JP6860618B2 - 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途 - Google Patents

抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途 Download PDF

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Description

相互参照
本出願は、２０１２年１１月２日出願の米国仮出願第６１／７２１，９１６号、２０１
３年１月１８日出願の米国仮出願第６１／７５４，１２３号、２０１３年３月１３日出願
の米国仮出願第６１／７７９，１８０号、および２０１３年７月１５日出願の米国仮出願
第６１／８４６，４０２号の利益を主張するものであり、前記仮出願は、参照により、そ
の全体を本明細書に援用する。
導入
補体系は免疫応答の周知のエフェクターメカニズムであり、病原体と他の有害な薬剤と
に対する防護のみならず、損傷からの回復も提供する。補体経路は、典型的には不活性な
形態で身体中に存在する複数のタンパク質を含む。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、
およびＣ１ｓタンパク質から成るＣ１複合体と呼ばれている補体第１成分の活性化が引き
金になる。免疫複合体または他のアクチベーターにＣ１が結合すると、Ｃ１ｓ成分、フル
オロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼが、補体成分Ｃ４および
Ｃ２を開裂させて、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、多くの疾
患および障害に関与すると思われる。
当技術分野では補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する化合物に関するニーズが存
在する。また、そのような疾患または障害を検出またはモニターすることができる化合物
に関するニーズも存在する。また、そのような化合物およびそれらの組成物を製造し使用
する方法も必要とされている。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体、および前記抗体をコードする核酸分
子を提供する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核酸分子、およ
び組成物を製造し使用する方法も提供する。
本開示は、補体成分Ｃ４の開裂を阻害する単離されたヒト化モノクローナル抗体であっ
て、補体成分Ｃ２の開裂を阻害しない、前記単離されたモノクローナル抗体を提供する。
いくつかの例では、抗体は、古典的補体経路の成分を阻害し、いくつかの例では、その古
典的補体経路成分は、Ｃ１ｓである。場合によっては、抗体は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活
性を阻害しない。
本開示は、補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）のドメインＩＶおよびドメインＶを包含する領域内
のエピトープを特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。いく
つかの例では、抗体は、補体成分４（Ｃ４）へのＣ１ｓの結合を阻害する。いくつかの例
では、抗体は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性を阻害しない。いくつかの例では、本開示の単
離されたヒト化モノクローナル抗体によって結合されるエピトープは、立体構造エピトー
プである。
本開示は、Ｃ１複合体中の補体成分Ｃ１ｓを高いアビディティで結合する単離されたヒ
ト化モノクローナル抗体を提供する。
本開示は、補体成分Ｃ１ｓに特異的であり、補体媒介性細胞溶解を１０×１０−９Ｍ未
満のＩＣ５０で阻害し、かつ／またはＣ４活性化を５０×１０−９Ｍ未満のＩＣ５０で阻
害する、単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗
体軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上、または配列番号：８のア
ミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のＣＤＲのうちの１つ以上を含むことができる。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ａ）配列番号：１、配列番号：２、配
列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択され
るアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）、またはｂ）配列番号：３２、配列番
号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５および配列番号：３６から成
る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むことができる。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ａ）配列番号：７のアミノ酸配列を含
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、もしくは配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖ＣＤＲ、またはｂ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖ＣＤＲ、もしくは配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖
ＣＤＲを含むことができる。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ａ）配列番号：７のアミノ酸配列を含
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変
領域の重鎖ＣＤＲ、またはｂ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の
軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを
含むことができる。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ａ）配列番号：１、配列番号：２、配
列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６、ならびにｂ）配列番号
：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列
番号：３６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ、から選択されるアミ
ノ酸配列を有する、重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むことができる。
本開示は、補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合するヒト化抗体であって、エピトー
プとの結合に関して、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲのう
ちの１つ以上、または配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のＣＤＲのう
ちの１つ以上を含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体を提供する。
本開示は、補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合するヒト化抗体であって、次のａ）
およびｂ）から成る群より選択される前記ヒト化抗体を提供する：ａ）補体Ｃ１ｓタンパ
ク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体であって、前記エピトープとの結合に
関して、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、お
よび配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体と競
合する、前記ヒト化抗体、およびｂ）補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結
合するヒト化抗体であって、前記エピトープとの結合に関して、配列番号：３２、配列番
号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から
成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体と競合する、前記ヒト化抗
体。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク
質内のエピトープを特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、ａ）配列番
号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、また
はｂ）配列番号：８または配列番号３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖Ｃ
ＤＲを含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体を提供する。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク
質内のエピトープを特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、ａ）配列番
号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、およ
びｂ）配列番号：８または配列番号３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖Ｃ
ＤＲを含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体を提供する。いくつかの例では、抗体は、エ
ピトープとの結合に関して、ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号
：１４２、配列番号：５、および配列番号：６、またはｂ）配列番号：３２、配列番号：
３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６を含む重
鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する
ことができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ラット補体Ｃ１ｓタンパ
ク質を結合することができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、サル補体
Ｃ１ｓタンパク質を結合することができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体
は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質、ラット補体Ｃ１ｓタンパク質、およびサル補体Ｃ１ｓタ
ンパク質を結合することができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒト
化軽鎖フレームワーク領域を含むことができる。例えば、ヒト化軽鎖フレームワーク領域
は、表８に示すアミノ酸置換のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個を含むことができる。本開示の実
施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含むことができる
。例えば、ヒト化重鎖フレームワーク領域は、表７に示すアミノ酸置換のうちの１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個を含むことができる。本開示の
実施形態のいずれかにおいて、抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗原結合フラグ
メントであることができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、Ｉｇモノマ
ー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、
ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体
から成る群より選択される。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、単一特異性
抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。本開示の実施
形態のいずれかにおいて、抗体は、別個のポリペプチド中に存在する軽鎖領域および重鎖
領域を含むことができる。本開示の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、単一のポリペ
プチド中に存在する軽鎖領域および重鎖領域を含むことができる。本開示の実施形態のい
ずれかにおいて、抗体は、Ｆｃ領域を含むことができる。本開示の実施形態のいずれかに
おいて、軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲは、ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：
３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６、ならびにｂ）配列番号：３２、
配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３
６から成る群より選択される。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって、配列番号：１、配列番号：
２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選
択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体を提供する。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３の
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：
４、配列番号：５、および配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いく
つかの実施形態では、抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列
番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣ
ＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ
酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３
を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９
０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開
示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：
７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１
ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態
では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ
酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は
、配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク質内の
エピトープを特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、配列番号：７のア
ミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含
む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する、前記抗体を提供する。いくつか
の実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖
可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖
ＣＤＲを含む。
上記実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク
質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラット補体Ｃ１ｓタ
ンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタ
ンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形
態では、前記基質は、補体Ｃ２および補体Ｃ４から成る群より選択される。
上記実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワー
ク領域を含むことができる。上記実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は
、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含むことができる。
上記実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を
結合するＩｇモノマーまたはその抗原結合フラグメントであることができる。上記実施形
態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗原
結合フラグメントであることができる。上記実施形態のいずれかにおいて、本開示の抗Ｃ
１ｓ抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフ
ラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシ
ングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される。上記実施形態のいずれかにおいて、
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から
成る群より選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、別個のポリペプチド中に存在する
軽鎖領域および重鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単
一のポリペプチド中に存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む。いくつかの実施形態では
、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体はＦｃ領域を含む。
本開示は、抗体ＩＰＮ００３（本明細書では「ＩＰＮ−Ｍ３４」または「Ｍ３４」また
は「ＴＮＴ００３」ともいう）によって結合されるエピトープとの結合に関して競合する
抗体を提供する。本開示は、抗体ＩＰＮ００３の可変ドメインを含む抗体を提供する。本
開示は抗体ＩＰＮ００３を提供する。
本開示は、組換え製造を含む方法によって製造される抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体はリポソーム中に
カプセル封入される。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、共有結合した
非ペプチド合成ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、前記合成ポリマーは、ポリ（
エチレングリコール）ポリマーである。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、血液脳関門の
通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、血液脳関門の
通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合され、また、前記化合物
は、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択される。
本開示は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体をコードする核酸
分子を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換えベクタ
ーを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換え分子を提
供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記組換え分子を含む組換え細胞を提供す
る。
本開示は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と、薬学的に許容
される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態は、前記医薬組成物を
含む無菌容器を含む。いくつかの実施形態では、前記容器は瓶と注射器から成る群より選
択される。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置する方法を提供する。
前記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその薬学的
に許容される組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳
動物である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投
与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態で
は、投与により、（ａ）補体活性化の減少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損
失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性
化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈
着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細
胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用
の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善
；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；
（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒
介される補体活性化の減少；（ｙ）自己抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ
）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）赤血球上のＣ
３沈着の減少（例えばＲＢＣ上のＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；（ａｄ）血小板
上のＣ３沈着の減少（例えば血小板上のＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；（ａｅ）
アナフィラトキシン（例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ）産生の減少；（ａｆ）自己抗体に
よって媒介される水疱形成の減少；（ａｇ）自己抗体によって誘発される掻痒症の減少；
（ａｈ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；（ａｉ）自己抗体によって媒介
される皮膚びらんの減少；（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（ａｋ）同種抗体
による赤血球溶解の減少；（ａｌ）輸血反応による溶血の減少；（ａｍ）同種抗体媒介血
小板溶解の減少；（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の減少；（ａｏ）マスト細胞活性化
の減少；（ａｐ）マスト細胞ヒスタミン放出の減少；（ａｑ）血管透過性の減少；（ａｒ
）浮腫の減少；（ａｓ）移植片内皮上の補体沈着の減少；（ａｔ）移植片内皮におけるア
ナフィラトキシン生成の減少；（ａｕ）真皮−上皮接合部の分離の減少；（ａｖ）真皮−
上皮接合部におけるアナフィラトキシンの生成の減少；（ａｗ）移植片内皮において同種
抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ａｘ）抗体によって媒介される神経筋接合
部喪失の減少；（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の減少；（ａｚ）神経筋接合部
におけるアナフィラトキシン生成の減少；（ｂａ）神経筋接合部における補体沈着の減少
；（ｂｂ）麻痺の減少；（ｂｃ）しびれの減少；（ｂｄ）排尿制御の向上；（ｂｅ）排便
制御の向上；（ｂｆ）自己抗体と関連する死亡率の減少；および（ｂｇ）自己抗体と関連
する罹病率の減少から成る群より選択されるアウトカムが得られる。いくつかの実施形態
では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化の減少またはミクログリア活性化の減
少を含む。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害す
る方法を提供する。本方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体
またはその医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺
乳動物である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、
投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態
では、投与は皮下である。いくつかの実施形態では、投与により、（ａ）補体活性化の減
少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリ
ン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；
（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少
；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少
；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（
ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減
少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改
善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｙ）自己
抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（
ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）赤血球上のＣ３沈着の減少（例えばＲＢＣ上のＣ３ｂ
、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；（ａｄ）血小板上のＣ３沈着の減少（例えば血小板上の
Ｃ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；（ａｅ）アナフィラトキシン産生の減少；（ａｆ
）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；（ａｇ）自己抗体によって誘発される掻
痒症の減少；（ａｈ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；（ａｉ）自己抗体
によって媒介される皮膚びらんの減少；（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（ａ
ｋ）同種抗体による赤血球溶解の減少；（ａｌ）輸血反応による溶血の減少；（ａｍ）同
種抗体媒介血小板溶解の減少；（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の減少；（ａｏ）マス
ト細胞活性化の減少；（ａｐ）マスト細胞ヒスタミン放出の減少；（ａｑ）血管透過性の
減少；（ａｒ）浮腫の減少；（ａｓ）移植片内皮上の補体沈着の減少；（ａｔ）移植片内
皮におけるアナフィラトキシン生成の減少；（ａｕ）真皮−上皮接合部の分離の減少；（
ａｖ）真皮−上皮接合部におけるアナフィラトキシンの生成の減少；（ａｗ）移植片内皮
において同種抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ａｘ）抗体によって媒介され
る神経筋接合部喪失の減少；（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の減少；（ａｚ）
神経筋接合部におけるアナフィラトキシン生成の減少；（ｂａ）神経筋接合部における補
体沈着の減少；（ｂｂ）麻痺の減少；（ｂｃ）しびれの減少；（ｂｄ）排尿制御の向上；
（ｂｅ）排便制御の向上；（ｂｆ）自己抗体と関連する死亡率の減少；および（ｂｇ）自
己抗体と関連する罹病率の減少から成る群より選択されるアウトカムが得られる。いくつ
かの実施形態では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化の減少またはミクログリ
ア活性化の減少を含む。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、前記実施
形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための医薬品の製
造における、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を阻害するための、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体
またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。ここでいう「補体Ｃ１ｓ活性を阻害する」
には、補体活性化を阻害すること、例えばＣ４ｂ２ａ（すなわち補体Ｃ４ｂと補体Ｃ２ａ
の複合体；「Ｃ３コンバターゼ」とも呼ばれている）の産生を阻害することが包含される
。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に
おいて補体活性化を阻害するための、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその
医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、補体活性化を阻害するための医薬品の製造における、前記実施形態のいずれ
かの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本
開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体において補体活性化を阻害するた
めの医薬品の製造における、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成
物の使用を提供する。
本開示は、薬物療法において使用するための、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体
またはその医薬組成物を提供する。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、前記実施
形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を提供する。
本開示は、補体活性化を阻害するための、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体また
はその医薬組成物を提供する。本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体
において補体活性化を阻害するための、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはそ
の医薬組成物を提供する。
本開示は、個体における補体媒介疾患または補体媒介障害を診断する方法を提供し、前
記方法は、（ａ）個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を決定するこ
と、ここで前記決定工程は、（ｉ）前記生体試料を前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗
体と接触させること、および（ｉｉ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に
対する前記抗体の結合を定量することを含む；および（ｂ）前記生体試料中の補体Ｃ１ｓ
タンパク質の量を、正常対照個体における補体Ｃ１ｓタンパク質の量を示す正常対照値と
比較することを含み、ここで生体試料中のＣ１ｓタンパク質の量と正常対照値との間の有
意差は、前記個体が補体媒介疾患または補体媒介障害を有することを示す。いくつかの実
施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液
、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。
本開示は、個体において、補体媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターする方法
を提供し、前記方法は、（ａ）第１時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓ
タンパク質の第１量を決定すること、（ｂ）第２時点で前記個体から得られた生体試料中
の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を決定すること、および（ｃ）補体Ｃ１ｓタンパク質の
前記第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の前記第１量と比較することを含む。前記決定工程
は、（ｉ）前記生体試料を、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること、
および（ｉｉ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合
を定量することを含む。いくつかの実施形態では、第１時点は処置計画の開始前の時点で
あり、第２時点は処置計画の開始後の時点である。いくつかの実施形態では、生体試料は
、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培
養試料、および細胞試料から成る群より選択される。
本開示は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ法を提供し、前記方法は、（ａ）前記生体試料を、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ
１ｓ抗体と接触させること、および（ｂ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク
質に対する前記抗体の結合を検出することを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は
、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培
養試料、および細胞試料から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、本方法は
定量的である。
本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏで生きている個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する方法
であって、（ａ）前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体を前記個体に投与すること、お
よび（ｂ）画像化法を使用して前記個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結
合を検出することを含む、前記方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記結合は、
個体中、補体媒介疾患または補体媒介障害によって変化した部位において検出される。い
くつかの実施形態では、結合は個体の脳において検出される。実施形態のうちのいくつか
では、抗体は、画像化法での使用に適する造影剤を含む。いくつかの実施形態では、画像
化法は、磁気共鳴画像法、陽電子放射断層撮影法、およびＩＶＩＳ計測（ＩＶＩＳ ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、本
方法は定量的である。
いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質
液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択され
る。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、前記個体が、補体媒介疾患または補体媒介
障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または補体媒介障害を有すると診断されている
か、または補体媒介疾患もしくは補体媒介障害を発症する遺伝素因を有するものであると
規定する。
本開示は、（ａ）前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体；および（ｂ）レシピエント
個体への移植を目的とされている臓器または組織を維持する１種以上の薬剤を含む溶液を
含む。いくつかの実施形態では、前記溶液は臓器保存液または組織保存液である。いくつ
かの実施形態では、前記溶液は臓器灌流液または組織灌流液である。いくつかの実施形態
では、前記溶液は、ｉ）塩；ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤；ｉｉｉ）酸素フリーラジカルス
カベンジャー；およびｉｉｉ）エネルギー供給システム成分を含む。いくつかの実施形態
では、前記組成物は、ラクトビオン酸カリウム、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、ラフィノー
ス、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチルデンプンを含
む。
本開示は、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を含む臓器保
存液または組織保存液を提供する。
本開示は、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を含む臓器灌
流液または組織灌流液を提供する。
本開示は、移植のために臓器または組織を維持する方法を提供し、前記方法は、臓器ま
たは組織を、（ａ）前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体および（ｂ）前記実施形態の
いずれかの臓器保存液もしくは組織保存液または前記実施形態のいずれかの臓器灌流液も
しくは組織灌流液を含む組成物と接触させることを含む。
本開示は、（ａ）前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体、および（ｂ）前記実施形態
のいずれかの臓器保存液もしくは組織保存液、または前記実施形態のいずれかの臓器灌流
液もしくは組織灌流液を含む組成物中に維持される摘出された臓器または組織を提供する
。いくつかの実施形態では、臓器は、眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および
胸腺から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、組織は、骨、骨髄、角膜、心
臓弁、ランゲルハンス島、腱、皮膚、および静脈から成る群より選択される。
本開示は、臓器または組織において補体活性化を阻害するｉｎ ｖｉｔｒｏ法を提供し
、前記方法は、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体、前記実施形態のいずれかの抗Ｃ
１ｓ抗体を含む溶液、または前記実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体を含む医薬組成物と
、臓器または組織を接触させることを含む。
本発明の一定の態様を、以下の段落番号（００５６〜００７６）に定義する。
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって、配列番号：１、配列番号：２、配列番
号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるア
ミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体。
配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、段落番号００５６の抗体。配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６の
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、段落番号００５６の抗体。
配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有
するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４の
アミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２
、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む、段落番号００５６の
抗体。
配列番号：７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含
む、段落番号００５６の抗体。配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域を含む、段落番号００５６の抗体。配列番号：７のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む、段落番号００５６の抗体。配列番号：８のアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む、段落番号００５６の抗体。
配列番号：７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域およ
び配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含
む、段落番号００５６の抗体。配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配
列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、段落番号００５６の抗体。
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープ
を特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、配列番号：７のアミノ酸配列
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する、前記抗体。
配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８
のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む、段落番号００６１の抗体。
ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、段落番号００５６〜００６２のいずれか一つの
抗体。ラット補体Ｃ１ｓタンパク質またはサル補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、段落番
号００５６〜００６２のいずれか一つの抗体。
補体Ｃ１ｓタンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する、段
落番号００５６〜００６３のいずれか一つの抗体。
基質が、補体Ｃ２および補体Ｃ４から成る群より選択される、段落番号００６４の抗体
。
ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む、段落番号００５６〜００６５のいずれか一つの
抗体。ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、段落番号００５６〜００６５のいずれか一
つの抗体。
Ｉｇモノマーと、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントとから成
る群より選択される、段落番号００５６〜００６６のいずれか一つの抗体。
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗原結合フラグメントである、段落番号００５６〜０
０６６のいずれか一つの抗体。
Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント
、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメ
イン軽鎖抗体から成る群より選択される、段落番号００５６〜００６６のいずれか一つの
抗体。
単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される、
段落番号００５６〜００６６のいずれか一つの抗体。別個のポリペプチド中に存在する軽
鎖領域および重鎖領域を含む、段落番号００５６〜００６６のいずれか一つの抗体。単一
のポリペプチド中に存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む、段落番号００５６〜００６
６のいずれか一つの抗体。
Ｆｃ領域を含む、段落番号００５６〜００６６および００７０のいずれか一つの抗体。
リポソーム中にカプセル封入されている、段落番号００５６〜００７１のいずれか一つ
の抗体。
共有結合した非ペプチド合成ポリマーを含む、段落番号００５６〜００７１のいずれか
一つの抗体。
前記合成ポリマーがポリ（エチレングリコール）ポリマーである、段落番号００７３の
抗体。
血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される、段落番号００５６〜００７１
のいずれか一つの抗体。
血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合されてお
り、かつ前記化合物が、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択され
る、段落番号００５６〜００７１のいずれか一つの抗体。
ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）補体Ｃ１ｓタンパク質のアミノ酸配列（配列番号：９）を表す図である。 表２である。 ヒトＣ１ｓへのＭ８１の結合に関するＩＰＮ００３（Ｍ３４）による競合を表す図である。 Ｃ１ｓによって媒介されるヒト補体タンパク質Ｃ４の活性化のＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 標準的溶血アッセイを使ったインタクトな古典的補体カスケードの活性化に対するＩＰＮ００３の効果を表す図である。 ２種のサルからの血清における補体のＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 ２種のサルからの血清における補体のＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 Ｃ１ｓに対するＩＰＮ００３の特異性を表す図である。 表４である。 ラットＣ１ｓへのＩＰＮ００３およびＭ８１の結合を表す図である。 ラットＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂のＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 ラットＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂のＩＰＮ００３による阻害およびヒトＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂のＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 患者血清によって媒介されるヒト赤血球の溶血に対するＩＰＮ００３の効果を表す図である。 患者血清によって媒介されるヒト赤血球上のＣ３ｂ沈着に対するＩＰＮ００３の効果を表す図である。 ＩＰＮ００３のＶＬ領域およびＶＨ領域、ＩＰＮ００３のＶＬ ＣＤＲおよびＩＰＮ００３のＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３ＶＨバリアント１のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４６）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３ＶＨバリアント２のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４７）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３ＶＨバリアント３のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４８）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３ＶＨバリアント４のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：４９）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３Ｖκバリアント１のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５０）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３Ｖκバリアント２のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５１）を表す図である。 ヒト化ＩＰＮ００３Ｖκバリアント３のアミノ酸配列と、そのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列（配列番号：５２）を表す図である。 親ＩＰＮ００３ＶＨと例示的ＶＨバリアントの間のアミノ酸の相違を示す表７、および親ＩＰＮ００３ＶＬと例示的ＶＬバリアントの間のアミノ酸の相違を示す表８である。 活性化Ｃ１ｓおよびプロＣ１ｓへのヒト化ＩＰＮ００３バリアントの結合特性を示す、表９および表１０である。 Ｃ１ｓへの結合に関するＩＰＮ００３との競合について、ＩＰＮ００３のヒト化バリアントのＩＣ５０を表す図である。 ＩＰＮ００３のヒト化バリアントによる補体古典的経路の阻害を表す図である。 古典的補体経路（図２７Ａ）および第二補体経路（図２７Ｂ）の活性化に対する３つのヒト化ＩＰＮ００３バリアントの効果を表す図である。 古典的補体経路（図２７Ａ）および第二補体経路（図２７Ｂ）の活性化に対する３つのヒト化ＩＰＮ００３バリアントの効果を表す図である。 補体によって媒介される溶血および抗体感作赤血球（ＲＢＣ）上のＣ３ｂ沈着に対するヒト化ＩＰＮ００３バリアントの効果を表す図である。 寒冷凝集素症（ＣＡＤ）患者血漿によって媒介される溶血の、ＩＰＮ００３またはＩＰＮ００３のヒト化バリアント（ｈｕ−ＩＰＮ００３）による阻害を表す図である。 ＩＰＮ００３またはｈｕ−ＩＰＮ００３によるアナフィラトキシン産生の阻害を表す図である。 ＣＡＤ患者血漿によって媒介されるヒトＲＢＣ上のＣ３ｂ沈着の、ＩＰＮ００３による阻害を表す図である。 ＣＡＤ患者血漿によって媒介されるヒトＲＢＣ上のＣ３ｂ沈着の、ＩＰＮ００３による濃度依存的阻害を表す図である。 ＩＰＮ００３のヒト化バリアント（図３３Ａ）およびキメラ抗Ｃ１ｓ抗体（図３３Ｂ）に対する増殖応答を表す図である。 ＩＰＮ００３のヒト化バリアント（図３３Ａ）およびキメラ抗Ｃ１ｓ抗体（図３３Ｂ）に対する増殖応答を表す図である。 寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する患者の血漿中に存在する自己抗体によって媒介される補体依存性溶血に対するＴＮＴ００３の効果を表す図である。 ＣＡＤを有する患者の血漿中に存在する自己抗体によって媒介される補体依存性Ｃ３ｂ沈着に対するＴＮＴ００３の効果を表す図である。 ＣＡＤを有する患者の血漿中に存在する自己抗体によって媒介される補体依存性食作用に対するＴＮＴ００３の効果を表す図である。 ＣＡＤを有する患者の血漿中に存在する自己抗体によって媒介される補体依存性Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａ生成に対するＴＮＴ００３の効果を表す図である。 非ヒト霊長類への投与後の溶血およびＣ３ｂ沈着に対するＴＮＴ００３のｅｘ ｖｉｖｏ活性を表す図である。 非ヒト霊長類への投与後の溶血およびＣ３ｂ沈着に対するＴＮＴ００３のｅｘ ｖｉｖｏ活性を表す図である。 非ヒト霊長類への投与後のＣ４ａ生成に対するＴＮＴ００３のｉｎ ｖｉｖｏ効果を表す図である。 ヒトＣ１ｓフラグメントへのＴＮＴ００３の結合を表す図である。 ＴＮＴ００３によるＣ１ｓ活性の阻害に対するＤ３４３およびＤ３５７の突然変異の効果を表す図である。 ＴＮＴ００３によるヒトＣ１ｓ活性の阻害を表す図である。 Ｃ１複合体中に存在するＣ１ｓへのＴＮＴ００３結合を表す図である。 Ｃ１複合体中に存在するＣ１ｓへのＴＮＴ００３結合を表す図である。 ＴＮＴ００３およびＴＮＴ００３のフラグメントによるヒトＣ１ｓの阻害を表す図である。 非還元条件下でのヒトＣ１ｓへのＴＮＴ００３の結合を表す図である。 ＴＮＴ００３により、補体Ｃ４の活性化は阻害されるが、補体Ｃ２の活性化は阻害されないことを表す図である。 健常ボランティアからの血漿試料およびＣＡＤ患者からの血漿試料におけるＣ１ｓレベルを表す図である。
定義
用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、あらゆるアイソタイプの抗体または免疫グ
ロブリン、抗原に対して特異的な結合を保持する抗体のフラグメント（Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓ
ｃＦｖ、およびＦｄフラグメントが挙げられるが、それらに限定されない）、キメラ抗体
、ヒト化抗体、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）、シングルドメイン抗体（ｄＡｂ）、シングルドメ
イン重鎖抗体、シングルドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、および抗
体の抗原−結合（本明細書では抗原結合とも呼ぶ）部分と非抗体タンパク質とを含む融合
タンパク質を包含している。抗体は、例えば、放射性同位元素、検出可能な生成物を生成
する酵素、および蛍光タンパク質などで、検出できるように標識することができる。抗体
は、他の部分に、例えば特異的結合ペアのメンバー、例えばビオチン（ビオチン−アビジ
ン特異的結合ペアのメンバー）などに、さらにコンジュゲートすることができる。抗体は
、固体担体に結合させることもでき、例えばポリスチレンプレートまたはポリスチレンビ
ーズなどが挙げられるが、それらに限定されない。また、前記用語は、抗原に対して特異
的結合を保持しているＦａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、および／または他の抗体フラグ
メント、ならびにモノクローナル抗体も包含している。本明細書で使用する場合、モノク
ローナル抗体は、一群の同一細胞（そのすべてが細胞複製の繰り返しによって単一の細胞
から生じたもの）によって産生される抗体である。すなわち、細胞のクローンは、単一の
抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体はハイブリドーマ産生技術を使用して製造す
ることができるが、当業者に知られている他の製造法を使用することもできる（例えば、
抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。抗体は、一価または二価であり得
る。抗体は、Ｉｇモノマーであることができ、それは４つのポリペプチド鎖、すなわちジ
スルフィド結合によって結びつけられた２つの重鎖と２つの軽鎖から成る「Ｙ字型」分子
である。
本明細書で使用される用語「ヒト化免疫グロブリン」は、異なる起源の免疫グロブリン
部分を含む免疫グロブリンを指しており、少なくとも一部分はヒト起源のアミノ酸配列を
含む。例えばヒト化抗体は、従来の技術（例えば合成）によって化学的に一つに結合され
た、または遺伝子工学技術（例えばキメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発
現させて連続するポリペプチド鎖を産生させることができる）を使用して連続するポリペ
プチドとして調製された、必要な特異性を有する非ヒト起源の、例えばマウスの免疫グロ
ブリン由来の部分と、ヒト起源の免疫グロブリン配列（例えばキメラ免疫グロブリン）由
来の部分とを含むことができる。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源抗体由来
のＣＤＲと、ヒト起源の軽鎖および／または重鎖に由来するフレームワーク領域とを含む
１つ以上の免疫グロブリン鎖を含む免疫グロブリン（例えば、フレームワーク変化を有す
るまたは有しないＣＤＲグラフト抗体）である。キメラまたはＣＤＲグラフト単鎖抗体も
、ヒト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙら，Ｕ．Ｓ．
Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７；Ｃａｂｉｌｌｙら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎ
ｔ Ｎｏ．０，１２５，０２３ Ｂ１；Ｂｏｓｓら，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６
，３９７；Ｂｏｓｓら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．０，１２０，６９４
Ｂ１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら，ＷＯ ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ
，Ｍ．Ｓ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．０，１９４，２７６ Ｂ１；Ｗ
ｉｎｔｅｒ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２２５，５３９；Ｗｉｎｔｅｒ，Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．０，２３９，４００ Ｂ１；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ら，Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０，５１９，５９６
Ａ１を参照されたい。また、単鎖抗体については、例えばＬａｄｎｅｒら、Ｕ．Ｓ．Ｐａ
ｔ．Ｎｏ．４，９４６，７７８；Ｈｕｓｔｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４７６，７
８６；およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６（１９８
８））も参照されたい。
例えば、ヒト化免疫グロブリンは、所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えばｃＤＮ
Ａ）を調製するための合成および／または組換え核酸を使用して、製造することができる
。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えばＤＮＡ）配列は、ヒト鎖またはヒト
化鎖をコードするＤＮＡ配列（例えば、予めヒト化された可変領域由来のＤＮＡ鋳型）を
改変するためのＰＣＲ突然変異誘発法を使用して構築することができる（例えば、Ｋａｍ
ｍａｎ，Ｍ．ら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１７：５４０４（１９８９））；Ｓ
ａｔｏ，Ｋ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：８５１−８５６（１９９３）
；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９（９
）：２４７１−２４７６（１９９１）；ならびにＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．およびＪ．Ｓ．Ｃ
ｒｏｗｅ，Ｇｅｎｅ，１０１：２９７−３０２（１９９１）を参照されたい）。これらの
方法または他の適当な方法を使用して、バリアントもまた容易に製造することができる。
例えば、クローン化された可変領域を突然変異誘発に付し、所望の特異性を有するバリア
ントをコードする配列を（例えばファージライブラリーから）選択することができる（例
えばＫｒｅｂｂｅｒら、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５１４，５４８；１９９３年４月１
日に公開されたＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＷＯ９３／０６２１３号を参照されたい）。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、例えばインタクトな抗体の抗原
結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ
（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線形抗体（Ｚａｐａｔａら，Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５））；ドメイン抗体
（ｄＡｂ；Ｈｏｌｔら（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：４８４
）；単鎖抗体分子；および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる
。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメント
と呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、残りの「Ｆｃ」フラグメント（この名
称は容易に結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅ）する能力を表している）とを産生する。ペ
プシンによる処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができ
るＦ（ａｂ’）２フラグメントを生じる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントで
ある。この領域は、固く非共有結合した、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメ
インとの二量体から成る。この構成において、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが相互
作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。合わせて、６つのＣＤ
Ｒが抗体に対する抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（また
は抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、抗原を認識し結合す
る能力を有するが、完全な結合部位に比べて親和性は低い。
「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）
も含んでいる。Ｆａｂフラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に、抗体
ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む数個の残基が付加されている点で、Ｆａｂ
’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（単数ま
たは複数）が遊離のチオール基を有するＦａｂ’についての本明細書での名称である。Ｆ
（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元来、ヒンジシステインをフラグメント間に有するＦ
ａｂ’フラグメントのペアとして生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップリン
グも知られている。
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメイン
のアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なるタイプ（カッパおよびラムダと呼ばれ
る）の一方に分類することができる。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメインのアミ
ノ酸配列に応じて、種々のクラスに分類することができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ
、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの５つの主要なクラスが存在し、さらにサブク
ラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およ
びＩｇＡ２に分けることができる。前記サブクラスは、さらに、例えば、ＩｇＧ２ａおよ
びＩｇＧ２ｂに分けることができる。
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨお
よびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。いく
つかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペ
プチドリンカーをさらに含み、それによりｓＦｖは抗体結合のための望ましい構造を形成
することができる。ｓＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏ
ｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
用語「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」は、二つの抗原結合部位を有する小型の抗体
フラグメントを指し、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）中に軽鎖
可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同一鎖上の２つの
ドメイン間に、短すぎて対形成できないリンカーを用いることによって、ドメインは、別
の鎖の相補的ドメインとの対形成を強いられ、２つの抗原結合部位が作られる。ダイアボ
ディは、例えば、ＥＰ ４０４，０９７；ＷＯ ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎ
ｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４
−６４４８でさらに詳細に記載されている。
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、２つの薬剤の（例えば抗体と抗原）の可
逆結合に関する平衡定数を指しており、解離定数（ＫＤ）として表される。親和性は、無
関係なアミノ酸配列に関する抗体の親和性に比べて、少なくとも１倍超、少なくとも２倍
超、少なくとも３倍超、少なくとも４倍超、少なくとも５倍超、少なくとも６倍超、少な
くとも７倍超、少なくとも８倍超、少なくとも９倍超，少なくとも１０倍超、少なくとも
２０倍超、少なくとも３０倍超、少なくとも４０倍超、少なくとも５０倍超、少なくとも
６０倍超、少なくとも７０倍超、少なくとも８０倍超、少なくとも９０倍超、少なくとも
１００倍超、または少なくとも１，０００倍超、またはそれを超える親和性であり得る。
標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約１００ナノモル濃度（ｎＭ）〜約０
．１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ピコモル濃度（ｐＭ）、または約１００ｎＭ〜約１フェム
トモル濃度（ｆＭ）またはそれを超える親和性であり得る。本明細書で使用する場合、用
語「アビディティ」は、希釈後の解離に対する、２つ以上の薬剤を含む複合体の抵抗性を
指している。用語「免疫反応性」および「好ましく結合する」は、抗体および／または抗
原結合フラグメントに関して、本明細書では互換的に使用される。
「結合」という用語は、例えば、共有結合、静電、疎水性、そしてイオン結合および／
または水素結合の相互作用（例えば塩橋および水橋などの相互作用を含む）に起因する２
分子間の直接会合を指している。本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内にある
エピトープを特異的に結合する。「特異的結合」とは、少なくとも約１０−７Ｍ以上、例
えば５ｘ１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、およびそれを超える親和性を有する
結合を指している。「非特異的結合」とは、約１０−７Ｍ未満の親和性を有する結合、例
えば１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、１０−４Ｍなどの親和性を有する結合を指している。
本明細書で使用する場合、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポ
リペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される非隣接抗原結合部位を意
味することを意図している。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２
：６６０９−６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔら，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌ
ｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔ
ｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９９１）（Ｋａ
ｂａｔ １９９１としても本明細書で言及している）；Ｃｈｏｔｈｉａら，Ｊ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）（Ｃｈｏｔｈｉａ １９８７としても本
明細書で言及している）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２
：７３２−７４５（１９９６）によって記載されており、その定義は、互いに比較したと
きに、アミノ酸残基の部分的な一致またはサブセットを包含している。にもかかわらず、
抗体またはそのグラフト抗体もしくはバリアントのＣＤＲに言及しているいずれの定義の
適用も、本明細書で規定され使用される用語の範囲内であることを意図している。上記引
用文献のそれぞれによって規定されるＣＤＲを含むアミノ酸残基を、比較として表１に下
記する。表２に記載したＣＤＲは、Ｋａｂａｔ １９９１に従って規定した。
Figure 0006860618
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−Ｌ１」、「ＣＤＲ−Ｌ２」、および「ＣＤＲ
−Ｌ３」は、それぞれ、軽鎖可変領域における第一ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、および第三ＣＤ
Ｒを指している。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−Ｈ１」、「ＣＤＲ−Ｈ２」、
および「ＣＤＲ−Ｈ３」は、それぞれ、重鎖可変領域における第一ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、
および第三ＣＤＲを指している。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−１」、「ＣＤ
Ｒ−２」、および「ＣＤＲ−３」は、それぞれ、どちらかの鎖中の可変領域における第一
ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、および第三ＣＤＲを指している。
本明細書で使用する場合、抗体可変領域に関連して使用されるときの用語「フレームワ
ーク」は、抗体の可変領域内でＣＤＲ領域の外側にあるすべてのアミノ酸残基を意味する
ことを意図している。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約１００〜１２０の
アミノ酸の不連続アミノ酸配列であるが、ＣＤＲ以外のそれらのアミノ酸のみについて言
及することを意図している。本明細書で使用する場合、用語「フレームワーク領域」は、
ＣＤＲによって分離されるフレームワークの各ドメインを意味することを意図している。
「単離された」抗体とは、その天然環境の成分から同定され、分離され、かつ／または
回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、抗体の診断用途または治療用途を妨
げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク様または非タンパク様の
溶質を挙げることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）ローリー法で測定
した場合に、抗体の重量を基準として９０％超、９５％超、または９８％超まで、例えば
９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターを使用することによって、
少なくとも１５残基のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、また
は（３）クーマシーブルーあるいは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下でのド
デシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により均
一になるまで、精製される。単離された抗体には、抗体の天然環境の少なくとも１つの成
分が存在しないので、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が含まれる。場合によっては
、単離された抗体は少なくとも１つの精製工程によって調製される。
本明細書で互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパ
ク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指しており、これは、遺伝的にコード
されたアミノ酸および遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的または生化学的に修
飾または誘導体化されたアミノ酸、および修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチド
を含むことができる。前記用語は、融合タンパク質を包含し、例えば、異種アミノ酸配列
との融合タンパク質、異種リーダー配列および相同リーダー配列との融合体（Ｎ末端メチ
オニン残基を有するまたは有していないもの）；免疫学的に標識されたタンパク質などが
挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「処置」、「処置すること」「処置する」（“ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ”、“ｔｒｅａｔｉｎｇ”、“ｔｒｅａｔ”）などの用語は、所望の薬理学的およ
び／または生理的効果を得ることを指している。その効果は、疾患またはその症状を完全
または部分的に防止する観点から予防的であることができ、かつ／または、疾患および／
または疾患に起因している有害作用の部分的治癒または完全治癒の観点から治療的である
ことができる。本明細書で使用される「処置」は、哺乳動物における、特にヒトにおける
疾患のあらゆる処置に及び、（ａ）疾患の素因を有するが、疾患を有するとまだ診断され
ていない対象において疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を抑制すること、すな
わちその発症を抑えること；および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を生
じさせること、を含む。
本明細書で互換的に使用される用語「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は
、哺乳動物を指しており、ネズミ（ラット、マウス）、ヒト以外の霊長類、ヒト、イヌ科
の動物、ネコ科の動物、有蹄類（例えば、ウマ科の動物、ウシ属の動物、ヒツジ、豚、ヤ
ギ）などが挙げられるが、それらに限定されない。これらの用語によって、補体系を有す
るあらゆる動物、例えば哺乳動物、魚類、および若干の無脊椎動物も包含される。したが
って、これらの用語は、補体系を含有する哺乳動物、魚類、および無脊椎伴侶動物、農業
動物、使役動物、動物園動物、およびと研究室動物を含む。
「治療的有効量」または「効能量」とは、疾患を処置するために哺乳動物または他の対
象に投与した場合に疾患の処置を達成するのに十分な、抗補体Ｃ１ｓ抗体の量を指してい
る。「治療的有効量」は、抗補体Ｃ１ｓ抗体、疾患とその重症度、および処置を受ける対
象の年齢、体重などに従って変化する。
「生体試料」は、個体から得られる種々の試料タイプを包含し、診断確定アッセイまた
はモニタリングアッセイで使用することができる。前記の定義は、血液および生体由来の
他の液体試料、固形組織試料、例えば生検材料または組織培養物またはそれら由来の細胞
、およびそれらの子孫を包含している。前記の定義は、それらの入手後あらゆる方法によ
って（例えば試薬による処理、可溶化、またはある種の成分、例えばポリヌクレオチドの
濃縮などによって）操作された試料も含む。用語「生体試料」は、臨床試料を包含し、ま
た、培養細胞、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的液体、および組織試料を含
む。用語「生体試料」は、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血液画分、例えば
血漿と血清などを含む。用語「生体試料」は、固形組織試料、組織培養試料、および細胞
試料も含む。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載した特定の実施形態に限定されず、した
がって当然、改変できることを理解すべきである。本発明の範囲は、添付のクレームによ
ってのみ限定されることから、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を単に説明
するだけのものであり、限定することを意図していないことも理解しておくべきである。
数値の範囲が提示されている場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値、特に明確に
指摘しない限りは下限の１／１０の単位までの各介在値、および言及された範囲内におけ
る任意の他の表示値または介在値が、本発明内に含まれることが理解される。これらのよ
り狭い範囲の上限と下限は、表示範囲における任意の特定の除外される限度を条件として
、より狭い範囲に独立に含まれることができ、また本発明範囲内にも包含される。表示範
囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方または両方を除く範
囲も本発明に含まれる。
別に定義する場合を除き、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発
明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているものと同じ意味を持つ。本明細書に記
載されるものと同様なまたは等価な任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に
使用できるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての
刊行物は、その刊行物の引用と関係のある方法および／または材料を開示および記載する
ために本明細書に参照によって組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用している単数形”“ａ”、“ａｎ”および
“ｔｈｅ”は、明確に断りがなければ、複数も含むことに留意しなければならない。した
がって、例えば「ヒト化抗補体Ｃ１ｓ抗体」への言及は、複数の前記抗体を含み、「補体
媒介疾患」への言及は、１種以上の補体媒介疾患および当業者に公知のそれらの代理症な
どを含む。また、特許請求の範囲は、任意の選択的要素を排除するように記載できること
にも留意されたい。したがって、本明細書は、特許請求の範囲の要素の詳説と関連させて
「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などのような排他的用語を使用するた
めの、または「消極的な（ｎｅｇａｔｉｖｅ）」限定を使用するための、先例となる根拠
として役立つように意図されている。
明確にするために別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、単一の実
施形態に組み合わせて提供できることが認められる。それとは反対に、簡潔にするために
単一の実施形態の文脈で説明される本発明のさまざまな特徴も、別々に、または任意の適
当な副次的な組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することができる。
本発明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、
そしてあたかもどの組み合わせも、個別にかつ明確に開示されているかのように本明細書
で開示される。さらに、本発明のさまざまな実施形態とその要素のすべての組み合わせも
、本発明によって具体的に包含され、そしてあたかもどの副次的な組み合わせも、本明細
書で個別にかつ明確に開示されているかのように本明細書で開示される。
本明細書で論じている刊行物は単に本出願の出願日前の開示内容を提供する目的でのみ
提供される。本明細書中のいかなる記載も、本発明が、先行発明に基づいて前記刊行物に
先行する権利を有していないと容認していると解されるべきではない。さらに、提供され
る刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる可能性があり、それらは個別に確認する必要が
あるかもしれない。
詳細な説明
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体（すなわち、抗補体Ｃ１ｓ抗体、また
本明細書では、抗Ｃ１ｓ抗体およびＣ１ｓ抗体とも呼ぶ）および前記抗体をコードする核
酸分子を提供する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核酸分子、
および組成物を製造し使用する方法も提供する。本開示は、抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること
を伴う、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する方法を提供する。さらに、本開示は
、本明細書で説明される抗Ｃ１ｓ抗体を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ
での検出方法を提供する。
抗補体Ｃ１ｓ抗体
本開示は、抗補体Ｃ１ｓ抗体、および前記抗体を含む医薬組成物を提供する。補体Ｃ１
ｓは、補体カスケードの上流に存在する興味深い標的であり、基質特異性の範囲が狭い。
さらに、Ｃ１ｓの活性型を特異的に結合する抗体（例えばモノクローナル抗体であるが、
それらに限定されない）を得ることができる。
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する単離された抗体を
提供する。本明細書で使用する場合、特に断りが無ければ、補体Ｃ１ｓタンパク質は活性
化Ｃ１ｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、本開示の単離された抗Ｃ１ｓ抗体
は、活性化Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の単離された
抗Ｃ１ｓ抗体は、不活性な形態のＣ１ｓを結合する。他の場合には、本開示の単離された
抗Ｃ１ｓ抗体は、活性化Ｃ１ｓタンパク質と不活性な形態のＣ１ｓをどちらも結合する。
場合によっては、抗体はヒト化され、例えば、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域
の１つ以上のフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンフレームワークに由来する配列
を含む。
本開示は、Ｃ４の開裂を阻害する単離されたモノクローナル抗体であって、Ｃ２の開裂
を阻害しない前記単離されたモノクローナル抗体を提供する。いくつかの例では、単離さ
れたモノクローナル抗体はヒト化されている。いくつかの例では、前記抗体は古典的補体
経路の成分を阻害する。いくつかの例では、前記抗体によって阻害される古典的補体経路
の成分は、Ｃ１ｓである。本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する方法で
あって、その必要性がある個体に対して、有効量の、Ｃ４の開裂を阻害する単離されたモ
ノクローナル抗体、または前記単離されたモノクローナル抗体を含む医薬組成物を投与す
ることを含み、ここで前記単離されたモノクローナル抗体はＣ２の開裂を阻害しない、前
記方法も提供する。
本開示は、Ｃ１ｓによるＣ４の開裂を阻害する単離されたモノクローナル抗体、すなわ
ち、Ｃ１ｓによって媒介されるＣ４の蛋白分解的開裂を阻害するモノクローナル抗体を提
供する。いくつかの例では、単離されたモノクローナル抗体はヒト化されている。いくつ
かの例では、抗体は、Ｃ１ｓへのＣ４の結合を阻害することによって、Ｃ１ｓによるＣ４
の開裂を阻害する。例えばいくつかの例では、前記抗体は、Ｃ１ｓのＣ４結合部位へのＣ
４の結合を阻害することによって、Ｃ１ｓによって媒介されるＣ４の開裂を阻害する。し
たがっていくつかの例では、前記抗体は競合的阻害剤として機能する。本開示は、補体媒
介疾患または補体媒介障害を処置する方法であって、その必要性がある個体に対して、有
効量の、Ｃ１ｓによるＣ４の開裂を阻害する単離されたモノクローナル抗体、すなわちＣ
１ｓによって媒介されるＣ４の蛋白分解的開裂を阻害するモノクローナル抗体を投与する
ことを含む、前記方法も提供する。
本開示は、Ｃ１ｓによるＣ４の開裂を阻害する単離されたモノクローナル抗体であって
、Ｃ１ｓによる補体成分Ｃ２の開裂を阻害しないモノクローナル抗体を提供する。すなわ
ち、前記抗体は、Ｃ１ｓによって媒介されるＣ４の開裂を阻害するが、Ｃ１ｓによって媒
介されるＣ２の開裂は阻害しない。いくつかの例では、前記単離されたモノクローナル抗
体はヒト化されている。いくつかの例では、前記モノクローナル抗体は、Ｃ１ｓへのＣ４
の結合を阻害するが、Ｃ１ｓへのＣ２の結合は阻害しない。本開示は、補体媒介疾患また
は補体媒介障害を処置する方法であって、その必要性がある個体に対して、有効量の、Ｃ
１ｓによるＣ４の開裂を阻害する単離されたモノクローナル抗体を投与することを含み、
ここで前記抗体はＣ１ｓによる補体成分Ｃ２の開裂を阻害しない、すなわち前記抗体は、
Ｃ１ｓによって媒介されるＣ４の開裂を阻害するが、Ｃ１ｓによって媒介されるＣ２の開
裂を阻害しない、前記方法も提供する。本方法のいくつかの実施形態では、前記抗体はヒ
ト化されている。
本開示は、Ｃ１ｓのドメインＩＶおよびドメインＶを包含する領域内のエピトープを特
異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。例えば本開示は、図１
に図示し配列番号：９に示すアミノ酸配列のアミノ酸２７２〜４２２内のエピトープを特
異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。いくつかの例では、前
記単離されたヒト化モノクローナル抗体は、図１に図示し配列番号：９に示すアミノ酸配
列のアミノ酸２７２〜４２２内のエピトープを特異的に結合し、かつＣ１ｓへのＣ４の結
合を阻害する。本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する方法であって、そ
の必要性がある個体に対して、有効量の、図１に図示し配列番号：９に示すアミノ酸配列
のアミノ酸２７２〜４２２内のエピトープを特異的に結合し、かつＣ１ｓへのＣ４の結合
を阻害する単離されたヒト化モノクローナル抗体を投与することを含む方法も提供する。
本開示は、Ｃ１ｓのドメインＩＶおよびドメインＶを包含する領域内の立体構造エピト
ープを特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。例えば本開示
は、図１に図示し配列番号：９に示すアミノ酸配列のアミノ酸２７２〜４２２内の立体構
造エピトープを特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。いく
つかの例では、前記単離されたヒト化モノクローナル抗体が、図１に図示し配列番号：９
に示すアミノ酸配列のアミノ酸２７２〜４２２内の立体構造エピトープを特異的に結合し
、かつＣ１ｓへのＣ４の結合を阻害する。本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を
処置する方法であって、その必要性がある個体に対して、有効量の、図１に図示し配列番
号：９に示すアミノ酸配列のアミノ酸２７２〜４２２内の立体構造エピトープを特異的に
結合し、かつＣ１ｓへのＣ４の結合を阻害する、単離されたヒト化モノクローナル抗体を
投与することを含む方法も提供する。
本開示は、Ｃ１複合体中の補体成分Ｃ１ｓを結合する単離されたモノクローナル抗体を
提供する。Ｃ１複合体は、６分子のＣ１ｑ、２分子のＣ１ｒ、および２分子のＣ１ｓで構
成されている。いくつかの例では、前記単離されたモノクローナル抗体はヒト化されてい
る。したがっていくつかの例では、本開示は、Ｃ１複合体中の補体成分Ｃ１ｓを結合する
単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。いくつかの例では、前記抗体は、Ｃ１
複合体中に存在するＣ１ｓを、高いアビディティで結合する。
フレームワーク領域（単数または複数）のヒト化により、抗体がヒトにおいてヒト抗マ
ウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を誘発するリスクが低下する。免疫応答を測定する当該技術分
野で公知の方法を実施して、特定の患者でまたは臨床試験中に、ＨＡＭＡ反応をモニター
することができる。ヒト化抗体を投与した患者を、治療の開始時点および治療の執行を通
じて、免疫原性について評価することができる。ＨＡＭＡ反応は、例えば、表面プラズモ
ン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ）および／または固相酵素結合イムノソルベント検定法（Ｅ
ＬＩＳＡ）分析を含む当業者に公知の方法を使用して、患者の血清試料において、ヒト化
された治療試薬に対する抗体を検出することによって、測定される。多くの場合、本願の
ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト被験者におけるＨＡＭＡ反応を実質的には誘発しない。
ヒト可変領域フレームワーク残基由来の特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体配座および／ま
たは結合抗原に関して前記アミノ酸の起こし得る影響に基づいて、置換のために選択され
る。ヒト可変フレームワーク領域とネズミＣＤＲ領域の不自然な近位は、結果として配座
を不自然に制限することがあり、特定のアミノ酸残基を置換することによって修正されな
い限り、結合親和性の損失をもたらす。
置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピュータモデリングによって部分的に決定す
ることができる。免疫グロブリン分子の３次元イメージを作製するコンピュータハードウ
ェアとソフトウェアは、当該技術分野で公知である。一般的に、分子模型は、免疫グロブ
リン鎖またはそのドメインに関する解析済みの構造から出発して生成される。モデル化さ
れる鎖は、解析済みの三次元構造の鎖またはドメインと類似のアミノ酸配列について比較
され、最大の配列類似性を示している鎖またはドメインが、分子模型構築のための出発点
として選択される。少なくとも５０％の配列同一性を共有している鎖またはドメインが、
モデリングのために選択され、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくと
も８０％、少なくとも９０％の配列同一性またはそれを超える配列同一性を共有している
鎖またはドメインがモデリングのために選択される。モデル化される免疫グロブリンの鎖
またはドメイン中の実際のアミノ酸と、解析済み出発構造中のアミノ酸との間の差異に対
処するために、解析済み出発構造を修飾する。次いで、その修飾構造を、複合免疫グロブ
リンに組み立てる。最後に、モデルは、エネルギー最少化により、かつ、すべての原子が
互いに適切な距離内にあること、ならびに結合の長さおよび角度が化学的に許容できる限
界内にあることを確認することにより、精緻化される。
ＣＤＲ領域およびフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８
７ ａｎｄ １９９１）によって定義されたとおりである。代替的構造定義が、Ｃｈｏｔ
ｈｉａら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）；Ｎａｔｕｒｅ ３４２
：８７８（１９８９）；およびＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１（１９８９）（ま
とめて「Ｃｈｏｔｈｉａ」と呼ぶ）によって提案されている。前掲のＫａｂａｔによって
定義されるフレームワーク残基が、前掲のＣｈｏｔｈｉａによって定義される構造ループ
残基を構成する場合、前掲のマウス抗体中に存在するアミノ酸を、ヒト化抗体への置換の
ために選択することができる。「ＣＤＲ領域に隣接している」残基には、ヒト化免疫グロ
ブリン鎖の一次配列中のＣＤＲの１つ以上に直接隣接している位置のアミノ酸残基、例え
ばＫａｂａｔによって定義されたＣＤＲまたはＣｈｏｔｈｉａによって定義されたＣＤＲ
に直接隣接している位置のアミノ酸残基が含まれる（例えばＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌ
ｅｓｋ ＪＭＢ １９６：９０１（１９８７）を参照されたい）。これらのアミノ酸は、
ＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用する可能性、そしてそれらがアクセプターから選択された
場合には、ドナーＣＤＲを変形させ、親和性を低下させる可能性が、特に高い。さらに、
これらの隣接アミノ酸は、抗原と直接に相互作用することができ（Ａｍｉｔら，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２３３：７４７（１９８６））、これらのアミノ酸をドナーから選択することは
、元の抗体における親和性を提供する抗原接触点をすべて保つのに、望ましいことで有り
得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中の
エピトープを特異的に結合する本願の抗体）は、ａ）ＩＰＮ００３抗体の１つ、２つ、ま
たは３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ００３抗体の１つ、２つ、ま
たは３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、ここで、前記ＶＨおよびＶＬ ＣＤＲは
、Ｋａｂａｔ（例えば上記の表１およびＫａｂａｔ １９９１参照）によって定義されて
いるとおりである。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよ
び／またはＶＬフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中の
エピトープを特異的に結合する本願の抗体）は、ａ）ＩＰＮ００３抗体の１つ、２つ、ま
たは３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ００３抗体の１つ、２つ、ま
たは３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、ここで、前記ＶＨおよびＶＬ ＣＤＲは
、Ｃｈｏｔｈｉａの定義（例えば上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ １９８７参照）によ
る。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬ
フレームワーク領域を含む。
ＩＰＮ００３抗体のＣＤＲのアミノ酸配列、ならびにＶＬおよびＶＨのアミノ酸配列を
、表２（図２）に示す。表２には、これらのアミノ酸配列のそれぞれに割り当てられた配
列番号も記載する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中の
エピトープを特異的に結合する本願の抗体）は、ａ）配列番号：１、配列番号：２、およ
び配列番号：３から選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；および
ｂ）配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から選択される１つ、２つ、また
は３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体
は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
配列番号：１：ＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱ；
配列番号：２：ＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰ；
配列番号：３：ＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴ；
配列番号：４：ＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶ；
配列番号：５：ＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹ；
配列番号：６：ＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１、配列番号：２、配
列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択され
るアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１、配列番号：２、お
よび配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４、配列番号：５、お
よび配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を有
するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３の
アミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１
、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配
列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７に示すアミノ酸配列
と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％
、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含む。
配列番号：７：ＤＩＶＭＴＱＴＴＡＩＭＳＡＳＬＧＥＲＶＴＭＴＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳ
ＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＦＹ
ＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＤＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８に記載のアミノ酸配
列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域を含む。
配列番号：８：ＱＶＫＬＥＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹ
ＡＭＳＷＶＲＱＩＰＥＫＲＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲ
ＤＮＡＲＤＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴ
ＳＶＴ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９
０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列と９
０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列を含
む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９
０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８のアミノ酸配列と９０
％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域と、配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピト
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープとの結合に関して、配列番号：７の
アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を
含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含
む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変
領域の重鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの例では、ヒト化ＶＨフレームワークまたはＶＬフレームワークがコンセンサ
スヒトフレームワークである。コンセンサスヒト化フレームワークは、選ばれたヒト免疫
グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の中で最も普通に見いだされるアミノ酸残
基を表しうる。
本明細書に記載するＶＨ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、以下の配列が挙げられる（サブグループＩＩＩ
コンセンサス）：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号：
５３）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号：５４）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（
配列番号：５５）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：５６）。
いくつかの例では、ＶＨ ＦＲ３は、位置７１、７３、および／または７８にアミノ酸
置換を含む。例えば、ＲＦＴＩＳ｛Ｒ｝ＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹ
ＹＣ（配列番号：５５）では波括弧で囲んだＲがアミノ酸７１（Ｋａｂａｔナンバリング
）であり、ＲＦＴＩＳＲＤ｛Ｎ｝ＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列
番号：５５）では波括弧で囲んだＮがアミノ酸７３（Ｋａｂａｔナンバリング）であり、
ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴ｛Ｌ｝ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：５５
）では波括弧で囲んだＬがアミノ酸７８（Ｋａｂａｔナンバリング）である。例えば、い
くつかの例では、アミノ酸７１がＡであり、かつ／またはアミノ酸７３がＴであり、かつ
／またはアミノ酸７８がＡである。一例として、いくつかの例では、適当なコンセンサス
ヒト化ＶＨ ＦＲ３は、アミノ酸配列：ＲＦＴＩＳ｛Ａ｝Ｄ｛Ｔ｝ＳＫＮＴ｛Ａ｝ＹＬＱ
ＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：５７）を含む。
本明細書に記載するＶＨ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩ
コンセンサス）：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号：
５８）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭ（配列番号：５９）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣ（
配列番号：６０）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：５６）。
本明細書に記載するＶＨ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩ
Ｉコンセンサス）：
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳ（配列番号：
６１）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩ（配列番号：６２）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（
配列番号：６３）；および
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：５６）。
本明細書に記載のＶＬ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレー
ムワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩコ
ンセンサス）：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：５７
）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：５８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹ
Ｃ（配列番号：５９）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：６０）。
本明細書に記載するＶＬ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩ
Ｉコンセンサス）：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣ（配列番号：６４
）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号：６５）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹ
Ｃ（配列番号：６６）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：６０）。
本明細書に記載するＶＬ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩ
ＩＩコンセンサス）：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号：６７
）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号：６８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹ
Ｃ（配列番号：６９）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：６０）。
本明細書に記載するＶＬ ＣＤＲと共に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例としては、次に挙げる配列が挙げられる（サブグループＩ
Ｖコンセンサス）：
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号：６７
）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号：６８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹ
Ｃ（配列番号：６９）；および
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：６０）。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系を有する個体由来の補体Ｃ
１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系
を有する哺乳動物、魚類、または無脊椎動物由来の補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。い
くつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、哺乳動物補体Ｃ１ｓタンパク質を結合
する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を
結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体はラット補体Ｃ１ｓタンパク
質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９を有す
る補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。配列番号：９のアミノ酸配列は、ヒト補体Ｃ１ｓタ
ンパク質を表しており、図１に記載のアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ
）で補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体
は、２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本
開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつか
の実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎ
Ｍ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎ
Ｍ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態
では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合す
る。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ
１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１
ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。Ｃ１ｓタンパク質に対する抗体の結
合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７
０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下
、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐ
Ｍ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する
。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ
）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ
抗体は、２ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態
では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合す
る。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以
下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以
下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。い
くつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１
ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎ
Ｍ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示
の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。ヒト
Ｃ１ｓタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することが
できる。いくつかの実施形態では、実施例に記載した結合アッセイを用いて抗体とヒトＣ
１ｓタンパク質との間のＫＤを決定する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７
０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下
、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐ
Ｍ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合
する。
いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体
は、別の種の補体Ｃ１ｓタンパク質も結合する。いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１
ｓタンパク質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、げっし類補体Ｃ１ｓタンパク質も結合
する。げっし類補体Ｃ１ｓタンパク質の例としては、モルモットＣ１ｓタンパク質、ハム
スターＣ１ｓタンパク質、マウスＣ１ｓタンパク質、およびラットＣ１ｓタンパク質が挙
げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク
質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ウサギ類補体Ｃ１ｓタンパク質、例えばウサギＣ
１ｓタンパク質も結合する。いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合
する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、非ヒト霊長類補体Ｃ１ｓタンパク質も結合し、例示的な非
ヒト霊長類としては、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）およびカニクイザル
（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）などのサルが挙げられる。いくつかの実施
形態では、上述のような交差反応性抗体は、当該抗体がヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合
するのと同程度のＫＤで、別の（ヒト以外の）種の補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。い
くつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体はラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する
。いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体
は、ラット補体Ｃ１ｓタンパク質も結合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ
）でラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１
ｓ抗体は、２ｎＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施
形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を
結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８
ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３
ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合
する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤでラッ
ト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は
、０．２ｎＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態
では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を
結合する。ラットＣ１ｓタンパク質への抗体の結合を測定するための方法は、当業者が決
定することができる。いくつかの実施形態では、抗体とラットＣ１ｓタンパク質の間のＫ
Ｄを決定するために、実施例で説明する結合アッセイを使用する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７
０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下
、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐ
Ｍ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤでラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結
合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、非変性補体Ｃ１ｓタンパク質と変
性補体Ｃ１ｓタンパク質をどちらも結合する。本明細書にいう「非変性タンパク質」とは
、天然に見いだされるその生理的状態に折りたたまれたタンパク質を指し、したがって変
性タンパク質は除外される。結合の検出はウェスタンブロットによって行うことができる
。そのような実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、非変性ゲルに適用されたＣ１ｓタ
ンパク質を結合し、変性（例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））ゲルに適用された
Ｃ１ｓタンパク質も結合する。いくつかの実施形態では、本開示の本願抗Ｃ１ｓ抗体は、
Ｃ１ｓ中の線状エピトープを結合する。ある抗体が非変性Ｃ１ｓタンパク質または変性Ｃ
１ｓタンパク質を結合するかどうかを決定するための方法は、当業者には知られている。
いくつかの実施形態では、抗体が非変性および／または変性Ｃ１ｓタンパク質を結合する
かどうかを決定するために、ゲル電気泳動が使用される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ４ｂ２ａ（すなわち補体Ｃ４ｂ
と補体Ｃ２ａの複合体；「Ｃ３コンバターゼ」とも呼ばれている）の産生を、本願の抗Ｃ
１ｓ抗体の非存在下で産生されるＣ４ｂ２ａの量と比較して、少なくとも１０％、少なく
とも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少な
くとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる。Ｃ４
ｂ２ａの産生量を測定するための方法は、当技術分野において知られている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質によって開
裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は、補
体Ｃ２と補体Ｃ４から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、基質は補体Ｃ２
である。いくつかの実施形態では、基質は補体Ｃ４である。いくつかの実施形態では、本
開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ２の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の
抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ４の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１
ｓ抗体は、補体Ｃ２と補体Ｃ４の開裂を阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によっ
て開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は
、ヒト補体Ｃ２およびヒト補体Ｃ４から成る群より選択される。いくつかの実施形態では
、基質はヒト補体Ｃ２である。いくつかの実施形態では、基質はヒト補体Ｃ４である。い
くつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ２の開裂を阻害する。いく
つかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ４の開裂を阻害する。いくつ
かの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ２およびヒト補体Ｃ４の開裂を
阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラットＣ１ｓによって媒
介されるヒト補体Ｃ４の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗
体は、ヒトＣ１ｓによって媒介されるヒト補体Ｃ４の開裂を阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラット補体Ｃ１ｓタンパク質によ
って開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質
は、ラット補体Ｃ２およびラット補体Ｃ４から成る群より選択される。いくつかの実施形
態では、基質はラット補体Ｃ２である。いくつかの実施形態では、基質はラット補体Ｃ４
である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラット補体Ｃ２の開裂を阻
害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラット補体Ｃ４の開裂を阻
害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ラット補体Ｃ２およびラッ
ト補体Ｃ４の開裂を阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓ活性部位へのアクセスを立
体的に遮断することによって、または基質へのアクセスを立体的に遮断することによって
、Ｃ１ｓを阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓによって媒介される補体Ｃ
４の活性化を阻害する。例えばいくつかの例では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓによ
って媒介される補体Ｃ４の活性化を、５０×１０−９Ｍ未満、２５×１０−９Ｍ未満、１
０×１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満、０．５×１０−９Ｍ未
満、０．１×１０−９Ｍ未満、または０．１×１０−１０Ｍ未満のＩＣ５０で阻害する。
場合によっては、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性細胞溶解を、例えばｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ細胞溶解アッセイにおいて阻害する。例えば、場合によっては、本開示の抗Ｃ１ｓ
抗体は、補体媒介性細胞溶解を、１０×１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１×１０
−９Ｍ未満、０．５×１０−９Ｍ未満、０．１×１０−９Ｍ未満、または０．１×１０−
１０Ｍ未満のＩＣ５０で阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＩＰＮ００３によって結合される
エピトープとの結合に関して競合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＩＰＮ００３抗体の可変ドメイン
を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体はＩＰＮ００３抗体である。
本開示は、前記実施形態のあらゆる抗Ｃ１ｓ抗体のヒト化に対応する。いくつかの実施
形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化フレームワーク領域を含む。いくつかの実施
形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。いくつかの
実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、１つ以上のヒト化フレームワーク領
域（ＦＲ）を含む。いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ
、２つ、３つ、または４つの軽鎖ＦＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態で
は、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；本明細書記載のＣ
ＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；本明細書記載のＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；本明
細書記載のＣＤＲ−Ｌ３；そしてヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつか
の実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３のそれぞれのアミノ
酸配列は、配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３である。
例えば、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；配列番号：
１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；配列番号：２のアミノ酸配列
を含むＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；配列番号：３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ
３；そしてヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ、２つ、３つ、ま
たは４つの重鎖ＦＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本願の抗体は
、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ１；ヒト
化重鎖ＦＲ２；本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；本明細書記載のＣＤＲ
−Ｈ３；およびヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。
例えば、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；配列番号：
４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；配列番号：５のアミノ酸配列
を含むＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；配列番号：６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ
３；そしてヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば補体Ｃ１ｓタンパク質中のエ
ピトープを特異的に結合する本願の抗体）は、ａ）配列番号：３２、配列番号：３３、お
よび配列番号：３から選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域、およ
びｂ）配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から選択される１つ、２
つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ
１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
配列番号：３２：ＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨ；
配列番号：３３：ＳＴＳＮＬＡＳ；
配列番号：３：ＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴ；
配列番号：３４：ＮＹＡＭＳ；
配列番号：３５：ＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧ；
配列番号：３６：ＬＦＴＧＹＡＭＤＹ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２、配列番号：３３
、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から成る群よ
り選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２、配列番号：３３
、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３４、配列番号：３５
、および配列番号：３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２のアミノ酸配列を
有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：
３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ
−Ｈ１、配列番号：３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３６の
アミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７に示すアミノ酸配
列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含む。
配列番号：３７：ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＬＧＥＲＶＴＭＴＣＴＡＳＳＳＶＳＳ
ＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＦ
ＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＤＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３８に示すアミノ酸配
列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域を含む。
配列番号：３８：ＥＶＭＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹ
ＡＭＳＷＶＲＱＩＰＥＫＲＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲ
ＤＮＡＲＤＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴ
ＳＶＴＶＳＳ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３８のアミノ酸配列と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３８のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３８のアミノ酸配列
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列と
９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３８のアミノ酸配列
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域および配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピト
ープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープとの結合に関して、配列番号：３７
のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３８のアミノ酸配
列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７のアミノ酸配列を
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖
可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、１つ以上のヒト化フレームワーク領
域（ＦＲ）を含む。いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ
、２つ、３つ、または４つの軽鎖ＦＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態で
は、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、ヒト化軽鎖ＦＲ１、本明細書記載のＣ
ＤＲ−Ｌ１、ヒト化軽鎖ＦＲ２、本明細書記載のＣＤＲ−Ｌ２、ヒト化軽鎖ＦＲ３、本明
細書記載のＣＤＲ−Ｌ３、およびヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつか
の実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３のそれぞれのアミノ
酸配列が、配列番号：３２、配列番号：３３、および配列番号：３である。
例えば、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、ヒト化軽鎖ＦＲ１、配列番号：
３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ヒト化軽鎖ＦＲ２、配列番号：３３のアミノ酸
配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、ヒト化軽鎖ＦＲ３、配列番号：３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ
−Ｌ３、およびヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ、２つ、３つ、ま
たは４つの重鎖ＦＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本願の抗体は
、Ｎ末端からＣ末端への順序で、ヒト化重鎖ＦＲ１、本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ１、ヒト
化重鎖ＦＲ２、本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ２、ヒト化重鎖ＦＲ３、本明細書記載のＣＤＲ
−Ｈ３、およびヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。
例えば、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、ヒト化重鎖ＦＲ１、配列番号：
３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ヒト化重鎖ＦＲ２、配列番号：３５のアミノ酸
配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、ヒト化重鎖ＦＲ３、配列番号：３６のアミノ酸配列を含むＣＤ
Ｒ−Ｈ３、およびヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７に示すアミノ酸配
列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３８に示すアミノ酸配
列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可
変領域を含む。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９に示し、図１６に図示するアミノ酸配列（ＶＨ
バリアント１）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４０に示し、図１７に図示するアミノ酸配列（ＶＨ
バリアント２）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４１に示し、図１８に図示するアミノ酸配列（ＶＨ
バリアント３）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４２に示し、図１９に図示するアミノ酸配列（ＶＨ
バリアント４）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４３に示し、図２０に図示するアミノ酸配列（ＶＫ
バリアント１）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４４に示し、図２１に図示するアミノ酸配列（ＶＫ
バリアント２）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４５に示し、図２２に図示するアミノ酸配列（ＶＫ
バリアント３）と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、表７（図２３）に図示するＩＰＮ００３親抗体ＦＲアミノ酸配
列との比較で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のフレ
ームワーク（ＦＲ）アミノ酸置換を含む重鎖可変領域を含むことができる。
例えば、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＨ ＦＲ１中のアミノ酸位置３にＭ→Ｑ置換および
／またはＶＨ ＦＲ１中のアミノ酸位置１０にＡ→Ｇ置換および／またはＶＨ ＦＲ１中
のアミノ酸位置１９にＫ→Ｒ置換を含む重鎖可変領域を含むことができる。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＨ ＦＲ２中のアミノ酸位置４０にＩ
→Ａ置換および／またはＶＨ ＦＲ２中のアミノ酸位置４２にＥ→Ｇ置換および／または
ＶＨ ＦＲ２中のアミノ酸位置４４にＲ→Ｇ置換を含む重鎖可変領域を含むことができる
。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＨ ＦＲ３中のアミノ酸位置７４にＡ
→Ｓ置換および／またはＶＨ ＦＲ３中のアミノ酸位置７５にＲ→Ｋ置換および／または
ＶＨ ＦＲ３中のアミノ酸位置７６にＤ→Ｎ置換および／またはＶＨ ＦＲ３中のアミノ
酸位置８２ＡにＳ→Ｎアミノ酸置換および／またはＶＨ ＦＲ３中のアミノ酸位置８４に
Ｓ→Ａアミノ酸置換を含む重鎖可変領域を含むことができる。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＨ ＦＲ４中のアミノ酸位置１０８に
Ｓ→Ｌ置換を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、表８（図２３）に図示するＩＰＮ００３親抗体ＦＲアミノ酸配
列との比較で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、または１８個のフレームワーク（ＦＲ）アミノ酸置換を含む軽鎖可変
領域を含むことができる。
例えば、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＬ ＦＲ１中の位置１０にＩ→Ｔ置換および／また
はＶＬ ＦＲ１中のアミノ酸位置１１にＭ→Ｌ置換および／またはＶＬ ＦＲ１の位置１
３にＡ→Ｌ置換および／またはＶＬ ＦＲ１中の位置１５にＬ→Ｐ置換および／またはＶ
Ｌ ＦＲ１中のアミノ酸位置１９にＶ→Ａ置換および／またはＶＬ ＦＲ１中のアミノ酸
位置２１にＭ→Ｌ置換および／またはＶＬ ＦＲ１中のアミノ酸位置２２にＴ→Ｓ置換を
含む軽鎖可変領域を含むことができる。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＬ ＦＲ２中のアミノ酸位置４２にＳ
→Ｋ置換および／またはＶＬ ＦＲ２中のアミノ酸位置４３にＳ→Ａ置換を含む軽鎖可変
領域を含むことができる。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＬ ＦＲ３中のアミノ酸位置６０にＡ
→Ｓ置換および／またはＶＬ ＦＲ３中のアミノ酸位置７０にＦ→Ｄ置換および／または
ＶＬ ＦＲ３中のアミノ酸位置７２にＳ→Ｔ置換および／またはＶＬ ＦＲ３中のアミノ
酸位置７８にＭ→Ｌ置換および／またはＶＬ ＦＲ３中のアミノ酸位置７９にＥ→Ｑ置換
および／またはＶＬ ＦＲ３中のアミノ酸位置８０にＡ→Ｐ置換および／またはＶＬ Ｆ
Ｒ３中のアミノ酸位置８３にＤ→Ｆ置換を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
もう一つの例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＶＬ ＦＲ４中のアミノ酸位置１００に
Ａ→Ｑ置換および／またはＶＬ ＦＲ４中のアミノ酸位置１０６にＬ→Ｉ置換を含む軽鎖
可変領域を含むことができる。
いくつかの例では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が、以下の配列を含む：
ｉ）図１６に図示し配列番号：３９に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント１、およ
び図２０に図示し配列番号：４３に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント１；
ｉｉ）図１６に図示し配列番号：３９に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント１、お
よび図２１に図示し配列番号：４４に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント２；
ｉｉｉ）図１６に図示し配列番号：３９に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント１、
および図２２に図示し配列番号：４５に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント３；
ｉｖ）図１７に図示し配列番号：４０に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント２、お
よび図２０に図示し配列番号：４３に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント１；
ｖ）図１７に図示し配列番号：４０に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント２、およ
び図２１に図示し配列番号：４４に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント２；
ｖｉ）図１７に図示し配列番号：４０に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント２、お
よび図２２に図示し配列番号：４５に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント３；
ｖｉｉ）図１８に図示し配列番号：４１に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント３、
および図２０に図示し配列番号：４３に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント１；
ｖｉｉｉ）図１８に図示し配列番号：４１に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント３
、および図２１に図示し配列番号：４４に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント２；
ｉｘ）図１８に図示し配列番号：４１に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント３、お
よび図２２に図示し配列番号：４５に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント３；
ｘ）図１９に図示し配列番号：４２に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント４、およ
び図２０に図示し配列番号：４３に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント１；
ｘｉ）図１９に図示し配列番号：４２に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント４、お
よび図２１に図示し配列番号：４４に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント２；または
ｘｉｉ）図１９に図示し配列番号：４２に示すアミノ酸配列を含むＶＨバリアント４、
および図２２に図示し配列番号：４５に示すアミノ酸配列を含むＶｋバリアント３。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する
Ｉｇモノマーまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、本開示
の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマーである。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗
体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するＩｇモノマーの抗原結合フラグメントである。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメン
ト、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆ
ｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択さ
れる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体
、および多重特異性抗体から成る群より選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、別個のポリペプチド中に存在する
軽鎖領域と重鎖領域とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単一のポリペプチド中に存在する
軽鎖領域と重鎖領域とを含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、単一ポリペプチド鎖中の抗Ｃ１ｓ重鎖ＣＤＲ
および抗Ｃ１ｓ軽鎖ＣＤＲを含み、例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗体はｓｃ
Ｆｖである。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：長さ約５アミ
ノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ１；長さ約５アミノ酸〜約２５ア
ミノ酸の第２アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３ア
ミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ３；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列；Ｃ
ＤＲ−Ｈ１；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ２；長
さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ３；そして長さ約５ア
ミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−
Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３
のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番
号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６である。例えば、いくつかの実施形態
では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸
の第１アミノ酸配列；配列番号：３２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；長さ約５
アミノ酸〜約２５アミノ酸の第２アミノ酸配列；配列番号：３３に示すアミノ酸配列を含
むＣＤＲ−Ｌ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列；配列番号：３
に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミ
ノ酸配列；配列番号：３４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；長さ約５アミノ酸〜
約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列；配列番号：３５に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−
Ｈ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列；配列番号：３６に示すア
ミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３；そして長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ
酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：軽鎖ＦＲ１領
域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３；任
意に軽鎖ＦＲ４領域；リンカー領域；任意に重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖ＦＲ２
領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；そして重鎖ＦＲ４領域を含む。い
くつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、Ｃ
ＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：３２、配列番
号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６であ
る。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域の１つ以上は、ヒト化ＦＲ領域である。
これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リン
カー領域は、長さ約５アミノ酸（ａａ）〜約５０アミノ酸、例えば長さ約５ａａ〜約１０
ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、約
２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａａ
〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミ
ノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ１、長さ約５アミノ酸〜約２５ア
ミノ酸の第２アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３ア
ミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列、Ｃ
ＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２、長
さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ３、および長さ約５ア
ミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−
Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３
のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番
号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６である。例えば、いくつかの実施形態
では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸
の第１アミノ酸配列、配列番号：３４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、長さ約５
アミノ酸〜約２５アミノ酸の第２アミノ酸配列、配列番号：３５に示すアミノ酸配列を含
むＣＤＲ−Ｈ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列、配列番号：３
６に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４ア
ミノ酸配列、配列番号：３２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸
〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列、配列番号：３３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ
−Ｌ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、配列番号：３に示すア
ミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３、および長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ
酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：重鎖ＦＲ１領
域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；任
意に重鎖ＦＲ４領域；リンカー；任意に軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域
；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３；そして軽鎖ＦＲ４領域を含む。いくつ
かの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ
−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：１、配列番号：２
、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６である。これ
らの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域の１つ以上が、ヒト化ＦＲ領域である。これらの
実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リンカー領域
は、長さ約５アミノ酸〜約５０アミノ酸であることができ、例えば、長さ約５ａａ〜約１
０ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、
約２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａ
ａ〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミ
ノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸〜約２５ア
ミノ酸の第２アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３ア
ミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列、Ｃ
ＤＲ−Ｈ１、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２、長
さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ３、および長さ約５ア
ミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−
Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３
のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：
４、配列番号：５、および配列番号：６である。例えば、いくつかの実施形態では、本願
の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミ
ノ酸配列、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸〜約
２５アミノ酸の第２アミノ酸配列、配列番号：２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２
、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列、配列番号：３に示すアミノ酸
配列を含むＣＤＲ−Ｌ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列、配列
番号：４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の
第５アミノ酸配列、配列番号：５に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、長さ約５アミ
ノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、配列番号：６に示すアミノ酸配列を含むＣＤ
Ｒ−Ｈ３、および長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、軽鎖ＦＲ１領
域、ＣＤＲ−Ｌ１、軽鎖ＦＲ２領域、ＣＤＲ−Ｌ２、軽鎖ＦＲ３領域、ＣＤＲ−Ｌ３、場
合によっては軽鎖ＦＲ４領域、リンカー領域、場合によっては重鎖ＦＲ１領域、ＣＤＲ−
Ｈ１、重鎖ＦＲ２領域、ＣＤＲ−Ｈ２、重鎖ＦＲ３領域、ＣＤＲ−Ｈ３、および重鎖ＦＲ
４領域を含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ
３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、配
列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番
号：６である。これらの実施形態のいくつかでは、１つ以上のＦＲ領域が、ヒト化ＦＲ領
域である。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれが、ヒト化ＦＲ領域で
ある。前記リンカー領域は、長さ約５アミノ酸（ａａ）〜約５０アミノ酸、例えば長さ約
５ａａ〜約１０ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜
約２５ａａ、約２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａ
ａ、約４０ａａ〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミ
ノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ１、長さ約５アミノ酸〜約２５ア
ミノ酸の第２アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３ア
ミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列、Ｃ
ＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２、長
さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ３、および長さ約５ア
ミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ
Ｒ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−
Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番
号：４、配列番号：５、および配列番号：６である。例えば、いくつかの実施形態では、
本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第１
アミノ酸配列、配列番号：４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、長さ約５アミノ酸
〜約２５アミノ酸の第２アミノ酸配列、配列番号：５に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−
Ｈ２、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列、配列番号：６に示すアミ
ノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列、
配列番号：１に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ
酸の第５アミノ酸配列、配列番号：２に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、長さ約５
アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列、配列番号：３に示すアミノ酸配列を含む
ＣＤＲ−Ｌ３、および長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で、重鎖ＦＲ１領
域、ＣＤＲ−Ｈ１、重鎖ＦＲ２領域、ＣＤＲ−Ｈ２、重鎖ＦＲ３領域、ＣＤＲ−Ｈ３、場
合によっては重鎖ＦＲ４領域、リンカー、場合によっては軽鎖ＦＲ１領域、ＣＤＲ−Ｌ１
、軽鎖ＦＲ２領域、ＣＤＲ−Ｌ２、軽鎖ＦＲ３領域、ＣＤＲ−Ｌ３、および軽鎖ＦＲ４領
域を含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、
ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、配列番
号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：
６である。これらの実施形態のいくつかでは、１つ以上のＦＲ領域がヒト化ＦＲ領域であ
る。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれがヒト化ＦＲ領域である。リ
ンカー領域は、長さ約５アミノ酸〜約５０アミノ酸、例えば長さ約５ａａ〜約１０ａａ、
約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、約２５ａ
ａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａａ〜約４
５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
本願の抗体において使用するのに適するリンカーとしては「フレキシブルリンカー」が
挙げられる。リンカー分子が存在する場合、それは一般的に、連結された領域間でフレキ
シブルな動きを可能にする十分な長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカー分子
は一般的に約６〜５０原子長である。リンカー分子は、例えば、アリールアセチレン、２
〜１０のモノマー単位を含むエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸
、またはそれらの組み合わせでもあり得る。ポリペプチドを結合することができる他のリ
ンカー分子を、この開示を考慮して使用することができる。
適当なリンカーは、容易に選択することができ、またいくつかある適当な長さのいずれ
かであることができ、例えば、１アミノ酸（例えば、グリシン）〜２０アミノ酸、２アミ
ノ酸〜１５アミノ酸、３アミノ酸〜１２アミノ酸、例えば、４アミノ酸〜１０アミノ酸、
５アミノ酸〜９アミノ酸、６アミノ酸〜８アミノ酸、または７アミノ酸〜８アミノ酸であ
ることができ、そして、１、２、３、４、５、６、または７アミノ酸であることができる
。
例示のフレキシブルリンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ、グリシン−セリン
ポリマー（例えば（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号：１０）および（ＧＧＧＳ）
ｎ（配列番号：１１）（前記式中、ｎは少なくとも１である整数である）を含む）、グリ
シン−アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、および当該技術分野で公知の他の
フレキシブルリンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン−セリンポリマー
は興味深い。というのも、これらのアミノ酸はどちらも比較的構造化されておらず、した
がって成分間において中立的なつなぎ鎖（ｔｅｔｈｅｒ）として役立つことができるから
である。グリシンは、アラニンに比べても有意に、より多くの（φ，ψ）空間にアクセス
し、かつ、より長い側鎖を有する残基に比べてはるかに制約が少ないので、グリシンポリ
マーは、特に興味深い（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈ
ｅｍ．１１１７３−１４２（１９９２）を参照されたい）。例示のフレキシブルリンカー
としては、ＧＧＳＧ（配列番号：１２）、ＧＧＳＧＧ（配列番号：１３）、ＧＳＧＳＧ（
配列番号：１４）、ＧＳＧＧＧ（配列番号：１５）、ＧＧＧＳＧ（配列番号：１６）、Ｇ
ＳＳＳＧ（配列番号：１７）などが挙げられるが、それらに限定されない。上記いずれか
の要素にコンジュゲートされたペプチドの設計には、すべてがフレキシブルであるかまた
は一部がフレキシブルであるリンカーを含めることができるので、リンカーがフレキシブ
ルリンカーとそれほどフレキシブルでない構造を付与する１つ以上の部分とを含みうるこ
とは、当業者にはわかるだろう。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ｓｃＦｖ多量体を含む。例えば、
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、ｓｃＦｖ二量体（例えば、２つの直列型ｓｃＦ
ｖ（ｓｃＦｖ２）を含むもの）、ｓｃＦｖ三量体（例えば、３つの直列型ｓｃＦｖ（ｓｃ
Ｆｖ３）を含むもの）、ｓｃＦｖ四量体（例えば、４つの直列型ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ４）
を含むもの）であるか、または４つ以上のｓｃＦｖの多量体（例えば、直列型）である。
ｓｃＦｖモノマーは、長さ約２アミノ酸〜約１０アミノ酸（ａａ）、例えば長さ２ａａ、
３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａのリンカー
を介して直列に連結することができる。適当なリンカーとしては、例えば（Ｇｌｙ）ｘ（
式中、ｘは２〜１０の整数である）が挙げられる。他の適当なリンカーは、上述のリンカ
ーである。いくつかの実施形態では、本願のｓｃＦｖ多量体におけるｓｃＦｖモノマーの
それぞれが、上述のようにヒト化されている。
場合によっては、本願の抗体は、免疫グロブリンの定常領域（例えばＦｃ領域）を含む
。Ｆｃ領域が存在する場合、それは、ヒトＦｃ領域または補体系を有する任意の動物由来
のＦｃ領域であることができる。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域が存在する場合に、
それがヒトＦｃ領域である。定常領域が存在する場合、抗体は、軽鎖定常領域と重鎖定常
領域の両方を含むことができる。適当な重鎖定常領域としては、ＣＨ１領域、ヒンジ領域
、ＣＨ２領域、ＣＨ３領域、およびＣＨ４領域が挙げられる。本明細書記載の抗体には、
すべてのタイプの定常領域を有する抗体、例えばＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およ
びＩｇＥ、そしてあらゆるアイソタイプ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、および
ＩｇＧ４が包含される。適当な重鎖Ｆｃ領域の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ１ Ｆｃで
ある。適当な重鎖Ｆｃ領域のもう一つの例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ａ Ｆｃである
。適当な重鎖Ｆｃ領域のさらにもう一つの例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ３ Ｆｃである
。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであることができる。本願の抗体（例えば、本願
のヒト化抗体）は、２つ以上のクラスまたはアイソタイプからの配列を含むことができる
。抗体は、２つの軽鎖と２つの重鎖を含む四量体として発現させるか、分離した重鎖、軽
鎖として発現させるか、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖとして発現させる
か、または重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとがスペーサーを介して連結されている
単鎖抗体として発現させることができる。
場合によっては、重鎖領域はアイソタイプＩｇＧ４である。これらの実施形態のいくつ
かでは、ヒンジ領域はＳ２４１Ｐ置換を含む。例えばＡｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。これらの実施形態のいくつかでは、ヒン
ジ領域はＬ２３６Ｅ（またはＬ２３５Ｅ、ＥＵナンバリングによる；Ｋａｂａｔら（１９
９１）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、米国保険社会福祉省、メリーランド州ベセスダ、ＮＩ
Ｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２）置換を含む。例えば、Ｒｅｄｄｙ
ら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５；およびＫｌｅｃｈｅｖｓｋｙら
（２０１０）Ｂｌｏｏｄ １１６：１６８５を参照されたい。これらの実施形態のいくつ
かでは、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換およびＬ２３６Ｅ置換を含む。
本願の抗体は、カルボキシル末端に遊離チオール（−ＳＨ）基を含むことができ、前記
遊離チオール基を使用して、抗体を、第２ポリペプチド（例えば、本願の抗体を含む別の
抗体）、足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、担体などに対して結合させることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、１種以上の非天然アミノ酸を含む。いくつか
の実施形態では、天然にコードされていないアミノ酸は、カルボニル基、アセチル基、ア
ミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアル
キン基を含む。適当な非天然アミノ酸に関しては、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．
７，６３２，９２４を参照されたい。非天然アミノ酸を含有させることにより、ポリマー
、第２ポリペプチド、足場などへの連結に備えることができる。例えば、水溶性ポリマー
に連結された本願の抗体は、カルボニル基を含む水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）を抗体
に反応させることによって作製することができ、ここで、前記抗体は、アミノオキシ、ヒ
ドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジト（ｓｅｍｉｅｘａｍｐｌｅ ｅｃａｒｂａ
ｚｉｄｅ）基を含む天然にコードされていないアミノ酸を含む。もう一つの例として、水
溶性ポリマーに連結された本願の抗体は、アルキン含有アミノ酸を含む本願の抗体を、ア
ジド部分を含む水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）と反応させることによって作製すること
ができ；いくつかの実施形態では、アジドまたはアルキン基は、アミド結合を介してＰＥ
Ｇ分子に連結される。「天然にコードされていないアミノ酸」とは、２０種の一般的なア
ミノ酸またはピロリシンまたはセレノシステインのうちの１つではないアミノ酸を指して
いる。「天然にコードされていないアミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｅｎｃｏｄ
ｅｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」という用語と同義的に使用することができる他の用語は
、「非天然型アミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」、「異常ア
ミノ酸（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」、「非天然アミノ酸（ｎｏｎ−
ｎａｔｕｒａｌｌｙ−ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」、およびそれらの
さまざまなハイフン付きまたはハイフンなしの異形である。用語「天然にコードされてい
ないアミノ酸」は、天然にコードされるアミノ酸（２０の一般的なアミノ酸またはピロリ
シンおよびセレノシステインが挙げられるが、それらに限定されない）の修飾（例えば翻
訳後修飾）によって生じるが、それ自体が翻訳複合体によって伸長中のポリペプチド鎖に
天然に組み込まれるわけではないアミノ酸も包含するが、それらに限定されない。そのよ
うな非天然アミノ酸の例としては、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセ
チルグルコサミニル−Ｌ−スレオニン、およびＯ−ホスホチロシンが挙げられるが、それ
らに限定されない。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、ポリマー（例えばポリペプチド以外のポリマ
ー）に連結される（例えば共有結合される）。適当なポリマーとしては、例えば、生体適
合性ポリマーおよび水溶性生体適合性ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、
合成ポリマーおよび天然ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、置換
もしくは未置換の直鎖もしくは分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、またはポリ
オキシアルキレンポリマー、または分枝鎖もしくは非分枝鎖多糖類、例えば単一多糖類ま
たは複合多糖類が挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、エチレンビニルアルコ
ールコポリマー（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬによって一般的に知られている）
；ポリブチルメタクリレート；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリ
カプロラクトン；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）
；ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリディオキサノン；ポリオルト
エステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコー
ル酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウ
レタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（トリメチレンカーボネート）；
ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレン
オキシド）−ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ）コポリマー）；ポリアルキレンオキサレー
ト；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱
粉、コラーゲン、およびヒアルロン酸；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリ
オレフィン；ポリイソブチレンおよびエチレン−α−オレフィン共重合体；アクリルポリ
マーおよびコポリマー；ビニルハライドポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルク
ロリド；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリビニリデンハライ
ド、例えばポリビニリデンフルオリドおよびポリビニリデンクロリド；ポリアクリロニト
リル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン；ポリビニルエ
ステル、例えばポリビニルアセテート；互いにビニルモノマーおよびオレフィンのコポリ
マー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレン
コポリマー、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド、例えば
ナイロン６６およびポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシ
メチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨ
ン−トリアセテート；セルロース；セルロースアセテート；セルロースブチレート；セル
ロースアセテートブチレート；セロハン；ニトロセルロース；セルロースプロピオネート
；セルロースエーテル；アモルファステフロン；ポリ（エチレングリコール）；およびカ
ルボキシメチルセルロースが挙げられる。
適当な合成ポリマーとしては、未置換直鎖または未置換分枝鎖および置換直鎖または置
換分枝鎖のポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）ポリ（ビニルア
ルコール）、およびそれらの誘導体、例えば置換ポリ（エチレングリコール）、例えばメ
トキシポリ（エチレングリコール）、およびその誘導体が挙げられる。適当な天然ポリマ
ーとしては、例えば、アルブミン、アミロース、デキストラン、グリコゲン、およびそれ
らの誘導体が挙げられる。
適当なポリマーは、５００Ｄａ〜５０，０００Ｄａ、例えば５，０００Ｄａ〜４０，０
００Ｄａ、または２５，０００〜４０，０００Ｄａの平均分子量を有することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ
）またはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーを含み、前記のＰＥＧまたはメト
キシポリ（エチレングリコール）ポリマーは、約０．５キロダルトン（ｋＤａ）〜１ｋＤ
ａ、約１ｋＤａ〜５ｋＤａ、５ｋＤａ〜１０ｋＤａ、１０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤ
ａ〜４０ｋＤａ、または４０ｋＤａ〜６０ｋＤａの分子量を有することができる。
上述のように、いくつかの実施形態では、本願の抗体は、非ペプチド合成ポリマーに共
有結合される。いくつかの実施形態では、本願の抗体は、ＰＥＧポリマーに共有結合され
る。いくつかの実施形態では、本願のｓｃＦｖ多量体は、ＰＥＧポリマーに共有結合され
る。例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔら（２００６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３
１０：１００を参照されたい。タンパク質のＰＥＧ化に適する方法および試薬は、当該技
術分野で公知であり、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８４９，８６０で見出すことが
できる。タンパク質へのコンジュゲーションに適するＰＥＧは、一般的に、室温で水に溶
解し、一般式Ｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎＯ−Ｒ（式中、Ｒは水素または保護基、例えば
アルキルまたはアルカノール基であり、ｎは１〜１，０００の整数である）を有する。式
中、Ｒは保護基であり、一般的に１〜８個の炭素を有する。
いくつかの実施形態では、本願の抗体にコンジュゲートされるＰＥＧは直鎖である。い
くつかの実施形態では、本願の抗体にコンジュゲートされるＰＥＧは分枝鎖である。分枝
鎖ＰＥＧ誘導体、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６４３，５７５に記載されているも
の、ならびに「星形ＰＥＧ」および多アームＰＥＧ、例えばＳｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．カタログ「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｄｅｒｉ
ｖａｔｉｖｅｓ １９９７−１９９８」に記載されているもの。星形ＰＥＧは、当技術分
野では、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０４６，３０５などに記載されている
。
本願の抗体はグリコシル化することができ、例えば、本願の抗体は、共有結合された炭
水化物部分または多糖部分を含むことができる。抗体のグリコシル化は、典型的にはＮ結
合型またはＯ結合型である。Ｎ結合型とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖へ結
合することを意味している。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラ
ギン−Ｘ−スレオニン（ここでＸは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパ
ラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、これら
のトリペプチド配列のいずれかがポリペプチド中に存在すると、潜在的なグリコシル化部
位が作り出される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラク
トース、またはキシロースのうちの一つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン
またはスレオニンに結合することを指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキ
シリシンが使用されることもある。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、（Ｎ結合型グリコシル化部位用に）上記トリペプ
チド配列のうちの１つ以上を含むように上記アミノ酸配列を改変することによって、都合
よく達成される。上記改変はまた、元の抗体の配列に対して、（Ｏ結合型グリコシル化部
位用に）１つ以上のセリンもしくはスレオニン残基を付加することによって、または、こ
れらの残基で置換することによって、行うこともできる。同様に、グリコシル化部位の除
去は、抗体の元から存在しているグリコシル化部位内でアミノ酸を改変することによって
達成することができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、「放射線不透過性」標識、例えばＸ線用に使
用される容易に視覚化することができる標識を含む。放射線不透過性物質は、当業者に周
知である。最も一般的な放射線不透過性物質としては、ヨウ化物塩、臭化物塩、またはバ
リウム塩が挙げられる。他の放射線不透過性物質も知られており、有機ビスマス誘導体（
例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，９３９，０４５を参照されたい）、放射線不透過性マ
ルチウレタン（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３４６，９８１を参照されたい）、有機ビス
マス複合材料（例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２５６，３３４を参照されたい）、放
射線不透過性バリウム多量体錯体（例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８６６，１３２を
参照されたい）などが挙げられるが、それらに限定されない。
本願の抗体は、例えばグルタルアルデヒド、ホモ二官能性架橋剤、またはヘテロ二官能
性架橋剤を使用して、第２部分（例えば脂質、本願の抗体以外のポリペプチド、合成ポリ
マー、炭水化物など）に対して共有結合され得る。グルタルアルデヒドは、ポリペプチド
を、それらのアミノ部分を介して架橋する。ホモ二官能性架橋剤（例えば、ホモ二官能性
イミドエステル、ホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル、ま
たはホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤）は、二つ以上の同一の反応性部分を含み
、そして、連結されるポリペプチドの混合物を含む溶液に架橋剤を加えるワンステップ反
応手順で使用することができる。ホモ二官能性ＮＨＳエステルとイミドエステルは、ポリ
ペプチドを含むアミンを架橋する。軽度のアルカリ性ｐＨにおいて、イミドエステルは、
一級アミンとのみ反応してイミドアミドを形成し、そして架橋ポリペプチドの総電荷は影
響を受けない。ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤としては、ビスマレイミドヘキ
サン（ＢＭＨ）、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＦＤＮＢ）および
１，４−ジ−（３’，２’−ピリジルジチオ）プロピノアミドブタン（ＤＰＤＰＢ）が挙
げられる。
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つ以上の異なる反応性部分（例えば、アミン反応性部分お
よびスルフヒドリル反応性部分）を有し、アミンまたはスルフヒドリル反応性部分を介し
てポリペプチドのうちの１つと架橋し、次いで未反応部分を介して他のポリペプチドと反
応する。複数のヘテロ二官能性ハロアセチル架橋剤が利用可能であり、ピリジルジスルフ
ィド架橋剤も同様である。カルボジイミドは、カルボキシルをアミンに対してカップリン
グさせ、アミド結合を生じさせるヘテロ二官能性架橋試薬の古典的な例である。
本願の抗体は、固体担体上に固定化することができる。適当な担体は、当該技術分野で
周知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁
性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび／またはシリコンのチップおよび表面、ニト
ロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅｓ）、
反応トレイ（例えばマルチウェルプレート）のウェル、プラスチックチューブなどを含む
。固体担体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエ
チレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然型セルロースお
よび改質セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質の
いずれかを含むことができる。固体担体上へ本願の抗体を固定化する適当な方法は周知で
あって、イオン相互作用、疎水性相互作用、および共有結合相互作用などが挙げられるが
、それらに限定されない。固体担体は、例えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得
る。いくつかの実施形態では、適当な固体担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、検出可能な標識を含む。適当な検出可能な標
識は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学
的手段、または化学的手段によって検出可能な任意の組成物を含む。適当な標識としては
、磁性ビーズ（例えばＤｙｎａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光染料（例えば、フルオレセイ
ンイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タ
ンパク質、および黄色蛍光タンパク質など）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３
５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）、酵素（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アル
カリホスファターゼ、ルシフェラーゼ、および酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩ
ＳＡ）で一般的に使用される他の標識）、および比色標識、例えば金コロイドまたは有色
のガラスもしくはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど
）ビーズが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、造影剤または放射性同位元素を含み、前記造
影剤または放射性同位元素は、画像化において、例えば、ヒトに関して実行される画像化
手順において使用するのに適するものである。標識の非限定的な例としては、放射性同位
元素、例えば１２３１Ｉ（ヨウ素）、１８Ｆ（フッ素）、９９Ｔｃ（テクネチウム）、１
１１Ｉｎ（インジウム）、および６７Ｇａ（ガリウム）、ならびに造影剤、例えばガドリ
ニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム、および鉄が挙げられる。放射性Ｇｄ同位元素（１５３
Ｇｄ）も利用可能であり、ヒト以外の哺乳動物での画像化手順に適する。本願の抗体は、
標準的な技術を使用して標識することができる。例えば、本願の抗体は、クロラミンＴま
たは１，３，４，６−テトラクロロ−３α，６α−ジフェニルグリコールウリル（ｄｉｐ
ｈｅｎｙｌｇｌｙｃｏｕｒｉｌ）を使用してヨウ素化することができる。フッ素化の場合
は、合成中にフッ化物イオン置換反応によってフッ素が本願の抗体に付加される。そのよ
うな放射性同位元素を使ったタンパク質合成についてのレビューに関してはＭｕｌｌｅｒ
−Ｇａｒｔｎｅｒ，Ｈ．，ＴＩＢ Ｔｅｃｈ．，１６：１２２−１３０（１９９８）およ
びＳａｊｉ，Ｈ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ
．，１６（２）：２０９−２４４（１９９９）を参照されたい。本願の抗体は、標準的な
技術によって、造影剤で標識することもできる。例えば、本願の抗体は、Ｇｄジエチレン
トリアミンペンタ酢酸（ＧｄＤＴＰＡ）またはＧｄテトラアザシクロドデカンテトラ酢酸
（ＧｄＤＯＴＡ）などの低分子Ｇｄキレートを前記抗体にコンジュゲートすることによっ
て、Ｇｄで標識することができる。Ｃａｒａｖａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９：２２９
３−２３５２（１９９９）およびＬａｕｆｆｅｒら，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａ
ｇｉｎｇ，３：１１−１６（１９８５）を参照されたい。本願の抗体は、例えば、ポリリ
ジン−Ｇｄキレートを抗体にコンジュゲートすることによって、Ｇｄで標識することがで
きる。例えばＣｕｒｔｅｔら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，３３（１０）：７５２−
７６１（１９９８）を参照されたい。または、本願の抗体は、Ｇｄキレート剤脂質を含む
常磁性重合リポソームをアビジンおよびビオチニル化抗体と一緒にインキュベートするこ
とによって、Ｇｄで標識することができる。Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．
，４：６２３−６２６（１９９８）を参照されたい。
本願の抗体に連結させることができる適当な蛍光タンパク質としては、オワンクラゲ（
Ａｅｑｕｏｒｉａ ｖｉｃｔｏｒｉａ）由来の緑色蛍光タンパク質またはその変異体もし
くは誘導体、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０６６，４７６；６，０２０，１
９２；５，９８５，５７７；５，９７６，７９６；５，９６８，７５０；５，９６８，７
３８；５，９５８，７１３；５，９１９，４４５；５，８７４，３０４に記載されている
もの、例えば強化ＧＦＰ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．などから市販されている数多くの
同様のＧＦＰ；赤色蛍光タンパク質；黄色蛍光タンパク質；例えばＭａｔｚら（１９９９
）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：９６９−９７３に記載されているような
、花虫綱の種に由来するさまざまな蛍光タンパク質および着色タンパク質のいずれかなど
が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本願の抗体を治療薬にコンジュゲートする。本明細書で開示
される本願の抗体のいずれかを使用して抗体−薬剤コンジュゲートを形成させることがで
きる。薬剤は、軽鎖のＮ末端、軽鎖のＣ末端、重鎖のＮ末端、または重鎖のＣ末端に結合
させることができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体のヒンジまたは抗体上にあ
る１つ以上の他の部位に結合させる。単鎖抗体では、薬剤は、単鎖抗体のＮ末端またはＣ
末端に結合させることができる。薬剤は、当業者に公知の技術を使用して、直接に抗体に
コンジュゲートすることができるか、またはリンカーを介して抗体にコンジュゲートする
ことができる。リンカーは、開裂性または非開裂性であり得る。そのような治療薬（例え
ば、治療用）の例は当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、融合パートナー、例えばリガンド、エピトー
プタグ、ペプチド、抗体以外のタンパク質などに連結される（例えば、共有結合的にまた
は非共有結合的に連結される）。適当な融合パートナーとしては、増強された安定性（例
えば延長された血清半減期）をｉｎ ｖｉｖｏで付与するペプチドおよびポリペプチド；
精製を容易にするペプチドおよびポリペプチド、例えば（Ｈｉｓ）ｎ、例えば６Ｈｉｓな
ど；細胞からの融合タンパク質の分泌をもたらすペプチドおよびポリペプチド；エピトー
プタグを与えるペプチドおよびポリペプチド、例えばＧＳＴ、赤血球凝集素（ＨＡ；例え
ばＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；配列番号：１８）、ＦＬＡＧ（例えばＤＹＫＤＤＤＤＫ；配列番
号：１９）、ｃ−ｍｙｃ（例えばＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；配列番号：２０）など；検出可
能な信号を与えるペプチドおよびポリペプチド、例えば検出可能な生成物を生成する酵素
（例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、またはそれ自体が検出可能である
タンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質など
；多量体化をもたらすペプチドおよびポリペプチド、例えば免疫グロブリンのＦｃ部分な
どの多量体化ドメインなどが挙げられる。
前記融合物は、同定または精製に役立つ結合パートナー（例えば固体担体上に固定化さ
れたものなど）と相互作用することができるペプチド配列を含む親和性ドメインを含むこ
ともできる。ヒスチジンなどの連続する単一アミノ酸は、それらをタンパク質に融合させ
ると、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による融合タンパク質の
ワンステップ精製に使用することができる。例示の親和性ドメインとしては、Ｈｉｓ５（
ＨＨＨＨＨ）（配列番号：２１）、ＨｉｓＸ６（ＨＨＨＨＨＨ）（配列番号：２２）、ｃ
−ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号：２０）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）
（配列番号：１９）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（配列番号：２３）、血液
凝集素、例えばＨＡ Ｔａｇ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）（配列番号：１８）、グルタチオン
−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹ
ＩＲＳ（配列番号：２４）、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ（配列番号：２５）、キチ
ン結合ドメイン、Ｓ−ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、Ｗ
ＥＡＡＡＲＥＡＣＣＲＥＣＣＡＲＡ（配列番号：２６）、金属結合ドメイン、例えば、亜
鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン（例えばカルシウム結合タンパク質由来の
もの）、例えばカルモジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リ
カバリン、Ｓ−モジュリン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン、ヒポカルシン、
フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パル
ブアルブミン、カルビンジンＤ９Ｋ、カルビンジンＤ２８Ｋ、およびカルレチニン、イン
テイン、ビオチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、ロイシンジッパー配列、およびマル
トース結合タンパク質が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門（ＢＢＢ）の通過を容
易にする薬剤と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＢＢの通過を促
進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合される。そのような化合物の例と
しては、担体分子、ペプチド、またはタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない
。いくつかの実施形態では、本願の抗体は、内因性ＢＢＢ受容体を結合するポリペプチド
に融合される。例えば、内因性ＢＢＢ受容体を結合するポリペプチドに本願の抗体を結合
させると、処置を必要とする個体への本願抗体の投与を伴う本願の処置方法（下記参照）
において、ＢＢＢの通過が容易になる。内因性ＢＢＢ受容体を結合する適当なポリペプチ
ドとしては、内因性ＢＢＢ受容体を特異的に結合する抗体、例えばモノクローナル抗体、
またはそれらの抗原結合性フラグメントが挙げられる。適当な内因性ＢＢＢ受容体として
は、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポ蛋白受容体、お
よびインスリン様成長因子受容体が挙げられるが、それらに限るわけではない。Ｕ．Ｓ．
Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２００９／０１５６４９８を参照された
い。
一例として、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に
結合する第１抗原結合性部分と、内因性ＢＢＢ受容体を結合する第２抗原結合性部分とを
含む二重特異性抗体であり得る。例えば、場合によっては、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１
ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する第１抗原結合性部分と、トランスフェリ
ン受容体を結合する第２抗原結合性部分とを含む二重特異性抗体である。
例えば、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＢＢＢの通過を容易にするペプチドに融合すること
ができ、前記ペプチドは、約１５アミノ酸〜約２５アミノ酸の長さを有し、そして次のペ
プチドのうちの１つとアミノ酸配列が少なくとも約８５％同一であるアミノ酸配列を含む
：すなわち、アンギオペップ−１（Ａｎｇｉｏｐｅｐ−１）（ＴＦＦＹＧＧＣＲＧＫＲＮ
ＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：２７）；アンギオペップ−２（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮ
ＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：２８）；シス−アンギオペップ−２（ｃｙｓ−Ａｎｇｉｏ
ｐｅｐ−２）（ＣＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：２９）；アン
ギオペップ−２−シス（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹＣ）（配列番号：３０
）；およびアプロチニンフラグメント（ＴＦＶＹＧＧＣＲＡＫＲＮＮＦＫＳ）（配列番号
：３１）。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｓ．２０１１
／０２８８０１１；および２００９／００１６９５９を参照されたい。ＢＢＢの通過を容
易にするペプチドは、抗Ｃ１ｓ軽鎖領域のＮ末端、抗Ｃ１ｓ軽鎖領域のＣ末端、抗Ｃ１ｓ
重鎖領域のＮ末端、抗Ｃ１ｓ重鎖領域のＣ末端、本願の抗Ｃ１ｓ単鎖抗体のＮ末端、本願
の抗Ｃ１ｓ単鎖抗体のＣ末端などに、融合させることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、ポリアミン修飾を含む。本願の抗体のポリア
ミン修飾は、ＢＢＢにおける当該修飾抗体の透過性を強化する。本願の抗体は、天然また
は合成のいずれかであるポリアミンで修飾することができる。例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎ
ｏ．５，６７０，４７７を参照されたい。有用な天然ポリアミンとしては、プトレシン、
スペルミジン、スペルミン、１，３−ジアミノプロパン、ノルスペルミジン、ｓｙｎ−ホ
モスペルミジン、テルミン、テルモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミ
ン、およびカナバルミンが挙げられる。プトレシン、スペルミジン、およびスペルミンは
、特に有用である。合成ポリアミンは、実験式ＣＸＨＹＮＺで構成され、１〜６個のＮＲ
またはＮ（Ｒ）２部分（式中、ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベン
ジルである）をさらに含む３〜１２個の炭素原子を有する環式または非環式の分枝鎖また
は非分枝鎖の炭化水素鎖であることができる。ポリアミンは、任意の標準的な架橋法を使
用して抗体に連結させることができる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、炭水化物部分を含むように修飾され、前記炭
水化物部分は抗体に共有結合され得る。いくつかの実施形態では、本願の抗体は、脂質部
分を含むように修飾され、前記脂質部分は抗体に共有結合され得る。適当な脂質部分とし
ては、例えば、Ｎ−脂肪アシル基、例えばＮ−ラウロイル、Ｎ−オレオイルなど；脂肪ア
ミン、例えばドデシルアミン、オレオイルアミンなど；Ｃ３〜Ｃ１６長鎖脂肪族脂質など
が挙げられる（例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，６３８，５１３を参照されたい）。い
くつかの実施形態では、本願の抗体は、リポソーム中に組み込まれる（例えば、封入され
る）。
本願の抗体を製造する方法
本願の抗体は、任意の公知の方法、例えば、タンパク質合成のための従来の合成法；組
換えＤＮＡ法などによって製造することができる。いくつかの実施形態では、本願の抗体
は、組換え製造および化学的合成から成る群より選択される方法によって製造される。
本願の抗体が一本鎖ポリペプチドである場合は、それを標準的な化学ペプチド合成技術
を使用して合成することができる。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は液相
または固相によって進行することができる。配列のＣ末端アミノ酸が不溶性担体に結合さ
れ、次いでその配列中の残りのアミノ酸を逐次付加する固相ポリペプチド合成（ＳＰＰＳ
）は、本願の抗体を化学的に合成するための適当な方法の一例である。さまざまな形態の
ＳＰＰＳ、例えばＦｍｏｃおよびＢｏｃを、本願の抗体を合成するために利用することが
できる。固相合成法に関する技術は、ＢａｒａｎｙおよびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｓｏｌ
ｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｐ．３−２８４ ｉｎ Ｔ
ｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖ
ｏｌ．２：Ｓｐｅｃｉａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｐａｒｔ Ａ．，Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：
２１４９−２１５６（１９６３）；Ｓｔｅｗａｒｔら，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏ
ｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．（１９８４）；およびＧａｎｅｓａｎ Ａ．２００６ Ｍｉｎｉ
Ｒｅｖ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６：３−１０およびＣａｍａｒｅｒｏ ＪＡら，２００５
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．１２：７２３−８に記載されている。端的に言
えば、小さい不溶性の多孔質ビーズを官能基ユニットで処理し、そのユニットの上にペプ
チド鎖を構築する。カップリング／脱保護のサイクルを繰り返した後、結合された固相の
遊離Ｎ末端アミンを、単一のＮ−保護アミノ酸ユニットにカップリングする。次いで、こ
のユニットを脱保護することで、更なるアミノ酸を結合することができる新しいＮ末端ア
ミンを露出させる。ペプチドはまだ固相に固定化されており、それを濾過プロセスに付し
てから、ペプチドを切り離す。
標準的組換え法を、本願の抗体を製造するために使用することができる。例えば、軽鎖
可変領域および重鎖可変領域（場合によっては定常領域に連結されていてもよい）をコー
ドする核酸を、発現ベクター中に挿入する。軽鎖および重鎖は、同じ発現ベクターまたは
異なる発現ベクターにクローニングすることができる。免疫グロブリン鎖をコードするＤ
ＮＡセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を保証する発現ベクター（１つま
たは複数）中の制御配列に作動可能に連結される。発現制御配列としては、プロモーター
（例えば、天然に付随するプロモーターまたは異種のプロモーター）、シグナル配列、エ
ンハンサーエレメント、リプレッサーエレメント、および転写終止配列が挙げられるが、
それらに限定されない。発現制御配列は、真核生物宿主細胞（例えば、ＣＯＳまたはＣＨ
Ｏ細胞）を形質転換またはトランスフェクトすることができるベクター中の真核生物プロ
モーター系であることができる。ベクターが適当な宿主に組み込まれたら、その宿主は、
ヌクレオチド配列の高レベル発現および抗体の収集と精製に適する条件下で、維持される
。
コードの縮重ゆえに、各免疫グロブリンアミノ酸配列は、さまざまな核酸配列によって
コードされうる。所望の核酸配列は、新規固相ＤＮＡ合成によって、または所望のポリヌ
クレオチドのバリアントであって先に調製されたもののポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）
変異誘発によって、製造することができる。オリゴヌクレオチド媒介変異誘発は、標的ポ
リペプチドＤＮＡの置換、欠失、および挿入バリアントを調製するための適当な方法の一
例である。Ａｄｅｌｍａｎら，ＤＮＡ ２：１８３（１９８３）を参照されたい。端的に
言えば、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドを、一本鎖ＤＮＡ鋳型へと
ハイブリッド形成させることによって、標的ポリペプチドＤＮＡを改変する。ハイブリダ
イゼーション後に、ＤＮＡポリメラーゼを使って鋳型の完全な第２の相補鎖を合成する。
この相補鎖は、オリゴヌクレオチドプライマーを組み込んでおり、標的ポリペプチドＤＮ
Ａ中の、選択した改変をコードしている。
適当な発現ベクターは、典型的には、宿主生物において、エピソームとして、または宿
主染色体ＤＮＡの不可欠な一部として、複製可能である。一般的に、発現ベクターは、所
望のＤＮＡ塩基配列で形質転換された細胞の検出を可能にする選択マーカー（例えば、ア
ンピシリン耐性、ハイグロマイシン耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、ま
たはネオマイシン耐性）を含有する。
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）は、本願の抗体をコードしているポリヌ
クレオチドをクローニングするために使用することができる原核生物宿主細胞の一例であ
る。使用に適する他の微生物宿主は、桿菌、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔ
ｉｌｉｓ）、および他の腸内細菌、例えばサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラ
チア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、およびさまざまなシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ）の種が挙げられる。これらの原核生物宿主でも発現ベクターを作製することができ
、それらは、典型的には、当該宿主細胞と適合する発現制御配列（例えば複製起点）を含
有するであろう。さらに、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモ
ーター系、ベーターラクタマーゼプロモーター系、またはλファージ由来のプロモーター
系といった、いくつものさまざまな周知のプロモーターが存在するであろう。これらのプ
ロモーターは、典型的には、発現を（場合によってはオペレーター配列を使って）制御し
、転写および翻訳を開始し完了するために、リボソーム結合部位配列などを有する。
他の微生物、例えば酵母も、発現に役立つ。サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｅｓ）（例えばＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびピキア（Ｐｉｃｈｉ
ａ）は、適当な酵母宿主細胞の例であり、適当なベクターは、所望により、発現制御配列
（例えばプロモーター）、複製起点、終止配列などを有する。典型的なプロモーターとし
ては、３−ホスホグリセレートキナーゼおよび他の解糖酵素が挙げられる。誘導性酵母プ
ロモーターとしては、特に、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロームＣ、および
マルトースとガラクトースの利用に関与する酵素に由来するプロモーターが挙げられる。
微生物に加えて、哺乳動物細胞（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養で成長する哺乳動
物細胞）を使用して、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードするポ
リヌクレオチド）を発現し、製造することもできる。Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇ
ｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．（
１９８７）を参照されたい。適当な哺乳動物宿主細胞としては、ＣＨＯ細胞系、種々のＣ
ｏｓ細胞系、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞系、および形質転換されたＢ細胞、またはハイブ
リドーマが挙げられる。これらの細胞のための発現ベクターは、発現制御配列、例えば複
製起点、プロモーター、およびエンハンサー（Ｑｕｅｅｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．
８９：４９（１９８６））、および必要なプロセシング情報部位、例えばリボソーム結合
部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネーター配列を含
むことができる。適当な発現制御配列の例は、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０，アデノ
ウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、サイトメガロウイルスなどに由来するプロモーターであ
る。Ｃｏら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１４９（１９９２）を参照されたい。
（化学的にまたは組換え的に）合成されたら、完全な抗体、それらの二量体、個々の軽
鎖および重鎖、または本願の抗体の他の形態（例えばｓｃＦｖなど）は、硫酸アンモニウ
ム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）精製、ゲル電気泳動などを含む当業の技術の標準的な手順に従って精製す
ることができる（一般論については、Ｓｃｏｐｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎ．Ｙ．、（１９８２）を参照されたい）
。本願の抗体は、実質的に純粋であることができ、例えば細胞片、本願の抗体以外の高分
子などといった汚染物質を含まずに、例えば少なくとも約８０％〜８５％、少なくとも約
８５％〜９０％、少なくとも約９０％〜９５％、または少なくとも９８％〜９９％、また
はそれを超える純度であることができる。
組成物
本開示は、本願の抗体を含む組成物を提供する。本願の抗体組成物は、本願の抗体に加
えて、塩、例えばＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４など；緩衝剤、例えばトリ
ス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モル
ホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンス
ルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンス
ルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗剤、例えば非イオン性洗剤、例えばＴｗｅｅｎ
−２０など；プロテアーゼ阻害剤；グリセロールなどのうちの１種以上を含むことができ
る。
核酸分子、発現ベクター、および宿主細胞
本開示は、本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供す
る。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、アミノ酸配列が配列番号：７に示すア
ミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９
２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である軽鎖
可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核
酸分子は、配列番号：７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗
体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、アミノ酸配列が配列番号：８に示すア
ミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９
２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である重鎖
可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核
酸分子は、配列番号：８に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗
体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、それぞれ配列番号：１、配列番号：２
、および配列番号：３のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可
変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、それぞれ配列番号：４、配列番号：５
、および配列番号：６のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可
変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、アミノ酸配列が配列番号：３７に示す
アミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、
９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である軽鎖
可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核
酸分子は、配列番号：３７に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ
抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、アミノ酸配列が配列番号：３８に示す
アミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、
９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である重鎖
可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核
酸分子は、配列番号：３８に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ
抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、それぞれ配列番号：３２、配列番号：
３３、および配列番号：３のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽
鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、それぞれ配列番号：３４、配列番号：
３５、および配列番号：３６のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含む
重鎖可変領域を含む本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む
本願の抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
本願の抗体をコードする核酸分子は、意図した標的細胞（例えばコードされた抗体を合
成するように遺伝子組換えされている細胞）においてヌクレオチド配列の発現を可能にす
るプロモーターおよびエンハンサーなどの１つ以上の調節エレメントに作動可能に連結す
ることができる。
適当なプロモーターエレメントおよびエンハンサーエレメントは、当該技術分野で公知
である。原核生物宿主細胞で使用するのに適するプロモーターとしては、バクテリオファ
ージＴ７ ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；Ｔ３プロモーター；Ｔ５プロモーター；ラ
ムダＰプロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッド
プロモーター、例えば、ｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイ
ブリッドプロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒ
ｃプロモーター；ｔａｃプロモーターなど；ｇｐｔプロモーター；ａｒａＢＡＤプロモー
ター；ｉｎ ｖｉｖｏ調節プロモーター、例えばｓｓａＧプロモーターまたは関連プロモ
ーター（例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２００４０１３
１６３７を参照されたい）、ｐａｇＣプロモーター（ＰｕｌｋｋｉｎｅｎおよびＭｉｌｌ
ｅｒ，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９９１：１７３（１）：８６−９３；Ａｌｐｕｃｈ
ｅ−Ａｒａｎｄａら，ＰＮＡＳ，１９９２；８９（２１）：１００７９−８３）、ｎｉｒ
Ｂプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏ．６：２８０５−
２８１３）など（例えばＤｕｎｓｔａｎら（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６７
：５１３３−５１４１；ＭｃＫｅｌｖｉｅら（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ ２２：３２４
３−３２５５；およびＣｈａｔｆｉｅｌｄら（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：
８８８−８９２参照）；シグマ７０プロモーター、例えばコンセンサスシグマ７０プロモ
ーター（例えばＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏｓ．ＡＸ７９８９８０，ＡＸ
７９８９６１、およびＡＸ７９８１８３を参照されたい）；定常期プロモーター、例えば
ｄｐｓプロモーター、ｓｐｖプロモーターなど；病原性アイランドＳＰＩ−２（例えばＷ
Ｏ９６／１７９５１を参照されたい）由来のプロモーター；ａｃｔＡプロモーター（例え
ばＳｈｅｔｒｏｎ−Ｒａｍａら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：１０８７
−１０９６を参照されたい）；ｒｐｓＭプロモーター（例えばＶａｌｄｉｖｉａ ａｎｄ
Ｆａｌｋｏｗ（１９９６）．Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：３６７を参照された
い）；ｔｅｔプロモーター（例えばＨｉｌｌｅｎ，Ｗ．ａｎｄ Ｗｉｓｓｍａｎｎ，Ａ．
（１９８９）Ｉｎ Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．およびＨｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．（ｅｄｓ），
Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｍａｃｍ
ｉｌｌａｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１４３−１６２を参照されたい
）；ＳＰ６プロモーター（例えばＭｅｌｔｏｎら（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓ．１２：７０３５を参照されたい）などが挙げられるが、それらに限定されない。大
腸菌などの原核生物で使用するための適当な強力なプロモーターとしてはＴｒｃ、Ｔａｃ
、Ｔ５、Ｔ７およびＰLambdaが挙げられるが、それらに限定されない。細菌宿主細胞で使
用するためのオペレーターの非限定的な例としては、ラクトースプロモーターオペレータ
ー（ＬａｃＩリプレッサータンパク質は、乳糖と接触すると立体配座を変え、それによっ
てＬａｃＩリプレッサータンパク質がオペレーターを結合するのを防止する）、トリプト
ファンプロモーターオペレーター（ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、トリプトファン
と複合体を形成している時に、オペレーターを結合する立体配座を有する；トリプトファ
ンが存在していない場合、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターを結合しな
い立体配座を有する）、およびｔａｃプロモーターオペレーター（例えばｄｅＢｏｅｒら
（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：２１−２５を
参照されたい）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、例えば酵母細胞での発現の場合は、適当なプロモーターは、
構成的プロモーター、例えばＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫ１プロモーター、ＥＮＯプロ
モーター、ＰＹＫ１プロモーターなど；または調節可能なプロモーター、例えばＧＡＬ１
プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＡＤＨ２プロモーター、ＰＨＯ５プロモーター
、ＣＵＰ１プロモーター、ＧＡＬ７プロモーター、ＭＥＴ２５プロモーター、ＭＥＴ３プ
ロモーター、ＣＹＣ１プロモーター、ＨＩＳ３プロモーター、ＡＤＨ１プロモーター、Ｐ
ＧＫプロモーター、ＧＡＰＤＨプロモーター、ＡＤＣ１プロモーター、ＴＲＰ１プロモー
ター、ＵＲＡ３プロモーター、ＬＥＵ２プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＴＰ１プロ
モーター、およびＡＯＸ１（例えばピキア属用）である。
真核細胞での発現の場合は、適当なプロモーターとして、軽鎖および／または重鎖免疫
グロブリン遺伝子プロモーターおよびエンハンサーエレメント；サイトメガロウイルス前
初期プロモーター；単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター；初期および後
期ＳＶ４０プロモーター；レトロウイルスの長末端反復配列中に存在するプロモーター；
マウスメタロチオネイン−Ｉプロモーター；およびさまざまな当該技術分野で公知の組織
特異的プロモーターが挙げられるが、それらに限定されない。
適当なベクターおよびプロモーターの選択は、当技術分野の通常の技能水準の範囲内で
、十分に可能である。
本願の抗体をコードする核酸分子は、発現ベクターおよび／またはクローニングベクタ
ー中に存在することができる。本開示は、組換えベクターを提供し、それは、クローニン
グベクター中に本願の抗体をコードする核酸分子を含む。本開示は、組換え分子も提供し
、前記分子は、コードされた抗体の発現を保証する発現ベクター中の適当な調節配列（１
つまたは複数）に作動可能に連結された、本願の抗体をコードする核酸分子を含む。本願
の抗体が２つの別個のポリペプチドを含む場合は、前記２つのポリペプチドをコードする
核酸分子を同じベクターまたは別々のベクターにクローニングして、１つ以上の組換え分
子を形成させることができる。組換え分子は、選択可能マーカー、複製起点、そして組換
え分子の複製および／または維持をもたらす他の特徴を含むことができる。
当業者には多数の適当なベクターおよびプロモーターが公知であり、その多くは本願の
組換え分子を生成させるために、市場から入手することができる。例として次のベクター
を提示する。細菌：ｐＢｓ、ファージスクリプト（Ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ）、ＰｓｉＸ
１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐ
ＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（米国カリフォルニア州ラホーヤにあるＳｔｒａｔａｇｅｎｅ
）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、およびｐＲ
ＩＴ５（スウェーデン国ウプサラにあるＰｈａｒｍａｃｉａ）。真核生物：ｐＷＬｎｅｏ
、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ
３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、およびｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。
発現ベクターは、一般的に、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入に備えて、プ
ロモーター配列の近くに配置された便利な制限酵素認識部位を有する。発現宿主中で作動
可能な選択マーカーを存在させることができる。適当な発現ベクターとしては、ウイルス
ベクターが挙げられるが、それらに限定されない。ウイルスベクターの例としては、ワク
シニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えばＬｉら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐ
ｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９，１９９４；Ｂｏｒｒａｓ
ら，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４，１９９９；Ｌｉ および Ｄａｖｉｄｓ
ｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４，１９９５；Ｓａｋａｍｏｔｏら，Ｈ Ｇｅ
ｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７，１９９９；ＷＯ ９４／１２６４９，ＷＯ
９３／０３７６９；ＷＯ ９３／１９１９１；ＷＯ ９４／２８９３８；ＷＯ ９５／１
１９８４およびＷＯ ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス（例えば
、Ａｌｉら，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ９：８１ ８６，１９９８，Ｆｌａｎｎｅｒ
ｙら，ＰＮＡＳ ９４：６９１６ ６９２１，１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔら，Ｉｎｖｅｓ
ｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３８：２８５７ ２８６３，１９９７；Ｊｏ
ｍａｒｙら，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ４：６８３ ６９０，１９９７，Ｒｏｌｌｉｎｇら，
Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：６４１ ６４８，１９９９；Ａｌｉら，Ｈｕｍ Ｍ
ｏｌ Ｇｅｎｅｔ ５：５９１ ５９４，１９９６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｉｎ ＷＯ
９３／０９２３９，Ｓａｍｕｌｓｋｉら，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２
３８２８；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎら，Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４ １６５；
およびＦｌｏｔｔｅら，ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３ １０６１７を参照され
たい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス；レトロウイルスベクター（例えばマウス白血
病ウイルス（Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｉｒｕｓ）、脾臓壊死ウイルス、およ
びレトロウイルス由来ベクター、例えばラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、ニ
ワトリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えばＭｉｙｏｓｈｉら，ＰＮＡＳ ９
４：１０３１９ ２３，１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７３：７８
１２ ７８１６，１９９９を参照されたい）、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイ
ルス）などをベースとするウイルスベクターが挙げられるが、それらに限定されない。
上述のように、本願の核酸分子は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配
列を含む。いくつかの実施形態では、本願の核酸分子は、本願のＩＰＮ００３抗体の重鎖
ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では
、本願の核酸分子は、本願の抗体の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチ
ド配列を含み、前記ＣＤＲコード化配列にはＦＲコード化ヌクレオチド配列が点在してい
る。いくつかの実施形態では、ＦＲコード化ヌクレオチド配列は、ヒトＦＲコード化ヌク
レオチド配列である。
宿主細胞
本開示は、本願の核酸分子で遺伝子的に修飾された、単離された遺伝子組換え宿主細胞
（例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞）を提供する。いくつかの実施形態では、本願の単離され
た遺伝子組換え宿主細胞は、本願の抗体を産生することができる。そのような細胞は、組
換え細胞と呼ばれる。組換え細胞は、本願の抗体をコードする組換え分子を含む。
適当な宿主細胞としては、真核生物宿主細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵
母細胞；および原核細胞、例えば細菌細胞が挙げられる。宿主細胞への本願の核酸の導入
は、例えばリン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介トランスフェクション、リ
ポソーム媒介トランスフェクション、電気穿孔法、または他の公知の方法によって達成で
きる。
適当な哺乳動物細胞としては、初代細胞および不死化細胞系が挙げられる。適当な哺乳
動物細胞系としては、ヒト細胞系、人間以外の霊長類細胞系、げっし類（例えば、マウス
、ラット）細胞系などが挙げられる。適当な哺乳動物細胞系としては、ＨｅＬａ細胞（例
えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）Ｎｏ．ＣＣＬ−２）、ＣＨ
Ｏ細胞（例えば、ＡＴＣＣ Ｎｏｓ．ＣＲＬ９６１８，ＣＣＬ６１，ＣＲＬ９０９６）、
２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、ベロ細胞、アメリカ国立衛生研
究所３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細
胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）
、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウス
Ｌ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ
１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが挙げられるが、それらに限定されない。場合によ
っては、細胞はＨＥＫ細胞である。場合によっては、細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨ
Ｏ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−６１）、ＣＨＯ−Ｍ細胞、ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞（
ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３３５６）などである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＣＯ
Ｓ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は２９３細胞である。いくつかの実施
形態では、宿主細胞はＣＨＯ細胞である。
適当な酵母細胞としては、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、
ピキア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピキア・トレハロ
フィラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピキア・コクラメ（Ｐｉｃｈｉａ
ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピキア・メンブラネファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａ
ｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピキア・オプンチエ（Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピ
キア・テルモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピキア・サ
リクタリア（Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピキア・グエルクウム（Ｐｉｃｈ
ｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピキア・ピエペリ（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピキ
ア・スチプティス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉ
ａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピチア属の種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、サッカロミセ
ス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセ
ス属の種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎ
ｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クライベロミセス属の種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍ
ｙｃｅｓ ｓｐ．）、クライベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａ
ｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペル
ギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス
・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・オリゼ（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・レーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ
ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ
ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フザリウム属の種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、フザリウ
ム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フザリウム・ベネナツム
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、ニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓ
ｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、クラミドモナス・レインハルトチイ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏ
ｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ）などが挙げられるが、それらに限定されない。いくつ
かの実施形態では、宿主細胞はサッカロミセスである。いくつかの実施形態では、宿主細
胞はピキアである。
適当な原核生物細胞としては、大腸菌、バチルス属（例えば枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌ
ｉｓ））、およびラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．）などの研究
室菌株のうちのいずれかが挙げられるが、それらに限定されない。例えばＣａｒｒｉｅｒ
ら（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１７６−１１８１；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎ
ｔ Ｎｏ．６，４４７，７８４；およびＳｉｚｅｍｏｒｅら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ
２７０：２９９−３０２を参照されたい。典型的には、研究室菌株は、非病原性のもの
である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は大腸菌である。いくつかの実施形態では、
宿主細胞は枯草菌である。
医薬組成物
本開示は、本願の抗体を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。一般的に、医薬組成
物は、本明細書では製剤ともいい、有効量の本願の抗体を含む。「有効量」とは、所望の
結果をもたらすのに十分な用量、例えば、補体媒介疾患または補体媒介障害と関連のある
有害症状の減少、補体媒介疾患または補体媒介障害の症状の改善、補体媒介疾患または補
体媒介障害の進行の緩徐化などをもたらすのに十分な用量を意味している。一般的に、所
望の結果は、少なくとも、対照との比較で補体媒介疾患または補体媒介障害の症状の減少
である。いくつかの実施形態では、本願の抗体は、抗体が血液脳関門を通過できるように
処方されかつ／または修飾される。いくつかの実施形態では、本願の抗体は、血液脳関門
を回避するような方法で送達される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は
、血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、本
願の抗体は、血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融
合される。
製剤
本願の方法では、本願の抗体は、所望の治療効果または診断効果を得ることができる任
意の簡便な手段を使用して、宿主に投与することができる。したがって、薬剤は、治療的
投与のために種々の製剤に組み込むことができる。とりわけ、本願の抗体は、適当な薬学
的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせることによって医薬組成物に処方することができ、錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤、軟膏、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾル剤などの固体、半固
体、液体またはガス状の調製物に処方することができる。いくつかの実施形態では、医薬
組成物は、本願の抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
製薬剤形では、本願の抗体は、それらの薬学的に許容される塩類の形態で投与すること
ができるか、または、単独で、もしくは他の薬学的に有効な化合物と適当に関連させて、
ならびに組み合わせて、使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示
であり、決して限定ではない
経口調製物のために、本願の抗体は、単独で、または、錠剤、散剤、顆粒剤、またはカ
プセル剤を製造するための適当な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えば乳糖、マンニト
ール、トウモロコシデンプンまたは馬鈴薯澱粉；結合剤、例えば結晶性セルロース、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチン；崩壊剤、例えば
トウモロコシデンプン、馬鈴薯澱粉、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；潤
滑剤、例えば滑石またはステアリン酸マグネシウム；そして所望であれば、希釈剤、緩衝
剤、湿潤剤、防腐剤、および香味物質と組み合わせて使用することができる。
本願の抗体は、水性溶媒または非水溶媒中に、例えば植物油または他の類似のオイル、
プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射可能な有機エステル（例えばオレイ
ン酸エチル）、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール中に、所望であれば、
従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤と一
緒に、前記抗体を、溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射用の調製物に処方
することができる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、デキストロース加リ
ンゲル液、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、固定油が挙げられる。静
脈内用のビヒクルとしては、水分および栄養補充物、電解質補充物（例えばデキストロー
ス加リンゲル液をベースとしたもの）などが挙げられる。さらに、本開示の医薬組成物は
、医薬組成物の使用目的に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的薬物などの更なる薬剤
を含むことができる。
本願の抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する本願の抗体を、任意の生理学的に
許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、および／または等張化剤と
混合することによって調製される。許容可能な担体、他の賦形剤、および／または安定剤
は、用いられる用量および濃度においてレシピエントにとって非毒性であり、例えば緩衝
剤、例えばホスフェート、シトレート、および他の有機酸；アスコルビン酸、グルタチオ
ン、システイン、メチオニン、およびクエン酸を含む抗酸化物質；防腐剤（例えばエタノ
ール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−クレゾール
、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組み
合わせ）；アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、
グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン
、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン、およびそれらの組み合わ
せ；単糖類、二糖類、および他の炭水化物；低分子量（約１０残基未満のもの）ポリペプ
チド；タンパク質、例えばゼラチンまたは血清アルブミン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；
糖、例えばトレハロース、スクロース、乳糖、グルコース、マンノース、マルトース、ガ
ラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ−メチルグル
コサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸；および／または非イオン性界面活性剤
、例えばＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、またはポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
医薬組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体形
態であることができ、前記凍結乾燥調製物は、投与前に無菌液で再構成しなければならな
い。凍結乾燥された組成物を再構成するための標準的な手順は、ある体積の純水（典型的
には凍結乾燥中に除かれた量に等しい）を加えることであるが、抗菌剤を含む溶液を、非
経口投与用医薬組成物の製造に使用することもできる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８，１３１１−５４も参照されたい。
本願の医薬組成物における例示の抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、
または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍ
ｇ／ｍＬであり得る。
抗体の水性製剤は、例えばｐＨ約４．０〜約７．０、約５．０〜約６．０、または約５
．５のｐＨ緩衝液中で調製することができる。この範囲内のｐＨに適する緩衝剤の例とし
ては、ホスフェート緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、シトレート緩衝剤、スクシネート緩衝剤
、アセテート緩衝剤および他の有機酸緩衝剤が挙げられる。緩衝剤濃度は、例えばその緩
衝剤と、所望する製剤の張性とに応じて、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、または約５ｍＭ〜約
５０ｍＭであり得る。
等張化剤を抗体製剤に含有させて製剤の張性を調整することができる。例示的等張化剤
として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖、ならびにそ
れらの組み合わせの群からの任意の成分が挙げられる。いくつかの実施形態では、水性製
剤は等張性であるが、高張液または低張液も適当であり得る。用語「等張性」とは、比較
する他の溶液、例えば生理食塩水または血清と同じ張性を有する溶液を意味している。等
張化剤は、約５ｍＭ〜約３５０ｍＭ、例えば１００ｍＭ〜３５０ｎＭの量で使用すること
ができる。
界面活性剤も、処方された抗体の凝集を減らし、かつ／または製剤における粒状物の形
成を最小限に抑え、かつ／または吸着を減らすために、抗体製剤に加えることができる。
例示の界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ
）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエ
チレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）
が挙げられる。適当なポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステルの例は、ポリソル
ベート２０、（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標）という商標で販売されている）およびポリソル
ベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標）という商標で販売されている）である。適当なポ
リエチレンポリプロピレンコポリマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８また
はＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（登録商標）の名称で販売されているものである。適当な
ポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、Ｂｒｉｊ（商標）という商標で販売されて
いるものである。界面活性剤の例示の濃度は、約０．００１％〜約１％ｗ／ｖの範囲にわ
たりうる。
凍結乾燥プロセス中の不安定化条件から不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護
するために、リオプロテクタントも加えることができる。例えば、公知のリオプロテクタ
ントとしては、糖（グルコースおよびスクロースを含む）、ポリオール（マンニトール、
ソルビトール、およびグリセロールを含む）、およびアミノ酸（アラニン、グリシン、お
よびグルタミン酸を含む）が挙げられる。リオプロテクタントは、約１０ｍＭ〜５００ｎ
Ｍの量で含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本願の製剤は、本願の抗体と、上記薬剤（例えば界面活性剤
、緩衝剤、安定剤、等張化剤）の１種以上とを含み、そして１種以上の防腐剤、例えばエ
タノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾ
ール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組み合わ
せを実質的に含んでいない。他の実施形態では、防腐剤は、例えば約０．００１〜約２％
（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で、製剤中に含まれる。
例えば、本願の製剤は、非経口投与に適する液体製剤または凍結乾燥製剤であることが
でき、そして約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、約０．００１％〜約１
％の少なくとも１種の界面活性剤、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝剤、任意に約１０ｍＭ
〜約５００ｍＭの安定剤、および約５ｍＭ〜約３０５ｍＭの等張化剤を含むことができ、
そして約４．０〜約７．０のｐＨを有する。
もう一つの例として、本願の非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの本
願の抗体、０．０４％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および
２５０ｍＭのスクロースを含む液体製剤または凍結乾燥製剤であり、そして５．５のｐＨ
を有する。
もう一つの例として、本願の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０
４％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのスク
ロースを含む凍結乾燥製剤を含み、そして５．５のｐＨを有するか、または２）７５ｍｇ
／ｍＬの本願の抗体；０．０４％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジ
ン；および２５０ｍＭのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み、そして５．５のｐＨを有
するか、または３）７５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２
０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含
み、そして５．５のｐＨを有するか、または４）７５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０４
％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのトレハ
ロースを含む凍結乾燥製剤を含み、そして５．５のｐＨを有するか、または５）７５ｍｇ
／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジ
ン、および２５０ｍＭのトレハロースを含む凍結乾燥製剤を含み、そして５．５のｐＨを
有する。
もう一つの例として、本願の非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．
０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、１２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ １２
５ｍＭのスクロースを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または２）
３７．５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、１０ｍＭの
Ｌ−ヒスチジン、および１２５ｍＭのスクロースを含む液体製剤であり、そして５．５の
ｐＨを有するか、または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０１％（ｗ／ｖ）の
Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含む液体
製剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの本願の抗
体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、１０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および１２５
ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または５）
３７．５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０１％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、１０ｍＭの
Ｌ−ヒスチジン、および１２５ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり、そして５．５
のｐＨを有するか、または６）５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗ
ｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのトレハロースを含む液体製
剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または７）７５ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０
．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭの
マンニトールを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または８）７５ｍ
ｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬヒスチジ
ン、および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨを有
するか、または９）１５０ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ
２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であ
り、そして５．５のｐＨを有するか、または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．
０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および２５０ｍＭのマ
ンニトールを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨを有するか、または１１）１５０
ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒス
チジン、および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり、そして５．５のｐＨ
を有するか、または１２）１０ｍｇ／ｍＬの本願の抗体、０．０１％（ｗ／ｖ）のＴｗｅ
ｅｎ２０、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン、および４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤
であり、そして５．５のｐＨを有する。
本願の抗体は、吸入によって投与されるエアロゾル製剤で利用することができる。本願
の抗体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容し得
る噴射剤に処方することができる。鼻内噴霧製剤のようなエアロゾル製剤は、保存剤およ
び等張剤と一緒に、活性剤の精製水溶液または他の溶液を含む。前記製剤は、鼻粘膜と適
合するｐＨおよび等張状態に調節される。
さらに、本願の抗体は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基剤と混合すること
によって坐剤にすることができる。本願の抗体は、坐剤によって直腸に投与することがで
きる。坐剤は、例えば体温で溶解し、室温で固化する、カカオ脂、カーボワックス、およ
びポリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
例えばシロップ、エリキシル、および懸濁液のような経口投与または直腸投与のための
単位投与量形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を提供することができ、投与量単
位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）のそれぞれは、例えば茶さじ一杯、大さじ一杯、錠剤、ま
たは坐剤は、所定量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位投与量
形態は、無菌水中の溶液、通常生理食塩溶液中の溶液または別の薬学的に許容される担体
中の溶液として、組成物中に本願の抗体を含むことができる。
「単位投与量形態」とは、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物の対象のための
一体的投与量として適する物理的に不連続な単位を指しており、各単位は、薬学的に許容
される希釈剤、担体、またはビヒクルと組み合わせて、所望の効果を生じさせるのに十分
な量で計算された、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の所定量を含む。本願の抗体に関する仕様は、
使用するその抗体および達成されるべき効果、そして宿主において各抗体に付随する薬力
学に依存しうる。
他の投与形態も、本開示の方法と一緒に使用されるであろう。例えば、本願の抗体は、
坐剤に、また場合によっては、エアロゾルおよび鼻腔内用組成物に処方することができる
。坐剤の場合、ビヒクル組成物は、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリ
ドのような従来のバインダーまたは担体を含む。そのような坐剤は、活性成分を約０．５
％〜約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から形成させる
ことができる。
鼻腔内用製剤は、通常は、鼻粘膜を刺激せず、また繊毛機能も有意に阻害しないビヒク
ルを含むであろう。希釈剤、例えば水、生理的食塩水、または他の公知の物質を使用する
ことができる。鼻腔内用製剤は、防腐剤、例えばクロロブタノールおよび塩化ベンザルコ
ニウムも含有し得るが、それらに限定されない。界面活性剤は、鼻粘膜による本願の抗体
の吸収を増強させるために存在させることができる。
本願の抗体は、注射可能な製剤として投与することができる。典型的には、注射可能な
組成物は、溶液（ｌｉｑｕｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または懸濁液として調製され、注射
前に液状ビヒクル中の溶液または懸濁液にするのに適する固体形態も調製することができ
る。その調製物は、乳化させることもでき、または、リポソームビヒクル中にカプセル封
入された抗体であることもできる。
適切な賦形剤は、例えば、水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノ
ールなど、ならびにそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、ビヒクルは、少
量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。そのよ
うな剤形を調製する実際の方法は、当業者にとっては公知であるか、または明白であるだ
ろう。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌ
ｖａｎｉａ，１７版，１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれ
にしても、処置を受けている対象において所望の状態を達成するのに十分な量の本願の抗
体を含むであろう。
薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤は、
容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調節剤および緩衝
剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などは、容易に入手できる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、放出制御製剤に処方される。持続放出性調製
物は、当該技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。持続放出性調
製物の適当な例としては、マトリックスが造形品の形態である、例えばフィルムまたはマ
イクロカプセルの形態である抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げ
られる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸とエチル−
Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、ヒドロゲル、
ポリ乳酸、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロ
キシ酪酸が挙げられる。生物活性の起こり得る損失と、持続放出性調製物に含まれる抗体
の免疫原性の起こり得る変化は、適当な添加剤を用いることによって、含水量を制御する
ことによって、そして特殊なポリマーマトリックス組成物を開発することによって、防止
することができる。
本開示の範囲内にある放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）は、複数の
徐放性剤形のうちのいずれか１つを意味するものと考えることができる。本開示では、次
の用語は放出制御と実質的に同等であると考えることができる：連続放出（ｃｏｎｔｉｎ
ｕｏｕｓ ｒｅｌｅａｓｅ）、放出制御、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）
、デポー（ｄｅｐｏｔ）、徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、緩徐な放出（ｇ
ｒａｄｕａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）、
長期放出（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｒｅｌｅａｓｅ）、プログラムされた放出（ｐｒｏｇｒ
ａｍｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、比
例放出（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延性放出（ｐｒｏｔｒａｃ
ｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、レポジトリー（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）、遅滞（ｒｅｔａｒ
ｄ）、スロー放出（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）、間隔をあけての放出（ｓｐａｃｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ）、長時間放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、タイムコート
（ｔｉｍｅ ｃｏａｔ）、時限放出（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、遅効性作用（ｄｅ
ｌａｙｅｄ ａｃｔｉｏｎ）、長期作用（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ａｃｔｉｏｎ）、多層時間
作用（ｌａｙｅｒｅｄ−ｔｉｍｅ ａｃｔｉｏｎ）、長時間作用性（ｌｏｎｇ ａｃｔｉ
ｎｇ）、延長作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｃｔｉｏｎ）、反復作用（ｒｅｐｅａｔｅｄ
ａｃｔｉｏｎ）、スローアクティング（ｓｌｏｗｉｎｇ ａｃｔｉｎｇ）、持続作用（
ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｃｔｉｏｎ）、および持続作用投薬。これらの用語に関する更な
る考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓ
ｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見られる
。
さまざまな放出制御技術は、非常に広範な薬物剤形を網羅している。放出制御技術とし
ては、物理的な系および化学的な系が挙げられるが、それらに限定されない。
物理的な系としては、速度制御膜を有する貯蔵庫システム、例えばマイクロカプセル化
、マクロカプセル化、および膜システム；速度制御膜によらない貯蔵庫システム、例えば
中空繊維、超微多孔性三酢酸セルロース、および多孔性ポリマー基質および発泡体；モノ
リシックシステム、例えば非多孔性マトリックス、ポリマーマトリックス、またはエラス
トマーマトリックスに物理的に溶解されたモノリシックシステム（例えば非浸食性、浸食
性、環境因子移入性、および分解性）、および非多孔性マトリックス、ポリマーマトリッ
クス、またはエラストマーマトリックスに物理的に分散された物質（例えば、非浸食性、
浸食性、環境因子移入性、および分解性）；ラミネート構造、例えば外部の制御層と化学
的に同じかまたは異なる貯蔵庫層；および他の物理的方法、例えば浸透圧ポンプ、または
イオン交換樹脂への吸着が挙げられるが、それらに限定されない。
化学的な系としては、ポリマーマトリックスの化学浸食（例えば不均一浸食、または均
一浸食）またはポリマーマトリックスの生物学的浸食（例えば、不均一浸食、または均一
浸食）が挙げられるが、それらに限定されない。放出制御用システムのカテゴリーに関す
る更なる考察は、Ａｇｉｓ Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅ
ａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見られる。
複数の放出制御薬剤が経口投与用に開発されている。これらのものとしては、浸透圧制
御胃腸送達システム；流体力学圧制御胃腸送達システム；微多孔性膜浸透制御胃腸送達デ
バイスを含む膜浸透制御胃腸送達システム；胃液耐性腸標的放出制御胃腸送達デバイス；
ゲル拡散制御胃腸送達システム；またはカチオン性およびアニオン性薬剤を含むイオン交
換制御胃腸送達システムが挙げられるが、それらに限定されない。放出制御薬物送達シス
テムに関する更なる情報は、Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎ，Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９２（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に見ら
れる。
投与量
適当な投与量は、さまざまな臨床因子に基づいて、主治医または他の有資格の医療関係
者によって、決定され得る。医療技術では周知であるように、任意の１人の患者について
の投与量は、例えば患者の身体サイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、患者
の性別、時間、および投与経路、健康状態、および同時に投与される他の薬物などといっ
た多くの因子に依存する。本願の抗体は、一用量あたり、１ｎｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／
ｋｇ体重、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ
体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与することができるが；特に上記因子を考慮すると、こ
の例示の範囲を下回ったりまたは上回ったりすることが想定される。レジメンが持続点滴
である場合、１分間あたり１キログラムの体重につき１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであること
もできる。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体の用量は、０．００１μｇ〜１０００μ
ｇの範囲にあるが；特に上記因子を考慮すると、この例示の範囲を下回ったりまたは上回
ったりすることが想定される。いくつかの実施形態では、投与量は、例えば、約０．００
０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋ
ｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍ
ｇ／ｋｇなど）体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１
０ｍｇ／ｋｇ体重であり得るか、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、もしくは少なくと
も１ｍｇ／ｋｇであり得る。上記範囲における中間の用量も本発明の範囲内であることが
意図される。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、約１μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、
例えば約１μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌ、約２．５μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌ、約
５μｇ／ｍｌ〜約７．５μｇ／ｍｌ、約７．５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約１０μ
ｇ／ｍｌ〜約２５μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ
〜約１００μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ〜約２５０μｇ／ｍｌ、約２５０μｇ／ｍｌ
〜約５００μｇ／ｍｌ、約５００μｇ／ｍｌ〜約７５０μｇ／ｍｌ、または約７５０μｇ
／ｍｌ〜約１０００μｇ／ｍｌのピーク血清中濃度を与える量で投与される。いくつかの
実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｍｇ／ｍｌより高い、例えば約１ｍｇ／ｍｌ〜
約２ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ
／ｍｌのピーク血清中濃度を与える量で投与される。
個体には、前記用量を、毎日、隔日で、毎週、または実証的分析によって決定された他
の任意のスケジュールに従って、投与することができる。例示の処置は、長期にわたって
、例えば少なくとも６ヵ月にわたって、複数の投与量で投与することを必要とする。更な
る例示の処置計画は、２週間毎に１回、１か月に１回、または３〜６ヵ月毎に１回投与す
ることを必要とする。例示の投与計画は、連日で１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋ
ｇ、隔日で３０ｍｇ／ｋｇ、または毎週６０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの方法では、異
なる結合特異性を有する２種以上のモノクローナル抗体を、同時に投与し、その場合、各
抗体の投与量は、示した範囲内にある。経過は、定期的評価によってモニターすることが
できる。
投与量レベルおよび投与スケジュールは、具体的抗体、症状の重症度、および副作用に
対する対象の感受性に応じて変化し得ることは当業者には容易に理解される。所与の化合
物の好ましい投与量および投与スケジュールは、さまざまな手段により、当業者によって
、容易に決定できる。
投与経路
本願の抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏでの方法、ならびに全身性投与経
路および限局的投与経路を含む、薬物送達に適する任意の利用可能な方法および経路を使
用して、個体に投与される。
薬学的に許容される従来の投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、鞘内、頭蓋内
、皮下、皮内、外用、静脈内、腹腔内、動脈内（例えば、頸動脈を介して）、脊髄または
脳への送達、直腸、鼻、経口、そして他の経腸および非経口の投与経路が挙げられる。投
与経路は、抗体および／または所望の効果に応じて、所望ならば、組み合わせるか、また
は調節することができる。本願の抗体組成物は、１回用量または複数用量で投与すること
ができる。いくつかの実施形態では、本願の抗体組成物は経口投与される。いくつかの実
施形態では、本願の抗体組成物は、吸入経路を介して投与される。いくつかの実施形態で
は、本願の抗体組成物は、鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、本願の抗体組
成物は局所投与される。いくつかの実施形態では、本願の抗体組成物は、頭蓋内に投与さ
れる。いくつかの実施形態では、本願の抗体組成物は静脈内投与される。いくつかの実施
形態では、本願の抗体組成物は、鞘内に投与される。
本開示の抗体は、全身経路または限局的経路を含む、従来の薬物を送達するのに適する
任意の利用可能な従来の方法および経路を使用して、宿主に投与することができる。一般
的に、本発明で企図される投与経路としては、腸内経路、非経口経路、または吸入経路が
挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、外用、経皮的、皮下、筋肉内、眼窩内、包内
、脊椎内、胸骨内、鞘内、および静脈内の経路、すなわち、消化管を通す以外の任意の投
与経路が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。非経口投与は、本願の抗体の全
身送達または局所送達を達成するために行うことができる。全身送達が望まれる場合、投
与は、典型的には、薬学的調製物の侵襲性投与または全身吸収性の外用もしくは粘膜投与
を伴う。
本願の抗体は、腸内投与によって対象に送達することもできる。腸内投与経路としては
、経口および直腸（例えば、坐剤を使用する）送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限
定されるものではない。
処置とは、宿主を苦しめる病理学的状態に関連する症状が少なくとも寛解することを意
味し、この場合、寛解は広義の意味で使用され、例えば補体媒介疾患または補体媒介障害
などの、処置される病理学的状態に関連するパラメータ、例えば症状の大きさの、少なく
とも低減を意味している。したがって、処置には、宿主がもはやその病理学的状態もしく
は少なくともその病理学的状態を特徴付ける症状に苦しまないように、病理学的状態また
は少なくともそれに関連する症状が、例えば発症が防止されるなど完全に阻害され、また
は停止、例えば終了される状態も含まれる。
いくつかの実施形態では、本願の抗体は、例えば脳動脈中の部位または脳組織へ直接に
、注射および／または送達によって投与される。本願の抗体は、標的部位に直接に、例え
ば標的部位への微粒子銃送達（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）によって、投与
することもできる。
本願の方法によって、さまざまな宿主（用語「宿主」は、本明細書では、用語「対象」
、「個体」、および「患者」と互換的に使用される）を処置することができる。一般的に
、前記の宿主は「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、肉食動物目（例
えばネコ）、草食動物目（例えば牛、ウマ、およびヒツジ）、雑食目（例えば、イヌ、ヤ
ギ、およびブタ）、げっ歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊
長類目（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む哺乳綱の生物を記載するため
に広く使用されている。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系を有する個体、例えば
哺乳動物、魚類、または無脊椎動物である。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系含
有の哺乳動物、魚類、または無脊椎動物コンパニオンアニマル、農業動物、使役動物、動
物園動物、または研究室動物である。いくつかの実施形態では、宿主はヒトである。
実施形態には、個体へ投与するための本願の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を入れておくの
に適する容器を含む組成物が包含される。例えば、本願の抗体は、医薬組成物を含むのに
適する容器内に配置することができる。容器は、例えば、瓶（例えば、閉鎖装置、例えば
キャップを有するもの）、ブリスター包装（例えば、ブリスター１つあたり１回以上の用
量の封入に対応することができるもの）、バイアル、軟包装（例えば、密封されたマイラ
ーまたはプラスチック袋）、アンプル（溶液中一回用量のための）、点滴注入器、注射器
、薄膜、管などであり得る。いくつかの実施形態では、容器、例えば無菌容器は、本願の
医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、容器は瓶または注射器である。いくつかの
実施形態では、容器は瓶である。いくつかの実施形態では、容器は注射器である。
本願抗体の単位用量を、例えば経口用量または注射可能用量で有するキットを提供する
。そのようなキットでは、単位用量を含む容器に加えて、目的である病的状態を処置する
際の抗体の使用および付随する利点を説明する情報提供の添付文書が存在するであろう。
好ましい化合物と単位用量は、本明細書において上述したものである。
補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する方法
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する方法を提供する。本方法は、一
般に、有効量の、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、または前記抗体を含む医薬組成物を、その必要
性がある個体に投与することを伴う。いくつかの例では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体の投与によ
り、個体の細胞、組織、または体液における補体Ｃ１ｓの活性が調整され、補体媒介疾患
または補体媒介障害が処置される。本開示は、個体における補体成分Ｃ４の活性化を阻害
する方法であって、前記個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体または前記抗体を含む医薬
組成物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、個体における補体Ｃ１ｓ活性を
阻害する方法であって、前記個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体または前記抗体を含む
医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するた
めの本開示の方法は、前記個体に対して、有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること
、または、ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；前記個体に投与するのに適する薬学的に許容さ
れる賦形剤とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では
、個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者
に知られている任意の経路によって、例えば本明細書で開示されている経路によって行う
ことができる。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では
、投与は鞘内である。いくつかの実施形態では、投与は皮下である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または本開示の抗Ｃ１
ｓ抗体を含む本願の医薬組成物の「有効量」は、それを必要とする個体に１回以上投与し
た場合に、その個体（または個体の組織または臓器）におけるＣ４ｂ２ａ（すなわち補体
Ｃ４ｂと補体Ｃ２ａの複合体；「Ｃ３コンバターゼ」とも呼ばれている）の産生を、本願
の抗Ｃ１ｓ抗体の非存在下で前記個体、または組織もしくは臓器において産生されるＣ４
ｂ２ａの量と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少な
くとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７
０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少
なくとも９５％、または１００％、減少させる量である。いくつかの実施形態では、前記
個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記個体はヒトである。投与は、本明
細書に開示するものを含めて、当業者に知られる任意の経路によることができる。いくつ
かの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は鞘内であ
る。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与
経路は皮下である。
本開示は、補体活性化を調整する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は
、例えばＣ４ｂ２ａの産生を減少させるために、補体活性化を阻害する。いくつかの実施
形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化
を調整する方法を提供し、前記方法は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体または本開示の医薬組成物
を前記個体に投与することを含み、前記医薬組成物は本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む。いく
つかの実施形態では、前記方法は補体活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、個体
は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者に知ら
れている任意の経路で、例えば本明細書で開示している経路で行うことができる。いくつ
かの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。
補体媒介疾患または補体媒介障害は、個体の細胞、組織、または体液における、異常な
量の補体Ｃ１ｓ、または、異常なレベルの補体Ｃ１ｓタンパク質分解活性を特徴とする障
害である。
場合によっては、補体媒介疾患または補体媒介障害は、細胞、組織、または体液におけ
る、Ｃ１ｓ量の上昇（正常に比べて高い）Ｃ１ｓ量または補体Ｃ１ｓ活性レベルの上昇の
存在を特徴とする。例えば、場合によっては、補体媒介疾患または補体媒介障害は、Ｃ１
ｓ量の上昇および／またはＣ１ｓ活性の上昇が脳組織および／または脳脊髄液に存在する
ことを特徴とする。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの「正常に比べて高い」量と
は、その細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの量が、正常な対照レベルに比べて高い
、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて高いことを示し
ている。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓ活性の「正常に比べて高い」レベルとは
、その細胞、組織、または体液においてＣ１ｓによって達成されるタンパク質分解性開裂
が、正常な対照レベルに比べて高い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な
対照レベルに比べて高いことを示している。場合によっては、補体媒介疾患または補体媒
介障害を有する個体は、そのような疾患または障害の１つ以上の更なる症状を示す。
他の例では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、細胞、組織、または体液における、
正常に比べて低いＣ１ｓ量または低い補体Ｃ１ｓ活性レベルの存在を特徴とする。例えば
、場合によっては、補体媒介疾患または補体媒介障害は、Ｃ１ｓ量の低下および／または
Ｃ１ｓ活性の低下が脳組織および／または脳脊髄液に存在することを特徴とする。細胞、
組織、または体液におけるＣ１ｓの「正常に比べて低い」量とは、その細胞、組織、また
は体液におけるＣ１ｓの量が、正常な対照レベルに比べて低い、例えば、同じ年齢群の個
体または個体集団の正常な対照レベルに比べて低いことを示している。細胞、組織、また
は体液におけるＣ１ｓ活性の「正常に比べて低い」レベルとは、細胞、組織、または体液
におけるＣ１ｓによってもたらされるタンパク質分解性開裂が、正常な対照レベルに比べ
て低い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて低いこと
を示している。場合によっては、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体は、その
ような疾患または障害の１つ以上の更なる症状を示す。
補体媒介疾患または補体媒介障害は、補体Ｃ１ｓの量または活性が個体における疾患ま
たは障害を引き起こすような疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介
疾患または補体媒介障害は、自己免疫疾患、癌、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−
再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎臓病、移植拒絶反応、脈管疾患、
および脈管炎疾患から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患ま
たは補体媒介障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患また
は補体媒介障害は、癌である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障
害は、感染症である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、炎
症性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、血液疾
患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、虚血−再灌流
障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、眼疾患であ
る。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、腎臓病である。いく
つかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、移植拒絶反応である。いくつ
かの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、抗体媒介移植拒絶反応である。
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、脈管疾患である。いくつ
かの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、脈管炎障害である。いくつかの
実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、神経変性疾患または神経変性障害で
ある。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施
形態では、補体媒介障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾
患または補体媒介障害は、タウオパチーである。
補体媒介疾患または補体媒介障害の例としては、加齢性黄斑変性、アルツハイマー病、
筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、関節リウ
マチ）、喘息、アテローム性動脈硬化症、異型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患、バラ
ケル―ジーモンス症候群、ベーチェット病、英国型アミロイド血管症、水疱性類天疱瘡、
バーガー病、Ｃ１ｑ腎症、癌、劇症型抗リン脂質症候群、脳アミロイドアンギオパチー、
寒冷凝集素病、皮質基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、クローン病、クリオグロ
ブリン血管炎、ボクサー認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、石灰沈着を伴うびまん
性神経原線維変化病、円板状エリテマトーデス、ダウン症候群、巣状分節状糸球体硬化症
、形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、第１７染色体に連鎖するパーキンソニ
ズムを伴った前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロイスラーシャ
インカー病、ギラン−バレー症候群、ハレルフォルデンスパッツ病、溶血尿毒症症候群、
遺伝性血管浮腫、低フォスファターゼ症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、特発
性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染症（例えば、細菌（例えば、髄膜炎菌（
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ））ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染
因子に起因する疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流障害、軽度認知障害、免疫性血小板減
少性紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）タイプＡ（ｍｏｌｙｂｄｅ
ｎｕｍ ｃｏｆａｃｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（ＭｏＣＤ）ｔｙｐｅ Ａ）、膜性増
殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ（デンスデポジ
ット病）、膜性腎炎、多発脳梗塞性認知症、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮
、重症筋無力症、心筋梗塞、筋緊張性ジストロフィ、視神経脊髄炎、ニーマン−ピック病
Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム島住民運動ニューロン疾患（ｎｏｎ−Ｇｕａｍａｎ
ｉａｎ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉ
ｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ）、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性
夜間血色素尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、多発性筋炎、プ
リオンタンパク質大脳アミロイド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻
痺、乾癬、敗血症、志賀毒素大腸菌（ＳＴＥＣ）−ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮、脳卒中、亜急
性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、移植拒絶反応、脈管炎（例えば、ＡＮＣＡ関
連脈管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合性クリオ
グロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血
症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、薬物誘発性血小板減少症、ループス腎
炎、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血副作用、低補体血症性蕁麻疹
様血管炎症候群、偽水晶体性水疱性角膜症および血小板不応状態が挙げられるが、それら
に限定されない。
アルツハイマー病、および前頭側頭型認知症のある種の形態（ピック病、散発性前頭側
頭型認知症、および１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症
）は、タウオパチーの最も一般的な形態である。したがって本発明は、任意の上記方法で
あって、タウオパチーがアルツハイマー病、ピック病、散発性前頭側頭型認知症、および
１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症である方法に関する
。他のタウオパチーとしては、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底核変性（ＣＢＤ）
、および亜急性硬化性全脳炎が挙げられるが、それらに限定されない。
神経変性タウオパチーとしては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソ
ニズム認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイドアンギオ
パチー、皮質基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰沈着を伴
うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、第１７染色体に連鎖する
パーキンソニズムを伴った前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロ
イスラーシャインカー病、ハレルフォルデンスパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮、筋緊
張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム島住民運動
ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質大脳アミロ
イド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神
経原線維型老年認知症、多発脳梗塞性認知症、虚血性発作、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）
、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、および脳卒中が挙げられる。
本開示は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型認知症（
ＤＬＢ）；多系統萎縮（ＭＳＡ）などを処置する方法も提供する。例えば、認知症を伴う
ＰＤ（ＰＤＤ）は、本願の方法で処置することができる。
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、アルツハイマー病を含
む。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、パーキンソン病を含
む。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、移植拒絶反応を含む
。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または補体媒介障害は、抗体媒介移植拒絶反応
である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体での補体媒介疾患または補体
媒介障害の少なくとも１つの症状の発症を防止または遅延させる。いくつかの実施形態で
は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体での補体媒介疾患または補体媒介障害の少なくとも１
つの症状を減少または消失させる。症状の例としては、自己免疫疾患、癌、血液疾患、感
染症、炎症性疾患、虚血−再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、腎臓病、移植拒絶
反応、眼疾患、脈管疾患または脈管炎障害に関連する症状が挙げられるが、それらに限定
されない。症状は、神経症状、例えば、認知機能障害、記憶障害、運動機能の喪失などで
あり得る。症状は、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓタンパク質の活性でも
あり得る。症状は、個体の細胞、組織、または体液における補体活性化の度合いでもあり
得る。
いくつかの実施形態では、個体に本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与することで、個体の細胞
、組織、または体液における補体活性化が調整される。いくつかの実施形態では、個体に
本願の抗Ｃ１ｓ抗体を投与することで、個体の細胞、組織、または体液における補体活性
化が阻害される。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介疾
患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法において、
１回以上投与した場合に、前記個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置される前
の前記個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、
少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、
少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、
少なくとも約９０％、または９０％を超えて阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、赤血球上へのＣ３沈着を減少させ
、例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、ｉ
Ｃ３ｂなどの沈着を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補
体によって媒介される赤血球溶解を阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血小板上へのＣ３沈着を減少させ
、例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血小板上へのＣ３ｂ、ｉ
Ｃ３ｂなどの沈着を減少させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、（ａ）補体活性化の減
少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリ
ン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；
（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少
；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少
；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（
ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減
少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改
善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｙ）自己
抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（
ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）赤血球上のＣ３沈着の減少（例えばＲＢＣ上へのＣ３
ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；および（ａｄ）血小板上のＣ３沈着の減少（例えば血
小板上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）；および（ａｅ）アナフィラトキシン産
生の減少；（ａｆ）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；（ａｇ）自己抗体によ
って誘発される掻痒症の減少；（ａｈ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；
（ａｉ）自己抗体媒介皮膚びらんの減少；（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（
ａｋ）同種抗体による赤血球溶解の減少；（ａｌ）輸血反応による溶血の減少；（ａｍ）
同種抗体媒介血小板溶解の減少；（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の減少；（ａｏ）マ
スト細胞活性化の減少；（ａｐ）マスト細胞ヒスタミン放出の減少；（ａｑ）血管透過性
の減少；（ａｒ）浮腫の減少；（ａｓ）移植片内皮上の補体沈着の減少；（ａｔ）移植片
内皮におけるアナフィラトキシン生成の減少；（ａｕ）真皮−上皮接合部の分離の減少；
（ａｖ）真皮−上皮接合部におけるアナフィラトキシンの生成の減少；（ａｗ）移植片内
皮において同種抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ａｘ）抗体によって媒介さ
れる神経筋接合部喪失の減少；（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の減少；（ａｚ
）神経筋接合部におけるアナフィラトキシン生成の減少；（ｂａ）神経筋接合部における
補体沈着の減少；（ｂｂ）麻痺の減少；（ｂｃ）しびれの減少；（ｂｄ）排尿制御の向上
；（ｂｅ）排便制御の向上；（ｂｆ）自己抗体と関連する死亡率の減少；および（ｂｇ）
自己抗体と関連する罹病率の減少から成る群より選択されるアウトカムが得られる。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を
有する個体に対して単独療法として、または併用療法で、１回以上投与した場合に、次の
アウトカム：すなわち、（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損
失；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウのレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）
リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着、（ｉ）グリア細胞喪失；（
ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状突起細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解
；（ｎ）赤血球食作用；（ｏ）血小板食作用；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶；（
ｒ）マクロファージ媒介食作用；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体媒介補体活性化；（ｕ）自
己抗体媒介補体活性化；（ｖ）脱髄；（ｗ）好酸球増加のうちの１つ以上を、抗Ｃ１ｓ抗
体で処置する前の前記個体における前記アウトカムのレベルまたは程度と比較して、少な
くとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少な
くとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少な
くとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下
させるのに有効である。
いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を
有する個体に対して単独療法として、または併用療法で、１回以上投与した場合に、次の
アウトカム：すなわち、ａ）認知機能；ｂ）移植片生着；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）
血栓形成；ｆ）凝固；ｇ）腎機能；およびｈ）ヘマトクリット（赤血球数）のうちの１つ
以上を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の前記個体における前記アウトカムのレベルまたは程
度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なく
とも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なく
とも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または
９０％を超えて改善させるのに有効である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
る補体活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補
体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法で
、１回以上投与した場合に、その個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前
の前記個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、
少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、
少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、
少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、その個体における認知
機能が改善される。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介
疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法で、１回
以上投与した場合に、その個体における認知機能を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の前記個
体における認知機能と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも
約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも
約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも
約９０％、または９０％を超えて改善する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、その個体における認知
機能の減退速度が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法
で、１回以上投与した場合に、その個体における認知機能の減退速度を、抗Ｃ１ｓ抗体で
処置する前の前記個体における認知機能の減退速度と比較して、少なくとも約１０％、少
なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少
なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少
なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るニューロン損失が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は
、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療
法で、１回以上投与した場合に、その個体におけるニューロン損失を、抗Ｃ１ｓ抗体で処
置する前の前記個体におけるニューロン損失と比較して、少なくとも約１０％、少なくと
も約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくと
も約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくと
も約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るリン酸化タウのレベルが低下する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ
抗体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または
併用療法で、１回以上投与した場合に、その個体におけるリン酸化タウを、抗Ｃ１ｓ抗体
で処置する前の前記個体におけるリン酸化タウレベルと比較して、少なくとも約１０％、
少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、
少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、
少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るグリア細胞の活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗
体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併
用療法で、１回以上投与した場合に、その個体におけるグリア細胞の活性化を、抗Ｃ１ｓ
抗体で処置する前の前記個体におけるグリア細胞の活性化と比較して、少なくとも約１０
％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０
％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０
％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。いく
つかの実施形態では、グリア細胞は、星状細胞またはミクログリアである。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るリンパ球浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法
で、１回以上投与した場合に、その個体におけるリンパ球浸潤を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置す
る前の前記個体におけるリンパ球浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１
５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４
０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８
０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るマクロファージ浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗
体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併
用療法で、１回以上投与した場合に、その個体におけるマクロファージ浸潤を、抗Ｃ１ｓ
抗体で処置する前の前記個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約１０
％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０
％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０
％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
る抗体沈着が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体
媒介疾患または補体媒介障害を有する個体に対して単独療法として、または併用療法で、
１回以上投与した場合に、その個体における抗体沈着を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の前
記個体における抗体沈着と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なく
とも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なく
とも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なく
とも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、その個体におけ
るアナフィラトキシン（例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ）産生が減少する。例えば、いく
つかの実施形態では、本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する
個体に、単独療法としてまたは併用療法として、１回以上投与した場合に、その個体にお
けるアナフィラトキシン産生を、抗Ｃ１ｓ抗体による処置前の前記個体におけるアナフィ
ラトキシン産生のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なく
とも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なく
とも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なく
とも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、本開示の
抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含
む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患また
は補体媒介障害を有する個体を処置するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する
。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を
処置するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物
の使用を提供する。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための医薬品の製
造における、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。
本開示は、補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開
示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。い
くつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体におけ
る補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開示の抗Ｃ１
ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実
施形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性
化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では
、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害す
るための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用
を提供する。
本開示は、補体活性化を調整するための医薬品の製造における本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の
使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬品は補体活性化を阻害する。いくつ
かの実施形態では、前記医薬品は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体におけ
る補体活性化を阻害する。
本開示は、薬物療法において使用するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の
抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実
施形態では、本開示は、薬物療法において使用するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供
する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬物療法において使用するための、本開示の
抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、本開示の
抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組
成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害
を有する個体を処置するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態
では、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、本開
示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、補体活性化を調整するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ
１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形
態では、本開示は、補体活性化を調整するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。い
くつかの実施形態では、本開示は、補体活性化を調整するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体
と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、
抗Ｃ１ｓ抗体は、補体活性化を阻害する。
併用療法
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体に対して、必要に応じて、単独で（例えば、単独療法と
して）、または１種以上の追加の治療薬を使用する併用療法で、投与することができる。
ＡＤの処置に関して、適当な追加の治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害
薬、例えば限定するわけではないがアリセプト（ドネペジル）、エクセロン（Ｅｘｅｌｏ
ｎ）（リバスティグミン）、メトリフォネート、およびタクリン（コグネックス（Ｃｏｇ
ｎｅｘ））；抗Ａβ抗体；非ステロイド性消炎薬、例えば限定するわけではないがイブプ
ロフェンおよびインドメタシン；シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ２）阻害薬、例えば
セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばセ
レギレン（Ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）またはデプレニ
ル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ））が挙げられるが、それらに限定されない。上記の薬剤の各々に
関する投与量は当該技術分野で公知である。
ＡＤの処置におけるもう一つの適当な追加の治療薬は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，６
０５，１７９に記載されているように、タウ凝集を阻害する薬剤、例えばタウ凝集を阻害
するナフトキノン誘導体である。もう一つの適当な追加の治療薬は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎ
ｏ．７，５７２，７９３に記載されているように、タウのリン酸化を阻害する薬剤、例え
ばタウプロテインキナーゼ１を阻害する３−置換−４−ピリミドン誘導体である。
本明細書で使用される「と組み合わせて」とは、例えば第１化合物を第２化合物の投与
過程の全体にわたって投与する使用；第１化合物を第２化合物の投与と一部重複する期間
に投与する使用、例えば第２化合物を投与する前に第１化合物の投与を開始し、そして第
２化合物の投与を終了する前に第１化合物の投与を終了するような使用；第１化合物を投
与する前に第２化合物の投与を開始し、そして第１化合物の投与を終了する前に第２化合
物の投与を終了する使用；第２化合物の投与を開始する前に第１化合物の投与を開始し、
そして第１化合物の投与を終了する前に第２化合物の投与を終了する使用；第１化合物の
投与を開始する前に第２化合物の投与を開始し、そして第２化合物の投与を終了する前に
第１化合物の投与を終了する使用を指している。このように「組み合わせて」は、２種以
上の化合物の投与を伴うレジメンも指すことができる。本明細書で使用される「と組み合
わせて」とは、同じ製剤または異なる製剤で、同じ経路または異なる経路によって、そし
て同じ剤形タイプまたは異なる剤形タイプで投与され得る２種以上の化合物の投与も指す
。
処置される個体
本願の抗Ｃ１ｓ抗体による治療に適する個体としては、補体媒介疾患または補体媒介障
害を有すると診断された個体、補体媒介疾患または補体媒介障害の発症に関して一般集団
に比べてより大きなリスクを有する個体（例えば、補体媒介疾患または補体媒介障害を発
症する遺伝素因を有する個体）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）の個体、アルツ
ハイマー病の個体などが挙げられる。場合によっては、個体はヒト成人である。場合によ
っては、ヒト成人は、２０歳以上、３０歳以上、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、
７０歳以上、または８０歳以上である。例えば、ヒト成人は、２０歳〜３０歳、３０歳〜
４０歳、４０歳〜５０歳、５０歳〜６０歳、６０歳〜７０歳、または７０歳を超えている
ことができる。場合によっては、個体はヒト小児である。場合によっては、ヒト小児は、
２０歳未満、１０歳未満、または５歳未満である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験および動物モデル
本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの本願の抗体の有効性を試験する
ための方法を提供する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験としては、補体Ｃ１ｓタンパク質への本願
の抗体の結合をアッセイするための方法、Ｃ４ｂ２ａ複合体の産生を阻害する本願の抗体
の能力をアッセイするための方法、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が結合するエピトープまたはエ
ピトープの特徴を同定するための方法が挙げられる。本願の抗体の有効性を試験するため
の非ヒト動物モデルとしては、実験的自己免疫性脳脊髄炎（例えばＷｅｅｒｔｈら，Ａｍ
Ｊ Ｐａｔｈ．１６３：１０６９−１０８０（２００３）；Ｔｈｅｉｅｎら，Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０７：９９５−１００６（２００１）を参照されたい）、重症筋
無力症（例えばＭｏｒｇａｎら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．１４６：２９４−３０
２（２００６）を参照されたい）、心筋虚血および再灌流（例えばＢｕｓｃｈｅら，ＧＭ
Ｓ Ｇｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．８：Ｄｏｃ２０（２０１０）を参照されたい）、および連
鎖球菌肺炎（例えばＢｒｏｗｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９：１６
９６９−１６９７４）を参照されたい）モデルが挙げられる。移植拒絶の非ヒト動物モデ
ルも適当である（例えばＲａｃｋｉら（２０１０）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８
９：５２７；およびＢａｌｄｗｉｎら（２０１０）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ １０：１１３５を参照されたい）。いくつかの実施形態では、モデルはネズミ（
例えばラットまたはマウス）モデルである。前記モデルは、当業者に公知である。
検出法
本開示は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ法、および生きている個体においてｉｎ ｖｉｖｏでＣ１ｓタンパク質を検出する
方法を提供する。本願のｉｎ ｖｉｔｒｏ検出法は定量的であり得る。したがって、Ｃ１
ｓタンパク質は、補体媒介疾患または補体媒介障害の進行に関するバイオマーカー、また
は補体媒介疾患もしくは補体媒介障害のための処置に対する応答に関するバイオマーカー
として役立ち得る。
検出され／定量される補体Ｃ１ｓタンパク質は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が結合するエピ
トープを含む、全長Ｃ１ｓタンパク質またはその任意のフラグメントであり得る。
適当な生体試料としては、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑
液、固形組織試料、組織培養試料、細胞試料、および当業者に公知の他の生体試料が挙げ
られるが、それらに限定されない。
個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する本開示のｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ法は、一般的に、ａ）前記生体試料を、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること、お
よびｂ）前記試料中に存在するＣ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を検出すること
を伴う。
本開示の検出方法を使用して、個体が、補体媒介疾患または補体媒介障害を有するかど
うか、または補体媒介疾患もしくは補体媒介障害のリスクにさらされているか否かを決定
することができる。本開示の検出方法を使用して、補体媒介疾患または補体媒介障害の段
階（重症度）を決定することができる。本開示の検出方法を使用して、個体における補体
媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターすることができる。本開示の検出方法を使
用して、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置するための処置計画に対する個体の応答
を決定することができる。生体試料は、本願の検出法を使用して試験することができ、前
記生体試料は、補体媒介疾患または補体媒介障害を有すると疑われる個体、補体媒介疾患
または補体媒介障害を有すると診断された個体、補体媒介疾患または補体媒介障害を発症
する遺伝素因を有する個体などから得られる。
本開示は、個体における補体媒介疾患または補体媒介障害を診断する方法を提供する。
前記方法は、一般的に、（ａ）個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量
を決定すること、および（ｂ）前記生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、基準（ｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ）、標準（ｓｔａｎｄａｒｄ）、または正常対照被験者における補体Ｃ
１ｓタンパク質の量を示す正常対照値と比較することを伴う。前記生体試料中のＣ１ｓタ
ンパク質の量と正常対照値との間の有意差は、その個体が補体媒介疾患または補体媒介障
害を有することを示している。いくつかの実施形態では、前記決定工程は、前記生体試料
を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対す
る前記抗体の結合を定量することを含む。
本開示は、個体における補体媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターする方法を
提供する。前記方法は、一般的に、第１時点で前記個体から得られる生体試料中の補体Ｃ
１ｓタンパク質の量を、第２時点で前記個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパ
ク質の量と比較することを伴う。第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタ
ンパク質の量と比較した、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク
質の量における差は、ｉ）補体媒介疾患または補体媒介障害が進行しているか否か、また
は、前記疾患の進行が低下もしくは停止したか否か；かつ／またはｉｉ）補体媒介疾患ま
たは補体媒介障害がどのくらい迅速に進行しているのか；かつ／またはｉｉｉ）個体が、
補体媒介疾患または補体媒介障害を処置するための薬物または他の処置計画による処置に
対する有益な臨床応答を示しているか否かに関する指標を提供することができる。いくつ
かの実施形態では、決定する工程は、生体試料を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、前記
試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。
いくつかの実施形態では、比較する工程は、疾患または障害が進行しているかどうかを示
す。
本開示は、個体における補体媒介疾患または補体媒介障害の処置に対する応答をモニタ
ーする方法を提供する。前記方法は、一般的に、第１時点で前記個体から得られる生体試
料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、第２時点で前記個体から得られる生体試料中の補体
Ｃ１ｓタンパク質の量と比較することを伴う。第１時点で個体から得られる生体試料中の
補体Ｃ１ｓタンパク質の量と比較した、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ
１ｓタンパク質の量における差は、その個体が、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置
するための薬物または他の処置計画による処置に対する有益な臨床応答を示しているか否
かに関する指標を提供することができる。いくつかの実施形態では、決定する工程は、生
体試料を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、そして前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタン
パク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較す
る工程は、前記疾患の進行が低下または停止しているかどうかを示す。
本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を病期分類する方法を提供する。例えば、
本願の方法は、アルツハイマー病の病期分類に対応することができる。例えば、生きてい
る個体からの生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、ＡＤのブラークステージ（Ｂｒ
ａａｋ ｓｔａｇｅ）に関する指標となりうる。Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｂｒａａｋ（１９
９５）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １６：２７１。例えば、生きている個体からの
生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、その個体が、ＡＤの移行嗅内皮質ステージ（
ｔｒａｎｓｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ ｓｔａｇｅｓ）Ｉ〜ＩＩ；ＡＤの辺縁系ステージ（ｌ
ｉｍｂｉｃ ｓｔａｇｅｓ）ＩＩＩ〜ＩＶ；またはＡＤの新皮質ステージ（ｎｅｏｃｏｒ
ｔｉｃａｌ ｓｔａｇｅｓ）Ｖ〜ＶＩにあるか否かに関する指標となりうる。
生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、当該技術分野で公知の任意の適当な方法に
よって評価することができる。適当な方法としては、タンパク質（「ウェスタン」）ブロ
ット、免疫沈降、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセ
イ（ＲＩＡ）、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、二次元ゲル電気泳動、質量分析（ＭＳ
）、マトリックス支援レーザ脱離／イオン化−飛行時間−ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、
表面増強レーザ脱離イオン化−飛行時間（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）、高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）、高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）、多次元液体
クロマトグラフィー（ＬＣ）とその後のタンデム型質量分析（ＭＳ／ＭＳ）、およびレー
ザーデンシトメトリーが挙げられるが、それらに限定されない。
本開示は、個体における補体媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターする方法を
提供し、前記方法は、一般的に、（ａ）第１時点で前記個体から得られた生体試料中の補
体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を決定すること；（ｂ）第２時点で前記個体から得られた生
体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を決定すること；および（ｃ）補体Ｃ１ｓタン
パク質の前記第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の前記第１量と比較することを伴う。いく
つかの実施形態では、前記決定工程は、ｉ）前記生体試料を、本願の抗Ｃ１ｓ抗体と接触
させること；およびｉｉ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体
の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較は、疾患が進行したかどう
かを示す。
場合によっては、第１時点は処置計画の開始前の時点であり、第２時点は処置計画の開
始後の時点である。したがって、本開示は、補体媒介疾患または補体媒介障害を処置する
薬剤による処置に対する応答をモニターする方法を提供し、前記方法は、ａ）補体媒介疾
患または補体媒介障害を治療する薬剤による処置が開始される前の第１時点で個体から得
られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を決定すること；ｂ）補体媒介疾患ま
たは補体媒介障害を処置する薬剤による処置の開始後の第２時点で個体から得られる生体
試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を決定すること；およびｃ）補体Ｃ１ｓタンパク
質の前記第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の前記第１量と比較することを伴う。
補体媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターする本願の方法は、タウオパチーま
たはシヌクレイン病、例えばパーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）な
どの進行をモニターする方法に適用することもできる。例えば、認知症を伴うＰＤ（ＰＤ
Ｄ）の進行は、本願の方法でモニターすることができる。
本願の方法は、本願の抗Ｃ１ｓ抗体を含むキットまたはアッセイ装置の使用を伴いうる
。本開示は、本明細書記載の方法を実行するための、キットおよびアッセイ装置を提供す
る。本願のキットは、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む。
抗Ｃ１ｓ抗体は、不溶性担体（例えば、試験ストリップ、マルチウェルプレートのウェ
ル、ビーズ（例えば、磁性ビーズ）など）上に固定化することができる。適当な担体は、
当該技術分野で周知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテッ
クスビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび／またはシリコンのチップお
よび表面、ニトロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、反応トレイ（例えばマル
チウェルプレート）のウェル、プラスチックチューブなどを含む。固体担体は、例えばガ
ラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネー
ト、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然型セルロースおよび改質セルロース、ポ
リアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質のいずれかを含むことがで
きる。固体担体上へ本願の抗体を固定化する適当な方法は周知であって、イオン相互作用
、疎水性相互作用、および共有結合相互作用などが挙げられるが、それらに限定されない
。固体担体は、例えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得る。いくつかの実施形態
では、適当な固体担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、検出可能な標識を含むことができる。前記抗体が検出可能な
標識を含む場合、本願のキットは、検出可能な標識を顕出させる１種以上の試薬を含むこ
とができる。標識抗体は、標識、例えば化学発光剤、粒状標識、比色剤、エネルギー転移
剤、酵素、蛍光剤、または放射性同位元素を含むことができる。適当な検出可能標識は、
分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段
、または化学的手段によって検出することができる任意の組成を含む。適当な検出可能標
識としては、蛍光標識（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、
ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、および黄色蛍光タンパク質など
）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）；および酵
素（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェラー
ゼ、および基質に作用して蛍光定量手段、比色手段、または分光測光手段によって検出さ
れ得る生成物を生成する他の酵素）が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの例では、個体から得られた生体試料中のＣ１ｓを検出／定量するための本開
示の方法は、前記試料をキレート剤、例えばカルシウムキレート剤、例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）で処理することを含む。キレート剤は、Ｃ１複合体を形成す
るポリペプチドが互いに分離してモノマー状のＣ１複合体成分が生成するような形で、Ｃ
１複合体を崩壊させる。
いくつかの例では、個体から得られた生体試料中のＣ１ｓを検出／定量するための本開
示の方法は、ａ）生体試料を、Ｃ１ｓを結合するがＣ１ｓへの結合に関して本願の抗Ｃ１
ｓ抗体とは競合しない固定化第１抗体（例：Ｃ１ｓを結合するウサギポリクローナル抗体
）と接触させて、固定化第１抗体／Ｃ１ｓ複合体を形成させること、ｂ）前記固定化第１
抗体／Ｃ１ｓ複合体をキレート剤（例：ＥＤＴＡ）と接触させて、固定化第１抗体／Ｃ１
ｓモノマー複合体を形成させること、ｃ）前記固定化第１抗体／Ｃ１ｓモノマー複合体を
本開示のモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること、およびｄ）前記固定化Ｃ１ｓモ
ノマーへの前記モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体の結合を検出することを含む。いくつかの例
では、個体から得られた生体試料中のＣ１ｓを検出／定量するための本開示の方法は、ａ
）生体試料をキレート剤（例：ＥＤＴＡ）で処理してＣ１ｓモノマーを形成させること、
ｂ）キレート剤で処理した前記生体試料を、Ｃ１ｓを結合するがＣ１ｓへの結合に関して
本願の抗Ｃ１ｓ抗体とは競合しない固定化第１抗体（例：Ｃ１ｓを結合するウサギポリク
ローナル抗体）と接触させて、固定化第１抗体／Ｃ１ｓモノマー複合体を形成させること
、ｃ）前記固定化第１抗体／Ｃ１ｓモノマー複合体を本開示のモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗
体と接触させること、およびｄ）前記固定化Ｃ１ｓモノマーへの前記モノクローナル抗Ｃ
１ｓ抗体の結合を検出することを含む。固定化Ｃ１ｓモノマーへのモノクローナル抗Ｃ１
ｓ抗体の結合の検出は、さまざまな方法で達成することができる。例えば、モノクローナ
ル抗Ｃ１ｓ抗体が検出可能なラベルを含む場合は、その検出可能なラベルが、そのラベル
に適した方法を使って検出される。あるいは、モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体を結合する検
出可能に標識された二次抗体を使って、前記モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体を検出すること
もできる。本願のキットは本願のモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体を含むことができ、さらに
、１）キレート剤（例：ＥＤＴＡ）、および２）Ｃ１ｓへの結合に関して本願の抗Ｃ１ｓ
抗体と競合しない抗Ｃ１ｓ抗体（例えばウサギポリクローナル抗体などのポリクローナル
抗Ｃ１ｓ抗体）のうちの１つ以上を含むことができる。
本願のキットは、１種以上の追加の成分をさらに含むことができ、適当な追加の成分と
して：１）陽性対照；２）緩衝剤（例えば結合緩衝剤；洗浄緩衝剤など）；３）検出可能
な信号を発生させる際に使用するための試薬などが挙げられる。キットの他の任意選択成
分としては、プロテアーゼ阻害剤；検出可能な標識などが挙げられる。必要に応じて、キ
ットのさまざまな成分は別々の容器に存在してもよいし、適合する一定の成分を予め組み
合わせて単一の容器に入れておいてもよい。
上記成分に加えて、本願のキットは、キットの成分を使って本願の方法を実施するため
の使用説明書を含むことができる。本願の方法を実施するための使用説明書は、一般に、
適当な記録媒体に記録される。例えば、使用説明書は、例えば紙またはプラスチックなど
基材上に印刷することができる。したがって使用説明書は、キット中に添付文書として存
在してもよいし、キットまたはその成分の容器のラベル表示（すなわち包装または個包装
に貼付されるもの）などに存在してもよい。他の実施形態では、使用説明書は、適当なコ
ンピュータ可読記憶媒体、例えばコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ
）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、ディスケットなどに存在する電子記憶データフ
ァイルとして存在する。さらに他の実施形態では、実際の使用説明書はキット中に存在し
ないが、リモートソースから、例えばインターネットを経由して、使用説明書を入手する
手段が提供される。この実施形態の一例は、使用説明書を閲覧することができかつ／また
は使用説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。使用
説明書と同様に、使用説明書を入手するためのこの手段は、適当な基材上に記録される。
アッセイ装置は、固形基材上に固定化された本願の抗Ｃ１ｓ抗体を含むことができる。
アッセイ装置は、種々のフォーマット、例えば試験ストリップ、ディップスティックなど
のいずれかであってもよい。
ｉｎ ｖｉｖｏ画像化
上述のように、本開示は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ画像化技術により、生きている個体に
おいて補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する方法を提供する。例えば、一つの実施形態では、
Ｃ１ｓタンパク質のｉｎ ｖｉｖｏ画像化は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光
子放射型断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、近赤外線（ＮＩＲ）光学画像化、または磁気共鳴画
像法（ＭＲＩ）によって達成することができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖ
ｏ画像化は、例えばＩＶＩＳ（登録商標）スペクトルのようなＩＶＩＳ（登録商標）機器
を使用して行われる。本願の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与し、補体Ｃ１ｓタンパク質の存在
および／または量を検出する。抗Ｃ１ｓ抗体は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＮＩＲ、ＭＲＩ、
またはＩＶＩＳにおける使用に適する標識を含むことができる。前記標識は、造影剤また
は放射性同位元素を含み、前記の造影剤または放射性同位元素は、上述のように、画像化
において、例えば、ヒトに関して実行される画像化手順で使用するのに適するものである
。
レポートの生成
場合によっては、本願の検出法は、個体から得られる生体試料において補体Ｃ１ｓタン
パク質を検出すること、および検出された補体Ｃ１ｓタンパク質の量に基づいて、その生
体試料を採取した個体のレポートを生成し、かつ／またはその個体の療法もしくは管理を
指示することを含む。
レポートは、その個体が補体媒介疾患または補体媒介障害を有する可能性があるかどう
かに関する指標；補体媒介疾患または補体媒介障害の重症度の指標；個体が補体媒介疾患
または補体媒介障害のための処置に対して有益な臨床応答を示すかどうかに関する指標な
どのうちの１つ以上を含むことができる。
したがって、レポートは、情報を、例えば、個体が、補体媒介疾患または補体媒介障害
を有するか、または発症する可能性の予測値；更なる評価に関する勧告；治療薬および／
または他の健康管理介入に関する勧告などを含むことができる。
例えば、本明細書で開示される方法は、対象となる評価の結果を提供するレポートを生
成または出力する工程を、さらに含むことができ、前記リポートは、電子媒体（例えば、
コンピュータモニター上の電光表示）の形態で、または、有形的表現媒体（例えば、紙ま
たは他の有形的表現媒体に印刷されたレポート）の形態で提供することができる。ある人
が補体媒介疾患または補体媒介障害を有する可能性または発症するリスクにさらされてい
る可能性に関する評価は、「リスク報告」、「リスクスコア」、または「可能性スコア（
ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｓｃｏｒｅ）」と呼ぶことができる。レポートを作成する人また
は実体（「レポート作成者」）は、例えば試料収集、試料処理などの工程を行うこともで
きる。または、レポート作成者以外の実体が、例えば試料収集、試料処理などの工程を行
うこともできる。リスク評価レポートは、使用者に提供することができる。「使用者」と
は、医療専門家（例えば、臨床家、検査技師、または医師）であることができる。
健康管理の指示
場合によっては、本願の検出法は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク
質を検出すること、および検出された補体Ｃ１ｓタンパク質の量に基づいて、その生体試
料を採取した個体のレポートを生成し、かつ／またはその個体の療法または管理を指示す
ることを含む。
したがって、例えば本願の検出方法のアウトカムに応じて、前記個体が補体媒介疾患ま
たは補体媒介障害について治療的介入（処置）を受けること、および／または前記個体を
特別な健康管理の対象と見なすことを勧告することができる。治療的介入としては、例え
ば、アルツハイマー病を処置するための薬物療法が挙げられる。アルツハイマー病を処置
するための薬物療法の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば限定する
わけではないが、アリセプト（ドネペジル）、エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスティ
グミン）、メトリフォネート、およびタクリン（コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ））；抗Ａ
β抗体（例えばソラネズマブ）；抗Ｃ１ｓ抗体；非ステロイド性消炎薬、例えば限定する
わけではないが、イブプロフェンおよびインドメタシン；シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃ
ｏｘ２）阻害薬、例えばセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；およびモノアミンオキシ
ダーゼ阻害薬、例えばセレギレン（Ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐ
ｒｙｌ）またはデプレニル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ））が挙げられるが、それらに限定されな
い。上記薬剤の各々に関する投与量は当該技術分野で公知である。例えば、アリセプトは
、６週間にわたって、１日当たり経口で５０ｍｇ投与することができ、そして個体の忍容
性が高い場合は、その後、１日当たり１０ｍｇを投与することができる。
臓器の保存および灌流
本開示は、臓器保存および臓器灌流のための組成物および方法を提供する。
組成物
本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許
容される賦形剤を含むことができる。
前記組成物は、臓器または組織への灌流のための１種以上の薬剤を含むことができる。
灌流組成物は、例えば、組織もしくは臓器のｉｎ ｓｉｔｕ灌流またはｅｘ ｖｉｖｏ灌
流のために使用することができる。灌流がｉｎ ｓｉｔｕで行われる場合、ドナーは、通
常は、生きている健康な個体ではない。
組成物は、レシピエント個体への移植を目的とされている臓器または組織を維持する１
種以上の薬剤を含むことができる。保存組成物は、例えば、組織または臓器のｅｘ ｖｉ
ｖｏ保存のために使用することができる。
例えば、ドナー個体から得られたまたは得られる予定の組織または臓器は、ドナー個体
から取り出された時点でまたは取り出された後に、ｉｎ ｓｉｔｕまたはｅｘ ｖｉｖｏ
で、灌流液で灌流される。組織または臓器は、レシピエント個体に移植する前に、ｅｘ
ｖｉｖｏで、しばらくの間保存液に保存することができる。場合によっては、灌流組成物
および保存組成物は同じである。
場合によっては、本願の組成物は、（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、（ｂ）（ｉ）塩、
（ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤、（ｉｉｉ）フリーラジカルを除去する薬剤（「酸素フリー
ラジカル阻害剤」または「酸素フリーラジカルスカベンジャー」）、および（ｉｖ）エネ
ルギー供給システム成分のうちの１種以上とを含む水溶液である。場合によっては、本願
の組成物は、（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、（ｂ）（ｉ）サッカライド（例えば、単糖
類、二糖類、三糖類、多糖類）および（ｉｉ）ｐＨ緩衝特性を有する薬剤のうちの１種以
上と、任意に（ｃ）（ｉｉｉ）カルシウム輸送遮断剤、（ｉｖ）トロンボキサン阻害剤、
（ｖ）カルシウムキレート剤、および（ｖｉ）鉄キレート剤のうちの１種以上とを含む水
溶液である。
適当なサッカライドとしては、スクロース、ラフィノース、およびマンニトールが挙げ
られるが、それらに限定されない。適当なｐＨ緩衝剤としては、リン酸ナトリウム緩衝剤
、リン酸カリウム緩衝剤など、例えばＮａ２ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＰＯ４、ＫＨ
２ＰＯ４などが挙げられる。
適当な酸素フリーラジカルスカベンジャーとしては、アロプリノールおよび還元型グル
タチオンが挙げられるが、それらに限定されない。適当なエネルギー供給システム成分と
しては、アデノシン（またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ））が挙げられる。
適当なカルシウムキレート剤の例としては、シトレートおよびエチレングリコールテト
ラ酢酸（ＥＧＴＡ）が挙げられる。適当な鉄キレート剤の例は、エチレンジアミンテトラ
酢酸（ＥＤＴＡ）である。
浮腫を軽減する薬剤としては、不透過性陰イオンおよび膠質浸透圧剤が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「不透過性陰イオン」は、低体温温度に曝露された臓器
における腫脹に対抗する化合物を指している。不透過性陰イオンの例としては、グルコネ
ートおよびラクトビオン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
浮腫を軽減する薬剤としては、膠質浸透圧剤（例えばポリ（エチレングリコール）（Ｐ
ＥＧ）、コハク酸ゼラチン、フィコール（多糖類）、またはデンプン製品（例えばヒドロ
キシエチルデンプン））が挙げられる。
。
場合によっては、本願の組成物は、アミノ酸、例えばグルタミン、グリシン、またはＮ
−アセチルシステインも含む。
場合によっては、本願の組成物は、抗菌剤、例えば抗生物質、抗かび剤なども含む。
本願の組成物は、無機溶質または有機溶質を含むことができる。適当な無機溶質は、例
えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、ＯＨ−、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などから選択される陽イオンお
よび／または陰イオンを含む電解質である。電解質は、例えば（ｉ）Ｎａ＋、約５０ｍｍ
ｏｌ／Ｌ〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌ、（ｉｉ）Ｋ＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２５ｍｍｏｌ／
Ｌ、（ｉｉｉ）Ｃｌ−、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１００ｍｍｏｌ／Ｌ、（ｉｖ）ＯＨ−、約
０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７５ｍｍｏｌ／Ｌ、（ｖ）Ｃａ２＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２ｍｍｏ
ｌ／Ｌ、（ｖｉ）Ｍｇ２＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在し得る
。
本願の組成物の重量オスモル濃度は、約３００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４５０ｍｏｓｍｏ
ｌ／ｌ、例えば、約３００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約３２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約３２５ｍｏ
ｓｍｏｌ／ｌ〜約３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約３７５ｍｏｓ
ｍｏｌ／ｌ、約３７５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約４００ｍｏｓｍ
ｏｌ／ｌ〜約４２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、または約４２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４５０ｍｏ
ｓｍｏｌ／ｌであり得る。
本願の組成物のｐＨは、約６．９〜約７．８の範囲であることができ、例えば、本願の
組成物は、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７
、７．８、または７．９のｐＨを有することができる。
場合によっては、本願の組成物は、（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、（ｂ）（ｉ）ヒド
ロキシエチルデンプン、（ｉｉ）ラクトビオン酸、および（ｉｉｉ）ラフィノースのうち
の１種以上とを含む水溶液である。
場合によっては、本願の組成物は、（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、（ｂ）ラクトビオン
酸カリウム（１００ｍｍｏｌ）、（ｃ）ＫＨ２ＰＯ４（２５ｍｍｏｌ）、（ｄ）ＭｇＳＯ
４（４５ｍｍｏｌ）、（ｅ）ラフィノース（３０ｍｍｏｌ）、（ｆ）アデノシン（５ｍｍ
ｏｌ）、（ｇ）グルタチオン（３ｍｍｏｌ）、（ｈ）インシュリン（１００単位）、（ｉ
）広域抗生物質、例えばトリメトプリム（１６ｍｇ／ｍｌ）、ｊ）デキサメタゾン（８ｍ
ｇ／Ｌ）、ｋ）アロプリノール（１ｍＭ）、およびｌ）約２００，０００ダルトン〜約３
００，０００ダルトンの分子量および約０．４〜０の置換度を有するヒドロキシエチルデ
ンプン（例えばヒドロキシエチルデンプン）（５０ｇ／Ｌ）を含む水溶液である。
場合によっては、本願の組成物は、（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、（ｉ）ヒドロキシ
エチルデンプン（３０ｇ／Ｌ〜１００ｇ／Ｌ）、（ｉｉ）ＮａＣｌ（８５ｍＭ〜１４５ｍ
Ｍ）、（ｉｉｉ）ＫＣｌ（３ｍＭ〜６ｍＭ）、（ｉｖ）ＣａＣｌ２（１．０ｍＭ〜１．６
ｍＭ）、（ｖ）ＫＨ２ＰＯ４（０．７ｍＭ〜１．３ｍＭ）、（ｖｉ）ＭｇＳＯ４（０．９
ｍＭ〜１．５ｍＭ）、（ｖｉｉ）アロプリノール（０．０５ｍＭ〜５．０ｍＭ）、（ｖｉ
ｉｉ）デスフェリオキサミン（０．０２ｍＭ〜２．０ｍＭ）、（ｉｘ）グルタチオン（０
．５ｍＭ〜１０．０ｍＭ）、（ｘ）ニカルジピン（０．１μＭ〜５．０μＭ）、（ｘｉ）
アデノシン（０．１ｍＭ〜５．０ｍＭ）、（ｘｉｉ）フルクトース（１．０ｍＭ〜５０．
０ｍＭ）、（ｘｉｉｉ）グルコース（１．０ｍＭ〜５０．０ｍＭ）、（ｘｉｖ）インシュ
リン（５Ｕ／Ｌ〜２５０Ｕ／Ｌ）、（ｘｖ）３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
（ＭＯＰＳ）（２ｍＭ〜４０ｍＭ）のうちの１種以上とを含む水溶液である。
場合によっては、本願の組成物は、
（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体；
（ｂ）ラクトビオン酸カリウム（例えば、１００ｍＭ）；
（ｃ）ＫＨ２ＰＯ４（例えば、５ｍＭ）；
（ｄ）ラフィノース（例えば、３０ｍＭ）；
（ｅ）アデノシン（例えば、５ｍＭ）；
（ｆ）グルタチオン（例えば、３ｍＭ）；
（ｇ）アロプリノール（例えば、１ｍＭ）；および
（ｈ）ヒドロキシエチルデンプン（例えば、５０ｇ／Ｌ）を含む。
本願の抗Ｃ１ｓ抗体は、本願の組織／臓器保存液または組織／臓器灌流液中に、有効量
で存在する。本願の抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」とは、Ｃ４ｂ２ａ複合体の産生を、その抗
Ｃ１ｓ抗体が存在していないときのＣ４ｂ２ａのレベルと比較して、少なくとも１０％、
少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくと
も６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％
、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する量
である。前記組成物中の抗Ｃ１ｓ抗体の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、
例えば、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ；約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約１０
ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ；約５０ｍｇ／ｍ
Ｌ〜約１００ｍｇ／ｍＬ；または約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲であり
得る。
本開示は、上記の保存液／灌流液中に存在する単離された（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ）
臓器または組織を提供する。
臓器灌流の方法および臓器保存の方法
本開示は、本明細書記載の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を使用する、組織または臓器灌流
の方法、ならびにｅｘ ｖｉｖｏ組織または臓器保存の方法を提供する。
灌流方法は、一般的に、ｉｎ ｓｉｔｕまたはｅｘ ｖｉｖｏで、ドナー組織またはド
ナー臓器の中および／または周囲に、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む灌流液を、前記灌流液
で前記組織または前記臓器を灌流するのに十分な量で、導入することを伴う。灌流がｉｎ
ｓｉｔｕで行われる場合、ドナーは、通常は、生きている健康な個体ではない。灌流は
、例えば、本開示の灌流液を、組織または臓器の血管床中に導入することよって達成する
ことができる。灌流は、灌流液で組織または臓器をフラッシュして、例えば、血管系に存
在する血液を少なくとも部分的に置換するように行うことができる。
保存方法は、一般的に、ｅｘ ｖｉｖｏで、ドナー組織またはドナー臓器の中および／
または周囲に、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む保存液を、その後の使用のために、例えば移
植で使用するために、前記組織または前記臓器を維持するのに十分な量で導入することを
伴う。
本明細書記載の灌流方法および保存方法は、一般に、組織または臓器における補体活性
化の阻害をもたらす。したがって、本開示は、組織または臓器における補体活性化を阻害
する方法を提供し、前記方法は、ｉｎ ｓｉｔｕでまたはｅｘ ｖｉｖｏで、組織または
臓器の中にまたは周囲に、本明細書記載の灌流液または保存液を導入することを伴い、前
記灌流液または保存液は、前記組織または前記臓器における補体活性化を阻害するのに十
分な量で導入される。
本願の方法を使用して保存することができる臓器および組織としては、腎臓、肝臓、膵
臓、心臓、肺、皮膚、血液組織（全血、赤血球、白血球、臍帯血などを含む；この場合、
血液組織は、血液細胞の単離された集団（バフィーコート、赤血球、血小板、リンパ球、
Ｔ細胞、Ｂ細胞、または他の何らかの集団）を含んでもよく、または血液組織は混合細胞
集団を含む）、小腸、内皮組織、脈管組織（例えば血管）、眼、胃、胸腺、骨、骨髄、角
膜、心臓弁、ランゲルハンス島、または腱が挙げられるが、それらに限定されない。本明
細書で使用する場合、「臓器」は、全臓器または臓器の一部を包含する。本明細書で使用
する場合、「組織」は、全組織または組織の一部を包含する。
臓器または組織は、ヒト起源であり得る。臓器または組織は、非ヒト動物（例えば、ブ
タ）起源であり得る。場合によっては、組織または臓器は同種移植片であり、すなわち、
組織または臓器は予定のレシピエントに対して同種異系である。場合によっては、組織ま
たは臓器は異種移植片であり、すなわち、組織または臓器は、予定のレシピエントに関し
て、異種供給源由来である。臓器または組織は、生きている個体から、または最近死亡し
た個体から得ることができる（例えば、臓器または組織は、個体の死亡後約１分以内また
は数時間以内に個体から得られる）。
臓器または組織は、本願の保存液または本願の灌流液中に、低体温温度または正常体温
温度で保存することができる。例えば、臓器または組織は、約１℃〜約１０℃の低体温温
度の本願の保存液または本願の灌流液中に保存することができる。別の例としては、臓器
または組織は、約１２℃〜約２４℃の正常体温温度の本願の保存液または本願の灌流液中
に保存することができる。
臓器または組織は、約１分〜約２４時間、例えば、約１分〜約１５分間、約１５分〜約
３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約
１２時間、または約１２時間〜約２４時間の期間にわたって、本願の保存液または本願の
灌流液中に保存することができる。場合によっては、臓器または組織は、２４時間を超え
る期間にわたって、本願の保存液または本願の灌流液中に保存することができる。臓器ま
たは組織は、約１分〜約２４時間、例えば、約１分〜約１５分間、約１５分〜約３０分、
約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間
、または約１２時間〜約２４時間の期間にわたって、本願の保存液または本願の灌流液で
灌流することができる。
表２および表３は、本出願で開示される配列番号のリストを提供している。図２に表２
を示す。表３は以下に示す。核酸塩基配列決定技術には全く誤りがないわけではないこと
から、本明細書で示される核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、前記実施形態の核
酸分子の見掛けの核酸配列および前記実施形態のタンパク質の見掛けのアミノ酸配列を表
していると理解すべきである。
表３．本明細書で開示される非抗体アミノ酸配列のリスト
Figure 0006860618
以下の実施例は、本発明を成しかつ使用する方法に関する完全な開示と説明を当業者に
提供するように提出されるが、発明者が自らの発明と考えるものの範囲を限定することを
目的としておらず、また、下記の実験が、実施されたすべてのまたは唯一の実験であると
示すことも目的としていない。使用される数（例えば量、温度など）に関して正確さを保
証しようと努力したが、若干の実験誤差と偏差は考慮されるべきである。特に断りがない
場合は、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、そして
圧力は大気圧または大気圧近傍である。標準的な省略形、例えば、ｂｐ、塩基対（単数ま
たは複数）；ｋｂ、キロ塩基（単数または複数）；ｐｌ、ピコリットル（単数または複数
）；ｓまたはｓｅｃ、秒（単数または複数）；ｍｉｎ、分（単数または複数）；ｈまたは
ｈｒ、時間（単数または複数）；ａａ、アミノ酸（単数または複数）；ｋｂ、キロ塩基（
単数または複数）；ｂｐ、塩基対（単数または複数）；ｎｔ、ヌクレオチド（単数または
複数）；ｉ．ｍ．、筋肉内の（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内の（に）；ｓ．ｃ．、皮下の（に
）などを使用することができる。
実施例１：抗補体Ｃ１ｓ ＩＰＮ００３抗体の製造および特徴づけ
抗Ｃ１ｓモノクローナル抗体ＩＰＮ００３（「ＩＰＮ−Ｍ３４」または「Ｍ３４」とも
いう）を、次のようにして製造した。二本鎖形態の精製ヒト活性化Ｃ１ｓタンパク質（Ｅ
ＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，マサチューセッツ州ビレリカ）（配列番号：９）でＢＡＬＢ
／ｃマウスおよびＮＺＢＷマウスを免疫することで２つの独立したハイブリドーマライブ
ラリーを作製し、それらを、当業者に公知の技術（例えば，Ｇａｌｆｒｅら，Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７３：３４６（１９８１）を参照されたい）を使用
してＣ１ｓタンパク質でスクリーニングした。フローサイトメトリーを使用して単細胞ク
ローンを生成させ、そしてこれらの各クローンからの上清を、例えばＮｉｘら，ｉｎ Ｉ
ｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｏｒ
Ｊ．Ｐ．Ｇｏｓｌｉｎｇ，ｐｐ．２３９−２６１，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｐｒｅｓｓ（２０００）で開示されているような溶液相モノクローナル抗体捕獲アッセ
イを用いて、ビオチン標識活性化Ｃ１ｓへの結合についてスクリーニングした。１７１個
のクローンが活性化Ｃ１ｓを高い親和性で結合した。ＮＺＢＷマウスから単離されたクロ
ーンであって活性化Ｃ１ｓを結合するもののうちの一つが、ＩＰＮ００３（またはＩＰＮ
−Ｍ３４またはＭ３４またはＴＮＴ００３）と名付けられた抗体を産生した。
ＩＰＮ００３抗Ｃ１ｓ抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列決定は、当業者に
公知の技術を使用して行われた（ＭＣＬＡＢ，カリフォルニア州サウスサンフランシスコ
）。詳しくは、ＩＰＮ００３モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマ細胞株から細
胞ペレットを調製し、ＲＮＡを、ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ（登録商標）−４ＰＣＲキット（Ｌ
ｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，ニューヨーク州グランドアイランド）を
使用して抽出した。マウス抗体シグナル配列のための縮重プライマープールをＩｇＭＶＨ
、ＩｇＧＶＨ、ＩｇκＶＬ、およびＩｇλＶＬのための定常領域プライマーと一緒に使用
する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、Ｖ領域を増幅した。成功し
た増幅のそれぞれから得られたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）産物を精製し、「ＴＡ」
クローニングベクター（ｐＧＥＭ−Ｔ（登録商標）Ｅａｓｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ，ウィスコ
ンシン州マジソン）にクローニングし、そこから配列を得た。ＩＰＮ−Ｍ３４抗体のＶＨ
領域およびＶＬ領域の推定アミノ酸配列は、表２に提示してある。また、ＩＰＮ００３の
ＣＤＲも表２（図２）に提示してある。
実施例２：ＩＰＮ００３の結合特徴
ＩＰＮ００３の結合特徴をＭ８１の結合特徴と比較した。Ｍ８１については、例えばＭ
ａｔｓｕｍｏｔｏら（１９８６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：２９０７、Ｍａｔｓｕｍ
ｏｔｏら（１９８９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２：２７４３、およびＮａｋａｇａｗａ
ら（１９９９）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５８：１７５を参照されたい。
ＩＰＮ００３はヒトＣ１ｓへの結合に関してＭ８１と競合する
ＩＰＮ００３がヒトＣ１ｓへのＭ８１の結合を競合するかどうかを決定するために、ヒ
トＣ１ｓでコーティングしたウェルにおいてビオチン標識Ｍ８１（最終濃度０．５Ｅ−９
Ｍ）を一連の濃度の未標識抗体と共にインキュベートする競合アッセイを行った。データ
を図３に示す。
未標識Ｍ８１が３Ｅ−９ＭのＩＣ５０で標識Ｍ８１の結合を競合したのに対し、対照抗
体は競合しなかった。図３に示すように、ＩＰＮ００３（Ｍ３４）はヒトＣ１ｓへのＭ８
１の結合を競合した。ＩＰＮ００３はＭ８１より強力なＭ８１結合の阻害剤（０．３３Ｅ
−９ＭのＩＣ５０）であったことから、ＩＰＮ００３のエピトープは、Ｍ８１が認識する
エピトープとは異なるものの、オーバーラップしていることが示唆される。
ＩＰＮ００３はヒトＣ１ｓによるヒトＣ４の活性化を阻害する
ヒト補体タンパク質Ｃ４を、一連の濃度のモノクローナル抗体Ｍ８１またはＩＰＮ００
３の存在下で、活性化ヒトＣ１ｓと共にインキュベートした。図４に示すように、データ
は、ＩＰＮ００３がＣ１ｓによって媒介されるヒト補体タンパク質Ｃ４の活性化を阻害す
ることを実証している。ＩＰＮ００３は、３Ｅ−９ＭのＩＣ５０でＣ４の活性化を阻害し
た。対照的にＭ８１は、はるかに弱い阻害剤であり、５５Ｅ−９ＭのＩＣ５０でＣ４活性
化を阻害した。
ＩＰＮ００３はヒト補体によって媒介される細胞溶解を阻害する
補体媒介性細胞溶解を阻害するＩＰＮ００３の能力を、補体タンパク質の供給源として
ヒト血清を使用する標準的なヒツジ赤血球（ｓＲＢＣ）溶血アッセイで測定した。データ
を図５に示す。
対照ＩｇＧには細胞溶解に対する効果がなかったが、ＩＰＮ００３は１．１Ｅ−９Ｍの
ＩＣ５０で細胞溶解を阻害した。対照的に、Ｍ８１はＩＰＮ００３よりはるかに弱い阻害
剤であり、１１．３Ｅ−９ＭのＩＣ５０でｓＲＢＣ溶解を阻害した。したがって、図５に
提示するデータは、ＩＰＮ００３が、標準的溶血アッセイを使った場合にインタクトな古
典的補体カスケードの活性化を阻害することができること、およびＩＰＮ００３が、Ｍ８
１より有意に活性であることを示しており、図３および図４に提示したデータと合致して
いる。
ＩＰＮ００３はカニクイザル補体によって媒介される細胞溶解およびアカゲザル補体によ
って媒介される細胞溶解を阻害する
ＩＰＮ００３が毒性試験に適する種における補体媒介性細胞溶解を阻害できるかどうか
を決定するために、毒性試験に適すると見なされている２種のサル、アカゲザルおよびカ
ニクイザルからの血清によって補体タンパク質が提供される溶血アッセイを行った。デー
タを図６および図７に示す。
図６に示すように、ＩＰＮ００３は、カニクイザルからの血清によって媒介される細胞
溶解を、４．６Ｅ−９ＭのＩＣ５０で阻害した。対照的に、Ｍ８１は、はるかに弱い阻害
剤であり、ｓＲＢＣ溶解を１８９Ｅ−９ＭのＩＣ５０で阻害した。
図７に示すように、ＩＰＮ００３は、アカゲザルからの血清によって媒介される細胞溶
解を、４．５Ｅ−９ＭのＩＣ５０で阻害した。対照的に、Ｍ８１は、はるかに弱い阻害剤
であり、ｓＲＢＣ溶解を８３Ｅ−９ＭのＩＣ５０で阻害した。
図６および図７に提示するデータは、ＩＰＮ００３が少なくとも２種のサルからのＣ１
ｓと交差反応することも強く示唆している。このデータは、ＩＰＮ００３がＭ８１より強
力な補体活性化の阻害剤であることも示している。
ＩＰＮ００３は補体カスケードのＣ１ｓ成分に特異的である
ＩＰＮ００３が補体カスケードの他の成分を結合できるかどうかを決定するために、マ
イクロタイタープレート上に固定化された標的タンパク質を使って、ＥＬＩＳＡアッセイ
を行った。図８に示すデータは、ＩＰＮ００３がＣ１ｓに特異的であり、補体経路の他の
成分に結合しないことを実証している。
表４（図９に提示）にＩＰＮ００３の結合特徴を要約する。
ＩＰＮ００３はラットＣ１ｓを結合する
マイクロタイタープレート上に固定化された精製ラットＣ１ｓと、ＩＰＮ００３または
Ｍ８１の一連の希釈液とを使って、ＥＬＩＳＡアッセイを行った。図１０に示すデータは
、ＩＰＮ００３が０．２Ｅ−９ＭのＫＤでラットＣ１ｓを結合したのに対し、Ｍ８１は０
．８Ｅ−９ＭのＫＤでラットＣ１ｓを結合したことを示している。
実施例３：ラットＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂のＩＰＮ００３による阻害
ヒトＣ４（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を、さまざまな濃度のＩＰＮ００３を使って、ラット
Ｃ１ｓ（０．６４μｇ／ｍｌ）と共に３７℃でインキュベートした。反応生成物を含有す
る試料を還元し、還元試料を４−１２％ＮｕＰＡＧＥゲルで分離し、ゲルをクーマシーブ
ルーで染色した。クーマシーゲル上のＣ４ａ開裂生成物バンドをＬｉｃｏｒスキャナで定
量した。結果を図１１に示す。図１１に示すように、ＩＰＮ００３はラットＣ１ｓによっ
て媒介されるヒトＣ４の開裂を濃度依存的に１．４７μｇ／ｍｌのＩＣ５０で阻害する。
ラットＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂とヒトＣ１ｓによって媒介されるヒト
Ｃ４の開裂のＩＰＮ００３による阻害を比較した。５μｌのラットＣ１ｓ（０．６４μｇ
／ｍｌ）または５μｌのヒトＣ１ｓ（０．２μｇ／ｍｌ）を、５μｌの１ｍｇ／ｍｌ Ｉ
ＰＮ００３または無関係な対照ＩｇＧに加え、その混合物を３０分間、室温に保った。イ
ンキュベーション後に、１０μｌの１ｍｇ／ｍｌヒトＣ４を加え、その混合物を３７℃で
８０分間インキュベートした。反応生成物を含有する試料をクーマシー染色ゲルおよびＥ
ＬＩＳＡで分析した。結果を図１２に示す。図１２に示すように、ＩＰＮ００３は、ＩＰ
Ｎ００３がヒトＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂を阻害するのと同じ程度に、ラ
ットＣ１ｓによって媒介されるヒトＣ４の開裂を阻害する。
実施例４：患者血清が誘発するヒトＲＢＣ溶解およびＣ３ｂ沈着のＩＰＮ００３による阻
害
自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）患者血清によって誘発されるヒトＲＢＣ溶解および
Ｃ３ｂ沈着をＩＰＮ００３が阻害するかどうかを決定するために、アッセイを行った。
１０μｌの濃厚ヒトＲＢＣ（ｈＲＢＣ）および５０μｌの患者血清を含有する試料を、
３０℃で３０分間インキュベートした。正常ヒト血清を対照とした。その３０分間のイン
キュベーション後に、試料を遠心分離し、１回洗浄した。次に、ＩＰＮ００３（１００μ
ｇ／ｍｌ）を含むまたは含まない補体コンピテント（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｅ
ｔｅｎｔ）ヒト血清（１２．５％）を、感作ｈＲＢＣに加え、試料を３７℃で１時間イン
キュベートした。その１時間のインキュベーション期間後に、上清を集め、５４０ｎｍに
おける吸光度を測定した。その結果を図１３に示す。図１３に提示するデータは、患者Ｐ
３−１からのＡＩＨＡ血清中でプレインキュベートしたｈＲＢＣの溶血をＩＰＮ００３が
阻害することを示している。ヒト正常血清が媒介するバックグラウンド溶血は、補体とは
無関係な機序によって媒介される。
ＡＩＨＡ患者血清が誘発するヒトＲＢＣ上のＣ３ｂ沈着をＩＰＮ００３が阻害するかど
うかを決定するためにアッセイを行った。図１４に示すように、ＩＰＮ００３は、ＡＩＨ
Ａ血清試料（患者Ｐ３−１）と共にインキュベートされたｈＲＢＣ上のＣ３ｂ沈着を完全
に阻害する。
実施例５：ヒト化ＩＰＮ００３バリアント
ＩＰＮ００３のヒト化バリアントを生成させた。ヒト化バリアント１〜４の重鎖ＶＨド
メインのアミノ酸配列、およびヒト化バリアントの重鎖ＶＨドメインをコードするヌクレ
オチド配列を、図１６〜１９に示す。ヒト化バリアント１〜３の軽鎖ＶＬドメインのアミ
ノ酸配列およびヒト化バリアントの軽鎖ＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列を、
図２０〜２２に示す。ＩＰＮ００３のアミノ酸配列（ＶＬ配列番号：３７；ＶＨ配列番号
：３８）と比較したアミノ酸の相違を表７および表８（図２３）に要約する。
一文字アミノ酸コードは以下のとおりである（括弧内は３文字アミノ酸コード）：
Ｇ−グリシン（Ｇｌｙ）
Ｐ−プロリン（Ｐｒｏ）
Ａ−アラニン（Ａｌａ）
Ｖ−バリン（Ｖａｌ）
Ｌ−ロイシン（Ｌｅｕ）
Ｉ−イソロイシン（Ｉｌｅ）
Ｍ−メチオニン（Ｍｅｔ）
Ｃ−システイン（Ｃｙｓ）
Ｆ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
Ｙ−チロシン（Ｔｙｒ）
Ｗ−トリプトファン（Ｔｒｐ）
Ｈ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）
Ｋ−リジン（Ｌｙｓ）
Ｒ−アルギニン（Ａｒｇ）
Ｑ−グルタミン（Ｇｌｎ）
Ｎ−アスパラギン（Ａｓｎ）
Ｅ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）
Ｄ−アスパラギン酸（Ａｓｐ）
Ｓ−セリン（Ｓｅｒ）
Ｔ−スレオニン（Ｔｈｒ）
実施例６：ヒト化ＩＰＮ００３バリアントの特徴付け
活性化Ｃ１ｓに対するさまざまなヒト化ＩＰＮ００３バリアントの相対的結合親和性を
、図２４に提示する表９に示す。プロＣ１ｓに対するさまざまなヒト化ＩＰＮ００３バリ
アントの相対的結合親和性を、図２４に提示する表１０に示す。ヒト化バリアントは、親
ＩＰＮ００３抗体よりおよそ２倍高い親和性で、活性Ｃ１ｓを結合する。比較のために述
べると、ヒトＣ１ｓに対するＩＰＮ００３のＫＤ（Ｍ）は１．５８Ｅ−９〜２．０４Ｅ−
９であり、Ｋｏｎ（１／Ｍｓ）は３．５６Ｅ＋０５であり、Ｋｄｉｓ（１／ｓ）は５．５
３Ｅ−０４である。
ヒンジ安定化型であり（Ｓ２４１Ｐ置換を有し）、エフェクター機能が低下している（
Ｌ２３５Ｅ置換を有する）ＩｇＧ４定常領域を有する、ヒト化バリアントを生成させた。
２４通りの組み合わせの全て（ＶＨバリアント１＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント１
＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント１＋Ｖｋバリアント３；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバ
リアント１；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバリアント
３；ＶＨバリアント３＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント３＋Ｖｋバリアント２；ＶＨ
バリアント３＋Ｖｋバリアント３；ＶＨバリアント４＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアン
ト４＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント４＋Ｖｋバリアント３）をＨＥＫ細胞中で一過
性に発現させた。各ヒト化バリアントを、Ｃ１ｓへの結合に関してＩＰＮ００３と競合す
る能力について試験した。データを図２５に示す。
各ヒト化バリアントを、補体古典的経路（ＣＰ）活性化を測定する市販のアッセイで試
験した。結果を図２６に示す。このデータは、１２種類のヒト化バリアントがいずれもＩ
ＰＮ００３と同様のＩＣ５０でＣＰ活性化を阻害することを示している。
図２７Ａおよび図２７Ｂに示すように、試験した３つのヒト化バリアントのうち、全て
が古典的経路に特異的であった。図２７Ａは、ヒト化バリアントＶＨ２／ＶＫ３、ＶＨ３
／ＶＫ１、およびＶＨ４／ＶＫ２によるＣＰの濃度依存的阻害を示している。比較のため
にＩＰＮ００３を示す。図２７Ｂは、代替経路（ＡＰ）に対するヒト化バリアントＶＨ２
／ＶＫ３、ＶＨ３／ＶＫ１、およびＶＨ４／ＶＫ２の効果を示している。
ヒト化バリアントを、赤血球（ＲＢＣ）溶解の阻害、およびＲＢＣ上のＣ３ｂの沈着の
阻害について試験した。データを図２８に示す。
実施例７：補体依存性溶血の阻害
ＩＰＮ００３またはＩＰＮ００３のヒト化バリアントが寒冷凝集素症（ＣＡＤ）患者血
漿によって誘発されるヒトＲＢＣ溶解を阻害できるかどうかを決定するために、アッセイ
を行った。ＩＰＮ００３またはＩＰＮ００３のヒト化バリアントがアナフィラトキシン産
生を阻害できるかどうかを決定するためのアッセイも行った。
溶血アッセイを、本質的に実施例４で述べたように行った。Ｏ−型正常ヒト赤血球を、
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）患者血漿（ＣＡＤ患者５；「ＣＡＤ Ｐ５」）の存在下、４℃に
おいてインキュベートすることで、血漿中の自己抗体をＲＢＣに結合させ、よって感作ｈ
ＲＢＣを生成させた。感作中は、補体活性化を防止するために、１０ｍＭ ＥＤＴＡを加
えた。約１／２時間後に、血漿を洗い流し、活性な補体および抗体（ＩＰＮ００３、ＩＰ
Ｎ００３のヒト化バリアント、または対照ＩｇＧ２ａ）を含有する２５％正常ヒト血清を
加えた。感作ｈＲＢＣへのヒト血清および抗体の添加後に、試料を約１８℃で１時間イン
キュベートした。その１時間のインキュベーション期間後に、上清を集め、５４０ｎｍに
おける吸光度を測定した。結果を図２９に示す。
図２９に示すように、ＣＡＤ患者Ｐ５の血漿はｈＲＢＣ溶解を誘発した。ＩＰＮ００３
およびＩＰＮ００３のヒト化バリアントは、補体依存性ＣＡＤ患者血漿媒介ｈＲＢＣ溶血
を阻害したが、対照ＩｇＧ２ａはそのような阻害をしなかった。補体依存性溶解は用量依
存的に阻害された。
アナフィラトキシンＣ３ａ、Ｃ４ａ、およびＣ５ａの生成を、上述の溶血実験で得たＣ
ＡＤ Ｐ５上清を使って試験した。データを図３０に示す。図３０に示すように、ＩＰＮ
００３およびＩＰＮ００３のヒト化バリアント（ｈｕ−ＩＰＮ００３）は、溶血と比較し
て同様の効力（完全な阻害）および力価（約４．５〜５．５μｇ／ｍＬ）で、３つ全ての
アナフィラトキシンの生成を阻害したが、対照ＩｇＧ２ａはそのような阻害をしなかった
。
実施例８：赤血球上のＣ３ｂ沈着の阻害
４つのＣＡＤ患者血漿試料を、ｈＲＢＣ上のＣ３ｂ沈着を阻害するそれらの能力につい
て試験した。ＣＡＤ患者Ｐ８、Ｐ１１、Ｐ１４、およびＰ１５からの血漿試料を、ＩＰＮ
００３または対照ＩｇＧ２ａと共にインキュベートし、フローサイトメトリーを使ってＣ
３ｂ陽性細胞のパーセントを決定した。データを図３１および図３２に示す。図３１に示
すように、１００μｇ／ｍＬ ＩＰＮ００３は、ＲＢＣ表面上のＣ３ｂ沈着を有意に阻害
したが、対照ＩｇＧ２ａはそのような阻害をしなかった。平均阻害率は約９０％であった
。図３２に示すように、ＣＡＤ血漿によって媒介されるｈＲＢＣ上のＣ３ｂの沈着は、Ｉ
ＰＮ００３によって用量依存的に阻害されたが、対照ＩｇＧ２ａはそのような阻害をしな
かった。ＩＰＮ００３に関するＩＣ５０は約６．６μｇ／ｍｌであった。
実施例９：ＩＰＮ００３のヒト化バリアントの潜在的免疫原性
ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を潜在的免疫原性について評価した。ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）
アッセイを使用した。例えば、Ｊｏｎｅｓら（２００４）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２４：５６０、およびＪｏｎｅｓら（２００５）Ｊ．Ｔｈｒｏ
ｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．３：９９１を参照されたい。ＣＤ８＋-除去末梢血単核球（ＰＢ
ＭＣ）を使って経時的Ｔ細胞アッセイを行い、試験抗体試料の添加後に、さまざまな時点
で、［３Ｈ］−チミジンの組込みによってＴ細胞増殖を測定した。ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体ま
たはキメラ抗Ｃ１ｓ抗体に対する増殖応答を図３３Ａおよび図３３Ｂに示す。
図３３Ａに示すように、試験完全ヒト化ＩＰＮ００３抗体は低い潜在的免疫原性（２．
０のＳＩ閾値未満）を有した。図３３Ｂは、ＩＰＮ００３マウス重鎖および軽鎖可変領域
とヒトＩｇＧ４定常領域とを有する参照キメラ抗体での結果を示している。
実施例１０：補体依存性ＣＡＤ自己抗体媒介活性に対するＴＮＴ００３の効果
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）患者の血清中に存在する自己抗体によって媒介される溶血、食
作用、およびＣ４ａ生成に対するＴＮＴ００３の効果を決定した。
データを図３４〜３７に示す。
図３４に示すように、ＴＮＴ００３および抗Ｃ５ ｍＡｂはどちらも補体依存性ＣＡＤ
自己抗体媒介溶血を濃度依存的に防止する。９６ウェルプレートにおいて、Ｏ−型赤血球
を、ＣＡＤ患者からの血漿および１０ｍＭ ＥＤＴＡの存在下でインキュベートすること
で、自己抗体を結合させた（４℃で４５分間）。次に、細胞をＧＶＢ＋＋（Ｃａ＋＋およ
びＭｇ＋＋を含むＧＶＢ）緩衝液で洗浄した。ＧＶＢ＋＋緩衝液：０．１５ｍＭ塩化カル
シウムおよび０．５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する、０．１％ゼラチン、５ｍＭベロナ
ール、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３。次に、新鮮正常ヒト
血清（ＧＶＢ＋＋中、２５％の最終濃度）およびさまざまな濃度のＴＮＴ００３または抗
Ｃ５ ｍＡｂのどちらかを細胞に加え、１７℃で１時間インキュベートした。インキュベ
ーション後に、５０μＬのＧＶＢ＋＋を各ウェルに加えて反応を停止させた。次に９６ウ
ェルプレートを遠心分離し、上清の一部を集めて、新しい９６ウェルプレートに移した。
ピーク吸光度値（５４０ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで読み取った。抗体の代わり
に１０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するウェルを、非補体媒介溶解を決定するための対照ウェル
として使用した（陽性対照）。このウェルからの吸光度値を他の全てのウェルから差し引
いて、補体依存性溶解の程度を決定した。同様に、抗体を含まない対照ウェルを使って、
最大補体依存性溶血を決定した（陰性対照）。
図３５に示すように、ＴＮＴ００３は、ＣＡＤ自己抗体によって媒介されるＣ３ｂ沈着
を阻害したが、抗Ｃ５ ｍＡｂと対照マウスＩｇＧ２ａ抗体はどちらも、ＣＡＤ自己抗体
によって媒介されるＣ３ｂ沈着を阻害しなかった。９６ウェルプレートにおいて、Ｏ−型
赤血球を、ＣＡＤ患者からの血漿および１０ｍＭ ＥＤＴＡまたは健常正常血漿（陰性対
照）の存在下でインキュベートすることで、自己抗体を結合させた（４℃で４５分間）。
次に、細胞をＧＶＢ＋＋緩衝液で洗浄した。次に、新鮮正常ヒト血清（ＧＶＢ＋＋中、２
５％の最終濃度）および１００μｇ／ｍＬのＴＮＴ００３、マウスＩｇＧ２ａ対照Ａｂ、
または抗Ｃ５ ｍＡｂを細胞に加え、１７℃で１時間インキュベートした。次に、細胞を
ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した（２×）。ＦＡＣＳ緩衝液：リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｗ／
ｏ＋０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）＋０．１％ＮａＮ３。ＦＡＣＳ緩衝液は、フ
ローサイトメトリーに流す前に細胞と抗体とをインキュベートする緩衝液である。次に、
細胞をマウス抗ヒトＣ３ｂモノクローナル抗体の存在下でインキュベートした（１時間、
４℃）。次に、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し（３×）、二次抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕ
ｏｒ ４８８コンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ１）と共に室温で３０分間インキュベー
トした。次に、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し（３×）、フローサイトメーターで４８８
ｎｍにおける蛍光を読み取った。
図３６に示すように、ＴＮＴ００３は、ＣＡＤ自己抗体によって誘発される補体媒介食
作用を防止した。ＣＡＤ自己抗体によって媒介される補体沈着がＲＢＣ食作用に及ぼす効
果を理解するために、ＴＨＰ−１単球細胞株を使って食作用アッセイを開発した。Ｏ−型
ヒトＲＢＣをセルトラッカーグリーン（Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ）で標識
し、ＣＡＤ患者血漿および１０ｍＭ ＥＤＴＡの存在下で終夜インキュベート（４℃）す
ることにより、ＣＡＤ自己抗体で感作した。ＣＡＤ血漿を洗い流してから、正常ヒト血清
（ＮＨＳ；最終濃度２５％）と、１００μｇ／ｍＬ ＴＮＴ００３または１００μｇ／ｍ
Ｌ ＩｇＧ２ａ対照Ａｂのどちらか一方とを加えた（１７℃で１時間）。次に、レチノイ
ン酸処理したＴＨＰ−１細胞（３μＭ、３日間）を９６ウェルプレートにプレーティング
し（１×１０＾５細胞／ウェル）、ＦｃＸで処理した。ＦｃＸは、ＦｃｇＲの活性化を防
止するために使用される試薬である。ＦｃｇＲも食作用を媒介できることから、ＦｃｇＲ
は食作用アッセイにおける潜在的交絡因子である。例えばｗｗｗ．ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ．
ｃｏｍを参照されたい。次に、ｈＲＢＣを、３７℃で２時間、５ｘ１０＾６細胞／ウェル
の割合でＴＨＰ−１細胞に加えることにより、食作用を可能にした（赤いバー）。フロー
サイトメーターで食作用を決定し、それを、セルトラッカーグリーン標識ＲＢＣを含有す
るＴＨＰ−１細胞のパーセンテージとして表した。また、Ｃ３ｂ沈着を上述のようにＦＡ
ＣＳ分析によって定量するために、ｈＲＢＣの一部をとって、抗Ｃ３ｂ Ａｂで染色した
（青いバー）。
ＣＡＤ自己抗体で覆われているがＮＨＳの存在下でインキュベートされていないｈＲＢ
Ｃでは膜結合したＣ３ｂのレベルが非常に低く、ＴＨＰ−１細胞によって容易に貪食され
ないことがわかった（ＮＨＳなし）。２５％ＮＨＳにばく露すると、Ｃ３ｂ沈着が約３０
倍増加し、食作用は約５倍増加した（ＮＨＳ）。１００μｇ／ｍＬ ＴＮＴ００３は、Ｃ
３ｂ沈着と食作用の両方をベースラインレベルまで阻害したが、ＩｇＧ２ａ対照抗体はそ
のような阻害をしなかったことから、ＴＮＴ００３はＣＡＤ自己抗体によって媒介される
ＲＢＣ食作用を防止することができるという証拠が得られた。提示するデータは、１つの
患者試料（Ｐ１８）で行われた２回の独立した実験の平均であり、５つの異なるＣＡＤ患
者試料から生成した結果を代表している。
図３７Ａおよび図３７Ｂに示すように、ＴＮＴ００３は、ＣＡＤ自己抗体によるＣ３ａ
生成およびＣ４ａ生成を防止するが、抗Ｃ５ ｍＡｂはそれらを防止しない。図３７Ｃに
示すように、ＴＮＴ００３と抗Ｃ５ ｍＡｂはどちらも、ＣＡＤ自己抗体によって媒介さ
れるＣ５ａ生成を阻害することができる。市販のＥＬＩＳＡキットを使って、上述した実
験の上清からＣ３ａ、Ｃ４ａ、およびＣ５ａを検出し、定量した。補体源として使用した
ヒト血清中のＣ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａレベルを、バックグラウンドとして差し引いた
。
実施例１１：ＴＮＴ００３のｉｎ ｖｉｖｏ効果
ＴＮＴ００３のｉｎ ｖｉｖｏ効果を非ヒト霊長類において試験した。データを図３８
および図３９に示す。
図３８に示すように、単回ｉ．ｖ．用量のＴＮＴ００３（３０ｍｇ／ｋｇ）を与えられ
たカニクイザルＴＮＴ００３含有血清は、ＩｇＭ感作ヒツジ赤血球の補体依存性溶血を誘
発することも、その形質膜にＣ３ｂを沈着させることもできなかった。ｉ．ｖ．注射の前
後に、さまざまな時点でサルから採取した血清を、ＩｇＭ感作ヒツジ赤血球の溶血を誘発
するための補体の供給源として使用した。最終血清濃度は１．２５％であった。図３８Ａ
に図示するように、ＴＮＴ００３のｉ．ｖ．注射直後から、サルから得られた血清試料は
、検出可能なＴＮＴ００３レベルを含有するどの試料においても、ＩｇＭ−感作ヒツジ赤
血球を溶血することができなかった。（７２時間およびそれまでの時間；右Ｙ軸に対して
プロット）。９６時間の時点で、ＴＮＴ００３は検出可能レベルを下回り（ＥＬＩＳＡ捕
捉アッセイで決定したもの；左Ｙ軸に対してプロット）、その時点で、血清溶血能は事前
採血レベルまで回復した。膜結合したＣ３ｂの存在を検出するように計画されたＦＡＣＳ
アッセイ（図３８Ｂ）は、ＴＮＴ００３含有血清がＩｇＭ感作ヒツジ赤血球の形質膜上に
Ｃ３ｂを沈着させることもできないことを示している。これらのデータは、ＴＮＴ００３
が、ｉｎ ｖｉｖｏ投与後に、ｅｘ ｖｉｖｏ溶血アッセイにおいて古典的補体経路を阻
害するのに有効なレベルで存在することを示唆している。
図３９に示すように、ＴＮＴ００３は、単回ｉ．ｖ．用量のＴＮＴ００３（３０ｍｇ／
ｋｇ）を与えられたカニクイザルにおけるｉｎ ｖｉｖｏＣ４ａ生成を阻害する。ＴＮＴ
００３を投与したサルから採取した血清中のＣ４ａ濃度を、市販のＥＬＩＳＡキットを使
って決定した（右Ｙ軸に対してプロット）。このデータは、Ｃ４ａレベルがＴＮＴ００３
投与の直後に約９０％低下し、検出可能なＴＮＴ００３を含有する全ての試料において低
いままである（７２時間およびそれまでの時間）ことを示している。９６時間の時点で、
ＴＮＴ００３は検出可能なレベルを下回り（ＥＬＩＳＡ捕捉アッセイで決定したもの；左
Ｙ軸に対してプロット）、その時点で、血清Ｃ４ａは事前採血レベルまで回復した。これ
らのデータは、ＴＮＴ００３がｉｎ ｖｉｖｏで活性であることと、３０ｍｇ／ｋｇの投
与後に、カニクイザルにおいて古典的経路の活性を阻害するレベルに達することの証拠に
なる。
実施例１２：ＴＮＴ００３エピトープマッピング
ＴＮＴ００３結合に必要なヒトＣ１ｓ（ｈＣ１ｓ）の最小領域を同定するために、完全
長ｈＣ１ｓおよびｈＣ１ｓのＮ末端切断体およびＣ末端切断体をＨＥＫ２９３細胞中で発
現させた。組換えタンパク質をアフィニティクロマトグラフィーによって精製し、非還元
ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルのウェスタンブロットによって分析した。図４０に示すように、Ｔ
ＮＴ００３を特異的に結合するアミノ酸２７２〜４２２から成るフラグメント（ｈＣ１ｓ
フラグメント１．ｂ）が同定された。このアミノ酸フラグメントのさらなるＮ末端切断お
よびＣ末端切断により、ＴＮＴ００３の結合が排除された。
図４０。ＴＮＴ００３結合に必要な最小ヒトＣ１ｓフラグメントの同定。完全長Ｃ１ｓ
またはＣ１ｓのフラグメントをＨＥＫ２９３細胞中で発現させた。タンパク質をアフィニ
ティクロマトグラフィーによって精製し、ＴＮＴ００３を使った非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
ゲルのウェスタンブロットによって分析した。ＴＮＴ００３は完全長Ｃ１ｓ（レーン３）
と、Ｃ１ｓＡ鎖のアミノ酸２７２〜４２２を含有するＣ１ｓのフラグメント（フラグメン
ト１．ｂ）に結合する。
完全長ヒトＣ１ｓ中のＴＮＴ００３のエピトープをさらに詳しく同定するために、標準
的技法を使ってアラニンスキャン突然変異解析を行った。アミノ酸３５７（アスパラギン
酸）をアラニンに突然変異させると、ヒトＣ１ｓへのＴＮＴ００３の結合が著しく低減し
た。重要なことに、図４１に示すとおり、この突然変異は、Ｃ１ｓの触媒活性には有意な
効果がなく、その基質Ｃ４を開裂させるその能力を変化させなかったことから、このタン
パク質は正しく折りたたまれていることが示唆された。しかし、野生型Ｃ１ｓに対するそ
の効果とは対照的に、ＴＮＴ００３は、高濃度においてさえ、この変異体Ｃ１ｓの活性を
阻害することができなかった。総合すると、これらのデータは、ＴＮＴ００３のエピトー
プがアスパラギン酸３５７を含有すること、およびこのアミノ酸が抗体の結合および阻害
活性にとって極めて重要であることを示唆している。
図４１：ヒトＣ１ｓへのＴＮＴ００３結合に必要な特異的アミノ酸（アスパラギン酸３
５７）の同定。標準的な技法を使ってヒトＣ１ｓのアラニンスキャン突然変異解析を行っ
た。各Ｃ１ｓ変異体タンパク質をＨＥＫ２９３細胞中で発現させ、アフィニティクロマト
グラフィーで精製した。酵素活性を測定するために、各変異体Ｃ１ｓタンパク質を、ＴＮ
Ｔ００３の存在下または非存在下で、精製ヒトＣ４と共に３７℃で１時間インキュベート
した。Ｃ４開裂生成物（Ｃ４ａおよびＣ４ｂ）を同定するために、反応をＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅで分析した。アスパラギン酸３５７の突然変異により、Ｃ１ｓ活性を阻害するＴＮＴ０
０３の能力が排除された。対照的に、アスパラギン酸３４３をアラニンに突然変異させて
も、Ｃ１ｓ酵素活性には効果がなく、ＴＮＴ００３阻害能力にも効果がなかった。
実施例１３：ＴＮＴ００３アビディティ
ＴＮＴ００３は、精製された系でも、機能的アッセイ、例えば赤血球溶血でも、Ｃ１ｓ
活性の強力な阻害剤である。プレートベースのＣ４沈着アッセイにおいて、ＴＮＴ００３
の活性を、他のＣ１ｓ抗体と比較した（図４２）。ＴＮＴ００３は、他の抗Ｃ１ｓ抗体（
ＴＮＴ００４、ＴＮＴ００５、ＴＮＴ００６；Ｃ１ｓプロテアーゼ活性を阻害する抗Ｃ１
ｓ抗体）と比べて、たとえそれら他の抗Ｃ１ｓ抗体の方がＣ１ｓに高い親和性で結合する
としても、より強力なＣ１ｓ活性の阻害剤であった。これらのデータから、ＴＮＴ００３
の力価が、一つには、Ｃ１複合体内のＣ１ｓに対するそのアビディティによって媒介され
ること、および１分子のＴＮＴ００３が両方のＣ１分子に同時に接触（したがって阻害）
できることが示唆された。
図４２：ＴＮＴ００３はヒトＣ１ｓ活性の強力な阻害剤である。９６ウェルプレートの
ウェルをヒトＩｇＭ抗体でコーティングし、ゼラチンを使って非特異的結合をブロックし
た。ヒト血清（最終濃度１．２５％）を一連の濃度の抗体の存在下または非存在下でウェ
ルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。プレート上に沈着したＣ４の量を、ビオ
チン化抗ヒトＣ４抗体とストレプトアビジン−ＨＲＰコンジュゲートとを使って測定した
。
ＴＮＴ００３がＣ１複合体を結合できることを実証するために、ビオチン標識ＴＮＴ０
０３を精製Ｃ１複合体と共にインキュベートし、その反応をＳｅｐｈａｒｏｓｅ Ｓｕｐ
ｅｒｄｅｘ−２００カラムで分画した。図４３Ｂに示すように、Ｃ１はＴＮＴ００３を結
合して、各Ｃ１複合体に１つのＴＮＴ００３抗体が結合している状態と合致する分子量を
有する複合体を形成する。
図４３Ａおよび図４３Ｂ：ＴＮＴ００３はＣ１複合体に結合する。ＴＮＴ００３をビオ
チン標識し、精製ヒトＣ１複合体と共にインキュベートした。その反応をＳｅｐｈａｒｏ
ｓｅ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００カラムで分画し、各画分をＴＮＴ００３の存在について
ウェスタンブロッティングで分析した。図４３Ａに示すように、ＴＮＴ００３単独では単
一ピークとして溶出した。これに対し、精製Ｃ１複合体とのインキュベーション後は、２
つ目のピークが観察され、ＴＮＴ００３：Ｃ１複合体の形成と合致した（図４３Ｂ）。
阻害の機序をさらに詳しく特徴づけるために、Ｃ１ｓ活性を阻害するＴＮＴ００３、Ｔ
ＮＴ００３ Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、およびＴＮＴ００３ Ｆａｂフラグメントの
能力を測定した。図４４に示すように、ＴＮＴ００３およびＴＮＴ００３ Ｆ（ａｂ’）
２フラグメントはＣ１ｓ活性を等しい活性で阻害した。これに対し、ＴＮＴ００３ Ｆａ
ｂフラグメントは、はるかに弱い、Ｃ１ｓ活性の阻害剤であった。総合すると、これらの
データは、ＴＮＴ００３の強力な活性が、少なくとも部分的には、抗体（およびＦ（ａｂ
’）２フラグメント）の二価性に関係していることと、Ｃ１ｓを阻害する抗体の能力がか
なりのアビディティ成分を有することを示唆している。
図４４：ＴＮＴ００３およびＴＮＴ００３ Ｆａｂ’２フラグメントは、ＴＮＴ００３
Ｆａｂより強力な、Ｃ１ｓ活性の阻害剤である。９６ウェルプレートのウェルをヒトＩ
ｇＭ抗体でコーティングし、ゼラチンを使って非特異的結合をブロックした。ヒト血清（
最終濃度１．２５％）を一連の濃度のＴＮＴ００３またはＴＮＴ００３のＦ（ａｂ’）２
およびＦａｂフラグメントの存在下または非存在下でウェルに加え、３７℃で１時間イン
キュベートした。ビオチン化抗ヒトＣ４抗体とストレプトアビジン−ＨＲＰコンジュゲー
トとを使って、プレート上に沈着したＣ４の量を測定した。
実施例１４：ＴＮＴ００３結合特徴
ＴＮＴ００３が還元条件下および非還元条件下でＣ１ｓを結合できるかどうかを決定す
るために、還元型および非還元型の活性化ヒトＣ１ｓを使って、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで
のウェスタンブロットを行った。図４５に示すように、ＴＮＴ００３は、非還元条件下の
Ｃ１ｓにしか結合しない。これは、この抗体がＣ１ｓ内のコンフォメーション特異的エピ
トープに結合することと合致する。
図４５：ＴＮＴ００３は非還元条件下でヒトＣ１ｓを特異的に結合する。活性化ヒトＣ
１ｓを還元条件下および非還元条件下にＳＤＳ−ＰＡＧＥで分画し、ＴＮＴ００３による
ウェスタンブロッティングに付した。ＴＮＴ００３は非還元条件下のＣ１ｓにしか結合し
ないことから、コンフォメーション依存的エピトープに結合することが示唆される。
ＴＮＴ００３が補体Ｃ２活性化または補体Ｃ４活性化を阻害するかどうかを決定するた
めに、精製Ｃ１ｓをＴＮＴ００３の存在下または非存在下でＣ２またはＣ４と共にインキ
ュベートした。図４６に示すように、ＴＮＴ００３は、Ｃ１ｓによるＣ４の活性化を特異
的に阻害したが、Ｃ１ｓによるＣ２の活性化は阻害しなかった。これは、ＴＮＴ００３が
、Ｃ１ｓセリンプロテアーゼドメインの阻害剤ではなく、Ｃ１ｓへのＣ４結合の競合的阻
害剤であることと合致している。
図４６：ＴＮＴ００３はＣ１ｓによる補体Ｃ４の活性化を阻害するが、補体Ｃ２の活性
化は阻害しない。精製ヒトＣ１ｓをヒト補体Ｃ２またはヒト補体Ｃ４と共に３７℃で３時
間インキュベートした。反応生成物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離した。ＴＮＴ００３
は、ヒトＣ１ｓによるヒト補体Ｃ４の活性化を特異的に阻害したが、補体Ｃ２の活性化は
阻害しなかった。
実施例１５：Ｃ１ｓ決定
ＥＬＩＳＡにより、患者試料中のＣ１ｓレベルを測定した。高結合性プレート（Ｃｏｓ
ｔａｒ、３５９０）を、１×ｄＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１４１９
０−１４４）中の５μｇ／ｍｌウサギポリクローナル抗Ｃ１ｓ抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ８
７９８６）１００μｌで終夜コーティングした。１×ｄＰＢＳ中の１％ゼラチン（Ｓｉｇ
ｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ２５００）を３時間添加することによってブロッキングを行っ
た。次に、これらのプレートを４℃で保存した。使用に先立ち、プレートを３７℃で１５
分間インキュベートした。プレートを緩衝液Ａ（０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０および２０
ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１×ｄＰＢＳ）で洗浄した後、緩衝液Ａ中の連続希釈ヒト血清
または緩衝液Ａ中の精製Ｃ１ｓをウェルに加えた。周囲温度で１時間インキュベートした
後、ウェルを緩衝液Ａで３回洗浄した。各ウェルを１００μｌの１μｇ／ｍｌビオチン化
ＴＮＴ００３（緩衝液Ａで希釈）と共に１時間インキュベートしてから、緩衝液Ａで３回
洗浄した。さらに、それらのウェルを、５０００倍希釈したストレプトアビジン連結セイ
ヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ、７１００−
０５）（緩衝液Ａで希釈）と共に１０分間インキュベートした。緩衝液Ａで４回洗浄した
後、ＴＭＢ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４０２９）で酵素的発色を果たし
、１Ｍ硫酸を使って反応を停止した。４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。
結果を図４７に示す。図４７は、健常ボランティア（緑色；ｎ＝１３）とＣＡＤ患者（
灰色；ｎ＝２７）の血漿試料中のＣ１ｓ濃度を比較している。Ｃ１ｓ濃度は、平均すると
、健常個体とＣＡＤ患者の間で同程度であることがわかった。これらのデータは、第Ｉ相
臨床試験において、健常者またはＣＡＤ患者のどちらかで、ターゲットカバー率（ｔａｒ
ｇｅｔ ｃｏｖｅｒａｇｅ）を得るために、Ｃ１ｓ阻害剤に関してよく似た用量レベルお
よび投与計画を使用することの理論的根拠となる。
本発明を、その具体的な実施形態を参照しながら説明してきたが、当業者は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、さまざまな変更を加え得ること、および等価物を代わりに用い得ることを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセス工程または複数のプロセス工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適合させるために、多くの変更を加えることも可能である。このような変更はすべて本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものとする。
本発明は、一態様において、以下を提供する。
[項目１]
補体成分Ｃ４の開裂を阻害する単離されたヒト化モノクローナル抗体であって、補体成分Ｃ２の開裂を阻害しない、前記ヒト化モノクローナル抗体。
[項目２]
古典的補体経路の成分を阻害する、項目１に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目３]
前記古典的補体経路成分がＣ１ｓである、項目２に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目４]
Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性を阻害しない、項目３に記載のヒト化モノクローナル抗体
[項目５]
補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）のドメインＩＶおよびドメインＶを包含する領域内のエピトープを特異的に結合する、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目６]
補体成分４（Ｃ４）へのＣ１ｓの結合を阻害する、項目５に記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目７]
Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性を阻害しない、項目６に記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目８]
前記エピトープが立体構造エピトープである、項目５に記載の単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目９]
Ｃ１複合体中の補体成分Ｃ１ｓに高いアビディティで結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目１０]
補体成分Ｃ１ｓに特異的であって、１０×１０ −９ Ｍ未満のＩＣ５０で補体媒介性細胞溶解を阻害しかつ／または５０×１０ −９ Ｍ未満のＩＣ５０でＣ４活性化を阻害する、単離されたヒト化モノクローナル抗体。
[項目１１]
配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上または配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のＣＤＲのうちの１つ以上を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目１２]
ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）、または
ｂ）配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ
を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目１３]
ａ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、もしくは配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ、または
ｂ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、もしくは配列番号３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ
を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目１４]
ａ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ、または
ｂ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ
を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目１５]
ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６、ならびに
ｂ）配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ
から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のヒト化モノクローナル抗体。
[項目１６]
補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合するヒト化抗体であって、エピトープとの結合に関して、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲのうちの１つ以上または配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域のＣＤＲのうちの１つ以上を含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体。
[項目１７]
以下のａ）およびｂ）から成る群より選択される、補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合するヒト化抗体：
ａ）補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体であって、前記エピトープとの結合に関して、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体、および
ｂ）補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体であって、前記エピトープとの結合に関して、配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体。
[項目１８]
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、
ａ）配列番号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、または
ｂ）配列番号：８または配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ
を含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体。
[項目１９]
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、かつ前記エピトープとの結合に関して、
ａ）配列番号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、および
ｂ）配列番号：８または配列番号：３８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ
を含む抗体と競合する、前記ヒト化抗体。
[項目２０]
前記エピトープとの結合に関して、
ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：１４２、配列番号：５、および配列番号：６、または
ｂ）配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６
を含む重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する、項目１９に記載のヒト化抗体。
[項目２１]
ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２２]
ラット補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２３]
サル補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２４]
ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質、ラット補体Ｃ１ｓタンパク質、およびサル補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２５]
ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２６]
前記ヒト化軽鎖フレームワーク領域が、表８に示すアミノ酸置換のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個を含む、項目２５に記載の抗体。
[項目２７]
ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目２８]
前記ヒト化重鎖フレームワーク領域が、表７に示すアミノ酸置換のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個を含む項目２７に記載の抗体。
[項目２９]
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗原結合フラグメントである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３０]
Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３１]
単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３２]
別個のポリペプチド中に存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３３]
単一のポリペプチド中に存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３４]
Ｆｃ領域を含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３５]
軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲが、
ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６、ならびに
ｂ）配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６
から成る群より選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
[項目３６]
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって、
ａ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６、または
ｂ）配列番号：３２、配列番号：３３、配列番号：３、配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６
から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、前記抗体。
[項目３７]
配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号：３２、配列番号：３３、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目３８]
配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号：３４、配列番号：３５、および配列番号：３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目３９]
ｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、または
ｉｉ）配列番号：３２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３
を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４０]
配列番号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４１]
配列番号：８または配列番号：３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４２]
配列番号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４３]
配列番号：８または配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４４]
配列番号：７または配列番号：３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号：８または配列番号３８：のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４５]
ｉ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または
ｉｉ）配列番号：３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、項目３６に記載の抗体。
[項目４６]
モノクローナル抗体である、項目３６に記載の抗体。
[項目４７]
ヒト化抗体である、項目３６に記載の抗体。
[項目４８]
抗体フラグメントである、項目３６に記載の抗体。
[項目４９]
リポソーム中にカプセル封入されている、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体。
[項目５０]
共有結合した非ペプチド合成ポリマーを含む、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体。
[項目５１]
前記合成ポリマーがポリ（エチレングリコール）ポリマーである、項目５０に記載の抗体。
[項目５２]
血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体。
[項目５３]
血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合されており、かつ前記化合物が、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択される、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体。
[項目５４]
項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
[項目５５]
項目５４に記載の核酸を含む組換えベクター。
[項目５６]
項目５４に記載の核酸または項目５５に記載の組換えベクターを含む組換え細胞。
[項目５７]
項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[項目５８]
項目５７に記載の医薬組成物を含む無菌容器。
[項目５９]
瓶および注射器から成る群より選択される、項目５８に記載の容器。
[項目６０]
個体における補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法であって、有効量の項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
[項目６１]
個体における補体Ｃ１ｓ活性を阻害する方法であって、有効量の項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
[項目６２]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置する方法であって、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
[項目６３]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害する方法であって、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
[項目６４]
前記個体が哺乳動物である、項目６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
[項目６５]
前記個体がヒトである、項目６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
[項目６６]
前記投与が静脈内である、項目６０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
[項目６７]
前記投与が皮下である、項目６０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
[項目６８]
前記投与が鞘内である、項目６０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
[項目６９]
前記投与が、
（ａ）補体活性化の減少；
（ｂ）認知機能の改善；
（ｃ）ニューロン損失の減少；
（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少；
（ｅ）グリア細胞活性化の減少；
（ｆ）リンパ球浸潤の減少；
（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；
（ｈ）抗体沈着の減少；
（ｉ）グリア細胞喪失の減少；
（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；
（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；
（ｌ）好中球浸潤の減少；
（ｍ）赤血球溶解の減少；
（ｎ）赤血球食作用の減少；
（ｏ）血小板食作用の減少；
（ｐ）血小板溶解の減少；
（ｑ）移植片生着の改善；
（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減少；
（ｓ）視力の改善；
（ｔ）運動制御の改善；
（ｕ）血栓形成の改善；
（ｖ）凝固の改善；
（ｗ）腎機能の改善；
（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；
（ｙ）自己抗体によって媒介される補体活性化の減少；
（ｚ）貧血の改善；
（ａａ）脱髄の減少；
（ａｂ）好酸球増加の減少；
（ａｃ）赤血球上のＣ３沈着の減少
（ａｄ）血小板上のＣ３沈着の減少
（ａｅ）アナフィラトキシン産生の減少
（ａｆ）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；
（ａｇ）自己抗体によって誘発される掻痒症の減少；
（ａｈ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；
（ａｉ）自己抗体媒介皮膚びらんの減少；
（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の減少；
（ａｋ）同種抗体による赤血球溶解の減少；
（ａｌ）輸血反応による溶血の減少；
（ａｍ）同種抗体媒介血小板溶解の減少；
（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の減少
（ａｏ）マスト細胞活性化の減少；
（ａｐ）マスト細胞ヒスタミン放出の減少；
（ａｑ）血管透過性の減少；
（ａｒ）浮腫の減少；
（ａｓ）移植片内皮上の補体沈着の減少；
（ａｔ）移植片内皮におけるアナフィラトキシン生成の減少；
（ａｕ）真皮−上皮接合部の分離の減少；
（ａｖ）真皮−上皮接合部におけるアナフィラトキシンの生成の減少；
（ａｗ）移植片内皮において同種抗体によって媒介される補体活性化の減少；
（ａｘ）抗体によって媒介される神経筋接合部喪失の減少；
（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の減少；
（ａｚ）神経筋接合部におけるアナフィラトキシン生成の減少；
（ｂａ）神経筋接合部における補体沈着の減少；
（ｂｂ）麻痺の減少；
（ｂｃ）しびれの減少；
（ｂｄ）排尿制御の向上；
（ｂｅ）排便制御の向上；
（ｂｆ）自己抗体と関連する死亡率の減少；および
（ｂｇ）自己抗体と関連する罹病率の減少
から成る群より選択されるアウトカムをもたらす、項目６０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
[項目７０]
前記グリア細胞が星状細胞およびミクログリアから成る群より選択される、項目６９に記載の方法。
[項目７１]
前記抗体が、約１μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌのピーク血清中濃度を与える量で投与される、項目６０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
[項目７２]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物の使用。
[項目７３]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体を処置するための医薬品の製造における、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物の使用。
[項目７４]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害するための、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物の使用。
[項目７５]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害するための医薬品の製造における、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５７に記載の医薬組成物の使用。
[項目７６]
薬物療法において使用するための、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５６に記載の医薬組成物。
[項目７７]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体の処置において使用するための、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５６に記載の医薬組成物。
[項目７８]
補体媒介疾患または補体媒介障害を有する個体における補体活性化を阻害する際に使用するための、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体または項目５６に記載の医薬
組成物。
[項目７９]
個体における補体媒介疾患または補体媒介障害を診断する方法であって、
（ａ）前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を決定すること、ここで、前記決定工程は、
（ｉ）前記生体試料を、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体と接触させること；および
（ｉｉ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質への前記抗体の結合を定量すること
を含む；および
（ｂ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、正常対照個体における補体Ｃ１ｓタンパク質の量を示す正常対照値と比較すること
を含み、前記生体試料中のＣ１ｓタンパク質の量と正常対照値との間の有意差は、前記個体が補体媒介疾患または補体媒介障害を有することを示す、前記方法。
[項目８０]
個体における補体媒介疾患または補体媒介障害の進行をモニターする方法であって、
（ａ）第１時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を決定すること、
（ｂ）第２時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を決定すること、
（ｃ）補体Ｃ１ｓタンパク質の前記第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の前記第１量と比較すること
を含み、前記決定工程は、
（ｉ）前記生体試料を項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体と接触させること、および
（ｉｉ）生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質への抗体の結合を定量すること
を含む、前記方法。
[項目８１]
前記第１時点は処置計画の開始前の時点であり、前記第２時点は処置計画の開始後の時点である、項目８０に記載の方法。
[項目８２]
前記第２時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量に基づいて処置計画を調節することを含む、項目８１に記載の方法。
[項目８３]
個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、
（ａ）前記生体試料を、項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体と接触させること、および
（ｂ）前記生体試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質への抗体の結合を検出すること
を含む、前記ｉｎ ｖｉｔｒｏ法。
[項目８４]
前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織検体、組織培養検体、および細胞検体から成る群より選択される、項目７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
[項目８５]
ａ）生体試料をカルシウムキレート剤で処理してＣ１ｓモノマーを形成させること、
ｂ）キレート剤処理した前記生体試料を、Ｃ１ｓを結合するがＣ１ｓへの結合に関して項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体とは競合しない固定化第１抗体と接触させて、固定化第１抗体／Ｃ１ｓモノマー複合体を形成させること、
ｃ）前記固定化第１抗体／Ｃ１ｓモノマー複合体を項目１〜４８のいずれか一項に記
載の抗体と接触させること、および
ｄ）前記固定化Ｃ１ｓモノマーへの前記モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体の結合を検出すること
を含む、項目７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
[項目８６]
ａ）前記生体試料を、Ｃ１ｓを結合するがＣ１ｓへの結合に関して項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体とは競合しない固定化第１抗体と接触させて、固定化第１抗体／Ｃ１ｓ複合体を形成させること、
ｂ）前記固定化第１抗体／Ｃ１ｓ複合体をカルシウムキレート剤と接触させて、固定化Ｃ１ｓモノマーを形成させること、
ｃ）前記固定化Ｃ１ｓモノマーを項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること、および
ｄ）前記固定化Ｃ１ｓモノマーへの項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体の結合を検出すること
を含む、項目７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
[項目８７]
ｉｎ ｖｉｖｏの補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するための方法であって、
（ａ）項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体を、個体に投与すること、および
（ｂ）画像化法を使用して前記個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質への前記抗体の結合を検出すること
を含む、前記方法。
[項目８８]
前記結合が、前記個体において、補体媒介疾患または補体媒介障害によって変化した部位で検出される、項目８７に記載の方法。
[項目８９]
前記結合が前記個体の脳で検出される、項目８７に記載の方法。
[項目９０]
前記抗体が画像化法における使用に適した造影剤を含む、項目８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
[項目９１]
画像化法が、磁気共鳴画像法および陽電子放射断層撮影法から成る群より選択される項目８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
[項目９２]
定量的である、項目７９〜９１のいずれか一項に記載の方法。
[項目９３]
前記個体が、補体媒介疾患または補体媒介障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または補体媒介障害を有すると診断されているか、または補体媒介疾患もしくは補体媒介障害を発症する遺伝素因を有する、項目７９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
[項目９４]
（ａ）項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体、および
（ｂ）レシピエント個体への移植を目的とされている臓器または組織を維持する１つ以上の薬剤を含む溶液
を含む組成物。
[項目９５]
前記溶液が臓器保存液または組織保存液である、項目９４に記載の組成物。
[項目９６]
前記溶液が、臓器灌流液または組織灌流液である、項目９４に記載の組成物。
[項目９７]
前記溶液が、（ｉ）塩、（ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤、（ｉｉｉ）酸素フリーラジカルスカベンジャー、および（ｉｖ）エネルギー供給システム成分を含む、項目９４に記載
の組成物。
[項目９８]
ラクトビオン酸カリウム、ＫＨ ２ ＰＯ ４ 、ＭｇＳＯ ４ 、ラフィノース、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチル澱粉を含む、項目９７に記載の組成物。
[項目９９]
項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体または項目５７に記載の医薬組成物を含む臓器保存液または組織保存液。
[項目１００]
項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗Ｃ１ｓ抗体または項目５７に記載の医薬組成物を含む臓器灌流液または組織灌流液。
[項目１０１]
移植用の臓器または組織を維持するための方法であって、前記臓器または前記組織を項目９４〜９８のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
[項目１０２]
項目９４〜９８のいずれか一項に記載の組成物中に維持された単離された臓器または組織。
[項目１０３]
眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および胸腺から成る群より選択される、項目１０２に記載の臓器。
[項目１０４]
骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、腱、皮膚、血液、および静脈から成る群より選択される、項目１０２に記載の組織。
[項目１０５]
前記血液組織が全血、赤血球、白血球、または臍帯血を含む、項目１０４に記載の組織。
[項目１０６]
前記血液組織が単離された血球集団である、項目１０４に記載の組織。
[項目１０７]
臓器または組織における補体活性化を阻害するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ法であって、前記臓器または前記組織を項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体、項目５７に記載の医薬組成物、または項目１〜４８のいずれか一項に記載の抗体を含む溶液と接触させることを含む、前記ｉｎ ｖｉｔｒｏ法。
[項目１０８]
前記溶液が臓器保存液または組織保存液である、項目１０７に記載の方法。
[項目１０９]
前記溶液が臓器灌流液または組織灌流液である、項目１０７に記載の方法。
[項目１１０]
前記溶液が、（ｉ）塩、（ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤、（ｉｉｉ）酸素フリーラジカルスカベンジャー、および（ｉｖ）エネルギー供給システム成分を含む、項目１０７に記載の方法。
[項目１１１]
前記溶液が、ラクトビオン酸カリウム、ＫＨ ２ ＰＯ ４ 、ＭｇＳＯ ４ 、ラフィノース、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチル澱粉を含む、項目１０７に記載の方法。

Claims (23)

  1. ヒト化抗体であって、補体Ｃ１ｓタンパク質に結合し、
    配列番号：４４のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域−１（ＣＤＲ−Ｌ１）配列、軽鎖相補性決定領域−２（ＣＤＲ−Ｌ２）配列及び軽鎖相補性決定領域−３（ＣＤＲ−Ｌ３）配列と、
    配列番号：４２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖相補性決定領域−１（ＣＤＲ−Ｈ１）配列、重鎖相補性決定領域−２（ＣＤＲ−Ｈ２）配列及び重鎖相補性決定領域−３（ＣＤＲ−Ｈ３）配列、および
    ＩｇＧ４定常領域を含む、前記ヒト化抗体。
  2. 配列番号：１のＣＤＲ−Ｌ１アミノ酸配列、配列番号：２のＣＤＲ−Ｌ２アミノ酸配列、配列番号：３のＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列、配列番号：４のＣＤＲ−Ｈ１アミノ酸配列、配列番号：５のＣＤＲ−Ｈ２アミノ酸配列及び配列番号：６のＣＤＲ−Ｈ３アミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
  3. 配列番号：３２のＣＤＲ−Ｌ１アミノ酸配列、配列番号：３３のＣＤＲ−Ｌ２アミノ酸配列、配列番号：３のＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列、配列番号：３４のＣＤＲ−Ｈ１アミノ酸配列、配列番号：３５のＣＤＲ−Ｈ２アミノ酸配列及び配列番号：３６のＣＤＲ−Ｈ３アミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
  4. 配列番号：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
  5. ＩｇＧ４定常領域が（Ｋａｂａｔナンバリングによる）Ｓ２４１Ｐ置換と（ＥＵナンバリングによる）Ｌ２３５Ｅ置換を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のヒト化抗体。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載のヒト化抗体と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載のヒト化抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
  8. 請求項７に記載の核酸を含む組換えベクター。
  9. 請求項７に記載の核酸又は請求項８に記載の組換えベクターを含む組換え細胞。
  10. 補体媒介疾患の治療を必要とする対象における該治療のための請求項１から５のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は請求項６に記載の医薬組成物。
  11. 補体媒介疾患が寒冷凝集素症である、請求項１０に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  12. 補体媒介疾患が免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）である、請求項１０に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  13. 補体媒介疾患が水疱性類天疱瘡である、請求項１０に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  14. 補体媒介疾患が多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）である、請求項１０に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  15. 補体媒介疾患が抗体媒介移植拒絶である、請求項１０に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  16. 対象がヒト対象である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  17. ヒト化抗体が静脈内、皮下又は筋肉内投与される、請求項１０から１６のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  18. ヒト化抗体が毎週１回、２週間毎に１回又は１か月毎に１回投与される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
  19. 補体Ｃ１ｓタンパク質に結合するヒト化抗体の作製方法であって、該方法は該ヒト化抗体をコードする核酸を含む細胞を培養することを含み、ここで、該ヒト化抗体は、
    （ｉ）配列番号：４４のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域−１（ＣＤＲ−Ｌ１）配列、軽鎖相補性決定領域−２（ＣＤＲ−Ｌ２）配列及び軽鎖相補性決定領域−３（ＣＤＲ−Ｌ３）配列、及び
    （ｉｉ）配列番号：４２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖相補性決定領域−１（ＣＤＲ−Ｈ１）配列、重鎖相補性決定領域−２（ＣＤＲ−Ｈ２）配列及び重鎖相補性決定領域−３（ＣＤＲ−Ｈ３）配列を含み、
    該核酸が該細胞内で発現して、該ヒト化抗体が作製されることを特徴とする前記方法。
  20. ヒト化抗体が、配列番号：４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号：４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 細胞が哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵母細胞又は原核細胞である、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 細胞が、ＨｅＬａ細胞、ＣＨＯ細胞、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ細胞及びＨＬＨｅｐＧ２細胞から選択される哺乳動物細胞である、請求項１９又は２０に記載の方法。
  23. ヒト化抗体を収集することを含む、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
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