CN110869350A - 炔基化合物，其制备及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示氟原子或含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基；R2表示氯原子、含1、2或3个碳原子的直链烷基或含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，和R表示氢原子或式(Ia)基团。本公开涉及它们的制备的方法以及它们的治疗用途，尤其是例如在疟疾治疗中的用途。
Description
本发明涉及炔基化合物和其治疗用途，例如在疟疾的治疗中的用途。
介绍
疟疾仍然是发展中国家的主要健康挑战。根据WHO(世界卫生组织)2016年的世界疟疾报告，尽管该领域中取得了进展，但据估计，2015年疟疾影响了2.12亿人，并使429 000名患者死亡。大约有70％的死亡发生在居住在撒哈拉以南非洲的5岁以下的儿童中。疟疾是由原生动物疟原虫属的寄生虫引起的，该原生动物通过被感染的雌性按蚊的叮咬传播给人类。疟原虫感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑型疟，以及死亡(若不治疗)。恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫是导致疟疾传播的疟原虫的四个主要种类。恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲的主要种类，是最致命。
自二十世纪中叶以来，已开发出广泛的药物，并显示出用于治疗单纯性恶性疟疾的临床功效。为延缓耐药性的发展，WHO自2006年起建议基于短半衰期的青蒿素或其衍生物(二氢青蒿素、青蒿醚、青蒿琥酯)与持久的伴侣药物(partner-drug)(包括但不限于苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹(amiodiaquine)、磺胺多辛、乙嘧啶或哌喹)的联合来治疗。这些联合疗法联合迅速起效并具有针对导致疟疾症状的寄生虫的红细胞生命周期的能力。不幸的是，尽管这些基于青蒿素的联合疗法(ACTs)有效，但在大湄公河次区域的五个国家中仍观察到耐药性的出现，导致与Kelch 13螺旋多态性相关的寄生虫清除延迟。在柬埔寨，已检测到四种不同ACT的治疗后失败率高。
因此，发现具有新作用机理的有效且负担得起的抗疟药是解决疟疾耐药性的当务之急。此外，目前的ACT每天口服一次或两次，持续三天，但是由于患者依从性低，ACT的低效果被观察到并且被认为是产生耐药性的主要危险因素。用于单纯性疟疾的单剂量治疗将有可能解决当前治疗方法的多个操作调挑战。在单剂量联合中具有药代动力学特性的化合物的辅助使用，在对抗疟疾方面将具有重要价值。
相应地，本公开提供了新颖有效的抗疟药，其可被证明在单剂量至多剂量治疗中有效抗疟疾。
发明内容
本公开涉及新颖化合物，其可用于治疗和/或预防由恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)和/或间日疟原虫(Plasmodium vivax)引起的单纯性疟疾。
因此，本公开涉及这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如下文详述中所定义：
本公开还涉及药物组合物，其包含至少一种根据本公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可包含本文所述的任何形式的一种或多种本发明的化合物。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的附加成分，例如明矾、稳定剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂等。
本公开还涉及用于制备根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法在下文中详细解释。
本公开还涉及用作药物的根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如用于在疟疾的预防和/或治疗中的用途。
本公开还涉及根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于受恶性疟原虫和/或间日疟原虫感染的血细胞感染的治疗和/或预防。
根据一个特定的实施方案，所述感染是疟疾。
因此，本公开还涉及预防和/或治疗有需要的患者中疟疾的方法，其包括至少向有需要的患者施用根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
通过下面的详细描述，本公开的其他特征和优点将会显而易见。
在本发明的上下文中，应用了下述定义：
术语“疟疾”包括与疟原虫所致感染有关的疾病和病况。
如本文所用，术语“治疗”和“治疗的”等通常是指获得所需的药理学和生理学作用。就预防或部分预防疟疾或其病况而言，该效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈由该疾病引起的疾病、病况、症状或不利影响而言，该效果可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”涵盖哺乳动物，尤其是人类中疟疾的任何治疗，并且包括：(a)防止疟疾在对象中发生，该对象可能易受疟疾感染但尚未被诊断为患有疟疾；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即造成疾病和/或其症状或病情的消退。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
术语“预防有效量”是指在感染之前施用的即在疟原虫暴露期间之前，之中和/或之后不久施用能有效抑制、降低由疟原虫引起的疾病的可能性，或预防疟疾感染或预防由疟原虫引起的疾病的延迟发作的本发明化合物的浓度。
术语“预防”包括因果预防，即包括预防寄生虫的红细胞前发育的抗疟疾活性，抑制性预防，即包括抑制血液阶段感染的产生的抗疟疾活性，和终端预防，即包括抑制肝内阶段感染的产生的抗疟疾活性。该术语包括：在疟原虫暴露期之前、期间和/或之后施用抗疟化合物的一线预防(即预防初始感染)，和在接近疟原虫暴露期结束和/或之后不久但在临床症状发生之前施用抗疟化合物的终端预防(即预防疟疾的临床症状复发或延迟发作)。通常，针对恶性疟原虫感染，采用抑制性预防，而针对间日疟原虫，采用终端预防。
同样地，术语“治疗有效量”是指有效治疗疟疾感染(例如，当感染发生后施用时，导致显微镜检查下血液中寄生虫数量减少)的化合物的浓度。
如本文所用，术语“对象”是指哺乳动物。例如，本公开所考虑的哺乳动物包括人等。
发明详述
本发明的化合物
本发明涉及新颖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是这样的：
其中：
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，
-R2表示氯原子；任选地被至少一个氟原子所取代的含1、2或3个碳原子的直链烷基，如甲基；或者诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，和
-R表示氢原子或式(Ia)基团
其中，R3表示氢原子；羟基；或诸如甲基等含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，
以及R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
在本发明的上下文中，应用了下述定义：
《其药学上可接受的盐》是指由与酸(在本公开中也称为AH)形成的酸加成盐形成的盐，所述酸可以是无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)；或者有机酸，例如，乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、扁桃酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。
用于本公开的药学上可接受的盐可以选自与诸如盐酸、富马酸、琥珀酸和丙二酸等酸形成的盐。
“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。可以选择氟或氯原子作为卤素原子。
-“烷基”是指具有1-3个碳原子的碳基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。
-表述“R3在所述式(Ia)基团的5位或6位”(也就是，在吡啶-2-基环的5位或6位)表示R3根据如下所示的两种选择连接至吡啶-2-基环：
根据一个实施方案，特征性的化合物是其中R1表示氟原子或三氟甲基的那些式(I)化合物，。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是其中R2表示氯原子、甲基或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基的那些式(I)化合物。
根据一个实施方案，特征性的化合物是其中R表示如上定义的式(Ia)基团的那些式(I)化合物。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是其中R表示氢原子的那些式(I)化合物。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团，和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团和R3表示氢原子、羟基、或含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团和R3表示氢原子、羟基、或甲基。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的5位的羟基。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的6位的含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R表示如上定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的6位的甲基。
根据另一个实施方案，特征性的化合物其中R1和R2中的至少一个表示全氟甲基的那些式(I)化合物。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2中的至少一个表示全氟甲基和R表示如上定义的式(Ia)基团。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2中的至少一个表示全氟甲基，R表示式(Ia)基团和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是其中R1和R2均表示全氟甲基的那些式(I)化合物。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2均表示全氟甲基和R表示如上定义的式(Ia)基团。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2均表示全氟甲基，R表示如上定义的式(Ia)基团和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
根据另一个实施方案，特征性的化合物是那些式(I)化合物，其中R1表示氟原子或三氟甲基，R2表示三氟甲基、甲基、或氯原子，R表示氢原子或如上定义的式(Ia)基团和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位并且为氢原子、甲基或羟基。
下面的化合物和实施例清楚地说明了实施方案和由此产生的各种组合。
在本发明主题的式(I)化合物和成盐形式(II)中，可以提及选自下表的化合物：
·5-((3-(甲脒基(carbamimidoyl)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·N-甲脒基-3-((3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-三氟甲基)苯甲酰胺，和
它们的药学上可接受的盐。
在本公开中，药学上可接受的盐可以由与酸形成的酸加成盐形成，所述酸是无机酸，优选选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸，更优选盐酸；或者有机酸，优选选自：乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、扁桃酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸、更优选选自富马酸、琥珀酸和丙二酸。
在它们的盐中，提及的尤其是由选自下述列表的盐组成的：
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸盐，
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，和
5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
先前详述的化合物列于下表1中。应该注意的是，上述化合物是根据IUPAC命名法用软件珀金埃尔默(Perkin Elmer)ChemLabNoteBook命名的。
表1
在先前表1的化合物中，可以提及化合物1a、1b、1c、2、3、4、5、6、7和8号。
在先前化合物中，可以提及化合物1a,1b,1c和4号。
制备方法
式(I)化合物可以使用本领域技术人员已知的方法和过程由容易获得的起始原料制备。将理解的是，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他实验条件。
最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员使用常规的优化程序来确定。
如下文所详述，式(I)化合物可从如下文所定义的式(V)化合物获得，其可根据两种不同的途径制备。
在下述流程1和流程4中描述了用于获得式(I)化合物和成盐形式(II)的两种通用合成方法。
在上文中，当未描述起始化合物和试剂的制备方法时，起始化合物和试剂是市场上可买到的或在文献中描述的，或者可以根据本文中描述或本领域技术人员已知的方法制备的。
流程1
因此，本发明还涉及制备根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，至少包括下述步骤包含：
式(III)中间体化合物和式(IV)中间体化合物之间的催化偶联，特别是用钯催化剂，从而获得式(V)化合物
其中：
-PG1为常规胺保护基团，特别地如后文定义和R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基；
其中，
-R2和R3如式(I)中定义和X为溴原子或碘原子；
其中，R1、R2、R3和PG1如前定义，
所述式(V)化合物被进一步脱保护和任选地成盐，以形成期望的根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
关于式(III)和(IV)化合物之间的偶联步骤，其也被称为薗头(Sonogashira)偶联。它通常涉及作为催化剂的钯催化剂，例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯、钯(II)二乙酸酯或四三苯基膦钯，任选地在铜(I)助催化剂(例如碘化亚铜或溴化亚铜)存在下，在钯催化剂(例如双(三苯基膦)钯(II)二氯化钯或四三苯基膦钯)、铜(I)助催化剂(例如亚铜碘化物或溴化亚铜)存在下。特别地，这种催化偶联可以在无水有机溶剂，如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、甲苯、四氢呋喃或乙腈中，并在胺碱，如三乙胺、二异丙胺、吗啉或哌啶和另外的配体如三苯基膦或三叔丁基膦存在下实现。该反应可以例如在密封管中进行。可将如此形成的反应混合物脱气并在40℃至70℃下加热直到实现反应。可通过TLC(薄层色谱法)来监控反应的完成。为了回收化合物(V)，可有利地使反应混合物冷却至室温、稀释并通过硅藻土床过滤。然后可以将如此获得的滤液在真空中浓缩，并且如果需要，在进行后续步骤前进行纯化。化合物(V)也可以直接从反应混合物中结晶出来，并通过过滤回收。
式(III)化合物和如此获得的式(V)化合物的PG1基团是常规胺保护基团，其首先保护胺反应性官能团，之后在化合物(I)的化学合成的另一个步骤中再生为胺反应性官能团。
在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Greene等人，第4版(约翰威立父子国际出版公司(John Wiley&Sons，Inc)，纽约)，2007年给出了保护基团的例子以及保护和脱保护方法。例如，PG1对应于叔丁氧基羰基(Boc)或苄基羰基(Cbz)。
如此获得的式(V)化合物的脱保护步骤可以通过本领域技术人员已知的方便途径进行。例如，可以在冰冷却下，在酸如浓盐酸或盐酸存在下，在二乙醚中，或者在溶剂(如乙酸乙酯(AcOet)或二氯甲烷)中，在酸(如三氟乙酸或对甲苯磺酸)存在下实现，从而获得如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(其为式(II)化合物)
其中，
-R1和R2如上中定义；
R表示氢原子或式(Ia)基团
R3如上定义；以及
-AH为酸。
当PG1为如上定义的常规胺保护基团(如叔丁氧羰基(Boc))时，衍生物式(V)的酰基胍脱保护步骤可在冰冷却下，在酸(如浓盐酸或盐酸)的存在下，在二乙醚中进行。然后可以分离出沉淀的固体，用水洗涤并干燥，从而得到化合物(I)的盐酸盐形式的化合物(II)。
式(V)衍生物的酰基胍脱保护步骤可以在诸如乙酸乙酯(AcOEt)或二氯甲烷等溶剂中，用三氟乙酸或对甲苯磺酸，并加热至70℃来完成。一旦完成了脱保护步骤，则可以在冷却下，用诸如氢氧化铵或氢氧化钠等碱将溶剂碱化，直到pH＝9-10。用例如水，然后用例如亚硫酸氢钠的水溶液洗涤有机相并用活性炭处理后，将化合物的有机溶液部分浓缩。
在脱保护步骤结束时获得的化合物是式(I)化合物时，如果需要，可以通过在有机溶剂(如乙酸乙酯或四氢呋喃)中，添加诸如丙二酸、富马酸或琥珀酸等酸，来使步骤(2)如此获得的化合物(I)成盐，从而获得如式(II)所示的药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R和AH如上定义。
该成盐可以通过加入酸(如丙二酸或琥珀酸)于有机溶剂(如乙酸乙酯或四氢呋喃)中的溶液来进行，从而形成作为化合物(I)的丙二酸盐的化合物(II)。
关于原料(III)和(IV)，它们可被本领域技术人员轻松地制备，特别是根据以下实施例中提出的制备方法。
特别地，R1如前定义的起始原料(III)可根据下述流程2制备。
流程2
在第一步中，在化合物(IX)和被保护的乙炔(PG2-乙炔)之间进行薗头偶联，其中，R1如前定义，且PG2为不同于保护基团PG1的常规保护基团。例如，PG2对应于三甲基甲硅烷基(TMS)或三乙基甲硅烷基(TES)。该偶联反应可以如先前化合物(III)和(IV)之间的偶联所详述的那样进行。
当PG2为TMS时，衍生物式(X)的乙炔脱保护步骤在0℃至室温下，在碱(例如碳酸钾、氢氧化锂或氢氧化钾)于溶剂(例如甲醇)中的溶液或氟化四正丁基铵的二氯甲烷溶液的存在下进行。如果使用除TMS以外的PG2，则脱保护步骤相应地改变(参见：《有机合成中的保护基》，Greene等人，第四版(约翰威立父子国际出版公司，纽约)，2007年)。在浓缩和后处理之后，直接使用粗制化合物(VI)来获得化合物(XI)。
通过碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂(例如甲醇或四氢呋喃的水溶液)中形成化合物(VI)。在浓缩并用酸，例如1N的盐酸水溶液或柠檬酸的水溶液酸化后，收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，从而得到化合物(XI)。
可以在0℃至50℃下，在诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中，在五氟苯酚存在下，使用偶联试剂，例如二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐实现化合物(XI)酸性基团的活化。在冷却并除去沉淀的脲后，将滤液浓缩并纯化，从而得到化合物(XII)。
获得化合物(III)的最后步骤可以在0℃至50℃下，通过向化合物(XII)在溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中的溶液中加入具有，例如叔丁氧基羰基的被保护胍来进行。在反应完成和后处理后，将粗制残余物纯化，从而得到化合物(III)。
本公开还描述了式(III)中间体化合物，其是这样的
其中，
-PG1为常规胺保护基团，其首先保护胺反应性官能团，之后在化合物(I)的化学合成的另一个步骤中再生为胺反应性官能团。如上所述，在《有机合成中的保护基团》，Greene等人，第4版(约翰威立父子国际出版公司(John Wiley&Sons，Inc)，纽约)，2007年给出了保护基团的例子以及保护和脱保护方法。PG1对应于叔丁氧基羰基(Boc)或苄基羰基(Cbz)；和
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，
在式(III)化合物中，可以引用下述具体化合物：
-N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯，和
-N-[N-(3-乙炔基-5-氟-苯甲酰基)甲脒基]氨基甲酸酯。
关于起始原料(IV)，根据R2、R3和X的可能的定义，可考虑不同的制备方法。
因此，当R2＝CF3或Cl和X＝Br时，该起始原料(IV)可用下述流程3合成。
流程3
如先前描述的用于以化合物(XI)得到化合物(XIV)那样来实现化合物(XIII)的形成。
在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中，在0℃至50℃下，用亚硫酰氯、氯氧化磷或草酰氯将化合物(XIV)的酸性基团转化为酰氯。在反应完成并浓缩后，将粗制化合物(XIV)用溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)稀释，并在0℃至室温下在碱(如三甲胺、吡啶或二异丙基乙胺)的存在下，加入2-氨基吡啶(XV)。可将反应混合物保持搅拌直到反应完成。后处理后，将粗制残余物纯化，得到化合物(IV)。
本公开进一步描述了式(IV)的中间体化合物，其是这样的
其中，
R2表示氯原子；任选地被至少一个氟原子所取代的含1、2或3个碳原子的直链烷基，如甲基；或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，
-R3表示氢原子；羟基；或诸如甲基等含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，R3在吡啶-2-基环的5位或6位，和
-X为溴原子或碘原子。
在式(IV)化合物中，可以引用下述具体化合物：
-5-溴-N-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯甲酰胺，
-5-溴-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺，
-5-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
-5-碘-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，
-5-溴-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺，和
-5-溴-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。
特别地，根据下述方案a合成起始原料(XIII)，其中R2表示CF3基团。
流程a
可在甲醇的存在下，使用诸如硫酸等酸来进行5-溴-2-碘苯甲酸的酯化。
然后，下一步可以包括在N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，在碘化铜或溴化铜存在下，用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯引入三氟甲基。可以将反应混合物从80℃加热至120℃。一旦完成并在后处理后，将粗制残余物纯化，从而得到化合物(XIIIa)。
关于在吡啶-2-基的5位具有R3＝OH且X＝Br的起始原料(IV)，可以根据下述方法b进行合成。
流程b
用与化合物(IV)一样的步骤形成化合物(XVb)，其中R2如上定义。
用与化合物(XI)一样的步骤形成化合物(IVb)，其中R2如上定义。
当R2＝Me和X＝I时，该起始原料(IV)可用下述方法c合成。
流程c
在浓硫酸中，在0℃至室温下，使用例如N-碘琥珀酰亚胺或碘来实现2-甲基苯甲酸的碘化，从而得到5-碘-2-甲基苯甲酸。
使用与化合物(IV)相同的步骤来进行下一步。
在下述流程4中描述了用于获得式(I)化合物和/或成盐形式(II)的第二种合成方法。
流程4
因此，本发明还涉及另一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，至少包括下述步骤，其包含：
(1)在式(IV)中间体化合物和式(VI)中间体之间进行催化偶联，特别是用钯催化剂的催化偶联，从而获得式(VII)化合物
其中，
-R2和R3如式(I)中定义以及
-X为溴原子或碘原子，
其中：
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基；
其中，R1、R2和R3如前定义；
(2)使所述(VII)化合物与诸如氢氧化锂或氢氧化钠等碱接触，从而得到式(VIII)化合物
其中，R1、R2和R3如前定义；
(3)在PG1胍，例如N-Boc胍或N-Cbz胍的存在下，将如此获得的步骤(2)的式(VIII)化合物与至少一种酰胺形成试剂，例如二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，以及五氟苯酚接触，从而得到式(V)化合物
其中，R1、R2、R3和PG1如前定义；
所述式(V)化合物被进一步脱保护和任选地盐化，以得到期望的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据该第二途径，考虑使用不同的起始原料来制备中间体产物(V)，其中R2和R3如前所定义以及X表示碘原子或溴原子。更特别地，在这种情况下，其中R1如前定义化合物(IV)在与流程1中详述的条件相似的条件下与化合物(VI)偶联。
然后，可以将碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)加入中间体化合物(VII)在水性有机溶剂中的冰冷却溶液中，并将该混合物保持在室温和搅拌下经3小时。然后可以将反应混合物浓缩并酸化以沉淀出化合物(VIII)。化合物(III)可被回收并在后续步骤前纯化。
此外，可在室温下，将所述化合物(III)与酰胺形成试剂，如二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，以及五氟苯酚在溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中搅拌3小时。反应完成后，通过例如过滤除去沉淀物，可以将滤液回收并纯化以回收固体物质状的化合物(V)。
然后可以在PG1胍例如N-Boc胍或N-Cbz胍存在下，将化合物(V)溶解在四氢呋喃或二氯甲烷之类的溶剂中，并在室温下搅拌。反应完成后，回收预期的化合物(I)。如在前述流程1中所公开的，其他式(I)化合物，例如对应于式(I)化合物的成盐形式的式(II)化合物，可由此合成。
在方案1和4中分别详述的两种方法还宜包括纯化和/或分离获得的中间体或最终产物的后续步骤。下列实施例详述了方便的纯化方法。特别地，化合物的纯化可以通过制备型高效液相色谱法(HPLC)进行。
从下面的实施例中将更好地理解本公开，所有这些实施例仅出于说明性目的，并不意味着以任何方式限制本公开的范围。
以下实施例说明了根据本发明的某些化合物的制备，但是没有限制本发明。所阐述的化合物的编号是指上表1中给出的那些，其说明了根据本发明的多种化合物的化学结构和物理性质。
实施例–化合物
材料与方法：
1H NMR和13C NMR数据在以CDCl3或DMSO-d6或CD3OD作为溶剂的布鲁克(Bruker)400MHz AVANCE系列或布鲁克(Bruker)300Mhz DPX光谱仪上记录。1H化学位移参考对于CDCl3为7.26ppm、对于DMSO-d6为2.5ppm，对于CD3OD为3.3ppm。13C化学位移参考为对于CDCl3为77ppm、对于DMSO-d6为39ppm，对于CD3OD为44ppm，并通过1H去耦获得。多重性缩写如下：单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四峰(q)、双-双峰(dd)、五峰(quint)、六峰(sextet)、七峰(septet)、多重峰(m)和宽峰(br)。
在Agilent 1200/1260系列LC/MSD质谱仪上测量MS。柱：Zorbax XDB C18(50X4.6)mm,5μm或Acquity BEH C18(50x 2,1mm；1.7μm)。流动相:溶剂A：0.1％甲酸的Milli-Q水溶液(或)0.1％三氟乙酸的Milli-Q水溶液。溶剂B：乙腈。流速：1.5mL/min.注射体积2μL。波长：最大色谱(210-400nm)。运行时间：6.0分钟电离源：多模式(ESI和APCI)。
在Agilent 1200/1260系列HPLC光谱仪上测量纯度。柱：C18(250X 4.6)mm,5μm(或)C18(150X 4.6)mm,5μm。流动相:溶剂A：10mM醋酸铵的Milli-Q水溶液(或)0.1％三氟乙酸的Milli-Q水溶液。溶剂B：乙腈。流速：1.0mL/min。注射体积2μL。波长：最大色谱(210-400nm)。运行时间：30min。
对于化合物1c，用UPLC-SQD(来自Waters的Simple Quad)测量MS。柱：Acquity BEHC18(50x 2,1mm；1.7μm)。流动相:溶剂A：H2O+0.05％TFA溶剂B：CH3CN+0.035％TFA。流速；1mL/min。UV检测:l＝220nm。Ms检测(简单四级杆)电离:ESI+电喷雾首次/最终质量(uma)FS:160/1200uma毛细管电压(KV)：3.5。锥孔(V):20。源温度(℃):150。脱溶剂温度(℃):500。脱溶剂气体流量(L/hr):1200。锥孔气体流量(L/hr):100。LM1分辨率：13.00.HM1分辨率：13.00.离子能量1：0.20。
对于中间体2制备步骤1结束时获得的化合物，通过下述方法测量LC-MS：柱:XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm流动相:H2O(10mmol NH4HCO3)(A)/ACN(B)；洗脱程序:在1.6分钟内以1.8ml/min的速度从5％到95％的B的梯度；温度:50℃；检测：UV(214,4nm)和MS(ESI,Pos模式,110至1000amu).
需要无水条件的反应是在惰性气氛(氮气或氩气)下，用无水溶剂(有或没有分子筛)进行的。
当未详细说明时，下述方法中所有R1、R2、R3如前文定义。
实施例1
化合物1a(作为碱)
步骤1：向在密封管中的5-溴-N-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体2(25.0g,72.46mmol)和N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(28.29g,79.71mmol)于干燥的乙酸乙酯(250mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.68g,3.62mmol)、三乙胺(31.41mL,217.35mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.08g,7.24mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在65℃下加热4小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液在真空浓缩并通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到灰白色固体状的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(18.0g,40％)。
步骤2:向N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(18.0g,29.07mmol)于干燥的二氯甲烷(150mL)中的冰冷却溶液中加入三氟乙酸(66.3g,581.58mmol)并在室温下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物在减压下蒸发。将粗制物质用乙醚研磨，并将形成的固体过滤，得到灰白色固体状的盐。将其与冰混合，并使用10％NaHCO3溶液碱化。过滤形成的固体，并用水、己烷洗涤，并在真空中干燥，以得到白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺化合物1a(14.6g,96％)。
LC-MS APCI:C24H15F6N5O2的计算值519.41；实测值m/z[M+H]+520.41.
LC-MS纯度:98.04％.RT：3.09.
HPLC纯度:99.38％.RT：12.79.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),8.52(s,1H),8.38-8.40(m,2H),8.17(d,J＝8.00Hz,1H),8.11(s,2H),7.99(s,1H),7.86-7.92(m,3H),7.20(t,J＝6.40Hz,1H),6.88(bs,2H).
化合物1b(作为盐酸盐)
步骤1:向在密封管中的5-溴-N-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体2(9.0g,26.09mmol)和N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(11.11g,31.30mmol)于干燥的乙酸乙酯(100mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.25g,1.30mmol)、三乙胺(10.90mL,78.26mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.83g,2.61mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在65℃下加热5小时。通过TLC观察到反应完成。使反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液在真空浓缩并通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到黄色固体状的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(8.5g,53％)。
步骤2:将浓HCl(200mL)缓慢加入冰冷中的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(8.5g,13.73mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌6小时。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将该材料用冻干机进一步干燥36小时，以得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐化合物1b(6.1g,80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.39(s,1H),11.29(s,1H),8.66(s,4H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.38(s,2H),8.15(d,J＝8.00Hz,1H),8.00(s,1H),7.88-7.96(m,3H),7.20-7.88(m,1H)
LC-MS APCI:C24H15F6N5O2的计算值519.41；实测值m/z[M+H]+520.41.
LC-MS纯度:99.81％.RT：2.55.
HPLC纯度:98.57％.RT：11.99.
化合物1c(作为丙二酸盐)
步骤1：在氮气下，向反应器中装入5-溴-N-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体2(0.690kg,2mol.,1eq)、碘化亚铜(0.019kg,0.1mol,0.05当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.140kg,0.2mol,0.1当量)和乙腈(6.6L,9.5体积)。在25℃、搅拌下，在5分钟内将N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯化合物中间体1(0.924kg,2.6mol.,1.3当量)加入至悬浮液。该加入操作是略微吸热的。在搅拌下，将悬浮液在氮气鼓泡下脱气30分钟。然后在17分钟内25℃下质量加入三乙胺(0.605kg，5.98mol，3当量)。观察到+6℃的放热。滴液漏斗用乙腈(0.5L，0.7体积)洗涤。将反应混合物在45℃下加热并保持2小时，直到存在少于1％(即直到少于9.24g，直到少于0.026摩尔)的中间体1。然后将悬浮液冷却至10℃(以-20℃/小时)并保持1小时。将中间体N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁过滤并将滤饼用乙腈(1.4L,2体积)、之后用水(0.7L,1体积)洗涤。在氮气流干燥后(1晚,0.3巴)，以60％的收率分离了0.745kg的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：在搅拌下，在70℃下加热N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(1.5kg,2.42mol)于乙酸乙酯(14.5L)中的悬浮液。在70℃下，在30分钟内加入三氟乙酸(2.2kg,8eq)。用乙酸乙酯(0.75L,0.5体积)洗滴液漏斗。将反应混合物在70℃下保持22小时，直到少于1％(即直到少于15g，直到少于0.0242mol)的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯。冷却至20℃后，通过在1小时内加入28％NH4OH溶液直至pH＝9-10将混合物碱化。在另外搅拌15分钟后，加入水(11.3L,7.5体积)。分离相。将有机层用乙酸乙酯(45L，30体积)稀释，并依次用焦亚硫酸钠水溶液(0.15L水中Na2S2O5 0.15kg)和水(15L，10体积)洗涤。用木炭(Darco S51)实现另外的处理。将乙酸乙酯溶液(56.37kg)用于下一盐化步骤。
将之前的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的溶液的一部分(估计纯0.958kg,1.844mol,1当量)减压(100毫巴,50℃)浓缩直至10体积的乙酸乙酯。用15体积的乙酸乙酯进行另外的共沸干燥。将得到的10体积溶液在50℃下加热，然后用2％的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸进行种晶。50℃下，在30分钟内加入丙二酸(0.192kg,1.144mol,1当量)于乙酸乙酯(2.8L,2.9体积)中的溶液。滴液漏斗用0.4L乙酸乙酯洗涤。在加入酸的过程中观察到结晶。在50℃下搅拌1小时，然后在10℃下冷却(-20℃/小时)。通过快速过滤分离5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸，并将滤饼用1L乙酸乙酯洗涤2次。将产物在氮气流下干燥1晚，从而以95.3％的收率得到1.096kg的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸化合物1c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.82(bs,1H),11.19(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.38(m,1H),8.17(d,J＝10.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,2H),7.87(ddd,J＝8.0,7.8.
LC-MS APCI:C24H15F6N5O2的计算值519.41；实测值m/z[M+H]+520.02.
LC-MS纯度:99.1％.RT：2.67.
HPLC纯度:98.5％.RT：9.57.
中间体1
步骤1：向在密封管中的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0g,70.67mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(17.4g,176.67mmol)于乙腈(100mL)中的脱气溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(4.96g,7.07mmol)和碘化亚铜(1.34g,7.06mmol)。将管再次脱气并在70℃下加热2h。冷却反应混合物物并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用石油醚纯化，从而得到黄色液体状的3-三氟甲基-5-三甲基硅基乙炔基-苯甲酸甲酯(14g，66％)。
步骤2：向3-三氟甲基-5-三甲基硅基乙炔基-苯甲酸甲酯(14.0g，46.60mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(0.58g，4.2mmol)，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色液体状的3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯中间体1-1(11g，61％)。
步骤3：向3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(11.0g，48.03mmol)于四氢呋喃(50mL)和水(25mL)中的冰冷却溶液中加入氢氧化锂(6.0g，144.10mmol)，并在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，并用柠檬酸水溶液酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到浅褐色固体状的3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸(9.2g,78％)。
步骤4：在室温下，将3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸(9.2g,42.99mmol)、二环己基碳二亚胺(13.28g,64.48mmol)和五氟苯酚(11.8g,64.48mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液搅拌3小时。反应完成后，将混合物用冰浴冷却，并通过过滤除去沉淀的二环己基脲。浓缩滤液，通过硅胶(60-120目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到灰白色固体状的3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸五氟苯基酯(13.6g,83％)。
步骤5：向3-乙炔基-5-三氟甲基-苯甲酸五氟苯基酯(13.6g，35.78mmol)的四氢呋喃溶液中加入单boc胍(6.82g，42.94mmol)，并在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，并通过硅胶(60-120目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到灰白色固体状的N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯化合物中间体1(8.2g,64％)。
中间体2
步骤1:将浓H2SO4(10mL)滴加至5-溴-2-碘苯甲酸(100g,305.89mmol)的MeOH(800mL)溶液中。将混合物回流16小时并在之后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(1L)中。将有机层用饱和NaHCO3和盐水(3x 200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状的目标产物5-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(101.4g，收率90％)。
LC纯度:98.91％(254nm)；质量:2.214min处找到峰341(M+H)+.
步骤2：向5-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(24g,70.4mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(13.5mL,105.6mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的溶液中加入溴化铜(I)(1.21g,8.45mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应过滤，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并用Na2SO4干燥。过滤后，真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱(0-4％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到黄色油状的5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1 19.2g,收率96％)。
步骤3：向5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(9.1g，35.68mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的冰冷却溶液中加入氢氧化锂(4.4g，104.76mmol)，并在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，并用柠檬酸水溶液酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到淡黄色固体状的5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸(8g,95％)。
步骤4:将5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸(8.0g,29.74mmol)的亚硫酰氯(40mL)溶液加热至回流经3小时。通过TLC观察到反应完成(通过将酰氯转化为甲酯)。蒸发亚硫酰氯，并在0℃下将残余物加入至包含2-氨基吡啶(3.2g,32.71mmol)、三乙胺(12.44mL,89.21mmol)于干燥的乙酸乙酯(80mL)中的反应混合物中。将反应混合物在RT(室温)下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(200mL)中，用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗物质通过柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到灰白色固体状的5-溴-N-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体2(5.1g,49％)。
实施例2
步骤1:向在圆底烧瓶中的N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(1.5g,4.22mmol)和5-溴-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺中间体3(0.89g,2.92mmol)于干燥的乙酸乙酯(20mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.04g,0.221mmol)、三乙胺(1.42g,14.08mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.3g,0.42mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在60℃下加热3h。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并将粗物质通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到浅褐色固体状的5-[2-[3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-2-甲基-N-(2-吡啶)苯甲酰胺(0.93g,37％)。
步骤2:向冰冷却的5-[2-[3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-2-甲基-N-(2-吡啶)苯甲酰胺(0.93g,1.60mmol)于HCl的二氧六环(10mL)溶液中的溶液中并搅拌12小时。过滤反应混合物，将固体用己烷洗涤并在真空下干燥。将产物通过制备型HPLC方法进一步纯化。将所得的固体与HCl的乙醚溶液一起搅拌1小时，从而得到灰白色固体状的5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物2(0.075g,9％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(s,1H),11.03(s,1H),8.67(m,4H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J＝8.00Hz,1H),7.83(t,J＝8.00Hz,1H),7.62(s,1H),7.63(d,J＝7.60Hz,1H),7.40(d,J＝8.00Hz,1H),7.11(d,J＝7.60Hz,1H),2.46(s,3H),2.46(s,3H).
LC-MS APCI:C25H20F3N5O2的计算值479.46；实测值m/z[M+H]+480.4.
LC-MS纯度:99.38％.
HPLC纯度:98.64％..
中间体3：
将5-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g,23.25mmol)的亚硫酰氯(15mL)溶液在回流下加热3小时。通过TLC观察到反应完成。蒸发亚硫酰氯，并在0℃下将残余物加入含有6-甲基吡啶-2-胺(2.5g,23.14mmol)、三乙胺(5.8g,57.34mmol)于干燥的乙酸乙酯(50mL)中的反应混合物中。将反应混合物在RT(室温)下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(200mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗品通过柱色谱法用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到灰白色固体状的5-溴-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺中间体3(4g,57％)。
实施例3
步骤1:向在圆底烧瓶中的N-[N-(3-乙炔基-5-氟-苯甲酰基)甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体4(2g,6.55mmol)和5-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺中间体5(1.6g,4.45mmol)于干燥的乙酸乙酯(15mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.05g,0.26mmol)、三乙胺(1.4g,13.83mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.46g,0.65mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在60℃下加热3小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并将粗物质通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到黄色固体状的N-[N-[3-氟-5-[2-[3-[(6-甲基-2-吡啶)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g,21％)。
步骤2：向N-[N-[3-氟-5-[2-[3-[(6-甲基-2-吡啶)氨基甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.37mmol)于二氧六环中的冰冷却溶液中加入HCl的二氧六环溶液(10mL)，并搅拌4小时。过滤反应混合物，将固体用己烷洗涤并在真空下干燥。将产物通过制备型HPLC方法进一步纯化。将所得的固体与HCl的乙酸乙酯溶液一起搅拌1小时，从而得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐化合物3(0.14g,25％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),11.21(s,1H),8.67-8.72(m,4H),8.22(s,1H),8.11(dd,J＝1.60,9.20Hz,1H),7.86-7.97(m,5H),7.76-7.79(m,1H),7.08(d,J＝7.20Hz,1H),2.43(s,3H).
LC-MS APCI:C24H17F4N5O2的计算值483.43；实测值m/z[M+H]484.0.
LC-MS纯度:98.13％.
HPLC纯度:98.62％.
中间体4：
步骤1：向在密封管中的3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(14g,60.0mmol)和三甲基硅烷乙炔(14.7g,150.21mmol)和三乙胺(14.7g,145.27mmol)于乙腈(100mL)中的脱气溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(4.2g,5.98mmol)和碘化亚铜(1.14g,5.97mmol)。将密封管再次脱气并在60℃下加热2小时。冷却反应混合物物并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用石油醚纯化，从而得到黄色液体状的3-氟-5-(2-三甲基硅基乙炔基)苯甲酸甲酯(14.4g,96％)。
步骤2：向3-氟-5-(2-三甲基硅基乙炔基)苯甲酸甲酯(14.4g，57.53mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(0.7g，5.14mmol)，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，从而得到棕色液体状的3-乙炔基-5-氟-苯甲酸甲酯中间体4-1(8.9g,87％)。
步骤3：向3-乙炔基-5-氟-苯甲酸甲酯(8.9g，50mmol)于四氢呋喃(30mL)和水(15mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.1g，73.8mmol)，并在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，并用柠檬酸水溶液酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，从而得到灰白色固体状的3-乙炔基-5-氟-苯甲酸(7.66g,92％)。
步骤4：在室温下，将3-乙炔基-5-氟-苯甲酸(7.6g,46.34mmol)、二环己基碳二亚胺(14.4g,69.9mmol)和五氟苯酚(12.9g,70.49mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液搅拌3小时。反应完成后，将混合物用冰浴冷却，并通过过滤除去沉淀的二环己基脲。将滤液浓缩并不经纯化直接用于下一步中。
步骤5：向PFP酯(13.9g，42.31mmol)的四氢呋喃溶液中加入单boc胍(16.3g，102.51mmol)，并在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，并通过硅胶(60-120目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到灰白色固体状的N-[N-[3-乙炔基-5-氟苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯化合物中间体4(9.5g,75％)。
中间体5：
将5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g,7.01mmol)的亚硫酰氯(10mL)溶液加热至回流经3小时。通过TLC观察到反应完成。蒸发亚硫酰氯，并在0℃下将残余物加入含有6-甲基吡啶-2-胺(0.75g,6.93mmol)、三乙胺(1.7g,16.83mmol)于干燥的乙酸乙酯(25mL)中的反应混合物中。将反应混合物在RT(室温)下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(200mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱法用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到黄色固体状的5-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体5(1.1g,44％)。
实施例4
步骤1:向在密封管中的N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(25g,82.84mmol)和5-碘-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺中间体6(32.34g,91.12mmol)于干燥的乙酸乙酯(500mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.78g,4.14mmol)、三乙胺(35.92mL,248.52mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.81g,8.284mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在65℃下加热5小时。通过TLC观察到反应完成。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到淡黄色固体状的5-[2-[3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-2-氯-N-(2-吡啶)苯甲酰胺(20.0g,49％)。
步骤2:将浓HCl(200mL)缓慢加入至冰冷中的-[2-[3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-2-氯-N-(2-吡啶)苯甲酰胺(19.0g,75.39mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌6小时。过滤沉淀的固体，依次用水、乙腈和乙酸乙酯洗涤。将该材料用冻干机进一步干燥36小时，以得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物4(15.0g,89％)。
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:δ12.32(s,1H),11.12(s,1H),8.65-0.00(m,4H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.40(d,J＝4.20Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝8.36Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝7.80Hz,1H),7.43(d,J＝8.16Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),2.45(s,3H).
LC-MS APCI:C24H18F3N5O2的计算值465.44；实测值m/z[M+H]+466.0.
LC-MS纯度:99.92％.
HPLC纯度:96.58％.
中间体6
步骤1：在0℃下，向搅拌下的2-甲基苯甲酸(50.0g,367.6mmol)于浓H2SO4(500mL)中的溶液中缓慢加入N-碘琥珀酰亚胺(78.6g,349.2mmol)。将反应在0℃下搅拌5小时。反应完成后，用冰来淬灭。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空下干燥，得到浅褐色固体状5-碘-2-甲基苯甲酸(70.0g,74％)。
步骤2：将5-碘-2-甲基苯甲酸(50.0g,190.0mmol)的亚硫酰氯(250mL)溶液在回流下加热3小时。通过TLC观察到反应完成(通过将酰氯转化为甲酯)。蒸发亚硫酰氯，并在0℃下将残余物加入包含2-氨基吡啶(19.72g,209.8mmol)、三乙胺(82.75mL,572.5mmol)于干燥的乙酸乙酯(500mL)中的反应混合物中。将反应混合物在RT(室温)下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(2000mL)中，用乙酸乙酯(2x 1000mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 1000mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗制物通过柱色谱法用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到淡黄色固体状的5-碘-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺中间体6(30.0g,48％)。
实施例5
步骤1:向在圆底烧瓶中的5-溴-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体7(1.0g,2.77mmol)和N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(0.93g,3.04mmol)于干燥的乙酸乙酯(15mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(26mg,0.14mmol)、三乙胺(1.2mL,8.31mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(194mg,0.27mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在65℃下加热5小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并将粗制物通过硅胶(230-400目)柱色谱用70-80％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到灰白色固体状的5-[2-[3-(甲脒基氨基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-N-(5-羟基-2-吡啶)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(600.0mg,36％)。
步骤2：将固体化合物5-[2-[3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-N-(5-羟基-2-吡啶)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(600.0mg,0.79mmol)置于浓HCl(5mL)中并在室温下搅拌过夜。将形成的固体过滤出，用水、己烷洗涤，并真空干燥，得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐化合物5(450mg,83％)。
1H NMR 400MHz,DMSO-d6:δ12.44(s,1H),11.09(s,1H),8.68(s,5H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.89-7.96(m,5H),7.34(dd,J＝2.40,8.80Hz,1H).
LC-MS APCI:C24H15F6N5O3的计算值535.41；实测值m/z[M+H]+536.
LC-MS纯度:95.65％.
HPLC纯度:93.96％.
中间体7
步骤1：在0℃下，向5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸(10.0g,37.17mmol)于干燥的二氯甲烷中的溶液中加入亚硫酰氯(22.11g,185.85mmol)。之后将混合物在80℃下加热3小时。反应完成后，将混合物在减压下浓缩。在氮气氛围中，向冷却的酰氯的乙酸乙酯的溶液中加入三乙胺(16.11ml,111.51mmol)和2-氨基5-羟基吡啶(2.04g,18.58mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用8-12％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸6-(5-溴-2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-3-基酯(6.0g,26％)。
步骤2：向5-溴-2-三氟甲基-苯甲酸6-(5-溴-2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-3-基酯(6.0g，9.85mmol)于四氢呋喃(25mL)和水(12.5mL)中的冰冷却的溶液中加入氢氧化锂(0.5g，11.82mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用70-80％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到白色固体状的5-溴-N-(5-羟基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺中间体7(3.0g,88％)。
实施例6
步骤1:向在密封管中的3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯中间体1-1(0.8g,3.53mmol)、5-溴-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺中间体8(1.1g,3.53mmol)和三乙胺(1.5mL,10.6mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的脱气溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.25g,0.35mmol)和碘化亚铜(0.033g,0.18mmol)。将反应混合物再次脱气并在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用20-35％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.55g,31％)。
步骤2:向3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.55g，1.2mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中的冰冷却溶液中加入一水合氢氧化锂(0.15g，3.6mmol)，并在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并用柠檬酸水溶液酸化。过滤出沉淀的固体，用水洗涤并干燥，从而得到灰白色固体状的3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.4g,75％)。
步骤3:在室温下，将3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.4g,0.79mmol)、二环己基碳二亚胺(0.24g,1.18mmol)和五氟苯酚(0.21g,1.18mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌3小时。反应完成后，将混合物用冰浴冷却，并通过过滤除去沉淀的二环己基脲。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用20-35％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(0.4g,72％)。
步骤4:向3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(0.4g,0.65mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入单boc胍(0.16g,0.98mmol)并在室温下搅拌8小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，并通过硅胶(230-400目)柱色谱用30-40％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到白色固体状的N-[N-[3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.2g,52％)。
步骤5:将三氟醋酸(0.8g,6.83mmol)加入N-[N-[3-[2-[4-氯-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.34mmol)于二氯甲烷(5mL)中的冷却溶液中并在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物蒸发。将残余物在10％的NaHCO3的溶液中搅拌直至溶剂的pH变为碱性。过滤出固体，并用水和己烷洗涤，在真空下干燥。将固体置于二乙醚(5mL)中，加入HCl的二乙醚溶液(3mL)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空下蒸发。将形成的固体用二乙醚研磨并过滤，从而得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物6(0.11g,67％)(盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(d,J＝2.80Hz,1H),11.20(s,1H),8.63(s,4H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J＝3.60Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝6.80Hz,1H),7.87-7.91(m,2H),7.71-7.74(m,1H),7.56-7.67(m,1H),7.21(t,J＝7.20Hz,1H).
LC-MS APCI:C23H15ClF3N5O2的计算值485.85；实测值m/z[M+H]+486.
LC-MS纯度:95.22％.
HPLC纯度:97.05％.RT：12.60.
中间体8
将5-溴-2-氯苯甲酸(5.0g,21.23mmol)的亚硫酰氯(15mL)溶液在回流下加热3小时。通过TLC观察到反应完成。蒸发亚硫酰氯，并在0℃下将残余物加入包含2-氨基吡啶(2.20g,23.35mmol)、三乙胺(9.2mL,63.69mmol)于干燥的乙酸乙酯(30mL)中的反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(100mL)中，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将粗制品通过柱色谱法用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到棕色固体状的5-溴-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺中间体8(3.0g,46％)。
实施例7
步骤1:向在密封管中的3-乙炔基-5-氟苯甲酸甲酯中间体4-1(0.4g,1.159mmol)和4-溴-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺中间体2(0.2g,1.122mmol)于干燥的乙酸乙酯(15mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.01g,0.057mmol)、三乙胺(0.29mL,2.87mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.084g,0.116mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在60℃下加热2小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，并通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到灰白色固体状的3-氟-5-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基乙炔基]-苯甲酸甲酯(0.4g,74％)。
步骤2：向3-氟-5-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基乙炔基]-苯甲酸甲酯(0.4g，0.904mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中的冰冷却溶液中加入氢氧化锂(0.11g，2.738mmol)，并在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，用柠檬酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，从而得到浅褐色固体状3-氟-5-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基乙炔基]-苯甲酸(0.19g,50％)。
步骤3：在室温下，将3-氟-5-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-苯基乙炔基]-苯甲酸(0.19g,0.445mmol)、二环己基碳二亚胺(0.14g,0.68mmol)和五氟苯酚(0.12g,0.68mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液搅拌2小时。反应完成后，将混合物用冰浴冷却，并通过过滤除去沉淀的二环己基脲。将获得的滤液浓缩，并且不经纯化来得到3-氟-5-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]苯甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯而直接用于下一步中。
步骤4：向3-氟-5-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]苯甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(0.13g，0.218mmol)的四氢呋喃溶液中加入单boc胍(0.053g，0.33mmol)，并在室温下搅拌6小时。在反应完成后，将反应混合物蒸发，并将残余物通过硅胶(60-120目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到灰白色固体状的N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-氟苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.05g,41％)。
步骤5：向N-[N-[3-[2-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-氟苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.23mmol)于干燥的二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液中加入三氟乙酸(0.25g,2.196mmol)并在室温下搅拌6小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物蒸发并用二乙醚研磨，将获得的固体过滤并用二乙醚洗涤，从而得到灰白色固体状的盐。将其置于10％NaHCO3溶液中并在室温下搅拌直至pH变为碱性。过滤固体，用水洗涤并真空下干燥，将固体置于二乙醚(10mL)中，加入HCl的二乙醚溶液(5mL)，并在室温下搅拌1小时。将固体过滤出，用己烷洗涤，并在真空下干燥，以得到灰白色固体状的5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐化合物7(0.04g,75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),11.22(s,1H),8.52(m,4H),8.38(s,1H),8.14-8.17(m,2H),7.99-7.86(m,5H),7.21(t,J＝6.00Hz,1H).
LC-MS APCI:C23H15F4N5O2的计算值469.40；实测值m/z[M+H]+470.0.
LC-MS纯度:98.90％.
HPLC纯度:97.9％.
实施例8
步骤1:将5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,7.43mmol)的亚硫酰氯(4.42g,37.17mmol)溶液在回流下加热3小时。通过TLC观察到反应完成(通过将酰氯转化为甲酯)。将亚硫酰氯蒸发并将残余物置于乙酸乙酯中，在0℃下用氨气吹扫15分钟。之后将反应在室温下搅拌1小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物置于水(50mL)中，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，从而得到粗产物。将粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，从而得到白色固体状的5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.5g,75％)。
步骤2：向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.5g,1.86mmol)和N-[N-[3-乙炔基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯中间体1(0.65g,1.86mmol)于干燥的乙酸乙酯(10mL)中的脱气溶液中加入碘化亚铜(0.018g,0.09mmol)、三乙胺(0.78mL,5.59mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.06g,0.09mmol)。将反应混合物再脱气10分钟并在65℃下加热5小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液在真空浓缩并通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液纯化，得到灰白色固体状的N-[N-[3-[2-[3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g,30％)。
步骤3:向N-[N-[3-[2-[3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]甲脒基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.55mmol)于干燥的二氯甲烷(5mL)中的冰冷却溶液中加入三氟乙酸(1.26g,11.07mmol)并在室温下搅拌16小时。通过TLC观察到反应完成。将反应混合物蒸发并用冰冷却的10％的NaHCO3溶液碱化。将化合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，从而得到粗产物。通过硅胶(230-400目)柱色谱用乙酸乙酯的石油醚溶液对粗产物进行纯化，得到白色固体状的纯N-甲脒基-3-((3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-三氟甲基)苯甲酰胺化合物8(0.09g,37％)。
NMR:400MHz,DMSO-d6:δ8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,2H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),6.88(s,1H).
LC-MS APCI:C19H12F6N4O2的计算值442.32；实测值m/z[M+H]+443.0.
LC-MS纯度:95.93％.
HPLC纯度:98.41％.
本发明的化合物的生物活性的测定
1)1(包括化合物1a，1b和1c)到8号化合物的体外活性(恶性疟原虫)
已经根据针对恶性疟原虫的菌株NF54的IC50评估测试了根据本发明的式(I)化合物的生物活性。
a)寄生培养物：
为次黄嘌呤测定，将寄生培养物在100mm培养皿中，在5％血细胞比容的生长培养基中，在具有4％CO2和3％O2的受控气体混合物的三气培养箱((Cat#3131,赛默科技(ThermoScientific)Forma系列II水套式CO2培养箱，由赛默飞世尔(Thermofisher)销售)中，在37℃下生长。
每天使用薄涂片以100倍(油浸)放大率在用吉姆萨染色染色后观察寄生虫的生长和形态。
寄生虫使用生长培养基中包含的次黄嘌呤作为核酸合成中的前体。因此，如下文所述，通过用放射性次黄嘌呤如3H-次黄嘌呤来替代培养基中的次黄嘌呤，可以测量(特别地在本发明的被测化合物存在下)DNA的复制速率和寄生虫的生长速率。
b)材料与方法：
(i)生长介质
用于上述寄生虫的生长介质包含1L的RPMI-1640(英杰公司(Invitrogen)出售)、5mg Albumax II(英杰公司出售)、5mg次黄嘌呤(Sigma出售)、25mM Hepes(英杰公司出售)和2.5mg庆大霉素(Sigma出售)。
(ii)筛选介质
筛选介质包含1L的RPMI-1640(英杰公司出售)、5mg Albumax II(英杰公司出售)、25mM Hepes(英杰公司出售)和2.5mg庆大霉素(Sigma出售)。
(iii)测定试剂
对于该测定，使用上述筛选介质，以及20Ci/mmol的放射性次黄嘌呤(由密苏里州圣路易斯的美国放射性标记化学(ARC)出售的配体3H-次黄嘌呤(20Ci/mmol，1m Ci/mL))、一些超密封(Top Seal)A(珀金埃尔默(Perkin Elmer)出售)、96孔细胞培养板(由葛莱纳(Greiner)Bio-One GmbH出售的
)、
20(由珀金埃尔默出售)和GFB板(由珀金埃尔默出售)。
在每个96孔板上，在12个孔中一式两份地测试本发明的三种式(I)化合物以及一种标准化合物(阳性对照)。
所述标准化合物是青蒿琥酯和氯喹的混合物，这是两种众所周知的抗疟疾化合物。
通过观察在红细胞存在下的寄生虫，来确定作为阳性对照的寄生虫的最大活性值，而在阴性对照中通过观察不存在寄生虫的红细胞来确定寄生虫的最小活性值。
本发明测试化合物在终浓度为10μM被测定。
为了这样做，在高回收率样品瓶中制备40μM浓度的待测化合物的储存溶液，10mM浓度。由此，制得20μM的筛选介质中的储备液(0.4μl的10mM化合物+996μl的筛选介质)，以将DMSO的％保持在0.4。
从20μM储存溶液开始，将100μl加入至已包含100μl筛选介质的测定板中，并在板中进行1:2倍连续12点稀释(10μM至4.8nM)(将100μl化合物与100μl已经存在于平板中的筛选介质混合，依此类推)。
c)测定程序
将恶性疟原虫培养物稀释至0.3％p和1.25％h同步状阶段。该测定在无菌的96孔板中进行。
将化合物稀释至最终所需浓度，以使孔中的DMSO浓度不超过0.1％。
每孔加入100μL的恶性疟原虫培养物，然后在37℃下孵育48小时。孵育48小时后，制作涂片来检查培养物对照的生长情况。
一旦确保培养物以％p的速度生长，就向每个孔中添加50μL的3H-次黄嘌呤(0.5μCi/孔)，并将测定板进一步孵育24小时。
72小时后，在GFB板上收获测定板。为了除去非特异性结合，将板用2.5ml冷却的蒸馏水洗涤，并将GFB板在37℃下干燥过夜或在60℃下干燥1小时。
向每个孔中加入50μL
-20。
然后以Top Count(45秒/孔)读取板。
使用Graph pad pyramid版本5软件分析测定数据。以对数浓度为X轴，％抑制为Y轴绘制变量S形剂量响应曲线。
d)结果
表2
IC50值表示与阳性对照相比，引起寄生虫生长抑制百分之五十的化合物浓度。
所有被测的根据本发明的式(I)化合物确实能够抑制寄生虫的活性并显示出对恶性疟原虫抑制活性。
尤其是用1-7号化合物，特别是1(1a、1b、1c)、4、5和6号化合物获得良好的结果。最优选的化合物是1(1a、1b、1c)和4。
2)对临床领域分离株(间日疟原虫和恶性疟原虫)的体外活性
已经基于针对菌株间日疟原虫的IC50评估测试了根据本发明的化合物1b的生物活性。
a)寄生培养物：现场位置和样品收集
疟原虫分离株是从蒂米卡(Timika)(巴布亚，印度尼西亚)疟疾诊所的患者那收集的，蒂米卡是间日疟原虫和恶性疟原虫多药耐药菌株的地方性地区。如果单独感染了恶性疟原虫或间日疟原虫，寄生虫血症介于2,000μl和80,000μl之间，且大多数(>60％)寄生虫处于发育的环期，则将向门诊就诊的具有疟疾症状的患者招募至研究中。通过静脉穿刺收集静脉血(5mL)，并使用Plasmodipur滤器(EuroProxima B.V.，荷兰)去除宿主白细胞后，将包装的感染红细胞(iRBCs)用于离体药物敏感性测定。
b)离体药物敏感性测定
(i)材料与方法：
根据制造商的说明，将标准抗疟药氯喹(CQ)、哌喹(PIP)、甲氟喹(MFQ)和青蒿琥酯(AS)(WWARN QA/QC参考材料计划)和实验化合物1b制备为于H2O或二甲基亚砜(DMSO)中的1mg/mL储存溶液。通过将化合物在50％甲醇中稀释然后冻干来向药物平板预先加药，并保存在4℃下。
(ii)测定程序
采用修改自WHO精密试验的方案测定间日疟原虫和恶性疟原虫分离株的药物敏感性(参见，例如，Marfurt J等人,抗菌物和化学疗法(Antimicrob Agents Chemother)，2011年9月；55(9)：4461)。
将200μL的2％血细胞比容血培养基混合物(BMM)加入预先加药的药物平板的各孔中，所述血培养基混合物由RPMI 1640培养基加上10％AB+人血清(恶性疟原虫)或McCoy的5A培养基加上20％AB+人血清(间日疟原虫)组成，所述各孔含有11种连续浓度(2倍稀释)的抗疟药(最大浓度显示在括号中)CQ(2,993nM)、PIP(1,029nM)、MFQ(338nM)、AS(49nM)和化合物1b(237nM)。使用烛罐在37℃下使寄生虫成熟35-56小时。当通过光学显微镜确定无药对照孔中有>40％的环期寄生虫达到成熟裂殖体阶段时，停止孵化。
如其他地方详细描述6，通过核酸染色和采用流式细胞术的数据采集来定量测定寄生虫的生长。定量测定每种药物浓度的寄生虫生长，并根据对照孔标准化。
使用非线性回归分析来分析剂量反应数据，并使用抑制性S形Emax模型(体外分析和报告工具；IVART7)导出生长的半数最大抑制(IC50)值。仅使用来自预测曲线离体IC50数据，其中Emax和E0分别在100和1的15％之内。
(iii)质量控制(QC)程序
通过对耐氯喹菌株K1和对氯喹敏感的菌株FC27进行裂殖体成熟测定，可以确保药板质量。
(iv)结果汇总于表3。
表3
对于标准抗疟哌喹、甲氟喹和青蒿琥酯以及化合物1b的物种间药物敏感性没有显著差异。因此，化合物1b似乎为治疗疟疾的有效候选者。
指示
如实施例中所示，根据本发明的式(I)化合物能够显著抑制恶性疟原虫和/或间日疟原虫的活性。
因此，根据本发明的化合物可用于制备药物，尤其是抑制恶性疟原虫和/或间日疟原虫活性的药物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物。
这些药物用于治疗，特别是在治疗和/或预防疟疾中。
药物组合物
根据另一方面，本公开涉及包含根据本发明的式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。更具体地，这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含一种根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据所需的药物形式和给药方法，所述赋形剂选自常规赋形剂，其对本领域技术人员是已知的。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局域(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其盐可以采用单位给药形式、以与常规药物赋形剂的混合物形式向动物和向人类给药以便预防或治疗疟疾。
单位给药
合适的单位给药形式包括：口服形式(例如片剂、软或硬凝胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式，用于吸入、局部、透皮、皮下、肌肉内或静脉内给药的形式、直肠给药形式和植入物。对于局部施用，能够以乳膏、凝胶、软膏或洗剂使用根据本发明的化合物。
例如，片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药形式可包含下述组分：
剂量
可能有特定的情况适合高剂量或低剂量；这样的剂量不脱离本发明的范围。根据常规实践，由医生根据给药方式以及所述患者的体重和反应来确定适合每个患者的剂量。
例如，对个人给药的剂量(单剂量或多剂量)将取决于多种因素而变化，包括药代动力学特性、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康状况、尺寸)、症状程度、同步治疗、治疗频率和所需效果。
联用
为了治疗疟疾和预防耐药性，世界卫生组织建议(如“疟疾治疗指南”，第三版，ISBN 978 92 4 154912 7中所述)与至少两种具有不同作用机理的有效抗疟药联用。
因此，在另一方面，根据本发明的式(I)化合物将成为联合治疗的一部分，其包括给予两种或更多种具有不相关作用机理的抗疟化合物。至少一种根据本发明的化合物(I)和至少一种其他抗疟疾活性成分(与式(I)化合物不同)的此类组合可包含在同一盖仑制剂(例如先前公开的制剂)或不同的盖仑制剂中。
根据一个实施方案，当该组合包含于同一盖仑制剂中时，该组合优选为固定剂量的组合，其中，至少一种式(I)化合物和至少一种其他抗疟疾活性成分(与化合物(I)不同)可以一起配制于例如相同的片剂、胶囊、散剂、悬浮剂或颗粒剂中。
根据另一个实施方案，当该组合包含在不同的盖仑制剂中时，这些活性成分各自的施用可以是同时的或顺序的。
因此，根据另一方面，本公开内容还涉及至少一种如本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种不同于本公开中所定义的式(I)化合物的其他抗疟疾活性成分的组合。
本公开还涉及药物组合物，其包含至少一种如本公开所述的组合，以及至少一种其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及如本公开所述的组合作为药物的用途，例如在疟疾的预防和/或治疗中的用途。
本公开还涉及如本公开所述的组合在治疗和/或预防受恶性疟原虫和/或间日疟原虫感染的血细胞感染中的用途。根据一个特定的实施方案，所述感染是疟疾。
因此，本公开还涉及预防和/或治疗有需要的患者中疟疾的方法，其包括至少向有需要的患者施用如本公开所述的组合。
治疗方法
根据另一个方面，本发明还提供了一种治疗上述病理学状况的方法，其包括向患者施用有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据本公开的组合。
Claims (20)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，
-R2表示氯原子；任选地被至少一个氟原子所取代的含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，如甲基；或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，和
-R表示氢原子或式(Ia)基团
其中，R3表示氢原子；羟基；或诸如甲基等含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，
和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1表示氟原子或三氟甲基。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于，R2表示氯原子、甲基或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基。
4.如前述权利要求1至3任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团。
5.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团，和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。
6.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示氢原子、羟基、或甲基。
7.如权利要求5所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的5位的羟基。
8.如权利要求5所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的6位的含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基。
9.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1和R2中的至少一个表示全氟甲基。
10.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1和R2均表示全氟甲基。
11.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，选自下述列表：
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·N-甲脒基-3-((3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-三氟甲基)苯甲酰胺，和
它们药学上可接受的盐。
12.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，选自下述列表：
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸盐，
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，和
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
13.至少一种如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种不同于如权利要求1至12任一项所定义的式(I)化合物的其他抗疟活性成分的组合。
14.药物组合物，其包括至少一种如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或至少一种如权利要求13所述的组合，以及至少一种其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.用于制备如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括至少下述步骤，其包括：
式(III)中间体化合物和式(IV)中间体化合物之间的催化偶联，特别是用钯催化剂的催化偶联
其中：
-PG1为常规胺保护基团和R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基；
其特征在于，
-R2和R3如权利要求1、3和5至10所述的式(I)中定义和X为溴原子或碘原子；
从而提供式(V)化合物
其中，R1、R2、R3和PG1如前定义，
所述式(V)化合物被进一步脱保护和任选成盐，以形成期望的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
16.用于制备如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括至少下述步骤，其包括：
(1)在式(III)中间体化合物和式(VI)中间体化合物之间进行催化偶联，特别是用钯催化剂的催化偶联
其中，
-R2和R3如权利要求1、3和5至10所述的式(I)中定义，以及
-X为溴原子或碘原子，
其中：
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基；
从而获得式(VII)化合物
其中，R1、R2和R3如前定义；
(2)使所述(VII)化合物与诸如氢氧化锂或氢氧化钠等碱接触，从而得到式(VIII)化合物
其中，R1、R2和R3如前定义；
(3)在PG1胍，例如N-Boc胍或N-Cbz胍的存在下，将如此获得的步骤(2)的式(VIII)化合物与至少一种酰胺形成试剂，例如二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，以及五氟苯酚接触，从而得到式(V)化合物
其中，R1、R2和R3如前定义和PG1为常规胺保护基团；
所述式(V)化合物被进一步脱保护和任选成盐，以得到期望的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求13所述的组合，用作药物。
18.如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求13所述的组合，用于治疗和/或预防受恶性疟原虫和/或间日疟原虫感染的血细胞感染。
19.如权利要求18所述使用的化合物或如权利要求18所述使用的组合，其特征在于，所述感染为疟疾。
20.用于预防和/或治疗有需要的患者中疟疾的方法，包括在有需要的患者中至少施用如权利要求1至12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求13所述的组合。
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