MX2011000971A - Compuestos antipaludicos. - Google Patents

Compuestos antipaludicos.

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Dahui Liu
Xiaodong Fan
Yongjiang Xu
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos tricíclicos, compuestos de arilamida y otros compuestos así como composiciones que comprenden a los mismos para tratar paludismo y métodos de tratamiento de paludismo que comprende la administración de los compuestos a un animal.

Description

COMPUESTOS ANTIPALUDICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona, en parte, con compuestos tricíclicos, compuestos de arilamida y otros compuestos y composiciones que los comprenden para tratar paludismo y métodos para tratar paludismo que comprende administrar los compuestos a un animal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Mundialmente , 41% de la población vive en áreas en donde se transmite el paludismo tales como partes de África, Asia, Medio Oriente, América Central y Sudamérica, Haití y Santo Domingo y Oceanía. Cada año se presentan mundialmente entre 350 y 500 millones de casos de paludismo y mueren más de un millón de personas, la mayor parte niños jóvenes en la parte Sur del Sahara en África. En áreas de África con una elevada tasa de transmisión de paludismo se calcula que 990,000 personas murieron por paludismo en 1995. En 2002, el paludismo es la cuarta causa de muerte en niños en países en desarrollo. Además el paludismo provoca 10.7% de todas las muertes de niños en países en desarrollo.
Los péptidos antimicrobianos (AMP, por sus siglas en inglés) representan un componente del sistema inmunitario innato que proporciona resistencia a una diversidad de bacterias patógenas. Los AMP han proporcionado nuevas maneras REF. 217104 para desarrollar antibióticos debido a que juegan un papel central en el sistema inmunitario innato. Algunos AMP presentan un espectro de acción muy amplio contra bacterias, levaduras, hongos e incluso virus. También se han reportado actividades antiparasitarias para numerosos péptidos de defensa del hospedador . Los organismos más estudiados incluyen Plasmodium, Leishmania y Trypanosoma (Vizioli et al., Trends in Pharmacol . , 2002, 18, 475-476; Jacobs et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 607-613; y Brand et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 49332-49340), los agentes parasitarios del paludismo, la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, respectivamente. Los parásitos protozoarios adicionales que se ha informado que son destruidos por los péptidos de defensa del hospedador son Cryptosporidum (Giacometti et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 3473-3475) y Giardia (Aley et al., Infect. Immun. , 1994, 62, 5397-5403), patógenos humanos transmitidos eri agua para beber contaminada. Los péptidos parecen destruir protozoarios al interactuar con la membrana citoplásmica provocando permeabilidad excesiva, lisis y muerte; un mecanismo el cual es similar a su mecanismo de acción contra bacterias. La especificidad por el parásito versus la célula hospedera se puede atribuir a diferencias en el contenido de fosfolípido y la carencia de colesterol en la membrana del protozoario. Debido a que el sitio de acción se encuentra en la membrana y no a algún receptor específico u objetivo intracelular, es altamente improbable el desarrollo de resistencia a las propiedades citotóxicas de los péptidos antimicrobianos.
Con respecto a las actividades antipalúdicas, las proteínas de defensa naturales del hospedador y sus análogos se ha demostrado que inhiben el desarrollo de ovoquistes de varias especies de Plasmodium en diversos hospedadores de mosquito (Gwadz et al., Infect . Immun. , 1989, 57, 2628-2633; y Possani et al., Toxicon, 1998, 36, 1683-1692) y son citotóxicos de manera directa contra las etapas tempranas esporogónicas de Plasmodium en cultivo celular (Arrighi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2104-2110). Además, se han identificado varios péptidos antimicrobianos los cuales destruyen de manera selectiva parásitos intraeritrocíticos (las formas de vida de los plasmodios que crecen en los eritrocitos) al atacar al eritrocito infectado y al mismo tiempo entre a eritrocitos normales (Feder et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 4230-4238; y Krugliak et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2442-2451) o interactúa y destruye al parásito intracelular sin dañar al eritrocito infectado (Dagan et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 1059-1066; y Efron et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 24067-24072). El reconocimiento de las limitaciones terapéuticas significativas de los péptidos, el desarrollo de imitadores no peptídicos de estos péptidos antiplasmodios puede representar un tratamiento novedoso y poderoso para combatir el paludismo.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de fórmula I : en donde X es C(R7)C(R8), C(=0), N (R9) , 0, S, S (=0) o S(=0)2; 7/ R8 y R9 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n~NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que los comprenden y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I : en donde: X es C(R7)C(R8), C(=0), N(R9), 0, S, S(=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son, independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) : en donde: X es C(R7)C(R8), C(=0), N (R9) , 0, S, S (=0) o S(=0)2; R7/ R8 y R9 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II en donde: X es 0 o S; cada Y es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, heterociclo de 5 ó 6 miembros o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que comprenden a los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II: en donde: X es 0 o S; cada Y es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, heterociclo de 5 ó 6 miembros o la base libre o forma de sal de -C (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2; en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II: en donde: X es O o S; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H o un heterociclo de 5 ó 6 miembros o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporc compuestos de la fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde : Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C (=0) - (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H,. -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 o (CH2) y—N N en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R4 es independientemente H( -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C(=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que comprenden a las mismas y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde: Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R4 es independientemente H, -NH-C ( =0) - (CH2 ) p- NH-C (=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde : Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C (=0) - (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 o —(CH2) Y— r en donde cada r es independientemente 1 ó 2 , cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2 o - (CH2)n- H-C(= H) H2 en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R4 es independientemente H, - H-C (=0) - (CH2) P-NH-C(=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente O o S, cada R1 es independientemente o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o la forma de sal de - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y composiciones que comprenden a los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente · eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente O o S( cada R1 es independientemente o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n- NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o la forma de sal de - (CH2)n-NH2 o - ( CH ) n-NH - C ( =NH ) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona- métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde: G es cada X es independientemente 0 o S, cada R1 es ndependientemente o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH- C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH2 o -(CH2)n-NH- C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula V: en donde: cada X es independientemente O, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2)n-NH-C(=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4, y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que comprenden a los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el compuesto no sea: ?? La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V: en donde: cada X es independientemente O, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH- C(=NH)NH2 o - (CH2)n-NH-C(=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4, y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)p-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula V: en donde: cada X es independientemente 0, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2)n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4, y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula VI: en donde: cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente, H, halo, CF3 o C(CH3)3; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que comprenden al mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (VI) : en donde: cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente, H, halo, CF3 o C(CH3)3; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (VI) : en donde: cada Y es independientemente O, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n_ NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente, H, halo, CF3 o C(CH3)3; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (VII) : en donde: cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VII: en donde: cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula VIII: en donde: D es y cada X es independientemente O o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y composiciones que comprenden al mismo y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona un método para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VIII: en donde : D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada X es independientemente 0 o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto a especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VIII : en donde: D es cada B es independientemente, -(CH2)n_NH- C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada X es independientemente 0 o S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De manera colectiva e individual, cada uno de los compuestos descritos en la presente también se denomina en este documento como "compuestos antipalúdicos".
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "animal" se pretende que incluya pero no se limita a vertebrados humanos y no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "aproximadamente" se pretende que indique ·+5% del valor que modifica. Así, aproximadamente 100% significa 95 a 105.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono como en "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se pretende que incluya grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos en una distribución lineal o ramificada. Se pretende que "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluya grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una distribución lineal o ramificada. Se pretende que "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" incluya grupos que tienen 1, 2 ó 3 carbonos en una distribución lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, pentilo, 2 -metil-t-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, heptilo y octilo, o cualquier combinación de los mismos. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes adecuados. Estos mismos grupos alquilo pueden ser utilizados en relación con los grupos "alcoxi", grupos "haloalquilo" , grupos "alquenilo" grupos "alquinilo" y grupos " cicloalquilo" según sea apropiado.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la frase "heterociclo de 5 ó 6 miembros" significa un anillo monocíclico que comprende átomos de carbono, átomos de hidrógeno y uno o más heteroátomos tal como 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, furilo, 2-furilo, 3-furilo, pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo y pirazolinilo . Los heterociclos de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a piranilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterociclos de 5 y 6 miembros pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes adecuados.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la frase "carbociclo" significa un anillo cíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene átomos de 0, S o N como parte del anillo. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopenta-1 , 3-dieno, fenilo y cualquiera de los heterociclos mencionados en lo anterio .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "fenilo" significa -C6H5. Un grupo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes adecuados.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición o compuesto se mide por la eficacia terapéutica del compuesto administrado, en donde por lo menos un efecto adverso es disminuido o aliviado. El efecto terapéutico depende del trastorno que es tratado o del efecto biológico deseado. De esta manera, el efecto terapéutico puede ser una disminución en la gravedad de síntomas asociados con el trastorno y/o inhibición (parcial o completa) del progreso del trastorno o tratamiento mejorado, sanado, prevención o eliminación de un trastorno o efectos secundarios . La cantidad necesaria para inducir la respuesta terapéutica se puede determinar en base en la edad, salud, tamaño y sexo del sujeto. Las cantidades óptimas también sé pueden determinar en base en monitoreo de la respuesta del sujeto al tratamiento.
Cuando se administra a un mamífero (por ejemplo a un animal para uso veterinario o a un humano para uso clínico) los compuestos an ipalúdicos descritos en la presente se pueden administrar en forma aislada. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "aislado" significa que los compuestos antipalúdicos descritos en la presente se separan de otros componentes de ya sea (a) una fuente natural tal como una planta o célula tal como un cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética, tal como por técnicas convencionales.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, el término "purificado" significa que cuando., se aisla, el aislado contiene por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 98% o por lo menos 99% de un compuesto antipalúdico descrito en la presente, en peso del aislado .
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la frase "una o varias sales farmacéuticamente aceptables" incluye pero no se limita a sales de grupos ácidos o básicos. Los compuestos que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables que incluyen, pero que no se limitan a sales sulfúricas, cítricas, maleicas, acéticas, oxálicas, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos ácidos, isonicotinatos , acetatos, lactatos, salicilatos, citratos, citratos ácidos, tartratos, oleatos, tanatos, pantotenatos , bitartratos, ascorbatos, succinatos, maleatos, genticinatos , fumaratos, gluconatos, glucaronatos , sacaratos, formiatos, benzoatos, glutamatos, metansulfonatos , etansulfonatos , bencensulfonatos , p-toluensulfonatos y pamoatos (es decir, 1, 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Los compuestos que ' incluyen una porción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos además de los ácidos mencionados antes. Los compuestos que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de las sales incluyen, pero no se limitan a sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y particularmente de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la frase " sustituyente adecuado" significa un grupo que nulifica la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos antipalúdicos descritos en la presente o los intermediarios útiles para prepararlos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 5 a 6 átomos de carbono, -CN, -OH, oxo, halo, -N02, -C02H, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)2, -NH(arilo de 6 átomos de carbono), -N(arilo de 5 a 6 átomos de carbono) 2, -CHO, -CO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CO (arilo de 5 a 6 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -C02 (arilo de 5 a 6 átomos de carbono) . Una persona experta en el ámbito puede seleccionar fácilmente un sustituyente adecuado en base en la estabilidad y actividad farmacológica y sintética de los compuestos antipalúdicos descritos en la presente.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, los términos "tratamiento" o "tratar" se refiere a una disminución del paludismo o por lo menos un síntoma discernible del mismo. En otra modalidad, "tratamiento" o "tratar" se refiere a una disminución de por lo menos un parámetro físico mensurable, no necesariamente discernible por el paciente. En otra modalidad adicional, el "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir el progreso del paludismo, ya sea físicamente, por ejemplo por estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo por estabilización de un parámetro físico o ambos. En otra modalidad adicional, el "tratamiento" o "tratar" se refiere a un retraso en el inicio del paludismo.
En algunas modalidades, el compuesto antipalúdico o la composición que comprende al mismo se administran a un paciente tal como un humano como una medida preventiva contra el paludismo. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique en otro sentido, la "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir paludismo.
Los compuestos antipalúdicos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y por lo tanto existen como estereoisómeros , tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereoisómeros . Por lo tanto, los compuestos antipalúdicos descritos en la presente abarcan la totalidad de los enantiómeros de los compuestos correspondientes y estereoisómeros , es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoisoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se pueden separar en sus enantiómeros o estereoisómeros constitutivos por métodos bien conocidos tal como cromatografía quiral en fase gaseosa, cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también se pueden obtener de intermediarios, reactivos y catalizadores estereoméricamente o enantioméricamente puros por métodos de síntesis asimétrica bien conocidos.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I : en donde X es C(R7)C(R8), C(=0), N(R9), 0, S, S (=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de -carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son, independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o una base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es, independientemente, 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, X es N(R9), 0, S o S(=0)2; o X es NH, O o S; o X es NH o S .
En cualquiera de las modalidades anteriores, R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo; o R1 y R2 son H.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son, independientemente carbociclo (R5) (R6) , en donde R5 y R6 pueden estar colocados en cualquier parte en el carbociclo. En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente , en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N, cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0), N(R12), 0 o S, y cada R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente, en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N; o R3 y R4 son independientemente en donde cada W, Y y Z son C o cada Y y Z son C y cada W es N.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2( en donde cada n es independientemente 1 a 8; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es independientemente H, o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo ; y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3 ; o cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3.
En algunas modalidades, X es NH, 0, S o S(=0)2; R1 y R2 son H; R3 y R4 son independientemente, en donde: cada W, Y y Z son independientemente C o N, cada R5 y cada R6 son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3.
En algunas modalidades, X es NH, O o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde' cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3.
En algunas modalidades X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es H.
En algunas modalidades el compuesto se selecciona de: ?? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cualquiera de los compuestos anteriores puede ser excluido de cualquiera del género de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención 'también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritas en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I : en donde: X es C(R7)C(R8), C(=0), N(R9), 0, S, S(=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 , un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente, 1 a 8 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, X es N(R9), O, S o S(=0)2; o X es NH, 0 o S ; o X es NH o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo; o R1 y R2 son H.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N, cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0), N(R12), 0 o S, y cada R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente, en donde cada , Y y Z son independientemente C o N; o R3 y R4 son independientemente en donde cada W, Y y Z son C o cada Y y Z son C y cada W es N.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH- (CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente un heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es independientemente H, o halo y cada R6 es .piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3; cada R5 es piperazinilo; y cada R6 H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF En algunas modalidades, X es NH, 0, S o S(=0) son H; R3 y R4 son independientemente, en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N y cada R5 y cada Rs son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en dondé cada n es independientemente 1 a 3.
En algunas modalidades, X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3.
En algunas modalidades X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada , R5 es piperazinilo y cada R6 es H.
En algunas modalidades el compuesto se selecciona Compuesto 106 Compuesto 118 Compuesto 119 ?? Compuesto 133 Compuesto 134 Compuesto Compuesto 136 Compuesto 137 Compuesto 138 Compuesto 139 Compuesto 140 Compuesto 141 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina .
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I: en donde: X es C(R7)C(R8), C(=0), N(R9), 0, S, S (=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3( un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, X es N(R9), 0, S o S(=0)2; o X es NH, 0 o S; o X es NH o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, alcoxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; o R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo; o R1 y R2 son H.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente, en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N, cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0), N(R12), 0 o S, y cada R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático.
En cualquiera de las modalidades anteriores, R3 y R4 son independientemente, en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N; o R3 y R4 son independientemente, en donde cada W, Y y Z son C; o cada Y y Z son C y cada es N.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, - (CH2)n-NH- (CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 8; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3 y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente un heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es independientemente H, o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3 ; o cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3.
En algunas modalidades, X es NH, 0, S o S(=0)2; R1 y R2 son H; R3 y R4 son independientemente, en donde cada , Y y Z son independientemente C o N y cada R5 y cada Rs son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3.
En algunas modalidades X es NH, O o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3.
En algunas modalidades X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada , Y y Z son C; cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es H.
En algunas modalidades el compuesto se selecciona de: ?? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II: en donde : X es 0 o S; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H o heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades X es 0.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Y es O o S .
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde n es independientemente 1 a 4 ; o cada R1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente CF3( C(CH3)3 o halo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades X es O o S; cada Y es independientemente O o S; cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 4; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades X es O o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2, en donde cada n es 1 a 4; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cualquiera de los compuestos anteriores se puede excluir de cualquiera de los géneros de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritas en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II: en donde : X es 0 o S; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H o heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a ; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades X es O.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Y es 0 o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde n es independientemente 1 a 4 ; o cada 1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente CF3( C(CH3)3 o halo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente, - (CH2)n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 4.
En algunas modalidades X es 0 o S; cada Y es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades X es O o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2, en donde cada n es 1 a 4 ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4.
En algunas modalidades X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y - 61 - Compuesto 103 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera de las modalidades anteriores el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II: en donde : X es 0 o S; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H o heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades X es 0.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Y es 0 o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R3 es -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades X es 0 o S; cada Y es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades X es 0 o S; cada Y es O o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 1 a 4; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4.
En algunas modalidades X es O o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde : Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2) w-NH2 o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, Z es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Q es independientemente En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X es O.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente H, CF3 o halo; o cada R1 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente -NH-R2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de - ( CH2 ) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R2 es la base libre o forma de sal de - ( CH2 ) n-NH2 , en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es O o S; cada R1 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; cada R1 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es CF3, C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 Ó 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es O; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -MH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) P-NH-C (=NH) -NH2, en donde cada p es independientemente independientemente H o CF3.
En algunas modalidades Z cada Q es independientemente -C (=0) - (CH2) b- H-C (=NH) NH2, en donde cada b es independientemente 3 ó 4; y cada X es N.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es independientemente -(CH2)r- H2, -NH2, -NH- (CH2)W- H2; o en donde cada r. es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R4 es H; y cada R es independientemente H o CF3 En algunas modalidades Z es o fenilo; cada Q es independientemente cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es H; cada R4 es independientemente en donde cada q es independientemente 1 ó 2, y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: ?? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos anteriores pueden ser excluidos de cualquiera de los géneros de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde : Z es fenilo; cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2 en donde cada b es, ndependientemente , 1 a 4; cada X es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, NH2, -NH- (CH2)W-NH2 o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w s independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2; y cada R5 es independientemente H o CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades Z es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Q es independientemente En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X es 0.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente H, CF3 o halo; o cada R1 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente -NH-R2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R2 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es i -nodependientemoente- cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es 0; cada R1 es CF3/ C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente R cada X es O; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es i -nOdependienfteOmente cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) £-NH-C (=NH) -NH2 , en donde cada p es independientemente 3 ó 4 ; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades Z es cada Q e -s0indep+endie0nteme-nte -C (=0) - (CH2) b_NH-C(=NH)-NH2, en donde cada b. es independientemente 3 ó 4 ; y cada X es N.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es O o S ; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es independientemente -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH-(CH2)W-NH2; o en donde cada r es independientemente 1 ó 2 , cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R4 es H; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades Z es o fenilo; cada Q es independientemente „5 cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente en donde cada q es independientemente 1 ó 2; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: Compuesto 111 Compuesto 109 Compuesto 142 25 Compuesto 145 Compuesto 146 Compuesto 147 Compuesto 148 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde : cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4; cada X es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3í halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -N¾, - H- (CH2)W-NH2 o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C(=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades Z es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada Q es independientemente En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X es 0.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente H, CF3 o halo; o cada R1 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente -NH-R2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R2 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; o cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de - (CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es 0; cada R1 es CF3, C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada Q es -inodependientemoente- cada X es 0; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; y cada R4 y cada R5 es H.
En algunas modalidades Z es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) E-NH-C (=NH) -NH2 , en donde cada p es independientemente 3 ó 4 ; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente -C (=0) - (CH2) b-NH-C(=NH)-NH2/ en donde cada b es independientemente 3 ó 4 ; y cada X es N.
En algunas modalidades Z es cada Q es independientemente cada X es O o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es independientemente -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2; o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 cada R4 es H; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades Z es o fenilo; cada Q es independientemente cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente en donde cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IV: en donde G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades G es y cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde n es 1 a 4; o cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2; o cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2í en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; o cada R3 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R3 es independientemente CF3 , C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de - ( CH2 ) n-NH2 , en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - ( CH2 ) n-NH- C(=NH)NH2, en dónde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H o CF3 ; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o ,- (CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, G es cada X es independientemente 0 o S ; cada cada R3 es independientemente H o CF3 ; y cada R4 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - ( CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: - 95 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos anteriores se puede excluir de cualquiera de los géneros de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, G es y cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de - (CH2) n-I\IH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2( en donde cada n es independientemente 1 ó 2; o cada R1 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2)n-NH2, en donde n es 1 a 4; o cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2) n- H2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; o cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2, en donde cada n es independientemente 2; o cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente CF3, C(CH3 ) 3 o halo; o cada R3 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 es independientemente - (CH2) n- H-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R4 es - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH )n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2; en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2)n-NH-C (=NH)NH2j en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es . cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, G es cada X es independientemente O o S; cada cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: Compuesto 102 Compuesto Compuesto 150 y Compuesto 151 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina .
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente, o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3; halo u OH; y cada R4 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, G es y cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2( en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde n es 1 a 4 ; o cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2; o cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; o cada R3 es CF3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es independientemente alquilo dé 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, G es cada X es S ; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH )n-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde : cada X es independientemente 0, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2( - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2/ o - (CH2) n-NH-C ( =0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 , o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente, -S-R5, en donde R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea: En algunas modalidades, cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2, - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H; o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2; o cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl, CF3, o C(CH3)3; o cada R2 es Br, F, Cl , CF3 o C(CH3)3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2; o cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2; o cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es S ; cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2 ) n-NH-C (=NH) NH2 , - (CH2) n-NH-C (=Ó) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, cada X es O o S; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2 ) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es O o S; cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente halo o CF3 ; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: - 114 - ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos anteriores puede ser excluido de cualquiera de los géneros de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritas en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención proporciona métodos para tratar paludismo en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V: en donde : cada X es independientemente 0, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o - (CH2) n-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H; o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2; o cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl , CF3, o C(CH3)3; o cada R2 es Br, F, Cl, CF3 o C(CH3)3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2; o cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2; o cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente - (CH2)„-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es - (CH2) n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente - (CH2 ) n-NH2 o - ( CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , o - ( CH2 ) n-NH- C ( =0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S ; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=0) -R , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2f o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es O o S; cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente halo o CF3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de : Compuesto 113 Compuesto 121 10 Compuesto 114 25 Compuesto 107 Compuesto 123 25 Compuesto 124 Compuesto 129 Compuesto 127 Compuesto 126 Compuesto 108 Compuesto 125 Compuesto 152, y Compuesto 153 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina .
La presente invención proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula V: en donde : cada X es independientemente O, S o S(=0)2 cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada X es S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H,- o cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2; o cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl, CF3, o C(CH3)3; o cada R2 es Br, F, Cl , CF3 o C(CH3)3.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; o cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2; o cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2.
En cualquiera de las modalidades anteriores cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2; o cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es - (CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n_NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es S; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es - (CH2) n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada X es 0 o S; cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2í en donde cada n es 3 ó 4.
En algunas modalidades, cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente halo o CF3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: - 133 - - 134 - - 135 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula VI : en donde : cada Y es independientemente O, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada Y es independientemente 0 o S; o cada Y es 0 o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 2 a 4; o cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; o cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3.
En algunas modalidades, el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cualquiera de uno o más de los compuestos anteriores se puede excluir de cualquiera de los géneros de los compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más de los compuestos o sales descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI : en donde : cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada Y es independientemente 0 o S; o cada Y es 0 o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 a ; o cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; o cada R2 es halo, CF3 o C(CH3) 3.
En algunas modalidades el compuesto es Compuesto 100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto las especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VI : en donde : cada Y es independientemente O, S o NH cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada Y es independientemente 0 o S; o cada Y es 0 o S.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 a 4; o cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; o cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3.
En algunas modalidades el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VII: en donde : cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; o cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; o cada R1 es metilo o halo; o cada R1 es Br, F o Cl .
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4; o cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; y cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 a 4.
En algunas modalidades cada R1 es metilo o halo; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, el compuesto es Compuesto 115 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina .
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodíum que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VII: en donde : cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; o cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; o cada R1 es metilo o halo; 0 cada R1 es Br, F o Cl .
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4 ; o cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; y cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En algunas modalidades, cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4.
En algunas modalidades cada R1 es metilo o halo; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2.
En algunas modalidades, el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula VIII: en donde D es cada B es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 cada X es, independientemente 0 o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades D es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X es S.
En algunas modalidades D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4 , o y cada X es S .
En algunas modalidades, D es cada B es independientemente, s independientemente O o S.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, cualquiera de uno o más de stos anteriores se puede excluir de cualquiera de los géneros de compuestos descritos en lo anterior.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos o sales descritas en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VIII: en donde : D es cada B es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; Y cada X es, independientemente O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, D es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada' n es independientemente 1 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X es S.
En algunas modalidades D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4, o y cada X es S .
En algunas modalidades, D es cada B es independientemente, s independientemente O o S.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona Compuesto 154 Compuesto 156 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera de las modalidades anteriores, el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina.
La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VIII: en donde : D es cada B es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada X es, independientemente O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades D es En cualquiera de las modalidades anteriores, cada B dientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n dientemente 1 a 4.
En cualquiera de las modalidades anteriores, cada X En algunas modalidades D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , ada n es independientemente 3 ó 4 , o cada X es S.
En algunas modalidades, cada B es independientemente, y cada X es independientemente O o S.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe entenderse que dentro de cualquier fórmula particular, cualquier modalidad se puede combinar con cualquier otra modalidad o modalidades, según se considere apropiado .
En algunas modalidades uno o varios de los compuestos antipalúdicos se pueden seleccionar de uno o más compuestos (es decir, géneros, subgéneros y especies) descritos en las publicaciones de solicitudes de patentes de E.U.A. Nos. U.S. 2005/0287108 y/o US 2006/0041023, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los métodos descritos en la presente también se pueden llevar a cabo utilizando cualquiera de uno o más de los métodos descritos como un género, subgénero o especie de las publicaciones de solicitud de patente de E.U.A. Nos. US 2005/0287108 y/o US 2006/0041023.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser capaces de adoptar conformaciones anfifílicas que permiten la segregación de regiones polares y no polares de la molécula en diferentes regiones espaciales y proporcionar la base para numerosos usos. Por ejemplo, algunos compuestos antipalúdicos pueden adoptar conformaciones anfifílicas que son capaces de romper la integridad de la membrana celular de microorganismos, lo que resulta en la inhibición de crecimiento con la muerte de, por ejemplo, especies de Plasmodium.
Los compuestos antipalúdicos pueden ser útiles como agentes antipalúdicos en numerosas aplicaciones. Por ejemplo los compuestos antipalúdicos se pueden utilizar terapéuticamente para tratar paludismo en animales incluyendo humanos y vertebrados no humanos así como animales salvajes, domésticos y de granja. La infección por paludismo en un animal se puede tratar al administrar al animal con una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico o una composición farmacéutica que comprende al mismo. El compuesto antipalúdico o la composición del mismo se pueden administrar de manera sistémica o tópica y se pueden administrar en cualquier sitio o tejido del cuerpo.
Aunque son adecuado's compuestos antipalúdicos se pueden incorporar otros grupos funcionales en el compuesto con la esperanza de resultados similares. En particular, se anticipa que las tioamidas y tioésteres tengan propiedades muy similares. La distancia entre anillos aromáticos puede incidir en el patrón geométrico del compuesto y esta distancia se puede alterar al incorporar cadenas alifáticas de longitud variable las cuales opcionalmente pueden estar sustituidas o pueden comprender un aminoácido, un ácido dicarboxílico o una diamina. La distancia entre y la orientación relativa de monómeros dentro de los compuestos también se puede alterar al sustituir el enlace amida con un análogo que tenga átomos adicionales. De esta manera, la sustitución con un grupo cárbonilo y con un grupo dicarbonilo altera la distancia entre los monómeros y la susceptibilidad de unidad dicarbonilo para adoptar una anti distribución de las dos porciones cárbonilo y alterar la pérdida adicional del compuesto. El anhídrido piromelítico representa otra alternativa adicional para los enlaces amida simples en la cual pueden alterar las propiedades conformacionales y físicas del' compuesto. Los métodos modernos de química orgánica en fase sólida (E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989) ahora permite la síntesis de compuestos homodispersos con pesos moleculares que se aproximan a 5,000 unidades Dalton. Otros patrones de sustitución son igualmente eficaces.
El término "plasmodicida" , como se utiliza en la presente, significa que el compuesto inhibe, evita o destruye el crecimiento o proliferación de una especie de Plasmodium.
Los compuestos antipalúdicos se pueden incorporar en materiales de pulido, pinturas, aspersiones o detergentes formuladas para aplicación a superficies ' para inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium en el mismo. Estas superficies incluyen pero no se limitan a superficies tales como mostradores, escritorios, sillas, gabinete de laboratorio, mesas, pisos, estantes de camas, herramientas o equipo, perillas de puertas y ventanas. Los compuestos antipalúdicos también se pueden incorporar en jabones y lociones para las manos. Los limpiadores, materiales de pulido, pinturas, aspersiones, jabones o detergentes actuales contienen un compuesto antipalúdico que proporciona una propiedad plasmodiestática a los mismos. Los compuestos antipalúdicos opcionalmente pueden contener uno o varios solventes, portadores, espesantes, pigmentos, fragancias, desodorantes, emulsificantes , tensioactivos , agentes humectantes, ceras o aceites adecuados. Por ejemplo, en algunos aspectos los compuestos antipalúdicos se pueden incorporar en una formulación para uso externo como un limpiador cutáneo farmacéuticamente aceptable, particularmente para la superficie de las manos humanas. Los limpiadores, materiales de pulido, pinturas, aspersiones, jabones y lociones manuales y detergentes y similares que contienen los compuestos antipalúdicos pueden ser útiles en casas e instituciones, particularmente pero no de manera exclusiva en ámbitos hospitalarios para la prevención de infecciones hospitalarias.
En algunos aspectos, los compuestos antipalúdicos incluyen derivados a los que se denominan como fármacos precursores. La expresión "fármaco precursor" indica un derivado de un medicamento que actúa de manera directa conocido, derivado el cual tiene características de suministrado mejoradas y valor terapéutico en comparación con el medicamento y se transforma en el medicamento activo por un procedimiento enzimático o químico.
Debe entenderse que la presente invención abarca el uso, cuando sea aplicable de estereoisómeros , diastereómeros e isómeros ópticos de compuestos antipalúdicos así como mezclas de los mismos para tratar infecciones palúdicas y/o destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium. Adicionalmente , debe entenderse que los estereoisómeros, diastereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos antipalúdicos y mezcla de los mismos están dentro del alcance de la invención. Por medio del ejemplo no limitante, la mezcla puede ser un racemato o una mezcla puede comprender proporciones diferentes de un estereoisómero particular sobre el otro. Adicionalmente, los compuestos antipalúdicos se pueden proporcionar como estereoisómeros, diastereómeros e isómeros ópticos sustancialmente puros.
En otro aspecto, los compuestos antipalúdicos se pueden proporcionar en forma de una sal aceptable (es decir, una sal farmacéuticamente aceptable) para tratar infecciones palúdicas y/o destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium. Se pueden proporcionar sales para uso farmacéutico o como un intermediario en la preparación de una forma farmacéuticamente deseada de los compuestos antipalúdicos. Una sal que se puede considerar como aceptable es la sal de adición de ácido clorhidrato. Las sales de adición de ácido clorhidrato con frecuencia son sales aceptables cuando el agente farmacéuticamente activo es un grupo amina que puede ser protonado . Puesto que un compuesto antipalúdico puede ser poliiónico tal como una poliamina, la sal aceptable se puede proporcionar en forma de poli (clorhidrato de amina) .
Las poliamidas y poliésteres que son útiles se pueden preparar por procedimientos típicos de polimerización por condensación y polimerización por adición. Véase, por ejemplo, G. Odian, Principies of Polymerization, John iley & Sons, tercera edición (1991), M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999). Más comúnmente las poliamidas se preparan por (a) deshidratación térmica de sales de amina de ácidos carboxílieos , (b) reacción de cloruro de ácido con aminas y (c) aminolisis de ásteres. Los métodos (a) y (c)son de uso limitado en polimerizaciones de derivados de anilina las cuales generalmente se preparan utilizando cloruros de ácido. No obstante, los químicos expertos reconocerán que pueden existir muchos agentes acilantes activos alternativos, por ejemplo anhídridos de fosforilo, ásteres activos o azidas los cuales pueden sustituir a un cloruro de ácido y los cuales, dependiendo del polímero particular que se prepare, pueden ser superiores a un cloruro de ácido. La ruta de cloruro de ácido probablemente es la más versátil y ha sido utilizada extensamente para la síntesis de poliamidas aromáticas .
Los homopolímeros derivados a partir de derivados de ácido aminobenzoico sustituidos también se pueden preparar de una manera paulatina. Un procedimiento paulatino comprende acoplar un aminoácido N protegido a una amina (o grupo hidroxi) y posteriormente separar el grupo protector de amina y repetir el procedimiento. Estas técnicas han sido altamente refinadas para la síntesis de péptidos específicos, lo que permite la síntesis de secuencias específicas y técnicas tanto en fase sólida como en solución para síntesis peptídica son directamente aplicables a la presente invención. Una modalidad alternativa de la presente invención es las polisulfonamidas correspondientes que se pueden preparar de manera análoga al reemplazar los cloruros de ácido carboxílico con cloruros de sulfónilo.
El método más común para la preparación de polioureas es la reacción de diaminas con diisocianatos (Yamaguchi, et al., Polym. Bull., 2000, 44, 247). Esta reacción exotérmica se puede llevar a cabo por técnicas de solución o por técnicas interfaciales. Una persona experta en química orgánica y de polímeros apreciará que el diisocianato se puede sustituir con una diversidad de otros agentes bis-acilantes, por ejemplo fosgeno o N, N' - (diimidazolil ) carbonilo con resultados . similares . Los poliuretanos se preparan por técnicas comparables utilizando un diisocianato y un dialcohol o por reacción de una diamina con un bis-cloroformiato .
La síntesis de los compuestos antipalúdicos se puede llevar a cabo por métodos habituales y/o conocidos tales como los descritos, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de E.U.A. Nos. US 2005/0287108 y US 2006/0041023, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Están disponibles numerosas vías para incorporar cadenas laterales polares y no polares. Los grupos fenólicos en el monómero pueden estar alquilados. La alquilación del fenol disponible comercialmente se llevará a cabo con síntesis de éter de Williamsom estándar para la cadena lateral no polar con bromuro de etilo como el agente alquilante. Se pueden introducir cadenas laterales polares con agentes alquilantes bifuncionales tales como BOC-NH (CH2) 2Br . De manera alternativa, el grupo fenol se puede alquilar para instalar la función de cadena lateral por la deseada al utilizar la reacción de Mitsonobu con BOC-NH (CH2) 2_0H, trifenilfosfina y acetilendicarboxilato de dietilo. Las condiciones estándar para reducción de los grupos nitro e hidrólisis del éster proporcionan el aminoácido. Con la anilina y el ácido benzoico a mano, el acoplamiento se puede llevar a cabo bajo una diversidad de condiciones. De manera alternativa, el grupo hidroxi del (di) nitrofenol se puede convertir en un grupo saliente y se puede introducir una funcionalidad bajo condiciones de sustitución aromático nucleofílica . Otras estructuras básicas potenciales que se pueden preparar con secuencias similares son 2 -nitro- -hidroxibenzoato de metilo y. 2-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo.
Los compuestos antipalúdicos también se pueden diseñar utilizando técnicas de computación auxiliadas por computadora tales como técnicas de diseño de novo, para constituir las propiedades anfifílicas. En general, el diseño de novo de compuestos antipalúdicos se realiza al definir una infraestructura tridimensional de la estructura principal ensamblada a partir de una secuencia repetida de monómeros utilizando dinámica molecular y cálculos de campo de fuerza de quantum. A continuación los grupos laterales se injertan computacionalmente en la estructura principal para maximizar la diversidad y mantener propiedades similares a medicamento. Las mejores combinaciones de grupos funcionales después se seleccionan computacionalmente para producir estructuras anfifílicas catiónicas. Los compuestos representativos se pueden sintetizar a partir de esta biblioteca seleccionada para verificar estructuras y se prueban su actividad biológica. La dinámica molecular novedosa y los programas de elaboración de modelos de grano grueso también se han desarrollado para este enfoque debido a que los campos de fuerza existentes desarrollados para moléculas biológicas tales como péptidos no son confiables en estas aplicaciones oligoméricas (Car, R. , y Parrinello, M. , Phys . Rev. Lett . , 55: 2471-2474 (1985); Siepmann, J. I., y Frenkel, D., Mol. Phys. 75: 59-70 (1992); Martin, M. G., y Siepmann, J. I., J. Phys. Chem. B 103: 4508-4517 (1999); Brooks, B. R. , et al., J. Comp. Chem. 4: 187-217 (1983)). Se han preparado varias series estructurales químicas de compuestos. Véase, por ejemplo, el documento O 02/100295 A2 , el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos antipalúdicos se pueden preparar de una manera similar. La dinámica molecular y los programas de elaboración de modelos de grano grueso se pueden utilizar para un enfoque de diseño. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2004-0107056 y la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2004-0102941, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Después de verificar lo adecuado del campo de fuerza al comparar predicciones calculadas de la estructura y propiedades termodinámicas con moléculas que tienen patrones torsionales similares y para las cuales están disponibles datos experimentales, las torsiones ajustadas se pueden combinar con estirado de enlaces, doblado, un cuarto, van der Waals y potenciales electrostáticos prestados de CHARMM (Brooks, B. R. , et al . , J. Comp . Chem. 4: 187-217 (1983)) y TraPPE (Martin, M. G. , y Siepmann, J. I., J. Phys . Chem. B 103: 4508-4517 (1999); Wick, C. D., et al., J. Phys. Chem. B 104: 3093-3104 (2000)) de campos de fuerza dinámicos moleculares. Para identificar conformaciones que pueden adoptar patrones de plegado periódico con grupos polares y grupos apolares alineados en lados opuestos, se pueden obtener estructuras iniciales con el paquete Gaussiano (Frisch, M. , et al., Gaussian 98 (revisión A.7) Gaussian Inc., Pittsburgh, Pa . 1998). Después, el programa de plano-onda paralelizado Car-Parrinello CP-MD (Car, R. , y Parrinello, M. , Phys. Rev. Lett . 55: 2471-2774 (1985)) (véase Róthlisberger, U. , et al . , J. Chem. Phys. 3692-3700 (1996)) se pueden utilizar para obtener energías en las geometrías mínima y limitada. Las conformaciones de los compuestos sin cadenas laterales se pueden investigar en la fase gaseosa. Se pueden utilizar ambos métodos, MD y MC para muestrear las conformaciones. El primero es útil para movimientos globales del compuesto. Con técnicas de desviación (Siepmann, J. I., y Frenkel, D . , Mol. Phys . 75: 59-70 (1992); Martin, M . G . , y Siepmanrt, J. I., J. Phys . Chem. B 103: 4508-4517 (1999); Vlugt, T. J. H. , et al . Mol. Phys. 94: 727-733 (1998)), el último permite un muestreo eficiente para compuestos con configuraciones mínimas locales múltiples que estén separados por barreras relativamente grandes.
Las conformaciones potenciales se examinan para posiciones con el fin de unir grupos pendientes que impartirán carácter anfifílico a la estructura secundaria. Los compuestos seleccionados de los estudios en fase gaseosa de las conformaciones de estructura principal adecuada y con cadenas laterales en posiciones óptimas para introducir la condición anfifílica se pueden evaluar adicionalmente en un sistema interfacial de modelo. Se puede seleccionar n-hexano/agua debido a que simple y barato para calculas y al mismo tiempo imita el ambiente de la bicapa lípido/agua. Las estructuras secundarias de compuesto que adquieren interacciones inter-compuesto se pueden identificar al repetir los cálculos mencionados antes utilizando series repetidas periódicamente de celdas unitarias de diversas simetrías (denominada dinámica molecular de celda variable o técnica de Monte Cario) con o sin solvente. Los resultados de este cálculo pueden guiar la selección de candidatos para síntesis .
Un ejemplo del diseño, síntesis y prueba de polímeros de arilamida y oligómeros, un grupo relacionado de compuestos de la invención se presenta en Tew, G. N., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99: 5110-5114 (2002), la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Los compuestos antipalúdicos se pueden sintetizar por procedimientos de síntesis en fase sólida bien conocidos por aquellos expertos en el ámbito. Véase, por ejemplo, Tew et al. (Tew, G. N . , et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99: 5110-5114 (2002)). Véase también Barany, G. , et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 30: 705-739 (1987); Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., y Albericio, F., eds . , Marcel • Dekker, New York (2000); y Dórwald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed. , Wiley- VCH, Weinheim (2002) .
Una persona experta en el ámbito reconocerá que los compuestos antipalúdicos se pueden probar para determinar actividad antipalúdica por métodos bien conocidos por aquellos expertos en el ámbito. Cualquier compuesto que se encuentre que es activo se puede purificar hasta homogeneidad y se puede volver a probar hasta obtener una CI50 precisa.
Los compuestos antipalúdicos se pueden administrar por cualquier medio convencional por cualquier vía en donde sean activos. La administración puede ser sistémica, tópica u oral. Por ejemplo, la administración puede ser, pero no se limita a parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdérmica, oral, bucal o vía ocular o por vía intravaginal , por inhalación, por inyecciones de depósito o por implantes. De esta manera, los modos de administración para los compuestos antipalúdicos (solos o combinados con otras sustancias farmacéuticas) puede ser, pero no se limita a la vía sublingual, inyectable (que incluye de acción corta, ' de depósito, implante y formas de pella inyectadas por vía subcutánea o intramuscular) o mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos y formas transdérmicas tales como parches y cremas. La selección de la vía de administración específica y el régimen de dosis se va a ajustar o titular por el médico de acuerdo con los métodos conocidos por el médico para obtener la respuesta clínica deseada.
La cantidad de cualquier compuesto antipalúdico particular que se va a administrar es aquella cantidad la cual es terapéuticamente eficaz. La dosificación que se va a administrar dependerá de las características del sujeto que es tratado, por ejemplo el animal particular tratado, edad, peso, salud, tipos de tratamiento concurrente, si los hay y frecuencia de tratamientos y se puede determinar fácilmente por una persona experta en el ámbito (por ejemplo por el médico) . La cantidad de compuesto antipalúdico descrito en la presente que será eficaz en el tratamiento de paludismo dependerá de la naturaleza del paludismo y se puede determinar por técnicas clínicas estándar. Además, opcionalmente se pueden utilizar análisis in vitro o in vivo para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se va a utilizar en las composiciones también dependerá de la vía de administración y lo grave del trastorno y se decidirá de acuerdo con el juicio del profesional de la salud y de las circunstancias para cada paciente. No obstante, un intervalo de dosificación adecuado para administración oral generalmente es desde aproximadamente 0.001 miligramo a aproximadamente 200 miligramos por kilogramo de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis oral es desde aproximadamente 0.01 miligramo a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, desde aproximadamente 0.01 miligramo hasta aproximadamente 70 miligramos por kilogramo de peso corporal, desde aproximadamente 0.1 miligramo hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramo de peso corporal, desde 0.5 miligramos hasta aproximadamente 20 miligramos por kilogramo de peso corporal o desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis oral es de aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso corporal.
Las composiciones farmacéuticas y/o las formulaciones que contienen los compuestos antipalúdicos y un portador adecuado pueden ser formas de dosificación sólidas las cuales incluyen, pero no se limitan a comprimidos, cápsulas, saquitos, pellas, pildoras, polvos y gránulos; las formas de -dosificación tópica las cuales incluyen, pero no se limitan a soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semi -sólidos , ungüentos, pastas, cremas, jaleas y gelatinas y espumas; y formas de dosificación parenteral las cuales incluyen pero no se limitan a soluciones, suspensiones, emulsiones y polvo seco; que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico. También se conoce en el ámbito que los ingredientes activos pueden estar contenidos en las formulaciones con diluyentes, materiales de relleno, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos , vehículos hidrofóbicos , vehículos hidrosolubles , emulsificantes , amortiguadores, humectantes, humidificantes , solubilizantes , conservadores y similares, farmacéuticamente aceptables. Los medios y métodos para administración se conocen en el ámbito y una persona experta en el ámbito puede consultar las diversas referencias farmacológicas para guiarse. Por ejemplo, se puede consultar Modern Pharmaceutics , Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics , Sexta edición, MacMillan Publishing Co., New York (1980).
Los compuestos antipalúdicos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo mediante inyección en bolo o infusión continua. Los compuestos antipalúdicos se pueden administrar por infusión continua subcutáneamente durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden adquirir formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Para administración oral, los compuestos antipalúdicos se pueden formular fácilmente al combinar estos compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el ámbito. Los portadores permiten que los compuestos antipalúdicos se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares para ingestión oral por un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener, por ejemplo, al agregar un excipiente sólido, opcionalmente al moler la mezcla resultante y procesar la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a materiales de relleno tales como azúcares que incluyen pero que no se limitan a lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, pero sin limitarse a almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea se pueden agregar agentes desintegrantes tales como, pero sin limitarse a polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados. Para este propósito se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrada las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, carbopol , gel, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas oralmente incluyen pero no se limitan a cápsulas que se colocan y empujan elaboradas de gelatina así como cápsulas suaves selladas elaboradas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas que se colocan y empujan pueden contener los ingredientes activos mezclados con un material de relleno tal como, por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como, por ejemplo, almidones y/o lubricantes tales como, por ejemplo, talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral pueden estar en dosificaciones adecuadas para esta forma de administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden adquirir la forma, por ejemplo, de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos antipalúdicos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de aspersión en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos antipalúdicos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos antipalúdicos también se pueden formular con una preparación de depósito. Las formulaciones de acción prolongadas se pueden administrar por implantación (por ejemplo mediante vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Las inyecciones de depósito se pueden administrar en aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o intervalos más prolongados. Así, por ejemplo, los compuestos antipalúdicos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
En la administración transdérmica , los compuestos antipalúdicos se pueden aplicar a un emplasto o se pueden aplicar por sistemas transdérmicos terapéuticos que consecuentemente se suministran al organismo.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antipalúdicos también pueden comprender portadores de excipientes sólidos o en fase de gel adecuados. Los ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como, por ejemplo, polietilenglicoles .
En otra modalidad, los compuestos antipalúdicos descritos en la presente se pueden suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes en the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, p . 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid. , pp. 317-327: véase de manera general ibid) .
En otra modalidad adicional, los compuestos antipalúdicos descritos en la presente se pueden suministrar en un sistema de liberación controlado. En una modalidad se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl . J. Med. , 1989, 321, 574) . En otra modalidad se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and Wise (eds.) CRC Pres . , Boca Ratón, Fia. (1974) ; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), iley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol . Sci . Rev. Macromol . Chem., 1983, 23, 61; véase también Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol . , 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). En otra modalidad adicional un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad al objetivo de los compuestos antipalúdicos descritos en la presente, por ejemplo el hígado y por lo tanto requiere solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pp . 115-138 (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada descritos en la revisión por Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533) .
Los compuestos antipalúdicos también se pueden administrar combinados con otros ingredientes activos tales como, por ejemplo, antibióticos que incluyen pero que no se limitan a vancomicina, ciprofloxacina, merapenem, oxicilina y amicacina. Los compuestos antipalúdicos también se pueden administrar en combinación con otros compuestos antipalúdicos tales como, por ejemplo, cualquiera de uno o más de artemisinina, quinina, artesunato, sulfadoxina-pirimetamina , hidroxicloroquina, cloroquina, amodiaquina, pirimetamina , sulfadoxina, proguanilo, mefloquina, atovaquona, primaquina, halofantrina, doxiciclina, clindamicina .
De esta manera, la presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal en necesidad del mismo una composición que comprende un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de especies de Plasmodium que comprende poner en contacto las especies con una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con la composición que comprende un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium sensible a cloroquina o resistente a cloroquina que comprende poner en contacto a la especie con una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para destruir o inhibir el crecimiento de especies de Plasmodium sensibles a cloroquina o resistentes a cloroquina que comprende poner en contacto la especie con una composición que comprende un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para romper una vacuola alimenticia de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto antipalúdico o una sal del mismo. La presente invención también proporciona métodos para romper una vacuola alimenticia de una especie de Plasmodium que comprende poner en contacto la especie con una composición que comprende un compuesto antipalúdico o una sal del mismo.
Un "animal en necesidad del mismo" es un animal al que se le ha diagnosticado con paludismo, un animal quien se sospecha o que tiene paludismo y/o un animal que se encuentra en un ambiente o que va desplazarse a un ambiente en el cual prevalece el paludismo.
La presente invención también proporciona compuestos antipalúdicos o una sal del mismo o composiciones que comprenden a los mismos para uso en el tratamiento de infección palúdica en un animal . La presente invención también proporciona compuestos antipalúdicos o una sal del mismo o composiciones que comprenden a los mismos, para uso en la destrucción o inhibición del crecimiento desuna especie de Plasmodium. La presente invención también proporciona compuestos antipalúdicos o una sal del mismo o composiciones que comprenden a los mismos, para uso en la preparación de un medicamento para tratar una infección palúdica en un animal . La presente invención también proporciona compuestos antipalúdicos o una sal del mismo o composiciones que comprenden a las mismas para uso en la preparación de un medicamento para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium.
Los compuestos antipalúdicos descritos en la presente se pueden combinar con uno, dos o tres compuestos antipalúdicos adicionales descritos en la presente para formar una combinación. La combinación también puede incluir otros compuestos antipalúdicos .
Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender más eficazmente, se proporcionan a continuación ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente con propósitos ilustrativos y que no deben considerarse como limitantes de la invención de manera alguna.
EJEMPLO Ejemplo 1; Síntesis de los compuestos 142 y 149 compuesto 149 Etapa 1: Se disuelven 0.1 mmoles de diamina y ácido ({ [ (terbutoxicarbonil) amino] [(terbutoxicarbonil ) imino] metil } -amino) pentanoico (4 equivalentes) en 3 mi de piridina y se enfría a 0°C. A la solución se le agregan 4 equivalentes de P0C13 a gotas y se agita a 0°C durante 1.5 horas. La reacción se suspende en agua con hielo. El solvente se separa en un evaporador giratorio.
Etapa 2 : El producto de la etapa 1 se trata con ácido trifluoroacético (TFA, por sus siglas en inglés) 50% en diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés) . El producto se purifica por cromatografía en fase inversa.
Ejemplo 2: Síntesis de los compuestos 109, 111 y 144 compuesto 111 compuesto 109 ?? Etapa 1: se agregan secuencialmente 319.6 mg de 4 , 4 -dihidroxifenilo en 4.0 mi de dimetilformamida (DMF, por sus siglas en inglés) a 839.0 mg de K2C03 y 1.3166 g de 3,5-dinitrobenzotrifluoruro . La mezcla de reacción se calienta a 125°C con agitación durante la noche. El análisis por CCD indica que se consumió el material inicial. La reacción se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo (EtOAc, por sus siglas en inglés) dos veces. La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio antes de que se concentre bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento de 865.6 mg (69%) .
Etapa 2: Se agregan secuencialmente 312.3 mg del producto que se forma en la etapa 1 en 5.0 mi de MeOH a 365.3 mg de NHC1 y 400.2 mg de polvo de zinc. La mezcla de reacción se irradia bajo microondas a 115°C durante 20 minutos. El análisis por CLEM indica que se consumió el material inicial. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se suspende con agua y se extrae con EtOAc dos veces. La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio antes de que se concentre bajo presión reducida. El producto crudo se somete al alto vacío durante 6 horas y se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 3 : se agregan 44.9 mg de diamina formada en la etapa 2 al éster terbutílico del ácido (2-oxo-etil) -carbámico (2 equivalentes, para los compuestos 109 y 111, 1 equivalente' para el compuesto 144) en 1.5 mi de EtOH anhidro. La mezcla de reacción subsecuentemente se le agregan 3 gotas de HOAc y 78.6 mg de NaCNBH3. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, el análisis por CLEM indica que se consumió el material inicial. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se suspende con agua y se extrae con EtOAc dos veces . La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio antes de concentrarse bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento de 72.3 mg (97%) .
Etapa 4: a 41.3 mg de la diamina protegida con Boc que se formó en la etapa 3, en 1.5 mi de DCM, se le agregan 1.5 mi de TFA y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El análisis por CLEM indica que el material inicial se ha consumido. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava con éter dos veces. El polvo blanco en 2 mi de éter se somete a sonicado adicional durante 10 minutos. El sólido blanco después se lava con éter dos veces y se coloca bajo vacío durante 12 horas, el rendimiento 39.6 mg .
Ejemplo 3; Síntesis de los compuestos 148 y 147 compuesto 147 , y compuesto 148 Etapa 1: a 1.1071 g de bis- (4 , 4 -dihidroxifenil ) -bis- (trifluorometil) -metano en 4.0 mi de DMF se agregan secuencialmente 1.36 g de K2C03 y 1.2777 g de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído . La mezcla de reacción se calienta a 130°C y se agita durante 6 horas. La reacción se suspende con agua y se extrae con EtOAc dos veces. La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio antes de que concentre bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento de 400.0 mg .
Etapa 2: Una cantidad de 71.4 mg del dialdehído que se forma en la etapa 1 en 3.0 mi de dicloroetano se le agregan secuencialmente 241.8 mg del éster terbutílico del ácido piperazino-l-carboxílico y 257.8 mg de NaBH(0Ac)3. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por CLEM indica que el material inicial se ha consumido. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se suspende con una solución de Na2C03 y se extrae con EtOAc dos veces. La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio antes de concentrarse bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento de 113.7 mg (91%) .
Etapa 3: Una cantidad de 73.0 mg de la diamina protegida con Boc formada en la etapa 2, en 2.0 mi de DCM se agregan 2.0 mi de TFA y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El análisis de CLEM indica que el material inicial se ha consumido. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava con éter dos veces. El polvo blanco en 2 mi de éter se somete a sonicado adicional durante 10 minutos. El sólido blanco después se lava con éter dos veces y se somete al alto vacío durante 12 horas. El rendimiento es de 70.3 mg.
Ejemplo 4; Síntesis de los compuestos 145 y 146 compuesto 145 compuesto 146 Se sintetiza el compuesto 145 utilizando un procedimiento similar para el compuesto 147. Los materiales iniciales para la etapa 1 son 4-[(4- hidroxifenil ) sulfonil] fenol y 3-fluoro-4- trifluorometilbenzaldehído . 4- [ (4 -hidroxifenil) sulfonil] fenol Se sintetiza el compuesto 146 utilizando un procedimiento similar para el compuesto 147. Los materiales iniciales para la etapa 1 son 4- [(4- hidroxifenil) sulfonil] fenol y 3-fluoro-5- trifluorometilbenzaldehído .
Ejemplo 5; Síntesis del compuesto 143 Etapa 1: El material inicial se elabora utilizando el mismo procedimiento que la etapa 1 de la síntesis del compuesto 145. Una cantidad de 60.6 mg del dialdehído formado en la reacción de acoplamiento en 2.0 mi de EtOH se agregan secuencialmente 220.3 mg de NH20HHC1 , 0.5 mi de agua y 0.1 mi de piridina. La mezcla de reacción se irradia bajo microondas a 120°C durante 30 minutos. El análisis de CLEM indica que el material inicial se ha consumido. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se suspende con 2 mi de agua. El producto crudo se filtra y se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : El producto crudo formado en la etapa 1 anterior se disuelve en 4 mi de HOAc . Se agregan 321.3 mg de polvo de zinc, en dos porciones. La mezcla resultante se calienta a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se carga con 5 mi de tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés), 0.3 mi de trietilamina (TEA, por sus siglas en inglés) y 100.6 mg de anhídrido de Boc. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se suspende con una solución de Na2C03 y se extrae con EtOAc dos veces. La fase orgánica se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de sodio antes de que se concentre bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en columna con un rendimiento de 67.8 mg (82%, dos etapas) .
Etapa 3: Una cantidad de 42.1 mg de la diamina protegida con Boc formada en la etapa 2, en 2.0 mi de DCM, se agregan 2.0 mi de TFA y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El análisis por CLEM indica que el material inicial se ha consumido. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava con éter dos veces. El polvo blanco en 2 mi de éter se somete a sonicado adicional durante 10 minutos. El sólido blanco después se lava con éter dos veces y posteriormente se somete a alto vacío durante 12 horas. El rendimiento es de 30.2 mg.
Ejemplo 6; Síntesis de los compuestos 101, 102, 107, 113, 114, 121, 123 y 124 Compuesto 102 Compuesto 101 25 Compuesto 123 Compuesto 124 H X:0, S R: H, CF3, F, Cl , Br o terbutilo Etapa 1: Se combinan 0.15 moles de dianilina y 0.062 moles de diácido con 121 ml de piridina y una barra de agitación en un matraz de fondo redondo de 2 1 purgado con nitrógeno y se agita a una suspensión con piezas pequeñas durante 15 minutos. Se agregan 0.185 moles de EDCI y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7.5 horas . La reacción se suspende con 810 ml de agua. El producto se purifica por cromatografía en columna o se tritura utilizando heptano y acetato de etilo.
Etapa 2: Se disuelven 0.179 moles del producto de la etapa 1 y 0.734 de ácido ({ [ (terbutoxicarbonil) amino] [ (terbutoxicarbonil) imino] metil } - amino) entanoico en 2.1 1 de piridina seca. La solución se enfría a una temperatura de -20°C a 0°C. A la solución se le agregan lentamente durante 30 minutos 0.716 moles de P0C13. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a una temperatura de -20°C a 0°C y después se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante otras 2 horas. Se agregan 8 1 de agua con hielo para suspender la reacción. El sólido que precipita se recolecta y purifica ya sea por cromatografía en columna o trituración.
Etapa 3: se disuelven 98.4 mmoles del producto de la etapa 3 en 465 mi de ácido fórmico. A la solución se le agregan 246 mi de HCl 4 M en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. A esta mezcla de reacción se le agregan 2.5 1 de 1-butanol. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía en columna en fase inversa.
Ejemplo 7; Síntesis de los compuestos 122 y 126-129 Compuesto 122 - 194 - ?? Etapa 1: Se elabora la diamina inicial utilizando un método similar al de la etapa 1 de la síntesis común 2. La diamina se trata con ácido trifluoroacético 50% en diclorometano durante 2 horas. La solución resultante se concentra hasta un aceite y se tritura con dietiléter frío.
El sólido se recolecta por filtración.
Etapa 2 : se disuelven 1 mmol del producto de la etapa 1 y 2 mmoles de ?,?' -bis-Boc-l-guanilpirazol en 10 mi de metanol seguido por 2 equivalentes de mi de disopropiletilamina. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente antes de que se separe el solvente por un evaporador giratorio. El producto se purifica por cromatografía en columna.
Etapa 3 : Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a la etapa 2 de la síntesis común 2 utilizando el producto de la etapa 2 y ácido N-terbutoxicarbonilamino- pentanoico.
Etapa 4 : Esta etapa es la misma que la etapa 3 en la síntesis común 2.
Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 108 Compuesto 108 La síntesis es similar a la síntesis común excepto en la etapa 3, se utiliza áci ({ [ (terbutoxicarbonil) amino] [ (terbutoxicarbonil) imino] metil} amino) ropanoico .
Ejemplo 9; Síntesis del compuesto 125 Compuesto 125 Las etapas 1 y 2 son similares a las etapas 1 y 2 esis del compuesto 101.
Etapa 3: El producto de la etapa 2 se trata con piperidina 20% en DMF. Después de que se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido cítrico 10% y salmuera, la fase orgánica se concentra y se tritura con hexano .
Etapa 4 : Se mezclan 0.03 mmoles del producto de la etapa 3 con 2 equivalentes de formiato de 4 -nitrofenilo en 3 mi de DMF seguido por la adición de 4 equivalentes de DIEA. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas antes de que se diluya con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con K2C03 saturado, ácido cítrico 10% y agua antes de que se concentre hasta un sólido. El sólido se trata con TFA 50% en DCM y se purifica por cromatografía en columna en fase inversa .
Ejemplo 10; Síntesis del compuesto 152 Compuesto 152 El material inicial se elabora a partir de la etapa 1 a 2 en la síntesis del compuesto 123. Se disuelven 0.023 mmoles de la amida protegida con Boc inicial y ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, 42.3 mg) en 0.8 mi de DCM y se agita bajo Ar durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con Na2S203 saturado, NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se seca y se concentra hasta un sólido. El sólido se trata con TFA 50% en DCM. El producto final se purifica por cromatografía en columna' en fase inversa .
Ejemplo 11: Síntesis del compuesto 153 Compuesto 153 compuesto 124 Etapa 1 : Se disuelven 0.29 mmoles del compuesto 124 y 10 mi de agua y después se agrega N-metilmorfolina (NMM, 2.7 equivalentes) y 5 mi de DMF. Se agregan a la solución a gotas 2.2 mmoles de N-Boc-Gly-Osu en 5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de que se concentre hasta un sólido.
Etapa 2 : El producto de la etapa 1 se trata con HCl 4 N en dioxano y se purifica por cromatografía en columna en fase inversa.
Ejemplo 12; Síntesis de los compuestos 103-105 y 150 Compuesto 103 n=l, 2 Etapa 1 : . Se mezclan bisanilina y carbonildiimidazol (CDI) en DMSO seco (con una relación molar de bisanilina: CDI = 4:1). La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 24 horas. Después de que se enfría se agrega agua a la mezcla de reacción. El precipitado se filtra y se seca bajo vacío. El producto crudo se purifica con una columna de gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo como eluyentes.
Las etapas 2 y 3 son similares a las etapas 2 y 3 del procedimiento de síntesis para el compuesto 101.
Ejemplo 13; Síntesis del compuesto 151 Compuesto 151 Etapa 1: Se mezclan 4 equivalentes de bisanilina y 1 equivalente de diisocianato de 1,4-benceno en DMSO seco. La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 24 horas. Después de que se enfría, el agua se agrega a la mezcla de reacción. El precipitado se filtra y se seca bajo vacío. El producto crudo se purifica por columna de gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo como eluyentes.
Las etapas 2 y 3 son similares a las etapas 2 y 3 del procedimiento de síntesis para el compuesto 101.
Ejemplo 14: Síntesis del compuesto 112 Se agita 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina en THF anhidro. Se agrega N-metilmorfolina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregan anilina y ácido pirimidino-4 , 6-dicarboxílico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente el solvente se evapora completamente al vacio. Se agrega agua y la mezcla se agita durante 4 horas. El precipitado sólido se recolecta y purifica por columna de gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo como eluyentes. El compuesto protegido con Boc se desprotege utilizando una solución de HCl 4 N en dioxano durante la noche a temperatura ambiente para generar el producto final .
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 116 El compuesto 116 se ha sintetizado utilizando tres esquemas de síntesis Esquema de reacción 1 Etapa 1: Se agregan ácido 8- (dihidroxiboril ) dibenzo [b, d] tiofen-2 - ilborónico (4 mmoles, 1.08 g) y 3- (3-bromofenil) propanonitrilo (8.8 mmoles, 1.875 g) en un tubo de microondas bajo argón. Se agregan 10 mi de dioxano, Pd(PPh3)4 (0.4 mmoles, 0.46 g) y K2C03 (16 mmoles, 4 mi , 4 M) . La mezcla se somete a irradiación de microondas (120°C, 15 minutos) con agitación. Después la reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se seca sobre NaS04 y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por columna de sílice (eluyente: EtOAc/hexano = 1/2, v/v) . Se obtiene como producto un sólido amarillo (1.18 g, 70%). El RMN-1!! es aceptable.
Etapa 2: Se agregan 2, 8-di (3-fenilpropanonitrilo) benzotiofeno (1.33 mmoles, 0.59 g) y 80 mg de óxido de platino hidratado en una mezcla de 10 mi de MeOH/40 mi de EtOAC. Se agrega HCl (2 moles, 0.5 mi , 4 M en dioxano) . Se introduce hidrógeno a 414 kPa (60 psi) después de extracción de aire. La mezcla se agita durante la noche. Después se separa el hidrógeno. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por CLAP en fase inversa. Se obtiene un sólido blanco (70 mg, 12%) como producto. La CL-EM y R N-1!! son aceptables.
Esquema de reacción 2 Etapas 1, 2 y 3: Síntesis de 2.8-di (terbutil-3 fenilpropilcarbamato)benzotiofeno. El intermediario de 3- (3 bromofenil) ropilcarbamato de terbutilo se sintetiza a partir de 3- (3 -bromofenil)propanonitrilo por reducción con BH3 y protección con Boc. Se agregan 3- (3-bromofenil) propilcarbamato de terbutilo (2.2 mmoles, 0.69 g) , ácido 8- (dihidroxiboril) dibenzo [b, d] tiofen-2-ilborónico (1 mmoles, 0.272 g) en un tubo de microondas bajo argón. Se agregan 4 mi de dioxano, Pd(PPh3)4 (0.1 mmoles, 0.115 g) y K2C03 (2 mmoles, 2 mi, 4 M) . La mezcla se somete a irradiación de microondas (120°C, 15 minutos) con agitación. Después la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se extrae con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se seca sobre NaS04 y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por columna en sílice (eluyente: EtOAc/hexanos = 1/100-1/2, v/v) . Se obtiene como producto un sólido amarillo (1.0 g, 76.9%). La RMN-1!! es aceptable.
Etapa 4 : El sólido amarillo de la reacción anterior se agita en 10 mi de HCl en dioxano 4 M a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla se filtra y la torta se lava con éter. El sólido se purifica por columna en fase inversa. Se obtiene un sólido blanco (0.376 g, 46.6%). Son aceptables la CL-EM y RM -^-H.
Esquema de reacción 3 Bo Se sintetiza el intermediario 2 , 8-di ( terbutil-3 -fenilpropilcarbamato) benzotiofeno por reacción de Suzuki de 2 , 8 -dibromodibenzotiofeno y 3 - (3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil) propilcarbamato de terbutilo, el cual se obtiene a partir de 3- (3 -bromofenil) ropilcarbamato de terbutilo. Se obtiene el compuesto 116 siguiendo una condición de reacción de desprotección similar en la ruta 2.
Ejemplo 16: Síntesis del compuesto 106 Siguiendo un procedimiento similar en la ruta 2 del compuesto 116, se sintetiza el compuesto 106 con un rendimiento general de 45%, como un sólido blanco.
Ejemplo 17: Síntesis de los compuestos 110, 117, 118, 119, 131 y 132 Siguiendo un procedimiento similar en la ruta 3 del compuesto 116 se obtienen los compuestos 110, 117, 118, 119, 131 y 132 con un rendimiento general de 68%, 40%, 20%, 22%, 71% y 15%, respectivamente.
Ejemplo 18: Síntesis del compuesto 130 Siguiendo un procedimiento similar en la ruta 1 del compuesto 116 se obtiene el compuesto 130 con un rendimiento general de 7%.
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 120 Se sintetiza 2 , 8 -dibromodibenzo [b, d] furano por bromación con un rendimiento de 29%. Siguiendo un procedimiento similar en la ruta 3 se obtiene el compuesto 120 con 69%, después de reacción de dos etapas.
El reconocimiento de las limitaciones terapéuticas significativas de los péptidos, se han desarrollado una serie de imitadores no peptídicos de estos AMP (denominados SMAMP) que representan una terapia novedosa y poderosa contra muchos microbios que incluyen, por ejemplo, a los causantes del paludismo. Se han diseñado en la presente numerosas moléculas pequeñas, oligómeros específicos de secuencia y SMAMP poliméricos que tienen una actividad in vivo robusta contra Staphylococus aureus en modelos en ratón, lo que sugiere un enfoque novedoso para el desarrollado de sustancias terapéuticas novedosas. Se han probado seis de estos SMAMP y se ha demostrado que destruyen al parásito P. falciparum en cultivo con un intervalo de CI50 de 50 nM a 3 µ?.
El presente enfoque tiene varias ventajas. Los péptidos antimicrobianos han permanecido como un arma eficaz contra infección bacteriana durante el tiempo evolutivo indicando que su mecanismo de acción frustra las respuestas bacterianas que llevan a resistencia contra sustancias tóxicas. Esta premisa está fundamentada por datos experimentales directos que muestran que no se produce resistencia apreciable a la acción de péptidos antimicrobianos después de pasajes seriales múltiples de bacterias en presencia de concentraciones submortales de los péptidos. De esta manera, las membranas del parásito objetivo en vez de las proteínas representan un enfoque altamente innovador y novedoso para tratar enfermedades por parásitos y distingue a la presente invención de las mayor parte de las otras en este campo.
Para evaluar de manera más completa los efectos de los inhibidores de SMAMP sobre el crecimiento de los parásitos durante un ciclo de vida completo, se realizaron análisis de crecimiento citotóxico/citostático . Una población sincronizada de parásitos puede ser pulsada con los SMAMP activos durante 8 horas durante las etapas de anillo, trofozoito o esquizonte. Los inhibidores después se pueden retirar mediante el lavado de los parásitos y los parásitos se puede permitir que terminen su ciclo. Para calcular el éxito en el crecimiento del parásito se puede utilizar un análisis de crecimiento cuantitativo utilizando parásitos que expresan luciferasa. Se pueden determinar los efectos estáticos y pueden diferenciarse de los efectos tóxicos así como la sincronización de acción de estos compuestos.
Se pueden determinar los fenotipos morfológicos que surgen de la inhibición. Todos los inhibidores se pueden evaluar utilizando parásitos de P. falciparum en un modelo de cultivo del ciclo eritrocitico . Los fenotipos para todos los tratamientos de parásito se pueden analizar utilizando tinción de Giemsa y microscopía óptica convencional. Después de determinar la sincronización de muerte del parásito, se puede utilizar un transcurso de tiempo para microscopía DIC/fluorescente para determinar que después de la adición de SMAMP, la membrana plasmática se deteriora, los parásitos de P. falciparum expresan GFP citoplasmíco se pueden utilizar para permitir la visualización de fuga del contenido citoplasmíco después de la adición de los SMAMP.
Para investigar el potencial de que los parásitos desarrollan resistencia contra la actividad antiparasitaria de los compuestos AMP, se puede someter a pasaje seriado a P. falciparum en concentraciones de 0.25 X CE50, 0.5 X CE50 y CE50 de los tres compuestos principales de AMP. Los valores CE50 resultantes se pueden determinar en cada pasaje para cada inhibidor. Como un control, también se pueden exponer cultivos en paralelo a concentraciones 0.5 veces CE50 del antifolato WR99210 y/o pirimetamina, dos agentes antiparasitarios bien establecidos para los cuales se ha reportado resistencia. Si se generan parásitos que son resistentes a los SMAMP, se pueden utilizar microarreglos de embaldosado (REF) para ayudar a determinar cualquier gen que contribuya a la resistencia.
Los SMAMP se pueden diseñar para que puedan ser utilizados para sondear mecanismos de acción y resistencia y pueden obtener compuestos que sean activos in vivo. Se ha observado una buena correlación entre toxicidad a células de mamífero y la hidrofobicidad general de la molécula. La actividad contra una bacteria particular se ha correlacionado con la anfifilicidad general de la molécula así como la hidrofobicidad, en la medida en que la carga de la molécula se mantenga constante.
Ejemplo 20: Actividad antiprotozoaria contra el parásito palúdico Se cribaron in vitro siete compuestos con estructuras gruesas contra el agente causal del paludismo Plasmodium falciparum. P. falciparum es un parásito protozoario y es un agente infeccioso de las formas más prevalentes y mortales del paludismo. Constituye 80% de todas las infecciones palúdicas humanas y 90% de las muertes. Cada año se presentan a nivel mundial más de 120 millones de casos clínicos de paludismo y se producen entre 1 a 1.5 millones de muertes. No hay vacuna contra el paludismo y los tratamientos actuales están invadidos por una rápida resistencia la cual se ha vuelto endémica en ciertas regiones del mundo. Varios péptidos antimicrobianos poseen actividades antiparasitarias y parecen destruir los parásitos al interactuar con la membrana plasmática provocando permeabilidad excesiva, lisis y muerte. La especificidad por el parásito versus células hospedadoras del mamífero se atribuye a diferencias en el contenido fosfolípidico y la carencia de colesterol en la membrana del protozoario.
Las actividades antiparasitarias se midieron in vitro utilizando un análisis con eritrocitos humanos. Un único organismo de P. falciparum típicamente infecta a un eritrocito y produce 24 descendientes en las siguientes 48 horas después de la infección. La descendencia es liberada e infecta con rapidez eritrocitos aledaños. Los siete compuestos (tabla 1) se cribaron primero a una concentración única y seis de los siete compuestos destruyeron la descendencia de P. falciparum a una concentración de 10 µ?. Cuatro de los compuestos activos se probaron adicionalmente para determinar valores CI50 y CI100/ o concentraciones mínimas que resultan, en destrucción de 50% y 100%, respectivamente. También se hicieron observaciones durante un período de incubación de 48 horas para determinar la susceptibilidad del parásito durante las etapas de los ciclos de vida dentro y fuera de los eritrocitos del hospedador. Dos compuestos, el compuesto 116 y el compuesto 107 poseen actividades destructoras en concentraciones inferiores a |iM y el compuesto 116 potencialmente destruye con una CI50 de 0.05 µ?. Las observaciones realizadas durante el ciclo de infección mostraron que únicamente los organismos parásitos dentro del eritrocito son visibles en presencia de compuestos activos y no fueron evidentes organismos extracelulares . Juntos, estos datos indican que los compuestos destruyen con rapidez los protozoarios desde el momento de liberación y antes de la reinfección. Un objetivo del direccionamiento en las membranas de parásito, en vez de las proteínas o las vías metabólicas, representa una estrategia altamente innovadora y novedosa para tratar enfermedades por parásitos y distingue este punto de vista de la mayor parte de los otros en este campo.
Tabla 1: Susceptibilidad de P. falciparum a compuestos EJEMPLO 21: ACTIVIDAD ANTIPALUDICA Se cribaron siete compuestos en cultivos de P. falciparum a una concentración de 1.0 ó 1.5 µ? y mostraron una eficacia fuerte. De los compuestos probados, los compuestos 106 y 107 mostraron los mejores resultados. El compuesto 1.06 presentó una CI50 en células 3D7 de 150 nM con una citotoxicidad de aproximadamente 40-50 µ? en células HepG2 humanas. El compuesto 107 presentó una CI50 en células 3D7 de 275 nM con una citotoxicidad de aproximadamente 50-100 µ? en células HepG2 humanas. La destrucción del parásito generalmente se llevó a cabo entre 6 y 9 horas (datos no mostrados) . No obstante, ningún compuesto fue hemolítico, determinado por tratamiento de eritrocitos no infectados utilizando un análisis de absorbancia estándar para liberación de hemoglobina (datos no mostrados) . Además, ambos compuestos rompieron las vacuolas alimenticias según se determinó por parásitos que expresan un marcador para la vacuola alimenticia (plasmepsina II-YFP) , en donde la integridad de la vacuola alimenticia se midió por microscopía de fluorescencia estándar.
EJEMPLO 22; ACTIVIDAD ANTIPALÚDICA Los compuestos 106 y 107 también se cribaron en cultivos de P. falciparum 3D7 y DD2 y se compararon con cloroquina. Se utilizó citometría de flujo para cuantificación de parasitemia utilizando SYOX Green en un LSRII. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Compuesto CI50 (3D7) CI50 (DD2) cloroquina 20 nM 80 nM Compuesto 107 275 nM 200 nM Compuesto 106 150 nM 100 nM La cepa DD2 de P. falciparum es 4 veces tan resistente a la cloroquina como la cepa 3D7. Ambos compuestos, 106 y 107, fueron eficaces en la cepa DD2. Por lo tanto, estos compuestos son eficaces en cepas sensibles a cloroquina y/o resistentes a cloroquina.
EJEMPLO 23: ACTIVIDAD ANTIPALUDICA Inicialmente se cribaron numerosos compuestos utilizando un análisis de crecimiento de parásito cuantitativo de alto rendimiento que hace uso de una cepa de parásitos que expresan luciferasa de luciérnaga citoplásmica (obtenida de Dr. Kirk Deitsch, Cornell Medical College) . Estos parásitos se t ransf ectaron con un vector que contiene el gen para luciferasa de luciérnaga utilizando el promotor HRPII palúdico. Para hacer crecer a los parásitos se utilizaron cajas de cultivo que varían de placas de 96 pozos a recipientes de 30 mi. La cepa 3D7 de P. falciparum para análisis y transí ecciones se utilizó de manera principal debido a que se vuelve una cepa de referencia sensible a cloroquina estándar y se utiliza para el proyecto de secuenciado de genoma . Se cultivaron los parásitos en los RBC humanos bajo una atmósfera de 02 5%/C02 7%/N2 88% en medio RPMI 1640 suplementado con Hepes 25 mM, hipoxantina 30 mg/1, NaHC03 0.225% (p/v) y Albumax II 0.5% (p/v) (Life Technologies, Grand Island, NY) . El crecimiento del parásito se sincronizó normalmente por una combinación de tratamiento con D-sorbitol en serie para selección de los parásitos en la etapa de anillo seguido por purificación selectiva de esquizontes maduros utilizando un separador magnético Super Macs II (Miltenyo Biotec) .
Se utilizó una lectura luminiscente estándar para medir al crecimiento de parásitos. Los parásitos crecieron bajo condiciones normales, se lisaron en presencia de los reactivos de luminiscencia (Bright Glo, Promega) y después se midieron. Para probar inicialmente el crecimiento, los parásitos que expresan luciferasa se sincronizaron utilizando tratamientos con sorbitol en serie y después parasitemia, el porcentaje de los BC infectados con parásitos de ajuste utilizando RBC no infectados. Se utilizaron 100 µ? de medio total en un formato de 96 pozos. Los RBC con parásitos se incubaron en placas de 96 pozos a 37°C y con gas de C02 5%, 02 5% y N2 90%. Se permitió a los parásitos que crecieran durante aproximadamente 60 horas, hasta que se dividieron con éxito, se rompieron y volvieron a invadir RBC nuevos. A las 10-15 horas posteriores a la invasión, las células se lisaron y se midieron las concentraciones de luciferasa utilizando un luminómetro Analyst HT (Molecular Devices) . Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 Compuesto CI50 µp¾ Artesunate 0.009 Compuesto 106 1.153 Compuesto 118 0.364 Compuesto 119 1.858 Compuesto 110 0.584 Compuesto 117 0.301 Compuesto 104 >10 Compuesto 111 0.587 Compuesto 113 0.241 Compuesto 112 >10 Compuesto 120 0.604 Compuesto 121 1.505 Compuesto 114 >10 Compuesto 102 5.376 Compuesto 103 0.783 Compuesto 107 0.314 Compuesto 116 0.318 Compuesto 101 0.308 Compuesto 122 0.260 Compuesto 123 1.366 Compuesto 124 1.582 Compuesto 129 0.831 Compuesto 128 1.725 Compuesto CI50 µ?? Compuesto 127 1.765 Compuesto 126 1.420 Compuesto 125 0.286 Compuesto 130 2.559 Compuesto 131 0.235 Compuesto 132 0.236 Compuesto 133 2.028 Compuesto 134 2.438 Compuesto 135 0.108 Compuesto 136 0.958 Compuesto 137 0.604 Compuesto 138 0.213 Compuesto 139 1.169 Compuesto 140 1.674 Compuesto 142 0.063 Compuesto 154 0.200 Compuesto 149 0.357 Compuesto 141 1.344 Compuesto 143 0.258 Compuesto 144 3.399 Compuesto 145 3.369 Compuesto 146 0.127 Compuesto 155 0.535 Compuesto 152 0.783 Compuesto 153 0.925 Compuesto 150 6.608 Compuesto 151 2.784 Compuesto 147 0.221 Compuesto 148 0.704 Compuesto 156 0.107 Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente serán evidentes para aquellos expertos en el ámbito a partir de la descripción precedente. Estas modificaciones también se pretende que se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia (que incluye, pero que no se limita a artículos de revistas, patentes norteamericanas o de otros países, publicaciones de solicitudes de patente, publicaciones de solicitudes de patentes internacionales, números de acceso de gene bank y similares) mencionados en la presente solicitud se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I : caracterizado porque: X es C(R7)C(R8), C(=0), N (R9) , 0, S, S(=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son, independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son, independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH ) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente, 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N(R9), 0, S o S(=0)2. 3. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NH, 0 o S. 4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NH o S. 5. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN. 6. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH. 7. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo. 8. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 son H. 9. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente en donde: cada W, Y y Z son independientemente C o N; cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0) , N(R12) , O o S; y cada R10, R y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático. 10. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 y R4 son independíentemente en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N. 11. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente en donde cada W, Y y Z son C; o cada Y y Z son C y cada W es N. 12. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n- H- (CH2)n- H2 o - (CH2)n-NH-C (= H)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o formas de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n- H2 o - (CH2)n- H-C(= H) H2, en donde cada n es independientemente 1 a 8. 13. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8. 14. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n- H2, en donde cada n es .independientemente 1 a 4. 15. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 16. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, o halo; y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n- H2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 17. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 18. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 19. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es H, O, S o S(=0)2; R1 y R2 son H. R3 y R4 son independientemente, en donde : cada W, Y y Z son independientemente C o N; y cada R5 y cada R6 son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 20. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es NH, O o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada es N; o cada W, Y y Z son C; y cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 21. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada W es N; o cada W, Y y Z son C; y cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H. 22. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un portador farmacéuticamente aceptable. 24. Un método para tratar paludismo en un animal caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I : en donde : X es C(R7)C(R3), C(=0), N(R9), 0, S, S(=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de .1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; cada R5 y cada R6 son independientemente, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X es N(R9), 0, S o S (=0)2. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X es NH, O o S. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X es NH o S . 28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN. 29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH. 30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo . 31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque R1 y R2 son H. 32. El método de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente en donde : cada W, Y y Z son independientemente C o N; cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0) , N(R12) , 0 o S; y cada R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático. 33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente , en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N. 34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente en donde cada W, Y y Z son C; o cada Y y Z son C y cada W es N. 35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-^ NH- (CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH , en donde cada n es independientemente 1 a 8. 36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente un heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 3. 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, o halo; y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo ; y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 34, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 42. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: X es NH, O, S o S(=0)2; R1 y R2 son H; R3 y R4 son independientemente, en donde : cada , Y y Z son independientemente C o N; y cada R5 y cada R6 son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 43. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: X es NH, O o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada es N; o cada W, Y y Z son C; y cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 44. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: X es NH, O O S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada es N; o cada , Y y Z son C; y cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n_NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3; o cada R5 es piperazinilo y cada Rs es H. 45. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 45, caracterizado porque el paludismo es sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 47. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I: en donde : X es C(R7)C(R8), C(=0), N(R9), 0, S, S (=0) o S(=0)2; R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático; R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o CN; R3 y R4 son independientemente carbociclo (R5) (R6) ; y cada R5 y cada R6 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3, un grupo aromático, heterociclo o la base libre o forma de sal de -CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X es N(R9), 0, S o S(=0)2. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X es NH, O o S. 50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque X es NH o S. 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono o CN. 52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH. 53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo . 5 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, caracterizado porque R1 y R2 son H. 55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente, en donde : cada W, Y y Z son independientemente C o N; cada A, D y Q son independientemente C (R10) C (R11) , C(=0) , N(R12) , 0 o S; y cada R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o un grupo aromático. 56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente , en donde cada W, Y y Z son independientemente C o N. 57. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente , en donde cada W, Y y Z son C; o cada Y y Z son C y cada W es N. 58. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2/ -(CH2)n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8 ; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-NH- (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8. 59. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 8. 60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4. 61. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo u OH; y cada R6 es independientemente un heterociclo de 6 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 62. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es independientemente H, o halo; y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 3. 63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 64. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 57, caracterizado porque: cada R5 es piperazinilo; y cada R6 es H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 65. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque: X es NH, 0, S o S (=0) 2; R1 y R2 son H; R3 y R4 son independientemente, en donde : cada , Y y Z son independientemente C o N; y cada R5 y cada R6 son independientemente H, heterociclo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3. 66. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque: X es NH, 0 o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada es N; o cada , Y y Z son C; y cada R5 es independientemente H o halo y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n- H2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halo, OH o CF3. 67. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque: X es NH, O o S; R1 y R2 son H; R3 y R4 son en donde cada Z e Y son C y cada es N; o cada W, Y y Z son C; y cada R5 es H y cada R6 es piperazinilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 3 ; o cada R5 es piperazinilo y cada R6 es H. 68. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: caracterizado porque: X es O o S ; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H o heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros ; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 70. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque X es 0. 71. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69 o la reivindicación 70, caracterizado porque cada Y es 0 o S . 72. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 71, caracterizado porque cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 73. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 71, caracterizado porque cada R1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 74. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 73, caracte izado porque cada R2 es independientemente CF3 , C(CH3)3 o halo. 75. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 74, caracterizado porque cada R3 es independientemente (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 76. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 74, caracterizado porque cada R3 es - (CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 4. 77. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque X es 0 o S ; cada Y es independientemente O o S ; cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH- C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 78. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque X es O o S ; cada Y es O o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2, en donde cada n es 1 a 4 ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 a 4. 79. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque X es 0 o S ; cada Y es O o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)-NH2( en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) H2 , en donde cada n es 4. 80. Un compuesto, caracterizado porque se selecc iona de : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 81. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 69 a 80 y un portador farmacéuticamente aceptable . 82. Un método para tratar paludismo en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula en donde : X es 0 o S; cada Y es independientemente O, S. o N; cada R1 es independientemente H, heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque X es 0. 84. El método de conformidad con la reivindicación 82 o la reivindicación 83, caracterizado porque Y es 0 o S. 85. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 84, caracterizado porque cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n és independientemente 1 a 4. 86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 84, caracterizado porque cada R1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 86, caracterizado porque cada R2 es independientemente CF3 , C(CH3)3 o halo. 88. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 87, caracterizado porque cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 87, caracterizado porque cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4. 90. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque X es 0 o S; cada Y es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 91. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque: X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 1 a 4 ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3 y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4. 92. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque: X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 2 ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2. 93. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 94. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 82 a 93, caracterizado porque el paludismo es sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 95. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto a la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II: en donde : X es 0 o S; cada Y es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H, heterociclo de 5 ó 6 miembros, o la base libre o forma de sal de -C (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada R1 es independientemente, junto con Y un heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R2 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n- NH-C (=NH) H2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque X es O. 97. El método de conformidad con la reivindicación 95 ó la reivindicación 96, caracterizado porque Y es 0 o S. 98. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 97, caracterizado porque cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 99. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 97, caracterizado porque cada R1 es independientemente 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 100. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 99, caracterizado porque cada R2 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo. 101. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 100, caracterizado porque cada R3 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 102. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 100, caracterizado porque cada R3 es - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 4. 103. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque: X es O o S; cada Y es independientemente O o S; cada R1 es independientemente heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4. 104. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque: X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es un heterociclo de 5 miembros o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 1 a 4 ; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4. 105. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque: X es 0 o S; cada Y es 0 o S; cada R1 es 3-pirrolilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) -NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es CF3 o C(CH3)3; y cada R3 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4. 106. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 107. Un compuesto de la fórmula III: Q-X-Z-X-Q caracterizado porque: Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2)b-NH-C(=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente 0, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 O en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 108. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es 109. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107 o la reivindicación 108, caracterizado porque cada Q es independientemente 110. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 109, caracterizado porque cada X es 0. 111. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 110, caracterizado porque cada R1 es independientemente H, CF3 o halo. 112. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 110, caracterizado porque cada R1 es CF3. 113. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 112, caracterizado porque cada R3 es independientemente -NH-R2. 114. El compuesto o . sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 113, caracterizado porque cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 115. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 113, caracterizado porque cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 116. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 113, caracterizado porque cada R2 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es 2. 117. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 107 a 116 ,. caracterizado porque cada R4 y cada R5 es H. 118. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente cada X es O o S; cada R1 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; cada R1 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 y cada R5 es H. 119. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente cada X es O; cada R1 es CF3, C(CH3)3 o hale- cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 Ó 2; y cada R4 y cada R5 es H. 120. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente cada X es O; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de - (CH2)r¡-NH2, en donde cada n es 2; y cada R4 y cada R5 es H. 121. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3í- cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2, en donde cada p es independientemente 3 ó 4 ; y cada R5 es independientemente H o CF3. 122. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente -C (=0) - (CH2) b-NH-C(=NH)-NH2, en donde cada b es independientemente 3 ó 4 ; y cada X es N. 123. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es independientemente -(CH2 ) r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2; o en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2 ; cada R4 es H; y cada R5 es independientemente H o CF3. 124. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque Z es o fenilo; cada Q es independientemente cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente (CH2) g—N / \ N en donde cada q es independientemente 1 ó 2, y cada R5 es independientemente H o CF3. 125. El compuesto caracterizado porque se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 126. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 107 a 125 y un portador farmacéuticamente aceptable. 127. Un método para tratar paludismo en un animal caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III : Q-X-Z-X-Q en donde : Z es o fenilo; cada Q es independientemente, o -C(=0) - (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 en donde cada b es, independientemente, 1 a 4 ; cada X es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2/ -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 O en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p-NH-C (=NH) -NH2 o ( CH2 ) q—N N \ / ' en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 128. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque Z es 129. El método de conformidad con la reivindicación 127 ó 128, caracterizado porque cada Q es independientemente 130. El método de conformidad con la reivindicación 127 a 129, caracterizado porque cada cada X es O. 131. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 130, caracterizado porque cada R1 es independientemente H, CF3 o halo. 132. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 130, caracterizado porque cada R1 es CF3. 133. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 132, caracterizado porque cada R3 es independientemente -NH-R2. 134. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 133, caracterizado porque cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 135. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 133, caracterizado porque cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 136. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 133, caracterizado porque cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2. 137. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 136, caracterizado porque cada R4 y cada R5 es H. 138. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; cada R1 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 y cada R5 es H. 139. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es 0 / % cada Q es independientemente cada X es O; cada R1 es CF3/ C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; y cada R4 y cada R5 es H. 140. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es 0; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de (CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 ; y cada R4 y cada R5 es H. 141. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) p- NH-C (=NH) -NH2, en donde cada p es independientemente 3 ó 4; y cada R5 es' independientemente H o CF3. 142. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente -C (=0) - (CH2) b-NH-C(=NH)-NH2, en donde b es independientemente 3 ó 4; y cada X es N. 143. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es independientemente -(??2)G-??2/ -NH2( -NH- (CH2)W-NH2; O en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2; cada R4 es H; y cada R5 es independientemente H o CF3. 144. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque: Z es o fenilo; cada Q es independientemente cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es H; cada R4 es independientemente CH2) q—N N en donde cada q es independientemente 1 ó 2, y cada R5 es independientemente H o CF3. 145. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 146. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 127 a 145, caracterizado porque el paludismo es sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 147. Un método de destrucción o inhibición del crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto en la fórmula III: Q-X-Z-X-Q en donde Z es ) fenilo; cada Q es independientemente, o -C (=0) - (CH2) b-NH-C (=NH) -NH2 en donde cada b es, .ndependientemente , 1 a 4 ; cada X es independientemente O, S o N; cada R1 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo i OH; cada R3 es independientemente H, -NH-R2, -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2 O ( CH2 ) y— N en donde cada r es independientemente 1 ó 2, cada w ;s independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R4 es independientemente H, -NH-C (=0) - (CH2) p- NH-C (=NH) -NH2 o en donde cada p es independientemente 1 a 6 y cada q es independientemente 1 ó 2 ; y cada R5 es independientemente H o CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 148. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque Z es 149. El método de conformidad con la reivindicación 147 o la reivindicación 148, caracterizado porque cada Q es independientemente 150. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 149, caracterizado porque cada X es O. 151. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 150, caracterizado porque cada R1 es independientemente H, CF3 o halo. 152. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 150, caracterizado porque cada R1 es CF3. 153. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 152, caracterizado porque cada R3 es independientemente -NH-R2. 154. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 153, caracterizado porque cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 155. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 153, caracterizado porque cada R2 es, independientemente, la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 156. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 153, caracterizado porque cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2. 157. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 147 a 156, caracterizado porque cada R4 y cada R5 es H. 158. El método de conformidad reivindicación 147, caracterizado porque: cada Q es independientemente cada X es " 0 o S ; cada R1 es independientemente CF3 , C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente H o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 y cada R5 es H. 159. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es O; cada R1 es CF3, C(CH3)3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; y cada R4 y cada R5 es H. 160. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es 0; cada R1 es CF3 o halo; cada R3 es independientemente -NH-R2; cada R2 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 ; y cada R4 y cada R5 es H. 161. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada Q es independientement cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es H; cada R4 es independientemente H o -NH-C (=0) - (CH2) E-NH-C (=NH) -NH2, en donde cada p es independientemente 3 ó 4 ; y cada R5 es independientemente H o CF3. 162. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente -C (=0) - (CH2) b~NH-C(=NH)-NH2, en donde cada b es independientemente 3 ó 4; y cada X es N. 163. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada Q es independientemente cada X es O o S; cada R1 es independientemente H o CF3; cada R3 es independientemente -(CH2)r-NH2, -NH2, -NH- (CH2)W-NH2; o en donde cada r es independientemente 1 ó 2 , cada w es independientemente 1 a 3 y cada y es independientemente 1 ó 2 ; cada R4 es H; y cada R5 es independientemente H o CF3. 164. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque: Z es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente H o CF3 ; cada R3 es H; cada R4 es independientemente en donde cada q es independientemente 1 ó 2; y cada R5 es independientemente H o CF3. 165. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: - 292 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 166. Un compuesto de fórmula IV: cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2/ o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H, CF3í C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente, - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 167. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque G es y cada X es S . 168. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166 o la reivindicación 167, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de - (CH2) n- H2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 169. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166 o la reivindicación 167, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de - (CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 170. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166 o la reivindicación 167, caracterizado porque cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es 2. 171. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 aa 170, caracterizado porque cada R2 es independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde n es 1 a 4. 172. Él compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 170, caracterizado porque cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n_NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 173. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 170, caracterizado porque cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de - (CH2)n- H2, en donde cada n es independientemente 2. 174. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 170, caracterizado porque cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de - (CH2)n- H2, en donde cada n es 2. 175. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 174, caracterizado porque cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo. 176. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 174, caracterizado porque cada R3 es CF3. 177. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 176, caracterizado porque cada R4 es independientemente - (CH2) n- H-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 178. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 176, caracterizado porque cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4. 179. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 180. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de , en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 ; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 3 ó 4. 181. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 ; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 4. 182. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque: G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H o CF3 ; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 183. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque: G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente, - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 184. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 185. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 166 a 184 y un portador farmacéuticamente aceptable . 186. Un método para tratar paludismo en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente, o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 187. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque G es y cada X es S. 188. El método de conformidad con la reivindicación 186 o la reivindicación 187, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 189. El método de conformidad con la reivindicación 186 o la reivindicación 187, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 190. El método de conformidad con la reivindicación 186 o la reivindicación 187, caracterizado porque cada R1 es la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2. 191. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 190, caracterizado porque cada R2 es independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde n es 1 a 4. 192. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 190, caracterizado porque cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 193. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 190, caracterizado porque cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 194. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 190, caracterizado porque cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 en donde cada n es 2. 195. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 194, caracterizado porque cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo. 196. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 194, caracterizado porque cada R3 es CF3. 197. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 196, caracterizado porque cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a . 198. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 196, caracterizado porque cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4. 199. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R3 es independientemente CF3( C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 200. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n_NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 3 ó 4. 201. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2( en donde cada n es 2; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 2 ; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n 202. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque: G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 203. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque: G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 204. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque el compuesto se selecciona de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 205. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 186 a 204, caracterizado porque el paludismo es sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 206. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto a la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IV: en donde : G es cada X es independientemente 0 o S; cada R1 es independientemente, o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R3 es independientemente H, CF3, C(CH3)3, halo u OH; y cada R4 es independientemente, - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 207. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque G es y cada X es S . 208. El método de conformidad con la reivindicación 206 o la reivindicación 207, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 209. El método de conformidad con la reivindicación 206 o la reivindicación 207, caracterizado porque cada R1 es independientemente la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 210. El método de conformidad con la reivindicación 206 o la reivindicación 207, caracterizado porque cada R1 es la base libre o forma de sal de - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 2. 211. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 210, caracterizado porque cada R2 es independientemente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2; en donde n es 1 a 4. 212. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 210, caracterizado porque cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 213. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 210, caracterizado porque cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2. 214. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 210, caracterizado porque cada R2 es metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2. 215. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 214, caracterizado porque cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo. 216. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 214, caracterizado porque cada R3 es CF3. 217. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 216, caracterizado porque cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 218. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 206 a 216, caracterizado porque cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 4. 219. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque: G es cada X es S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R3 es independientemente CF3, C(CH3)3 o halo; y cada R4 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 220. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque: G es eada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de - (CH2)n--NH2 , en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o la base libre o forma de sal de - (Chin-NH2, en donde cada n es 2 ; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4 221. El método de conformidad con reivindicación 206, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es la base libre o la forma de sal de , en donde cada n es 2 ; cada R2 es independientemente metilo o la base libre o forma de sal de -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2; cada R3 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada R4 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4. 222. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque: G es cada X es independientemente O o S; cada R1 es independientemente la base libre o la forma de sal de -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 223. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque: G es cada X es independientemente 0 o Sacada R1 es cada R3 es independientemente H o CF3; y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 224. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: ?? caracterizado porque: cada X es independientemente O, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2/ - (CH2)n-NH-C (=NH)NH2f o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H, halo, CF3, o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente, -S-R5, en donde R5 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea: a) c) 226. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque cada X es S. 227. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225 o la reivindicación 226, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2/ o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo . 228. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225 o la reivindicación 226, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H . 229. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225 o la reivindicación 226, caracterizado porque cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2, o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 2. 230. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225 o la reivindicación 226, caracterizado porque cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2. 231. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225 a 230, caracterizado porque cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl , CF3, o C(CH3)3. 232. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 230, caracterizado porque cada R2 es Br, F, Cl, CF3 o C(CH3)3. 233. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 en donde cada n es independientemente 1 a 4. 234. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 235. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2. 236. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2. 237. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 238. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 . es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2. 239. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 2. 240. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 225 a 232, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2 en donde cada n es 2. 241. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es S ; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-MH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 242. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 243. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es - ( CH2 ) n-NH2 , en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2. 244. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente - ( CH2 ) n-NH2 , - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente, - ( CH2 ) n -NH2 o - ( CH2 ) n-NH - C ( =NH ) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 245. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente, - ( CH2 ) n-NH- C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 4. 246. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 247. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4. 248. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque: cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)n- H2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente halo o CF3 ; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 249. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: - 324 - ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 250. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 225 a 249 y un portador farmacéuticamente aceptable. 251. Un método para tratar paludismo en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula V: en donde : cada X es independientemente 0, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)n-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 252. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque cada X es S. 253. El método de conformidad con la reivindicación 251 o la reivindicación 252, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo. 254. El método de conformidad con la reivindicación 251 o la reivindicación 252, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, o - (CH2)n-NH-C(=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H. 255. El método de conformidad con la reivindicación 251 o la reivindicación 252, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 2. 256. El método de conformidad con la reivindicación 251 o la reivindicación 252, caracterizado porque cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2. 257. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 256, caracterizado porque cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl, CF3, o C(CH3)3. 258. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 256, caracterizado porque cada R2 es Br, F, Cl, CF3 o C(CH3)3. 259. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 260. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 261. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 2. 262. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde n es 2. 263. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 264. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2. 265. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. 266. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 258, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es 2. 267. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 268. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 269. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2. 270. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 271. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 4. 272. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 273. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2 ; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es -(CH2)n- NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 3 ó 4. 274. El método de conformidad con la reivindicación 251, caracterizado porque: cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=0) -R , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada p es independientemente 1 6 2; cada R2 es independientemente halo o CF3 ; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 275. El método de conformidad con reivindicación 251, caracterizado porque el compuesto selecciona de: ?? ?? - 337 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 276. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 251 a 275, caracterizado porque el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 277. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula V: cada X es independientemente 0, S o S(=0)2; cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C ( =0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 y cada R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; o cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 278. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque cada X es S . 279. El método de conformidad con la reivindicación 277 o la reivindicación 278, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo . 280. El método de conformidad con la reivindicación 277 o la reivindicación 278, caracterizado porque cada R1 es independientemente - (CH2) n-NH2 , - (CH2) n-NH- C(=NH)NH2, o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4, en donde cada n es 2 y cada R4 es H. 281. El método de conformidad con la reivindicación 277 o la reivindicación 278, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 2. 282. El método de conformidad con la reivindicación 277 o la reivindicación 278, caracterizado porque cada R1 es - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. 283. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 282, caracterizado porque cada R2 es independientemente H, Br, F, Cl, CF3, o C(CH3)3. 284. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 282, caracterizado porque cada R2 es Br, F, Cl, CF3 o C(CH3)3. 285. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 286. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 287. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , · en donde cada n es 2. 288. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V2 es H y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde n es 2. 289. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 290. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2. 291. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. 292. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 277 a 284, caracterizado porque cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 2. 293. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) H2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 294. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2í en donde cada n es independientemente 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es independientemente -S-R5, en donde cada R5 es independientemente, - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2. 295. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es independientemente CF3 o C(CH3)3; y cada V1 es H y cada V2 es -S-R5, en donde cada R5 es - (CH2) n-NH2 , en donde cada n es 1 ó 2. 296. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es 0 o S; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2 o - (CH2) n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; y cada R4 es independientemente H o metilo ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 297. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es S; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=0) -R , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente H o metilo; cada R2 es independientemente halo; y cada V2 es H y cada V1 es -N-C (=0) -R3 , en donde cada R3 es -(CH2)n-NH2/ o - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n 298. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es O o S ; cada R1 es independientemente, -(CH2)n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 ; cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C (=0) -R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 0 - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 299. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es 0 o S ,- cada R1 es -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2; cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3; y cada V2 es H, y cada V1 es -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es - (CH2) n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 3 ó 4. 300. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque: cada X es independientemente S o S(=0)2; cada R1 es independientemente, - (CH2) n-NH2 o -(CH2)n-NH-C (=0) -R4 , en donde cada n es independientemente 1 ó 2 y cada R4 es independientemente -(CH2)P-NH2, en donde cada p es independientemente 1 ó 2 ; cada R2 es independientemente halo o CF3; y cada V2 es H y cada V1 es independientemente -N-C(=0)-R3, en donde cada R3 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4. 301. El método de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: - 346 - ?? - 348 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 302. Un compuesto de fórmula VI: caracterizado porque: cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 303. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 302, caracterizado porque cada Y es independientemente O o S . 304. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 302, caracterizado porque cada Y es O o S. 305. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 302 a 304, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 a 4. 306. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 302 a 304, caracterizado porque cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 a 4. 307. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 302 a 306, caracterizado porque cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3. 308. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 302 a 306, caracterizado porque cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3. 309. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 302, caracterizado porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 310. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 302 a 309 y un portador farmacéuticamente aceptable . 311. Un método para tratar paludismo en un animal que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VI: caracterizado porque: cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH3)-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 312. El método de conformidad con la reivindicación 311, caracterizado porque cada Y es independientemente 0 o S . 313. El método de conformidad con la reivindicación 311, caracterizado porque cada Y es 0 o S. 314. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 311 a 313, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 a 4. 315. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 311 a 313, caracterizado porque cada R1 es - (CH2) n-NH2, en donde cada n es 2 a 4. 316. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 311 a 315, caracterizado porque cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3. 317. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 311 a 315, caracterizado porque cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3. 318. El compuesto de conformidad la reivindicación 311, caracterizado porque el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 319. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 311 a 318, caracterizado porque el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 320. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto las especies con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VI : en donde : cada Y es independientemente 0, S o NH; cada R1 es independientemente -(CH2)n~NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; y cada R2 es independientemente H, halo, CF3 o C(CH 21 3 ; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 321. El método de conformidad con la reivindicación 320, caracterizado porque Y es independientemente 0 o S. 322. El método de conformidad con la reivindicación 320, caracterizado porque cada Y es O o S . 323. El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 320 a 322, caracterizado porque cada R1 es independientemente -(CH2)n-NH2, en donde cada n es independientemente 2 a 4. 324. El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 320 a 322, caracterizado porque cada R1 es -(CH2)n-NH2, en donde cada n es 2 a 4. 325. El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 320 a 324, caracterizado porque cada R2 es independientemente halo, CF3 o C(CH3)3. 326. El método de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 320 a 324, caracterizado porque cada R2 es halo, CF3 o C(CH3)3. 327. El método de conformidad con la reivindicación 320, caracterizado porque el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 328. Un método para tratar paludismo en un animal caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II : en donde : cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 329. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN. 330. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN. 331. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque cada R1 es metilo o halo. 332. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque cada R1 es Br, F o Cl . 333. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 328 a 332, caracterizado porque cada R2 es independientemente - ( CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 334. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 328 a 332, caracterizado porque cada R2 es - ( CH2 ) n-NH- C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 a 4. 335. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 328 a 332, caracterizado porque cada R2 es - (CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2. 336. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque: cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; y cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 337. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque: cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; y cada R2 es - ( CH2 ) n-NH-C ( =NH) NH2 , en donde cada n es 1 a 4. 338. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque: cada 1 es metilo o halo; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es 1 ó 2. 339. El método de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 340. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 328 a 339, caracterizado porque el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina . 341. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VII: en donde : cada R1 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; y cada R2 es independientemente -(CH2)n-NH2 o - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 342. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN. 343. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN. 344. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque cada R1 es metilo o halo . 345. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque cada R1 es Br, F o Cl. 346. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 341 a 345, caracterizado porque cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , én donde cada n es independientemente 1 a 4. 347. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 341 a 345, caracterizado porque cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 a 4. 348. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 341 a 345, caracterizado porque cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH)NH2, en donde cada n es 1 ó 2. 349. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque: cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo, OH, CF3 o CN; y cada R2 es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 350. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque: cada R1 es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, CF3 o CN; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 a 4. 351. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque: cada R1 es metilo o halo; y cada R2 es - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es 1 ó .2. 352. El método de conformidad con la reivindicación 341, caracterizado porque el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 353. Un compuesto de fórmula VIII: caracterizado porque D es cada B es independientemente - (CH2)n-NH-C(=NH)NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4 cada X es, independientemente 0 o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 354. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 353, caracterizado porque D es 355. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 353 o la reivindicación 354, caracterizado porque cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 356. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 353 a 355, caracterizado porque cada X es S. 357. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 353, caracterizado porque: D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4, o y cada X es S. 358. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 353, caracterizado porque: D es cada' B es independientemente, y cada X es independientemente O o S. 359. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 360. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 353 a 359 y un portador farmacéuticamente aceptable. 361. Un método para tratar paludismo en un animal caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula VIII: cada B es independientemente - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2/ en donde cada n es independientemente 1 a 4 cada X es, independientemente 0 o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 362. El método de conformidad con la reivindicación 361, caracterizado porque D es 363. El método de conformidad con la reivindicación 361 o la reivindicación 362, caracterizado porque cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4. 364. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 361 a 363, caracterizado porque cada X es S . 365. El método de conformidad con la reivindicación 361, caracterizado porque D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 3 ó 4, o y cada X es S . 366. El método de conformidad con reivindicación 361, caracterizado porque D es cada B es independientemente, y cada X es independientemente 0 o S. 367. El método de conformidad con reivindicación 361, caracterizado porque el compuesto selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 368. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 361 a 367, caracterizado porque el paludismo puede ser sensible a cloroquina o resistente a cloroquina. 369. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una especie de Plasmodium caracterizado porque comprende poner en contacto la especie con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula VIII: en donde : D es cada B es independientemente - (CH2) n_NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 1 a 4 cada X es, independientemente O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 370. El método de conformidad con la reivindicación 369, caracterizado porque D es 371. El método de conformidad con la reivindicación 369 o la reivindicación 370, caracterizado porque cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2, en donde cada n es independientemente 1 a 4. 372. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 369 a 371, caracterizado porque cada X es S. 373. El método de conformidad con la reivindicación 369, caracterizado porque: D es cada B es independientemente, - (CH2) n-NH-C (=NH) NH2 , en donde cada n es independientemente 3 ó 4, o N y cada X es S. 374. El método de conformidad con la reivindicación 369, caracterizado porque: D es cada B es independientemente, y cada X es independientemente 0 o S. 375. El método de conformidad con la reivindicación 369, caracterizado porque se selecciona de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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