JP2023546504A - ヒト対象におけるタウを減少させる方法 - Google Patents

Abstract

対象におけるタウを減少させるための方法が記載される。本方法は、タウに結合する、特にタウにおけるリン酸化エピトープに結合する抗タウ抗体を対象に投与することを含む。本方法は、総ｐ２１７＋タウ及び遊離ｐ２１７＋タウを含む、ＣＳＦ中のｐ２１７＋タウを減少させるために使用され得る。

Description

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年１０月６日に作成され、名称はＪＡＢ７０８０ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１４，３９３バイトである。

（発明の分野）
本発明は、医療の分野にある。具体的には、本発明は、抗タウ抗体及びヒト対象におけるタウの減少におけるそれらの使用に関する。

アルツハイマー病は、認知障害及び記憶喪失、並びに不安、うつ病、及び動揺を含む行動及び精神症状を特徴とする神経変性疾患である。この疾患は、加齢と関連しており、米国において４番目に多い医学的死亡原因を表すと考えられている。

アルツハイマー病の顕著な病理学的特徴は、アミロイド斑及び神経原線維変化である。アミロイド斑は主にβ－アミロイド（Ａｂ）からなる。アルツハイマー病の進行を修正又は遅延させることを目的とした現在開発中の多くの療法は、Ａｂを標的とする。このような療法には、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙのソラネズマブ、Ｂｉｏｇｅｎのアデュカヌマブ、及びＲｏｃｈｅのクレネズマブが含まれ、これらは全てＡβに対するヒト化モノクローナル抗体である。

神経原線維変化は、過剰リン酸化タウタンパク質の凝集体からなり、一般に、記憶及び認知機能に重要なアルツハイマー病患者のヒト脳のいくつかの領域に見出される。タウの主な生理学的機能は、微小管の重合及び安定化である。タウの微小管への結合は、タウの微小管結合領域における正電荷と、微小管格子における負電荷との間のイオン性相互作用により発生する（Ｂｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ（１９９１））。タウタンパク質は、８５個の可能なリン酸化反応部位を含有し、これらの部位の多くにおけるリン酸化反応が、タウの一次機能を妨げる。軸索微小管格子に結合しているタウは、低リン酸化状態にあるが、アルツハイマー病における凝集タウは、高リン酸化されている。

タウ凝集を予防又は除去するいくつかの候補薬物が、現在開発中である（Ｂｒｕｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．２００９）。トランスジェニックマウスモデルにおける研究は、能動タウ免疫化及び受動タウ免疫化の両方が有益な治療効果を有し得ることを示している（Ａｓｕｎｉ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｂｏｕｔａｊａｎｇｏｕｔ ｅｔ ａｌ．２０１１）。活性は、ホスホ指向性抗体及び非ホスホ指向性抗体の両方で報告されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１６）。しかしながら、様々なアプローチの有効性及び安全性の機構的理解は十分に確立されていない（Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎ ２０１６）。

タウ凝集及びタウオパシーの進行を予防して、アルツハイマー病などのタウオパシーを治療するのに効果的な治療薬に対する必要性が依然としてある。

本発明の主な態様のいくつかを以下に要約する。更なる態様は、本開示の発明の詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲のセクションに記載されている。本開示の各セクションにおける説明は、他のセクションと併せて読まれることが意図される。更に、本開示の各セクションに記載される様々な実施形態は、様々な方式で組み合わせることができ、全てのそのような組み合わせは、本発明の範囲内に収まることが意図される。

したがって、本開示は、対象におけるタウ、好ましくはリン酸化タウを減少させる方法を提供する。

本発明の一態様は、総脳脊髄液ｐ２１７＋タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

一態様は、遊離脳脊髄液ｐ２１７＋タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

別の態様は、総脳脊髄液タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

更なる態様は、脳脊髄液ｐ１８１タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

本発明の方法において使用するためのモノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変相補性決定領域（complementarity-determining region、ＣＤＲ）１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含み得る。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む。

モノクローナル抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。ある特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。

更に、モノクローナル抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含み得る。ある特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。

モノクローナル抗体に加えて、組成物は、ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０、及びエチレンジアミン四酢酸を含有し得る。組成物は、約５～６のｐＨを有し得る。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、１用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、又は約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体を含む組成物を対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、方法は、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値のモノクローナル抗体を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

組成物は、皮下又は静脈内注入によって投与され得る。更に、組成物は、２回以上の用量として、例えば、各用量が約４週間の期間で隔てられる２回以上の用量として投与され得る。

モノクローナル抗体の投与は、投与後約０．０５日～約０．２５日のモノクローナル抗体の血清Ｔ_ｍａｘ中央値をもたらし得る。追加的、又は代替的に、モノクローナル抗体の投与は、投与後約１８日～約２７日のモノクローナル抗体の血清ｔ_１／２中央値をもたらし得る。

本発明の方法において、対象はアルツハイマー病の治療を必要とし得る。特定の実施形態では、対象は、初期アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、又は軽度アルツハイマー病の治療を必要とし得る。

実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート１からの、健康な対象における抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の線形（パネルＡ）及び片対数（パネルＢ）平均血清濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート１からの、健康な対象における抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の線形（パネルＡ）及び片対数（パネルＢ）平均ＣＳＦ濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート１からの、健康な対象における抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の個々の血清（パネルＡ）及びＣＳＦ（パネルＢ）濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の第１の（１日目）ＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の、線形（パネルＡ）及び片対数（パネルＢ）平均血清濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の第３の（５７日目）ＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の、線形（パネルＡ）及び片対数（パネルＢ）平均血清濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の第１（１日目）、第２（２９日目）及び第３（５７日目）のＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の、線形（パネルＡ）及び片対数（パネルＢ）平均ＣＳＦ濃度－時間プロファイルを示す。アスタリスク（^＊）は、３０ｍｇ／ｋｇコホートがｎ＝２として図に示されていないことを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の第１（１日目）、第２（２９日目）及び第３（５７日目）のＩＶ用量の投与後の抗タウ抗体の、個々の血清（パネルＡ）及びＣＳＦ（パネルＢ）濃度－時間プロファイルを示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート１からの、健康な対象における抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ遊離ｐ２１７＋タウの変化を示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート１からの、健康な対象における抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ総ｐ２１７＋タウの変化を示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ遊離ｐ２１７＋タウを示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ総ｐ２１７＋タウを示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ総タウを示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象における抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量の投与後の、ベースラインに対するパーセントとしてのＣＳＦ総ｐ１８１タウを示す。グラフは、各コホートについての群平均＋／－標準偏差を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量を投与された全ての対象における、ＣＳＦｐ２１７＋タウ／総タウ濃度比に対する、ベースラインに対するパーセントとしての最大ＣＳＦ総タウ変化を示す。線形回帰は、ｐ＜０．０００１で非０勾配を示す。 実施例に記載され、本発明の実施形態による試験のパート２からの、抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量を投与された全ての対象における、ＣＳＦｐ２１７＋タウ／ｐ１８１タウ濃度比に対する、ベースラインに対するパーセントとしての最大ＣＳＦｐ１８１タウ変化を示す。線形回帰は、ｐ＜０．０００１で非０勾配を示す。

本発明の実施は、他に示されない限り、免疫学、薬学、製剤科学、細胞生物学、分子生物学、臨床薬理学、及び臨床実施の従来の技術を使用し、これらは当該技術分野の範囲内である。

本発明をより容易に理解することができるようにするために、特定の用語を以下に最初に定義する。更なる定義は、本開示全体を通して記載される。別段の規定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される科学用語は全て、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。

本明細書に提供される任意の見出しは、本発明の様々な態様又は実施形態を限定するものではなく、全体として本明細書を参照することによって得ることができる。したがって、すぐ下で定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより完全に定義される。

この開示で引用される全ての参考文献は、それらの全体が参考として本明細書に組み込まれる。加えて、本明細書において引用又は言及される任意の製品についての任意の製造業者の説明書又はカタログは、参照により組み込まれる。本明細書中に参照により組み込まれる文献、又はその中の任意の教示は、本発明の実施において使用され得る。本明細書中に参照により組み込まれる文献、先行技術であるとは認められない。

定義
本開示の表現法又は用語法は、説明を目的とするものであって、限定するものではなく、それ故、本明細書の用語法又は表現法は、教示及び指導の観点から当業者によって解釈されるべきである。

本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、その内容について別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を包含する。用語「ａ」（又は「ａｎ」）並びに用語「１つ又は２つ以上」及び「少なくとも１つ」は、互換的に使用することができる。

更に、「及び／又は」は、２つの指定された特徴又は構成要素の各々の、他方を伴う又は伴わない具体的な開示として解釈されるべきである。本明細書の「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢ、Ａ又はＢ、Ａ（単独）、及びＢ（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＢ；Ａ又はＣ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）を含むことを意図している。

実施形態が「含む」という用語で記載される場合は常に、「からなる」及び／又は「から本質的になる」に関して記載されるそれ以外は類似の実施形態も含まれる。

単位、接頭辞、及び記号は、国際単位系（Systeme International de Unites、ＳＩ）で認められた形式で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含み、本明細書で提供される任意の個々の値は、本明細書で提供される他の個々の値を含む範囲の終点として機能することができる。例えば、１、２、３、８、９、及び１０などの値のセットは、１～１０、１～８、３～９などの数の範囲の開示でもある。同様に、開示された範囲は、その範囲によって包含される各個々の値の開示である。例えば、記載された範囲５～１０は、５、６、７、８、９、及び１０の開示でもある。数値用語に「約」が先行する場合、その用語は、記載された数及び記載された数の±１０％の値を含む。

本明細書で使用するとき、「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は広い意味で用いられ、ポリクローナル抗体を含む免疫グロブリン又は抗体分子、マウス、ヒト、ヒト適合、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体及び抗体断片を含むモノクローナル抗体を含む。一般に、抗体は、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。抗体の構造は、周知である。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちκ及びλのうちの一方に割り当てることができる。

重鎖及び軽鎖定常ドメインに加えて、抗体は軽鎖及び重鎖可変領域を含有する。免疫グロブリン軽鎖又は重鎖可変領域は、「抗原結合部位」が割り込んだ「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、以下のとおり様々な用語及び符番スキームを用いて定義される。
（ｉ）Ｋａｂａｔ符番スキーム：「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ（Complementarity Determining Region）」は、配列可変性に基づく（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ １９７０）。一般に、抗原結合部位は、各可変領域に３つのＣＤＲ（例えば、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）にＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）にＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を有する。
（ｉｉ）Ｃｈｏｔｈｉａ符番スキーム：「超可変領域」、「ＨＶＲ（hypervariable region）」、又は「ＨＶ」という用語は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋにより定義されているように、構造中で超可変性である抗体可変ドメインの領域を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ １９８７）。一般に、抗原結合部位は、各ＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）に３つの超可変領域を有する。ＣＤＲ及びＨＶの符番体系及び注釈は、最近、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ及びＭａｒｔｉｎにより改訂された（Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ ２００８）。
（ｉｉｉ）ＩＭＧＴ符番スキーム：Ｌｅｆｒａｎｃによって提案された（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．２００３）、抗原結合部位を形成する領域は、免疫グロブリン及びＴ細胞受容体由来のＶドメインの比較に基づいて定義される。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベースが、標準化したこれらの領域の符番及び定義を提供している。ＣＤＲ、ＨＶ及びＩＭＧＴの記述間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ等に記載されている。
（ｉｖ）Ｍａｒｔｉｎ符番スキーム（ＡＢＭ符番スキームとしても知られる）：Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｒｔｉｎ ２０１０）によって記載されるようなＫａｂａｔ符番スキームとＣｈｏｔｈｉａ符番スキームとの間の折衷。
（ｖ）抗原結合部位は、「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｕｓａｇｅ」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ ２００４）に基づいても記述することができ、ここでは、ＳＤＲは、抗原接触に直接関与する免疫グロブリンのアミノ酸残基を意味する。

用語「医薬組成物」は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、組成物が投与される対象に対して許容できないほど毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。そのような組成物は無菌であってもよく、生理食塩水などの薬学的に許容される担体を含んでもよい。好適な医薬組成物は、１つ若しくは２つ以上の緩衝液（例えば、酢酸塩、リン酸塩、又はクエン酸塩緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、安定化剤（例えば、ポリオール又はアミノ酸）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム）、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤が挙げられる。

本明細書で使用される場合、微小管関連タンパク質タウ、ＭＡＰＴ、神経原線維変化タンパク質、対らせん状フィラメント（paired helical filament、ＰＨＦ）－タウ、ＭＡＰＴＬ、又はＭＴＢＴ１としても知られる「タウ」又は「タウタンパク質」という用語は、複数のアイソフォームを有する豊富な中枢及び末梢神経系タンパク質を指す。ヒト中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）では、代替スプライシングにより、３５２～４４１アミノ酸長のサイズ範囲の６つの主要なタウアイソフォームが存在する（Ｈａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２００９）。タウの例としては、限定されるものではないが、ＣＮＳにおけるタウアイソフォーム、例えば、４つの反復及び２つの挿入を有する、微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２とも呼ばれる４４１アミノ酸最長タウアイソフォーム（４Ｒ２Ｎ）、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５９０１．２に表されるアミノ酸配列を有するヒトタウアイソフォーム２が挙げられる。タウの他の例としては、微小管関連タンパク質タウアイソフォーム４とも呼ばれる３５２アミノ酸長の最短（胎児）アイソフォーム（３Ｒ０Ｎ）が挙げられ、これは、３つの反復を有し、挿入を有さず、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０５８５２５．１で表されるアミノ酸配列を有するヒトタウアイソフォーム４である。タウの例には、３００個の追加の残基（エクソン４ａ）を含有する末梢神経において発現される「ビッグタウ」アイソフォームも含まれる（Ｆｒｉｅｄｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．２０００）。タウの例としては、６７６２ヌクレオチド長のｍＲＮＡ転写物（ＮＭ＿０１６８３５．４）によってコードされる７５８アミノ酸長のタンパク質であるヒトビッグタウ、又はそのアイソフォームが挙げられる。例示的なヒトビッグタウのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０５８５１９．３で表される。本明細書で使用される場合、「タウ」という用語は、Ｍａｃａｃａ Ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル）、アカゲザル又はＰａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー）などのヒト以外の種に由来するタウのホモログを含む。本明細書で使用するとき、「タウ」という用語は、完全長野生型タウの変異、例えば、点変異、断片、挿入、欠失、及びスプライスバリアントを含むタンパク質を含む。「タウ」という用語はまた、タウアミノ酸配列の翻訳後修飾を包含する。翻訳後修飾としては、リン酸化が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書で使用される場合、「リン酸化タウ」という用語は、タウのアミノ酸配列の１つ又は２つ以上の位置のアミノ酸残基上でリン酸化されているタウを指す。リン酸化アミノ酸残基は、例えば、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり得る。リン酸化されるタウ上の部位は、好ましくは、アルツハイマー病などの神経変性疾患において特異的にリン酸化される部位である。抗リン酸化タウ抗体が結合するリン酸化タウの部位としては、例えば、Ｔｙｒ１８、Ｔｈｒ１８１、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０５、Ｔｈｒ２１２、Ｓｅｒ２１４、Ｔｈｒ２１７、Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒ４０４、Ｓｅｒ４０９、Ｓｅｒ４２２、Ｔｈｒ４２７が挙げられる。本出願を通して使用される場合、アミノ酸位置は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５９０１．２で表されるアミノ酸配列を有するヒト微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２の配列を参照して与えられる。異常なリン酸化タウは、神経毒性であり、神経変性に寄与する不溶性オリゴマーに容易に凝集する（Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔ ａｌ．１９９１）。オリゴマーは、いわゆる対らせん状フィラメント（ＰＨＦ）のもつれに進行する（Ａｌｏｎｓｏ ｅｔ ａｌ．２００１）。神経原線維変化病理の程度は、ＡＤ対象における痴呆症の程度と相関することが一貫して示されている（Ｂｉｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９５、Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｂｒａａｋ １９９１，Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ ２００１）。

本明細書で使用される場合、用語「ｐ１８１タウ」、「ｐ１８１＋タウ」、及び「ｐ－タウ１８１」は、互換的に使用され、Ｔｈｒ１８１でリン酸化されているタウを指す。同様に、用語「ｐ２１７タウ」、「ｐ２１７＋タウ」、及び「ｐ－タウ２１７」は互換的に使用され、Ｔｈｒ２１７でリン酸化されているタウを指す。同じ命名形式を使用して、異なるアミノ酸残基でリン酸化されるタウを指すことができる。

「対象」又は「個体」又は「患者」は、診断、予後診断又は治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象である。哺乳動物対象には、ヒト、家畜、農場動物、スポーツ動物、及び実験動物が含まれ、例えばヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ラット及びマウスを含む齧歯類、ウサギなどが含まれる。

治療の「有効量」は、対象において所望の生物学的又は医学的応答を誘発するなど、具体的に述べられた目的を実行するのに十分な量である。

用語「減少させる」、「阻害する」、「遮断する」、及び「抑制する」は、互換的に使用され、発生又は活性又は程度又は体積の完全な遮断又は完全な排除を含む、発生又は活性又は程度又は体積の任意の統計的に有意な低減を指す。例えば、「阻害」は、活性又は発生の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の低減を指すことができる。別の例として、「減少」は、程度又は体積における約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の低減を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「最大血漿濃度」又は「Ｃ_ｍａｘ」は、物質を哺乳動物に投与した後の哺乳動物の身体の流体（血清、血漿、脳脊髄液など）中の物質（例えば、モノクローナル抗体）の最高観察濃度を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｔ_ｍａｘ」は、哺乳動物への物質の投与後に哺乳動物の体液中の物質の最大濃度に到達するために観察された時間（すなわち、Ｃ_ｍａｘに到達するために観察された時間）を指す。

本明細書で使用される場合、「曲線下面積」又は「area under the curve、ＡＵＣ」は、時間に対する体液中の物質の濃度のプロットにおける曲線下面積である。ＡＵＣは、時間間隔中の瞬間濃度の積分の尺度であり得、質量^＊時間／体積の単位を有する。ＡＵＣは、通常、開始時間ｔ_１と終了時間ｔ_２との間の時間間隔に対して提供される（例えば、ＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}）。単一の時間のみが示される場合（例えば、ＡＵＣ_ｔ）、それは、開始時間がｔ_０であり、終了時間がｔであることを意味する。本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_２４」は、ｔ_０で開始する２４時間にわたるＡＵＣを指す。「ＡＵＣ_ｉｎｆ」又は「ＡＵＣ_∞」は、ｔ_０で始まる無限期間にわたるＡＵＣを指し、「ＡＵＣ_ｌａｓｔ」は、ｔ_０で開始し、最後の定量可能な流体濃度に対応する時間で終了する期間にわたるＡＵＣを指し、ＡＵＣ_τは、投与間隔（τ＝２８日）中のＡＵＣを指す。

本明細書で使用される場合、「半減期」又は「ｔ_１／２」は、哺乳動物に投与された物質の半分の量が正常な生物学的プロセスによって哺乳動物の体液から代謝又は排除されるのに必要な時間を指す。

本明細書で使用される場合、「ＣＬ」は、投与後の薬物の総全身クリアランスを指す。

本明細書で使用される場合、「Ｖ_ｓｓ」は、投与後の物質の定常状態での体積分布を指す。

抗タウ抗体
本発明は、タウに結合するモノクローナル抗体の使用に関する。このような抗タウ抗体は、タウにおけるリン酸化エピトープに結合するか又はタウにおける非リン酸化エピトープに結合し得る。

いくつかの実施形態において、抗タウ抗体は、リン酸化タウタンパク質に、タウタンパク質のプロリンリッチドメイン中のエピトープで結合することができる。ある特定の実施形態において、抗タウ抗体は、リン酸化Ｔｈｒ１８１、Ｔｈｒ２１２及び／又はＴｈｒ２１７残基を含むエピトープでリン酸化タウタンパク質に結合することができる。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体は、以下の表１に示される重鎖可変ＣＤＲ及び軽鎖可変ＣＤＲを含み得る。

したがって、本発明の実施形態によれば、抗タウ抗体は以下を含む：
（ａ）配列番号１、４、７、又は１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２、５、８、又は１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３、６、９、又は１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１３、１６、１９、又は２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４、１７、２０、又は２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１５、１８、２１、又は２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３。

いくつかの実施形態において、抗タウ抗体は、以下を含む：
（ａ）配列番号１、４、７、又は１０のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２、５、８、又は１１のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３、６、９、又は１２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１３、１６、１９、又は２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１４、１７、２０、又は２３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号１５、１８、２１、又は２４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ３。

ある特定の実施形態では、抗タウ抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む。特定の実施形態では、抗タウ抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む。

本発明の実施形態では、抗タウ抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。ある特定の実施形態では、抗タウ抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体は、免疫グロブリンＧ（immunoglobulin G、ＩｇＧ）抗体である。ある特定の実施形態では、抗タウ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。代替的に、抗タウ抗体は、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４抗体である。他の実施形態において、抗タウ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、又はＩｇＭ抗体である。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体は、カッパ軽鎖定常領域を含む。他の実施形態において、抗タウ抗体は、デルタ軽鎖定常領域を含む。

好ましい実施形態において、抗タウ抗体は、カッパ軽鎖定常領域を有するＩｇＧ１抗体である。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体が、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。ある特定の実施形態では、抗タウ抗体が、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。

好ましい実施形態では、抗タウ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。

本発明の抗タウ抗体は、多様な技術により、例えば、ハイブリドーマ法により生成することができる（Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ １９７５）。ドナー抗体（典型的にはマウス）由来の軽鎖及び重鎖可変領域を、アクセプタ抗体（典型的にはヒトなどの別の哺乳類種）由来の軽鎖及び重鎖定常領域と関連付けたキメラモノクローナル抗体は、米国特許第４，８１６，５６７号に開示されている方法によって調製され得る。非ヒトドナー免疫グロブリン（典型的にはマウス）に由来するＣＤＲと、１つ又は２つ以上のヒト免疫グロブリンに由来する分子の残りの免疫グロブリン由来部分とを有するＣＤＲグラフトモノクローナル抗体は、米国特許第５，２２５，５３９号に開示されているような当業者に既知の技術によって調製することができる。任意の非ヒト配列を欠く完全ヒトモノクローナル抗体は、（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．１９９４、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．１９９６、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．１９９７）で言及される技術により、ヒト免疫グロブリントランスジェニックマウスから調製され得る。ヒトモノクローナル抗体はまた、ファージディスプレイライブラリから調製及び最適化され得る（例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．２０００、Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．２００１；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１０）。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体は、薬学的に許容される担体を含む組成物中に製剤化され得る。組成物はまた、当技術分野で周知の１つ又２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８０参照）。医薬組成物の好ましい製剤は、意図される投与様式及び治療用途によって決まる。薬学的に受容可能な担体は、動物又はヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルであり得る。加えて、医薬組成物はまた、他の担体、アジュバント、又は非毒性の非治療的、非免疫原性安定剤などを含むことができる。担体、賦形剤又は希釈剤の特性は、特定の用途の投与経路によって決まる点は理解されよう。

ある特定の実施形態では、組成物は、１つ又は２つ以上の安定剤（例えば、デキストラン４０、スクロース、グリシン、ラクトース、マンニトール、トレハロース、マルトース）、１つ又は２つ以上の緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、乳酸塩、リン酸塩、トリス）、１つ又は２つ以上の界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール－脂肪酸エステル、レシチン）、１つ又は２つ以上のキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tetra-acetic acid、ＥＤＴＡ）、エデト酸ナトリウム）、及び担体（例えば、注射用水、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液）を含み得る。好ましい実施形態において、組成物は、注射用水、ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０、及びＥＤＴＡを含む。組成物は、ｐＨが約４～約７、又は約５～約６、好ましくは、約５．５であってもよい。

使用方法
本発明の一般的な態様は、本発明の実施形態による抗タウ抗体を含む組成物を対象に投与することを含む、対象におけるタウを減少させる方法に関する。

本発明のいくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるリン酸化タウを減少させることを対象とする。好ましい実施形態では、本方法は、ｐ１８１タウ減少させること、及び／又はｐ２１７＋タウを減少させることを対象とする。

いくつかの実施形態において、本方法は、総リン酸化タウ（例えば、総ｐ１８１タウ及び／又は総ｐ２１７＋タウ）を含む総タウを減少させることを対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は、遊離リン酸化タウ（例えば、遊離ｐ１８１タウ及び／又は遊離ｐ２１７＋タウ）を含む遊離タウを減少させることを対象とする。本明細書で使用される場合、タウの文脈における「遊離」は、本発明の抗タウ抗体などの抗体に結合していないタウを指す。

いくつかの実施形態において、本方法は、ＣＳＦ中のリン酸化タウ（例えば、ｐ１８１タウ及び／又はｐ２１７＋タウ）を含むタウを減少させることを対象とする。

いくつかの実施形態において、本方法は、対象において、ｐ１８１タウ及び／又はｐ２１７＋タウの断片を含むリン酸化タウの断片を減少させることを対象とする。ある特定の実施形態において、本方法は、対象のＣＳＦ、血清、又はその両方において、ｐ１８１タウ及び／又はｐ２１７＋タウの断片を含むリン酸化タウの断片を減少させることを対象とする。

ＣＳＦ中のタウを減少させる能力は、タウ（ｐ１８１タウ及び／又はｐ２１７＋タウなどのリン酸化タウを含む）の存在について対象からのＣＳＦの試料を試験することによって決定することができる。そのような試験は、従来の総タウ及びリン酸化タウ酵素結合免疫吸着アッセイ（enzyme-linked immunosorbent assay、ＥＬＩＳＡ）（例えば、Ｉｎｎｏｔｅｓｔ ｈＴａｕＡＧ）、並びにｐ２１７＋タウを測定するために特に開発された高感度ＥＬＩＳＡを使用して実施することができる（例えば、米国特許第１０，５９１，４９２号を参照、これは参照により本明細書に組み込まれる）。

本発明の実施形態によれば、組成物は、抗タウ抗体の１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、１用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、又は１用量当たり約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、又は１用量当たり約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体の量で投与され得る。ある特定の実施形態において、組成物は、抗タウ抗体の１用量当たり、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３７．５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の量で投与され得る。

本発明の実施形態において、組成物は、抗タウ抗体の１用量当たり約５０ｍｇ～約５０００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、抗タウ抗体の１用量当たり約１０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、又は１用量当たり約２０００ｍｇ～約５０００ｍｇ、又は１用量当たり約３０００ｍｇ～約５０００ｍｇの量で投与され得る。ある特定の実施形態において、組成物は、抗タウ抗体の１用量当たり、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、３０００ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７５０ｍｇ、３８００ｍｇ、４０００ｍｇ、４２００ｍｇ、４２５０ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７５０ｍｇ、４８００ｍｇ、若しくは５０００ｍｇ、又はその間の任意の値の量で投与され得る。

いくつかの実施形態によれば、組成物は、２回以上の用量として投与され得る。ある特定の実施形態において、各用量の投与は、ある期間、例えば、約４週間隔てられてもよい。

抗タウ抗体を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために、非経口、局所、経口、動脈内、頭蓋内、腹腔内、皮内、鼻腔内、又は筋肉内手段によって投与され得る。ある特定の実施形態では、組成物は皮下投与され得る。ある特定の実施形態では、組成物は静脈内注入によって投与することができる。

いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象である。ある特定の実施形態において、対象は、神経変性疾患、障害、又は状態の治療を必要とするヒト対象である。

本明細書で使用される場合、「神経変性疾患、障害、又は状態」は、本開示を考慮して当業者に公知の任意の神経変性疾患、障害、又は状態を含む。神経変性疾患、障害又は状態の例には、タウオパシーと称されるタウ関連疾患、障害又は状態などの、神経原線維病変の形成によって引き起こされるか又はそれと関連する神経変性疾患又は障害が含まれる。特定の実施形態によれば、神経変性の疾患、障害、又は状態は、限定されないが、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、クロイツフェルト－ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク脳アミロイド血管障害、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソニズム－認知症複合、神経原線維変化を伴う非グアマニアン運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症における認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、好ましくは１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭型認知症、ハレルフォルデン－スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン－ピック病Ｃ型、ピック病、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化優位型認知症、脳炎後パーキンソン症候群、筋緊張性ジストロフィ、慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy、ＣＴＥ）、原発性加齢性タウオパシー（Primary age-related Tauopathy、ＰＡＲＴ）、脳血管障害、又はレヴィ小体認知症（Lewy body dementia、ＬＢＤ）を含む、タウ及び／又はアミロイド病理の共存を示す疾患又は障害のいずれかを含む。特定の実施形態によれば、神経変性疾患、障害、又は状態は、アルツハイマー病又は別のタウオパシーである。好ましい実施形態によれば、神経変性疾患、障害又は状態はアルツハイマー病である。

アルツハイマー病の臨床経過は、認知及び機能障害の進行性パターンを有する病期に分けることができる。病期は、例えば、ＮＩＡ－ＡＡ研究フレームワーク（例えば、Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１８参照）、及び臨床認知症評価スケール（例えば、Ｂｅｒｇ １９８８参照）を含む当該技術分野で既知のグレーディングスケールを使用して定義され得、これらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）研究フレームワークは、神経病理学的変化又はバイオマーカーによってアルツハイマー病を生物学的に定義し、認知障害を疾患の定義ではなく疾患の症状／徴候として扱う（例えば、Ｊａｃｋｅｔ ａｌ．２０１８参照、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。ＮＩＡ－ＡＡ定義によれば、正常な病的タウバイオマーカーを有するＡβ沈着単独（異常なアミロイドＰＥＴスキャン又は低いＣＳＦ Ａβ４２若しくはＡβ４２／Ａβ４０比）のバイオマーカー証拠を有する個体は、ラベル「アルツハイマー病の病的変化」を割り当てられ、用語「アルツハイマー病」は、Ａβ及び病的タウの両方のバイオマーカー証拠が存在する場合に適用される。ＮＩＡ－ＡＡはまた、アルツハイマー病の重症度を病期分類するためのシステムを開発した。特に、ＮＩＡ－ＡＡ定義（Ｊａｃｋｅｔ ａｌのテキストボックス２ ２０１８、前出から再現される）の下では、
定義：
Ａ：Ａβバイオマーカーは、個体がアルツハイマー病の連続帯にあるか否かを決定する。
Ｔ：病的タウバイオマーカーは、アルツハイマー病の連続帯にいる人がアルツハイマー病を有するかどうかを決定する。
病期分類重症度：
（Ｎ）：神経変性／ニューロン損傷バイオマーカー
（Ｃ）：認知症状
Ａ及びＴは、アルツハイマー病を定義する特定の神経病理学的変化を示すが、（Ｎ）及び（Ｃ）は、アルツハイマー病に特異的ではなく、したがって括弧内に置かれている。

好ましい実施形態によれば、神経変性疾患、障害、又は状態は、初期アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病（軽度認知障害（mild cognitive impairment、ＭＣＩ）を伴うアルツハイマー病）、又は軽度アルツハイマー病（軽度アルツハイマー病認知症とも称される）である。

いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、又は状態は、軽度から中等度のアルツハイマー病である。

いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、脳においてアミロイド陽性であるが、有意な認知障害をまだ示していない。脳内のアミロイド沈着は、ＰＥＴスキャン、免疫沈降質量分析、又は他の方法（例えば、ＣＳＦバイオマーカーの使用）などの当該技術分野で既知の方法を使用して検出することができる（Ｊａｃｋｅｔ ａｌ．２０１８）。

他の実施形態において、治療を必要とするヒト対象は、アルツハイマー病の病理と一致する、異常なレベルのＣＳＦＡｂアミロイド４２（Ａβ４２）を有する。例えば、対象は、アルツハイマー病の病理と一致する、低レベルのＣＳＦ Ａβ４２又は低いＡβ４２／Ａβ４０比を有し得る（例えば、Ｊａｃｋｅｔ ａｌ．２０１８、前出参照）。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、投与後約０．０５日～約０．２５日の抗タウ抗体の血清Ｔ_ｍａｘ中央値を達成する。

本発明の実施形態において、抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、投与後約１８日～約２７日の抗タウ抗体の血清ｔ_１／２中央値を達成する。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２１～約２８ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５～約０．５日の血清Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約２８３～約３６１ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約３００～約３７８ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１５～約２３日の血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．６～約３．３ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２４．６ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１１日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約３２２ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約３３９ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１８．９日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．９７ｍＬ／日／ｋｇの平均血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約５３～約７２ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０４～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約６８５～約９５３ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約７０５～約９９３ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１５～約２１日の血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約３．０～約４．２ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約６２．７ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約８１９ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約８４９ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１８．１日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約３．６ｍＬ／日／ｋｇの平均血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２３０～約３０２ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５～約０．３３日の血清Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約２９３５～約４４３５ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約２９４７～約５１７７ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１８～約３４日の血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．１～約３．１ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２６６ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．２５日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約３６８５ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約４０６２ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約２６．４日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．６ｍＬ／日／ｋｇの平均血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約５２３～約６２５ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０６～約０．５０日の血清Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約５９２１～約９０７７ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約６５５２～約１０，０７６ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１８～約２８日の血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．９～約４．６ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約５７４ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約７４９９ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約８３１４ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約２３．１日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約３．８ｍＬ／日／ｋｇの平均血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１１９１～約１５８３ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０６～約０．９２日の血清Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約１３，４５０～約２２，１６０ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約１６，７５１～約２４，１４３ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約１５～約２９日の血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約２．４～約３．７ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１３８７ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約１７，８０５ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｄ）約２０，４４７ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_∞、
（ｅ）約２１．８日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｆ）約３．０ｍＬ／日／ｋｇの平均血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約９～約１８ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１４～約１５日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約２１０～約３８６ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}、又は
（ｄ）約２５９～約６１５ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１３．４ｎｇ／ｍＬの平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１４．９日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ中央値、
（ｃ）約２９８ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}、又は
（ｄ）約４３７ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０２％～約０．０６％の投与後約１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．１１％～約０．３２％の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．１２％～約０．２９％の投与後約２８日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．０６％～約０．７４％の投与後約５６日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０３％の投与後約１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．１９％の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．１９％の投与後約２８日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．２２％の投与後約５６日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約３１～約７４ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１３．９～約１４．１日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約６６２～１５４６ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}、
（ｄ）約９１４～約２１３４ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、又は
（ｅ）約９１４～約２１３４ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約５２．７ｎｇ／ｍＬの平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１４．１日の中央値ＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約１１０４ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}、
（ｄ）約１５２４ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、又は
（ｅ）約１５２４ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０２％～約０．０８％の投与後約１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．１８％～約０．４３％の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．２２％～約０．４０％の投与後約２８日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．１６％～約０．８０％の投与後約４２日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約３ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０４％の投与後約１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２８％の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．３０％の投与後約２８日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．３７％の投与後約４２日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１７０～約１８２ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１３．９～約１５．０日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約２３６５～約６１８７ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１７６ｎｇ／ｍＬの平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１４日の中央値ＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約４２７６ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０２％～約０．０７％の投与後約１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．１６％～約０．３４％の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．１９％～約０．４０％の投与後約２８日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０４％の投与後約１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２４％の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．２８％の投与後約２８日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２２４～約５７０ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１３．１～約２９．０日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約１２，６０１～約１８，２３９ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、
（ｄ）約７８８０～約１１，４３６ｎｇの・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}、
（ｅ）約１７，０２７～約２１，９０９ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ又は、
（ｆ）約９３７２～約１２，１４６ｎｇ・日／ｍＬのＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約３９７ｎｇ／ｍＬの平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約１４．１日の中央値ＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ、
（ｃ）約１５，４２０ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、
（ｄ）約９６５８ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}、
（ｅ）約１９，４６８ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ、又は
（ｆ）約１０，７５９ｎｇ・日／ｍＬの平均ＣＳＦ ＡＵＣ_ｌａｓｔ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０２％～約０．０７％の投与後約１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．１７％～約０．５１％の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．１５％～約１．１２％の投与後約４２日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．１５％～約１．２８％の投与後約７０日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０４％の投与後約１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．３０％の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．４２％の投与後約４２日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｄ）約０．４５％の投与後約７０日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約６３７～約１５８５ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、又は
（ｂ）約６．９～約１４．１日のＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１１１１ｎｇ／ｍＬの平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、又は
（ｂ）約１１日の中央値ＣＳＦ Ｔ_ｍａｘ。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０２％～約０．１０％の投与後約１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．０９％～約０．４３％の投与後約７日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．１７％～約０．５７％の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物のＩＶ投与は、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．０５％の投与後約１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２０％の投与後約７日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．３１％の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられる）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１０７～約１４２ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０４～約０．３３日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約９５２～約１３０８ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられる）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１２５ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５日の平均血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約１１３０ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約２９２～約４２６ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約２６５６～約４３１６ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約３５９ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１３日の平均血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約３４８６ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_{Ｄａｙ０－Ｄａｙ２８}。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約６０４～約８７４ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０６～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約５４５８～約８３２０ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約７３９ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０９日の平均血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約６８８９ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１０３９～約１３０５ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０６～約０．３３日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約１０，１１１～約１１，７５１ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、１回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１１７２ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１７日の平均血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約１０，９３１ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられる）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１２１～約１７３ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５～約０．３３日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約１１１２～約２０８０ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約１６４１～約２９６５ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約１７１６～約３０６０ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約１３～約２３．６日の血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約２．４～約４．２ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられる）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１４７ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１１日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、又は
（ｃ）約１５９６ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約２３０３ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約２３８８ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約１８．３日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約３．３ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．２０％～約０．４４％の１回目の投与後約２１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２０％～０．４９％の１回目の投与後約４２日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．２２％～０．７２％の１回目の投与後約８４日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．３０％の１回目の投与後約２１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．３１％の１回目の投与後約４２日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．４０％の１回目の投与後約８４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約３７９～約５１９ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０５～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約３８７５～約７２１１ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約５５５７～約１２，１５７ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約５５７７～約１４，１２９の血清ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約１９．４～約３２．８日の血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約２．２～約３．６ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約４４９ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、又は
（ｃ）約５５４３ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約８８５７ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約９８５３ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約２６．１日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約２．９ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．１１％～約０．２３％の１回目の投与後約７日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．０８％～約０．５８％の１回目の投与後約１４日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．７５％～約０．５４％の１回目の投与後約６３日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｄ）約０．１１％～約０．４４％の１回目の投与後約７０日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｅ）約０．１１％～０．３５％の１回目の投与後約８４日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．１６％の１回目の投与後約７日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２３％の１回目の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．２０％の１回目の投与後約６３日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｄ）約０．２３％の１回目の投与後約７０日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｅ）約０．２０％の１回目の投与後約８４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約６５７～約１１８７ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０７～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約７１９０～約１１，８３０ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約９６７３～約２０，５８７ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約１０，０３４～約２２，２４４ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約１９．９～約２６．７日の血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約２．６～約３．９ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約９２２ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、又は
（ｃ）約９５１０ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約１５，１３０ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約１６，１３９ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約２３．３日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約３．３ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．１８％の１回目の投与後約７日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２６％の１回目の投与後約１４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｃ）約０．２５％の１回目の投与後約６３日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｄ）約０．２９％の１回目の投与後約７０日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｅ）約０．３３％の１回目の投与後約８４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１１４６～約１５５０ｍｇ／ｍＬの血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０７～約０．１７日の血清Ｔ_ｍａｘ、又は
（ｃ）約１４，０２２～約１７，２２２ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約２２，１４４～約２７，４８６ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約２３，７９０～約３０，３６６ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約２４．３～約２９．９日の血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約２．８～約３．６ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与（ここで、各投与は約２８日間隔てられている）は、３回目の投与後に以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約１３４８ｍｇ／ｍＬの平均血清Ｃ_ｍａｘ、
（ｂ）約０．０７日の血清Ｔ_ｍａｘ中央値、又は
（ｃ）約１５，６２２ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_τ、
（ｄ）約２４，８１５ｍｇ・日／ｍＬの平均血清ＡＵＣ_ｌａｓｔ、
（ｅ）約２７，０７８ｍｇ・日／ｍＬの血清ＡＵＣ_∞、
（ｆ）約２７．１日の平均血清ｔ_１／２、又は
（ｇ）約３．２ｍＬ／日／ｋｇの血清ＣＬ。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．２３％～約０．３７％の１回目の投与後約２１日のＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．２２％～約０．４５％の１回目の投与後約４２日のＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．２２％～０．５３％の１回目の投与後約８４日のＣＳＦ／血清濃度比。

いくつかの実施形態において、約５０ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体を含む組成物の３回のＩＶ投与は、各投与が約２８日間隔てられ、以下のうちの１つ又は２つ以上を達成する：
（ａ）約０．２９％の１回目の投与後約２１日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、
（ｂ）約０．３１％の１回目の投与後約４２日の平均ＣＳＦ／血清濃度比、又は
（ｃ）約０．３４％の１回目の投与後約８４日の平均ＣＳＦ／血清濃度比。

本開示の実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照することにより更に定義することができる。当業者には、材料及び方法の両方に対して、本開示の範囲から逸脱することなく多くの改変を行うことができる点は明らかであろう。

ヒトにおける抗タウ抗体の薬物動態及び安全性。
健康な対象及びアルツハイマー病を有する対象における本発明の抗タウ抗体の安全性及び忍容性、薬物動態、並びに薬力学を調査するために、２パート無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単回及び複数回漸増用量試験を行った。

試験で使用された抗タウ抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であった。抗タウ抗体は、滅菌された保存剤を含まない液体として供給され、１０ｍＭヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、２０μｇ／ｍＬ ＥＤＴＡからなる溶液中に抗体の濃度５０ｍｇ／ｍＬを含み、ｐＨ５．５に設定された。

方法論
試験は、合計９つのコホート及び各々最大８人の対象を有する２つの部分から構成されていた。パート１はコホート１～５を含み、パート２はコホートＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥを含んでいた。

パート１は、抗タウ抗体の単回漸増ＩＶ用量後の抗タウ抗体の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び免疫原性を評価するための健康な対象における単回漸増用量（single ascending dose、ＳＡＤ）試験であった。１～６０ｍｇ／ｋｇの範囲の単回漸増ＩＶ用量の抗タウ抗体又はプラセボを、健康な対象の連続コホートに投与した。パート１における各コホートの投与は、少なくとも２日間にわたって行われ、２人の対象が１日目に投与され（１人はプラセボを受け、１人は抗タウ抗体を受ける）、６人の対象が翌日に投与された（１人はプラセボを受け、５人は抗タウ抗体を受けた）。対象への連続的な投与は、各コホートにおける各注入の開始から少なくとも６０分間隔てられていた。

パート２は、抗タウ抗体の複数回漸増ＩＶ用量後の抗タウ抗体の安全性、忍容性、薬物動態、及び免疫原性を評価するため、並びに前駆又は軽度アルツハイマー病を有する対象及び健康な対象における薬力学を評価するための複数回漸増用量（multiple ascending dose、ＭＡＤ）試験であった。２つの用量レベル（５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ）の抗タウ抗体又はプラセボを健康な対象において評価し、２つの用量レベル（１５ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇ）の抗タウ抗体又はプラセボを、前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象において、８週間にわたる複数回漸増ＩＶ用量として評価した（ＩＶ投与は１日目、２９日目、及び５７日目に行った）。２人又は３人以上の対象が、パート２における任意の所定のＭＡＤコホートの開始時に投与のために利用可能であった場合、センチネル投与を行い（パート１について記載されるように）、１人の対象はプラセボを受け、１人の対象は更なる対象が投与される前に受けた。

対象を、以下の包含基準及び除外基準に従って登録した。
一般的包含基準：
・１８～３５ｋｇ／ｍ^２（境界値を含む）のボディマス指数（Body mass index、ＢＭＩ）、（ＢＭＩ＝体重／身長^２）、及び４０ｋｇを超えるが１１０ｋｇ未満のスクリーニング時の体重。
・女性は妊娠の可能性があってはならない。

パート２についての特定の包含基準：
・パート２に登録された各潜在的対象は、本試験に登録される一般的基準に加えて、以下の特定の基準の全てを満たさなければならない。
・スクリーニング時に０．５又は１．０の臨床認知症評価グローバル評価スコア。
・信頼できる情報提供者（例えば、親戚、パートナー、友人）を有していなければならない。
・アルツハイマー病の病理と一致するＣＳＦ所見を有しなければならない。

一般的除外基準
・以下の基準のうちのいずれかを満たす任意の可能性のある対象は、この試験の参加から除外される。
・肝臓又は腎臓の機能不全の病歴又は現在の機能不全；重大な心臓、血管、肺、胃腸、内分泌、神経（神経変性疾患（第２部のアルツハイマー病を除く）、発作性障害、一過性脳虚血発作などを含むが、これらに限定されない）、血液（凝固障害を含む）、リウマチ、精神医学、又は代謝障害、任意の炎症性疾患又は治験責任医師が考慮する任意の他の疾患は、対象を除外すべきである。
・治験責任医師の意見において、可能性のある新たな神経学的徴候又は症状の解釈を困難にし得る、（パート２の前駆アルツハイマー症又は軽度アルツハイマー症以外の）現在の神経疾患の関連病歴。
・ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）抗体陽性の履歴、又はスクリーニング時（スクリーニング評価による）のＨＩＶ検査で陽性。
・Ｂ型肝炎表面抗原Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ、（ＨＢｓＡｇ）若しくはＣ型肝炎抗体（抗Ｃ型肝炎ウイルス）陽性又は他の臨床的に活性な肝疾患、又はスクリーニング時（スクリーニング評価による）ＨＢｓＡｇ若しくは抗ＨＣＶ検査が陽性の履歴。

パート１の特定の除外基準
・スクリーニング時に２７以下のミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination、ＭＭＳＥ）スコア。

パート２の特定の除外基準
・ＡＤ以外の、認知障害を説明することができる脳疾患の証拠（脳磁気共鳴映像法（magnetic resonance imaging、ＭＲＩ）により画像化される血管性脳症又は脳卒中を含むが、これらに限定されない）。

パート１の対象は、男性及び女性であり、年齢は５５～７５歳（境界値を含む）であり、健康であった。パート２の対象は、５５～８０歳（境界値を含む）の男性及び女性であり、健康な対象及び前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象を含んでいた。アルツハイマー病対象は、それぞれ、軽度認知障害（ＭＣＩ：前駆アルツハイマー病）又は軽度アルツハイマー病と一致する０．５又は１．０の臨床認知症評価グローバルスコア、並びに異常ＣＳＦ Ａβ １～４２及び上昇したＣＳＦ ｐ１８１タウ）によって示されるアミロイド沈着及びタウオパシーの証拠を有していた。

対象は、１日目にユニットに収容され、パート１については１回目のＩＶ投与中に５日／４泊の入院期間を有し、パート２については１回目のＩＶ投与後に３日／２泊の入院期間を有した。パート２については、その後の全ての投与日（２９日目及び５７日目）に、対象が、ＩＶ投与の日の午前中にユニットに来て、安全性の問題が観察されず、全ての試験訪問評価が完了した場合、治験責任医師の裁量でＩＶ注入の少なくとも１時間後に退院した。投与日に、対象は、午前中、標準化された軽い朝食（＜５００カロリー）の開始から少なくとも３０分後に試験介入を受けた。

パート１では、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇの投与量を、様々な治療群に投与した。パート２では、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量を、様々な治療群に投与した。両方のパートについて、プラセボを０．９％塩化ナトリウム溶液として供給した。

投与後及び入院期の完了後、パート１からの対象は、安全性、忍容性、薬物動態（血液及びＣＳＦ）、免疫原性（抗薬物抗体［anti-drug antibody、ＡＤＡ］）、及び薬力学（バイオマーカー応答、血液及びＣＳＦ）を評価するために、投与後１３週間まで定期的な追跡訪問のために試験施設に戻った。パート２からの対象は、２９日目及び５７日目のその後の用量の投与、及び安全性、忍容性、薬物動態（血液及びＣＳＦ）、免疫原性（ＡＤＡ）、及び薬力学（バイオマーカー応答、血液及びＣＳＦ）を評価するために、最後の投与から１３週間まで、定期的な追跡訪問のために戻った。

サンプリングスキームはコホートによって異なり、抗タウ抗体の薬物動態プロファイルを特徴付け、バイオマーカー応答を評価するために治療群にわたってバランスをとった。

パート１の９２日目（１３週目）の訪問及びパート２の１４８日目（２１週目）の訪問の完了は、その来診時にＣＳＦ試料が収集されない限り、試験への参加の終了を構成した。その場合、対象は、パート１については１０６日目（１５週目）に、又はパート２については１６２日目（２３週目）に、追加の安全性追跡訪問を受けた。

安全性及び忍容性の評価は、バイタルサイン、安全性検査、脳のＭＲＩ、１２誘導心電図（electrocardiogram、ＥＣＧ）、及び遠隔測定（パート１のみ）を含んだ。

単回ＬＰ（１２ｍＬ／穿刺）による血液試料及びＣＳＦ試料を、定期的な時点（スクリーニング／ベースライン及び投与後）で収集して、抗タウ抗体の末梢及び中枢薬物動態、免疫原性すなわち、ＡＤＡ、並びに薬力学（総、遊離及び結合ｐ２１７＋タウ、総タウ、及び／又はｐ１８１タウ）を評価した。

パート１では、１回の腰椎穿刺による５つのＣＳＦ試料を各対象について収集した。ベースライン試料は、適格性の確認後１日目の少なくとも２週間前、及び少なくとも１２日間隔てられた４つの投与後時点で収集した。パート２では、１回の腰椎穿刺による４つのＣＳＦ試料を各対象について収集した。健康な対象については、適格性の確認後、ベースライン試料を１日目の少なくとも２週間前に収集し、前駆又は軽度アルツハイマー病を有する対象については、スクリーニング期間中に適格性を確認するために初期ＣＳＦ試料を使用した。ＣＳＦはまた、パート２において、少なくとも１２日間隔てられた４つの投与後時点で収集された。

必須の別個の薬理ゲノミクス（デオキシリボ核酸［deoxyribonucleic acid、ＤＮＡ］）血液試料を、全ての対象から収集した。薬理ゲノミクス成分の目標は、ＤＮＡを収集して、抗タウ抗体の薬物動態、薬力学、安全性、又は忍容性、及びアルツハイマー病／タウオパシーに関連する経路に影響を及ぼし得る遺伝因子の可能な評価を可能にすることであった。

結果
表２及び３に示されるように、合計４０人の対象（抗タウ抗体を受けるために無作為化された３０人、プラセボに無作為化された１０人）が、試験のパート１に登録された。４０人の対象のうち、１人の対象が試験から離脱し（個人的理由）、３９人の対象が試験を完了した。合計２９人の対象（抗タウ抗体を受けるために無作為化された２３人、プラセボに無作為化された６人）を試験のパート２に登録した。１６人の健康な対象及び１３人の前駆又は軽度のアルツハイマー病を有する対象である。２９人の対象のうち、１人の対象が試験から離脱し（追加の手順を受けることを辞退した）、２８人の対象が試験を完了した。

ＡＤ＝アルツハイマー病
ＨＳ＝健康な対象

試験のパート１についての薬物動態結果を表４～６及び図１～図３に示す。これらの結果は、抗タウ抗体の単回ＩＶ用量の投与後、血清Ｔ_ｍａｘ中央値が、異なる投与量にわたって投与開始後０．０５～０．２５日の範囲であったことを示す。平均血清ｔ_１／２は、５つのコホートについて、抗タウ抗体のＩＶ投与後１８．１日～２６．４日の範囲であった。平均血清ＣＬは、２．５８～３．７５ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、異なる投与量にわたって同等であった。

平均血清Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_∞は、投与量の増加とともに増加した（図１及び図３を参照のこと）。用量正規化（dose normalized、ｄｎ）血清薬物動態パラメータ（Ｃ_{ｍａｘ、ｄｎ}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｄｎ}、及びＡＵＣ_∞、ｄｎ）の平均値は、投与量の増加と同等であり、これは、抗タウ抗体が、試験した用量範囲内で、血清中で用量比例性を示すことを示唆している。

平均ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、及びＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}は、投与量の増加とともに増加した（図２及び図３参照）。一般に、用量正規化ＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣについての平均値は同等であり、個々の値の分布は重複しており、これは、試験された用量範囲にわたるＣＳＦ Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの用量比例増加を示唆する。

抗タウ抗体のＩＶ投与後、２日目の平均ＣＳＦ／血清比は、全てのコホートについて０．０３４５％～０．０５３５％の範囲であった。８日目以降、ＣＳＦ／血清の比は、その後の全てのサンプリング日について同等であり、全てのコホートについて０．１９１％～０．４５０％の範囲であった。

注：薬物動態パラメータは、Ｔ_ｍａｘが中央値（範囲）として示されることを除いて、平均（ＳＤ）として示される。
^ａＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_∞、λ_ｚ、ｔ_１／２、ＣＬ、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｄｎ}及びＡＵＣ_∞、ｄｎについてｎ＝５。
^ｂＡＵＣ_∞、λ_ｚ、ｔ_１／２、ＣＬ及びＡＵＣ_∞、ｄｎについてｎ＝５。

注：所与のコホート内の各対象を、２つの異なるＬＰサンプリングスキームのうちの１つに無作為化した。薬物動態パラメータは、Ｔ_ｍａｘが中央値（範囲）として示されることを除いて、平均（ＳＤ）として示される。
^ａＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ２}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７、ｄｎ}及びＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ２、ｄｎ}についてｎ＝３
^ｂＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ１}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３、ｄｎ}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ１、ｄｎ}についてｎ＝３
^ｃＡＵＣ_{Ｄａｙ２９}及びＡＵＣ_{Ｄａｙ２９、ｄｎ}についてｎ＝４
^ｄＡＵＣ_{Ｄａｙ４３}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ１}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ４３、ｄｎ}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ１、ｄｎ}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７}、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ２}、ＡＵＣ_{Ｄａｙ５７、ｄｎ}及びＡＵＣ_{ｌａｓｔ、ｓ２、ｄｎ}についてｎ＝３
^ｅサンプリングスキーム１のＡＵＣ_ｌａｓｔ
^ｆサンプリングスキーム２のＡＵＣ_ｌａｓｔ
^ｘ１人の対象は、逸脱したＰＫプロファイルのために標準出力から除外された。
^ｙ１人の対象は、予測されたＣ_ｍａｘ付近でＣＳＦ試料を欠いていた。Ｃ_ｍａｘ及び記述統計学から除外される関連パラメータ

注：ＣＳＦ血清比は、幾何平均（９５％信頼区間）として表される。
^ａＣ_{Ｄａｙ１５、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}、Ｃ_{Ｄａｙ２９、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝５、及びＣ_{Ｄａｙ５７、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝３。
^ｂＣ_{Ｄａｙ４３、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝３。
^ｃＣ_{Ｄａｙ１５、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝５、Ｃ_{Ｄａｙ２９、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝４。
^ｄＣ_{Ｄａｙ１５、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝４、並びにＣ_{Ｄａｙ４３、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}及びＣ_{Ｄａｙ７１、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}についてｎ＝３。

試験のパート２についての薬物動態結果を表７及び８並びに図４～図７に示す。これらの結果は、抗タウ抗体の第１のＩＶ用量の投与後、血清Ｔ_ｍａｘ中央値が投与開始後０．０５～０．１７日の範囲であったことを示す。平均血清Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_τは、投与量の増加とともに増加した（図４及び図７を参照のこと）。用量正規化血清薬物動態パラメータ（Ｃ_{ｍａｘ、ｄｎ}及びＡＵＣ_τ、ｄｎ）についての平均値は、増加する投与量と、健康な対象とアルツハイマー病を有する対象との間で同等であり、抗タウ抗体が、健康な対象及びアルツハイマー病対象の両方についての用量範囲内で、血清中で用量比例性を示し、パート１で観察された結果と同様であったことを示唆した。

抗タウ抗体の複数回ＩＶ用量の投与後、血清Ｔ_ｍａｘ中央値は、３回目のＩＶ投与の開始後０．０７～０．１７日の範囲であり（図５及び図７参照）、これは概して、注入の終了時のサンプリングに対応し、第１の用量と一致する。

平均血清ｔ_１／２は、抗タウ抗体の３回目のＩＶ投与後、１８．３日～２７．１日の範囲であった。平均血清ＣＬは２．８７～３．３４ｍＬ／日／ｋｇの範囲であり、４つのコホートについて同等であり、パート１の結果と同様であった。平均血清Ｖ_ｓｓは、８１．４～１０１ｍＬ／ｋｇの範囲であり、４つのコホートについて同等であった。

第１及び第３の用量のＣ_ｍａｘの平均血清比は、１．１５～１．２６の範囲であり、全てのコホートについて同等であった。第１及び第３の用量のＡＵＣ_τの平均血清比は、１．３９～１．５９μｇ・日／ｍＬの範囲であり、全てのコホートについて同等であった。

抗タウ抗体の複数回のＩＶ投与後、ＣＳＦ／血清比の幾何平均及び９５％ＣＩは、全てのコホートについて全てのサンプリング点にわたって０．１６４％（０．１１９～０．２２５％）と０．４０１％（０．２２４～０．７１７％）との間の範囲であり、全てのコホート及びサンプリング点について同等であった。８５日目に、幾何平均ＣＳＦ／血清比は、アルツハイマー病対象のコホートと比較した場合、健康な対象のコホートについてわずかに高かった（１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇコホート）。

注：薬物動態パラメータは、Ｔ_ｍａｘが中央値（範囲）として示されることを除いて、平均（ＳＤ）として示される。
ＡＤ＝アルツハイマー病、ＨＳ＝健康な対象。
^ａＡＵＣ_τ及びＡＵＣ_τ、ｄｎについてｎ＝４

注：ＣＳＦ血清比は、幾何平均（９５％信頼区間）として表される。
ＡＤ＝アルツハイマー病ＨＳ＝健康な対象。
Ｘ日目における抗タウ抗体の対応する血清濃度に対するＣＳＦの比（Ｃ_{Ｄａｙｘ、ＣＳＦ／ｓｅｒｕｍ}）
^ａｎ＝２したがって、平均比は報告されないが、個々の値はＡＤ－３０ｍｇ／ｋｇについて提示される。

この試験の薬力学結果を図８～図１５に示す。結果は、パート１及びパート２の両方において対象で観察された遊離及び総ＣＳＦｐ２１７＋タウの用量依存的減少があったことを示す。最大減少は、投与後８日目にパート１で見られ、リバウンドし始めたが、投与後５６日目までにベースラインレベルに戻らなかった。パート２における毎月の投与では、ＣＳＦｐ２１７＋タウレベルのリバウンドは、少なくとも８５日間（最後の用量の２８日後）にわたって観察されず、抗タウ抗体の持続した最大の影響を示唆した。

パート１では、投与後１４日目のベースライン総ｐ２１７＋タウに対するパーセントは、プラセボで１０５％であり、抗タウ抗体について１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び６０ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ５４％、４２％、３０％、３２％、及び２９％であった（図９参照）。パート２では、７１日目又は８５日目のベースライン総ｐ２１７＋タウに対するパーセントは、健康な対象においてプラセボで１１０％、５ｍｇ／ｋｇ用量で４２％、５０ｍｇ／ｋｇ用量で３１％であり、アルツハイマー病対象においてプラセボで９８％、１５ｍｇ／ｋｇ用量で２９％、３０ｍｇ／ｋｇ用量で１８％であった（図１１参照）。

パート１又はパート２からの健康な対象において、総タウ又はｐ１８１タウの変化は観察されなかったが、アルツハイマー病の対象は、総タウ及びｐ１８１タウの両方の減少を示した（図１２及び図１３参照）。７１日目又は８５日目のベースライン総タウに対するパーセントは、健康な対象において、プラセボで１０７％、５ｍｇ／ｋｇ用量で９９％及び５０ｍｇ／ｋｇ用量で９８％であり、アルツハイマー病対象において、プラセボで９９％、１５ｍｇ／ｋｇ用量で９６％及び３０ｍｇ／ｋｇ用量で７８％であった（図１２参照）。７１日目又は８５日目のベースラインｐ１８１タウに対するパーセントは、健康な対象において、プラセボで９９％、５ｍｇ／ｋｇ用量で９９％、及び５０ｍｇ／ｋｇ用量で１０１％であり、アルツハイマー病対象において、プラセボで９４％、１５ｍｇ／ｋｇ用量で９６％、及び３０ｍｇ／ｋｇ用量で７７％であった（図１３参照）。健康な対象ではなくアルツハイマー病対象における総タウ及びｐ１８１タウの減少は、健康な対象（３～８％）と比較して、アルツハイマー病対象（１０～３５％）におけるｐ２１７＋を含有する全てのタウ種のより高いパーセンテージに起因し得る。

ｐ２１７＋を含有するタウのパーセントと総タウ又はｐ１８１タウの減少の大きさとの間に相関関係が観察されたが（ｒ^２＝０．６５４及び０．６０１）、これは、ｐ２１７＋タウに対する強い影響がアルツハイマー病対象における総タウ及びｐ１８１タウの測定において明らかであることを示している（図１４及び図１５参照）。

（パート１及びパート２において）抗タウ抗体を受けた５３人の対象のうち、１１人の対象（パート１において８人の対象及びパート２において３人の対象）が、治療下で発現したＡＤＡについて陽性であることが観察された。６人の対象は２２．５のピーク力価を有し、２人の対象は４５のピーク力価を有し、１人の対象は１８０のピーク力価を有し、２人の対象は３６０のピーク力価を有した。アルツハイマー病対象コホートにおいて、治療下で発現したＡＤＡは報告されなかった。力価を有する対象の数は、後の時点でより高く、より高い力価が後の時点で検出された。

試験中に死亡は報告されず、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）による早期終了もなかった。重篤な有害事象が２人の対象で報告された。パート１では、プラセボで治療された健康な対象は、腰椎穿刺後症候群／脊髄後頭痛及び高血圧の疑いを経験した。第２部では、１５ｍｇ／ｋｇの抗タウ抗体用量で治療されたアルツハイマー病対象は、腎腫瘍を経験したが、この有害事象は、抗タウ抗体による治療に関連するとは考えられなかった。

少なくとも１回の用量の試験介入を受けた全ての対象を、安全性分析セットに含めた。試験のパート１では、抗タウ抗体で治療された３０人の対象のうち２４人（８０％）が、１つ又は２つ以上の有害事象（adverse event、ＡＥ）を報告した。すなわち、１ｍｇ／ｋｇで処置された対象の５０％、３ｍｇ／ｋｇで治療された対象の６６．７％、１０ｍｇ／ｋｇで治療された対象の１００％、３０ｍｇ／ｋｇで治療された対象の８３．３％、及び６０ｍｇ／ｋｇで治療された対象の１００％であった。プラセボで治療された１０人の対象のうち、８人（８０％）が１つ又は２つ以上のＡＥを報告した。

試験のパート１において、最も一般的に報告されたＴＥＡＥ（対象の２０％超）は、１ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた対象における腰椎穿刺後症候群；１０ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた対象における腰椎穿刺後症候群、高コレステロール血症、頭痛、吐気、及びのぼせ；３０ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた対象における肝酵素増加；６０ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウを受けた対象における頭痛、高コレステロール血症、腰椎穿刺後症候群、処置時疼痛、筋痙攣、及び頸部疼痛；並びにプラセボを受けた対象における頭痛及び背痛であった。ＴＥＡＥは、３ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた２人以上の対象において報告されなかった。

試験のパート２では、抗タウ抗体で治療された２３人の対象のうち２０人（８７％）が１つ又は２つ以上のＡＥを報告した。すなわち、５ｍｇ／ｋｇで治療された対象の６６．７％、１５ｍｇ／ｋｇで治療された対象の８３．３％、３０ｍｇ／ｋｇで治療された対象の１００％、及び５０ｍｇ／ｋｇで治療された対象の１００％であった。プラセボで治療された６人の対象のうち、５人（８３．３％）が１つ又は２つ以上のＡＥを報告した。

試験のパート２において、最も一般的に報告されたＴＥＡＥ（対象の２０％超）は、１５ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた対象における背部痛及び頭痛；５０ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウを受けた対象における頭痛及び腰椎穿刺後症候群；並びにプラセボを受けた対象における頭痛及び倦怠感であった。ＴＥＡＥは、５ｍｇ／ｋｇ用量又は３０ｍｇ／ｋｇ用量の抗タウ抗体を受けた２人以上の対象において報告されなかった。

臨床上重要な異常は、検査値、バイタルサインパラメータ、又は脳ＭＲＩのいずれにおいても観察されなかった。

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Ｓｈｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅ ｎｏｖｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｆａｂ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｄｉｓｐｌａｙｅｄ ｏｎ ｐｈａｇｅ ａｓ ｐＩＸ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－３９６（２０１０）。
Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎ ＥＭ．Ｔａｕ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．Ｄｉｓ．１６：３４－３８（２０１６）。

Ｗｕ ＴＴ ａｎｄ Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｅｎｃｅ Ｊｏｎｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｍａ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１－２５０（１９７０）。

Claims (22)

1. 総脳脊髄液ｐ２１７＋タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み、
   前記モノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変相補性決定領域（ＣＤＲ）１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む、
   前記方法。
2. 遊離脳脊髄液ｐ２１７＋タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み、
   前記モノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変相補性決定領域（ＣＤＲ）１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む、
   前記方法。
3. 総脳脊髄液タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み、
   前記モノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変相補性決定領域（ＣＤＲ）１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む、
   前記方法。
4. 脳脊髄液ｐ１８１タウの減少を必要とする対象においてそれを行う方法であって、薬学的に許容される担体と、１用量当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み、
   前記モノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変相補性決定領域（ＣＤＲ）１と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む、
   前記方法。
5. 前記モノクローナル抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲ３と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ１と、配列番号１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ２と、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲ３とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記モノクローナル抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記モノクローナル抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記モノクローナル抗体が、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記モノクローナル抗体が、配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記組成物が、ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０、及びエチレンジアミン四酢酸を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記組成物が、約５～６のｐＨを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. １用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの前記モノクローナル抗体を含む前記組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. １用量当たり約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの前記モノクローナル抗体を含む前記組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
14. １用量当たり約４０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの前記モノクローナル抗体を含む前記組成物を前記対象に投与することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
15. １用量当たり、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、又はその間の任意の値の前記モノクローナル抗体を含む前記組成物を、前記対象に投与することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記組成物が、静脈内注入によって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記組成物が、２回以上の用量として投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 各用量の前記投与が、約４週間の期間で隔てられている、請求項１７に記載の方法。
19. 前記モノクローナル抗体の前記投与が、投与後約０．０５日～約０．２５日の前記モノクローナル抗体の血清Ｔ_ｍａｘ中央値をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記モノクローナル抗体の前記投与が、投与後約１８日～約２７日後の前記モノクローナル抗体の血清Ｔ_１／２中央値をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記対象が、初期アルツハイマー病、アルツハイマー病による軽度認知障害（ＭＣＩ）、又は軽度から中等度のアルツハイマー病の治療を必要としている、請求項２１に記載の方法。