KR20110098800A - 마이코박테리움의 다중-약물 내성 및 광범위 약물 내성 균주를 치료하기 위한 항미생물 분자 - Google Patents

마이코박테리움의 다중-약물 내성 및 광범위 약물 내성 균주를 치료하기 위한 항미생물 분자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물, 그 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 마이코박테리움 종의 성장을 억제하거나 마이코박테리움 감염(다중-약물 내성 균주 및 광범위 약물 내성 균주를 포함함)을 갖는 동물을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

마이코박테리움의 다중-약물 내성 및 광범위 약물 내성 균주를 치료하기 위한 항미생물 분자{ANTIMICROBIAL MOLECULES FOR TREATING MULTI-DRUG RESISTANT AND EXTENSIVELY DRUG RESISTANT STRAINS OF MYCOBACTERIUM}
본 발명은 다중-약물 내성 결핵(MDR-TB) 및 광범위 약물 내성 결핵(XDR-TB)을 항미생물 화합물 및 조성물로 처리하는 방법에 관한 것이다.
결핵(tuberculosis: TB)은 오늘날 세계 인구의 3분의 1이 걸리는 고 전염성 질병이다. 매년 8백만 명이 새로 보고되고 있고, 310만 명의 사람이 해마다 상기 질병으로부터 사망한다. TB는 전세계에서 여자, AIDS 환자 및 젊은 사람의 주요 사망 원인이다. 임의의 기타 단일 감염 질병보다 TB로부터 더 많이 사망한다. 전세계적으로 AIDS 사망의 30 내지 50%는 TB에 의해 유발된다. 세계적으로, 모든 TB 경우들 중에 다중-약물 내성(MDR) TB의 집단 가중 평균은 약 5%로 추정된다. 광범위-약물 내성(extensively-drug resistant: XDR) TB는 MDR-TB보다 치료하는데 비용이 많이 들고, 어려우며 XDR-TB 환자에 대한 결과는 훨씬 더 심각하다. XDR-TB는 적어도 하나의 경우가 보고된 45개 국가에 광범위하게 퍼져있다(참조: "Anti-Tuberculosis Drug Resistance in The World, Fourth Global Report: The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis, Drug Resistance Surveillance, 2002-2007"; World Health Organization Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland).
마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis: M. tuberculosis)는 TB에 대한 주요 감염제이고, 약물 내성은 전세계 5천만 명 이상이 감염되는 것으로 알려져 가장 중요한 문제가 되고 있다. 일부 항감염제는 M. 투버쿨로시스(M. tuberculosis) 및 기타 결핵-유발 유기체와 싸우는 것으로 인식되어 왔으나; 다중-약물 내성(MDR) 및 광범위-약물 내성(XDR) 유기체의 발생은 이들의 유효성을 심하게 제한하여 왔다. 활동성 질환에 대한 현재 치료학적 전략은 순응하기 어려운 코스의 요법을 6개월 내지 9개월 동안 다중 약물로 치료함으로써 내성의 발달을 악화시킨다. 또한, 많은 항-TB 제제는 질환 진행시 위험이 상승하고 공-감염된 개인에서 심각성을 야기하면서 HIV 요법을 방해한다.
이에 따라, 마이코박테리움 투버쿨로시스의 MDR/XDR 균주에 대한 활성을 가지고, 치료 기간이 단축되고/되거나 현존하는 HIV 요법을 방해하지 않는 것과 같은 특성을 가지는 항-TB 약물에 대한 필요성이 존재한다. 본원에 기재된 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 방법은 이러한 요건 및 기타 요건을 충족하도록 돕는다.
발명의 요약
본 발명은 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)을 유효량의 화합물 또는 그 염과 접촉시킴을 포함하여 마이코박테리움 종의 성장을 억제시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 화합물 또는 그 염은 다음으로부터 선택된다:
a) 화학식 I의 화합물 또는 그 염:
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이며; m은 1 또는 2이다;
b) 화학식 II의 화합물 또는 그 염: 및
화학식 II
Figure pct00002
위의 화학식에서, R3은 H 또는 C1 -10 알킬이며; R4는 H 또는 C1 -10 알킬이다;
c) 화학식 III의 화합물 또는 그 염:
화학식 III
Figure pct00003
위의 화학식에서, R5는 H 또는 C1 -10 알킬이며; R6는 H 또는 C1 -10 알킬이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염은 화학식 I의 화합물 또는 그 염이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 염이 화학식 Ia의 화합물 또는 그 염이다:
화학식 Ia
Figure pct00004
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이며; R2는 H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 염은 화학식 Ib의 화합물 또는 그 염이다:
화학식 Ib
Figure pct00005
위의 화학식 Ib에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염은 화학식 II의 화합물 또는 그 염이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 동일하다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염은 화학식 III의 화합물 또는 그 염이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 동일하다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염은 다음의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그 염이다:
화합물 1:
Figure pct00006
화합물 2;
Figure pct00007
화합물 3; 및
Figure pct00008
화합물 4
Figure pct00009
일부 구체예에서, 상기 마이코박테리움 종은 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium Tuberculosis)이다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 투버쿨로시스는 다중-약물 내성 균주이다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 투버쿨로시스는 광범위한 약물 내성 균주이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 마이코박테리움 감염을 갖는 동물에게 투여함을 포함하여 마이코박테리움 감염을 갖는 동물을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로부터 선택된다:
a) 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
Figure pct00010
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이며; m은 1 또는 2이다;
b) 화학식 II의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염: 및
화학식 II
Figure pct00011
위의 화학식에서, R3는 H 또는 C1 -10 알킬이며; R4는 H 또는 C1 -10 알킬이다;
c) 화학식 III의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 III
Figure pct00012
위의 화학식에서, R5는 H 또는 C1 -10 알킬이며; R6은 H 또는 C1 -10 알킬이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 Ia의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 Ia
Figure pct00013
위의 화학식 Ia에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 Ib의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 Ib
Figure pct00014
위의 화학식 Ib에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2- 메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 동일하다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 III의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 동일하다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 1;
Figure pct00015
화합물 2;
Figure pct00016
화합물 3; 및
Figure pct00017
화합물 4
Figure pct00018
일부 구체예에서, 마이코박테리움 감염은 마이코박테리움 투버쿨로시스이다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 투버쿨로시스는 다중-약물 내성 균주이다. 일부 구체예에서, 상기 마이코박테리움 투버쿨로시스는 광범위한 약물 내성 균주이다.
본원에 기재된 방법의 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염, 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물 중에 존재한다.
본 발명에 사용된 용어 "약"은 변화한 값의 ± 5%를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄인 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들면, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들면, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들면, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬 그룹은 1 내지 20, 2 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 명세서에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 기재되어 있다. 본 발명은 각각의 그룹 및 범위의 원(member)의 각각 및 모든 개별 하부조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1 -8 알킬"는 개별적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, 및 C8 알킬, 또는 그 임의의 하부그룹을 기재하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된, 임의의 다중 치환체는 다음 형태:
Figure pct00019
인 경우, 치환체 R은 환 상에서 수회 발생할 수 있고, R[마쿼시(Markush) 그룹으로부터 선택됨]은 각각의 발생에서 상이한 잔기일 수 있음을 이해한다. 추가로, 위의 예에서, R과 같은 임의의 부동 치환체(floating substituent)는 환-형성 탄소 원자들 중의 하나에 부착된 수소를 대체할 수 있다.
본원에 사용된, 마이코박테리움 종의 문구 "성장을 억제하는"은 하나 이상의 박테리아의 성장을 임의의 측정가능한 양으로 감소시키는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 성장의 억제는 세균의 세포사(cell death)를 야기할 수 있다.
본원에 사용된, 문구 "MDR-TB", "다중-약물 내성 TB", 및 "다중-약물 내성 투버쿨로시스"는 2개의 최고 강력한 제1 라인 약물인 이소니아지드(isoniazid) 및 리팜피신(rifampicin)에 대한 내성을 갖는 TB를 의미한다.
본원에 사용된, 문구 "XDR-TB", "광범위한 약물 내성 TB", 및 "광범위한 약물 내성 투버쿨로시스"는 플루오로퀴놀론 약물 중의 임의의 하나 및 다음 3개의 주입가능한 제2 라인 약물: 아미카신(amikacin), 카프레오마이신(capreomycin), 또는 카나마이신(kanamycin) 중의 적어도 하나에 대한 내성을 갖는 MDR-TB를 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "항-TB"는 상기 화합물이 투버쿨로시스-야기 유기체[(예를 들면, 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)]의 성장 또는 증식을 억제, 예방, 또는 박멸하는 것을 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "동물"은 사람 및 포유동물(예를 들면, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 래빗, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 및 영장류)과 같은 비-사람 척추동물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, 용어 "실질적으로"는 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상을 의미한다.
본원에 사용된, 문구 "치료학적 유효량"은 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)의 성장을 감소 또는 억제하는데 충분한 양이다.
본 발명은 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화합물, 그 염, 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로부터 선택된다:
a) 화학식 I의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
Figure pct00020
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이며; m은 1 또는 2이다.
b) 화학식 II의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염: 및
화학식 II
Figure pct00021
위의 화학식에서, R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R4는 H 또는 C1 -10 알킬이다.
c) 화학식 III의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염
화학식 III
Figure pct00022
.
위의 화학식에서, R5는 H 또는 C1 -10 알킬이고; R6은 H 또는 C1 -10 알킬이다. 이러한 화합물은 양쪽성 구조를 채택하도록 설계되고/되거나 숙주 세포에 비독성인 강력한 살균 활성을 나타내는 숙주 방어 단백질(host defense protein: HDP)의 합성, 소분자, 비-펩타이드성 모사체(mimic)이다. 이들 화합물은 작은 크기로 안정성을 증가시키고 조직 분포를 향상시킬 수 있기 때문에 유리하고, 능력 및 안정성을 최적화하기 위한 물리적/화학적 특성을 미세-조절하는 능력 때문에 유리할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 Ia의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 Ia
Figure pct00023
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -8 알킬이다.
화학식 Ia의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1 -8 알킬, C2 -7 알킬, C3 -7 알킬, 또는 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 측쇄된(branched) C3 -7 알킬 또는 측쇄된 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -4 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로판-1일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 또는 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 기타 구체예에서, R1 및 R2는 상이하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 Ib의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 Ib
Figure pct00024
위의 화학식에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -8 알킬이다.
화학식 Ib의 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, C1 -8 알킬, C2 -7 알킬, C3 -7 알킬, 또는 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 측쇄된 C3 -7 알킬 또는 측쇄된 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -4 알킬이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로판-1일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 또는 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 상이하다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 II
Figure pct00025
위의 화학식 II에서, R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R4는 H 또는 C1 -10 알킬이다.
화학식 II의 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -4 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로판-1일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 또는 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, C1 -8 알킬, C2 -7 알킬, C3 -7 알킬, 또는 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 측쇄된 C3 -7 알킬 또는 측쇄된 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 동일하다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 상이하다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 III의 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 III
Figure pct00026
위의 화학식에서, R5는 H 또는 C1 -10 알킬이고; R6은 H 또는 C1 -10 알킬이다.
화학식 III의 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H 또는 C1 -8 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, C1 -8 알킬, C2 -7 알킬, C3 -7 알킬, 또는 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 측쇄된 C3 -7 알킬 또는 측쇄된 C3 -6 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H 또는 C1 -4 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로판-1일, 프로판-2-일, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 또는 2-메틸프로판-2-일이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 동일하다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 상이하다. 일부 구체예에서, R5 및 R6은 각각 2-메틸프로판-2-일이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 1;
Figure pct00027
화합물 2;
Figure pct00028
화합물 3; 및
Figure pct00029
화합물 4
Figure pct00030
일부 구체예에서, 상기 화합물 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3으로부터 선택된 화합물, 또는 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 각각의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 출원 공보 제2006/0041023호 및/또는 US 제2006/0241052호에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들면, 속, 아속, 및 종)로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 방법들은, 또한 미국 특허 출원 공보 US 제2006/0041023호 및/또는 US 제2006/0241052호의 속, 아속 또는 종으로서 기재된 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
본원에 기재된 일부 화합물은 분자의 극성 및 비극성 영역을 상이한 공간 영역으로 분리시키는 양쪽성 구조를 채택할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일부 화합물은 미생물의 세포막의 통합성을 차단할 수 있는 양쪽성 구조를 채택해서, 예를 들면, 마이코박테리움 종의 성장을 억제하도록 야기할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 적절하지만, 기타 작용성 그룹을 유사한 결과를 기대하는 화합물로 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 방향족 환 사그 거리는 화합물의 기하 패턴에 영향을 미칠 수 있고 이러한 거리는 다양한 길그 지방족 쇄를 삽입시킴으로서 변할 수 있으며, 이는 임의로 치환될 수 있거나 또는 아미노산, 디카복실산 또는 디아민을 포함할 수 있다. 상기 화합물들 사그 거리 및 화합물 내 단량체성 단위의 상대적인 배위는 또한 상기 아미드 결합을 추가의 원자를 갖는 대리물(surrogate)로 치환함으로써 변화시킬 수 있다. 따라서, 카보닐 그룹을 디카보닐로 치환하는 것은 단량체성 단위와 디카보닐 단위의 경향 사그 거리를 변화시켜 2개의 카보닐 잔기의 항 배열을 채택하고 상기 화합물의 주기성을 변화시킨다. 피로멜리트 무수물은 화합물의 구조 및 물리적 특성을 변화시킬 수 있는 아미드 결합을 단순화시키는 하나의 대안을 나타낸다. 고상 유기 화학(solid phase organic chemistry)의 현대적 방법(문헌 참조: E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 현재 5,000 달톤에 달하는 분자량을 가진 호모디스퍼스 화합물(homodisperse compound)의 합성을 허용한다. 기타 치환 패턴은 동등하게 유효하다. 또한, 본원에 기재된 상기 화합물은 독립적으로 각각의 위치에서 O로 치환된 S, S로 치환된 O를 가질 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은, 예를 들면, 표면에 적용하기 위해 제형화된 광택제, 페인트, 스프레이, 또는 세정제와 같이 조성물에 포함하여 이들 위의 마이코박테리움 종의 성장을 억제할 수 있다. 이들 표면은 조리대, 데스크, 의자, 실험실 벤치, 테이블, 바닥, 침대 스탠드, 도구, 장비, 문 손잡이, 창문 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 본 발명에 기재된 화합물은 비누 및 핸드 로션에 포함시킬 수 있다. 세정제, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누 및 세정제를 포함하는 현 발명의 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 각각의 다음의 하나 이상을 선택적으로 함유할 수 있다: 용매, 담체, 증점제, 색소, 방향제, 탈취제, 유화제, 계면활성제, 습윤제, 왁스 및/또는 오일. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 스킨 클렌저, 특히 사람 손의 표면용 스킨 클렌저로서 외용 제형에 포함시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 함유하는 클렌저, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누, 핸드 로션, 및 계면활성제 등은 주거지 및 공공기관, 특히 병원 내 감염을 방지하기 위한 병원의 환경에 있어서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 상기 화합물은 프로드럭(prodrug)으로서언급되는 유도체를 포함할 수 있다. 표현 "프로드럭"은 공지되어 있는 직접 활성 약물의 유도체로 명시되고, 이 유도체는 상기 약물과 비교하여 향상된 전달 특성 및 치료학적 가치를 가지며, 효소학적 또는 화학적 공정에 의해 활성 약물로 전환시킨다.
본 발명은 본 발명에 기재된 방법에 대해 본 발명에 기재된 상기 화합물 및 그 혼합물의 입체이성체, 부분입체이성제, 및 광학 이성체의 적용가능한 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 추가로, 본원에 기재된 상기 화합물, 및 그 혼합물의 입체이성체, 부분입체이성체, 및 광학 이성체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 비제한적인 예를 들자면, 상기 혼합물은 라세미체일 수 있거나, 또는 상기 혼합물은 기타에 대해 하나의 특정 입체이성체의 비동일한 비율을 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 상기 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체, 부분입체이성체, 또는 광학 이성체로서 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 허용가능한 염(즉, 염 또는 약제학적으로 허용되는 염)의 형태로 제공될 수 있다. 염은 약제학적 용도, 또는 본 발명에 기재된 화합물의 약제학적으로 바람직한 형태를 제조하는데 있어서 중간체로서 제공될 수 있다. 허용가능하도록 고려될 수 있는 하나의 염은 하이드로클로라이드 산 추가 염(hydrochloride acid addition salt)이다. 하이드로클로라이드 산 추가 염은 종종 약제학적으로 활성인 제제가 양자화될 수 있는 아민 그룹을 가지는 경우 허용가능한 염이다. 본 발명에 기재된 화합물이 다이온성, 예를 들면 폴리아민일 수 있기 때문에, 상기 허용가능한 염은 폴리(아민 하이드로클로라이드)의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 유용한 폴리아미드는 전형적인 축중합(condensation polymerization) 및 추가의 중합 공정에 의해 제조될 수 있다(문헌 참조: G. Odian, Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, Third Edition (1991), M. Steven, Polymer Chemistry, Oxford University Press (1999)). 보다 일반적으로, 상기 폴리아미드는 카복실산의 아민 염의 a) 열 탈수, b) 아민과 산 클로라이드의 반응, 및 에스테르의 아민첨가분해를 이용하여 제조한다. 방법 a) 및 방법 c)는 산 클로라이드를 이용하여 일반적으로 제조된 아닐린 유도체의 중합에서 제한적으로 사용될 수 있다. 그러나 숙련된 당업자는 다수의 대안적인 활성 아실화제(active acylating agent), 예를 들면, 포스포릴 무수물, 활성 에스테르 또는 아지드가 존재하고, 이들이 산 클로라이드를 대체할 수 있으며, 제조하고자 하는 특정 중합체에 따라 산 클로라이드보다 우수할 수 있음을 인식할 것이다. 산 클로라이드 경로는 가장 다양하기 쉽고, 방향성 폴리아미드를 합성하기 위해 광범위하게 사용되어왔다.
본 발명의 대안적인 양태는 카복실산 클로라이드를 설포닐 클로라이드로 대체함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있는 상응하는 폴리설폰아미드이다.
본 발명에 기재된 화합물의 합성은 각각의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌, 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 제2006/0041023호 및/또는 제US 2006/0241052호에 기재된 바와 같은 보통의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 다수의 경로가 극성 및 비극성 측쇄를 삽입하기 위해 이용가능하다. 단량체성 단위의 페놀성 그룹은 알킬화시킬 수 있다. 시판가능한 페놀의 알킬화는 비극성 측쇄를 알킬화제로서 에틸 브로마이드로 표준 윌리엄슨(Williamson) 에테르 합성시켜 달성할 수 있다. 극성 측쇄는 이작용성 알킬화제, 예를 들면, BOC-NH(CH2)2Br로 도입할 수 있다. 또한, 페놀 그룹을 알킬화하여 밋소노부 반응(Mitsonobu reaction)을 사용하여 예를 들면, BOC-NH(CH2)2-OH, 트리페닐 포스핀, 및 디에틸 아세틸렌디카복실레이트로 목적하는 극성 측쇄를 삽입할 수 있다. 니트로 그룹을 환원시키고 에스테르를 가수분해시키기 위한 표준 조건으로 아미노산을 수득한다. 수중에 있는 아닐린 및 벤조산으로 커플링하는 것은 다수의 조건으로 영향을 미칠 수 있다. 또한, (디)니트로페놀의 하이드록시 그룹을 이탈 그룹으로 전환할 수 있고 친핵성 방향족 치환 조건하에 작용성을 도입할 수 있다. 유사한 서열로 제조될 수 있는 기타 잠재적인 스캐폴드(scaffold)는 메틸 2-니트로-4-하이드록시벤조에이트 및 메틸 2-하이드록시-4-니트로벤조에이트이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 컴퓨터-보조의 컴퓨터조작 기술, 예를 들면 신규 디자인 기술을 사용하여 설계하여 양쪽성 특성을 구체화할 수 있다. 일반적으로, 화합물의 신규 설계는 분자 역학 및 양자 역학 분야 계산을 사용하여 단량체의 반복 서열로부터 집합된 백본(backbone)의 3차원 구조를 한정함으로써 수행된다. 다음으로, 측 기(side group)는 백본 위로 컴퓨터조작적으로 이식되어 다양성을 극대화시키고 약물-유사 특성을 유지한다. 작용성 그룹의 최고의 조합물을 컴퓨터로 선택하여 양이온성 양친화적 구조물을 생산한다. 대표적인 화합물은 이렇게 선택된 라이브러리(library)로부터 합성하여 구조를 입증시키고, 생물학적 활성을 시험할 수 있다. 신규한 분자 역학 및 코스 입자(coarse grain) 모델링 프로그램은 또한 이러한 접근법을 위해 개발되어 왔는데, 이는 펩타이드와 같은 생물학적 분자에 대해 개발된 현존하는 힘 영역이 이들 올리고머 적용에 신뢰할 수 없기 때문이다(문헌 참조: Car et al, Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, B 103, 4508- 4517; and Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4, 187-217). 몇몇 화학적 구조적인 일련의 화합물이 제조되어 왔다[문헌 참조: 제WO 02/100295 A2호, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있음]. 본원에 기재된 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 분자 역학 및 코스 입자 모델링 프로그램은 디자인 접근을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 각각의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 2003년 5월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 시리얼 제10/446,171호, 및 2003년 6월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/459,698호를 참조한다.
유사한 염력 패턴을 가지고 실험가능한 데이타로 이용가능한 분자에 대한 구조의 컴퓨터측정된 예측과 열역학적 특성을 비교함으로써 힘 영역의 적절성을 입증시킨 후, 적합한 염력(fitted torsion)을 CHARMM (문헌 참조: Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4, 187-217) 및 TraPPE (문헌 참조: Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, B 103, 4508-4517; Wick et al., J. Phys. Chem., 2000, B 104, 3093-3104) 분자 역학 힘 영역(molecular dynamics force field)을 이용하여 결합 스트레칭(bond stretching), 벤딩(bending), 원-포(one-four), 반데르발스(van der Waals), 및 정전기 전위(electrostatic potential)와 결합할 수 있다. 반대 측면 상에서 정렬된 극성 그룹 및 아폴라 그룹(apola group)을 가진 주기적 폴딩 패턴(periodic folding pattern)을 채택할 수 있는 구조를 식별하기 위해서, 초기 구조를 가우스 패키지(Gaussian package)(Frisch et al., Gaussian 98 (revision A.7) Gaussian Inc., Pittsburgh, Pa. 1998)로 수득할 수 있다. 이후에, 평행화된 플레인-웨이브 카-파르리넬로 CP-MD(parallelized plane-wave Car-Parrinello CP-MD)(Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474) 프로그램, (비교 Rothlisberger et al., J. Chem. Phys., 1996, 3692-3700)을 사용하여 최소의 제한된 기하학에서의 에너지를 수득할 수 있다. 측쇄가 없는 화합물의 구조는 가스 상(gas phase)에서 조사될 수 있다. MD 및 MC 방법 둘 다를 사용하여 구조를 샘플화할 수 있다. 이전 방법은 화합물의 글로벌 모션(global motion)에 유용하다. 바이어싱 기술(biasing technique)(Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59- 70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, B 103, 4508-4517; Vlugt et al., Mol. Phys., 1998, 94, 727-733)과 함께, 후자의 방법은 상대적으로 큰 배리어에 의해 분리된 다수의 국소 최소 구조를 가진 화합물에 대한 효율적인 샘플링을 허용한다.
잠재적인 구조는 양쪽성 특성을 제2 구조에 수여할 펜던트 그룹(pendant group)을 부착하는 위치를 조사한다. 양쪽성을 도입하기 위해, 최적 위치에서 적합한 백본 구조 및 측쇄를 갖는 가스 상 조사로부터 선택된 화합물은 추가로 모델 공유 시스템(model interfacial system)으로 측정할 수 있다. n-헥산/물을 선택할 수 있는데, 이는 지방/물 이중층 환경과 유사하지만 계산하기 단순하고 저렴하다. 내부 화합물 상호 작용을 요구하는 화합물 2차 구조는 주기적으로 반복되는 일련의 유닛 세포의 다양한 대칭[가변성 세포 분자 다이나믹 또는 몬테 카를로 기술(Monte Carlo technique)로 불리워짐]을 사용하여 앞서 언급한 계산을 반복함으로써 식별할 수 있다. 이들 계산의 결과는 합성에 대한 후보자를 선택하는 것을 안내할 수 있다.
아릴아미드 폴리머 및 올리고머의 설계, 합성 및 시험의 예는 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114]에 나타나 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 고체상 합성 과정으로 합성시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739; Solid-phase Synthesis: A Practical Guide, Kates, S. A., and Albericio, F., eds., Marcel Dekker, New York (2000); and Dowald, F. Z., Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions, 2nd Ed., Wiley-VCH, Weinheim (2002)]을 참조한다.
본 발명은 또한 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)을 본 발명에 기재된 화합물, 그 염 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시킴을 포함하여 마이코박테리움 종의 성장을 억제시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I(화학식 Ia 및 화학식 Ib를 포함함), 화학식 II, 및 화학식 III으로부터 선택된다.
본원에 기재된 4개의 화합물을 시험하였고, 배양에서 M. 투버쿨로시스의 H37Rv 균주의 성장을 약 20㎛, 약 10㎛, 또는 약 5㎛ 이하의 IC90(3개의 화합물은 약 5 ㎛ 미만의 IC90을 가짐)의 범위로 억제하고, 약 100㎛ 또는 약 300 ㎛을 초과하는 EC50의 범위를 갖는 포유동물 세포에 낮은 세포독성을 갖는 것을 입증하였다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 상기 화합물의 IC90(M. 투버쿨로시스의 M. 투버쿨로시스 H37Rv 균주용)은 약 10㎛ 미만 또는 약 5㎛ 미만이다.
일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 일부 화합물은 M. 투버쿨로시스(예를 들면, 생체외)를 신속히 사멸한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 일부 화합물은 포유동물 세포에 대한 낮은 세포독성을 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명(포유동물 세포)에 사용된 화합물 EC50은 약 200㎛ 또는 약 300㎛을 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 일부 화합물은 포유동물 세포에서 M. 투버쿨로시스에 대해 높은 선택성을 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 일부 화합물의 상기 선택적 인덱스(selective index: SI) 값(SI 값은 EC50을 IC90으로 나누어서 계산함)은 약 10을 초과, 약 20을 초과, 약 30을 초과, 약 40을 초과, 약 50을 초과, 약 60을 초과, 약 70을 초과, 약 80을 초과, 약 90을 초과, 약 100을 초과, 약 120을 초과, 약 150을 초과, 또는 약 200을 초과한다.
본 발명은 또한 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 마이코박테리움 감염을 갖는 동물에게 투여함을 포함하여 마이코박테리움 감염을 갖는 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 I(화학식 Ia 및 화학식 Ib를 포함함), 화학식 II, 및 화학식 III으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 감염은 마이코박테리움 종, 예를 들면 마이코박테리움 투버쿨로시스에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 종은 활성, 휴면, 또는 반-휴면이다. 일부 구체예에서, 활성, 휴면, 또는 반-휴면 마이코박테리움 종은 공지된 TB 약물에 의해 사멸되거나 억제되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 마이코박테리움 종은 이소니아지드 및 리팜피신에 대한 내성을 가진 다중-약물 내성 TB이다. 일부 구체예에서, 상기 마이코박테리움 종은 플루오로퀴놀론 약물 중의 임의의 하나 및 다음 3개의 주입가능한 제2 라인 약물: 아미카신, 카프레오마이신, 또는 카나마이신의 적어도 하나에 내성인 광범위한 약물 내성 TB이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 상기 방법들은 신규 약물 내성을 생성하거나 유발하지 않았다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 치료하고자 하는 동물, 예를 들면, 사람은 "이러한 치료가 필요한 동물"이다. 즉, 상기 동물은 이러한 치료가 필요하다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 동물은 마이코박테리움 감염을 치료하는 목적으로 치료된다. 일부 구체예에서, 상기 동물은 마이코박테리움 감염으로 진단되거나 또는 마이코박테리움 감염을 갖는 것으로 생각된다. 일부 구체예에서, 상기 동물, 또는 사람은, 마이코박테리움 감염의 위험이 있는 집단, 예를 들면, 감옥 또는 병원에서 존재한다.
당해 분야의 숙련가는 본 발명에 기재된 상기 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법으로 항-TB 활성에 대해 시험할 수 있다(문헌 참조: Collins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41, 1004-1009). 활성적으로 밝혀진 임의의 화합물은 균등성으로 정제시킬 수 있고 정확한 IC90 또는 IC50을 수득하기 위해 재시험할 수 있다. 이들 화합물은 세균 세포막을 (임의의 특정 수용체 또는 세포 속 표적에 작용하는 것이 아니라) 직접적으로 용해시킴으로써 이들 화합물에 대한 숙주 방어 단백질, 약물 내성에 의해 사용된 동일한 메카니즘은 발현되기 쉽지 않다. 이러한 전제는 시험관에서 S. 아우레우스(S. aureus)를 사용하는 연속 접종 검정시 내성 발현의 사소한 발생이 관찰되는 것을 나타나는 실험 데이타에 의해 지지된다. 따라서, 특정 수용체 또는 세포속 표적이 아닌 세균 세포 막을 표적하는 것은 TB(MDR-TB 및/또는 XRD-TB를 포함함)를 치료하기 위한 매우 혁신적이고 신규한 접근법을 나타내고, 이러한 분야에서 기타로부터 본 발명을 구별하는 하나의 방식으로서 작용한다.
본 발명에 기재된 화합물은 이들이 활성인 임의의 경로에 의해 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 화합물, 또는 그 조성물은 임의의 신체 부위 또는 조직에 투여될 수 있다. 투여는 전신적, 국소적, 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구적, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 볼, 또는 안구 경로, 또는 질 내, 흡입에 의해, 데포 주입(depot injectioin), 또는 이식에 의한 투여일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본원에 기재된 화합물에 대한 투여 모드(단독 또는 기타 약제학적 조성물과 조합함)는 설하, (피하 또는 근육내 주입된 속효성, 데포, 이식 및 펠렛 형태를 포함함) 주입가능하거나, 또는 질 크림, 좌제, 질좌약, 질 고리(vaginal ring), 직장 좌약, 자궁내 장치, 및 패치 및 크림과 같은 경피 형태일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 투여의 특정 경로의 선택 및 용량 섭생은 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 조절되거나 적정되어서 목적하는 임상 반응을 수득하게 된다. 투여하고자 하는 본 발명의 화합물의 양은 치료학적으로 유효한 양이다. 투여하고자 하는 투여량은 치료하고자 하는 대상체의 특성, 예를 들면 치료하고자 하는 특정 동물의 나이, 무게, 건강상태, 현 치료 유형, 경우에 따라서는 치료 빈도에 좌우될 것이고, 당해 분야의 숙련가(예를 들면, 임상의)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 정맥내(i.v.) 투여용 적합한 투여량 범위는 체중 kg 당 0.01 mg 내지 500 mg, 체중 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 체중 kg 당 1 mg 내지 50 mg, 또는 체중 kg 당 10 mg 내지 35 mg이다. 투여의 기타 모드용 적절한 투여량 범위는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 앞서 기재한 투여량을 기초로 하여 계산할 수 있다. 예를 들면, 진피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여용 권고된 투여량은 체중 kg 당 0.001 mg 내지 200 mg의 범위에 있다. 유효량은 시험관 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 커브(dose-response curve)로부터 추론할 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 당해분야에 잘 공지되어 있다.
본 발명에 기재된 하나 이상의 화합물 및 적절한 담체를 함유하는 약제학적 조성물 및/또는 제형은 정제, 캡슐, 카쉐제, 펠렛, 알약, 분말 및 입자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고체 투여량 형태; 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁제, 반고체, 연고, 페이스트, 크림, 젤 및 젤리, 및 폼을 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 투여량 형태; 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 및 건조 분말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비경구 투여량 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함한다. 또한, 당해 분야에서 상기 활성 성분이 이러한 제형 내에 약제학적으로 허용되는 희석액, 필러, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충액, 보습제, 습윤제, 가용화제, 보존제 등과 함께 함유될 수 있음이 공지되어 있다. 투여용 수단 및 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 숙련가는 지침용 각종 약동학적 참조문헌을 언급할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)]; 및 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)]을 고려할 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 주입, 예를 들면, 볼루스 주입(bolus injection) 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명에 기재된 상기 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간 동안 피하로 연속 주입하여 투여될 수 있다. 주입용 제형은 단위 투여량 형태(unit dosage form), 예를 들면, 앰풀 또는 다중-용량 용기로, 가해진 보존제와 함께 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 지성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액, 또는 유화액과 같은 형태로 수득할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명에 기재된 상기 화합물은 이들 화합물을 당해 분야에 잘 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴으로써 즉시 제형화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명에 기재된 상기 화합물이 치료하고자 하는 환자에게 구강 흡수용으로 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 현탁액, 현탁액 등으로서 제형화되는 것을 용이하게 한다. 구강 사용을 위한 약제학적 제제는 예를 들면, 적절한 보조제를 가한 후, 고체 부형제를 가함으로써, 선택적으로 수득한 혼합물을 분쇄시킴으로써, 입자의 혼합물을 처리함으로써 목적하는 경우, 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 셀룰로스 제제를 포함한다. 목적하는 경우, 분해제를 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그 염, 예를 들면, 알긴산 나트륨에 가할 수 있고, 이는 제한되지 않는다.
당의정 코어(dragee core)는 적절한 피복으로 제공될 수 있다. 이러한 목적으로, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이러한 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 그 용매를 선택적으로 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별 또는 구별하기 위해 정제 또는 당의정 피복에 가할 수 있다.
구강으로 사용할 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 푸시-핏 캡슐(push-fit capsule), 및 젤라틴으로 만든 경질, 밀봉된 캡슐 및 가소화제, 예를 들면 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 푸시-핏 캡슐은 예를 들면, 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 경질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면, 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 포리에틸렌 글리콜 중에 용해시킬 수 있거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다. 구강 투여용 모든 조성물은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
구강 투여용 본 발명의 조성물은 예를 들면, 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여용 본 발명에 기재된 상기 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥사이드 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제출 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물의 분말 믹스 및 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체관장(retention enema)과 같은 직장 조성물로 제형화시킬 수 있다.
위에 기재된 제형에 추가하여, 본 발명에 기재된 화합물은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형화시킬 수 있다. 이러한 지속성 제형은 주입(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주입으로 투여할 수 있다. 데포 주입은 약 1 내지 약 6개월 또는 더 긴 간격으로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중의 현탁액으로서) 또는 이온 교환 수지와 제형화시킬 수 있다.
경피 투여에서, 예를 들면, 반창고에 적용할 수 있거나, 또는 경피, 유기체에 결과적으로 적용되는 치료 시스템으로 적용시킬 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적 조성물은 또한 적절한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예를 들면, 포리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 플루오로퀴놀론, 아미카신, 카프레오마이신, 또는 카나마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항생제와 같은 기타 활성 성분과 조합(동시에 또는 순차적으로)하여 투여할 수 있다.
본원 및 위에 기재된 임의의 방법에서, 마이코박테리움 종은 마이코박테리움 투버쿨로시스일 수 있다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 종은 활성적이고, 휴면이거나, 또는 반-휴면이다. 일부 구체예에서, 활성, 휴면, 또는 반-휴면 마이코박테리움 종은 공지된 TB 약물에 의해 사멸되거나 억제되지 않는다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 종은 이소나지드 및 리팜피신에 대한 내성을 가진 다중-약물 내성 TB이다. 일부 구체예에서, 마이코박테리움 종은 플루오로퀴놀론 약물 중의 임의의 하나 및 다음의 3개의 주입가능한 제2 라인 약물: 아미카신, 카프레오마이신 또는 카나마이신 중의 적어도 하나에 대한 내성을 갖는 광범위한 약물 내성 TB이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩(pharmaceutical pack) 또는 키트(kit)를 제공한다. 이러한 용기(들)는 임의로 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서와 관련될 수 있고, 이러한 통지서는 마이코박테리움 감염을 치료하기 위한 사람 투여용 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의해 승인을 반영한다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 니들을 가진 시린지와 같은 주입가능한 장치 내에 단일 용량과 같은 단일 주입 투여량 형태로 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 동물에서 마이코박테리움 감염(MDR-TB 및 XDR-TB를 포함하여 마이코박테리움 투버쿨로시스를 포함함)을 치료하고/하거나 마이코박테리움 종의 성장을 억제하기 위한 약물을 제조하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에서 마이코박테리움 감염(MDR-TB 및 XDR-TB를 포함하여 마이코박테리움 투버쿨로시스를 포함함)을 치료하고/하거나 마이코박테리움 종의 성장을 억제하기 위한 본원에 기재된 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 본 발명을 보다 효과적으로 이해할 수 있기 위해서, 아래 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 하고 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예
실시예 1: 감수성 검정 vs M. 투버쿨로시스 ( H37Rv 균주) 및 세포독성 검정 vs 원숭이 VERO 세포(실제 실시예 )
M. 투버쿨로시스 종의 성장을 억제하는 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 효과를 측정하기 위해서, M. 투버쿨로시스(H37Rv 균주)에 대한 일부 화합물의 감수성 검정 및 원숭이 VERO 세포 상의 일부 화합물의 세포독성 검정을 수행하였다.
항미생물학적 스크린(antimicrobial screen)을, 마이크로플레이트 알라마 블루 에세이(Microplate Alamar Blue Assay)(MABA)(참조: Collins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41(5), 1004-1009)를 사용하여 BACTEC 12B 배지에서 M. 투버쿨로시스의 H37Rv 균주에 대해 수행하였다. 화합물을 10개의 2배 희석액으로 시험하여 IC90 값(IC90 값은 대조군에 비해 형광성이 90% 감소하는 효과를 가진 농도로서 한정됨)을 측정하였다. VERO 세포 세포독성 검정(VERO cell cytotoxicity assay)에서 생육력은 ATP의 칭량(quantitation)을 기초로 하는 생육가능한 세포의 수를 측정하는 형광 세포 생육성 검정을 사용하여 72시간 노출 후에 측정하였다. 세포 독성은 커브 피팅 프로그램(curve fitting program)을 사용하여 측정하여 EC50 값을 계산하였다. SI[선택성 지수(Selectivity Index] 값을, EC50을 IC90으로 나누어서 계산하였다.
4개의 스크리닝된 화합물의 데이타가 표 1에 제공되어 있다. 각각의 화합물 1, 2, 및 3은 5㎛ 미만의 IC90 값(v. M. 투버쿨로시스)을 갖는다. 화합물 4는 20㎛ 미만의 IC90 값(v. M. 투버쿨로시스)을 갖는다. 각각의 화합물 1, 2, 및 4는 300㎛를 초과하는 EC50 값(v. 원숭이 VERO 세포)을 갖는다. 화합물 3은 100㎛을 초과하는 EC50 값(v. 원숭이 VERO 세포)을 갖는다. 각각의 화합물 1, 2, 및 3은 20을 초과하는 SI 값을 갖는다. 화합물 4는 15를 초과하는 SI 값을 갖는다.
화합물 IC90(㎍/mL)
M. 투버쿨로시스(H37Rv 균주)		 EC50(㎍/mL) VERO 세포 SI(EC50/IC90)
화합물 1 2.2 > 300 >136.4
화합물 2 4.5 > 300 >66.7
화합물 3 3.6 > 100 >27.8
화합물 4 18.4 > 300 >16.3
본 발명에 기재된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변화가 위의 기재로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 이러한 변화는 또한 첨부된 특허청구범위의 범위에 부합되는 것을 의미한다. 본 출원에 인용된 각각의 참조문헌(잡지 기사, 미국 및 미국 외 특허, 특허 출원 공보, 국제 특허 출원 공보, 진뱅크 접근번호 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 전문이 본 발명에 참조로 인용되어 있다.

Claims (52)

  1. 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)을, 유효량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 그 염, b) 화학식 II의 화합물 또는 그 염, 및 c) 화학식 III의 화합물 또는 그 염으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염과 접촉시키는 단계를 포함하여 마이코박테리움 종의 성장을 억제하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00031

    위의 화학식 I에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2가 H 또는 C1 -10 알킬이며; m은 1 또는 2임;
    화학식 II
    Figure pct00032

    위의 화학식 II에서, R3이 H 또는 C1 -10 알킬이고; R4가 H 또는 C1 -10 알킬임;
    화학식 III
    Figure pct00033

    위의 화학식 III에서, R5가 H 또는 C1 -10 알킬이고; R6이 H 또는 C1 -10 알킬임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 염이 화학식 I의 화합물 또는 그 염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염이 화학식 Ia의 화합물 또는 그 염인 방법:
    화학식 Ia
    Figure pct00034

    위의 화학식 Ia에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -8 알킬임.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1 -8 알킬인 방법.
  5. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일인 방법.
  6. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 염이 화학식 Ib의 화합물 또는 그 염인 방법:
    화학식 Ib
    Figure pct00035

    위의 화학식 Ib에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬임.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  10. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일인 방법.
  11. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 염이 화학식 II의 화합물 또는 그 염인 방법.
  14. 제13항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  15. 제13항에 있어서, R3 및 R4가 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 염이 화학식 III의 화합물 또는 그 염인 방법.
  18. 제17항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  19. 제17항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, R5 및 R6이 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 염이 다음으로부터 선택된 화합물 또는 그 염인 방법:
    화합물 1
    Figure pct00036

    화합물 2
    Figure pct00037

    화합물 3; 및
    Figure pct00038

    화합물 4
    Figure pct00039
    .
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리움 종(Mycobacterium species)이 마이코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium Tuberculosis)인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 마이코박테리움 투버쿨로시스가 다중-약물 내성 균주인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 마이코박테리움 투버쿨로시스가 광범위 약물 내성 균주(extensively drug resistant strain)인 방법.
  25. 치료학적 유효량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, b) 화학식 II의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, 및 c) 화학식 III의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 마이코박테리움 감염을 갖는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 마이코박테리움 감염을 갖는 동물을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00040

    위의 화학식 I에서,
    R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬이며; m은 1 또는 2임;
    화학식 II
    Figure pct00041

    위의 화학식 II에서,
    R3은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R4는 H 또는 C1 -10 알킬임;
    화학식 III
    Figure pct00042

    위의 화학식 III에서, R5는 H 또는 C1 -10 알킬이고; R6은 H 또는 C1 -10 알킬임.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 화학식 Ia의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
    화학식 Ia
    Figure pct00043

    위의 화학식 Ia에서, R1은 H 또는 C1 -8 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -8 알킬임.
  28. 제27항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬인 방법.
  29. 제27항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일인 방법.
  30. 제27항에 있어서, R1 및 R2는 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 화학식 Ib의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
    화학식 Ib
    Figure pct00044

    위의 화학식 Ib에서, R1은 H 또는 C1 -10 알킬이고; R2는 H 또는 C1 -10 알킬임.
  33. 제32항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  34. 제32항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-2-일, 2-메틸부탄-2-일, 2,3-디메틸부탄-2-일, 또는 2,3,3-트리메틸부탄-2-일인 방법.
  35. 제32항에 있어서, R1 및 R2는 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, R1 및 R2는 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  37. 제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 화학식 II의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  38. 제37항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  39. 제37항에 있어서, R3 및 R4는 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인 방법.
  41. 제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 화학식 III의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  42. 제41항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 방법.
  43. 제41항에 있어서, R5 및 R6이 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제41항에 있어서, R5 및 R6이 각각 2-메틸프로판-2-일인 방법.
  45. 제25항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
    화합물 1:
    Figure pct00045

    화합물 2:
    Figure pct00046

    화합물 3: 및
    Figure pct00047

    화합물 4:
    Figure pct00048
    .
  46. 제25항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리움 감염이 마이코박테리움 투버쿨로시스인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 마이코박테리움 투버쿨로시스가 다중-약물 내성 균주인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 마이코박테리움 투버쿨로시스가 광범위 약물 내성 균주인 방법.
  49. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 염이 조성물 중에 존재하는 방법.
  50. 제25항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적 조성물 중에 존재하는 방법.
  51. 동물에서 마이코박테리움 감염(MDR-TB 및 XDR-TB를 포함하여 마이코박테리움 투버쿨로시스를 포함함)을 치료하고/하거나 마이코박테리움 종의 성장을 억제하기 위한 약물을 제조하는데 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III을 포함하는 화합물.
  52. 동물에서 마이코박테리움 감염(MDR-TB 및 XDR-TB를 포함하여 마이코박테리움 투버쿨로시스를 포함함)을 치료하고/하거나 마이코박테리움 종의 성장을 억제하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III을 포함하는 화합물.
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