JP2021059546A - 抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)式
化合物名N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
b)N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、
c)2 N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4a,5,6,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a(4H)−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、および
d)式
化合物名N−[3−[(5R)−3−アミノ−5,6−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1,1−ジオキシド−2H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−4−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
a)式
化合物名N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩、
b)N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、
c)2 N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4a,5,6,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a(4H)−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド、
d)式
化合物名N−[3−[(5R)−3−アミノ−5,6−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1,1−ジオキシド−2H−1,2,4−チアジアジン−5−イル]−4−フルオロフェニル]−5−フルオロ−2−ピリジンカルボキサミドもしくは一般名ベルベセスタットでも呼ばれる化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
A)配列番号65のLCおよび配列番号66のHC(ソラネズマブ)、
B)配列番号61のLCおよび配列番号62のHC(クレネズマブ)、
C)配列番号57のLCおよび配列番号58のHC(アデュカヌマブ)、
D)配列番号63のLCおよび配列番号64のHC(BAN2401)、ならびに
E)配列番号59のLCおよび配列番号60のHC(ガンテネルマブ)からなる群から選択されるアミノ酸軽鎖(LC)およびアミノ酸重鎖(HC)を含む、方法を提供する。
a)LCDR1は配列番号17であり、LCDR2は配列番号18であり、LCDR3は配列番号19であり、HCDR1は配列番号20であり、HCDR2は配列番号22であり、HCDR3は配列番号23であり、
b)LCDR1は配列番号17であり、LCDR2は配列番号18であり、LCDR3は配列番号19であり、HCDR1は配列番号21であり、HCDR2は配列番号22であり、HCDR3は配列番号24であり、
c)LCDR1は配列番号17であり、LCDR2は配列番号18であり、LCDR3は配列番号19であり、HCDR1は配列番号36であり、HCDR2は配列番号22であり、HCDR3は配列番号37であり、
d)LCDR1は配列番号4であり、LCDR2は配列番号6であり、LCDR3は配列番号7であり、HCDR1は配列番号1であり、HCDR2は配列番号2であり、HCDR3は配列番号3であり、
e)LCDR1は配列番号4であり、LCDR2は配列番号5であり、LCDR3は配列番号7であり、HCDR1は配列番号1であり、HCDR2は配列番号2であり、HCDR3は配列番号3である。
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される。
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される、方法を提供すると認識するであろう。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、方法を提供する。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、方法を提供する。
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される、方法を提供する。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、方法を提供する。
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、方法を提供する。
老齢PDAPPトランスジェニックマウス(18.5〜20月齢)において観察されたネズミサロゲートmE8c抗N3pGlu抗体(IgG2a)(米国特許第8,679,498B1号)の単一用量縦効果。アルツハイマー病を有するヒトにおけるAβ沈着率および条件を模倣するために、ビオチン化mE8c抗体または同じアイソタイプのビオチン化対照抗体の単一腹腔内注射を受ける4日前から、マウスにBACE阻害剤LY2811376(0.015%)を含む穀物飼料を与え、試験期間中はこの飼料のままとする。飼料中のBACE阻害剤で治療された老齢PDAPPマウスにおいて実証された先立つ4ヶ月の試験は、4ヶ月間にわたって沈着したAβに変化をもたらさないレベルのBACE阻害をもたらした(すなわち、さらなる沈着および沈着したAβのクリアランスは起こらなかった)。動物は、ビオチン化mE8c抗体(20mg/kgまたは100mg/kg)またはビオチン化対照抗体(100mg/kg)の単一注射の4、8、12、または16週間後に犠死させる。トランスジェニックマウスの追加の対照群は、試験開始時(時間ゼロコホート)および4、8、12、または16週(年齢適合対照コホート)で犠死させる。海馬組織を酸尿素ゲルによって分析し、Aβ1−42を変性条件によって測定する。
単一用量のN3pGlu抗体後の沈着斑のインビボ標的結合を判定するために、実施例1に記載の単一用量抗体試験からの凍結脳半球を組織学的に分析して、単一用量の抗体の0、4、8、12、および16週間後に斑に結合した抗体を示す海馬の面積パーセントを決定する。
ADまたは軽度〜中等度ADに起因するMCIを有する患者における第I相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一用量、続いて複数用量、用量漸増試験を実施して、LY3002813(抗体III)の単一および複数IV用量の安全性、忍容性、およびPKを評価した。AD患者は、単一漸増用量(SAD)相に登録され、各々単一静脈内(IV)用量の抗体III(0.1mg/kg IV〜10mg/kg IVの5つの投薬コホート)またはプラセボが投与され、続いて各用量レベルについて12週間の追跡期間が設けられた。追跡期間後、同じ患者は複数漸増用量(MAD)相(5コホート)に進み、IV用量の抗体III(0.3mg/kg IV〜10mg/kg IV)またはプラセボが、初回用量に応じて1ヶ月あたり約1回、4用量まで投与された。この相は12週間の追跡期間で終了した。
6ヶ月にわたる静脈内の3〜5用量のLY3002813(抗体III)10mg/kg後に特定された有意な標的結合(フロルベタピルPETによるアミロイド減少)の結果として、異なる投薬レジメン(より高い、より頻繁な投薬での単一用量、短期「導入」投薬、および最大PD効果のための長期投薬)は、免疫原性および免疫安全性の問題を緩和し、持続的なアミロイド減少をもたらすことができることを確認するための、第1b相試験が進行中である。ADまたは軽度〜中等度ADに起因するMCIを有する患者における第Ib相、二重盲検、コホート内無作為化、プラセボ対照、パラレル群、単一および複数用量試験を実施して、抗体IIIの単一および複数IV用量の安全性、忍容性、およびPKを評価する。この試験は、10mg/kg、20mg/kg、または40mg/kgの単一IV用量(それぞれコホート1、2、および3)、10mg/kgまたは20mg/kgの24時間にわたる2週間毎のIV用量(それぞれコホート4および5)、および10mg/kgまたは20mg/kgの最大72週間にわたる4週間毎のIV用量(それぞれコホート6および7)を含む、少なくとも7つのコホートで実施される。
本発明の抗N3pGlu Aβ抗体は、本質的に下記のように発現および精製され得る。HEK293EBNAまたはCHOのような適切な宿主細胞は、最適な所定のHC:LCベクター比またはHCおよびLCの両方をコードする単一ベクター系を使用して抗体を分泌するための発現系で、一時的または安定のいずれかでトランスフェクトされる。抗体が分泌された清澄培地を、多くの一般的に使用される技法のいずれかを用いて精製する。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)のような適合する緩衝液で平衡化したProtein AまたはG Sepharose FFカラムに便利に適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合成分を除去する。結合抗体は、例えば、pH勾配(0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8〜0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH2.5など)によって溶出する。抗体分画は、SDS−PAGEなどによって検出し、次いでプールする。さらなる精製は、意図される使用に応じて、任意である。抗体は、一般的な技法を用いて濃縮および/または滅菌濾過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技法によって効率的に除去することができる。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、99%を超える。産生物は、−70℃ですぐに凍結してもよく、または凍結乾燥してもよい。抗N3pGlu Aβ抗体のアミノ酸配列を表1に提供する。
本発明の抗N3pGlu Aβ抗体(抗体Iまたは抗体II)のpE3−42 AβペプチドまたはAβ1−40ペプチドに対する結合親和性および速度は、BIACORE(登録商標)3000(GE Healthcare)を使用して表面プラズモン共鳴によって測定される。結合親和性は、BIACORE(登録商標)CMSチップ上に固定化されたタンパク質Aを介して抗N3pGlu Aβ抗体を捕捉し、2倍連続希釈で100nMから開始して3.125nMまでpE3−42 AβペプチドまたはAβ1−40ペプチドを流すことによって測定される。これらの実験は、HBS−EP緩衝液(GE Healthcare BR100669、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%界面活性剤P20、pH7.4)中で、25℃で行われる。
固定化PDAPP脳由来の脳切片におけるエクスビボ標的結合を判定するために、外因的に付加された本発明の抗N3pGlu Aβ抗体(hE8L、B12L、R17L、抗体I、または抗体II)で免疫組織化学的分析を行う。老齢PDAPPマウス(25月齢)由来のクリオスタット連続冠状切片を、20μg/mLの本発明の例示のN3pGlu Aβ抗体とインキュベートする。ヒトIgGに特異的な二次HRP試薬を用い、沈着斑をDAB−Plus(DAKO)で可視化する。ビオチン化ネズミ3D6抗体、続いてStep−HRP二次を、陽性対照として使用する。陽性対照抗体(ビオチン化3D6)は、PDAPP海馬において有意な量の沈着Aβを標識し、抗N3pGlu Aβ抗体(hE8L、B12L、R17L、抗体I、または抗体II)は、沈着物のサブセットを標識した。これらの組織学的試験は、本発明の抗N3pGlu Aβ抗体がエクスビボで沈着Aβ標的に結合したことを実証した。
N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド(9.5g、19mmol)およびp−トルエンスルホン酸(3.80g、19.8mmol)を、テトラヒドロフラン(31mL)、水(7.9mL)、および2−プロパノール(8.6mL)に添加する。溶液を40℃まで加熱する。温かい溶液に、2−プロパノール(200.0mL)を約3時間かけて添加する。混合物に、2−プロパノール添加の開始直後、表題化合物の一部分(500mg、0.75mmol)を播種する。溶媒の添加が完了した後、混合物を1〜3時間かけて約20℃まで冷却する。混合物を約20℃から約55℃まで2時間の目標時間にわたって加熱する。温度を55℃で1時間保持し、次いで約4時間かけて約20℃まで冷却する。スラリーを約20℃で少なくとも10時間撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水(57mL)で洗浄する。生成物を45℃で少なくとも10時間真空乾燥して、表題化合物(10.4g、81%)を得る。ES/MS(m/z):500(M+H)。
N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミド水和物(20.7g)を、窒素バブラー、TEFLON(登録商標)バナナブレードを有するガラスシャフトに取り付けられたIKA(登録商標)機械モーター/アジテーター、およびプログラム可能なJ−KEM(登録商標)温度コントローラーに接続された熱電対を備えた500mLの3つ口丸底フラスコにおいて、60:40のTHF:H2O(85mL)中、170rpmでスラリー化する。p−トルエンスルホン酸一水和物(7.6g、1.03当量)を、60:40のTHF:H2O(20mL)の混合物に溶解し、溶液を、23℃の撹拌N−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドスラリーにすべて1度で添加し、ほぼ直ちに透明な赤みを帯びた黄褐色の溶液をもたらす。次いで、撹拌速度を15分間かけて200rpmまで増加させ、水(22mL)を溶液に添加し、これに次いでN−[3−[(4aR,7aS)−2−アミノ−6−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4,4a,5,7−テトラヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロ−フェニル]−5−メトキシ−ピラジン−2−カルボキサミドトルエンスルホン酸(750mg、3重量%播種負荷)を播種し、次いで23℃でさらに15分間撹拌する。6時間かけて、水(226mL、353mLの全溶媒、または13.6体積、最終溶媒比17.5:82.5のTHF:H2O)をスラリーに添加し、これを次いで23℃で一晩(22時間)撹拌する。スラリーを真空濾過し、15:85のTHF:H2O(2×20mL)ですすぎ、次いで生成物の湿潤ケーキ中に形成される亀裂を手動で圧閉しながら真空下に20分間置く。湿潤固体を40℃で真空下で約72時間乾燥させて、白色結晶性固体(24.07g、90.0重量%)として表題化合物を得る。
<配列番号1、PRT1、人工>(HCDR1−抗体Iおよび抗体II)
KASGYTFTDYYIN
<配列番号2、PRT1、人工>(HCDR2−抗体Iおよび抗体II)
WINPGSGNTKYNEKFKG
<配列番号3、PRT1、人工>(HCDR3−抗体Iおよび抗体II)
TREGETVY
<配列番号4、PRT1、人工>(LCDR1−抗体Iおよび抗体II)
KSSQSLLYSRGKTYLN
<配列番号5、PRT1、人工>(LCDR2−抗体II)
YAVSKLDS
<配列番号6、PRT1、人工>(LCDR2−抗体I)
YDVSKLDS
<配列番号7、PRT1、人工>(LCDR3−抗体Iおよび抗体II)
VQGTHYPFT
<配列番号8、PRT1、人工>(HCVR−抗体Iおよび抗体II)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSS
<配列番号9、PRT1、人工>(LCVR−抗体I)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
<配列番号10、PRT1、人工>(LCVR−抗体II)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLDSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
<配列番号11、PRT1、人工>(HC−抗体Iおよび抗体II)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
<配列番号12、PRT1、人工>(LC−抗体I)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号13、PRT1、人工>(LC−抗体II)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLDSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号14、DNA、人工>配列番号11の抗体重鎖を発現するための例示のDNA
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGACTATTATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTGGCAGTGGTAATACAAAGTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGAGAAGGCGAGACGGTCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
<配列番号15、DNA、人工>配列番号12の抗体軽鎖を発現するための例示のDNA
GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCTAGTCAAAGCCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTACTTGAATTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGCCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATGATGTTTCTAAACTGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCGTGCAAGGTACACACTACCCTTTCACTTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
<配列番号16、DNA、人工>配列番号13の抗体軽鎖を発現するための例示のDNA
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTATTTGAACTGGCTCCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGTCTCCAAACTGGACAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGTGCAGGGTACACATTATCCTTTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
<配列番号17、PRT1、人工>(LCDR1−B12L/R17L/hE8L)
KSSQSLLYSRGKTYLN
<配列番号18、PRT1、人工>(LCDR2−B12L/R17L/hE8L)
AVSKLDS
<配列番号19、PRT1、人工>(LCDR3−B12L/R17L/hE8L)
VQGTHYPFT
<配列番号20、PRT1、人工>(HCDR1−B12L)
GYDFTRYYIN
<配列番号21、PRT1、人工>(HCDR1−R17L)
GYTFTRYYIN
<配列番号22、PRT1、人工>(HCDR2−B12L/R17L/hE8L)
WINPGSGNTKYNEKFKG
<配列番号23、PRT1、人工>(HCDR3−B12L)
EGITVY
<配列番号24、PRT1、人工>(HCDR3−R17L)
EGTTVY
<配列番号25、PRT1、人工>(LCVR−B12L/R17L)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
<配列番号26、PRT1、人工>(HCVR−B12L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITVYWGQGTTVTVSS
<配列番号27、PRT1、人工>(HCVR−R17L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGQGTTVTVSS
<配列番号28、PRT1、人工>(LC−B12L/R17L)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号29、PRT1、人工>(HC−B12L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
<配列番号30、PRT1、人工>(HC−R17L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
N3pGlu Aβ(配列番号31)
[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
<配列番号32、PRTl、人工>(LCVR−hE8L)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
<配列番号33、PRTl、人工>(LC−hE8L)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号34、PRTl、人工>(HCVR−hE8L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVSS
<配列番号35、PRTl、人工>(HC−hE8L)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGETVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
<配列番号36、PRT1、人工>(HCDR1−hE8L)
GYTFTDYYIN
<配列番号37、PRT1、人工>(HCDR3−hE8L)
EGETVY
<配列番号38、PRT1、人工>(Aβ1−42)
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
<配列番号39、PRT1、人工>(LCVR−抗体VI)
MVSSAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL
YSDGKTYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK
ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPP
<配列番号40、PRT1、人工>(HCVR−抗体VI)
MGWSGVFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG
YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYSGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAYM
ELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDETYWGQGTLVTVSAAKTTPPSV
<配列番号41、PRT1、人工>(LCVR−抗体VII)
MVSTAQFLFLLVLWIQETNGDVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLL
YSDGKTYLNWLLQRPGQSPMRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLK
ISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPS
<配列番号42、PRT1、人工>(HCVR−抗体VII)
MGWSGVFIFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTG
YTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGVTRYNQKFKGKATLIVDKSSSTAY
MELLSLTSEDSAVYYCTREAKREWDETYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL
<配列番号43、PRT1、人工>(LCVR−抗体VIII)
MKLPVRLLVLVFWIPVSSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVH
SDGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKIS
RVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS
<配列番号44、PRT1、人工>(HCVR−抗体VIII)
MDFGLSLLIFVLILKGVQCEVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDY
GMAWVRQAPGKGPEWVAFISNLAYSIYYADTVTGRFTISRENAKNTLYLEM
SSLRSEDTAMYYCARYDYDNILDYVMDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPL
<配列番号45、PRT1、人工>(LCVR−抗体IX)
MKLPVRLLVLWIQETKGDVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSN
GKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYVVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRV
EAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSS
<配列番号46、PRT1、人工>(HCVR−抗体IX)
MGWSGVFLFLLSVTEGVHSQVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYIFNN
YWINWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAY
MQLSSLTSEDSAVYFCAREGYIVYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPL
<配列番号47、PRT1、人工>(LCVR−抗体X)
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLI
YKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT
<配列番号48、PRT1、人工>(HCVR−抗体X)
QLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGR
GSTHYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDYWG
QGTTLTVSS
<配列番号49、PRT1、人工>(LCVR−抗体XI)
SCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGT
DFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGT
<配列番号50、PRT1、人工>(HCVR−抗体XI)
AELKKPGASVKISCKATGYTFRSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGRGSTKY
NEKFKGKATFTADTSSNTANMQLSSLTSEDSAVYYCARSPITTSDY
<配列番号51、PRT1、人工>(LCVR−抗体XII)
DVVLTQTPFTLSVTIGQPASISCKSSQSLLHSNGESYLNWLFQRPGQSPKRLIY
AVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGGG
TKLEIK
<配列番号52、PRT1、人工>(HCVR−抗体XII)
QIQLQQSGPELVKPGAAVKISCKASGYTFTDYYLNWVKQKPGQGLEWIGWIY
PGSGNVKYNEKFKGKATLTADTSSNTAHMQLSSLTSEDTAVYFCTREGLIVY
WGQGTLVTVSA
<配列番号53、PRT1、人工>(LCVR−抗体XIII)
DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIY
VVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHYPFTFGGGT
KLEIK
<配列番号54、PRT1、人工>(HCVR−抗体XIII)
QIQLQQSGPDLVKPGASVKISCKASGYTFTDYYINWVKQKPGQGLEWIGWLNP
GSGNTKYNEKFKGKATMTVDTTSSTVYMQLSSLTSEDSAVYFCTREGPIDYWG
RGTSVTVSS
<配列番号55、PRT1、人工>(LCVR−抗体XIV)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCSSSQSLIYSDGNAYLHWYLQKP
GQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVG
VYYCTQSTHSPWTFGGGTKVEIK
<配列番号56、PRT1、人工>(HCVR−抗体XIV)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGYTFSRYSMSWVRQAPG
KGLEWVGQINIRGCNTYYPDTVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNS
LKTEDTAVYYCTTGDFWGQGTLVTVSS
<配列番号57、PRT1、人工>(LC−抗体XV)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYA
ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGG
GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC
<配列番号58、PRT1、人工>(HC−抗体XV)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAV
IWFDGTKKYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDR
GIGARRGPYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL
GTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT
TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPG
<配列番号59、PRT1、人工>(LC−抗体XVI)
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFATYYCLQIYNMPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号60、PRT1、人工>(HC−抗体XVI)
QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINAS
GTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGKGNTHKPYGYVRYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
<配列番号61、PRT1、人工>(LC−抗体XVII)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIY
KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ
SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF
NRGEC
<配列番号62、PRT1、人工>(HC−抗体XVII)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASIN
SNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWG
QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG
ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR
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KVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
<配列番号63、PRT1、人工>(LC−抗体XVIII)
DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPK
LLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVP
PTFGPGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC
<配列番号64、PRT1、人工>(HC−抗体XVIII)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAY
ISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREG
GYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
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TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK
<配列番号65、PRT1、人工>(LC−抗体XIX)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLIYSDGNAYLHWFLQKPGQSPRLLIY
KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ
SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF
NRGEC
<配列番号66、PRT1、人工>(HC−抗体XIX)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYSMSWVRQAPGKGLELVAQINS
VGNSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQG
TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS
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GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Claims (71)
- 患者の脳におけるアミロイドベータ(Aβ)沈着物を特徴とする疾患を治療または予防する方法であって、患者に10〜60mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を6ヶ月以下の期間投与することを含む、方法。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、2週間毎に6ヶ月の期間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、1ヶ月毎に6ヶ月の期間投与される、請求項1に記載の方法。
- 患者の脳におけるAβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項1〜4に記載の方法。
- 患者の脳におけるAβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床的AD、前駆的AD、軽度AD、中等度AD、および重度ADから選択される、請求項1〜5に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10〜40mg/kgである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10〜20mg/kgである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、15〜30mg/kgである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、および40mg/kgから選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10mg/kgである、請求項10に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、20mg/kgである、請求項10に記載の方法。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、40mg/kgである、請求項10に記載の方法。
- 前記患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に35〜100%減少する、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に50%減少する、請求項14に記載の方法。
- 導入用量治療後の前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、治療後2〜10年の期間維持される、請求項14〜15に記載の方法。
- 導入用量治療後の前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、3〜5年間維持される、請求項16に記載の方法。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRおよびHCVRが、
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。 - 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCおよびHCが、
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。 - 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、配列番号28の軽鎖(LC)および配列番号29の重鎖(HC)を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記患者に前記導入用量に続いて、前記導入用量治療の完了後2、3、5、または10年毎に前記同じ抗N3pGlu Aβ抗体での維持用量が投与される、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のBACE阻害剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のアルツハイマー病の治療のための対症療法剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、アミロイドPET脳イメージング走査によって測定した場合に、前記脳におけるアミロイド斑について陽性である、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 脳におけるAβ沈着物を特徴とする疾患の治療のための抗N3pGlu Aβ抗体であって、前記抗N3pGlu Aβ抗体が、患者に10〜60mg/kgの導入用量で6ヶ月以下の期間投与される、抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前臨床的アルツハイマー病または臨床的アルツハイマー病と診断された患者における認知低下を遅らせるための抗N3pGlu Aβ抗体であって、前記抗N3pGlu Aβ抗体が、患者に10〜60mg/kgの導入用量で6ヶ月以下の期間投与される、抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるAβ斑負荷を減少させるための抗N3pGlu Aβ抗体であって、前記抗N3pGlu Aβ抗体が、患者に10〜60mg/kgの導入用量で6ヶ月以下の期間投与される、抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、1回投与される、請求項26〜28に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、2週間毎に6ヶ月の期間投与される、請求項26〜28に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、1ヶ月毎に6ヶ月の期間投与される、請求項26〜28に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10〜40mg/kgである、請求項26〜31に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10〜20mg/kgである、請求項26〜32に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、15〜30mg/kgである、請求項26〜32に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、および40mg/kgから選択される、請求項26〜32に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、10mg/kgである、請求項35に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、20mg/kgである、請求項35に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に投与される前記抗N3pGlu Aβ抗体の前記導入用量が、40mg/kgである、請求項35に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に35〜100%減少する、請求項26〜38に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に50%減少する、請求項39に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、導入用量治療後2〜10年の期間維持される、請求項39〜40に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、導入用量治療後3〜5年間維持される、請求項37〜38に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRおよびHCVRが、
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される、請求項26〜42に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。 - 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCおよびHCが、
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、請求項26〜42に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。 - 前記抗N3pGlu Aβ抗体が、配列番号28の軽鎖(LC)および配列番号29の重鎖(HC)を含む、請求項44に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者に前記導入用量に続いて、前記導入用量治療の完了後2、3、5、または10年毎に前記同じ抗N3pGlu Aβ抗体での維持用量が投与される、請求項26〜45に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のBACE阻害剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項26〜46に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のアルツハイマー病の治療のための対症療法剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項26〜47に記載の抗N3pGlu Aβ抗体。
- 前記患者が、アミロイドPETイメージング走査によって判定した場合に、前記脳におけるアミロイド斑について陽性である、請求項26〜48のいずれかに記載の方法。
- 脳におけるAβ沈着物を特徴とする疾患の治療および予防のための薬剤の製造のための抗N3pGlu Aβ抗体の使用であって、前記薬剤が、患者に6ヶ月以下の期間投与される10〜60mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、使用。
- 前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者の脳におけるAβ斑負荷を減少させるための薬剤の製造のための抗N3pGlu Aβ抗体の使用であって、前記薬剤が、患者に6ヶ月以下の期間投与される10〜60mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、使用。
- 前臨床的または臨床的アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床的または前臨床的脳アミロイド血管症と診断された患者における認知低下を遅らせるための薬剤の製造のための抗N3pGlu Aβ抗体の使用であって、前記薬剤が、患者に6ヶ月以下の期間投与される10〜60mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、使用。
- 前記薬剤が、1回投与される、請求項50〜52に記載の使用。
- 前記薬剤が、2週間毎に6ヶ月の期間投与される、請求項50〜52に記載の使用。
- 前記薬剤が、1ヶ月毎に6ヶ月の期間投与される、請求項50〜52に記載の使用。
- 前記薬剤が、10〜40mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、請求項50〜55に記載の使用。
- 前記薬剤が、10〜20mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、請求項56に記載の使用。
- 前記薬剤が、15〜30mg/kgの導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、請求項56に記載の使用。
- 前記薬剤が、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、および40mg/kgから選択される導入用量の抗N3pGlu Aβ抗体を含む、請求項50〜55に記載の使用。
- 患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に35〜100%減少する、請求項50〜55に記載の使用。
- 前記患者の脳における前記Aβ沈着物が、導入用量治療後6ヶ月以内に50%減少する、請求項60に記載の使用。
- 前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、導入用量治療後2〜10年の期間維持される、請求項60〜62に記載の使用。
- 前記患者の脳におけるAβ沈着物の前記減少が、3〜5年間維持される、請求項62に記載の使用。
- 前記薬剤中の前記抗N3pGlu Aβ抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項50〜63に記載の使用。
- 前記薬剤中の前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRおよびHCVRが、
a)配列番号25のLCVRおよび配列番号26のHCVR、
b)配列番号25のLCVRおよび配列番号27のHCVR、
c)配列番号32のLCVRおよび配列番号34のHCVR、
d)配列番号9のLCVRおよび配列番号8のHCVR、ならびに
e)配列番号10のLCVRおよび配列番号8のHCVRからなる群から選択される、請求項50〜63に記載の使用。 - 前記薬剤中の前記抗N3pGlu Aβ抗体が、軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCおよびHCが、
a)配列番号28のLCおよび配列番号29のHC、
b)配列番号28のLCおよび配列番号30のHC、
c)配列番号33のLCおよび配列番号35のHC、
d)配列番号12のLCおよび配列番号11のHC、ならびに
e)配列番号13のLCおよび配列番号11のHCからなる群から選択される、請求項50〜63に記載の使用。 - 前記薬剤中の前記抗N3pGlu Aβ抗体が、配列番号28の軽鎖(LC)および配列番号29の重鎖(HC)を含む、請求項66に記載の使用。
- 前記患者に前記導入用量に続いて、前記導入用量治療の完了後2、3、5、または10年毎に前記同じ抗N3pGlu Aβ抗体での維持用量が投与される、請求項50〜67に記載の使用。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のBACE阻害剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項50〜68に記載の使用。
- 前記導入用量が、前記患者に、有効量のアルツハイマー病の治療のための対症療法剤と同時、別々、または連続併用で投与される、請求項50〜69に記載の使用。
- 前記患者が、アミロイドPETイメージング走査によって判定した場合に、前記脳におけるアミロイド斑について陽性である、請求項50〜70に記載の使用。
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