ES2894657T3 - Compuestos de etinilo, su preparación y su uso terapéutico para el tratamiento de la malaria - Google Patents
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Abstract
El compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: - R1 significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, - R2 significa un átomo de cloro; un radical alquilo lineal que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un átomo de flúor; o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, y - R significa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula (la) **(Ver fórmula)** en la que R3 significa un átomo de hidrógeno; un radical hidroxilo; o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, y R3 está en la posición 5 o en la posición 6 de dicho radical de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de etinilo, su preparación y su uso terapéutico para el tratamiento de la malaria
La presente descripción se refiere a nuevos compuestos y a su uso terapéutico, tal como para su uso en el tratamiento de la malaria.
INTRODUCCIÓN
La malaria sigue siendo un importante desafío sanitario en los países en desarrollo. Según el Informe mundial sobre la malaria de 2016 de la OMS (Organización Mundial de la Salud), y a pesar de los avances en el campo, se estimó que la malaria afectó a 212 millones de personas y mató a 429000 pacientes en 2015. Aproximadamente, el 70 % de las muertes se han producido en niños menores de cinco años que viven en África subsahariana. La malaria es causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium que se transmiten a los humanos por la picadura de mosquitos Anopheles hembra infectados. Plasmodium infecta y destruye los glóbulos rojos, lo que provoca fiebre, anemia grave, malaria cerebral y, si no se trata, la muerte. Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae son las cuatro especies principales de Plasmodium responsables de la transmisión de la malaria. Plasmodium falciparum es la especie predominante en África subsahariana y la más letal.
Desde mediados del siglo veinte, se ha desarrollado una amplia gama de fármacos y han demostrado eficacia clínica para el tratamiento de la malaria falciparum no complicada. Para retrasar el desarrollo de resistencia, la OMS recomienda desde 2006 tratamientos basados en la combinación de artemisinina de vida media corta o derivados (dihidroartemisinina, arteméter, artesunato) con un fármaco asociado de larga duración que incluye, pero no se limita a, lumefantrina, mefloquina, amiodiaquina, sulfadoxina, pirimetamina o piperaquina. Estas terapias combinadas combinan un rápido inicio de acción y la capacidad de atacar el ciclo de vida eritrocítico del parásito responsable de los síntomas de la malaria. Desafortunadamente, a pesar de la efectividad de estas terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT), se ha observado la aparición de resistencia en cinco países de la subregión del Gran Mekong, lo que ha provocado un retraso en la eliminación del parásito relacionado con el polimorfismo de la hélice Kelch 13. En Camboya, se han detectado altas tasas de fracaso después del tratamiento para cuatro ACT diferentes.
Por lo tanto, el descubrimiento de agentes antimaláricos eficaces y asequibles con un nuevo mecanismo de acción es una necesidad imperiosa para abordar la resistencia a la malaria. Además, los ACT actuales se administran por vía oral una o dos veces al día durante tres días, pero debido a la baja adherencia del paciente, se observa una menor eficacia de los ACT y se cree que es un factor de riesgo importante para el desarrollo de resistencia a los fármacos. El tratamiento de dosis única para la malaria no complicada tendría el potencial de abordar múltiples desafíos operativos de las terapias de tratamiento actuales. Los compuestos con propiedades farmacocinéticas que apoyan el uso en una combinación de dosis única serían valiosos en la lucha contra la malaria.
En consecuencia, esta descripción proporciona novedosos y potentes agentes antimaláricos que pueden resultar eficaces contra la malaria en una cura de dosis única a múltiple.
RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN
La presente descripción se refiere a compuestos novedosos que son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la malaria no complicada causada por Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax.
Por tanto, la descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) como tal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define a continuación en la descripción detallada:
La descripción se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según la descripción o una
* Se han descrito algunos compuestos que abordan el problema de la resistencia a los tratamientos establecidos contra la malaria (documento EP 2727911).
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención en cualquier forma descrita en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables, tales como alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes aromatizantes, adyuvantes y similares.
La descripción se refiere además a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, explicándose dichos procedimientos en detalle a continuación.
La descripción se refiere además a un compuesto de fórmula (I) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento, tal como para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la malaria.
La descripción se refiere además a un compuesto de fórmula (I) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones de células sanguíneas infectadas con Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax.
Según una realización particular, la infección es malaria.
Otras características y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
En el contexto de la descripción, se aplican las siguientes definiciones:
El término «malaria» incluye enfermedad y afecciones relacionadas con una infección por Plasmodium.
Como se usa en esta invención, los términos «tratamiento» y «tratar» y similares generalmente significan obtener un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir o prevenir parcialmente la malaria o una afección de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una enfermedad, afección, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término «tratamiento», como se usa en esta invención, incluye cualquier tratamiento de la malaria en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) evitar que la malaria se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la malaria pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o afecciones.
La expresión «cantidad efectiva» incluye «cantidad efectiva para la profilaxis» así como «cantidad efectiva para el tratamiento».
La expresión «cantidad efectiva para la profilaxis» se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es efectiva para inhibir, disminuir la probabilidad de la enfermedad por parásitos de la malaria, o prevenir la infección por malaria o prevenir la aparición tardía de la enfermedad por parásitos de la malaria, cuando se administra antes de la infección, es decir, antes, durante y/o poco después del período de exposición a los parásitos de la malaria.
El término «profilaxis» incluye profilaxis causal, es decir, actividad antimalárica que comprende prevenir el desarrollo preeritrocítico del parásito, profilaxis supresora, es decir, actividad antimalárica que comprende suprimir el desarrollo de la infección en etapa sanguínea y profilaxis terminal, es decir, actividad antimalárica que comprende suprimir el desarrollo de infección en etapa intrahepática. Este término incluye la profilaxis primaria (es decir, la prevención de la infección inicial) en la que el compuesto antimalárico se administra antes, durante y/o después del período de exposición a los parásitos de la malaria y la profilaxis terminal (es decir, para prevenir recaídas o aparición tardía de los síntomas clínicos de la malaria) cuando el compuesto antimalárico se administra hacia el final y/o poco después del período de exposición a los parásitos de la malaria pero antes de los síntomas clínicos. Típicamente, contra las infecciones por P. falciparum, se usa la profilaxis supresora, mientras que contra P. vivax, se usa la profilaxis terminal.
Asimismo, la expresión «cantidad efectiva para el tratamiento» se refiere a una concentración de compuesto que es efectiva en el tratamiento de la infección por malaria, por ejemplo, conduce a una reducción en el número de parásitos en sangre después de un examen microscópico cuando se administra después de que se ha producido la infección.
El término «sujeto», como se usa en esta invención, se refiere a mamíferos. Por ejemplo, los mamíferos contemplados por la presente descripción incluyen seres humanos y similares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE DESCRIPCIÓN
COMPUESTOS DE LA DESCRIPCIÓN
La presente descripción se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) tales como:
en la que:
- Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical trifluorometilo,
- R2 significa un átomo de cloro; un radical alquilo lineal que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un átomo de flúor, tal como un radical metilo; o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1,2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical trifluorometilo, y
- R significa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula (la)
Fórmula (la)
en la que R3 significa un átomo de hidrógeno; un radical hidroxilo; o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical metilo, y R3 está en la posición 5 o en la posición 6 de dicho radical de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la descripción, se aplican las siguientes definiciones:
«sal farmacéuticamente aceptable del mismo» se refiere a sales que se forman a partir de sales de adición de ácido formadas con un ácido (también indicado como AH en la presente descripción), dicho ácido puede ser un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido para-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables para la presente descripción se pueden seleccionar entre las sales formadas con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido malónico.
«un átomo de halógeno» se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El átomo de flúor o cloro se puede seleccionar como un átomo de halógeno.
- «un radical alquilo» se refiere a una cadena basada en carbono de 1 a 3 átomos de carbono, tal como radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo.
- la expresión «R3 está en la posición 5 o en la posición 6 de dicho radical de fórmula (la)» (es decir, en la posición 5 o en la posición 6 del anillo piridin-2-ilo) significa que R3 está unido al anillo piridin-2-ilo según las dos alternativas que se muestran a continuación:
Según una realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que Ri significa un átomo de flúor o un radical trifluorometilo.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R2 significa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono tal como un radical trifluorometilo.
Según una realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un átomo de hidrógeno.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 está en la posición 5 o 6 de dicho radical de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 significa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 significa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un radical metilo. Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 significa un radical hidroxilo en la posición 5 de dicho radical de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 significa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono en la posición 6 de dicho radical. de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 significa un radical metilo en la posición 6 de dicho radical de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que al menos uno de Ri y R2 significa un radical perfluorometilo.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que al menos uno de Ri y R2 significa un radical perfluorometilo y R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que al menos uno de Ri y R2 significa un radical perfluorometilo, R significa un radical de fórmula (la) y R3 está en la posición 5 o 6 de dicho radical de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que Ri y R2 significan ambos un radical perfluorometilo.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que Ri y R2 significan ambos un radical perfluorometilo y R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente.
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que Ri y R2 significan ambos un radical perfluorometilo, R significa un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 está en la posición 5 o 6 de dicho radical de fórmula (la).
Según otra realización, los compuestos distinguidos son aquellos de fórmula (I) en los que Ri significa un átomo de flúor o un radical trifluorometilo, R2 significa un radical trifluorometilo, un radical metilo o un átomo de cloro, R significa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula (la) como se definió anteriormente y R3 está en la posición 5 o 6 de
dicho radical de fórmula (la) y es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical hidroxilo.
Las realizaciones y las diversas combinaciones que surgen de las mismas se ilustran claramente mediante los compuestos y ejemplos siguientes.
Entre los compuestos de fórmula (I) y forma salificada (II) que son objetos de la presente descripción, se pueden mencionar los compuestos seleccionados de la siguiente lista:
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• 5-((3-((diaminometileno)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
•5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida, • 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• N-carbamimidoil-3-((3-carbamoil-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-5-trifluorometil)benzamida y
sales farmacéuticamente aceptables.
En la presente descripción, la sal farmacéuticamente aceptable se puede formar a partir de una sal de adición de ácido que se forma con un ácido, siendo dicho ácido un ácido inorgánico, preferentemente elegido entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, más preferentemente ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, preferentemente elegido entre ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido para-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico, más preferentemente elegido entre ácido fumárico, ácido succínico y ácido malónico.
Entre sus sales se pueden mencionar especialmente las sales seleccionadas de la siguiente lista:
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida, • Ácido 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida malónico, • Clorhidrato de 5-((3-((diaminometileno)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida, • Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida y
Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida.
Los compuestos anteriormente detallados se enumeran en la Tabla 1 a continuación. Cabe señalar que los compuestos anteriores se han nombrado según la nomenclatura lUPAC utilizando el software Perkin Elmer ChemLabNoteBook.
Tabla 1
(continuación)
Entre los compuestos anteriores de la Tabla 1 se pueden mencionar los compuestos N. ° 1a, 1b, 1c, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
Entre los compuestos anteriores se pueden mencionar los compuestos n. ° 1a, 1b, 1c y 4.
PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando procedimientos y procedimientos conocidos por los expertos. Se apreciará que, cuando se proporcionan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique de otro modo.
Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia, usando procedimientos de optimización habituales. Como se detalla a continuación, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula (V) como se define a continuación, que se puede preparar según dos rutas diferentes.
Ambas estrategias sintéticas generales para obtener compuestos de fórmula (I) y forma salificada (II) se representan en el Esquema 1 y el Esquema 4 a continuación.
En lo anterior, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su procedimiento de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según procedimientos que se describen en la misma o que son conocidos por los expertos en la materia.
Por tanto, la presente descripción también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención que comprende al menos la siguiente etapa que consiste en:
un acoplamiento catalítico, en particular con un catalizador de paladio, entre un compuesto intermedio de fórmula
(III) en la que:
- PGi es un grupo protector de amina convencional, en particular como se define a continuación y Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1,2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical trifluorometilo;
y un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que
- R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) y X es un átomo de bromo o un átomo de yodo; para obtener un compuesto de fórmula (V)
estando además dicho compuesto de fórmula (V) desprotegido y opcionalmente salificado para formar el compuesto esperado de fórmula (I) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cuanto a la etapa de acoplamiento entre compuestos de fórmulas (III) y (IV), también se conoce como acoplamiento de Sonogashira. Generalmente implica como catalizador, un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), bis(dibencilidenacetona)paladio, diacetato de paladio(ll) o tetraquistrifenilfosfina paladio, opcionalmente en presencia de un cocatalizador de cobre(l) tal como yoduro o bromuro cuproso en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) o tetraquistrifenilfosfina paladio, un cocatalizador de cobre(l) tal como yoduro o bromuro cuproso. En particular, dicho acoplamiento catalítico se puede realizar en un disolvente orgánico anhidro tal como dimetilformamida, acetato de etilo, dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano o acetonitrilo, y en presencia de una base amina tal como trietilamina, diisopropilamina, morfolina o piperidina y un ligando adicional tal como trifenilfosfina o tri-ferc-butilfosfina. La reacción se puede realizar, por ejemplo, en un tubo sellado. La mezcla de reacción así formada se puede desgasificar y calentar de 40 °C a 70 °C hasta lograr la reacción. La finalización de la reacción puede controlarse mediante TLC (cromatografía en capa fina). Para la recuperación del compuesto (V), la mezcla de reacción puede ventajosamente dejarse enfriar a temperatura ambiente, diluirse y filtrarse a través de un lecho de celite. El filtrado así obtenido puede a continuación concentrarse al vacío y, si es necesario, purificarse antes de realizar las siguientes etapas. El compuesto (V) también podría cristalizarse directamente de la mezcla de reacción y recuperarse
por filtración.
El grupo PGi del compuesto de fórmula (III) y del compuesto de fórmula (V) así obtenido es un grupo protector de amina convencional que protege en primer lugar la función reactiva de amina que a continuación se regenera en segundo lugar en la función reactiva de amina en otra etapa de la síntesis química de los compuestos (I).
Se proporcionan ejemplos de grupos protectores y también procedimientos de protección y desprotección en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y col., 4a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 2007. Por ejemplo, PGi corresponde a un radical terc-butoxicarbonilo (Boc) o un radical bencilcarbonilo (Cbz).
La etapa de desprotección del compuesto de fórmula (V) así obtenido se puede realizar mediante una ruta conveniente conocida por el experto en la materia. Por ejemplo, puede realizarse en presencia de un ácido tal como clorhidrato o hidrocloruro concentrado en éter dietílico con enfriamiento con hielo, o en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido paratoluenosulfónico en un disolvente tal como acetato de etilo (AcOet) o diclorometano para obtener un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un compuesto de fórmula (II)
en la que
- Ri y R2 son como se definieron anteriormente;
- R significa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula (la)
Fórmula (la)
siendo R3 como se definió anteriormente; y
- AH es un ácido
Cuando PGi es un grupo protector convencional como se definió anteriormente, tal como un radical tercbutoxicarbonilo (Boc), la etapa de desprotección de acilguanidina del derivado de fórmula (V) se puede realizar en presencia de un ácido tal como clorhidrato o hidrocloruro concentrado en éter dietílico con enfriamiento con hielo. A continuación, el sólido precipitado puede aislarse, lavarse con agua y secarse para obtener el compuesto (II) como una sal clorhidrato del compuesto (I).
La etapa de desprotección de acilguanidina del derivado de fórmula (V) se puede lograr con ácido trifluoroacético o ácido paratoluenosulfónico en un disolvente tal como acetato de etilo (AcOEt) o diclorometano con calentamiento hasta 70 °C. Una vez lograda la etapa de desprotección, el medio puede basificarse a continuación con una base, tal como un hidróxido de amonio o hidróxido de sodio bajo enfriamiento y hasta pH = 9-10. Después de lavar la fase orgánica con, por ejemplo, agua y a continuación con, por ejemplo, una solución acuosa de metabisulfito de sodio y tratamiento con carbón activo, la solución orgánica del compuesto se concentra parcialmente.
Cuando el compuesto obtenido al final de la etapa de desprotección es un compuesto de fórmula (I), si es necesario, se puede realizar una salificación añadiendo una solución de un ácido tal como el ácido malónico, ácido fumárico o ácido succínico en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano del compuesto (I) así obtenido de la etapa (2) para obtener la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (II) en la que Ri , R2, R3, R y AH son como se definieron anteriormente.
La salificación se puede realizar añadiendo una solución de un ácido en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o tetrahidrofurano tal como ácido malónico o ácido succínico para formar un compuesto (II) como una sal malonato del compuesto (I).
En cuanto a los materiales de partida (III) y (IV), un experto en la materia puede producirlos fácilmente, en particular según los procedimientos de preparación presentados en los siguientes ejemplos.
En particular, el material de partida (III) con Ri como se definió anteriormente, se puede preparar según el siguiente esquema 2.
En una primera etapa, se realiza un acoplamiento de Sonogashira entre los compuestos (IX) y un acetileno protegido (PG2-acetileno) en el que Ri es como se definió anteriormente y PG2 es un grupo protector convencional diferente del grupo protector PGi. Por ejemplo, PG2 corresponde a un radical trimetilsililo (TMS) o un radical trietilsililo (TES). Esta reacción de acoplamiento se puede realizar como se detalla para el acoplamiento anterior entre los compuestos (III) y (IV).
Cuando PG2 es TMS, la etapa de desprotección de acetileno del derivado de fórmula (X) se realiza en presencia de una base como carbonato de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como metanol o fluoruro de tetra-n-butilamonio en diclorometano de 0 °C a temperatura ambiente. Si se usa un PG2 diferente a TMS, la etapa de desprotección se adapta en consecuencia (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y col., 4a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 2007. Después de la concentración y tratamiento, el compuesto bruto (VI) se puede usar directamente para obtener el compuesto (XI).
La formación del compuesto (VI) se consigue con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol o tetrahidrofurano en agua. Después de la concentración y acidificación con un ácido tal como clorhidrato 1 N en agua o una solución de ácido cítrico en agua, el precipitado obtenido se recoge y se lava con agua y se seca para dar el compuesto (XI).
La activación del grupo ácido del compuesto (XI) se puede lograr usando un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio en presencia de pentafluorofenol en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida de 0 °C a 50 °C. Después de enfriar y eliminar la urea precipitada, el filtrado se concentra y purifica para dar el compuesto (XII).
La última etapa para obtener el compuesto (III) se puede realizar añadiendo guanidina protegida con, por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo, al compuesto (XII) en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida de 0 °C a 50 °C. Una vez completada la reacción y el tratamiento, el residuo bruto se purifica para dar el compuesto (III).
La descripción describe además un compuesto intermedio de fórmula (III) como tal
en la que
- PGi es un grupo protector de amina convencional que protege en primer lugar la función reactiva de amina que a continuación se regenera en segundo lugar en la función reactiva de amina en otra etapa de la síntesis química de los compuestos (I). Como se mencionó anteriormente, se proporcionan ejemplos de grupos protectores y también procedimientos de protección y desprotección en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y col., 4a edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 2007. PGi corresponde a un radical terc-butoxicarbonilo (Boc) o un radical bencilcarbonilo (Cbz); y
- Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical trifluorometilo.
Entre los compuestos de fórmula (III) se pueden citar los siguientes compuestos específicos:
- carbamato de N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil] de terc-butilo y
- N-[N-(3-etinil-5-fluoro-benzoil)carbamimidoil]carbamato.
En cuanto al material de partida (IV), se pueden considerar diferentes formas de preparación según las posibles definiciones para R2, R3 y X.
Por tanto, cuando R2 = CF3 o Cl y X=Br, este material de partida (IV) podría sintetizarse con el siguiente esquema 3.
La formación del compuesto (XIII) se logra como se describió anteriormente para el compuesto (XI) para dar el compuesto (XIV).
El grupo ácido del compuesto (XIV) se convierte en cloruro de acilo con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte tal como tolueno o diclorometano de 0° a 50 °C. Una vez completada la reacción y la concentración, el compuesto bruto (XIV) se diluye con un disolvente tal como acetato de etilo o diclorometano y se añade 2-aminopiridina (XV) en presencia de una base tal como trimetilamina, piridina o diisopropiletilamina de 0 °C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puede mantener en agitación hasta que se consiga la reacción. Después del tratamiento, el residuo bruto se purifica para dar el compuesto (IV).
La descripción describe además un compuesto intermedio de fórmula (IV) como tal
en la que
- R2 significa un átomo de cloro; un radical alquilo lineal que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un átomo de flúor, tal como un radical metilo; o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono tal como un radical trifluorometilo,
- R3 significa un átomo de hidrógeno; un radical hidroxilo; o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical metilo, estando R3 en la posición 5 o en la posición 6 del anillo piridin-2-ilo y - X es un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Entre los compuestos de fórmula (IV) se pueden citar los siguientes compuestos específicos:
- 5-Bromo-N-piridin-2-il-2-trifluorometil-benzamida,
- 5-bromo-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida,
- 5-bromo-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
- 5-yodo-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
- 5-Bromo-N-(5-hidroxi-piridin-2-il)-2-trifluorometil-benzamida y
- 5-bromo-2-doro-N-(piridin-2-il)benzamida.
En particular, el material de partida (XIII) en el que R2 significa un radical CF3, se sintetiza según el siguiente esquema a.
La esterificación del ácido 5-bromo-2-yodobenzoico se puede realizar usando un ácido tal como ácido sulfúrico en presencia de metanol.
A continuación, la siguiente etapa puede consistir en introducir un grupo trifluorometilo utilizando 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo en presencia de yoduro de cobre o bromuro de cobre en N-metilpirrolidinona o dimetilformamida. La mezcla de reacción se puede calentar de 80 °C a 120 °C. Una vez lograda la finalización y después del tratamiento, el residuo bruto se purifica para dar el compuesto (Xllla).
En cuanto al material de partida (IV) que tiene R3 = OH en la posición 5 del grupo piridin-2-ilo y X = Br, podría sintetizarse según el siguiente esquema b.
El compuesto (XVb) en el que R2 es como se definió anteriormente se forma utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto (IV).
El compuesto (IVb) en el que R2 es como se definió anteriormente se forma utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto (XI).
Cuando R2 = Me y X = I, este material de partida (IV) podría sintetizarse con el siguiente esquema c.
La yodación del ácido 2-metilbenzoico se logra usando, por ejemplo, N-yodosuccinimida o yodo en ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente para dar ácido 5-yodo-2-metilbenzoico.
La siguiente etapa se realiza utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto (IV).
La segunda estrategia sintética para obtener compuestos de Fórmula (I) y/o en su forma salificada (II) se describe en el siguiente Esquema 4.
Por tanto, la presente descripción también se refiere a otro procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende al menos las siguientes etapas que consisten en:
(1) realizar un acoplamiento catalítico, en particular con un catalizador de paladio, entre un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que
- R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) y
- X es un átomo de bromo o un átomo de yodo, y un compuesto intermedio de fórmula (VI)
en la que:
- Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1,2 o 3 átomos de carbono, tal como un radical trifluorometilo;
para obtener un compuesto de fórmula (VII)
(2) tener dicho compuesto de fórmula (VII) en contacto con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
en la que Ri, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
(3) poner en contacto el compuesto así obtenido de fórmula (VIII) de la etapa (2) con al menos un reactivo de formación de amida tal como dicidohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y pentafluorofenol en presencia de guanidina PGi tal como guanidina N-Boc o guanidina N-Cbz para obtener un compuesto de fórmula (V)
estando además dicho compuesto de fórmula (V) desprotegido y opcionalmente salificado para obtener el compuesto esperado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según esta segunda ruta, se consideran diferentes materiales de partida para la realización del producto intermedio (V) en el que R2 y R3 son como se definieron anteriormente y X significa un átomo de yodo o un átomo de bromo. Más particularmente, el compuesto (IV) en el que Ri es como se definió anteriormente se acopla en este caso con el compuesto (VI) en condiciones similares a las detalladas con respecto al esquema 1.
A continuación, se puede añadir una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio a una solución enfriada con hielo del compuesto intermedio (VII) en un disolvente orgánico acuoso, y la mezcla se puede mantener con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se puede concentrar y acidificar para precipitar el compuesto (VIII). El compuesto (III) puede recuperarse y purificarse antes de la siguiente etapa.
Además, una solución de dicho compuesto (III) con reactivos de formación de amidas tales como diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y pentafluorofenol puede agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. Una vez completada la reacción y la eliminación de los precipitados mediante, por ejemplo, filtración, el filtrado puede recuperarse y purificarse para recuperar el compuesto (V) bajo un material sólido.
A continuación, el compuesto (V) se puede solubilizar en un disolvente como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de guanidina PGi tal como guanidina N-Boc o guanidina N-Cbz y se agita a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se recupera el compuesto esperado (I). Como se describió en el esquema 1 anterior, otros compuestos de fórmula (I), como compuestos de fórmula (II), que corresponden a formas salificadas de compuestos (I) pueden sintetizarse a partir de estos
Ambos procedimientos detallados respectivamente en los esquemas 1 y 4 pueden comprender ventajosamente también etapas posteriores de purificación y/o aislamiento de productos intermedios o finales obtenidos. Los procedimientos convenientes de purificación se detallan en los siguientes ejemplos. En particular, la purificación de compuestos se puede realizar mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC).
La presente descripción se entenderá mejor a partir de los ejemplos que siguen, los cuales están destinados únicamente a fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción de ninguna manera.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparación de determinados compuestos según la invención, sin embargo, sin limitarla. Los números de los compuestos ilustrados se refieren a los proporcionados en la Tabla 1 anterior, que ilustra las estructuras químicas y propiedades físicas de varios compuestos según la invención.
EJEMPLOS - COMPUESTOS
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS.
Los datos de 1H RMN y 13C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker de la serie AVANCE de 400 MHz o Bruker DPX de 300 MHz con CDCl3 o DMSO-d6 o CD3OD como disolvente. Se hizo referencia a los desplazamientos químicos de 1H a 7,26 ppm para CDCb, 2,5 ppm para DMSO-d6 y 3,3 ppm para CD3OD. Se hizo referencia a los desplazamientos químicos de 13C a 77 ppm para CDCl3, 39 ppm para DMSO-d6 y 44 ppm para CD3OD y se obtuvieron con desacoplamientos 1H . Las multiplicidades se abrevian como sigue: singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), doblete-doblete (dd), quinteto (quint), sexteto (sexteto), septeto (septeto), multiplete (m) y ancho (br).
La MS se midió en un espectrómetro de masas LC/MSD Agilent serie 1200/1260. Columna: Zorbax XDB C18 (50 X 4,6) mm, 5pm o Acquity BEH C18 (50 x 2,1 mm; 1,7 pm). Fase móvil: Disolvente A: ácido fórmico al 0,1 % en agua Milli-Q (o) ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua Milli-Q. Disolvente B: acetonitrilo. Caudal: 1,5 ml/min. Volumen de inyección: 2 ml. Longitud de onda: cromatograma máximo (210-400 nm). Tiempo de ejecución: 6,0 min. Fuente de ionización: multimodo (ESI y APCI).
La pureza se midió en un espectrómetro HPLC Agilent serie 1200/1260. Columna: C18 (250 X 4,6) mm, 5 pm (o) C18 (150 X 4,6) mm, 5 pm. Fase móvil: Disolvente A: acetato de amonio 10 mM en agua Milli-Q (o) ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua Milli-Q. Disolvente B: acetonitrilo. Caudal: 1,0 ml/min. Volumen de inyección: 2 ml. Longitud de onda: cromatograma máximo (210-400 nm). Tiempo de ejecución: 30 min.
Para el compuesto 1c, la MS se midió con UPLC-SQD (Simple Quad, de Waters). Columna: Acquity BEH C18 (50 x 2,1 mm; 1,7 pm). Fase móvil: disolvente A: H2O TfA al 0,05 % disolvente B: CH3CN TFA al 0,035 %. Caudal; 1 ml/min Detección UV: I = 220 nm Detección MS (Simple Quad) Ionización: ESI electropulverización primera/última masa (uma) FS: 160/1200 uma Voltaje capilar (KV): 3,5. Cono (V): 20. Temperatura de la fuente (°C): 150. Temperatura de desolvatación (°C): 500. Flujo de gas de desolvatación (l/h): 1200. 1200. Flujo de gas de cono (l/h): 100. Resolución LM 1: 13,00. Resolución HM1: 13,00. Energía de ionización1: 0,20.
Para el compuesto obtenido al final de la etapa 1 en la preparación del Intermedio 2, LC-MS se midió mediante el siguiente procedimiento: Columna: XBridge C18,4.6 * 50 mm, 3.5 pm Fase móvil: H2O (10 mmol NH4HCO3) (A)/
ACN(B) Programa de elución: gradiente de 5 a 95 % de B en 1,6 min a 1,8 ml/min Temperatura: 50 °C Detección: UV (214,4 nm) y MS (ESI, modo Pos, 110 a 1000 amu).
Las reacciones que requerían condiciones anhidras se realizaron en atmósfera inerte (nitrógeno o argón) con disolventes anhidro (con o sin tamices moleculares).
Todos los Ri, R2, R3 en los siguientes esquemas son como se definieron anteriormente cuando no se especifican.
EJEMPLO 1
com puesto 1a: com o base libre
com puesto 1b: com o sal c lorh idrato
com puesto 1c: com o sal m alonato
Compuesto 1a (como base)
Etapa 1: a una solución desgasificada de 5-Bromo-N-piridin-2-il-2-trifluorometil-benzamida intermedio 2 (25,0 g, 72,46 mmol) y N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 1 (28,29 g, 79,71 mmol) en acetato de etilo seco (250 ml) en un tubo sellado se le añadieron yoduro cuproso (0,68 g, 3,62 mmol), trietilamina (31,41 ml, 217,35 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (5,08 g, 7,24 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 65 °C durante 4 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite.
El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (18,0 g, 40 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (18,0 g, 29,07 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (66,3 g, 581,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El material bruto se trituró con éter dietílico y el sólido formado se filtró para producir la sal en forma de un sólido blanquecino. Esto se mezcló con hielo y se basificó usando una solución de NaHCO3 al 10 %. El sólido formado se filtró, se lavó con agua, hexano y se secó al vacío para producir 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-( trifluorometil)benzamida compuesto 1a (14,6 g, 96 %) en forma de un sólido blanco.
LC-MS APCI: calculado para C24H15F6N5O2519,41; observado m/z [M+H]+ 520,41. Pureza por LC-MS: 98,04 %. RT: 3,09. Pureza por HPLC: 99,38 %. RT: 12,79.1
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 811,21 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H),
7,99 (s, 1H), 7,86-7,92 (m, 3H), 7,20 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 6,88 (bs, 2H).
Compuesto 1b (como sal clorhidrato)
Etapa 1: a una solución desgasificada de 5-Bromo-N-piridin-2-il-2-trifluorometil-benzamida intermedio 2 (9,0 g, 26,09 mmol) y N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 1 (11,11 g, 31,30 mmol) en acetato de etilo seco (100 ml) en un tubo sellado se le añadieron yoduro cuproso (0,25 g, 1,30 mmol), trietilamina (10,90 ml, 78,26 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (1,83 g, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 65 °C durante 5 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (8,5 g, 53 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: se añadió lentamente HCl concentrado (200 ml) a N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (8,5 g, 13,73 mmol) con enfriamiento con hielo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Este material se secó adicionalmente usando un liofilizador durante 36 horas para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida compuesto 1b (6,1 g, 80 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,39 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,66 (s, 4H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,96 (m, 3H), 7,20-7,88 (m, 1H)
LC-MS APCI: calculado para C24H15F6N5O2519,41; observado m/z [M+H]+ 520,41.
Pureza por LC-MS: 99,81 %. RT: 2,55.
Pureza por HPLC: 98,57 %. RT: 11,99.
Compuesto 1c (como sal malonato)
Etapa 1: en un reactor bajo nitrógeno se cargan 5-Bromo-N-piridin-2-il-2-trifluorometil-benzamida intermedio 2 (0,690 kg, 2 mol., 1 eq.), yoduro cuproso (0,019 kg, 0,1 mol., 0,05 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (0,140 kg, 0,2 mol, 0,1 eq) y acetonitrilo (6,6 l, 9,5 vol). El compuesto intermedio 1 N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,924 kg, 2,6 mol, 1,3 eq) se le añadió en 5 min a la suspensión con agitación a 25 °C. Esta adición es ligeramente endotérmica. La suspensión se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 30 min con agitación. A continuación se le añadió trietilamina (0,605 kg, 5,98 mol, 3 eq) en 17 min a una masa de 25 °C. Se observa una exotermia de 6 °C. El embudo de goteo se lavó con acetonitrilo (0,5 l, 0,7 vol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se mantuvo durante 2 horas hasta que estuvo presente menos del 1 % (es decir, hasta menos de 9,24 g, hasta menos de 0,026 moles) del intermedio 1. A continuación, la suspensión se enfrió a 10 °C (a -20 °C/hora) y se mantuvo durante 1 hora. Se filtró el intermedio N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo y la torta se lavó con acetonitrilo (1,4 l, 2 vol) y, a continuación, con agua (0,7 l, 1 vol). Después de secar mediante flujo de nitrógeno (1 noche, 0,3 bar), se aisló 0,745 kg de N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo con un rendimiento del 60 %.
Etapa 2: Una suspensión de N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (1,5 kg, 2,42 mol) en acetato de etilo (14,5 l) se calentó a 70 °C con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético (2,2 kg, 8 eq) en 30 min a 70 °C. El embudo de goteo se lavó con acetato de etilo (0,75 l, 0,5 vol). La mezcla de reacción se mantuvo 22 horas a 70 °C hasta menos del 1 % (es decir hasta menos de 15 g, hasta menos de 0,0242 mol) de N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo. Después de enfriar a 20 °C, la mezcla se basificó mediante la adición de una solución de NH4OH 28 % en 1 hora hasta pH = 9-10. Después de 15 min más de agitación, se añadió agua (11,3 l, 7,5 vol). Se separaron las fases. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo (45 l, 30 vol) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de metabisulfito de sodio (Na2S2O50,15 kg en 15 l de agua) y agua (15 l, 10 vol). Se realizó un tratamiento adicional con carbón vegetal (Darco S51). La solución de acetato de etilo (56,37 kg) se puso en marcha en la siguiente etapa de salificación.
Una parte de la solución anterior de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin- 2-il)-2-(trifluorometil)benzamida estimada pura 0,958 kg, 1,844 mol, 1 eq) se concentró a presión reducida (100 mbar, 50 °C) hasta obtener 10 volúmenes de acetato de etilo. Se realizó un secado azeotrópico adicional con 15 vol de acetato de etilo. La solución obtenida de 10 vol se calentó a 50 °C y a continuación se hizo una siembra con 2 % de ácido 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida malónico. Se añadió una solución de ácido malónico (0,192 kg, 1,144 mol, 1 eq) en acetato de etilo (2,8 l, 2,9 vol) en 30 min a 50 °C. El
embudo de goteo se lava con 0,4 l de acetato de etilo. La cristalización se observó durante la adición de ácido. Se mantuvo la agitación durante 1 hora a 50 °C y se enfrió a 10 °C (-20 °C/hora). El ácido 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinM)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida malónico se aisló mediante filtración rápida y la torta se
lavó dos veces con 1 l de acetato de etilo. El producto se secó bajo flujo de nitrógeno durante 1 noche para ofrecer 1,096 kg de ácido 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)- 5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida malónico compuesto 1c con un rendimiento del 95,3 %.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,82 (bs, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,17 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,87 (ddd, J = 8,0, 7,8.
LC-MS APCI: calculado para C24H15F6N5O2519,41; observado m/z [M+H]+ 520,02.
Pureza por LC-MS: 99,1 %. RT: 2,67.
Pureza por HPLC: 98,5 %. RT: 9,57.
INTERMEDIO 1
Etapa 1: a una solución desgasificada de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (20,0 g, 70,67 mmol) y trimetilsililacetileno (17,4 g, 176,67 mmol) en acetonitrilo (100 ml) en un tubo sellado se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (4,96 g, 7,07 mmol) y yoduro cuproso (1,34 g, 7,06 mmol). El tubo se desgasificó de nuevo y se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando éter de petróleo para producir éster metílico del ácido 3-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinilbenzoico (14 g, 66 %) en forma de un líquido amarillo.
Etapa 2: a una solución de éster metílico del ácido 3-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinilbenzoico (14,0 g, 46,60 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,58 g, 4,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir el éster metílico del ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico intermedio 1-1 (11 g, 61 %) en forma de un líquido marrón.
Etapa 3: a una solución enfriada con hielo de éster metílico del ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico (11,0 g, 48,03 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (25 ml) se le añadió hidróxido de litio (6,0 g, 144,10 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico (9,2 g, 78 %) en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 4: a una solución de ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico (9,2 g, 42,99 mmol), diciclohexilcarbodiimida (13,28 g, 64,48 mmol) y pentafluorofenol (11,8 g, 64,48 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo y la diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el éster pentafluorofenílico del ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico (13,6 g, 83 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 5: a una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 3-Etinil-5-trifluorometilbenzoico (13,6 g, 35,78 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió monobocguanidina (6,82 g, 42,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 1 (8,2 g, 64 %) en forma de un sólido blanquecino.
INTERMEDIO 2
Etapa 1: se añadió gota a gota H2SO4 (10 ml) concentrado a la solución de ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (100 g, 305,89 mmol) en MeOH (800 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el producto objetivo, éster metílico del ácido 5-Bromo-2-yodobenzoico (101,4 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido amarillo.
Pureza LC: 98,91 % (254 nm); masa: encontrar el pico 341 (M H)+ a 2,214 min.
Etapa 2: a una solución de éster metílico del ácido 5-Bromo-2-yodobenzoico (24 g, 70,4 mmol) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (13,5 ml, 105,6 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (80 ml) se le añadió bromuro de cobre(I) (1,21 g, 8,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. La reacción se filtró y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-4 % en éter de petróleo) para dar el éster metílico del ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (119,2 g, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: a una solución enfriada con hielo de éster metílico del ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (9,1 g, 35,68 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (10 ml) se le añadió hidróxido de litio (4,4 g, 104,76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (8 g, 95 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 4: una solución de ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (8,0 g, 29,74 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC (convirtiendo el cloruro de ácido en éster metílico). El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se cargó en la mezcla de reacción que contenía 2-amino piridina (3,2 g, 32,71 mmol), trietilamina (12,44 ml, 89,21 mmol) en acetato de etilo seco (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5-Bromo-N-piridin-2-il-2- trifluorometil-benzamida Intermedio 2 (5,1 g, 49 %) en forma de un sólido blanquecino.
EJEMPLO 2
interm edio 1 interm edio 3
Etapa 1: a una solución desgasificada de N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo intermedio 1 (1,5 g, 4,22 mmol) y 5-bromo-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida intermedio 3 (0,89 g, 2,92 mmol) en acetato de etilo seco (20 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadieron yoduro cuproso (0,04 g, 0,211 mmol), trietilamina (1,42 g, 14,08 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,3 g, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 60 °C durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5-[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-2-metil-N-(2-piridil)benzamida (0,93 g, 37 %) en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de 5-[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-2-metil-N-(2-piridil)benzamida (0,93 g, 1,60 mmol) en HCl en dioxano (10 ml) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío. El producto se purificó adicionalmente mediante el procedimiento de HPLC preparativa. El sólido obtenido se agitó con HCl en éter dietílico durante 1 hora para producir clorhidrato de 5-((3-((diaminometileno)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida compuesto 2(0,075 g, 9 %) en forma de un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,38 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,67 (m, 4H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
LC-MS APCI: calculado para C25H20F3N5O2479,46; observado m/z [M+H]+ 480,4.
Pureza por LC-MS: 99,38 %.
Pureza por HPLC: 98,64 %.
INTERMEDIO 3:
Una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (5,0 g, 23,25 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se cargó en la mezcla de reacción que contenía 6-metilpiridin-2-amina (2,5 g, 23,14 mmol), trietilamina (5,8 g, 57,34 mmol) en acetato de etilo seco (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5- bromo-2-metil-N-(6-metil-2-piridil)benzamida intermedio 3 (4 g, 57 %) en forma de un sólido blanquecino.
EJEMPLO 3
Etapa 1: a una solución desgasificada de N-[N-(3-etinil-5-fluorobenzoil)carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 4 (2 g, 6,55 mmol) y 5-bromo-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida intermedio 5 (1,6 g, 4,45 mmol) en acetato de etilo seco (15 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadieron yoduro cuproso (0,05 g, 0,26 mmol), trietilamina (1,4 g, 13,83 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,46 g, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 60 °C durante 3 horas. La finalización
de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-fluoro-5-[2-[3-[(6-metil-2-piridil)carbamoil]-4-(trifluorometil)fenil]etinil]benzoil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo (0,8 g, 21 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de N-[N-[3-fluoro-5-[2-[3-[(6-metil-2-piridil)carbamoil]-4-(tfluorometil)fenil]etinil]benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,8 g, 1,37 mmol) en dioxano se le añadió HCl en dioxano (10 ml) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío. El producto se purificó adicionalmente mediante el procedimiento de HPLC preparativa. El sólido obtenido se agitó con HCl en
éter dietílico durante 1 hora para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamiyl)-5-fluorofenil)etinil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida compuesto 3 (0,14 g, 25 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,31 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,67-8,72 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 1,60, 9,20 Hz, 1H), 7,86-7,97 (m, 5H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
LC-MS APCI: calculado para C24H17F4N5O2483,43; observado m/z [M+H] 484,0.
Pureza por LC-MS: 98,13 %.
Pureza por HPLC: 98,62 %.
INTERMEDIO 4:
Etapa 1: a una solución desgasificada de 3-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (14 g, 60,0 mmol) y trimetilsililacetileno (14,7 g, 150,21 mmol) y trietilamina (14,7 g, 145,27 mmol) en acetonitrilo (100 ml) en un tubo sellado se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 g, 5,98 mmol) y yoduro cuproso (1,14 g, 5,97 mmol). El tubo sellado se desgasificó de nuevo y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando éter de petróleo para producir 3-fluoro-5-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo (14,4 g, 96 %) en forma de un líquido amarillo.
Etapa 2: a una solución de 3-fluoro-5-(2-trimetilsililetinil)benzoato de metilo (14,4 g, 57,53 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió carbonato potásico (0,7 g 5,14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir 3-etinil-5-fluorobenzoato de metilo intermedio 4-1 (8,9 g, 87 %) en forma de un líquido marrón.
Etapa 3: a una solución de 3-etinil-5-fluorobenzoato de metilo (8,9 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (15 ml) se le añadió hidróxido de litio (3,1 g, 73,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir ácido 3-etinil-5-fluorobenzoico (7,66 g, 92 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 4: a una solución de ácido 3-etinil-5-fluorobenzoico (7,6 g, 46,34 mmol), diciclohexilcarbodiimida (14,4 g, 69,9 mmol) y pentafluorofenol (12,9 g, 70,49 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo y la diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Etapa 5: a una solución de éster de PFP (13,9 g, 42,31 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió guanidina monoboc (16,3 g, 102,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-etinil-5-(fluorobenzoil)carbamimidoil]carbamato de tercbutilo intermedio 4 (9,5 g, 75 %) en forma de un sólido blanquecino.
INTERMEDIO 5:
una solución de ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)benzoico (1,5 g, 7,01 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se cargó en la mezcla de reacción que contenía 6-metilpiridin-2-amina (0,75 g, 6,93 mmol), trietilamina (1,7 g, 16,83 mmol) en acetato de etilo seco (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5-bromo-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida intermedio 5 (1,1 g, 44 %) en forma de un sólido amarillo.
EJEMPLO 4
Etapa 1: a una solución desgasificada de N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo intermedio 1 (25 g, 82,84 mmol) y 5-yodo-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida intermedio 6 (32,34 g, 91,12 mmol) en acetato de etilo seco (500 ml) en un tubo sellado se le añadieron yoduro cuproso (0,78 g, 4,14 mmol), trietilamina (35,92 g, 248,52 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (5,81 g, 8,284 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 65 °C durante 5 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo
y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5-[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-2-doro-N-(2-piridil)benzamida (20,0 g, 49 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 2: se añadió lentamente HCl concentrado (200 ml) a -[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-2-cloro-N-(2-piridil)benzamida (19,0 g, 75,39 mmol) con enfriamiento con hielo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con agua, acetonitrilo y acetato de etilo. Este material se secó adicionalmente usando un liofilizador durante 36 horas para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida compuesto 4 (15,0 g, 89 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: 812,32 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,65-0,00 (m, 4H), 8,53 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 2,45 (s, 3H).
LC-MS APCI: calculado para C24H18F3N5O2465,44; observado m/z [M+H]+ 466,0.
Pureza por LC-MS: 99,92 %.
Pureza por HPLC: 96,58 %.
INTERMEDIO 6
Etapa 1: a la solución agitada de ácido 2-metilbenzoico (50,0 g, 367,6 mmol) en H2SO4 conc. (500 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (78,6 g, 349,2 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se inactivó con hielo. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir ácido 5-yodo-2-metilbenzoico (70,0 g, 74 %) en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 2: una solución de ácido 5-yodo-2-metilbenzoico (50,0 g, 190,0 mmol) en cloruro de tionilo (250 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC (convirtiendo el cloruro de ácido en éster metílico). El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se cargó en la mezcla de reacción que contenía 2-amino piridina (19,72 g, 209,8 mmol), trietilamina (82,75 ml, 572,5 mmol) en acetato de etilo seco (500 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (2000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 1000 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir 5-yodo-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida intermedio 6 (30,0 g, 48 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO 5
Etapa 1: a una solución desgasificada de 5-Bromo-N-(5-hidroxi-piridin-2-il-2-trifluorometil-benzamida intermedio 7 (1,0 g, 2,77 mmol) y N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 1 (0,93 g, 3,04 mmol) en acetato de etilo seco (15 ml) en un matraz de fondo redondo se le añadieron yoduro cuproso (26 mg, 0,14 mmol), trietilamina (1,2 ml, 8,31 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (194 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 65 °C durante 5 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 70-80 % en éter de petróleo para producir 5-[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-N-(5-hidroxi-(2-piridil)-2-(trifluorometil)benzamida (600,0 mg, 36 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2: el compuesto sólido clorhidrato de 5-[2-[3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil]etinil]-N-(5-hidroxi-2-piridil)-2-(trifluorometil)benzamida (600,0 mg, 0,79 mmol) se recogió en HCl concentrado (5 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua, hexano y se secaron al vacío para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida compuesto 5 (450 mg, 83 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN 400 MHz, DMSO-d6 : 8 12,44 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,68 (s, 5H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89-7,96 (m, 5H), 7,34 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H).
LC-MS APCI: calculado para C24H15F6N5O3535,41; observado m/z [M+H]+ 536.
Pureza por LC-MS: 95,65 %.
Pureza por HPLC: 93,96 %.
INTERMEDIO 7
Etapa 1: a una solución de ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (10,0 g, 37,17 mmol) en diclorometano seco se le añadió cloruro de tionilo (22,11 g, 185,85 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida. A la solución enfriada de cloruro de ácido en acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (16,11 ml, 111,51 mmol) y 2-amino 5-hidroxipiridina (2,04 g, 18,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 8-12 % en éter de petróleo para producir el éster 6-(5-bromo-2-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-3-ílico del ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (6,0 g, 26 %).
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de éster 6-(5-bromo-2-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-3-ílico del ácido 5-Bromo-2-trifluorometilbenzoico (6,0 g, 9,85 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y agua (12,5 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,5 g, 11,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 70-80 % en éter de petróleo para producir el 5-Bromo-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-trifluorometilbenzamida intermedio 7 (3,0 g, 88 %) en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 6
Etapa 1: a una solución desgasificada de 3-etinil-5-(trifluorometil)benzoato de metilo intermedio 1-1 (0,8 g, 3,53 mmol), 5-bromo-2-doro-N-(piridin-2-il)benzamida intermedio 8 (1,1 g, 3,53 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,6 mmol) en acetato de etilo (20 ml) en un tubo sellado se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0,25 g, 0,35 mmol) y yoduro cuproso (0,033 g, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo y se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20-35 % en éter de petróleo para producir 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,55 g, 31 %).
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,55 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (4 ml), se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,15 g, 3,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir ácido 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoico (0,4 g, 75 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 3: una mezcla de ácido 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoico (0,4 g, 0,79 mmol), diciclohexilcarbodimida (0,24 g, 1,18 mmol) y pentafluorofenol (0,21 g, 1,18 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo y la diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20-35 % en éter de petróleo para producir 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoato de (2,3,4,5,6-pentafluorofenilo) (0,4 g, 72 %).
Etapa 4: a una solución de 3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoato de (2,3,4,5,6-pentafluorofenilo) (0,4 g, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió guanidina monoboc (0,16 g, 0,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 30-40 % en éter de petróleo para producir N-[N-[3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,2 g, 52 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: se añadió ácido trifluoroacético (0,8 g, 6,83 mmol) a una solución enfriada de N-[N-[3-[2-[4-cloro-3-(2-piridilcarbamoil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,2 g, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez completada la reacción, se evaporó la mezcla de reacción. El residuo se agitó en una solución de NaHCO3 al 10 % hasta que el pH del medio cambió a básico. Se retiró por filtración el sólido y se lavó con agua y hexano, y se secó al vacío. El sólido se recogió en éter dietílico (5 ml), se añadió HCl en éter dietílico (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El sólido formado se trituró con éter dietílico y se filtró para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-cloro-N-(piridin-2- il)benzamida compuesto 6 ( 0,11 g, 67 %) en forma de un sólido blanquecino (sal clorhidrato).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,30 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,63 (s, 4H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,56-7,67 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,20 Hz, 1H).
LC-MS APCI: calculado para C23H15CIF3N5O2485,85; observado m/z [M+H]+ 486.
Pureza por LC-MS: 95,22 %.
Pureza por HPLC: 97,05 %. RT: 12,60.
Una solución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,0 g, 21,23 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se cargó en la mezcla de reacción que contenía 2-amino piridina (2,20 g, 23,35 mmol), trietilamina (9,2 ml, 63,69 mmol) en acetato de etilo seco (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir el 5-bromo-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida intermedio 8 (3,0 g, 46 %) en forma de un sólido marrón.
EJEMPLO 7
Etapa 1: a una solución desgasificada de 3-etinil-5-fluorobenzoato de metilo intermedio 4-1 (0,4 g, 1,159 mmol) y 4-bromo-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida intermedio 2 (0,2 g, 1,122 mmol) en acetato de etilo seco (15 ml) en un tubo sellado se le añadieron yoduro cuproso (0,01 g, 0,057 mmol), trietilamina (0,29 ml, 2,87 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,084 g, 0,116 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir el éster metílico del ácido 3-Fluoro-5-[3-(piridin-2- ilcarbamoil)-4-trifluorometilfeniletinil]benzoico (0,4 g, 74 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: a una solución enfriada con hielo de éster metílico del ácido 3-Fluoro-5-[3-(piridin-2-ilcarbamoil)-4-trifluorometilfeniletinil]benzoico (0,4 g, 0,904 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,11 g, 2,738 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir ácido 3- Fluoro-5-[3-(piridin-2-ilcarbamoil)-4-trifluorometilfeniletinil]benzoico (0,19 g, 50 %) en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 3: una solución de ácido 3-Fluoro-5-[3-(piridin-2-ilcarbamoil)-4-trifluorometilfeniletinil]benzoico (0,19 g, 0,445 mmol), diciclohexilcarbodiimida (0,14 g, 0,68 mmol) y pentafluorofenol (0,12 g, 0,68 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo y la diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar 3-fluoro-5-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]benzoato de (2,3,4,5,6-pentafluorofenilo).
Etapa 4: a una solución de 3-fluoro-5-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]benzoato de (2,3,4,5,6-pentafluorofenilo) (0,13 g, 0,218 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió guanidina monoboc (0,053 g, 0,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-fluorobenzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,05 g, 41 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 5: a una solución enfriada con hielo de N-[N-[3-[2-[3-(2-piridilcarbamoil)-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-fluorobenzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,05 g, 0,23 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,25 g, 2,196 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se evaporó y se trituró con éter dietílico, el sólido obtenido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir la sal en forma de un sólido blanquecino. Esta se recogió en una solución de NaHCO3 al 10 % y se agitó a temperatura ambiente hasta que el pH cambió a básico. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se recogió en éter dietílico (10 ml), se añadió HCl en éter dietílico (5 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con hexano y se secó al vacío para producir clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida compuesto 7 (0,04 g, 75 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 811,99 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,52 (m, 4H), 8,38 (s, 1H), 8,14-8,17 (m, 2H), 7,99 7,86 (m, 5H), 7,21 (t, J = 6,00 Hz, 1H).
LC-MS APCI: calculado para C23H15F4N5O2469,40; observado m/z [M+H]+ 470,0.
Pureza por LC-MS: 98,90 %.
Pureza por HPLC: 97,9 %.
compuesto 8
Etapa 1: una solución de ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)benzoico (2,0 g, 7,43 mmol) en cloruro de tionilo (4,42 g, 37,17 mmol) se calentó a reflujo durante 3 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC (convirtiendo el cloruro de ácido en éster metílico). Se evaporó el cloruro de tionilo y el residuo se recogió en acetato de etilo, se purgó con gas amoniaco durante 15 min a 0 °C. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se recogió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el producto bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al en éter de petróleo para producir 5-bromo-2-(trifluorometil)benzamida (1,5 g, 75 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: a una solución desgasificada de 5-bromo-2-(trifluorometil)benzamida (0,5 g, 1,86 mmol) y N-[N-[3-etinil-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo intermedio 1 (0,65 g, 1,86 mmol) en acetato de etilo seco (10 ml) se le añadieron yoduro cuproso (0,018 g, 0,09 mmol), trietilamina (0,78 ml, 5,59 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0,06 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 min y se calentó a 65 °C durante 5 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo para producir N-[N-[3-[2-[3-carbamoil-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,3 g, 30 %) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 3: a una solución enfriada con hielo de N-[N-[3-[2-[3-carbamoil-4-(trifluorometil)fenil]etinil]-5-(trifluorometil)benzoil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (0,3 g, 0,55 mmol) en diclorometano seco (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,26 g, 11,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La finalización de la reacción se observó mediante TLC. La mezcla de reacción se evaporó y se basificó con una solución de NaHCO3 al 10 % enfriada con hielo. El compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el producto bruto. La purificación del material mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo en éter de petróleo, produjo el N-carbamimidoil-3-(3-carbamoil-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-5-trifluorometil)benzamida puro compuesto 8 (0,09 g, 37 %) en forma de un sólido blanco.
RMN: 400 MHz, DMSO-d6: 88,51 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
LC-MS APCI: calculado para C19H12F6N4O2442,32; observado m/z [M+H]+ 443,0.
Pureza por LC-MS: 95,93 %.
Pureza por HPLC: 98,41 %.
ENSAYOS DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
1) Actividades in vitro de los compuestos N. ° 1 (incluidos los compuestos 1a, 1b y 1c) a 8 (P. falciparum) La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) según la invención se ha ensayado basándose en una evaluación de IC50 frente a la cepa NF54 de P. Falciparum.
a) Cultivo parasitario:
Para el ensayo de hipoxantina, los cultivos de parásitos se cultivaron en placas de petri de 100 mm en medio de crecimiento con un 5 % de hematocrito en una incubadora de tres gases (cat n. ° 3131, incubadora de CO2 con camisa de agua Thermo Scientific Forma serie II, comercializada por Thermofisher) con mezclas de gases controladas de 4 % de CO2 y 3 % de O2 a una temperatura de 37 °C.
El crecimiento y la morfología de los parásitos se observaron diariamente usando frotis delgados con un aumento de 100X (inmersión en aceite) después de la tinción con tinción de Giemsa.
Los parásitos utilizan hipoxantina incluida en los medios de crecimiento como precursor en la síntesis de ácidos nucleicos. En consecuencia, reemplazando la hipoxantina en el medio por una hipoxantina radiactiva, tal como 3H-hipoxantina como se indica a continuación, se puede medir la tasa de replicación del ADN y la tasa de crecimiento de los parásitos, en particular en presencia de los compuestos ensayados de la invención.
b) Materiales y procedimientos:
(i) Medios de crecimiento
El medio de crecimiento utilizado para los parásitos arriba indicados contiene 1 l de RPMI-1640 (comercializado por Invitrogen), 5 mg de Albumax II (comercializado por Invitrogen), 5 mg de hipoxantina (comercializado por Sigma), Hepes 25 mM (comercializado por Invitrogen) y 2,5 mg de gentamicina (comercializada por Sigma).
(ii) Medios de detección
El medio de detección utilizado contiene 1 l de RPMI-1640 (comercializado por Invitrogen), 5 mg de Albumax II (comercializado por Invitrogen), Hepes 25 mM (comercializado por Invitrogen) y 2,5 mg de gentamicina (comercializado por Sigma).
(iii) Reactivos de ensayo
Para este ensayo, se utilizó el medio de detección descrito anteriormente, así como 20 Ci/mmol de una hipoxantina radiactiva (el ligando 3H-hipoxantina (20 Ci/mmol, 1 mCi/ml) comercializada por American Radiolaked Chemicals (ARC) de St Louis, MO.), algunos Top Seal A (comercializados por Perkin Elmer), 96 placas de pocillos de cultivo celular (CellStar® comercializadas por Greiner Bio-One GmbH), Microscint® 20 (comercializado por Perkin Elmer) y las placas GFB (comercializadas por Perkin Elmer).
En cada placa de 96 pocillos, se ensayan 3 compuestos de fórmula (I) según la invención así como un compuesto estándar (control positivo) cada uno en 12 pocillos por duplicado.
Dicho compuesto estándar es una mezcla de artesunato y cloroquina, dos compuestos antimaláricos bien conocidos. El valor máximo de actividad de los parásitos se determina como control positivo observando los parásitos en presencia de eritrocitos, mientras que el valor mínimo de actividad de los parásitos se determina en un control negativo observando los eritrocitos en ausencia de parásitos.
Los compuestos ensayados de la invención se ensayaron a una concentración final de 10 pM.
Para ello, se ponen a disposición soluciones madre a una concentración de 40 pM del compuesto a ensayar en viales de alta recuperación a una concentración de 10 mM. A partir de esto, se prepara una reserva de 20 pM en medio de detección (0,4 pl de compuesto 10 mM 996 pl de medio de detección) para mantener el % de DMSO en 0,4. A partir de 20 pM de solución madre, se añaden 100 pl en la placa de ensayo que ya contiene 100 pl de medio de detección y se hacen diluciones en serie de 12 puntos 1: 2 en la placa (10 pM a 4,8 nM) (se mezclan 100 pl de compuesto con 100 pl de medio de detección ya presente en las placas, etc.).
c) Procedimiento de ensayo
Cultivo de P. falciparum diluido al 0,3 % p y al 1,25 % en etapa de anillo sincronizada con h. El ensayo se llevó a cabo en condiciones estériles, en la placa de 96 pocillos.
Los compuestos se diluyeron hasta la concentración final requerida para que la concentración de DMSO en el pocillo no supere el 0,1 %.
Se añadieron 100 |jl de cultivo de P. falciparum por pocillo y a continuación se incubaron a 37 °C durante 48 horas. A continuación, se realizan frotis para comprobar el crecimiento del control del cultivo después de 48 horas de incubación.
Una vez asegurado que el cultivo ha crecido en % p, se añaden 50 j l de 3H-hipoxantina (0,5 jCi/pocillo) en cada pocillo, y la placa de ensayo se incuba adicionalmente durante 24 horas.
Después de 72 horas, las placas de ensayo se recogen en placas GFB. Para eliminar la unión inespecífica, las placas se lavan con 2,5 ml de agua destilada enfriada y las placas GFB se mantuvieron para secar a 37 °C durante la noche o 60 °C durante 1 hora.
Se añadió 50 j l de Microscint® -20 a cada pocillo.
A continuación, las placas se leen en Top Count (45 seg/pocillo).
Los datos del ensayo se analizaron utilizando el software Graph pad prism ver.5. Se traza una curva de respuesta a la dosis sigmoidea variable manteniendo las concentraciones logarítmicas en el eje X y el % de inhibición en el eje Y. d) Resultados
Tabla 2
El valor de IC50 indica la concentración de compuesto que provoca una inhibición del crecimiento del parásito del cincuenta por ciento en comparación con el control positivo.
Todos los compuestos ensayados de fórmula (I) según la invención son efectivamente capaces de inhibir la actividad de los parásitos y muestran una actividad inhibidora contra P. falciparum.
Se obtienen buenos resultados en particular con los compuestos n. ° 1-7, particularmente con los compuestos n. ° 1 (1a, 1b, 1c), 4, 5 y 6. Los compuestos más preferidos son 1 (1a, 1b, 1c) y 4.
2) actividad in vitro en aislados clínicos de campo (P. vivax y P. falciparum)
La actividad biológica del compuesto 1b según la invención se ha ensayado basándose en una evaluación IC50 frente a la cepa P. vivax.
a) Cultivo parasitario: ubicación de campo y recolección de muestras
Se recolectaron aislados de Plasmodium de pacientes que asistían a clínicas de malaria en Timika (Papua, Indonesia), una región endémica de cepas de P. vivax y P. falciparum resistentes a múltiples fármacos. Los pacientes con malaria sintomática que acudieron a un centro ambulatorio fueron reclutados en el estudio si estaban infectados individualmente con P. falciparum o P. vivax, con una parasitemia de entre 2.000 |jl y 80.000 j l , y la mayoría (> 60 %) de los parásitos en etapa de anillo de desarrollo. Se recogió sangre venosa (5 ml) por punción venosa y después de la eliminación de los glóbulos blancos del huésped mediante el uso de filtros Plasmodipur (EuroProxima BV, Países Bajos), se usaron glóbulos rojos infectados empaquetados (iRBC) para el ensayo de susceptibilidad al fármaco ex vivo.
b) Ensayo de susceptibilidad al fármaco ex vivo
(i) Materiales y procedimientos:
Los fármacos antimaláricos estándar cloroquina (CQ), piperaquina (PIP), mefloquina (MFQ) y artesunato (AS) (Programa de materiales de referencia de QA/QC de WWARN) y el compuesto experimental 1b se prepararon como soluciones madre de 1 mg/ml en H2O o dimetilsulfóxido (DMSO) según las instrucciones del fabricante. Las placas de fármaco se dosificaron previamente diluyendo los compuestos en metanol al 50 % seguido de liofilización y se almacenaron a 4 °C.
(ii) Procedimiento de ensayo
La susceptibilidad a los fármacos de los aislados de P. vivax y P. falciparum se midió utilizando un protocolo modificado de la microprueba de la OMS (véase, por ejemplo, en Marfurt J. y col., Antimicrob Agents Chemother. Sept de 2011; 55(9): 4461).
Se añadió doscientos j l de una mezcla de medios sanguíneos (BMM) con hematocrito al 2 %, que consiste en medio RPMI 1640 más 10 % de AB suero humano (P. falciparum) o medio McCoy 5A más 20 % de AB suero humano (P. Vivax)) a cada pocillo de placas de fármaco predosificadas que contienen 11 concentraciones en serie (diluciones dobles) de los antimaláricos (la concentración máxima se muestra entre paréntesis) CQ (2.993 nM), PIP (1.029 nM), MFQ (338 nM), AS (49 nM) y compuesto 1b (237 nM). Se usó un frasco de vela para madurar los parásitos a 37 °C durante 35-56 horas. La incubación se detuvo cuando> 40 % de los parásitos en etapa de anillo habían alcanzado la etapa de esquizontes maduros en los pocillos de control sin fármaco, según se determinó mediante microscopía óptica. El crecimiento de parásitos se cuantificó mediante tinción de ácido nucleico y adquisición de datos usando citometría de flujo como se describe en detalle en otra parte6. El crecimiento de parásitos se cuantificó para cada concentración de fármaco y se normalizó al pocillo de control.
Los datos de dosis-respuesta se analizaron utilizando un análisis de regresión no lineal y el valor de inhibición de crecimiento medio máximo (IC50) derivado utilizando un modelo sigmoide inhibitorio Emáx (In Vitro Analysis and Reporting Tool; IVART7). Los datos de IC50 ex vivo solo se utilizaron a partir de las curvas predichas en las que Emáx y E0 estaban dentro del 15 % de 100 y 1, respectivamente.
(iii) Procedimientos de control de calidad (QC)
La calidad de la placa de fármaco se aseguró mediante la ejecución de ensayos de maduración de esquizontes con la cepa K1 resistente a la cloroquina y la cepa FC27 sensible a la cloroquina.
(iv) Los resultados se resumen en la tabla 3.
Tabla 3
La susceptibilidad a los fármacos no difirió significativamente entre especies para los antimaláricos estándar piperaquina, mefloquina y artesunato y el compuesto 1b. Por lo tanto, el compuesto 1 b parece ser un candidato eficaz para el tratamiento de la malaria.
INDICACIONES
Como se ilustra en los ejemplos, los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden inhibir significativamente la actividad de Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax.
Por lo tanto, los compuestos según la invención pueden usarse para preparar medicamentos, especialmente medicamentos que inhiben la actividad de Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax.
En consecuencia, en otro de sus aspectos, la descripción proporciona medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estos medicamentos se emplean terapéuticamente, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de la malaria. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS.
Según otro de sus aspectos, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) según la invención. Más particularmente, estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención y también al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, según una realización, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según otra realización, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la invención, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los dichos excipientes se seleccionan, según la forma farmacéutica y el procedimiento de administración deseados, entre los excipientes habituales, que son conocidos por un experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede ser administrado en una forma de administración unitaria, en una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para la proxilaxis o el tratamiento de la malaria.
ADMINISTRACIÓN DE LA UNIDAD
Las formas de administración unitaria apropiadas incluyen formas orales tales como comprimidos, cápsulas de gel blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas para inhalación, administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para la aplicación tópica es posible utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
Como ejemplo, una forma de administración unitaria de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto de fórmula (I) según la invención 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa de sodio 6.0 mg
Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3.0 mg
DOSIS
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis altas o bajas; dichas dosis no se apartan del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosis adecuada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración y el peso y respuesta del dicho paciente.
Por ejemplo, la dosis administrada, como dosis única o múltiple, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factores, incluidas las propiedades farmacocinéticas, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), extensión de los síntomas, tratamientos concurrentes, frecuencia de tratamiento y efecto deseado.
COMBINACIÓN
Para tratar la malaria y prevenir la resistencia, la Organización Mundial de la Salud recomienda, como se indica en las 'Directrices para el tratamiento de la malaria, tercera edición, ISBN 978 924 1549127, usar una combinación con al menos dos compuestos antimaláricos eficaces con diferentes mecanismos de acción.
En consecuencia, en otro de sus aspectos, los compuestos de fórmula (I) según la invención formarán parte de tratamientos combinados que comprenden la administración de dos o más compuestos antimaláricos con mecanismo de acción no relacionado. Dicha combinación de al menos un compuesto (I) según la invención y al menos otro(s) principio(s) activo(s) contra la malaria (distinto de un compuesto de fórmula (I)) puede estar comprendida en la misma formulación galénica, por ejemplo, tal como la descrita anteriormente, o en diferentes formulaciones galénicas.
Según una realización, cuando esta combinación está comprendida en la misma formulación galénica, la combinación es preferentemente una combinación de dosis fija en la que al menos un compuesto (I) y al menos otro principio activo antimalárico (distinto de un compuesto (I)) se pueden formular juntos, por ejemplo, en el mismo comprimido, cápsula, polvo, suspensión o gránulo.
Según otra realización, cuando esta combinación está comprendida en diferentes formulaciones galénicas, la administración de cada uno de estos principios activos puede ser simultánea o secuencial.
Por tanto, según otro aspecto, la descripción se refiere además a una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) según la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de al menos otro principio activo antimalárico diferente de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente descripción.
La descripción se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos una combinación según la descripción, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable de la misma.
La descripción se refiere además a una combinación según la descripción para su uso como medicamento, tal como para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la malaria.
La descripción se refiere además a una combinación según la descripción para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones de células sanguíneas infectadas con Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax. Según una realización particular, la infección es malaria.
Claims (19)
1. El compuesto de fórmula (I):
en la que:
- Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, - R2 significa un átomo de cloro; un radical alquilo lineal que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un átomo de flúor; o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, y
- R significa un átomo de hidrógeno o un radical de fórmula (la)
en la que R3 significa un átomo de hidrógeno; un radical hidroxilo; o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono,
y R3 está en la posición 5 o en la posición 6 de dicho radical de fórmula (la),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ri significa un átomo de flúor o un radical trifluorometilo.
3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 significa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono tal como un radical trifluorometilo.
4. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, en el que R significa un radical de fórmula (la) como se define en la reivindicación 1.
5. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R significa un radical de fórmula (la) como se define en la reivindicación 1 y R3 está en la posición 5 o 6 de dicho radical de fórmula (la).
6. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R significa un radical de fórmula (la) como se define en la reivindicación 1 y R3 significa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo o un radical metilo.
7. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, en el que R significa un radical de fórmula (la) como se define en la reivindicación 1 y R3 significa un radical hidroxilo en la posición 5 de dicho radical de fórmula (la).
8. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, en el que R significa un radical de fórmula (la) como se define en la reivindicación 1 y R3 significa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono tal como un radical metilo en la posición 6 de dicho radical. de fórmula (la).
9. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos uno
de Ri y R2 significa un radical perfluorometilo.
10. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ri y R2 significan ambos un radical perfluorometilo.
11. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado de la siguiente lista:
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• 5-((3-((diaminometileno)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida, • 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida,
• 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• N-carbamimidoil-3-((3-carbamoil-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-5-trifluorometil)benzamida, y
sus sales farmaceuticamente aceptables.
12. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado de la siguiente lista:
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• Ácido 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida malónico,
• Clorhidrato de 5-((3-((diaminometileno)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(6-metilpiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-trifluorometil)fenil)etinil)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzamida, • Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida,
• Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)etinil)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida y • Clorhidrato de 5-((3-(carbamimidoilcarbamoil)-5-fluorofenil)etinil)-N-(piridin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida.
13. La combinación de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y de al menos otro principio activo antimalárico diferente de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. La composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o al menos una combinación según la reivindicación 13, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende al menos la siguiente etapa que consiste en:
un acoplamiento catalítico, en particular con un catalizador de paladio, entre un
compuesto intermedio de fórmula (III)
en la que:
- PGi es un grupo protector de amina convencional y Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1,2 o 3 átomos de carbono tal como un radical trifluorometilo;
y un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que
- R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 10 y X es un átomo de bromo o un átomo de yodo;
para obtener un compuesto de fórmula (V)
en la que Ri, R2, R3 y PG1 son como se definieron anteriormente, estando además dicho compuesto de fórmula (V) desprotegido y opcionalmente salificado para formar el compuesto esperado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende al menos las siguientes etapas que consisten en:
(1) realizar un acoplamiento catalítico, en particular con un catalizador de paladio, entre un compuesto intermedio de fórmula (IV)
en la que
- R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 10 y
- X es un átomo de bromo o un átomo de yodo, y un compuesto intermedio de fórmula (VI)
en la que:
- Ri significa un átomo de flúor o un radical alquilo lineal perhalógeno que contiene 1,2 o 3 átomos de carbono tal como un radical trifluorometilo;
para obtener un compuesto de fórmula (VII)
en la que Ri, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
(2) tener dicho compuesto de fórmula (VII) en contacto con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
en la que Ri, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
(3) poner en contacto el compuesto así obtenido de fórmula (VIII) de la etapa (2) con al menos un reactivo de formación de amida tal como dicidohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y pentafluorofenol en presencia de guanidina PG1 tal como guanidina N-Boc o guanidina N-Cbz para obtener un compuesto de fórmula (V)
en la que Ri, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y PGi es un grupo protector de amina convencional; estando además dicho compuesto de fórmula (V) desprotegido y opcionalmente salificado para obtener el compuesto esperado de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación según la reivindicación 13, para su uso como medicamento.
18. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones de células sanguíneas infectadas con Plasmodium falciparum y/o Plasmodium vivax.
19. El compuesto para su uso según la reivindicación 18 o una combinación para su uso según la reivindicación 18, en el que la infección es malaria.
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