CN102164892A - 抗疟疾化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗疟疾的三环化合物、芳基酰胺化合物、和其它化合物，以及包含上述化合物的组合物，以及包括将上述化合物给予动物的治疗疟疾的方法。
Description
相关申请的引用
本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2009年3月23日提交的美国临时申请序列号61/162,467和2008年7月28日提交的美国临时申请序列号61/083,972的优先权，将其各自的全部内容以引用方式结合于本文。
技术领域
本发明部分地涉及用于治疗疟疾的三环化合物、芳基酰胺化合物、和其它化合物，以及包含上述化合物的组合物，以及包括将上述化合物给予动物的治疗疟疾的方法。
背景技术
在世界范围内，41％的人口生活在传播有疟疾的区域，如非洲、亚洲、中东、中美洲和南美洲、伊斯帕尼奥拉岛、以及大洋洲的部分地区。全球每年发生3.5至5亿之间的疟疾病例，并且超过一百万的人死亡，其中大多数是在撒哈拉以南非洲的幼童。在具有高疟疾传播的非洲地区，估计在1995年990,000人死于疟疾。在2002年，在发展中国家，疟疾是儿童的第四死因。此外，在发展中国家，疟疾引起所有儿童中10.7％的死亡。
抗菌肽(AMP)代表先天免疫系统的一种成分，其提供对各种病原菌的抗性。AMP提供了用于开发抗生素的新线索，因为它们在先天免疫系统中发挥核心作用。一些AMP相对于细菌、酵母、真菌、以及甚至病毒，显示非常广谱的作用。还已报道，大量宿主防御肽具有抗寄生虫活性。得到最好研究的有机体包括疟原虫属、利什曼原虫属、以及锥虫属(Vizioli et al.，Trends in Pharmacol.，2002，18，475-476；Jacobs et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，2003，47，607-613；and Brand et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，49332-49340)，其分别是疟疾、利什曼病以及查加斯病的寄生剂。报道的被宿主防御肽杀伤的另外的原生动物寄生物是隐孢子虫属(Giacometti et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，2000，44，3473-3475)和贾第虫属(Aley et al.，Infect.Immun.，1994，62，5397-5403)、在被污染的饮用水中传播的人类病原体。上述肽似乎杀伤原生动物：其中通过与胞质膜相互作用引起过度渗透性、溶解和死亡；与它们相对于细菌的作用机制类似的机制。寄生物相对于宿主细胞的特异性可以归因于在原生动物膜中磷脂含量的差异以及胆固醇的缺乏。因为作用部位是在膜中而不是任何特定受体或细胞内目标，所以不太可能发展对抗菌肽的细胞毒性特性的抗性。
关于抗疟疾活性，自然宿主防御蛋白和它们的类似物已在各种蚊子宿主中显示出可以抑制一些疟原虫(原形体，Plasmodium)物种的卵囊发育(Gwadz et al.，Infect.Immun.，1989，57，2628-2633；and Possani et al.，Toxicon，1998，36，1683-1692)并且在细胞培养中相对于疟原虫属的早期孢子生殖阶段是直接细胞毒性的(Arrighi et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，2002，46，2104-2110)。此外，已鉴定了一些抗菌肽，其可选择性地杀伤红细胞内寄生虫(生长在血细胞中的疟原虫生命形式)：通过攻击受感染的红细胞同时不伤害正常红细胞(Feder et al.，J.Biol.Chem.，2000，275，4230-4238；and Krugliak et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，2000，44，2442-2451)或相互作用于并杀伤细胞内寄生虫而不危害受感染的血细胞(Dagan et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，2002，46，1059-1066；and Efron et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，24067-24072)。鉴于肽的显著的治疗局限性，开发这些抗疟原虫肽的非肽类模拟物会代表一种新的和有功效的疗法来防治疟疾。
发明内容
本发明提供了式I的化合物、或其药用盐、以及包含式I的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素(卤基)、OH、CF3、或芳香族基团；R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式I的化合物、或其药用盐：
其中：X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式I的化合物、或其药用盐接触：
其中：X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
本发明还提供了式II的化合物、或其药用盐、以及包含式II的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：X是O或S；每个Y独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式II的化合物、或其药用盐：
其中：X是O或S；每个Y独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式II的化合物、或其药用盐接触：
其中：X是O或S；每个Y独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了式III的化合物、或其药用盐、以及包含式III的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
Q-X-Z-X-Q
其中：Z是
或苯基；每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；每个X独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式III的化合物、或其药用盐：
Q-X-Z-X-Q
其中：Z是
或苯基；每个Q独立地是或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；每个X独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式III的化合物、或其药用盐接触：
Q-X-Z-X-Q
其中：Z是
或苯基；每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；每个X独立地是O、S、或N；每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
本发明还提供了式IV的化合物、或其药用盐、以及包含式IV的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：G是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式IV的化合物、或其药用盐：
其中：G是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式IV的化合物、或其药用盐接触：
其中：G是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了式V的化合物、或其药用盐、以及包含式V的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，只要上述化合物不是：
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式V的化合物、或其药用盐：
其中：每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式V的化合物、或其药用盐接触：
其中：每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了式VI的化合物、或其药用盐、以及包含式VI的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：每个Y独立地是O、S、或NH；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VI的化合物、或其药用盐：
其中：每个Y独立地是O、S、或NH；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VI的化合物、或其药用盐接触：
其中：每个Y独立地是O、S、或NH；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VII的化合物、或其药用盐：
其中：每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VII的化合物、或其药用盐接触：
其中：每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
本发明还提供了式VIII的化合物、或其药用盐、以及包含式VIII的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物：
其中：D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
以及每个X独立地是O或S。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VIII的化合物、或其药用盐：
其中：D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
以及每个X独立地是O或S。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VIII的化合物、或其药用盐接触：
其中：D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
以及每个X独立地是O或S。
具体实施方式
总体和单独地，本文描述的每种化合物在本文中还称作“抗疟疾化合物”。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“动物”旨在包括但不限于人类和非人脊椎动物如野生、家养以及农场动物。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“约”旨在表示所修饰数值±5％。因此，约100表示95至105。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，C1-C8，如在“C1-C8烷基”中，旨在包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5、6、7、或8个碳的基团。“C1-C6烷基”旨在包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5、或6个碳的基团。“C1-C3烷基”旨在包括具有以直链或支链排列的1、2、或3个碳的基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、异戊基、新戊基、己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、庚基、以及辛基、或它们的任何组合。烷基基团可以是未取代的或被1、2、或3个适宜的取代基取代。可以连同“烷氧基”基团、“卤代烷基”基团、“烯基”基团、“炔基”基团、以及“环烷基”基团一起(如果合适)来使用这些相同的烷基基团。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，短语“5元或6元杂环”是指单环，该单环包括碳原子、氢原子、以及一个或多个杂原子，如1至3个杂原子，上述杂原子独立地选自氮、氧、以及硫。5元杂环包括但不限于噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、以及吡唑啉基。6元杂环包括但不限于吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、以及吗啉基。5元和6元杂环可以是未取代的或被1、2、或3个适宜的取代基取代。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，短语“碳环”是指5元或6元、饱和或不饱和环，可选地包含O、S、或N原子作为环的一部分。碳环的实例包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1，3-二烯、苯基、以及以上列举的任何杂环。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“苯基”是指-C6H5。苯基基团可以是未取代的或被1、2、或3个适宜的取代基取代。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，短语“治疗有效量”的组合物或化合物通过所给予化合物的治疗效能来测量，其中至少一种有害影响得到改善或缓解。治疗效果取决于待治疗的疾病或所期望的生物效应。因此，治疗效果可以是伴随疾病的症状严重性的降低和/或疾病发展的抑制(部分或全部)、或改善的治疗、治愈、疾病或副作用的预防或消除。诱发治疗反应所需要的量可以基于受试者的年龄、健康状况、大小以及性别而确定。还可以基于监测受试者对治疗的反应来确定最佳量。
当给予哺乳动物(例如，给予动物，用于兽医使用，或给予人，用于临床使用)时，可以以分离形式给予本文描述的抗疟疾化合物。如在本文中所使用的和除非另外指出，术语“分离的”是指本文描述的抗疟疾化合物诸如通过常规技术分离自(a)天然来源，如植物或细胞，如细菌培养物、或(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“纯化的”是指，当被分离时，按分离物的重量计，分离物包含至少90％、至少95％、至少98％、或至少99％的本文描述的抗疟疾化合物。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，短语“药用盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可以用来制备上述碱性化合物的药用酸式加成盐(酸加成盐)的酸是那些酸，其形成无毒酸式加成盐，即，包含药理上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及扑酸盐(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括氨基部分的化合物可以与除了上述酸以外的各种氨基酸形成药用盐。性质上为酸性的化合物能够与各种药理上可接受的阳离子形成碱式盐。上述盐的实例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐、以及铁盐。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，短语“适宜的取代基”是指这样的基团，其并不取消本文描述的抗疟疾化合物或可用于制备它们的中间体的合成或药物效用。适宜的取代基的实例包括但不限于(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C5-C6)芳基、(C3-C5)杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C6)芳氧基、-CN、-OH、氧基、卤素、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH((C6)芳基)、-N((C5-C6)芳基)2、-CHO、-CO((C1-C6)烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)、以及-CO2((C5-C6)芳基)。基于本文描述的抗疟疾化合物的稳定性以及药理和合成活性，本领域技术人员可以容易选择适宜的取代基。
如在本文中所使用的以及除非另外指出，术语“治疗”或“处理”是指疟疾或其至少一种明显症状的改善。在另一个实施方式中，“治疗”或“处理”是指患者不一定辨别出的至少一种可测量物理参数的改善。在又一个实施方式中，“治疗”或“处理”是指抑制疟疾的发展：身体上，例如，明显症状的稳定化；生理上，例如，物理参数的稳定化；或两者。在又一个实施方式中，“治疗”或“处理”是指延迟疟疾的发作。
在一些实施方式中，将抗疟疾化合物、或包含抗疟疾化合物的组合物给予患者，如人，作为针对疟疾的预防措施。如在本文中所使用的以及除非另外指出，“预防”或“防止”是指减少患上疟疾的风险。
本文描述的抗疟疾化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因而存在为立体异构体，如双键异构体(即，几何异构体)、对映体、或非对映体。因此，本文描述的抗疟疾化合物包括所有相应化合物的对映体和立体异构体，即，立体异构纯形式(例如，几何纯、对映体纯、或非对映体纯)以及对映体和立体异构体混合物两者。通过众所周知的方法，如手性气相层析、手性高效液相层析、将化合物结晶为手性盐复合物、或在手性溶剂中结晶化合物，可以将对映体和立体异构体混合物分解成它们的成分对映体或立体异构体。通过众所周知的不对称合成方法，对映体和立体异构体还可以获自立体异构纯或对映体纯的中间体、试剂、以及催化剂。
本发明提供了式I的化合物、或其药用盐：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；
每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
在一些实施方式中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2；或X是NH、O、或S；或X是NH或S。
在任何上述实施方式中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素；或R1和R2是H。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)，其中R5和R6可以位于碳环上的任何位置。在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N，每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S，以及每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N；或R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z是C，或每个Y和Z是C以及每个W是N。
在任何上述实施方式中，每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8，以及每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3，以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5独立地是H或卤素；以及每个R6是哌嗪基或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、S、或S(＝O)2；R1和R2是H；R3和R4独立地是
其中：每个W、Y、以及Z独立地是C或N；每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式I的化合物、或其药用盐：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；
每个R5和每个R6独立地是H、C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
在一些实施方式中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2；或X是NH、O、或S；或X是NH或S。
在任何上述实施方式中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素；或R1和R2是H。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N，每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S，以及每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N；或R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z是C；或每个Y和Z是C以及每个W是N。
在任何上述实施方式中，每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8，以及每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3，以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH，以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH，以及每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、S、或S(＝O)2；R1和R2是H；R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N；以及每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式I的化合物、或其药用盐接触：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；
每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8。
在一些实施方式中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2；或X是NH、O、或S；或X是NH或S。
在任何上述实施方式中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH；或R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素；或R1和R2是H。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N，每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S，以及每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
在任何上述实施方式中，R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N；或R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z是C；或每个Y和Z是C以及每个W是N。
在任何上述实施方式中，每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8，以及每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3，以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至8；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH，以及每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH，以及每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、S、或S(＝O)2；R1和R2是H；R3和R4独立地是
其中每个W、Y、以及Z独立地是C或N；以及每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
在一些实施方式中，X是NH、O、或S；R1和R2是H；R3和R4是
其中每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
本发明还提供了式II的化合物、或其药用盐：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O。
在任何上述实施方式中，每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y独立地是O或S；每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1至4；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式II的化合物、或其药用盐：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O。
在任何上述实施方式中，每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y独立地是O或S；每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1至4；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式II的化合物、或其药用盐接触：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起是5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O。
在任何上述实施方式中，每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y独立地是O或S；每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1至4；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4。
在一些实施方式中，X是O或S；每个Y是O或S；每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2是CF3或C(CH3)3；以及每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
本发明还提供了式III的化合物、或其药用盐：
Q-X-Z-X-Q
其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个W独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
在任何上述实施方式中，每个Q独立地是
在任何上述实施方式中，每个X是O。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素；或每个R1是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-NH-R2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X独立地是O、或S；每个R1独立地是H、或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个p独立地是3或4；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是3或4；以及每个X是N。
在一些实施方式中，Z是每个Q独立地是
每个X是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R4是H；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是或苯基；每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是
其中每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式III的化合物、或其药用盐：
Q-X-Z-X-Q
其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
在任何上述实施方式中，每个Q独立地是
在任何上述实施方式中，每个X是O。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素；或每个R1是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-NH-R2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是每个X是O或S；每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是每个Q独立地是
每个X独立地是O、或S；每个R1独立地是H、或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个p独立地是3或4；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是3或4；以及每个X是N。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是每个X是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R4是H；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
或苯基；每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是
其中每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式III的化合物、或其药用盐接触：
Q-X-Z-X-Q
其中：
Z是
或苯基；
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
在任何上述实施方式中，每个Q独立地是
在任何上述实施方式中，每个X是O。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素；或每个R1是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是-NH-R2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是每个Q独立地是
每个X是O或S；每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O；每个R1是CF3或卤素；每个R3独立地是-NH-R2；每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；以及每个R4和每个R5是H。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X独立地是O、或S；每个R1独立地是H、或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个p独立地是3或4；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中每个b独立地是3或4；以及每个X是N。
在一些实施方式中，Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；每个R4是H；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，Z是
或苯基；每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是H或CF3；每个R3是H；每个R4独立地是
其中每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
本发明还提供了式IV的化合物、或其药用盐：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
以及每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是C1-C3烷基或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中n是1至4；或每个R2独立地是C1-C3烷基或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是2；或每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；或每个R3是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是每个X独立地是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
每个X独立地是O或S；每个R1是每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式IV的化合物、或其药用盐：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
以及每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中n是1至4；或每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是2；或每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；或每个R3是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是每个X独立地是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
每个X独立地是O或S；每个R1是
每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式IV的化合物、或其药用盐接触：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
以及每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中n是1至4；或每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；或每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是2；或每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；或每个R3是CF3。
在任何上述实施方式中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1或2；每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是1或2；每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，G是
每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2；每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，G是
每个X独立地是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中每个n独立地是1至4；每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，G是
每个X独立地是O或S；每个R1是
每个R3独立地是H或CF3；以及每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
本发明还提供了式V的化合物、或其药用盐：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；
只要化合物不是：
在一些实施方式中，每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n是2以及每个R4是H；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
在任何上述实施方式中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1或2；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中n是2。
在任何上述实施方式中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，每个X独立地是S或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是卤素或CF3；以及每个V2是H、以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式V的化合物、或其药用盐：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n是2以及每个R4是H；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个R1是-(CH2)n-NH2，或其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
在任何上述实施方式中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1或2；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中n是2。
在任何上述实施方式中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，每个X独立地是S或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是卤素或CF3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式V的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n是2以及每个R4是H；或每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
在任何上述实施方式中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1或2；或每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中n是2。
在任何上述实施方式中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2；或每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是1或2。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2；每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中每个R5是-(CH2)n-NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；每个R2独立地是卤素；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个X是O或S；每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2；每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是3或4。
在一些实施方式中，每个X独立地是S或S(＝O)2；每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中每个p独立地是1或2；每个R2独立地是卤素或CF3；以及每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
本发明还提供了式VI的化合物、或其药用盐：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，每个Y独立地是O、或S；或每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是2至4；或每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是2至4。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，化合物是
或其药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VI的化合物、或其药用盐：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，每个Y独立地是O、或S；或每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是2至4；或每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是2至4。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，化合物是
或其药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VI的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，每个Y独立地是O、或S；或每个Y是O或S。
在任何上述实施方式中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中每个n独立地是2至4；或每个R1是-(CH2)n-NH2，其中每个n是2至4。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；或每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
在一些实施方式中，化合物是
或其药用盐。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VII的化合物、或其药用盐：
其中：
每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；或每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；或每个R1是甲基或卤素；或每个R1是Br、F、或Cl。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、其中每个n独立地是1至4；或每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4；或每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；以及每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；以及每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4。
在一些实施方式中，每个R1是甲基或卤素；以及每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，化合物是
或其药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VII的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；或每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；或每个R1是甲基或卤素；或每个R1是Br、F、或Cl。
在任何上述实施方式中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4；或每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4；或每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；以及每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在一些实施方式中，每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；以及每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1至4。
在一些实施方式中，每个R1是甲基或卤素；以及每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n是1或2。
在一些实施方式中，化合物是
或其药用盐。
本发明还提供了式VIII的化合物、或其药用盐：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，D是
在任何上述实施方式中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在任何上述实施方式中，每个X是S。
在一些实施方式中，D是每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4，或以及每个X是S。
在一些实施方式中，D是
每个B独立地是
以及每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在一些实施方式中，可以从任何种类的上述化合物中排除任何一种或多种上述化合物。
本发明还提供了包含一种或多种上述化合物或盐以及药用载体的组合物。
本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予动物治疗有效量的式VIII的化合物、或其药用盐：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，D是
在任何上述实施方式中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在任何上述实施方式中，每个X是S。
在一些实施方式中，D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4，或以及每个X是S。
在一些实施方式中，D是
每个B独立地是
以及每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
在任何上述实施方式中，疟疾可以是氯喹敏感的或耐氯喹的。
本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的式VIII的化合物、或其药用盐接触：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，D是
在任何上述实施方式中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4。
在任何上述实施方式中，每个X是S。
在一些实施方式中，D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4，或
以及每个X是S。
在一些实施方式中，D是每个B独立地是
以及每个X独立地是O或S。
在一些实施方式中，化合物选自：
或它们的药用盐。
应当明了，当认为适当时，在任何特定的式内，任何一个实施方式可以与任何其它实施方式结合。
在一些实施方式中，抗疟疾化合物可以选自一种或多种化合物(即，种类、亚类、以及物种)，该化合物披露在美国专利申请公开号US 2005/0287108和/或US 2006/0041023中，将其各自的全部内容以引用方式结合于本文。还可以利用美国专利申请公开号US2005/0287108和/或US 2006/0041023中的披露为种类、亚类、或物种的任何一种或多种化合物来实施本文描述的方法。
本发明的一些化合物能够采用两亲构象，其允许将分子的极性和非极性区域分离成不同空间区域并提供许多使用的基础。例如，一些抗疟疾化合物可以采用这样的两亲构象，该两亲构象能够扰乱微生物的细胞膜的完整性，从而导致例如疟原虫物种的生长抑制或死亡。
抗疟疾化合物可以在许多用途中用作抗疟疾剂。例如，抗疟疾化合物可以在治疗学上用于治疗动物中的疟疾，包括人类和非人脊椎动物如野生、家养以及农场动物。可以通过给予动物有效量的抗疟疾化合物、或包含抗疟疾化合物的药物组合物来治疗动物中的疟疾感染。可以全身或局部地给予抗疟疾化合物、或其组合物，并且可以给予任何身体部位或组织。
虽然抗疟疾化合物是适宜的，但可以将其它官能团加入具有预期类似结果的化合物中。尤其是，预计硫代酰胺和硫酯具有非常类似的性能。在芳香环之间的距离可以影响化合物的几何型式并且通过加入不同长度的脂肪族链可以改变该距离，上述脂肪族链可以可选地被取代或可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。还可以通过用具有另外原子的替代物代替酰胺键来改变化合物内单体之间的距离和相对定向。因此，用二羰基代替羰基基团会改变单体之间的距离以及二羰基单元采用两个羰基部分的反排列(非约定性，anti arrangement)倾向并且改变化合物的周期性。均苯四酸酐代表简单酰胺键的又一种可替换物，其可以改变化合物的构象和物理性能。固相有机化学的现代方法(E.Atherton and R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现提供了分子量接近5,000道尔顿的均匀分散化合物的合成。其它取代模式是同样有效的。
如在本文中所使用的术语“杀疟疾的(malarialcidal)”是指，化合物抑制、预防、或破坏疟原虫物种的生长或增殖。
可以将抗疟疾化合物加入擦光剂、油漆、喷雾剂、或洗涤剂中，其被配制成用于施加至表面以抑制疟原虫物种在其上的生长。这些表面包括但不限于这样的表面如台面、桌子、椅子、实验台、台子、地板、床头柜、工具或设备、门把手、以及窗户。还可以将抗疟疾化合物加入肥皂和洗手液中。目前的清洁剂、擦光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、或洗涤剂包含抗疟疾化合物，其向它们提供疟疾抑制性能。抗疟疾化合物可以可选地包含适宜的溶剂、载体、增稠剂、颜料、芳香剂、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、蜡、或油。例如，在一些方面，可以将抗疟疾化合物加入外用剂型中作为药用皮肤清洁剂，尤其用于人手表面。包含抗疟疾化合物的清洁剂、擦光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、洗手液、以及洗涤剂等可以用于家庭和机构中，特别是但不完全用于医院设置中，用于预防院内感染。
在一些方面，抗疟疾化合物包括称作前药的衍生物。措辞“前药”是指已知直接作用药物的衍生物，与药物相比，该衍生物具有增强的递送特性和治疗价值，并且通过酶或化学过程被转化成活性药物。
应当明了，在可用的情况下，本发明包括抗疟疾化合物的立体异构体、非对映体和旋光异构体、以及它们的混合物在用于治疗疟疾感染、和/或杀伤或抑制疟原虫物种的生长中的应用。另外，应当明了，抗疟疾化合物的立体异构体、非对映体、和旋光异构体、以及它们的混合物在本发明的范围内。作为非限制性的实例，混合物可以是外消旋物或混合物可以包含不等比例的相对于另一种立体异构体的一种特定的立体异构体。另外，抗疟疾化合物可以提供为基本上纯的立体异构体、非对映体以及旋光异构体。
在另一个方面，可以以可接受的盐(即，药用盐)的形式提供抗疟疾化合物，用于治疗疟疾感染、和/或杀伤或抑制疟原虫物种的生长。盐可以提供为药用、或提供为在制备抗疟疾化合物的药学所期望的形式中的中间体。可以认为是可接受的一种盐是盐酸加成盐。当药用活性剂具有可以被质子化的胺基团时，盐酸加成盐经常是可接受的盐。因为抗疟疾化合物可以是多离子的，如多胺，所以可以以聚(胺盐酸盐)的形式提供可接受的盐。
可以通过典型的缩聚和加成聚合过程来制备有用的聚酰胺和聚酯。参见，例如，G.Odian，Principles of Polymerization，John Wiley & Sons，Third Edition(1991)，M.Steven，Polymer Chemistry，Oxford University Press(1999)。最常见地，通过(a)羧酸的胺盐的热力脱氢作用、(b)酰基氯与胺的反应、以及(c)酯的氨解，来制备聚酰胺。方法(a)和(c)有限用于通常使用酰基氯制备的苯胺衍生物的聚合。然而，熟练的化学家将明了，具有许多可替换的活性酰化剂，例如磷酰酐(phosphoryl anhydride)、活性酯或叠氮化物，其可以代替酰基氯，并且取决于待制备的特定聚合物，其可以优于酰基氯。酰基氯途径很可能是最通用的并且已广泛用于芳香族聚酰胺的合成。
还可以以逐步方式来制备源自取代的氨基苯甲酸衍生物的均聚物。一种逐步的方法包括将N受保护的氨基酸耦合于胺(或羟基基团)并随后除去胺保护基团，然后重复上述过程。这些技术已被高度改进，用于特定肽的合成，从而便于特定序列的合成，并且用于肽合成的固相和溶液技术两者均可以直接用于本发明。本发明的一种可替换的实施方式是相应的聚磺酰胺，其可以通过用磺酰氯取代羧酸酰氯(甲酰氯，carboxylic acid chloride)以类似方式制备。
用于制备聚脲的最常用的方法是二胺和二异氰酸酯的反应(Yamaguchi，et al.，Polym.Bull.，2000，44，247)。可以通过溶液技术或通过界面技术来进行这种放热反应。有机和高分子化学领域的技术人员将明了，可以用各种其它双酰化剂例如，光气或N，N′-(二咪唑基)羰基来代替二异氰酸酯，并具有类似结果。通过可比技术使用二异氰酸酯和二醇或通过二胺与双氯甲酸酯的反应来制备聚氨酯。
可以通过常规和/或已知方法如在例如美国专利申请公开号US 2005/0287108和US2006/0041023(各自的全部内容以引用方式结合于本文)中所披露的那些方法来实施抗疟疾化合物的合成。许多途径可用来加入极性和非极性侧链。可以烷基化在单体上的酚基。借助于用于非极性侧链的标准Williamson醚合成使用溴乙烷作为烷化剂会完成商用酚的烷基化。可以借助于双官能烷化剂如BOC-NH(CH2)2Br来引入极性侧链。可替换地，通过采用Mitsonobu反应使用BOC-NH(CH2)2-OH、三苯膦、以及丁炔二酸二乙酯(乙酰基二羧酸二乙酯)，可以烷基化酚基团以安置所期望的极性侧链官能。用于还原硝基基团和酯的水解的标准条件会提供氨基酸。借助于现有的苯胺和苯甲酸，可以在各种条件下进行耦合。可替换地，可以将(二)硝基酚的羟基基团转化成离去基团并在亲核芳香取代条件下引入官能度(官能团，functionality)。借助于相似序列可以制备的其它潜在的骨架是2-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯和2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯。
还可以利用计算机辅助计算技术如从头设计技术来设计抗疟疾化合物，以体现两亲性能。通常，通过限定装配自重复序列的单体的主链的三维骨架利用分子动力学和量子力场计算来进行抗疟疾化合物的从头设计。接着，将侧基计算地接枝到主链上以使多样性最大化并保持类似药物的性能。然后计算地选择官能团的最佳组合以产生阳离子的、两亲结构。典型的化合物可以从该选择库中合成以证实结构并测试它们的生物活性。新的分子动力学和粗粒度建模程序也已开发用于这种方式，因为开发用于生物分子如肽的现有力场在这些低聚物应用中是不可靠的(Car，R.，and Parrinello，M.，Phys.Rev.Lett.，55：2471-2474(1985)；Siepmann，J.I.，and Frenkel，D.，Mol.Phys.75：59-70(1992)；Martin，M.G.，and Siepmann，J.I.，J.Phys.Chem.B 103：4508-4517(1999)；Brooks，B.R.，et al.，J.Comp.Chem.4：187-217(1983))。已制备了各种化学结构系列的化合物。参见，例如，WO 02/100295A2，其全部内容以引用方式结合于本文。可以以类似方式制备抗疟疾化合物。可以使用分子动力学和粗粒度建模程序用于设计方法。参见，例如，美国专利申请号US 2004-0107056和美国专利申请号US 2004-0102941，各自的全部内容以引用方式结合于本文。
在通过相对于分子(其具有类似扭转模式并且其实验数据可获得)比较结构和热力学性能的计算预测而证实了力场的适应性以后，那么拟合扭转可以结合于键伸缩、弯曲、四分之一、范德华、以及静电势，其采用CHARMM(Brooks，B.R.，et al.，J.Comp.Chem.4：187-217(1983))和TraPPE(Martin，M.G.，and Siepmann，J.I.，J.Phys.Chem.B103：4508-4517(1999)；Wick，C.D.，et al.，J.Phys.Chem.B 104：3093-3104(2000))分子动力学力场。为了确定可以采用周期性折叠模式(其中极性基团和非极性基团排列在相反侧)的构象，可以借助高斯软件包来获得初始结构(Frisch，M.，et al.，Gaussian 98(revision A.7)Gaussian Inc.，Pittsburgh，Pa.1998)。然后，可以使用平行平面波Car-Parrinello CP-MD(Car，R.，and Parrinello，M.，Phys.Rev.Lett.55：2471-2474(1985))程序(参见
U.，et al.，J.Chem.Phys.3692-3700(1996))用于获得在最小和约束几何结构时的能量。可以在气相中研究没有侧链的化合物的构象。MD和MC方法两者均可以用来抽样检验构象。前者可用于化合物的全局运动。借助于偏置技术(Siepmann，J.I.，and Frenkel，D.，Mol.Phys.75：59-70(1992)；Martin，M.G.，and Siepmann，J.I.，J.Phys.Chem.B 103：4508-4517(1999)；Vlugt，T.J.H，et al.Mol.Phys.94：727-733(1998))，后者允许对具有多个局部最小构型(其由相对较大障碍物分开)的化合物进行有效采样。
检查潜在构象用来连接侧基的位置，其中侧基会将双亲特性赋予二级结构。可以用模型界面系统进一步评价选自气相研究的具有适宜主链构象并在引入两亲性的最佳位置处具有侧链的化合物。可以选择正己烷/水，因为它对于计算来说是简单和便宜的，同时它很好地模拟脂质/水双层环境。可以通过重复上述计算并使用周期性重复序列的各种对称性的晶胞(所谓的可变单元分子动力学或蒙特卡罗(Monte Carlo)技术)在有或没有溶剂的情况下来确定需要化合物间相互作用的化合物二级结构。这些计算的结果可以指导用于合成的候选物的选择。
芳基酰胺聚合物和低聚物、本发明的化合物的有关基团的设计、合成、以及测试的一个实施例提供在Tew，G.N.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：5110-5114(2002)中，其全部内容以引用方式结合于本文。
可以通过本领域技术人员众所周知的固相合成工艺来合成抗疟疾化合物。参见，例如，Tew et al.(Tew，G.N.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：5110-5114(2002))。还参见Barany，G.，et al.，Int.J.Pept.Prot.Res.30：705-739(1987)；Solid-phase Synthesis：A Practical Guide，Kates，S.A.，and Albericio，F.，eds.，Marcel Dekker，New York(2000)；and 
F.Z.，Organic Synthesis on Solid Phase：Supports，Linkers，Reactions，2nd Ed.，Wiley-VCH，Weinheim(2002)。
本领域技术人员将明了，可以通过本领域技术人员众所周知的方法来测试抗疟疾化合物的抗疟疾活性。可以将发现具有活性的任何化合物纯化至均质并再测试以获得准确的IC50。
可以以任何常规方式通过其中抗疟疾化合物是活性的任何途径来给予抗疟疾化合物。给予可以是全身、局部、或口服。例如，给予可以是但不限于胃肠道外途径、皮下途径、静脉内途径、肌内途径、腹腔内途径、透皮途径、口服途径、口腔途径、或眼途径、或阴道内途径、通过吸入、通过长效注射(depot injection)、或通过植入物。因此，抗疟疾化合物的给予方式(单独或连同其它药品一起)可以是但不限于舌下方式、可注射方式(包括短效形式、长效形式、植入物形式以及弹丸剂(小丸，pellet)形式，皮下或肌内注射)、或通过使用阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环、直肠栓剂、宫内避孕器、以及透皮形式如贴剂和乳膏剂。给予的具体途径和剂量方案的选择是由临床医生按照临床医生已知的方法来调节或滴定，以获得所期望的临床反应。
待给予的任何特定抗疟疾化合物的量是治疗有效的量。待给予的剂量会取决于待治疗受试者的特性，例如，治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如有的话)、以及治疗频率，并且可以容易地由本领域技术人员(例如，由临床医生)确定。本文描述的有效治疗疟疾的抗疟疾化合物的量会取决于疟疾的特性，并且可以通过标准临床技术来确定。此外，体外或体内测定可以可选地用来帮助确定最佳剂量范围。在组合物中待使用的精确剂量还会取决于给予途径、以及疾病的严重性，并且应该根据医生的判断和每位患者的情况来确定。然而，用于口服的适宜的剂量范围通常为约0.001毫克至约200毫克/千克体重。在一些实施方式中，口服剂量为约0.01毫克至100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方式中，口服剂量为约5毫克/千克体重。
包含抗疟疾化合物和适宜载体的药物组合物和/或剂型可以是固体剂型，其包括但不限于片剂、胶囊剂、扁囊剂、弹丸剂、丸剂、散剂以及颗粒剂；局部用剂型，其包括但不限于溶液剂、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体、软膏剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂和胶冻剂、以及泡沫；以及胃肠道外剂型，其包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、以及干散剂；包含有效量的抗疟疾化合物。在本领域还已知，活性组分可以与药用稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在上述剂型中。用于给予的方式和方法在本领域是已知的，并且技术人员可以参考各种药理参考书用于指导。例如，可以参考Modern Pharmaceutics，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)、以及Goodman&Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York(1980)。
可以配制抗疟疾化合物，用于通过注射的胃肠道外给予，例如通过推注或连续输注。可以在约15分钟至约24小时的时期内通过皮下连续输注来给予抗疟疾化合物。可以以单位剂型来提供用于注射的剂型，例如，用安瓿或用多剂量容器，连同添加的防腐剂。组合物可以采用这样的形式如混悬剂、溶液剂或乳剂(在油性或水性载体中)，并且可以包含配制剂(formulatory agent)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
对于口服给予，通过使这些化合物与本领域众所周知的药用载体结合可以容易配制抗疟疾化合物。这样的载体使得抗疟疾化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄入。可以获得用于口服应用的药物制剂：通过，例如，添加固体赋形剂，可选地研磨获得的混合物，并在添加适宜助剂(如果需要的话)以后，处理颗粒的混合物，以获得片剂或糖锭剂核心。适宜的赋形剂包括但不限于填充剂如糖类，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、以及山梨醇；纤维素制剂如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以添加崩解剂，如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
可以为糖锭剂核心提供适宜的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖锭剂包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合胶囊剂(push-fit capsule)、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊剂。推入配合胶囊剂可以以与填充剂如例如乳糖、粘合剂如例如淀粉、和/或润滑剂如例如滑石或硬脂酸镁、以及可选的稳定剂的混合物包含活性组分。在软胶囊剂中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适宜液体，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。用于口服给予的所有剂型应该以适合于上述给予的剂量。
对于口腔给予，组合物可以采用例如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入的给予，根据本发明的用于使用的抗疟疾化合物可以以来自加压包或喷雾器的气雾剂喷雾提供形式方便地递送，借助于适宜的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。在加压的气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。可以配制供吸入器或吹入器使用的例如明胶的胶囊剂和药包，其包含化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
还可以将抗疟疾化合物配制在直肠组合物中如栓剂或滞留型灌肠剂，例如包含常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
除了先前描述的剂型以外，还可以将抗疟疾化合物配制成长效制剂。可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予上述长效剂型。可以以约1至约6个月或更长间隔来给予长效注射。因此，例如，可以用适宜的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制抗疟疾化合物，或可以将抗疟疾化合物配制成微溶衍生物，例如，配制成微溶盐。
在透皮给予中，可以将抗疟疾化合物施加于硬膏，或可以通过透皮治疗系统来施加抗疟疾化合物，因而将透皮治疗系统供给到生物体。
包含抗疟疾化合物的药物组合物还可以包含适宜的固相或凝胶相载体或赋形剂。上述载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及聚合物如例如聚乙二醇。
在另一个实施方式中，可以以囊泡、尤其是脂质体来递送本文描述的抗疟疾化合物(参见，Langer，Science，1990，249，1527-1533；Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般地参见同上)。
在又一个实施方式中，可以以控释系统来递送本文描述的抗疟疾化合物。在一个实施方式中，可以使用泵(参见Langer；上文；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，1987，14，201；Buchwald et al.，Surgery，1980，88，507Saudek et al.，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方式中，可以使用高分子材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger et al.，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；还参见Levy et al.，Science，1985，228，190；During et al.，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard et al.，J.Neurosurg.，1989，71，105)。在又一个实施方式中，可以将控释系统与本文描述的抗疟疾化合物的靶(例如，肝脏)邻近置放，从而仅需要一部分的全身剂量(参见，例如，Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用在Langer的述评(Science，1990，249，1527-1533)中讨论的其它控释系统。
还可以连同其它活性组分一起来给予抗疟疾化合物，该活性组分如，例如，抗生素，包括但不限于万古霉素、环丙沙星、merapenem、苯唑西林(oxicillin)、以及丁胺卡那霉素。还可以连同其它抗疟疾化合物一起来给予抗疟疾化合物，其它抗疟疾化合物如，例如，青蒿素、奎宁、青蒿琥酯、磺胺多辛-乙胺嘧啶、羟基氯喹、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、磺胺多辛、氯胍、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、强力霉素、克林达霉素(氯洁霉素)中的任何一种或多种。
因此，本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予需要其的动物有效量的抗疟疾化合物或其盐。本发明还提供了治疗动物中的疟疾的方法，包括给予需要其的动物包含抗疟疾化合物或其盐的组合物。本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的抗疟疾化合物或其盐接触。本发明还提供了杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与包含抗疟疾化合物或其盐的组合物接触。本发明还提供了杀伤或抑制氯喹敏感的或耐氯喹的疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与有效量的抗疟疾化合物或其盐接触。本发明还提供了杀伤或抑制氯喹敏感的或耐氯喹的疟原虫物种的生长的方法，包括使上述物种与包含抗疟疾化合物或其盐的组合物接触。本发明还提供了扰乱疟原虫物种的食物泡的方法，包括使上述物种与有效量的抗疟疾化合物或其盐接触。本发明还提供了扰乱疟原虫物种的食物泡的方法，包括使上述物种与包含抗疟疾化合物或其盐的组合物接触。
“需要其的动物”是已被诊断患有疟疾的动物、怀疑患有疟疾的动物、和/或在疟疾流行的环境中或将前往疟疾流行的环境中的动物。
本发明还提供了抗疟疾化合物、或其盐、或包括抗疟疾化合物或其盐的组合物，用于治疗动物中的疟疾感染。本发明还提供了抗疟疾化合物、或其盐、或包含抗疟疾化合物或其盐的组合物，用于杀伤或抑制疟原虫物种的生长。本发明还提供了抗疟疾化合物、或其盐、或包含抗疟疾化合物或其盐的组合物，用于制备用于治疗动物中的疟疾感染的药剂。本发明还提供了抗疟疾化合物、或其盐、或包含抗疟疾化合物或其盐的组合物，用于制备用于杀伤或抑制疟原虫物种的生长的药剂。
本文描述的抗疟疾化合物可以与本文描述的一种、两种、或三种其它抗疟疾化合物结合以形成混合物。该混合物还可以包括其它抗疟疾化合物。
为了可以更有效地理解本文披露的发明，下面提供了实施例。应当明了，这些实施例仅出于说明的目的而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：化合物142和149的合成
步骤1：将二胺(0.1mmol)和({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)戊酸(4当量)溶解于3mL吡啶中并冷却至0℃。向溶液中逐滴添加POCl3(4当量)并在0℃下搅拌1.5小时。用冰水骤冷反应。用旋转蒸发器(rotovap)除去溶剂。
步骤2：用在二氯甲烷(DCM)中的50％三氟乙酸(TFA)处理来自步骤1的产物。通过反相层析法纯化产物。
实施例2：化合物109、111、以及144的合成
步骤1：将在4.0ml二甲基甲酰胺(DMF)中的319.6mg的4，4-二羟基苯(4，4-dihydroxyphenyl)顺序地加入839.0mg的K2CO3、以及1.3166g的3，5-二硝基三氟甲苯中。将反应混合物在搅拌的情况下加热至125℃过夜。TLC分析表明，起始原料被消耗。用水骤冷反应，然后用乙酸乙酯(EtOAc)提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物，产量为865.6mg(69％)。
步骤2：将在5.0ml的MeOH中的在步骤1中形成的312.3mg产物顺序地加入365.3mg的NH4Cl、以及400.2mg锌粉中。在115℃在微波下照射反应混合物20分钟。LCMS分析表明，起始原料被消耗。过滤并浓缩反应混合物。用水骤冷残余物，然后用EtOAc提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。使粗产物处于高真空下6小时，然后使用而没有进一步纯化。
步骤3：将在步骤2中形成的44.9mg的二胺加入在1.5ml无水EtOH中的(2-氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(对于化合物109和111为2当量，对于化合物144为1当量)。向反应混合物中顺序地添加3滴HOAc以及78.6mg的NaCNBH3。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物并用水骤冷残余物，然后用EtOAc提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物，产量为72.3mg(97％)。
步骤4：将在1.5ml的DCM中的在步骤3中形成的41.3mg的Boc受保护的二胺加入1.5ml的TFA中，然后在室温下搅拌反应混合物45分钟。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物，然后用醚洗涤残余物两次。进一步超声处理在2ml醚中的白色粉末10分钟。然后用醚洗涤白色固体两次并处于高真空下12小时。产量为39.6mg。
实施例3：化合物148和147的合成
步骤1：将在4.0ml的DMF中的11071g的双-(4，4-二羟基苯基)-双-(三氟甲基)-甲烷顺序地加入1.36g的K2CO3、以及1.2777g的4-氟-3-三氟甲基苯甲醛中。将反应混合物加热至130℃并搅拌6小时。用水骤冷反应并用EtOAc提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物，产量为400.0mg。
步骤2：将在3.0ml二氯乙烷中的在步骤1中形成的714mg二醛顺序地加入241.8mg哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、以及257.8mg的NaBH(OAc)3中。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物并用Na2CO3溶液骤冷残余物，然后用EtOAc提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物，产量为113.7mg(91％)。
步骤3：将在2.0ml的DCM中的在步骤2中形成的73.0mg的Boc受保护的二胺加入2.0ml的TFA中，然后在室温下搅拌反应混合物45分钟。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物并用醚洗涤残余物两次。进一步超声处理在2ml醚中的白色粉末10分钟。然后用醚洗涤白色固体两次并处于高真空下12小时。产量为70.3mg。
实施例4：化合物145和146的合成
利用用于化合物147的类似步骤，合成了化合物145。用于步骤1的起始原料是4-[(4-羟基苯基)磺酰基]苯酚和3-氟-4-三氟甲基苯甲醛。
利用用于化合物147的类似步骤，合成了化合物146。用于步骤1的起始原料是4-[(4-羟基苯基)磺酰基]苯酚和3-氟-5-三氟甲基苯甲醛。
实施例5：化合物143的合成
步骤1：利用与合成化合物145的步骤1相同的步骤制备起始原料。将在2.0ml的EtOH中的在偶联反应中形成的60.6mg二醛顺序地加入220.3mg的NH2OH·HCl、0.5ml水、以及0.1ml吡啶中。在120℃在微波下照射反应混合物30分钟。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物并用2ml水骤冷残余物。过滤粗产物并用于下一步骤而没有进一步的纯化。
步骤2：将在以上步骤1中形成的粗产物溶解于4ml的HOAc中。以两份添加锌粉(321.3mg)。在60℃下加热获得的混合物6小时。过滤并浓缩反应混合物。残余物装载有5ml四氢呋喃(THF)、0.3ml三乙胺(TEA)以及100.6mg的Boc酐。在室温下搅拌反应混合物4小时并用Na2CO3溶液骤冷，然后用EtOAc提取两次。用水、盐水洗涤有机相，并在减压下浓缩以前用硫酸钠干燥。通过柱层析法来纯化产物，产量为67.8mg(82％，两个步骤)。
步骤3：将在2.0ml的DCM中的在步骤2中形成的42.1mg的Boc受保护的二胺加入2.0ml的TFA中，并在室温下搅拌反应混合物45分钟。LCMS分析表明，起始原料被消耗。浓缩反应混合物并用醚洗涤残余物两次。进一步超声处理在2ml醚中的白色粉末10分钟。然后用醚洗涤白色固体两次并处于高真空下12小时。产量为30.2mg。
实施例6：化合物101、102、107、113、114、121、123、以及124的合成
步骤1：在氮气吹扫的2L圆底烧瓶(RBF)中利用搅拌棒将吡啶(121mL)与双苯胺(0.15mol)和二酸(0.062mol)合并，然后搅拌成带有小碎片的悬浮液15分钟。然后添加EDCI(0.185mol)并在环境温度下搅拌混合物7.5小时。用水(810mL)骤冷反应。使用庚烷和乙酸乙酯通过柱层析法或研制(trituation)来纯化产物。
步骤2：将来自步骤1的产物(0.179mol)和({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)戊酸(0.734mol)溶解于2.1L干吡啶中。将溶液冷却至-20℃至0℃。经30分钟，向溶液中缓慢添加POCl3(0.716mol)。在-20℃至0°℃下搅拌反应混合物2小时，然后使它升温至室温并搅拌另外2小时。添加冰水(8L)以骤冷反应。收集沉淀的固体并通过柱层析法或研制进行纯化。
步骤3：将来自步骤2的产物(98.4mmol)溶解于465mL甲酸中。将溶液加入246mL的在二噁烷中的4M HCl中并在室温下搅拌10小时。向此反应混合物中添加1-丁醇(2.5L)。通过过滤收集得到的沉淀物并通过反相柱层析法进行纯化。
实施例7：化合物122以及126-129的合成
步骤1：利用与常见的合成2的步骤1类似的方法制备起始二胺。用在二氯甲烷中的50％三氟乙酸处理二胺2小时。将获得的溶液浓缩成油并用冷的二乙醚研制。通过过滤收集固体。
步骤2：将来自步骤1的产物(1mmol)和N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑(N，N’-双-叔丁氧基羰基-1-脒基吡唑)(2mmol)溶解于10mL甲醇中，接着溶解在2当量mL的二异丙基乙胺中。在通过旋转蒸发器除去溶剂以前，在室温下搅拌混合物过夜。通过柱层析法来纯化产物。
步骤3：类似于常见的合成2的步骤2使用来自步骤2的产物和N-叔丁氧基羰基氨基-戊酸，进行此步骤。
步骤4：此步骤与在常见的合成2中的步骤3相同。
实施例8：化合物108的合成
该合成与常见的合成2类似，不同之处在于，在步骤3中，使用了({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)丙酸。
实施例9：化合物125的合成
步骤1和2类似于合成化合物101的步骤1和2。
步骤3：用在DMF中的20％哌啶处理来自步骤2的产物。在用乙酸乙酯稀释以及用10％柠檬酸和盐水洗涤以后，浓缩有机相并用己烷研制。
步骤4：将来自步骤3的产物(0.03mmol)与在3mL DMF中的甲酸-4-硝基苯酯(2当量)混合，接着添加DIEA(4当量)。在用乙酸乙酯稀释以前，搅拌反应混合物4小时。在有机层被浓缩成固体以前，用饱和K2CO3、10％柠檬酸以及水洗涤有机层。用在DCM中的50％TFA处理固体并通过反相柱层析法进行纯化。
实施例10：化合物152的合成
起始原料根据合成化合物123中的步骤1至2制备。将起始的Boc受保护的酰胺(0.023mmol)和3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，42.3mg)溶解于DCM(0.8mL)中并在Ar下搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物并用饱和Na2S2O3、饱和NaHCO3以及水洗涤。干燥有机层并浓缩成固体。用在DCM中的50％TFA处理固体。通过反相柱层析法来纯化最终产物。
实施例11：化合物153的合成
步骤1：将化合物124(0.29mmol)溶解于10mL水中，然后添加N-甲基吗啉(NMM，2.7当量)和5mL DMF。将在5mL DMF中的N-Boc-Gly-Osu(22mmol)逐滴加入到溶液中。在反应混合物被浓缩成固体以前，在室温下搅拌反应混合物20分钟。
步骤2：用在二噁烷中的4N HCl处理来自步骤1的产物，然后利用反相柱层析法进行纯化。
实施例12：化合物103-105以及150的合成
步骤1：在干DMSO中混合二苯胺(双苯胺)和羰基二咪唑(CDI)(其中二苯胺∶CDI摩尔比＝4∶1)。在100℃下搅拌反应混合物24小时。在它冷却以后，将水加入反应混合物中。过滤沉淀物并使其真空干燥。借助于硅胶柱使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液来纯化粗产物。
步骤2和3类似于化合物101的合成过程中的步骤2和3。
实施例13：化合物151的合成
步骤1：在干DMSO中混合二苯胺(4当量)和1，4-苯二异氰酸酯(1当量)。在100℃下搅拌反应混合物24小时。在它冷却以后，将水加入反应混合物中。过滤沉淀物并在真空下进行干燥。借助于硅胶柱使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液来纯化粗产物。
步骤2和3类似于化合物101的合成过程中的步骤2和3。
实施例14：化合物112的合成
在无水THF中搅拌2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。添加N-甲基吗啉。在室温下搅拌获得的混合物30分钟。然后添加苯胺和嘧啶-4，6-二羧酸。在室温下搅拌混合物24小时。然后在真空中完全蒸发溶剂。添加水并搅拌混合物4小时。收集固体沉淀物，然后通过硅胶柱使用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。在室温下利用4N HCl二噁烷溶液对Boc保护的化合物脱保护过夜以产生最终产物。
实施例15：化合物116的合成
已采用三种合成方案合成了化合物116。
方案1
步骤1：在氩气下将8-(二羟基硼烷基)二苯并[b，d]噻吩-2-基硼酸(4mmol，1.08g)和3-(3-溴苯基)丙腈(8.8mmol，1.875g)加入微波管中。添加二噁烷(10mL)、Pd(PPh3)4(0.4mmol，0.46g)以及K2CO3(16mmol，4mL，4M)。将混合物在搅拌的情况下经受微波照射(120℃，15分钟)。然后将反应冷却至室温并用EtOAc和盐水提取。用NaSO4干燥有机层并在真空下蒸发。利用硅胶柱(silica column)(洗脱液：EtOAc/己烷＝1/2，v/v)来纯化残余物。获得黄色固体(1.18g，70％)作为产物。1HNMR是可接受的。
步骤2：将2，8-二(3-苯基丙腈)苯并噻吩(1.33mmol，0.59g)和氧化铂水合物(80mg)加入MeOH(10mL)/EtOAC(40mL)的混合物中。添加HCl(2mol，0.5mL，4M，在噁烷中)。在除去空气以后，引入60psi的氢气。放置(shack)混合物过夜。然后除去氢气。通过硅藻土垫(celite pad)过滤混合物。在真空下蒸发滤液。通过反相HPLC来纯化残余物。获得白色固体(70mg，12％)作为产物。LC-MS和1HNMR是可接受的。
方案2
步骤1、2以及3：2，8-二(3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯)苯并噻吩的合成。3-(3-溴苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯中间体通过BH3还原和Boc保护由3-(3-溴苯基)丙腈合成。在氩气下将3-(3-溴苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.2mmol，0.69g)、8-(二羟基硼烷基)二苯并[b，d]噻吩-2-基硼酸(1mmol，0.272g)加入微波管中。添加二噁烷(4mL)、Pd(PPh3)4(0.1mmol，0.115g)以及K2CO3(2mmol，2mL，4M)。将混合物在搅拌的情况下经受微波照射(120℃，15分钟)。然后将反应冷却至室温并用EtOAc和盐水提取。用NaSO4干燥有机层并在真空下蒸发。利用硅胶柱(洗脱液：EtOAc/己烷＝1/100-1/2，v/v)来纯化残余物。获得黄色固体(1.0g，76.9％)作为产物。1HNMR是可接受的。
步骤4：在室温下在二噁烷中的10ml HCl(4M)中搅拌来自上述反应的黄色固体过夜。然后过滤混合物并用醚洗涤滤饼。通过反相柱来纯化固体。获得白色固体(0.376g，46.6％)。LC-MS和1HNMR是可接受的。
方案3
通过2，8-二溴二苯并噻吩和获自3-(3-溴苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的3-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的Suzuki反应，合成了中间体2，8-二(3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯)苯并噻吩。按照在途径2中的类似的脱保护反应条件获得了化合物116。
实施例16：化合物106的合成
按照在化合物116的途径2中的类似步骤，以45％总产率合成了作为白色固体的化合物106。
实施例17：化合物110、117、118、119、131、以及132的合成
按照在化合物116的途径3中的类似步骤，分别以68％、40％、20％、22％、71％、以及15％总产率获得了化合物110、117、118、119、131、以及132。
实施例18：化合物130的合成
按照在化合物116的途径1中的类似步骤，以7％总产率获得了化合物130。
实施例19：化合物120的合成
通过溴化作用以29％产率合成了2，8-二溴二苯并[b，d]呋喃。按照在途径3中的类似步骤，在两步反应以后，以69％获得了化合物120。
认识到肽的显著的治疗局限性，已开发了这些AMP(SMAMP)的一系列非肽模拟物，相对于许多微生物，包括例如疟疾，其代表一种新的和有功效的治疗剂(疗法，therapy)。本文已设计了许多小分子、序列特异性低聚物、以及聚合物SMAMP，其在小鼠模型中相对于金黄色葡萄球菌具有强劲的体内活性，从而提出了一种新治疗剂开发的新方法。已测试这些SMAMP中的6种并且表明可以杀伤在培养物中的镰状疟原虫寄生物，其中IC50的范围为50nM至3μM。
本发明的方法具有许多优点。在进化期间，抗微生物肽仍然是针对细菌感染的有效武器，这表明它们的作用机制会阻挠细菌反应，其导致对有毒物质的抗性。此假设得到直接实验数据的支持，上述直接实验数据表明，在细菌的多个连续传代以后在有亚致死(尚不致死)浓度的肽存在的条件下没有发生对抗微生物肽的作用的明显抗性。因此，靶向寄生物膜而不是蛋白质代表治疗寄生虫病的一种高度创新和新的方法并且将本发明和本领域中的大多数其它发明区别开来。
为了更全面评估在整个生命周期中SMAMP抑制剂对寄生物生长的影响，进行了细胞毒性/抑制细胞生长测定。可以在环形期、营养体期、或裂殖体期，对寄生物的同步群体脉冲给予活性SMAMP达8小时。然后可以通过洗涤寄生物来除去抑制剂，接着可以允许寄生物完成它们的周期。为了估计成功的寄生物生长，可以使用定量生长测定，其中利用表示寄生物的荧光素酶。抑制效应可以与毒性效应相区别并且可以确定这些化合物的作用时间。
可以确定起因于抑制的形态表型。可以利用在红细胞周期的培养模型中的镰状疟原虫寄生物来评价所有抑制剂。可以利用Giemsa染色和标准光学显微术来分析对于所有寄生物处理的表型。在确定寄生物死亡的时间以后，可以使用时间推移DIC/荧光显微术以确定在添加SMAMP以后，质膜变得受到损害。可以使用表达细胞质GFP的镰状疟原虫寄生物以便于在添加SMAMP以后可视化细胞质内含物的渗漏。
为了研究相对于AMP化合物的抗寄生虫活性，寄生物发展抗性的潜力，可以在0.25X EC50、0.5X EC50以及EC50浓度的前三种AMP化合物中连续传代镰状疟原虫。可以针对每种抑制剂在每个传代确定获得的EC50值。作为对照，还可以将平行培养物暴露于0.5EC50浓度的抗叶酸剂WR99210和/或乙胺嘧啶，两种很好地确立的抗寄生剂，对其已报道抗性。如果产生了耐SMAMP的寄生物，则可以使用覆瓦式微阵列(tiling microarray)(REF)以帮助确定有助于抗性的任何基因。
可以设计SMAMP，其可以用来探索作用和抗性的机制，并且可以获得体内为活性的化合物。已观测到在对哺乳动物细胞的毒性和分子的整体疏水性之间的非常良好的相关性。相对于特定细菌的活性与分子的整体两亲性以及疏水性相关，只要分子的电荷保持不变。
实施例20：抗原生动物活性与疟原虫
针对疟疾剂镰状疟原虫，体外筛选了具有不同结构的7种化合物。镰状疟原虫是原生动物寄生虫并且是疟疾的大多数流行和致命形式的传染性病原体。它占80％的所有人疟疾感染以及90％的死亡。全球每年发生多于1.2亿的疟疾的临床病例以及1至1.5百万之间的死亡。没有用于疟疾的疫苗并且目前的治疗方法受到快速抗性的困扰，其在世界一些地区已变成地方性的。许多种抗微生物肽具有抗寄生虫活性并且通过与质膜相互作用似乎可以杀伤寄生物，引起过度渗透、溶解和死亡。寄生物与哺乳动物宿主细胞的特异性归因于在原生动物膜中磷脂含量的差异以及胆固醇的缺乏。
利用人血细胞测定体外测量了抗寄生虫活性。单镰状疟原虫生物体通常感染红细胞并在感染以后的48小时内产生24个后代。上述后代被释放并快速感染相邻的血细胞。首先在单一浓度下筛选了7种化合物(表1)并且7种化合物中有6种在10μM浓度下会杀伤镰状疟原虫后代。进一步测试了活性化合物中的四种以确定IC50和IC100值、或最小浓度，其分别导致50％和100％杀伤。还在48小时培育期进行了观测以评估在生命周期阶段在宿主红细胞内外寄生物的感受性。两种化合物，化合物116和化合物107，具有亚μM杀伤活性，并且化合物116有效地杀伤，其中IC50为0.05μM。在感染周期中进行的观测揭示了，在有活性化合物存在的条件下在红细胞内仅寄生生物体是可见的并且没有明显的胞外生物体。同时，这些数据表明，在释放时与再感染前之间，化合物会快速杀伤原生动物。靶向寄生物膜而不是蛋白质或代谢途径的一个目的代表了用于治疗寄生虫病的一种高度创新和新的策略并且将这种方法和本领域中的大多数其它方法区别开来。
表1：镰状疟原虫对化合物的感受性
实施例21：抗疟疾活性
在1.0或1.5μM的浓度下在镰状疟原虫的培养物中筛选了许多化合物并且显示强大的功效。在所测试的化合物中，化合物106和107显示最好的结果。在3D7细胞中化合物106具有150nM的IC50，而在人HepG2细胞中细胞毒性为约40-50μM。在3D7细胞中化合物107具有275nM的IC50，而在人HepG2细胞中细胞毒性为约50-100μM。寄生物杀伤通常发生在6至9小时之间(数据未示出)。然而，没有一种化合物是溶血的，如利用用于血红蛋白释放的标准吸光度测定法通过治疗未受感染的血细胞所确定的(数据未示出)。此外，两种化合物均扰乱食物泡，如通过表达用于食物泡的标记(天冬氨酸蛋白酶(门冬氨酰蛋白酶，plasmepsin)II-YFP)的寄生物所测定的，其中通过标准荧光显微术测得食物泡完整性。
实施例22：抗疟疾活性
还在镰状疟原虫3D7和DD2的培养物中筛选了化合物106和107并和氯喹比较。使用流式细胞术用于量化寄生虫血症，其中使用在LSRII上的SYOX Green。结果示出在表2中。
表2
| 化合物 | IC50(3D7) | IC50(DD2) |
| 氯喹 | 20nM | 80nM |
| 化合物107 | 275nM | 200nM |
| 化合物106 | 150nM | 100nM |
镰状疟原虫的DD2品系(strain)对氯喹的抗性是3D7品系的4倍。在品系DD2中，化合物106和107均是有效的。因此，这些化合物在氯喹敏感的和/或耐氯喹的品系中是有效的。
实施例23：抗疟疾活性
利用高通量定量寄生物生长测定来初始筛选许多化合物，其中该高通量定量寄生物生长测定使用表达细胞质萤火虫荧光素酶(获自Dr.Kirk Deitsch，Cornell Medical College)的寄生物的品系。借助于包含萤火虫荧光素酶基因的载体利用疟疾HRPII启动子来转染这些寄生物。为了生长寄生物，使用了从96孔板至30ml平皿范围的培养皿。主要使用用于测定和转染的镰状疟原虫的3D7品系，因为它已变成标准的氯喹敏感的参考品系并用于基因组测序项目。在人RBC中在5％O2/7％CO2/88％N2的气氛下在补充有25mM Hepes、30mg/L次黄嘌呤、0.225％(w/v)NaHCO3以及0.5％(w/v)Albumax II(Life Technologies，Grand Island，NY)的RPMI 1640介质中培养寄生物。寄生物生长通常同步于用于选择环形期寄生物的系列D-山梨醇处理的组合、接着是利用Super Macs II磁力分离器(Miltenyi Biotec)的成熟裂殖体的选择性纯化。
使用标准荧光读数器来测量寄生物的生长。在正常条件下生长寄生物，在有发光试剂(Bright Glo，Promega)存在的条件下溶解，然后测量。为了初步测试生长，对表达寄生物的荧光素酶进行同步，其中使用系列山梨醇处理，然后是寄生虫血症，利用未感染RBC来调节感染有寄生物的RBCS的百分比。以96孔形式使用100μl总介质。在37℃下在96孔板中温育寄生的RBC并供应5％CO2、5％O2、90％N2的气体。使寄生物生长大约60小时，直到它们成功地分裂、破裂以及再侵犯新的RBC。在侵袭后10-15小时，溶解细胞，并利用Analyst HT光度计(Molecular Devices)来测量荧光素酶水平。结果示出在表3中。
表3
| 化合物 | IC50μM |
| 青蒿酯 | 0.009 |
| 化合物106 | 1.153 |
| 化合物118 | 0.364 |
| 化合物119 | 1.858 |
| 化合物110 | 0.584 |
| 化合物117 | 0.301 |
| 化合物104 | ＞10 |
| 化合物111 | 0.587 |
| 化合物113 | 0.241 |
| 化合物112 | ＞10 |
| 化合物120 | 0.604 |
| 化合物121 | 1.505 |
| 化合物114 | ＞10 |
| 化合物102 | 5.376 |
| 化合物103 | 0.783 |
| 化合物107 | 0.314 |
| 化合物116 | 0.318 |
| 化合物101 | 0.308 |
| 化合物122 | 0.260 |
| 化合物123 | 1.366 |
| 化合物124 | 1.582 |
| 化合物129 | 0.832 |
| 化合物128 | 1.725 |
| 化合物127 | 1.765 |
| 化合物126 | 1.420 |
| 化合物125 | 0.286 |
| 化合物130 | 2.559 |
| 化合物131 | 0.235 |
| 化合物132 | 0.236 |
| 化合物133 | 2.028 |
| 化合物134 | 2.438 |
| 化合物135 | 0.108 |
| 化合物136 | 0.958 |
| 化合物137 | 0.604 |
| 化合物138 | 0.213 |
| 化合物139 | 1.169 |
| 化合物140 | 1.674 |
| 化合物142 | 0.063 |
| 化合物154 | 0.200 |
| 化合物149 | 0.357 |
| 化合物141 | 1.344 |
| 化合物143 | 0.258 |
| 化合物144 | 3.399 |
| 化合物145 | 0.369 |
| 化合物146 | 0.127 |
| 化合物155 | 0.535 |
| 化合物152 | 0.783 |
| 化合物153 | 0.925 |
| 化合物150 | 6.608 |
| 化合物151 | 2.784 |
| 化合物147 | 0.221 |
| 化合物148 | 0.704 |
| 化合物156 | 0.107 |
根据以上描述，除了本文描述的那些改进以外，本发明的各种改进对于本领域技术人员来说会是显而易见的。这样的改进也旨在落在所附权利要求的范围内。在本申请中引用的每个参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请出版物、国际专利申请出版物、基因库登录号等)的全部内容以引用方式结合于本文。
Claims (375)
1.一种式I的化合物、或其药用盐：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；
每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，X是NH、O、或S。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，X是NH或S。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中，R1和R2是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中，R3和R4独立地是
其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；
每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S；以及
每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中，R3和R4独立地是其中，每个W、Y、以及Z独立地是C或N。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中，R3和R4独立地是
其中，每个W、Y、以及Z是C；或每个Y和Z是C以及每个W是N。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8；以及
每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5独立地是H或卤素；以及
每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中：
X是NH、O、S、或S(＝O)2；
R1和R2是H；
R3和R4独立地是
其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；以及
每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
20.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
21.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H。
22.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
23.一种组合物，包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
24.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式I的化合物、或其药用盐：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；
每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，X是NH、O、或S。
27.根据权利要求24所述的方法，其中，X是NH或S。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN。
29.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH。
30.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素。
31.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R1和R2是H。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是
其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；
每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S；以及
每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
33.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是
其中，每个W、Y、以及Z独立地是C或N。
34.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是其中，每个W、Y、以及Z是C；或每个Y和Z是C以及每个W是N。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8；以及
每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
36.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
37.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
38.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
39.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H或卤素；以及
每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
40.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
41.根据权利要求24至34中任一项所述的方法，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
42.根据权利要求24所述的方法，其中：
X是NH、O、S、或S(＝O)2；
R1和R2是H；
R3和R4独立地是其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；以及
每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
43.根据权利要求24所述的方法，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
44.根据权利要求24所述的方法，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6是H。
45.根据权利要求24所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
46.根据权利要求24至45中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
47.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式I的化合物、或其药用盐接触：
其中：
X是C(R7)C(R8)、C(＝O)、N(R9)、O、S、S(＝O)、或S(＝O)2；
R7、R8、以及R9独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团；
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C8烷基、或CN；
R3和R4独立地是碳环(R5)(R6)；以及
每个R5和每个R6独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，芳香族基团，杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，X是N(R9)、O、S、或S(＝O)2。
49.根据权利要求47所述的方法，其中，X是NH、O、或S。
50.根据权利要求47所述的方法，其中，X是NH或S。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、卤代C1-C3烷基、或CN。
52.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、或OH。
53.根据权利要求47对50中任一项所述的方法，其中，R1和R2独立地是H、C1-C3烷基、或卤素。
54.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中，R1和R2是H。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是
其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；
每个A、D、以及Q独立地是C(R10)C(R11)、C(＝O)、N(R12)、O、或S；以及每个R10、R11、以及R12独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或芳香族基团。
56.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是
其中，每个W、Y、以及Z独立地是C或N。
57.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中，R3和R4独立地是
其中，每个W、Y、以及Z是C；或每个Y和Z是C以及每个W是N。
58.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，卤素，OH，CF3，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8；以及
每个R6独立地是杂环，或-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
59.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至8。
60.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
61.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H、C1-C3烷基、卤素、或OH；以及
每个R6独立地是6元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
62.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5独立地是H或卤素；以及
每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
63.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
64.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中：
每个R5是哌嗪基；以及
每个R6是H、C1-C3烷基、卤素、OH、或CF3。
65.根据权利要求47所述的方法，其中：
X是NH、O、S、或S(＝O)2；
R1和R2是H；
R3和R4独立地是
其中：
每个W、Y、以及Z独立地是C或N；以及
每个R5和每个R6独立地是H、杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3。
66.根据权利要求47所述的方法，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5独立地是H或卤素，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基，以及每个R6独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、OH、或CF3。
67.根据权利要求47所述的方法，其中：
X是NH、O、或S；
R1和R2是H；
R3和R4是
其中，每个Z和Y是C，以及每个W是N；或每个W、Y、以及Z是C；以及
每个R5是H，以及每个R6是哌嗪基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至3；或每个R5是哌嗪基；以及每个R6是H。
68.根据权利要求47所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
69.一种式II的化合物、或其药用盐：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起为5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
70.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中，X是O。
71.根据权利要求69或权利要求70所述的化合物或盐，其中，Y是O或S。
72.根据权利要求69至71中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
73.根据权利要求69至71中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
74.根据权利要求69至73中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
75.根据权利要求69至74中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
76.根据权利要求69至74中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
77.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O或S；
每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
78.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1至4；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
79.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
80.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
81.一种组合物，包含根据权利要求69至80中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
82.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式II的化合物、或其药用盐：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起为5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
83.根据权利要求82所述的方法，其中，X是O。
84.根据权利要求82或权利要求83所述的方法，其中，Y是O或S。
85.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
86.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
87.根据权利要求82至86中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
88.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
89.根据权利要求82至87中任一项所述的方法，其中，每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
90.根据权利要求82所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O或S；
每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
91.根据权利要求82所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1至4；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
92.根据权利要求82所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
93.根据权利要求82所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
94.根据权利要求82至93中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
95.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式II的化合物、或其药用盐接触：
其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、5元或6元杂环、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；或每个R1独立地连同Y一起为5元或6元杂环；
每个R2独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
96.根据权利要求95所述的方法，其中，X是O。
97.根据权利要求95或权利要求96所述的方法，其中，Y是O或S。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
99.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
100.根据权利要求95至99中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
101.根据权利要求95至100中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
102.根据权利要求95至100中任一项所述的方法，其中，每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
103.根据权利要求95所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y独立地是O或S；
每个R1独立地是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
104.根据权利要求95所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是5元杂环、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1至4；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，，其中，每个n是1至4。
105.根据权利要求95所述的方法，其中：
X是O或S；
每个Y是O或S；
每个R1是3-吡咯基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2是CF3或C(CH3)3；以及
每个R3是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
106.根据权利要求95所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
107.一种式III的化合物、或其药用盐：
Q-X-Z-X-Q
其中：
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中，每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及每个R5独立地是H或CF3。
108.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中，Z是
109.根据权利要求107或权利要求108所述的化合物或盐，其中，每个Q独立地是
110.根据权利要求107至109中任一项所述的化合物或盐，其中，每个X是O。
111.根据权利要求107至110中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素。
112.根据权利要求107至110中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1是CF3。
113.根据权利要求107至112中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R3独立地是-NH-R2。
114.根据权利要求107至113中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
115.根据权利要求107至113中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
116.根据权利要求107至113中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中每个n是2。
117.根据权利要求107至116中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R4和每个R5是H。
118.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R4和每个R5是H。
119.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；以及
每个R4和每个R5是H。
120.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；以及
每个R4和每个R5是H。
121.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X独立地是O、或S；
每个R1独立地是H、或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个p独立地是3或4；以及
每个R5独立地是H或CF3。
122.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是3或4；以及
每个X是N。
123.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R4是H；以及
每个R5独立地是H或CF3。
124.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是
其中，每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
125.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
126.一种组合物，包含根据权利要求107至125中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
127.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式III的化合物、或其药用盐：
Q-X-Z-X-Q
其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或其中，每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
128.根据权利要求127所述的方法，其中，Z是
129.根据权利要求127或权利要求128所述的方法，其中，每个Q独立地是
130.根据权利要求127至129中任一项所述的方法，其中，每个X是O。
131.根据权利要求127至130中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素。
132.根据权利要求127至130中任一项所述的方法，其中，每个R1是CF3。
133.根据权利要求127至132中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是-NH-R2。
134.根据权利要求127至133中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
135.根据权利要求127至133中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
136.根据权利要求127至133中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
137.根据权利要求127至136中任一项所述的方法，其中，每个R4和每个R5是H。
138.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R4和每个R5是H。
139.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；以及
每个R4和每个R5是H。
140.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；以及
每个R4和每个R5是H。
141.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个p独立地是3或4；以及
每个R5独立地是H或CF3。
142.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是3或4；以及
每个X是N。
143.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R4是H；以及
每个R5独立地是H或CF3。
144.根据权利要求127所述的方法，其中：
Z是
或苯基；
每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是
其中，每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
145.根据权利要求127所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
146.根据权利要求127至145中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
147.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式III的化合物、或其药用盐接触：
Q-X-Z-X-Q
其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
或-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是1至4；
每个X独立地是O、S、或N；
每个R1独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；
每个R3独立地是H、-NH-R2、-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R4独立地是H、-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2或
其中，每个p独立地是1至6，以及每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
148.根据权利要求147所述的方法，其中，Z是
149.根据权利要求147或权利要求148所述的方法，其中，每个Q独立地是
150.根据权利要求147至149中任一项所述的方法，其中，每个X是O。
151.根据权利要求147至150中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是H、CF3、或卤素。
152.根据权利要求147至150中任一项所述的方法，其中，每个R1是CF3。
153.根据权利要求147至152中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是-NH-R2。
154.根据权利要求147至153中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
155.根据权利要求147至153中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
156.根据权利要求147至153中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
157.根据权利要求147至156中任一项所述的方法，其中，每个R4和每个R5是H。
158.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是H、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R4和每个R5是H。
159.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3、C(CH3)3、或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；以及
每个R4和每个R5是H。
160.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O；
每个R1是CF3或卤素；
每个R3独立地是-NH-R2；
每个R2是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；以及
每个R4和每个R5是H。
161.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X独立地是O、或S；
每个R1独立地是H、或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是H或-NH-C(＝O)-(CH2)p-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个p独立地是3或4；以及
每个R5独立地是H或CF3。
162.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是-C(＝O)-(CH2)b-NH-C(＝NH)-NH2，其中，每个b独立地是3或4；以及
每个X是N。
163.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是
每个Q独立地是
每个X是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3独立地是-(CH2)r-NH2、-NH2、-NH-(CH2)w-NH2、或
其中，每个r独立地是1或2，每个w独立地是1至3，以及每个y独立地是1或2；
每个R4是H；以及
每个R5独立地是H或CF3。
164.根据权利要求147所述的方法，其中：
Z是或苯基；
每个Q独立地是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是H或CF3；
每个R3是H；
每个R4独立地是
其中，每个q独立地是1或2；以及
每个R5独立地是H或CF3。
165.根据权利要求147所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
166.一种式IV的化合物、或其药用盐：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
167.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中，G是
以及每个X是S。
168.根据权利要求166或权利要求167所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
169.根据权利要求166或权利要求167所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
170.根据权利要求166或权利要求167所述的化合物或盐，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
171.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，n是1至4。
172.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
173.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是2。
174.根据权利要求166至170中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
175.根据权利要求166至174中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
176.根据权利要求166至174中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R3是CF3。
177.根据权利要求166至176中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
178.根据权利要求166至176中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
179.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中：
G是
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
180.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
181.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
182.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
183.根据权利要求166所述的化合物或盐，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1是
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
184.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
185.一种组合物，包含根据权利要求166至184中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
186.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式IV的化合物、或其药用盐：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
187.根据权利要求186所述的方法，其中，G是
以及每个X是S。
188.根据权利要求186或权利要求187所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
189.根据权利要求186或权利要求187所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
190.根据权利要求186或权利要求187所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
191.根据权利要求186至190中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，n是1至4。
192.根据权利要求186至190中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
193.根据权利要求186至190中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是2。
194.根据权利要求186至190中任一项所述的方法，其中，每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
195.根据权利要求186至194中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
196.根据权利要求186至194中任一项所述的方法，其中，每个R3是CF3。
197.根据权利要求186至196中任一项所述的方法，其中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
198.根据权利要求186至196中任一项所述的方法，其中，每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
199.根据权利要求186所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
200.根据权利要求186所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
201.根据权利要求186所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
202.根据权利要求186所述的方法，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，
其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
203.根据权利要求186所述的方法，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1是
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
204.根据权利要求186所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
205.根据权利要求186至204中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
206.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式IV的化合物、或其药用盐接触：
其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是
或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是H、C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H、CF3、C(CH3)3、卤素、或OH；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
207.根据权利要求206所述的方法，其中，G是以及每个X是S。
208.根据权利要求206或权利要求207所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4。
209.根据权利要求206或权利要求207所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
210.根据权利要求206或权利要求207所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
211.根据权利要求206至210中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，n是1至4。
212.根据权利要求206至210中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2。
213.根据权利要求206至210中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是2。
214.根据权利要求206至210中任一项所述的方法，其中，每个R2是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2。
215.根据权利要求206至214中任一项所述的方法，其中，每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素。
216.根据权利要求206至214中任一项所述的方法，其中，每个R3是CF3。
217.根据权利要求206至216中任一项所述的方法，其中，每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
218.根据权利要求206至216中任一项所述的方法，其中，每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
219.根据权利要求206所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是C1-C8烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1或2；
每个R3独立地是CF3、C(CH3)3、或卤素；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
220.根据权利要求206所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是C1-C3烷基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
221.根据权利要求206所述的方法，其中：
G是
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R2独立地是甲基、或-(CH2)n-NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n是2；
每个R3独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个R4是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
222.根据权利要求206所述的方法，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2的游离碱或盐形式，其中，每个n独立地是1至4；
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
223.根据权利要求206所述的方法，其中：
G是
每个X独立地是O或S；
每个R1是
每个R3独立地是H或CF3；以及
每个R4独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
224.根据权利要求206所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
225.一种式V的化合物、或其药用盐：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
只要所述化合物不是：
226.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中，每个X是S。
227.根据权利要求225或权利要求226所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基。
228.根据权利要求225或权利要求226所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n是2以及每个R4是H。
229.根据权利要求225或权利要求226所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
230.根据权利要求225或权利要求226所述的化合物或盐，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
231.根据权利要求225至230中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
232.根据权利要求225至230中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
233.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
234.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1或2。
235.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
236.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，n是2。
237.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
238.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
239.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
240.根据权利要求225至232中任一项所述的化合物或盐，其中，每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
241.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1至4。
242.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2。
243.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2。
244.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
245.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
246.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
247.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X是O或S；
每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
248.根据权利要求225所述的化合物或盐，其中：
每个X独立地是S或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是卤素或CF3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
249.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
250.一种组合物，包含根据权利要求225至249中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
251.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式V的化合物、或其药用盐：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
252.根据权利要求251所述的方法，其中，每个X是S。
253.根据权利要求251或权利要求252所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基。
254.根据权利要求251或权利要求252所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n是2以及每个R4是H。
255.根据权利要求251或权利要求252所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
256.根据权利要求251或权利要求252所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
257.根据权利要求251至256中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
258.根据权利要求251至256中任一项所述的方法，其中，每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
259.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
260.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1或2。
261.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
262.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，n是2。
263.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
264.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
265.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
266.根据权利要求251至258中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
267.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1至4。
268.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2。
269.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2。
270.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或
-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
271.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及
每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
272.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
273.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
274.根据权利要求251所述的方法，其中：
每个X独立地是S或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是卤素或CF3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
275.根据权利要求25所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
276.根据权利要求251至275中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
277.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式V的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个X独立地是O、S、或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H、C1-C3烷基、或-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；或每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
278.根据权利要求277所述的方法，其中，每个X是S。
279.根据权利要求277或权利要求278所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是H或甲基。
280.根据权利要求277或权利要求278所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n是2以及每个R4是H。
281.根据权利要求277或权利要求278所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
282.根据权利要求277或权利要求278所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
283.根据权利要求277至282中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是H、Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
284.根据权利要求277至282中任一项所述的方法，其中，每个R2是Br、F、Cl、CF3、或C(CH3)3。
285.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
286.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1或2。
287.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
288.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V2是H以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，n是2。
289.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
290.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
291.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
292.根据权利要求277至284中任一项所述的方法，其中，每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是2。
293.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1至4。
294.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2独立地是-S-R5，其中，每个R5独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是1或2。
295.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2独立地是CF3或C(CH3)3；以及
每个V1是H以及每个V2是-S-R5，其中，每个R5是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是1或2。
296.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2、或
-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1至4，以及每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
297.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及
每个R4独立地是H或甲基；
每个R2独立地是卤素；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是4。
298.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；
每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
299.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X是O或S；
每个R1是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2；
每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3；以及
每个V2是H，以及每个V1是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是3或4。
300.根据权利要求277所述的方法，其中：
每个X独立地是S或S(＝O)2；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝O)-R4，其中，每个n独立地是1或2，以及每个R4独立地是-(CH2)p-NH2，其中，每个p独立地是1或2；
每个R2独立地是卤素或CF3；以及
每个V2是H，以及每个V1独立地是-N-C(＝O)-R3，其中，每个R3独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4。
301.根据权利要求277所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
302.一种式VI的化合物、或其药用盐：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
303.根据权利要求302所述的化合物或盐，其中，每个Y独立地是O、或S。
304.根据权利要求302所述的化合物或盐，其中，每个Y是O或S。
305.根据权利要求302至304中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是2至4。
306.根据权利要求302至304中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是2至4。
307.根据权利要求302至306中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3。
308.根据权利要求302至306中任一项所述的化合物或盐，其中，每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
309.根据权利要求302所述的化合物，所述化合物是
或其药用盐。
310.一种组合物，包含根据权利要求302至309中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
311.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式VI的化合物、或其药用盐：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
312.根据权利要求311所述的方法，其中，每个Y独立地是O、或S。
313.根据权利要求311所述的方法，其中，每个Y是O或S。
314.根据权利要求311至313中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是2至4。
315.根据权利要求311至313中任一项所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是2至4。
316.根据权利要求311至315中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3。
317.根据权利要求311至315中任一项所述的方法，其中，每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
318.根据权利要求311所述的方法，其中，所述化合物是：
或其药用盐。
319.根据权利要求311至318中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
320.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式VI的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个Y独立地是O、S、或NH；
每个R1独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4；以及
每个R2独立地是H、卤素、CF3、或C(CH3)3。
321.根据权利要求320所述的方法，其中，每个Y独立地是O、或S。
322.根据权利要求320所述的方法，其中，每个Y是O或S。
323.根据权利要求320至322中任一项所述的方法，其中，每个R1独立地是-(CH2)n-NH2，其中，每个n独立地是2至4。
324.根据权利要求320至322中任一项所述的方法，其中，每个R1是-(CH2)n-NH2，其中，每个n是2至4。
325.根据权利要求320至324中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是卤素、CF3、或C(CH3)3。
326.根据权利要求320至324中任一项所述的方法，其中，每个R2是卤素、CF3、或C(CH3)3。
327.根据权利要求320所述的方法，其中，所述化合物是：
或其药用盐。
328.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式VII的化合物、或其药用盐：
其中：
每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
329.根据权利要求328所述的方法，其中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN。
330.根据权利要求328所述的方法，其中，每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN。
331.根据权利要求328所述的方法，其中，每个R1是甲基或卤素。
332.根据权利要求328所述的方法，其中，每个R1是Br、F、或Cl。
333.根据权利要求328至332中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
334.根据权利要求328至332中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
335.根据权利要求328至332中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
336.根据权利要求328所述的方法，其中：
每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；以及
每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
337.根据权利要求328所述的方法，其中：
每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；以及
每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
338.根据权利要求328所述的方法，其中：
每个R1是甲基或卤素；以及
每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
339.根据权利要求328所述的方法，其中，所述化合物是
或其药用盐。
340.根据权利要求328至339中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
341.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式VII的化合物、或其药用盐接触：
其中：
每个R1独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、OH、CF3、或CN；以及
每个R2独立地是-(CH2)n-NH2或-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
342.根据权利要求341所述的方法，其中，每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN。
343.根据权利要求341所述的方法，其中，每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN。
344.根据权利要求341所述的方法，其中，每个R1是甲基或卤素。
345.根据权利要求341所述的方法，其中，每个R1是Br、F、或Cl。
346.根据权利要求341至345中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
347.根据权利要求341至345中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
348.根据权利要求341至345中任一项所述的方法，其中，每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
349.根据权利要求341所述的方法，其中：
每个R1独立地是C1-C8烷基、卤素、OH、CF3、或CN；以及
每个R2独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
350.根据权利要求341所述的方法，其中：
每个R1独立地是C1-C3烷基、卤素、CF3、或CN；以及
每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1至4。
351.根据权利要求341所述的方法，其中：
每个R1是甲基或卤素；以及
每个R2是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n是1或2。
352.根据权利要求341所述的方法，其中，所述化合物是
或其药用盐。
353.一种式VIII的化合物、或其药用盐：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
以及
每个X独立地是O或S。
354.根据权利要求353所述的化合物或盐，其中，D是
355.根据权利要求353或权利要求354所述的化合物或盐，其中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
356.根据权利要求353至355中任一项所述的化合物或盐，其中，每个X是S。
357.根据权利要求353所述的化合物或盐，其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是3或4，或
每个X是S。
358.根据权利要求353所述的化合物或盐，其中：
D是
每个B独立地是
以及
每个X独立地是O或S。
359.一种化合物，选自：
或它们的药用盐。
360.一种组合物，包含根据权利要求353至359中任一项所述的化合物或盐以及药用载体。
361.一种治疗动物中的疟疾的方法，包括给予所述动物治疗有效量的式VIII的化合物、或其药用盐：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
每个X独立地是O或S。
362.根据权利要求361所述的方法，其中，D是
363.根据权利要求361或权利要求362所述的方法，其中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
364.根据权利要求361至363中任一项所述的方法，其中，每个X是S。
365.根据权利要求361所述的方法，其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)N2，其中每个n独立地是3或4，或
每个X是S。
366.根据权利要求361所述的方法，其中：
D是
每个B独立地是
以及
每个X独立地是O或S。
367.根据权利要求361所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
368.根据权利要求361至367中任一项所述的方法，其中，所述疟疾是氯喹敏感的或耐氯喹的。
369.一种杀伤或抑制疟原虫物种的生长的方法，包括使所述物种与有效量的式VIII的化合物、或其药用盐接触：
其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中每个n独立地是1至4，
每个X独立地是O或S。
370.根据权利要求369所述的方法，其中，D是
371.根据权利要求369或权利要求370所述的方法，其中，每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是1至4。
372.根据权利要求369至371中任一项所述的方法，其中，每个X是S。
373.根据权利要求369所述的方法，其中：
D是
每个B独立地是-(CH2)n-NH-C(＝NH)NH2，其中，每个n独立地是3或4，或
以及
每个X是S。
374.根据权利要求369所述的方法，其中：
D是
每个B独立地是
以及
每个X独立地是O或S。
375.根据权利要求369所述的方法，其中，所述化合物选自：
或它们的药用盐。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CELSI YOUTIX CORP. Free format text: FORMER OWNER: POLYMEDIX INC Effective date: 20140415 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140415 Address after: Massachusetts, USA Applicant after: POLYMEDIX INC. Applicant after: The Trustees of The University of Pennsylvania Address before: American Pennsylvania Applicant before: Polymedix Inc Applicant before: The Trustees of The University of Pennsylvania |
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| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20110824 |
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| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |