MX2007011293A - Tiofenosulfoximinas novedosas para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por el complemento. - Google Patents

Tiofenosulfoximinas novedosas para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por el complemento.

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MX2007011293A
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bromophenyl
carboxamidine
sulfoxamino
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Heather Rae Hufnagel
Jeremy M Travins
Kristi A Leonard
Nalin L Subasinghe
Shelley Ballentine
Ehab M Khalil
Joan M Gushue
Michael Peter Winters
Maxwell David Cummings
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Johnson & Johnson
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Abstract

Se exponen compuestos para tratar los sintomas de un trastorno agudo o cronico mediado por la via clasica de la cascada de complementos; dichos compuestos son de formula I (ver formula I) o un solvato, hidrato, sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco de los mismos; en donde Ra, Rb y Rc estan definidos en la especificacion, como lo estan A, Z, Q, R1 y R2.

Description

TIOFENOSULFOXIMINAS NOVEDOSAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES MEDIADAS POR EL COMPLEMENTO INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. para la patente No. 60/662,518, presentada el 16 de marzo de 2005, cuya descripción completa se incorpora aquí en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención pertenece al campo de la química medicinal. En particular, la invención está dirigida a sulfoximinas heterocíclicas novedosas y su uso para inhibir la enzima C1s, una proteasa de la ruta clásica del sistema del complemento; y el uso de esta inhibición para tratar o aliviar trastornos agudos o crónicos en los mamíferos. El sistema inmune del cuerpo humano está equipado con varios mecanismos de defensa para responder a la infección bacteriana, viral o parasitaria, y a sus daños. Unos de estos mecanismos de defensa incluye el sistema del complemento. El complemento consiste en una serie compleja de aproximadamente 30 componentes de proteína de plasma y membrana, muchos de los cuales son proteinasas. Una vez activado, este sistema de enzimas complementa inespecíficamente los efectos inmunológicamente especificos de anticuerpo, por modulación de la respuesta inmune, lisis de células objetivo, estimulación de células vasculares y otras células del músculo liso, facilitación del transporte de complejos inmunes, producción de anafilatoxinas que ocasionan desgranulación de mastocitos y liberan histamina, estimulación de la quimiotaxis (emigración) de leucocitos hacia el área de la actividad del complemento, activación linfocitos B y macrófagos, e inducción de fagocitosis y lisis de células (Eisen, H.N., "Immunology", Harper & Row Publishers, Ine, Hagerstown, Maryland, p. 512 (1974); Roitt, I. y otros, "Immunology", Gower Medical Publishing, Londres, Nueva Yok, p. 7.1 -7.14 (1985); patentes de EE. UU. Nos. 5,472,939 y 5,268,363). El sistema del complemento funciona como una "cascada". Las cascadas de enzimas se inician cuando enzimas unidas a la membrana activan moléculas precursoras de enzima inactivas mediante proteólisis limitada. La enzima precursora pierde un pequeño fragmento y se revela un sitio de unión de membrana naciente. El fragmento principal se une entonces a la membrana como la siguiente enzima funcionalmente activa de la cascada del complemento. Puesto que cada enzima es capaz de activar muchos precursores de enzima, el sistema forma una cascada de amplificación que se asemeja a las reacciones observadas en la coagulación sanguínea y la fibrinólisis (Roitt, I. y otros, "Immunology", Gower Medical Publishing, Londres, Nueva York, p. 7.0-7.14 (1985)). Las proteinas del sistema de complemento forman tres cascadas de enzimas interrelacionadas, denominadas la ruta clásica, la ruta de lectina de unión de mañano (MBL) y la ruta alternativa. Usualmente la ruta clásica es iniciada por complejos antígeno-anticuerpo, mientras que la ruta alternativa es activada por polisacáridos específicos encontrados frecuentemente en las superficies celulares de bacterias, virus y parásitos. La ruta MBL es mediada por la unión de lectina de unión de mañano a grupos de mañosa encontrados en muchos carbohidratos microbianos. La ruta clásica consiste en los componentes C1-C9, mientras que la ruta alternativa consiste en los componentes C3-C9 (excluyendo C4) y varios factores, tales como el factor B, factor D, y el factor H. La secuencia de eventos que comprenden la ruta clásica del complemento consiste en tres etapas: reconocimiento, activación enzimática y ataque de membrana que conduce a la muerte celular. La primera fase de la activación del complemento empieza con C1. El C1 está hecho de tres proteínas distintas: una subunidad de reconocimiento, C1q, y los subcomponentes de serina proteinasa, C1 r y C1s, que se unen entre sí en un complejo tetramérico dependiente de calcio, C1r2s2. Para que resulte la activación fisiológica de C1 es necesario un complejo C1 intacto. La activación ocurre cuando el complejo C1 intacto se une a inmunoglobulina unida en complejo con antígeno. Esta unión activa C1s, que entonces corta las proteínas C4 y C2 para generar C4a y C4b, y también C2a y C2b. Los fragmentos C4b y C2a se combinan para formar la C3 convertasa, que a su vez corta C3 para formar C3a y C3b (Makrides, Pharmacol. Rev. 50:59-87 (1998); y patente de EE. UU. No. 5,268,363).
Tanto la ruta clásica como la alternativa son capaces de inducir individualmente la producción de la C3 convertasa para convertir C3 en C3b, cuya generación es el evento central de la ruta del complemento. El C3b se une a los receptores de C3b presentes en los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos, activando así la secuencia lítica terminal del complemento, C5-C9 (Roitt, I. y otros, "Immunology", Gower Medical Publishing, Londres, Nueva York, pp. 7.1-7.14 (1985)). El complemento está diseñado para combatir la infección y las lesiones; sin embargo, este mismo mecanismo, si es activado inadecuadamente, puede ocasionar una cantidad significativa de inflamación y daño de tejido como resultado de la rápida y agresiva actividad enzimática. La inflamación y el daño de tejido inducidos por el complemento han sido implicados en varios estados patológicos que incluyen: la inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn, que se caracteriza por la infiltración linfoide de leucocitos mononucleares y polímorfonucleares (Ahrenstedt y otros, New Engl. J. Med. 322:1345-9 (1990)), lesión térmica (quemaduras, congelamiento) (Gelfand y otros, J. Clin. Invest. 70:1170 (1982); Demling y otros, Surgery 106:52-9 (1989)), hemodiálisis (Deppisch y otros, Kidney Inst. 37:696-706 (1990); Kojima y otros, Nippon Jenzo Gakkai Shi 31 :91-7 (1989)), síndrome posbombeo en derivación cardiopulmonar (Chenoweth y otros, Complement. Inflamm. 3:152-165 (1981); Chenoweth y otros, Complement 3:152-165 (1986); Salama y otros,, N. Engl. J. Med. 318:408-14 (1988)), e isquemia (Huang y otros, Science 285:595 (1999); Naka y otros, Transplantation 64:1248 (1997); Pemberton y otros, J. Immunol, 150:5104 (1993); Chavez-Cartaya y otros, Transplantation 59:1047 (1995); Hill y otros, J. Immunol, 149:1723 (1992); Weísman y otros, Science 249:146 (1990)). Se ha informado que tanto el complemento como los leucocitos están implicados en la patogénesis del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (Zilow y otros, Clin. Exp. Immunol. 79:151-57 (1990); Langlois y otros, Heart Lung 18:71-84 (1989)). Se sugiere que la activación del complemento está implicada en el desarrollo de complicaciones fatales en la sepsis (Hack y otros, Am. J. Med, 86:20-26 (1989)), y ocasiona lesión de tejido en modelos de animal de enfermedades autoinmunes tales como vasculitis inducida por complejo ¡nmune (Cochrane, Springer Seminar Immunopathol 7:263 (1984)), glomerulonefritis, (Couser y otros, Kidney Inst, 29:879 (1985)), artritis inducida por colágeno de tipo II (Watson & Townes, J. Exp. Med. 162:1878 (1985)), y neuritis alérgica experimental (Feasby y otros, Brain Res. 419:97 (1987)). El sistema de complemento también está implicado en el rechazo hiperagudo de aloinjerto y rechazo hiperagudo de xenoinjerto (Knechtle y otros, J. Heart Transplant 4(5):541 (1985); Guttman, Transplantation 17:383 (1974); Adachi y otros, Trans. Proc. 19(1):1145 (1897)). La activación del complemento durante inmunoterapia con IL-2 recombinante parece ocasionar la toxicidad y los efectos secundarios severos observados con el tratamiento de IL-2 (Thijs y otros, J. Immunol. 144:2419 (1990)). Se han encontrado fragmentos del complemento generados por la parte clásica de la cascada del complemento en los complejos inmunes formados contra el tejido endógeno en enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades incluyen, sin limitación: tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas del lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefritis, penfigoide buloso, dermatitis herpetiforme, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, miastenia grave, resistencia a la insulina, anemia hemolítíca autoinmune, púrpura trombocitépenico autoinmune y artritis reumatoide (Biesecker y otros, J Exp. Med 154:1779 (1981); Biesecker y otros, N. Engl. J Med. 306:264 (1982); Falk y otros, Clin. Research 32:503A (Resumen) (1984); Falk y otros, J. Clin. Invest. 72:560 (1983); Dahl y otros, J. Invest. Dermatol. 82:132 (1984), Dahl y otros, Arch. Dermatol. 121 :70 (1985); Sanders y otros, Clin Research 33:388A (Resumen) (1985); y patentes de EE. UU. Nos. 5,268,363 y 4,722,890). Los compuestos que inhiben potente y selectivamente el complemento tendrán aplicaciones terapéuticas en varios trastornos inmunológicos y no inmunológicos, agudos y crónicos, y en una variedad de enfermedades neurodegenerativas. Evidencia de estudios tanto en animales como en humanos muestran que la activación de la ruta clásica del complemento está implicada principalmente en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC). Las enfermedades autoinmunes en las cuales serán terapéuticamente útiles estos inhibidores del sistema de cascada del complemento, incluyen miastenia grave (MG), artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. Las enfermedades neurodegenerativas en las cuales serán terapéuticamente útiles los inhibidores del sistema de cascada del complemento, incluyen la esclerosis múltiple (MS) del trastorno desmielimizante, el síndrome de neuropatías de Guillain-Barré (GBS), y el síndrome de Miller-Fisher (MFS), la enfermedad de Alzheímer (AD), y la enfermedad relacionada con priones (enfermedad de Creutzfeld Jacob variante). Otras enfermedades y condiciones incluyen angioedema hereditario y adquirido (en el cual una deficiencia de la proteína inhibidora de complemento produce un consumo activo de complemento y episodios repetidos de angíoedema potencialmente letales), choque séptico, hemoglobinuría nocturna paroxística, rechazo de órgano (transplante), quemaduras (cicatrización de heridas), trauma del cerebro, trauma del tejido blando, asma, almacenamiento de plaquetas, hemodiálisis, lesión de isquemia-reperfusíón, y equipo de derivación cardiopulmonar (Makrídes, Pharmacol. Rev. 50:59-87 (1998); Spiegel y otros, "Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases" en: "Neuroinflammation: Mechanisms and Management", Wood (ed), Humana Press, Ine, Totowa, Nueva Jersey, capítulo 5, p. 129-176; y patente de EE. UU. No. 4,916,219). Se han propuesto varias estrategias para inhibir principalmente la ruta clásica del complemento. Los esfuerzos por inhibir directamente la activación del complemento se han enfocado en compuestos químicos que inhiben componentes del complemento tales como C1 r y C1s. También se han descrito inhibidores de convertasas de péptidos pequeños, tales como las C3 y C5 convertasas (Liszewskí y Atkinson, Exp. Opin. Invest. Drugs 7: 323- 332 (1998). Hasta ahora, el inhibidor de complemento mejor estudiado para el tratamiento de los trastornos del SNC es el receptor de complemento humano recombinante soluble de tipo 1 (sCR1). Se ha mostrado que el sCR1 es eficaz en modelos de animal de enfermedades del SNC y se encuentra en investigación para usar en humanos (Fearon, Clin. Exp. Immunol. 86 (Supl. 1 ):43-46 (1991)). Sin embargo, existen algunas desventajas con el uso de sCR1 en los trastornos del SNC: el agente es caro, debe ser administrado sistémícamente, y tiene una vida media corta in vivo. La siguiente generación de inhibidores de complemento probablemente resuelva muchas de estas desventajas (Spiegel y otros, "Strategies for Inhibition of Complement Activatíon in the Treatment of Neurodegenerative Deseases" en: "Neuroinflammation: Mechanism and Management", Wood (ed.), Humana Press, Inc. Totowa, Nueva Jersey, capítulo 5, p. 129-176). Existe la necesidad continua de compuestos no peptídicos que sean inhibidores potentes del complemento, específicamente de C1s, y que tengan mayor biodisponibilidad y menos efectos secundarios que los inhibidores de C1s actualmente disponibles. Por consiguiente, los inhibidores de C1s novedosos caracterizados por una capacidad inhibidora potente, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de condiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto racémico u homoquiral de fórmula 1 : o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Z es -CO-, -SO2-, -SO2CH2-, COCH2-, -CONH-, o un enlace directo, en donde el carbono del carbonilo o el azufre está unido al nitrógeno; Q es alquilo de C- , halógeno, amino, alquiltio de C?.6l alqueniltío de C2-6, alcoxi de C?_6, trifluorometilo, metiisulfonilo, o benciltio; R1 es hidrógeno, alquilo de C-?.4, arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado, heterociclilo benzofusionado, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -NO2l -NRdCORe, -CONRdRe, -NRdS02Re, -SO2NRdRe, -NRdCONHRe, -Rd, -NRdRe, -CO2Rd, -SO2Rd, o heterociclilo que puede estar sustituido con un Rd; R2 es hidrógeno, halógeno, arílo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo de C-?. l -NRfRg, guanidinilo; A es arilo o heteroarilo; Ra, Rb, Rc, R , Re, Rf y Rg son independientemente hidrógeno, alquilo de C-?.4l arilo de C6-?o, hidroxialquilo de C-M, aminoalquilo de d. , monoalquil(C?^)aminoalquilo de C2.6, di-alquil(C?. )aminoalquilo de C2-6, carboxi-alquilo de C?_4, ciano, nitro, amino, alcoxi de C- , hidroxi, o -C02Rw, en donde Rw es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C^, ciano, alcoxi(C?_ )-carbonilo, alquilo de C?.4l cicloalquilo de C3.8, fenilo o bencilo. La presente invención provee una clase novedosa de tieníl-sulfoximinas. Las tienilsulfoximinas de fórmula I inhiben la enzima C1s, una proteasa de la ruta clásica del sistema de complemento, y por lo tanto se pueden usar para tratar o aliviar los trastornos agudos o crónicos mediados por el complemento en los mamíferos. De esta manera, un primer aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos novedosos de fórmula I. En una segunda modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención provee un método para tratar trastornos agudos y crónicos asociados con la activación de la ruta clásica del sistema del complemento, administrando a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Estas condiciones agudas y crónicas son causadas parcial o totalmente por inflamación y daño de tejido originados de la activación aberrante de la cascada del complemento. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero para tratar la inflamación y el daño de tejido mediados por el complemento. Los ejemplos de condiciones que se pueden tratar incluyen la inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn, lesión térmica (quemaduras, congelamiento), síndrome posbombeo en derivación cardiopulmonar, e isquemia (ataque cerebral, infarto de miocardio, colitis ¡squémica, choque hemorrágico, trauma, daño posquirúrgico de tejido y función retardada o deteriorada de órgano o injerto después de transplante). El sistema de complemento es activado en el rechazo hiperagudo de aloinjerto y el rechazo hiperagudo xenoinjerto, y en el rechazo humoral agudo mediado por anticuerpos específicos del donador. De esta manera, en otra modalidad, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero antes, durante, o después del transplante de un órgano o un injerto, para aliviar el rechazo de dicho órgano o injerto por parte del mamífero. Los injertos pueden incluir un aloinjerto o xenoinjerto. La activación de complemento durante inmunoterapia con IL-2 recombinante parece ocasionar el síndrome de fuga vascular aguda que produce la toxicidad y efectos secundarios severos observados en el tratamiento con IL-2 y en otras condiciones como transplante de médula ósea y pancreatitis aguda. En otra modalidad de la presente invención, un compuesto de fórmula I se administra a un mamífero antes, durante o después del tratamiento de dicho mamífero con IL-2, transplante de médula ósea, o el inicio de pancreatitis, en una cantidad efectiva para reducir el síndrome de fuga vascular que ocasiona la toxicidad y efectos secundarios asociados con el tratamiento o los trastornos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero para tratar el daño de tejido mediado por complemento asociado con enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes que son tratables de acuerdo con la presente invención incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, glomerulonefritis y lesiones cutáneas del lupus erítematoso sistémico, otras glomerulonefritis, penfigoide buloso, pénfigo, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, vasculitis inducida por complejo inmune, anemia hemolítica, miastenia grave, neuritis alérgica, míastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénico autoinmune, artritis inducida por colágeno de tipo II, y artritis reumatoide. Las enfermedades autoinmunes preferidas para el tratamiento con los inhibidores de la presente invención incluyen miastenia grave (MG), artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un mamífero al que se le ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas en las que serán terapéuticamente útiles los inhibidores del sistema de cascada de complemento, ¡ncluyen el trastorno desmielinizante esclerosis múltiple (MS), las neuropatías del síndrome de Guillain-Barré (GBS) y el síndrome de Millar-Fisher (MFS), enfermedad de Alzheimer (AD), y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero para tratar las complicaciones mediadas por el complemento en la sepsis, o los síntomas del síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Otras enfermedades y condiciones que se pueden tratar incluyen angioedema hereditario y adquirido, hemoglobinuria nocturna paroxística, trauma cerebral y otro trauma de tejido blando, asma y hemodiálisis. Los compuestos de fórmula I también se pueden utilizar in vitro para el almacenamiento de órganos e injertos humanos, y también almacenamiento de plaquetas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos útiles en la presente invención tienen la fórmula general I: o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Z es -CO-, -SO2-, -SO2CH2-, COCH2-, -CONH-, o un enlace directo, en donde el carbono del carbonilo o el azufre está unido al nitrógeno; Q es alquilo de halógeno, amíno, alquiltio de C-?.6, alqueniltío de C2.6, alcoxi de C-?-6, trífluorometilo, metiisulfonilo, o benciltio; R1 es hidrógeno, alquilo de C-M, arilo, heteroarílo, heteroarilo benzofusionado, heterociclilo benzofusionado, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -NO2, -NRdCORe, -CONRdRe, -NRdSO2Re, -SO2NRdRe, -NRdCONHRe, -Rd, -NRdRe, -CO2Rd, -SO2Rd, o heterociclilo que puede estar sustituido con un Rd; R2 es hidrógeno, halógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arílo o heteroarilo está sustituido opcíonalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo de C-M, -NRfRg, guanidinilo; A es arilo o heteroarilo; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son independientemente hidrógeno, alquilo de C-M, arilo de Cß-io, hidroxialquilo de C?_4, aminoalquilo de C-M, monoalquil(C?.4)amínoalquilo de C2-6, di-alquil(C-?. )aminoalquilo de C2.6, carboxi-alquilo de C?. , ciano, nitro, amino, alcoxi de C , hidroxi, o -C02Rw, en donde: Rw es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?_4, ciano, alcox^d^)-carbonilo, alquilo de C-M, cicloalquilo de C3.8, fenilo o bencilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del alcance de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I en donde Q es -S-alquilo de C-M y A es fenilo. Otro grupo preferido de compuestos dentro del alcance de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I en donde R es hidrógeno, alquilo de C-M, arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado, heterociclilo benzofusionado, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -NO2, NRdCORe, NRdSO2Re, NRdCONHRe, Rd, NH2, C02Re, S02Rd, heterociclilo. Otro grupo preferido de compuestos dentro del alcance de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I en donde Ra, Rb y Rc son hidrógeno, y R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CM, fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pirazolilo, pirimidínilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, bencimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -NO2, NRdCORe, NRdSO2Re, NRdCONHRe, Rd, NH2, CO2Re, SO2Rd, heterociclilo.
Definiciones El término "alquilo", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena tanto recta como ramificada de hasta 12 carbonos, tales como metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentílo, octilo, 2,2,4-trimetilpentílo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo. El término "alquenilo" se usa aquí para denotar un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada, en donde hay por lo menos un enlace doble entre dos de los átomos de carbono de la cadena, que incluye, sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo. 1-butenilo, 2-butenilo, y similares. Preferiblemente, la longitud de la cadena de alquenilo es de 2 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono. En todos los casos en donde hay una porción alquenilo como un grupo sustituyente, de preferencia el enlace insaturado, es decir, el enlace de vinileno, no está unido directamente a una porción de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "alquiltio", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, unido a un átomo de azufre, que incluye, sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, ¡sopropiltio, y similares. Preferiblemente, la longitud de la cadena de alquiltio es de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alcoxi", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, unido a un átomo de oxígeno, que ¡ncluye, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. Preferiblemente, la longitud de la cadena de alcoxi es de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 8 átomos de carbono. El término "aralquilo" o "arilalquilo", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo de C-?-6 como los que se definen arriba, que tienen un sustituyente arilo, tales como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "arilo", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción de anillo, de preferencia 6-10 carbonos en la porción de anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. El término "cicloalquilo", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y ciclononilo. El término "dialquilamína", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo, cada uno con 1 a 6 átomos de carbono. El término "enantiómero" se refiere a un par de compuestos químicos o sales cuyas estructuras moleculares tienen una relación especular entre sí. El término "injerto", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un material, especialmente tejido vivo o un órgano, unido o insertado quirúrgicamente en una parte del cuerpo para remplazar una parte dañada, o para compensar un defecto. Los términos "halógeno" y "halo", usados solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor o yodo, siendo preferido el cloro. Los términos "heterocíclico" y "heterociclo", usados solos o como parte de grupos más grandes, se refieren a un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros, o biciclico de 7-10 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en donde opcionalmente los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados, opcionalmente el nitrógeno puede estar cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclíco en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado con un anillo de benceno, y en donde el anillo heterociclico puede estar sustituido en el carbono o en el átomo de nitrógeno sí el compuesto resultante es estable. Son especialmente útiles los anillos que contienen un oxígeno o azufre, uno a tres átomos de nitrógeno, o un oxígeno o azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotíazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinílo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazoilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona y oxadiazolilo. Morfolino es lo mismo que morfolinilo. El término "heteroátomo" se usa aquí para denotar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar una porción NRyRz, en donde Ry y Rz son, independientemente una de otra, hidrógeno o alquilo de Ci a C8, o junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, saturado o insaturado. El término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo; 6, 10 o 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y que contiene átomos de carbono y 1 , 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (en donde los ejemplos de grupos heteroarilo son: tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofuranilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinílo, AH-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, teridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo). El término "homoquiral" se refiere a un compuesto químico o sal que consiste en un enantiómero solo. El término "dispositivo médico" se refiere a un instrumento, aparato, implemento, máquina, dispositivo, implante, reactivo in vitro, u otro artículo similar o relacionado, que ¡ncluye una parte componente o accesorio, que: está reconocido en el Formulario Nacional oficial, o la Farmacopea de Estados Unidos, o cualquier suplemento de los mismos; está diseñado para usarse en la diagnosis de enfermedades u otras condiciones, o en la curación, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades, en el hombre o en otros animales, o está diseñado para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales, y que no logra ninguno de sus objetivos primarios buscados mediante acción química o sobre el cuerpo del hombre u otros animales, y que no depende de ser metabolizado para lograr cualquiera de sus objetivos primarios buscados. Los ejemplos de dispositivos médicos ¡ncluyen, sin limitación, stents, prótesis, órganos artificiales y articulaciones artificiales. El término "monoalquilamina", usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "profármaco" denota un derivado de un fármaco de acción directa conocido; dicho derivado tiene características de suministro y valor terapéutico mejorados en comparación con el fármaco, y es transformado al fármaco activo por medio de un proceso enzimático o químico. Los profármacos útiles son aquellos en donde R , Rc y/o R4 son -CO2Rw, en donde Rw es como se define arriba; véase la patente de EE. UU.
No. 5,466,811 , y Saulnier y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994). El término "sustituido", como se usa aquí, significa que uno o más hidrógenos de la porción designada están reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo y que la sustitución produzca un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos unidos a un átomo de la porción. Por "compuesto estable" o "fórmula estable" se entiende aquí un compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "stent" se refiere a cualquier dispositivo capaz de ser suministrado por medio de un catéter. Un stent se usa rutinariamente para prevenir el cierre vascular debido a anormalidades físicas, tales como crecimiento interior indeseable del tejido vascular debido a trauma quirúrgico. Frecuentemente tiene una estructura tubular expansible de tipo red, apropiada para dejarse dentro del lumen de un ducto para liberar una obstrucción. El stent tiene una superficie de contacto con la pared del lumen y una superficie expuesta al lumen. La superficie de contacto con la pared del lumen es la superficie externa del tubo, y la superficie expuesta al lumen es la superficie interna del tubo. El stent puede ser polimérico, metálico, o polimérico y metálico, y opcionalmente puede ser biodegradable. Por "cantidad eficaz" de una composición de la invención se entiende una cantidad con la que se produce cierto alivio al paciente que recibe el tratamiento. Por una condición inflamatoria "anormal" del hospedero, se entiende el grado de inflamación en un sitio del sujeto que excede la norma del estado médico saludable del sujeto, o que excede un grado deseable. Por daño de tejido o efectos tóxicos "secundarios" se entiende el daño de tejido o los efectos tóxicos que ocurren en los tejidos, órganos y sus células, por lo demás sanos, debido a la presencia de una respuesta inflamatoria, que incluye la que se origina como resultado de una respuesta inflamatoria "primaría" en cualquier parte del cuerpo. Los "animales" se refieren aquí a mamíferos preferiblemente, de preferencia humanos, aunque la invención no se limita a éstos.
Abreviaciones: AcOH ácido acético AIMe3 trimetíl-aluminio Boc r-butiloxicarbonilo, también tBoc Boc2O dicarbonato de di-ter-butilo 'BuONO 2-metil-2-nitrosooxi-propano m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico Cu(OTf)2 trifluorometanosulfonato de cobre (II) DCM diclorometano DIEA díisopropiletilamina DIC carbonato de diisopropilo DME dimetoxietano resina DMAP resina modificada de 4-dimetilaminopiridina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DTNB ácido 5,5'-ditio-bis(2-n¡trobenzoico) ESl-MS espectro de masa de ionización de electroaspersión Et2O éter dietílico Et3N trietilamína EtOAc acetato de etilo HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico HPLC cromatografía de líquidos de alta presión LDA diisopropilamina de litio MeOH metanol NaOMe metóxido de sodio NaSMe metanotiolato de sodio RMN resonancia magnética nuclear PCC clorocromato de piridinio Pd(dppf)CI2 Dicloro(1 ,1bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) Pd(PPh3)4 tetrakistrífenilfosfina Pd° Phl(OAc)2 diacetato de yodobenceno 'PrMgCI cloruro de isopropil-magnesio RP-HPLC cromatografía de líqudos de alta presión de fase inversa t. a. temperatura ambiente t. r. tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético TBAF fluoruro de tetrabutilar TEA trietilamina THF tetrahídrofurano TLC cromatografía en capa delgada Cuando cualquier variable ocurre mas de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. También son permisibles las combinaciones de sustituyentes o variables, solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. La presente invención provee un método de tratamiento de trastornos agudos y crónicos asociados con la activación de la ruta clásica del sistema de complemento, administrando a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Estas condiciones agudas y crónicas incluyen la inflamación y daño de tejido que se originan como resultado de la rápida y agresiva actividad enzimática de la cascada del complemento. La inflamación mediada por complemento y el daño de tejido resultante han sido implicados en varias enfermedades que incluyen: 1) daño de reperfusión por isquemia, tal como ocurre después del infarto de miocardio, después de trasplante, después de cirugía y en el choque hemorrágico; 2) condiciones mediadas por anticuerpo, tales como rechazo hiperagudo de aloinjerto y xenoinjerto, rechazo de trasplante de órgano y enfermedades autoinmunes; y 3) otros estados patológicos tales como lesión térmica, trauma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), sepsis y enfermedad de priones. Se cree que los compuestos de la presente invención inhiben el funcionamiento de la actividad de proteasa de C1s. Esta actividad de inhibición de proteasa inhibe o bloquea una variedad de funciones inmunes mediadas por el complemento. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I se pueden usar para aliviar varias enfermedades inducidas por inflamación mediada por el complemento y lesión de tejido.
El término "tratamiento de inflamación" o "tratar la inflamación" incluye la administración de los compuestos de la presente invención a un sujeto para la profilaxis, alivio, prevención o curación de una respuesta inflamatoria. Dicho tratamiento no necesariamente alivia por completo la respuesta inflamatoria. Además, dicho tratamiento se puede usar en conjunto con otros tratamientos tradicionales para reducir la condición inflamatoria conocida para los expertos en la materia. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero para tratar la inflamación y el daño de tejido mediados por el complemento, que son consecuencia de daños por isquemia/reperfusión. De esta manera, los inhibidores de C1s de la presente ¡nvención se pueden usar para prevenir, o por lo menos disminuir, la inflamación y el daño de tejido que se originan de un ataque cerebral, infarto de miocardio, choque hemorrágico y cirugía. En particular, los compuestos de fórmula I se pueden usar para prevenir la inflamación de tejido y órganos trasplantados. Los compuestos de fórmula I también se pueden proveer como un tratamiento preventivo antes de detectar un estado inflamatorio, a fin de prevenir el desarrollo del mismo en pacientes con alto riesgo del mismo, tal como por ejemplo los pacientes de trasplante. Los compuestos de fórmula I se pueden usar para tratar la inflamación crónica o aguda que se origina como resultado de una reacción mediada por anticuerpo, tal como el rechazo hiperagudo de aloinjerto y xenoinjerto, rechazo de trasplante de órgano, y enfermedades autoinmunes, que incluyen artritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS), diabetes de tipo I, inflamación intestinal de la enfermedad Crohn, lupus eritematoso sistémico (lupus), vasculitis inducida por complejo inmune, restenosis y soriasis. El sistema del complemento se activa en el rechazo hiperagudo de aloinjerto y rechazo hiperagudo de xenoinjerto, y en el rechazo humoral agudo mediado por anticuerpos específicos de donador. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero antes, durante o después del trasplante de un órgano o un injerto, para disminuir el rechazo de dicho órgano o injerto por parte del mamífero. Los pacientes de injertos y transplante de órgano son sometidos a inmunoterapia concurrente. La activación del complemento durante la inmunoterapia con IL-2 recombinante parece ocasionar el síndrome de fuga vascular agudo que da como resultado la toxicidad y efectos secundarios severos observados del tratamiento con IL-2 y otras condiciones como trasplante de médula ósea y pancreatitis aguda. De esta manera, en una modalidad adicional de la presente invención, un compuesto de fórmula I se administra a un mamífero antes, durante o después del tratamiento de dicho mamífero con IL-2, trasplante de médula ósea o inicio de pancreatitis, en una cantidad efectiva para reducir el síndrome de fuga vascular que ocasiona la toxicidad y efectos secundarios asociados con el tratamiento o los trastornos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a la administración de un compuesto terapéuticamente efectivo de fórmula I, a un mamífero al que se le ha diagnosticado una enfermedad autoinmune. Las enfermedades autoinmunes que son tratables de acuerdo con la presente invención incluyen la enfermedad de Addison, diabetes mellitus de tipo I, tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas del lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefritis, penfigoide buloso, dermatitis herpetiforme, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Parkinson, miastenia grave, resistencia a la insulina, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocítopénico autoinmune, glomerulonefritis, vasculitis inducida por complejo inmune, artritis inducida por colágeno de tipo II, artritis reumatoide y neuritis alérgica. Las enfermedades autoinmunes preferidas para su tratamiento con los inhibidores de la presente invención incluyen miastenia grave (MG), artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. Otra modalidad de la presente ¡nvención está dirigida a la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, a un mamífero al que se le ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas en las que serán terapéuticamente útiles los inhibidores del sistema de cascada del complemento, incluyen el trastorno desmielinizante esclerosis múltiple (MS), las neuropatías síndrome de Guillain-Barré (GBS) y síndrome de Miller-Fisher (MFS), enfermedad de Alzheimer (AD) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD).
En otra modalidad, se administran cantidades eficaces de los inhibidores de C1s de la invención a fin de proveer beneficios terapéuticos contra los efectos inflamatorios secundarios dañinos de la inflamación. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que padece los síntomas de ARDS. El ARDS es un trastorno pulmonar complejo que afecta a 150,000 personas al año en los EE. UU. con una tasa de mortalidad del 50%. Leucocitos, plaquetas y las rutas proteolíticas de coagulación y complemento median el ARDS. El ARDS implica la activación de la ruta de activación por contacto y la supresión del inhibidor de C1 , y puede ser inducido por sepsis o trauma. El ARDS inducido por sepsis produce una coagulación intravascular diseminada (DIC) mas severa y fibrinólisis, mas productos de degradación de fibrina y concentraciones reducidas de ATIII en comparación con ARDS inducido por trauma (Carvalho y otros, J. Lab. Clin. Med. 112:270-277 (1988)). En una modalidad adicional, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a una persona en choque séptico. El choque séptico es la causa más común de muerte de los humanos en las unidades de cuidado intensivo en los Estados Unidos (Parillo y otros, Ann. Int. Med. 113-227-242 (1990); Shmeichel C. J. y McCormick D., BioTechnol. 10:264-267 (1992)). En los últimos años se ha aceptado la terapia de infusión de fluido agresiva como un medio primario para el tratamiento del choque séptico. El incremento de la frecuencia cardiaca y la vasodilatación en el choque séptico se atribuye a la acción de mediadores inflamatorios. En el choque séptico, los componentes del sistema de kalikreina-kinina se agotan, sugiriendo la activación de este sistema. Este no es el caso en el choque cardiogénico, sugiriendo que el sistema de kalikreina-kinina es un factor clave en el choque séptico (Martinez-Brotons F. y otros, Thromb. Haemostas. 58:709-713 (1987)). Aunque no se han establecido los eventos reales que conducen al choque séptico, DIC e hipotensión, las interacciones conocidas entre varios componentes de los muchos sistemas fisiológicos, sugieren que la activación de la ruta de contacto puede conducir a un estado de choque séptico, falla múltiple de órganos y muerte (Bone, R. C, Arch. Intr. Med. 152:1381-1389 (1992); Colman, R. W., New Engl. J. Med. 320:1207-1209 (1989)). La ruta de activación por contacto también está implicada tanto en la deposición de fibrina como en la lisis, así como también en la activación de neutrófilos, la activación del complemento y modulación de la presión sanguínea. La inhibición de la cascada de complemento se espera que produzca utilidad final asociada con el sistema de coagulación de contacto y el sistema de complemento. Esta interacción entre los componentes de los sistemas de complemento y coagulación en la superficie de las plaquetas sanguíneas y el endotelio puede generar péptidos inflamatorios y quimiotácticos en los sitios de formación de trombos vasculares, y puede contribuir a la alteración de la hemostasis asociada con estados patológicos inmunes. Además, las reacciones inmunes que afectan las plaquetas de la sangre y el endotelio pueden producir agregación plaquetaria, secreción de enzimas proteolíticas y aminas vasoactivas de granulos de almacenamiento de plaqueta, y aumento de la adherencia de plaquetas y leucocitos al revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos. Otras enfermedades y condiciones que se pueden tratar con los compuestos de fórmula I incluyen angioedema hereditario, hemoglobinuria nocturna paroxística, cicatrización de heridas, trauma del cerebro, asma, hemodíálisís, infección, dermatosis, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, osteoartritis, lesión térmica (quemaduras y congelamiento), anemia hemolítíca y síndrome posbombeo en derivación cardiopulmonar. Se ha demostrado que puede ocurrir espontáneamente incorporación en membrana de las proteínas C3b y C5b-9 durante la incubación de plaquetas en el plasma cifrado. También puede ocurrir activación del complemento durante la extracción de sangre como resultado de la exposición a las superficies de plástico que sostienen la reacción de C3-convertasa. Aunque las implicaciones de la activación del complemento durante la extracción de sangre y el almacenamiento in vitro para transfusión no se han manejado directamente, no obstante se sabe que las concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación V y VIII declinan rápidamente en concentrados de plaqueta almacenados, a una velocidad considerablemente mayor que su disminución en el plasma libre de células, sugiriendo pérdida destructiva. Además, la extracción y almacenamiento de plaquetas están asociados con un aumento de micropartículas vesiculares de membrana plasmática, un producto de la secreción de plaqueta iniciada por C5b-9. Estos cambios fisiológicos y enzimáticos reducen mucho la posible vida de anaquel de las plaquetas almacenadas, particularmente los concentrados de plasma ricos en plaquetas utilizados para transfusiones, que generalmente es cuando mucho de apenas 72 horas. Además, esta interacción de C5b-9 activado, plaquetas y factores de coagulación en los concentrados de plaquetas almacenados, afectará adversamente la efectividad hemostática de estas unidades cuando se infunden. El almacenamiento de órganos y tejidos humanos in vitro y la supervivencia del injerto transplantado también son afectados adversamente por la activación espontánea del sistema del complemento, dando como resultado inserción en la membrana de las proteínas C5b-9 en el endotelío vascular. La activación de C5 a C5a y C5b puede ser catalizada por los plásticos y otras membranas sintéticas requeridas para mantener la perfusión de los lechos vasculares durante el almacenamiento de tejidos y órganos in vitro. Además, la deposición en la membrana in vivo de C5b-9 ha estado implicada en el rechazo agudo del tejido transplantado debido a la activación inmune del sistema de complemento del plasma del receptor contra las células endoteliales dentro del órgano del donador. La activación de plaquetas y de células endoteliales por parte de C5b-9 también tiene ramificaciones en trastornos autoinmunes y otras enfermedades. La importancia de la activación espontánea del complemento y la exposición resultante de plaquetas y endotelio a C5b-9 activado para la evolución de la enfermedad vasooclusiva, se acentúa considerando que a) la infiltración de leucocitos del subendotelio, que se sabe ocurre en regiones de degeneración ateromatosa y sugiere la generación localizada de C5a en la pared del vaso, es potencialmente catalizada por plaquetas adherentes; b) la activación local de complemento intravascular que resulta en la deposición en membrana de complejos de C5b-9 acompaña a la oclusión del vaso coronario y puede afectar la extensión final de la lesión de miocardio asociada con el infarto. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es proveer un medio y un método para la modulación e inhibición de la activación de plaquetas y células endoteliales mediada por complemento in vivo e in vitro.
Un aspecto adicional de la presente invención es proveer un medio y un método para aumentar la supervivencia y eficacia terapéutica de las plaquetas y tejidos u órganos recolectados y almacenados in vitro. Preferiblemente, los métodos de tratamiento de la invención suministran el inhibidor de C1s poniendo en contacto las células del animal con un inhibidor de C1s anteriormente descrito, o administrando al animal un inhibidor de C1s anteriormente descrito. Los inhibidores se pueden usar in vitro o in vivo. Se pueden administrar mediante cualquier ruta conocida, que incluye la vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, tópica, transdérmica y mediante infusión (Platt y otros, patente de EE. UU. No. 4,510,130; Badalamente y otros, Proc Nati. Acad. Sci. U.S.A. 86:5983-5987 (1989); Staubli y otros, Brain Research 444:153-158 (1988)), y generalmente se administrarán en combinación con un vehículo o diluente fisiológicamente aceptable (por ejemplo solución salina fisiológica). La cantidad efectiva administrada de inhibidor será determinada empíricamente y se basará en consideraciones tales como el inhibidor particular usado, la condición del individuo, y el tamaño y peso del individuo. Se espera que la dosis general de aplicación para uso final varíe de aproximadamente 0.01 a 100 mg por kg por día, de preferencia de 0.1 a 75 mg por kg por día, para un efecto terapéutico efectivo. Las cantidades y regímenes de administración de los inhibidores de C1s y las composiciones de la invención, pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la clínica del tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación, tales como artritis, daño de tejido y rechazo de tejido. Generalmente, la dosis de la composición de la invención variará dependiendo de consideraciones tales como: el tipo de composición farmacéutica empleada; edad; salud; condiciones médicas por tratar; tipo de tratamiento concurrente si lo hubiera; frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado; extensión del daño del tejido; género; duración de los síntomas; y contraindicaciones si las hubiera, y otras variables por ser ajustadas por el médico individual. Una dosis deseada puede ser administrada en una o más aplicaciones para obtener los resultados deseados. Las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores de C1s de la invención se pueden proveer en formas de dosis unitarias. En una modalidad, la dosificación será por inyección intravenosa o infusión de corta duración. En una modalidad adicional, los inhibidores de C1s de la presente invención se administrarán por vía oral en forma de una tableta, pildora, pastilla, trocisco o cápsula. Para lograr un efecto terapéutico óptimo pueden ser necesarias dosis de mantenimiento. Dichas dosis de mantenimiento se pueden dar repetidamente durante un día, por ejemplo inyecciones individuales repetidas, dosis orales repetidas, o mediante la introducción de una infusión de goteo continuo. Las dosis efectivas pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia mediante pruebas rutinarias que establecen las curvas de dosis-respuesta.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas para tratar una enfermedad mediada por complemento, que comprenden un compuesto de fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir la función de la proteasa C1s en un mamífero, y un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. En la presente invención se incluyen composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de los inhibidores de C1s de la ¡nvención, en combinación con cualquier vehículo o diluente convencional farmacéuticamente aceptable. Para uso medicinal se prefieren las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, que son las sales en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad ni a la actividad farmacológica del catión orgánico. Las sales de adición de ácido se obtienen por reacción de una base orgánica de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente por contacto en solución, o mediante cualquiera de los métodos estándares detallados en la literatura disponible para cualquier profesional del área. Los ejemplos de ácidos orgánicos útiles son los ácidos carboxílicos como ácido maleico, ácido acético, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido ciclámico, ácido piválico, y similares; los ácidos inorgánicos útiles son los ácidos halohídrícos, tales como HCl, HBr y Hl; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y similares. Los ácidos preferidos para formar las sales de adición de ácido incluyen HCl y ácido acético. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la ¡nvención. En primer lugar entre dichos animales están los humanos, aunque la ¡nvención no se considera limitada a éstos. Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención se pueden administrar mediante cualquier medio para lograr el objetivo buscado. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, ¡ntraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por via oral. La dosis administrada dependerá de la edad, estado de salud y peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Además de los compuestos farmacológicamente activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, que comprenden excipientes y auxiliares para facilitar el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que es conocida por sí sola, por ejemplo por medio de mezclado convencional, granulación, grageado, disolución o procesos de liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla en granulos, agregando después auxiliares adecuados, si se deseara o fuera necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos como los sacáridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes como pasta de almidón, usando por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona entrelazada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea se proveen de recubrimientos adecuados que, si se desea, se hacen resistentes a los jugos gástricos. Para este fin se puede usar soluciones concentradas de sacáridos que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivínilpírrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos se usan soluciones adecuadas de celulosas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageado, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar para la vía oral ¡ncluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, y también cápsulas selladas de gelatina hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en forma de granulos que se pueden mezclar con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones, y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además se pueden agregar estabilizadores. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo sales hidrosolubles, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina. Las sales especialmente prefepdas son las sales de clorhidrato y acetato. Se pueden usar una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar y aumentar la hidrosolubilidad de los compuestos de la presente invención. Se describen ciclodextrinas útiles para este fin en las patentes de EE. UU. No. 4,727,064, 4,764,604, y 5,024,998. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo aceite de cacahuate o esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos o polietilenglicol 400 (los compuestos son solubles en PEG 400). Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Cuando se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente ¡nvención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro de una escala de dosificación de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, en un régimen de dosis únicas o divididas 2-4 veces al dia. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante una variedad de métodos. A continuación se describen rutas sintéticas ejemplares para generar las sulfoximinas de la invención.
EJEMPLO 1a Procedimiento general de preparación de sulfoximinas 1-10 Una solución de 3-bromo-2-cloro-tiofeno (1-1) se trata con diisopropilamina de litio (LDA). La formilación con DMF va seguida de condensación con hidroxilamina y subsiguiente eliminación de agua usando anhídrido ftálico (Wang, E., Lin, G. Tetrahedron Lett, 39, 4047-4050 (1998)), para dar 4-bromo-5-cloro-tíofeno-2-carbonitrílo (1-2). El tratamiento con cloruro de isopropil-magnesío seguido por un éster metisulfínico, tal como el éster metílico de ácido meta-bromo-bencenosulfínico, da el sulfóxido (1-3) (Andersen, K. K. y otros, J. Am. Chem. Soc. 86, 5637 (1964)). Será reconocido por los expertos en la materia que se pueden usar diferentes esteres sulfínicos, tales como los de fenilo, naftilo, piridilo, imidazolilo, tiazolílo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pirazolílo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, o benzotíofenilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente. El sulfóxido (1-3) se oxida para dar la sulfoximina (1-4) por medio de un sulfonilímino-yodínano sustituido. Las reacciones se efectúan en presencia de un disolvente aprótico como acetonitrilo, un ácido de Lewís como trifluorometanosulfonato de cobre (II), bajo una atmósfera inerte como argón o nitrógeno, a temperatura ambiente (Lacote, E. y otros, Synlett 2002, 28, 116-118). La reacción de la sulfoximina (1-4) con un nucleófilo, Q-M, en donde M es un metal, por ejemplo alcalino, permite el reemplazo de la funcionalidad cloro; los ejemplos incluyen otros halógenos, grupos alquilo, alcóxidos y alquiltioles. La conversión concomitante del nitrilo al éster de imidato puede ser observada con algunos nucleófilos como metanotiolato de sodio. Si se desea la remoción simultánea de un para-nítrofenol de una sulfoximina, se pueden usar tres equivalentes de metanotiolato de sodio (Cren, S. y otros, Tetrahedron Lett. 43, 2749-2751 (2002)). El tratamiento subsiguiente del nitplo con metóxido de sodio para formar el imidato, seguido por tratamiento del imidato con una solución de amoniaco metanólico /formiato de amonio, revela la funcionalidad carboxamidina. La protección con ter-butiloxicarbonilo u otro grupo protector adecuado, da el producto (1 -5) o, cuando se remueve R1, el producto (1-6). La sulfoximina (1-6) se puede hacer reaccionar adicionalmente con un electrófilo apropiado para dar los productos (1-7, 1-8, y 1-9). Los productos 1-6 a 1-9 se pueden modificar más en las posiciones de R1, R2, o Q, seguido por remoción del grupo protector de carboxamídina mediada por ácido. El acoplamiento cruzado mediado por paladio con un éster de ácido borónico apropiado, es un ejemplo de modificación de R1 que da los productos de la fórmula 1-10.
EJEMPLO 1b Síntesis general de sulfoniliminoyodinanos El sulfoniliminoyodinano usado arriba se hizo de la condensación de una sulfonamida con diacetato de yodobenceno usando una base, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente como metanol a 0 °C (Ronald E. W. y otros, J. Am. Chem. Soc. 106(17); 4922-4926 (1984)).
EJEMPLO 1c Procedimiento general de síntesis de esteres metilsulfinicos El éster metilsulfínico usado en el ejemplo 1a se generó mediante la oxidación de un aril-tíol, primero con PCC (Salehi, P. y otros, Synthetic Communications, 31 (18), 2777-2781 (2001)), y después con bromo. Una solución de un bencenotiol sustituido con bromo se trata con clorocromato de piridinio para dar disulfuro de bis-bromofenilo. La oxidación con bromo en metanol (Resek, J. E. y otros, Tetrahedron Lett. 36, 7051-7054 (1995)), seguida por un tratamiento acuoso, da el éster metílico del ácido bromo-bencenosulfínico. Será reconocido por los expertos en la materia que se pueden usar diferentes aril-tioles, como los de fenílo, naftilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, o benzotiofenílo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente.
EJEMPLO 2 Procedimiento general de preparación de sulfoximinas 2-7 Una solución de 4-bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbonitrilo (2-1 ) se trata con un aril- o heteroaril-tiol opcionalmente sustituido para producir el tioéter (2-2). La reacción con fierro y cloruro de amonio (Stanetty, P. y Kremsiehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)), seguida por nitrito de ter-butilo y bromuro de cobre (II), da el bromuro (2-3) (véase Doyle; Siegfried; Dellaria, J. Org. Chem. 42: 2426 (1977)). La oxidación con peróxido de hidrógeno, seguida por tratamiento con un sulfonilimíno-yodinano sustituido y triflato de cobre (II), da la sulfoximina (2-4). La reacción con un nucleófilo metalizado desplaza el bromo para dar la sulfoximina (2-5). El corte de la sulfonamida con un reactivo adecuado, tal como metanotiolato de sodio, seguido por tratamiento con trimetil-aluminio y cloruro de amonio, da la carboxamidina (Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31 : 1969 (1990)), que después se protege para dar el producto (2-6), que entonces se puede transformar en las posiciones de sulfoximína, Q, o R2 antes de la desprotección catalizada por ácido de la carboxamidina. Alternativamente, la sulfoximina (2-5) se puede hacer reaccionar con metóxido de sodio, seguido por una solución metanólica de amoniaco y formiato de amonio, para dar la carboxamidina como el producto (2-7). Los expertos en la materia reconocerán que cualquier compuesto ejemplar sintetizado en forma racémica se puede separar en los enantiómeros correspondientes usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento con una columna de separación quiral.
EJEMPLO 3 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-nitrobenceno-sulfonil)- sulfoxamino]-5-metilsulfanH-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 3a [N-(2-Nitrobenceno-sulfonilimino)1fenil-yodinano Una suspensión de 2-nitro-bencenosulfonamida (2.50 g, 12.4 mmol) en metanol (50 mL) se trató con hidróxido de potasio sólido (1.35 g, 30.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Durante este tiempo la mezcla se tornó transparente y después se convirtió en una suspensión turbia. La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató lentamente con diacetato de yodobenceno (3.38 g, 12.4 mmol), se agitó a 0 °C durante 10 min, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se filtró, se lavó rápidamente con metanol frío, y se secó al alto vacío, para producir [N-(2-nitrobenceno-sulfonilimino)]fenil-yodinano como un sólido blanquecino (3.40 g, 68%). El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 3b 4-r(3-Bromo-benceno)-N-(2-nitro-bencenosulfonil)sulfoximinol-5-cloro- tiofeno-2-carbonitrilo Una solución de 4-(3-bromo-bencenosulfinil)-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso e; 200 mg, 0.558 mmol) en acetonitrilo (3 mL), se trató con [N-(2-nitrobenceno-sulfonilimino)]fenil-yodinano (ejemplo 3, paso a; 451 mg, 1.12 mmol). El matraz se inundó con argón. La suspensión se trató con triflato de cobre (II) (80.8 mg, 0.279 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El exceso de [N-(2-nitrobenceno-sulfonilimino)]fenil-yodinano se removió filtrando la mezcla a través de Celite. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc 25% /hexano a EtOAc 40% /hexano en incrementos de 5%), produjo 4-[(3-bromo-benceno)-N-(2~nitro-bencenosulfonil)sulfoxímino]-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo como un sólido blanco (101 mg, 33%). 1H RMN (CDCI3): d 8.176 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.110-8.081 (m, 1 H), 8.078 (s, 1 H), 8.072-8.040 (m, 1 H), 7.869-7.837 (m, 1 H), 7.720 (ddd, 2H, J=2.8 Hz, J=1.6 Hz), 7.701-7.655 (m, 1 H), .512 (t, 1H, J=8.0 Hz).
EJEMPLO 3c Ester metílico de 4-f(3-bromo-benceno)-N-(2-nitro- bencenosulfonil)sulfoximino1-5-cloro-tiofeno-2-formamida Una solución de 4-[(3-bromo-benceno)-N-(2-nitrobenceno-sulfonil)sulfoximino]-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 3, paso b; 20.0 mg, 0.037 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con tiometóxido de sodio (87.0 µL de una solución 0.5 M en metanol, 0.044 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 20 min. El exceso de tiometóxido de sodio se inactivo con 2 gotas de ácido acético glacial. Los disolventes se removieron al vacío para producir el éster metílico de 4-[(3-bromo-benceno)-N-(2-nitro-bencenosulfonil)sulfoximino]-5-cloro-tiofeno-2-formamida. El materíal crudo se usó directamente en la siguiente reacción. C ?9H16BrN3?6S : 590.51 (M+1), encontrado 589.8/591.8.
EJEMPLO 3d Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-nitrobenceno- sulfonil)sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución del éster metílico de 4-[(3-bromo-benceno)-N-(2-nitro-bencenosulfonil)sulfoximino]-5-cloro-tiofeno-2-formamida (ejemplo 3, paso c; 21.6 mg, 0.036 mmol) en metanol (5 mL), se trató con formiato de amonio (23.1 mg, 0.366 mmol) y amoniaco (2 mL de una solución 2M en metanol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se observó una conversión mínima al producto (6%); por lo tanto se le agregó amoníaco (100 µL de una solución 7M en metanol) y la reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1 % /agua, durante 30 min) produjo el trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-nitrobenceno-sulfonil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (15.8 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.394 (s, 1 H), 8.201 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.066 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.944 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.814 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.750-7.698 (m, 1 H), 7.585 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.695 (s, 3H).
C?8H?5BrN4O5S4: 575.50 (M+1), encontrado 574.8/576.9.
EJEMPLO 4 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(3-acetamidobenceno- sulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-analinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso b; 10.0 mg, 0.015 mmol) en CH2CI2 (1 mL), se trató con tpetilamina (4.3 µL, 0.031 mmol) y anhídrido acético (1.7 µL, 0.019 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (1.5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (250 µL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min) produjo el trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-acetamidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metil-sulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (6.8 mg, 75%). 1H RMN (CD3OD): d 8.348 (s, 1 H), 8.260 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.073 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 7.990 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.902 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.633 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.536 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.429 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.687 (s, 3H), 2.179 (s, 3H). C20H?9BrN4O4S4: 587.56 (M+1), encontrado 586.9/588.9.
EJEMPLO 5 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-fN,N-bismetanosulfonil)- aminobenceno-sulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfoníl-3-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso b; 10.0 mg, 0.015 mmol) en CH2CI2 (1 mL), se trató con trietilamina (4.3 µL, 0.031 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.4 µL, 0.019 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (1.5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (250 µL) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1 % /agua, durante 30 min) produjo el trifluoroacetato de 4-[S- (3-bromofenil)-N-(3-{N,N-bismetanosulfonilamino}bencenosulfonil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (7.0 mg, 72%). 1H RMN (CD3OD): d 8.346 (s, 1 H), 8.139 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.026-7.986 (m, 2H), 7.941 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.907 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.742 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.635 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.562 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 3.512 (s, 6H), 2.711 (s, 3H). C20H21BrN4O7S6: 701.70 (M+1), encontrado 700.9/702.8.
EJEMPLO 6 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(3-ureidobenceno- sulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso b; 20.0 mg, 0.031 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se trató con piridina (3.0 µL, 0.037 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (6.2 mg, 0.031 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se le agregó trietilamina (17.3 µL, 0.124 mmol) y amoniaco (124 µL de una solución 0.5M en dioxano, 0.062 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la capa acuosa ya no se veia amarilla. La capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofeníl)-N-(3-ureidobenceno-sulfoníl)sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (14.9 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD): d 8.311 (s, 1H), 8.093 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.067 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 7.989 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.898 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.535 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.456 (dt, 2H, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz), 7.408-7.328 (m, 2H), 2.688 (s, 3H). C20H21BrN4O7S6: 588.55 (M+1), encontrado 587.8/589.8.
EJEMPLO 7 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-metanosulfonamidobenceno- sulfonil)sulfoxamino]-5-metiisulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximíno]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso b; 10.0 mg, 0.015 mmol) en CH2CI2 (1 mL), se trató con trietilamina (2.6 µL, 0.019 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.3 µL, 0.017 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (2 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo el trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-metanosulfonamidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (6.2 mg, 64%). 1H RMN (CD3OD): d 8.330 (s, 1 H), 8.139 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.033 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.938 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.786 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 7.575 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.484 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.415 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 3.057 (s, 3H), 2.709 (s, 3H).
Ci9H19BrN4O5S5: 623.61 (M+1 ), encontrado 622.7/624.8.
EJEMPLO 8 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(3-(5-metil-ri .3.41oxadiazol-2-il)- bencenosulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 20.0 mg, 0.041 mmol) en tolueno (4 mL), se trató con trietílamina (13.6 µL, 0.100 mmol) y cloruro de 3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-bencenosulfonilo (12.6 mg, 0.049 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 36 h. En este tiempo no se observó conversión al producto. Se le agregó dimetil-piridin-4-il-amina (DMAP, 110.0 mg, 0.082 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C durante 24 h más. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (4 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo el trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-{3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-íl)-benceno-sulfonil}sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (14.0 mg, 56%). 1H RMN (CD3OD): d 8.406 (t, 1 H, J=1.2 Hz), 8.378 (s, 1 H), 8.246 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.135 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.095 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.035 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.915 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.758 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.562 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.689 (s, 3H), 2.681 (s, 3H). Ci9H19BrN4?5S5: 612.57 (M+1), encontrado 611.9/613.9.
EJEMPLO 9 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-{3-(oxazol-5-il-benceno- sulfonil))sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 20.0 mg, 0.041 mmol) en tolueno (4 mL), se trató con trietílamina (13.6 µL, 0.100 mmol) y cloruro de 3-oxazol-5-il-bencenosulfonilo (11.9 mg, 0.049 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 36 h. En este tiempo no se observó conversión al producto. Se le agregó dimetil-piridin-4-il-amina (DMAP, 10.0 mg, 0.082 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 24 h más. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (4 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo el trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-{3-(oxazol-5-il-benceno-sulfonil}sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina como un sólido vidrioso incoloro (5.7 mg, 20%). 1H RMN (CD3OD): d 8.355 (s, 1 H), 8.348 (s, 1 H), 8.128 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.088 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.026 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.975 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.916-7.865 (m 2H), 7.674 (s, 1 H), 7.639 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.551 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.680 (s, 3H). C19H19BrN4?5S5: 597.55 (M+1), encontrado 596.9/598.8.
EJEMPLO 10 Bistrifluoroacetato de 4-fS-f3-(2-amino-4-guanidino-6-metil-fenil)fenin-N- (4-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina 2 EJEMPLO 10a Ester 2-trimetilsilanil-etilico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-bifenil-2-¡n-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N- sulfonil-4-ureido-bencenosulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbámico Una solución de éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxícarbon¡lamino)-bifen¡l-2-il]-carbámico)-éster terbutílico del ácido N-sulfonil-4-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámíco (ejemplo 48; 26.5 mg, 0.027 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se trató con piridina (2.6 µL, 0.033 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (5.5 mg, 0.027 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se le agregó trietilamina (15.1 µL, 0.109 mmol) y amoniaco (108.7 µL de una solución 0.5M en dioxano, 0.054 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la capa acuosa ya no se veía amarilla. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto, éster 2-trimetilsílanil-etílico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxícarbonilamino)-bifenil-2-il]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N-sulfonil-4-ureido-bencenosulfoximino)-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carbámico como un sólido amarillo pálido (21.0 mg, 76%). C 3H59N7O?0S S¡5: 1018.40 (M+1), encontrado 917.9 (M+1-benciloxicarbonilo).
EJEMPLO 10b Ester ter-butilico del ácido 4-rS-(f6-metil-bifenil-2,4-diamina)-N-sulfonil-4- ureidobenceno-sulfonil)sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico El éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetílsilan¡l-etoxicarbonilamino)-bifenil-2-¡l]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N-sulfonil-4-urea-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbámico (ejemplo 10, paso a; 21.0 mg, 0.021 mmol), en tetrahidrofurano (3 mL), se calentó a 50 °C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (62.0 µL, como una solución 1M en tetrahidrofurano, 0.063 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2.5 h. Los disolventes se removieron al vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó bien con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto, éster ter-butílico del ácido 4-[S-([6-metil-bifenil-2,4-diamina)-N-sulfonil-4-ureidobenceno-sulfonil)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico como un sólido de color canela claro (17.1 mg, 112%, quedó algo de la sal). C43H59N7O?oS4S¡5: 729.92 (M+1), encontrado 730.0.
EJEMPLO 10c Bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-amino-4-guanidino-6-met¡l-fenil)fenill-N- (4-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina El éster ter-butílico del ácido 4-[S-([6-metil-bifeníl-2,4-diamina)-N-sulfonil-4-urea-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 10, paso b; 17 mg, 0.023 mmol) en ácido acético 5% /metanol (2 mL), se trató con 1 ,3-b¡s(te?-butoxicarbonil)-2-metil-2-t¡oseudourea (6.8 mg, 0.023 mmol) y se calentó a 50 °C durante 30 min. Los disolventes se removieron al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (2 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-amino-4-guanidino-6-met¡l-fenil)fen¡l]-N-(4-ureidobenceno-sulfonil)-sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxam¡dina como un sólido vidrioso incoloro (8.2 mg, 52%). 1H RMN (CD3OD): d 8.350 (d, 1 H, J=4.0 Hz), 8.029 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.000 (d, 1 H, J=1.2 Hz), 7.790 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.722 (dd, 2H, J=2.0 Hz, J=9.2 Hz), 7.646 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 7.497 (dd, 2H, J=2.0 Hz, J=8.8 Hz), 7.670 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 7.630 (t, 1 H, J=1.2 Hz), 2.650 (d, 3H, J=1.6 Hz), 1.978 (d, 3H, J=4.4 Hz). C27H29N9O4S4: 671.84 (M+1), encontrado 672.1.
EJEMPLO 11 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-p-tolil-formamida]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofeníl)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 20.0 mg, 0.041 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), se trató con diisopropiletílamina (100 µL, 0.574 mmol) y 1-isocianato-4-metil-benceno (400 µL de una solución 0.25 M en tetrahidrof?rano, 0.751 mmol), a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 10 mL), NaHC03 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido tpfluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente durante 2 h.
Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo %-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (5.2 mg, 25%). 1H RMN (CD3OD): d 8.43 (s, 1 H), 8.394 (s, 1 H), 8.16 (d, H, J=8.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.8 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). C20H19BrN4O2S3: 523.49 (M+1); encontrado: 522.7/524.6.
EJEMPLO 12 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-benzamidal-5-metilsulfanil- tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 14.0 mg, 0.029 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con píridina (160 µL, 2 mmol) y cloruro de benzoilo (150 µL de una solución 0.2M en tetrahidrofurano, 0.030 mmol) durante 1 h. Como no se observó conversión al producto bajo estas condiciones, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 1 h. La reacción se trató con más cloruro de benzoilo (750 µL, 0.150 mmol) durante 3 h y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido tpfluoroacético (3 mL) durante 2 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa del residuo (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (4.7 mg, 34%). 1H RMN (CD3OD): d 8.48 (s, 1 H), 8.36 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 8.24-8.21 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 2.70 (s, 3H). C19H16BrN302S3: 494.45 (M+1); encontrado: 493.9/495.9.
EJEMPLO 13 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-3-nitro-benzamida]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 50.0 mg, 0.102 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL), se trató con diisopropiletilamina (175 µL, 1.00 mmol) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (1.00 mL como una solución 0.5 M en CH2CI2, 0.500 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío. Una porción del residuo (10 mg) se sometió a cromatografia sobre gel de sílice (EtOAc 10%- 50% en Hex), para producir el éster 5-metilsulfanil-tiofeno-2-ter-butilico de 4- [S-(3-bromofenil)-N-3-nitro-benzamida]. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (3.5 mg). 1H RMN (CD3OD): d 8.49 (s, 1 H), 8.37 (t, 1H, J=2.0 Hz), 8.23 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.16 (dt, 1H, J=8.0 Hz, J=1.2 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J=2.0 Hz, J=2.0 Hz), 7.98 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 2.71 (s, 3H). C19H15BrN4O4S3: 539.45 (M+1); encontrado: 538.8/540.8.
EJEMPL0 14 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-3-amino-benzamidal-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster 5-metilsulfanil-tiofeno-2-ter-butílico de 4-[S-(3-bromofenil)-N-3-nitro-benzamida] (ejemplo 13, paso intermedio; 20 mg, 0.03 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), etanol (2 mL) y agua (1 mL), se trató con ditionito de sodio (52 mg, 0.3 mmol) a t. a. durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (7 mg, 35%). 1H RMN (CD3OD): d 9.01 (dd, 1 H, J=2.0 Hz, J=2.0 Hz), 8.60 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 8.50 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.49 (s, 1 H), 8.375 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.235 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.983 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.803 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.644 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.730 (s, 3H). C19H17BrN4O2S3: 509.47 (M+1); encontrado: 508.8/510.9.
EJEMPLO 15 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenilmetano- sulfonil)sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 13.0 mg, 0.027 mmol) en CH2CI2 (3 mL), se trató con trietilamina (175 µL, 1 mmol) y cloruro de fenil-metanosulfonilo (0.2M en DCM, 300 µL, 0.6 mmol), a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (8 mg, 57%). 1H RMN (CD3OD): d 8.30 (s, 1 H), 8.20 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 8.02 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.400-7.36 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). C19H18BrN3O3S4: 544.53 (M+1); encontrado: 543.9/545.8.
EJEMPLO 16 Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-(metanosulfonil)-sulfoxamino1- 5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 13.0 mg, 0.027 mmol) en CH2CI2 (3 mL), se trató con tpetilamina (175 µL, 1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.2 M en DCM, 200 µL, 0.4 mmol), a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se removieron al vacío. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1 % /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (7 mg, 58%). 1H RMN (CD3OD): d 8.38 (s, 1 H), 8.26 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 8.10 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.96 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). C?3H14BrN3O3S4: 468.44 (M+1); encontrado: 467.8/469.8.
EJEMPLO 17 Trifluoroacetato 4-[S-(3-bromofenil)-N-((2-aminofenil)metano- sulfonil)sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 17a Ester 5-metilsulfanil-tiofeno-2-ter-butílico de 4-fS-(3-bromofenil)-N-((2- nitrofenil)metano-sulfonil)sulfoxamino1 Una solución de éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 20.0 mg, 0.041 mmol) en tetrahídrofurano (3 mL), se trató con díisopropiletilamina (60.0 µL, 0.344 mmol) y cloruro de (2-nitrofeníl)metanosulfonilo (240 µL de una solución 0.2 M en DCM, 0.120 mmol), a temperatura ambiente durante 6 h.
La reacción se trató con más cloruro de 2-nitrofenilmetanosulfonilo (240 µL de una solución 0.2 M en DCM, 0.120 mmol), y se agitó 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con ácido cítrico (3 x 10 mL), NaHC03 (2 x mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10%-60% en hexano) se obtuvo el éster 5-metilsulfaníl-tiofeno-2-ter-but¡lico de 4-[S-(3-bromofenil)-N-({2-nitrofenil}metanosulfonil)sulfoxamino] como un sólido blanquecino (20 mg, 0.03 mmol). C24H25BrN4O7S4: 689.65 (M+1); encontrado: 688.6/690.6.
EJEMPLO 17b Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-((2-aminofenil)metano- sulfoni0sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina Una solución éster 5-metilsulfanil-tiofeno-2-ter-butílico de 4-[S-(3-bromofenil)-N-({2-nitrofenil}metanosulfonil)sulfoxamino) (ejemplo 17, paso a; .0 mg, 0.029 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (1 mL), se trató con ditionito de sodio acuoso (0.5 mL de una solución 0.5 M, 0.250 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Una porción del residuo (4.0 mg, 0.006 mmol) se tomó en CH2CI2 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vacío.
Una HPLC preparativa del residuo (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1% /agua, durante 40 min), produjo el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (3 mg, 70%). 1H RMN (CD3OD): d 8.33 (s, 1H), 8.24 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 8.04 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.97 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=1.2 Hz), 7.32 (dt, 1H, J=2.0 Hz, J=7.6 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J=0.8 Hz, J=8.0 Hz), 7.03 (dt, 1 H, J=1.2 Hz, J=7.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 2.75 (s, H). C19H19BrN4O3S4: 559.55 (M+1); encontrado: 558.7/560.7.
EJEMPLO 18 Bistrifluoroacetato de 4-[S-f3-(2-amino-4-guanidino-6-met¡l-fenil)fenin-N- (3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina EJEMPLO 18a 4-[S-(3-Bromofenil)-N-(sulfonil-3-nitrobenceno)-sulfoximino1-5-cloro- tiofeno-2-carbonitrilo Una solución de 4-(3-bromo-bencenosulfinil)-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso e; 347 mg, 1 mmol), (N-(3-nitrosulfonilbenceno)imino)fenil-yodinano (preparado de forma análoga al (N- (4-nítrosulfonilbenceno)imino)fenil-yodinano del ejemplo 24, paso f; 450 mg, 1.2 mmol), y triflato de cobre (36 mg, 0.1 mmol) en acetonitrilo (4 mL), se agitó durante 30 min a t. a. Se le agregaron 80 mg más de (N-(3-nitrosulfonílbenceno)imino)fenil-yodinano y después de 30 min de agitación la reacción se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHCO3 (30 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (30 mL). La solución orgánica se secó sobre Na SO4, se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografia de vaporización instantánea en gel de sílice para dar el producto contaminado con material inicial de sulfóxido. La recristalización de DCM-hexano dio el producto (410 mg, 75%). 1H RMN (CDCI3): d 8.91 (t, 1H, J=2.0 Hz), 8.42 (ddd, 1H, J=1.0, 2.0, 8.1 Hz), 8.34 (ddd, 1 H, J=1.2, 1.6, 8.0 Hz), 8.11 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.8, 8.1 Hz), 7.74 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.8, 8.1 Hz), 7.68 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J=8.0 Hz).
EJEMPLO 18b Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3- nitrobenceno)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-nitrobenceno)-sulfoxímino]-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 18, paso a; 410 mg, 0.75 mmol) en THF a -78 °C, se le agregó una solución de NaSMe (0.5M, 3 mL, 1.5 mmol) en MeOH. La reacción se dejó calentar a t. a. durante 30 min y se agitó una hora más a t. a. Se le agregó acetato de etilo (100 mL) y NaHCO3 acuoso (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró y el residuo se disolvió en amoniaco metanólico (7N, 40 mL) y THF (10 mL). Se le agregó formiato de amonio (200 mg) y la reacción se calentó a 40 °C durante 16 h. El disolvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en dioxano/MeOH 1 :1 (20 mL). Se le agregó dicarbonato de di-ter- butilo (6.6 g, 30 mmol) y DIEA (5 mL) y la reacción se agitó 4 h a t. a. Se le agregó EtOAc (100 mL) y ácido cítrico (1 M, 30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico (3 x 30 mL), NaHCO3 (30 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre Na2SO . La concentración de la solución seguida por cromatografia de vaporización instantánea en gel de sílice (EtOAc 5%-40% en hexano), dio el producto (325 mg, 64%). 1H RMN (CDCI3): d 1H RMN (CDCI3): d 8.77 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.37 (ddd, 1 H, J=1.0, 2.2, 8.2 Hz), 8.30 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.6, 8.0 Hz), 8.10 (t, 1 H, J=2.0 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (ddd, 1 H, J=1.0, 1 .8, 8.1 Hz), 7.73 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.8, 8.1 Hz), 7.67 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.41 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). C23H23BrN407S4: 675.0 (M+1 ); encontrado: 674.6/676.6.
EJEMPLO 18c Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[S-(f6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-bifenil-2-il]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N- sulfonil-3-nitro-bencenosulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-nitrobenceno)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (325 mg, 0.48 mmol), di-Teoc-pinacoIboronato (ejemplo 18, paso b; 403 mg, 0.75 mmol), y solución saturada de NaHC03 (2 mL) en dimetoxietano (4 mL), se burbujeó con argón durante 10 min, y entonces se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (80 mg, 0.072 mmol). La solución se calentó a 80 °C durante 8 h. La solución se dividió entre EtOAc (60 mL) y agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), y se secó sobre Na2S0 . La concentración seguida por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice dio el producto (227 mg, 48%). 1H RMN (CDCI3): d 8.81 (m, 1 H), 8.37 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 7.70-8.05 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 5.98 (br m, 1 H), 4.27 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.57 (br d, 3H), 1.97 (br d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.06 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.07 (s, 9H), -0.04 (s, 9H). C^HseNeOnS^: 1005.2 (M+1); encontrado: 904.9 ((M+1)-Boc).
EJEMPLO 18d Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-b¡fenil-2-il]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N- sulfonil-3-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico Se siguió el procedimiento del ejemplo 33, paso b, usando éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimet¡lsilanil-etoxícarbonilamino)-bifenil-2-¡l]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N-sulfonil-3-nitro-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 18, paso c; 114 mg, 0.11 mmol), fierro en polvo (100 mg, 2 mmol), solución saturada de cloruro de amonio (1 mL), etanol (4 mL) y dioxano (1 mL). Un tratamiento análogo seguido por purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice dio el producto como un sólido vidrioso incoloro (75 mg, 68%). C 2H58N6?9S Si2: 975.3 (M+1); encontrado: 975.1.
EJEMPLO 18e Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 4-[S-([6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-bifenil-2-il]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N- sulfonil-3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbámico Una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (0.2 M, 385 uL, 0.077 mmol) se agregó a una solución a 0 °C de éster 2-trimetilsílanil-etílíco del ácido 4-[S-([6-metíl-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-bifeníl-2-il]-carbámíco)-éster ter-butílico del ácido N-sulfonil-3-anilinsulfonilsulfoxímino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 18, paso d; 75 mg, 0.077 mmol) y piridina (20 µL, 0.231 mmol) en CH2CI2 (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se dividió en dos porciones. Se le agregó amoniaco (5 mL de una solución 0.5M en dioxano, 2.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta que la capa acuosa ya no se veía amarilla. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para producir el producto del título como un cristal amarillo claro (35 mg, 76%), que se usó sin mayor purificación. C43H59N7O10S4S¡5: 1018.3 (M+1); encontrado: 918.1 ((M+1)-Boc).
EJEMPLO 18f Bistrifluoroacetato de 4-fS-f3-(2-amino-4-guanidino-6-metil-fenil)fen¡n-N- (3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina C02H Una solución de éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido [S-([6-metil- 4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-bifenil-2-il]-carbámico)-éster ter-butílico del ácido N-sulfonil-3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 18, paso e; 35.0 mg, 0.035 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), se calentó a 50 °C y se trató con fluoruro de tetrabutílamonio (1 M en THF, 350 µL, 0.35 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 30 min. El residuo se tomó en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (5 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. C3?H35N706S : 730.2 (M+1); encontrado: 730.0. El residuo se disolvió ácido acético al 5% en metanol (2 mL), se trató con 1 ,3-bis(ter-butoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea (11.6 mg, 0.04 mmol) y se calentó a 40 °C durante 12 h. C42H53N9O?oS4: 972.3 (M+1); encontrado: 972.1. Los disolventes se removieron al vacío, el residuo se tomó en CH2CI2 (2 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1.5 h. Los disolventes se removieron al vacio. Una HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-50% en TFA 0.1% /agua, durante 30 min), produjo el bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-amino-4-guanidino-6-metil-fenil)fenil]-N-(3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina (6.3 mg) como un sólido vidrioso incoloro. 1H RMN (CD3OD): d 8.36 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H); 6.65 (s, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 2.66 (br d, 3H), 1.96 (br d, 3H). C27H29N904S4: 672.8 (M+1), encontrado: 673.1.
EJEMPL0 19 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido m- sulfonilbenzoico)-sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina EJEMPLO 19a Ester ter-butílico del ácido 3-sulfamoil-benzoico A una suspensión de MgS04 (4.36 g, 36.22 mmol) en CH2CI2 (36 mL) se le agregó ácido sulfúrico (conc., 498 µL, 9.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos, se trató con ácido 3-clorosulfonil-benzoíco (Aldrich, 2 g, 9.06 mmol) y 2-metil-propan-2-ol (anhidro, 4.33 mL, 45.27 mmol), se tapó herméticamente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con NH3 7N en metanol (Aldrich, 40 mL), y se agitó 30 minutos. Los disolventes se removieron al vacío y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo y solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1 g, 42.9% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 8.51-8.53 (m, 1 H), 8.20-8.21 (m, 1 H), 8.08-8.11 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 5.09 (bs, 2H), y 1.61 (s, 9H).
EJEMPLO 19b (N-fEster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)imino)fenilyodinano A una solución del éster ter-butílíco del ácido 3-sulfamoil-benzoico (ejemplo 19, paso a, 259 mg, 1.01 mmol) en metanol (anhidro, 4 mL), se le agregó hidróxido de potasio (141 mg, 2.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0 °C y se purgó con argón. Se le agregó diacetato de yodobenceno (Aldrich, 324 mg, 1.01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (30 mL) a la mezcla de reacción hasta que se formó un precipitado. La mezcla se enfrió en el refrigerador durante 3 horas y después el sólido se filtró y se secó durante la noche, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (237 mg, 51% de rendimiento).
EJEMPLO 19c 4-fS-(3-Bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)- sufoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonitrilo A una suspensión de 4-(3-bromo-bencenosulfinil)-5-cloro-tiofeno- 2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso e, 82.8 mg, 0.24 mmol) y (N-(éster ter-butilíco del ácido m-sulfonílbenzoico)im¡no)fenil-yodinano (ejemplo 19, paso b, 219.5 mg, 0.48 mmol) en acetonitrilo (anhidro, 1 mL), se le agregó trifluorometanosulfonato de cobre (II) (Aldrich, 8.6 mg, 0.024 mmol), bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a t. a. bajo argón durante la noche, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografia en columna (gel de sílice, acetato de etilo 40%-50% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (47.9 mg, 33.3% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 8.54-8.56 (m, 1 H), 8.12-8.22 (m, 3H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.48-7.61 (m, 2H), 1.63 (s, 9H).
EJEMPLO 19d Ester metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)-sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídico A una solución a -78 °C de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonítrilo (ejemplo 19, paso c, 47.9 mg, 0.080 mmol) en THF (anhidro, 3 mL), bajo argón, se le agregó una solución de tiometóxido de sodio (0.1 M en metanol, 955 µL, 0.096 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (51.4 mg, cuantitativo). 1H-RMN (CDCI3): d 8.54-8.55 (m, 1 H), 8.12-8.18 (m, 3H), 8.00-8.04 (m, 1 H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.41-7.57 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 3H), 2.59 (s, 3H) y 1.62 (s, 9H).
EJEMPLO 19e 4-fS-(3-Bromo-bencenosulfonil)-N-(éster ter-butilico del ácido m- sulfonilbenzoico)-sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina A una solución del éster metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N- (éster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxímídíco (ejemplo 19, paso d, 51.4 mg, 0.080 mmol) en NH3 2.0 M en metanol (anhidro, 4 mL), bajo argón, se le agregó formiato de amonio (Aldrich, 25.1 mg, 0.398 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 4.5 horas y después se agitó durante la noche a t. a. Se le agregó formiato de amonio (25.1 mg, 0.398 mmol) y después la reacción se calentó a 40 °C durante 2 horas. Se le agregaron otros 5 equivalentes de formiato de amonio y después la mezcla de reacción se calentó durante dos horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con THF (0.5 mL) y TEA (0.5 mL), y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (50.2 mg, cuantitativo). ESl-MS (m/z): Cale, para C23H24BrN3?5S4: 573.9 (M-ter-butilo); encontrado: 573.9.
EJEMPLO 19f Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido m- sulfonilbenzoico)-sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina A una suspensión a O °C de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfoníl)-N-(éster ter-butílico del ácido m-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo 19, paso e, 50.2 mg, 0.080 mmol) y Et3SiH (31.8 µL, 0.199 mmol) en CH2CI2 (5 mL), se le agregó ácido trifluoroacétíco (2.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora; después se calentó a t.a. y se agitó durante 4 horas. Los disolventes se removieron al vacío para producir un aceite pardo que se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-80% /ácido trifluoroacétíco 0.1 % en agua, durante 30 minutos), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (28.2 mg, 61.7% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 8.37-8.39 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 7.52-7.66 (m, 2H), y 2.67 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H23BrN305S : 573.9 (M+1); encontrado: 573.8.
EJEMPLO 20 Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido p- sulfonilbenzoico)-sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 20a Ester ter-butílico del ácido 4-sulfamoi I-benzoico Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso a, usando ácido 4-clorosulfonil-benzoico (2 g, 9.06 mmol), MgS04 (4.36 g, 36.22 mmol), H2S04 (conc., 498 µL, 9.06 mmol), 2-metil-propan-2-ol (anhidro, 4.33 mL, 45.27 mmol), y CH2CI2 (36 mL). Un tratamiento análogo seguido por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 50%-100% /hexano), dio el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, 21.5% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 8.12 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.90 (bs, 2H), 1.61 (s, 9H).
EJEMPLO 20b (N-(Ester ter-butílico del ácido p-sulfonil benzoico)imino)fenilyodinano Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso b, usando éster ter-butílíco del ácido 4-sulfamoil-benzoico (ejemplo 20, paso a, 379 mg, 1.47 mmol), KOH (207 mg, 3.68 mmol), diacetato de yodobenceno (474 mg, 1.47 mmol), y metanol (anhidro, 5.89 mL), para producir un sólido amarillo (514 mg, 75.9% de rendimiento).
EJEMPLO 20c 4-[S-(3-Bromofenil)-N-(éster ter-butilico del ácido p-sulfonilbenzoico)- sufoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonitrilo Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso c, usando 4-(3-bromo-bencenosulfiníl)-5-cloro-tiofeno-2-carbonítrilo (80 mg, 0.231 mmol), (N-(éster ter-butílico del ácido p-sulfonilbenzoico)imino)fenilyodinano (ejemplo 20, paso b, 212 mg, 0.462 mmol), Cu(OTf)2 (8.35 mg, 0.023 mmol), y acetonitrilo (anhidro, 1 mL). Un tratamiento análogo seguido por cromatografía en columna (gel de silice, acetato de etilo 20%-30% /hexano) dio el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 66.2% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 8.17-8.18 (m, 1 H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 4H), 7.84-7.88 (m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 1.62 (s, 9H).
EJEMPLO 20d Ester metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido p-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídico Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso d, usando 4-[S- (3-bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido p-sulfonilbenzoico)sufoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 20, paso c, 92 mg, 0.153 mmol), NaSMe 0.1 M en metanol (1.83 mL, 0.183 mmol), y THF (anhidro, 3 mL). La mezcla de reacción se calentó a t. a. y se agitó durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se le agregó NaSMe 0.1M en metanol (764 µL, 0.076 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78 °C, se inactivo con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (47.7 mg, 48% de rendimiento). ESl-MS (m/z): Cale, para C24H25BrN206S4: 645.0 (M+1); encontrado: 644.7.
EJEMPLO 20e 4-fS-(3-Bromo-bencenosulfonil)-N-(éster ter-butílico del ácido p- sulfonilbenzoico)-sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso e, usando éster metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(éster ter-butílico del ácido p-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídíco (ejemplo 20, paso d, 47.7 mg, 0.074 mmol), formiato de amonio (25 mg, 0.396 mmol), y NH3 2.0 M en metanol (anhidro, 5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 6 horas; después se agitó durante la noche a t. a. Se le agregó THF (0.5 mL) y TEA (0.5 mL) y los disolventes se removieron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (46.6 mg, cuantitativo). ESl-MS (m/z): Cale, para C23H2 BrN305S4: 630.0 (M+1); encontrado: 529.8.
EJEMPLO 20f Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido p- sulfonilbenzoico)-sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso f, usando 4-[S- (3-bromo-bencenosulfonil)-N-(éster ter-butílico del ácido p-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo 20, paso e, 46.6 mg, 0.074 mmol), Et3S¡H (29.5 µL, 0.185 mmol), ácido trifluoroacético (2.5 mL) y CH2CI2 (5 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-80% /ácido trifluoroacético 0.1% en agua, durante 30 minutos), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.3 mg, 3.1% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 8.32 (s, 1 H), 8.10-8.15 (m, 3H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 1 H), 2.70 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H16BrN305S4: 573.9 (M+1); encontrado: 573.8.
EJEMPLO 21 Bis-trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-piridinsulfonil)- sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 21a Ester ter-butílico del ácido 4-fS-(3-bromofenil)-N-(2- p¡ridinsulfonil)sulfoxaminol-5-metilsulfanil-t¡ofeno-2 -carbámico A una suspensión de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j, 26.9 mg, 0.055 mmol) y trietilamina (Aldrich, 22.9 µL, 0.16 mmol) en CH2CI2 (36 mL), se le agregó cloruro de piridin-2-sulfonilo (Combiblocks, 14.1 mg, 0.066 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se le agregó más cloruro de piridin-2-sulfonilo (Combiblocks, 35.2 mg, 0.16 mmol) y TEA (Aldrich, 68.8 µL, 0.49 mmol).
Después de agitar durante 3 días, la mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite rojo (8.66 mg, 25% de rendimiento). ESl-MS (m/z): Cale, para C23H23BrN405S4: 530.9 (M-Boc); encontrado: 530.9.
EJEMPLO 21b Bis-trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(2-pirid¡nsulfonil)- sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Al éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-2-píridíl)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 21 , paso a, 8.66 mg, 0.014 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo 10%-80% /ácido trifluoroacético 0.1% en agua, durante 30 minutos), para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.4 mg, 19.2% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 8.63-8.65 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16-8.17 (m, 1 H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.92 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.62-7.66 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H, J=8.0 Hz), y 2.69 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C?7H15BrN403S4: 530.9 (M+1); encontrado: 530.9.
EJEMPLO 22 Síntesis de bis-trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-(m- sulfonilpiridil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 22a Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(m-sulfonilpiridil)- sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico Se siguió el procedimiento del ejemplo 21 , paso a, usando éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j, 27.8 mg, 0.057 mmol), cloruro de piridin-3-sulfonilo clorhidrato (Chemical Synthesis Services, 51 mg, 0.24 mmol), TEA (94.8 µL, 0.68 mmol), y CH2CI2 (2 mL). Un tratamiento análogo produjo el compuesto del título como un aceite rojo (10.7 mg, 30% de rendimiento). ESl-MS (m/z): Cale, para C23H23BrN405S4: 530.9 (M-Boc); encontrado: 530.9.
EJEMPLO 22b Bistrifluoroacetato de 4-rS-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(3-piridin- sulfonil)-sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 21 , paso b, usando éster ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(m-sulfonilpirídil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 22, paso a, 10.7 mg, 0.017 mmol), TFA (2 mL) y CH2CI2 (2 mL). Por tratamiento análogo y purificación se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (4.3 mg, 47.8% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 8.95-9.04 (m, 1 H), 8.75-8.85 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.27-8.33 (m, 1 H), 8.05-8.19 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.57-7.70 (m, 2H), y 2.72 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C17H15BrN403S4: 530.9 (M+1); encontrado: 530.9.
EJEMPLO 23 Síntesis de trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fen¡l)-sulfoxam¡no1- 5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina EJEMPLO 23a Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenil)sulfoxam»no1-5- metilsulfanil-tiofeno-2 -carbámico El éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j, 10 mg, 0.020 mmol), ácido fenilborónico (Aldrich, 4.97 mg, 0.041 mmol), [1 ,10]fenantrolina (Aldrich, 3.78 mg, 0.021 mmol), y acetato de cobre (II) (Aldrich, 3.70 mg, 0.020 mmol), se agitaron en CH2CI2 (1 mL) durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en capa delgada preparativa (gel de sílice, acetato de etilo 30%-40% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4.1 mg, 35% de rendimiento). 1H- RMN (CDCI3): d 8.24-8.27 (m, 1 H), 8.01-8.06 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.92-6.97 (m, 1 H), 2.55 (s, 3H) y 1.52 (s, 9H).
EJEMPLO 23b Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenil)-sulfoxamino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina Se siguió el procedimiento del ejemplo 19, paso f, usando éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 23, paso a, 4.1 mg, 0.072 mmol), TFA (2 mL) y CH2CI2 (2 mL). Por tratamiento análogo y purificación se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (1.7 mg, 50% de rendimiento). 1H-RMN (CD3OD): d 8.34 (s, 1 H), 8.29-8.31 (m, 1 H), 8.13 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.84 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.51 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.11-7.19 (m, 4H), 6.92-6.97 (m, 1 H), y 2.69 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C18H16BrN3OS3: 466.0 (M+1); encontrado: 465.9.
EJEMPLO 24 Ester ter-butílico del ácido 4-fS-(3-bromofenil)-sulfoximinol-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico EJEMPLO 24a 4-Bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbaldehído A una solución a -78 °C de 3-bromo-2-cloro-tiofeno (10.03 g, 50.79 mmol) en THF (anhidro, 100 mL), se le agregó una solución de diisopropilamida de litio (Aldrich, 2.0M en heptano/THF/etilbenceno, 38.1 mL, 76.20 mmol), gota a gota durante 45 minutos, bajo argón. La mezcla de reacción se agitó una hora a -78 °C, se trató con DMF (Aldrich, anhidra, 19.7 mL, 254.40 mmol), se agitó durante 15 minutos a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 45 minutos. Se le agregó ácido cítrico acuoso y la mezcla de reacción se agitó 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (gel de silice, acetato de etilo 1 %-3% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (10.63 g, 92.8% de rendimiento).
EJEMPLO 24b 4-Bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo A una solución a 0 °C de 4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbaldehído (ejemplo 24, paso a, 10.63 g, 47.14 mmol) en acetonitrilo (anhidro, 250 mL), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (Aldrich, 4.91 g, 70.66 mmol) y trietilamina (anhidra, 11.2 mL, 80.36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se le agregó anhídrido ftálico y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con ácido cítrico acuoso, solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacio, y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 5% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (9.76 g, 93% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 7.47 (s, 1 H).
EJEMPLO 24c Disulfuro de bis-3-bromofenilo A una solución a 0 °C de 3-bromo-bencenotíol (Aldrich, 6.14 mL, 51.92 mmol) en CH2CI2 (100 mL), se le agregó en porciones clorocromato de piridinio (Aldrich, 11.2 g, 51.96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivo con gel de sílice durante 10 minutos. La suspensión se filtró a través de Celite, que subsiguientemente se lavó con hexano (250 mL). El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo como un aceite pardo (8.9 g, 91 % de rendimiento).
EJEMPLO 24d Ester metílico del ácido 3-bromo-bencenosulfinico A una solución a temperatura ambiente de disulfuro de bis-3-bromofenílo (ejemplo 24, paso c, 8.9 g, 23.66 mmol) y carbonato de sodio (Aldrich, 12.54 g, 118.31 mmol) en metanol (anhidro, 100 mL), se le agregó bromo (Aldrich, 3.65 mL, 71.03 mmol), gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 10%-15% /hexano), para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (9.8 g, 88% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 7.87-7.77 (m, 1 H), 7.71 (dm, 1 H, J=7.9 Hz), 7.65 (dm, 1 H, J=7.8 Hz), 7.45 (t, 1 H, J=7.8 Hz), y 3.53 (s, 3H).
EJEMPLO 24e 4-(3-Bromo-bencenosulfinil)-5-cloro-tiofeno-2 -carbonitrilo A una suspensión a -78 °C de 4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso b, 1 g, 4.49 mmol) en THF (anhidro, 20 mL), se le agregó bajo argón una solución de cloruro de isopropil-magnesio (Aldrich, 2.0 M en THF, 2.92 mL, 5.84 mmol), gota a gota durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de éster metílico del ácido 3-bromo-bencenosulfínico (ejemplo 24, paso d, 1 g, 4.49 mmol, 10 mL de THF) en una porción, a -78 °C, y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla una solución saturada de cloruro de amonio y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 15%-25% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.33 g, 85% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 7.86-7.88 (m, 1 H), 7.69 (dm, 1 H, =7.9 Hz), 7.64 (dm, 1 H, J=7.9 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J=7.9 Hz).
EJEMPLO 24f (N-(p-Nitrosulfonilbenceno)imino)fenil-yodinano A una suspensión de 4-nitro-bencenosulfonamida (Aldrich, 8.85 g, 42.4 mmol) en metanol (anhidro, 100 mL), se le agregó hidróxido de potasio (Aldrich, 5.95 g, 106.09 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se purgó con argón y después se trató con diacetato de yodobenceno (Aldrich, 13.67 g, 42.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después el sólido se filtró y se secó durante la noche en un horno de vacío, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (15.32 g, 89% de rendimiento).
EJEMPLO 24g 4-rS-(3-BromofeniH-N-(sulfonil-p-nitrobenceno)-sulfoximino1-5-cloro- tiofeno-2-carbonitrilo A una suspensión de 4-(3-bromo-bencenosulfínil)-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso e, 1.33 g, 3.84 mmol) y (N-(p-nitrosulfonilbenceno)imino)fenil-yodinano (ejemplo 24, paso f, 1.86 g, 4.60 mmol), se le agregó trifluorometanosulfonato de cobre (II) (Aldrich, 278 mg, 0.77 mmol), a temperatura ambiente y bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. El sólido aislado se lavó con agua, se disolvió en THF (50 mL) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.89 g, 90% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d 8.33-8.37 (m, 2H), 8.15-8.20 (m, 3H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (dm, 1 H, J=8.1. Hz), 7.87 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.52 (t 1 H, J=8.1 Hz).
EJEMPLO 24h Ester metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximinol-5-metilsulfanil- tiofeno-2-carboximídico A una suspensión a -78 °C de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-p-nitrobenceno)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonitrílo (ejemplo 24, paso g, 1.03 g, 1.88 mmol) en THF (anhidro, 10 mL), se le agregó una solución de tiometóxido de sodio (1.0 M en metanol, 2.00 mL, 2.00 mmol), gota a gota durante 1 hora, bajo argón. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se le agregó más solución de tiometóxido de sodio (1.0 M en metanol, 4.0 mL), gota a gota durante 6 horas, a temperatura ambiente y bajo argón. Se le agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y la mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio, para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (764 mg, cuantitativo). ESl-MS (m/z): Cale, para C13H13BrN202S3: 404.9 (M+ ); encontrado: 404.9.
EJEMPLO 24i 4-fS-(3-Bromofenil)-sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una mezcla de formiato de amonio (Aldrich, 238 mg, 3.77 mmol) y éster metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídico (ejemplo 24, paso h, 764 mg, 1.88 mmol) en NH3 2.0 M en metanol (anhidro, 10 mL), se calentó a 40 °C durante 7 horas; después se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se trató con THF (0.5 mL) y TEA (0.5 mL), y se concentró al vacío para producir un aceite amarillo (680 mg, cuantitativo). ESl-MS (m/z): Cale, para C12H12BrN3OS3: 389.9 (M+1); encontrado: 389.9.
EJEMPLO 24¡ Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una suspensión de 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo 24, paso i, 680 mg, 1.88 mmol) en THF (anhidro, 15 mL), se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (Aldrich, 1.14 g, 5.23 mmol) y N,N-etildiisopropil-amina (910 µL, 5.22 mmol), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó más dicarbonato de di-ter-butilo (1.14 g, 5.23 mmol) y DIEA (910 µL, 5.22 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se le agregó metanol (2 mL), agua (1 mL), dicarbonato de di-ter-butílo (1.14 g, 5.23 mmol) y DIEA (910 µL, 5.22 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 50% /hexano), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (300 mg, 35% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3/CD3OD): d 8.18-8.19 (m, 1 H), 7.99 (dm, 1 H, J=7.9 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.70 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 2.56 (s, 3H), y 1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 25 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 25a (N-(p-Toluenosulfonil)imino)fenilyodinano A una solución de KOH (5.61 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonamída (6.85 g, 40 mmol) en metanol (160 mL), a 8 °C, se le agregó diacetoxiyodobenceno (12.88 g, 40 mmol). Se desarrolló un color amarillo en 1 minuto. El baño de enfriamiento se retiró y la solución se dejó calentar a t. a. con agitación durante 3 horas. Se le agregó agua (180 mL) y la reacción se refrigeró durante la noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó durante la noche en un desecador de vacío para producir 10 g (66%) de un sólido amarillo claro, que se usó sin mayor purificación ni caracterización.
EJEMPLO 25b 4-Bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbaldehído Un matraz de tres cuellos de fondo redondo de 5 L, se equipó con un agitador magnético y una sonda de temperatura y se cargó con 3-bromotiofenocarboxaldehído (360.0 g, 1.884 mmol) y H2S04 (1.5 L). El matraz se enfrió a 0 °C usando un baño de híelo/NaCI. En un matraz de fondo redondo separado se disolvió KN03 (209.5 g, 2.076 mol) en H2S04 (1 L). Esta solución se transfirió a un embudo de adición y se agregó al tiofeno durante un periodo de 2 horas, manteniendo la temperatura interna por abajo de 4 °C. La reacción se terminó después de 30 minutos del final de la adición, según un análisis de TLC (heptano/EtOAc, 2:1). Un vaso de carboxi de 20 L se cargó con aproximadamente 10 kg de hielo y se equipó con un agitador neumático. La mezcla de reacción se vació lentamente sobre el hielo y se lavó con H 0 (3L) y después heptano (3L); se secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color canela (426.2 g, 96%). 1H-RMN (CDCI3): d 9.9 (1 H, s), 8.8 (s, 1 H).
EJEMPLO 25c Oxima de 4-bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbaldehído Un matraz de tres cuellos de fondo redondo de 12 L equipado con agitador magnético, una sonda de temperatura y un condensador de reflujo, se cargó con 4-bromo-5-nitro-tíofeno-2-carbaldehído (ejemplo 25, paso b, 426.0 g, 1.805 mol), etanol absoluto (4L) y piridina (189.9 mL, 2.35 mol).
Se le agregó clorhidrato de hidroxílamina (163.3 g, 2.35 mol) en una porción y la mezcla se calentó. A 27 °C la mezcla se convirtió en una suspensión que se tornó transparente a 50 °C, y se puso en reflujo a 80 °C durante 1.5 horas. Un análisis de TLC mostró que la reacción estaba completa (heptano/EtOAc, 2:1). La mezcla de reacción fría se concentró al vacio y después se secó azeotrópicamente usando tolueno (1 L). El sólido húmedo resultante se transfirió a un vaso de carboxi de 10 L y se agitó con H20 (3L). Después de 1 hora, el sólido se aisló por filtración y se enjuagó con H20 (3L) y heptano (3L); después se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título deseado como un polvo pardo (441.65 g, 97%). 1H-RMN (DMSO): d 13.0 (1 H, br s), 8.1 (1 H, s), 7.8 (1 H, s).
EJEMPLO 25d 4-Bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbonitrilo Br Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 5 L equipado con una sonda de temperatura, agitador mecánico y un condensador de reflujo, se cargó con oxima de 4-bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbaldehído (ejemplo 25, paso c; 441.0 g, 1.76 mol). Se le agregó anhídrido acético (2.5 L) ocasionando una reacción endotérmica de 22 °C a 17 °C. La suspensión amarilla resultante se calentó a reflujo. A 100 °C la reacción se convirtió en una solución negra. Después de 2 horas a 130 °C, un análisis de TLC (heptano/EtOAc, 2:1) mostró terminación de la reacción y el calor se retiró. La mezcla se transfirió a un evaporador rotativo y se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con CH2CI2 (3L) y H20 (3L). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (3L), se secó sobre MgS04, y se concentró para dar el compuesto del título deseado, como un sólido de color canela (350.85 g, 86%). 1H-RMN (DMSO): d 8.3 (1 H, s).
EJEMPLO 25e 4-(3-Bromo-bencenosulfinil)-5-nitro-tiofeno-2-carbonitrilo Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 12 L, equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura, se cargó con 4-bromo-5-nitro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso d; 273 g, 1.174 mol), 3-bromotiofenol (127 mL, 1.232 mol) y THF (4L). Se añadió un baño de agua fría. En un embudo de adición de 250 mL se puso trietilamina (172 mL, 1.232 mol) y se agregó a gotas a la mezcla durante 45 min, dando como resultado un aumento de temperatura de 16.9 °C a 22.3 °C. Después de 1 hora, la reacción se terminó y se transfirió en porciones a un evaporador rotativo de 5 L, y se concentró hasta sequedad al vacío. El sólido se transfirió a un vaso de carboxi de 10 L, se diluyó con EtOAc (2L) y solución saturada de NaHC03 (2L) y se agitó vigorosamente. El precipitado sólido resultante se removió por filtración, se lavó con H20 (1 L) y se secó en un horno de vacío, dando el compuesto del título como un polvo amarillo brillante (241.56 g, 60%). 1H-RMN (DMSO): d 8.0 (1 H, s), 7.8 (1 H, d), 7.6 (1 H, d), 7.3 (1 H, t), 7.1 (1 H, s).
EJEMPLO 25f 5-Amino-4-(3-bromo-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carbonitrilo Se disolvió 4-(3-bromo-bencenosulfinil)-5-nitro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso e; 5.20 g, 15.33 mmol) en EtOH (45 mL) y ácido acético (5 mL). La reacción se calentó a 50 °C y después se le agregó fierro (4.28 g, 76.69 mmol) y la reacción se dejó calentar con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, que se lavó con MeOH y EtOAc para asegurar que el producto no se quedara en la celite. El filtrado se concentró y después se disolvió en EtOAC y se lavó con salmuera.
La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía de columna de vaporización instantánea (20% EtOAc en hexano), produciendo el producto deseado como un aceite pardo (1.5 g, 32%). 1H-RMN (CDCI3): d 7.38 (1 H, s), 7.31-7.29 (1 H, m), 7.18 (1H, t, J=1.8, Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.99-6.96 (1 H, m), 5.06 (2H, br s).
EJEMPLO 25g 5-Bromo-4-(3-bromo-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carbonitrilo Se disolvió bromuro de cobre (II) (0.54 g, 2.43 mmol) en acetonitrilo (10 mL). A esta solución se le agregó lentamente nitrito de t-butilo (388 µL, 3.26 mmol), mientras se calentaba a 50 °C. Se formó un gas pardo en el recipiente de reacción y se continuó calentando a 50 °C durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción se le agregó una solución de 5-amino-4-(3-bromo-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso f; 0.50 g, 1.63 mmol) en acetonitrilo (2 mL). La reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y después se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (hexano 100% a EtOAc 20% en hexano). El producto se aisló como un sólido amarillo (246 mg, 40%). 1H-RMN (CDCI3): d 7.45-7.43 (2H, m), 7.33 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.24-7.19 (1 H, m).
EJEMPLO 25h 5-Bromo-4-(3-bromo-bencenosulf?nil)-tiofeno-2-carbonitrilo A una solución de 5-bromo-4-(3-bromo-fenilsulfanil)-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso g; 292 mg, 0.78 mmol) en AcOH (3 mL), se le agregó lentamente H202 al 30% (85 µL, 0.94 mmol) y se calentó a 50 °C durante 2 horas. La reacción se concentró y después se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El compuesto se usó sin mayor purificación. 1H-RMN (CDCI3): d 7.87-7.85 (1 H, m), 7.64 (2H, t, J=10.1 , Hz), 7.57 (1 H, s), 7.41 (1 H, t, 7.91 Hz).
EJEMPLO 25i 5-Bromo-4-fS-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino1-tiofeno-2-carbonitrilo A una solución de 5-bromo-4-(3-bromo-bencenosulfinil)-tiofeno- 2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso h; 322 mg, 0.95 mmol) y (N-(p-toluenosulfonil)imino)fenilyodinano (ejemplo 3, paso a; 388 mg, 1.04 mmol) en acetonitrilo (4 mL), se le agregó trifluorometanosulfonato de cobre (II) (34.4 mg, 0.095 mmol). La reacción se tornó verde pálida y se agitó a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y después se disolvió en EtOAc y se filtró para remover las sales de cobre. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc 10% en hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (182 mg, 34%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.18 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.02-8.00 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 7.86-7.82 (4H, m), 7.48 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.31 (1 H, m), 2.43 (3H, s).
EJEMPLO 25¡ 4-rS-(3-Bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbonitrilo A una solución de 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-bromo-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso i; 50 mg, 0.090 mmol) en THF (3 mL) se le agregó lentamente NaSMe 1.0 M en EtOH, a -78 °C, y se agitó durante 2 horas. La reacción se purificó mediante una TLC preparativa en placa (EtOAc 50% en hexano). El compuesto deseado se aisló como un sólido (11 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.43 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1 H, t, J=1.82 Hz), 7.99-7.96 (1 H, m), 7.83-7.79 (3H, m), 7.77-7.76 (1 H, d, J=1.53 Hz), 7.48 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.30 (1 H, m), 2.45 (3H, s), 2.43 (3H, s).
EJEMPLO 25k Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximinol-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina A una solución de 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbonítrilo (ejemplo 25, paso j; 5 mg, 0.009 mol) en MeOH (300 µL) y DCM (10 µL), se le agregó metóxido de sodio (2 µL, 0.009 mol) y se agitó a t. a. durante 10 minutos. La reacción estaba completa según ESl-MS (m/z): Cale, para C20H?9BrN2O4S4: 557.9; encontrado: 558.9, resultando en la formación de éster metílico de ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carbox¡mídico. Al intermediario de éster metílico de ácido 4-(4-toluenosulfonil-3-bromo-bencenosulfoxamina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídico formado, se le agregó amoniaco en metanol (7N) (2 µL, 0.009 mol) y la reacción se agitó 2 horas. A esto se le agregó formiato de amonio (NH HC02) (6 mg, 0.09 mol) y la reacción se agitó 13 horas más. Los disolventes se removieron al vacío, seguido por C18-HPLC (CH3CN 5%-60% /TFA 0.1 % en agua, durante 20 minutos). El compuesto final se aisló como un sólido (1.8 mg, 30%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.29 (1 H, s), 8.08 (1 H, t, J=1.90 Hz), 8.04-8.01 (1 H, m), 7.93-7.91 (1 H, m), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.96 Hz), 2.71 (3H, s), 2.43 (3H, s).
EJEMPLO 26 4-(3-Bromo-bencenosulfoxamina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina EJEMPLO 26a 4-(3-Bromo-bencenosulfoximina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamida A 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso j, 47 mg, 0.09 mmol), se le agregó H2S04 concentrado (1 mL) y después se agitó a t. a. durante 24 horas. La reacción estaba completa según ESl-MS (m/z): Cale, para C?2HnBrN202S3: 389.9; encontrado: 391.0. La reacción se inactivo agregando lentamente agua con agitación hasta que el agua se hizo transparente, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró al vacio, seguido por purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea (Hexano 50% /EtOAc a EtOAc 100%), que produjo el compuesto del título (20 mg, 67%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.12 (1 H, t, J=1.9 Hz), 7.95-7.92 (1 H, m), 7.81 (1 H, s), 7.65-7.62 (1 H, m), 7.32 (1 H, t, J=7.93 Hz), 2.45 (3H, s).
EJEMPLO 26b 4-(3-Bromo-bencenosulfoximina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Una solución de trimetíl-aluminío (2.0 M en tolueno) (1.54 mL, 3.07 mmol) se le agregó a cloruro de amonio (164 mg, 3.07 mmol) en tolueno (500 µL), bajo argón, con agitación, durante 10 minutos. Después, esto se agregó a 4-(3-bromo-bencenosulfoximina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamida (ejemplo 26, paso a; 30 mg, 0.77 mmol), y después la reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se inactivo entonces vaciándola en una suspensión de sílice en DCM y agitando 10 minutos. La reacción se filtró entonces y se lavó con MeOH al 30% en DCM. El filtrado se concentró al vacío y se redisolvió en MeOH al 10% en DCM, y después se filtró nuevamente para remover la sílice. Después, el filtrado se purificó por C?8-HPLC (CH3CN 5%-60% / TFA al 0.1% en agua, durante 30 minutos), dando como resultado el aislamiento del compuesto del título (5.4 mg, 19%).
H-RMN (CD3OD): d 8.29 (1H, s), 8.26-8.25 (1 H, m), 8.10-8.08 (1 H, m), 7.84- .81 (1 H, m), 7.50 (1 H, t, J=7.9 Hz), 2.69 (3H, s).
EJEMPLO 27 4-(3-Bromo-bencenosulfoxaminacetamida)-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina EJEMPLO 27a Ester ter-butílico del ácido 4-(3-bromo-bencenosulfoximina)-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de 4-(3-bromo-bencenosulfoximina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo 26, paso b; 17 mg, 0.31 mmol) se le agregó DIEA (27 µL, 0.16 mmol) y Boc20 (20 mg, 0.09 mmol) en DMF (500 µL). La reacción se agitó a t. a. durante 12 horas. El disolvente se removió al vacío y se trituró con hexano para remover el Boc20, dando como resultado el producto deseado (14 mg, 70%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.24-8.23 (1H, m), 8.05-8.02 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.71-7.69 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.41-7.36 (1 H, t, J=7.8 Hz), 2.93 (3H, s), 1.52 (9H, s).
EJEMPLO 27b Trifluoroacetato de 4-(3-bromo-bencenosulfoximinacetamida)-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(3-bromo-bencenosulfoximina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 27, paso a; 1.3 mg, 0.0027 mmol) en AcOH (50 µL), se le agregó anhídrido acético (0.4 µL, 0.0039 mmol) y la reacción se agitó a 45 °C durante 2 horas. La reacción se purificó por C?8-HPLC (CH3CN 5%-80% / TFA 0.1% en agua, durante 40 minutos), dando como resultado el aislamiento del compuesto del título (0.7 mg, 59%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.36 (1H, s), 8.25-8.24 (1 H, m), 8.09-8.06 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.91-7.88 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.58-7.54 (1 H, t, J=7.9), 2.72 (3H, s), 2.23 (3H, s).
EJEMPLO 28 Trifluoroacetato de 5-bromo-4[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino1- tiofeno-2-carboxamidina CFgCOOH -Bromo-4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-tiofeno-2-carbonítrilo (ejemplo 25, paso i; 10 mg, 0.018 mmol) y formiato de amonio (exceso), se agitaron a t. a. en MeOH (400 µL). A esto se le agregó metóxido de sodio (1 mg, 0.019 mmol) y la reacción se agitó a t. a. durante la noche. La reacción se purificó por C 8-HPLC (CH3CN 5%-80% /TFA 0.1% en agua, durante 40 minutos), dando como resultado el aislamiento del compuesto del título (7.9 mg, 70%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.36 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.06-8.04 (1 H, d, J=9.70 Hz), 7.94-7.95 (1 H, d, J=6.91 Hz), 7.74-7.72 (2H, d, J=8.28 Hz), 7.59 (1 H, t, J=10.1 Hz), 7.34-7.32 (2H, d, J=8.86 Hz). ESl-MS (m/z): Cale, para C18H15Br2N303S3: 574.86; encontrado: 575.9.
EJEMPLO 29 4-fS-r3-(2-Tolilfenil)fenin-N-Tosilsulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina trifluoroacetato EJEMPLO 29a 4-rS-r3-(2-Tolilfenil)fenill-N-tos¡lsulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbonítrilo Se disolvió 5-bromo-4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 25, paso i; 188 mg, 0.36 mmol) en DMF (3.5 mL) y se enfrió a -30 °C. A esto se le agregó metanosulfinato de sodio (36 mg, 0.36 mmol) como una solución en MeOH, y la reacción se agitó a -30 °C durante 2 horas. La reacción se calentó entonces a 0 °C durante 4 horas y después se calentó a t. a. durante la noche. Un análisis de TLC indicó manchas casi idénticas; un análisis de UV HPLC mostró un cambio del tiempo de retención. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc 20% /hexano), produciendo el compuesto del titulo como un sólido vidrioso transparente (124 mg, 66%). ESl-MS (m/z): Cale, para C?9H?5BrN205S4: 557.9; encontrado: 558.7.
EJEMPLO 29b Ester metílico de 4fS-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfanil- tiofeno-2 -formamida Se disolvió 4-[S-[3-(2-tolilfenil)fenil]-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 29, paso a; 124 mg, 0.24 mmol) en THF (5 mL). Esto se enfrió a -78 °C, seguido por la adición lenta de tiometóxido de sodio (0.5 M en MeOH, 720 µL, 0.36 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas y después se calentó a t. a. durante la noche. La mezcla de reacción se usó sin purificación en el siguiente paso. ESl-MS (m/z): Cale, para C20H19BrN2O S4: 557.94; encontrado: 560.9.
EJEMPLO 29c Trifluoroacetato de 4-(S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfox¡mino)-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina La mezcla de reacción cruda del éster metílico de 5-metilsulfoníl-4[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-tiofeno-2-formamida (ejemplo 29, paso b; 0.22 mmol), se concentró para remover el THF, y se disolvió en amoniaco en metanol (2.0 M, 1.5 mL, 3 mmol). A esto se le agregó formiato de amonio (14 mg, 0.22 mmol). La reacción se agitó a 30 °C durante 2 días. ESl-MS (m/z): Cale, para C19H18BrN303S4: 542.94; encontrado: 545.5.
EJEMPLO 29d Ester ter-butílico del ácido 4-(S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino)-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de trifluoroacetato de 4-(S-(3-bromofenil)-N- tosilsulfoximino)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina (ejemplo 29, paso c; 124 mg, 0.23 mmol) en THF (5 mL), se le agregó DIEA (0.72 µL, 0.046 mmol) y Boc20 (60.2 mg, 0.27 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 12 horas. La reacción no estaba completa; por lo tanto se calentó a 40 °C durante 8 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografia en columna de vaporización instantánea (EtOAc 40% /hexano), para aislar el compuesto del título como un sólido (86 mg, 59%). ESl-MS (m/z): Cale, para C24H26BrN305S4: 642.9; encontrado: 645.6.
EJEMPLO 29e Ester ter-butílico del ácido 4-rS-r3-(2-tolilfenil)fen¡ll-N-tosilsulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico Una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(S-(3-bromofenil)- N-tosilsulfoximino)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 29, paso d; 35.5 mg, 0.055 mmol), ácido o-tolil-bor?níco (15 mg, 0.110 mmol) y Na2C03 2M (220 µL, 0.44 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 mL). Se burbujeó gas argón a través de la mezcla de reacción y después se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (13 mg, 0.011 mmol), y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con MgS04 y se concentró al vacío. La reacción se purificó por cromatografia preparativa en capa delgada (EtOAc 25% /hexano) produciendo el compuesto del título (17 mg). ESl-MS (m/z): Cale, para C31H33N305S4: 655.1 ; encontrado: 655.8.
EJEMPLO 29f Trifluoroacetato de 4-fS-f3-(2-tolilfenil)fenil]-N-tosilsulfoximino]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-amidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-[3-(2-tolilfenil)fenil]-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carbámico (ejemplo 29, paso e; 17 mg, 0.03 mmol) en TFA 50% /DCM (1 mL) y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y se purificó por C?8-HPLC (CH3CN 10%-80% / TFA 0.1% en agua, durante 30 minutos), dando como resultado el aislamiento del compuesto del título (7.6 mg, 46%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.28 (1 H, s), 8.03-8.00 (1 H, m), 7.94-7.93 (1 H, m), 7.74-7.70 (4H, m), 7.32-7.26 (5H, m), 7.19-7.16 (1 H, d, J=7.11 Hz), 2.67 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.20 (3H, s).
EJEMPLO 30 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-amidina EJEMPLO 30a 4-[S-(3-Bromofen¡l)-N-Nosilsulfox¡mino1-5-metanosulfonil-tiofeno-2- carbonitrilo Se disolvió 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino]-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 24, paso g; 67.4 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 mL), y se enfrió a -30 °C. A esto se le agregó metanosulfonilo de sodio 1 M en MeOH (140 µL, 0.14 mmol) y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se monítoreó por C18-HPLC analítica (CH3CN 10%-80% /TFA 0.1 % en agua, durante 8 minutos), que mostró la conversión de material de partida a t. r. = 3.37, a producto a t. r. = 3.26. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró, seguido por purificación mediante TLC preparativa (EtOAc 30% /hexano). El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (31 mg, 44%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.38-8.36 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.18-8.16 (3H, m), 8.13-8.15 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.87-7.84 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 3.70 (3H, s).
EJEMPLO 30b Ester metílico del ácido 4-rS-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboximídico Se disolvió 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino]-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 30, paso a; 31 mg, 0.049 mmol) en THF (2 mL), y se enfrió a -78 °C. A esto se le agregó lentamente tiometóxido de sodio 0.5 M en MeOH (120 µL, 0.059 mmol) y se agitó durante 1 hora a -78 °C, y después durante 1 hora a t. a. La reacción se inactivo con MeOH y AcOH, y después se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (MgS04) y después se concentró. El producto deseado se obtuvo sin mayor purificación como un sólido amarillo (30 mg, 90%). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H16BrN306S4: 588.9; encontrado: 591.8.
EJEMPLO 30c Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-amidina Se disolvió éster metílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino)-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-carbox¡míd¡co (ejemplo 30, paso b; 28 mg, 0.047 mmol) en MeOH (4 mL) y a esto se le agregó formiato de amonio (29 mg, 0.47 mmol) y amoniaco 2M en MeOH (2 mL). La reacción se agitó a t. a. durante 24 horas, seguido por purificación mediante C-?8-HPLC (CH3CN 10%-100% TFA 0.1 % en agua, durante 30 minutos), produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (2.3 mg, 10%). 1 H-RMN (CD3OD): d 8.39-8.35 (3H, m), 8.13-8.10 (3H, m), 8.07-8.05 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.96-7.93 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1 H, t, J=8.0 Hz), 2.73 (3H, s).
EJEMPLO 31 Trifluoroacetato 4-rS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-benceno- sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina EJEMPLO 31a Ester ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-benceno- sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 94 mg, 0.139 mmol) en DCM (4 mL, y todavía ligeramente turbio), se le agregó trietilamina (39 µL, 0.28 mmol) y cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (37 mg, 0.16 mmol). Esta reacción se agitó a t. a. durante varios días. ESl-MS (m/z): Cale, para C23H23BrN4O7S4: 673.9; encontrado: 676.5.
EJEMPLO 31b Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-benceno- sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-bencenosulfoximíno]-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 31 , paso a; 10 mg, 0.01 mmol) en TFA 50% /DCM (2 mL) y se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se purificó por C?8-HPLC (CH3CN 10%- 100% /TFA 0.1% en agua, durante 30 minutos), produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (6.2 mg, 73%). 1H-RMN (CD3OD): d 8.59-8.58 (1 H, m), 8.49-8.47 (1 H, d, J=7.25 Hz), 8.37 (1H, s), 8.30-8.27 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.15-8.14 (1 H, m), 8.07-8.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.95-7.93 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.83 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.58 (1 H, t, J=8.0 Hz), 2.71 (3H, s).
EJEMPLO 32 Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-N-(5-metanosulfonil- 4-metil-tiazol-2- il)-acetamida-sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- amidina EJEMPLO 32a Ester ter-butílico del ácido 4-fS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-N-(5-metanosulfonil-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida-sulfoximinol-5-metilsulfanil- tiofeno-2-carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 13 mg, 0.019 mmol), en DCM (1 mL), se le agregó Et3N (5 µL, 0.038 mmol) y cloruro de 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (5.9 mg, 0.024 mmol). La reacción se agitó a t. a. durante 24 horas, seguido por purificación mediante TLC preparativa (EtOAc 40% /hexano), produciendo el compuesto del título. ESl-MS (m/z): Cale, para C^H^BrNsOeSs: 706.9; encontrado: 709.6.
EJEMPLO 32b Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-N-(5-metanosulfonil- 4-metil-tiazol-2-il)-acetamida-sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2- amidina El éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-N-(5-metanosulfonil-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 32, paso a), se trató con TFA 50% /DCM (2 mL) y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó por C-?8- HPLC (CH3CN 10%-100% /TFA 0.1 % en agua, durante 30 minutos), produciendo el compuesto del título como un cristal transparente (2.4 mg). 1H- RMN (CD3OD): d 8.37 (1 H, s), 8.14 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.05 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.58 (1 H, t, J=8.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.24 (3H, s).
EJEMPLO 33 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-aminofenil- sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina EJEMPLO 33a Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-nitro-benceno- sulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina (ejemplo 30, paso c; 70 mg, 0.12 mmol) en THF (5 mL) y DIEA (42 µL, 0.24 mmol), se le agregó Boc20 (53 mg, 0.24 mmol), y la reacción se agitó a t. a. durante 12 horas. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHC03 La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró, produciendo el producto deseado. 1H-RMN (CD3OD): d 8.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.99 (1 H, 8.0 Hz), 7.79 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 2.59 (3H, s), 1.53-1.46 (9H, m).
EJEMPLO 33b Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-amino- bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carbámico A una solución de éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)- N-sulfonil-4-nitro-bencenosulfoximino]-5-met¡lsulfanil-tiofeno-2-carbámíco (ejemplo 33, paso a; 15 mg, 0.02 mmol) en MeOH (1 mL) y H20 (1 mL), se le agregó NH4CI (11.6 mg, 0.22 mmol) y Fe (12.2 mg, 0.22 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora y después se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado combinado se concentró. ESl-MS (m/z): Cale, para C23H25BrN 05S : 643.9; encontrado: 646.5.
EJEMPLO 33c Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-aminofenil- sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina Se disolvió éster ter-butílíco del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-amino-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbám¡co (ejemplo 33, paso b) en DCM (1 mL) y TFA (1 mL), y se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó por C18-HPLC (CH3CN 10%-100% /TFA 0.1 % en agua, durante 30 minutos), produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (5.9 mg). 1H-RMN (CD3OD): d 8.23 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.8 Hz), 7.52 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47-7.44 (2H, m), 6.58-6.56 (2H, m), 2.67 (3H, s).
EJEMPLO 34 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximino]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-amidina EJEMPLO 34a Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-benceno- sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 24, paso j; 58 mg, 0.11 mmol) en THF (5 mL) y TEA (35 µL, 0.24 mmol), se le agregó cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (53 mg, 0.24 mmol), y la reacción se agitó a t. a. durante 5 horas. La reacción se concentró y se purificó por TLC preparativa (EtOAc 30% /hexano). ESl-MS (m/z): Cale, para C23H23BrN407S4: 673.9; encontrado: 674.5.
EJEMPLO 34b Ester ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3- anil¡nsulfoximinol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico A una solución de éster ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)- N-sulfonil-3-nitro-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso a; 20 mg, 0.03 mmol) en MeOH (1 mL) y H20 (1 mL), se le agregó NH4CI (15.5 mg, 0.29 mmol) y Fe (16.6 mg, 0.29 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora y después se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado combinado se concentró. ESl-MS (m/z): Cale, para C23H25BrN405S4: 643.9; encontrado: 646.6.
EJEMPLO 34c Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximino1-5- metilsulfanil-tiofeno-2-amidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-amino-bencenosulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 34, paso b) en DCM (1 mL) y TFA (1 mL), y se agitó a t. a. durante 1 hora. La reacción se concentró y se purificó por C-?8-HPLC (CH3CN 10%-80% /TFA 0.1 % en agua, durante 30 minutos), produciendo el compuesto del título como un cristal transparente (1.1 mg). 1H-RMN (CD3OD): d 8.28 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.9 Hz), 7.56 (1 H, t, J=10.2 Hz), 7.25-7.15 (3H, m), 6.93 (1 H, d, J=7.8 Hz), 2.70 (3H, s).
EJEMPLO 35 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)- sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 35a Ester ter-butílico del ácido 4-fS-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3- piridincarboxamido)sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico Se disolvió ácido 6-cíano-nicotínico (18 mg, 0.118 mmol), DIC (18.5 µL, 0.118 mmol) y DMAP (29 mg, 0.236 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó durante 10 mín y después se transfirió a una solución de éster ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (29 mg, 0.059 mmol, preparada en el ejemplo 24, paso j) en THF.
Después de 12 h a t. a., otra porción de ácido 6-ciano-nicotínico (37 mg, 0.236 mmol) se activó con DIC (37 µL, 0.236 mmol) y DMAP (58 mg, 0.472 mmol) en DCM (2 mL) durante 10 min, y después se transfirió a la mezcla de reacción. La mezcla final se agitó otras 48 h a t. a. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó usando TLC preparativa (2 x 1000µ, EtOAc/hexano, 1 :1), para dar 10 mg de éster ter-butilico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)-sulfoxamíno]-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-carbámico.
EJEMPLO 35b Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)- sulfoxamino1-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-carboxamidina El éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)-sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbámico (4 mg, 0.0065 mmol, preparado en el ejemplo 35, paso a), se trató con TFA (50% en DCM) durante 1 h a t. a. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó usando RP-HPLC para dar 2.0 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-píridincarboxamido)- sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina, como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD): d 9.45-9.46 (m, 1 H), 8.69 (dd, 1 H, J=2.1 , 8.1 Hz), 8.52 (s, 1 H), 8.35-8.37 (m, 1 H), 8.23 (dm, 1 H, J=8.1 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J=0.8, 8.1 Hz), 7.98 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.64 (t, 1 H, J=8.0 Hz), y 2.73 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Calo para C19H14BrN502S3: 520 (M+1); encontrado: 519.9.
EJEMPLO 36 Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofenil)-N-(acil-3-piridin-4-carboxamida)- sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Al éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)-sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbámico (4 mg, 0.0065 mmol, preparado en el ejemplo 35, paso a), en un baño de hielo, se le agregó H2S04 concentrado (1 mL). La reacción se calentó lentamente a 60 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con MeOH (2 mL) y H20 (7 mL) y se purificó usando RP-HPLC para dar 1.8 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(acil-3-pir¡din-4-carboxamida)-sulfoxamino]-5-metil- sulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 9.36-9.40 (m, 1H), 8.67-8.72 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.36-8.38 (m, 1 H), 8.22-8.28 (m, 2H), 7.96-8.00 (m, 1 H), 7.61-7.67 (m, 1 H), y 2.72 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H16BrN503S3: 538 (M+1); encontrado: 537.9.
EJEMPLO 37 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-fenilcarbonitrilo)- sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2 -carboxamidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j) en THF en un tubo de microondas, y a éste se le agregó 2,6-lutidina (5 µL, 0.044 mmol) y cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo (5.6 mg, 0.028 mmol). El tubo se selló y se calentó en un horno de microondas a 110 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se concentró al vacío, y después se sometió a TLC preparativa (1000 µm, EtOAc/hexano, 1 :1), para dar un residuo oleoso. Una porción de este material se trató inmediatamente con TFA al 50% en DCM durante 1 h a t. a., y la mezcla resultante se purificó por RP-HPLC para dar 1 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-fenilcarbonitrilo)- sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidína. 1H-RMN (CD3OD): d 8.38 (s, 1 H), 8.14-8.19 (m, 3H), 7.94-8.04 (m, 3H), 7.57-7.77 (m, 2H), y 2.72 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H15BrN403S4: 554.9 (M+1); encontrado: 554.8.
EJEMPLO 38 Trifluoroacetato de 4-rS-(3-bromofentl)-N-(sulfonil-3-benzamida)- sulfoxamino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 38a Cloruro de 3-f 1 -metil-1 -fenil-etilcarbamoiQ-bencenosulfonilo Se disolvió cloruro de 3-clorosulfonil-benzoilo (1 g, 4.2 mmol) en DCM (10 mL), y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le agregó 1- metíl-1 -fenil-etilamina (0.9 g, 3.8 mmol) y 2,6-lutidina (1 mL, 8.4 mmol). La mezcla se dejó calentar a t. a. y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con HCl 1N (2 x 75 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó al vacío para dar 1.37 g (98%) de cloruro de 3-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-bencenosulfonilo como un sólido de color canela. H-RMN (CDCI3): d 8.40 (t, 1 H, J=1.7 Hz), 8.15-8.18 (m, 2H), 7.72 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 6.56 (br s, 1 H), y 1.87 (s, 6H).
EJEMPLO 38b Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-benzamida)- sulfoxaminol-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carbámico (33 mg, 0.067 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 3-(1 -metil-1 -fenil-etilcarbamoil)-bencenosulfonilo (68 mg, 0.20 mmol, preparado como en el ejemplo 38, paso a), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol), en THF (4 mL), y después se calentó a 50 °C. Después de 48 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y después se lavó con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (MgSO4) y después se evaporó al vacio para dar un residuo, que se trató con TFA al 50% en DCM durante 2 h a t. a. El material volátil se removió al vacío y el producto crudo se purificó por RP-HPLC (gradiente de CH3CN/H20), para dar 2.0 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-benzamida)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 8.81 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.28 (t, 1 H, J=1.7 Hz), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.04-8.06 (m, 1 H), 7.90-7.92 (m, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2H), y 2.70 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H17BrN404S4: 573.9 (M+1); encontrado: 573.9.
EJEMPLO 39 Trifluoroacetato 4-fS-(3-Bromofenil)-N-(sulfonil-3-trifluorometilbenceno)- sulfoxaminol-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 38, paso b. La reacción del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3- bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 3-trífluorometil- bencenosulfonilo (10 mg, 0.04 mmol), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 4.5 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-trifluorometilbenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 8.37 (s, 1 H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1 H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.56-7.80 (m, 2H), y 2.72 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C?9H15BrFN303S4: 597.9 (M+1); encontrado: 597.8.
EJEMPLO 40 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-2-metil-5-nitro- benceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 38, paso b. La reacción del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamíno]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 4-metil-3-nitro-bencenosulfonilo (10 mg, 0.04 mmol), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 2.0 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-2-metil-5-nitro-benceno)-sulfoxamino]-5- metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 8.34-8.46 (m, 3H), 8.11-8.14 (m, 1 H), 8.05 (dm, 1 H, J=8.1 Hz), 7.95 (dm, 1 H, J=8.0 Hz), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.59 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 2.89 (s, 3H), y 2.65 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C?9H17BrN405S : 588.9 (M+1); encontrado: 588.9.
EJEMPLO 41 Trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-5-metanosulfonil-2- metil-benceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 38, paso b. La reacción de éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 5-metanosulfoníl-2-metil-bencenosulfonílo (11 mg, 0.04 mmol), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 1.0 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD): d 8.35 (s, 1 H), 8.15-8.17 (m, 1 H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.68 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.60 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), y 2.65 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C2oH2oBrN305S5: 621.9 (M+1); encontrado: 621.9.
EJEMPLO 42 Bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-5-bromo-4-cloro 3- piridin)-sulfoxamino1-5-met¡lsulfanil-t¡ofeno-2 -carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 38, paso b. La reacción del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamíno]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 5-bromo-6-cloro-pirídin-3-sulfonílo (12 mg, 0.04 mmol), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 2.0 mg del compuesto del título, bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-5-bromo-4-cloro-3-piridin)-sulfoxamino]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 8.77 (d, 1 H, J=2.2 Hz), 8.49 (d, 1 H, J=2.2 Hz), 8.39 (s, 1 H), 8.16-8.17 (m, 1 H), 8.07 (dm, 1 H, J=8.1 Hz), 7.98 (dm, 1H, J=8.1 Hz), 7.62 (t, 1H, J=8.1 Hz), y 2.74 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C?7H13Br2CIN403S4: 642.8 (M+1); encontrado: 642.8.
EJEMPLO 43 Bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-fsulfonil-7-(4-metil-314- dihidro-2H-benzo[1,41oxazin)1-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 38, paso b. La reacción del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (10 mg, 0.02 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7-sulfonilo (10 mg, 0.04 mmol), y 2,6-lutidina (25 µL, 0.21 mmol) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 2.6 mg del compuesto del título, bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-[sulfonil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin)]-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H- RMN (CD3OD): d 8.25 (s, 1 H), 8.07 (t, 1 H, J=1.7 Hz), 7.96-7.80 (m, 1 H), 7.89- 7.92 (m, 1 H), 7.54, (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.00 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 6.72 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 4.30-4.35 (m, 2H), 3.48-3.72 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), y 2.71 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C21H21BrN404S4: 600.9 (M+1); encontrado: 600.9.
EJEMPLO 44 Bistrifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3- guanidinobenceno)-sulfoxamino1-5-metil-sulfanil-tiofeno-2- carboxamidina Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-(6-ciano-3-piridincarboxamido)-sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carbám¡co (10 mg, 0.016 mmol, preparado en el ejemplo 34, paso b) y N,N'-di-Boc-S-metilisotiourea (15 mg, 0.05 mmol) en AcOH/MeOH (1 :15, 3 ml). La solución se calentó a 50 °C durante 24 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa de EtOAc se removió al vacío y el residuo se redisolvió en TFA/DCM (1 :1 , 4 mL). Después de 1 h a t. a., el disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó usando RP-HPLC como se describe en el ejemplo 38, paso b, para dar 2.0 mg del compuesto del título, bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-guanidinobenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 1H-RMN (CD3OD): d 8.41 (s, 1H), 8.21 (t, 1 H, J=1.7 Hz), 8.08 (ddd, 1 H, J=7.9, 1.9, 0.9 Hz), 7.96 (ddd, 1 H, J=7.9, 1.9, 0.9 Hz), 7.89 (ddd, 1 H, 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.67 (t, 1 H, 7.9 Hz), 7.54-7.62 (m, 2H), y 2.76 (s, 3H).
ESl-MS (m/z): Cale, para C19H19BrN603S4: 586.9 (M+1); encontrado: 586.8.
EJEMPLO 45 Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-metanosulfonil- benceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina EJEMPLO 45a Cloruro de 3-metanosulfonil-bencenosulfonilo Se preparó cloruro de 3-metanosulfonil-benceno de acuerdo con un procedimiento anteriormente descrito (Tetrahedron 59 (2003) 1317-1325). Se disolvió 3-metanosulfonil-fenilamina (1 g, 4.8 mmol) en CH3CN (40 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo (0-5 °C) y se le agregaron 4 mL de ácido acético y 2 mL de HCl concentrado. A esta mezcla se le agregó NaN02 (397 mg, 5.76 mmol, en 3 mL de agua) durante 10 min a 5 °C. Después de agitar 20 mín, se le burbujeó S02 gaseoso durante 30 mín (-200 gotas), manteniendo la mezcla de reacción a < 7 °C. Se le agregó una solución de CuCI2 (840 mg, 6.24 mmol) en agua (2.5 mL) y la mezcla se dejó calentando y agitando durante 16 h a t. a. La mezcla se concentró al vacío y la mezcla remanente se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó al vacío para dar 1.2 g de cloruro de 3-metanosulfonil-bencenosulfonilo como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3): d 8.62 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 8.33-8.36 (m, 2H), 7.92t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.28 (s, 1 H), y 3.18 (s, 3H).
EJEMPLO 45b Trifluoroacetato de 4-fS-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-metanosulfonil- benceno)-sulfoxamino1-5-metilsuifanil-tiofeno-2 -carboxamidina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 37. La reacción del éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (33 mg, 0.066 mmol, preparado en el ejemplo 24, paso j), cloruro de 3-metanosulfonil-bencenosulfonílo (88 mg, 0.35 mmol, preparado en el ejemplo 45, paso a), y 2,6-lutidina (500 µL) en THF (2 mL), seguida por tratamiento análogo y purificación como se describe en el ejemplo 38, paso b, dio 2.5 mg del compuesto del título, trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-metanosulfonilbenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina. ?-RMN (CD3OD): d 8.34-8.36 (m, 2H), 8.19-5-8.24 (m, 2H), 8.17 (t, 1H, J=1.9 Hz), 8.05 (ddd, 1H, J=8.1 , 1.9, 0.9 Hz), 7.96 (ddd, 1H, J=8.0, 1.9, 0.9 Hz), 7.83 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.59 (t, 1 H, 8.1 Hz), 3.19 (s, 3H), y 2.69 (s, 3H). ESl-MS (m/z): Cale, para C19H18BrN3O5S5: 607.9 (M+1); encontrado: 607.9.
EJEMPLO 46 Bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(4-guanidino-6-metil-fenil)fen¡H-N-(3- nitrobenceno-sulfonil)sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina EJEMPLO 46a Ester metílico del ácido 2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfin¡co Una solución de metilsulfinato de 3-bromobenceno (541 mg, 2.3 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-4-nítro-fenil)-[1 ,3,2]dioxaborolano (484 mg, 1.84 mmol), carbonato de cesio (900 mg, 2.76 mmol), y Pd(dppf)CI2 (145 mg, 0.18 mmol), se agitó en DMF a 80 °C durante 4 h bajo argón. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 mL) y NH4CI acuoso (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (4 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y se secó sobre Na2S04. La concentración de la solución, seguida por purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2%-10% en hexano), dio el producto como un aceite incoloro (300 mg, 56%). 1H RMN (CDCI3): d 8.19 (m, 1H), 8.12 (ddd, 1 H, J=0.6, 2.5, 8.4 Hz), 7.77 (ddd, 1 H, J=1.2, 1.8, 7.8 Hz), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1 H, J=1.2, 1.8, 7.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 6.65 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
EJEMPLO 46b Ester metílico del ácido 4'-ter-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-3- sulfínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2'-metíl-4'-nitro-bifenil-3-sulfinico (ejemplo 46, paso a, 200 mg, 0.69 mmol) y paladio (10% sobre carbón, 100 mg) en MeOH (10 mL), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm por medio de balón) durante 2 h. Se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (358 mg, 1.24 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h a t. a. La mezcla se filtró a través de celite y después se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4 x 30 µL) y salmuera (30 mL), y se secó sobre Na2SO4. La concentración de la solución, seguida por purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 5%-10% en hexano), dio el producto como un aceite incoloro (191 mg, 77%). 1H RMN(CDCI3): d 7.68 (ddd, 1 H, J=1.2, 1.6, 7.6 Hz), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (dt, 1 H, J=0.6, 7.6 Hz), 7.51 (ddd, 1 H, J=1.2, 1.6, 7.6 Hz), 7.37 (br s, 1 H), 7.24 (dd, 1H, J 2.2, 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.57 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). C19H23N04S: 362.1 (M+1), encontrado: 262.0 ((M-M)-Boc).
EJEMPLO 46c Ester ter-butilico del ácido f3'-(2-cloro-5-ciano-tiofeno-3-sulf?nil)-bifenil-4- ill-carbámico A una solución del éster metílico del ácido 4'-ter-butoxicarbonilamíno-2'-metil-bífenil-3-sulfínico en THF (ejemplo 46, paso b, 350 mg, 0.97 mmol), se le agregó una solución de cloruro de 4-(5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo)magnesio (preparado en el ejemplo 24, paso e, 0.5M, 2 mL, 1 mmol), a -78 °C. La solución se dejó calentar a -20 °C durante 30 min. Se le agregó más cloruro de 4-(5-cloro-tiofeno-2-carbonítrilo)magnesio (4 mL); la solución se agitó 1 h, y se le agregó una cantidad adicional del reactivo de tiofeno-Grignard (2 mL). Después de agitar a -20 °C durante 1 h, la reacción se inactivo con NaHC03 (30 mL) y se le agregó EtOAc (80 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (40 mL), y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para dar el producto (380 mg, 83%). ? RMN (CDCI3): d 7.66 (ddd, 1 H, J=1.4, 1.8, 7.6 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.60 (t, 1 H, J=1.6 Hz), 7.57 (t, 1 H, J=7.6 Hz), 7.47 (dt, 1 H, J=1.4, 7.6 Hz), 7.36 (br s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J=2.2, 8.4 Hz), 7.13 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 6.51 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). C?9H23N04S: 362.1 (M+1), encontrado: 262.0 ((M+1)-Boc). C23H21CIN203S2: 473.1 (M+1), encontrado: 417.0 ((M+1)-tBu), 373.0 ((M-M)-Boc).
EJEMPLO 46d 4-fS-f3-(Ester ter-butílico del ácido 4-carbámico-6-metil fenil)fenin-N-3- nitrofenilsulfoximinol-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo A una suspensión de éster ter-butílico del ácido [3'-(2-cloro-5-ciano-tiofeno-3-sulfinil)-bifenil-4-il]-carbámico (ejemplo 46, paso c, 380 mg, 0.8 mmol) y 3-nitrofenilsulfoníl-yodinano (646 mg, 1.6 mmol) en acetonitrilo (4 mL), se le agregó triflato de cobre (II) (58 mg, 016 mmol). La reacción se agitó durante 5 min y la reacción se tornó parda. Un análisis de TLC indicó que pudiera estar ocurriendo una descomposición, de modo que la reacción se inactivo con NaHC03 acuoso (2 mL). La solución se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 µL) y salmuera (30 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para dar el producto (156 mg, 14%). 1H RMN (CDCI3): d 8.84 (t, 1 H, J=1.8 Hz), 8.42 (ddd, 1 H, J=1.0, 2.2, 8.2 Hz), 8.34 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.06 (s, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.74 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 7.67 (m, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.26 (dd, 1 H, J=2.2, 8.2 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 6.63 (br s, 1 H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). C19H23N04S: 362.1 (M+1), encontrado: 262.0 ((M+1)-Boc).
EJEMPLO 46e 4-fS-f3-(4-Guanidino-6-metil-fenil)fen¡n-N-3-nitrofenilsulfoximinol-5-cloro- tiofeno-2-carbonitrilo A una solución de 4-[S-[3-(éster ter-butílico del ácido 4-carbámico-6-metilfenil)fenil]-N-3-nitrofenilsulfoximino]-5-cloro-t¡ofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 46, paso d, 46 mg, 0.068 mmol) en DCM (2 mL), se le agregó TFA (2 mL), y la solución se agitó 30 min a t. a. El disolvente se removió al vacío y el residuo se tomó en EtOAc (23 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó al vacío y una porción del residuo (30 mg, 0.52 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se le agregó cloruro mercúrico (II) (41 mg, 0.15 mmol), seguido por la adición a gotas de 1 ,3- bis(ter-butoxicarbonil)2-metil-2-tioseudourea (0.25M en DCM, 250 uL, 0.63 mmol). La reacción se calentó a t. a. durante 30 mín y estaba completa según un análisis de TLC. La solución se transfirió a una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc 5%-20% en hexano, para dar el producto (36 mg, 84%). C35H35CIN609S3: 815.1 (M+1); encontrado: 814.6.
EJEMPLO 46f Bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(4-guanidino-6-metil-fenil)fenin-N-(3- nitrobenceno-sulfonil)sulfoximino1-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina A una solución de 4-[S-[3-(4-guanidino-6-metíl-fenil)feníl]-N-3-nitrofenilsulfoximino]-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (ejemplo 46, paso e; 36 mg, 0.044 mmol) en THF, a -78 °C, se le agregó una solución de NaSMe (0.25M, 528 uL, 0.132 mmol) en MeOH. La reacción se dejó calentar a t. a. durante 30 min y se agitó una hora más a t. a. Se le agregó acetato de etilo (30 mL) y NaHCO3 acuoso (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró y el residuo se disolvió en amoniaco metanólico (7N, 20 mL). Se le agregó formiato de amonio (500 mg) y la reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en TFA/DCM, 1 :1 (10 mL). Después de agitar durante 1 h a t. a., la solución se concentró y el residuo resultante se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo 10%-55% en TFA 0.1 % /agua, durante 40 min), para producir el compuesto del título como un sólido vidrioso incoloro (6 mg, 26%). 1H RMN (CD3OD): d 8.61 (m, 1 H), 8.48 (ddd, 1 H, J=1.0, 2.3, 8.2 Hz), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (ddd, 1 H, J=1.0, 1.8, 7.9 Hz), 8.08 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.83 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 7.77 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.29 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). C26H25N705S4: 644.1 (M+1); encontrado: 644.0.
EJEMPLO 47 Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido r3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil- f1,3,21dioxaborolan-2-il)-5-(2-trimetilsilan¡l-etox¡carbonilam¡no)-fenin- carbámico A una solución a 0 °C de éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido [3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametíl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-5-(2-trimetil-silanil-etoxicarbonilamíno)-fenil]-carbámico (síntesis descrita en WO 03099805; 195 mg, 0.5 mmol) y piridina (200 uL, 2.5 mmol) en DCM (10 mL), se le agregó una solución de cloroformiato de trimetilsilíletilo (0.4 M en tolueno, 1.5 mL, 0.6 mmol) durante 5 min. Después de agitar 30 mín, se le agregó acetato de etilo (80 mL) y NaHC03 acuoso (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso (3 x 20 mL), NaHC03 acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL), y se secó sobre Na2S04. La solución se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (EtOAc 5%-15% en hexano), dando el producto como un aceite (190 mg, 71%). 1H RMN (CDCI3): d 9.18 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.27 (br s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.27 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.06 (m, 4H), 0.09 (s, 9H), 0.07 (s, 9H).
EJEMPLO 48 4-fS-(Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [6-metil-4-(2-trimetilsilanil- etoxicarbonilamino)-bifenil-2-ill-carbámico)-N-sulfonil~4-anilin- sulfoximinol-éster ter-butílico del ácido 5-metilsulfanil-tiofeno-2- carbámico Se siguió el procedimiento del ejemplo 18, paso c, usando éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico (ejemplo 33, paso b; 101 mg, 0.16 mmol), éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]díoxaborolan-2-il)-5-(2-tr¡metil-silanil-etoxicarbonilamino)-fenil]-carbámico (190 mg, 0.35 mmol), y NaHC03 saturado (2 mL), tetrakis(trifenilfosfína)paladio (0) (60 mg, 0.054 mmol), y dimetoxietano (4 mL). Una purificación análoga dio el producto (78 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3): d 7.9-8.05 (m, 3H), 7.69 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.57 (m, 2H), 6.08 (br m, 1 H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.52 (br d, 3H), 1.93 (br d, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.08 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 0.08 (s, 9H), -0.02 (br d, 9H). C42H58N609S4Si2: 975.3 (M+1 ); encontrado: 932.8 ((M+1)-C02).
EJEMPLO 49 Preparación de tabletas Se preparan tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, de un compuesto activo, como se ilustra a continuación: Tableta para dosis que contienen de 25-100 mg del compuesto activo Cantidad (mg) Compuesto activo 25.0 50.0 100.00 Celulosa microcristalina 37.25 100.0 200.0 Almidón de maíz comestible 37.25 4.25 8.5 modificado Estearato de magnesio 0.50 0.75 1.5 Todo el compuesto activo, la celulosa, y una porción del almidón de maíz, se mezclan y se granulan con pasta de almidón de maíz al 10%. El granulado resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. El granulado resultante se comprime entonces en tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, del ingrediente activo por tableta.
EJEMPLO 50 Solución intravenosa Se prepara una forma de dosis intravenosa de los compuestos activos anteriormente indicados, de la siguiente manera: Compuesto activo 0.5-10.0 mg Citrato de sodio 5-50 mg Acido cítrico 1-15 mg Cloruro de sodio 1-8 mg Agua inyectable (USP) c.b.p. 1 ml Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución previamente preparada de cloruro de sodio, ácido cítrico y citrato de sodio en agua inyectable (USP; véase la página 1636 de la Farmacopea de Estados Unidos /Formulario Nacional, 1995, publicada por la United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
EJEMPLO 51 Inhibición de C1s in vitro Reactivos: Todas las sales amortiguadoras se obtuvieron de Sigma Chemical Company (San Luis Misuri), y eran de la pureza más alta disponible. Se compró DTNB a Pierce (Rockford, Illinois). Z-Gly-Arg-S-Bzl se compró a Enzyme Systems Products (Livermore, California). Se compró C1s humana activada de Calbiochem (La Jolla, California). Determinaciones de Ki: Todas las pruebas se basaron en la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la hidrólisis del substrato Z-Gly-Arg-S-Bzl catalizada por C1s, que se observó por medio de una reacción secundaria con ácido 5,5'-ditio-bis(2-nitrobenzoíco) (DTNB). En una determinación típica de K,, el substrato se preparó en DMSO y se diluyó en un amortiguador de prueba que consistía en 50 mM de HEPES, 200 mM de NaCI, pH 7.5, 0.05% de n-octil-ß-D-glucopiranósido. Se prepararon soluciones de substrato a una concentración de 45 µM (Km = 190 µM) con DTNB a una concentración de 200 µM en amortiguador de prueba. Los compuestos de prueba se prepararon como una solución 10 µM en DMSO. Se prepararon diluciones en DMSO produciendo 7 concentraciones finales, abarcando una escala de concentración de 700 veces. El C1s puro activado se diluyó en amortiguador de prueba para una concentración de trabajo de 66 nM. En una determinación típica de K,, en cada pocilio de una placa de 96 pocilios, se pipetearon 280 µL de solución de substrato, 10 µL de solución de compuesto de prueba, y la placa se dejó equilibrar térmicamente a 37 °C durante 25 minutos. Las reacciones se iniciaron agregando una alícuota de 10 µL de la enzima y se registró continuamente el aumento de absorbancia a 405 nm durante 45 minutos en una lectora de placa de Molecular Devices. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. Las concentraciones finales de reactivo fueron: [C1s] = 2.3 nM, [Z-Gly-Arg-S-Bzl] = 45 µM, [DTNB] = 200 µM. La relación de la velocidad (razón de cambio de absorbancia en función del tiempo) para una muestra que no contenía compuesto de prueba, se dividió entre la velocidad de una muestra que contenía el compuesto de prueba, y se gráfico en función de la concentración del compuesto de prueba. Los datos se ajustaron a una regresión lineal y se calculó el valor de la pendiente de la línea. El inverso de la pendiente fue el valor de K, determinado experimentalmente.
EJEMPLO 52 Inhibición de MASP-2 in vitro Reactivos: Todas las sales amortiguadoras se obtuvieron de Sigma Chemical Company (San Luis Misuri), y eran de la pureza más alta disponible. Se compró DTNB a Pierce (Rockford, Illinois). Z-Gly-Arg-S-Bzl se compró a Enzyme Systems Products (Livermore, California). Se produjo en el laboratorio cadena 2 de MASP-2 humana autoactivada (marcada con His, Cys300-Phe686) de un sistema de expresión de baculovirus en células de insecto. Determinaciones de Ki: Todas las pruebas se basaron en la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la hidrólisis del substrato Z-Gly-Arg-S-Bzl catalizada por MASP-2, que se observó por medio de una reacción secundaria con ácido 5,5'-ditio-bis(2-nitrobenzoico) (DTNB). En una determinación típica de K¡, el substrato se preparó en DMSO y se diluyó en un amortiguador de prueba que consistía en 50 mM de HEPES, 200 mM de NaCI, pH 7.5, 0.05% de n-octil-ß-D-glucopiranósido. Se prepararon soluciones de substrato a una concentración de 45 µM (Km = 8.6 µM) con DTNB a una concentración de 200 µM en el amortiguador de prueba. Los compuestos de prueba se prepararon a 10 µM de concentración final en amortiguador de prueba. Se prepararon diluciones de los compuestos de prueba en un amortiguador de prueba produciendo por lo menos 7 concentraciones finales, abarcando una escala de concentración de 700 veces. El MASP-2 puro activado se diluyó en amortiguador de prueba para una concentración de trabajo de 30 nM. En una determinación típica de K¡, en cada pocilio de una placa de 96 pocilios, se pipetearon 280 µL de solución de substrato, seguidos de 10 µL de solución de compuesto de prueba, y la placa se dejó equilibrar térmicamente a 37 °C durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron agregando una alícuota de 10 µL de la enzima y se registró continuamente el aumento de absorbancia a 405 nm durante 15 minutos en una lectora de placa de Molecular Devices. Las concentraciones finales de reactivo fueron: [MASP-2] = 1.0 nM, [Z-Gly-Arg-S-Bzl] = 45 µM, [DTNB] = 200 µM. La relación de la velocidad (razón de cambio de absorbancia en función del tiempo) para una muestra que no contenía compuesto de prueba, se dividió entre la velocidad de una muestra que contenía el compuesto de prueba, y se gráfico en función de la concentración del compuesto de prueba. Los datos se ajustaron a una regresión lineal y se calculó el valor de la pendiente de la línea. El inverso de la pendiente fue el valor de K, aparente determinado experimentalmente (K, ap). La K, ap se corrigió por la K, verdadera de la relación entre la concentración de substrato [S] y la Km de substrato, en donde K, = K, ap x (1 / (1 + [S] /Km)).
Datos de inhibición del complemento Los siguientes compuestos tuvieron valores de K, en la escala de 0.008 a 6.0 micromolar (µM) para C1s: Los compuestos de los ejemplos 3-22, 25-28, 30-46. El compuesto del ejemplo 46 tuvo un valor de K, de 0.010 µM para C1s. El compuesto del ejemplo 18 tuvo un valor de K, de 0.011 µM para C1s y 0.44 µM para MASP-2. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores del complemento, específicamente de C1s. Los expertos en la materia comprenderán que la invención aquí descrita puede ser realizada con una amplía gama de condiciones, formulaciones y otros parámetros equivalentes sin afectar el alcance de la invención o de cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones aquí citadas se incorporan completamente como referencia en este texto en su totalidad.

Claims (8)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto racémico u homoquiral de fórmula I: o un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Z es -CO-, -S02-, -S02CH2-, COCH2-, -CONH-, o un enlace directo, en donde el carbono del carbonilo o el azufre está unido al nitrógeno; Q es alquilo de C-M, halógeno, amino, alquiltio de C-|.6l alqueníltio de C2-6, alcoxi de C?.6, trifluorometilo, metílsulfonilo, o benciltío; R1 es hidrógeno, alquilo de C , arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado, heterociclilo benzofusionado, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -N02, -NRdCORe, -CONRaRe, -NRdS02Re, -S02NRdRe, -NRdCONHRe, -Rd, -NRdRe, -C02Rd, -SO2Rd, o heterociclilo que puede estar sustituido con un Rd; R2 es hidrógeno, halógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo de C , -NRfRg, guanidinilo; A es arilo o heteroarilo; Ra> Rb, Rc, d, Re, Rf y Rg son independientemente hidrógeno, alquilo de CM, arilo de C6--?o, hidroxialquilo de CM, aminoalquilo de CM, monoalquil(C?-4)aminoalquilo de C2-6, di-alquil(C1. )aminoalquilo de C2-6, carboxi-alquilo de C-?_4, ciano, nitro, amino, alcoxi de CM, hidroxi, o -C02Rw, en donde Rw es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C-M, ciano, alcoxi(C1.4)-carbonilo, alquilo de CM, cicloalquilo de C3.8, fenilo o bencilo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -S-alquilo de C y A es fenilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -S-alquilo de CM; A es fenilo; R1 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo, heteroarilo, heteroarilo benzofusionado, heterocíclilo benzofusionado, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: guanidinilo, halógeno, -CF3, -CN, -N02, NRdCORe, NRdS02Re, NRdCONHRe, Rdl NH2, C02Re, S02Rd, heterociclílo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -S-alquilo de C ; A es fenilo; Ra, Rb y Rc son hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquilo de d-4, fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pírazolilo, pírimidinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, bencimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: guanidínilo, halógeno, -CF3, -CN, -N02, NRdCORe>
  3. NRdS02Re, NRdCONHRe, Rd, NH2, C02Re, S02Rd, heterociclilo. 5.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-nitrobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-acetamidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-{N,N-bismetanosulfonil}aminobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(3-metanosulfonamidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-{3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-benceno-sulfonil}-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-{3-(oxazol-5-il-benceno-sulfonil}sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido m-sulfonil-benzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromo-bencenosulfonil)-N-(ácido p-sulfonilbenzoico)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximíno]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 5-bromo-4[S-(3-bromofenil)-N-tosilsulfoximino]-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-Nosilsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amídina; trifluoroacetato de
  4. 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-nitro-benceno sulfoximino]-
  5. 5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-4-aminofenilsulfoximino]-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-amidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofeníl)-N-sulfonil-3-anilinsulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-fenilcarbonitrilo)-sulfoxamíno]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-benzamida)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-trifluorometilbenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-2-metil-5-nitro-benceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-5-metanosulfonil-2-metil-benceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina; bístrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-guanidínobenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfan¡l-tiofeno-2-carboxamidina; y trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-3-metanosulfonilbenceno)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 6.- Un compuesto que es: trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-p-tolil-formamida]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidína. 7 Y Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-benzamida]-5-metílsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-3-nitro-benzamida]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-3-amino-benzamida]-5-metilsulfanil-tiofeno-2- carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(
  6. 6-ciano-3-pirídincarboxamido)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; y trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(acil-3-piridin-4-carboxamida)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidína. 8.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenilmetano-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tíofeno-2-carboxamid¡na; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(metanosulfonil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; y trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-({2-aminofeníl}metano-sulfonil)sulfoxamino]-5-met¡lsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 9.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-amino-4-guanidino-6-metil-fenil)fenil]-N-(3-ureidobenceno-sulfon¡l)sulfoxamino]-5-met¡lsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; trifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-tolilfenil)fenil]-N-tosilsulfoximino]-5-metilsulfaníl-tiofeno-2-carboxamidina; bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(2-amino-4-guanidino-6-metil-fenil)fenil]-N-(4-ureidobenceno-sulfonil)sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; y bistrifluoroacetato de 4-[S-[3-(4-guanidino-6-metil-fenil)fenil]-N-(3-nitrobenceno-sulfonil)sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 10.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: bis-trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(2-piridinsulfonil)- sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; bis-trifluoroacetato de 4- [S-(3-bromofenil)-N-(m-sulfonilpirídil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidína; trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-sulfonil-3-N-(5-metanosulfonil-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-amidina; bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(sulfonil-5-bromo-4-cloro-3-piridin)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; y bistrifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-[sulfonil-
  7. 7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin)]-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 11.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: trifluoroacetato de 4-[S-(3-bromofenil)-N-(fenil)-sulfoxamino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina; éster ter-butílico del ácido 4-[S-(3-bromofenil)-sulfoximino]-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carbámico; y 4-(3-bromo-bencenosulfoxamina)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 12.- Un compuesto que es: 4-(3-bromo-bencenosulfoxamínacetamida)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxamidina. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable. 14.- El uso de un inhibidor del complemento conjugado como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de los síntomas de un trastorno agudo o crónico mediado por la ruta clásica o la ruta MBL de la cascada del complemento. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es la inflamación, daño de tejido o una enfermedad autoinmune. 16 - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicha inflamación o daño de tejido se origina después de un ataque cerebral, infarto de miocardio, choque hemorrágico o cirugía, o una combinación de los mismos. 17 - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno es la inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn, restenosis o soriasis. 1
  8. 8 - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho medicamento está adaptado para ser admínistrable a un mamífero antes, durante o después del transplante de un órgano o injerto. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable a un mamífero antes, durante o después de (1) el tratamiento de dicho mamífero con IL-2, (2) el transplante de médula ósea en dicho mamífero, o (3) el inicio de pancreatitis en dicho mamífero, en una cantidad efectiva para reducir la toxicidad y los efectos secundarios del tratamiento con IL-2, el transplante de médula ósea o la pancreatitis. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es una enfermedad autoinmune. 21.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Addison, diabetes mellitus de tipo I, tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas del lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefritis, penfigoide buloso, dermatitis herpetiforme, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, miastenia grave, resistencia a la insulina, anemia hemolítíca autoinmune, púrpura trombocitopéníco autoinmune, glomerulonefritis de vasculitis inducida por complejo inmune, artritis inducida por colágeno de tipo II, artritis reumatoide o neuritis alérgica. 22 - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es la miastenia grave (MG), artritis reumatoide, o lupus eritematoso sistémico. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es una enfermedad neurodegenerativa. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde dicha enfermedad neurodegenerativa es la esclerosis múltiple (MS), síndrome de Guillain-Barré (GBS), síndrome de Miller-Fisher (MFS), enfermedad de Alzheímer (AD), o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD). 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es el síndrome de dificultad respiratoria del adulto. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es el choque séptico. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es el angioedema hereditario, hemoglobinuria nocturna paroxístíca, cicatrización de heridas, trauma cerebral, asma, hemodiálísis, infección, dermatosis, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, osteoartritis, lesión térmica (quemaduras y congelamiento), anemia hemolítica o síndrome posbombeo en derivación cardiopulmonar. 28.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento útil para reducir el rechazo de un transplante o injerto en un individuo. 29.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el individuo recibe un transplante o injerto como parte de una terapia para un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: falla cardiaca, diabetes, ataque cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad del hígado, enfermedad del riñon, quemaduras y cicatrizaciones. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde las células del transplante de células son células madre, células primarias, células derivadas de cultivo de tejidos, células de la isleta pancreática, células que expresan insulina, células que expresan hormonas moduladoras de la glucosa, o células que expresan factores útiles para el tratamiento de la diabetes. 31.- Un método para prevenir la activación del complemento de un órgano en una solución de conservación de órgano, que comprende poner en contacto el órgano con un inhibidor conjugado del complemento como el que se reclama en la reivindicación 1. 32.- Un método para prevenir la activación de complemento en respuesta a la inserción de un dispositivo médico en un individuo, que comprende poner en contacto el dispositivo con un inhibidor de complemento conjugado como el que se reclama en la reivindicación 1. 33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el dispositivo médico es un stent, prótesis, órgano artificial o articulación artificial. 34.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende: convertir el 4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo en un compuesto de fórmula I: 35.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar la sulfoximina (1-4) con un nucleófilo, Q-M: 1*4 1-11 en donde M es un metal como un metal alcalino, que permite el reemplazo del grupo saliente; en donde Lv es un grupo saliente como Br, Cl, F o S02Me. 36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque comprende oxidar el sulfóxido (1-3) para dar la sulfoximina (1-4) por medio de un sulfonilimino-yodinano sustituido, en donde las reacciones se efectúan en presencia de un disolvente aprótico como acetonitrilo, y un ácido de Lewis como trifluorometanosulfonato de cobre (II): 37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque comprende tratar 4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-carbonitrilo (1-2) con cloruro de isopropil-magnesío, seguido por éster metilsulfínico, tal como éster metílico de ácido mefa-bromo-benceno-sulfínico, para dar el sulfóxido (1-3):
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