TW202233666A - 減少人類對象中之ｔａｕ的方法 - Google Patents

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馬丁 提姆斯
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Abstract

描述了用於減少對象中之tau之方法。該等方法涉及向對象投予結合至tau之抗tau抗體，尤其是結合至tau上之磷酸化表位之抗tau抗體。該等方法可用於減少CSF中的P217+tau，包括總p217+tau及游離p217+tau。

Description

減少人類對象中之Tau的方法
序列表
本申請案含有序列表，其已經以ASCII格式藉由電子方式提交且其全文以引用方式併入本文中。該ASCII副本（建立於2021年10月6日）被命名為JAB7080WOPCT1_SL.txt且檔案大小為14,393位元組。
本發明係在醫學治療領域中。具體而言，本發明係關於抗tau抗體及其減少人類對象中之tau的用途。
阿茲海默症係一種神經退化性疾病，其特徵在於認知缺陷及記憶喪失、以及包括焦慮、憂鬱、及精神激動在內的行為及精神症狀。此種疾病與老化相關聯，並且據信代表美國之第四大常見的醫學死因。
阿茲海默症的標誌性病理特徵係類澱粉蛋白斑及神經纖維糾結。類澱粉蛋白斑主要由β-類澱粉蛋白(Ab)組成。許多意欲修改或減慢阿茲海默症之進展的目前處於開發中的療法係靶向Ab。此類療法包括禮來公司(Eli Lilly)的索拉珠單抗(solanezumab)、百健公司(Biogen)的阿杜卡奴單抗(aducanumab)、及羅氏公司(Roche)的克雷珠單抗(crenezumab)，該等單抗均是抗Aβ之人源化單株抗體。
神經纖維糾結由超磷酸化tau蛋白之聚集體組成，並且通常可見於阿茲海默症患者之人腦的若干對記憶及認知功能重要的區域中。tau之主要生理功能係微管聚合及穩定。tau與微管之結合係藉由介於tau之微管結合區中之正電荷與微管晶格(lattice)上之負電荷之間的離子交互作用而發生（Butner及Kirschner ，1991）。tau蛋白含有85個可能的磷酸化位點且許多這些位點處之磷酸化干擾tau之主要功能。結合至軸突微管晶格之tau係處於低磷酸化狀態，而在阿茲海默症中聚集的tau係超磷酸化的。
預防或清除tau聚集之數種候選藥物目前正處於開發中中（Brunden等人，2009）。基因轉殖小鼠模型中的研究已顯示主動及被動tau免疫兩者均可具有有益的治療效應（Asuni等人，2007；Boutajangout等人，2011）。進一步，已報導在磷酸化定向抗體及非磷酸化定向抗體兩者之情況下的活性（Schroeder等人，2016）。然而，未良好建立各種方法之功效及安全性的機械理解（Sigurdsson，2016）。
仍需要預防tau聚集及tau蛋白病進展之有效治療劑，以治療tau蛋白病，諸如阿茲海默症。
本發明之主要態樣中的一些主要態樣匯總於下。額外態樣描述於本發明之具體實施方式、實例及本揭露之申請專利範圍章節中。本揭露之各章節中的說明意欲結合其他章節來閱讀。此外，本揭露之各章節中所述的各種實施例可以各種方式組合，並且所有此類組合都意欲落入本發明之範疇內。
因此，本揭露提供減少對象中之tau，較佳地磷酸化的tau的方法。
本發明之一個態樣係關於一種減少有需要之對象的腦脊髓液總p217+tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體。
一個態樣係關於一種減少有需要之對象的腦脊髓液游離p217+tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體。
另一態樣係關於一種減少有需要之對象的腦脊髓液總tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體。
又一態樣係關於一種減少有需要之對象的腦脊髓液p181tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體。
用於在本發明的該等方法中使用的單株抗體可包含：含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變互補決定區(CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。在一些實施例中，該單株抗體包含：具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
該單株抗體可包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施例中，該單株抗體包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區及具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。
進一步，該單株抗體可包含含有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及含有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，該單株抗體包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及具有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。
除了單株抗體外，該組成物亦可含有組胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯20、及乙二胺四乙酸。該組成物可具有之pH為約5至6。
在一些實施例中，本發明的方法可包含向該對象投予該組成物，該組成物包含每劑約10 mg/kg至約40 mg/kg、或約20 mg/kg至約60 mg/kg、或約40 mg/kg至約60 mg/kg之單株抗體。在某些實施例中，該方法可包含向該對象投予該組成物，該組成物每劑量包含約1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg、或為其間之任何值之單株抗體。
該組成物可皮下投予或藉由靜脈內輸注投予。進一步，該組成物可以大於一個劑量投予，例如各劑量分開達約4週的期間的大於一個劑量來投予。
單株抗體之投予可導致在投予後約0.05天至約0.25天該單株抗體的中位數血清係T max。另外或替代地，單株抗體之投予可導致在投予後約18天至約27天該單株抗體的中位數血清係t 1/2。
在本發明之方法中，該對象可能需要治療阿茲海默症。在具體實施例中，該對象可能需要治療早期阿茲海默症、前驅期阿茲海默症、或輕度阿茲海默症。
除非另外指明，否則本發明之實踐將採用免疫學、藥理學、製劑科學、細胞生物學、分子生物學、臨床藥理學及臨床實踐之習知技術，該等技術係在所屬技術領域之通常知識內。
為了讓本發明可以更容易被理解，首先定義某些用語。在本揭露全文中提出了額外定義。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本發明所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。
本文中所提供之任何標題並非本發明之各種態樣或實施例之限制，本發明之各種態樣或實施例可參照本說明書整體而具有。因此，緊接在下文所定義之用語係藉由參照本說明書之全文而被更全面地定義。
本揭露中所引用之所有參考文獻皆據此以引用方式全文併入。此外，本文所引用或提及之任何產品的任何製造商的說明書或目錄係以引用方式併入。以引用方式併入本說明書中的文件或其中之任何教示，可用於實踐本發明。以引用方式併入本說明書中之文件並不被承認為先前技術。 定義
本揭露中的用詞或用語係為了說明而非限制之目的，使得本說明書之用語或用語係由所屬技術領域中具有通常知識者鑒於教示及指導解讀。
如於本說明書及隨附的申請專利範圍中所使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式的「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱。用語「一(a/an)」及用語「一或多個（種）(one or more)」可互換使用。
此外，「及/或(and/or)」係視為對兩個指定特徵或組分之各者在有或沒有另一者的情況下的特定揭露。因此，如在諸如「A及/或B(A and/or B)」之片語中使用的用語「及/或(and/or)」係意欲包括A及B、A或B、A（單獨）、及B（單獨）。同樣地，如在諸如「A、B、及/或C(A, B, and/or C)」之片語中使用的用語「及/或(and/or)」意欲包括A、B、及C；A、B或C；A或B；A或C；B或C；A及B；A及C；B及C；A（單獨）；B（單獨）；及C（單獨）。
每當以用語「包含(comprising)」描述實施例時，亦包括以用語「由...組成(consisting of)」及/或「基本上由...組成(consisting essentially of)」描述之其他類似的實施例。
單位、前綴、及符號係以其國際單位系統(Systeme International de Unites, SI)接受形式表示。數字範圍包含限定該範圍之數字，並且本文所提供之任何個別值可作為包括本文所提供之其他個別值的範圍之端點。例如，一組值（諸如1、2、3、8、9及10）亦為對1至10、1至8、3至9、及等等的數字之範圍的揭露。同樣地，所揭露的範圍是對由該範圍所涵蓋的各個單獨值之揭露。例如，所述5至10之範圍亦係對5、6、7、8、9、及10之揭露。當數值用語之前有「約」的情況下，該用語包括所述數字及值±所述數字之10%。
如本文所用，用語「抗體(antibody)」或「免疫球蛋白(immunoglobulin)」以廣泛含義使用且包括免疫球蛋白或抗體分子，包括多株抗體、單株抗體，包括鼠類、人類、人類調適(human-adapted)、人源化及嵌合單株抗體、及抗體片段。大致上，抗體是對特定抗原展現出結合特異性之蛋白質或肽鏈。抗體結構係熟知的。免疫球蛋白可分為五大類，即IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，取決於重鏈恆定域(constant domain)胺基酸序列。IgA及IgG係進一步被細分為同型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。任何脊椎動物物種的抗體輕鏈可分派為兩種截然不同類型（即κ及λ）中之一者，視其等恆定域的胺基酸序列而定。
除重鏈及輕鏈恆定域之外，抗體含有輕鏈及重鏈可變區。免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區係由被「抗原結合部位(antigen binding site)」中斷的「架構(framework)」區所組成。抗原結合部位係使用如下各種用語及編號方案定義： (i)      Kabat編號方案：「互補決定區(Complementarity Determining Region)」或「CDR」是基於序列可變性（Wu及Kabat，1970）。通常而言，抗原結合部位在各可變區內具有三個CDR（例如重鏈可變區(VH)中之HCDR1、HCDR2、及HCDR3及輕鏈可變區(VL)中之LCDR1、LCDR2、及LCDR3）。 (ii)     Chothia編號方案：用語「高度變異區(hypervariable region)」、「HVR」、或「HV」係指抗體可變域中如Chothia及Lesk所定義般在結構上係高度變異之區域（Chothia及Lesk，1987）。通常而言，抗原結合部位在各VH（H1、H2、H3）及VL（L1、L2、L3）中具有三個高度變異區。編號系統以及CDR及HV之注釋已由Abhinandan及Martin修訂（Abhinandan及Martin，2008）。 (iii)    IMGT編號方案：由Lefranc提出（Lefranc等人，2003），形成抗原結合位點的區域係基於來自免疫球蛋白及T細胞受體的V域之比較來定義的。國際免疫遺傳學(International ImMunoGeneTics, IMGT)資料庫提供了標準化編號及該等區域之定義。CDR、HV、及IMGT描繪之間的對應性係描述於Lefranc等人中。 (iv)    Martin編號方案（亦稱為ABM編號方案）：Martin（Martin，2010）所描述的Kabat編號方案及Chothia編號方案之間的折衷。 (iv)    抗原結合位點可基於「特異性決定殘基用途(Specificity Determining Residue Usage」(SDRU)（Almagro，2004）來描繪，其中SDR是指直接參與抗原接觸的免疫球蛋白的胺基酸殘基。
用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指一種製劑，其呈允許活性成分的生物活物有效之形式，且該製劑不含有對該組成物所投予之對象具有不可接受之毒性的額外組分。此類組成物可為無菌的且可包含醫藥上可接受之載劑，諸如生理鹽水。合適的醫藥組成物可包含緩衝劑（例如，乙酸鹽、磷酸鹽、或檸檬酸鹽緩衝液）、界面活性劑（例如，聚山梨醇酯）、穩定劑（例如，多元醇或胺基酸）、防腐劑（例如，苯甲酸鈉）、及/或其他習知助溶劑或分散劑中之一或多者。
如本文所用，用語「tau」或「tau蛋白(tau protein)」亦稱為微管相關蛋白tau、MAPT、神經纖維糾結蛋白、成對螺旋絲(paired helical filament, PHF)-tau、MAPTL或MTBT1，是指具有多種異構體的豐富中樞及周邊神經系統蛋白質。在人類中樞神經系統(CNS)中，由於選擇性剪接而存在大小範圍在長度為352至441個胺基酸之六種主要的tau異構體（Hanger等人，2009）。tau之實例包括但不限於CNS中之tau異構體，諸如441個胺基酸的最長tau異構體(4R2N)，亦命名為微管相關蛋白tau異構體2，其具有四個重複序列及兩個插入序列，諸如具有以GenBank登錄號NP_005901.2表示之胺基酸序列的人類tau異構體2。tau之其他實例包括352個胺基酸長的最短（胎兒）異構體(3R0N)，亦命名為微管相關蛋白tau異構體4，其具有三個重複序列且沒有插入序列，諸如具有以GenBank登錄號NP_058525.1表示之胺基酸序列的人類tau異構體4。tau之實例亦包括在周邊神經中表現之含有300個額外殘基（外顯子4a）的「大tau」異構體（Friedhoff等人，2000）。tau之實例包括人類大tau，其係由6762個核苷酸長的mRNA轉錄物(NM_016835.4)編碼之758個胺基酸長的蛋白質，或其異構體。所例示之人類大tau之胺基酸序列係以GenBank登錄號NP_058519.3表示。如本文所用，用語「tau」包括來自除人類以外之物種（諸如食蟹獼猴(Macaca fascicularis, cynomolgus, cyno)、恆河猴或黑猩猩(Pan troglodytes, chimpanzee)之tau同源物。如本文所用，用語「tau」包括包含突變之蛋白質，該等突變例如全長野生型tau之點突變、片段、插入、缺失、及剪接變體。用語「tau」亦涵蓋tau胺基酸序列之轉譯後修飾。轉譯後修飾包括但不限於磷酸化。
如本文所用，用語「磷酸化tau(phosphorylated tau)」係指已經在tau之胺基酸序列之一或多個位置處的胺基酸殘基上磷酸化之tau。該等磷酸化胺基酸殘基可為例如絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)或酪胺酸(Tyr)。磷酸化tau上之位點較佳係在神經退化性疾病（諸如阿茲海默症）中特異性磷酸化之位點。磷酸化tau與抗磷酸化tau抗體結合之位點之實例包括例如Tyr18、Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr212、Ser214、Thr217、Ser396、Ser404、Ser409、Ser422、Thr427。如本申請全文中所用，胺基酸位置係參照具有以GenBank登錄號NP_005901.2表示之胺基酸序列的人類微管相關蛋白tau異構體2之序列給予。異常磷酸化tau易聚集成不溶性寡聚物，該等不溶性寡聚物係神經毒性的且促成神經退化（Goedert等人，1991）。該等寡聚物進展至所謂的成對螺旋絲(PHF)纏結（Alonso等人，2001）。神經纖維糾結病理學的程度已經一致地顯示與AD對象的失智程度有關（Bierer等人，1995；Braak及Braak，1991；Delacourte，2001）。
如本文所用，用語「p181tau」、「p181+tau」、及「p-tau181」可互換使用，並且係指在Thr181處磷酸化之tau。類似地，用語「p217tau」、「p217+tau」、及「p-tau217」可互換使用，並且係指在Thr217處磷酸化之tau。相同命名形式可用於指在不同胺基酸殘基處磷酸化之tau。
「對象(subject)」或「個體(individual)」或「患者(patient)」係任何需要診斷、預後、或療法的對象，特別是哺乳動物對象。哺乳動物對象包括人類、家畜、農場動物、競賽動物及實驗室動物，包括例如人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、豬、牛、馬、嚙齒動物，包括大鼠及小鼠、兔子等。
療法之「有效量(effective amount)」係足以實行特定指定的目的，諸如引發對象的所欲生物或藥物反應的量。
用語「減少(reduce)」、「抑制(inhibit)」、「阻斷(block)」、及「阻抑(suppress)」可互換使用，並且係指發生率或活性或程度或體積的任何統計上顯著的減少，包括完全阻斷或完全消除發生率或活性或程度或體積。例如，「抑制」可指活性或發生率減少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。作為另一實例，「減少」可指程度或體積減少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。
如本文所用，「最大血漿濃度(maximum plasma concentration)」或「C max」係指在將物質（例如，單株抗體）投予哺乳動物之後在該哺乳動物身體的流體（血清、血漿、腦脊髓液等）中觀察到的該物質的最高濃度。
如本文所用，「T max」係指在將物質投予哺乳動物之後所觀察到的達到該哺乳動物的流體中該物質的最大濃度之時間（亦即，所觀察到的達到Cmax之時間）。
如本文所用，「曲線下面積(area under the curve)」或「AUC」係身體的流體中物質的濃度對比時間的曲線圖中的曲線下面積。AUC可係某一時間間隔期間的瞬時濃度的積分之度量，並且具有單位質量*時間/體積。AUC往往係針對介於起始時間t 1與完成時間t 2之間的時間間隔提供（例如，AUC t1-t2）。若僅指示單一時間（例如，AUC t），則其意指起始時間為t 0並且完成時間為t。如本文所用，「AUC 24」係指在t 0開始的24小時期間內的AUC；「AUC inf」或「AUC ∞」指從t 0開始的無限時間期間內的AUC；「AUC 最後(AUC last)」係指在t 0開始並在與最後可量化流體濃度對應的時間處結束的期間內的AUC；並且AUC τ係指在給藥間隔（τ=28天）期間的AUC。
如本文所用，「半衰期(half-life)」或「t 1/2」係指藉由正常生物過程從哺乳動物的流體中代謝或消除投予給該哺乳動物的物質的量的一半所需的時間。
如本文所用，「CL」係指物質在投予後的總全身性清除。
如本文所用，「V ss」係指在投予後物質在穩態下的體積分布。 抗 Tau 抗體
本發明係關於結合至tau之單株抗體之用途。抗tau抗體可結合至tau上之磷酸化表位或結合至tau上之非磷酸化表位。
在一些實施例中，抗tau抗體可結合至磷酸化tau蛋白，在該tau蛋白之富含脯胺酸的域中之表位處。在某些實施例中，抗tau抗體可結合至磷酸化tau蛋白的包含磷酸化Thr181、Thr212、及/或Thr217殘基之表位處。
在本發明之實施例中，抗tau抗體可包含如下表1中所顯示之重鏈可變CDR及輕鏈可變CDR。
表 1.抗tau抗體之重鏈可變CDR及輕鏈可變CDR的序列。
Kabat 編號方案
可變區 CDR1 CDR2 CDR3
重鏈 SYAMS (SEQ ID NO: 1) SISKGGNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2) GWGDYGWFAY (SEQ ID NO: 3)
輕鏈 KASQDINRYLN (SEQ ID NO: 13) RANRLLD (SEQ ID NO: 14) LQYDEFPLT (SEQ ID NO: 15)
Chothia 編號方案
可變區 CDR1 CDR2 CDR3
重鏈 GFTFSSY (SEQ ID NO: 4) SKGGN (SEQ ID NO: 5) GWGDYGWFAY (SEQ ID NO: 6)
輕鏈 KASQDINRYLN (SEQ ID NO: 16) RANRLLD (SEQ ID NO: 17) LQYDEFPLT (SEQ ID NO: 18)
IMGT 編號方案
可變區 CDR1 CDR2 CDR3
重鏈 GFTFSSYA (SEQ ID NO: 7) ISKGGNT (SEQ ID NO: 8) ARGWGDYGWFAYW (SEQ ID NO: 9)
輕鏈 QDINRY (SEQ ID NO: 19) RAN (SEQ ID NO: 20) LQYDEFPLT (SEQ ID NO: 21)
ABM 編號方案
可變區 CDR1 CDR2 CDR3
重鏈 GFTFSSYAMS (SEQ ID NO: 10) SISKGGNTY (SEQ ID NO: 11) GWGDYGWFAY (SEQ ID NO: 12)
輕鏈 KASQDINRYLN (SEQ ID NO: 22) RANRLLD (SEQ ID NO: 23) LQYDEFPLT (SEQ ID NO: 24)
因此，根據本發明之實施例，抗tau抗體包含： (a)      含有SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈可變CDR1； (b)      含有SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 8、或SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的重鏈可變CDR2； (c)      含有SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 9、或SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的重鏈可變CDR3； (d)      含有SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、或SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1； (e)      含有SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、或SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2；及 (f)       含有SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、或SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
在一些實施例中，抗tau抗體包含： (a)      具有SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈可變CDR1； (b)      具有SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 8、或SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的重鏈可變CDR2； (c)      具有SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 9、或SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的重鏈可變CDR3； (d)      具有SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 19、或SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1 (e)      具有SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 20、或SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2；及 (f)       具有SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 21、或SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
在某些實施例中，抗tau抗體包含包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變CDR1、包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。在具體實施例中，抗tau抗體包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
在本發明的實施例中，抗tau抗體包含包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。在某些實施例中，抗tau抗體包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在本發明之實施例中，抗tau抗體係免疫球蛋白G (IgG)抗體。在某些實施例中，抗tau抗體係IgG1抗體。替代地，抗tau抗體係IgG2、IgG3、或IgG4抗體。在其他實施例中，抗tau抗體係IgA、IgD、IgE、或IgM抗體。
在本發明之實施例中，抗tau抗體包含κ輕鏈恆定區。在其他實施例中，抗tau抗體包含δ輕鏈恆定區。
在較佳實施例中，抗tau抗體係具有κ輕鏈恆定區之IgG1抗體。
在本發明的實施例中，抗tau抗體包含包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，抗tau抗體包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及具有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。
在較佳額實施例中，抗tau抗體係人源化的單株抗體。
本發明之抗tau抗體可藉由多種技術產生，例如藉由融合瘤方法（Köhler及Milstein，1975）。含有衍生自供體抗體（一般是鼠類）之輕鏈及重鏈可變區連同衍生自受體抗體（一般是另一種哺乳動物物種，諸如人類）之輕鏈及重鏈恆定區的嵌合單株抗體可藉由美國專利第4,816,567號所揭示之方法製備。具有衍生自非人類供體免疫球蛋白（一般是鼠類）之CDR且分子之其餘免疫球蛋白源性部分係衍生自一或多種人類免疫球蛋白的CDR移植單株抗體可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術製備，諸如美國專利第5,225,539號中所揭示者。缺乏任何非人類序列之完全人類單株抗體可藉由以下中提及之技術由人類免疫球蛋白轉基因小鼠製備（Lonberg等人，1994；Fishwild等人，1996；Mendez等人，1997）。人類單株抗體亦可由噬菌體展示庫製備並最佳化（Knappik等人，2000；Krebs等人，2001；Shi等人，2010）。
在本發明之實施例中，抗tau抗體可調配在包含醫藥上可接受之載劑之組成物中。該組成物亦可包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑，該一或多種醫藥上可接受之賦形劑在所屬技術領域中係眾所周知的（參見Remington’s Pharmaceutical Science，1980）。醫藥組成物的較佳配方取決於所欲之投予模式及治療應用。該等醫藥上可接受之載劑可係常用於調配用於動物或人類投予的醫藥組成物的媒劑。此外，醫藥組成物亦可包含其他稀釋劑、佐劑，或非毒性、非治療性、非免疫原性的穩定劑、及類似者。將理解載劑、賦形劑或稀釋劑之特徵將取決於特定應用之投予途徑而定。
在某些實施例中，組成物可包含一或多種穩定劑（例如，葡聚糖40、蔗糖、甘胺酸、乳糖、甘露醇、海藻糖、麥芽糖）、一或多種緩衝劑（例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、乳酸鹽、鹽酸鹽、Tris）、一或多種界面活性劑（例如，聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇脂肪酸酯、卵磷脂）、一或多種螯合劑（例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸鈉）、及載劑（例如，注射用水、生理磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank’s solution)）。在較佳實施例中，組成物包含注射用水、組胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯20、及EDTA。該組成物可具有之pH為約4至約7、或約5至約6、較佳地約5.5。 使用方法
本發明之一般態樣係關於減少對象中之tau的方法，該方法包括向該對象投予組成物，該組成物包含根據本發明之實施例的抗tau抗體。
在本發明之一些實施例中，該等方法意欲減少對象中之磷酸化tau。在較佳實施例中，該等方法意欲減少p181tau，及/或意欲減少p217+tau。
在一些實施例中，該等方法意欲減少總tau，包括總磷酸化tau（例如，總p181tau及/或總p217+tau）。在一些實施例中，該等方法意欲減少游離tau，包括游離磷酸化tau（例如，游離p181tau及/或游離p217+tau）。如本文所用，在tau之上下文中之「游離(free)」係指未結合至抗體（諸如本發明之抗tau抗體）的tau。
在一些實施例中，該等方法意欲減少tau，包括CSF中的磷酸化tau（例如，p181tau及/或p217+tau）。
在一些實施例中，該等方法意欲減少對象中磷酸化tau之片段，包括p181tau及/或p217+tau之片段。在某些實施例中，該等方法意欲減少對象之CSF、血清、或兩者中的磷酸化tau之片段，包括p181tau及/或p217+tau之片段。
減少CSF中之tau的能力可藉由測試來自對象之CSF樣本中tau（包括磷酸化tau，諸如p181tau及/或p217+tau）的存在來判定。此類測試可使用傳統總tau及磷酸化tau酶聯免疫吸附測定(ELISA)（例如，Innotest hTauAG）以及特別開發用於量測p217+tau之高靈敏度ELISA（例如參見美國專利第10,591,492號，該美國專利以引用方式併入本文）來執行。
根據本發明之實施例，組成物可以每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的抗tau抗體之量投予。在一些實施例中，組成物可以每劑量約10 mg/kg至約40 mg/kg、或每劑量約20 mg/kg至約60 mg/kg、或每劑量約40 mg/kg至約60 mg/kg的抗tau抗體之量投予。在某些實施例中，組成物可以每劑量約1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、12.5 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、37.5 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg、或其間之任何值的抗tau抗體之量投予。
在本發明之實施例中，組成物可以每劑量約50 mg至約5000 mg的抗tau抗體之量投予。在一些實施例中，組成物可以每劑量約1000 mg至約3000 mg、或每劑量約2000 mg至5000 mg、或每劑量約3000 mg至約5000 mg的抗tau抗體之量投予。在某些實施例中，該組成物可以每劑量約50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1200 mg、1250 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1750 mg、1800 mg、2000 mg、2200 mg、2250 mg、2400 mg、2500 mg、2600 mg、2750 mg、2800 mg、3000 mg、3200 mg、3250 mg、3400 mg、3500 mg、3600 mg、3750 mg、3800 mg、4000 mg、4200 mg、4250 mg、4400 mg、4500 mg、4600 mg、4750 mg、4800 mg、或5000 mg、或其間之任何值的抗tau抗體之量投予。
根據一些實施例，該組成物可以大於一個劑量來投予。在某些實施例中，各劑量之投予可分開達某一時間期間，例如約4週。
包含抗tau抗體之組成物可藉由腸胃外、局部、口服、動脈內、顱內、腹膜內、鼻內或肌內手段投予以用於預防性及/或治療性治療。在某些實施例中，組成物可皮下地投予。在某些實施例中，組成物可藉由靜脈內輸注來投予。
根據一些實施例，對象係人類對象。在某些實施例中，該對象係需要治療神經退化性疾病、病症、或病況的人類對象。
如本文所用，「神經退化性疾病、病症、或病況(neurodegenerative disease, disorder, or condition)」包括本揭露所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何神經退化性疾病、病症、或病況。神經退化性疾病、病症、或病況之實例包括由神經原纖維病變的形成導致或與神經原纖維病變的形成相關聯的神經退化性疾病或病症，諸如與tau相關聯的疾病、病症、或病況，稱為tau蛋白病。根據具體實施例，神經退化性疾病、病症、或病況包括顯示tau及/或類澱粉蛋白病理學之共存的任何疾病或病症，包括但不限於阿茲海默症、帕金森氏症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳擊手型失智症、唐氏症侯群、格斯特曼–史特勞斯勒–申克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、包涵體肌炎、普里昂蛋白大腦類澱粉血管病、創傷性腦損傷、肌萎縮性側索硬化症、關島帕金森氏症-失智複合症(parkinsonism-dementia complex of Guam)、具有神經纖維糾結的非關島型運動神經元疾病、嗜銀顆粒性失智症、皮質基底核退化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症之失智症、瀰漫性神經纖維糾結伴鈣化症(diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、額顳葉失智，較佳地為與染色體17 (FTDP-17)相關的額顳葉失智合併帕金森症候群(frontotemporal dementia with parkinsonism)、額顳葉失智(frontotemporal lobar dementia)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallevorden-Spatz disease)、多系統萎縮症、C型尼曼匹克症(Niemann-Pick disease type C)、皮克氏病、進行性皮質下膠質增生(progressive subcortical gliosis)、進行性核上性麻痺、亞急性硬化泛腦炎、僅纏結型失智(Tangle only dementia)、腦炎後巴金森氏症候群、強直型肌肉萎縮症、慢性創傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy, CTE)、原發性年齡相關tau蛋白病(Primary age-related Tauopathy, PART)、腦血管病或路易體失智症(Lewy body dementia, LBD)。根據具體實施例，神經退化性疾病、病症、或病況係阿茲海默症或另一種tau蛋白病。根據較佳實施例，神經退化性疾病、病症、或病況係阿茲海默症。
可將阿茲海默症之臨床過程分成具有漸進性的認知及功能損傷模式的多個階段。該等階段可使用本領域中已知的分級量表來定義，該等分級量表包括例如NIA-AA Research Framework（參見例如，Dubois等人，2016；Dubois等人，2014；Jack等人，2018）以及臨床失智評分量表（參見例如，Berg，1988），該等文獻中之各者的內容據此全文以引用方式併入。
例如，美國國家老化研究所及阿茲海默症協會(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA)研究框架藉由神經病理學變化或生物標誌物在生物學上定義阿茲海默症，並將認知損傷視為疾病的症狀/徵象，而不是疾病的定義（例如參見Jack等人，2018，該文獻的內容以引用方式併入本文）。根據該NIA-AA定義，具有單獨Aβ沉積之生物標記物證據（異常的類澱粉蛋白PET掃描或低CSF Aβ42或Aβ42/Aβ40比率）以及正常病理tau生物標記物的個體將被指派標籤「阿茲海默症的病理變化」，並且若Aβ的生物標記物證據及病理tau兩者皆存在，則將應用用語「阿茲海默症」。該NIA-AA亦開發了一種用於對阿茲海默症之嚴重性進行分期的系統。具體而言，在NIA-AA定義（由上述Jack等人，2018的Text Box 2所重現）下： 定義：
A：Aβ生物標記物判定個體是否處於阿茲海默症連續體中。
T：病理tau生物標記物判定處於阿茲海默症連續體中的任何是否患有阿茲海默症 嚴重性分期：
(N)：神經退化性/神經元損傷生物標記物
(C)：認知症狀
A及T指示定義阿茲海默症的特定神經病理變化，而(N)及(C)並非特定於阿茲海默症的並且因此將置於括號中。
根據較佳實施例，該神經退化性疾病、病症、或病況係早期阿茲海默症、前驅性阿茲海默症（具有輕度認知損傷的阿茲海默症）、或輕度阿茲海默症（亦稱為輕度阿茲海默症性失智症）。
在一些實施例中，神經退化性疾病、病症、或病況係輕度至中度阿茲海默症。
在一些實施例中，需要治療之對象為大腦中類澱粉蛋白陽性的，但尚未顯示出顯著的認知損傷。腦中的類澱粉蛋白沉積可使用所屬技術領域中已知的方法，諸如PET掃描、免疫沉澱質譜法、或其他方法來偵測（例如，使用CSF生物標記物）（Jack等人，2018）。
在其他實施例中，需要治療的人類對象具有與阿茲海默症病理學一致的異常水平的CSF Ab類澱粉蛋白42 (Aß42)。例如，該對象可具有與阿茲海默症病理學一致的低位凖的CSF Aβ42或低Aβ42/Aβ40比率（參見例如，上述Jack等人，2018）。
在本發明之實施例中，包含抗tau抗體之組成物之IV投予在投予後約0.05天至約0.25天達成了抗tau抗體之中位數血清T max。
在本發明之實施例中，包含抗tau抗體之組成物之IV投予達成了在投予後約18天至約27天抗tau抗體之中位數血清t 1/2。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約21 µg/mL至約28 µg/mL之血清C max； (b)      約0.05天至約0.5天的血清T max； (c)      約283 µg·天/mL至約361 µg天/mL之血清AUC 最後； (d)      約300 µg·天/mL至約378 µg天/mL之血清AUC ∞； (e)      約15天至約23天之血清t 1/2；或 (f)      約2.6 mL/天/kg至約3.3 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約24.6 µg/mL之平均血清C max； (b)      約0.11天之中位數血清T max； (c)      約322 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (d)      約339 µg天/mL之平均血清AUC ∞； (e)      約18.9天之平均血清t 1/2；或 (f)      約2.97 mL/天/kg之平均血清CL。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約53 µg/mL至約72 µg/mL之血清C max； (b)      約0.04天至約0.17天之血清T max； (c)      約685 µg天/mL至約953 µg天/mL之血清AUC 最後； (d)      約705 µg天/mL至約993 µg天/mL之血清AUC ∞； (e)      約15天至約21天之血清t 1/2；或 (f)      約3.0 mL/天/kg至約4.2 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約62.7 µg/mL之平均血清C max； (b)      約0.05天之中位數血清T max； (c)      約819 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (d)      約849 µg天/mL之平均血清AUC ∞； (e)      約18.1天之平均血清t 1/2；或 (f)      約3.6 mL/天/kg之平均血清CL。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約230 µg/mL至約302 µg/mL之血清C max； (b)      約0.05天至約0.33天之血清T max； (c)      約2935 µg天/mL至約4435 µg天/mL之血清AUC 最後； (d)      約2947 µg天/mL至約5177 µg天/mL之血清AUC ∞； (e)      約18天至約34天之血清t 1/2；或 (f)      約2.1 mL/天/kg至約3.1 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約266 µg/mL之平均血清C max； (b)      約0.25天之中位數血清T max； (c)      約3685 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (d)      約4062 µg天/mL之平均血清AUC ∞； (e)      約26.4天之平均血清t 1/2；或 (f)      約2.6 mL/天/kg之平均血清CL。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約523 µg/mL至約625 mg/mL之血清C max； (b)      約0.06天至約0.50天的血清T max； (c)      約5921 µg天/mL約9077 µg天/mL之血清AUC 最後； (d)      約6552 µg天/mL至約10,076 µg天/mL之血清AUC ∞； (e)      約18天至約28天之血清t 1/2；或 (f)      約2.9 mL/天/kg至約4.6 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約574 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.17天之中位數血清T max； (c)      約7499 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (d)      約8314 µg天/mL之平均血清AUC ∞； (e)      約23.1天之平均血清t 1/2；或 (f)      約3.8 mL/天/kg之平均血清CL。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約1191 µg/mL至約1583 mg/mL之血清C max； (b)      約0.06天至約0.92天之血清T max； (c)      約13,450 µg天/mL至約22,160 µg天/mL之血清AUC 最後； (d)      約16,751 µg天/mL至約24,143 µg天/mL之血清AUC ∞； (e)      約15天至約29天之血清t 1/2；或 (f)      約2.4 mL/天/kg至約3.7 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約1387 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.17天之中位數血清T max； (c)      約17,805 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (d)      約20,447µg天/mL之平均血清AUC ∞； (e)      約21.8天之平均血清t 1/2；或 (f)      約3.0 mL/天/kg之平均血清CL。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約9 ng/mL至約18 ng/mL之CSF C max； (b)      約14天至約15天之CSF T max； (c)      約210 ng天/mL至約386 ng天/mL之CSF AUC 第 29 天；或 (d)      約259 ng天/mL至約615 ng天/mL之CSF AUC 第 57 天。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約13.4 ng/mL之平均CSF C max； (b)      約14.9天之中位數CSF T max； (c)      約298 ng天/mL之平均CSF AUC 第 29 天；或 (d)      約437 ng天/mL之平均CSF AUC 第 57 天。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的CSF/血清濃度比率係約0.02%至約0.06%； (b)      在投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.11%至約0.32%； (c)      在投予後約28天的CSF/血清濃度比率係約0.12%至約0.29%；或 (d)      在投予後約56天的CSF/血清濃度比率係約0.06%至約0.74%。
在一些實施例中，包含約1 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的平均CSF/血清濃度比率係約0.03%； (b)      在投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.19%； (c)      在投予後約28天的平均CSF/血清濃度比率係約0.19%；或 (d)      在投予後約56天的平均CSF/血清濃度比率係約0.22%。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約31 ng/mL至約74 ng/mL之CSF C max； (b)      約13.9天至約14.1天之CSF T max； (c)      約662 ng天/mL至約1546 ng天/mL之CSF AUC 第 29 天； (d)      約914 ng天/mL至約2134 ng天/mL之CSF AUC 第 43 天；或 (e)      約914 ng天/mL至約2134 ng天/mL之CSF AUC 最後。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約52.7 ng/mL之平均CSF C max； (b)      約14.1天之中位數CSF T max； (c)      約1104 ng天/mL之平均CSF AUC 第 29 天； (d)      約1524 ng天/mL之平均CSF AUC 第 43 天；或 (e)      約1524 ng天/mL之平均CSF AUC 最後。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的CSF/血清濃度比率係約0.02%至約0.08%； (b)      在投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.18%至約0.43%； (c)      在投予後約28天的CSF/血清濃度比率係約0.22%至約0.40%；或 (d)      在投予後約42天的CSF/血清濃度比率係約0.16%至約0.80%。
在一些實施例中，包含約3 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的平均CSF/血清濃度比率係約0.04%； (b)      在投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.28%； (c)      在投予後約28天的平均CSF/血清濃度比率係約0.30%；或 (d)      在投予後約42天的平均CSF/血清濃度比率係約0.37%。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約170 ng/mL至約182 ng/mL之CSF C max； (b)      約13.9天至約15.0天之CSF T max；或 (c)      約2365 ng天/mL至約6187 ng天/mL之CSF AUC 第 29 天。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約176 ng/mL之平均CSF C max； (b)      約14天之中位數CSF T max；或 (c)      約4276 ng天/mL之平均CSF AUC 第 29 天。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的CSF/血清濃度比率係約0.02%至約0.07%； (b)      在投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.16%至約0.34%；或 (c)      在投予後約28天的CSF/血清濃度比率係約0.19%至約0.40%。
在一些實施例中，包含約10 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的平均CSF/血清濃度比率係約0.04%； (b)      在投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.24%；或 (c)      在投予後約28天的平均CSF/血清濃度比率係約0.28%。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約224 ng/mL至約570 ng/mL之CSF C max； (b)      約13.1天至約29.0天的CSF T max； (c)      約12,601 ng天/mL至約18,239 ng天/mL之CSF AUC 第 43 天； (d)      約7880 ng天/mL至約11,436 ng天/mL之CSF AUC 第 57 天； (e)      約17,027 ng天/mL至約21,909 ng天/mL之CSF AUC 最後；或 (f)      在約9372 ng天/mL至約12,146 ng天/mL之CSF AUC 最後。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約397 ng/mL之平均CSF C max； (b)      約14.1天之中位數CSF T max； (c)      約15,420 ng天/mL之平均CSF AUC 第 43 天； (d)      約9658 ng天/mL之平均CSF AUC 第 57 天； (e)      約19,468 ng天/mL之平均CSF AUC 最後；或 (f)      約10,759 ng天/mL之平均CSF AUC 最後。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的CSF/血清濃度比率係約0.02%至約0.07%； (b)      在投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.17%至約0.51%； (c)      在投予後約42天的CSF/血清濃度比率係約0.15%至約1.12%；或 (d)      在投予後約70天的CSF/血清濃度比率係約0.15%至約1.28%。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的平均CSF/血清濃度比率係約0.04%； (b)      在投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.30%； (c)      在投予後約42天的平均CSF/血清濃度比率係約0.42%；或 (d)      在投予後約70天的平均CSF/血清濃度比率係約0.45%。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約637 ng/mL至約1585 ng/mL之CSF C max；或 (b)      約6.9天至約14.1天之CSF T max。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      約1111 ng/mL之平均CSF C max；或 (b)      約11天之中位數CSF T max。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約天的一CSF/血清濃度比率係約0.02%至約0.10%； (b)      在投予後約7天的CSF/血清濃度比率係約0.09%至約0.43%；或 (c)      在投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.17%至約0.57%。
在一些實施例中，包含約60 mg/kg之抗tau抗體的組成物之IV投予達成了以下中之一或多者： (a)      在投予後約一天的平均CSF/血清濃度比率係約0.05%； (b)      在投予後約7天的平均CSF/血清濃度比率係約0.20%；或 (c)      在投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.31%。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約107 µg/mL至約142 mg/mL之血清C max； (B)     約0.04天至約0.33天之血清T max；或 (c)      約952 µg天/mL至約1308 µg天/mL之血清AUC t。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約125 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.05天之平均血清T max；或 (c)      約1130 µg天/mL之平均血清AUC t。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約292 µg/mL至約426 mg/mL之血清C max； (b)      約0.05天至約0.17天之血清T max；或 (c)      約2656 µg天/mL至約4316 µg天/mL之血清AUC t。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約359 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.13天之平均血清T max；或 (c)      約3486 µg天/mL之平均血清AUC 第 0 天 - 第 28 天。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約604 µg/mL至約874 mg/mL之血清C max； (b)      約0.06天至約0.17天之血清T max；或 (c)      約5458 µg天/mL至約8320 µg天/mL之血清AUC t。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約739 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.09天之平均血清T max；或 (c)      約6889 µg天/mL之平均血清AUC t。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約1039 µg/mL至約1305 mg/mL之血清C max； (b)      約0.06天至約0.33天的血清T max；或 (c)      約10,111 µg天/mL至約11,751 µg天/mL之血清AUC t。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第一次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約1172 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.17天之平均血清T max；或 (c)      約10,931 µg天/mL之平均血清AUC t。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約121 µg/mL至約173 mg/mL之血清C max； (b)      約0.05天至約0.33天之血清T max；或 (c)      約1112 µg天/mL至約2080 µg天/mL之血清AUC t； (d)      約1641µg天/mL至約2965 µg天/mL之血清AUC 最後； (e)      約1716 µg·天/mL至約3060 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約13天至約23.6天之血清t 1/2；或 (g)      約2.4 mL/天/kg至約4.2 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約147 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.11天之中位數血清T max；或 (c)      約1596 µg天/mL之平均血清AUC t； (d)      約2303 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (e)      約2388 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約18.3天之平均血清t 1/2；或 (g)      約3.3 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約21天的CSF/血清濃度比率係約0.20%至約0.44%； (b)      在第一次投予後約42天的CSF/血清濃度比率係約0.20%至0.49%；或 (c)      在第一次投予後約84天的CSF/血清濃度比率係約0.22%至0.72%。
在一些實施例中，包含約5 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約21天的平均CSF/血清濃度比率係約0.30%； (b)      在第一次投予後約42天的平均CSF/血清濃度比率係約0.31%；或 (c)      在第一次投予後約84天的平均CSF/血清濃度比率係約0.40%。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約379 µg/mL至約519 mg/mL之血清C max； (b)      約0.05天至約0.17天之血清T max；或 (c)      約3875 µg天/mL至約7211 µg天/mL之血清AUC t； (d)      約5557 µg天/mL至約12,157 µg天/mL之血清AUC 最後； (e)      約5577 µg天/mL至約14,129 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約19.4天至約32.8天之血清t 1/2；或 (g)      約2.2 mL/天/kg至約3.6 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約449 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.17天之中位數血清T max；或 (c)      約5543 µg天/mL之平均血清AUC t； (d)      約8857 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (e)      約9853 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約26.1天之平均血清t 1/2；或 (g)      約2.9 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約7天的CSF/血清濃度比率係約0.11%至約0.23%； (b)      在第一次投予後約14天的CSF/血清濃度比率係約0.08%至約0.58%； (c)      在第一次投予後約63天的CSF/血清濃度比率係約0.75%至約0.54%； (d)      在第一次投予後約70天的CSF/血清濃度比率係約0.11%至約0.44%；或 (e)      在第一次投予後約84天的CSF/血清濃度比率係約0.11%至0.35%。
在一些實施例中，包含約15 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約7天的平均CSF/血清濃度比率係約0.16%; (b)      在第一次投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.23%； (c)      在第一次投予後約63天的平均CSF/血清濃度比率係約0.20%； (d)      在第一次投予後約70天的平均CSF/血清濃度比率係約0.23%；或 (e)      在第一次投予後約84天的平均CSF/血清濃度比率係約0.20%。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約657 µg/mL至約1187 mg/mL之血清C max； (b)      約0.07天至約0.17天之血清T max；或 (c)      約7190 µg天/mL至約11,830 µg天/mL之血清AUC t； (d)      約9673 µg天/mL至約20,587 µg天/mL之血清AUC 最後； (e)      約10,034 µg·天/mL至約22,244 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約19.9天至約26.7天之血清t 1/2；或 (g)      約2.6 mL/天/kg至約3.9 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約922 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.17天之中位數血清T max；或 (c)      約9510 µg天/mL之平均血清AUC t； (d)      約15,130 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (e)      約16,139 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約23.3天之平均血清t 1/2；或 (g)      約3.3 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約30 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約7天的平均CSF/血清濃度比率係約0.18%； (b)      在第一次投予後約14天的平均CSF/血清濃度比率係約0.26%； (c)      在第一次投予後約63天的平均CSF/血清濃度比率係約0.25%； (d)      在第一次投予後約70天的平均CSF/血清濃度比率約0.29%；或 (e)      在第一次投予後約84天的平均CSF/血清濃度比率約0.33%。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約1146 µg/mL至約1550 mg/mL之血清C max； (b)      約0.07天至約0.17天之血清T max；或 (c)      約14,022 µg天/mL至約17,222 µg天/mL之血清AUC t； (d)      約22,144 µg天/mL至約27,486 µg天/mL之血清AUC 最後； (e)      約23,790 µg天/mL至約30,366 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約24.3天至約29.9天之血清t 1/2；或 (g)      約2.8 mL/天/kg至約3.6 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）在第三次投予之後達成了以下中之一或多者： (a)      約1348 mg/mL之平均血清C max； (b)      約0.07天之中位數血清T max；或 (c)      約15,622 µg天/mL之平均血清AUC t； (d)      約24,815 µg天/mL之平均血清AUC 最後； (e)      約27,078 µg天/mL之血清AUC ∞； (f)      約27.1天之平均血清t 1/2；或 (g)      約3.2 mL/天/kg之血清CL。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約21天的CSF/血清濃度比率係約0.23%至約0.37%； (b)      在第一次投予後約42天的CSF/血清濃度比率係約0.22%至約0.45%；或 (c)      在第一次投予後約84天的CSF/血清濃度比率係約0.22%至0.53%。
在一些實施例中，包含約50 mg/kg之抗tau抗體的組成物之三次IV投予（其中各次投予分開達約28天）達成了以下中之一或多者： (a)      在第一次投予後約21天的平均CSF/血清濃度比率係約0.29%； (b)      在第一次投予後約42天的平均CSF/血清濃度比率係約0.31%；或 (c)      在第一次投予後約84天的平均CSF/血清濃度比率係約0.34%。 實例
本揭露之實施例可藉由參考以下非限制性實例來進一步限定。對於所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，在不脫離本揭露之範圍的情況下可對材料及方法實行許多修改。 抗 Tau 抗體在人類中之藥物動力學及安全性。
執行兩部分隨機化、安慰劑對照的、雙盲、單一及多個遞增劑量研究以研究本發明之抗tau抗體在健康對象及有阿茲海默症對象中之安全性及耐受性、藥物動力學、及藥效動力學。
用於該研究之抗tau抗體係人源化IgG1單株抗體，該人源化IgG1單株抗體包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區，及具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。抗tau抗體係以pH為5.5的由10 mM組胺酸、8.5% (w/v)蔗糖、0.04% (w/v)聚山梨醇酯20、及20 µg/mL EDTA構成之溶液中具有50 mg/mL之抗體濃度的無菌、不含防腐劑的液體供應。 方法學
研究由兩個部分組成，具有總共九個群組及每個部分至多八名對象。部分1涉及群組1至5，並且部分2涉及群組A、B、D、及E。
部分1係對健康對象進行單一遞增劑量(single ascending dose, SAD)研究以評估在單一遞增IV劑量的抗tau抗體之後，該抗tau抗體之安全性、耐受性、藥物動力學、藥效動力學、及免疫原性。將範圍自1 mg/kg至60 mg/kg的單一遞增IV劑量之抗tau抗體或安慰劑投予至健康對象的順序群組。在部分1中針對每個群組的給藥發生於至少兩天內，其中在第一天給藥兩名對象（一名接受安慰劑，一名接受抗tau抗體）並且在後續一或多天給藥六名對象（一名接受安慰劑，五名接受抗tau抗體）。連續對象給藥從各個群組中每次輸注開始分開至少60分鐘。
部分2係多次遞增劑量(multiple ascending dose, MAD)研究，其用以評估在多次遞增IV劑量的抗tau抗體之後抗tau抗體的安全性、耐受性、藥物動力學、及免疫原性，以及評估患有前驅性或輕度阿茲海默症的對象及健康對象中的藥效動力學。對健康對象評估兩種劑量水平（5 mg/kg或50 mg/kg）之抗tau抗體或安慰劑，並且在患有前驅性或輕度阿茲海默症的對象中評估兩種劑量水平（15 mg/kg或30 mg/kg）之抗tau抗體或安慰劑，作為在八週的週期內的多次遞增IV劑量（IV給藥於第1天、第29天、及第57天發生）。若兩名或更多名對象可用於在部分2中任何給定MAD群組的起始處給藥，則進行哨兵給藥(sentinel dosing)（如針對部分1所述），其中一名對象接受安慰劑，並且一名對象接受先前給藥給額外對象者。
按照以下納入及排除標準來登記對象： 一般納入標準： §     在篩選時，體質指數(Body mass index, BMI)（BMI=體重/身高 2）介於18 kg/m 2與35 kg/m 2之間（包含端值），並且體重大於40 kg但小於110 kg。 §     女性必須係無生育能力的。 用於部分2之特定納入標準： §     除了登記到該研究中的一般標準外，在部分2中登記的各個可能對象亦必須滿足所有以下特定標準。 §     在篩選時，臨床失智評分的整體評分得分為0.5或1.0。 §     必須具有可靠的通知人（例如，親戚、夥伴、朋友）。 §     必須具有與阿茲海默症病理一致的CSF發現。 一般排除標準 §     將符合任何下列標準之任何潛在對象排除於參加本研究之外。 §     肝臟或腎臟機能不全病史或目前肝臟或腎臟機能不全；顯著的心臟、血管、肺、胃腸、內分泌、神經病學（包括但不限於神經退化性疾病（對於部分2排除阿茲海默症）、癲癇發作、暫時性腦缺血發作等）、血液學（包括凝血病症）、風濕病學、精神病學或代謝紊亂、任何發炎性疾病或研究者認為應排除對象的任何其他疾病。 §     相關神經性疾病病史或目前神經性疾病（針對部分2，前驅性阿茲海默症或輕度阿茲海默症除外），在研究者看來此可能使解釋可能的新神經徵象或症狀困難。 §     人類免疫不全病毒(human immunodeficiency virus, HIV)抗體陽性之病史，或者在篩選時針對HIV測試呈陽性（按照篩選評估）。 §     具有B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體（抗C型肝炎病毒）陽性、或其他臨床活性肝病的病史，或測試為在篩選時針對HBsAg或抗HCV測試呈陽性（按照篩選評估）。 部分1之特定排除標準 §     在篩選時，小型精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)評分小於或等於(＜=) 27。 部分2之特定排除標準 §     除AD以外的腦部疾病的證據，其可解釋認知缺陷（包括但不限於血管性腦病或中風，如藉由腦磁共振成像(cerebral magnetic resonance imaging, MRI)所成像的）。
部分1中之對象係55歲至75歲（包含端值）的健康男性及女性。部分2中之對象係55歲至80歲（包含端值）的男性及女性，並且包括健康對象及患有前驅性或輕度阿茲海默症的對象。阿茲海默症對象具有0.5或1.0之臨床失智評分整體得分，此分別與輕度認知損傷（MCI；前驅性阿茲海默症）或輕度阿茲海默症一致，以及類澱粉蛋白沉積及tau蛋白病的證據，如由異常CSF Aβ1-42及升高的CSF p181tau所證明的。
對象於第1天入院，並且對於部分1在第一次IV投予期間有五天/四夜的住院期，並且針對部分2在第一次IV投予後有3天/2夜的住院期。對於部分2，在隨後的所有給藥日（第29天及第57天），對象都在IV投予當天上午住院，並且如果沒有觀察到安全問題並且所有研究訪問評估已經完成，就根據調查員決定在IV輸注後至少一小時出院。在給藥日，對象在標準化的清淡早餐（＜500卡路里）開始後至少30分鐘，在上午接受研究干預。
對於部分1，將1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、及60 mg/kg之劑量投予各治療組。對於部分2，將5 mg/kg、15 mg/kg、30 mg/kg、及50 mg/kg之劑量投予各治療組。對於兩個部分，將安慰劑以0.9%氯化鈉溶液供應。
在給藥之後並且在完成住院期後，來自部分1的對象返回到研究地點以進行給藥後長達13週的定期追蹤探訪，以評估安全性、耐受性、藥物動力學（血液及CSF）、免疫原性（抗藥物抗體[ADA]）、及藥效動力學（生物標記物反應；血液及CSF）。來自部分2的對象返回以在第29天及第57天進行後續劑量投予，並在最後一次給藥後進行長達13週的定期追蹤探訪以評估安全性、耐受性、藥物動力學（血液及CSF）、免疫原性(ADA)及藥效動力學（生物標記物反應；血液及CSF）。
取樣方案因群組而異，並且在治療組之間進行平衡以表徵化抗tau抗體的藥物動力學曲線並評估生物標記物反應。
對於部分1在92天（第13週）完成探訪並且對於部分2在第148天（第21週）完成探訪構成了參與研究的結束，除非在探訪時收集了CSF樣本。在此種情況下，對於部分1，對象在第106天（第15週）具有額外的安全性追蹤探訪，並且對於部分2，對象在第162天（第23週）具有額外的安全性追蹤探訪。
安全性及耐受性評估包括生命徵象、安全性實驗室、腦MRI、12導程心電圖(electrocardiogram, ECG)及遙測（僅部分1）。
以規則時間點（篩選/基線及給藥後）收集藉由單一腰椎穿刺(lumbar puncture, LP)（12 mL/穿刺）獲得之血液樣本及CSF樣本，以評估抗tau抗體之周邊及中樞藥物動力學、免疫原性（亦即，ADA）、及藥效動力學（總、游離及結合p217+tau、總tau、及/或p181tau）。
在部分1中，收集每名對象的五個藉由單一腰椎穿刺獲得的CSF樣本：在確認資格後的第1天之前的至少兩週，並且在分開達至少12天的四個給藥後時間點收集的基線樣本。在部分2中，收集每名對象的四個藉由單一腰椎穿刺獲得的CSF樣本：對於健康對象，在確認資格後，在第1天之前的至少兩週收集基線樣本，並且對於患有前驅性或輕度阿茲海默症的對象，在篩選期間使用初始CSF樣本來確認資格。在部分2中在分開至少12天的四個給藥後時間點收集CSF。
從所有對象收集了強制性的單獨藥物遺傳學（去氧核糖核酸[DNA]）血液樣本。藥物基因組學組分的目標是收集DNA，以允許對可能影響抗tau抗體之藥物動力學、藥效動力學、安全性或耐受性的遺傳因素，以及與阿茲海默症/tau蛋白病相關的途徑進行可能的評估。 結果
如表2及表3中所示，將總共40名對象（30名隨機化為接受抗tau抗體，10隨機化為接受安慰劑）登記於研究之部分1中。在40名對象中，一名對象從研究退出（個人原因）並且39名對象完成了該研究。將總共29名對象（23名隨機化為接受抗tau抗體，六名隨機化為接受安慰劑）登記於研究的部分2中：16名健康對象及13名患有前驅性或輕度阿茲海默症的對象。在29名對象中，一名對象從研究退出（拒絕經歷額外程序）並且28名對象完成了研究。
表 2.研究的部分1中的對象之數目。
  安慰劑 抗 Tau 抗體
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg
PK 分析 10 5 6 6 6 6
安全性分析 10 6 6 6 6 6
表 3.研究的部分2中的對象之數目。
  安慰劑 抗 Tau 抗體
AD HP 15 mg/kg (AD) 30 mg/kg (AD) 5 mg/kg (HS) 50 mg/kg (HS)
PK 分析 2 4 6 4 6 6
安全性分析 2 4 6 5 6 6
AD=阿茲海默症 HS=健康對象
研究之部分1的藥物動力學結果係呈現在表4至表6及圖1至圖3中。該等結果顯示在投予單一IV劑量之抗tau抗體之後，中位數血清T max的範圍在不同劑量之投予開始後的介於0.05天與0.25天之間。針對五個群組，平均血清t 1/2的範圍在IV投予抗tau抗體之後的18.1天與26.4天之間。平均血清CL的範圍在2.58 mL/天/kg與3.75 mL/天/kg之間，並且在不同劑量下係相當的。
平均血清C max、AUC 最後、及AUC ∞隨劑量增加而升高（參見圖1及圖3）。劑量標準化的(dose normalized, dn)血清藥物動力學參數(C max,dn、AUC 最後 ,dn、及AUC ∞ ,dn)的平均值隨著劑量的增加而係相當的，此表明抗tau抗體在所研究的劑量範圍內在血清中顯示出劑量等比性。
平均CSF C max、AUC 第 29 天、AUC 第 43 天、及AUC 第 57 天隨劑量增加而升高（參見圖2及圖3）。通常，劑量標準化的CSF C max及AUC的平均值係相當的，並且個別值的分布係重疊的，此表明了CSF C max及AUC在所研究的劑量範圍內與劑量成比例增加。
對於所有群組，在IV投予抗tau抗體後，在第2天的平均CSF/血清比率範圍介於0.0345%與0.0535%之間。對於所有群組，從第8天開始，所有後續取樣日的CSF/血清比率係相當的並且範圍介於0.191%與0.450%之間。
表 4.對來自研究之部分1的在健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後抗tau抗體的血清藥物動力學結果。
  抗 Tau 抗體之劑量
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg
n 6 a 5 6 6 b 6 b
C max ， µg/mL 24.6 (3.24) 62.7 (9.09) 266 (35.9) 574 (51.0) 1387 (196)
T max ，天數 0.11 (0.050-0.50) 0.05 (0.04-0.17) 0.25 (0.05-0.33) 0.17 (0.06-0.50) 0.17 (0.06-0.92)
AUC 最後 ， µg 天 /mL 322 (38.9) 819 (134) 3685 (750) 7499 (1578) 17805 (4355)
AUC ∞ ， µg 天 /mL 339 (38.5) 849 (144) 4062 (1115) 8314 (1762) 20447 (3696)
λ z ， 1/ 天 0.0378 (0.00679) 0.0391 (0.00603) 0.0278 (0.00662) 0.0312 (0.00754) 0.0348 (0.0127)
t 1/2 ，天數 18.9 (3.9) 18.1 (3.0) 26.4 (7.8) 23.1 (4.6) 21.8 (6.8)
CL ， mL/ 天 /kg 2.97 (0.294) 3.60 (0.599) 2.58 (0.503) 3.75 (0.834) 3.03 (0.645)
C max , dnµg /mL/(mg/kg) 24.7 (3.17) 21.0 (3.15) 26.6 (3.59) 19.1 (1.70) 23.1 (3.27)
AUC 最後 , dn µg 天 /mL/(mg/kg) 322 (38.2) 274 (46.2) 369 (75.0) 250 (52.6) 297 (72.6)
AUC ∞ , dn µg 天 /mL/(mg/kg) 340 (37.9) 284 (49.7) 406 (111) 277 (58.7) 341 (61.6)
注意：藥物動力學參數呈現為平均值(SD)，除了T max呈現為中位數（範圍）。 an=5，針對AUC 最後、AUC ∞、λ z、t 1/2、CL、AUC 最後 , dn、及AUC ∞ , dn bn=5，針對AUC ∞、λ z、t 1/2、CL、及AUC ∞ , dn
表 5.對來自研究之部分1的在健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後抗tau抗體的CSF藥物動力學結果。
  抗 Tau 抗體之劑量
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg
n 5 y 5 x 5 y 6 6
C max ， ng/mL 13.4 (4.21) 52.7 (21.1) 176 (65.3) 397 (173) 1111 (474)
T max ，天數 14.93 (13.99-15.03) 14.06 (13.94-14.09) 14.00 (13.90-15.01) 14.13 (13.09-28.99) 10.97 (6.91-14.07)
AUC 第 29 天 ， ng 天 /mL 296 (87.9) 1104 (442) 4276 c(1911) - -
AUC 第 43 天 ， ng 天 /mL - 1524 b(610) - 15420 d(2819) -
AUC 第 57 天 ， ng 天 /mL 437 a(178) - - 9658 d(1778) -
AUC 最後 , s1 ， ng 天 /mL e - 1524 b(610) - 19468 d(2441) -
AUC 最後 , s2 ， ng 天 /mL f 437 a(178) - - 10759 d(1387) -
C max , dn ， ng/mL/(mg/kg) 13.5 (4.37) 17.6 (7.17) 17.6 (6.53) 13.2 (5.77) 18.5 (7.89)
AUC 第 29 天 , dn ， ng 天 /mL/(mg/kg) 297 (91.5) 370 (150) 428 c(191) - -
AUC 第 43 天 , dn ， ng 天 /mL/(mg/kg) - 510 b(207) - 514 d(94.0) -
AUC 第 57 天 , dn ， ng 天 /mL/(mg/kg) 440 a(186) - - 322 d(59.3) -
AUC 最後 , s1, dn ， ng 天 /mL/(mg/kg) e - 510 b(207) - 649 d(81.4) -
AUC 最後 , s2, dn ， ng 天 /mL/(mg/kg) f 440 a(186) - - 359 d(46.2) -
注意：將給定群組中的各個對象隨機化至2個不同LP取樣方案中的1者。藥物動力學參數呈現為平均值(SD)，除了T max呈現為中位數（範圍）。 an=3，針對AUC 第 57 天、AUC 最後 , s2、AUC 第 57 天 , dn及AUC 最後 , s2, dn bn=3，針對AUC 第 43 天、AUC 最後 , s1、AUC 第 43 天 , dn 、AUC 最後 , s1, dn cn=4，針對AUC 第 29 天及AUC 第 29 天 , dn dn=3，針對AUC 第 43 天、AUC 最後 , s1、AUC 第 43 天 , dn、AUC 最後 , s1, dn、AUC 第 57 天、AUC 最後 , s2、AUC 第 57 天 , dn及AUC 最後 , s2, dn e取樣方案1之AUC 最後 f取樣方案2之AUC 最後 x一名對象由於偏離的PK曲線而被從標準輸出排除。 y一名對象缺少在預期C max周圍的CSF樣本。從描述性統計中排除C max及相關參數
表 6.對來自研究之部分1的在健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後抗tau抗體的濃度比（CSF：血清）。
  抗 Tau 抗體之劑量
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg
n 6 a 5 b 6 c 6 d 3
C 第 2 天 , CSF/ 血清 (%) 0.0345 (0.0205-0.0581) 0.0426 (0.0243-0.0748) 0.0390 (0.0244-0.0624) 0.0416 (0.0253-0.0683) 0.0535 (0.0298-0.0961)
C 第 8 天 , CSF/ 血清 (%) - - - - 0.199 (0.0920-0.431)
C 第 15 天 , CSF/ 血清 (%) 0.191 (0.115-0.319) 0.281 (0.186-0.425) 0.240 (0.169-0.339) 0.296 (0.172-0.510) 0.314 (0.175-0.565)
C 第 29 天 , CSF/ 血清 (%) 0.191 (0.126-0.289) 0.301 (0.226-0.400) 0.278 (0.195-0.397) - -
C 第 43 天 , CSF/ 血清 (%) - 0.368 (0.169-0.802) - 0.418 (0.156-1.12) -
C 第 57 天 , CSF/ 血清 (%) 0.217 (0.0640-0.738) - - - -
C 第 71 天 , CSF/ 血清 (%) - - - 0.450 (0.158-1.28) -
注意：CSF：血清比率呈現為幾何平均值（95%信賴區間）。 an=5，針對C 第 15 天 , CSF/ 血清、C 第 29 天 , CSF/ 血清；並且n=3，針對C 第 57 天 , CSF/ 血清 bn=3，針對C 第 43 天 , CSF/ 血清 cn=5，針對C 第 15 天 , CSF/ 血清；並且n=4，針對C 第 29 天 , CSF/ 血清 dn=4，針對C 第 15 天 , CSF/ 血清；並且n=3，針對C 第 43 天 , CSF/ 血清及C 第 71 天 , CSF/ 血清
研究之部分2的藥物動力學結果係呈現在表7及表8及圖4至圖7中。該等結果顯示在投予第一IV劑量之抗tau抗體之後，中位數血清T max的範圍在投予開始後的介於0.05天與0.17天之間。平均血清C max及AUC τ隨劑量增加而升高（參見圖4及圖7）。劑量標準化的血清藥物動力學參數（C max,dn及AUC τ,dn）之平均值隨著劑量的增加並且在健康對象與阿茲海默症對象之間係相當的，表明對於健康對象及阿茲海默症對象兩者，抗tau抗體均在劑量範圍內在血清中顯示出劑量等比性，並且與在部分1中觀察到的結果相似。
在投予多次IV劑量之抗tau抗體之後，中位數血清T max的範圍介於第三IV投予開始後0.07天與0.17天之間（參見圖5及圖7），其通常對應於在輸注結束時的取樣並且與第一劑量一致。
平均血清t 1/2的範圍在第三次IV投予抗tau抗體之後的18.3天與27.1天之間。平均血清CL的範圍在介於2.87 mL/天/kg與3.34 mL/天/kg之間，並且四個群組的平均血清CL係相當的並且類似於部分1中的結果。平均血清V ss在81.4 mL/kg與101 mL/kg之間的範圍內，並且四個群組的平均血清V ss係相當的。
第一劑量及第三劑量之平均血清比率C max的範圍在介於1.15與1.26之間，並且所有群組係相當的。第一劑量及第三劑量之平均血清比率AUC τ的範圍在介於1.39 µg天/mL與1.59 µg天/mL之間，並且所有群組係相當的。
在多次IV投予抗tau抗體之後，對於所有群組，在所有取樣點上CSF/血清比率的幾何平均值及95% CI的範圍介於0.164% (0.119–0.225%)與0.401% (0.224–0.717%)之間，並且對於所有群組及取樣點係相當的。在第85天，當與具有阿茲海默症對象的群組（15 mg/kg及30 mg/kg的群組）比較時，健康對象的群組的幾何平均CSF/血清比率略高。
表 7.對來自研究之部分2的在健康對象投予第一及第三IV劑量之抗tau抗體之後抗tau抗體的血清藥物動力學結果。
  抗 Tau 抗體之劑量
15 mg/kg (AD) 30 mg/kg (AD) 5 mg/kg (HS) 50 mg/kg (HS)
第 1 天（第一劑量）
N 6 5 a 6 6
C max ， µg/mL 359 (66.4) 739 (135) 125 (17.1) 1172 (133)
T max ，天數 0.13 (0.05-0.17) 0.09 (0.06-0.17) 0.05 (0.04-0.33) 0.17 (0.06-0.33)
AUC 𝜏 ， µg 天 /mL 3486 (830) 6889 (1431) 1130 (178) 10931 (820)
C max , dn ， µg/mL/(mg/kg) 23.9 (4.43) 24.8 (4.66) 25.1 (3.42) 23.4 (2.66)
AUC 𝜏 ,dn ， µg 天 /mL/(mg/kg) 232 (55.3) 231 (50.1) 226 (35.7) 219 (16.4)
第 57 天（第三劑量）
N 6 4 6 6
C max ， µg/mL 449 (69.9) 922 (265) 147 (26.0) 1348 (202)
T max ，天數 0.17 (0.05-0.17) 0.17 (0.07-0.17) 0.11 (0.05-0.33) 0.07 (0.07-0.17)
AUC 𝜏 ， µg 天 /mL 5543 (1668) 9510 (2320) 1596 (484) 15622 (1600)
AUC 最後 ， µg 天 /mL 8857 (3300) 15130 (5457) 2303 (662) 24815 (2671)
AUC ∞ ， µg 天 /mL 9853 (4276) 16139 (6105) 2388 (672) 27078 (3288)
λ z ， 1/ 天 0.0283 (0.00830) 0.0304 (0.00515) 0.0408 (0.0125) 0.0258 (0.00294)
t 1/2 ，天數 26.1 (6.7) 23.3 (3.4) 18.3 (5.3) 27.1 (2.8)
CL ， mL/ 天 /kg 2.87 (0.670) 3.27 (0.660) 3.34 (0.846) 3.23 (0.345)
V ss ， mL/kg 91.0 (13.3) 89.2 (20.5) 81.4 (23.7) 101 (20.0)
R Cmax , 第 57 天 / 第 1 天 1.26 (0.134) 1.26 (0.137) 1.17 (0.113) 1.15 (0.120)
R AUC 𝜏 , 第 57 天 / 第 1 天 1.59 (0.268) 1.39 (0.190) 1.40 (0.270) 1.43 (0.0963)
C max , dn ， µg/mL/(mg/kg) 29.9 (4.66) 30.7 (8.83) 29.4 (5.20) 27.0 (4.05)
AUC 𝜏 ,dn ， µg 天 /mL/(mg/kg) 370 (111) 317 (77.3) 319 (96.7) 312 (32.0)
AUC 最後 , dn ， µg 天 /mL/(mg/kg) 590 (220) 504 (182) 461 (132) 496 (53.4)
AUC ∞ , dn ， µg 天 /mL/(mg/kg) 657 (285) 538 (204) 478 (134) 542 (65.8)
注意：藥物動力學參數呈現為平均值(SD)，除了T max呈現為中位數（範圍）。 AD=阿茲海默症；HS=健康對象。 an=4，針對AUC 𝜏及AUC 𝜏 ,dn
表 8.對來自研究之部分2的在健康對象投予多次IV劑量之抗tau抗體之後抗tau抗體的濃度比（CSF：血清）。
  抗 Tau 抗體之劑量
15 mg/kg (AD) 30 mg/kg (AD) 5 mg/kg (HS) 50 mg/kg (HS)
N 6 3 2 a 6
C 第 8 天 , CSF/ 血清 (%) - 0.164 (0.119-0.225) 0.179；0.124 -
C 第 15 天 , CSF/ 血清 (%) - 0.225 (0.0889-0.571) 0.263；0.476 -
C 第 22 天 , CSF/ 血清 (%) 0.299 (0.205-0.434) - - 0.291 (0.232-0.366)
C 第 43 天 , CSF/ 血清 (%) 0.311 (0.200-0.485) - - 0.314 (0.220-0.448)
C 第 64 天 , CSF/ 血清 (%) - 0.201 (0.0752-0.537) 0.253；0.233 -
C 第 71 天 , CSF/ 血清 (%) - 0.228 (0.119-0.435) 0.287；1.13 -
C 第 85 天 , CSF/ 血清 (%) 0.401 (0.224-0.717) 0.200 (0.116-0.348) 0.333；0.414 0.339 (0.220-0.524)
注意：CSF：血清比率呈現為幾何平均值（95%信賴區間）。 AD=阿茲海默症；HS=健康對象。 在第X天CSF與抗tau抗體之對應血清濃度的比率（C 第 x 天 , CSF/ 血清） an=2，因此未報導平均比率，但是針對AD-30 mg/kg呈現個別值。
該研究的藥效動力學結果係呈現於圖8至圖15中。結果指示在部分1及部分2兩者中的對象中都觀察到了游離及總CSF p217+tau的劑量依賴性降低。在部分1中在給藥後八天看到了最大減少並開始反彈，但到給藥後56天為止未恢復至基線水平。在部分2中每月給藥的情況下，在至少85天（最後一次劑量之後28天）內觀察到CSF p217+tau水平沒有反彈，表明了抗tau抗體之持續最大影響。
在部分1中，在給藥後14天之基線總p217+tau之百分比係分別在使用安慰劑時為105%，並且在使用1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg、及60 mg/kg劑量的抗tau抗體時為54%、42%、30%、32%、及29%（參見圖9）。在部分2中，在第71天或第85天之基線總p217+tau之百分比，對健康對象在使用安慰劑時為110%，在使用5 mg/kg劑量時為42%，並且在使用50 mg/kg劑量時為31%；並且對阿茲海默症對象在使用安慰劑時為98%，在使用15 mg/kg劑量時為29%，並且在使用30 mg/kg劑量時為18%（參見圖11）。
在來自部分1或部分2之健康對象中未觀察到總tau或p181tau之變化，而阿茲海默症對象表現出總tau及p181tau兩者的下降（參見圖12及圖13）。在第71天或第85天之基線總tau之百分比，對健康對象在使用安慰劑時為107%，在使用5 mg/kg劑量時為99%，並且在使用50 mg/kg劑量時為98%；並且對阿茲海默症對象在使用安慰劑時為99%，在使用15 mg/kg劑量時為96%，並且在使用30 mg/kg劑量時為78%（參見圖12）。在第71天或第85天之基線p181tau之百分比，對健康對象在使用安慰劑時為99%，在使用5 mg/kg劑量時為99%，並且在使用50 mg/kg劑量時為101%；並且對阿茲海默症對象在使用安慰劑時為94%，在使用15 mg/kg劑量時為96%，並且在使用30 mg/kg劑量時為77%（參見圖13）。總tau及p181tau對阿茲海默症對象下降，但是對健康對象不下降，可係由於與健康對象(3-8%)相比，阿茲海默症對象中含有p217+之所有tau物種之百分比較高(10-35%)。
觀察到了在含有p217+之tau的百分比與總tau或p181tau減少之量值之間的相關性（r 2=0.654及0.601），其表明在阿茲海默症對象中的總tau及p181tau量測中對p217+tau之強力影響係明顯的（參見圖14及圖15）。
在接受抗tau抗體之53名對象中（在部分1及部分2中），觀察到11名對象（部分1中之八名對象及部分2中之三名對象）對於治療突發性ADA呈陽性。六名對象具有為22.5的峰值效價，兩名對象具有為45的峰值效價，一名對象具有為180的峰值效價，並且兩名對象具有為360的峰值效價。對阿茲海默症對象群組沒有報告治療突發性ADA。具有效價的對象的數量在稍後的時間點較高，並且在稍後的時間點偵測到了較高的效價。
在研究期間沒有報導死亡，並且沒有由於治療突發性不良事件(TEAE)導致的提前終止。兩名對象報告了嚴重的不良事件：在部分1中，用安慰劑治療之健康對象經歷了腰椎穿刺後症候群/疑似脊髓麻醉後頭痛及高血壓；並且在部分2中，用15 mg/kg之抗tau抗體劑量治療的阿茲海默症對象經歷腎腫瘤，但是此種不良事件不被認為與使用抗tau抗體治療相關。
所有接受至少一劑量研究干預之對象係包括於安全分析組中。在研究之部分1中，用抗tau抗體治療之30名對象中之24名對象(80%)報告一或多個不良事件(adverse event, AE)；在用1 mg/kg治療之對象中50%報告一或多個AE，在用3 mg/kg治療之對象中66.7%報告一或多個AE，在用10 mg/kg治療之對象中100%報告一或多個AE，在用30 mg/kg治療之對象中83.3%報告一或多個AE，並且在用60 mg/kg治療之對象中100%報告一或多個AE。在用安慰劑治療的十名對象中，八名(80%)報告一或多個AE。
在研究之部分1中，最常報告的TEAE（對象的＞20%）係在接受1 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象中之腰椎穿刺後症狀；接受10 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象的腰椎穿刺後症候群、高膽固醇血症、頭痛、噁心、及熱潮紅；接受30 mg/kg劑量之抗tau抗體的對象肝臟酶增加；接受60 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象的頭痛、高膽固醇血症、腰椎穿刺後症候群、醫療處置疼痛、肌肉痙攣、及頸痛；及接受安慰劑之對象的頭痛及背痛。多於一名接受3 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象沒有報告TEAE。
在研究之部分2中，用抗tau抗體治療之23名對象中之20名對象(87%)報告一或多個AE；在用5 mg/kg治療之對象中66.7%報告一或多個AE，在用15 mg/kg治療之對象中83.3%報告一或多個AE，在用30 mg/kg治療之對象中100%報告一或多個AE，並且在用50 mg/kg治療之對象中100%報告一或多個AE。在用安慰劑治療的六名對象中，五名(83.3%)報告一或多個AE。
在研究之部分2中，最常報告的TEAE（對象的＞20%）係接受15 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象之背痛及頭痛；接受50 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象的頭痛及腰椎穿刺後症候群；以及接受安慰劑之對象的頭痛及疲勞。多於一名接受5 mg/kg劑量或30 mg/kg劑量之抗tau抗體之對象中沒有報導TEAE。
在實驗室值、生命徵象參數、或腦MRI之任一者中均未觀察到臨床上重要的異常。
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無
［圖1］顯示來自實例中描述的研究的部分1並且根據本發明之實施例對健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之線性（小圖A）及半對數（小圖B）平均血清濃度-時間曲線。 ［圖2］顯示來自實例中描述的研究的部分1並且根據本發明之實施例對健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之線性（小圖A）及半對數（小圖B）平均CSF濃度-時間曲線。 ［圖3］顯示來自實例中描述的研究的部分1並且根據本發明之實施例對健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之單獨血清（小圖A）及CSF（小圖B）濃度-時間曲線。 ［圖4］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予第一（第1天）IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之線性（小圖A）及半對數（小圖B）平均血清濃度-時間曲線。 ［圖5］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予第三（第57天）IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之線性（小圖A）及半對數（小圖B）平均血清濃度-時間曲線。 ［圖6］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的患者中投予第一（第1天）、第二（第29天）及第三（第57天）IV劑量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之線性（小圖A）及半對數（小圖B）平均CSF濃度-時間曲線。星號(*)表示在圖式中未圖示的30 mg/kg群組為n=2。 ［圖7］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予第一（第1天）、第二（第29天）及第三（第57天）IV)量之抗tau抗體之後，抗tau抗體之單獨血清（小圖A）及CSF（小圖B）濃度-時間曲線。 ［圖8］顯示來自實例中描述的研究的部分1並且根據本發明之實施例對健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF游離p217+tau之變化。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖9］顯示來自實例中描述的研究的部分1並且根據本發明之實施例對健康對象投予單一IV劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF總p217+tau之變化。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖10］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予多重IV劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF游離p217+tau。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖11］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予多重靜脈注射(IV)劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF總p217+tau。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖12］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予多重IV劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF總tau。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖13］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在健康對象及患有前驅期或輕度阿茲海默症的對象中投予多重IV劑量之抗tau抗體之後作為基線百分比的CSF總p181tau。圖表顯示各個群組之組平均值+/-標準偏差。 ［圖14］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在所有投予多重IV劑量之抗tau抗體的對象中作為基線百分比的最大CSF總tau變化對比CSF p217+tau/總tau濃度比率。線性迴歸指示p＜0.0001的非零斜率。 ［圖15］顯示來自實例中描述的研究的部分2並且根據本發明之實施例在所有投予多重IV劑量之抗tau抗體的對象中作為基線百分比的最大CSF p181tau變化之於CSF p217+tau/p181tau濃度比率。線性迴歸指示p＜0.0001的非零斜率。
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Claims (22)

  1. 一種減少一有需要之對象的腦脊髓液總p217+tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體， 其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變互補決定區(CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
  2. 一種減少一有需要之對象的腦脊髓液游離p217+tau之方法，該方法含括向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體， 其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變互補決定區(CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
  3. 一種減少一有需要之對象的腦脊髓液總tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體， 其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變互補決定區(CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
  4. 一種減少一有需要之對象的腦脊髓液p181tau之方法，該方法包含向該對象投予組成物，該組成物包含醫藥上可接受之載劑及每劑量約1 mg/kg至約60 mg/kg的單株抗體， 其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變互補決定區(CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該單株抗體包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈可變CDR2、具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈可變CDR3、具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的輕鏈可變CDR1、具有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的輕鏈可變CDR2、及具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的輕鏈可變CDR3。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區，及含有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該單株抗體包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈可變區，及具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該單株抗體包含含有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及含有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該單株抗體包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的重鏈，及具有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的輕鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該組成物進一步包含組胺酸、蔗糖、聚山梨醇酯20、以及乙二胺四乙酸。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該組成物具有約5至6之pH。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，該方法包括向該對象投予該組成物，該組成物每劑量包含約10 mg/kg至約40 mg/kg之該單株抗體。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之方法，該方法包括向該對象投予該組成物，該組成物每劑量包含約20 mg/kg至約60 mg/kg之該單株抗體。
  14. 如請求項1至11中任一項所述之方法，該方法包括向該對象投予該組成物，該組成物每劑量包含約40 mg/kg至約60 mg/kg之該單株抗體。
  15. 如請求項1至11中任一項所述之方法，該方法包括向該對象投予該組成物，該組成物每劑量包含約1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg、或為其間之任何值之該單株抗體。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該組成物係藉由靜脈內輸注來投予。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該組成物係以多於一個劑量來投予。
  18. 如請求項17所述之方法，其中各劑量之投予係分開達約4週的期間。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該單株抗體之該投予導致該單株抗體的血清T max中位數為投予後約0.05天至約0.25天。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該單株抗體之該投予導致該單株抗體的血清T 1/2中位數為投予後約18天至約27天。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該對象需要治療阿茲海默症。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該對象需要治療早期阿茲海默症、由於阿茲海默症導致的輕度認知損傷(MCI)、或輕度至中度阿茲海默症。
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