TWI634126B - 抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途 - Google Patents

抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI634126B
TWI634126B TW106100110A TW106100110A TWI634126B TW I634126 B TWI634126 B TW I634126B TW 106100110 A TW106100110 A TW 106100110A TW 106100110 A TW106100110 A TW 106100110A TW I634126 B TWI634126 B TW I634126B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
seq
amino acid
acid sequence
disease
Prior art date
Application number
TW106100110A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201739761A (zh
Inventor
拉諾 布萊德理 德瑪托斯
吉讓 盧
唐鷹
Original Assignee
美國禮來大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美國禮來大藥廠 filed Critical 美國禮來大藥廠
Publication of TW201739761A publication Critical patent/TW201739761A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI634126B publication Critical patent/TWI634126B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於人類N3pGlu Aβ之抗體、包含該等N3pGlu Aβ抗體之組合物、及使用該等N3pGlu Aβ抗體治療特徵在於Aβ之沈積的疾病的方法，該疾病包括臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病。

Description

抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途
本發明係關於結合N3pGlu類澱粉β肽之抗體及其在治療與類澱粉β (本文稱作Aβ或Abeta)肽相關之疾病中之用途。
類澱粉前驅蛋白質之裂解產生大小在38個胺基酸至43個胺基酸之範圍內的Aβ肽。Aβ自可溶形式轉化為具有高β-片含量之不溶形式及此等不溶形式在大腦中沈積為神經炎斑及腦血管斑已與多種病狀及疾病相關，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及大腦類澱粉血管病(cerebral amyloid angiopathy；CAA)。 斑中發現之沈積物由Aβ肽之異質混合物組成。N3pGlu Aβ，亦稱作N3pE、pE3-42或Aβp3 - 42 ，為Aβ肽之截斷形式且僅發現於斑中。N3pGlu Aβ在人類Aβ之N-末端處缺乏前兩個胺基酸殘基且在第三胺基酸位置處具有衍生自麩胺酸之焦麩胺酸鹽。儘管N3pGlu Aβ肽為大腦中所沈積之Aβ的次要組分，但研究展現N3pGlu Aβ肽具有侵襲性凝集特性且在沈積級聯中較早積聚。 N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號揭示人類N3pGlu Aβ抗體(例如B12L)及利用該等抗體治療疾病(諸如阿茲海默氏症)之方法。然而，仍保持對具有更高親和力、改良的熱穩定性、減少的非特異性結合及更低水準之免疫原性之N3pGlu Aβ抗體的需要。該等N3pGlu Aβ抗體將為具有較好給藥時程之藥代動力學的潛在人類治療劑提供改良的安全概況。
本發明之範疇內的抗體具有此等所需特徵。本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO：9或10之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。在一特定實施例中，本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。在另一特定實施例中，本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。 在一實施例中，本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12或13之胺基酸序列，且HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11之胺基酸序列。在一更特定實施例中，本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12之胺基酸序列，且HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11之胺基酸序列。在另一特定實施例中，本發明提供結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：13之胺基酸序列，且HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11之胺基酸序列。在另一實施例中，本發明提供包含兩個LC及兩個HC之抗體，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12或13，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。在一更特定實施例中，本發明提供包含兩個LC及兩個HC之抗體，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。在一更特定實施例中，本發明提供包含兩個LC及兩個HC之抗體，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：13，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。 本發明亦提供包含LCVR及HCVR之N3pGlu Aβ抗體，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3，且其中該HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，且其中該等CDR之胺基酸序列為：對於LCDR1為SEQ ID NO：4，對於LCDR2為SEQ ID NO：6，對於LCDR3為SEQ ID NO：7，對於HCDR1為SEQ ID NO：1，對於HCDR2為SEQ ID NO：2，且對於HCDR3為SEQ ID NO：3。 本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本發明之抗體及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，本發明提供治療特徵在於Aβ之沈積的疾病的方法，包含向需要其之患者投與本發明之醫藥組合物。特定言之，本發明提供治療或預防臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前CAA之方法，包含向需要其之患者投與有效量之本發明抗體。更特定言之，本發明提供治療或預防選自早期AD (有時亦稱作Aβ相關輕度認知障礙，或MCI)、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的方法，包含向需要其之患者投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中本發明提供減緩經診斷患有臨床前阿茲海默氏症或臨床阿茲海默氏症之患者中的認知衰退的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。更特定言之，本發明進一步提供減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的認知衰退的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供減緩經診斷患有臨床前阿茲海默氏症或臨床阿茲海默氏症之患者中的功能衰退的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。更特定言之，本發明提供減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的功能衰退的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中本發明提供降低經診斷患有臨床前或臨床阿茲海默氏症之患者中的大腦Aβ類澱粉斑負載的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。更特定言之，本發明提供降低經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的大腦Aβ類澱粉斑負載的方法，包含投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中本發明提供預防在腦脊髓液(CSF)中具有低含量Aβ1-42或在大腦中具有低含量Aβ斑之無症狀患者中記憶缺失或認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中本發明提供治療已知具有阿茲海默氏症導致之基因突變的無症狀患者的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在一特定實施例中，本發明提供治療已知具有PSEN1 E280A阿茲海默氏症導致之基因突變(Paisa突變)的無症狀患者的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在另一特定實施例中，本發明提供治療具有導致常染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變的無症狀患者的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供預防已知具有阿茲海默氏症導致之基因突變之無症狀患者中記憶缺失或認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在一特定實施例中，本發明提供預防已知具有PSEN1 E280A阿茲海默氏症導致之基因突變(Paisa突變)之無症狀患者中記憶缺失或認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在另一特定實施例中，本發明提供預防具有導致常染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變的無症狀患者中記憶缺失或認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供減緩已知具有阿茲海默氏症導致之基因突變之無症狀患者中認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在一特定實施例中，本發明提供減緩已知具有PSEN1 E280A阿茲海默氏症導致之基因突變(Paisa突變)之無症狀患者中認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。在另一特定實施例中，本發明提供減緩具有導致常染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變的無症狀患者中認知衰退的方法，包含向該患者投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供用於治療之本發明的抗體。在一實施例中，本發明提供本發明之抗體用於治療特徵在於Aβ之沈積的疾病。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體用於治療選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體用於減緩經診斷患有選自臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀的患者中的認知衰退。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體用於減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的認知衰退。 此外，本發明提供包含本發明之抗體的醫藥組合物用於治療。在一實施例中，本發明提供包含用於治療特徵在於Aβ沈積之疾病的抗體的醫藥組合物。 本發明亦提供本發明之抗體在製造用於治療特徵在於Aβ沈積之疾病的藥物中的用途。在一實施例中，本發明提供本發明之抗體在製造用於治療臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或大腦類澱粉血管病之藥物中的用途。在一實施例中，本發明提供本發明之抗體在製造用於治療早期AD、輕度AD、中度AD或重度AD之藥物中的用途。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體在製造藥物中之用途，該藥物用於減緩經診斷患有選自臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀的患者中的認知衰退。在另一實施例中，本發明提供本發明之抗體在製造藥物中之用途，該藥物用於減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的認知衰退。 在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在另一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列，且包含編碼具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在另一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列，且包含編碼具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。 在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在另一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列，且包含編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在另一實施例中，本發明提供DNA分子，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列，且包含編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在另一實施例中，本發明提供包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列的DNA分子；及包含編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列的DNA分子。在另一實施例中，本發明提供包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列的DNA分子；及包含編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列的DNA分子。在一特定實施例中，編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列為SEQ ID NO：14，且編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列為SEQ ID NO：15。在一特定實施例中，編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列為SEQ ID NO：14，且編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列為SEQ ID NO：16。 此外，本發明提供哺乳動物細胞，該哺乳動物細胞包含有包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子；及包含編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子。哺乳動物細胞較佳包含有包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽及具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子。本發明亦提供哺乳動物細胞，該哺乳動物細胞包含有包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子；及包含編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子。哺乳動物細胞較佳包含有包含編碼具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的多肽及具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子。在一實施例中，哺乳動物細胞株為中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary；CHO)或倉鼠胚胎腎臟(Hamster embryonic kidney；HEK)細胞株。 本發明亦提供哺乳動物細胞，該哺乳動物細胞包含有包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子；及/或包含編碼具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子，其中該細胞能夠表現包含具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR及具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的LCVR的抗體。哺乳動物細胞較佳包含有包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽及具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子。本發明亦提供哺乳動物細胞，該哺乳動物細胞包含有包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子；及/或包含編碼具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列之DNA分子，其中該細胞能夠表現包含具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR及具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的LCVR的抗體。哺乳動物細胞較佳包含DNA分子，其包含編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的多肽及具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸序列。在一實施例中，哺乳動物細胞株為CHO或HEK細胞株。 在另一實施例中，本發明提供用於產生包含LCVR及HCVR之抗體的方法，該LCVR具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列，該HCVR具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列，其中該方法包含在使得抗體表現之條件下培養哺乳動物細胞且回收表現之抗體，該哺乳動物細胞包含編碼具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的LCVR之DNA；及/或編碼具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR之DNA。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。本發明亦提供用於產生包含具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的LCVR及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR的抗體的方法，其中該方法包含在使得抗體表現之條件下培養哺乳動物細胞且回收表現之抗體，該哺乳動物細胞包含編碼具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的LCVR及/或具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR之DNA。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。 在另一實施例中，本發明提供用於產生包含LC及HC之抗體的方法，該LC具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列，該HC具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列，其中該方法包含在使得抗體表現之條件下培養哺乳動物細胞且回收表現之抗體，該哺乳動物細胞包含編碼具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LC及/或具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的HC之DNA。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。本發明亦提供用於產生包含具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LC及具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的HC的抗體的方法，其中該方法包含在使得抗體表現之條件下培養哺乳動物細胞且回收表現之抗體，該哺乳動物細胞包含編碼具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LC及/或具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的HC之DNA。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。 本發明包括用於產生抗體之方法，該抗體包含兩個HC及兩個LC，其中兩個HC中之每一者的胺基序列為SEQ ID NO：11，且兩個LC中之每一者的胺基酸序列為SEQ ID NO：12，且該方法包含：a)在使得抗體表現之條件下如上文所述培養本發明之哺乳動物細胞，及b)回收表現之抗體。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。本發明亦包括用於產生抗體之方法，該抗體包含兩個HC及兩個LC，其中兩個HC中之每一者的胺基序列為SEQ ID NO：11且兩個LC中之每一者的胺基酸序列為SEQ ID NO：13，且該方法包含：a)在使得抗體表現之條件下如上文所述培養本發明之哺乳動物細胞，及b)回收表現之抗體。本發明包括可藉由如上文剛剛描述之本發明方法獲得之抗體。 本發明之抗體結合至N3pGlu Aβ。N3pGlu Aβ之序列為SEQ ID NO：17之胺基酸序列。 如本文所使用，「抗體」為包含藉由二硫鍵互連之兩個重鏈(HC)及兩個輕鏈(LC)的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。本發明之抗體的LCVR及HCVR區內的胺基酸至CDR域的分配係基於熟知Kabat編號規約(Kabat等人,Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971)；Kabat 等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, 美國健康及人類服務部門(U.S. Department of Health and Human Services), 美國國立衛生研究院(NIH)公開案第91-3242號 (1991))，及North編號規約(North等人,A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, 分子生物學期刊(Journal of Molecular Biology), 406:228-256 (2011))。遵循以上方法，確定本發明之CDR (表1)。 本發明之抗體包括κ LC及IgG HC。在一特定實施例中，本發明之抗體為IgG1。 本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、合成技術(例如，CDR-接枝)或該等技術之組合或此項技術中已知之其他技術生產。在本發明之另一實施例中，抗體或編碼其之核酸以分離形式提供。如本文所使用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或大體上不含細胞環境中發現之其他大分子物質的蛋白質、肽或核酸。如本文所使用，「大體上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸包含超過80% (以莫耳濃度計)之現存大分子物質，較佳超過90%且更佳超過95%。 表現及分泌抗體之後，澄清培養基以移除細胞且使用多種通常使用之技術中之任一者純化經澄清培養基。純化之抗體可根據用於調配非經腸投與、尤其皮下、鞘內或靜脈內投與之蛋白質及抗體的熟知方法調配於醫藥組合物中。抗體可與適合醫藥學上可接受之賦形劑一起凍乾，且隨後在使用之前用水基稀釋劑復原。或者，抗體可調配於水溶液中且在使用之前存儲達至1-3年。在任一情況下，抗體之醫藥組合物的存儲形式及注射形式將含有醫藥學上可接受之一或多種賦形劑，其為除抗體以外之成分。一種成分是否為醫藥學上可接受的視其對醫藥組合物之安全性及有效性的作用或對醫藥組合物之安全性、純度及效能之作用而定。若一種成分經判定為對安全性或有效性(或對安全性、純度或效能)具有十分不利的作用以保證其不用於向人類投與之組合物中，則其用於抗體之醫藥組合物中不為醫藥學上可接受的。 包含本發明抗體之醫藥組合物可藉由非經腸式(parental)途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌內)投與有如本文所述之疾病或病症風險或呈現如本文所述之疾病或病症的患者。皮下及靜脈內途徑較佳。本發明之醫藥組合物含有「有效」量之本發明抗體。有效量係指達成所需治療結果所必需之量(在一定劑量下，及對於一定時間段而言，及對於投與方法而言)。抗體之有效量可根據諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重以及抗體引發個體中所需回應之能力的因素而變化。有效量可由主治診斷醫師或健康護理專業人員(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。給藥之頻率視人類中之實際藥代動力學及藥物效應動力學而定。治療之持續時間將視多種因素而變化且其將由患者之診斷醫師或治療健康護理提供者基於經驗及此項技術中之技術來確定。治療之頻率及持續時間可視指征而變化。術語「治療(treatment/treating/to treat)」及其類似者包括限制、減緩或停止患者中之現存症狀、病狀、疾病或病症之進展或嚴重性。術語「患者」係指人類。 術語「預防」意謂向無症狀患者或患有臨床前阿茲海默氏症之患者預防性投與本發明之抗體以預防疾病之進展。 術語「特徵在於Aβ之沈積的疾病」為在病理學上特徵在於大腦中或大腦血管結構中Aβ沈積之疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏症、唐氏症候群及大腦類澱粉血管病之疾病。阿茲海默氏症之臨床診斷、分級或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地測定。此一般包括大腦斑成像、精神或認知評估(例如臨床癡呆分級-盒之總和(Clinical Dementia Rating - summary of boxes；CDR-SB)、簡短精神狀態檢測(Mini-Mental State Exam；MMSE)或阿茲海默氏症評估量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評估(例如阿茲海默氏症協同研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL))之一些形式。如本文所使用，「臨床阿茲海默氏症」為阿茲海默氏症之診斷階段。其包括診斷為早期阿茲海默氏症、輕度阿茲海默氏症、中度阿茲海默氏症及重度阿茲海默氏症之病狀。術語「臨床前阿茲海默氏症」為臨床阿茲海默氏症之前的階段，其中生物標記中之可量測變化(諸如CSF Aβ42含量或由於類澱粉PET之經沈積大腦斑)指示患有阿茲海默氏病變之患者的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏症。此通常在諸如記憶缺失及精神混亂之症狀可辨之前。
以下實例及分析展現本發明之抗體適用於治療特徵在於Aβ之沈積的疾病，諸如阿茲海默氏症、唐氏症候群及CAA。然而，應理解以下實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。實例 工程改造之 N3pGlu Aβ 抗體之表現及純化 本發明之N3pGlu Aβ抗體可基本上如下表現及純化。含有編碼SEQ ID NO：12或13之LC胺基酸序列的DNA序列及編碼SEQ ID NO：11之HC胺基酸序列的DNA序列的麩醯胺合成酶(GS)表現載體用於藉由電穿孔轉染中國倉鼠卵巢細胞株(CHO)。該表現載體編碼SV早期(猴病毒40E)啟動子及GS之基因。在轉染之後，利用0-50 µM L-甲硫胺酸磺醯亞胺(MSX)對細胞進行整體選擇(bulk selection)。隨後將所選擇整體細胞或主要孔在無血清懸浮培養基中按比例擴大以用於生產。 將其中已分泌有抗體之澄清的培養基施加至已用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝鹽水，pH 7.4)平衡之蛋白A親和管柱中。用1 M NaCl洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由檸檬酸鈉在pH (約)3.5下溶離結合之N3pGlu Aβ抗體且用1 M Tris緩衝液中和溶離份。諸如藉由SDS-PAGE或分析型尺寸排外法偵測N3pGlu Aβ抗體溶離份，且隨後彙集。本發明之N3pGlu Aβ抗體在pH 7.4下之PBS緩衝液中或在pH約6下之10 mM 檸檬酸鈉緩衝液、150 mM NaCl中濃縮。最終材料可使用常用技術無菌過濾。N3pGlu Aβ抗體之純度大於95%。本發明之N3pGlu Aβ抗體可在-70℃下立即凍結或存儲在4℃下數月。本發明之例示性抗體的胺基酸SEQ ID NO顯示如下。表 1. 例示性 N3pGlu Aβ 抗體之胺基酸序列。 結合親和力及動力學 N3pGlu Aβ抗體對pE3-42 Aβ肽或Aβ 1-40肽之結合親和力及動力學使用Biacore® 3000 (GE Healthcare)藉由表面電漿子共振量測。結合親和力藉由以下量測：經由Biacore® CM5晶片上之固定蛋白A捕獲N3pGlu Aβ抗體，且使pE3-42 Aβ肽或Aβ 1-40肽流動，自100 nM開始以2倍連續稀釋降至3.125 nM。實驗在25℃下在HBS-EP緩衝液(GE Healthcare BR100669；10 mM HEPES，150 mM NaCl，3 mM EDTA，0.05%界面活性劑P20，pH 7.4)中進行。 對於各循環，由以10 μL/min流動速率注射5 μL 10 μg/mL濃度的抗體溶液來捕獲抗體，由以50 μl/min注射250 μL來結合肽，且隨後解離10分鐘。晶片表面藉由在pH 1.5下以10 μL/mL流動速率注射5 μL甘胺酸緩衝液再生。資料擬合至1:1 Langmiur結合模型以導出kon 、koff ，且計算KD 。隨後程序基本上如上文所述，觀測到以下參數(展示於表2中)。表 2. 結合親和力及動力學。 未偵測到與Aβ 1-40之明顯結合，指示抗體I及抗體II與Aβ 1-40相比特異性結合至pE3-42 Aβ肽。熱穩定性 為測定處於壓力條件下(亦即高溫及低pH)之抗體穩定性，分別藉由PBS或100 mM檸檬酸鈉將含有本發明之抗體的經澄清培養基調節至pH 7.4或pH 5.0。將樣本密封且在65℃下保溫60分鐘，且隨後在冰上冷卻。樣本中之蛋白質凝集物藉由離心來沈澱，且將清澈上清液轉移至新板上，且藉由PBS緩衝液中之50倍稀釋液中和至pH 7.4。相對於未處於壓力下之樣本量測且計算抗原(pE3-42)結合活性以測定剩餘活性之百分比。 隨後程序基本上如上文所述，獲得以下資料。表 3. 壓力之後的抗原結合活性百分比。 如表3中所展現，抗體I及抗體II具有與B12L相比增加的熱穩定性。活體外標靶接合 為了在來自固定PDAPP大腦之大腦切片上測定活體外標靶接合，藉由外源添加之本發明N3pGlu Aβ抗體來進行免疫組織化學分析。將來自老齡PDAPP小鼠(25個月大)之低溫恆溫器連續冠狀切片與20 µg/mL本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體(抗體I或抗體II)一起培育。採用對於人類IgG具有特異性之二級HRP試劑，且用DAB-Plus (DAKO)觀測沈積斑。依序使用生物素標記之鼠3D6抗體及Step-HRP二級試劑用作陽性對照。陽性對照抗體(生物素標記3D6)在PDAPP海馬中標示出顯著量之沈積Aβ，且本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體標示出沈積之子群。此等組織學研究證實本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體於活體外接合沈積Aβ標靶。活體外吞噬作用 進行活體外吞噬作用分析以研究本發明之N3pGlu Aβ抗體(抗體I或抗體II)是否有助於斑之微神經膠質吞噬作用。在24孔板中，將來自人類阿茲海默症大腦之凍結切片(20 µm)與10 µg/mL本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體或對照物在37℃下一起預培育一小時。每種處理法有4個孔。隨後添加原生鼠微神經膠質細胞(8 × 105 ；C57/BL6)且培育24小時。各孔中之組織在5.2 M胍緩衝液中變性且藉由ELISA評估Aβ1 - 42 含量。由於Aβ含量會在多個切片範圍上變化，故對每一測試孔進行姊妹切片對照，且使測試孔之含量相對於姊妹切片之含量進行校正。 與陽性對照樣本相比，本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體具有顯著減少的Aβ1 - 42 。陰性對照樣本對沈積Aβ1 - 42 之清除則微不足道。因此，活體外吞噬作用分析顯示本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體可於活體外藉由吞噬作用清除斑。活體內標靶接合 量測本發明之N3pG抗體穿過血腦屏障(blood-brain-barrier)及結合至活體內沈積斑的能力。為18個月大PDAPP轉殖基因小鼠提供含N3pGlu Aβ抗體(抗體I或抗體II)或陰性對照IgG之腹膜內注射。每組6個小鼠在第1天及第3天接收一次40 mg/kg的抗體注射。在第6天當殺死小鼠且收集大腦用於組織化學分析時測定活體內標靶接合。 活體內標靶接合之程度量化為相較於如由姊妹切片上之外生3D6免疫染色所定義的總斑面積校正之陽性活體內N3pGlu Aβ抗體接合的百分比面積(TE比率)。TE比率藉由量測抗體所結合面積的百分比且相對於可能標靶之面積的總百分比(由外生免疫組織化學藉由姊妹切片上之陽性對照抗體(3D6)觀測之總沈積Aβ)將值校正來產生。 在基本上如上文所述之程序之後，本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體展現海馬內之活體內標靶接合且在皮質中達至有限程度，而注射有對照IgG之動物未展示斑特定染色。TE比率為1.95% (抗體I)及3.65% (抗體II)。 在平均24個月至26個月之年齡的PDAPP小鼠中用抗體II進行類似研究。抗體II之TE比率為9.41%。 此等結果展現當外圍地投與時，抗體I及抗體II可穿過血腦屏障且接合沈積Aβ。活體內斑清除 用融合於小鼠恆定κ區及IgG2a Fc之具有抗體II之LCVR及HCVR的嵌合體代替抗體來進行研究，以評估老齡PDAPP小鼠中的活體內斑清除。對老齡PDAPP小鼠(22月齡至24月齡，每組n = 23)皮下注射12.5 mg/kg之嵌合體抗體II或對照IgG，一週一次持續7週。對照老齡PDAPP小鼠(在研究開始時殺死)用以評估治療性治療之前預先存在之沈積的程度。 在研究結尾時，在血漿中量測最終藥物含量，且藉由ELISA評估大腦之Aβ1 - 42 含量。如由用對照IgG經7週治療時間段之Aβ1 - 42 的非顯著另外累積所證明，老齡PDAPP小鼠處於斑上限。抗體II嵌合體抗體組與對照相比展示Aβ1 - 42 之顯著降低(23%，p = 0.0174)。在7週給藥時間段結束時量測抗體曝露程度，且抗體II具有31 μg/mL之含量。此研究展現例示性嵌合體N3pGlu Aβ抗體能夠減少活體內斑(Aβ1 - 42 )。活體外 T 細胞 增殖 EpiScreen 分析 使用EpiScreenTM 活體外人類T細胞分析以量測人類CD4+ T細胞回應本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體(抗體I及抗體II)的活化(增殖、細胞介素分泌)。EpiScreenTM 利用來自最能代表歐洲/北美及世界人群中表現之HLA-DR及DQ異型的數量及頻率的50個健康供體的樣本。兩個陽性對照包括於分析中：人類化A33，一種在臨床中展示高水準免疫原性(73%)且在EpiScreen分析中通常引起20-30%T細胞回應之臨床基準抗體，及KLH (匙孔螺血氰蛋白；keyhole limpet hemocyanin)，一種含有新抗原的促分裂原類蛋白質。匹配緩衝液陰性對照亦包括於分析中。 自時程(5-8天)期間觀測到之所有陽性供體回應的平均值計算T細胞增殖的百分比。陽性對照A33及KLH之T細胞增殖百分比分別為20%及98%。B12L、抗體I及抗體II之T細胞增殖百分比分別為14%、6%及8%。此等資料展現本發明之例示性N3pGlu Aβ抗體與陽性對照及B12L相比具有降低的T細胞回應率。非特異性結合 藉由螢光活化細胞分選(fluorescence-activated cell sorting；FACS)分析進行本發明之N3pGlu Aβ抗體之非特異性結合於活CHO細胞的研究，且藉由使用Meso Scale Discovery (MSD)技術之分析來進行其非特異性結合於人類血清白蛋白、纖維結合蛋白及人類LDL的研究，該MSD技術在寬動態範圍上提供高度靈敏、精密及精確的結果。 為偵測非特異性結合於活CHO細胞，進行FACS分析。在FACS緩衝液 + 0.1% BSA中將N3pGlu Aβ抗體(抗體I、抗體II或B12L)稀釋至200 μg/mL。在FACS緩衝液 + 0.1% BSA中將RPE標記之F(ab')2驢抗人類IgG (H+L)二級抗體稀釋至20 μg/mL。CHO細胞在1,000 rpm下短暫離心5分鐘，且隨後用FACS緩衝液 + 0.1% BSA洗滌。細胞在FACS緩衝液 + 0.1% BSA中再懸浮至4 × 106 個細胞/毫升且將55 μL細胞懸浮液添加至96孔板的孔中。二級抗體與N3pGlu Aβ抗體以相同體積混合且在室溫下培育1小時。將抗體混合物(55 μL)添加至細胞懸浮液中且在室溫下培育1小時。各樣本進行兩次重複。將板離心，捨棄上清液，且將細胞再懸浮於75 μL FACS緩衝液 + 0.1% BSA中。再次旋轉板且將細胞再懸浮於110 μL FACS緩衝液 + 0.1% BSA中。將生存力染料(Sytox藍色；1.1 μL)添加至各孔中且混合，隨後進行FACS分析。細胞結合活性藉由FACS分析使用LSRFortessa™ FACS機器(BD Biosciences)來量測。 為偵測非特異性結合於人類血清白蛋白、纖維結合蛋白及人類LDL，採用MSD分析。板(MSD多陣列96孔板：MSD目錄號L15XA-3)在4℃下塗佈30微升/孔之塗佈蛋白質(於PBS中20 μg/mL)隔夜。塗佈蛋白質可為LDL溶液(脂蛋白，低密度，來自人類血漿，Sigma目錄號L7914)、來自牛血漿之纖維結合蛋白(Sigma目錄號F1141)或HSA (5 mg/mL，Sigma目錄號A8763)。板用PBS + 0.1%吐溫-20洗滌3次，在PBS + 0.5% BSA中阻斷1小時，且隨後洗滌。將抗體I或抗體II (50 μg/mL；於PBS + 0.5% BSA中稀釋)添加至孔中。各孔進行兩次重複。板在室溫下培育1小時且隨後洗滌。MSD SULFO-TAG抗人類抗體(MSD；目錄號R32AJ-5)用PBS + 0.5% BSA稀釋至1 μg/ml且將50 μL添加至各孔中。板在室溫下培育1小時且隨後洗滌。將MSD讀取緩衝液(read buffer) (MSD；目錄號R92TC-3)於水中1:4稀釋以獲得1×工作溶液，且將150 μL添加至各孔中。讀取板，且計算平均信號。 隨後程序基本上如上文所述，獲得以下資料。表 4. 非特異性結合概況 MFI = 平均螢光強度；ECIL = 電化學發光 表4中之資料展現抗體I及抗體II具有與B12L相比減少的對活CHO細胞、人類血清白蛋白、纖維結合蛋白及人類LDL的非特異性結合。序列 抗體 I 及抗體 II HCDR1 ( SEQ ID NO ： 1 ) 抗體 I 及抗體 II HCDR2 ( SEQ ID NO ： 2 ) 抗體 I 及抗體 II HCDR3 ( SEQ ID NO ： 3 ) 抗體 I 及抗體 II LCDR1 ( SEQ ID NO ： 4 ) 抗體 II LCDR2 ( SEQ ID NO ： 5 ) 抗體 I LCDR2 ( SEQ ID NO ： 6 ) 抗體 I 及抗體 II LCDR3 ( SEQ ID NO ： 7 ) 抗體 I 及抗體 II HCVR ( SEQ ID NO ： 8 ) 抗體 I LCVR ( SEQ ID NO ： 9 ) 抗體 II LCVR ( SEQ ID NO ： 10 ) 抗體 I 及抗體 II 重鏈 ( SEQ ID NO ： 11 ) 抗體 I 輕鏈 ( SEQ ID NO ： 12 ) 抗體 II 輕鏈 ( SEQ ID NO ： 13 ) 用於表現 SEQ ID NO ： 11 之 抗體重鏈的例示性 DNA ( SEQ ID NO ： 14 ) 用於表現 SEQ ID NO ： 12 之 抗體輕鏈的例示性 DNA ( SEQ ID NO ： 15 ) 用於表現 SEQ ID NO ： 13 之 抗體輕鏈的例示性 DNA ( SEQ ID NO ： 16 ) N3pGlu Aβ (SEQ ID NO ： 17)

Claims (21)

  1. 一種結合人類N3pGlu Aβ之抗體，其包含具有SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
  2. 如請求項1之抗體，其包含具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的LCVR，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR。
  3. 如請求項1之抗體，其包含具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的LCVR，及具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的HCVR。
  4. 如請求項1之抗體，其包含具有SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13之胺基酸序列的輕鏈(LC)及具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的重鏈(HC)。
  5. 如請求項1之抗體，其包含具有SEQ ID NO：12之胺基酸序列的LC及具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的HC。
  6. 如請求項1之抗體，其包含具有SEQ ID NO：13之胺基酸序列的LC及具有SEQ ID NO：11之胺基酸序列的HC。
  7. 如請求項1之抗體，其包含兩個LC及兩個HC，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。
  8. 如請求項1之抗體，其包含兩個LC及兩個HC，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：12，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。
  9. 如請求項1之抗體，其包含兩個LC及兩個HC，其中各LC之胺基酸序列為SEQ ID NO：13，且各HC之胺基酸序列為SEQ ID NO：11。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之抗體及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  11. 如請求項1至9中任一項之抗體，其係用於治療中。
  12. 如請求項11之抗體，其係用於治療特徵在於Aβ之沈積的疾病。
  13. 如請求項12之抗體，其係用於治療選自臨床或臨床前阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、唐氏症候群(Down's syndrome)及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀。
  14. 如請求項13之抗體，其係用於治療選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀。
  15. 如請求項12之抗體，其係用於減緩經診斷患有選自臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀的患者中的認知衰退。
  16. 如請求項15之抗體，其係用於減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的認知衰退。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之抗體的用途，其係用於製造用以治療特徵在於Aβ之沈積的疾病的藥物。
  18. 如請求項17之用途，其中該藥物係用以治療選自臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀。
  19. 如請求項18之用途，其中該藥物係用以治療選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀。
  20. 如請求項17之用途，其中該藥物係用以減緩經診斷患有選自臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群及臨床或臨床前大腦類澱粉血管病之病狀的患者中的認知衰退。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥物係用以減緩經診斷患有選自早期AD、輕度AD、中度AD及重度AD之病狀的患者中的認知衰退。
TW106100110A 2016-01-15 2017-01-04 抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途 TWI634126B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662279268P 2016-01-15 2016-01-15
US62/279,268 2016-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201739761A TW201739761A (zh) 2017-11-16
TWI634126B true TWI634126B (zh) 2018-09-01

Family

ID=57966094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106100110A TWI634126B (zh) 2016-01-15 2017-01-04 抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9944696B2 (zh)
EP (1) EP3402817B1 (zh)
JP (1) JP6634158B2 (zh)
KR (1) KR102141969B1 (zh)
CN (2) CN114891100B (zh)
AR (1) AR107290A1 (zh)
AU (1) AU2017207250B2 (zh)
BR (1) BR112018011308A2 (zh)
CA (1) CA3007000C (zh)
EA (1) EA037784B1 (zh)
ES (1) ES2968255T3 (zh)
IL (1) IL259748B2 (zh)
JO (1) JOP20170004B1 (zh)
MX (1) MX2018008557A (zh)
TW (1) TWI634126B (zh)
WO (1) WO2017123517A1 (zh)
ZA (1) ZA201901207B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI735600B (zh) 2016-07-01 2021-08-11 美商美國禮來大藥廠 抗－N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途
TW201827467A (zh) 2016-11-03 2018-08-01 比利時商健生藥品公司 焦穀胺酸類澱粉蛋白－β之抗體及其用途
JOP20190247A1 (ar) * 2017-04-20 2019-10-20 Lilly Co Eli أجسام بيتا ببتيد النشوانية المضادة لـ N3pGlu واستخداماتها
EP3755335A4 (en) 2018-02-14 2022-06-22 L.E.A.F Holdings Group LLC GAMMA POLYGLUTAMIC TETRAHYDROFOLATES AND THEIR USES
EP3752156A4 (en) 2018-02-14 2021-10-27 L.E.A.F Holdings Group LLC PRALATREXATE GAMMA-POLYGLUTAMATE AND ASSOCIATED USES
US20220177560A1 (en) 2019-03-26 2022-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Pyroglutamate Amyloid-B and Uses Thereof
TW202216760A (zh) 2020-07-23 2022-05-01 愛爾蘭商歐薩爾普羅席納有限公司 抗類澱粉β (ABETA)抗體
TWI843040B (zh) 2021-01-11 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途
TW202300517A (zh) 2021-03-12 2023-01-01 美商美國禮來大藥廠 抗類澱粉β抗體及其用途
TW202300518A (zh) 2021-03-12 2023-01-01 美商美國禮來大藥廠 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途
WO2022251048A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Eli Lilly And Company Anti-amyloid beta antibodies and uses thereof
MX2024005145A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Lilly Co Eli Compuestos y metodos dirigidos a la interleucina-34.
TW202336034A (zh) 2021-10-29 2023-09-16 美商美國禮來大藥廠 靶向介白素-34之化合物及方法
WO2023077042A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Eli Lilly And Company Compounds and methods targeting interleukin-34
MX2024005146A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Lilly Co Eli Compuestos y metodos dirigidos a interleucina-34.
CN117327168A (zh) * 2022-06-24 2024-01-02 厦门大学 B2M-GluN1封闭肽、其药物组合物及用途
WO2024133925A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Bioarctic Ab Antibody which binds to abetape3
CN118459583B (zh) * 2024-07-11 2024-09-10 齐鲁制药有限公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β抗体及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012021475A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Eli Lilly And Company ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF
US20130142806A1 (en) * 2010-08-12 2013-06-06 Eli Lilly And Company ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122374B1 (en) 2002-04-09 2006-10-17 Takaomi Saido Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof
CA2487528A1 (en) 2002-07-24 2004-02-12 Innogenetics N.V. Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with beta-amyloid formation and/or aggregation
WO2005025616A1 (ja) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 抗体の用途
JP5042828B2 (ja) 2004-07-30 2012-10-03 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション アミロイド−ベータ・ペプチドに対して向けられる抗体、および該抗体を用いる方法
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
US20110092436A1 (en) 2008-06-12 2011-04-21 Affiris Ag Compounds for treating symptoms associated with parkinson's disease
US20110182809A1 (en) 2008-07-09 2011-07-28 University Of Zurich Method of Promoting Neurogenesis
CN102131519B (zh) * 2008-07-21 2016-01-13 前体生物药物股份公司 诊断抗体测定
WO2011151076A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING Αβ OLIGOMERS
AU2014233615B2 (en) * 2010-08-12 2016-08-11 Eli Lilly And Company Anti-N3pGlu Amyloid Beta Peptide Antibodies And Uses Thereof
WO2015175769A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Biogen Ma Inc. Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012021475A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Eli Lilly And Company ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF
US20130142806A1 (en) * 2010-08-12 2013-06-06 Eli Lilly And Company ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20170004B1 (ar) 2022-09-15
EA037784B1 (ru) 2021-05-20
ES2968255T3 (es) 2024-05-08
CA3007000A1 (en) 2017-07-20
EA201891286A1 (ru) 2018-12-28
WO2017123517A1 (en) 2017-07-20
MX2018008557A (es) 2018-09-18
EP3402817A1 (en) 2018-11-21
EP3402817B1 (en) 2023-10-18
CN108473566A (zh) 2018-08-31
JP6634158B2 (ja) 2020-01-22
IL259748B2 (en) 2023-03-01
AU2017207250A1 (en) 2018-06-07
CN108473566B (zh) 2022-06-17
BR112018011308A2 (pt) 2018-11-27
CA3007000C (en) 2021-07-27
US20170204171A1 (en) 2017-07-20
CN114891100A (zh) 2022-08-12
AU2017207250B2 (en) 2019-04-18
KR102141969B1 (ko) 2020-08-06
JP2019507107A (ja) 2019-03-14
IL259748A (en) 2018-07-31
US9944696B2 (en) 2018-04-17
TW201739761A (zh) 2017-11-16
KR20180086268A (ko) 2018-07-30
AR107290A1 (es) 2018-04-18
ZA201901207B (en) 2022-05-25
IL259748B (en) 2022-11-01
CN114891100B (zh) 2024-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI634126B (zh) 抗－N3pGlu 類澱粉β肽抗體及其用途
JP7532571B2 (ja) 抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータペプチド抗体およびその使用
JP6860618B2 (ja) 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
RU2760334C2 (ru) Моноклональные антитела к альфа-синуклеину для предотвращения агрегации тау-белка
JP2022023050A (ja) 併用療法
JP2021502958A (ja) 方法
EA041243B1 (ru) Антитела к бета-амилоидному пептиду n3pglu и их применение