RU2530899C2 - Противомалярийные соединения - Google Patents

Противомалярийные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2530899C2
RU2530899C2 RU2011107295/04A RU2011107295A RU2530899C2 RU 2530899 C2 RU2530899 C2 RU 2530899C2 RU 2011107295/04 A RU2011107295/04 A RU 2011107295/04A RU 2011107295 A RU2011107295 A RU 2011107295A RU 2530899 C2 RU2530899 C2 RU 2530899C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
independently represents
independently
compound
pharmaceutically acceptable
halogen
Prior art date
Application number
RU2011107295/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011107295A (ru
Inventor
Ричард В. СКОТ
Дорон ГРИНБАУМ
Дахой ЛЮ
Сяодун Фань
Юнцзян СЮЙ
Хайчжун ТАН
Ихаб ХАЛИЛ
Original Assignee
Селлсьютикс Корпорейшн
Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селлсьютикс Корпорейшн, Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания filed Critical Селлсьютикс Корпорейшн
Publication of RU2011107295A publication Critical patent/RU2011107295A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2530899C2 publication Critical patent/RU2530899C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000307
(I)
Figure 00000279
(III)
Figure 00000299
(VIII)
Figure 00000325
(II)
Figure 00000329
(IV)
Figure 00000336
(V)
где: Z представляет собой
Figure 00000280
,
Figure 00000281
или фенил; D представляет собой
Figure 00000300
или
Figure 00000301
; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой
Figure 00000330
или
Figure 00000331
; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения и композиции на их основе, которые могут найти применение для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. 25 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 23 пр.

Description

2420-174665RU/011
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Описание
Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. §119(e) предварительной заявки США серийный номер 61/162467, поданной 23 марта 2009, и предварительной заявки США серийный номер 61/083972, поданной 28 июля 2008, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение отчасти относится к трициклическим соединениям, ариламидным соединениям и другим соединениям, и содержащим их композициям, для лечения малярии, и способам лечения малярии, включающим введение данных соединений животному.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В международном масштабе 41% населения живут в областях, в которых передается малярия, таких как части Африки, Азии, Среднего Востока, Центральной и Южной Америки, Гаити и Океания. Каждый год по всему миру наблюдаются от 350 до 500 миллионов случаев малярии, и приблизительно один миллион людей умирает, большинство из которых маленькие дети в странах Африки южнее Сахары. В областях Африки с высоким распространением малярии, примерно 990000 людей умерли от малярии в 1995. В 2002 малярия представляла собой четвертую причину смерти детей в развивающихся странах. Кроме того, малярия была причиной 10,7% смертностей всех детей в развивающихся странах.
Противомикробные пептиды (AMP) представляют собой компонент врожденной иммунной системы, который отвечает за устойчивость к ряду патогенных бактерий. AMP также обеспечивают новыми направлениями для разработки антибиотиков, т.к. они играют центральную роль во врожденной иммунной системе. Некоторые AMP проявляют очень широкий спектр действия против бактерий, дрожжей, грибков и даже вирусов. Также сообщается, что ряд пептидов иммунной защиты организма обладают противопаразитической активностью. Наиболее изученные организмы включают Plasmodium, Leishmania, и Trypanosoma (Vizioli et al., Trends in Pharmacol., 2002, 18, 475-476; Jacobs et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 607-613; и Brand et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 49332-49340), паразитические агенты малярии, лейшманиоза и болезни Шагаса, соответственно. Сообщалось, что дополнительными простейшими паразитами, уничтожаемыми пептидами иммунной защиты организма, являются Cryptosporidium (Giacometti et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 3473-3475) и Giardia (Aley et al., Infect. Immun., 1994, 62, 5397-5403), человеческие болезнетворные организмы, передаваемые в загрязненной питьевой воде. Оказывается, что пептиды уничтожают простейшие микроорганизмы взаимодействием с цитоплазматической мембраной, вызывая повышенную проницаемость, лизис и смерть; механизм которых является аналогичным их механизму действия против бактерий. Специфичность относительно паразитирующих организмов по сравнению с клетками хозяина можно приписать различиям в фосфолипидном составе и отсутствию холестерина в мембране простейших. Так как местом действия является мембрана и не какой-то специфический рецептор или внутримолекулярная мишень, развитие устойчивости к цитотоксичным свойствам противомикробных пептидов представляется чрезвычайно маловероятным.
Что касается противомалярийной активности, показано, что природные белки иммунной защиты организма и их аналоги ингибируют развитие ооцистов нескольких видов Plasmodium у различных хозяев, являющихся комарами (Gwadz et al., Infect. Immun., 1989, 57, 2628-2633; и Possani et al., Toxicon, 1998, 36, 1683-1692) и являются непосредственно цитотоксичными против ранних стадий спорогонии Plasmodium в клеточной культуре (Arrighi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2104-2110). Кроме того, обнаружено несколько противомикробных пептидов, которые селективно уничтожают паразиты, развивающиеся в эритроцитах (Plasmodium развиваются в красных кровяных клетках) или при атаке инфицированных эритроцитов при «спарринге» нормальных эритроцитов (Feder et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 4230-4238; и Krugliak et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2442-2451) или при взаимодействии и уничтожении внутриклеточного паразита без нанесения вреда инфицированной красной кровяной клетке (Dagan et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 1059-1066; и Efron et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 24067-24072). После обнаружения важных терапевтических ограничений пептидов, разработка непептидных миметиков данных противоплазмодиевых пептидов могла бы представлять собой новую и мощную терапию для борьбы с малярией.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
Figure 00000001
где: X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000002
где: X представляет собой C(R7)C(R8), C(=О), N(R9), O, S, S(=О) или S(O)2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы I:
Figure 00000003
где: X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(=O)2; R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу; R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN; R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II:
Figure 00000004
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
Figure 00000005
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы II:
Figure 00000006
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III:
Figure 00000007
где: Z представляет собой
Figure 00000008
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000009
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000010
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3 и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000011
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим их и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
Figure 00000012
где: Z представляет собой
Figure 00000013
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000014
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000015
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000016
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы III:
Figure 00000017
где: Z представляет собой
Figure 00000018
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000019
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000020
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000021
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV:
Figure 00000022
где: G представляет собой
Figure 00000023
или
Figure 00000024
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000025
или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или их фармацевтически приемлемой солью, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
Figure 00000026
где: G представляет собой
Figure 00000027
или
Figure 00000028
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000029
или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы IV:
Figure 00000030
где: G представляет собой
Figure 00000031
или
Figure 00000032
, каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000033
или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы V:
Figure 00000034
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=0)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000035
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
Figure 00000036
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы V:
Figure 00000037
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=О)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VI:
Figure 00000038
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или их фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
Figure 00000039
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VI:
Figure 00000040
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения малярии у животного, включающему введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
Figure 00000041
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VII:
Figure 00000042
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII:
Figure 00000043
где: D представляет собой
Figure 00000044
, каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4,
Figure 00000045
или
Figure 00000046
; и каждый X независимо представляет собой O или S, или их фармацевтически приемлемым солям, и композициям, содержащим их, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
Figure 00000047
где: D представляет собой
Figure 00000048
; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4,
Figure 00000049
или
Figure 00000050
; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VIII:
Figure 00000051
где: D представляет собой
Figure 00000052
или
Figure 00000053
; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4,
Figure 00000054
или
Figure 00000055
; и каждый X независимо представляет собой O или S, или его фармацевтически приемлемой соли.
Описание вариантов осуществления
Совместно и отдельно каждое из соединений, описанных в настоящем изобретении, называют также в настоящем изобретении как "противомалярийные соединения".
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "животное" включает, но не ограничивается, людей и позвоночных, не являющихся людьми, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "приблизительно" обозначает ± 5% величины, которая изменяется. Таким образом, приблизительно 100 обозначает 95-105.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, предполагается, что термин "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной или нормальной цепью, имеющие конкретное число атомов углерода. Например, предполагается, что C1-C8, как в "C1-C8 алкиле" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C1-C6 алкил" включает группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Предполагается, что "C1-C3 алкил" включает группы, содержащие 1, 2 или 3 атомов углерода с линейным или разветвленным расположением. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, изопентил, неопентил, гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил- 1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, гептил и октил или любую их комбинацию. Алкильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями. Те же алкильные группы можно применять по отношению к "алкокси" группам, "галогеналкильным" группам, "алкенильным" группам, "алкинильным" группам и "циклоалкильным" группам, в случае необходимости.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "5- или 6-членный гетероцикл" обозначает моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода, атомы водорода и один или более гетероатомов, таких как 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 5-Членные гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, фурил, 2-фурил, 3-фурил, пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил и пиразолинил. 6-членный гетероциклы включают, но не ограничивают этим, пиранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил. 5- и 6-членный гетероциклы могут быть не замещены или замещены одним, двумя или тремя подходящими заместителями.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "карбоцикл" обозначает 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, необязательно содержащее O, S, или N атомы в качестве части кольца. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопентил, циклогексил, циклопента-1,3-диен, фенил и любой из гетероциклов, перечисленных выше.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "фенил" обозначает -C6H5. Фенильная группа может быть не замещена или замещена одним, двумя или тремя подходящими заместителями.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "терапевтически эффективное количество" композиции или соединения измеряется терапевтической эффективностью вводимого соединения, в которой, по меньшей мере, один неблагоприятный эффект облегчается или частично снимается. Терапевтический эффект зависит от заболевания, которое лечат, или требуемого биологического эффекта. Сам по себе, терапевтический эффект может представлять собой снижение тяжести симптомов, связанных с заболеванием, и/или ингибирование (частичное или полное) развития заболевания, или улучшенное лечение, излечивание, предотвращение или устранение заболевания или побочных эффектов. Необходимое для того чтобы вызвать терапевтический ответ количество можно определить, исходя из возраста, состояния здоровья, размеров и пола субъекта. Оптимальные количества можно также определить на основе наблюдения восприимчивости субъектом лечения.
При введении млекопитающему (например, животному для ветеринарного применения или человеку для клинического применения) противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить в выделенном виде. Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "выделенный" обозначает то, что противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, выделяют от других компонентов или (a) природного источника, такого как растение или клетки, такие как бактериальная культура, или (b) выделяют из реакционной смеси при синтезе методами органической химии, способами, такими как стандартные способы.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "очищенное" обозначает то, что при выделении, выделенное вещество содержит, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 98% или, по меньшей мере, 99% противомалярийного соединения, описанного в настоящем изобретении, относительно веса выделенного вещества.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "фармацевтически приемлемая соль (соли)" включает, но не ограничивается, соли кислотных или основных групп. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать большой ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е., соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь, соли серной, лимонной, малеиновой, уксусной, щавелевой, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, серной, гидросульфатной, фосфорной, гидрофосфорной, изоникотиновой, уксусной, молочной, салициловой, лимонной кислот, кислый цитрат; соли винной, олеиновой, дубильной, пантотеновой кислот; битартрата соли, аскорбиновой, янтарной, малеиновой, гентизиновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, сахарной, муравьиной, бензойной, глутаминовой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и памоевой кислот (т.е., 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в добавление к кислотам, упомянутым выше. Соединения, которые являются основными по характеру, способны образовывать соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры данных солей включают, но не ограничиваются, соли щелочных и щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, фраза "подходящий заместитель" обозначает группу, которая не сводит на нет синтетическую или фармацевтическую полезность противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении, или промежуточных соединений, пригодных для их получения. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются: (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкинил, (C5-C6)арил, (C3-C5)гетероарил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкокси, (C5-C6)арилокси, -CN, -OH, оксо, галоген, -NO2, -CO2H, -NH2, -NH((C1-C8)алкил), -N((C1-C8)алкил)2, -NH((C6)арил), -N((C5-C6)арил)2, -CHO, -CO((C1-C6)алкил), -CO((C5-C6)арил), -CO2((C1-C6)алкил) и -CO2((C5-C6)арил). Специалисты в данной области техники легко выберут подходящий заместитель, исходя из стабильности и фармакологической и синтетической активности противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении.
Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термины "лечение" или "лечить" относится к облегчению малярии, или, по меньшей мере, ее одного различимого симптома. В другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к облегчению, по меньшей мере, одного измеряемого физически параметра, необязательно различимого пациентом. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к ингибированию развития малярии, или физически, например, стабилизации различимого симптома, физиологически, например, стабилизации физического параметра, или обоими. В еще другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к задержке появления малярии.
В некоторых вариантах осуществления противомалярийное соединение или содержащую его композицию вводят пациенту, такому как человек, в качестве превентативного средства против малярии. Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, "предотвращение" или "предотвратить" относится к снижению риска приобретения малярии.
Противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Следовательно, противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, включают все энантиомеры и стереомеры соответствующих соединений, т.е. и стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистая, энантиомерно чистая или диастереомерно чистая) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно разделять на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной фазой, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса, или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и стереоизомеры можно также получить из стереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметрического синтеза.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
Figure 00000056
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6); каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8;
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой N(R9), O, S или S(=О)2; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил или галоген; или R1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6), где R5 и R6 могут быть расположены в любом положении карбоцикла. В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000057
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000058
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000059
где каждый W, Y и Z представляют собой C, или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген или OH; и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген или OH; и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген; и каждый R6 представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляет собой H, C1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=O)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000060
где: каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000061
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000062
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000063
Figure 00000063
Figure 00000064
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000065
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6);
каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N(R9), O, S или S(=О)2; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил или галоген; или R1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000066
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000067
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000068
где каждый W, Y и Z представляют собой C; или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген или OH, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген, или OH, и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 представляет собой H, C1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=О)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000069
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; и каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000070
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000071
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000072
Figure 00000073
или их фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы I:
Figure 00000074
где:
X представляет собой C(R7)C(R8), C(=O), N(R9), O, S, S(=O) или S(=O)2;
R7, R8 и R9 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, галоC1-C8алкил или CN;
R3 и R4 независимо представляют собой карбоцикл(R5)(R6);
каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, ароматическую группу, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N(R9), O, S или S(=О)2; или X представляет собой NH, O или S; или X представляет собой NH или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH, галоC1-C3алкил или CN; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген или OH; или R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C3алкил или галоген; или R1 и R2 представляют собой H.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000075
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N, каждый A, D и Q независимо представляют собой C(R10)C(R11), C(=O), N(R12), O или S, и каждый R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или ароматическую группу.
В любом из указанных выше вариантов осуществления R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000076
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; или R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000077
где каждый W, Y и Z представляют собой C; или каждый Y и Z представляют собой C, и каждый W представляет собой N.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген или OH, и каждый R6 независимо представляет собой гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R5 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, галоген, или OH, и каждый R6 независимо представляет собой 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 представляет собой H, C1-C3алкил, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O, S или S(=О)2; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 независимо представляют собой
Figure 00000078
где каждый W, Y и Z независимо представляют собой C или N; и каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой H, гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000079
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 независимо представляет собой H или галоген, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил, и каждый R6 независимо представляет собой H, C1-C3алкил, C1-C3алкокси, галоген, OH или CF3.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, O или S; R1 и R2 представляют собой H; R3 и R4 представляют собой
Figure 00000080
где каждый Z и Y представляют собой C, и каждый W представляет собой N; или каждый W, Y и Z представляют собой C; каждый R5 представляет собой H, и каждый R6 представляет собой пиперазинил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-3; или каждый R5 представляет собой пиперазинил; и каждый R6 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000082
Figure 00000083
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II:
Figure 00000084
где:
X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл;
каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и
каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген. В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000085
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
Figure 00000086
где: X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000087
и
Figure 00000088
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы II:
Figure 00000089
где:
X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, 5- или 6-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой вместе с Y 5- или 6-членный гетероцикл; каждый R2 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 5-членный гетероцикл, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1-4; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O или S; каждый Y представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой 3-пирролил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000090
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы III:
Figure 00000091
где:
Z представляет собой
Figure 00000092
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000093
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N; каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2, или
Figure 00000094
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000095
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000096
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000097
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000098
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000099
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000100
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000101
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000102
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000103
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000104
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000105
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H, или -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000106
; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000107
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000108
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000109
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000110
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000111
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой
Figure 00000112
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000113
Figure 00000113
Figure 00000114
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
Figure 00000115
где:
Z представляет собой
Figure 00000116
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000117
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S или N;
каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH;
каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000118
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000119
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000120
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000121
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет
Figure 00000122
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000123
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000124
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000125
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000126
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000127
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000128
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000129
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H или -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000130
; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000131
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000132
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000133
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000134
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000135
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой
Figure 00000136
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000137
Figure 00000137
Figure 00000138
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы III:
Figure 00000139
где:
Z представляет собой
Figure 00000140
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000141
или -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 1-4; каждый X независимо представляет собой O, S, или N;
каждый R1 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген, или OH;
каждый R3 независимо представляет собой H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2 или
Figure 00000142
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000143
, где каждый p независимо представляет собой 1-6, и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и
каждый R5 независимо представляет собой H или CF3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000144
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000145
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой O.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой H, CF3 или галоген; или каждый R1 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000146
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000147
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой H, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет
Figure 00000148
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000149
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000150
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000151
; каждый X представляет собой O; каждый R1 представляет собой CF3 или галоген; каждый R3 независимо представляет собой -NH-R2; каждый R2 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; и каждый R4 и каждый R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000152
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000153
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой H или -NH-C(=O)-(CH2)P-NH-C(=NH)-NH2, где каждый p независимо представляет собой 3 или 4; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000154
; каждый Q независимо представляет собой -C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b независимо представляет собой 3 или 4; и каждый X представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000155
; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000156
; каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2, или
Figure 00000157
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w независимо представляет собой 1-3, и каждый y независимо представляет собой 1 или 2; каждый R4 представляет собой H; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой
Figure 00000158
или фенил; каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000159
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой H или CF3; каждый R3 представляет собой H; каждый R4 независимо представляет собой
Figure 00000160
, где каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и каждый R5 независимо представляет собой H или CF3.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000161
Figure 00000161
Figure 00000162
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV:
Figure 00000163
где:
G представляет собой
Figure 00000164
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000165
, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, G представляет собой
Figure 00000166
, и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где n представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000167
; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000168
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждое n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000169
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000170
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000171
; каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 представляет собой
Figure 00000172
; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000173
Figure 00000174
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
Figure 00000175
где:
G представляет собой
Figure 00000176
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000177
, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000178
, и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где n представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000179
; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000180
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000181
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000182
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000183
; каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 представляет собой
Figure 00000184
; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000185
и
Figure 00000186
или их фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы IV:
Figure 00000187
где:
G представляет собой
Figure 00000188
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000189
, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, C(CH3)3, галоген или OH; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000190
, и каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где n представляет собой 1-4; или каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2; или каждый R2 представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; или каждый R3 представляет собой CF3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000191
; каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3, C(CH3)3 или галоген; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000192
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой C1-C3алкил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000193
; каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R2 независимо представляет собой метил, или свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2; каждый R3 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый R4 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000194
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой свободное основание или солевую форму группы -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления G представляет собой
Figure 00000195
; каждый X независимо представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой
Figure 00000196
; каждый R3 независимо представляет собой H или CF3; и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000197
Figure 00000198
или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы V:
Figure 00000199
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и
каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или их фармацевтически приемлемой соли; при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000035
Figure 00000035
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=0)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000202
Figure 00000203
или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы V:
Figure 00000204
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)H-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
или его фармацевтически приемлемой соли.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы V:
Figure 00000209
где: каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C3алкил или -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n представляет собой 2, и каждый R4 представляет собой H; или каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой H, Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой Br, F, Cl, CF3 или C(CH3)3.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где n представляет собой 2.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 представляет собой -S-R5, где каждый R5 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой H или метил; каждый R2 независимо представляет собой галоген; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X представляет собой O или S; каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2; каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления каждый X независимо представляет собой S или S(=O)2; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)P-NH2, где каждый p независимо представляет собой 1 или 2; каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3; и каждый V2 представляет собой H, и каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VI:
Figure 00000214
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Figure 00000215
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений, описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VI:
Figure 00000216
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Figure 00000217
Соединение 100
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VI:
Figure 00000218
где: каждый Y независимо представляет собой O, S или NH; каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; и каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый Y независимо представляет собой O или S; или каждый Y представляет собой O или S.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 2-4; или каждый R1 представляет собой -(CH2)n-NH2, где каждый n представляет собой 2-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3; или каждый R2 представляет собой галоген, CF3 или C(CH3)3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Figure 00000219
его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VII:
Figure 00000220
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; или каждый R1 представляет собой метил или галоген; или каждый R1 представляет собой Br, F или Cl.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4; или каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; и каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 представляет собой метил или галоген; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Figure 00000221
Соединение 115
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VII:
Figure 00000222
где: каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, галоген, OH, CF3 или CN; каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; или каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; или каждый R1 представляет собой метил или галоген; или каждый R1 представляет собой Br, F или Cl.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4; или каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C8алкил, галоген, OH, CF3 или CN; и каждый R2 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 независимо представляет собой C1-C3алкил, галоген, CF3 или CN; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1-4.
В некоторых вариантах осуществления каждый R1 представляет собой метил или галоген; и каждый R2 представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n представляет собой 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой
Figure 00000223
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIII:
Figure 00000224
где:
каждый D представляет собой
Figure 00000225
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4,
Figure 00000226
; и
каждый X независимо представляет собой O или S; или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000227
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000228
; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4, или
Figure 00000229
; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000230
; каждый B независимо представляет собой
Figure 00000231
; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000232
и
Figure 00000233
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления любое одно или более из вышеуказанных соединений можно исключать из любого из классов соединений описанных выше.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим одно или более из соединений или солей, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы VIII:
Figure 00000234
где:
D представляет собой
Figure 00000235
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
Figure 00000236
; и каждый X независимо представляет собой O или S; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000237
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000238
; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4, или
Figure 00000239
; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000240
; каждый B независимо представляет собой
Figure 00000241
; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000242
или его фармацевтически приемлемую соль.
В любом из указанных выше вариантов осуществления малярия может быть чувствительной к хлорохину или устойчивой к действию хлорохина.
Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством соединения формулы VIII:
Figure 00000243
где:
D представляет собой
Figure 00000244
;
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
Figure 00000245
; и
каждый X независимо представляет собой O или S; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000246
.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4.
В любом из указанных выше вариантов осуществления каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000247
; каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 3 или 4, или
Figure 00000248
; и каждый X представляет собой S.
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой
Figure 00000249
; каждый B независимо представляет собой
Figure 00000250
; и каждый X независимо представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из:
Figure 00000251
или его фармацевтически приемлемую соль.
Должно быть ясно, что в любой конкретной формуле, любой один вариант осуществления можно комбинировать с любым другим вариантом осуществления (вариантами осуществления), если это целесообразно.
В некоторых вариантах осуществления противомалярийное соединение (соединения) выбирают из одного или более соединений (т.е., классов, подклассов и конкретных соединений), описанных в опубликованных патентных заявках США № US 2005/0287108 и/или US 2006/0041023, каждая из которых вводится в настоящее изобретение с помощью ссылки. Способы, описанные в настоящем изобретении, можно также осуществлять, применяя одно или более из соединений, описанных в виде класса, подкласса или конкретных соединений опубликованной патентной заявки США № US 2005/0287108 и/или US 2006/0041023.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут быть способны принимать амфифильную конформацию, что создает возможность для разделения полярных и неполярных областей молекулы на отдельные пространственные области и обеспечивает основу для ряда применений. Например, некоторые противомалярийные соединения могут принимать амфифильную конформацию, которая способна нарушать целостность клеточной мембраны микроорганизмов, что приводит в результате к ингибированию роста или гибели, например, видов Plasmodium.
Противомалярийные соединения могут быть пригодны в качестве противомалярийных агентов в ряде применений. Например, противомалярийные соединения можно применять терапевтически для лечения малярии у животных, включая людей и позвоночных, не являющихся людьми, таких как дикие, домашние и сельскохозяйственные животные. Малярийную инфекцию у животного можно лечить введением животному эффективного количества противомалярийного соединения или содержащей его фармацевтической композиции. Противомалярийное соединение или его композицию можно вводить системно или местно и можно вводить в любую часть тела или ткань.
Хотя противомалярийные соединения являются пригодными, другие функциональные группы можно вводить в соединение, ожидая подобные результаты. В частности, предполагается, что тиоамиды и тиоэфиры имеют очень похожие свойства. Расстояние между ароматическими кольцами может оказывать воздействие на геометрическое строение соединения, и данное расстояние можно изменять введением алифатических цепей различной длины, которые можно необязательно замещать или которые могут содержать аминокислоту, дикарбоновую кислоту или диамин. Расстояние между мономерами и относительное расположение мономеров в соединении можно также изменять, замещая амидную связь заместителем, имеющим дополнительные атомы. Таким образом, замещение карбонильной группы дикарбонильной изменяет расстояние между мономерами и свойство дикарбонильного фрагмента принимать антирасположение двух карбонильных функциональных группировок и изменяет периодичность соединения. Ангидрид пиромеллитовой кислоты представляет еще одну альтернативу простым амидным связям, которая может изменять конформацию и физические свойства соединения. Современные способы твердофазной органической химии (E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) в настоящее время позволяют осуществлять синтез гомодисперсных соединений с молекулярными весами, достигающими 5000 дальтон. Другие типы замещения являются равно эффективными.
Термин "противомалярийный", как применяют в настоящем изобретении, обозначает то, что соединение ингибирует, предотвращает или полностью останавливает рост или пролиферацию видов Plasmodium.
Противомалярийные соединения можно вводить в средства для полировки, краски, спреи или детергенты, составленных для применения на поверхностях для ингибирования роста находящихся на них видов Plasmodium. Данные поверхности включают, но не ограничиваются ими, поверхности, такие как кухонный столы, письменные столы, кресла, лабораторные рабочие столы, столы, полы, стойки кроватей, инструменты или оборудование, ручки дверей и окна. Противомалярийные соединения можно также вводить в мыло и крем для рук. Представленные моющие средства, средства для полировки, краски, спреи, мыло или детергенты содержат противомалярийное соединение, которое придает им противомалярийное свойство. Противомалярийные соединения могут необязательно содержать подходящий растворитель (растворители), носитель (носители), загустители, красители, ароматизирующие вещества, дезодоранты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, смачивающие добавки, воски или масла. Например, в некоторых аспектах, противомалярийные соединения можно вводить в композицию для наружного применения в качестве фармацевтически пригодного средства для очищения кожи, в частности для поверхности рук человека. Моющие средства, средства для полировки, краски, спреи, мыло, крема для рук или детергенты и подобные, содержащие противомалярийные соединения, могут быть пригодны в домах и учреждениях, в частности, но не исключительно, в больничных условиях для предотвращения внутрибольничной инфекции. В некоторых аспектах, противомалярийные соединения включают производные, называемые пролекарствами. Выражение "пролекарство" обозначает производное известного лекарственного средства прямого действия, где производное улучшает доставку и терапевтическую ценность по сравнению с лекарственным средством, и превращается в активное лекарственное средство ферментативным или химическим способом.
Должно быть ясно, что настоящее изобретение включает применение, где стереоизомеры, диастереомеры и оптические изомеры противомалярийных соединений, а также их смеси, применимы для лечения малярийной инфекции, и/или для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. Дополнительно, должно быть ясно, что стереоизомеры, диастереомеры и оптические изомеры противомалярийных соединений и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Посредством неорганичивающего примера, смесь может представлять собой рацемат, или смесь может содержать неравное количество одного конкретного стереоизомера относительно другого. Дополнительно, противомалярийные соединения могут предоставляться в виде практически чистых стереоизомеров, диастереомеров и оптических изомеров.
В другом аспекте, противомалярийные соединения можно предоставлять в виде приемлемой соли (т.е., фармацевтически приемлемой соли) для лечения малярийной инфекции, и/или для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. Соли можно предоставлять для фармацевтического применения или в виде промежуточного соединения при получении фармацевтически требуемой формы противомалярийных соединений. Одна соль, которая может считаться приемлемой, представляет собой соль присоединения хлористоводородной кислоты. Соли присоединения хлористоводородной кислоты часто представляют собой приемлемые соли, где фармацевтически активный агент содержит аминогруппу, которая может протонироваться. Т.к. противомалярийное соединение может быть полиионным, таким как полиамин, приемлемую соль можно предоставлять в форме поли(аминогидрохлорида). Полиамиды и полиэфиры, которые являются пригодными, можно получить стандартными способами конденсационной полимеризации и аддитивной полимеризации. Смотри, например, G. Odian, Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, Third Edition (1991), M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999). Чаще всего полиамиды получают (a) термическим разложением аминовых солей карбоновых кислот, (b) реакцией хлорангидрида карбоновой кислоты с амином и (c) аминолизом эфиров. Способы (a) и (c) имеют ограниченное применение при полимеризации анилиновых производных, которые обычно получают, применяя хлорангидриды карбоновых кислот. Опытному химику, однако, ясно, что существуют много альтернативных активных ацилирующих агентов, например, фосфорильные ангидриды, активные эфиры или азиды, которые могут заменять хлоронгидрид карбоновой кислоты и которые, в зависимости от конкретного полимера, который получают, могут быть более подходящими, чем хлорангидрид карбоновой кислоты. Способ с применением хлорангидрида карбоновой кислоты, вероятно, является наиболее гибким и может применяться в больших масштабах для синтеза ароматических полиамидов.
Гомополимеры, полученные из замещенных производных аминобензойной кислоты, можно также получать постадийным способом. Постадийный способ включает конденсацию N-защищенной аминокислоты с амином (или гидроксильной группой) и последующее удаление защитной группы аминогруппы и повторение способа. Данные способы значительно улучшены для синтеза конкретных пептидов, допуская синтез конкретных последовательностей, и твердофазные способы и способы в растворе для синтеза пептидов являются непосредственно применимыми в настоящем изобретении. Альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соответствующие полисульфонамиды, которые можно получить аналогичным способом заменой хлорангидридов карбоновых кислот сульфонилхлоридом.
Самый распространенный способ получения полимочевин представляет собой реакцию диамина с диизоцианатом (Yamaguchi, et al, Polym. Bull., 2000, 44, 247). Данную экзотермическую реакцию можно проводить способом в растворе или способом разграничивающих фаз. Специалистам в органической химии и химии полимеров ясно, что диизоцианат можно заменять рядом других бис-ацилирующих агентов, например, фосгеном или N,N'-(диимидазолил)карбонилом, с получением аналогичных результатов. Полиуретаны получают аналогичными способами, применяя диизоцианат и диоловый спирт или реакцией диамина с бис-хлорформиатом.
Синтез противомалярийных соединений можно проводить стандартными и/или известными способами, такими как те, что описаны, например, в опубликованной патентной заявка США № 2005/0287108 и US 2006/0041023, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. Множество путей являются пригодными для введения полярных и неполярных боковых цепей. Фенольные группы в мономере можно алкилировать. Алкилирование имеющегося в продаже фенола будет осуществляться стандартным синтезом эфиров по Уильямсону для неполярной боковой цепи с этилбромидом в качестве алкилирующего агента. Полярные боковые цепи можно вводить с помощью бифункциональных алкилирующих агентов, таких как BOC-NH(CH2)2Br. Альтернативно, фенольную группу можно алкилировать для введения требуемой полярной боковой цепи, применяя реакцию Мицунобу с применением BOC-NH(CH2)2-OH, трифенилфосфина и диэтилацетилендикарбоксилата. Стандартные условия для восстановления нитрогрупп и гидролиз эфира дают аминокислоту. При наличии анилина и бензойной кислоты, конденсацию можно осуществлять при ряде условий. Альтернативно, гидроксильную группу (ди)нитрофенола можно превращать в уходящую группу, и вводить в условиях нуклеофильного ароматического замещения ароматических молекул функциональную группу. Другими потенциальными остовами, которые можно получить с аналогичными последовательностями, являются метил 2-нитро-4-гидроксибензоат и метил 2-гидрокси-4-нитробензоат.
Противомалярийные соединения можно также создавать, применяя способы расчета с применением ЭВМ, такие как de novo методы конструирования, для придания амфифильных свойств. Обычно de novo конструирование противомалярийных соединений проводят определением трехмерного строения остова, составленного из повторяющейся последовательности мономеров, применяя расчеты молекулярной динамики и квантовые расчеты силовых полей. Затем, боковые группы переносят с помощью компьютера на остов для максимального разнесения и сохранения свойств, подобных свойствам лекарственных средств. Затем, лучшую комбинацию функциональных групп выбирают с помощью компьютерных вычислений для получения катионных, амфифильных структур. Репрезентативные соединения можно синтезировать из данной отобранной библиотеки для проверки структур и исследования их биологической активности. Новые моделирующие молекулярную динамику программы и крупномодульные моделирующие программы также разработаны для данной цели, т.к. существующие силовые поля, разработанные для биологических молекул, таких как пептиды, являются ненадежными в данных олигомерных применениях (Car, R., and Parrinello, M., Phys. Rev. Lett., 55:2471-2474 (1985); Siepmann, J. L, and Frenkel, D., Mol. Phys. 75:59-70 (1992); Martin, M. G., and Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Brooks, B. R., et al, J. Comp. Chem. 4: 187-217 (1983)). Получено несколько серий соединений с различной химической структурой. Смотри, например, WO 02/100295 A2, который вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки. Противомалярийные соединения можно получить аналогичным способом. Моделирующие молекулярную динамику программы и крупномодульные моделирующие программы можно применять в подходе с конструированием. Смотри, например, патентную заявку США № US 2004-0107056 и патентную заявку США № US 2004-0102941, каждая из которых вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
После проверки пригодности силового поля сравнением расчетных предсказаний структуры и термодинамических свойств с молекулами, которые имеют аналогичную торсионную модель и для которых доступны экспериментальные данные, подобранные торсионные углы можно комбинировать с растяжением связи, искривлением связи, ван-дер-ваальсовыми силами и электростатическими потенциалами, заимствованными из CHARMM (Brooks, B. R., et al., J. Comp. Chem. 4: 187-217 (1983)) и TraPPE (Martin, M. G., и Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Wick, C. D., et al., J. Phys. Chem. B 104:3093-3104 (2000)) силовых полей молекулярной динамики. Для установления конформаций, которые могут принимать модели с периодической укладкой с полярными группами и неполярными группами, расположенными на противоположных сторонах, первичные структуры можно получить с помощью программы Гауссиан (Frisch, M., et al., Gaussian 98 (revision A,7) Gaussian Inc., Pittsburgh, Pa. 1998). Затем, CP-MD программу с применением метода Кара-Парринелло с распараллеленными плоскими волнами (Car, R., and Parrinello, M., Phys. Rev. Lett. 55:2471-2474 (1985)) (сравните Röthlisberger, U., et al., J. Chem. Phys. 3692-3700 (1996)) можно применять для получения минимальных энергий и заторможенной пространственной стуктуры. Конформации соединений без боковых цепей можно исследовать в газовой фазе. И MD и MC способы можно применять для выбора конформаций. Первый является пригодным для общего движения соединения. Со смещающими способами (Siepmann, J. L, и Frenkel, D., Mol. Phys. 75:59-70 (1992); Martin, M. G., и Siepmann, J. L, J. Phys. Chem. B 103:4508-4517 (1999); Vlugt, T. J. H., et al. Mol. Phys. 94:727-733 (1998)), последний позволяет эффективно отбирать соединения с множеством конфигураций с локальными минимумами, которые разделены относительно большими энергетическими барьерами.
Возможные конформации исследуют на положения для присоединения боковых групп, которые могут придавать амфифильный характер вторичной структуре. Соединения, отобранные при исследованиях в газовой фазе, с подходящими конформациями остова и с боковыми цепями в оптимальных положениях для придания амфифильности можно дополнительно оценить в модельной межфазной системе, могут быть выбраны н-гексан/вода, т.к. данная смесь является простой и дешевой для расчетов, притом, что она хорошо имитирует бислойную среду липид/вода. Вторичные структуры соединений, которые требуют взаимодействий внутри соединения, можно идентифицировать, повторяя вышеупомянутые расчеты, применяя периодически повторяющиеся серии единичных элементов различных симметрий (так называемая молекулярная динамика с переменным шагом или способ Монте-Карло) с или без растворителя. Результаты данных расчетов могут определять выбор кандидатов для синтеза.
Один пример конструирования, синтеза и исследования ариламидных полимеров и олигомеров, родственной группы соединений настоящего изобретения, представлен в Tew, G. N., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5110-5114 (2002), который вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.
Противомалярийные соединения можно получить твердофазными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники. Смотри, например, Tew et al. (Tew, G. N., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5110-5114 (2002)). Смотри также Barany, G., et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 30:705-739 (1987); Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., и Albericio, F., eds., Marcel Dekker, New York (2000); и Dörwald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim (2002).
Специалистам в данной области техники ясно, что противомалярийные соединения можно испытывать на противомалярийную активность способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Любое соединение, которое, как было обнаружено, является активным, можно очистить до требуемой степени гомогенности и повторно испытывать для получения точной IC50.
Противомалярийные соединения можно вводить любым стандартным способом любым путем, при котором они являются активными. Ввведение может быть системным, местным или пероральным. Например, введение может быть, но не ограничиваться, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным, пероральным, буккальным или через глаза, или внутривлагалищным, ингаляцией, депо инъекцией или с помощью имплантатов. Таким образом, способ введения противомалярийных соединений (или отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) может быть, но не ограничиваться, сублингвальным, инъецируемым (включая быстродействующие, медленно действующие формы и имплантаты, пеллеты, вводимые подкожно или внутримышечно) или с применением вагинальных кремов, суппозиториев, пессариев, влагалищного кольца, ректальных суппозиториев, внутриматочных устройств и трансдермальных форм, таких как пластыри и крема. Выбор конкретного пути введения и режима дозирования должен быть осуществлен или определен практикующим врачом согласно способам, известным лечащему врачу для получения требуемой клинической эффективности.
Количество конкретного противомалярийного соединения, которое будет вводиться, представляет собой количество, которое является терапевтически эффективным. Доза, которую будут вводить, будет зависеть от характеристик субъекта, которого лечат, например, конкретного вылечиваемого животного, возраста, веса, состояния здоровья, типов сопутствующего лечения, если оно присутствует, и частоты лечения, и она может быть легко определена специалистом в данной области техники (например, практикующим врачом). Количество противомалярийного соединения, описанного в настоящем изобретении, которое будет эффективным при лечении малярии, будет зависеть от особенностей малярии, и его можно определить стандартными клиническими способами. Кроме того, in vitro или in vivo анализы можно необязательно применять для того, чтобы облегчить нахождение оптимальных диапазонов доз. Точная доза, которую будут применять в композициях, будет также зависеть от пути введения и тяжести заболевания, и она должна быть выбрана согласно решению практикующего врача и состоянию каждого пациента. Однако подходящий диапазон доз для перорального введения обычно составляет от приблизительно 0,001 миллиграмм до приблизительно 200 миллиграмм на килограмм веса тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза составляет от приблизительно 0,01 миллиграмм до 100 миллиграмм на килограмм веса тела, от приблизительно 0,01 миллиграмм до приблизительно 70 миллиграмм на килограмм веса тела, от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 50 миллиграмм на килограмм веса тела, от 0,5 миллиграмм до приблизительно 20 миллиграмм на килограмм веса тела, или от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 10 миллиграмм на килограмм веса тела. В некоторых вариантах осуществления пероральная доза составляет приблизительно 5 миллиграмм на килограмм веса тела.
Фармацевтические композиции и/или препараты, содержащие противомалярийные соединения и подходящий носитель, могут представлять собой твердые дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, таблетки, капсулы, крахмальные капсулы, пеллеты, пилюли, порошки и гранулы; местные дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели и желе и пены; и парентеральные дозированные формы, которые включают, но не ограничиваются этим, растворы, суспензии, эмульсии и сухой порошок; содержащие эффективное количество противомалярийного соединения. Также в данной области техники известно, что активные ингредиенты могут содержаться в данных препаратах с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, дезинтегрантами, связующими, лубрикантами, поверхностно-активными веществами, гидрофобными средами, водорастворимыми средами, эмульгаторами, буферами, смачивающими агентами, увлажнителями, солюбилизаторами, консервантами и подобными. Средства и способы введения являются известными в данной области техники, и изобретатель может сослаться для руководства на различные фармакологические ссылки. Например, можно обратиться за справкой в Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); и Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980).
Противомалярийные соединения можно составлять для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией. Противомалярийные соединения можно вводить непрерывной инфузией подкожно в течение от приблизительно 15 минут до приблизительно 24 часов. Препараты для инъекции могут присутствовать в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в контейнерах с множественными дозами, с добавленными консервантами. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной среде, и они могут содержать агенты для получения препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Что касается перорального введения, противомалярийные соединения можно легко составлять смешением данных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Данные носители позволяют получить противомалярийные соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, густых суспензий, суспензий и подобных, для перорального приема пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить, например, добавлением твердого эксципиента, необязательно, размалыванием полученной в результате смеси, и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих эксципиентов, при желании, для получения сердцевин таблеток или драже. Подходящие эксципиенты включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как сахара, включая, но не ограничиваясь этим, лактозу, сахарозу, маннит и сорбит; целлюлозные препараты, такие как, но не ограничиваясь этим, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и поливинилпирролидон (PVP). При желании, можно добавлять дезинтегранты, такие как, но не ограничиваясь, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, агар, или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.
Сердцевины драже можно предоставлять с подходящим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие вещества или пигменты можно добавлять к сердцевинам таблеток или драже для маркировки или для придания отличительных признаков различным комбинациям доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают, но не ограничиваются, твердые («push-fit») капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые («push-fit») капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как, например, лактоза, связующими, такими как, например, крахмал, и/или лубрикантами, такими как, например, тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в подходящей жидкости, такой как жирные масла, жидкий парафин, или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны содержать дозы, подходящие для данного введения.
Для буккального введения, композиции могут принимать форму, например, таблеток или пастилок, составленных общепринятым способом.
Для введения ингаляцией противомалярийные соединения для применения согласно настоящему изобретению удобно доставлять в форме распыляемого аэрозоля из упаковки, находящейся под давлением или ингалятора, с применением подходящего распыляющего вещества, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или других подходящих газов. В случае аэрозоля под давлением дозированную единицу можно определить присоединением клапана для доставки отмеренного количества. Можно получать капсулы и ампулы, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Противомалярийные соединения можно также составлять в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятую основу для суппозитория, такую как масло какао или другие глицериды.
В добавление к препаратам, описанным ранее, противомалярийные соединения можно также составлять в виде депо препарата. Данные препараты с пролонгированным действием можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Депо инъекции могут быть введены приблизительно на 1 до приблизительно на 6 месяцев или на более продолжительные интервалы. Таким образом, например, противомалярийные соединения можно составлять с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсий в подходящем масле) или ионнообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
При трансдермальном введении противомалярийные соединения можно наносить на пластырь или можно наносить с помощью трансдермальных, терапевтических систем, которые впоследствии поставляются в организм.
Фармацевтические композиции, содержащие противомалярийные соединения, также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или эксципиенты. Примеры данных носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмал, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли.
В другом варианте осуществления противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно доставлять в везикуле, в частности липосоме (смотри, Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease и Cancer, Lopez-Berestein и Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; смотри в основном там же).
В еще другом варианте осуществления противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно применять насос (смотри Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). В другом варианте осуществления можно применять полимерные материалы (смотри Medical Applications of Controlled Release, Langer и Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen и Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; смотри также Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol, 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). В еще другом варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно помещать вблизи мишени противомалярийных соединений, описанных в настоящем изобретении, например, печени, таким образом, что требует только часть общей дозы (смотри, например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533).
Противомалярийные соединения можно также вводить в комбинации с другими активными ингредиентами, такими как, например, антибиотики, включая, но не ограничиваясь этим, ванкомицин, ципрофлоксацин, мерапенем, оксициллин и амикацин. Противомалярийные соединения можно также вводить в комбинации с другими противомалярийными соединениями, такими как, например, любой один или более из артемизинина, хинина, артезуната, сульфадоксин-пириметамина, гидроксихлорохина, хлорохина, амодиахина, пириметамина, сульфадоксина, прогуанила, мефлохина, атоваквона, примахина, галофантрина, доксициклина, клиндамицина.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение нуждающемуся в лечении животному эффективного количества противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам лечения малярии у животного, включающим введение нуждающемуся в лечении животному композиции, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, чувствительных к хлорохину или устойчивых к действию хлорохина, включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, чувствительных к хлорохину или устойчивых к действию хлорохина, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль. Настоящее изобретение также относится к способам разрушения пищевой вакуоли видов Plasmodium, включающим контактирование видов с эффективным количеством противомалярийного соединения или его соли. Настоящее изобретение также относится к способам разрушения пищевой вакуоли видов Plasmodium, включающим контактирование видов с композицией, содержащей противомалярийное соединение или его соль.
«Нуждающееся в лечении животное» представляет собой животное, которому поставлен диагноз малярии, животное, у которого предполагается малярия, и/или животное, которое находится в среде или будет путешествовать в среде, в которой распространена малярия.
Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям, для применения в лечении малярийной инфекции у животного. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям, или их соли, или содержащим их композициям для применения для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям для применения в получении лекарственного средства для лечения малярийной инфекции у животного. Настоящее изобретение также относится к противомалярийным соединениям или их соли, или содержащим их композициям, для применения в получении лекарственного средства для уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium.
Противомалярийные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно смешивать с одним, двумя или тремя другими противомалярийными соединениями, описанными в настоящем изобретении, для получения коктейля. Данный коктейль может также содержать другие противомалярийные соединения.
Для того чтобы настоящее изобретение, описанное в настоящем описании, могло быть более успешно понято, ниже приводятся примеры. Должно быть ясно, что данные примеры приведены только с целью иллюстрации и не рассматриваются в качестве ограничивающих настоящее изобретение каким-либо способом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение соединений 142 и 149
Figure 00000252
Стадия 1: Диамин (0,1 ммоль) и ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][(трет- бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентановую кислоту (4 эквивалента) растворяли в 3 мл пиридина и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли по каплям POCl3 (4 экв.) и перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Реакцию гасили ледяной водой. Растворитель удаляли на роторном вакуумном испарителе.
Стадия 2: Продукт стадии 1 обрабатывали 50% трифторуксусной кислотой (TFA) в дихлорметане (DCM). Продукт очищали обращено-фазовой хроматографией.
Пример 2: Получение соединений 109, 111 и 144
Figure 00000253
Стадия 1: 319,6 мг 4,4-дигидроксифенила в 4,0 мл диметилформамида (DMF) последовательно добавляли к 839,0 мг K2CO3 и 1,3166 г 3,5-динитробензотрифторида. Реакционную смесь нагревали при 125°C с перемешиванием в течение ночи. ТСХ анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакцию гасили водой и экстрагировали дважды этилацетатом (EtOAc). Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 865,6 мг (69%).
Стадия 2: 312,3 мг продукта, полученного на стадии 1, в 5,0 мл MeOH последовательно добавляли к 365,3 мг NH4Cl и 400,2 мг цинковой пыли. Реакционную смесь облучали микроволнами при 115°C в течение 20 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток гасили водой и экстрагировали EtOAc дважды. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт выдерживали при повышенном давлении в течение 6 часов и применяли без дополнительной очистки.
Стадия 3: 44,9 мг диамина, полученного на стадии 2, добавляли к трет-бутиловому эфиру (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (2 экв. для соединения 109 и 111, 1 экв. для соединения 144) в 1,5 мл безводного EtOH. К реакционной смеси последовательно добавляли 3 капли HOAc и 78,6 мг NaCNBH3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили водой и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 72,3 мг (97%).
Стадия 4: К 41,3 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 3, в 1,5 мл DCM добавляли 1,5 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белые твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при высоком давлении в течение 12 часов. Выход составлял 39,6 мг.
Пример 3: Получение соединений 148 и 147
Figure 00000254
Figure 00000255
Стадия 1: К 1,1071 г бис(4,4-дигидроксифенил)-бис(трифторметил)метана в 4,0 мл DMF последовательно добавляли 1,36 г K2CO3 и 1,2777 г 4-фтор-3-трифторметилбензальдегида. Реакционную смесь нагревали при 130°C и перемешивали в течение 6 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 400,0 мг.
Стадия 2: К 71,4 мг диальдегида, полученного на стадии 1, в 3,0 мл дихлорэтана последовательно добавляли 241,8 мг трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты и 257,8 мг NaBH(OAc)3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили раствором Na2CO3 и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 113,7 мг (91%).
Стадия 3: К 73,0 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 2, в 2,0 мл DCM добавляли 2,0 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белый твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при повышенном давлении в течение 12 часов. Выход составлял 70,3 мг.
Пример 4: Получение соединений 145 и 146
Figure 00000256
Соединение 145 получали, применяя методику, аналогичную для получения соединения 147. Исходными соединениями для стадии 1 являются 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол и 3-фтор-4- трифторметилбензальдегид.
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
3-фтор-5-трифторметилбензальдегид 3-фтор-4-трифторметилбензальдегид 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол
Соединение 146 получали, применяя методику, аналогичную для получения соединения 147. Исходными соединениями для стадии 1 являются 4-[(4-гидроксифенил)сульфонил]фенол и 3-фтор-5- трифторметилбензальдегид.
Пример 5: Получение соединения 143
Figure 00000260
Стадия 1: Исходное соединение получали, применяя ту же методику, как на стадии 1 получения соединения 145. К 60,6 мг диальдегида, образовавшегося в реакции конденсации, в 2,0 мл EtOH последовательно добавляли 220,3 мг NH2OH·HCl, 0,5 мл воды и 0,1 мл пиридина. Реакционную смесь облучали микроволнами при 120°C в течение 30 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток гасили 2 мл воды. Неочищенный продукт фильтровали и применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Неочищенный продукт, полученный на стадии 1 выше, растворяли в 4 мл HOAc. Добавляли двумя порциями цинковую пыль (321,3 мг). Полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли 5 мл тетрагидрофурана (THF), 0,3 мл триэтиламина (TEA) и 100,6 мг Boc ангидрида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и гасили раствором Na2CO3 и экстрагировали дважды EtOAc. Органическую фазу промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с выходом 67,8 мг (82%, две стадии).
Стадия 3: К 42,1 мг Boc-защищенного диамина, полученного на стадии 2, в 2,0 мл DCM добавляли 2,0 мл TFA, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. LCMS анализ показал полное исчезновение исходных соединений. Реакционную смесь концентрировали, и остаток промывали дважды эфиром. Белый порошок в 2 мл эфира дополнительно обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем, белый твердый остаток промывали дважды эфиром и выдерживали при повышенном давлении в течение 12 часов. Выход составлял 30,2 мг.
Пример 6: Получение соединений 101, 102, 107, 113, 114, 121, 123 и 124
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Стадия 1: Дианилин (0,15 моль) и дикарбоновую кислоту (0,062 моль) объединяли с пиридином (121 мл) и магнитной мешалкой в продутой азотом 2 л RBF и перемешивали до суспензии с маленькими кусочками в течение 15 минут. Затем, добавляли EDCI (0,185 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Реакцию гасили водой (810 мл). Продукт очищали колоночной хроматографией или растиранием, применяя гептан и этилацетат.
Стадия 2: Продукт стадии 1 (0,179 моль) и ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][(трет- бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пентановую кислоту (0,734 моль) растворяли в 2,1 л сухого пиридина. Раствор охлаждали до -20°C-0°C. К раствору медленно добавляли POCl3 (0,716 моль) в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -20°C-0°C и, затем, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 2 часов. Для того, чтобы остановить реакцию добавляли ледяную воду (8 л). Выпавший твердый осадок собирали и очищали или колоночной хроматографией или растиранием.
Стадия 3: Продукт стадии 2 (98,4 ммоль) растворяли в 465 мл муравьиной кислоты. К раствору добавляли 246 мл 4M HCl в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К данной реакционной смеси добавляли 1-бутанол (2,5 л). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 7: Получение соединений 122 и 126-129
Figure 00000264
Figure 00000264
Figure 00000265
Стадия 1: Исходный диамин получают, применяя аналогичную методику, как на стадии 1 общего синтеза 2. Диамин обрабатывали 50% трифторуксусной кислотой в дихлорметане в течение 2 часов. Полученный в результате раствор концентрировали до масла и растирали с охлажденным диэтиловым эфиром. Твердый остаток собирали фильтрацией.
Стадия 2: Продукт стадии 1 (1 ммоль) и N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразол (2 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, с последующим добавлением 2 эквивалентов диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед удалением растворителя на вакуумном роторном испарителе. Продукт очищали колоночной хроматографией.
Стадия 3: Данную стадию проводили аналогично стадии 2 общего синтеза 2, применяя продукт стадии 2 и N-трет-бутоксикарбониламинопентановую кислоту.
Стадия 4: Данная стадия является аналогичной стадии 3 в общем синтезе 2.
Пример 8: Получение соединения 108
Figure 00000266
Соединение 108
Получение является аналогичным общему синтезу 2 за исключением того, что на стадии 3 применяют ({[(трет-бутоксикарбонил)амино][(трет-бутоксикарбонил)имино]метил}амино)пропановую кислоту.
Пример 9: Получение соединения 125
Figure 00000267
Стадия 1 и 2 являются аналогичными стадиям 1 и 2 получения соединения 101.
Стадия 3: Продукт стадии 2 обрабатывали 20% пиперидином в DMF. После разбавления этилацетатом и промывки 10% лимонной кислотой и соляным раствором, органическую фазу концентрировали и растирали с гексаном.
Стадия 4: Продукт стадии 3 (0,03 ммоль) смешивали с 4-нитрофенилформиатом (2 экв.) в 3 мл DMF, с последующим добавлением DIEA (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов перед разбавлением этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным K2CO3, 10% лимонной кислотой и водой перед концентрированием до твердого остатка. Твердый остаток обрабатывали 50% TFA в DCM и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 10: Получение соединения 152
Figure 00000268
Исходное соединение получали на стадиях 1-2 при получении соединения 123. Исходный Boc-защищенный амид (0,023 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (MCPBA, 42,3 мг) растворяли в DCM (0,8 мл) и перемешивали под Ar в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным Na2S2O3, насыщенным NaHCO3 и водой. Органический слой сушили и концентрировали до твердого остатка. Твердый остаток обрабатывали 50% TFA в DCM. Конечный продукт очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 11: Получение соединения 153
Figure 00000269
Соединение 153
Figure 00000270
Стадия 1: Соединение 124 (0,29 ммоль) растворяли в 10 мл воды и затем добавляли N-метилморфолин (NMM, 2,7 экв.) и 5 мл DMF. Добавляли к раствору по каплям N-Boc-Gly-Osu (2,2 ммоль) в 5 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут перед концентрированием до твердого остатка.
Стадия 2: Продукт стадии 1 обрабатывали 4 н HCl в диоксане и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией.
Пример 12: Получение соединений 103-105 и 150
Figure 00000271
Figure 00000272
Стадия 1: Бисанилин и карбонилдиимидазол (CDI) смешивали в сухом DMSO (с мольным отношением бисанилин:CDI=4:1). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После охлаждения, добавляли к реакционной смеси воду. Осадок фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов.
Стадии 2 и 3 являются аналогичными стадиям 2 и 3 синтетической методики для соединения 101.
Пример 13: Получение соединения 151
Figure 00000273
Стадия 1: Бисанилин (4 экв.) и 1,4-бензолдиизоцианат (1 экв.) смешивали в сухом DMSO. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После охлаждения добавляли к реакционной смеси воду. Осадок фильтровали и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов.
Стадии 2 и 3 являются аналогичными стадиям 2 и 3 синтетической методики для соединения 101.
Пример 14: Получение соединения 112
Figure 00000274
Соединение 112
Figure 00000275
2-Хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин перемешивали в безводном THF. Добавляли N-метилморфолин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли анилин и пиримидин-4,6-дикарбоновую кислоту. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем, растворитель полностью упаривали в вакууме. Добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Твердый осадок собирали и очищали на колонке с силикагелем с дихлорметаном и этилацетатом в качестве элюентов. Boc-защищенное соединение деблокировали, применяя 4 н HCl диоксановый раствор в течение ночи при комнатной температуре для получения конечного продукта.
Пример 15: Получение соединения 116
Соединение 116 получали, применяя три схемы синтеза.
Схема 1
Figure 00000276
Стадия 1: 8-(дигидроксиборил)дибензо[b,d]тиофен-2-илбороновую кислоту (4 ммоль, 1,08 г) и 3-(3-бромфенил)пропаннитрил (8,8 ммоль, 1,875 г) добавляли в ампулу для СВЧ под аргоном. Добавляли диоксан (10 мл), Pd(PPh3)4 (0,4 ммоль, 0,46 г) и K2CO3 (16 ммоль, 4 мл, 4M). Смесь облучали микроволнами (120°C, 15 минут) с перемешиванием. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc и соляным раствором. Органический слой сушили над NaSO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc/гексан = 1/2, об/об). Желтый твердый остаток (1,18 г, 70%) получали в качестве продукта. 1H-ЯМР был приемлемым.
Стадия 2: 2,8-ди(3-фенилпропаннитрил)бензотиофен (1,33 ммоль, 0,59 г) и гидрат оксида платины (80 мг) смешивали в смеси MeOH (10 мл)/EtOAC (40 мл). Добавляли HCl (2 моль, 0,5 мл 4M в диоксане). После удаления воздуха вводили водород при 60 ф/кв.дюйм. Смесь встряхивали в течение ночи. Затем, водород удаляли. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ. Твердый остаток (70 мг, 12%) получали в качестве продукта. LC-MS и 1H-ЯМР были приемлемыми.
Схема 2
Figure 00000277
Стадия 1, 2 и 3: Получение 2,8-ди(трет-бутил 3-фенилпропилкарбамат)бензотиофена. трет-Бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбаматное промежуточное соединение получали из 3-(3-бромфенил)пропаннитрила восстановлением с помощью BH3 и последующей Boc защитой. трет-Бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбамат (2,2 ммоль, 0,69 г), 8-(дигидроксиборил)дибензо[b,d]тиофен-2-илбороновую кислоту (1 ммоль, 0,272 г) смешивали в ампуле для СВЧ под аргоном. Добавляли диоксан (4 мл), Pd(PPh3)4 (0,1 ммоль, 0,115 г) и K2CO3 (2 ммоль, 2 мл, 4M). Смесь облучали микроволнами (120°C, 15 минут) с перемешиванием. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc/гексан = 1/100-1/2, об/об). Желтый твердый остаток (1,0 г, 76,9%) получали в виде продукта. 1H-ЯМР был приемлемым.
Стадия 4: Желтый твердый остаток из вышеуказанной реакции перемешивали в 10 мл HCl в диоксане (4 M) при комнатной температуре в течение ночи. Затем, смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали эфиром. Твердый остаток очищали с помощью обращено-фазовой колоночной хроматографии. Получали белый осадок (0,376 г, 46,6%). LC-MS и 1H-ЯМР были приемлемыми.
Схема 3
Figure 00000278
Промежуточное соединение 2,8-ди(трет-бутил 3-фенилпропилкарбамат)бензотиофен получали реакцией Сузуки 2,8-дибромдибензотиофена и трет-бутил 3-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропилкарбамата, который получали из трет-бутил 3-(3-бромфенил)пропилкарбамата. Соединение 116 получали, следуя аналогичным условиям реакции деблокирования в схеме 2.
Пример 16: Получение соединения 106
Следуя аналогичной методике схемы 2 соединения 116, соединение 106 получали с суммарным выходом 45% в виде белого твердого остатка.
Пример 17: Получение соединений 110, 117, 118, 119, 131 и 132
Следуя аналогичной методике схемы 3 соединения 116, соединения 110, 117, 118, 119, 131 и 132 получали с суммарными выходами 68%, 40%, 20%, 22%, 71 % и 15%, соответственно.
Пример 18: Получение соединения 130
Следуя аналогичной методике схемы 1 соединения 116, соединение 130 получали с суммарным выходом 7%.
Пример 19: Получение соединения 120
2,8-дибромдибензо[b,d]фуран получали бромированием с выходом 29%. Следуя аналогичной методике схемы 3, соединение 120 получали с выходом 69% после двухстадийной реакции.
Осознавая существенные терапевтические ограничения пептидов, была разработана серия непептидных миметиков данных AMP (SMAMP), которые представляют собой новую и эффективную терапию против многих микробов, включая, например, малярию. В настоящем изобретении создан ряд малых молекул, сайт-специфических олигомеров и полимеров SMAMP, которые обладают сильной in vivo активностью против Staphyococcal aureus в моделях мышей, предлагая новый подход к разработке новых терапевтических средств. Шесть из данных SMAMP испытывали, и они показали, что способны уничтожать паразитов вида P. falciparum в культуре с диапазоном IC50 от 50 нМ до 3 мкМ.
Настоящий подход обладает рядом преимуществ. Противомикробные пептиды остаются эффективным средством борьбы с бактериальной инфекцией в процессе эволюции, показывая, что их механизм действия препятствуют бактериальной ответной реакции, которая приводит к устойчивости к токсичным веществам. Данная предпосылка поддерживается прямыми экспериментальными данными, показывая, что существенная устойчивость к действию противомикробных пептидов не наблюдается после множества серийных пассажей бактерии в присутствии сублетальных концентраций пептидов. Таким образом, мишени-мембраны паразитов, а не белки, представляют весьма новаторский и новый подход для лечения паразитарных болезней и отличают настоящее изобретение от большинства других в данной области.
Для более полной оценки эффектов SMAMP ингибиторов на рост паразитов в течение полного жизненного цикла, проводят анализы на рост в цитотоксических и цитостатических условиях. Синхронизированную популяцию паразитов можно подвергать импульсам с помощью активных SMAMP в течение 8 часов на «кольцевой», трофозоитной или шизонтной стадиях. Затем, ингибиторы можно удаляли промыванием паразитов, и затем паразитам можно позволить закончить свой цикл. Для оценки успешного роста паразитов, можно применять количественный анализ роста, применяя паразитов, экспрессирующих люциферазу. Статический эффект можно отличить от токсических эффектов и можно определить время действия данных соединений.
Можно определить морфологические фенотипы, возникшие в результате ингибирования. Все ингибиторы можно оценить, применяя P. falciparum паразиты в культуральной модели эритроцитарного цикла. Фенотипы для всех обработанных паразитов можно анализировать, применяя окрашивание по Гимзу и стандартный световой микроскоп. После определения момента смерти паразитов, можно применять DIC микроскоп с замедленной съемкой/флуоресцентный микроскоп для определения того, что после добавления SMAMP, плазматические мембраны становятся нарушенными. P. falciparum паразиты, экспрессирующие цитоплазматический GFP, можно применять для того, чтобы сделать возможным визуализацию утечки содержащихся в цитоплазме веществ после добавления SMAMP.
Для исследования возможности паразитов развивать устойчивость против противопаразитной активности AMP соединений, P. falciparum можно последовательно перевивать в 0,25× EC50, 0,5× EC50 и EC50 концентрациях лучших трех AMP соединений. Полученные в результате EC50 величины можно определять при каждом пассаже для каждого ингибитора. В качестве контроля параллельные культуры можно также подвергать 0,5 EC50 концентрациям антифолата WR99210 и/или пириметамина, двух признанных противопаразитических агентов, для которых сообщается об устойчивости. Если паразиты, которые являются устойчивыми к SMAMP, развиваются, можно применять «тилинг» микроматрицы (REF) для того, чтобы способствовать определению любых генов, которые способствуют возникновению устойчивости.
Можно конструировать SMAMP, которые можно применять для исследования механизмов действия и возникновения устойчивости, и можно получить соединения, которые являются активными in vivo. Наблюдалась очень хорошая корреляция между токсичностью относительно клеток млекопитающего и суммарной гидрофобностью молекулы. Активность относительно конкретных бактерий коррелировала с суммарной амфифильностью молекулы, а также гидрофобностью, поскольку заряд молекулы сохранялся постоянным.
Пример 20: Противопротозойная активность против малярийных паразитов
Семь соединений с различной структурой испытывали in vitro против малярийного агента Plasmodium falciparum. P. falciparum представляет собой простейший паразит и является инфекционным агентом для самых распространенных и смертельных форм малярии. Он является причиной 80% всех малярийных инфекций у человека и 90% смертей. Более чем 120 миллионов клинических случаев малярии и от 1 до 1,5 миллиона смертей наблюдается по всему миру каждый год. Не существует вакцины против малярии, и осовремененные способы терапии страдают от быстрого возникновения устойчивости к ним, которая стала эндемической в некоторых регионах мира. Несколько противомикробных пептидов обладают противопаразитическими активностями и, по-видимому, уничтожают паразитов взаимодействием с плазматической мембраной, вызывая повышенную проницаемость, лизис и гибель. Специфичность к клеткам паразитов по сравнению с клетками хозяина, являющегося млекопитающим, приписывают различиям в фосфолипидном составе и отсутствию холестерина в мембране простейших.
Противопаразитические активности измеряют in vitro, применяя анализ с применением красных кровяных клеток человека. Один P. falciparum организм обычно заражает эритроцит и производит 24 потомка в течение 48 часов после заражения. Потомство высвобождается и быстро заражает соседние красные кровяные клетки. Семь соединений (Таблица 1) сначала испытывали при одной концентрации и 6 из 7 соединений уничтожили P. falciparum потомство при 10 мкм концентрации. Четыре из активных соединений дополнительно испытывали для определения IC50 и IC100 величин, или минимальных концентраций, приводящих в результате к 50% и 100% уничтожению, соответственно. Наблюдения также проводили в течение 48 часового периода инкубирования для оценки восприимчивости паразитов в течение стадий жизненного цикла внутри и снаружи эритроцита хозяина. Два соединения, соединение 116 и соединение 107, обладают суб-мкМ уничтожающей активностями и соединение 116 эффективно уничтожает с IC50 0,05 мкМ. Наблюдения, проведенные в процессе цикла заражения, показали, что только паразитические организмы внутри эритроцита были видны в присутствии активного соединения, и не было видно организмов вне клеток. Вместе, эти данные показывают, что соединения быстро уничтожает простейшие между моментом высвобождения и перед повторным заражением. Одна цель действия на мембраны паразитов, а не на белки или метаболические пути, представляет чрезвычайно новаторскую и новую стратегию для лечения паразитарных болезней и отличает данный подход от большинства других в данной области.
Таблица 1
Восприимчивость P. falciparum к соединениям
Соединение % уничтоженных @ 10 мкМ IC50 (мкМ) IC100 (мкМ)
116 100 0,050 0,850
107 100 0,200 0,850
102 100 1,5 3,5
103 100 0,200 1,5
101 100 NT NT
108 100 NT NT
102 <10 NT NT
Пример 21: Противомалярийная активность
Несколько соединений испытывали в культурах P. falciparum при концентрации 1,0 или 1,5 мкМ, и они показали высокую эффективность. Из испытуемых соединений, соединения 106 и 107 показали наилучшие результаты. Соединение 106 имело IC50 в 3D7 клетках 150 нМ с цитотоксичностью, приблизительно равной 40-50 мкМ в HepG2 клетках человека. Соединение 107 имело IC50 в 3D7 клетках 275 нМ с цитотоксичностью, приблизительно равной 50-100 мкМ в HepG2 клетках человека. Уничтожение паразитов обычно имело место между 6 и 9 часами (данные не показаны). Ни одно из двух соединений, однако, не было гемолитическим, как определено обработкой незараженных красных кровяных клеток, применяя стандартный анализ на поглощение для высвобождения гемоглобина (данные не показаны). Кроме того, оба соединения разрушали пищевые вакуоли, как испытано на паразитах, экспресиирующих маркер для пищевой вакуоли (плазмепсин II-YFP), с целостностью пищевой вакуоли, измеренной с помощью стандартного флуоресцентного микроскопа.
Пример 22: Противомалярийная активность
Соединения 106 и 107 также испытывали в культурах P. falciparum 3D7 и DD2 и сравнивали с хлорохином. Проточную цитометрию применяли для количественного определения наличия паразитов в крови, применяя SYOX Green на LSRII. Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2
Соединение IC50 (3D7) IC50 (DD2)
хлорохин 20 нМ 80 нМ
Соединение 107 275 нМ 200 нМ
Соединение 106 150 нМ 100 нМ
DD2 штамм P. falciparum является в 4 раза более устойчивым к хлорохину, чем 3D7 штамм. Оба соединения 106 и 107 были эффективны относительно штамма DD2. Таким образом, данные соединения являются эффективными по отношению к чувствительным к хлорохину и/или устойчивым к хлорохину штаммам.
Пример 23: Противомалярийная активность
Многие соединения первоначально испытывали, применяя количественный анализ роста с высокой пропускной способностью, в котором применяют паразитов, экспрессирующих цитоплазматическую люциферазу светлячка (полученных у Dr. Kirk Deitsch, Cornell Medical College). Данные паразиты трансфецируют вектором, содержащим ген люциферазы светлячка, применяя малярийный HRPII промотор. Для выращивания паразитов, применяют чашки для культивирования, от 96 луночных планшетов до 30 мл чашек. Первоначально применяли 3D7 штамм P. falciparum для анализов и трансфекции, т.к. он стал чувствительным к хлорохину стандартным штаммом и применялся в проекте сиквенса генома. Паразиты культивировали в человеческих RBC в атмосфере 5% O2/7% CO2/88% N2 в RPMI 1640 среде, снабженной 25 мМ Hepes, 30 мг/л гипоксантина, 0,225% (в/об) NaHCO3 и 0,5% (в/об) Albumax II (Life Technologies, Grand Island, NY). Рост паразитов обычно синхронизировали комбинированием последовательной обработкой D-сорбитолом для отбора паразитов на «кольцевой» стадии, с последующей селективной очисткой зрелых шизонтов, применяя Super Macs II магнитный сепаратор (Miltenyi Biotec).
Стандартное устройство для регистрации люминисценции применяли для измерения роста паразитов. Паразитов выращивали в нормальных условиях, лизировали в присутствии люминисцентных реагентов (Bright GIo, Promega), и затем измеряли. Для первоначального испытания на рост, паразитов, экспрессирующих люциферазу, синхронизировали, применяя последовательную обработку сорбитолом, и затем наличие паразитов в крови, процент RBC, зараженных паразитами, согласовывали, применяя незараженные RBC. 100 мкл полной среды применяли в 96-луночном формате. Зараженные RBC инкубировали в 96-луночных планшетах при 37°C и насыщали газом с помощью 5% CO2, 5% O2, 90% N2. Паразитов выращивали в течение приблизительно 60 часов до того, как они успешно делились, выходили из клетки и заражали новые RBC. Через 10-15 часов после заражения клетки лизировали, и измеряли концентрации люциферазы, применяя Analyst HT люминометр (Molecular Devices). Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
Соединение IC50 мкМ
Артезунат 0,009
Соединение 106 1,153
Соединение 118 0,364
Соединение 119 1,858
Соединение 110 0,584
Соединение 117 0,301
Соединение 104 >10
Соединение 111 0,587
Соединение 113 0,241
Соединение 112 >10
Соединение 120 0,604
Соединение 121 1,505
Соединение 114 >10
Соединение 102 5,376
Соединение 103 0,783
Соединение 107 0,314
Соединение 116 0,318
Соединение 101 0,308
Соединение 122 0,260
Соединение 123 1,366
Соединение 124 1,582
Соединение 129 0,832
Соединение 128 1,725
Соединение 127 1,765
Соединение 126 1,420
Соединение 125 0,286
Соединение 130 2,559
Соединение 131 0,235
Соединение 132 0,236
Соединение 133 2,028
Соединение 134 2,438
Соединение 135 0,108
Соединение 136 0,958
Соединение 137 0,604
Соединение 138 0,213
Соединение 139 1,169
Соединение 140 1,674
Соединение 142 0,063
Соединение 154 0,200
Соединение 149 0,357
Соединение 141 1,344
Соединение 143 0,258
Соединение 144 3,399
Соединение 145 0,369
Соединение 146 0,127
Соединение 155 0,535
Соединение 152 0,783
Соединение 153 0,925
Соединение 150 6,608
Соединение 151 2,784
Соединение 147 0,221
Соединение 148 0,704
Соединение 156 0,107
Различные модификации настоящего изобретения, в добавление к модификациям, описанным в настоящем изобретении, будут очевидны специалистам в данной области техники из предшествующего описания. Также предполагается, что данные модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка (включая, но не ограничиваясь, статьи из журналов, патенты США и других стран, опубликованные патентные заявки, международные опубликованные патентные заявки, номера доступа генетических банков и подобные), цитируемая в настоящей заявке, вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.

Claims (30)

1. Соединение формулы III:
Figure 00000279

где:
Z представляет собой
Figure 00000280
,
Figure 00000281
или фенил;
каждый Q независимо представляет собой
Figure 00000282

или - C(=O)-(CH2)b-NH-C(=NH)-NH2, где каждый b представляет собой 4;
каждый X независимо представляет собой O или N;
каждый R1 независимо представляет собой H или CF3;
каждый R3 независимо представляет собой H, -(CH2)r-NH2, -NH-(CH2)w-NH2 или
Figure 00000283
, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2, каждый w представляет собой 2 и каждый y независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R4 независимо представляет собой H, -NH-C(=O)-(CH2)p-NH-C(=NH)-NH2 или
Figure 00000284
, где каждый p независимо представляет собой 4 и каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и
каждый R5 независимо представляет собой H или CF3;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000285

Figure 00000286

Figure 00000287

Figure 00000288

Figure 00000289
2. Соединение по п.1, выбранное из:
Figure 00000290
,
Figure 00000291
,
Figure 00000292
,
Figure 00000293
,
Figure 00000294
,
Figure 00000295
,
Figure 00000296
,
Figure 00000297
и
Figure 00000298

или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.1 или п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или п.2 или композиции по п.3.
5. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.1 или п.2 или композиции по п.3.
6. Соединение формулы VIII:
Figure 00000299

где:
D представляет собой
Figure 00000300
или
Figure 00000301
;
каждый B независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
Figure 00000302
или
Figure 00000303
; и
каждый X независимо представляет собой O или S;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, выбранное из:
Figure 00000304
,
Figure 00000305
,
и
Figure 00000306

или их фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.6 или п.7 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.6 или п.7 или композиции по п.8.
10. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.6 или п.7, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п.8.
11. Соединение формулы I:
Figure 00000307

где:
X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2;
R9 представляет собой H или C1-C8алкил;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-C8алкокси;
R3 и R4 независимо представляют собой фенил(R5)(R6) или пиридил(R5)(R6);
каждый R5 и каждый R6 независимо представляют собой пиперазинил,
-(CH2)n-NH2, или -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2, или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-8;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11, выбранное из:
Figure 00000308
,
Figure 00000309
,
Figure 00000310
,
Figure 00000311
,
Figure 00000312
,
Figure 00000313
,
Figure 00000314
,
Figure 00000315

Figure 00000316
,
Figure 00000317
,
Figure 00000318
,
Figure 00000319
,
Figure 00000320
,
Figure 00000321
,
Figure 00000322
,
Figure 00000323
и
Figure 00000324

или их фармацевтически приемлемой соли.
13. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.11 или п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.11 или п.12 или композиции по п.13.
15. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.11 или п.12 или композиции по п.13.
16. Соединение формулы II:
Figure 00000325

где:
X представляет собой O;
каждый Y независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой пирролидинил или -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или
каждый R1 независимо вместе с Y представляет собой 5 пиперазинил;
каждый R2 независимо представляет собой CF3 или C(CH3)3; и
каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.16, выбранное из:
Figure 00000326
,
Figure 00000327
,
и
Figure 00000328

или их фармацевтически приемлемой соли.
18. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.16 или п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.16 или п.17 или композиции по п.18.
20. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п16 или п.17 или композиции по п.18.
21. Соединение формулы IV:
Figure 00000329

где:
G представляет собой
Figure 00000330
или
Figure 00000331
;
каждый X независимо представляет собой O или S;
каждый R1 независимо представляет собой
Figure 00000332
или -(CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R2 независимо представляет собой C1-C8алкил или (CH2)n-NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
каждый R3 представляет собой CF3; и
каждый R4 независимо представляет собой -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000333
.
22. Соединение по п.21, выбранное из:
Figure 00000334
,
и
Figure 00000335

или их фармацевтически приемлемой соли.
23. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.21 или п.22 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.21 или п.22 или композиции по п.23.
25. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.21 или п.22 или композиции по п.23.
26. Соединение формулы V
Figure 00000336

где:
каждый X независимо представляет собой O, S или S(=O)2;
каждый R1 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 или -(CH2)n-NH-C(=O)-R4, где каждый n независимо представляет собой 1-4, и
каждый R4 независимо представляет собой H или -(CH2) р-NH2; где каждый p независимо представляет собой 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой H, галоген, CF3 или C(CH3)3; и
каждый V2 представляет собой H, и
каждый V1 независимо представляет собой -N-C(=O)-R3, где каждый R3 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4; или каждый V1 представляет собой H, и каждый V2 независимо представляет собой -S-R5, где каждый R5 независимо представляет собой -(CH2)n-NH2 или -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, где каждый n независимо представляет собой 1-4;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не представляет собой:
a)
Figure 00000337
;
b)
Figure 00000338
;
c)
Figure 00000339
; или
d)
Figure 00000340
27. Соединение, выбранное из:
Figure 00000341
,
Figure 00000342
,
Figure 00000343
,
Figure 00000344
,
Figure 00000345
,
Figure 00000346
,
Figure 00000347
,
Figure 00000348
,
Figure 00000349
,
Figure 00000350
,
Figure 00000351
,
Figure 00000352
,
и
Figure 00000353

или их фармацевтически приемлемой соли.
28. Фармацевтическая композиция для лечения малярии или уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, содержащая соединение или соль по п.26 или п.27 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ лечения малярии у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.26 или п.27 или композиции по п.28.
30. Способ уничтожения или ингибирования роста видов Plasmodium, включающий контактирование видов с эффективным количеством соединения по п.26 или п.27 или композиции по п.28.
RU2011107295/04A 2008-07-28 2009-07-28 Противомалярийные соединения RU2530899C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8397208P 2008-07-28 2008-07-28
US61/083,972 2008-07-28
US16246709P 2009-03-23 2009-03-23
US61/162,467 2009-03-23
PCT/US2009/051909 WO2010014573A1 (en) 2008-07-28 2009-07-28 Anti-malarial compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011107295A RU2011107295A (ru) 2012-09-10
RU2530899C2 true RU2530899C2 (ru) 2014-10-20

Family

ID=41610687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011107295/04A RU2530899C2 (ru) 2008-07-28 2009-07-28 Противомалярийные соединения

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8796275B2 (ru)
EP (1) EP2321275A4 (ru)
JP (1) JP2011529502A (ru)
KR (1) KR20110063435A (ru)
CN (1) CN102164892A (ru)
AU (1) AU2009276744A1 (ru)
BR (1) BRPI0916649A2 (ru)
CA (1) CA2732572A1 (ru)
IL (1) IL210935A0 (ru)
MX (1) MX2011000971A (ru)
RU (1) RU2530899C2 (ru)
WO (1) WO2010014573A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
US8278309B2 (en) 2008-10-27 2012-10-02 Polymedix, Inc. Synthetic mimetics of host defense and uses thereof
KR20120106990A (ko) * 2010-01-07 2012-09-27 폴리메딕스, 인코포레이티드 항-헤파린 화합물
AU2011276349A1 (en) * 2010-07-07 2013-02-28 Polymedix, Inc. Methods of immune modulation
TW201208677A (en) * 2010-08-21 2012-03-01 Polymedix Inc Facially amphiphilic compounds, compositions, and uses thereof in treating cancer
RU2453533C1 (ru) * 2011-02-08 2012-06-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,3- и 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенокси)бензола
DK2709619T3 (en) 2011-05-16 2018-01-15 Cellceutix Corp RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF MUCOSITIS
WO2013090185A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Polymedix, Inc. Cyclic compounds and methods of making and using the same
EP2794565B1 (en) * 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
US20150094294A1 (en) * 2012-02-29 2015-04-02 Cellceutix Corporation Compounds and methods for treating malaria
WO2015029807A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Organic compound, light-emitting element, light-emitting device, electronic device, and lighting device
SI3649109T1 (sl) * 2017-07-04 2021-11-30 Sanofi Etinilne spojine, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba za zdravljenje malarije
US11771694B2 (en) 2020-06-05 2023-10-03 Innovation Pharmaceuticals Inc. Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425905A1 (ru) * 1972-07-27 1974-04-30 Ю. А. Москвичев, Г. С. Миронов, М. И. Фарберов, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п,п'-БИС-
SU1121264A1 (ru) * 1983-04-29 1984-10-30 Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им.Д.И.Менделеева Способ получени 3,6-бис(диметиламино)тиоксантен-10,10-диоксида
RU2067572C1 (ru) * 1994-02-04 1996-10-10 Ярославский государственный технический университет Многоядерные бисазиды
US6172104B1 (en) * 1998-08-20 2001-01-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof
WO2002064571A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
RU2296756C2 (ru) * 2005-05-17 2007-04-10 Федеральное унитарное государственное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт биологического приборостроения" (ГосНИИ БП) Комплексообразующие дибензосодержащие пятичленные циклические соединения, содержащие два симметричных бета-дикарбонильных заместителя с фторированными радикалами

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951797A (en) 1960-12-20 1964-03-11 Monsanto Chemicals Heterocyclic compounds
US3450772A (en) 1964-12-04 1969-06-17 Mobil Oil Corp Polyphenyl ethers
US5310726A (en) * 1990-03-19 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Lipopeptide compounds
US5066409A (en) 1990-09-12 1991-11-19 The Dow Chemical Company Novel aryl ether sulfones
WO1993013740A2 (en) * 1991-12-31 1993-07-22 Worcester Foundation For Experimental Biology Antiparasitic oligonucleotides active against drug resistant malaria
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5641737A (en) 1995-12-18 1997-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Powdered sulfones as high temperature lubricants
US6229012B1 (en) 1998-10-01 2001-05-08 Xerox Corporation Triazine compositions
US6645531B1 (en) * 2000-01-06 2003-11-11 Marantech Holding Llc Multivalent electron active compositions and methods of making and using same
JP2001261674A (ja) 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
TW532048B (en) 2000-03-27 2003-05-11 Idemitsu Kosan Co Organic electroluminescence element
US6420342B1 (en) * 2000-05-08 2002-07-16 N.V. Nutricia Nutritional preparation comprising ribose and medical use thereof
AU2002223492A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
DE10109204A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-19 4Sc Ag Verbindungen zur Behandlung von Protozoen-Erkrankungen
CN100366703C (zh) 2002-03-22 2008-02-06 出光兴产株式会社 用于有机电致发光器件的材料以及使用该材料的有机电致发光器件
US20040157804A1 (en) * 2002-10-16 2004-08-12 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
EP2471524A3 (en) * 2003-03-17 2012-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphllic polymers and oligomers and uses thereof
US7169857B2 (en) 2003-10-03 2007-01-30 Virginia Commonwealth University Homogenous compositions of fluoropolymers and crystalline solids or cross-linking agents and methods of making the same
JP5112601B2 (ja) * 2003-10-07 2013-01-09 三井化学株式会社 複素環化合物および該化合物を含有する有機電界発光素子
WO2006021833A2 (en) * 2003-11-25 2006-03-02 University Of Cincinnati Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia
TWI388280B (zh) 2004-01-23 2013-03-11 Univ Pennsylvania 面上兩性之聚芳基和聚芳炔基聚合物與寡聚物及其用途
US7504769B2 (en) * 2004-12-16 2009-03-17 E. I. Du Pont De Nemours + Company Aromatic chalcogen compounds and their use
EP2433627A1 (en) * 2005-02-25 2012-03-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers and oligomers, compositions thereof, and use thereof in methods of treating cancer
US20070224446A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Material for organic electroluminescence device and organic electroluminescence device using the same
JP2008137978A (ja) * 2006-12-05 2008-06-19 Canon Inc カルバゾール誘導体及びこれを用いた有機発光素子
US20090092574A1 (en) * 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU425905A1 (ru) * 1972-07-27 1974-04-30 Ю. А. Москвичев, Г. С. Миронов, М. И. Фарберов, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п,п'-БИС-
SU1121264A1 (ru) * 1983-04-29 1984-10-30 Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им.Д.И.Менделеева Способ получени 3,6-бис(диметиламино)тиоксантен-10,10-диоксида
RU2067572C1 (ru) * 1994-02-04 1996-10-10 Ярославский государственный технический университет Многоядерные бисазиды
US6172104B1 (en) * 1998-08-20 2001-01-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof
WO2002064571A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
RU2296756C2 (ru) * 2005-05-17 2007-04-10 Федеральное унитарное государственное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт биологического приборостроения" (ГосНИИ БП) Комплексообразующие дибензосодержащие пятичленные циклические соединения, содержащие два симметричных бета-дикарбонильных заместителя с фторированными радикалами

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110063435A (ko) 2011-06-10
BRPI0916649A2 (pt) 2015-08-04
CN102164892A (zh) 2011-08-24
JP2011529502A (ja) 2011-12-08
EP2321275A1 (en) 2011-05-18
RU2011107295A (ru) 2012-09-10
WO2010014573A1 (en) 2010-02-04
IL210935A0 (en) 2011-07-31
CA2732572A1 (en) 2010-02-04
US20150072997A1 (en) 2015-03-12
US20100081665A1 (en) 2010-04-01
MX2011000971A (es) 2011-06-24
EP2321275A4 (en) 2012-05-09
US8796275B2 (en) 2014-08-05
AU2009276744A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2530899C2 (ru) Противомалярийные соединения
JP4667862B2 (ja) 抗結核薬剤、組成物および方法
CA2583092C (en) Antiangiogenic calixarene-based peptide mimetics
US8236800B2 (en) Facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof
US20240116911A1 (en) Ribocil c antibiotics effective for gram-negative pathogens
US8877940B2 (en) Antibiotic tolerance inhibitors
US20110224242A1 (en) Styrlyquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
US20130059892A1 (en) Compositions and Methods for Cancer Detection and Treatment
US8710098B2 (en) Group of amino substituted benzoyl derivatives and their preparation and their use
TWI388280B (zh) 面上兩性之聚芳基和聚芳炔基聚合物與寡聚物及其用途
CA2259033C (en) New guanidine derivatives, methods of preparing them and their use as drugs
WO2001014331A2 (en) Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
EP2303844A1 (en) Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
MX2014015249A (es) Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion.
RU2415839C2 (ru) Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
WO2011060976A1 (en) Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents
KR20110098800A (ko) 마이코박테리움의 다중-약물 내성 및 광범위 약물 내성 균주를 치료하기 위한 항미생물 분자
CN112110898A (zh) 辛弗林磺酰化衍生物及其中间体、制备方法和应用
AU2003221636B2 (en) Amino acid analogues
CN114773267B (zh) [(7-三氟甲基喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物及其制备与应用
Alcaro et al. 9-Fluorenon-4-carboxamides: synthesis, conformational analysis, anti-HSV-2, and immunomodulatory evaluation. Note II
WO2010010148A1 (en) Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
Kluczyk et al. Drug evolution concept in drug design: 2. Chimera method
CN113735929A (zh) 一种抗冠状病毒的化合物及其制备方法与应用
da Cunha et al. New approaches to the development of anti-protozoan vaccine and drug candidates: a review of patents

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150729