JP7065898B2 - 新規化合物、その調製およびその治療的使用 - Google Patents

新規化合物、その調製およびその治療的使用 Download PDF

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Description

本件開示は、新規化合物と、マラリアの治療において使用するため等のその治療的使用とに関する。
序
マラリアは依然として発展途上国における主要な保健面の課題である。ＷＨＯ（世界保健機関）による２０１６年のＷｏｒｌｄ ｍａｌａｒｉａ ｒｅｐｏｒｔによると、技術の進歩にもかかわらず、２０１５年には２億１２００万人がマラリアに罹患し、４２万９，０００人の患者が死亡したと推定されている。死亡のおよそ７０％は、サハラ砂漠以南のアフリカに住む５歳未満の子どもであった。マラリアは、プラスモディウム属の原虫寄生体によって引き起こされ、感染しているメスのハマダラカ属のカに咬まれることによってヒトに伝染する。マラリア原虫は、赤血球に感染してこれを破壊し、発熱、重度の貧血、大脳マラリアにつながり、治療されない場合には死に至る。熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫および四日熱マラリア原虫は、マラリアの伝染の原因であるマラリア原虫の４つの主な種である。熱帯熱マラリア原虫は、サハラ砂漠以南のアフリカにおける主な種であり、致死的である。
２０世紀半ばより、様々な薬物が開発され、合併症を伴わない熱帯熱マラリアの治療に臨床的効果を示した。耐性の出現を遅らせるために、ＷＨＯが２００６年より推奨している治療法は、半減期の短いアルテミシニンまたは誘導体（ジヒドロアルテミシニン、アルテメーテル、アルテスネート）と、ルメファントリン、メフロキン、アミオジアキン（ａｍｉｏｄｉａｑｕｉｎｅ）、スルファドキシン、ピリメタミンまたはピペラキンが挙げられるがこれらに限定されない長時間作用型パートナー薬との組み合わせに基づく治療である。これらの併用療法は、迅速な作用の開始と、マラリア症状の原因となる寄生虫の赤血球ライフサイクルを標的とする能力とを合わせたものである。残念ながら、これらのアルテミシニンをベースにした併用療法（ＡＣＴ）の有効性にもかかわらず、大メコン圏の５カ国において耐性の出現が観察されており、Ｋｅｌｃｈ １３ ｐｒｏｐｅｌｌｅｒ多型に関連する原虫消失遅延が生じる。カンボジアでは、治療後の失敗率の高さが４つの異なるＡＣＴで検出されている。
したがって、新規の作用機序を持つ効果的かつ手頃な抗マラリア薬の開発の必要性は、マラリア耐性に取り組むにあたって避けられない。加えて、現在のＡＣＴは患者アドヒアランスが低いため３日間、１日に１回または２回経口投与されるため、より低いＡＣＴの有効性が観察され、薬剤耐性の出現の主な危険因子であると考えられている。合併症を伴わないマラリアに対する単回投与治療は、現在の治療法の実行上の複数の課題を解決する可能性を有する。単回用量の組み合わせにおける使用を支持する薬物動態学的特性を持つ化合物は、マラリアとの闘いにおいて貴重であろう。
したがって、本件開示は、単回投与から複数回投与での治癒において有効な抗マラリア薬であると判明し得る新規の強力な抗マラリア薬を提供する。
本件開示は、熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫によって引き起こされる合併症を伴わないマラリアの治療および／または予防において有用な新規化合物に関する。
したがって、本件開示は、以下で定義される式（Ｉ）の化合物それ自体またはその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0007065898000001
本件開示は、さらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、本明細書に記載されている任意の形態での本発明の１種以上の化合物を含むことができる。
本発明による医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容されるさらなる成分、例えば、ミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料添加剤、補助剤等をさらに含んでよい。
本件開示は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関し、当該方法は詳細に後述される。
本件開示は、さらに、薬剤として使用するための、例えば、マラリアの予防および／または治療において使用するための本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本件開示は、さらに、熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫に感染した血液細胞の感染症の治療および／または予防において使用するための、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
一つの実施形態によれば、感染症はマラリアである。
したがって、本件開示は、それを必要とする患者における本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を少なくとも含む、それを必要とする患者のマラリアを予防および／または治療する方法にさらに関する。
本件開示の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
本件開示の文脈では以下の定義が当てはまる。
用語「マラリア」は、マラリア原虫による感染に関連する疾患および状態を含む。
本明細書で使用する場合、用語「治療」および「治療する」等は、一般に所望の薬理学的および生理的効果を得ることを意味する。この効果は、マラリアもしくはその状態を予防するかもしくは部分的に予防する点から予防的であってよく、かつ／または疾患、疾患に起因する状態、症状もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒の点から治療的であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「治療」には、哺乳動物、特にヒトにおけるマラリアの任意の治療が内含され、（ａ）マラリアの素因を有しているかもしれないが、未だマラリアを有すると診断されていない対象において疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；または疾患を軽減すること、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態の後退を引き起こすことが含まれる。
用語「有効量」は、「予防有効量」ならびに「治療有効量」を含む。
用語「予防有効量」は、感染前、すなわちマラリア原虫への曝露前、曝露中、および／または曝露直後に投与したときに、マラリア原虫による疾患を阻害するか、疾患へのかかりやすさを減少させるか、またはマラリア感染を予防するか、またはマラリア原虫による疾患の遅延した発症を予防するのに有効な、本発明の化合物の濃度を指す。
用語「予防」は、原因の予防、すなわち原虫による前赤血球期の進行の予防を含む抗マラリア活性、抑制的予防、すなわち血中期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性、および最終的予防、すなわち、肝内期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性を含む。この用語は、マラリア原虫への曝露前、曝露中、および／または曝露期間の後に抗マラリア化合物が投与される一次予防（すなわち、初期感染を予防すること）、およびマラリア原虫への曝露の終了時まで、および／または曝露期間の少し後ではあるが、臨床症状の出現前に抗マラリア化合物を投与したときの最終的予防（すなわち、マラリアの臨床症状の再発または遅延した発症を予防するため）を含む。典型的には、熱帯熱マラリア原虫感染に対しては抑制的予防が用いられるが、三日熱マラリア原虫に対しては最終的予防が用いられる。
同様に、用語「治療有効量」は、マラリア感染の治療に有効な化合物の濃度を指し、例えば感染発生後に投与すると、顕微鏡試験で血中の原虫数の減少につながる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。例えば、本件開示が意図する哺乳動物にはヒト等が含まれる。
本件開示の化合物
本件開示は、式（Ｉ）の新規化合物それ自体、またはその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 0007065898000002
 （式中、
－ Ｒ１は、フッ素原子、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味し、
－ Ｒ２は、塩素原子；場合により少なくとも１個のフッ素原子で置換されていてもよい１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、例えば、メチル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味し、
－ Ｒは、水素原子または式（Ｉａ）の基を意味し、
Figure 0007065898000003
 Ｒ３は、水素原子；ヒドロキシル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、例えば、メチル基を意味し、
Ｒ３は、当該式（Ｉａ）の基の５位または６位にある。）。
本件開示の文脈では以下の定義が適用される：
「その薬学的に許容される塩」は、酸を有して形成される酸付加塩から形成される塩（本件開示ではＡＨとも示される）を指す。当該酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、乳酸、マンデル酸、安息香酸、タンニン酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸であってよい。
本件開示の薬学的に許容される塩は、塩酸、フマル酸、コハク酸およびマロン酸等の酸を有して形成される塩の中から選択されてよい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。フッ素または塩素原子がハロゲン原子として選択されてよい。
－ 「アルキル基」は、１～３個の炭素原子の炭素系鎖、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を指す。
－ 表現「Ｒ３は、当該式（Ｉａ）の基の５位または６位にある」（すなわち、ピリジン－２－イル環の５位または６位）とは、Ｒ３が、以下に示す２つの選択肢によるとピリジン－２－イル環に結合していることを意味する。
Figure 0007065898000004
一つの実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１がフッ素原子またはトリフルオロメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ２が塩素原子、メチル基、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
一つの実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが水素原子を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の５または６位にある式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシル基または１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の５位にあるヒドロキシル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の６位にある１、２または３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の６位にあるメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つがペルフルオロメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つがペルフルオロメチル基を意味し、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つがペルフルオロメチル基を意味し、Ｒが式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の５または６位にある式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方ともペルフルオロメチル基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方ともペルフルオロメチル基を意味し、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味する式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方ともペルフルオロメチル基を意味し、Ｒが上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の５または６位にある式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態によれば、優れた化合物は、Ｒ１がフッ素原子またはトリフルオロメチル基を意味し、Ｒ２がトリフルオロメチル基、メチル基または塩素原子を意味し、Ｒが水素原子または上記で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が当該式（Ｉａ）の基の５または６位にあり、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物である。
実施形態およびそれらから明らかになる種々の組み合わせは、下記の化合物および実施例により明確にと示される。
本件開示の主題である式（Ｉ）の化合物および塩形態（ＩＩ）のうち、以下のリストから選択される化合物であることができる：
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・５－（（３－（（ジアミノメチレン）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・Ｎ－カルバムイミドイル－３－（（３－カルバモイル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－トリフルオロメチル）ベンズアミド、および
それらの薬学的に許容される塩。
本件開示において、薬学的に許容される塩は、酸を有して形成される酸付加塩から形成されてもよく、当該酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸から好ましくは選択され、より好ましくは塩酸である無機酸、または、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、乳酸、マンデル酸、安息香酸、タンニン酸、パルモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸から好ましくは選択され、より好ましくはフマル酸、コハク酸およびマロン酸から選択される有機酸であってよい。
これらの塩のうち、以下のリストから選択された塩を特に挙げることができる：
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドマロン酸、
・５－（（３－（（ジアミノメチレン）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、および
・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド。
上記した合物を以下の表１に列挙する。化合物は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製ＣｈｅｍＬａｂＮｏｔｅＢｏｏｋソフトウェアを使用してＩＵＰＡＣ命名法に従って命名されている。
Figure 0007065898000005
Figure 0007065898000006
表１の前述の化合物の中で、化合物番号１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７および８が特に挙げられる。
前述の化合物の中で、化合物番号１ａ、１ｂ、１ｃおよび４が特に挙げられる。
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用できることが理解されよう。
最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者が決定できる。
以下に詳述するように、式（Ｉ）の化合物は、以下に定義する式（Ｖ）の化合物から得ることができ、これは２つの異なる経路に従って調製することができる。
式（Ｉ）および塩形態（ＩＩ）の化合物を得るための一般的な合成アプローチの両方が、以下のスキーム１およびスキーム４に示されている。
上記において、出発化合物および試薬は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販されているかまたは文献に記載されているか、そうでなければそこに記載されているかもしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
Figure 0007065898000007
したがって、本件開示はまた、以下からなる以下の工程を少なくとも含む、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関する：
式（ＩＩＩ）の中間化合物と、
Figure 0007065898000008
 （式中、
－ ＰＧ１は、特に以下で定義される従来のアミン保護基であり、Ｒ１はフッ素原子または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する。）
式（ＩＶ）の中間化合物と
Figure 0007065898000009
 （式中、
－ Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子である。）
の、特にパラジウム触媒を用いた触媒カップリングを行い、
式（Ｖ）の化合物を得る：
Figure 0007065898000010
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は上記定義の通りであり、
当該式（Ｖ）の化合物は、さらに脱保護され、場合により塩化されて、期待される本。発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する。）
式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物間のカップリング工程に関しては、薗頭カップリングとしても公知である。通常、触媒として、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒、ヨウ化第一銅または臭化第一銅等の銅（Ｉ）助触媒の存在下、ヨウ化第一銅または臭化第一銅等の銅（Ｉ）助触媒の存在下にて、場合により銅（Ｉ）助触媒、例えば、ヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在下にて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウム（ＩＩ）ジアセテートまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが関与する。特に、このような触媒カップリングは、ジメチルホルムアミド、エチルアセテート、ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリル等の無水有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホリンまたはピペリジン等のアミン塩基とトリフェニルホスフィンまたはトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等の追加のリガンドとの存在下で実現できる。反応は、例えば、密閉されたチューブ内で行ってよい。そのように形成された反応混合物を脱気し、反応が完了するまで４０℃～７０℃で加熱できる。反応の完了は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって制御できる。化合物（Ｖ）の回収については、反応混合物を有利には室温まで冷却させ、希釈し、セライト床に通して濾過できる。その後、そのようにして得られた濾液は、真空中で濃縮され、必要であれば、以下の工程を実行する前に精製されてもよい。化合物（Ｖ）は、反応混合物から直接結晶化し、濾過により回収することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物およびそのようにして得られた式（Ｖ）の化合物のＰＧ１基は、最初にアミン反応性官能基が保護され、次に化合物（Ｉ）の化学合成の別の工程でアミン反応性官能基へと再生される従来のアミン保護基である。
保護基ならびに保護および脱保護方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），２００７に記載されている。例えば、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンジルカルボニル基（Ｃｂｚ）に相当する。
このようにして得られた式（Ｖ）の化合物の脱保護の工程は、当業者に公知の便利な経路によって行われてよい。例えば、既に定義した式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物であるその薬学的に許容される塩のいずれかを得るために、氷冷しながらジエチルエーテル中の濃ヒドロクロリドまたはヒドロクロリド等の酸の存在下、またはエチルアセテート（ＡｃＯｅｔ）またはジクロロメタン等の溶媒中のトリフルオロ酢酸またはパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下で実現することができる。
Figure 0007065898000011
 （式中、
－ Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りであり；
－ Ｒは、水素原子または式（Ｉａ）の基を意味し、
Figure 0007065898000012
 Ｒ３は上記で定義した通りであり；
－ ＡＨは酸である。）
ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）等の上記で定義した従来の保護基である場合、誘導体の式（Ｖ）のアシルグアニジン脱保護工程は、氷冷しながらジエチルエーテル中の濃ヒドロクロリドまたはヒドロクロリド等の酸の存在下で行うことができる。次いで、沈殿した固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物（Ｉ）のヒドロクロリド塩として化合物（ＩＩ）を得ることができる。
式（Ｖ）の誘導体のアシルグアニジン脱保護工程は、７０℃まで加熱しながら、エチルアセテート（ＡｃＯＥｔ）またはジクロロメタン等の溶媒中のトリフルオロ酢酸またはパラトルエンスルホン酸を用いて行うことができる。脱保護工程が完了すると、冷却下でｐＨ＝９～１０になるまで、水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基で媒体を塩基性化できる。例えば水で、次に例えばメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、活性炭で処理した後、化合物の有機溶液を部分的に濃縮する。
脱保護工程の最後に得られた化合物が式（Ｉ）の化合物である場合、必要であれば、工程（２）からこうして得られた化合物（Ｉ）の、エチルアセテートまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中のマロン酸、フマル酸またはコハク酸等の酸の溶液を添加し、式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＡＨは上記定義の通りである）を得るために塩化を行うことができる。
塩化はマロン酸またはコハク酸等の、エチルアセテートまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中の酸の溶液を添加して、化合物（Ｉ）のマロネート塩として化合物（ＩＩ）を形成することにより行うことができる。
出発物質（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に関して、これらは、特に以下の実施例に提示される調製方法に従って、当業者により容易に製造できる。
特に、既に定義したＲ１を含む出発物質（ＩＩＩ）は、以下のスキーム２に従って調製され得る。
Figure 0007065898000013
第１の工程では、化合物（ＩＸ）と保護されたアセチレン（ＰＧ２－アセチレン）との間で薗頭カップリングが行われる。ここで、Ｒ１は既に定義した通りであり、ＰＧ２は保護基ＰＧ１とは異なる従来の保護基である。例えば、ＰＧ２はトリメチルシリル基（ＴＭＳ）またはトリエチルシリル基（ＴＥＳ）に相当する。このカップリング反応は、化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との間の前述のカップリングについて詳述されているように行われてもよい。
ＰＧ２がＴＭＳである場合、誘導体の式（Ｘ）のアセチレン脱保護工程は、０℃から室温で、塩基、例えば、メタノール等の溶媒中の炭酸カリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウム、またはジクロロメタン中のテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドの存在下で行われる。ＴＭＳ以外のＰＧ２を使用する場合、それに応じて脱保護工程は変更される（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），２００７参照）。濃縮および後処理（ｗｏｒｋ－ｕｐ）後、粗化合物（ＶＩ）を直接使用して化合物（ＸＩ）を得てもよい。
化合物（ＶＩ）の形成は、水中のメタノールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中の、水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて行われる。１Ｎのヒドロクロリド水溶液またはクエン酸水溶液等の酸を用いて濃縮および酸性化した後、得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて化合物（ＸＩ）を得る。
化合物（ＸＩ）の酸性基の活性化は、０℃～５０℃にてテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中、ペンタフルオロフェノールの存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬を用いて行うことができる。冷却し、沈殿した尿素を取り除いた後、濾液を濃縮して精製し、化合物（ＸＩＩ）を得る。
化合物（ＩＩＩ）を得るための最後の工程は、０℃～５０℃でテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中の化合物（ＸＩＩ）に、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を有する保護されたグアニジンを添加することにより行うことができる。反応および後処理の完了後、粗残渣を精製して化合物（ＩＩＩ）を得る。
本明細書は、下記式（ＩＩＩ）である中間化合物をさらに開示する。
Figure 0007065898000014
 式中、
－ ＰＧ１は、最初にアミン反応性官能基が保護され、次に化合物（Ｉ）の化学合成の別の工程でアミン反応性官能基へと再生される従来のアミン保護基である。前述のように、保護基ならびに保護および脱保護方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），２００７に記載されている。ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）またはベンジルカルボニル基（Ｃｂｚ）に相当し；
－ Ｒ１は、フッ素原子、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する。
式（ＩＩＩ）の化合物の中で、以下の化合物が特に挙げられる：
－ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート、および
－ Ｎ－［Ｎ－（３－エチニル－５－フルオロ－ベンゾイル）カルバムイミドイル］カルバメート。
出発物質（ＩＶ）に関しては、Ｒ２、Ｒ３およびＸの可能な定義に従って、さまざまな調製方法を検討できる。
したがって、Ｒ２＝ＣＦ３またはＣｌ、かつＸ＝Ｂｒである場合、この出発物質（ＩＶ）は次のスキーム３で合成できる。
Figure 0007065898000015
化合物（ＸＩＩＩ）の形成は、化合物（ＸＩ）について前述したように行われ、化合物（ＸＩＶ）が得られる。
化合物（ＸＩＶ）の酸性基は、０～５０℃のトルエンまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中の塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを用いて塩化アシルに変換する。反応および濃縮の完了後、粗化合物（ＸＩＶ）をエチルアセテートまたはジクロロメタン等の溶媒で希釈し、２－アミノピリジン（ＸＶ）を０℃～室温でトリメチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で添加する。反応が完了するまで、反応混合物を撹拌し続けてもよい。後処理後、粗残渣を精製して化合物（ＩＶ）を得る。
本件開示は、式（ＩＶ）の中間化合物それ自体をさらに記述する。
Figure 0007065898000016
 式中、
－ Ｒ２は、塩素原子；場合により少なくとも１個のフッ素原子で置換されていてもよい１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、例えば、メチル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味し、
－ Ｒ３は、水素原子；ヒドロキシル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、例えば、メチル基を意味し、Ｒ３は、ピリジン－２－イル環の５位または６位にあり、
－ Ｘは臭素原子またはヨウ素原子である。
式（ＩＶ）の化合物の中で、以下の化合物が特に挙げられる：
－ ５－ブロモ－Ｎ－ピリジン－２－イル－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド、
－ ５－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミド、
－ ５－ブロモ－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
－ ５－ヨード－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド、
－ ５－ブロモ－Ｎ－（５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イル）－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド、および
－ ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド。
特に、Ｒ２がＣＦ３基を意味する出発物質（ＸＩＩＩ）は、以下のスキームａに従って合成される。
Figure 0007065898000017
５－ブロモ－２－ヨード安息香酸のエステル化は、メタノールの存在下で硫酸等の酸を使用して行うことができる。
その後、次の工程は、Ｎ－メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミド中のヨウ化銅または臭化銅の存在下で、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートを使用してトリフルオロメチル基を導入することからなってよい。反応混合物を８０℃～１２０℃に加熱できる。完了し、後処理した後、粗残渣を精製して化合物（ＸＩＩＩａ）を得る。
ピリジン－２－イル基の５位にＲ３＝ＯＨおよびＸ＝Ｂｒを有する出発物質（ＩＶ）に関しては、以下のスキームｂに従って合成することができる。
Figure 0007065898000018
Ｒ２が既に定義した通りである化合物（ＸＶｂ）は、化合物（ＩＶ）と同じ手順を使用して形成される。
Ｒ２が既に定義した通りである化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＸＩ）と同じ手順を使用して形成される。
Ｒ２＝ＭｅおよびＸ＝Ｉである場合、この出発物質（ＩＶ）は次のスキームｃで合成できる。
Figure 0007065898000019
２－メチル安息香酸のヨウ素化は、例えば、０℃～室温までの温度で、濃硫酸中、Ｎ－ヨードスクシンイミドまたはヨウ素を用いて行い、５－ヨード－２－メチル安息香酸を得る。
次の工程は、化合物（ＩＶ）と同じ手順を使用して行われる。
式（Ｉ）および／またはその塩形態（ＩＩ）の化合物を得るための第２の合成アプローチは、以下のスキーム４に示されている。
Figure 0007065898000020
したがって、本件開示はまた、以下からなる以下の工程を少なくとも含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の別の調製方法に関する：
（１）式（ＩＶ）の中間化合物と、
Figure 0007065898000021
 （式中、
－ Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり、
－ Ｘは臭素原子またはヨウ素原子である。）
式（ＶＩ）の中間化合物と
Figure 0007065898000022
 （式中、
－ Ｒ１は、フッ素原子、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する）
の、特にパラジウム触媒を用いた触媒カップリングを行い、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることと、
Figure 0007065898000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。）
（２）当該式（ＶＩＩ）の化合物を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基と接触させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることと、
Figure 0007065898000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。）
（３）このようにして得られた工程（２）の式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ－ＢｏｃグアニジンまたはＮ－ＣｂｚグアニジンのＰＧ１グアニジンの存在下でジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の少なくとも１種のアミド形成試薬、およびペンタフルオロフェノールと接触させて式（Ｖ）の化合物を得る。
Figure 0007065898000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は上記定義の通りであり；
当該式（Ｖ）の化合物は、さらに脱保護され、場合により塩化されて、期待される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を得る。）
この第２の経路によれば、Ｒ２およびＲ３は既に定義した通りであり、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を意味する中間生成物（Ｖ）を実行するために種々の出発物質が考慮される。より詳細には、Ｒ１が既に定義した通りである化合物（ＩＶ）は、この場合、スキーム１に関して詳述したものと同様の条件で化合物（ＶＩ）と結合している。
次いで、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を、水性有機溶媒中の中間化合物（ＶＩＩ）の氷冷溶液に添加でき、混合物を室温で３時間撹拌し続けることができる。次いで、反応混合物を濃縮し、化合物（ＶＩＩＩ）を沈殿させるために酸性化することができる。化合物（ＩＩＩ）は、次の工程の前に回収および精製してもよい。
さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびペンタフルオロフェノール等のアミド形成試薬を含む当該化合物（ＩＩＩ）の溶液を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中で、室温で３時間撹拌してもよい。反応が完了し、例えば濾過により沈殿物を除去した後、濾液を回収し、精製して、固体物質である化合物（Ｖ）を回収できる。
次いで、化合物（Ｖ）を、Ｎ－ＢｏｃグアニジンまたはＮ－Ｃｂｚグアニジン等のＰＧ１グアニジンの存在下で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の溶媒に可溶化し、室温で撹拌できる。反応完了後、期待される化合物（Ｉ）を回収する。先のスキーム１に開示されているように、化合物（Ｉ）の塩形態に相当する、式（ＩＩ）の化合物のような式（Ｉ）の他の化合物がこれにより合成できる。
スキーム１および４にそれぞれ詳述された方法は両方とも、有利には、得られた中間生成物または最終生成物を精製および／または単離する後続の工程も含んでよい。便利な精製方法については、次の実施例で詳述する。特に、化合物の精製は、分取高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって実行できる。
本件開示は、以下の実施例からより良く理解されるが、それらはすべて例示のみを目的とし、本件開示の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を例示するものであるが、それに限定するものではない。例示された化合物の番号は、上記表１に示されたものを指し、表１は本発明による複数の化合物の化学構造および物理的特性を例示する。
実施例－化合物
材料および方法
１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲのデータは、溶媒としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤ３ＯＤを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥシリーズまたはＢｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＤＰＸ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、ＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６の２．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３ｐｐｍを基準とした。１３Ｃ化学シフトは、ＣＤＣｌ３の７７ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６の３９ｐｐｍ、およびＣＤ３ＯＤの４４ｐｐｍを基準とし、１Ｈデカップリングにより得た。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、二重線－二重線（ｄｄ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）、六重線（ｓｅｘｔｅｔ）、七重線（ｓｅｐｔｅｔ）、多重線（ｍ）および幅広線（ｂｒ）のように略される。
ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２６０シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量分析計で測定した。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（５０×４．６）ｍｍ、５μｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）。移動相：溶媒Ａ：Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中ギ酸０．１％（または）Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中トリフルオロ酢酸０．１％。溶媒Ｂ：アセトニトリル。流量：１．５ｍＬ／分。注入量：２μＬ。波長：最大クロマトグラム（２１０～４００ｎｍ）。実行時間：６．０分。イオン源：マルチモード（ＥＳＩおよびＡＰＣＩ）。
純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２６０シリーズＨＰＬＣ分光計で測定した。カラム：Ｃ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ（または）Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、５μｍ。移動相：溶媒Ａ：Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中酢酸アンモニウム１０ｍＭ（または）Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中トリフルオロ酢酸０．１％。溶媒Ｂ：アセトニトリル。流量：１．０ｍＬ／分。注入量：２μＬ。波長：最大クロマトグラム（２１０～４００ｎｍ）。実行時間：３０分。
化合物１ｃの場合、ＭＳはＵＰＬＣ－ＳＱＤ（Ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ、Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて測定した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）。移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ。溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ。流量：１ｍＬ／分。ＵＶ検出：ｌ＝２２０ｎｍ。ＭＳ検出（Ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）イオン化：ＥＳＩ＋エレクトロスプレー。初期／最終質量（ｕｍａ）ＦＳ：１６０／１２００ｕｍａ。キャピラリ電圧（ＫＶ）：３．５。コーン（Ｖ）：２０。イオン源温度（℃）：１５０。脱溶媒温度（℃）：５００。脱溶媒ガス流（Ｌ／時）：１２００。コーンガス流（Ｌ／時）：１００。ＬＭ１分解能：１３．００。ＨＭ１分解能：１３．００。イオンエネルギー１：０．２０。
中間体２の調製工程１の最後に得られた化合物について、ＬＣ－ＭＳを次の方法で測定した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ。移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）／ＡＣＮ（Ｂ）溶出プログラム：１．８ｍｌ／分にて１．６分でＢの５～９５％の勾配。温度：５０℃。検出：ＵＶ（２１４．４ｎｍ）およびＭＳ（ＥＳＩ、Ｐｏｓモード、１１０～１０００ａｍｕ）。
無水条件を必要とする反応は、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で無水溶媒（モレキュラーシーブの有無にかかわらず）を用いて行った。
以下のスキームにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３はすべて、指定されていない場合、上記で定義された通りである。
実施例１
Figure 0007065898000026
化合物１ａ（塩基として）
工程１：密閉したチューブ内の乾燥エチルアセテート（２５０ｍＬ）中の、５－ブロモ－Ｎ－ピリジン－２－イル－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体２（２５．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（２８．２９ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にヨウ化第一銅（０．６８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．４１ｍＬ、２１７．３５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．０８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６５℃で４時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（１８．０ｇ、４０％）］をオフホワイト固体として得た。
工程２：乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（１８．０ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（６６．３ｇ、５８１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を減圧下にて蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、形成された固体を濾過して、塩をオフホワイト固体として得た。これを氷と混合し、１０％のＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性化した。形成された固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド化合物１ａ（１４．６ｇ、９６％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値 ５１９．４１；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．４１。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９８．０４％。ＲＴ：３．０９。
ＨＰＬＣによる純度：９９．３８％。ＲＴ：１２．７９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ）．
化合物１ｂ（ヒドロクロリド塩として）
工程１：密閉したチューブ内の乾燥エチルアセテート（１００ｍＬ）中の、５－ブロモ－Ｎ－ピリジン－２－イル－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体２（９．０ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（１１．１１ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にヨウ化第一銅（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．９０ｍＬ、７８．２６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．８３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６５℃で５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を室温にし、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（８．５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
工程２：濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（８．５ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）に氷冷しながらゆっくりと添加した。得られた懸濁液を室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質を凍結乾燥機を使用して３６時間さらに乾燥させて、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物１ｂ（６．１ｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．３９（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，４Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．８８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値 ５１９．４１；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．４１。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９９．８１％。ＲＴ ２．５５。
ＨＰＬＣによる純度：９８．５７％。ＲＴ：１１．９９。
化合物１ｃ（マロネート塩として）
工程１：窒素下にて反応器に５－ブロモ－Ｎ－ピリジン－２－イル－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体２（０．６９０ｋｇ、２ｍｏｌ、１当量）、ヨウ化第一銅（０．０１９ｋｇ、０．１ｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４０ｋｇ、０．２ｍｏｌ、０．１当量）およびアセトニトリル（６．６Ｌ、９．５ｖｏｌ）を入れた。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート化合物中間体１（０．９２４ｋｇ、２．６ｍｏｌ、１．３当量）を、２５℃で撹拌しながら懸濁液に５分後加えた。この添加はわずかに吸熱性である。懸濁液を、撹拌しながら３０分間窒素バブリング下で脱気した。次に、トリエチルアミン（０．６０５ｋｇ、５．９８ｍｏｌ、３当量）を２５℃の質量で１７分後に添加した。＋６℃の発熱が観察される。滴下漏斗をアセトニトリル（０．５Ｌ、０．７ｖｏｌ）で洗浄した。反応混合物を４５℃に加熱し、中間体１が１％未満になるまで（すなわち、９．２４ｇ未満になるまで、０．０２６ｍｏｌ未満になるまで）２時間維持した。その後、懸濁液を（－２０℃／時で）１０℃に冷却し、１時間維持した。中間体ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメートを濾過し、ケーキをアセトニトリル（１．４Ｌ、２ｖｏｌ）で洗浄した後、水（０．７Ｌ、１ｖｏｌ）で洗浄した。窒素流による乾燥後（１晩、０．３ｂａｒ）、０．７４５ｋｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメートを６０％の収率で単離した。
工程２：エチルアセテート（１４．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（１．５ｋｇ、２．４２ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら７０℃に加熱した。３０分後にトリフルオロ酢酸（２．２ｋｇ、８当量）を７０℃で添加した。滴下漏斗をエチルアセテート（０．７５Ｌ、０．５ｖｏｌ）で洗浄した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメートが１％未満になるまで（すなわち、１５ｇ未満になるまで、０．０２４２ｍｏｌ未満になるまで）、反応混合物を２２時間７０℃に保った。２０℃に冷却した後、混合物を、ｐＨ＝９～１０になるまでＮＨ４ＯＨ ２８％溶液を１時間後に添加することによって塩基性化した。さらに１５分間撹拌した後、水（１１．３Ｌ、７．５ｖｏｌ）を添加した。相が分離した。有機層をエチルアセテート（４５Ｌ、３０ｖｏｌ）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（水１５Ｌ中Ｎａ２Ｓ２Ｏ５ ０．１５ｋｇ）および水（１５Ｌ、１０ｖｏｌ）で連続して洗浄した。炭（Ｄａｒｃｏ Ｓ５１）による追加の処理を行った。エチルアセテート溶液（５６．３７ｋｇ）を次の塩化工程に使用した。
５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの前の溶液の一部（純粋な０．９５８ｋｇ、１．８４４ｍｏｌ、１当量と推定される）を１０ｖｏｌのエチルアセテートになるまで減圧下（１００ｍｂａｒ、５０℃）で濃縮した。追加の共沸乾燥は、１５ｖｏｌのエチルアセテートを用いて行った。得られた１０ｖｏｌの溶液を５０℃で加熱し、次いで２％の５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドマロン酸を用いたシーディングを行った。３０分後にマロン酸（０．１９２ｋｇ、１．１４４ｍｏｌ、１当量）のエチルアセテート（２．８Ｌ、２．９ｖｏｌ）溶液を５０℃で添加した。滴下漏斗を０．４Ｌのエチルアセテートで洗浄した。酸添加中に結晶化が観察された。撹拌を５０℃で１時間維持し、１０℃に冷却した（－２０℃／時）。５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドマロン酸を高速濾過により単離し、ケーキを１Ｌのエチルアセテートで２回洗浄した。生成物を窒素流下で一晩乾燥させ、１．０９６ｋｇの５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドマロン酸化合物１ｃを９５．３％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．８２（ｂｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値 ５１９．４１；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．０２。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９９．１％。ＲＴ：２．６７。
ＨＰＬＣによる純度：９８．５％。ＲＴ：９．５７。
中間体１
Figure 0007065898000027
工程１：密閉したチューブ内のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の、メチル３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２０．０ｇ、７０．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１７．４ｇ、１７６．６７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．９６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．３４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを再び脱気し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテルを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、３－トリフルオロメチル－５－トリメチルシラニルエチニル－安息香酸メチルエステル（１４ｇ、６６％）を黄色液体として得た。
工程２：３－トリフルオロメチル－５－トリメチルシラニルエチニル－安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸メチルエステル中間体１－１（１１ｇ、６１％）を褐色液体として得た。
工程３：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の、３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ、４８．０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム（６．０ｇ、１４４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸（９．２ｇ、７８％）を淡褐色固体として得た。
工程４：３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸（９．２ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．２８ｇ、６４．４８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（１１．８ｇ、６４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷浴を使用して冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１３．６ｇ、８３％）をオフホワイト固体として得た。
工程５：３－エチニル－５－トリフルオロメチル－安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１３．６ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、モノｂｏｃグアニジン（６．８２ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（８．２ｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。
中間体２
Figure 0007065898000028
工程１：５－ブロモ－２－ヨード安息香酸（１００ｇ、３０５．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を１６時間還流させた後、濃縮した。残渣をエチルアセテート（１Ｌ）中に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目標生成物である５－ブロモ－２－ヨード－安息香酸メチルエステル（１０１．４ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ純度：９８．９１％（２５４ｎｍ）；質量：２．２１４分でピーク３４１（Ｍ＋Ｈ）＋を発見。
工程２：５－ブロモ－２－ヨード－安息香酸メチルエステル（２４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１３．５ｍＬ、１０５．６ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（８０ｍＬ）溶液に臭化銅（Ｉ）（１．２１ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応物を濾過し、エチルアセテートとブラインとの間で分配した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中の０～４％エチルアセテート）により精製し、５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸メチルエステル（１１９．２ｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。
工程３：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸メチルエステル（９．１ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム（４．４ｇ、１０４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸（８ｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。
工程４：５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸（８．０ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了は（酸塩化物をメチルエステルに変換することにより）ＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥エチルアセテート（８０ｍＬ）中の２－アミノピリジン（３．２ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４４ｍＬ、８９．２１ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴ（室温）で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、５－ブロモ－Ｎ－ピリジン－２－イル－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体２（５．１ｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。
実施例２
Figure 0007065898000029
工程１：丸底フラスコ内の乾燥エチルアセテート（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（１．５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミド中間体３（０．８９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ヨウ化第一銅（０．０４ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６０℃で３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－２－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）ベンズアミド（０．９３ｇ、３７％）を淡褐色固体として得た。
工程２：ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ中の５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－２－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）ベンズアミド（０．９３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣ法によりさらに精製した。得られた固体をジエチルエーテル中のＨＣｌとともに１時間撹拌し、５－（（３－（（ジアミノメチレン）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物２（０．０７５ｇ、９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，４Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値 ４７９．４６；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．４。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９９．３８％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．６４％。
中間体３：
Figure 0007065898000030
５－ブロモ－２－メチル安息香酸（５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了はＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥エチルアセテート（５０ｍＬ）中の６－メチルピリジン－２－アミン（２．５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｇ、５７．３４ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴ（室温）で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、５－ブロモ－２－メチル－Ｎ－（６－メチル－２－ピリジル）ベンズアミド中間体３（４ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
実施例３
Figure 0007065898000031
工程１：丸底フラスコ内の乾燥エチルアセテート（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－（３－エチニル－５－フルオロ－ベンゾイル）カルバムイミドイル］カルバメート中間体４（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－Ｎ－（６－メチルピリジ－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド中間体５（１．６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ヨウ化第一銅（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６０℃で３時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－［３－［（６－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．８ｇ、２１％）を黄色固体として得た。
工程２：ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－［３－［（６－メチル－２－ピリジル）カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣ法によりさらに精製した。得られた固体をジエチルエーテル中のＨＣｌとともに１時間撹拌し、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物３（０．１４ｇ、２５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．７２（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９７（ｍ，５Ｈ），７．７６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値 ４８３．４３；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８４．０。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９８．１３％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．６２％。
中間体４：
Figure 0007065898000032
工程１：密閉したチューブ内のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の、メチル３－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１４．７ｇ、１５０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．７ｇ、１４５．２７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１．１４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。密閉したチューブを再び脱気し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテルを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、メチル３－フルオロ－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ベンゾエート（１４．４ｇ、９６％）を黄色液体として得た。
工程２：メチル３－フルオロ－５－（２－トリメチルシリルエチニル）ベンゾエート（１４．４ｇ、５７．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してメチル３－エチニル－５－フルオロ－ベンゾエート中間体４－１（８．９ｇ、８７％）を褐色液体として得た。
工程３：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル３－エチニル－５－フルオロ－ベンゾエート（８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３．１ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３－エチニル－５－フルオロ－安息香酸（７．６６ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
工程４：３－エチニル－５－フルオロ－安息香酸（７．６ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４．４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（１２．９ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷浴を使用して冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮し、精製せずに次の工程にとっておいた。
工程５：ＰＦＰエステル（１３．９ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、モノｂｏｃグアニジン（１６．３ｇ、１０２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－（３－エチニル－５－フルオロ－ベンゾイル）カルバムイミドイル］カルバメート中間体４（９．５ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。
中間体５：
Figure 0007065898000033
５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了はＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥エチルアセテート（２５ｍＬ）中の６－メチルピリジン－２－アミン（０．７５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴ（室温）で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、５－ブロモ－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド中間体５（１．１ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
実施例４
Figure 0007065898000034
工程１：密閉したチューブ内の乾燥エチルアセテート（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（２５ｇ、８２．８４ｍｍｏｌ）および５－ヨード－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド中間体６（３２．３４ｇ、９１．１２ｍｍｏｌ）の脱気溶液にヨウ化第一銅（０．７８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．９２ｍＬ、２４８．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１ｇ、８．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６５℃で５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－２－クロロ－Ｎ－（２－ピリジル）ベンズアミド（２０．０ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。
工程２：濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－２－クロロ－Ｎ－（２－ピリジル）ベンズアミド（１９．０ｇ、７５．３９ｍｍｏｌ）に氷冷しながらゆっくりと添加した。得られた懸濁液を室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水、アセトニトリルおよびエチルアセテートで連続して洗浄した。この物質を凍結乾燥機を使用して３６時間さらに乾燥させ、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物４（１５．０ｇ、８９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．６５－０．００（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値 ４６５．４４；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．０。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９９．９２％。
ＨＰＬＣによる純度：９６．５８％。
中間体６
Figure 0007065898000035
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）中の２－メチル安息香酸（５０．０ｇ、３６７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７８．６ｇ、３４９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。反応物を０℃で５時間撹拌した。反応完了後、氷でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５－ヨード－２－メチル安息香酸（７０．０ｇ、７４％）を淡褐色固体として得た。
工程２：５－ヨード－２－メチル安息香酸（５０．０ｇ、１９０．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２５０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了は（酸塩化物をメチルエステルに変換することにより）ＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥エチルアセテート（５００ｍＬ）中の２－アミノピリジン（１９．７２ｇ、２０９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２．７５ｍＬ、５７２．５ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴ（室温）で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（２０００ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、５－ヨード－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド中間体６（３０．０ｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。
実施例５
Figure 0007065898000036
工程１：丸底フラスコ内の乾燥エチルアセテート（１５ｍＬ）中の、５－ブロモ－Ｎ－（５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イル）－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体７（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（０．９３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にヨウ化第一銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６５℃で５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、石油エーテル中の７０～８０％エチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－ピリジル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６００．０ｍｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：固体化合物である５－［２－［３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－ピリジル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（６００．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に取り、室温で一晩撹拌した。形成された固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物５（４５０ｍｇ、８３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，５Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９６（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値 ５３５．４１；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３６。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９５．６５％。
ＨＰＬＣによる純度：９３．９６％。
中間体７
Figure 0007065898000037
工程１：５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸（１０．０ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液に、塩化チオニル（２２．１１ｇ、１８５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後、減圧下で濃縮した。窒素雰囲気下のエチルアセテート中の酸塩化物の冷却溶液に、トリエチルアミン（１６．１１ｍｌ、１１１．５１ｍｍｏｌ）および２－アミノ５－ヒドロキシピリジン（２．０４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の８～１２％エチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸６－（５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－ベンゾイルアミノ）－ピリジン－３－イルエステル（６．０ｇ、２６％）を得た。
工程２：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－安息香酸６－（５－ブロモ－２－トリフルオロメチル－ベンゾイルアミノ）－ピリジン－３－イルエステル（６．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム（０．５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の７０～８０％エチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、５－ブロモ－Ｎ－（５－ヒドロキシ－ピリジン－２－イル）－２－トリフルオロメチル－ベンズアミド中間体７（３．０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
実施例６
Figure 0007065898000038
工程１：密閉したチューブ内のエチルアセテート（２０ｍＬ）中の、メチル３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート中間体１－１（０．８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド中間体８（１．１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（０．０３３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び脱気し、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０～３５％エチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、メチル３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．５５ｇ、３１％）を得た。
工程２：テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、メチル３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。
工程３：無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．２１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷浴を使用して冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。濾液を濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０～３５％エチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．４ｇ、７２％）を得た。
工程４：（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にモノｂｏｃグアニジン（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、石油エーテル中の３０～４０％エチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．２ｇ、５２％）をオフホワイト固体として得た。
工程５：トリフルオロ酢酸（０．８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［４－クロロ－３－（２－ピリジルカルバモイル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させた。媒体のｐＨが塩基性に変わるまで、残渣を１０％ＮａＨＣＯ３溶液中で撹拌した。固体を濾別し、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下にて蒸発させた。形成された固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物６（０．１１ｇ、６７％）をオフホワイト固体（ヒドロクロリド塩）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，４Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の計算値 ４８５．８５；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９５．２２％。
ＨＰＬＣによる純度：９７．０５％。ＲＴ：１２．６０。
中間体８
Figure 0007065898000039
５－ブロモ－２－クロロ安息香酸（５．０ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了はＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を乾燥エチルアセテート（３０ｍＬ）中の２－アミノピリジン（２．２０ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．２ｍＬ、６３．６９ｍｍｏｌ）を含む反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したカラムクロマトグラフィによって精製し、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド中間体８（３．０ｇ、４６％）を褐色固体として得た。
実施例７
Figure 0007065898000040
工程１：密閉したチューブ内の乾燥エチルアセテート（１５ｍＬ）中の、メチル３－エチニル－５－フルオロベンゾエート中間体４－１（０．４ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド中間体２（０．２ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ヨウ化第一銅（０．０１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０８４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６０℃で２時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、３－フルオロ－５－［３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－４－トリフルオロメチル－フェニルエチニル－安息香酸メチルエステル（０．４ｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３－フルオロ－５－［３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－４－トリフルオロメチル－フェニルエチニル］－安息香酸メチルエステル（０．４ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム（０．１１ｇ、２．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸水溶液で酸性化し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３－フルオロ－５－［３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－４－トリフルオロメチル－フェニルエチニル］－安息香酸（０．１９ｇ、５０％）を淡褐色固体として得た。
工程３：３－フルオロ－５－［３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－４－トリフルオロメチル－フェニルエチニル］－安息香酸（０．１９ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を氷浴を使用して冷却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去した。得られた濾液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程にとっておき、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）３－フルオロ－５－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］ベンゾエートを得た。
工程４：（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）３－フルオロ－５－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］ベンゾエート（０．１３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にモノｂｏｃグアニジン（０．０５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－フルオロベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．０５ｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。
工程５：乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－（２－ピリジルカルバモイル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－フルオロベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（０．２５ｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、塩をオフホワイト固体として得た。これを１０％ＮａＨＣＯ３溶液に取り、ｐＨが塩基性に変わるまで室温で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に取り、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のＨＣｌを添加し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド化合物７（０．０４ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．８６（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値 ４６９．４０；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．０。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９８．９０％。
ＨＰＬＣによる純度：９７．９％。
実施例８
Figure 0007065898000041
工程１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４．４２ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）溶液を３時間加熱還流させた。反応の完了は（酸塩化物をメチルエステルに変換することにより）ＴＬＣにより観察した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣をエチルアセテートに取り、０℃で１５分間アンモニアガスでパージした。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に取り、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗物質を石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（６０－１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。
工程２：乾燥エチルアセテート（１０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－エチニル－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート中間体１（０．６５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にヨウ化第一銅（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び１０分間脱気し、６５℃で５時間加熱した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテートで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィを通して精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－カルバモイル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．３ｇ、３０％）をオフホワイト固体として得た。
工程３：乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［Ｎ－［３－［２－［３－カルバモイル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］カルバムイミドイル］カルバメート（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（１．２６ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了はＴＬＣにより観察した。反応混合物を蒸発させ、氷冷した１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。化合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。石油エーテル中のエチルアセテートを使用したシリカゲル（２３０－４００メッシュ）カラムクロマトグラフィによる物質の精製により、純粋なＮ－カルバムイミドイル－３－（（３－カルバモイル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－トリフルオロメチル）ベンズアミド化合物８（０．０９ｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ：４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ ＡＰＣＩ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２の計算値 ４４２．３２；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．０。
ＬＣ－ＭＳによる純度：９５．９３％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．４１％。
本発明の化合物の生物活性のアッセイ
１）化合物番号１（化合物１ａ、１ｂおよび１ｃを含む）～８（熱帯熱マラリア原虫）のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
本発明による式（Ｉ）の化合物の生物活性は、熱帯熱マラリア原虫ＮＦ５４株に対するＩＣ５０評価に基づいて試験した。
ａ）寄生虫培養：
ヒポキサンチンアッセイでは、３７℃の温度で４％ＣＯ２および３％Ｏ２のガス混合物を制御するトライガスインキュベータ（カタログ番号３１３１、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒにより販売されているＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｏｒｍａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ Ｗａｔｅｒ Ｊａｃｋｅｔｅｄ ＣＯ２インキュベータ）で５％ヘマトクリットを有する増殖培地で、寄生虫培養液を１００ｍｍペトリ皿で増殖させた。
寄生虫の増殖および形態は、ギームザ染色による染色後、薄い塗抹標本を使用して１００倍（油浸）の倍率で毎日観察した。
寄生虫は、増殖培地に含まれるヒポキサンチンを核酸合成の前駆体として使用する。したがって、培地中のヒポキサンチンを、以下に示す３Ｈ－ヒポキサンチン等の放射性ヒポキサンチンで置き換えることにより、特に本発明の試験化合物の存在下で、寄生虫のＤＮＡ複製速度および増殖速度を測定することができる。
ｂ）材料および方法：
（ｉ）増殖培地
上記の寄生虫に使用される増殖培地には、１ＬのＲＰＭＩ－１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）、５ｍｇのＡｌｂｕｍａｘ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）、５ｍｇのヒポキサンチン（Ｓｉｇｍａにより販売）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）および２．５ｍｇのゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａにより販売）が含まれる。
（ｉｉ）スクリーニング培地
使用されるスクリーニング培地には、１ＬのＲＰＭＩ－１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）、５ｍｇのＡｌｂｕｍａｘ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより販売）および２．５ｍｇのゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａにより販売）が含まれる。
（ｉｉｉ）アッセイ試薬
このアッセイのために、上記のスクリーニング培地、ならびに２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの放射性ヒポキサンチン（ミズーリ州セントルイスのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ＡＲＣ）により販売されるリガンド３Ｈ－ヒポキサンチン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬ））、いくつかのＴｏｐ Ｓｅａｌ Ａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより販売）、９６ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ ＧｍｂＨにより販売されるＣｅｌｌＳｔａｒ（登録商標）））、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（登録商標）２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより販売）およびＧＦＢプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒにより販売）を使用した。
各９６ウェルプレートにて、本発明による３種の式（Ｉ）の化合物および１種の標準化合物（陽性対照）をそれぞれ１２ウェルずつ２連で試験する。
当該標準化合物は、２つの抗マラリア化合物として周知であるアルテスネートおよびクロロキンの混合物である。
寄生虫の最大活性値は、赤血球の存在下で寄生虫を観察することにより陽性対照として決定され、寄生虫の最小活性値は、寄生虫の非存在下で赤血球を観察することにより陰性対照で決定される。
本発明の試験化合物を最終濃度１０μＭでアッセイした。
そのため、試験される化合物の濃度が４０μＭのストック溶液を、１０ｍＭの濃度で高回収率バイアルにおいて利用可能であるようにする。これから、スクリーニング培地中の２０μＭストックを調製し（１０ｍＭ化合物０．４μｌ＋スクリーニング培地９９６μｌ）、ＤＭＳＯの割合を０．４で保持する。
２０μＭストック溶液から開始して、１００μｌのスクリーニング培地が既に入ったアッセイプレートに１００μｌを添加し、プレートで１：２倍連続１２点希釈を行う（１０μＭ～４．８ｎＭ）（１００μｌの化合物を既にプレートに入っている１００μｌのスクリーニング培地と混合する、等）。
ｃ）アッセイ手順
０．３％ｐおよび１．２５％ｈまで希釈された熱帯熱マラリア原虫培養液－同期リングステージ。アッセイは、滅菌した９６ウェルプレートで実施した。
ウェル内のＤＭＳＯ濃度が０．１％を超えないように、化合物を最終的な必要濃度に希釈した。
ウェルごとに１００μＬの熱帯熱マラリア原虫培養液を添加した後、３７℃で４８時間インキュベートした。次に、塗抹標本を作製し、４８時間のインキュベーション後に対照培養液の増殖について確認する。
培養液が％ｐで増殖したことを確認したら、５０μＬの３Ｈ－ヒポキサンチン（０．５μＣｉ／ウェル）を各ウェルに添加し、アッセイプレートをさらに２４時間インキュベートする。
７２時間後、アッセイプレートをＧＦＢプレートに回収する。非特異的結合を除去するために、プレートを２．５ｍｌの冷却蒸留水で洗浄し、ＧＦＢプレートを３７℃で一晩または６０℃で１時間乾燥するために保持した。
５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）－２０を各ウェルに添加した。
次に、プレートをＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ（４５秒／ウェル）で読み取る。
分析データはＧｒａｐｈ ｐａｄ ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ．５ソフトウェアを使用して分析した。Ｘ軸に対数濃度を、Ｙ軸に阻害率をとりながら、可変Ｓ字状用量反応曲線をプロットする。
ｄ）結果
Figure 0007065898000042
ＩＣ５０値は、陽性対照と比較した、寄生虫の５０％増殖阻害を引き起こす化合物の濃度を示す。
本発明の試験された式（Ｉ）の化合物はすべて、実際に寄生虫の活性を阻害し、熱帯熱マラリア原虫に対する阻害活性を示すことができる。
特に化合物番号１～７、特に化合物番号１（１ａ、１ｂ、１ｃ）、４、５、および６で良好な結果が得られる。最も好ましい化合物は１（１ａ、１ｂ、１ｃ）および４である。
２）野外臨床分離株（三日熱マラリア原虫および熱帯熱マラリア原虫）のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
本発明による化合物１ｂの生物活性は、三日熱マラリア原虫株に対するＩＣ５０評価に基づいて試験した。
ａ）寄生虫培養：野外の場所および試料採取
マラリア原虫分離株は、三日熱マラリア原虫および熱帯熱マラリア原虫の多剤耐性株の流行地域であるＴｉｍｉｋａ（インドネシア、パプア）のマラリアクリニックに通う患者から採取した。熱帯熱マラリア原虫または三日熱マラリア原虫に単独で感染し、寄生虫血症が２，０００μｌ～８０，０００μｌであり、寄生虫の大部分（６０％超）の発育がリングステージであれば、外来施設に現れた症候性マラリア患者を本研究に採用した。静脈穿刺により静脈血（５ｍＬ）を採取し、Ｐｌａｓｍｏｄｉｐｕｒフィルター（ＥｕｒｏＰｒｏｘｉｍａ Ｂ．Ｖ．、オランダ）を使用して宿主白血球を除去した後、パック入りの感染赤血球（ｉＲＢＣ）をｅｘ ｖｉｖｏ薬剤感受性アッセイに使用した。
ｂ）ｅｘ ｖｉｖｏ薬剤感受性アッセイ
（ｉ）材料および方法：
標準的な抗マラリア薬であるクロロキン（ＣＱ）、ピペラキン（ＰＩＰ）、メフロキン（ＭＦＱ）およびアルテスネート（ＡＳ）（ＷＷＡＲＮ ＱＡ／ＱＣ標準物質プログラム）、および実験化合物１ｂは、製造業者の指示に従ってＨ２Ｏまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１ｍｇ／ｍＬストック溶液として調製した。５０％メタノール中で化合物を希釈することにより薬剤プレートにプレ投与（ｐｒｅ－ｄｏｓｅ）し、凍結乾燥し、４℃で保存した。
（ｉｉ）アッセイ手順
三日熱マラリア原虫および熱帯熱マラリア原虫分離株の薬剤感受性は、ＷＨＯマイクロテストから改変されたプロトコルを用いて測定した（例えば、Ｍａｒｆｕｒｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１１ Ｓｅｐ；５５（９）：４４６１参照）。
ＲＰＭＩ １６４０培地および１０％ ＡＢ＋ヒト血清（熱帯熱マラリア原虫）、またはＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地および２０％ ＡＢ＋ヒト血清（三日熱マラリア原虫）からなる２％ヘマトクリット血液培地混合物（ＢＭＭ）２００μＬを、抗マラリア薬（括弧内に最大濃度を示す）、ＣＱ（２，９９３ｎＭ）、ＰＩＰ（１，０２９ｎＭ）、ＭＦＱ（３３８ｎＭ）、ＡＳ（４９ｎＭ）、および化合物１ｂ（２３７ｎＭ）の１１の連続濃度（２倍希釈）を含むプレ投与薬剤プレートの各ウェルに添加した。３７．０℃、３５～５６時間で寄生虫を成熟させるためにろうそく瓶を使用した。薬剤を含まない対照ウェルで、光学顕微鏡で測定してリングステージの寄生虫の４０％超が成熟シゾントステージに達したときにインキュベーションを停止した。
寄生虫の増殖は、他で詳細に説明されているように、フローサイトメトリーを使用した核酸染色およびデータ収集によって定量化した。寄生虫の増殖は、各薬物濃度に対して定量化され、対照ウェルに対して正規化された。
用量反応データは、阻害Ｓ字状Ｅｍａｘモデル（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｏｏｌ；ＩＶＡＲＴ７）を使用して得られた非線形回帰分析および増殖の半数阻害（ＩＣ５０）値を使用して分析した。ＥｍａｘおよびＥ０がそれぞれ１００および１の１５％以内である予測曲線からのｅｘ ｖｉｖｏ ＩＣ５０データのみを使用した。
（ｉｉｉ）品質管理（ＱＣ）手順
薬剤プレート品質は、クロロキン耐性株Ｋ１およびクロロキン感受性株ＦＣ２７を用いたシゾント成熟アッセイを行うことにより保証された。
（ｉｖ）結果は表３のとおりである。
Figure 0007065898000043
薬剤感受性は、標準的な抗マラリア薬であるピペラキン、メフロキンおよびアルテスネート、ならびに化合物１ｂに関して種により著しく異ならなかった。したがって、化合物１ｂはマラリア治療の有効な候補であると思われる。
適応
実施例に示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫の活性を著しく阻害できる。
したがって、本発明による化合物は、薬剤、特に熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫の活性を阻害する薬剤を調製するために使用できる。
したがって、この態様の別のものによれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤を提供する。
これらの薬剤は、治療的に、特にマラリアの治療および／または予防に利用される。
医薬組成物
この態様の別のものでは、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。より詳細には、これらの医薬組成物は、有効量の本発明による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する。
したがって、一つの実施形態によれば、本件開示は、本発明による１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の実施形態によれば、本件開示は、本発明による少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種のその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
当該賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所用（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所用（ｌｏｃａｌ）、気管内、経鼻、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはその塩は、単位投与剤型で、従来の医薬賦形剤との混合物で、マラリアの予防または治療のために動物およびヒトに投与されてよい。
単位投与
単位投与剤型としては、適切には、経口剤型、例えば、錠剤、軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤、散剤、顆粒および経口液剤もしくは懸濁剤、舌下剤型、バッカル剤型、気管内剤型、眼内剤型、および経鼻投与剤型、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内用の剤型、直腸投与剤型および植込錠が挙げられる。局所適用のために、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することが可能である。
例として、錠剤剤型の本発明による化合物の単位投与剤型は、以下の成分を含んでよい：
本発明による式（Ｉ）の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
用量
高用量または低用量が適切な特定の場合があり得る。そのような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の慣行によれば、各患者に適切な用量は、投与方法、および当該患者の体重および反応に応じて医師が決定する。
例えば、個体への単回用量または複数回用量としての投与量は、薬物動態学的特性、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康、体格）、症状の程度、併用療法、治療の頻度、および望む効果を含む種々の要因に応じて変化する。
組み合わせ
マラリアの治療および耐性の予防のために、世界保健機関は、「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍａｌａｒｉａ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ ９７８ ９２ ４ １５４９１２ ７」に記載されているように、異なる作用機序を持つ少なくとも２種の有効な抗マラリア化合物を用いた組み合わせを使用することを推奨している。
したがって、この態様の別のものでは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、関係のない作用機序を持つ２種以上の抗マラリア化合物の投与を含む併用治療の一部となる。このような本発明による少なくとも１種の化合物（Ｉ）と、少なくとも１種の他の抗マラリア活性成分（式（Ｉ）の化合物とは異なる）との組み合わせは、例えば以前に開示されたもの等と同じガレヌス製剤、または異なるガレヌス製剤のいずれかに含まれてもよい。
一つの実施形態によれば、この組み合わせが同じガレヌス製剤に含まれる場合、この組み合わせは、少なくとも１種の化合物（Ｉ）と少なくとも１種の他の抗マラリア活性成分（化合物（Ｉ）とは異なる）とが例えば、同じ錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または顆粒剤で一緒に処方することができる固定複合薬であることが好ましい。
別の実施形態によれば、この組み合わせが異なるガレヌス製剤に含まれる場合、これらの有効成分のそれぞれの投与は同時または連続的であってよい。
したがって、別の態様によれば、本件開示はさらに、本件開示による少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、本件開示で定義される式（Ｉ）の化合物とは異なる少なくとも１種の他の抗マラリア活性成分との組み合わせに関する。
本件開示は、本件開示による少なくとも１つの組み合わせと、少なくとも１種のその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物にさらに関する。
本件開示は、薬剤として使用するための、例えば、マラリアの予防および／または治療において使用するための本件開示による組み合わせにさらに関する。
本件開示は、熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫に感染した血液細胞の感染症の治療および／または予防において使用するための、本件開示による組み合わせにさらに関する。特定の実施形態によれば、感染症はマラリアである。
したがって、本件開示は、それを必要とする患者における本件開示による組み合わせの投与を少なくとも含む、それを必要とする患者のマラリアを予防および／または治療する方法にさらに関する。
治療方法
本発明はまた、この態様の別のものによれば、有効量の本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ、または本件開示による組み合わせの患者への投与を含む、上記病状の治療方法を提供する。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007065898000044
     （式中、
    － Ｒ１は、フッ素原子、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基を意味し、
    － Ｒ２は、塩素原子；場合により少なくとも１個のフッ素原子で置換されていてもよい１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖アルキル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基を意味し、
    － Ｒは、水素原子または式（Ｉａ）の基を意味し、
    Figure 0007065898000045
     （式中、Ｒ３は、水素原子；ヒドロキシル基；または１、２もしくは３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味し、
    Ｒ３は、前記式（Ｉａ）の基の５位または６位にある。）
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がフッ素原子またはトリフルオロメチル基を意味する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２が塩素原子、メチル基、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒが請求項１に定義した式（Ｉａ）の基を意味する、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒが請求項１で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が前記式（Ｉａ）の基の５または６位にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒが請求項１で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を意味する、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒが請求項１で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が前記式（Ｉａ）の基の５位にあるヒドロキシル基を意味する、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒが請求項１で定義した式（Ｉａ）の基を意味し、Ｒ３が前記式（Ｉａ）の基の６位にある１、２または３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル基を意味する、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つがペルフルオロメチル基を意味する、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ１およびＲ２が両方ともペルフルオロメチル基を意味する、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 以下のリスト：
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（（ジアミノメチレン）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ・Ｎ－カルバムイミドイル－３－（（３－カルバモイル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－トリフルオロメチル）ベンズアミド、および
    それらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 以下のリスト：
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドマロン酸、
    ・５－（（３－（（ジアミノメチレン）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド、
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミドヒドロクロリド、および
    ・５－（（３－（カルバムイミドイルカルバモイル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドヒドロクロリド
    から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物とは異なる少なくとも１種の他の抗マラリア有効成分との組み合わせ物。
  14. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の少なくとも１つの組み合わせ物と、少なくとも１種のその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. 式（ＩＩＩ）の中間化合物と、
    Figure 0007065898000046
     （式中、
    － ＰＧ１は、従来のアミン保護基であり、Ｒ１はフッ素原子または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する。）
    式（ＩＶ）の中間化合物と
    Figure 0007065898000047
     （式中、
    － Ｒ２およびＲ３は請求項１、３および５から１０に記載の式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子である。）
    の、触媒カップリングを行い、式（Ｖ）の化合物を得ることと、
    Figure 0007065898000048
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は上記定義の通りである。）
    前記式（Ｖ）の化合物を、さらに脱保護し、場合により塩化して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと
    を少なくとも含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
  16. （１）式（ＩＶ）の中間化合物と、
    Figure 0007065898000049
     （式中、
    － Ｒ２およびＲ３は請求項１、３および５から１０に記載の式（Ｉ）で定義された通りであり、
    － Ｘは臭素原子またはヨウ素原子である。）
    式（ＶＩ）の中間化合物と
    Figure 0007065898000050
     （式中、
    － Ｒ１は、フッ素原子、または１、２もしくは３個の炭素原子を含むペルハロゲノ直鎖アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基を意味する）
    の、触媒カップリングを行い、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることと、
    Figure 0007065898000051
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。）
    （２）前記式（ＶＩＩ）の化合物を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基と接触させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることと、
    Figure 0007065898000052
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。）
    （３）このようにして得られた工程（２）の前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ－ＢｏｃグアニジンまたはＮ－Ｃｂｚグアニジン等のＰＧ１グアニジンの存在下でジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の少なくとも１種のアミド形成試薬、およびペンタフルオロフェノールと接触させて式（Ｖ）の化合物を得ることと、
    Figure 0007065898000053
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りであり、ＰＧ１は従来のアミン保護基である。）
    前記式（Ｖ）の化合物を、さらに脱保護し、場合により塩化して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることと
    を少なくとも含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
  17. 前記触媒カップリングが、パラジウム触媒を用いた触媒カップリングである、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 薬剤として使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  19. 薬剤として使用するための、請求項１３に記載の組み合わせ物。
  20. 熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫に感染した血液細胞の感染症の治療および／または予防において使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  21. 熱帯熱マラリア原虫および／または三日熱マラリア原虫に感染した血液細胞の感染症の治療および／または予防において使用するための、請求項１３に記載の組み合わせ物。
  22. 前記感染症はマラリアである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 前記感染症はマラリアである、請求項２１に記載の組み合わせ物。
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