25 та НСМАК 5ЕО ІЮ МО: 26;
В) СМАК ЗЕО ІЮ МО: 25 та НСМК 5ЕО ІО МО: 27; с) СМАК ЗЕО ІО МО: 32 та НСМК 5ЕО ІО МО: 34; а) СМАК ЗЕО ІО МО: 9 та НСМК 5ЕО ІО МО: 8; і е) ГСМА 5ЕО І МО: 10 та НСМК 5ЕО ІЮ МО: 8.
За варіантом, якому віддають перевагу, антитіло проти МЗросїш АВ містить ГСМК, представлену послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 25, і НСУК, представлену послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 26. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, одноразова, двотижнева (кожні два тижні) і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 40 мг/кг, від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 96 зменшення відкладення АВ у головному мозку пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
В одному з варіантів здійснення цим винаходом запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїш АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗросїіш АВ містить легсий ланцюг (С) та важкий ланцюг (НС), де згадані С та НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С ЗЕО ІО МО: 33 та НС 5ЕО ІЮ МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
За варіантом, якому віддають перевагу, антитіло проти МЗрсіш АВ включає ІС, представлений послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 28, і НС, представлений послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 29. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, одноразова, двотижнева (кожні два тижні) і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 40 мг/кг, від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, індукційну дозу антитіла проти МЗросїм АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 96 зменшення відкладення АВ у головному мозку пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
Цим винаходом також запропонований спосіб лікування або профілактики клінічної або доклінічної стадії хвороби Альцгеймера, синдрому Дауна та клінічної або доклінічної стадії САА у пацієнта з амілоїдними відкладеннями, який включає введення пацієнту одноразової, двотижневої або щомісячної індукційної дози антитіла проти МЗроїЇм АВ від 10 мг/кг до 60 мг/кг протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, де антитіло проти МЗроїм АВ містить два легкі ланцюги (І С) і два важкі ланцюги (НС), де кожен І С та кожен НС вибирають з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29;
Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІО МО: 35; 4) С 5ЕО І МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і 60 е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
За варіантом, якому віддають перевагу, антитіло проти МЗросїш АВ містить два ІС, представлені послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 28, і два НС, представлені послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 29. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, одноразова, двотижнева (кожні два тижні) і щомісячна індукційна доза, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 40 мг/кг, від 20 мг/кг до 40 мг/кг, або від 15 мг/кг до 30 мг/кг. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, індукційну дозу антитіла проти МЗроїм АВ вводять одноразово або кожні два тижні. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, одноразова або двотижнева доза призводить до 35-100 96 зменшення відкладення АВ у головному мозку пацієнта при введенні індукційної дози протягом 6 місяців.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти МЗроїш АД" та специфічні антитіла "пПЕ8І", "В121І" та "К171І" ідентифіковані та розкриті разом із способами для одержання та використання згаданих антитіл фахівцем у цій галузі, як викладено в патенті США
Мо 8,679,498 В2, що має назву "Апіі-МЗраім Атуїоід Веїа Рерііїде Апіїбодієз апа О5ез ТНегеої", виданому 25 березня 2014 року (заявка Мо 13/810,895). Дивись, наприклад, Таблицю 1 патенту
США Мо 8,679,498 В2. Кожне з цих трьох антитіл (а саме "пЕ8І", "В12І" та "К171") може бути використане як антитіло проти МЗроїм АВ відповідно до цього винаходу. Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти МЗроіш АВ" та специфічні антитіла, "Антитіло МІ", "Антитіло МІ", "Антитіло МИ!" та "Антитіло ІХ" ідентифіковані та розкриті разом із способами одержання та використання згаданих антитіл фахівцем у цій галузі, як викладено в
М002010/09987А2, що має назву "Оіадпозеа Апіїроду Аззау". Кожне з цих чотирьох антитіл (а саме "Антитіло МІ", "Антитіло МІ", "Антитіло МІ" ї "Антитіло ЇХ") може бути використане як антитіло проти МЗроїми АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти МЗрсїш АВ" та специфічні антитіла "Антитіло Х" та "Антитіло ХІ" ідентифіковані та розкриті разом із способами одержання та використання згаданих антитіл фахівцем у цій галузі, як викладено в МО 2011/151076 А2, що має назву "Мопосіопаї! Апіїбодієх5 Тагдейпуд АВ Мопосіопаї! Апііродіев5". Кожне з цих двох антитіл (а саме "Антитіло Х" і "Антитіло ХІ") може бути використане як антитіло проти
МмЗроїни АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти МЗрсїш АД" та
Зо специфічні антитіла "Антитіло Хі" та "Антитіло Хі" ідентифіковані та розкриті разом із способами для одержання та використання згаданих антитіл фахівцем у цій галузі, як викладено в УМО 2012/136552А1, що має назву "Апіїродіе5 Зресійс о Ругодішатагцтеа АВ". Кожне з цих двох антитіл (а саме "Антитіло ХІЇ" ї "Антитіло ХІІ") може бути використане як антитіло проти МЗроїм АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АД", та специфічне антитіло "адуканумаб (адисапитар)" ідентифіковане та розкрите разом із способами для одержання та використання згаданого антитіла пересічним фахівцем у цій галузі, як викладено в УМО14089500А1, що має назву "А Меїтоа ої Кедисіпу Вгаіїп Атуїоід Ріадие5 Овіпд Апіі-АВ
Апііродіев5", опублікованій 12 червня 2014 року. Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АВ", та специфічне антитіло "гантенерумаб (дапіепегитар)" ідентифіковане та розкрите разом із способами одержання та використання згаданого антитіла фахівцем у цій галузі, як викладено в
УО2007068429, що має назву "Апіїродіє5 Адаїпв5і Атуїоїа Веїа 4 м/йп СіІусозуїагей іп Те Магіаріе
Ведіоп", опублікованій 21 червня 2007 року. Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АВ", та специфічне антитіло "кренезумаб (сгепегитабр)", ідентифіковане та розкрите разом із способами для одержання та використання згаданого антитіла фахівцем у цій галузі, як викладено у 2015120280А1, що має назву "Меїпоа5 ої ігеайіпд аІ7/пеїйтег5 дізеазе", опублікованій 13 серпня 2015 року. Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АВ", та специфічне антитіло "ВАМ 2401" ідентифіковане та розкрите разом із способами для одержання та використання згаданого антитіла фахівцем у цій галузі, як викладено в патенті США Мо 8,025,878 В2, що має назву "РгоїойПбгі! зеІесіме апібоадієх апа (Ше изе Пегеої", виданому 27 вересня 2011 року. Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АВ", та специфічне бо антитіло "соланезумаб (зоіапеитар)" ідентифіковане та розкрите разом із способами для одержання та використання згаданого антитіла фахівцем у цій галузі, як викладено в патенті
США Мо 7,195,761 В2, що має назву "Нитапілей Апііродіез Шаї Зедиезіег АВеїа Рерійае", виданому 27 березня 2007 року. Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Фахівець в цій галузі буде розуміти й усвідомлювати, що "антитіло проти АВ", та специфічне антитіло "Антитіло ХІМ" ідентифіковане та розкрите разом із способами одержання та використання згаданого антитіла фахівцем у цій галузі, як викладено в патенті США Мо 8,066,999 В1, що має назву "Редуїаїедй АВ ЕБАВ", виданому 29 листопада 2011 року (заявка Мо 12/521,309). Це антитіло може бути використане як антитіло проти АВ відповідно до цього винаходу.
Сполука формули у в -0У у М ким но о Е
М
4 М се
НнзСО М або її фармацевтично прийнятна сіль розкрита як інгібітор ВАСЕ і може бути одержана фахівцем у цій галузі як викладено в патенті США Мо 8,841,293 ВІ, що має назву "ТеігапуагоругтоЇоїпіагліпе Сотроишипав5", виданому 23 вересня 2014 року (заявка Мо 14/195,897); дивись зокрема Приклад 4, М-ІЗ-(4аВ, 7авб)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід.
Тозилатна сіль М-ІЗ-(4ав, 7авб)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4 да, 5,7-тетрагідропіроло!|3,4- «1,3 гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду може бути одержана фахівцем у цій галузі, як описано в РСТ/О52016/014423. Кристалічна форма М-ІЗ-К4ав, 7ав)-2- аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|П1,3|гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл|/|-5- метоксипіразин-2-карбоксаміду може бути одержана фахівцем у цій галузі, як описано в УМО 2016/043996, що має назву "А Теїгапудгоруггоі9|3,4-01(1,3) ТНіагіпе-Оєгімаїме аз ВАСЕ Іппібног".
Сполука формули оо 7 м 8. М
Н.А М "М М Е
Н о
Е
, або її фармацевтично прийнятна сіль розкрита як інгібітор ВАСЕ і може бути одержана фахівцем у цій галузі як викладено в патенті США Мо 8,729,071 ВІ, що має назву "Іпіпоїпіадіаліпе Оіохіде Сотроипаз Аз ВАСЕ Іппірйог5, Сотрозйіоп5 апа ТНеїг Озе", виданому 20 травня 2014 року. Кристалічні форми і кристалічні форми тозилатної солі М-ІЗ3-(5А)-3-аміно- 5,6-дигідро-2,5-диметил-1,1-діоксидо-2Н-1,2,4-тіадіазин-5-іл|-4-фторфеніл|-5-фтор-2- піридинкарбоксаміду, (верубецестат (мегиресезіаю), розкриті, і можуть бути одержані фахівцем у цій галузі, як описано в М/О2016/053767, що має назву "Моме! СтгузіаЦіпе їтогт5 ої а ВАСЕ
Іппібйог, Сотрозйопв5, апа ІНеїг Ове".
На додаток до цього, амінокислотні послідовності для деяких антитіл проти МЗроїм АВ, які застосовуються в цьому винаході, наведені нижче в Таблиці А.
Таблиця А
Амінокислотні послідовності антитіл
Антиілєї 3302023018 1812 1
Антиілюй 323233 1018 113 11
Антитле мМ в5в 03030303030301311139,1 1 56Ю Щ 156565
Антитіло Міф, 11
Антитломій7433 00003318 1 и | 1
Антитлоїх 423) | 6 | 5 5ЮщЩ 15
Антитлох(ЗрБНО 33030301 28 5 15
Антитлохі всю 03000019 0101
Антитіло хі (Бсе(АВТ 3323233301015101105211
Антитіло хі! (оЕез(оАБЬЮЮ 33000153 14 11
Щодо "Антитіла І", "Антитіла ІІ", "Антитіла І", "Антитіла ЇМ" та "Антитіла У", то додаткові амінокислотні послідовності для таких антитіл наведені в Таблиці В:
Таблиця В
Амінокислотні послідовності СОЕ антитіла тр 6171701177177101177172 13 222 071750117770117770011772 13
У значенні, вживаному у цьому описі, "антитіло" являє собою молекулу імуноглобуліну, що містить два важкі ланцюги (НС) та два легкі ланцюги (С), з'єднані між собою дисульфідними зв'язками. Амінокінцеві ділянки кожного ЇС та кожного НС містять варіабельну ділянку, що є відповідальною за розпізнавання антигену через гіперваріабельні ділянки (СОК), які входять до її складу. СОК перемежовуються більш консервативними ділянками, які називаються каркасними ділянками. Розподіл амінокислот за гіперваріабельними доменами у межах І СУК та
НСМК антитіл за цим винаходом базується на схемі нумерації, яка розроблена Кабатом (Караю (Кабваї, єї аІ., Апп. ММ Асай. 5сі. 190:382-93 (1971); Кабраї еї аЇ., бедиеєпсев ої Ргоївіп5 ої
Іттипоіодісаї! Іпіегеві, ЕШЩА Еайіоп, 00.5. Оераптенпі ої Неайй апа Нитап бегмісев5, МІН Рибіїсайоп
Мо. 91-3242 (1991)), та схемі нумерації, яка розроблена Нортом (Мог) (Могій еї аІ., А Мем
Сіивієтіпуд ої Апіїроду СОВ І оор Сопіоптаїйоп5, Уоигпаї ої Моієсшаг Віоіоду, 406:228-256 (2011)).
Гіперваріабельні ділянки (СОК) цього винаходу були визначені за допомогою вищевказаного методу (Таблиця В).
Антитіла проти МЗроїм АВ відповідно до цього винаходу включають каппа-і! С та Ідса-Не. В конкретному варіанті здійснення цього винаходу, антитіла проти МЗрадїм АВ відповідно до цього винаходу є ізотипом ЇД1 людини.
Антитіла за цим винаходом являють собою моноклональні антитіла ("птАбре"). Моноклональні антитіла можуть бути одержані, наприклад, за допомогою гібридомних технологій, рекомбінантних технологій, технологій фагового дисплею, синтетичних технологій, наприклад,
СОВ-щепленням, або комбінацій таких або інших технологій, відомих у цій галузі.
Моноклональні антитіла за цим винаходом є людськими або гуманізованими. Гуманізовані антитіла можуть бути сконструйовані так, щоб вони містили одну або декілька людських каркасних ділянок (або по суті людських каркасних ділянок), що оточують одержані з нелюдського антитіла СОК. Зародкові каркасні послідовності людини можна одержати від
ІтипоСепетісв (ІМСТ) через їх веб-сайт пер:/Лтої сіпе5 її, або з Те Іттиподіобиїйп Расі5Воок,
Магіе-Раше І еягапс та Сегага Іеїапс, Асадетіс 25 Рге55, 2001, ІЗВМ 012441351. Технології одержання людських або гуманізованих антитіл добре відомі в цій галузі. В іншому варіанті здійснення цього винаходу антитіло або нуклеїнова кислота, що його кодує, надається в ізольованій формі. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ізольований" має відношення до білка, пептиду або нуклеїнової кислоти, які не зустрічаються в природі і є вільними або по суті вільними від макромолекул інших видів, що знаходяться в клітинному середовищі. "По суті вільними" у значенні, вживаному у цьому описі, означає, що білок, пептид чи нуклеїнова кислота, який(-а) становить інтерес, становлять більше ніж 8095 (на молярній основі) макромолекул наявних видів за варіантом, якому віддають перевагу, більше ніж 90 95 ї за варіантом, якому віддають більшу перевагу, більше ніж 95 95.
Антитіло проти МЗроїм АД за цим винаходом вводять у вигляді фармацевтичної композиції.
Фармацевтична композиція, що містить антитіло за цим винаходом, може бути введена пацієнту з підвищеним ризиком розвитку захворювання, або пацієнту, який має прояви захворювання або розладу, охарактеризованого у цьому описі, парентеральними шляхами (наприклад, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньочеревинним, внутрішньом'язовим). Перевагу віддають підшкірному та внутрішньовенному шляхам.
Терміни "курс лікування", "лікування" або "лікувати" і т.п. охоплюють стримування, уповільнення або припинення прогресування або тяжкості існуючого симптому, стану, захворювання або розладу у пацієнта. Термін "пацієнт" означає людину.
Термін "профілактика" означає профілактичне введення антитіла за цим винаходом безсимптомному пацієнту або пацієнту з доклінічною стадією хвороби Альцгеймера для запобігання виникнення або прогресування цього захворювання.
Терміни "захворювання, яке характеризується відкладенням АВ" або "захворювання, яке характеризується відкладеннями АВ" використовуються взаємозамінно і стосуються
Зо захворювання, яке, з патологічної точки зору, характеризується відкладеннями АВ в головному мозку або судинній системі головного мозку. Цей термін охоплює такі захворювання, як хвороба
Альцгеймера, синдром Дауна та церебральна амілоїдна ангіопатія. Клінічний діагноз, стадія розвитку або прогресування хвороби Альцгеймера можуть бути легко визначені лікарем- діагностом або медичним працівником як фахівцем у цій галузі, із використанням відомих методик та дослідженням результатів. Це загалом охоплює певну форму візуалізації бляшок головного мозку, психологічну або когнітивну оцінку (наприклад, Сіїпісаї Оетепійа РКаїїпд - зуттагу ої рохе5 (СОВ-5В) (Сумарна оцінка клінічних проявів деменції), Міпі-Мепіа! біаїє Ехат (ММ5Е) (Шкала оцінювання стану когнітивних функцій) або АІлпеїйтег5 Оізеазе Авб5зез5тепі
Зсаіє-Содпійме (АБА5-Сод) (Шкала оцінювання когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера)) або оцінку функціонального стану (наприклад. АІл7/Пеїтег5 Різеазе Соорегаїїме 5іцау-Асіїмйіев ої
Байу ІГіміпда (АОС5-АОІ) (Опитний лист для оцінювання повсякденної активності при хворобі
Альцгеймера)). Оцінка стану когнітивних функцій і оцінка функціонального стану можуть бути використані для визначення змін у пізнавальних здатностях пацієнтів (наприклад, погіршення розумової діяльності) та у функціональному стані (наприклад, погіршення функціонального стану). Термін "клінічна стадія хвороби Альцгеймера" у значенні, вживаному у цьому описі, означає діагностовану стадію хвороби Альцгеймера, яка охоплює стани, що діагностуються як продромальна форма хвороби Альцгеймера, легка форма хвороби Альцгеймера, помірна форма хвороби Альцгеймера та тяжка форма хвороби Альцгеймера. Термін "доклінічна стадія хвороби Альцгеймера" означає стадію, яка передує клінічній стадії хвороби Альцгеймера, коли вимірювані зміни біомаркерів (таких як рівні АВ у цереброспінальній рідині або рівні відкладення бляшок у головному мозку, визначені за допомогою дослідження на амілоїд із застосуванням позитронної емісійної томографії (РЕТ)) виявляють у пацієнта найперші ознаки патології при хворобі Альцгеймера, яка прогресує до клінічної стадії хвороби Альцгеймера. Це зазвичай має місце до того, як такі симптоми як втрата пам'яті та сплутаність свідомості, є помітними.
Доклінічна стадія хвороби Альцгеймера також охоплює досимптоматичних аутосомно- домінантних носіїв, а також пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера унаслідок наявності одного або двох аллелей АРОЕ е4.
Пацієнта, з-посеред пацієнтів, яких піддають обстеженню з візуалізацією бляшок у головному мозку, визнають позитивним на наявність відкладень амілоїду, коли амілоїд бо виявляється у головному мозку за допомогою таких методів, як візуалізація амілоїду радіоактивними сполуками при проведенні позитронно-емісійної томографії. Прикладом однієї з таких сполук, що використовується для візуалізації амілоїду при проведенні позитронно- емісійної томографії, є рфлорбетапір (Погреїаріїг) Е 18, який з високою специфічністю зв'язується з амілоїдними бляшками. Хімічною формулою флорбетапіру Е 18 є СгоНо5 зЕМ2Оз. Візуалізація амілоїду за допомогою радіоактивних сполук, що використовуються з цією метою при проведенні позитронно-емісійної томографії, може бути використана для визначення, чи зменшується відкладення АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, на 35-100 95 протягом б місяців після індукційної терапії. Фахівець у цій галузі може співвіднести стандартизоване значення коефіцієнта поглинання (ЗОМК), одержане в результаті візуалізації амілоїду (з радіоактивними сполуками, що використовують при проведенні позитронно-емісійної томографії) для обчислення 96 зменшення відкладення АВ в головному мозку пацієнта до та після лікування. Значення БШМК можуть бути перетворені на стандартизовані процентильні одиниці, де 100 - середнє значення для хвороби Альцгеймера, а 0 - середнє значення для молодих контролів, що надає можливість проведення порівняння радіоактивних міток, що використовуються при проведенні позитронно-емісійної томографії, і обчислення зменшення відкладення відповідно до процентрильних одиниць (Кішипк еї аї., АІ2пеїйтег5 Оетепі, 2015 11:- 15). У значенні, вживаному у цьому описі, словосполучення "протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше" означає проміжок часу, тривалість якого становить 6 місяців або менше ніж 6 повних календарних місяців, й де кожен місяць має 28-31 день. Цей проміжок часу охоплює принаймні одноразову індукційну дозу, яку вводять за один прийом.
Зменшення або уповільнення погіршення розумової діяльності може визначатись за допомогою когнітивних оцінок, таких як Сіїпісаї! Оетепііа Каїпд - виттагу ої рохез (СОВ-58В) (Сумарна оцінка клінічних проявів деменції), Міпі-Мепаї! 5іаїе Ехат (ММ5Е) (Шкала оцінювання стану когнітивних функцій) або АїІгПпеїтег5 Оібсеазе Ав55зез5тепі ЗсаІе-Содпіййме (АБА5Б-Сод) (Шкала оцінювання когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера)) Зменшення або уповільнення погіршення функціонального стану може визначатись за допомогою оцінок функціонального стану, таких як АІ2Ппеійтег5 Оізеазе Соорегаїїме Біцау-Асіїмніе5 ої Оаїйу І іміпд (А0С5-АВІ)) (Опитний лист для оцінювання повсякденної активності при хворобі Альцгеймера). "Індукційна доза" являє собою дозу антитіла проти МЗроїм АВ, яка викликає різке зниження
Зо відкладення АВ у головному мозку пацієнта, який є людиною, протягом 6 місяців лікування. "Одноразова" доза являє собою індукційну дозу, яку пацієнту вводять один раз. "Одноразова" доза може також бути дозою, яка вводять пацієнту один раз з тривалим проміжком часу, наприклад, 2-10 років між дозами, якщо така доза є необхідною. Чи потребує пацієнт більше однієї "одноразової" індукційної дози, може бути визначено лікарем, який ставить діагноз, або фахівцем у галузі медицини шляхом застосування відомих методів та із дослідженням результатів, одержаних за аналогічних обставин. "Двотижнева" доза являє собою дозу, яку пацієнту вводять кожні два тижні. "Підтримувальна доза" являє собою дозу, введену пацієнту після лікування індукційною дозою. Підтримувальна доза - це кількість антитіла або лікарського засобу, призначена для підтримання бажаної терапевтичної реакції, включаючи зменшення відкладення АВД у головному мозку пацієнта, який є людиною. Підтримувальна доза може бути дозою, що містить однакову або меншу кількість антитіла або лікарського засобу в порівнянні з індукційною дозою.
У значенні, вживаному у цьому описі, "мг/кг" означає кількість антитіла або лікарського препарату в міліграмах, яку вводять пацієнту, виходячи з маси його тіла в кілограмах. Доза вводиться одночасно. Наприклад, доза антитіла 10 мг/кг для пацієнта масою 70 кг буде представляти собою разову дозу, яка становить 700 мг антитіла, введену за один раз.
Аналогічно, доза антитіла 40 мг/кг для пацієнта масою 80 кг буде представляти собою разову дозу, яка становить 3200 мг антитіла, введену за один раз.
У значенні, вживаному у цьому описі, фраза "у комбінації з" має відношення до введення антитіла проти МЗроїшм АД за цим винаходом з іншою молекулою ("комбінаційна молекула", така як інгібітор ВАСЕ, симптоматичний засіб або антитіло проти АВ) одночасно або послідовно в будь-якому порядку або будь-якій їх комбінації. Дві вказані молекули можна вводити або як частину однієї й тієї фармацевтичної композиції, або в окремих фармацевтичних композиціях.
Антитіло проти МЗросіш АВ можна вводити до, одночасно або після введення комбінаційної молекули, або в деякій їх комбінації. Там, де комбінаційну молекулу вводять через повторювані проміжки часу (наприклад, під час стандартного курсу лікування), антитіло проти МЗроїш Ар може бути введене до, одночасно або після кожного введення комбінаційної молекули, або в деякій їх комбінації чи з різними проміжками часу по відношенню до лікування комбінаційною молекулою, або одноразовою дозою чи рядом доз до, в будь-який час протягом, або після курсу бо лікування комбінаційною молекулою. Фахівець в цій галузі усвідомлює, що термін "інгібітор
ВАСЕ" має відношення до терапевтичного засобу, переважно невеликої молекули, яка інгібує фермент бета-секреазу 1, і може запобігти утворенню амілоїдної бляшки. Приклади інгібіторів
ВАСЕ наведені у цьому описі.
Термін "симптоматичні засоби" у значенні, вживаному у цьому описі, має відношення до терапевтичних засобів, що застосовуються для лікування симптоматичних когнітивних проявів хвороби Альцгеймера і, як було показано, не мають ніякого впливу на прогресування хвороби
Альцгеймера. До них належать інгібітори ацетилхолінестерази та антагоністи рецепторів ММОА.
Інгібітори холінестерази, схвалені для лікування симптомів хвороби Альцгеймера, охоплюють: донепезил (допереії) (торгова марка Агісер!), галантамін (даіапіатіпе) (Багадупе") та ривастигмін (гімазіїдтіпе) (маркований як Ехеоп та Ехеоп" Раїсп). Мемантин (тетапіїпе) (також відомий як МАМЕЮБА?) є схваленим антагоністом рецепторів ММОА. МАМ2АВІС? є комбінаційним засобом, що містить як інгібітор ацетилхолінестерази, так і антагоніст рецепторів
ММА.
Наведені нижче Приклади та дослідження показують, що антитіла за цим винаходом є придатними для лікування захворювання, яке характеризується відкладенням АВ, такого як хвороба Альцгеймера, синдром Дауна та САА. Однак слід розуміти, що наведені нижче
Приклади наведені як ілюстрація, а не обмеження, і що фахівцем у цій галузі можуть бути зроблені різні модифікації.
Приклади
Приклад 1: Ефективність разової дози у літніх трансгенних мишей
Віддалені результати одноразової дози мишачого сурогатного антитіла тЕв8с проти МЗроїнй (Ідсга) (патент США Мо 8,679,498 В1) спостерігали на літніх трансгенних мишах РОАРР (від 18,5 до 20-місячного віку). Для імітування показників та умов відкладення АВ у людей з хворобою Альцгеймера, мишам згодовували раціон, що містить інгібітор ВАСЕ І У2811376 (0,015 95) за чотири дні до разової внутрішньоочеревинної ін'єкції біотинільованого антитіла тТтЕВсС або біотинільованого контрольного антитіла того самого ізотипу, і залишали на вказаному раціоні весь час проведення дослідження. Результати попереднього 4-місячного дослідження, проведеного на літніх мишах РОАРР, яким з кормом вводили інгібітор ВАСЕ, показали, що досягнутий ступінь інгібування ВАСЕ не спричинив будь-якої зміни у відкладенні АВ протягом 4- місячного проміжку часу (тобто не відбувалось ані подальшого відкладення, ані очищення від відкладеного АВ. Тварин вмертвлювали через 4 тижні, 8 тижнів, 12 тижнів або 16 тижнів після разового введення біотинільованого антитіла тЕв8с (20 мг/кг або 100 мг/кг) або біотинільованого контрольного антитіла (100 мг/кг). Додаткову контрольну групу трансгенних мишей вмертвлювали на початку дослідження (нульова група) і на 4 тижні, 8 тижні, 12 тижні або 16 тижні (відповідна за віком контрольна група). Тканину гіпокампу досліджували за допомогою кислого гелю сечовини для визначення АВ1-42 за умов денатурації.
Після проведення процедури по суті відповідно до наведеного вище опису, не було визначено суттєвої різниці в рівнях АВ1-42 між ізотиповим контролем, який одержував ін'єкцію на 4 тижні, 8 тижні, 12 тижні або 16 тижні (відповідна за віком контрольна група) у порівнянні з нульовою групою. Таким чином, контрольних тварин об'єднували у одну контрольну групу для порівняння з тваринами, яким вводили біотинільоване антитіло тЕв8с. Миші, які одержували разову ін'єкцію біотинільованого антитіла тЕвс (20 мг/кг), мали знижені рівні АВ1-42 у гіпокампі порівняно з контрольними тваринами на 4 тижні (-6 95), 8 тижні (-32 9о; множинне порівняння
Даннета, р - 0,0091), 12 тижні (-17 Фо) ії 16 тижні (-19 95). Літні миші РОАРР, які одержували разову ін'єкцію біотинільованого антитіла тЕВ8с (100 мг/кг), мали знижені рівні АВ -42 у гіпокампі порівняно з контрольними тваринами на 4 тижні (-23 95), 8 тижні (-28 90; множинне порівняння
Даннета, р - 0,0252), 12 тижні (-14 90) і 16 тижні (-17 Урв).
Приклад 2. Взаємодія разової дози з мішенню у літніх трансгенних мишей
Для того, щоб визначити цільову взаємодію разової дози антитіла МЗроїи з відкладеними бляшками іп мімо, заморожені напівкулі головного мозку з дослідження з разовою дозою, описаного у Прикладі 1, піддають гістологічному аналізу для визначення вираженої у відсотках площі гіпокампу, яка демонструє антитіло, зв'язане з бляшками на 0 тижні, 4 тижні, 8 тижні, 12 тижні і 16 тижні після введення разової дози антитіла.
Головний мозок розсікають, і сусідні зрізи піддають імуногістохімічному дослідженню з антилюдським антитілом (для виявлення зв'язаного антитіла проти МЗроїш) та 306 (для виявлення загальної кількості відкладеної мішені в зрізах). Виражена у відсотках площа, зв'язана антитілом проти МЗроїш, нормалізується по відношенню до загальної кількості відкладеної мішені у зрізі.
Після проведення процедур по суті відповідно до наведеного вище опису, загальна площа, бо покрита відкладеним АВ, у всіх групах суттєво не відрізнялась, а середня площа гіпокампу,
вкрита плямою, коливалась від 27 95 до 39 95. У контрольних тварин спостерігалась взаємодія з мішенню у межах від незначної до повної її відсутності. Значна взаємодія з мішенню спостерігалась через 4 тижні, 8 тижнів, 12 тижнів і 16 тижнів після разової дози 20 мг/кг (2,8 Фо (р-е0,0001), 1,9 95 (р«е0,0001), 1,1 95 (р-0,003), 0,6 95 (р-0,0323), відповідно) або 100 мг/кг (5,5 95 (р-0,0001), 4,0 95 (р«е0,0001), 2,6 95 (р«0,0001), 1,5 95 (р-0,0002), відповідно) біотинільованого антитіла тЕвс (у порівнянні з контролями). Для визначення р-значень був використаний непараметричний аналіз Данна. Середня площа взаємодії з мішенню у тварин, яким було введено антитіло тЕв8с, була найвищою після 4-тижневого лікування, а середня взаємодія з мішенню при вивченні віддалених результатів зменшилась протягом подальших 8 тіжнів, 12 тижнів та 16 тижнів (1,9 9», 1,1 У, 0,6 95, відповідно, для групи, якій була введена доза мЕв8с 20 мг/кг, і 4,0 90, 2,6 95 та 1,5 95, відповідно, для групи, якій була введена доза мЕвс 100 мг/кг).
Зважаючи на високий рівень варіабельності, суттєвої різниці між тваринами, яким була введена разова доза (20 мг/кг і 100 мг/кг) антитіла тЕ8с, в узгоджених часових точках не спостерігалось, за винятком 12-го і 16-го тижня (р-значення - 0,0465, 0,0432, непідігнаний критерий Вілкоксона).
Приклад 3: Клінічні дослідження з разовими дозами, багаторазовими дозами і підвищенням доз при хворобі Альцгеймера
Для оцінювання безпечності, стерпності та фармакокінетики одноразових і багаторазових внутрішньовенних доз І У3002813 (Антитіло І) була проведена | фаза подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження на паралельних групах пацієнтів з МСІ унаслідок хвороби Альцгеймера, або хвороби Альцгеймера від легкої до помірної тяжкості, з введенням разових та багаторазових доз з подальшим їх збільшенням. Пацієнти з хворобою
Альцгеймера були залучені до фази з введенням разової дози з підвищенням (ЗА), і кожному з них була введена разова внутрішньовенна (ІМ) доза Антитіла ІІ (5 груп, яким вводили дозу від 0,1 мг/кг ЇМ до 10 мг/кг ІМ) або плацебо з подальшим спостереженням для кожного рівня дози протягом 12 тижнів. Після дослідження віддалених результатів ті самі пацієнти перейшли до фази введення багаторазової дози з підвищенням (МАВ) (5 груп), і їм вводили ІМ дози Антитіла
ІІ «від 0,3 мг/кг ІМ до 10 мг/кг ІМ) або плацебо приблизно один раз на місяць до 4 доз залежно від початкових доз. Ця фаза завершилась 12-тижневим періодом спостереження.
Результати дослідження з одноразовою дозою, протягом якого фармакокінетика Антитіла І оцінювалась до 84 днів після введення разової дози, показали, що середній кінцевий період напіввиведення становив приблизно 4 дні після введення разової дози від 0,1 мг/кг до 3,0 мг/кг, і збільшувався до приблизно 10 днів (243 години) при рівні дози 10 мг/кг. Середнє значення очищення при кожному рівні дози коливалось від 26,3 мл/год. (10 мг/кг) до 35,6 мл/год. (1,0
МГ/КГ).
Результати дослідження з багаторазовими дозами, коли пацієнтів залучали до фази введення багаторазових доз через 12 тижнів після введення одноразової дози у фазі 5АЮ, показали, що концентрація Антитіла ЇЇ була значно нижчою після введення багаторазових доз
Антитіла ПІ, ніж після введення першої разової дози. На відміну від інших рівнів дози, при рівні дози 10 мг/кг концентрація Антитіла ПП була загалом подібною до концентрації, що спостерігалась після разового введення. У більшості пацієнтів при рівні доз «3 мг/кг концентрації
Антитіла ЇЇ в сироватці крові були нижчими ніж межі виявлення через 28 днів після дозування.
Пацієнти, які одержували дозу 10 мг/кг, через 28 днів після дозування мали підтвержену кількісну концентрацію, придатну для кількісного визначення.
Більше 90 95 пацієнтів з хворобою Альцгеймера мали антитіла проти лікарського препарату (АБА), що з'явились після лікування, через З місяці після першої дози у всіх групах, які одержували дози; титри підвищувались до кінця фази МАО і зберігались протягом З місяців після останньої дози. Швидке зниження концентрації Антитіла І після введення багаторазових доз може бути, принаймні частково, пов'язане з наявністю АБбА. У групі, яку піддавали обробці, також спостерігались посилені інфузійні реакції при багаторазовому дозуванні.
Сканування флорбетапіру здійснювали при вихідному рівні і після останньої дози у фазі
МАО, які були відокремлені приблизно 7 місяцями. Зміна стандартизованого значення коефіцієнта поглинання (ЗМ) всієї сірої речовини мозку порівнювали з мозочком, як еталонною ділянкою, в дозованих групах, і значення 5ОМг перетворювали на стандартизовані процентильні одиниці (СІ). У б пацієнтів, які одержали від З доз до 5 доз 10 мг/кг Антитіла І внутрішньовенно протягом 6 місяців, без церебрального вазогенного набряку або ускладнень у вигляді мікрокровотеч у групі, яка одержувала таку дозу, спостерігалось значне зменшення церебрального амілоїду (за результатами оцінювання за допомогою РЕТ візуалізації флорбетапіру). Середнє зменшення в 44 Сі одиниці відповідає середньому зменшенню відкладення амілоїду в головному мозку на 40-50 95. бо Скани із використанням флорбетапіру протягом подовженого вивчення віддалених результатів у трьох пацієнтів, які одержували 3-5 доз 10 мг/кг ЇМ Антитіла ПІ (порівняно з 2 плацебо), продемонстрували стійке видалення амілоїду через 18 місяців після останньої дози.
Дані вказують на те, що короткочасна (і, можливо, разова) доза антитіл проти МЗроїми АВ (такого як Антитіло ІІ) достатня для довготривалого видалення амілоїду. Тривале дозування антитіл проти МЗроін АВ не є необхідним для підтримування очищення від церебрального амілоїду.
Приклад 4: Однодозові та багатодозові клінічні випробування при хворобі Альцгеймера
Внаслідок значної взаємодії з мішенню (зменшення рівня амілоїду за даними РЕТ- сканування флорбетапіру), яка була ідентифікована після 3-5 доз І 3002813 (Антитіло І) 10 мг/кг внутрішньовенно протягом 6 місяців, проводять дослідження фази 16 для підтвердження того, що різні схеми дозування (одноразова доза, короткочасне "індукційне" дозування з більш високим більш частим дозуванням та тривале дозування для максимального фармакодинамічного ефекту) можуть пом'якшити проблеми з імуногенністю та імунною безпекою і забезпечити стійке зниження амілоїду. Для оцінювання безпечності, стерпності та фармакокінетики одноразових і багаторазових внутрішньовенних доз Антитіла Ш проводять фазу ІБ подвійного сліпого, рандомізованого у межах групи, плацебо-контрольованого дослідження на паралельних групах пацієнтів з МСІ унаслідок хвороби Альцгеймера, або хвороби Альцгеймера від легкої до помірної тяжкості, з введенням одноразових та багаторазових доз. Дослідження проводитимуться щонайменше у сімох групах, включаючи одноразові ІМ дози 10 мг/кг, 20 мг/кг або 40 мг/кг (групи 1, 2 і 3, відповідно), ІМ дози кожні два тижні протягом 24 тижнів, 10 мг/кг або 20 мг/кг (групи 4 та 5, відповідно) та ІМ дози кожні чотири тижні протягом 72 тижнів, 10 мг/кг або 20 мг/кг (групи 6 та 7, відповідно).
Головним результатом взаємодії з мішенню є зменшення церебрального амілоїду за даними кількісної РЕТ-візуалізації амілоїду (процентильні одиниці флорбетапіру), що оцінюється на вихідному рівні та через 12 тижнів, 24 тижні, 36 тижнів, 48 тижнів та 72 тижні після початку лікування.
Результати показують, що одноразові дози (10 мг/кг, 20 мг/кг та 40 мг/кг), а також багаторазові дози (10 мг/кг) Антитіла Ш можуть знизити амілоїд через 12 тижнів (середнє зменшення в групах за цей час становило від -12 до -39 процентильних одиниць флорбетапіру за даними РЕТ). Для пацієнтів, які мали додаткові скани після 12 тижнів, очищення від амілоїду
Зо є таким, що не змінюється в групах, які одержували разову дозу, і подальше очищення від амілоїду спостерігається при дозуванні в групі, яка одержувала багаторазову дозу.
Приклад 5: Експресія та очищення сконструйованих антитіл проти МЗроїм АД
Антитіла проти МЗроїш АВ за цим винаходом можуть бути експресовані та очищені по суті так, як наведено нижче. Відповідна клітина-хазяїн, така як НЕК 293 ЕВМА або СНО, транзієнтно або стабільно трансфекується експресійною системою для секретування антитіл з використанням оптимального попередньо визначеного співвідношення НСС, або однієї векторної системи, що кодує як НС, так і ІС. Просвітлені середовища, в які було секретоване антитіло, очищають за допомогою будь-якого з багатьох широко використовуваних методів.
Наприклад, середовище може бути зручним чином завантажене у колонку Ргоївіп А або б зерпагозе ЕЕ, яка була урівноважена сумісним буфером, таким як забуферений фосфатом фізіологічний розчин (рН 7,4). Колонку промивають для видалення неспецифічних зв'язувальних компонентів. Зв'язане антитіло елююють, наприклад, градієнтом рН (наприклад, від 0,1 М натрійфосфатного буфера, рН 6,8, до 0,1 М натрійцитратного буфера (рН 2,5). Фракції антитіла виявляють, наприклад, за допомогою 5О5-РАСЕ, а потім об'єднують. Додаткове очищення є факультативним, у залежності від ймовірного використання. Антитіло може бути концентроване та/або відфільтроване у стерильних умовах із застосуванням загальноприйнятих методів. Розчинні агрегати та мультимери можуть бути ефективно видалені за допомогою загальноприйнятих методів, в тому числі гель-хроматографією за розміром молекул, гідрофобною хроматографією, іонообмінною хроматографією або хроматографією на гідроксилапатитній адсорбційній колонці. Чистота антитіла після цих етапів хроматографування перевищує 99 95. Продукт може бути негайно заморожений при температурі -70 "С, або може бути ліофілізований. Амінокислотні послідовності антитіла проти МЗрсіш АВ представлені в
Таблиці А.
Приклад 6: Спорідненість та кінетика зв'язування
Кінетика зв'язування та спорідненість антитіла проти МЗроїм АВ за цим винаходом (Антитіло
Ї або Антитіло І) до пептиду рЕ3-42 АВ або пептиду АВ 1-40 визначають за допомогою поверхневого плазмонного резонансу з використанням ВІАСОКЕ? 3000 (СЕ Неаїйнсагє).
Зв'язувальну спорідненість визначають шляхом захоплення антитіла проти МЗрсіш АВ іммобілізованим білком А на мікрочипі ВІАСОБЕ? СМ5 та пропусканням пептиду рЕ3-42 АД або бо пептиду АВ 1-40, починаючи зі 100 нМ у 2-кратному послідовному розведенні до 3,25 нМ.
Експерименти проводять при температурі 25 "С в буфері НВ5-ЕР (СЕ Неайнсаге, ВА100669; 10
ММ розчин НЕРЕЗ, 150 мм розчин Масі, З мМ розчин ЕОТА, 0,05 95 розчин поверхнево-активної речовини Р20, рН 7,4).
Для кожного циклу антитіло захоплюють при впорскуванні 5 мкл розчину антитіла при концентрації 10 мкг/мл зі швидкістю потоку 10 мкл/хв. Згаданий пептид зв'язується при впорскуванні 250 мкл при швидкості потоку 50 мкл/хв, а потім дисоціюється протягом 10 хвилин.
Поверхню мікрочипа регенерують шляхом впорскування 5 мкл гліцинового буфера при рН 1,5 при швидкості потоку 10 мкл/мл. Дані підганяють до ленгмюрівської моделі зв'язування (1:1) для визначення Коп, Коє та для обчислення Ко. Після проведення процедур по суті відповідно до наведеного вище опису, спостерігали такі параметри (показані в Таблиці С).
Таблиця С
Спорідненість та кінетика зв'язування
Коп (х 105 л/мс) Кон (х10 л/с) Ко (нм) ато 0 1186811111711711111117128 | 7777111085..ДЮЖ щ 86211125 СС
Не було виявлено ніякого суттєвого зв'язування з АД 1-40, що свідчить про те, що Антитіла І-
М зв'язуються переважно з пептидом рЕЗ3-42 АВ порівняно з АВ 1-40.
Приклад 7: Взаємодія з мішенню ех мімо
Для того, щоб визначити взаємодію з мішенню ех мімо на фіксованих зрізах головного мозку
РОАРР, імуногістохімічне дослідження виконують з екзогенно доданими антитілами проти
МмЗроїм АД за цим винаходом (ПЕ8Г., В12І, К171, Антитіло І або Антитіло ІІ). Кріостатні серійні коронарні зрізи літніх мишей РОАРР (25-місячних) інкубують з 20 мкг/мл ілюстративного антитіла проти МЗросІш АВ за цим винаходом. Використовують вторинні реактиви НКР (пероксидаза хрону), специфічні для дб людини, а відкладені бляшки візуалізують за допомогою ЮАВ-Ріиз (БАКО). Як позитивний контроль використовують спочатку біотинільоване мишаче антитіло 306, і потім вторинний реактив 5їер-НКР. Позитивне контрольне антитіло (біотинільоване антитіло 306) визначає значні кількості відкладеного АВ в гіпокампі РОАРР, а антитіла проти МЗросіш АВ (пЕ8ВІ, В121Ї, К17Ї, Антитіло | або Антитіло ІІ) позначають підсукупність відкладень. Ці гістологічні дослідження продемонстрували, що антитіла проти
МЗраїн АД за цим винаходом взаємодіють з відкладеною мішенню, АВ, ех мімо.
Приклад 8: Синтез М-ІЗ-(4аВ, /7ав5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіроло|3,4-4111,3|гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл|-5-метоксипіразин-2- карбоксамід; толуолсульфонова кислота -М 5 в- Х-м
М осн о до Кз к н он том
Кристалічну форму 2 М-ІЗ-(4аВ, 7авб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксаміду гідратованого (149,15 мг) додають до етилацетату (2 мл). Зразок перемішують при 1000 об/хв при температурі 802С. До перемішуваного розчину додають п-толуолсульфонову кислоту (70 мг, розчинену в етилацетаті (1 мл)), перемішують протягом ночі при температурі 80 "С, і одержують суспензію твердої речовини білого кольору, яку виділяють шляхом вакуумної фільтрації для одержання вказаної в заголовку сполуки.
Альтернативна препаративна методика А одержання М-ІЗ-(4авВ, 7авбз)-2-аміно-6-(5- фторпіримідин-2-іл)-4 да, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|П1,3|гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл!/|-5- метоксипіразин-2-карбоксаміду; толуолсульфонової кислоти
М-ІЗ3-К4ав, 7ав5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-411И1,3|гіазин-
Та-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід (9,5 г, 19 ммоль) та п-толуолсульфонову кислоту (3,80 г, 19,8 ммоль) додають до тетрагідрофурану (31 мл), води (7,9 мл) та 2-пропанолу (8,6 мл). Розчин нагрівають до температури 40 "С. До теплого розчину додають 2-пропанол (200,0 мл) протягом приблизно З год. Незабаром після початку додавання 2-пропанолу суміш засівають порцією вказаної в заголовку сполуки (500 мг, 0,75 ммоль). Після завершення додавання розчинника суміш охолоджують до температури приблизно 20 С протягом 1-3 годин. Суміш нагрівають від температури приблизно 20 "С до температури приблизно 55 С протягом необхідного часу, який становить 2 год. Температуру утримують на рівні 557 протягом 1 год., а потім суміш охолоджують до температури приблизно 20 "С протягом приблизно 4 год. Суспензію перемішують протягом щонайменше 10 год. при температурі приблизно 20 "С. Суспензію відфільтровують, і вологий відфільтрований осад промивають водою (57 мл). Продукт сушать іп масцо при температурі 45 "С протягом щонайменше 10 год., і одержують вказану в заголовку сполуку (10,4 г, 81 95). ЕБ/М5 (т/з2): 500 (М.Н).
Альтернативна препаративна методика В одержання М-ІЗ-(4авВ, 7авб5)-2-аміно-6-(5- фторпіримідин-2-іл)-4 4а, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|П1,3|гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл!/|-5- метоксипіразин-2-карбоксаміду; толуолсульфонової кислоти
Гідратований М-ІЗ-К4ав, Ттав5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4,4а, 5,7- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід (20,7. г) суспендують при 170 об/хв у суміші ТНЕ:НгО (60:40) (85 мл) у 500 мл 3-горлій круглодонній колбі, спорядженій азотним барботером, механічним двигуном/мішалкою ІКА?", приєднаним до скляного валу з бананоподібною лопаттю ТЕРГОМ?, і термопарою, підключеною до програмованого контролера У-КЕМ? температури. Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (7,6 г, 1,03 екв.) розчиняють у суміші ТНЕ:Н2гО (60:40) (20 мл), і весь розчин одразу додають до перемішуваної при температурі 23 "С суспензії М-ІЗ-К4ав, 7аб5)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2- іл)-4,4а, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-411,3)гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл|-5-метоксипіразин-2- карбоксаміду, що майже негайно призводить до одержання прозорого розчину червонувато- коричневого кольору. Частоту перемішування збільшують до 200 об/хв протягом 15 хвилин, до розчину додають воду (22 мл), після чого розчин засівають М-ІЗ-К(4ав, 7авб)-2-аміно-6-(5-
Зо фторпіримідин-2-іл)-4 да, 5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|П1,3|гіазин-7а-іл|-4-фторфеніл!/|-5- метоксипіразин-2-карбоксамідом; толуолсульфоновою кислотою (750 мг, З 95 (мас.) затравки), і потім перемішують ще 15 хв при температурі 23 "С. Через 6 годин до суспензії додають воду (226 мл, загальна кількість розчиннику 353 мл; або 13,6 об'ємів, кінцеве співвідношення розчинників ТОЕ:Нг2О становить 17,5:82,5), після чого суспензію перемішують 22 год., включаючи вечір і нічь, при температурі 23 "С. Суспензію фільтрують під вакуумом, промивають сумішшю ТНЕ:Н2О (15:85) (2х20 мл), потім витримують під вакуумом протягом 20 хв з одночасним стисканням вручну вологого осаду для усунення тріщин, які утворюються в ньому.
Вологі тверді речовини сушать при температурі 40 "С під вакуумом приблизно протягом 72 год., і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору (24,07 г, 90,0 95 (мас.)).
Кристалічний М-ІЗ-К4ав, Ттавз)-2-аміно-6-(5-фторпіримідин-2-іл)-4 да, 5,1- тетрагідропіролоЇ3,4-4111,3)гіазин-7а-іл|І-4--фторфеніл|-5-метоксипіразин-2-карбоксамід; толуолсульфонова кислота характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною з використанням джерела випромінювання СиКа, як такий, що має піки дифракції (значення 2- тета), наведені нижче у Таблиці 0, і зокрема, має пік при куті дифракції 2-тета 5,0" у поєднанні з одним або декількома піком(-ами) при куті(-ах) дифракції, вибраному(-их) з групи, яку складають 19,67, 13,87 та 18,5", з допуском на кути дифракції 0,2".
Таблиця Ю
Піки порошкової рентгенограми кристалічної форми сполуки Прикладу 8
Продовження таблиці ОО 6110751 Ї11111111258111111111111 8 111171961Ї1111111111111111111111458111111111111 810411
Послідовності «5ЕО ІЮО МО: 1; РКТІ1; Штучна » (НОСОК - Антитіло І і Антитіло ІЇ)
КАБИаУТЕТОУМІМ «5ЕО ІО МО: 2; РКТ1; Штучна» (НОСОК - Антитіло І і Антитіло ІЇ)
УМІМРОБаМТКУМЕКЕКа «5ЕО ІЮ МО: 3; РКТ1; Штучна» (НСОКЗ - Антитіло І і Антитіло ІЇ)
ТАЕСЕТУУ
«5ЕО ІЮ МО: 4; РКТ1; Штучна» (СОКІ1 - Антитіло І і Антитіло Ії) кЗБОБИ УБНактмІ М «5ЕО ІЮО МО: 5; РКТ1; Штучна» (.СОКа2 - Антитіло ІІ)
УАУБКІ 05 «5ЕО ІЮ МО: 6; РКТ1; Штучна» (СОКа2 - Антитіло І)
УрузкКІ о «5ЕО ІЮ МО: 7; РКТІ1; Штучна» (СОКЗ - Антитіло І і Антитіло Ії)
УдатнуРЕт «5БО0 10 МО: 8; РКТІ; Штучна» (НСМК о - Антитіло | і Антитіло |)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБЗИаМТЕТОУМІМУУВОАРЕОСІ ЕУМСУМРаЗаМТКМиМЕКЕК
САМТІТАРЕЗТЗТАУМЕЇ 551 ВА5ЕОТАМУУСТВЕСЕТУУ М СОИСТІ МТУ «5ЕО ІО МО: 9; РКТІ; Штучна» (СУК - Антитіло І)
ОМУММТО5РІ 5І РМТІ аОРАБІЗСКЗЗОБІ І УЗВактМ МУРООВРООБРАВИМОУЗКІ О5аУРОВЕ зававзатТорЕТІКІЗАМЕАЕОМаУУУСУОСТНУРЕТЕРСОСТКІ БІК «5ЕО ІО МО: 10; РКТІ; Штучна» (сук - Антитіло І)
РІОМТО5РБОТІ БАБМОаОАМТІТ СКОБ УЗваТктмі ММ ООКРОКАРКІ ПМАМУЗКІ О5аУРЗАЕ5 аБавзатЕРЕТІТІ5З5І ОРООБРАТУУСУОСТНУРЕТЕРСОСТКІ ЕК «5ЕО ІЮО МО: 11; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло І і Антитіло ІІ)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБЗИаМТЕТОУМІМУУВОАРаОС,І ЕУУ/МСУМРаЗаМТКММЕ
КЕКаВмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАУУМСТАВЕСЕТУУМУ ОСТІ МГМ55АЗТКОаРЗМЕРІ АР
ЗКЗТЗаатАА! ас МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ О55Д2І. 51 55УМТУРБЗБІ ОТО
СМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СаРБЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМ ОМ
ЗНЕОРЕУКЕММ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОМУ МОКЕМКОСКУ5ЗМКАЇ РАРІ
ЕКТІЗКАКІОРВАВЕРОММТІ РРЗОЗВОЕЇ ТКМОМ5І ТС УКИОЕМРБЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О зравЕг| ЗК ТМОКЗАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО «5ЕО ІЮ МО: 12; РКТІ1; Штучна» (І С - Антитіло І)
ОМУММТО5РІ 5І РУТ а ОРАБІЗСКОЗОБІ І УБВаКТУІ МУБРООВРООЗРАВИМОУЗКІ О5ИаМР рагЕзазавзаторЕТІі КІЗАМЕАЕОМаУУУСУдаТтнНуРЕТЕСОСТКІ ЕІКАТМААРБЗУРІЕРРЗОЕОЇ КО
СТАБММСІ ГММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕОрБКОЗТУБІ ЗІ ТІ ЗКАОМЕКНКММА
СЕМТНОСІ 5ББРУТКЗЕМВНСО ЕС «5ЕО ІЮО МО: 13; РКТІ1; Штучна» (І С - Антитіло ІЇ)
РІОМТО5РБЗТІ БАБМОаОАМТІТ СКОБ УЗВаТктмиі ММ ООКРОКАРКІ ПМАМУЗКІ О5аМУРБ вЕЗОаБЗаБатТЕНЕТІ ТІ ОРООБГАТУУСУОСТНУРЕТРСОСТКІ ЕІКАТМААРЗУРІРРРБЗОЕОЇІ КИТ
АБУМСІ ММЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕ
УТНОІ 5БРУТКЗЕМАСОСЕС «5ЕО ІЮО МО: 14; ДНК; Штучна» Ілюстративна ДНК для експресії важкого ланцюга антитіла, який представлений ЗЕО ІЮ МО: 11
САсатасластастасаатстасаастадастаАдаАдласставатостовсатадлаатст
СсСстТасСсААлсСастСстасАТтТАСАССТТСАССОАСТАТТАТАТСААСТОСОЬ ТИСС,САСсАспСасосостас
АСААсСаастта,алдатасАата,асАТавАТСААСсСсСсТааСАаТасТААТАСАААаТАСААТаАсаАда
ТсСААспвасАпАатСАСИаАТТАСсСЯвСааАСаААТоСАСаАдаСАСАаСсСтТАСАТасАаСтТаАасСА аССсТаАвАТСТОаАдапАСАСа,ааоСататАТТАСТатТАСААСАСААсасСсасАаАСасстсТАСТО,И аСсСсАдааспсААдсоСстааТсАсСатсТСсТАассСстоСАССААСаваСССАТССаТСттосСаТстАа
САСССТОСТоСААдОсДасСсАсСстотасацваСсАасАа,асааоостаавастасстайТСАДасСАСТАСТ
ТоСССОААсСссватаАдссста7атсатавпААСстАа,ааа|ассстаАсСАа,аСсаасСаТасСАСАССТТОС саастТатоСстТАСАаТоСТСАаСАСТСТАСстТоСсСсТоАДа,асАа,аСсатаатАасса тасссСстоСАасСАС
СстапаСАСССАпАССТАСАТСТаСААСИатадАТСАСАДаСССАаСААСАССАдас ТасАСААа
ААДСТТаАДаСССАААТСТТатаАСАААДАСТСАСАСАТасСссСАСсСатассСАаСАССТОадАСТОСТ сасаапАССатсАаТтсТссСТсТсСССССААДААСССААаСАСАСССТСАТОАтТотоСсСасАсс сстАдасСТсАСсАтТасатастаатаавАСатТаАаССАСОААвАСССТаАпаТСААаТТСААСТОас тАс,атасаса,аасатавАдааТасСАТААТасССААаАСААдд,асСсаса,ассАапАаСАсСТАСАдСАас дсатассататаатСдасатоСстТАсСсатТСсТСАССсАавАСстТааСсТаААтТааСААдасАатТАСА
АСТаСААДааТСТоСААСАДАассСсСтТоССАаСССССАТССАСААААССАТСТССААДАаССАдАсаИ аСсАдасСсССаАаААССАСАааататТАСАСССстТасСсССсССАТтоСсСсОоСааАСадасСстаАССААаААССА сатодасстАсстасстаайТСААдАдаастСстТАТСССАаСаАСсАТоОсСССсСОвтаада ТтасадсАс
СААТОСОИЕИСАааССацпйсАпААСААСТАСААсАсСсАсаоосссс,атаставАстСаАСаастТостТТ
СТТОСТСТАТАЯСААДасСТСАССатапАСААдсАаа,аСсАаа,аатаа,аАаСАасасвсаААСаТатсТстСАТИаС тоСатТаАтТаСАТадаасСТСсТасСАСААССАСТАСАСЯСАсСААдсАа,ассттсстатстоСасвсат «5ЕО ІЮ МО: 15; ДНК; Штучна» Ілюстративна ДНК для експресії легкого ланцюга антитіла, який представлений ЗЕО ІЮ МО: 12 вАТаТттТаТтТОаАТаАСТоАатТсСТоСАСТОТОССТаСССаТтСАСсСсСсттапАСсАаССаасСсСтТоСАТ
СТоСТаСААаТСТАаТСАААаТсСсСсТосСтТатАСАаТСасСацпАААААССТАСТТЯОААТТаатТттСАас
АдадааСсСАпасССААТСТОСАдасСассТтААТТТАТОАТаТТтСТтТАААСстТасАСстТотТасаатосСсСА вАСАЧАттсАдаСа,ссАХатасваТСАааСАСТОАТТСАСАСТОААААтоАда,асАа,саатасАааста давАТаОТтТасаасСТттТАТТАСТаСатасСсААДааТтТАСАСАСТАСССТТТСАСТТтТааССАдаспаАСо
АдаСстапйАаАтТсАААСасАссатаасСТасСАССАТСТаТ СТ САТСТТоССассСАТСТаАТтОадаС
АСТТОАААТотТапААСстТассттаТатТататасстастаААТААСТТСТАТСССАСАСАСОаССАдА тТАСАСТтТОасСААдааТапйАТтТААСассстоСААТтоаааТААСтТоССАас,асАаАаТатСсАСАаАаТсАс
САСсАаСАдапАСАаСАССТАСАасССстоАаСАасСАСССстаАСастаАаСАААаСАаАСтТАСОаАа
АААСАСАдАаатстАсасстасСсаААаТСАСССАТСАССВСОСССТаАлаСстСасССаТтСАСААДАадаТст
Зо ТСААСАСОСОЮССАСАИ,СТаС «5ЕО ІЮ МО: 16; ДНК; Штучна» Ілюстративна ДНК для експресії легкого ланцюга антитіла, який представлений ЗЕО ІЮО МО: 13
САСАТССАСАТаАСССАаТтсТоСТсСАСССТатстТасАТСТатАасАаАСАСАаСТСАССАТ
САСТТаСАДОТоСАСстоАас,сАаТатстосСтаТатАСсАатСасСсосаАААААССТАТТТаААСсТаастосСАсас
АСААДАССАСасвсААлаССССтТААастостТаАТСТАТаСТатсТоСААДАСТасльсаатааастосс
АТСААДССТТсАдаСссасАаатТавАтТСтТавйсАСАсААТСсАСТСТСАССАтТоАда,асСАХ,асостасАасстТт
САТОАТТТТаСААСТТАТТАСТОСЯТаСАаапаТАСАСАТТАТССТТТСАСТІ ІОаСССсАасСО,асАС
СААДаСстТасАаАТСАААСсасАСсатайсСсТасСАССАТСТаТтСсТттсСАТСТТСССОаССАТСТОаАТтТОада
САССТТОАААТСТасСААСТаССТоТаттататасСсСстТастаААТААСТТСТАТСССАСАпАпаССАА
АСТАСАСтТапААлааТасАТААСассстоСААТоаааЙТтААСТоССАасаАаАаТаТСсАСА,АасСАс
САСсАаСАдапАСАаСАССТАСАасССстоАаСАасСАСССстаАСастаАаСАААаСАаАСтТАСОаАа
АААСАСАдАаатстАсасстасСсаААаТСАСССАТСАССВСОСССТаАлаСстСасССаТтСАСААДАадаТст
ТСААСАСОСОЮССАСАИ,СТаС «5ЕО ІЮ МО: 17; РКЕТ1; Штучна» (І СОК1- В121І /А171 /пПЕВІ) ко мБваТктмі мМ «5ЕО ІЮ МО: 18; РКТ1; Штучна» (І СОВ2 - В121 /А171 /пЕВІ)
АУ5БКІ 05 «5ЕО ІЮ МО: 19; РКТ1; Штучна» (І СОКЗ - В121І /А171 /пЕВІ)
УатнуРЕтТ «5ЕО ІЮ МО: 20; РКТ1; Штучна» (НСОКІ1 - 812)
СУОЕТВАУМІМ
«5ЕО ІЮ МО: 21; РКТІ1; Штучна» (НСОКІ1 - Н171)
СУТЕТВУМІМ
«5ЕО ІО МО: 22; РЕТ1; Штучна» (НСОК2 - В121І /А171 /пЕВ8І)
МІМРаЗОМТКУМЕКЕКИ «5ЕО ІЮ МО: 23; РКТ1; Штучна» (НСОКЗ - В121І)
ЕСІТМУ
«5ЕО І МО: 24; РКТ1; Штучна» (НСОКЗ - Н171)
ЕаттУх бо «5ЕО ІО МО: 25; РЕТ1; Штучна» (І СУА - В121І /В171)
РІММТОТРІ 5І 5МТРООРАБІЗСКОЗЗОБИ МБВакКТтМІ ММ ОКРООБРОГ ІМАМЗКІ О5СаМУРОВ
ЕзазавзаторЕТІі КІЗАМЕАЕОМаУМУСУдаИатнНуРЕТЕСОСТКІ ЕК «5ЕО ІЮ МО: 26; РКЕТ1; Штучна» (НСМЕ-В121І)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБИаМОЕТВУМІММИУАВОАРООаЇ ЕУМСОСУЛМРОИаБаМТКУМЕ
КЕКаАвмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЗЕОТАУУМСАВЕСТТУУ У СЩХОСТТУТУ55 «5ЕО ІО МО: 27; РКЕТ1; Штучна» (НСМУАК - В171)
ОМОЇ МОБІАЕУККРИЗЗУКУЗСКАВИахТЕТАУМІМУУВОАРаСС ЕУМСУЛУРаЗамМТКММЕ
КЕКавВмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАВНЕСТТУУУСОСТТУТУЗ «5ЕО ІО МО: 28; РКТ1; Штучна» (І С - В121І /В171)
РІММТОТРІ 5І 5МТРООРАБІЗСКОЗЗОБИ МБВакКТтМІ ММ ОКРООБРОГ ІМАМЗКІ О5СаМУРОВ
ЕзазаватТоОЕТІКкІЗАМЕАЕОМаУМУСУдаИтнуРЕТЕСОСИТКІ ЕІКАТМААРЗУРІЕРРБЗОЕОЇ КИТ
АБУМСІ ММЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕ
УТНОІ 5БРУТКЗЕМАСОСЕС «5ЕО ІО МО: 29; РКТ1; Штучна» (НС - В12І)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБИаМОЕТВУМІММИУАВОАРООаЇ ЕУМСОСУЛМРОИаБаМТКУМЕ
КЕКавмМтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАУУМСАВЕСТ ТУУМУСОСТТУТУЗЗАЗТКОаРБОМЕРІ АРБЗ кЗтТЗаастААГасі МКОМЕРЕРУТУБМУМЗИаАГ ТЗаМНТЕРАМІ О55(011151 55 УМ ГУРЗБУ ИаТОТМІС
МУМНКРУЬМТКМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГІЇ СОРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОМ5
НЕОРЕУМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУВУУМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕ
КТІЗКАКЕОРАЕЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ 05 равзггЗкІТМОКЗАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І ЗРО «5ЕО ІЮ МО: 30; РКТ1; Штучна» (НС - В171)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБОМТЕТВУМІМУУВОАРОаОСС,І ЕУУ/МСУММРаЗаМТКММЕ
КЕКаАВмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЗЕОТАУУМСАВЕСТ ТУ ОСТ ТУТУЗЗАЗТКОаРОЗМУЕРІ АР
ЗКЗТЗаатАА! ас МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ О55Д2І. 51 55УМТУРБЗБІ ОТО
СМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇТЇ СаРБЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМУМ ОМ
ЗНЕОРЕУКЕММ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОМУ МОКЕМКОСКУ5ЗМКАЇ РАРІ
ЕКТІЗКАКІОРВАВЕРОММТІ РРЗОЗВОЕЇ ТКМОМ5І ТС УКИОЕМРБЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ 0 зравЕг| ЗК ТМОКЗАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
МЗроїнй АД (5ЕО І МО: 31)
ІРЕІРЕЕНОЗамЕМННОКІ МЕЕАЕО МаЗМКОИаАпИаї ММасмимІА «5ЕО ІО МО, 32; РЕТІ; Штучна» (І СМ - НЕВІ)
РІММТОТРІ 5І 5МТРООРАБІЗСКОЗЗОБИ МБВакКТтМІ ММ ОКРООБРОГ ІМАМЗКІ О5СаМУРОВ
ЕзазавзаТОЕТІКІЗАМЕАЕО Ма УМ УСУдатнНуРЕТЕСОСТКІ БІК «5ЕО ІЮ МО, 33; РЕТІ; Штучна» (І С - НЕ8І))
РІММТОТРІ 5І 5МТРООРАБІЗСКОЗЗОБИ МБВакКТтМІ ММ ОКРООБРОГ ІМАМЗКІ О5СаМУРОВ
ЕзаБзаватТоЕТІКкІЗАМЕАЕОМаУМУСУдаИтнуРЕТЕСОСТКІ ЕІКАТМААРЗУРІЕРРБЗОЕОІ КИТ
АБУМСІ ММЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕ
УТНОІ 5БРУТКЗЕМАСОСЕС «5ЕО ІЮ МО, 34; РЕТІ; Штучна» (НСМК - ПЕВІ)
ОМОЇ МОБСІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАБЗИаМТЕТОУМІМУУВОАРаОС,І ЕУУ/МСУМРаЗаМТКММЕ
КЕКаАвмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАУУМСАВЕСЕТУ. УСОСТТУТУ5 «5ЕО І МО, 35; РЕТІ; Штучна» (НС - НЕВІ)
ОМОЇ МОБІАЕУККРОЗЗУКУЗСКАВИахТЕТОУМІМУУВОАРаСС ЕУМСУЛУРаЗамМТКММЕ
КЕКаВмМТтТІТАОЕЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАУУМСАВЕСЕТУУ МУ СОСТ ТУТУЗЗАЗТКОаРБОМЕРІ АР
ЗКЗТЗаатАА! ас МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ О55Д2І. 51 55УМТУРБЗБІ ОТО
СМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇТЇ СаРБЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМУМ ОМ
ЗНЕОРЕУКЕММУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОМУ МОКЕМКОСКУ5ЗМКАЇ РАРІ
ЕКТІЗКАКІОРВАВЕРОММТІ РРЗОЗВОЕЇ ТКМОМ5І ТС УКИОЕМРБЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О зравЕг| ЗК ТМОКЗАМООСММУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО «5ЕО ІЮ МО: 36; РКТ1; Штучна» (НСОКІ1 - ПЕВІ)
СМТЕТОУМІМ
«5ЕО ІЮ МО: 37; РЕКТ1; Штучна» (НСОКЗ - ПЕВІ)
ЕСЕТУУ
«5ЕО ІЮ МО: 38; РЕКТ1; Штучна» (АВ 1 - 42)
РАЕРАНОЗахЕУННОКІ МЕЕАЕОУМаЗМКИалнаІї мУассьюуУмІА «5ЕО ІЮ МО: 39; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло МІ)
МУЗЗАОРГРИ М УМОЕТМаОМУМТОТРІ ТІ 5МТІБОРАБІЗСКЗБОБІ
УБрактимМУмОвВРСООЗРМАМІ УЗКІ О502УРОВЕТаЗОЗатТОЕтТІ Кк 60 ІЗАМЕАЕОЇ ММ УСУОСТНЕРЕТРаЗаткКіІ ЕІКВАРААРТМУБІЕРР
«5ЕО ІЮ МО: 40; РКТ1; Штучна» (НСМК - Антитіло МІ)
МОам5аТамЕ Р ЗатАаУнЗЕМО ОО5аРЕЇ МКРИИАЗМКІЗСКАБИУЕТа
УТММУМУКОЗНаИкм! ЕУ/Лас МР УЗамтТвВУМОКЕКакАТ ІМОКЗЗОЗТАММ
ЕП ЗІ Т5ЕОЗБАМУУСТВЕАКВЕМОЕТУМ ОСТІ МТМЗААКТТРРБМ «5ЕО ІЮ МО: 41; РКТІ1; Штучна» (Г.СМК - Антитіло МІЇ)
МУЗТАОРГ РМ УЛОЕТМаОМУМТОТРІ ТІ 5МТІСОРАБІЗСКОБІІ
УБрактимМУмОвВРСООЗРМАМІ УЗКІ О502УРОВЕТаЗОЗаИтоОЕтІКк
ІЗАМЕАЕОЇ ММ УСУОСТНЕРЕТРаЗаткКіІ ЕІКВАРААРТУБІЕРРБО «5ЕО ІЮ МО: 42; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло МІ!)
МОамЗамнеЕ5атАамнзЕМОГ О0О5аРЕЇ МКРОАЗМКІЗСКАБОУЗЕТаИ
УТММУУКОЗНаИТкм! ЕУЛас Ме Уча7амТвУМОкКЕКаТакаАТркетТтАУ
МЕ 5І ТЗЕОБАМУУСТВЕАКВЕМОСЕТУМУ ОСТІ МГМЗААКТТРРОММРІ. «5ЕО ІЮ МО: 43; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло МІП)
МКГ РУВ М МРМІРУЗЗЗОУМУМТОТРІ І РУБ арОАБІЗБСНЗЗОБІ УНН зрамтмУіНУУмМ( и окКРООЗРКОИ МКУЗМАЕЗамМмєРОовЕЗОаЗаЗатонТІ КІ
ВМЕАЕОЇ аУМЕС5ОЗТНУРРТЕРСИаИТКІ ЕІКВАСААРТУБІЕРРБЗБ «5ЕО ІЮ МО: 44; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло МІ)
МОРагзПЕУП КаТамосєЕМУКІ МЕЗСаСОЇ МОРИСЗАКІ ЗСААЗИаєТтЕЗОУ
СМАУМУВОАРИЕКОаРЕММАРІЗМІ АМБІУМАОТУТаВЕТІЗАЕМАКМТІ МІ ЕМ
З5І АВАЗЕОТАМУУСАВМОМ ОМ ОМУМОУМУСОаТОМТУ5ЗАКТТРРБОММУРІ «5ЕО ІЮ МО: 45; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло ІХ)
МКІГРУВІ МГ УМОЕТКОа УМ! ТОТРІ ТІ ЗМТІБОРАБІЗСКОЗОБІ І ММ акти ММ ОвВРСООЗБРКАМУУЗКІ ОЗаУРОВЕТаЗаЗатОвТтІ КІЗАМ
ЕАБОЇ ау СУОаТНЕРЕТРазаткКіІ ЕІКВАСААРТУБІЕР РІ «5ЗЕО ІО МО: 46; РКТ1; Штучна» (НСМК - Антитіло ІХ)
МОам5амЕ г ЗМТЕаУНЗОМО О0БаАБЇ МАРИБЗУКІЗСКАЗОМІ ММ
УММУУУКОВАРИОаСаТї ЕМО УРОрИаЮтТМММакЕкКакаАТІ ТАКА
МОЇ 551 Т5ЕОЗАМУМЕСАВЕСМУУМУСОСТІ МГУЗААКТТРРОМУУРІ. «5ЕО ІЮ МО: 47; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло Х)
ОМУМТОТРІ БЕ РИБІ а бОАБІЗСАЗБЗОБІ І НЗМаМТМІ НМ М ОКРЕОЗРКИГ І
УКУЗМАЕЗаУРєРОовЕЗОаЗИаБаИтТОвЕТІКІЗАМЕАЕОЇ ЯаУУЕСЗОЗТНУРІ ТЕРСОДИТ «5ЕО ІЮ МО: 48; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло Х)
ОГООБСОАЕЇ МКРОАБЗУКІЗСКАТОИаМ ТЕЗ: ЕМ УКОВРИаНИЇ ЕМІСЕ ПП РО В а5ТНУМЕКЕКаКАТЕТАОТ55МТАММОЇ 551. Т5ЕОБАМУУУСАВЗРІТТЗОУМ СА ат ТУ «5ЕО ІЮ МО: 49; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло ХІ) зонЗЗОВі УНЗМмамтмМ НУММ ОоКРООБЗРКГТУКУЗМАЕЗОаУРОВЕЗОЗОВИТ
РРЕТКІЗАМЕАЕОЇ ам ЕС5ОБТНУРІ ТРООДСИТ «5ЕО ІЮ МО: 50; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло ХІ)
АЕЇ ККРОАБУКІЗСКАТОМ ТЕВЗУУМЕМ УКОВ РИНГ ЕЛІС РОС ВОИаЗТКУ
МЕКЕКаКАТЕТАОЮТЗО5МТАММОЇ 551 Т5ЕОБАМУУСАВЗРІТТЗОУ «5ЕО ІЮ МО: 51; РКТІ1; Штучна» (І. СМК - Антитіло ХІЇ)
ОУМІТОТРЕТІ БМТІБОРАБІЗСКЗОБІ І НЗМОЕБМІ ММ РЄОВРООЗРКАТІМ
АУБКІ О5аУРОВЕТазазатОвТІ КкІЗАУЕАЕВІ ИМУУСУОСаТНЕРЕТРаСО
ТКІ ЕК
«5ЕО ІЮО МО: 52; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло ХІЇ)
ОО Ф0О5ОаРЕЇ МКРИААУКІЗСКАБаИамТЕТОУмМІ МУУКОКРИОаОССИ ЕУМИУМТМ
РаБОМУКУМЕКЕКОКАТІ ТАОТЗ5О5МТАНМОЇ 551 Т5ЕОТАММЕСТАЕСИ МУ
МаОСТІ МТА «5БЕО ІЮ МО: 53; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло ХПП)
ОУМІТОТРІ ТІ БМПООРАБІЗСКЗЗОВИ МБМОаКкТтМІ ММС ОВРООЗРКАСІМ
МУБКІ оБаУРєРОоВЕТтазазатОвТІКкІЗАУЕАЕВІ аИУУУСУОатТнУРЕТРОаССИТ
КІ ЕК
«5ЕО ІЮ МО: 54; РКТІ1; Штучна» (НСМК - Антитіло ХІЇЇ)
ОО ФО5аРОЇ УКРОАБУКІЗСКАБЗОМТЕТОММІМУУКОКРИаОСІ ЕУСОСУМІ МР аБаМТКкКУМЕКЕКаКкКАТМТМОТТ55ТУММОЇ 551 Т5ЕОБАММЕСТАВЕСРІЮУМ С дато5утУво «5БЕО ІЮ МО: 55; РКТ1; Штучна» (ГСМК - Антитіло ХІМ)
РІММТОТРІ БІ ЗМТРООРАБІЗОСЗЗЗОБИМБОСМАМІ НМ ОКР
60 СОБРОГШМКУМЗМАЕЗаУРєРОВЕЗОаЗИаЗаИаИТОЕТІ КІЗАМЕАЕОМО
УУУСстТОо5ТНОРУТРОаСОаИткМвІКк «5ЕО ІЮ МО: 56; РКТ1; Штучна» (НСМК - Антитіло ХІМ)
ЕМОЇ МЕЗО УКРОСБІ ВІ БСААБОаМТЕЗАУЗМОУМУВОАРО кагеємУУсавоІМмвасмМиУРОоТУКавЕТІЗАВОЗКМТІ М'ОММ5
ЇКТЕОТАУУУСТТИаОРМСпОСТІ МТУ «5ЕО І МО: 57; РКТІ1; Штучна» (ІС - Антитіло ХМ)
РІОМТО5РББІ БАМИ АВМТІТ СААБОБІЗЗМ ММУМООКРЕКАРКІГМА
АБЗ О5БаМРОВЕЗОаЗИаБЗИатТОгТІ ТЗІ ОРЕОБАТУМСООБУЗТРІ ТЕС
СТКУБІКАТМААРЗМУРІЕРРЗОБОЇ КБаТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМ
РОМА ОБаМЗОЕЗУТЕООЗКОБЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОС
І 55РУТКЗЕМАИаЕС «5ЕО ІЮ МО: 58; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло ХМ)
ОМОГ МЕЗЛС С УМОРОВБІ ВІ БЗСААБИаБАгЕЗЗУЯМНУУВОАРИаКаї ЕМ/МАМ
МмМ/єратккУитрзуУКавЕтІЗАОМЗКМТІ М ОММТІ ВАЕОТАУУУСАВОВ сІСАВВаРУУМОУМакКкаИТтТуУТУ55АЗТКОаРБМЕРІ АРЗЗКЗТЗИаСТТАА С
СІ МУКОУЕРЕРУТУБУМУМЗСИаАЇ Т5СУНТЕРАМІ О55(02І 51 55 УМТМРБББІ
СТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І ССОРБМУБІ Е
РРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕ
ЕОУМ5ТУВМУМУБМІ ТМ НОМУ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООР
ВЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ5І ТС УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТ
ТРРМ ОБОраЗЕРІ ЗК МОКЗАУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ БІ
ЗРО
«5ЕО ІЮ МО: 59; РКТІ1; Штучна» (І С - Антитіло ХМІ)
РІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗОБУЗЗЗУ АМУООКРООАРАВІ ППУСАЗЗАВАТИУРАНЕЗОа зазатов Тіз ЕРЕОБАТУМСІ ОІМММРІТРОСТКУБІКАТМААРБМЕІЕРРЗОЕБОЇ КЗИТАБМУМС
ГЕММЕМРАЕАКМОМУКМОМА! О5аМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОС
І 55РУТКЗЕМАИаЕС «5ЕО ІЮ МО: 60; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло ХМІ)
ОМЕЇ МЕЗОСИІ МОРОСІБІ ВІ БСААЗИагТтЕ55иАМОЗУУУВОАРИаКИЇ ЕМ УЗАІМАБ атТАТУМАрБУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВакамМтНкРУаМУвУврУма
ОСТІ МТУ55АЗТКОаРЗМУЕРІ АРОЗКОТЗОаСТААГаСІ МКОУМЕРЕРУТУБМУМЗИаАІ Т5аМНТЕРАМІ О
ЗБаЇ 5 55 ТУРБО ТОГМСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГІЇ ССОРБМНІ Е
РРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТИ! УМ ТМ Н
ОМ МЕОКЕУКСКУ5ЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРАВЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМУБІ ТС УКаЕМРБЗОІА
МЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТОКЗАМООСММУЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКВБІ 51 5
Рак «5ЕО ІЮ МО: 61; РКТІ1; Штучна» (І С - Антитіло ХМІЇ)
РІММТО5РІ БІ РУТРОЕРАБІЗСАЗБЗОБІ ММЗМИаЮТМІ НУМІ ОКРООБРОЇ ІМ
КУ5МАЕЗаМУРєРОоВЕЗОИаЗаЗаИатоЕТІ КІЗВМЕАЕО МЕ УУУСЗОЗТНУРМУТРИааОСТ
КУЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОЕОЇ КЗатАЗУМСТ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАО
ЗаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РУТКОЕ
МАОЕС
«5ЕО ІЮ МО: 62; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло ХМІЇ)
ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕЗБУСМЗУУУВОАРИКИЇ ЕІ МАБІМ зМмасаегиУРєОоБУКОаВЕТІЗАОМАКМ5І МІ ОММ5ЗІ ВАЕОТАУУУСАБОрУМСИ
ОСТТУТУ5ЗАБТКОаРОЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ ас УКОМЕРЕРУТУБУМ5ОИ
А Т5СОУНТЕРАМІ О55О1 У5І 55 УРЗБІ ЕТКТИТОММОНКРОМТКМОКА
МЕЗКУИРРСОРРОРАРЕРІ СаРБЗМУЕГ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМБОЕОР
ЕМОЕММУ УУрамЕУНМАКТКРАЕЕОЕМЗТУВУМУБМІ ТМ НОУМІ МЕОКЕУКС
КУЗМКаїЇ РОБІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРЗОБЕМТКМОМБ5І ТС УКаЕМРБ
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОравзЕРІ МА ТМОКЗАМОБаМУгЗОУМ
НЕАЇ НМНУТОКОБІ 51 51 С «5ЕО ІЮ МО: 63; РКТІ1; Штучна» (С - Антитіло ХМІЇЇ)
ОМУМТО5РІ БІ РУИТРІаАРАБІЗСАЗБЗОБІМНЗМОаМ ТМ ЕМ М ОКРООБРК
ГИИКМЗМАЕЗамРОовВЕЗазавза ТОЕТІ ВІЗАМЕАЕОМСа УУСЕОСЗНУР
РТЕРОРОИТКІ ЕІКАТМААРБЗУРІЕРРБЗОЕОЇ КЗатАБУМСІ І ММЕМРАЕАК
МОМ/КМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАЮОМЕКНКУМАСЕ
УТНОІ 5БРУТКЗЕМАСОСЕС «5ЕО ІЮ МО: 64; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло ХМІЇ) 60 ЕМО МЕЗССИЇ МОРССБІ ВІ БСЗБАБИБЕТЕЗ5ЕЯМНУУАОАРИаКИї ЄЕММАМ
ІББЗОЗОПУМОарТУКавЕТІЗАОМАКМОІ Р ОМ55І ВАЕОТАУУМСАВЕС суууавзУУгмМруУмусаОатТТуТуУ55АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРЗЗКЗТЗИаИТАА са
СІ МКОУЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СУНТЕРАМІ О55О021 51 55 МРБББІ
СТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І ССОРБМУБІ Е
РРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕ
ЕОУМ5ТУВМУМУБМІ ТМ НОМУ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООР
ВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМУБІ ТС УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТ
ТРРМ ОБОраЗЕРІ ЗК МОКЗАУМООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ БІ
Рак «5ЕО ІЮ МО: 65; РКТІ1; Штучна» (І С - Антитіло ХІХ)
ОМУМТО5РІ ЗІ РМ аЧаьРАБІЗСНЗЗОЗИМБОСМАМІ НУ ОКРООБРА У
КУ5МАЕЗамУРєРОоВЕЗОИаЗаЗаИатоЕТІ КІЗВМЕАЕОМЕа УУУСЗОЗТНУРМУ ТРИ ОСТ
КУЕІКАТУМААРЗУРІЕРРЗОЕОЇ КЗатАЗУМСТ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КМОМА ОО
ЗаМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РУТКОЕ
МАОЕС
«5ЕО ІЮ МО: 66; РКТІ1; Штучна» (НС - Антитіло ХІХ)
ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААЗОЕТЕЗАУЗМЗУУВОАРОИКИЇ ЕІ МАОЇІМ5
УСМЗТУУРОТУКОаВЕТІЗВОМАКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСАЗО СУМ ,ОС
ТІ УТУ55АЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКОТЗОаСИТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗОИА 5
СМНТЕРАМГ О5БИЇ У5І 55ММ ГТ УРЗББІЯТОТМІСМУМНКРЗОМТКМОККМЕРКЗС
ОКТНТОРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕМКЕМ
М УУрамЕУМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОУМІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКЕИОРАЕРОМУУТІ РРЗОВОБЇ ТКМОМ5І ТС УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМ
СОРЕММУКТТРРМІ ОБОа5ЗЕРІ УК ТМОКЗАУМООСММЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І РОК
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1102 Елі Лілпі енд Компані «120з АНТИТІЛА ПРОТИ БЕТА-АМІЛОЇДНОГО ПЕПТИДУ МОЗроїш ТА їх
ЗАСТОСУВАННЯ
«Ю302 хХ21104 «150» ей/357579 к«І15іх 2018-07-01 «16025 65 «ї170» Рабепсій хехвісптп 3.5 «2105 і «2112 13 «їй» ВВт «213» Штучна послідовність «205 «223» Синтетична генно-інженерна конструкція «400з 1
Був Аіа бек біу Тук ТлЛюЕ Ріє ТаВх АвроТух Тук їіїіе Ав 1 5 10 «10 «211з 17 «12 РКУ «213» Штучна послідоввість «ква «72239 Синтетична генночзхінженерна конструкція «НК»
Тер ї16є Азп Вко біу ЖХехжх біу Ава ТВх був Тух Авпоб1ій) Був РБе бух 1 5 10 15 1у «кій» З «ії» В «йійз РЕ «27135 Штучна послідовність «2205 «23» Синтетична генно-інженерна конструкція «4005 3
Тпх о йка біз бйіу біз ТбкоУаї Ту 1 5
Зб
«х10» 4 «21ї2 15 «2192» вт «213» Штучна послідовність «20 «232 Синтетична генно-інженерна конструкція «300» 4 ув бек бек бів бас Гео Бей о Тук бек Ак біУу Ппув Тих Тук о бей Авп 1 5 10 15 «віз 5 «21їх В «5125 ВЕУ «213» Штучна послідовність «0» «3» Сивтетичназ геннозхінженернвна конструкція «100» 5
Тух Віа Уаї Зех цЦує їм Авр о век 1 З «0» 6 «2і1їз 8 «2129 РЕТ «21їх Штучна послідовність «Ех «223» Синтетична генносівженерна конструкція «пох о
Тук Азр Уаї Чек Мув беу АЗр дек 1 З кві 7 «Вії 8 «слі12» РВтТ «2125 Штучна послідовність ке» «йї3» Сянтетична генно-інженерна ковструкція «40025 7 чаї сій біу Твх ів Тух БЕо Ре ТНЕ 1 Е «в108 8 «2115 115 «21722 РТ «вії» Штучна послідовність
«ев» «ва3» Синтетична геннозінженерна конструкція «4005 8 біп Уві бів обез Уві іп Бех б1іу Аїв 534 Уві Був Муз Рко біу Бех 1 5 13 15 йек Уаії пуз Уаї Зет Су Був Аза бек сіу Тук Тв Рбе ТВ Акр Ту го 25 зо
Тух Хі Авв оТкроуаї Аку бів Аіа Рко біу 01п о ЗІРУу Без 53) Тер Мех 35 40 45
Зі1у Тхр ї1є Авзп око пбіу бек сіу Аяп ТБк Був Тух Аза о біа руз РБе
Зо 55 5
Гру цпіу Аху уаії ТВк оїіїіє Тк діа Авр обі 5Зек Твх Бек ТВх Аза Тук 55 70 75 во
Ме піц бец Щек бех йео Ага бек сій Авор оТвк діа Уві Тут Тухк Сук 85 Зо З
Так Ака біз сіу ЗіЗ Тахо Узі Тух Ткробіу біп біу Тр бе Маї ТВЕ 105 105 110 чаї Зек Вех 115 «85105 З -е11» 1172 «12» РЕТ «віз Штучна послідовність «2802 «ва3Р» Смитетивчзна гевно-імженерна ковструкція «3007 З
АвроУаї тУаї Мехї Тих бів бЗес Рхо Ббец бек Пец Рто Уаі ТБЕ Бей сіу 1 5 18 15 біп Бко Аза бЗег ї1е беж Сув Буз Бек йех бБіп Бех Мей Гей Тут бек б ЕЕ зи ке жд 3
Ака піу Ббуя ТпготТух їем АвпоТкр опе біб пів Ак Ро біу бів Бек 35 49 45
Его Ага Аху їжи ї1іе6 Тух АвороУаї Бек о Буз Пем АзроЗек біу Маї Рхо 50
Авр о Ахо Бе бек біу Зек біу бЗеє 01у Так о Авроббе ТАх Бей Мпув Т1е 5 70 та во дех Ак Уві біч Аза бій Авроуаї щпіу Уві Тук Тух Суб Ма)ї бій сб1іу 85 во 85
Зв
Твх Ні Тух Бко Ре Твх РБе біу біз Сіу Тк Був Ме біз ї1е Буз 18595 105 що «вій» 10 «із 313 крій» РВт «21» щЩвучна послідовність «его «ее Синтетична геннстінженерна конструкція «00» 10
АвроїТів сіп Мек Тьх Зіп Бех Рко Бех Тнг Гей сег Аза бек уві Б1У 1 5 1 15
Авр Аку чаї Твх Тіє Тахо Суз Пуз бек Бек бій Бех Її Бей Тук Зек 2о 25 30 ка піу Був Тв оТух ей Азб Ткроїев біп біб Був Рго бі цу Аїз 35 49 45 ко Буз йей рей їі Тук діа базі Бех цу Гей Авр Бех сіу Уаі3ї рго 55 5 пех Вк Рпе Бех йіу ВЗех Бі Бех 01У ТВх бі Ре Теж Це ТВх ї1е 55 70 5 во
Зек Бек Бей біб Бус вро оАзо Бре Аза ТВ о Тух Тухє Сув Узі піб слу 85 зо 95
ТВх Ніз Тук Рхо Ре ТВх РНе бі біп сіу Тахо був Бей Сі) їі Буз 1200 105 116 «віз її к2іїз 444 «е12 РЕТ «213 Штучна послідовність как «вва» Синтетична генно-сінженерна канструкція «41005 11 бій Уві сї1в без Уа) біп хек о біу Азіз сій Уа) Був буж Рхо біу Бек 1 5 - за я що 1 15 цех Уаї був Уз)і Бек су Буз Біа Бех З3)іУ Тук Тпж Рре ТнНх дво Тух що 25 30
Тук Ті Ап Тер уві Ахо іп Аза Бко пі біп с1у Бей біз Тер Мех 33 40 45
Зіу Ткр о їіе Або Рхо біу бйех біу Азб ТБ Муз Тух Аво обі був РБе 85 во
Пцув спіу Аку Чаї Тих ї1е тТвс лів Авр осі Зег ТВх Бег Тих Аза Тук 65 7 75 о
Меї бій Сей бек Бех їПец Ага бег бід дзр ТВх діа Уві Тук Тух Суд 85 0 95 тих Ага піч біу піц Тпх Уаії Тух Ткробіу біб зу тк Гео Уаії Тве 100 105 110 "аї Бек бех Аза бек Тк о Буз п1у Ркс бек Ууаї Рре Рхо цей Аза ко 115 150 125
Бех Бек Пув Бек ТВк бек пі біу ТБк Аїза Аіа Її) о біу Сув Мем Уві 139 155 140
Гув Ар оТух ВБе бго сі Рко Уві ТИЖ Уаї Зах ТкроАямл бек СЛУ Аза 145 150 135 169 їеч Тк оВех спіу Маї Ні ТвВу Бе Ро Діа Уві їз біб бех Бех Ту ї85 179 175
Гео; тук бек о фей бек бек Уаї Уаї Так сві Ро Бех дех Бек Пец б1у 189 185 180
ТВкосів ТВ о Тук ї1іе Сув Ах оУа1ї Ап Ні Гуз Вко Бех АвБп ТВх був 1з5 по 205
Уаї Авр муз Був Уві бій Бко Буз Бек Суз Ар о Був Тех нів ТЕ Сув 210 15 гий
Рко Рхо Суд о Рхо Аів Рхо біз Мей Пец біу біу Рхо Бех Уаії РБа Бей
Ви ЗО 235 249 вне вко Рхо бух Вхо був Авор ТпХх Пей Меї Т1е Бех Аку ТВ ко бу вай 250 255 уаї ТВк Сув уаї Уаї За) Азр Уаї бек Вів бій АвроБхо бі Уді Був 260 2765 270 гне вав отТхр о Тук Уаі Азробіу Уаї біз Уаї Нівз ДвгоАза Буд ТВк Був 215 259 285
Рхо Ага зЗіб бі біп Тух Авпобеах ТВ о Тук Ака Уві Уді Зек о Уді Бей 230 235 300
Тег Уві Тец Нів біп одвроТувр оцей Азвп о бЗіу ГМув бій Тук Буд Сув Був 305 310 315 320
Уаї Бек Ав» Пув Аіа Пец Рез Аза Рхо ї11іе Б) був Тк ї1іе Хехг Гув
ЗИ 30 335
Аіїа був Щ1у бів ко Аха Зі Рхо бій ба) Тук ТВк Ге) Рко Рко бехг 3430 345 за ака Авросій Гео Тато Гуз Вапобіп Маї дес без Тв Суз Пей Уві Буд 355 зо 355 сСіу Раз Тух Рко бех Дврої1іе Зіа уаї бій Тер б10 Бех Аза біу сіп 37 375 зво го Бі Авп Ави Тук Буш ТВу Тк вхо Рго Узі їец Авр оЗеїх Ав о біу 385 3989 395 400
ВЗех Ре Ре Гей Тук Вех Мув йей Тк о Уві Ар оБуз Бек Ага Тер Б)п0 405 415 «15 сів 01у Ввпоуаї Бре Бек Сув Бек Уві Меє Нів 510 діа Мзец Нів Авп 470 425 420
Ніш Тук тв бій буз Яег Їїец беж Збев бЗег рко біу 455 440 «8102 12 «гії» 819 «гії» РЕТ кій» ЩШетучна послідовність киш» «7523 Синтетична гемнозінженерна конструкцій «-4005 12
Ар осаї Уві Мек тах біб ех Бко Гей; зер оЇев Бко Уаї ТИХ Мей сіу 1 а 190 15 сСіп о Вко Аза Бех ї1е беж Сув був бек бех біп Бех Пеюо Бей Туд Бек 20 ах 30
Ах біу бує ТВх тТУук іп АБ Тер Бе пів біп Ако Бко бі біп бек 35 40 45
Рекс о аАха Ак Гео 1185 Тух Авр о Уаї бех Був Пед Авробек сбіу Уа) го 5о За йо
Авр о Ахоа Ре шШек біу Зак 01у бек спіу ТВ АвроБбпє Тахо цем опув тії 7о 5 во ех дка Уві біз Аза бій дво о уві піу Уаї Тук Тухк Суб Уаї бів пбіу 5 зо ак
Тих Нів Тук рРко бе ТВх пе біу бій Біу Тв Був цем спі) їіф6 буз 190 105 110
Ака тТвВх Уаі Аїв8 Аза Рко бех Уаї Ре Т1іє РБе Бко Ро Зех Азр обід 115 123 1253
Сів ре); був бХевк обі Твг оАїа беб Уаї Уаії Сув їжа де) Аа Аво Бе 130 135 140 "Ж Рко Аху б ліг в чаї бів Ткр буз Уаі Авр Аво Лів пец 5
Тух Рко Ах: іч ліз пух чаї бій Ткр і уаї А Зап Лів Пец 513 145 150 155 16
Зех пі Авзп о бек бів біз бек о Ууаії Твко бій біп Ар о5Зек був АвроЯек 1855 іт 175
А
Твк о Тукх бек Гей бет Бек ТВж Пед Тит Бе) бек Пув Діва АвроТух 1 185 155 150
Був нів буз зі Тух Аіа Суз біз Уаї Тк о Нів біп Бзу Пес Бех зЗеахг 135 200 255
Бко уаї ТвВу опу« Бех Бе Аз Аку біу Зіч Сув 818 215 «ді1йз 13 «211» 818 «із РЕ «2135 Штучна поспідовністік «202 «же» Пинтетичка гтевно-інжеверна конструкнія «АдО» 13
Ар Іі біп Месї ТВх бій бек Бжо Яех ТОт Гео) бек Аза Зеж Уві) зку 1 З 15 15
Азр о Ако Уаї Твх ї1іе ТВх Суб уз Зек Бех бів Бех ем Ге) Тух бек и 5 зо
Ака 01у бук Тих Тут Їїео Ана Тхр без біз бів МПув Ро біу Був Віа - К аг д в тож) 10 45 ко Пуя їец бе) 116 тус Аіїа Чаї Бех цу їй Азройех б51у Уві бко
За БО
Бех ака Ре Зек Сіу Бех піуУу Зет бі Тих біс Рае ТБк Сей ТБ 116 65 7о 75 о дех Дех їйец біп Бко АзроАяр Рбе діа Твху Тух Тук Суя Уві бБіп с1у не за 5
Так о Нів Тут Рух» Бе Тих ре піу бів сбіу Тих Му їжих Бій ї11і6 бух 125 1605 110
Ака Тахо Уаї діз Аіа ко Бех Узі Ре Ті Рре Рго Рхо баг Авробіц 115 120 125 біпобев Буз бек 01у Тих Аїз Бек уві Узі Сув їец їво Авл вві Ре 150 135 140
Тук Вко Ахка піз Аіз ув Узі біп ТгроБуз Уаї АвроАвп Аза Бец піп 145 150 155 150
Звк бі Аво Зех біб 010 бек о Уваії ТЕ сіб бір Авробех Муз Авр о Зек 1655 175 175 тТВх Тух Зак Гецп бе бек Тйх Меп Ту Гео бек Гув Аїа АвротТух б3іц ї180 185 159
Туз Ні Гуз Уаї Тук Аіа бСуз БКЦ Чаї Тах Нів біп біу Гей ек Зех 195 200 285 7 т : сук су - -1 рт
Рхо Маї Тк оГСув бек Ріє Авп о Ах сі би Сув 210 215 «2102 134 «2115 1357 «812» ДАК «213» шШкучва послідовність кгай» ква» Сивтетична гренносзінженерна конструкція «40 14 сзвачсзсвас зап зовас капзастдва збодазавоеє стаз забавна Бо каоспдсавац пессізаста салвсгбсвсг чазсоївтсата сосавсозаЗ зсзасавузес 170 саіссаЗасава заст сзазіз ззсззоазіоізз зусваспосса зсвалуцутаа свсавайса їн авісвзасти бсазздусво вупсаслувасї апоусдазся авгссаєсчаз саспвуюекас чо збасчасзстуз зсазєсстова вістззвозчас «сао векасстоївс ваза Зоо чазаптаачої аптоузчаусса задавсостоа зесвссабої ссСтсазросес сассазвоаздо Зо спатчоФатик фооласкаци зом вадачсассх поза сат аспеушсео 42о часідастотЗса ссазузаста сктспосоаз соззкавсза сатсуколва стсазчаплапо а5о скзассазчсез зссобзсасат субоссви зосстасаць соОоссовозвстх сбоапюстицо зай зусзоалаттаз бзапоціцос стпсазсвох коза зсассо аздасствсгу стсавсоїо ВО вачссасааце совасваставс сзаозізаат запзазаоткО вапосвавтє їобзалвав БО асесвсататє здсосзоесзз песазсвссо завсобсстоаЗ зззчаассзбс азс оска Ще ктспсспсовза засолпоевоаза састестсзіз акстсспозв пососдзазе сасвесясу тво ччпзтадаса коаваптеасцв апасспсзазч зосвацітлса вапотззсасаї пзасоЗлата 830 часзсслсзїз асчосавлас заазснсасзя зазавасадчи есавсазсає засос п чісзапотсс ксзосЗсс? чивспаззас бзуссзавакоа зспавчазава савчкзсави За
ЗМ зався вадсимаи хм: аоолессмато зчазвазаста споссвавоеєс соваазасаз тпро сспстзчаззат сасацетака сзвоссктоцеос ссаісостІв атавчсктодат саззввосац їО8л чопвоасстай семисот сазачахоос сзісссзоста зоассоцссао завсатоузаа 1149 здцазтцосх воплсззачав свасуатаво вовсипусилот спздемрюае попасти 1205 сепсосока собвіазсвв ассосаспсЗс звсазавосв часова са зЗзазавицо і25о тлсесакоаст ссзсзазоа баси ка пасватеасії вивсзвацаа «ас оио 1320 статі коюгз пе 13375 «5105 15 «2112 657
Сам из «172 ДдНЕ
«2513» Штучна послідавністіх и: «вої» Синтетична генно-їінжеверна конестрикцхя «400з 15 азІзскасов коастсвусе бссвскатос скоса єся осот заса досудессио о вллїсєтаса азчбсхвоассе авоссгсста хасвзакозич пеаавасоса состав 12 їкссвзасвоав ЗзссвцососвВ втстссаазуа сщескаастї асоавезкексес кавасееах 189 «сЕзоаззсКс сеацаседаїх сазсаздсали лад сазцса стаахпссвс всхувасакос 24 дцсазоача адастаачаа паса чУуєе запеассосоа сочсевоазчуво апареатшмох. ЗО біс кїл десвацодзс саззсззава втсазасодв соч зсрсабсоее ЗО кІсзвісіфбос сарсвісхда сзЗвасецзіїя авесосошва стосстока бота ї2й жпсазсавиь Ксосабсостр адайоалсаза зсасазбаша за ваєав сеасолекесна з
Модна єст сбосурацва сапсласачац сводасвосв заазсзасвсе стбвааосисо З засевусатос сЗвсосіау сазазсазеє Зхасзачвадни восвавутсте супом оо зчксассосвоіс аздцостога стсоасссЯус всзавазлчацсх бесазасазачя азазо 57 «102 16 «211» 657 «вій» ДНК «ій Штучна послідовність «ях к«вІ3» Синтетична геннозінженерва конструкція «400» 10 часахтсстадла їласосвомо поестессасо со стасв споутвочасв садвавдато 6 аксастіов ачоссадьса зацесьспіз басазесзсз Звавааєстув секцавсиаи 1725 сЕсеаосмиуа дассгоззаа ачсспествах сопссавош зодскабостс сазассцоає іх зав сазксвазациІ падфолаоасазї зазестоааа спедевемом собаку иа засво сстцс зоасоїдатза жтксцдсааст бастаскася спосвузцас зсазскаїоссх за ткпасуїлти спадає сваплісочаз зеспзвапоча ссзсззстас ассакатоко Зо їксасшуссот сосппатчяа сзазсвауа вавістдоева «сід х какао 420 пеззатзасї сесхвооссво зоаводосвай чкасвоакача вазона сопоссоепав 485 тсзаусааст сбсазоазая Ззісвсвзаз сзвораєсзоаса зузасвосаєй стасвусскх Зо аплацчипвости Мчзапассцза сазавасвчво сасзадазах асласацьєта сапобасзва ОВ зісаспсовус вбзссова посссссабс асдаваовил хсхсвалтвооаа азс я «іп» 17 киі1їх ів «10» РЕТ «вії» Штучна послідовність ки?» «ва» Синтетична генносінженерна конструкція «4пйх 17
Гуз Бех Зек Зіп бек Мей Гей Тук Бех Ака біу Був Тахо Тук Пе Ав 1 5 10 15 «2105 18 «вії» 7 «212: РЕ «дій» Шеучна послідовність «пхйх «223з Синтетична генночзінженверна конструкція «4002 18
Віа Уві Зеж Був Ме) Авройех 1 З «дій 13 «2115: з «2ійз РЕТ «2135 Штучна послідовність «их «т83» Синтетвчна гевносінженерна ковструкція «ап» 19
Уаї йіп біу Тнжх Нів Тух Ртз ВвБе Тек 1 5 кій» 20 «211» 10 «5122 ВАТ «ті3 Щтучнма послідовність «ах «геЗ3» Синтетична генно-іїнженерна конструкція «400» 20
Сбіу бук Авр о Рпе Тр о Аха Ту Тух Т1є Азп ї 5 12 «10» 21 «211» 10 «17» ЕТ «Фі1325 ЩШтучна послідовністі» «20» «вВаЗ» Синтетична генно-івнженерна конутрукція «400з 21
Сіу Тук ТВх Ре ТВпх Ага Тух Тух Т1е Авл 1 5 16 «210з 22 «95115 17 «122 ВКТ «132 Штучна послідовність «ва» «в23» Синтетична генносінженеюрна ковструкців «0» 28
Ткр ї1е Азпорго йпіу Вех сіу Авап ТВкоБуз Тук Авп пів уз РБе Був 1 о 18 15 сіу «105 23 «1» Кк «2129 РвВт «2135 Штучна послідовність «вай» «два» Синтетична геммосівженерна конструкція к«4з0опх 23 01 біу Т1їіє ТВх Узі Тух 1 5 «10» ок сЕ112 Є «2122 РЕТ «213» Штучна послідовність ках «Р23»У Синтетична генно-інженерва конструкція «по» 24 сі сіу Тож о ТвВк о Уаї Тухк 1 5 «2102 75 «21їз 317 «212» ЕВТ «213» Штучзвав послідовність «г?» «і» Синтетична генносінженернз конструкція «Ор» 25
Авр оті Уаї Мек Твх біп Тих Еко Ге) Бех Гео Бер Уа) Тих Рхо 5іу 1 З 12 15 іп о бко Аза Зех ї31е бех був Був чех Бех біб Бех ей Бей Тух Бек 5 за
Ака біу був ТВх Тук Мей Ап о Тур обем о Пеб бій Ппув Бко бі бів бек
Рко спів без пев їі1і6є Тук Аза Маї бек Пув Пе) Двробек піу Уаії Его
Зо 38 5
Авзр Ахо Ре Зек сіу беж піу беж піу Тпж дер Ре ТВЕ Пез був ї1е 78 78 но
Бех йку Уві бій Аіа біз Авроуаї біу уаї тує Тух Суя уаї бів піу
Б за 5
Твх Нів Тук Рхо ББбе ТЬх Рле йіу бів пі Твх Мув ей 51іц 16 Був 100 105 116 «2105 95 «8115 315 «2122 ВЕВтТ «213» Штучна послідовність «ах «а» Сивтетична гемнозінженерна конструкція ка» 76 сів ча) бів їжо Узі б5ів Бех б5іу Аїа зіз Уаї був Був рко б53іу Бех 1 5 16 15 зЗег уз) бух Уа) дек о Суй Був Лід бек біу Тух Аярв РБе Тлх АДкоа Тухк то 25 зо
Тук Ті Азво Тгрохаі Аха бій Аза Бго бі біп о сіу без бід тер Мех 35 40 45 сТу Тер ї1е Азхп о Бго сіу Бек спіу Ай Твк о Бух Тук Аяп сій Був вБе
За 55 о бу« сіУу Акгу Уа1ї ТтВх Ті Твих Аза Авробіч бек Тлх бек Тах Аза Тух бо за 15 во
Меї дій Бей 5Зек Жак еп Акз Бек Бій Азр о Тв Аза Узі Тук Тук Сув а зо 35
Аіа Аку біз сбіу ЇТ1іє Твх Уаії Тух Ткр бі Бій біуу ТЕ Тк Уві ТвЕ 1090 105 119
Чаї Зетх бет 115 «віз 27 52115: 115
«ій РЕТ «213» Штучна поглідовність «23» Синтетична генно-інженерна конструкція «00» 87 бій таї біз бец Уаі бів йех сіу Аїз Зі Узі Був був Рко віу Бех 1 У 10 15
Зех Чаї Гуз УМаї Бек Сух Пуз Аза бек обіу Тук Твх РБе ТВх Ак Тук го 25 зо
Тух Тїе Ап о Тхр Узі Ака бів Аза Бко бі бюпобіу Бей з531ій Тур Мех 35 40 45 піуУу Тхор їі Аво Бго п1іу Бех сіу Азп ОТИХ Пув Тук Авп обі був Ре 55 БО рух пі Ах Маї ТВх 116 Твх Аіа АБвробій бек тах Бек Твх Аза Тук 65 70 75 во
Меї біш бем бек дек Пец Аку Бех Зі Азр Тих Аза Уві Тук Тук Сув не зо 35
Аіа вха сій піу Так Тв о Уаі Тук Тер сі біп бі ТвВу Тк Уві Тех 105 105 119
Уаї Бек Зех 115 «вій» В «11» 219 «кі2з РЕЖ «82135 Штучна послідовністю «ВО «235 Синтетична геннозінженерма конструкція «ой» 88
Авр їі: Уа) Меб ТВх бій ТвЕ ро цез бек без бех Уаї ТВх Ро шШіу 1 в 10 ї5 іп оБсо Аза бдех Т16 бек Суж о Гув Бек бек біп дет Бей їз Тух Зех 25 30
Ако біу йузв ТВх Тук Пер АвпоТкЕр Гей без бів Був Рхо біу б)5в Бех 42 45
Еко Зібв ей цем їі Тук Азїа Маї Бех Був це) Ар о Зек біу Маі1ї Ррхо
Зо 55 во
Авр о Акоа впе бек сіу Бек сіу Бех сіуУу ТВх Азр РБе ТПх їей Був ІЇ1е 655 7а 75 во
Зек дха Уаї біз Аіїа 010 Ар Уаї бі Уві Тух Тух Сув Маіїі біл 51у 85 зо зу
Твае о Нів Тух ко ВВе ТВ о Раз 51іуУу піп оБіУу ТВх о Був Мей сій І18 Був 1600 108 110
Ах тТвгс оУаї Діва Аіа Ро бек Уаї Ббре ті Рпе БКо Рхо Бех Авр бій 115 120 175 сів без був бек зіу ТВх Аїа бек Уа1ї Уві Суя Ім цем Ав Адлп РБе 135 135 140
Тут Рхо Ага біб Аза Мцув Чаї біб Тур оцук Уаї Ар оАвап Аза їеи біл 155 155 155 169 йех піу АвпоБек зів біз бех Узі Тох сій біз Азройех Суха АвроБеї 185 179 175
Твх тТух Бек їец йек Вех Тк ГМец Тв Мей бек Буз Аза Азр Тук Ти 189 185 185 іуз Ні цув Уві ук Ата Сух біда Уа) ТВк о Нів із бі Пед Бех Зег 195 250 205 хо Заї Тахо МПув бек Бре Ап Аху біу щі Сув вій 215 «210» 279 «вії» 444 «12 РТ «13 еучва поєвідовність «бах «2232 Синтетична генно-інженерна конструкція «400» 5 сіб Тві біп лев Уаї спів бах Му Аїв 5іч уаї бук Гзув Бо бі дах 1 В 15 13 пех Маі Гуз Уаї бек о Суз ув Аїа Зек Сіу Тук Авр Ріпа Тіх Агу Тухг 22 25 за зо 25 39
Тух їі АвпоТхр Узі Аха бів АТа Ро 01у бів спіу без 15 Тур Меє 25 40 45 біу тТхр ї1е« Ав Во зіу йех Зі Авзпоїнс Му Тук Азп о біч Мув Рае 30 35 50
Туз щі1у Ак тУаї ТВх Т1іє Твх діа АвроБ5іч бек ТВ бек Тах Аза Тух 25 то та во
Мес шій Бей беж бек Пец ДКЗ Бех ЗІ Аве ТВЕ Аза Узі Тук Тук Сук зо ах вів йка сі біу Т1е Твх оМа1ї Тух Ткроспіу біп спі тббж ТВк о Уді ТЕ 109 105 116
Уаї бак йахк діа йехк ТВг о РТУуз біу Рко бВаех ба) Рве РКО Бе) Аза Ро 115 1290 125
Зех Бех цув Вех ТВ обех бЗіу піу Тпж із АЗіа Тв біу Сув Пец Уві 130 1358 140
Му Авр оТук Ре Рго 010 Во Уаї Тах Маі Бех Ткр Аза бек б5іу Аза 145 150 155 ї60 їечз Ту бех біуу Уві Ні ТВх Бпе Рхо Аіа Та) Пец піо Бех бек 01у о 175 їи Тук Бех їши Бек йдеїх Чаї Уваї ЇТрВх Уаї Бхо бех Зею бек бец 51У 180 185 150
ТвВк обіп Тих Тух їі Сув Ази Уаї Азп Нів Дуз Рко Бех Авп оТВх Був 195 200 805
Чаї Азр бух пу Уві сі Бо бує ех бу Азр оМуд ТВх Ніях ТЕ Суз 210 213 дО
Бго Ехо Сув го Аза Рго Бій ей Бей біу 51у Рко Зег Узі БНе Бей 225 230 235 чо
Епа Бко Рко Га Рко Муз дзр о ТВх Та Меб Ті Чек Ахо ТБк оБко січ 745 го ва чаї Твх уяв Чаї Уах Маї АлроМаї бЗех Ні бій Вед Рхо біз уві Буз 250 285 270 не Азп отр о Тук Уаї Ар о БІіу Уаі 010 Маії Нів Азп о Аіа Гуз Тах Мув 275 280 285
Рго ка піб бід сів Тух Аво йдех Тк о Тух Ак Уві Уді бек Ууаї цей зо 255 300
ТВх Уаї бец Нів бюл АвроТсробео АвпоЗіх Муз бід Тух був Суб Бу зах 312 зів 329 баї бек Авзп був Аїа їз Вухо Діа Ехо їі 010 Ббуз ТЕ їіє бех Був 325 330 335
Аів був спіу біп Рко Ак бій Кхо Зій Уві Тс Тв Бей Рко Бко бБеб 340 345 250
Аку Аврозіц Бей Твах Гуз Ап бів Уаї Зек Гей Тк оСув ем Хаії Був 355 350 365
БЗРу Рре Тух Рко йпех двр о ї1е діа Уаї бій Тр о біц бек Ап о сіу 1 37 375 зво
Рко сію Адп одво Тух Був ТВх Твйх Рхо Бо Уа1ї Тей дДяр бек Аяр ПІу 355 350 355 зпо
Зех пе Ре Бей Тук бес Був Бец Тк Уві Авробув Бех Аха Ткр біз пк 410 415 зів біу АБпоУугі Бе бех Суб» Бек Уаі Мек Нів 510 діа Гей Нів Аво 420 425 41435
Нів Тух Тс 5іп Су Чек Без Зек Бец бек Ро піу 435 440 «2102 за «1172 444 «2122 РЕТ «2132 Штучна послідовність ких «ф23» Чинтетична генмносхінженерва конструкція «41005 ЗО сСіп Уві бій Гео Уві піз дех сіу Азївз о ЗзімМм Узі Було Пув Бко пі Бех 1 а 18 і5 бех Уаії ГПуз Узі Бех Су Мув Аіа Чек біу Тук Тах РБе Тпх Аку Тук 29 я зо
Тук Гі АвпоТкр о узі Ака біп Аза Рго спіу біп піу рез біб Ткр Меє з 30 45 піу Тр о ї1іє Авв о Вко пй1у Бех пі1у Ази Тк Був Тук Ав» обіч Був Вів 5а У 6 був у Акч о У«і ТВх Т16 ТВх Аза Аворобій Зек ТВх бег Тах Аза Тух 55 7о 75 БО
Меї бій Пей) бек бек Мем Акад дек сій Азр ої Аза Уаії Тук Тух був зо з5
Віз Ака Бім Зіу Тих ТВх о Уаї Тук Тер бі біп Біу ТВх тТВк Уві Тих 12о 125 119
Уаї дек Бех А)з Бех Тих Буз С1у Рко бЗех Уа) Ре Рхо реч Аза ро 115 120 175
Зет бек Був бек Тих Зеж щіу б51у Тк Аїа віз Бей Зі Суз Пец Уві 130 135 140
Муз Авр оТук Рпе Рко 01. го Уаії Тс Уаї Вес Ткр Авп о Зек сіу Аза 145 150 155 1Ко їеоз Тих Зек сіїу Уа) Нів Тнх Ре Ро Аза Ууаї Те сіп бебг бех біу 185 172 175 ії; Тух бек їйей Бех бет Уаї Уві ТВх Майї Рхо Бех бек Бех бе бі1у 1855 185 189
Тих Біб Тахо Тужк ї16е Сух Аво о Маії Аза) Ніз БУ Рко Бек Авв Тк Гу 195 200 205
Уаї Ащо Буз Був чаї спа Еко Буз Зежк сСув Авропув Таж о нНіз тах Суб тів 215 го
Рко рхо ССуж о РКО Аїва обо бій без ії) біУу бу ко яву Удлі Ре їжа
ЗЕ ЗИ 235 240 бе Еко Рко Буш Рхо Був Або Тахо ГПем Меї Ії Бек Ак Тих ко бів лаБ 259 255 чаї ТЕ Сув Маї Уві Уаї Ав; обаї бех Нів оф Азрорко сіб Уаї Був ой 255 20
Рре Ав ТктротТух Уді Авробіу Заї бі уа1ї Ніз Ав дів Був ТНК Гуз ке! 250 285 ко ВХ сі) біз біб Тук Аз обежд ТВх Тух Ахо Уаї Уа) бех «і пцей
За 395
Твх Мак Пес Ніз піп Авроткр Бей дяп о БіУ пу 03 тує уз Сув Був 305 310 315 З2о
Уві йек о Авпомувз Аза їв Бгто Аза Бо Тіє сб Пує ТВу Ті ек Був 325 333 35
Аіа Пуз біу біз Рхо Аку бій Ко біб Маї Тух Тв цем Бро ВКо бек 345 350
Ака двропі)ц Пец Твк о Буз Авп о біп чаї бех цем ТВх Суз Гео Уаї Був 355 зей 365 б1іу Ре Тук Ро» Бек двр оїіе Аза Уві біз Тр пі) бек Ав сбіу біл 37то 375 зо
Вко сій АвппоАвпоТух Був ТВБх Тьх Бхо Бго Маії їжи Авробех Ар о піу 385 355 за 405 тек РБе Ре пед Тук Зех Ппув їйец Трк о Уаї АвроБуз бек Аху Ткробів 4955 416 455 біп сіу АвпоУаї пе бек Су Бек Уаї Ме Нів 51 Аіз Мем Нівз Ал 3О 425 1430
Кі Тух ТнЖж спів муз бек Гей бес рез бек Руо біу 435 149 «8105 3 «д1їз 40 «від» вет «2132 йтучна послідовність «а к«гї» Синтетизна сенно-інженерна ковструкнів кеО» «291» МІС БЕАТИОВЕ «ша» (11.1; «ЖеЗ» Хай У положенні і з піроглютамова кислота
«400» 31
Хаа РБе Агу Ні Авр бек біу Тук сій Уаі Ні нів бів був Гей Уаї 1 5 10 15 тре Ре Аіз бій АзроМаії пйіу беж Авзпобуях п1Уу Аза Ті їі 53)3у Ге во 25 30
Мес Узі біу біу Уа) Уві Т1е Аіа 35 49 «210» 32 «211» 1152 «2122 вт «13» Штучна послідовність «аа «жа» Синтетична гемно-інженернва комструкція «4005 32
АворотТіє Уаі Мек Тит бів Тв о Бхо Гей Чек Гей Бек Уаії Трж Рхо біу 1 5 10 15 сбіп вхо Афа бех Ті бек Сув був Чек Бех біп бех їви Без Тук Бек 20 25 30
Ах Біу Пцув ТВх Тук Бец дво Ттр без Гео) бів Муз Вко 019 бЗілобек 35 40 45
Ехо біп о цец Пей КТіє Тук лЛіа Уві бек Муз Ген Ар о бек сіу Уві Рго за У бо авроАку Бе бек біу Зек біу Зек с1у Тіж АвровВБе Тк обі Му ї1ї6 65 70 75 во зех Акз Чаї біз Аза сій Авроузі зі Чаї Ту Тук Сув Чаї Біл Б1У зо 95
Твх Нія Тук Рхо Рпе тах Ре 01у біп піу Тахо був Бей бі ї1е Буз 100 105 110 «21075 3 «вії» 215 «212» БТ «ві3» Штучна послідовність «Вей» ква» Синтетична геннмо-івженерна комструкційя «430» 33
Авр о ї1їе Маї Меє Тк піп Тпє Рхо їй бег о Гез Зег Ууаї Тв о Бко сіу 1 5 15 18 іп бко Аіа бет їі Зек Суз Муз йде Бех піп беж їЇомі3 їжи Тук Зех 20 25 зо
Ахпобім пуз ТвхоТук Бей) Во Тер о без їв Зі Був Еко с2іу бід бек 35 40 5
Рко біп о пбей Гео) Т3іє Тук Аіа Уа)ї бе Гук 1 АвробБек сіу Ууді ко
ЗО 55 бо
Взр Аха рбОе бек біу бек 0О1у бек біу Тк Авроббе Тахо Тем був ї1їа 25 То 78 во ех Ак Уві біз Аза біз дво оуаї біу Уаі Тук Тух Суб УМаї сію сіу зо ах
Твх Ніз Тук Рхо Ре Тих Рре о біу бів бі Тс пу бе 01 ів Був 100 105 119 хз ТВх Маії Аїз Віз Рхо Бех Маі ВБле Тіє раз реко Рхо бетх Авр біц 115 120 125 бій о ї-о Буз бек сіу Тих йіа бех Уаї Уаї Сув Бей пев Ап о Дай РБе 132 135 14395
Тух Его Адкуд сій Аза був Узі бів Тр оБуз Уаії Авр о АБп о Афа бем 3 145 155 155 160 цех біу дво Явх біз сіб Бех чаї ТвВх біз біз вро Бех ГУ Авр бек 1655 170 175
ТпжЕ Тук бдеї бен Бех Бек Тпх ей ТВх бец Бех був Ва Ар Тук 01й іо 185 135
Був Ні Буз Маії Тук Аіа Сузв біш уаї Тпу нів бів біу Гео бек бег 135 200 205 вхо Уаї ТЕ Ббуз бек Ріе Депп Ахо бі сіо Сув 210 215 «тій» 34 «112 115 «кій? вВТ «213» Штучна послідовність кгаОх кваї» Сивтетичва геннозінженерна ковнструкмій «400» 54 спів Уаї біп Пе Уаії піп Бех «(1у Аіїа біз уаї Був ГДув Рго Біу Бек 1 5 10 12 зек Уаї Був Узі бек СтУуя ув Аза бех біу Тук Тих РбБе Тих АвроТух «о 25 30 тТуУуж Хі Аза Ткроуві Ага спів Аза ко біу пів біу йеб бій ТкроМеє сіу Тер Т1іє Ав)» о Вко біу бек б1іу Ави ТВх був Тух Ав обі ГбМув Бпе зо пе во
Гуз С1у АкЧ Ув3і Твх Т16 Тех Аза Азр обі Вех Тр обехїх ТЕ Азз Тук ча 70 75 Б)
Мек бів Бей Зек йех цей Аху 5Зех сій АяроїТВх Аів Уа) Тух Тук Сув зо з5 діа Аку Біб сіу 016 ТВ Чаї Тук Тер біу біп біу Тих ТВх Уві ТпЕ 109 165 18
Уві Бех Заг 115 «210» 35 «2112 444 «тій» вВтТ «13» Штучна лослідовність «30» «й23х Сивтетична гргеннозінженерна конотрукція хайох 35 біз тах бій ївево Уаі бів ех Зіу дДіз Зі Уві бу Ппуз Бго сіу Бех 1 5 1 15 зед Уві ГМуз Маії Бек Сув цу« Аїа Бек спіу Тук ТБх Вле Тик Авро Тук 5 30
Тух Ті Авзп Тур У«і Ах бій Аза Бо 51у бів Сіу Гей Січ Тхо Меї зЗіу Тер їі Аво Рхо Ппіу бек біуУу Ахп о ТВ о Пув Тук Авпобіч був Рлє
Уа 55 бо
Був піУу Ака Уа ТВх Т11іє Так лід Авробіз бек ТВх Зерс ТВх Аїва тТУк 5 70 Ще о
Ме Січ іо Дех Зек Пец Ака Бек 5іч Авр о ТВ діа Уаї Тут Тук Суд 35 зо з
Аіз йка сі зу біз Тк оУаї Тук Ткр о бБіу біп біу Тк о ТЬх Хаї ТВх 109 105 115
Уві Бех Зех Аіа ех ТОК оГув б5іу Рхо Бех Уаїі Ве Ркбо Пер Діа Бко 115 12го 125 зек бек ГБуз бек Тк Зек Б1у біу ТрБк Аїаз Аза еп бБіу був їхні Уаї 130 135 1450 уз АвроТук Ре Бко бі бко Уаї ТБжх ові Зех Ткр Азп о Зег 0)у Аїда 145 159 155 160 ем Твх бЗег біу Уві Нів Тву Ре Ркго Аіа Уаї їз біп бек йех 51у 165 170 ї75 їецз Туг ех ей йехї Бех Узі Маї Тих Уаії Рко бЗех Зек Зех цей Ф01у 189 185 130
Тк бій ТВЕ Тух Ї1іє Суз Ав Уві Ап о Нів Буз Ркто Бех Аво ТВ Був 135 о 25 тУуаї Азр Був пуб Уаїф 01й Ро бу бек Сув Авробую ТВх Нів ТВх сСуз гій 215 273 гго о вко Суз Рко Віа Рко бій їеай рев біу піу Бо бек Уді Ре Гей ге 230 235 240 вве ко Ро бу Рко був АвроТАх Пец Меб 112 бек Аку Твх бо п) 245 250 255 чтаі Твх Сув Чаї Уаі Уаї Авр Уві бек Пів біз Аврорхо сій Уаї Був 250 265 27о тнє Аза тер отТух Уді Авробіу ма1ї 5); Маії Нів Адап о Аза бул ТВхЕ Гуз ва 280 285 вго Акчу спів біц аіз Тух Або Зех Тк тух дко ув) Уаі Бех Маї їви то 285 300
ТвВЕ Уаї це Нія біп АвроТЕр ойей Авпобіу Був (ів Тук ДУ Сув Буз за5 310 315 320
Уа) Вех Ачй Мпув Аза Їїез Бхо Азіа Рхо Тіє сів Буш Твк ї11є6є ек Був зву 338 235
Аза Ммув сіу Бій Рхо Аку й3)іо Бо біб Уві Тук о ТвВх йдем Ро Бжо бек 340 345 350
Аха Авройпіб Сей Тк о Буз Авп бів Маї Бех без Твк Су Пе Уаї уз 355 зе 355 сіу Ве ТуУук Рко Беж Авзрої1е Аза Уаї біб Тгробіс Бех Авдобіу біл 370 375 38о
Еко біз Авповвт о Тух БУуз Тахо ТтТйх Бко Рхо Маїі Гей» Авробех Авробпту 85 350 зах 300
Зех Блє Рпе Бей Тук Зех Був Мей Та Узі Авр Гуз бек дАко Тюкровій 405 з19 415 іп Зіу Авп о Уаї ре Бех Сув Бек Уаі Мек Ніз Бій Аіїа Пе Нів Аял о 425 430
Ні Тух Тк спів бух бех Бец Бек Мей бек Рхо б5і1іу 435 440 «ій» 46 сти1ї» 10 сті» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «ай? к223» Синтетична генно-івженерна конструкція «о» 36 азу ТуУх Тк оБпе Тк о АзроТує Тук Тїіе Ав 1 5 19 свій» 17 «вії?» б «21й» вт «2332 Штучна послідовність ква» «втЗ3» Синтетична геннозінженерна конструкція «4005 37 зі сіу 5із Тбх о Уяії Тук ї а «Вій» 38 «Кії» 48 «гі12» ВТ «2135 Шестузна послідовність «Ох «23» Спитетична гевво-інжеверна конструкція «ОО» ЗВ
Азр о Аіфіа біо пе Ахо Ні Авробех 5іу Тух 5ізч чаї Ні Ні Зп Був і 5 19 15 іїец Уаї Рре Ре діа сів Ар оУ»ві біу Хек Аяп о був біу Аза ї11е 1182
З 30 сіу без Мек Заї біу піу Уві ма1ї Їїв Аіїа 42 «Бій» 33 «дії» 145 кій» ВВ «213з Штучна послідовність «20 «2235 Синтетична гевносзінженерна конструкція «тах 35
Мет Уа) Бех бек Атв бів Ре Гецй Ре Тед їво Уаї їео Тхв о Тіе 18 1 5 10 15 біз Тпх о Алп озіу Авроуаї Узі Меб ТВ бів Тв о Рко Пец Тахо ей бек о 2 за чаї тах їі пі бій Рко Аза Бек їі Зет Суз бух Бех Бех піп Бех 35 40 45 їжи цем Тук беж Авр обі Ппув Тих Тук їні Ав Тр ойем ГПем бій Аха 50 55 во
Рко біу біп Бех Рко Меб Агу Гей їТ1іе Тук ем Ча3з бек йув Гей Авр 55 70 75 о
Хек біу Маії Рхо Азр Ак РБе ТЕ біу Зеї біу Бех Біу Тв Авр Ре зо з5
Тк оіїво Буз Х12е бек дгку Уві іч Аза бід Аво Без пі ба) Тук Тук 155 105 116
Суз Уаї Бій сбіуУу Так Нів пе Ро ле Тк вле бі бех б3іу Тк бух 115 120 125 ін бій Т1іе Був Ага Аза Аяр А1іа Аза Рко ТВх о Уаї Бек Ті Ре рРго 120 135 140 їко 145 «Ві0» 40 «2іїз 146 «212з РЕТ кі» Штучна послідовність «жо «232 Синтетична генносінженерна конструкція «ро» 40
Ме 5іУу Тхв Бех б5іу Чаї Бе їні Ве Гею Гей бек Зіу ТО Азії б1у 1 З 10 15
Уаї Нів Зекв Біб Уаії б5іп Бен біз бів дет біу Ро січ Бей Уаії Був го 28 30 ко сіУу Аза Зег Меї пух Іі16 Бек Сув Гуз А1їа йехк біу Тук бек Рпа з зо й5
Тк біу Тук ТвВх Мет Азп о ТкроУві Пув біз бек Біб білу Ппув Авпоїи 5 1 Тер Ті спіу без їіе Ап о Рхо Тух бех біу Уві Тбк Ах Тукє Дав 55 То 75 во сів Буз Ре уз біу був Аіа Тих цео їі За) Азр о бує Зв Бех бек 85 зо З5
Тих Аза Тук Мек спів Бей о їйео Бех цез ТвАх бек піц Авробек Аіва Уві іа 105 316 тТУю Тук Суз Твг Ака біз Аза Пув Аку бій Тктр Азросіо ТВх тує Тхр 115 120 125 сіу біп о спіу ТВх їпемй Уві Так о ба1і бек Аза Аза уз ТВі Твг о вро Бко 130 155 140 бек Уві 145 «гій 41 «ії 146 «вій» РВТ «2139 Штучна мпослідсвність кггох «23» Синтетична геннозінжевнерна ковотрукцін «4002 41
Ме Уві ех Тпт о Азіа бій Рпе Бей Бе бец Мем уві Мем Тхр їі ПУ 1 5 10 15 бла тах Азов о біу двр Уа! Маї Мек тн біб Твх Рко Гей Тлт їси Бех а -ц трїх ма Мо о
Таї Твх 16 сі бів рко Аза Зек їі» Беж Сув бух Бек Зех бій бех за 40 45 їжа Пес Тух Зех Авр бБіу Був ТВх Тук ей Ав о Ткробец Гей бій Ако зо За во
Рхо біу піз Бех Рко Меб Дкоа Пец ї1є Тух Тел Маї Бех був Мев Авр та 75 во чек сі Маї Рхо Авр о Аха Ра Тк сіу бек аїу бек спіу ТЕЖ Авр о Бле 85 зо з5
Тк рес бух Ї1е Бех Акч Уаї бій Аза бій Авроїев біу Уа) Тух Тук 160 105 118 сСув Уаї бів б5іу ТВк оНів Ре Рхо Ре Твк Бпе біу бех сіу ТтвВх Суз 115 125 а
Тез зій Т1еє Був Аку ліз Азр о аіа Аза Бко Твк о Уаії Бек Т1е Рие Ехо 130 135 140
Тко Зв 145 «вій» 42 хиії2 149 «ій» РЕТ «ії» ЦПеузна послідовність «вай» «Ей3» бивтетична гевно-інженерна конструкція
«а0о» 42
Мек біу Тр бек біу Уаї Ріє І1є Рі цем Пе» хек сіу ТпЕ Аза б1у
Ууаї Ні Ваек біц уві біп їев бів біп бе піу Ро пі Без Узі Був о ха 30
Рхо піу Аза Бек Меї Пуз Тіє Бех Су Муз Аіа бах біу Тук беж Ррє 35 49 45
Тих: біу Тук тТвкЕ Меї Аво о ТЕрочаї Був пів бех Ні сбіу Пузв Азп Бец 5О 55 5
Зіч Тер оТіе біу Гей Іі Ав о Вко Тух Ап обБіу Уаї Ту Ака Тук Ап 55 та ТЗ ВО піп о Був Ре був Піу бух Аза Тахо їео їіє Уві Алр ому Зех зек Бех
Зо ЗУ тах діа Тує Мебс біз Гей) їецо Бек Меч Тьх Зех біб Авр обБек Аза Уві 109 125 115
Тук Тух Сух Трх Агу 010 Аїа Пцув АгЯ бів Тер Авр бій Тс Туї Тер 115 128 125 сіу піп біу Тит Бей Маї ТВх Уді Зех Аіа А1а був То ТВ Рко Рто 135 135 і4с
Зах Маї Тук Вко пе 145 «кій» 43 «п1ії» і14й «Пій» РТ «р13» Штучна послідовність «во» «223» Синтетична генмосівженерна конструкція «ОО» 43
Мес Був Пен Ро Маії Акоа йеч Гей Уаі Пей Уаії РБе Тер зе Рко Уві 1 Е ій 15
Чек Бех бек Азр Уді Уві Меї Тьк бій Тв о ВБко ї-и бех БПец Рхо Уаї 22 28 за
Хег о Гев біу Ар обіп Аза Бех їі бек Сув Ака Зех бек біп Зек Гей чаї Ні Вех Авропіу Аял о ТБк о Тухк цео Ні Ткр отТух їез піп буд Ро 35 50
Сім бій Бек РКО Бу Пец без їїе Тух Муз Маї Бех Ав оАко Бле сег 655 7 75 8о зіу Уві Рко Авр о Ака РбБе бе піу дес піу Бер піу тТвх Авр Ре ТЛЕ 85 за 95 ем Гуз їі1іє Хек ка Уаі бів Аза біо Авр о йео Сіу Уаїі Тух ВБНе Су 100 108 110 ех біп пек Жвх Нів Уаі Рко Рко ТВпт вве бі сіу 03)3у ТВк о буя ге 115 120 125 сіо їіе Муз Ах Аза Авр Аїа Аза Рко ТБг оУваі Бек їі Ре Рко Бкго 1390 135 148 теж Бек 145 хв10» 44 «211» 152 «212» РЕТ «к«в15» Штучна послідоввість «и» «83» Синтетична гевннозінженерна конструкція «9002 44
Меї Авр оББе сіу Гей бек Пей Гей Ті Рье Узі Гц Ті Ге буз ЩІ1У 1 З то 15
Чаї бій Сув бі) мМаії Був Тем Уві біз бек о біу пі» Біу без Узі) бій го 25 30
Ехо зіу сіу Зек Аху цув Пе) Зег Су Аза Аїа Бех біу Ре ТБ рРБе 49 45
Зех АвроТух 51іу Мебї Аза Ткр Уді Аку бів АДіа Рхо сіу Цув Сіу ко ци чц І І
Зо ЗУ еб зійш Ткр Уаї Кіа Бре 116 Зек Аво Печ діа Тух бек їі Тук Тух діа 65 то ТУ во
Авр о ТвВхІ Уаї ТВкх біу Ако Рпе Тв о її6 Зег Ахо бід Аво Аіаза Бук Аво 85 аа 5
Таж Гео Тух їз 010 Меї бек бЗех цей Аху бе біо Авр ТВвЕ Аіа Меє 192 105 116
Тух Тух Сув Аза Аха Тух Ар о Тух Авр Авт 112 бе» АзротТукх бва3і Меї 115 120 125
Азр Тух Ткр о с1у біп С1у Тк бек Ууаї Тит Уаї Зес бек Аїа Був ТВХх 139 115 140
ТБЕ о Бхо Бго Чек Уві Туг Рко бец 145 150 «8і0з 45 «811» 144
«й122 РАТ «213» Штучна послідовність «223» Синтетична генносзінженерна конструкція «4002 45
Меї Ппув Грей Еко Заї Ажхч Бей пей Узі Печ Тхрої1іє бів біз Тег о Був їі З 10 15 біу Ав уаі Ууаї без Твх бів Тахо Бко йей ТВж ої) Зеє Уаї ТЕ ІЇ1є за ЗВ зи вх же - сіу сіп Рко Аза бес Тїе Бех Суз уз Зек Бех бЗіп Бех цем Пецй Туг 35 40 45
Зет Авпобіу був ТВх Тух Тей Авп о Ткроїєц іве бій Ак Рго сіу бів
За 55 БО
Зех Рко Буз дка іва 116 Тук Уаї Заї ех Пцув Пец Авюр обех бБіу Уві 63 та 7 во
Рхо Авродху Ре Тк о біу бек біу беї б3іу ТП Авробпе ТВх Гей буз зп з5
Ії Бех Ако уа1 5іч Аза бій Авроїец с1у Уві Тук Тух СУ Уві бів 100 185 110 бі Тк нів Ре Рто Ре Тахо Ре піу бех сіу Тахо БПу Гей 51 ї1е 115 120 175
Гуз Аку Діа Азр о Аза ліва РБко Тк Узі бех 11 Рпе рто Рко Зек хег їі 155 140 «5135 45 «2115 145 «2122 ВВТ «2132 Штучна послідовність «ав» ка» Синтетична генностінженерна конструкція «400» 46
Мет біу Ркр ойех біу Чаї Ре іео Рпе іти Бей бек Уа Таж 010 б1у 1 У 10 15
Уа) нів Зек бів Уаї біз без б)п о біп бек с0іу Аіа бій ем ба) Асо о З 30
Тко піу Бех Хек Уві пуб ї1в Бек Сув був Аїа беж піу Тух ї16є вве
АзпоАвпоТух Ттр о ї1е Авзп о Тхор оУМаї цуз бів Ах Ркго 5іу бів біу Геу що ЗЕ во біз Ткроїів сіу Б5іп Ті Тухк Брко піу Авропіу Ар о Тпг Азв о Тук Авп 55 то 75 во сту бу Ре Пух П1у Муз Дія Твх Пец Твх АТа Авробул хек Бех бек 85 зо зу
ТвВх Аіа Тух Мек біп Чез бех Бек ГМеюжв Тік Бех бій Азр бЗех Аза Уаї 100 105 110
Тух Рпе Суз Діаз Аха біз бі Тує ї1е Уаї Тух Тер щіу бів п1у ТВ 115 120 125 їТец о хаії ТВкоУді бек Аїа А1іа ГБуз ТК оТтТвх Бго рРто Бех Узі Тух Ро уза 155 146
Гец 145 «тій» 47 «2112 107 «рій ВРТ «213» ЦШкузва послідсвність ках кЕй3» Синтетична генно-інженерна конструкнів «005 47
Азр оУаїі Уаї Мет Тахо біп ТВх Бхо без бес Мей Рко Уа1ї Бех їйец біу 1 5 10 15
Авр Бій Аів Зехїх ї1іе Бех Сув Ах Зеб бех бій оШек Їжиц Бей Ніа бег ко 25 30 два осбіу Ав Тву тує Мез ніз Тхр тТух Меч сій Бу Рхо біу сів Вех 35 40 45 бто був бем о бео їі Тух Був Уаї бек Аза Ак Рпе Бех сту Чаї Рко
За 58 Бо
Алр Ака Рье беж піу дДех С(іу бех б5іу тах Авр віє Тахо без Був ї1е та ТУ во
Бех псЯ Уві бій Аза 5) Ар оз біу Чаї Тух Бпе Суз Бех біб Ддех зо 35
ТВвжк о Нів Уаї Рко Бей тре Рпе сіу Азїз біу ТЕ 169 125 «вій» 48 «вії» 315 «212» РЕтТ «213 Штучна послідовність «вих «23» Сивтетична пгенно-інженерна консотрукців
«оо» ав бів їер біл бів Зех біу Аіа біо Тех Меє Пух Вхко біу Аза Бех Хуаї 1 х 10 15 був ї1є Бех Сув Буз діа ТВх о сйіу Тух Так о Вве Бек Бех Тук Тхр Ті 28 25 зп 51 тТкроуаї був піп Аку Ро біу Ніз біу Мем біз Тер 118 п1іу б) 35 о За
Іїе їжи Рхо сіу Аку біу Хек Тк Мів Тух Азпобіц муз Ре бул сС1у 50 БЕ во
Був Віа Трк ВБе Тк Атїа Ар о Так Беж бек Ашап ТБг о Аза Тук мМеб ід 85 70 78 во
Тем бек Веї Меси Тах Зек ій; Авробех Аіфіа Уа) Тух Тух Сув вів Аха 85 зо Зо бек Рко ЇІїе Тв Так бек Або Тух Ткр біу піп біу ТВгоТвах Пео Тв 169 125 119
Уаїі Бех Зег 115 «тій» 49 «11» 86 «Е1й2 РВтТ «а» йрвучвна послідовнасть «ай к»а3» Синтетична генноеїнженерна комструкція «400» 495
Зек Суз Ак бек Зеж біо бех цей Уві Нія бек о Аво о зіу Ап о ТВЕІ Тук 1 ь 18 15
Без Нів Тер оТухк Ге) бій Був Рро Бу бСіп Чек Ро був Гей бе ї1е о же: 30
Тух бух уві бек Азп о Аха Рбе Зах сіу Уві Бго Азр о Ака Рпе беж сіу 35 40 45 ех біу Зек біу Таж Азр ббе ТВх Бем іїув її бек Асу Маіїі Бічз дів 50 За бо сіб дар реч спіу Уаі Тук ББе був бВех біб Зех ТНе Вів УМаї Рхо Пец 70 75 во
ТІ Впе сіу Аза сіу Тс 5 «2107 50 «211 З8 «2122 РЕТ
«вІ13з Щтучма послідоввість
Его» «2232 Синтетична геннозівженеювна ковстрикція «арп» 50 діа біз пей буз Був Рро б51у Аїа бек о Уаі ув Те Бек Сув Був Аза 1 З 10 15
ТвЕ бБіу Тук ТлЛх Рре Ако Зек Тук Тгр о їз1е біб Ткр Уаї цув Сів Ако за 25 3
Бко сіу Ні біу без бім Тер о ІТ1єе Сіу 510 їТі1іе фе) Вго 01у Дку с1У 35 40 42
Зех ТВг Був Тух двп о біч Муз Ре їув 5іу Пув Аза Три Бле ТЕ А1а чо пе во
ЯМ - м
Азр Тс о йдек Бех Аво ТВІ діа Азв о Мек Сів цем бех Зек Гей ТТН Бек 653 70 75 ЗО піч двр оЗех Аза Уді Тук Тух Сує Аів Ака Бек Рхо ї11е Так Ту Зех
Зо з5
Авр отТУух «2107» 51 «2117 112 «вій» вятТ «вії» Штучна послідовність кавОх «23» Синтетична генносінженерна ховеструкмів «4003 Й Д 51
Аврвоуві Ууаї цес Тв о біп Тв о Бко Ре Тих йев бЗех Уа) ТВХ ї1ієе піу 1 З 10 15
Сів Бко діа Зес С1іе бек Су Муз Бек Бех бій Бех йеи Гей Нів ек 29 25 за
Азп обіу бій йдех Тук Пе АялоТкр без РБе біп дка Рко сіу бів о Зеж ко Був Аку Тео Ті Тук Діаз Узі бек Му Гі Авр обех біу ЗУа1ї Рхо зо З5 80
Авродко Рпе тТвнгобіу Зек п1іу Бех піу Тпху АврорвБе Тк ойей бує Т1е 7о 75 во ех Аку чаї біб Аза біз Авробе) 53у Уаї Тук Тух Сув баї бій бБ)уУ ях зо зу
ТвВх Ніз Рре Рко Ре Тих Ре 01у 5іУу шіу ТБжЖ пуз їеч біз ї1е пу а 155 116 «10» 53 «21їз 115 «212» вВТ «213 Штучва послідовнаьсть ках «йеаіх Синтетична генносінженерна комотрукція «400» 57
Сів їі сіп о бем біп біл бЗех піу Ро бів Бей Уаї Буз Рко с1у Аїа 1 У 15 15
Аїа таї Був Ії Век Су Пуз Аіа Бех біу Тук Таж Рре Так Ар Тук 23 зо
Тух цей Аво Тхр чаї Був піб Був ко бі бій п1)іу цез бій Тр Це 430 45
Зі Ткр о Г1іє тух ро піу Зек спіу Ай Узі Буш Тук Аяп о бім Був Рне зо УЗ бо
Був 1у Був Аза Тв Пес твх Дід Авр Тих Бек Зех Аво Тв Аза Нів 70 75 о
Ме біб Гей бЗеюх Бек Мей ТОвВх Зек Фіз йвр отих Аза Маії Тут Ріє Сув
З зо 35
Тв дка біо біу пе) їз чаї Ту Ткродіу бій сту тТвЕ йео Уві ТЕ 100 105 119
Уа) Бех Аїа 115 «гів 53 «211» 112 «1 РУ «213 пручзва послідсвність «ВХ «ЗМ Синтетична гевносзінжеверна ковструкція «40025 53
АБО Узі Уаї без Твк бій ТВх о бго Пед ТВх бе Бех Уві ТВх о Гіе бі і З 19 15 бій Еко Аіз бЗех Т1е Бех Су Ббуз Бек бек Біб Бех Бем Тео Тух Бек 20 а 39
Авпобіу Ппув ТВх Тук Мей Авп оТхв без без бів Ах Рго 01у біз баг 35 40 45
Бхо Туз Ак їец ї1є Тух За) Уві Зек уз бец Авр Бех аї1у Уві Бхо 55 во азроАхо Ре Твх біу Бех бі бек сіу ТЕ Ар Вре Так цей був 116 о 70 75 80 дех Ака Ууаї бій Аіа біз Азробез біу Уві Тух Тук Сув Уаї піп біх во зо 5
ТвВх Нів Тук Рго Ре Тех РрБе біу с19 біу Тк оБбуз Тем Ло Т3Зіе Був 109 105 110 «211 54 «8115 115 «пі» вВт «5135 Штучна послідовність к2205 «23» Синтетична гевносінженерна ковструкція каз 54 пів тів біо Без біб біп бек о с01у Рко авробей уві бує Вко САУ Віа 1 в і10 1У
Бек Та) Буш їїе Бех Сує Буз Аза Бек бБ3іУ Тух ТЕЖ Рпе Тих АворотУує й 25 0
Тук їів Аяп ТкроУаї Зув біп Був Бко біу п10б бі йеоб бій Ткроїіє 30 45
Оу Ткв ів АяпоРко біу Хек біу дво ТВі бух Тух Авпобів бух РБе за 55 60
Мув сіу цу Аза Тих Мес Тис о таї Авр Тов Тахо Зек Бек Тк туаї тує ба 7 та во
Ме сіб без сет Бех пе) ТвВу 5ех 010 Ар бег оАта ові Тух Ре Сув 85 зо 5
Тахо Ака пів біу Рхо Ті АвротТухк Ткросіу Ако сі Тйх Бек Уві ТВЕ 160 105 116 т7аї Бех бек 115 «102 55 «2115 112 скій» вЕт «2і3»5 Штучна послідовність «ваг «223» Синтетична генмо-івженерна конструкція «4002 55
Азв оїіе Уа1ї Мей Тих біп Тв о Рхо без ех бем Лех Ма) Тахо Бо 1Уу 1 5 10 15 сіп оБго діа бек Ї16 бек Сух бек беж бек біп бек Бех Т1іе Тух бех 20 25 30
Акрвосіу Авп Аза Тух о Пцеч Ніз ТкроТух йеуз бів був Рко сіу Бію Бек 35 І 35
Рго піп Пей обец ї1е Тує цу Маії чек Ап о Аху БРре бек бТу Мак Рхо зо ЗЕ бо
АвроАка бе Вех З1у йех біу бек б1у Тк Ар Ре ТВх пед Буз Се ва 7 Що о
Зек Ак Маї біз Аїа 5)3 Азр Уа1ї біу Маії Тух Туг Сув ТЕ біз бек
Зо 5
Твс Вів Бех гро Тур о Тасє Ре біу спіу б1іу ТВкх Бул Заії біз іє Був 10590 185 110 «210» 56 к21ї1х 1312 «шій» РТ ч«е13» Шомчна послідовність «ВаО» ст23» Синтетична генно-інженерна конструкція «-400з 56 біз баї спів бе. туаї бі бек Б1у біу Б51їу Пїем Уві Ппуя Рхо біу сіу 1 5 10 15 бек їжи Ака Геб Бек Сув Аіа А)з Бех бі Тук ТВх Ре Зек Аху Тух о 25 за
Хек Меї Зек Ттр Маі Ага бів Аіа Рхо сіу Був біу Бев біч Ткр Уа! 49 45
Зі Біо 112 Аве о їі6 Аку пі Суз Ава Тахо Тук о Тух Рго Азр ото Уві 58 0
Буз іу Ак Ре Трт її бех Аха Ар вва беб бує Бзвпотпг Гей Тут 65 7о 5 о
Тез бів Меїк Авпобех їеий Був Тис сій АвроТАх Аза уві Тут Туг Сув 5 о 5
Тих ТВх сбіу АвроББе Тжр бі бій біу ТВ цей Уаї Тк уаї Зек Бек 150 155 1160 «2105 57 «2112 214 «2129 РЕ к213» Штучна послідовність кг» «23» Синтетична генностінженерна конструкція «400» 57
Авр о Тіє йіп Меї Тк обіп Зек Вухо бек бех Пец бех Аів Бех Уві біу і о 10 15
Яви о Ах Маї ТВх ї1іе ТБе о Сув Ахка Аів Бек бЗіп бек Тіє бет Бех Тут за ей йо Тов оТук о біп біз Гуз го біу уз Аза Бко Був Без іо Т1е
Туу діа Аїа бек бек Без пйібо бек о сіу Маї Бко бек Аку Ре ет бі1у
З ко бек Ту Зек піу Тис Авр о Бре Тк Пец Тах Ті бек бек ем біб Рко 85 70 7 о
Зі Азр Рпе Аза Твх Тук Тух Сув бів бів Бек Тук Бех ТК Рко Гей 85 Зо за
ТВх Ре біу сіу піу ТВ був Уаї пів ї1іе Ппув Агу Тк оУаї Аза діа 158 105 Мо
Рхо Зех Уаї ВА Ї1е Рре Еко Ро Бек Авр біз біп бе) Був Бех П1Уу 115 120 125
Тпк діа бек уаії Уггі Сув ем Пе Дяп Аво Ре Туг Рго Ахоа сій Аїа 139 135 149 ух Уві бій Ткробуз УМаї Авр о Або Аївз їм сів Зехї біу Адап бек пів 145 152 155 160 сі бек Уа) Тьх біо бів Акробех бух Авр обег ТВх Тут Бех їеи цех 165 170 175 ех Твх цем Таху їви йех Був Аза АвроТух бій Мув Ніз Муз Уві Тук ї18о 185 135
Аіїа сСуз Біч уз) Тит Ні біп бі Бей Бек Бек Вко Уві Тих Був Бек 135 00 205
Різ Азп дхЯя біу бій Сув 210 «210йз 58 «211х 453 «212» вЕтТ «5135 Щтузна послідовність «Же» «2232 Синтетична гевно-інженерна конструкція «400» 58 сів Маї біб без уві бій Хек біу біу біу аї Уаї біп Ро 5іу Ахо ї 5 19 їз
Хек рей Агу Бей бек Сузв Діа діз Бех йпіу Ре Аза Бе бек Бех Туг за У 3 о1іу Мех Нів ТкроУаї Дка Сів Аза Рко біу Був б1іу їви бій Ткр Уві діа Уаії Їїїє ТкюЮ Рре Авр п1іу ТВжх Пув Мбуз Тук Тух ТБжх Авр о бек Уві зо За о
Пуз біу Аку Ре Тк оїієе 5ег Акту АвроАвпобеж Був Ал о ТВх о Ббемд Тук
Ба 70 75 о їй бів Меї Авп оТвВх Мео Аху дія сії Ар о ТВх віз Уаї Тух Тухк Суз 85 Зо 95 діа захо Авр Аку біу 116 Біу Азіа Ах Ака біу РКО Тук Тухк Мет Азвзр 156 105 116 чаї Тер біу пу СЬу ТВх ТОгсоуаї Тк Уві бек бех Аза Бех ТОЖ Гу 115 120 125 спіу Вго бек уаї Ре Рхо Мем Аіз Рго бек Бер МПув Зек ТВк бех щЩ1У 130 135 149
Зіу тах віа діз Пец пі1у Суз без уаї Пув Авр о Тук Ре Рко пів ро 145 150 155 160
Уаї ТВх Уаі бек Тхр Аяп бек біу Аза Бей Тік одех Бі Майї Ніє Тк 185 ї7о 175
Рпе ко Аіа Ууайї цей зіз ЗХеж Бех бім Гев Тук Бех бей бек йех Уава1 180 185 196
Уаї ТвВх Маї вхо бех Зек Бех без біу Тиг бів Тис: Тух Ті Сув Дер 1535 200 га5 маі Авоп Ніз БУ Рхо Зек Азпотпж Пув Уві Авроїбув Ака Уві пі Рхо 218 215 229
Гуз чех Сув Ар Гук ТВх Ні ТвВх Сея Рко Рго Суз Вро Аза Вко БМ вий 230 235 240 івоб Бей біу біу Бго Мек Уаї Кпе рей Рре Рко го Гуз Рхто Буз Авр 245 259 285
Таж без Ме: Ї1е Зех Аку Тахо Бко бів чаї ТВх Сув За) Узі ба) Авр зво 73 то маї Бек Нів сій зр о Бко пі) Уаії Ппуз Влпе Адвпи отТЕр оТук Уаї авродіу 275 Во 785
Ууаї біз Уаї Ніз Авп Аза йуз Тахо буз Ро Ак бій бій бів ТУєЄ Ав 250 8295 300 ект Тик тТУухк дко Ууаї Маї бЗех ма1їі їеа Тк о Уаї Бе Ніз біз Азо Тер 305 18 315 зго їні дви сіу бух 410 Тух пу Сув цу чаї век Ап о ув Аїа цем Ехо
Зах 3530 335
Аіа Бгсо т11є бій був ТВу іє беж пу Аіз Пуз Сіу бій Рко АкаЯ сі 34 345 350 то Біп Уаї Тук Таж Пео Бжо рко бех Ака біб» біс Меб Теж Був Аял 355 350 35 біп о бві дех пебз Твх бух лев Узі ГМув біу РВе Тух Рко Бех Авр ї1їе 370 375 385 діа чаї біз Тр біб бек Авп о біу іп Рко біз Ава Ав о Тух буя Те 385 УВО 355 4005 тих Вухо ко Заї цез двзр бек дзр о бЗіу бек бле Ре ей ТУук дек Був 305 310 315 цем Тих Уаії вро Буз бек АхУ Ткр сіп шіп біу Ави Маії Рпе Щек Суз
С 335 439
Бех уві Меї Ні 513 діа цер Нія Авп о нія Тук Ту сі Був Бер Гей аа 440 445 дех їж Бек Бко щу 4158 «710» 85 «2115 515 «Е122 БЕт «Еі3з Штучна послідовність «вай» кййЗх Синтетична генно-сівженерва конструкція «400» а
Ав їі Маі це) Тих бів ех Рко діа Тк о ге) бек їво бБес Рхо Су 1 5 182 15 січ Ака Аіа Тиг о їв ес бує Ага Аіз Бех бій Бех туаї Бек Зетх пек м аа 30
Тух їз Аза ТхвотТук о бьп 0 Був ко сіу бій А1з хо Ака Бей їм 35 40 45 їі Тут зЗіу віа бек йех Ах Аза Тк опіу Маії Бко діа Абу РБе о обехт
Зо 55 по
Сіу Бек біу ек біу ТЕ Авр Бпе Тік Тек Так 112 Бек Бех Пен сій 70 75 во
Рхо під Ар оре Аза їТвк Тух Тук Сув тей біз ї11є6 Тук Дап Мах Ро 5 за з5
Тіе тах Ре пі бід біу Твжх Кув Уді піз Ті цу Аху ТВЕ Уві діа 109 105 118
Аіа Рко Бех хаї пе 11є Ре Рко Рко Зехї двробіч біз Ббец був Бех 115 120 125 біУ ТЕ Аізіа Бес Уаї Уаї був Бей ред Азп оАвп о рРпе Тук Рха Ага 519 130 135 130
Аіа бух Уаї Бій Ткр Буз Уаї Авр Акпп Аїз їв бів Бех бі Авзп бек 145 150 155 150 зЗіп біо Зек з) Твх пів сів АвроБех Був Авзр дес Тк Тухк Зек бесй 1655 170 і175
Зак Бек ТВх Бео ТВх цем бех уз Аза Авр отТук бій був Нів Був Уві 1859 155 150
Тух Аза Су бід ба1ї Тахо Нія біп біу Гею Зех бек Рго баї ТвВу Муз 195 220 ОЗ
Щек Рре Ап о Аха с1у бій сСув гій 215 «гій» ва «112 456 «12» РЕТ «213 Штучна послідовність «ах «95235 Синтетична гевпво-інженерма ковструкців «400» 50 бій Уві бій цей баї біз бек сіу 5іу біу бей Заї бій Рхо біу бі1у 1 З 10 15 вех без Ахч їси Ззек о Сув Аза Аза Бех пі РБе Трпх Рпе Бех бех Тух 20 ВЗ Зо
Віз Мебс беїх Ткор Угі Ак сіп Аза Ркє бі Муз біу йеюв бій Ткр Уві 35 аа 15
Зек Аіа ї1є АвпоАіз бек біу ТОх ку ТВх Тук Тук Аів Авробех Уві
З ей
Гуз БМу Ахка Ре Тк о ї1е бек Ак АвроАвв Бек пув Дап о Твс Бей тТук 7о за во іїво бій Ме Азоп о 5ех цей АкЯ Азіа біз Дер о ТВк о Аїа Уаії Тухк Тук Суз 85 зо 35
Аіа Ахо біу був аіу Авп Тахо Нія Ццув Ро Тук біу Тук Уаі Ага Тук 100 105 110
Ре Азр омаї Тхр бі піп обі ТК їхні Чаії Тахо Мві Бек беж іа бех 115 120 125
Тв Пує Зіу бко бек УМаї РБе бо Гез Аза Рхо Бех бек Ббуз Бек Ту 130 135 1450
Бех зіу сбіу Твх Аїа Аід ем біу Сув Бей чаї був Авр о Тук Ре РКО 145 150 155 150 пів ржо Ма1ї Твх Ма1ї Бех Ткр Азо дех спі Аза їез Тахо Зек п1іу чаї 165 170 175
Ні Твх ЕВпе Бко Аіз Уві Ге) бій бек Зет біу йец Тук Бех беи бек іо і85 1930
Зек Уаї Уа) Тих Узі Ро бек бек дек Гео бі ТВх бій ТВЕ тТук 11е 135 200 205
Сув Авяпобаї Аяп Нів Пув ро бек Аяп Тк бух уаії Азропуз Буз Уаї 210 215 го іч Рко Буз бек Сувз Авр о Гуз Тс о Нів ТБх о Сув Бко Рко Сузх Рко лів
ЕВ 230 235 240 ко біб Гей о беа піу б1уУ Рко Бех Узі РБе без Ре Рко Рко уз Вко ах 25 255
Мув Ар отТВк Гей Ме Ті Зек Ак Твж Рко біз Узі ТВх о Сувз Уві Уаї 2590 265 270
Ууаї Авр Узі Бек нів бій Азр оБко 210) Уз3і дув ре АвбоТЕкр о Тук Узі ат тво 285
Авр опіу Уаї січ Уаї Ніз Ап оліа дув ТВх дув Рко Аку пів бій біл 250 зах здо
ТУх Ап обдек о Тлх Тук Ах Уаї Уві Бек Узв3і пецй ТНгоУаі цем Вів бів 05 310 315 3З2О
Авр о Ткр о дец Ав ську Ту сію Тук Мпув Суя Гуз Маії бек Аяп МПуз Аїз 325 350 335 їй РКО Аза ро Т1іе Сі Пув ТВх Т1Зіе бех був Аїв буз йпіУ біп о БКо 349 345 350
Ах біч Рхто бій чаї Тук ТВж о бео Бо Бгто Бек Агу Азробіч Пе ТК 355 зо 365 іув яп бій Уві бек Мем Твх Су Ген Уді Мув бБіу Ріє Тухк Рко Зак та 375 3в8о
Авроїіе Аіїа ув) бій трткросів Бек Аза о біу сів Рго піз Азп оАвБа Тук зах 320 395 410 пух Тпк о ТВх Бго Рко уаї цеп Азр бек Авр біу бек Ре Рре Гей Тугс 405 310 315
Бех пу Гей Тахо Уа) Авр о Буз бех Ако Тер Бі бій біу Азп о Ма1ї РБе 420 чаї 430
Бех Суз Хек Маії Меї Ні сі Азїз Сей Ніз Аза; Нівз Тух ТвЕ о біп ув 435 340 345
Хек ої) Бек опе» Бех Рко б1іу Му 450 455 «10» бі «211» 8219 «2192 РЕТ «13 Штучна послідовність «во» «23» Синтежичзва геннозінженерна ковструкнців «4002 Бі ввр Їзіе Уаїі Мек Так бів бек Бгто Мею» Зех цей) Рхо Маії ТВ ВБко сіу 1 5 10 15 ой Рго Азіз Бех З31єе Бек Сув Аха Зех ех бій Зек їі Узі Тух Бек 29 25 30
Аза обіу Авр отв Тук о цецз Ніз Тхкр Тухк їем біз бух Рко біу біб Бех 48
Вко бів ей обем їіз Тух пув Узі Бек Аяп Ах РБо бек сіу Уді Рко во вдвр АкЗ Рпе бек біу бЗех бі Бех біу ТЬх Азр Рре Тих бем йувз Ті 55 70 75 зо пек о Аку Чаї ій йіа біо Ар оуаї бі баї Тух Тух Суз Бех бій Бех 55 Зо З
Тис Вів о Уаї Вко То Тпх о РБе обіу пів бі Те Гуз Маї піб їі Був і09 105 116
Ахо Тс Уві Аза Аза Рко Зех Уаї Ре ї3е РБе Рко Рхо Бек Авр Б51ц 115 150 125 лів Мей пух бек 53)у Тиг Аза бек Уаї Узі Сув їжи Бев Дяб о Авп о РБе 130 135 145
Тут Рко Аху 5іс Аза бух Узі бів Ткробуз Маї Авзр Авоп діа їєц 010 145 150 155 150
Зех біу АзпобЗех спів біз бЗевут уаї Тв бій бій АвроЗех був Авзр беж ї1655 170 175
Твх Тук ер Без Зех бек ТВ Тео Тих о їйез ех о пуй Аїа АвроТух 51 180 185 180
ТГув Нів був Узі Тут Аза Суз іо Уві Твх Нів біп біу Тед бет бек 155 2600 215 го Уві Таб оГпув Бех Ре Алхп о дка сіу Бій сСув 219 218 «ау» 62 кіт: 48 киій2» РЕтТ «х132 Штучна послідовність «во» «23» Синтетична генцносінженерна конструкців «40025 62 біч Уаї біп цею» Уві бій бек біу піу біу їе) Маї біб Его бі су 1 5 36 15
Бек Шен дка їй Бек Сув Азія Аїіа Зех біуУу ре ТВх Ре бак Бех Тух 29 25 зо сіу Мей Ядех Тхор о Уаі Аху біп Аза Ркго біу Пув біу їев біз Гец Уві 35 то 45
АТа бек тів АвпоМех Ази о піу біу бек Тпх Тук Тух Рко Авр Бек Уві
БО за со
Буз З1іУу Ахо ВБре Тк їі бек Ах Авро Аз Аза МПув АвпобБек Ббец ТуУк
БУ 70 75 о їем сів Має Авв о Зех цеч Аку Аіа бій Ар оТВх Аза уаї Тух Тух Суз
Зо 35
А1іа Чек біу Азр о Тух Ттробіу бій сіу ТВх ТвВроУаї Тв о Маї Зек Бех 160 105 110 лів бек Так бук Ф1У Рхо Бех Уві Бе Рхо їжа А1а ВБхо Суз Вех Дка 115 120 125 ек ТвВк Ззек сі) бехс ТБрк о Аів Аза ев обі Сув без Уві Був Аво о Туху 130 135 140 тТпе Бо Змі ко Чаї Твпх Уа) Бех Ткр Авл бек 51у Аіа бе: Трх Бех 135 159 155 150 сіу Маї Нів ТАх Ре Рхо діа уві Пец біб беж Хек біу лею Тух бехг 155 1790 175 їез бех Бек Уаї Уаії ТБ Уаї бко бех Бек Бех Пец сп1у ТвВх Був ТАйх 180 185 190
Тук тах Сув АзопоУаі Авроніз Бу5 Ртго 5ес Авп Тато Ппув Маї АвроБуз 185 20о 205
Ахз таз біа шШек груз Тух З3У РкЕо Рко Сув Вко Рхо Сув Рхо Аза Ро 210 215 Б;
зіч Ре гей ціу біу Рко Бех Маї Ре їец Бпе Ркго Рхо Пуя Рко Бувз 225 230 235 240
Ахр отв Гео Меї Ті Зех Ака Тахо ко бій Уа1ї Тв обу 9аї Маї Уві 245 а5о 258
Авр Уаї Бек піп бБ3м Авробкго біб Маї бів пе Азбо Тер о Тук Уаї Авр 250 2655 ато
З1іу Уаї січ Узі нів Ава Віа був ТВх був Рко Агу 513 біз сів рРре
ТУ 280 -85
Авпобек ТВх ТУкК о Аху Уаї Уа3) Бех Узі Гей Тк о Уаі Бей Нівз біп Авр 250 255 30
ТЕр цец Авоп обу був 01) Тук Був Суб Пцув Маї Бек Ап Був біу пец 305 310 315 320
РЕ Бек Зек ї1е сій Був Тах ї1е Бех уз Аза був С1у біп Рко Ака 325 30 З біч Рхо біп таї тух ТЕЖ Мей Бо Рхо Бех піп біз біо Меб ТВ Був 340 345 350
Ав обі Уа) бес цем ТВк пу Ге) Уаі Був біу Рбе Тух Рко дек Дер 355 360 385
І1іе Віа та1ї б1з Тгр обі 5ек Азпобіу іп рРко біз Ав) Аве о Тук Був
УКО 315 386
ЖВк отв Бко Рко Уаї без Авро5ех Авробіу бек Вре Ре Фей Тук Бех з85 за 395 400
АкФжї без Твх Уві Вер обПуз Бек Аку Ткросів бід біу Авй За3ї РБе Бех 405 410 415 ув Бех Уві Меї Ні 51) Аід Мед Нія АвпоНіз Тужї Твх бій Був Бех 41290 4 430 це бек Бей дек Ге) 51у 435 ккійп» 63 «її 7213 «дія» РЕТ «213 шкучна послідовність «22йх «2235 Синтетична кенносзінженерна конструкція «4005 ез
Авроуаї Уаї Меїб ТВ біп бек Рто Пе Бех ей Рко Уаї ТВк Рхо»о Біу 1 В 10 15
Аїа Рко Віа Бех Іі бек Суя Ак Зежт бех бій бек 11 Маї Ніз Бек
Авпосіу АвпоТвх Тут Мей біб Тер отТує йей бій Муз Бко біу бій Бек за 45 хз Був Бей о Ббеб ї1е Тук Пух уаї Зех ап о Агу Ре ЯХех Біу Уві бВко
Зо 5 о
Аяр Ака Ре бек йпіу Зег бО1у Беж йіу Тих Авр опе Тк без Ака їіе 70 75 во бЗех Аку Уаї біб Аза біб Авр о уаї біу ї1іе Тухє Тух Сув РБе бів 019 85 зо зу
Хек Нів Уаї Рхо Ро Ту Ре піу ро жі Тахо пу Бей Бім їі ук 100 105 119
Вка Тк оУаї Аза іа ко йех о Маї бйпе Вів ре Ржо Бко Бех АвробЗва 115 120 125
Сіп без Ппув бех піу Тахо діа Бех Уа1ї уаї Сув Бе) йец Азп Аза РБе 330 155 140
Тук рко Ак бій Аза Був Уаї іп ТЕр Був Уаї Авр Ап Аїта Бей сіп «5 150 155 150
Зет піу Аяп бек біп Сі Яех Маії Тк біз 010 Аяр бек Му Ар лек 185 179 175
Твху тую бек їец Бек Век ТВк Її ТЕ івн Беж Мув Аїа Авр Тух Б51М їі8о 185 150
Мув нНіз був Чаї ТК Аїа Сув зі) Уаї Так о Ніз Зі біу Пец бех бекг 195 200 205 ко Уві тах Був Бех Ре Ази Дга бі 03м Сув 2160 зів ги не «вій» 54 «кг11х 454 «212» вит «213 Штучна послідовність ваОг «сЕв3» Синтетична геннос-інженерна конструкція «-800з 54 і Уаії бів Гей ба) бій бек бі б)іу йп1іу Без Уві біп Рко б1іу біУ ї а 10 15 дек Ген Аку Ге» ех Сув Бех Аза бек Б1У Ре Тпх Рпе дех Бех РБе по 25 30 бСіу Меї Нів Ткр о Уаї дкчЯ біп Аза Рхо біу Пцув біу пес бі Тгр Уаї 35 40 45
Аза Тук ІТі1ї6е Зежх бек біу Зек Бех ТВк Ті Тук Тух Б51у Авр ТИХ ХМаз зо 55 о пув спіу Аку Ре Тіт ї1е 5Зет Аху Азр о Аза АзТа Пув Авпобех Бех РБе 58 та т5 во їви Зів Мек бек беж Пез Аха Аза бі АвроТаАх Аза Уві Тує Тук Сув
У За з
Аіїз дхка бій б5іУ п01у Тут Тух Тух б5іу Агу Бех Тух Тук Ту Меє Азр 1659 105 Мо
Тух ТсвБ шіу бЗіп обБіу Твх Трхї Уа) тн Уаї бек бех Аза пек Таж Ппув 115 125 125 спіу Бжо Бек уві Бе рхко Бей Аза Ро бек бЗех Бу Вех Тк Як бі 130 135 150
Зі Тк Аза Аза Пец обіу Сув ївц Узі Був АвроТух Ре Ро біч Рко 145 150 155 160
Маї Тс оУаї бек Ткр о ДвпоЗек спіу Аза Гей Тих Бех Сіу Уа) Ніз ТрЕ і55 170 175
Рпе Бко діа баї їеч сів бЗех Хек бі Пе) Тут бек їв бек йех Уві 189 1835 158
Уаі ТБх о Уаі Рхо бех 5ек бек це біу Тих сів Тнс Тук Ті Су Ав) 195 200 ох
Уаї Ап Ніз цу Рхо бек АвпотТВх Пуз Уаї Аво о Буз Ак3з уаї біз ко 210 815 ий
Був Зех Сув Ар оцуз Так о Нія Твк Су Рко Бо Сув Ру діа Рхо бід 225 230 238 2540 їзу Ге 5іу Біу Ро бек Уаї Впе Ге бе Рхо Бжо Був Рхо Був двр 245 «50 55
Твжх Гео Меї Гіе Бех Аха Тк о Рко біз чаї Тех Суз Уаї чаї Уві АБр 260 25 27 чаї Зеж ків біз Авр оБхо Бій Уві бух Ре Авяпоїкр о Тух Уаї Авр Міу 275 280 28 тазі бій Ууа1ї Ні Ава Зіз буз ТЕ Був Бко Аха біз йіо бій тує аз ай 295 300
Зек Тих Тух Ак Уаї Уаї бек Уаї йецй Тпх Уаї Бей із біп Авр Тхр зп5 310 315 320
Печ Аа обіу цув біо Тухк був Суз був Узі Бех Авпв бух дів Бей РКО 325 33 318
Аїз Бксе ї16е бій пу ТВх оті Яек о рув Азіа Гуз С1у бів Рко Ак бій 349 345 353
Бго біп Уа) Тут Так о ГБец Рко Бго бек Аку біо бій Меє ТВх був зо 355 360 365 піз Уаї Зек Мей ТВкоСув Пем Чві уз С1у Ре Тук Рко бек Авр І1е 370 375 ЗО
Аіа Уваї біз Тхробіо Бек АвпозБіу бій бко біз Ав деп оТух Був Тв
ЗУ 380 395 490
ТвЕ Еко Рхо Узі Гей Авр обех Авросіу беж Рів Бле Гео Тух бек Був 305 310 415
Їїмна Тк о Уві Аяр о йув Бех Акоа Тер бів пів 5Зіу Азвп оУуаії Ре Зех Сув 320 а 430 бек Уві Ме нів біз Аза Бей Ні Авй Ні Тук Тк бів був Бек бе 435 440 445
Заг Мей бех Рко біуУу Був ца зи «2102 65 «вії 919 «ві2» вт «13» Штучна послідовність «205 «83» Синтетична генно-інженерна конструкція «4002 565
Авроуаї уаї Мес Так бів Хек Бко бе) Зех цес Буо» Уаії ТВх їжи Ф1Уу 1 5 10 15 сіп о Бко діа бех ї1є Бек Су Ахоа Зех бех бБіп бек Бей І1е Тух бер 29 25 30 азр біу Авп Вів Тух їйеч Ніз ТЕр Рпе Мем бОіп уз Рхко біу бів бак
ЗУ 48 45
Вго Аку Бец пес їіз Тух Був Уді Чек Аяп о Ака ВБе бек 01у Уді3 Рко що З5 50
Азр Ак Рре ех піу Бех Б5)іу Бех Б51У Твх Авр о РБе Тіх Пей Буз ІЇ1е
То 75 о век Акоа Маї йпіа Азіа сіб вро Уаї біу чаї Тух Ту Суз бек 53п бе 85 зо За
ТВ о Нів Уві Рко Тур Тік Рв» 5іу сів Б51у Тих бух Узі бі Т18е був і0о 105 110 ака тТвк о Уаї Азіа Аза Рго Яех Уді Ре 1і6є Ре Ро Рко бех Авробй1й 115 ї20 125 біп без Гуз бех піУу Так Аза бех Чаї Уві Су Гео без Аво Авп бе 130 135 130
Тух Рко Аху біз Аза бух Уаї біп Ткробуз Уаї Азр Авп о Аїа цеу бів 155 150 ї155 150
Бек ЗіУу Авп бек біл біз Зеї Уаї Тих 010 біб АвроБек був Аяр бе 155 170 175 тис Тук бех пео бек бек ТВх їй Тахо Бем леї пу Аза АвроТук б1ц 1859 185 190 мух нів Мув Маї Тух діа Сув Бій чаї Твх бів біп 5іу без; Бек Бех 195 200 205
Рко Уаі ТБе о Сув Зек Рпе АвпоАха бі бій Сув 210 215 «5і05 пе «тії» 442 «2122» ВвВТ «213» Штучна послідовність «вах «йе3» Синтетична генно-івженерна конструкція «400 6 сіз Уаї біп цей Уаї бій Бех 531у біу Бі Меп Узі біб го 5іу бу 1 5 10 15
Зет і) Ахо Тео Вех Сув Аза іа бек біуУу Ре ТВх ре Бех Ага Тухг то 25 За зах Мех дек Тер о уаї Аку біп вів Рго спіу МБуял спіТу бей сіб Гей Уаї1 5
А1їз бів Ті Аво бех Узі Сі Ав Бех Тйж Тухк Тух Рхо Авр ТВх Уві о пу З1іу АхкЯд не ТВу Тіє бек Ака Ар Азов Аза БЦуз Ази ТВх без Тук 55 70 75 по
Гей бік Мек Авп дек Пец га Аза бій Авор отих віз Уві тТуУуг Тух Сув ях Зо З
Аї1з Бех бБіу Азр о Тує Тхр Оу бБіп біу Тк їео Маї Твке Уаї Бек Бах 100 105 110
Аіа шШек Тпх Пуз Сіу Рго бек Узі Ре Ро йец Аїа Рго Бех бЗех фу 115 12о 125
Бек ТП обех біу зіу Тк А1із Аза цей спіу Суд о Пев Ууаії Му Адр о Тує 150 135 140
Ре Бко сіб Бо Маї ТВк о Уаії Яег Тер одвп о бек спіу діа їжу ТВх бек 145 150 155 160
Зіу Уаї Нів ТВх Рпе Рхо Аїа Уві Бей піп Бех бек біу Пес Тухк Ббех 165 1705 175 їем бек бек Уа) УМаії Тіт Узі ВБго бек бБес Зек Без сіу ТвВх бій Те 155 185 190
Тух Іі Су Ав» охаії Азрв Ні Пув го бех Ай ТВх був Уаіїі Азр Бук 195 ай 205
Мцув уаї біз вхо уз чек о Суз АвроМуз ТАК Ні Та Сув Рто Вко Суз гід ІЗ Фо хо Азіа Рхо біа іо Без спіу біу Руб Бех Уаї Бе їеюй РБйз бго Ре 225 230 235 245 їуз Рко Муз Авр Тк Ге Мек ї1е Зек Ахо Тпс о Рко бій Уаї Тахо Суз 245 250 255
Уаї Уаї Узі Ар Уаї бек Ніз Бій Азвр Рко бій Узі Був Ре Авв Тер ой 265 270
Тут таї Авр сіу уаї бій 33 Нів Азп Аза Був Тахо Ббуз Рко Агу 510 275 280 285
Сів бій тує Азп бек ТВх Тух Аху Уді обзі Бех та) Без Тс Уаї ТЦ 90 2935 300
Ні бів АввоТкробей Ав о сіу був сі) Ту Мув Сув Буз УаУ бек Авп 305 318 зі 320 йуз Вів Пер Вко Аза Ро ї1е піп пуб Твх 131е Бех Мув Аіїа Був біт 325 330 335 біп гжо Ах бій Бго 513 Уаії Тук ТВ їГей рко Вго Бех Ак Авробіц 340 345 Зо їей Твху Пух Аво біп чаї Бех тем ТВх Су Цеб Уаі Муз бі Ре тух 355 36о 365
РЖо Бек Азр Ті Аза Уаі сім Тр 51 Бек Аяап аіфу біб Рко бід Авт 37о 375 180
АвпоТух уз ТВх Тв Рхо Рсо Уві без Ар обБех Авр оСіу бЗех РБе Бе 385 аа 35 305 їео Тух Зес о йув Бей Тре о Уа) Авзропув бек Ахо ТКройів біз біу Ава 415 410 415
Маї Рбе Бех Сує Шек Уві Мек нів 5) Аіїв цей Нів Ач Нів Тут ТВЕ 420 425 430 біп пу бек Пйем бек Гей бЗет Рхо бі Муз
Claims (48)
1. Спосіб зменшення відкладень бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта-людини, що потребує цього, в якому пацієнтові-людині вводять антитіло проти МЗроїм АВ в дозі від 10 до 60 мг/кг або раз на місяць протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, або раз на 4 тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СУК) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСУК), вибрані з групи, яку складають:
а) СМАК 5ЕО ІО МО: 25 та НСМК 5ЕО ІО МО: 26; р) СМАК 5ЕО ІЮ МО: 25 та НСМК 5ЕО ІЮ МО: 27; с) СМАК 5ЕО І МО: 32 та НСМК 5ЕО ІО МО: 34; а) ССМК 5ЕО ІО МО: 9 та НСМК 5ЕО ІЮО МО: 8; і е) ГСМК 5ЕО ІО МО: 10 та НСМАК 5ЕО ІО МО: 8.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадане антитіло проти МЗросїшм АД вводять більше ніж один раз.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадане антитіло проти МЗроім АВ містить легкий ланцюг (І С) і важкий ланцюг (НС), вибрані з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29; Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІО МО: 35; 4) С 5ЕО ІО МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
4. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що згадане антитіло проти МЗроїм АВД містить легкий ланцюг (І.С) 5ЕО ІЮ МО: 28 і важкий ланцюг (НС) 5ЕО ІО МО: 29.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що вводять щонайменше три дози.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що пацієнт страждає на доклінічну стадію А, продромальну форму А0, легку форму АБО, помірну форму АО або важку форму АЮ.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що пацієнт страждає на доклінічну або клінічну стадію хвороби Альцгеймера, синдром Дауна та клінічну або доклінічну стадію церебральної амілоїдної ангіопатії.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗроїм АВ, яку вводять пацієнту, становить від 10 до 40 мг/кг.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗроїм АВ, яку вводять пацієнту, становить від 10 до 20 мг/кг.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗроїм АВ, яку вводять пацієнту, становить від 15 до 30 мг/кг.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що дозу антитіла проти МЗроім АВ, яку вводять пацієнту, вибирають з 10, 15, 20 та 40 мг/кг.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗросїш АД, яку вводять пацієнту, становить 10 мг/кг.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗроїш АД, яку вводять пацієнту, становить 20 мг/кг.
14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що доза антитіла проти МЗросїш АД, яку вводять пацієнту, становить 40 мг/кг.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшуються на 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшуються на 50 9о протягом 6 місяців після введення першої дози.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, причому згаданий пацієнт визначений таким, що має амілоїдні бляшки у головному мозку, які визначені за допомогою амілоїдного РЕТ-сканування.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що доза та частота введення є достатніми для забезпечення стійкого зменшення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта впродовж щонайменше 18 місяців.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що доза та частота введення є достатніми для зменшення рівня відкладення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта на 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що пацієнту вводять дозу антитіла проти МЗроїн АД, яка становить 700 мг.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що пацієнту вводять 3-5 доз антитіла проти МЗроїи
АВ.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що пацієнту вводять 3-5 доз антитіла проти МЗроОїш АД, які становлять 700 мг, при цьому доза та частота введення є достатніми для забезпечення стійкого зменшення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта впродовж щонайменше 18 місяців.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що пацієнту вводять 3-5 доз антитіла проти МЗроОїш АД, які становлять 700 мг, при цьому доза та частота введення є достатніми для зменшення рівня відкладення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта на бо 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що антитіло проти МЗроїш АВ є людським або гуманізованим антитілом.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, який відрізняється тим, що антитіло вводять внутрішньовенним шляхом.
26. Застосування антитіла проти МЗрсСіш АВ для виготовлення лікарського засобу для зменшення відкладень бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта-людини, що потребує цього, причому згаданий лікарський засіб містить дозу антитіла проти МЗроїм АВ, яка становить від 10 до 60 мг/кг і яку вводять пацієнтові-людині або раз на місяць протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, або раз на 4 тижні протягом проміжку часу тривалістю 6 місяців або менше, причому згадане антитіло проти МЗрсїш АД містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (СМ) та варіабельну ділянку важкого ланцюга (НСМК), вибрані з групи, яку складають: а) СМАК 5ЕО ІО МО: 25 та НСМК 5ЕО ІО МО: 26; р) СМАК 5ЕО ІЮ МО: 25 та НСМК 5ЕО ІЮО МО: 27; с) СМАК 5ЕО І МО: 32 та НСМК 5ЕО ІО МО: 34; а) ССМК 5ЕО ІО МО: 9 та НСМК 5ЕО ІЮО МО: 8; і е) ГСМК 5ЕО ІО МО: 10 та НСМАК 5ЕО ІО МО: 8.
27. Застосування за п. 26, причому лікарський засіб вводиться більше ніж один раз.
28. Застосування за п. 26, причому згадане антитіло проти МЗроїм АВ містить легкий ланцюг (І С) і важкий ланцюг (НС), вибрані з групи, яку складають: а) С ЗЕО ІЮ МО: 28 та НС 5ЕО ІО МО: 29; Б) С ЗЕО ІО МО: 28 та НС 5ЕО І МО: 30; с) С 5ЕО ІЮ МО: 33 та НС 5ЕО ІЮ МО: 35; 4) С 5ЕО ІО МО: 12 та НС ЗЕО ІЮ МО. 11; і е) С ЗЕО ІЮ МО: 13 та НС 5ЕО ІО МО: 11.
29. Застосування за будь-яким з пп. 26-28, причому згадане антитіло проти МЗроїм АД містить легкий ланцюг (І.С) 5ЕО ІЮ МО: 28 і важкий ланцюг (НС) 5ЕО ІО МО: 29.
30. Застосування за будь-яким з пп. 26-29, причому вводиться щонайменше три дози.
31. Застосування за будь-яким з пп. 26-30, причому пацієнт страждає на доклінічну стадію АЮ, Зо продромальну форму АБ, легку форму АБО, помірну форму АО або важку форму АЮ.
32. Застосування за будь-яким з пп. 26-30, причому пацієнт страждає на доклінічну або клінічну стадію хвороби Альцгеймера, синдром Дауна та клінічну або доклінічну стадію церебральної амілоїдної ангіопатії.
33. Застосування за будь-яким з пп. 26-32, причому лікарський засіб містить дозу антитіла проти МмЗроїн АВ від 10 до 40 мг/кг.
34. Застосування за будь-яким з пп. 26-32, причому лікарський засіб містить дозу антитіла проти МмЗроїн АВ від 10 до 20 мг/кг.
35. Застосування за п. 33, причому лікарський засіб містить дозу антитіла проти МЗроїми АВ від 15 до 30 мг/кг.
36. Застосування за будь-яким з пп. 26-32, причому лікарський засіб містить дозу антитіла проти МмЗроїни АВ, вибрану з 10, 15, 20 та 40 мг/кг.
37. Застосування за будь-яким з пп. 26-36, причому відкладення АВ у головному мозку пацієнта зменшується на 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
38. Застосування за п. 37, причому відкладення АД у головному мозку пацієнта зменшується на 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
39. Застосування за будь-яким з пп. 26-38, яке відрізняється тим, що антитіло проти МЗ3рсїіш АВ у лікарському засобі є людським або гуманізованим антитілом.
40. Застосування за будь-яким з пп. 26-39, причому згаданий пацієнт визначений таким, що має амілоїдні бляшки у головному мозку, які визначені за допомогою амілоїдного РЕТ-сканування. 50
41. Застосування за будь-яким з пп. 26-40, причому доза та частота введення є достатніми для забезпечення стійкого зменшення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта впродовж щонайменше 18 місяців.
42. Застосування за будь-яким з пп. 26-40, причому доза та частота введення є достатніми для зменшення рівня відкладення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта на 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
43. Застосування за будь-яким з пп. 26-40, причому доза антитіла проти МЗросіш АВ для введення пацієнту становить 700 мг.
44. Застосування за п. 43, причому вводяться 3-5 доз антитіла проти МЗроїм АВ.
45. Застосування за будь-яким з пп. 26-44, причому вводяться 3-5 доз антитіла проти МЗроїй 60 АВ, які становлять 700 мг, при цьому доза та частота введення є достатніми для забезпечення стійкого зменшення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта впродовж щонайменше 18 місяців.
46. Застосування за будь-яким з пп. 26-44, причому вводяться 3-5 доз антитіла проти МЗроїй АВ, які становлять 700 мг, при цьому доза та частота введення є достатніми для зменшення рівня відкладення бета-амілоїду (АВ) в головному мозку пацієнта на 35-100 95 протягом 6 місяців після введення першої дози.
47. Застосування за будь-яким з пп. 26-46, причому лікарський засіб є лікарським засобом для введення внутрішньовенним шляхом.
48. Застосування за будь-яким з пп. 26-46, причому згадане антитіло проти МЗраїм АВ містить легкий ланцюг (І.С) 5ЕО ІЮ МО: 28 і важкий ланцюг (НС) 5ЕО ІО МО: 29. 0 КомпютернаверсткаВ. Мацелої 00000000 ДО "Український національний офіс інтелектуальної власності та інновацій", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662357579P | 2016-07-01 | 2016-07-01 | |
| PCT/US2017/038999 WO2018005282A1 (en) | 2016-07-01 | 2017-06-23 | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127101C2 true UA127101C2 (uk) | 2023-04-19 |
Family
ID=59295341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201811726A UA127101C2 (uk) | 2016-07-01 | 2017-06-23 | СПОСІБ ЗМЕНШЕННЯ ВІДКЛАДЕНЬ БЕТА-АМІЛОЇДУ (А<font face="Symbol">b</font>) В ГОЛОВНОМУ МОЗКУ ПАЦІЄНТА-ЛЮДИНИ, ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11312763B2 (uk) |
| EP (2) | EP3478712B1 (uk) |
| JP (4) | JP7165588B2 (uk) |
| KR (3) | KR20230021773A (uk) |
| CN (3) | CN114917338A (uk) |
| AU (1) | AU2017291414B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018073843A2 (uk) |
| CA (1) | CA3029550C (uk) |
| DK (1) | DK3478712T5 (uk) |
| EA (1) | EA201892690A1 (uk) |
| ES (1) | ES2958508T3 (uk) |
| FI (1) | FI3478712T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20230861T1 (uk) |
| HU (1) | HUE062980T2 (uk) |
| IL (1) | IL263788B2 (uk) |
| LT (1) | LT3478712T (uk) |
| MA (1) | MA45543B1 (uk) |
| MD (1) | MD3478712T2 (uk) |
| MX (2) | MX2018016066A (uk) |
| PL (1) | PL3478712T3 (uk) |
| PT (1) | PT3478712T (uk) |
| RS (1) | RS64386B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201810371XA (uk) |
| SI (1) | SI3478712T1 (uk) |
| TW (2) | TWI735600B (uk) |
| UA (1) | UA127101C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018005282A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201807633B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI735600B (zh) | 2016-07-01 | 2021-08-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 |
| JOP20190247A1 (ar) * | 2017-04-20 | 2019-10-20 | Lilly Co Eli | أجسام بيتا ببتيد النشوانية المضادة لـ N3pGlu واستخداماتها |
| EP3521308B1 (en) * | 2018-01-31 | 2024-03-13 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Humanized and de-immunized antibodies |
| WO2019169448A1 (en) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | St Vincent's Institute Of Medical Research | Multi-specific antibodies |
| KR20210039402A (ko) * | 2018-07-24 | 2021-04-09 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 알츠하이머병의 치료 및 예방 방법 |
| CN111184725B (zh) * | 2020-02-27 | 2020-12-01 | 慈溪市人民医院医疗健康集团(慈溪市人民医院) | 一种防治脑梗塞的药物制剂及其制备方法 |
| TWI843040B (zh) * | 2021-01-11 | 2024-05-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途 |
| WO2022251048A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Eli Lilly And Company | Anti-amyloid beta antibodies and uses thereof |
| MX2024005146A (es) * | 2021-10-29 | 2024-05-13 | Lilly Co Eli | Compuestos y metodos dirigidos a interleucina-34. |
| TW202336034A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-09-16 | 美商美國禮來大藥廠 | 靶向介白素-34之化合物及方法 |
| WO2023146818A2 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | T3D Therapeutics, Inc. | Methods of treating amyloid related brain disorders using novel compounds and antibodies |
| AU2023216231A1 (en) * | 2022-02-03 | 2024-08-01 | Eli Lilly And Company | Regional tau imaging for diagnosing and treating alzheimer's disease |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1397539A (en) * | 1920-01-14 | 1921-11-22 | Odell Risdon Moore | Egg-carton |
| WO2001062801A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Washington University | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
| US7122374B1 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-17 | Takaomi Saido | Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof |
| CA2487528A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Innogenetics N.V. | Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with beta-amyloid formation and/or aggregation |
| WO2005025616A1 (ja) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 抗体の用途 |
| JP5042828B2 (ja) | 2004-07-30 | 2012-10-03 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | アミロイド−ベータ・ペプチドに対して向けられる抗体、および該抗体を用いる方法 |
| ATE517923T1 (de) | 2005-12-12 | 2011-08-15 | Hoffmann La Roche | Antikörper gegen amyloid beta mit glykosilierung in der variablen region |
| DE602007011415D1 (de) | 2006-03-23 | 2011-02-03 | Bioartic Neuroscience Ab | Verbesserte protofibrilselektive antikörper und deren verwendung |
| AR062065A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-10-15 | Ac Immune Sa | Anticuerpo humanizado |
| EP2121754B1 (en) | 2007-01-18 | 2015-02-11 | Eli Lilly and Company | Pegylated amyloid beta fab |
| JP5889529B2 (ja) * | 2007-07-27 | 2016-03-22 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | アミロイド原性疾患の処置 |
| US20110092436A1 (en) | 2008-06-12 | 2011-04-21 | Affiris Ag | Compounds for treating symptoms associated with parkinson's disease |
| US20110182809A1 (en) | 2008-07-09 | 2011-07-28 | University Of Zurich | Method of Promoting Neurogenesis |
| CN102131519B (zh) | 2008-07-21 | 2016-01-13 | 前体生物药物股份公司 | 诊断抗体测定 |
| CN101397539B (zh) * | 2008-10-14 | 2011-10-05 | 中国人民解放军第三军医大学 | 组织工程组织仿生培养的模拟人体生理应力的施力装置 |
| UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
| WO2011151076A2 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin | MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING Αβ OLIGOMERS |
| WO2012021475A2 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| BR112013004056B8 (pt) | 2010-08-12 | 2022-10-18 | Lilly Co Eli | Anticorpos monoclonais ab anti-n3pglu projetados por humano, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
| WO2012136552A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | H. Lundbeck A/S | ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ |
| EP2928494A4 (en) | 2012-12-07 | 2016-11-02 | Biogen Internat Neuroscience Gmbh | METHOD FOR REDUCING AMYLOIDER PLAQUE OF BRAIN WITH ANTI-ASS ANTIBODIES |
| TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
| TWI769970B (zh) | 2014-02-08 | 2022-07-11 | 美商建南德克公司 | 治療阿茲海默症之方法 |
| WO2015175769A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Biogen Ma Inc. | Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples |
| WO2015191825A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Biogen Ma Inc. | Methods for the detection and measurement of amyloid beta in biological samples |
| JP6201928B2 (ja) * | 2014-08-04 | 2017-09-27 | トヨタ自動車株式会社 | 車両制御装置 |
| TWI570127B (zh) | 2014-09-15 | 2017-02-11 | 美國禮來大藥廠 | 結晶型N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺、其用途及醫藥組合物 |
| TWI599358B (zh) * | 2014-09-16 | 2017-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 組合療法 |
| WO2016053767A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel crystalline forms of a bace inhibitor, compositions, and their use |
| MA41115A (fr) * | 2014-12-02 | 2017-10-10 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer |
| JOP20170004B1 (ar) | 2016-01-15 | 2022-09-15 | Lilly Co Eli | الأجسام المضادة لببتيد بيتا النشوي مضاد N3pGlu واستخداماته |
| TWI735600B (zh) | 2016-07-01 | 2021-08-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 |
-
2017
- 2017-06-16 TW TW106120115A patent/TWI735600B/zh active
- 2017-06-16 TW TW110125726A patent/TWI798751B/zh active
- 2017-06-23 EA EA201892690A patent/EA201892690A1/ru unknown
- 2017-06-23 CN CN202210683554.0A patent/CN114917338A/zh active Pending
- 2017-06-23 CA CA3029550A patent/CA3029550C/en active Active
- 2017-06-23 CN CN202210683585.6A patent/CN114887054A/zh active Pending
- 2017-06-23 DK DK17736841.2T patent/DK3478712T5/da active
- 2017-06-23 UA UAA201811726A patent/UA127101C2/uk unknown
- 2017-06-23 FI FIEP17736841.2T patent/FI3478712T3/fi active
- 2017-06-23 SI SI201731389T patent/SI3478712T1/sl unknown
- 2017-06-23 KR KR1020237004025A patent/KR20230021773A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-23 JP JP2018567740A patent/JP7165588B2/ja active Active
- 2017-06-23 SG SG11201810371XA patent/SG11201810371XA/en unknown
- 2017-06-23 CN CN201780040635.6A patent/CN109415433A/zh active Pending
- 2017-06-23 HU HUE17736841A patent/HUE062980T2/hu unknown
- 2017-06-23 AU AU2017291414A patent/AU2017291414B2/en active Active
- 2017-06-23 LT LTEPPCT/US2017/038999T patent/LT3478712T/lt unknown
- 2017-06-23 KR KR1020187037757A patent/KR102221402B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-23 HR HRP20230861TT patent/HRP20230861T1/hr unknown
- 2017-06-23 MX MX2018016066A patent/MX2018016066A/es unknown
- 2017-06-23 IL IL263788A patent/IL263788B2/en unknown
- 2017-06-23 EP EP17736841.2A patent/EP3478712B1/en active Active
- 2017-06-23 PL PL17736841.2T patent/PL3478712T3/pl unknown
- 2017-06-23 US US16/310,629 patent/US11312763B2/en active Active
- 2017-06-23 MA MA45543A patent/MA45543B1/fr unknown
- 2017-06-23 ES ES17736841T patent/ES2958508T3/es active Active
- 2017-06-23 MD MDE20190551T patent/MD3478712T2/ro unknown
- 2017-06-23 BR BR112018073843-3A patent/BR112018073843A2/pt unknown
- 2017-06-23 RS RS20230595A patent/RS64386B1/sr unknown
- 2017-06-23 WO PCT/US2017/038999 patent/WO2018005282A1/en unknown
- 2017-06-23 PT PT177368412T patent/PT3478712T/pt unknown
- 2017-06-23 KR KR1020217005333A patent/KR20210024213A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-06-23 EP EP23176986.0A patent/EP4272828A3/en active Pending
-
2018
- 2018-11-13 ZA ZA2018/07633A patent/ZA201807633B/en unknown
- 2018-12-18 MX MX2023001299A patent/MX2023001299A/es unknown
-
2020
- 2020-12-03 JP JP2020201050A patent/JP7241058B2/ja active Active
- 2020-12-03 JP JP2020201051A patent/JP2021059547A/ja active Pending
-
2022
- 2022-04-01 US US17/711,099 patent/US20220235122A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-06 JP JP2023093033A patent/JP2023123503A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127101C2 (uk) | СПОСІБ ЗМЕНШЕННЯ ВІДКЛАДЕНЬ БЕТА-АМІЛОЇДУ (А<font face="Symbol">b</font>) В ГОЛОВНОМУ МОЗКУ ПАЦІЄНТА-ЛЮДИНИ, ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО | |
| US12006359B2 (en) | Methods for altering body composition by administering anti-pro/latent myostatin antibodies | |
| AU2020294193B2 (en) | Anti-pro/latent-Myostatin antibodies and uses thereof | |
| EP2074145B1 (en) | Humanized antibody against amyloid beta | |
| JP5641737B2 (ja) | アミロイドβに対するヒト化抗体 | |
| RU2518351C2 (ru) | Антитела к рецептору конечных продуктов глубокого гликирования (rage) и их применения | |
| CN102933601B (zh) | β淀粉样蛋白结合蛋白 | |
| US20200291134A1 (en) | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies | |
| WO2017049011A1 (en) | Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof | |
| MX2013000971A (es) | Anticuerpo anti-beta-amiloide humanizado seguro y funcional. | |
| US20210380669A1 (en) | Rgmc-selective inhibitors and use thereof | |
| AU2022268305A1 (en) | Methods for treating metabolic diseases by inhibiting myostatin activation | |
| CN114630681A (zh) | 包含actrii受体拮抗剂的肝疾病或障碍的治疗 | |
| WO2018129395A1 (en) | Methods for treating metabolic diseases by inhibiting myostatin activation | |
| BRPI0714713B1 (pt) | Anticorpo humanizado ou um fragmento ativo do mesmo, composição farmacêutica, molécula de ácido nucléico, vetor de expressão, microrganismo transgênico não animal nem vegetal, composição, mistura, uso do anticorpo humanizado ou fragmento ativo do mesmo, método para produzir um anticorpo humanizado ou fragmento ativo do mesmo, método in vitro para detecção de amiloidose, método in vitro para determinar o grau da carga de placa amiloidogênica | |
| US20240301073A1 (en) | LTBP COMPLEX-SPECIFIC INHIBITORS OF TGFb1 AND USES THEREOF |