CN1905867A

CN1905867A - 表面两亲聚合物和低聚物及其应用

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Publication number: CN1905867A
Application number: CN 200480013245
Authority: CN
Inventors: W·F·德格拉多; 刘大慧; G·N·特; M·L·克雷恩; 苑晶; 崔成旭
Original assignee: University of Pennsylvania Penn
Current assignee: University of Pennsylvania Penn
Priority date: 2003-03-17
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2007-01-31

Abstract

本发明公开了表面两亲聚合物和低聚物的应用，包括所述聚合物和低聚物作为用于与肝素疗法相关的出血性并发症的抗微生物剂和解毒剂的药物应用。本发明还公开了新的表面两亲聚合物和低聚物及其组合物，包括药物组合物。本发明进一步公开了表面两亲聚合物和低聚物的设计与合成。

Description

表面两亲聚合物和低聚物及其应用

相关技术

两亲分子带有极性和非极性的不同区。这些区可以由疏水和亲水性取代基的取代进入构象确定的分子的特定和不同区而产生。另一方面，构象灵活的分子或大分子可以采取有序的结构，其中该分子上的疏水和亲水取代基分隔至分子的不同的区或表面。通常存在的两亲分子包括表面活性剂、皂、去污剂、肽类、蛋白质和共聚物。这些分子具有在适宜溶剂或界面上自我装配成多种两亲结构的能力。这些结构的大小和形状随两亲分子的具体组成和溶剂条件，诸如pH、离子强度和温度的不同而改变。

已经从多种天然来源中分离了具有独特广谱抗微生物特性的两亲肽类，包括植物、蛙、蠹、家蚕、猪和人(H.G.Boman《免疫学综述》(Immunol Rev.)2000 173：5-16；R.E.Hancock和R.Lehrer《生物技术动态》(Trends Biotechnol.)1998 16：82-88)。这些化合物包括分离自蛙皮肤的爪蟾抗菌肽1和dermaseptin S1和分离自惜古比天蚕蛾(cecropia moth)的杀菌肽A。这些天然存在的化合物具有广谱抗菌活性且看起来不倾向于发展细菌的耐受性。这些化合物具有相对低的分子量且具有在疏水介质中或接近疏水表面采取α-螺旋构象的倾向并结果是具有由螺旋肽产生的圆柱体三分之一至三分之二的表面两亲物带有疏水侧链，而其余部分带有亲水侧链。亲水侧链在中性pH下主要带有正电荷。

疏水氨基酸构成了大部分抗微生物肽类中总残基数的40-60％。两亲肽类的选择性(例如对细菌与人红细胞)取决于总体疏水性。化合物的生物活性取决于所带电荷(c)与疏水(h)残基之比。当这一比例从1∶1(c∶h)改变至1∶2(c∶h)时，带有更多疏水残基的肽类倾向于对红细胞膜更具活性。已经从哺乳动物中分离了相关肽类且提示这些抗微生物肽类为先天免疫反应的重要成分(Gennaro，R.等“生物聚合物”(Biopolymers)(《肽科学》(Peptide Science))2000，55，31)。

非螺旋结构的二级结构也可以产生两亲化合物。蛋白质为相关系列的抗微生物肽类(J.Chen等“生物聚合物”(Biopolymers)(《肽科学》(Peptide Science))，2000 55 88)。Cys⁶-Cys¹⁵和Cys⁸-Cys¹³之间存在成对二硫键产生由链末端形成并通过β-转角连接的单体两亲反平行β-折叠。两亲β-折叠构象是抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗微生物活性所必需的。

在最初发现杀菌肽和爪蟾抗菌肽后，抗微生物肽类成为较大和增长中的有生物意义的化合物类型(Zasloff，M.，《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)4：3-7(1992)；Zasloff，M.，《药理科学动态》(Trends Pharmacol.Sci.)21：236-238(2000))。这些化合物代表了用于许多物类(包括植物、昆虫、蠕虫和哺乳动物)的抗微生物的第一线防御措施(Boman，H.G.，《免疫学综述》(Immunol.Rev.)173：5-16(2000)；Hancock，R.E.，和Lehrer，R.，《生物技术动态》(Trends Biotechnol.)16：82-88(1998))。在哺乳动物中，所述肽类由皮肤、粘膜表面和中性白血病产生和分泌。存在许多不同类型的天然宿主防御肽类(Zasloff，M.，《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)4：3-7(1992)；Zasloff，M.，《药理科学动态》(Trends Pharmacol.Sci.)21：236-238(2000)；Steiner，H.等，《自然》(Nature)292：246-248(1981)；Ganz，T.等，《欧洲血液病学杂志》(Eur.J.Haematol.)44：1-8(1990)；Tang，Y.Q.等，《科学》(Science)286：498-502(1999)；Ganz，T.等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)76：1427-1435(1985)；Landon，C.等，《蛋白质科学》(Protein Sci.)6：1878-1884(1997)；Zhao，C.等，《FEBS通讯》(FEBS Lett.)346：285-288(1994)；Peggion，E.等“生物聚合物”(Biopolymers)(《肽科学》(Peptide Science))43：419-431(1998)；Dempsey，C.E.，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)1031：143-161(1990))，而一般来说，它们中的大部分含有20-40个氨基酸残基且采取如附图2中所示的两亲二级结构。

阳离子型和两亲型宿主防御肽类的细胞毒性活性还对哺乳动物细胞上的细菌具有特异性。这种特异性最可能与两种膜类型之间的基本差异有关。例如，细菌在其表面上带有较大比例的带负电荷的磷脂首基，而相反，动物细胞外部小叶主要由中性脂类组成(Zasloff，M.，《自然》(Nature)415：389-395(2002))。动物细胞膜中存在胆固醇看起来也降低抗微生物肽类的活性。

宿主防御肽类的杀菌活性极快，在细菌接触致死剂量的肽后数分钟内出现。已经提出了细胞杀灭过程的几种机理。按照地毯(carpet)机理，宿主防御肽类与膜表面平行聚集(Gazit，E.等，《生物化学》(Biohemistry)34：11479-11488(1995)；Pouny，Y.等，《生物化学》(Biohemistry)31：12416-12423(1992))，导致变薄且最终使膜破裂。在所谓的桶-桶板(barrel-stave)机理中，细胞表面上结合的肽类自我结合成形成膜中稳定含水孔的跨膜螺旋束(Merrifield，R.B.等Ciba Found.Symp.186：5-20(1994))。按照第三种可能的机理(DeGrado，W.F.等，《生物物理学杂志》(Biophys.J.)37：329-338(1982))，所述肽类最初仅结合双分子层的外层小叶，导致外层小叶的外侧面压力相对于双分子层内层小叶的增加。这种压力失衡导致所述肽类转运入双分子层内侧，伴随在膜上形成使肽极性侧链水合和细胞内含物渗漏的短暂开口。大部分抗微生物肽类可能通过一种以上这些机理起作用。另外，某些类型可以与周缘胞质或胞间靶物发生相互作用(Zasloff，M.，《药理科学动态》(Trends Pharmacol.Sci.)21：236-238(2000))。

除抗菌活性外，宿主防御肽类中的几种还具有抗真菌活性。显示有抗真菌活性的哺乳动物、昆虫和两栖动物肽类的实例包括防卫素、内源性抗微生物多肽、乳铁蛋白-B、杀菌肽和dermaseptins(DeLucca，A.J.和Walsh，T.J.，《抗微生物剂与化疗》(Antimicob.AgentsChemother.)43：1-11(1999))。细胞毒性作用机理看起来与用于细菌的机理类似，导致真菌膜快速裂解。

几种宿主防御肽类还具有抗病毒活性并抑制DNA和RNA病毒复制。例如，参见Sinha，S.等，《抗微生物剂与化疗》(Antimicob.AgentsChemother.)47：494-500(2003)；Belaid，A.等，《药物病毒学杂志》(J.Med.Virol.)66：229-234(2002)；Egal，M.等，《国际抗微生物剂杂志》(Int.J.Antimicrob.Agents)13：57-60(1999)；Andersen，J.H.等，《抗病毒研究》Antiviral Rs.51：141-149(2001)；和Bastian，A.，和Schafer，H.，《肽的调节》(Regul.Pept.)15：157-161(2001)。

还证实人α-防卫素在体外抑制HIV-1分离物复制(Zhang，L.等，《科学》(Science)298：995-1000(2002)。还报导了抗微生物肽类蜂毒素和杀菌肽抑制HIV-1复制且提示它们通过抑制HIV基因表达发挥其活性(Wachinger，M.等，《遗传病毒学杂志》(J.Gen.Virol.)79：731-740(1998))。

尽管在大量不同物种中发现了宿主防御肽类且它们由许多不同序列组成，但是其物理化学特性明显相似。它们采取了带有与该二级结构-侧隔离的带正电荷的基团和相对面上的疏水基团的两亲结构。例如，爪蟾抗菌肽和某些其它天然存在的抗菌肽类含有带正电荷的氨基酸和较大的疏水力矩。尽管这些肽类在其链长、疏水性和电荷分布上表现出明显的不同，但是它们在疏水环境，例如细胞表面或天然或合成膜中具有采取α-螺旋构象的高度倾向(Oren，Z.和Shai，Y.“生物聚合物”(Biopolymers)(《肽科学》(Peptide Science))47：451-463(1998))。疏水和亲水侧链在其氨基酸序列上的循环分布使得疏水和亲水侧链彼此隔离在由所述螺旋结构形成的圆柱体相对的面上。将这些结构描述为表面两亲物，与二级结构是螺旋结构还是片层折叠无关。实际上，是总物理化学特性而不是精确的序列决定这些肽类的生物活性(Zasloff，M.，《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)4：3-7(1992)；Zasloff，M.，《药理科学动态》(TrendsPharmacol.Sci.)21：236-238(2000)；Hancock，R.E.，和Lehrer，R.，《生物技术动态》(Trends Biotechnol.)16：82-88(1998)；DeGrado，W.F.等，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)103：679-681(1981)；DeGrado，W.F.，《高级蛋白质化学》(Adv.Prot.Chem.)39：51-124(1988)；Tossi，A.等，《生物聚合物》(Biopolymers)55：4-30(2000)；Merrifield，E.L.等，《国际肽与蛋白质研究杂志》(Int.J.Pept.Protein Res.)46：214-220(1995)；Merrifield，R.B.等，《美国国家科学院学报》(Proc Natl Acad Sci(USA))92：3449-3453(1995))。因此，表面两亲性，即由肽骨架形成的二级结构成分的相对表面上的极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的排列，而不是氨基酸序列或任意特定二级/三级结构、手性或受体特异性决定这些肽类的生物活性。

在过去几年中具有充分确定的二级和三级结构的非生物聚合物的设计已经引起了相当程度的关注(Gellman，S.H.，Acc.Chem.Res.31：173-180(1998)；Barron，A.E.，和Zuckermann，R.N.，《最新化学与生物学观点》(Curr.Opin.Chem.Biol.)3：681-687(1999)；Stigers，K.D.等，《最新化学与生物学观点》(Curr.Opin.Chem.Biol.)3：714-723(1999))。使用这些原理，研究人员通过使在天然宿主防御肽类中观察到的侧链的两亲α-螺旋排列最佳化而设计出了合成的抗微生物肽类，从而产生了大量有效和选择性的抗微生物化合物(Tossi，A.等，《生物聚合物》(Biopolymers)55：4-30(2000)；DeGrado，W.F.，《高级蛋白质化学》(Adv.Protein.Chem.)39：51-124(1988)；Maloy，W.L.，和Kari，U.P.，《生物聚合物》(Biopolymers)37：105-122(1995)；Zasloff，M.，《最新免疫学观点》(Curr.Opin.Immunol.)4：3-7(1992)；Boman，H.G.等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)201：23-31(1991)；Oren，Z.和Shai，Y.，《生物聚合物》(Biopolymers)47：451-463(1998))。

β-肽类已经提供了另一种测试和进一步阐明构建杀菌剂所需的特征的途经。β-肽类采取L+2螺旋结构，它们带有约3-残基的几何重复单元。因此，如果极性和非极性侧链按照精确的3-残基循环性在β-肽的序列中排列，那么它们应分隔在该螺旋结构相对的面上。DeGrado和共同研究人员已经使用这种手段(Hamuro，Y.等，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)121：12200-12201(1999)；Liu，D.，和DeGrado，W.F.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)123：7553-7559(2001))设计出了合成的β-肽低聚物，它们与许多天然存在的肽抗生素具有近似等效的抗微生物活性。这些β-肽类的抗微生物活性和相对哺乳动物细胞的针对细菌细胞的特异性可以通过细调其疏水性和链长来得到控制。Gellman和共同研究人员还合成了具有有效抗微生物活性和对哺乳动物细胞具有最低活性的环状束缚的β-肽类(Porter，E.A.等，《自然》(Nature)404：565(2000))。

还研发了非肽类的抗微生物聚合物。例如，已经设计并合成了不含能够采取两亲构象的聚酰胺链接的适当取代的聚合物。已经将固相化学技术应用于合成一类间位取代的在适宜溶剂中折叠成螺旋结构的苯乙炔类(Nelson，J.C.等，《科学》(Science)277：1793-1796(1997)；Prince，R.B.等Angew.Chem.Int.Ed.39：228-231(2000))。这些分子含有带环氧乙烷侧链的所有烃主链，使得当接触极性溶剂(乙腈)时，该主链断裂以便使其与这种极性溶剂的接触减少到最低限度。作为间位取代的结果，优选折叠的构象为螺旋构象。这种螺旋折叠归因于“憎溶剂”的能量过程；不过，在折叠状态中有利的π-π芳族相互作用的重要性也可能是重要的。此外，添加低极性溶剂(CHCl₃)导致螺旋结构解去折叠，表明这种折叠是可逆的。

已经证实区域有序的(Regioregular)聚噻吩类(5和6)采取高度有序π-叠加的阵列的两亲构象，在该阵列的一侧带有疏水侧链，而在另一侧带有亲水侧链。这些聚合物形成用于构建毫微电路的薄膜(BJrnholm等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1998120，7643)。这些物质可以为本文所定义的表面两亲物；不过，尚未报导这些化合物的生物特性。

5：R＝CH₂CO₂ ^-NMe₄ ⁺

6：R＝(CH₂CH₂O)₃Me

已经将抗微生物肽类引入具有保持一定抗微生物特性的表面或疏松材料。DuPont的Haynie和共同研究人员已经研究了与固相表面共价结合的抗菌肽类的活性(S.L.Haynie等，《抗微生物剂与化疗》(Antimicrobial Agents Chemother.)1995 39：301-7；S.Margel等，《生物医学材料研究杂志》(J.Biomed.Mater.Res.)1993，27：1463-76)。合成了各种天然和新设计的肽类并测试了活性，而它们仍然与固相支持物结合。这些肽类在与固相支持物结合时的活性降低，不过，这些肽类仍然保留了其广谱活性。例如，据报导，新设计的称作E14LKK的肽在溶液中具有的MBC(最低杀菌活性)为31μg/ml，这一结果和与固相珠结合时的1.5mg/ml相反。所述的肽类与带有2至6-碳烷基连接基的树脂结合。用于合成的树脂Pepsyn K的孔隙度与细菌相比较小(0.1至0.2μm)，使得微生物不能透入树脂内部。因此，大部分肽无法结合细胞。抗微生物活性不由可溶性成分产生；没有观察到渗漏或水解的肽且可溶性提取物无活性。这些研究十分令人信服地证实抗微生物肽类甚至在与固相支持物结合时也保留了其活性。然而，对使所述肽类的成品规格最优化以增加其功效存在需求。

已经报导了含有已知抗微生物的活性官能基的其它抗微生物聚合物材料(J.C.Tiller等，《美国国家科学院学报》(Proc Natl AcadSci USA)2001 98：5981-85)。这项工作的大部分使用了已知对哺乳动物细胞具有毒性的化学功能，诸如烷基化的吡啶衍生物。已经将抗生素环丙沙星嫁接入了可降解的聚合物骨架(G.L.Y.Woo等，《生物材料》(Biomaterials)2000 21：1235-1246)。该物质的活性依赖于从聚合物骨架上裂解的活性成分。

此外，Mandeville等在美国专利US 6,034,129中披露了抗感染的乙烯基共聚物，其中带有疏水和亲水侧链的单体随机聚合成具有两亲特性的聚合物。通过疏水和亲水丙烯酸酯单体的聚合产生这些材料。可替换的是，疏水侧链来源于与亲水性丙烯酸酯单体共聚合的苯乙烯衍生物，其中离子基团与羧酸连接。

Tew等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))99：5110-5114(2002))披露了一系列具有抗微生物活性的生物模拟的表面两亲型芳基酰胺聚合物的设计与合成。使用新计算设计技术设计芳基酰胺聚合物。

WIPO公开号WO 02/100295中披露了具有抗感染活性的表面两亲型聚酰胺、聚酯、聚脲、聚碳酸酯和聚氨基甲酸酯聚合物和由具有杀生物表面的它们制成的产品。将WIPO公开号WO 02/100295的全部内容完整地引入本文作为参考。

WIPO公开号WO 02/072007中披露了许多具有抗感染活性的表面两亲型聚亚苯基和杂亚芳基聚合物，包括聚苯基炔基聚合物和由具有杀生物表面的它们制成的产品。将WIPO公开号WO 02/072007的全部内容完整地引入本文作为参考。

制备两亲聚合物的可选方法在于生产含有疏水性嵌段(A)和亲水性嵌段(B)的嵌段共聚物，通常分别为聚丙烯氧基和聚乙烯氧基链段，形成A-B、A-B-A或类似的共聚物。这些共聚物并非如本文所定义的表面两亲物。

附图简述

选择本发明的具体实施方案的目的是为了解释和描述，但是不以任何方式来限定本发明的范围。这些实施方案如附图中所示，其中：

附图1显示描绘疏水和亲水侧链分离在聚合物骨架相对面上的草图。

附图2显示阳离子型和两亲型α-螺旋宿主防御肽爪蟾抗菌肽1结构的示意图。

附图3显示通式I和II的表面两亲型聚酰胺或聚酯共聚物的一般结构，附示具有芳族成分的聚酰胺类的有代表性的单体单元(Ia和IIa)且具有芳族和脂族成分的聚酰胺类的有代表性的单体单元(Ib和IIb)。

附图4显示在芳族单体成分之间带有延长的连接基的聚酰胺类的一般结构。

附图5显示带有相应有代表性的单体单元(分别为IVa、IVb和IVc)的通式IV的表面两亲型聚脲、聚碳酸酯和聚氨基甲酸酯共聚物的一般结构。两种典型的聚脲单体以IVd和IVe为例。

附图6显示表面两亲型聚酰胺(IId)和聚氨基甲酸酯(IVf)的完整结构。

附图7显示间-和邻-亚苯基表面两亲型聚酰氨基聚合物的两个实例(分别为IIe和IIf)。

附图8显示制备聚酰胺聚合物(XIa)和低聚物(XIb和XIc)的合成方案。

附图9显示通式I和I′的聚酰胺低聚物的抗微生物数据。

附图10显示通式II和II′的聚酰胺低聚物的抗微生物数据，通式IV和IV′的聚脲低聚物(结构未显示)的抗微生物数据。

附图11显示通式IV和IV′的聚脲低聚物抗微生物活性的时间过程。

附图12显示实验结果，其中通过监测HLHX或YU2病毒对U87/CD4/CCR5和U87/CD4/CXCR4细胞的感染百分比检测化合物1(DL-III-71)的抗病毒活性。

附图13显示实验结果，其中通过监测HLHX或YU2病毒对U87/CD4/CCR5和U87/CD4/CXCR4细胞的感染百分比检测化合物2(DL-IV-1)的抗病毒活性。

附图14显示实验结果，其中通过监测HLHX、YU2或VSV-2病毒对U87/CD4/CCR5和U87/CD4/CXCR4细胞的感染百分比检测化合物3(化合物E)的抗病毒活性。

附图15显示实施例11中所述抗凝试验中所用低聚物的结构。方框内包括的低聚物显著拮抗由低分子量肝素导致的血浆凝固延缓。

附图16显示实施例11中所述试验中测试的低聚物Pmx10073的结构。

附图17解释了如实施例11中所述的低聚物Pmx 10073对全血中血浆凝固时间测定的低分子量肝素作用拮抗作用。

附图18显示实施例12中所述的芳基酰胺低聚物的抗菌活性和选择性。

附图19显示实施例12中所述的其它芳基酰胺低聚物的抗菌活性和选择性。

附图20显示实施例12中使用化合物8进行的囊泡渗漏试验结果。

发明概述

本发明提供了表面两亲聚合物和低聚物的使用方法，包括所述聚合物和低聚物作为用于与肝素疗法相关的出血性并发症的抗微生物剂和解毒剂的药物应用。本发明还提供了新的表面两亲聚合物和低聚物及其组合物，包括药物组合物。本发明进一步提供了表面两亲聚合物和低聚物的设计与合成。

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

R¹-[-x-A₁-x-y-A₂-y-]_m-R² (II)

R¹-[-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z]_m-R² (IV)

本发明的表面两亲聚合物和低聚物包括：通式I和II的聚酰胺和聚酯化合物，其中x为O、NR³或S，y为C＝O、C＝S或SO₂，且A₁和A₂为适当被极性和非极性基团取代的芳族、杂芳族或脂族部分；和通式IV的聚脲、聚氨基甲酸酯和聚碳酸酯化合物，其中x和y为O、NR³或S，z为C＝O、C＝S或SO₂，且A₁和A₂为适当被极性和非极性基团取代的芳族、杂芳族或脂族部分。R¹和R²为适合于特定聚合物链的端基且其设计在设计和合成聚合物和低聚物领域中是众所周知的。

这些表面两亲聚合物和低聚物能够采取重复的二级结构基元，所述的基元使得分子的极性与非极性区分隔成不同的空间区。该聚合物和低聚物在与微生物细胞壁接触时采取两亲构象且两亲分子能够破坏主要的细胞壁功能，从而导致微生物死亡。

因此，本发明涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括本发明的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及对需要治疗的动物中病毒感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括本发明的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步涉及对需要治疗的动物中真菌感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括本发明的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及对需要治疗的动物中的低分子量肝素的超剂量提供解毒剂的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括本发明的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步涉及本发明的聚合物和低聚物。

本发明还涉及杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，该方法包括使微生物接触有效量的本发明聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物。

本发明进一步提供了一种计算法，它用于评价聚合物构象的能量并鉴定具有表现出两亲特性的聚合物的能力且有助于确定极性和非极性取代基取代的提供两亲特性的最佳位置。

发明详述

细菌耐药性是整个世界中目前显著的健康问题。在许多人病原体中通常观察到多重抗药性(Hiramatsu，K等，《抗微生物与化疗杂志》(J.Antimicrob.Chemother.)40：311-313(1998)；Montecalvo，M.A.等，《抗微生物剂与化疗》(Antimicro.Agents Chemother.)38：1363-1367(1994)；Butler，J.C.等，《传染性疾病杂志》(J.Infect.Dis.)174：986-993(1996)；Lyytikainen，O.等，《医院感染杂志》(J.Hosp.Infect.)31：41-54(1995))且耐药的医院感染的发病率正快速增长。例如，在某些美国的医院中，医院病原体，诸如屎肠球菌(E.faecium)和不动杆菌属种类已经获得了多重抗药决定簇且实际上使用目前的抗微生物剂无法杀灭它们(Threlfall，E.J.等，《柳叶刀》(Lancet)347：1053-1054(1996)；Bradley，J.S.和Scheld，W.M.，《临床传染性疾病》(Clin.Infect.Dis.)24(增刊2)：S213-221(1997))。此外，生物恐怖主义行为的恐吓是研发新型抗生素的又一个动力，特别是对难以发生抗性细菌菌株的抗生素而言。

药物科学团体通过集中研发新抗生素药物对这种挑战做出了回应。然而，这项工作中的大部分涉及合成已知药物的类似物，诸如头孢菌素类和喹诺酮类，它们在短期内使用后将不可避免地也会遇到细菌耐药性且变得无效。因此，通过新机理起作用的治疗上有效的抗微生物药物可以提供经济和人体健康的有益性。

宿主防御肽类能够激发治疗剂，因为它们具有广谱活性、快速杀菌活性和极低的发生细菌耐受性的发生率。然而，显著的药物问题，包括全身性毒性和困难性以及昂贵制备严重阻碍了临床发展。

本发明的非肽类聚合物和低聚物直接解决了这些问题。这些非肽类模拟物明显小于其天然存在的对应物且比它们易于制备。它们与爪蟾抗菌肽(天然存在的宿主防御肽)具有相同的作用机理且近似等效并且其作用谱与爪蟾抗菌肽同样宽。然而，非肽类模拟物对人体红细胞的毒性显著较低，制备费用低廉且预计在体内更为稳定。重要的是，因为这些化合物模拟宿主防御肽类的结构和生物活性，所以极不可能发生细菌抗性株的出现。

因此，本发明提供了非肽类的表面两亲聚合物和低聚物以及这些聚合物和低聚物在许多应用中的使用方法，包括它们在药物应用中作为与肝素疗法相关的出血性并发症的抗微生物剂和解毒剂的应用。

本发明的聚合物和低聚物为通式I、II和IV的化合物或其可接受的盐或溶剂合物：

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

R¹-[-x-A₁-x-y-A₂-y-]_m-R² (II)

R¹-[-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z]_m-R² (IV)

其中R¹、R²、A₁、A₂、x、y、z和m如下所定义。

本发明的聚合物和低聚物能够采取两亲构象，这种构象使得分子的极性和非极性区分离成不同的空间区并提供许多应用的基础。例如，本发明的聚合物和低聚物采取破坏微生物细胞膜完整性的两亲构象，从而使微生物的生长得到抑制或使微生物死亡。作为结果，所述的聚合物和低聚物具有广泛抗微生物活性且可有效地抗各种微生物，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、原生动物等。

本发明的聚合物和低聚物用作许多应用中的抗微生物剂。例如，本发明的聚合物和低聚物，尤其是低聚物在治疗上可以用于治疗动物的微生物感染，包括人和非人的脊椎动物，诸如野生动物、驯养动物和农场动物。通过对动物给予有效量的本发明聚合物或低聚物的药物组合物来治疗动物的微生物感染。可以通过全身性或局部给予所述的聚合物或低聚物组合物且可以对任意身体部位或组织给药。因为所述的聚合物和低聚物具有广泛抗微生物活性，所以它们用于治疗各种动物感染。

本发明聚合物和低聚物采取的表面两亲构象形成了另一种治疗应用基础，即该聚合物和低聚物作为解毒剂在与肝素疗法相关的出血性并发症中的应用的基础。因此，所述的聚合物和低聚物，尤其是低聚物可以用于对动物的肝素超剂量提供解毒剂的方法中，通过对动物给予有效量的所述聚合物或低聚物的药物组合物来进行。

本发明的聚合物和低聚物还可以用作消毒剂或防腐剂。这些聚合物和低聚物由此可以用于杀灭微生物或抑制微生物生长的方法中，通过使微生物与有效量的所述聚合物或低聚物接触来进行。例如，本发明的聚合物和低聚物可以用作例如肥皂、洗手液、油漆、清洁剂和上光剂等或例如食品、食物容器和食品加工和处理器具中的消毒剂或防腐剂且通常为这些目的作为溶液、分散液或混悬液施用。还可以将这些聚合物和低聚物掺入可以模制或成形制品或结合或固定在表面上的塑料以制成以表面为媒介杀微生物剂，它们杀灭或抑制接触表面的微生物的生长。

本发明的表面两亲聚合物和低聚物可以为：均聚物，其中一种单体被非极性和极性取代基取代；或共聚物，其中一种单体被极性取代基取代，而另一种单体被非极性取代基取代。由于抗微生物活性来源于由侧链的循环模式而非侧链的精确空间排列赋予的两亲特性，所以预计其它取代模式也可以产生表面两亲聚合物和低聚物且它们包括在本发明中(参见附图1)。

本发明的聚酰胺和聚酯聚合物和低聚物(附图3)可以仅由芳族或杂芳族单体组成或可以包括芳族或脂族单体。本发明的一个实施方案为带有芳族单体和α-氨基酸单体的共聚物。聚酰胺类和聚酯类可以通过重复连接氨基(或羟基)酸单体(附图3，I)或通过交替二胺(或二羟基)和二羧酸单体(附图3，II)构成。尽管附图3和4中所述的实施例中的大部分芳族环具有间位取代模式，但是本领域技术人员会立即理解可以设计等效的具有邻位或对位取代的聚合物且这些修饰可以改变所得聚合物的构象和物理特性。此外，尽管描绘了带有一个极性和一个非极性取代基的附图3中的共聚物(Ia、IIa和IIb)，但是其它取代模式同样合理。根据聚合物或低聚物骨架的构象特性确定最佳取代模式。

尽管聚酰胺类和聚酯类为本发明最常见出现的实例，但是可以将其它官能基引入聚合物或低聚物骨架而具有相似效果。特别地，预计硫代酰胺类和硫酯类具有极为相似的特性。芳族环之间的距离可以显著影响聚合物的几何结构且可以通过引入可变长度的脂族链改变这一距离，所述的可变长度的脂族链可以任选被取代或可以含有氨基酸、二羧酸或二胺。还可以通过用具有其它原子的代用品取代酰胺键改变单体之间的距离和相对取向(例如，参见附图4)。因此，用二羰基取代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采取的两个羰基部分反向排列的倾向并改变了聚合物的循环性。1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺(附图4，IVg)代表了可以显著改变共聚物构象和物理特性的单一酰胺键的另一种选择。

就本发明的聚合物而言，可以改变合成方法以产生不同范围的分子量且本发明的抗微生物聚合物具有选择的分子量以赋予为关注的具体应用而最优化的物理和活性特性。传统的聚合物合成产生了一定范围分子量的产物。聚合物的化学工作者易于理解可以通过聚合物领域中公知的技术改变这些聚合物的链长。本发明聚合物的分子量可以在约300道尔顿至约1,000千道尔顿的范围。氨基酸低聚物固相和溶液相合成的进展已经形成了制备具有确定顺序和大小的均匀聚合物或低聚物的有用技术且这些技术可以适合于本发明。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard《固相肽合成实用方法》(SolidPhase Peptide Synthesis A Practical Approach)IRL Press Oxford1989)目前使得合成具有接近5,000道尔顿分子量的均匀分散的序列特定的低聚物成为可能。

聚脲类(附图5，IVa)、聚碳酸酯类(附图5，IVb)或聚氨基甲酸酯类(附图5，IVc)为碳酸衍生物且表现出与聚酰胺类相似的特性(N.Samson等，《实用聚合物科学杂志》(J.Appl.Polym.Sci.)65，2265(1997))。附图5的IVd和IVe描绘了可以使用的两种不同取代模式。其它取代模式是同样有效。

设计本发明聚合物和低聚物的方法单纯需要单体的重复顺序与骨架采取的二级结构相匹配的结构。一旦观察到循环性，则必须制备被极性和非极性基团单体取代的单体并引入它们以产生阳离子型两亲二级结构。芳族聚酰胺类和脲类通常在每个重复内仅带有几个扭转自由度(torsional degrees of freedom)(一般为两个或四个)。在这种情况中，这些聚合物和低聚物采取的二级结构最可能为从骨架的对侧延伸的极性和非极性基团的平面。在某些情况中，可以通过简单设计原理实现所需的表面两亲性。

可以将其它分子特征添加到大分子骨架上以有利于所需的二级结构且不利于其它结构，由此合并正和负设计要素。对生物折叠物(biofoldamers)(蛋白质和RNA)的构象研究和使用各种序列特定性聚合物进行的早期研究已经证实几种要素是聚合物采取所需折叠构象的关键。关键要素包括相邻或距离更远的单体之间的强静电相互作用(即分子内氢键)和因骨架扭转或大官能基导致的固化。例如，沿大分子骨架的多氢键供体和受体的存在可以产生广泛的分子间骨架相互作用。充分设计的分子内相互作用的精确配置可以使所需的二级结构保持稳定，同时阻断限制分子间聚集问题的骨架氢键供体。例如，在聚酰胺和聚脲聚合物中，硫醚定位于两个酰胺的氮之间以便在硫与酰胺氮之间形成内部氢键。这一结果通过促使NH基团作为杂原子位于同侧上而限制了芳族碳-酰胺NH键的扭转角，由此有助于确定全部折叠类二级结构。预计用于这一骨架的二级结构接近为平面的。类似地，Hamuro和Hamilton发现分子内氢-键确定了该类聚芳基酰胺类的二级结构(Y.Hamuro等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1996 119：10587-93)，基于这一发现设计聚-氨茴酸酯聚合物(XIII)。

新设计可以提供研究有关生物功效和选择性的重要原理的系统性手段(24，25)。从天然存在的抗微生物肽类的多样性中显然可以发现表面两亲性是产生这类肽的生物活性的关键物理化学特性。此外，电荷密度、疏水性和两亲性程度是使得针对微生物的致死活性最大化，而针对哺乳动物细胞的活性减小到最低限度的关键重要的参数。

本发明公开了表面两亲聚合物和低聚物。一般将聚合物定义为由分子量多分散的单体亚单位组合的合成化合物，且最常用单罐合成步骤制备。本文所用的术语“聚合物”指的是含有多个重复单体或单体单元的大分子。该术语包括由单一类型单体形成的均聚物和由两种或多种不同单体形成的共聚物。在共聚物中，单体可以以交替方式(交替共聚物)或嵌段方式(嵌段共聚物)随机分布(无规共聚物)。本发明的聚合物为均聚物或交替共聚物，它们带有约2个单体单元至约500个单体单元，平均分子量在约300道尔顿至约1,000,000道尔顿或约400道尔顿至约120,000道尔顿的范围。优选的聚合物为具有约5至约100个单体单元的聚合物，平均分子量在约1,000道尔顿至约25,000道尔顿的范围。

本文所用的术语“低聚物”称作具有确定顺序和分子量的均匀聚合物。现代固相有机化学方法已经允许合成具有接近5,000道尔顿分子量的单分散序列特定的低聚物。与聚合物相反，低聚物具有确定的顺序和分子量且通常通过固相技术或分步溶液化学合成并纯化至均匀。本发明的低聚物为那些带有约1个单体单元至约25个单体单元，分子量在约300道尔顿至约6,000道尔顿的范围的低聚物。优选的低聚物为那些带有约1个单体单元(2个单体单元)至约10个单体单元，分子量在约300道尔顿至约2,500道尔顿的范围的低聚物。

本文所用的术语“聚合物骨架”、“低聚物骨架”或“骨架”指的是聚合物或低聚物的部分，其为含有在聚合时单体间形成的键的连续的链。可以根据形成它的单体一致性描述聚合物或低聚物骨架的组成，而与该聚合物或低聚物骨架的支链或侧链组成无关。

术语“聚合物侧链”、“低聚物侧链”或“侧链”指的是聚合后形成扩展的聚合物或低聚物骨架的单体部分。在均聚物和均低聚物(homooligomers)中，所用侧链均来源于相同的单体。

本文所用的术语“微生物”包括细菌、藻、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、寄生虫和原生动物。

本文所用的术语“抗微生物剂”、“杀微生物剂”或“杀生物剂”指的是抑制、防止或破坏微生物生长或增殖的物质。该活性可以为杀菌或抑菌。本文所用的术语“杀菌”指的是杀灭微生物。本文所用的术语“抑菌”指的是抑制在某些条件下可逆的微生物生长。

本文所用的术语“烷基”自身或作为另一基团的组成部分指的是1至12个碳的直链和支链基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基苯基、壬基、癸基、十一基、十二烷基。

除非对链长另有限定，本文所用的术语“链烯基”指的是2-20个碳原子的直链或支链基团，包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。优选链烯基链为2至10个碳原子长度，更优选2至8个碳原子长度，最优选2至4个碳原子长度。

除非对链长另有限定，本文所用的术语“炔基”指的是是2-20个碳原子的直链或支链基团，其中至少在链上的碳原子中的两个之间存在一个三键，包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。优选炔基链为2至10个碳原子长度，更优选2至8个碳原子长度，最优选2至4个碳原子长度。

本文所用的术语“亚烷基”指的是烷基连接基，即连接分子中的一个基团与另一个基团的烷基。

除非对链长另有限定，本文所用的术语“烷氧基”指的是1至20个碳原子的结合了氧原子的直链或支链基团，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选烷氧基链为1至10个碳原子长度，更优选1至8个碳原子长度，且甚至更优选1至6个碳原子长度。

本文所用的术语“芳基”自身或作为另一基团的组成部分指的是在环部分上含有6至12个碳的单环或双环芳族基团，诸如碳环基苯基、萘基或四氢萘基。

本文所用的术语“亚芳基”自身或作为另一基团的组成部分指的是芳基连接基，即连接分子中的一个基团与另一个基团的芳基。

本文所用的术语“环烷基”自身或作为另一基团的组成部分指的是含有3至9个碳原子，更优选3至8个碳原子的环烷基。典型实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。

本文所用的术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”自身或作为另一基团的组成部分指的是氯、溴、氟或碘。

本文所用的术语“羟基(hydoxy)”或“羟基(hydoxyl)”自身或作为另一基团的组成部分指的是-OH基团。

本文所用的术语“杂芳基”指的是含有5至14个环原子的基团；在环状阵列上分享有6、10或14个7π-电子并含有碳原子和1、2或3个氧、氮原子或硫杂原子。杂芳基的实例包括噻吩基、咪唑基、二唑基、异唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、吡唑基、吡嗪基、中氮茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基和吩嗪基。尤其优选的杂芳基包括1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、5-氨基1，2，4-三唑、咪唑、唑、异唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、3-氨基-1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、吡啶和2-氨基吡啶。

本文所用的术语“杂亚芳基”自身或作为另一基团的组成部分指的是杂芳基连接基，即连接分子中的一个基团与另一个基团的杂芳基。

除非另有说明，本文所用的术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”表示稳定的5-至7-元单环或双环或稳定的7-至10-元双环杂环系，其中的任意环可以为饱和或不饱和的且由碳原子和1至3个选自N、O和S的杂原子组成，且其中氮和硫杂原子可以任选被氧化且氮杂原子可以任选季铵化且包括任意双环基，其中任意上述定义的杂环与苯环稠合。尤其有用的是含有1个氧或硫、1至3个氮原子，或1个氧或硫原子与1个或2个氮原子的环。杂环可以连接在使稳定结构生成的任意杂原子或碳原子上。这类杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基(2-oxoazepinyl)、吖庚因基(azepinyl)、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜和二唑基。吗啉代与吗啉基相同。

本文所用的术语“烷氨基”自身或作为另一基团的组成部分指的是被一个含有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。本文所用的术语“二烷氨基”自身或作为另一基团的组成部分指的是被两个各自含有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。

本文所用的术语“烷硫基”自身或作为另一基团的组成部分指的是被一个含有1至6个碳原子的烷基取代的硫代基团。

本文所用的术语“低级酰氨基”自身或作为另一基团的组成部分指的是被C₁-C₆烷基羰基取代的氨基。

术语“带有化学上非等价末端的基团”指的是诸如酯类、酰胺类、磺酰胺类和N-羟基肟类这类官能基，如果取代基的方向反转，例如R¹C(＝O)OR²与R¹O(＝O)CR²，则产生唯一的化学本体。

本文所用的术语“碱性杂环”表示环状原子阵列，它包括具有pKa大于约5且在生理条件下质子化的氮原子。有代表性的碱性杂环为吡啶、喹啉、咪唑、咪唑啉、环胍类、吡唑、吡唑啉、二氢吡唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪及其衍生物，诸如2-氨基吡啶、4-氨基吡啶、2-氨基咪唑啉、4-氨基咪唑啉或VII，其中X¹为O、N、S或不存在且i为2至4。

本文所用的术语“两亲物”描述了带有分散的疏水和亲水区的三维结构。两亲聚合物或低聚物要求沿聚合物骨架存在疏水和亲水成分。疏水和亲水基团的存在对产生两亲型低聚物或聚合物而言是必要的条件，但不是充分的条件。聚合物通常采取随机或不规则构象，其中侧链随机位于空间中且没有明显的疏水和亲水区。

本文所用的术语“表面两亲型”或“表面两亲性”描述了带有极性(亲水)和非极性(疏水)侧链的聚合物和低聚物，它们采取使极性和非极性侧链分离在结构的相对面上和分离区的构象。该结构可以包括对于指定聚合物或低聚物骨架的任何积极趋向的低能构象。另外，无规或嵌段共聚物可以采取随机骨架构象，它们不会产生明显的亲水和疏水区或不会沿聚合物的不同表面分离。这些共聚物不是如本文定义的表面两亲物。

本文所用的术语“天然存在的氨基酸”指的是天然存在氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除非另有说明，在本申请中涉及的所有氨基酸均为L-型。

本文所用的术语“天然存在的氨基酸的侧链”指的是氨基酸的α-碳上的取代基。术语“天然存在的氨基酸的极性侧链”指的是带正电荷、带负电荷或亲水性的氨基酸的侧链。术语“天然存在的氨基酸的非极性侧链”指的是疏水性氨基酸的侧链。

本文所用的术语“带正电荷的氨基酸”或“阳离子型氨基酸”包括在正常生理条件下含有带正电荷的侧链的任意天然存在或非天然的氨基酸。带正电荷的天然存在的氨基酸的实例为精氨酸、赖氨酸和组氨酸。

本文所用的术语“亲水性氨基酸”指的是含有不带电荷的极性侧链的相对溶于水的任意氨基酸。天然存在的疏水性氨基酸的实例为丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和半胱氨酸。

本文所用的术语“疏水性氨基酸”指的是含有不带电荷的非极性侧链的相对不溶于水的任意氨基酸。天然存在的疏水性氨基酸的实例为丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。

本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指的是治疗措施和预防或预防性措施，其中目的在于预防或减缓(减轻)不需要的生理情况、障碍或疾病或获得有益或所需的临床效果。就本发明的目的而言，有益或所需的临床效果包括，但不限于：缓解症状；减轻情况、障碍或疾病的程度；情况、障碍或疾病的稳定(即不恶化)的状态；情况、障碍或疾病发展的发生延迟或减缓；情况、障碍或疾病的状态改善、缓和(无论是部分还是总体)，无论是可以检测到还是未检测到；或情况、障碍或疾病的促进或改善。治疗包括引起临床显著反应，没有过度水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预计存活相比延长存活。

本文所用的术语“动物”包括，但不限于人和非人的脊椎动物，诸如野生动物、驯养动物和农场动物。

已经证实本发明的聚合物和低聚物具有抗微生物活性。因此，本发明的聚合物和低聚物可以用作抗微生物剂且例如可以用于治疗动物微生物感染的方法中。

因此，本发明涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，通过对该动物给予本发明的聚合物或低聚物来进行。

例如，本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式I的聚合物或低聚物的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

其中：

x为NR⁸、-N(R⁸)N(R⁸)-、O或S；y为C＝O、C＝S、O＝S＝O或-C(＝O)C(＝O)-；且R⁸为氢或烷基；

A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，其中：

(i)A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(ii)A₁为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基且A₂为C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_q-，其中q为1至7，其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(iii)A₂为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且A₁为C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_q-，其中q为1至7，其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

R¹为：

(i)氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，且R²为-x-A₁-y-R¹¹，其中R¹¹为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或

(ii)R¹和R²独立地为氢，极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或

(iii)R¹和R²共同为一个单键；

NPL为独立地选自-B(OR⁴)₂和-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′组成的组的非极性基团，其中：

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

R⁴和R^4′独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基或卤素基团取代；

U^NPL不存在或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR³、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR³-、-C(＝O)-NR³-N＝N-、-N＝N-NR³-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R³O-、-R³S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR³-O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代，或为不饱和的；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

PL为选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯和-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5″)_q2PL-V组成的组的极性基团，其中：

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

U^PL不存在或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR⁵、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR⁵-、-C(＝O)-NR⁵-N＝N-、-N＝N-NR⁵-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R⁵O-、-R⁵S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR⁵-O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

V选自下列基团组成的组：硝基；氰基；氨基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷氨基；二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；芳基；杂环；和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；氨基烷硫基；低级酰氨基；或苄氧羰基；其中p为1至4；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代，或为不饱和的；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约500。

优选用于所公开方法的通式I的聚合物和低聚物为这类聚合物和低聚物，其中x为NR⁸、O或-N(R⁸)N(R⁸)-且R⁸为氢或C₁-C₆烷基。在另外优选的这类聚合物和低聚物中，y为C＝O、C＝S或O＝S＝O。尤其优选这类聚合物和低聚物，其中x为NR⁸且y为C＝O。例如，尤其优选这类通式I的低聚物，其中x为NH且y为C＝O。另外优选这类通式I的低聚物，其中x为O且y为C＝O或其中x为-N(R⁸)N(R⁸)-且R⁸为氢，且y为C＝O。

优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中A₁或A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基。尤其优选这类低聚物，其中A₁或A₂为任选取代的间-亚苯基。

另外优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中A₁为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基且A₂为C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_q-，其中q为1至7，且其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。尤其优选通式I的低聚物，其中A₁为经取代的亚芳基且A₂为-(CH₂)_q-，其中q为1或2，且其中A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个非-极性(NPL)基团取代。

另外优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中A₂为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且A₁为C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_q-，其中q为1至7，且其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。尤其优选这类通式I的低聚物，其中A₂为任选取代的亚芳基且A₁为-(CH₂)_q-，其中q为1或2，且其中A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个非-极性(NPL)基团取代。

在本发明的某些方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中：(i)R¹为氢、极性(PL)基团或非-极性(NPL)基团，且R²为-x-A₁-y-R¹¹，其中R¹¹为氢、极性(PL)基团或非-极性(NPL)基团。尤其优选这类通式I的低聚物，其中R¹为氢，R²为-x-A₁-y-R¹¹，且R¹¹为极性(PL)基团，例如羟基。

在其它方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中R¹和R²独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团。尤其优选这类通式I的低聚物，其中R¹为氢，且R²为极性基团，例如氨基或羟基。

在本发明的某些方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中NPL为-B(OR⁴)₂。R⁴的优选值为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代。

在其它方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，且R³、R^3′、R^3″、R^4′、U^NPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上述所定义。

R³、R^3′和R^3″各自的优选值为氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。R³、R^3′和R^3″的尤其优选值为氢。

R^4′的优选值为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代。更优选的R^4′值为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基和C₆-C₁₀芳基，尤其优选苯基。R^4′的尤其优选值为C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基。合适的C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和异戊基。

U^NPL的优选值为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R³O-、-R³S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR³-O-，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

U^NPL的更优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-R³S-和-R³O-。U^NPL的尤其优选值为NH、-C(＝O)-、O和S。另外尤其优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中U^NPL不存在。

在本发明的某些方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中U^NPL为-O-P(＝O)₂O-。

pNPL的优选值为0至6；尤其优选pNPL的值为0至4，最优选pNPL的值为0至2。

q1NPL和q2NPL的优选值为0或1。尤其优选q1NPL和q2NPL的值为0或1，最优选q1NPL和q2NPL的值各自为0。

在通式I的优选聚合物和低聚物中，NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链未被取代或被一个或多个氨基或羟基取代。更优选这类通式I的低聚物，其中NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链未被取代或被一个或多个氨基取代。

用于通式I聚合物和低聚物的尤其优选的NPL的值为C₁-C₆烷基或芳基C₁-C₆烷基。NPL的优选值的实例为正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和苄基。

在本发明的某些方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5″)_q2PL-V，且R⁵、R⁵、R^5″、V、U^PL、pPL、q1NPL和q2NPL如上述所定义。

R⁵、R^5′和R^5″各自的优选值为氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。R⁵、R^5′和R^5″的尤其优选值各自为氢。

U^PL的优选值为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R⁵O-、-R⁵S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR⁵-O-，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向。U^PL的更优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-R⁵S-和-R⁵O-。U^PL的尤其优选值为O、S、NH和-C(＝O)。另外尤其优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中U^PL不存在。

在本发明的某些方面中，优选这类通式I的聚合物和低聚物，其中U^PL为-O-P(＝O)₂O-。

V的优选值为：硝基；氰基；氨基；羟基；C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；C₆-C₁₀芳基；杂环；和杂芳基，优选上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；低级酰氨基；或苄氧羰基。

合适的杂芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、吲唑基、苯并唑基、吡啶基和2-氨基吡啶基。合适的杂环基包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和吗啉基。

更优选的V值为：氨基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；和缩氨基脲，优选上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；低级酰氨基；或苄氧羰基。

尤其优选的V值为：氨基；C₁-C₆烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；和胍基，优选上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；脒基；胍基；或氨基烷氧基。最优选的V值为氨基和胍基。

pPL的优选值为0至6，尤其优选的pPL值为2至5。

q1PL和q2PL的优选值为0或1。尤其优选的q1PL和q2PL值为0或1，q1PL和q2PL尤其优选的值各自为0。

在通式I的优选聚合物和低聚物中，PL上的-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

优选这类通式I的聚合物，其中m为1至约500。尤其优选这类通式I的聚合物，其中m为1至约100或其中m为1至约50。

优选的通式I的低聚物为这类化合物，其中m为1至约30或m为1至约25；更优选这类低聚物，其中m为1至约20，或其中m为1至约10或其中m为1至约5。

因此，本发明还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述的动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或赋形剂，其中：

x为NR⁸；y为C＝O；且R⁸为氢；

A₁为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基且A₂为-(CH₂)_q-，其中q为1或2，且其中A₁和A₂之一独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团和一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

A₂为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基且A₁为-(CH₂)_q-，其中q为1或2，且其中A₁和A₂之一独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

R¹和R²独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

R³、R^3′和R^3″独立地为氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R^4′选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基或卤素基团取代；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代或该亚烷基链为不饱和的；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

V选自下列基团组成的组：硝基；氰基；氨基；羟基；烷氧基；烷硫基；烷氨基；二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；芳基；杂环；和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；氨基烷硫基；低级酰氨基；或苄氧羰基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为4或5。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式I′的聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

x为NR³、O或S；y为C＝O、C＝S、O＝S＝O或-C(＝O)C(＝O)-；且R³为氢或烷基；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或任选取代的杂亚芳基，其中：

(i)A和B独立地任选被一个或多个极性(P)基团、一个或多个非-极性(NP)基团或一个或多个极性(P)基团与一个或多个非-极性(NP)基团的组合取代；或

(ii)A为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或任选取代的杂亚芳基，且B为C₃-C₈环烷基或(CH₂)_q-，其中q为1至7，其中A和B独立地任选被一个或多个极性(P)基团、一个或多个非-极性(NP)基团或一个或多个极性(P)基团与一个或多个非-极性(NP)基团的组合取代；或

(iii)B为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或任选取代的杂亚芳基且A为C₃-C₈环烷基或(CH₂)_q-，其中q为1至7，其中A和B独立地任选被一个或多个极性(P)基团、一个或多个非-极性(NP)基团或一个或多个极性(P)基团与一个或多个非-极性(NP)基团取代；

R¹为：

(i)-y-C，且R²为OH或NH₂，其中C选自C₁-C₆烷基、乙烯基、2-丙烯基、H-x-(CH₂)_p-、(C₁-C₆烷氧基)C(＝O)(CH₂)_p-、C₁-C₆烷氧基、苄氧基、叔丁氧基、吡啶和苯基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基和苄氧羰基组成的组，且其中p如下所定义；或

(ii)为H，且R²为-x-(CH₂)_p-W，其中x如上述所定义，p如下所定义，W为H、N-马来酰亚胺，或V如下所定义，且-(CH₂)_p-任选被一个或多个羟基取代；或

(iii)-y-C，且R²为-x-(CH₂)_p-W，其中x如上述所定义，p如下所定义，W为H、N-马来酰亚胺，或V如下所定义，且-(CH₂)_p-任选被一个或多个羟基取代；或

(iv)R¹和R²共同为一个单键；

NP为独立地选自-B(OR⁴)₂(其中^B在这种情况中表示硼原子)、R⁴或-(NR³)_q1U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-R⁴的非极性基团，其中：

R³选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

R⁴选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代；

U不存在或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR³、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR³-、-C(＝O)-NR³-N＝N-、-N＝N-NR³-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-(其中P在这种情况中表示磷原子)、-R³-O-、-R³-S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR³-O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；

p为0至8；

q1和q2为0至2；

P为选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯和-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-V组成的组的极性基团，其中：

U和R³如上述所定义；

V选自硝基、氰基、硫代、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CHXNH₂)₂、二氮杂氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、烷氧羰基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、烷氨基、二烷氨基、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰氨基或苄氧羰基中的一个或多个取代；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代，或该亚烷基链为不饱和的；

p、q1和q2如上述所定义；且

m为1至约500。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR³；y为C＝O；且R³为氢或烷基；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或任选取代的杂亚芳基，其中B为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基，且A为-(CH₂)_q-，其中q为1，且其中A任选被一个或多个非-极性(NP)基团取代且B任选被一个或多个极性(P)基团取代；

R¹为H且R²为氨基；

NP为R⁴，其中：

R⁴为烷基、链烯基或炔基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代；

P为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-V，其中：

q1和q2各自为0；

P为0至6；

U不存在、O或C＝O；

V选自氨基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、二氮杂氨基、脒基、胍基和脒基组成的组，上述基团中的任意一个任选被氨基、卤素、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、烷氨基、二烷氨基、脒基、胍基、或脒基或氨基烷氧基中的一个或多个取代；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；且

m为1至5。

本发明在其它方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR³；y为C＝O；且R³为氢或烷基；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或任选取代的杂亚芳基，其中A为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基，且B为-(CH₂)_q-，其中q为1，其中A任选被一个极性(P)基团或一个非-极性(NP)基团取代且B任选被一个或多个极性(P)基团或一个非-极性(NP)基团取代；

R¹为H且R²为氨基；

NP为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-R⁴，其中：

R⁴为氢、烷基、链烯基、炔基和芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代；

U不存在；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

p独立地为0至6；

q1和q2各自为0；

P为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-V，其中：

q1和q2各自为0；

P为0至6：

U不存在、0或C＝O；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；且

m为1至5。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式VII的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式VII聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

R⁹或R¹⁰和R¹¹之一为极性(P)基团且R⁹或R¹⁰和R¹¹中的另一个为非极性(NP)基团；

P为选自IIIb、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和聚氧乙烯组成的组的极性基团：

其中：

V选自下列基团组成的组：氨基、羟基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、脒、胍、缩氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪和任选被氨基取代的苯基、任选被一个或多个氨基取代的C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基或低级酰氨基、低级烷氨基或低级二烷氨基；且亚烷基链任选被氨基或羟基取代；

P独立地为0至8；且

NP、R¹和R²如上述通式I中所定义；

m为1至约30或1至约50。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IX的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IX聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

R⁹或R¹¹之一为极性(P)基团或非极性(NP)基团且R⁹或R¹¹中的另一个为极性(P)基团或非极性(NP)基团；

NP为-(CH₂)_p-R⁴，其中R⁴选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₁₂支链烷基、C₃-C₈环烷基、任选被一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团取代的苯基和任选被一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团取代的杂芳基组成的组，且p如下所定义；

其中：

V选自下列基团组成的组：氨基、羟基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、脒、胍、缩氨基脲、咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪和任选被氨基取代的苯基、任选被一个或多个氨基取代的C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基或低级酰氨基、低级烷氨基或低级二烷氨基；

且亚烷基链任选被氨基或羟基取代；

p独立地为0至8；

R¹和R²如上述通式I′中所定义；

m为1至约500。

在本发明的某些方面中，在通式IX的聚合物或低聚物中，R⁹为天然氨基酸的极性侧链且R¹¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和苄基组成的组。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IX的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中R⁹为天然氨基酸的非极性侧链且R¹¹为选自IIIb、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和聚氧乙烯组成的组的极性基团：

其中：

V选自下列基团组成的组：氨基；羟基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；NH(CH₂)_pNH₂；N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒；胍；缩氨基脲；咪唑；哌啶；哌嗪；4-烷基哌嗪；和任选被氨基取代的苯基；任选被一个或多个氨基取代的C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基或低级酰氨基；低级烷氨基；或低级二烷氨基；且

p独立地为0至8；

R¹和R²如上述通式I′中所定义；

m为1至约500。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NH且y为C＝O或C＝S；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基、2，5-亚苯硫基或2，5-亚吡咯；

NP为独立地选自R⁴或U-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₁₂支链烷基、C₃-C₈环烷基、任选被一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团取代的苯基和任选被一个或多个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素基团取代的杂芳基组成的组，且U和p如下所定义；

P为选自IIIa、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和聚氧乙烯组成的组的极性基团：

其中：

U不存在、O、S、SO、SO₂或NH；

V选自下列基团组成的组：氨基；羟基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；NH(CH₂)_pNH₂；N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒；胍；缩氨基脲；咪唑；哌啶；哌嗪；4-烷基哌嗪和任选被氨基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基或低级酰氨基取代的苯基，所述的低级酰氨基任选被一个或多个氨基，低级烷氨基或低级二烷氨基取代；且

亚烷基链任选被氨基或羟基取代；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

在某些方面中，在通式I′的聚合物或低聚物中，x为NR³，R³为氢且y为C＝O或C＝S；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基；

NP为独立地选自R⁴或-U-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组；和U和p如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U不存在或选自O和S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、吡啶、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

在其它方面中，在通式I′的聚合物或低聚物中，

x为NR³，y为CO，且R³为氢；

A和B为间-或对-亚苯基，其中：(i)A在2-位上被极性(P)基团取代且B在5-位上被非极性(NP)基团取代；(ii)A在2-位上被极性(P)基团且在5-位上被非极性(NP)基团取代，且B在2-位上被非极性(NP)基团且在5-位上被极性(P)基团取代；(iii)A在2-位上被极性(P)或非极性(NP)基团之一取代，且B在2-位上被非极性(NP)或极性(P)基团中的另一个取代；

NP为独立地选自R⁴或-U-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组的非极性基团，且U和p如下所定义；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XII的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XII聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

NP为独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组的非极性基团，且U和p如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U选自O、S或无原子组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；

m为1至约30或1至约50。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XIV的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XIV聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

p独立地为0至8；

m为1至约30或1至约50。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR³，y为CO，且R³为氢；

A和B为邻-亚苯基，其中A在5-位上被极性(P)基团取代且B在5-位上被非极性(NP)基团取代；

NP为独立地选自R⁴或-U-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组的非极性基团，且U和p如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U选自O、S或无原子组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、吡啶、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XIII的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XIII聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；

m为1至约30或1至约50。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XV的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XV聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

R¹²和R¹⁴独立地为极性(P)基团且R¹³和R¹⁵独立地为非极性(NP)基团，它们在其余未被取代的碳原子之一上被取代；或R¹²和R¹⁴独立地为非极性(NP)基团且R¹³和R¹⁵独立地为极性(P)基团；

NP为独立地选自R⁴或-U-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组的非极性基团，且U如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U选自O或S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、胍、吡啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约30或1至约50。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式II的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式II的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-x-y-A₂-y-]_m-R² (II)

其中：

x为NR⁸、O、S、-N(R⁸)N(R⁸)-、-N(R⁸)-(N＝N)-、-(N＝N)-N(R⁸)-、-C(R⁷R^7′)NR⁸-、-C(R⁷R^7′)O-或-C(R⁷R^7′)S-；且y为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-C(＝O)C(＝O)-、C(R⁶R^6′)C＝O或C(R⁶R^6′)C＝S；或

x和y共同形成1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺；

其中R⁸为氢或烷基；R⁷和R^7′独立地为氢或烷基或R⁷和R^7′共同为-(CH₂)_p-，其中p为4至8；且R⁶和R^6′独立地为氢或烷基或R⁶和R^6′共同为(CH₂)₂NR¹²(CH₂)₂，其中R¹²为氢、-C(＝N)CH₃或C(＝NH)-NH₂；

A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

R¹为：

(i)氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或被一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(ii)氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；且R²为-x-A′-x-R²，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或被一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

(iii)-y-A₂-y-R²，且R²为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)；或

(iv)-y-A′，且R²为-x-A′，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(v)R¹和R²独立地为极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)；或

(vi)R¹和R²共同形成一个单键；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0-8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

PL为选自卤素、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯和-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V组成的组的极性基团，其中：

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约500。

优选用于所公开方法的通式II的聚合物和低聚物为这类聚合物和低聚物，其中x为NR⁸、O、S或-N(R⁸)N(R⁸)-，且R⁸为氢或C₁-C₆烷基。另外优选这类聚合物和低聚物，其中y为C＝O、C＝S或O＝S＝O。尤其优选这类聚合物和低聚物，其中x为NR⁸且y为C＝O。例如，尤其优选这类通式II的低聚物，其中x为NH且y为C＝O。另外优选这类通式II的低聚物，其中x为O且y为C＝O，或其中x为-N(R⁸)N(R⁸)-和R⁸为氢；且y为C＝O。

优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基。尤其优选这类低聚物，其中A₁和A₂为任选取代的间-亚苯基。另外优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂之一为邻-、间-或对-亚苯基，而A₁和A₂中的另一个为杂亚芳基。优选的杂亚芳基包括，但不限于亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基。

另外优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且(i)A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个极性(PL)基团取代。尤其优选这类聚合物和低聚物，其中：(i)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被未被取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个极性(PL)基团取代。

因此，优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂为任选取代的间-亚苯基，其中A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代。

在本发明的某些方面中，优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中：(i)R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或(ii)R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A′-x-R¹，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。

更优选这类通式II的低聚物，其中R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。更优选这类低聚物，其中R¹为氢或极性基团(PL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁被一个或多个极性(PL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。尤其优选这类低聚物，其中R¹为极性基团(PL)且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁被一个或两个极性(PL)基团和一个非-极性(NPL)基团取代。

在本发明的某些方面中，优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中NPL为-B(OR⁴)₂。R⁴的优选值为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代。

在其它方面中，优选这类通式II的聚合物和低聚物，其中NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，且R³、R^3′、R^3″、R^4′、U^NPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上述所定义。

R^4′的优选值为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代。R^4′的更优选值为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、和C₆-C₁₀芳基，尤其是苯基。特别优选R^4′的值为C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基。合适的C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。

U^NPL的优选值为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R³O-、-R³S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR³-O-，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向。

U^NPL的更优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-R³S-和-R³O-。U^NPL的尤其优选值为-C(＝O)-。通式II的优选聚合物和低聚物还包括那些U^NPL不存在的聚合物和低聚物。

在本发明的某些方面中，通式II的优选聚合物和低聚物为U^NPL是-O-P(＝O)₂O-的聚合物和低聚物。

pNPL的优选值为0至6，pNPL的尤其优选值为0至4，pNPL的最优选值为0、1或2。

q1NPL和q2NPL的优选值为0或1。q1NPL和q2NPL的尤其优选值为0或1，q1NPL和q2NPL的最优选值各自为0。

在通式II的优选聚合物和低聚物中，NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链未被取代或被一个或多个氨基或羟基取代。优选这类通式II的低聚物，其中NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代。

通式II聚合物和低聚物的NPL的尤其优选值为C₁-C₆烷基。NPL的优选值的实例为正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

在本发明的某些方面中，通式II的优选聚合物和低聚物为这类聚合物和低聚物，其中PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5″)_q2PL-V且R⁵、R^5′、R^5″、V、U^PL、pPL、q1PL和q2PL如上述所定义。

U^PL的优选值为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R⁵O-、-R⁵S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR⁵-O-，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向。U^PL的更优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-R⁵S-和-R⁵O-。U^PL的尤其优选值为O、S和-C(＝O)。通式II的优选聚合物和低聚物还包括那些U^PL不存在的聚合物和低聚物。

在本发明的某些方面中，通式II的优选聚合物和低聚物为U^PL为-O-P(＝O)₂O-的聚合物和低聚物。

V的优选值为：硝基；氰基；氨基；羟基；C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；C₆-C₁₀芳基；杂环；和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；低级酰氨基；或苄氧羰基。

V的更优选值为：氨基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；和缩氨基脲，上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；低级酰氨基；或苄氧羰基。

V的尤其优选值为：氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；和胍基，上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；脒基；胍基；或氨基烷氧基。最优选的V值为氨基和胍基。

pPL的优选值为0至6，pPL的尤其优选值为0至4，pPL的尤其优选值为2至4。

q1PL和q2PL的优选值为0或1。q1PL和q2PL的尤其优选值为0或1，q1PL和q2PL的尤其优选值各自为0。

在通式II的优选聚合物和低聚物中，PL上的-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代。

优选这类通式II的聚合物，其中m为1至约500。尤其优选这类通式II的聚合物，其中m为1至约100，或其中m为1至约50。

优选的通式II的低聚物为这类低聚物，其中m为1至约30或m为1至约25；更优选这类低聚物，其中m为1至约20，或其中m为1至约10；或其中m为1至约5。尤其优选这类通式II的低聚物，其中m为1、2或3。

因此，本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式II的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR⁸，y为C＝O，且R⁸为氢或烷基；

A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基或亚嘧啶基，其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组；

R^4′选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代；

U^NPL不存在或选自O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-R³S-和-R³O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

pNPL为0至6；

q1NPL和q2NPL独立地为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基组成的组；

U^PL不存在或选自O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-R⁵O-和-R⁵S-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

V选自下列基团组成的组：硝基；氰基；氨基；羟基；C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；C₆-C₁₀芳基；杂环；和杂芳基；上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；胍基；脒基；氨基磺酰基；氨基烷氧基；低级酰氨基；或苄氧羰基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

pPL为0至6；

q1PL和q2PL为0；且

m为1至10。

本发明还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IIa的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IIa低聚物的结构式如下：

R¹-x-A₁-x-y-A₂-y-x-A₁-x-R² (IIa)

其中：

x为NR⁸、O、S或-N(R⁸)N(R⁸)-；且y为C＝O、C＝S或O＝S＝O，其中R⁸为氢或烷基；

R¹为极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

优选的通式IIa的低聚物为这类低聚物，其中x为NR⁸且y为C＝O。例如，尤其优选这类通式IIa的低聚物，其中x为NH且y为C＝O。另外优选这类通式IIa的低聚物，其中x为O且y为C＝O，或其中x为-N(R⁸)N(R⁸)-，且R⁸为氢，且y为C＝O。

优选的通式IIa的低聚物为这类低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基，尤其是间-亚苯基。另外优选这类通式IIa的低聚物，其中A₁和A₂之一为邻-、间-或对-亚苯基，而A₁和A₂中的另一个为杂亚芳基。优选的杂亚芳基包括，但不限于亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基。

就通式II的聚合物和低聚物而言，优选的通式IIa的低聚物为这类低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且(i)A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个极性(PL)基团取代。尤其优选这类低聚物，其中：(i)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个极性(PL)基团。

优选的通式IIa的低聚物为这类低聚物，其中R¹和R²为氢或极性(PL)基团。

通式IIa的低聚物的R³、R^3′、R^3″、R⁴、R^4′、NPL、U^NPL、pNPL、q1NPL、q2NPL、PL、R⁵、R^5′、R^5″、V、U^PL、pPL、q1PL和q2PL的优选值与对上述通式II的聚合物和低聚物所述的相同。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式II′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式II′的聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

x为NR³、O、S、-C(R⁷R⁸)NR³、-C(R⁷R⁸)O、-C(R⁷R⁸)S或-N(R³)(N＝N)-；且

y为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-C(＝O)C(＝O)-、C(R⁵R⁶)C＝O或C(R⁵R⁶)C＝S；其中R³为氢或烷基，且R⁷和R⁸共同为(CH₂)_p-，其中p如下所定义；或

x和y共同形成1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺；其中R⁵和R⁶共同为(CH₂)₂NR¹²CH₂)₂，且R¹²为氢、-C(＝N)CH₃或C(＝NH)-NH₂；

A和B独立地任选被一个或多个极性(P)基团、一个或多个非-极性(NP)基团或一个或多个极性(P)基团与一个或多个非-极性(NP)基团的组合取代；

R¹为：

(i)-B-y-R²，且R²为-x-(CH₂)_p-W，其中：x如上述所定义；W为氢、任选被至多三个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、酰基和羧基组成的组取代基取代的苯基、N-马来酰亚胺；或V如下所定义；p如下所定义；且-(CH₂)_p-链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；或

(ii)R¹和R²共同为一个单键；或

(iii)-y-(CH₂)_p-W或-U-(CH₂)_p-W，其中：W如上述所定义；U如下所定义；-(CH₂)_p-链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；P如下所定义；且R²为-x-A-x-R¹；或

(iv)-y-B-y-R²，且R²为-x-(CH₂)_p-W或-U-(CH₂)_p-W，其中：W如上述所定义；U如下所定义；且-(CH₂)_p-链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；且p如下所定义；或

(v)为H，且R²为-x-A-x-R¹；

NP为独立地选自-B(OR⁴)₂(其中B在这种情况中表示硼原子)、R⁴或-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-R⁴的非极性基团，其中：

R³选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

U不存在或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR³、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR³-、-C(＝O)-NR³-N＝N-、-N＝N-NR³-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-(其中P在这种情况中表示磷原子)、-R³O-、-R³S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR³-O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

p为0至8；

q1和q2为0至2；

U和R³如上述所定义；

V选自硝基、氰基、硫代、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、二氮杂氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、烷氧羰基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、烷氨基、二烷氨基、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰氨基或苄氧羰基中的一个或多个取代；

p、q1和q2如上述所定义；且

m为1至约500。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式II′的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR³，y为C＝O，且R³为氢或烷基；

R¹为：

(i)-y-(CH₂)_p-W或-U-(CH₂)_p-W，其中：W为氢、任选被至多三个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、酰基和羧基组成的组取代基取代的苯基、N-马来酰亚胺；或V如下所定义；U如下所定义；-(CH₂)_p-链任选被一个或多个氨基或羟基取代；且R²为-x-A-x-R¹；或

(ii)为H，且R²为-x-A-x-R¹；

NP为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-R⁴，其中：

R⁴选自氢、烷基、链烯基、炔基和芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代；

U为不存在、为O、S或-C(＝O)-；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

p为0至6；

q1和q2各自为0；

P为(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-V，其中：

U和R3如上述所定义；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

p独立地为0至6；

q1和q2各自为0；且

m为1至5。

在通式II′的聚合物或低聚物的某些方面中，X为NH，且y为C＝O；

A和B为间-或对-亚苯基，其中(i)A在2-位上被极性(P)基团取代且B在5-位上被非极性(NP)基团取代；或(ii)A在2-位上被极性(P)基团且在5-位上被非极性(NP)基团取代，且B在2-位上被非极性(NP)基团并在5-位上被极性(P)基团取代，或B未被取代；

NP为独立地选自R⁴或-U-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和仲戊基组成的组，且U和p如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U不存在或选自O和S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、哌啶和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

在通式II′的聚合物或低聚物的其它方面中，A为任选取代的1，3-二氨基苯且B为任选取代的间苯二酸。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XI的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XI聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

R⁴选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组；

U为O或S；

V为氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基或胍基；

p独立地为0至8；

m为1至约30或1至约50。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XVI的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XVI聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U不存在或选自O和S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、-NH(CH₂)_pNH₂-、-N(CH₂CH₂NH₂)₂-、哌啶和4-烷基哌嗪组成的组；

U为O或S；

V为氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基和胍；

p独立地为0至8；且

m为1至约30或1至约50。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XX的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XX聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

j独立地为0或1，R⁵和R⁶共同为(CH₂)₂NH(CH₂)₂且R⁷和R⁸共同为(CH₂)_p，其中p为4至6；

m为1至约30或1至约50。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IV的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IV低聚物的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z]_m-R²(IV)

其中：

x为NR⁸、-NR⁸NR⁸-、C＝O或O；y为NR⁸、-NR⁸NR⁸-、C＝O、S或O，且R⁸为氢或烷基；

z为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR⁸NR⁸-或-C(＝O)C(＝O)-；

R¹为：

(i)氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(ii)氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R¹，其中A₁和A₂如上述所定义且它们各自任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(iii)氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A′-x-R¹，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(iv)氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-z-y-A′-y-R¹，其中A₁如上述所定义，A′为芳基或杂芳基且A₁和A′各自任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(v)-z-y-A′，且R²为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(vi)-z-y-A′，且R²为-x-A″，其中A′和A″独立地为芳基或杂芳基且A′和A″各自任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(vii)R¹和R²独立地为极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)；或

(viii)R¹和R²共同形成一个单键；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约500。

优选用于所公开方法的通式IV的聚合物和低聚物为这类聚合物和低聚物，其中x和y独立地为NR⁸、C＝O或O；z为C＝O或-NR⁸NR⁸；且R⁸为氢或C₁-C₆烷基。尤其优选这类聚合物和低聚物，其中x和y各自为NR⁸，z为C＝O，且R⁸为氢。另外优选这类通式IV的低聚物，其中x为NR⁸或O，y为O，且z为C＝O，或其中x和y各自为C＝O，且z为-N(R⁸)N(R⁸)-，尤其是其中R⁸为氢。

优选这类通式IV的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基。尤其优选这类低聚物，其中A₁和A₂为任选取代的间-亚苯基。另外优选这类通式IV的聚合物和低聚物，

其中A₁和A₂之一为邻-、间-或对-亚苯基，而A₁和A₂中的另一个为杂亚芳基。优选的杂亚芳基包括，但不限于亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基。

另外优选这类通式IV的聚合物和低聚物，其中A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且(i)A₁和A₂各自被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个非极性(NPL)基团取代。尤其优选这类聚合物和低聚物，其中：(i)A₁和A₂各自被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代；或(ii)A₁和A₂之一被一个或两个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个非极性(NPL)基团取代。

在本发明的某些方面中，优选这类通式IV的聚合物和低聚物，其中：(i)R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或(iii)R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R¹，其中A₁和A₂如上述所定义且它们各自任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。

更优选这类通式IV的低聚物，其中R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且被一个极性(PL)基团和一个非-极性(NPL)基团取代；或这类通式IV的低聚物，其中R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R¹，其中A₁和A₂如上述所定义且它们各自任选被一个极性(PL)基团和一个非-极性(NPL)基团取代。

在本发明的某些方面中，优选这类通式IV的聚合物和低聚物，其中NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，且R³、R^3′、R^3″、R^4′、U^NPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上述所定义。

R^4′的优选值为氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基和杂芳基，上述基团中的任意一个任选被一个或多个C₁-C₆烷基或卤素基团取代。R^4′的更优选值为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基和C₆-C₁₀芳基，尤其是苯基。R^4′的尤其优选值为C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基。合适的C₁-C₁₀烷基和C₃-C₁₈支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。

U^NPL的优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-R³S-和-R³O-。

通式IV的优选聚合物和低聚物还包括那些U^NPL不存在的聚合物和低聚物。

在通式IV的优选聚合物和低聚物中，NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链未被取代或被任选被一个或多个氨基或羟基取代。优选这类通式IV的低聚物，其中NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代。

通式IV聚合物和低聚物的NPL的尤其优选值为C₁-C₆烷基。NPL的优选值的实例为正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

在本发明的某些方面中，通式IV的优选聚合物和低聚物为这类聚合物和低聚物，其中PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5″)_q2PL-V且R⁵、R^5′、R^5″、V、U^PL、pPL、q1PL和q2PL如上述所定义。

R⁵、R^5′和R^5″的优选值为氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。R⁵、R^5′和R^5″的尤其优选值各自为氢。

U^PL的优选值为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-R⁵S-和-R⁵O-。U^PL的尤其优选值为O、S和-C(＝O)。

在本发明的某些方面中，通式IV的优选聚合物和低聚物为U^PL为-O-P(＝O)₂O-的聚合物和低聚物。

在通式IV的优选聚合物和低聚物中，PL上的-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代。

优选这类通式IV的聚合物，其中m为1至约500。尤其优选这类通式IV的聚合物，其中m为1至约100，或其中m为1至约50。

优选的通式IV的低聚物为这类低聚物，其中m为1至约30或m为1至约25；更优选这类低聚物，其中m为1至约20，或其中m为1至约10；或其中m为1至约5。尤其优选这类通式IV的低聚物，其中m为1、2或3。

本发明还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IVa、通式IVb或通式IVc的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IVa、通式IVb或通式IVc低聚物的结构式如下：

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R² (IVa)

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z-x-A₁-x-R² (IVb)

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R² (IVc)

其中：

z为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR⁸NR⁸-或-C(＝O)C(＝O)-；

R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

U^PL不存在或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR⁵、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NR⁵-、-C(＝O)-NR⁵-N＝N-、-N＝N-NR⁵-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(-NR⁵)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)₂O-、-R⁵O-、-R⁵S-、-S-C＝N-和-C(＝O)-NR⁵-O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

用于通式IVa、通式IVb和通式IVc低聚物的A₁、A₂、R¹、R²、R³、R^3′、R^3″、R⁴、R^4′、NPL、U^NPL、pNPL、q1NPL、q2NPL、PL、R⁵、R^5′、R^5″、V、U^PL、pPL、q1PL和q2PL的优选值也与上述对通式IV聚合物和低聚物所述的相同。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IV′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IV′的聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

x为NR³、-NR³NR³-或C＝O；y为NR³、-NR³NR³-、C＝O、S或O；且R³为氢或烷基；

z为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR³NR³-或-C(＝O)C(＝O)-；

R¹为：

(i)-B-y-R²，且R²为-x-(CH₂)_p-W，其中：x如上述所定义；W为：氢；吡啶；苯基，所述的吡啶或苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基和苄氧羰基；N-马来酰亚胺；或V如下所定义；-(CH₂)_p-链任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；且p为如下所定义；或

(ii)R¹为H且R²为-x-(CH₂)_p-W；其中：x如上述所定义；W如上述所定义；-(CH₂)_p-亚烷基任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基为不饱和的；且p如下所定义；或

(iii)R¹和R²共同为一个单键；或

(iv)-(CH₂)_p-W或-(CH₂)_p-U，其中W如上述所定义，U如下所定义，且-(CH₂)_p-亚烷基任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基为不饱和的；且p如下所定义；且R²为x-A-x-R¹；或

(v)-(CH₂)_p-W或-(CH₂)_p-U，其中W如上述所定义，U如下所定义，且-(CH₂)_p-亚烷基任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基为不饱和的；且p如下所定义；且R²为-x-A-x-z-y-B-y-R¹；或

(vi)-z-y-B-y-R²且R²为-(CH₂)_p-W或-(CH₂)-U，其中W如上述所定义，U如下所定义，且-(CH₂)_p-亚烷基任选被一个或多个氨基或羟基取代或该亚烷基链为不饱和的；且p如下所定义；

R³选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

p为0至8；

q1和q2为0至2；

U和R³如上述所定义；

p、q1和q2如上述所定义；且

m为1至约500。

本发明在某些方面中还涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IV′的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中：

x为NR³；y为NR³；z为C＝O；且R³为氢或烷基；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基，其中：

A和B独立地任选被一个或多个极性(P)基团、一个或多个非-极性(NP)基团或一个或多个极性(P)基团与一个或多个非一极性(NP)基团的组合取代；

R¹为：

(i)-(CH₂)_p-W或-(CH₂)_p-U，其中：W为氢；吡啶；苯基，所述的吡啶或苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基和苄氧羰基；羧基；N-马来酰亚胺；或V如下所定义；U如下所定义；-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；p为如下所定义；且R²为x-A-x-R¹；或

(ii)-(CH₂)_p-W或-(CH₂)_p-U；其中：W如上述所定义；U如下所定义；且-(CH₂)_p-亚烷基任选被一个或多个氨基或羟基取代；且p如下所定义；且R²为R²为-x-A-x-z-y-B-y-R¹；

NP为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-R⁴的非极性基团，其中：

U不存在、为O、S或-C(＝O)-；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

p为0至6；

q1和q2各自为0；

P为-(NR³)_q1-U-(CH₂)_p-(NR³)_q2-V，其中：

U和R³如上述所定义；

V选自硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、二氮杂氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、烷氧羰基、芳基、杂环和杂芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被氨基、卤素、-NH(CH₂)_pNH₂、-N(CH₂CH₂NH₂)₂、烷氨基、二烷氨基、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰氨基或苄氧羰基中的一个或多个取代；

-(CH₂)_p-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

p为0至6；

q1和q2各自为0；且

m为1至5。

在通式IV′聚合物或低聚物的其它方面中，x和y为NR³，z为C＝O或C＝S，且R³为氢；

A和B独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基；

3NP为独立地选自R⁴或-U-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₁₂支链烷基、C₃-C₈环烷基、任选被一个或多个C₁-C₄烷基取代的苯基和任选被一个或多个C₁-C₄烷基取代的杂芳基组成的组，且U和p如下所定义；

P为选自IIIa、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或聚氧乙烯的极性基团：

其中：

U为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH或不存在；

V选自下列基团组成的组：氨基、羟基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、脒、胍、缩氨基脲和咪唑、哌啶、哌嗪、4-烷基哌嗪和任选被氨基取代的苯基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷氨基或任选被一个或多个氨基、低级烷氨基或低级二烷氨基取代的低级酰氨基；

且亚烷基链任选被氨基或羟基取代；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

在通式IV′聚合物或低聚物的其它方面中，x和y为NH，z为C＝O；

A和B为间-或对-亚苯基，且(i)A在2-位上被极性(P)基团取代且B在5-位上被非极性(NP)基团取代；或(ii)A在5-位上被极性(P)基团取代，且B在2-位上被非极性(NP)基团取代，或(iii)A和B在2-位上被极性(P)基团且在5-位上被非极性(NP)基团取代；或(iv)A在2-位上被极性(P)基团且在5-位上被非极性(NP)基团取代；且B未被取代；

NP为独立地选自R⁴或-U-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和仲戊基组成的组，且U和p如下所定义；

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U不存在或选自O和S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约500。

本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XIV的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XIV聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

U不存在、为O或S，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；且

p为0至8；

m为1至约30或1至约50。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XVII的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XVII聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

P为极性基团U-(CH₂)_p-V，其中U选自O和S组成的组，且V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、胍、吡啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约30或1至约50。

本发明在其它方面中涉及对需要治疗的动物中微生物感染的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式XVIII的聚合物或低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式XVIII聚合物或低聚物的结构式如下：

其中：

NP为独立地选自R⁴或-(CH₂)_p-R⁴的非极性基团，其中R⁴选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和仲戊基组成的组的非极性基团，且p如下所定义；

P为极性基团(CH₂)_p-V，其中V选自氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、咪唑、胍、NH(CH₂)_pNH₂、N(CH₂CH₂NH₂)₂、哌啶、哌嗪和4-烷基哌嗪组成的组；

p独立地为0至8；且

m为1至约30或1至约50。

本发明的聚合物和低聚物可以用于治疗因任意类型微生物导致的微生物感染，包括，但不限于细菌、藻、真菌、酵母、支原体、分支杆菌、寄生虫和原生动物。本发明的聚合物和低聚物由此可以有效治疗细菌感染、真菌感染、病毒感染、酵母感染、支原体感染、分支杆菌感染或原生动物感染。

已经证实本发明的聚合物和低聚物具有抗病毒活性且可以用作抗病毒剂。

因此，本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中病毒感染的方法，该方法包括对所述的动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括上述聚合物或低聚物，例如如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式IIa、通式II′、通式IV、通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的聚合物或低聚物。

本发明的聚合物和低聚物还可以用于治疗真菌感染的方法中。

无免疫应答个体处于发生全身性真菌感染的严重危险中且癌症和AIDS的高发病率强调了对研发有效和安全的抗真菌疗法的需求。现存抗真菌药物中的许多对涉及细胞壁合成的分子靶起作用(Debono，M.，和Gordee，R.S.，Ann.Rev.Microbiol.48：471-497(1994))。然而，还在哺乳动物细胞中也发现了这些靶物中的许多，其可以导致不需要的副作用，且目前的疗法与严重的临床并发症有关，包括肝脏和肾脏毒性。此外，就细菌感染而言，耐药真菌正在以惊人的速度出现(DeLucca，A.J.和Walsh，T.J.，《抗微生物剂与化疗杂志》(J.Antimicob.Agents Chemother.)43：1-11(1999))。因此，对研发用于全身性和局部用活性剂的新方法存在强烈需求，这些活性剂可以快速、有效和安全地控制真菌感染，同时将发生对其作用机理的耐受性的可能性减小到最低限。

还证实本发明的聚合物和低聚物具有抗真菌活性且由此可以用作抗真菌剂，例如用作治疗动物真菌感染方法中的抗真菌剂。

因此，本发明在某些方面中涉及对需要治疗的动物中真菌感染的方法，该方法包括对所述的动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括上述聚合物或低聚物，例如如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式IIa、通式II′、通式IV、通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的聚合物或低聚物。

本发明的聚合物和低聚物还可以用作与低分子量肝素疗法相关的出血性并发症的解毒剂。

肝素通常用作医院环境中的抗凝血药和抗血栓形成药。然而，存在几个使疗法复杂化的标准肝素(SH)的药物动力学参数。例如，SH的高血清蛋白结合活性预先排除了使用皮下注射手段且其快速和不可预测的血浆清除率迫使对用于评价有效性的活化的部分促凝血酶原激酶时间进行恒定监测(Turpie，A.G.G.，《美国心脏杂志》(Am.HeartJ.)135：S329-S335(1998))。近来，低分子量肝素衍生物(LMWH)已经成为控制大血管血栓形成情况的监护标准(Hirsh，J.和Levine，M.N.，《血液》(Blood.)79：1-17(1992))。尽管如此，但是LMWHs作为抗血栓形成药的普及性因其改善的药动学和对依体重调整的剂量的更可预测的抗凝反应而已经超过了标准肝素(SH)。肝素的酶或化学裂解形成了LMWHs且为有效的因子Xa抑制剂，因为它们含有高亲和性五糖序列。然而，它们不是有效的凝血酶抑制剂(Hirsh，J.和Levine，M.N.，《血液》(Blood.)79：1-17(1992))。

SH和LMWH均带有净负(阴离子)电荷。出血性并发症与使用这两种活性剂的抗血栓形成疗法有关且超剂量可以导致严重出血。鱼精蛋白借助于其正电荷可以中和肝素的作用，而鱼精蛋白也具有严重的不良副作用，包括：低血压；肺动脉高压；和一定的血细胞损伤，包括血小板和淋巴细胞(Wakefield，T.W.等，《手术研究杂志》(J.Surg.Res.)63：280-286(1996))。因此，对研发用于与SH和LMWH抗血栓形成疗法相关的出血性并发症的安全而有效的解毒剂存在强烈需求。

已经证实本发明的聚合物和低聚物抑制肝素，特别是低分子量肝素的抗凝作用且可以用作用于与低分子量肝素疗法相关的出血性并发症的解毒剂。

因此，本发明在某些方面中涉及对需要的动物的低分子量肝素的超剂量提供解毒剂的方法，该方法包括对所述的动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括上述聚合物或低聚物，例如如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式IIa、通式II′、通式IV、通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的聚合物或低聚物。

在本发明的某些方面中，本发明的聚合物和低聚物用作消毒剂。例如，涂料和油漆粘合剂均暴露于微生物污染且用于不希望微生物生长的地方。因此，将本发明的聚合物和低聚物掺入配制应用于表面的上光剂、油漆、喷雾剂或去污剂以便抑制其上细菌种类的生长。这些表面包括，但不限于诸如countertops、书桌、椅子、实验台、桌子、地板、床头柜、工具或设备、门把和窗户这类表面。还将本发明的聚合物和低聚物掺入肥皂和洗手液。这些清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂或去污剂含有对它们提供抑菌特性的本发明聚合物或低聚物。它们可以任选含有合适的溶剂、载体、增稠剂、色素、香料、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、蜡或油。例如，在本发明的某些方面中，将所述的聚合物或低聚物掺入作为药物上可接受的皮肤清洁剂，特别是用于人手表面的外用制品。含有本发明聚合物和低聚物的清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、洗手液或去污剂等用于家庭和公共设施，特别是，但不限于在医院环境中用于预防医院感染。

在本发明的其它方面中，本发明的聚合物和低聚物用作防腐剂且可以用于杀灭食品中的微生物种类或抑制其生长的方法中并可以作为防腐剂加入到食品中。可以用本发明聚合物或低聚物处理的食品包括，但不限于：非酸性食物，诸如蛋黄酱或其它蛋制品；马铃薯制品；和其它蔬菜或肉制品。加入到食品中的聚合物或低聚物可以为任意可食用制品的组成部分，所述的可食用制品还可以包括用于便利混合或溶入特定食品的合适介质或载体。所述的介质或载体优选为不干扰所关注食品的常见香味的介质或载体，诸如为食品加工技术中的普通技术人员所公知的。

在本发明的其它方面中，本发明的聚合物和低聚物提供了以表面为介体的杀微生物剂，它仅杀灭接触表面的微生物并用作以表面为介体的消毒剂或防腐剂。

可以用本发明的聚合物和低聚物处理暴露于或易于细菌或微生物污染的任意物体以提供微生物表面。为了提供微生物表面，通过合适的方法将本发明的聚合物或低聚物与几乎任意底物附着、施用在其上或掺入其中，包括，但不限于木材、纸张、合成聚合物(塑料)、天然和合成纤维、天然和合成橡胶、布、玻璃和陶瓷，所述的合适方法包括共价键、离子相互作用、电荷相互作用、氢键或交联。合成聚合物的实例包括可以为热固性或热塑性的弹性可变形聚合物，包括，但不限于：聚丙烯；聚乙烯；聚氯乙烯；聚对苯二甲酸乙二酯；聚氨基甲酸酯；聚酯类，诸如聚交酯、聚乙醇酸交酯；橡胶，诸如聚异戊二烯、聚丁二烯或胶乳；聚四氟乙烯；聚砜和聚乙烯砜聚合物或共聚物。天然纤维的实例包括棉花、木材和亚麻布。

因食物传播的病原体导致的感染的发病率受到持续关注且抗微生物包装的材料、器具和表面是有价值的。在保健和医疗装置领域中，抗微生物仪器、包装和表面的应用是显而易见的。在人或动物健康中在体外或体内使用的产品均可以潜伏和传播病原体，这些产品包括，但不限于外科手术手套、植入装置、缝合线、导管、透析膜、滤水器和器具。

将本发明的聚合物和低聚物插入任意这些装置或器具以提供以表面为介体的杀灭接触该表面的微生物或抑制其生长的抗微生物表面。例如，可以将本发明的聚合物和低聚物掺入用于易于细菌污染的材料的可纺纤维，包括，但不限于织物、手术服和地毯。此外，眼用溶液和隐形眼镜易于被污染且可以导致眼部感染。用于掺入本发明聚合物和低聚物的隐形眼镜和清洁液的抗微生物贮器由此极有价值。

因此，在本发明在某些方面中涉及杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，该方法包括使微生物接触有效量的上述聚合物或低聚物，例如，如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式IIa、通式II′、通式IV、通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的聚合物或低聚物。

本发明在某些方面中涉及如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式II′、通式IV、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的聚合物，其中m为1至约500；或m为1至约100；或m为1至约50。

本发明在其它方面中涉及如上述所定义的通式I、通式I′、通式II、通式IIa、通式II′、通式IV、通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IV′、通式VII、通式IX、通式XI、通式XII、通式XIII、通式XIV、通式XV、通式XVI、通式XVII、通式XVIII或通式XX的低聚物，其中m为1至约30或1至约25或1至约20。在其它方面中，m为1至约10，或1至约5，或1至约3，2或1。

因此，例如，本发明涉及通式I的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物：

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

其中：

x为NR⁸；y为C＝O；且R⁸为氢；

A₁为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基且A₂为-(CH₂)_q-，其中q为1，且其中A₁和A₂之一被一个或两个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个非-极性(NPL)基团取代；或

A₂为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基且A₁为-(CH₂)_q-，其中q为1，且其中A₁和A₂之一被一个或两个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被取代一个或两个非-极性(NPL)基团；

R¹和R²独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

R^4′选自C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基和C₆-C₁₀芳基组成的组，上述基团中的任意一个任选被一个或多个烷基或卤素基团取代；

U^NPL不存在或选自NH、-C(＝O)-、O和S组成的组；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

U^PL不存在或选自O、S、NH和-C(＝O)组成的组；

V选自下列基团组成的组：氨基；C₁-C₆烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；和胍基；上述基团中的任意一个任选被下列基团中的一个或多个取代：氨基；卤素；氰基；硝基；羟基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；脒基；脒基；胍基；或氨基烷氧基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL为0；且

m为4或5。

本发明在其它方面中涉及通式IIa的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物：

R¹-x-A₁-x-y-A₂-y-x-A₁-x-R² (IIa)

其中：

R¹为极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

本发明低聚物的实例，包括用于所公开的本发明方法的低聚物包括，但不限于下列化合物：

在本发明的某些方面中，本发明的聚合物和低聚物为称作前体药物的衍生物。表达方式“前体药物”表示已知直接起作用的药物的衍生物，该衍生物与所述药物相比具有增强的递送特性和治疗价值并通过酶或化学方法转化成活性药物。

当任何变化形式在对任意上述通式(例如通式I、II或IV)所述的任意成分或任意聚合物或低聚物上发生一次以上时，对每次出现的定义与其在每次其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变化形式的组合是允许的，条件仅为这类组合产生稳定的化合物。

可以理解本发明包括本发明聚合物和低聚物的立体异构体、非对映体和光学异构体及其混合物在治疗动物中的微生物感染、杀灭微生物或抑制微生物生长和对低分子量肝素的超剂量提供解毒剂中的应用。另外，可以理解本发明聚合物和低聚物的立体异构体、非对映体和光学异构体及其混合物属于本发明的范围。作为非限制性实例，混合物可以为外消旋物或混合物可以包括一种特定立体异构体超过另一种的不等比例。另外，可以将本发明的聚合物和低聚物作为基本上纯的立体异构体、非对映体和光学异构体提供。

在本发明的另一个方面中，可以以可接受的盐(即药物上可接受的盐)的形式提供本发明的聚合物和低聚物，以用于治疗动物中的微生物感染、杀灭微生物或抑制微生物生长和对低分子量肝素的超剂量提供解毒剂。聚合物或低聚物盐可提供于药物应用或作为制备该聚合物或低聚物的药物上所需形式的中间体。认为可接受的一种聚合物或低聚物盐为盐酸的加成盐。盐酸的加成盐在药物活性剂带有可以质子化的胺基时通常是可接受的盐。由于本发明的聚合物或低聚物可以为多离子的，诸如聚胺，所以可以以聚(胺盐酸盐)的形式提供可接受的聚合物或低聚物盐。

可以通过典型缩聚和加成聚合过程制备用于本发明的聚酰胺类和聚酯类。例如，参见G.Odian《聚合原理》(Principles ofPolymerization)，John Wiley&Sons，第3版(1991)；M.Steven《聚合物化学》(Polymer Chemistry)，Oxford University Press(1999)。最常见的是通过下列方法制备聚酰胺类：(a)羧酸胺盐的热脱水；(b)酰基氯类与胺类反应；和(c)酯类的氨解。方法(a)和(c)在一般使用酰基氯类制备的苯胺衍生物的聚合中具有有限的应用。然而，化学领域技术人员认识到存在许多可选的活性酰化剂，例如磷酰基酸酐类、活性酯类或叠氮化物，它们可以取代酰基氯且随所制备的特定聚合物的不同可能优于酰基氯。酰基氯途径可能是最通用的且广泛用于合成芳族聚酰胺类。

还可以在分步方式中制备来源于经取代的氨基苯甲酸衍生物的均聚物。分步法包括使N-保护的氨基酸与胺(或羟基)偶联且随后除去-保护基并重复该过程。这些技术已经成为高度精制的用于合成具体的肽类，能够合成特异性序列，且用于肽合成的固相和溶液技术直接应用于本发明。本发明的可选实施方案为相应的聚磺酰胺类，可以按照类似方式，通过用磺酰氯取代羧酸酰基氯来制备。

用于制备聚脲类的最常用方法为使二胺类与二异氰酸酯类反应(Yamaguchi，I.等，《聚合物通讯》(Polym.Bull.)44：247(2000))。可以通过溶液技术或界面技术进行这种放热反应。有机化学和聚合物化学领域技术人员理解可以用各种其它双-酰化剂，例如光气或N，N′-(二咪唑基)羰基代替二异氰酸酯，具有相似结果。通过相差无几的技术，使用二异氰酸酯和二醇，或通过使二胺与双-氯甲酸酯反应制备聚氨基甲酸酯类。

适当取代的单体的合成是直接的。大量途径可用于引入极性和非极性侧链。单体上的酚基可以烷基化。使用标准威廉逊醚合成进行商购苯酚的烷基化以用于乙基溴作为烷基化剂的非-极性侧链。可以使用双功能烷基化剂，诸如BOC-NH(CH₂)₂Br引入极性侧链。另一方面，可以通过使用与BOC-NH(CH₂)₂-OH、三苯膦和乙炔二羧酸二乙酯的Mitsonobu反应使酚基烷基化以配备所需的极性侧链功能。用于还原硝基并水解酯的标准条件得到了氨基酸。使用掌控中的苯胺和苯甲酸，在各种条件下进行偶联。另一方面，(二)硝基苯酚的羟基可以被转化成离去基且在亲核芳香取代条件下引入官能基(例如，参见附图8)。可以使用类似顺序制备的其它可能的骨架为2-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯和2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯。

可以使用计算机辅助的计算技术，诸如新设计的技术设计本发明的聚合物和低聚物以使认为对活性而言重要的两亲特性具体化。一般而言，通过使用分子动力学和量子力学场计算确定由单体的重复序列装配的骨架的三维构架来进行对低聚物的新设计。接下来，经计算将侧基嫁接到所述骨架上以多样性达到最大化并维持药物类特性。然后通过计算选择官能基的最佳组合而产生阳离子型两亲结构。合成源于选择的库的有代表性的化合物以验证结构并测试其生物活性。重要的是，已经为这一目的研发了新分子动态和粗粒模拟程序，因为目前为生物分子，诸如肽类研发的力场在这些低聚物应用中不可靠(Car，R.，和Parrinello，M.，《物理学综述通讯》(Phys.Rev.Lett.)，55：2471-2474(1985)；Siepmann，J.I.，和Frenkel，D.，《分子物理学》(Mol.Phys.)75：59-70(1992)；Martin，M.G.，和Siepmann，J.I.，《物理学与化学杂志》(J.Phys.Chem.)B 103：4508-4517(1999)；Brooks，B.R.等，《组合物化学杂志》(J.Comp.Chem.)4：187-217(1983))。已经制备了几种化学结构系列的低聚物和聚合物。例如，参见WO 02/100295 A2，将上述文献的全部内容引入本文作为参考。按照类似方式制备本发明的聚合物和低聚物(参见下文)。

一般方法如下：

1)确定应折叠成指定的充分定义的三维结构的聚合物骨架。进行广泛的理论研究以证实该聚合物能够采取所需的二级构象。制备模型化合物(短低聚物)用于通过X射线衍射晶体分析法对折叠进行结构分析。

2)然后用合适的官能基装配聚合物骨架以赋予具有所需表面两亲特性的低聚物或聚合物。

3)合成所需的低聚物和聚合物并测定其生物活性。

4)进行生物物理学研究以证实该聚合物以所需构象结合膜并根据设计预计作用机理。

5)基于所述发现，重新设计结构以使化合物的功效和选择性最优化并重复步骤2-4。

这一方法的目的在于获取可以通过廉价缩合反应制备的传统聚合物骨架内抗微生物肽类的结构和生物特性。

尽管各种聚合物骨架的合成得到充分理解，但是计算机辅助的计算法仍可以在选择潜在抗微生物聚合物中提供有价值的见解和指导。这些计算的目的在于鉴定潜在的低能构象，它们具有可比拟少于6个单体单元的常见序列重复单元的几何重复单元。例如，在α-氨基酸低聚物中，β-折叠的几何重复单元为2.0个残基。一旦这些重复骨架得到鉴定且计算了重复频率，则可以将极性和非极性取代基引入单体以赋予分子两亲特性。

高水平的从头计算法是鉴定易使用的低能构象的一项技术。令人遗憾的是，这些技术在能力极强的同时，对本发明大小的分子而言不实用。分子动力学模拟提供了另一种选择，它有效适合本发明关注的分子。测定构象能量中的关键因素在于相邻或更远距离单体之间的强静电相互作用(即分子内氢键)和骨架扭转或大官能基导致的刚化。为了模拟这些分子力学计算上的相互作用，必需对有代表性的聚合物骨架测定经验参数，即力场。可以将密度功能理论(DFT)用于对小模型化合物进行从头计算，该化合物共有所述聚合物骨架的基本结构连接性且产生了所需的扭转可能性。进行这些计算的步骤为：

1.选择与靶聚合物骨架共有相似扭转模式的简单模型化合物。

2.对每一化合物而言，在BLYP/6-31G(d)理论水平上进行完全几何最优化(多起始构象确保了获得总体的最小值)。

3.使用B3LYP/6-311G++(dp)或平面波CPMD计算上述步骤2中获得的最稳定几何构象上的单点能。

4.迫使相关扭转达到设定的角度并重复步骤2和3。

5.对几个角度重复步骤4；通过扣除非键相互作用获得扭转能。

6.使能量与扭转角适合至余弦级数，其系数为力场参数。

可以将分子动态和粗粒模拟程序用于上述设计手段。例如，参见2003年5月28日提交的美国专利申请US10/446,171和2003年6月12日提交的美国专利申请US 10/459,698。将美国专利申请US10/446,171和美国专利申请US 10/459,698的内容完整地引入本文作为参考。

在通过对具有相似扭转模式和实验数据可利用的分子比较结构和热力学性质进行计算预测验证力场的适合性后，将相适合的扭转与来自CHARMM进行组合(Brooks，B.R.等，《组合化学杂志》(J.Comp.Chem.)4：187-217(1983))和TraPPE(Martin，M.G.，和Siepmann，J.I.，《物理化学杂志》(J.Phys.Chem.)B 103：4508-4517(1999)；Wick，C.D.等，《物理化学杂志》(J.Phys.Chem.)B 104：3093-3104(2000))的分子动力学力场的键伸展、键弯曲、键一-四(one-four)、范德华力和静电势合并。为了鉴定带有在相对侧上排列的具有极性基团和非极性基团的可以采取循环折叠模式的构象，可以使用Gaussian软件包获得起始结构(Frisch，M.等，Gaussian 98(修订版A.7)Gaussian Inc.，Pittsburgh，PA 1998)。然后将平行化平面波Car-Parrinello CP-MD(Car，R.和Parrinello，M.，《物理学综述通讯》(Phys.Rev.Lett.)55：2471-2474(1985))程序(参见Rthlisberger，U.等，《化学与物理学杂志》(J.Chem.Phys.)3692-3700(1996))用于获得最低和受束缚几何构象的能量。可以在气相中研究不合侧链的聚合物构象。MD和MC法用于对所述构象取样。前者用于聚合物的总体运动。优于使用了偏压技术(Siepmann，J.I.和Frenkel，D.，《分子物理学》(Mol.Phys.)75：59-70(1992)；Martin，M.G.，和Siepmann，J.I.，《物理化学杂志》(J.Phys.Chem.)B103：4508-4517(1999)；Vlugt，T.J.H.等，《分子物理学》(Mol.Phys.)94：727-733(1998))使后者能够对通过相对大屏障分离的具有多区域最小值构象的聚合物进行有效取样。

对可能的构象检验赋予二级结构两亲性的侧基连接的位置。在模型界面系统正己烷/水中进一步评价选自气相研究的具有合适的骨架构象且在最佳位置上带有为引入两亲性的侧链的聚合物，选择所述模型界面系统是因为它简单且对计算而言低廉，同时可以充分模拟脂类/水双层环境。可以通过使用各种对称晶胞的循环重复系列(所谓的可变细胞分子动力学或Monte Carlo技术)，使用或不使用溶剂，通过重复上述计算来鉴定需要聚合物间相互作用的聚合物二级结构。这些计算的结果指导了用于合成的候选物的选择。

本发明的一个实施方案为用于鉴定可以产生表面两亲聚合物的聚合物骨架的计算法，通过下列步骤进行：

(1)选择适合于区域特异性引入极性(P)和非极性(NP)基团的聚合物骨架(backbones)或骨架(scaffolds)；

(2)使用从头开始的量子力学计算测定用于分子力学力场的参数；

(3)使用分子动力学或分子力学计算法来计算骨架的鉴于能量可利用的构象；

(4)鉴定骨架的鉴于能量可利用的构象，其中几何/构象重复的循环性与序列重复相配；

(5)合成带有极性和非极性取代基的单体；

(6)通过溶液或固相合成来合成含有所述单体的抗微生物聚合物。

本发明中公开的聚合物和低聚物亚组，芳基酰胺聚合物和低聚物的设计、合成和测试的实例列在Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002)中，将该文献完整地引入本文作为参考(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))。另外参见下文的实施例12。

通过本领域技术人员众所周知的固相合成步骤合成本发明的低聚物。例如，参见Tew等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))。另外参见Barany，G.等，《国际肽与蛋白质研究杂志》(Int.J.Pept.Prot.Res.)30：705-739(1987)；《固相合成实用指南》(Solid-phase Synthesis：APractical Guide)，Kates，S.A.和Albericio，F.，编辑，MarcelDekker，New York(2000)；和Drwald，F.Z.，《固相有机合成：支持物、连接基、反应》(Organic Synthesis on Solid Phase：Supports，Linkers，Reactions)第2版，Wiley-VCH，Weinheim(2002)。

合成一定范围分子量的本发明聚合物和低聚物。所述聚合物和低聚物的分子量在约300道尔顿至约1,000,000道尔顿范围。本发明优选的聚合物具有的平均分子量在约400道尔顿至约120,000道尔顿范围(约2至约500个单体单元)。尤其优选的聚合物具有的平均分子量在约1,000道尔顿至约25,000道尔顿范围(约5至约100单体单元)。本发明的低聚物具有的分子量在约300道尔顿至约6,000道尔顿范围(约2至约25单体单元)，优选的低聚物具有的分子量在约300道尔顿至约2,500道尔顿范围(约2至约10单体单元)。

本领域技术人员认识到可以改变用于生产明聚合物和低聚物的合成方法以产生不同的分子量范围。聚合物化学技术人员易于理解可以通过聚合物领域中公知的技术改变聚合物的链长。氨基酸低聚物溶液相和固相合成的改进已经成为了可利用的技术来制备具有确定序列和大小的均匀低聚物且这些技术适合于本发明。

通过本领域技术人员众所周知的方法测试了本发明聚合物和低聚物的抗微生物活性。例如，参见Tew，G.N.等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))。使用微生物-肉汤稀释技术，应用大肠杆菌进行抗微生物测试，或如果需要，使用另一种细菌菌株，诸如枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟氏球菌、巨大芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄分支杆菌(M.luteus)或酿脓链球菌。可以筛选的其它特定细菌菌株包括氨苄西林和键霉素抗性大肠杆菌D31、万古霉素抗性屎肠球菌A436和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌5332。可以将发现具有活性的任意聚合物或低聚物纯化至同质并再次测试以获得精确的IC₅₀。二次筛选包括肺炎克雷伯氏菌Kp1和鼠伤寒沙门氏菌S5和铜绿假单胞菌10。一般来说，微生物-肉汤稀释技术仅评价18-24小时之间的单一数据点；然而，可以将测定延长至24小时以监测细胞在整个生长期中的生长。在LB培养基(为一般用于为蛋白质表达而使细胞生长的丰富培养基)中进行这些实验且它们代表了对活性的关键初步筛选。由于盐的浓度、蛋白质和其它溶质可以影响抗生素的活性，所以可以对在丰富培养基中没有表现出活性的物质在基本培养基(M9)中重新进行测试以测定丰富培养基是否限制了活性。已经观察到在培养基与活性之间没有相关性，这一结果与认为通过一般的膜破裂进行的作用方式一致。

可以进行标准试验以测定聚合物或低聚物是否具有抑菌或杀菌作用。这类试验是本领域技术人员众所周知的且例如通过下列步骤进行：将大肠杆菌细胞与测试的聚合物或低聚物一起温育过夜，且然后按照本领域技术人员众所周知的步骤将该混合物铺板在琼脂平板上。例如，参见Tew，G.N.等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))和Liu，D.和DeGrado，W.F.(Liu，D.和DeGrado，W.F.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)123：7553-7559(2001))。

用于测定聚合物和低聚物抗病毒和抗真菌活性的试验也是本领域技术人员众所周知的。就抗病毒试验的实例而言，参见Belaid等(Belaid，A.等，《药物病毒学杂志》(J.Med.Virol.)66：229-234(2002))；Egal等(Egal，M.等，《国际抗微生物剂杂志》(Int.J.Antimicrob.Agents)13：57-60(1999))；Andersen等，(Andersen，J.H.等，《抗病毒研究》(Antiviral Rs.)51：141-149(2001))；和Bastian，A.和Schafer，H.(Bastian，A.，和Schafer，H.，《肽调节》(Regul.Pept.)15：157-161(2001))。另外，参见Cole，A.M.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci USA)99：1813-1818(2002)。就抗真菌试验的实例而言，参见Edwards，J.R.等，《抗微生物剂与化疗》(Antimicrobial Agents Chemotherapy)33：215-222(1989)；和Broekaert，W.F.等，《FEMS微生物通讯》(FEMSMicrobiol.Lett.)69：55-60(1990)。将这些对比文件每一篇的全部内容完整地引入本文作为参考。

用于测定聚合物和低聚物对细菌和真核细胞的细胞毒性选择性的试验是本领域技术人员众所周知的。例如，可以通过测定聚合物或低聚物的溶血活性来评价细胞毒性选择性。通过下列步骤进行溶血活性试验：在有聚合物或低聚物存在下的温育后测定人红细胞的溶血程度并测定HC50值。HC50值代表了导致50％血红蛋白释放的化合物浓度。例如，参见Liu，D.和DeGrado，W.F.(Liu，D.，和DeGrado，W.F.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)123：7553-7559(2001))及其中引述的参考文献。另外，参见Javadpour，M.M.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39：3107-3113(1996)。

还可以囊泡渗漏试验用于证实聚合物或低聚物与磷脂双层的相互作用并破坏磷脂双层，即一种细胞膜的模型。囊泡渗漏试验是本领域技术人员众所周知的。例如，参见Tew，G.N.等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))及其中引述的参考文献。

用于测定聚合物或低聚物中和肝素活性的试验是本领域技术人员众所周知的且通常使用活化的部分促凝血酶原激酶时间试验(例如，通过在有固定浓度肝素存在下、在没有和有测试化合物存在下测定活化血浆的凝血时间延迟)或因子X试验进行。例如，参见Kandrotas(Kandrotas，R.J.，《临床药动学》(Clin.Pharmacokinet.)22：359-374(1992))，Wakefield等(Wakefield，T.W.等，《手术研究杂志》(J.Surg.Res.)63：280-286(1996))；和Diness，V.和stergaard，P.B.(Diness，V.O.和stergaard，P.B.，《血栓形成与止血》(Thromb.Haemost.)56：318-322(1986))及其中引述的参考文献。例如，参见Wong，P.C.等，《药物实验疗法杂志》(J.Pharm.Exp.Therap.)292：351-357(2000)和Ryn-McKenna，J.V.等，《血栓形成与止血》(Thromb.Haemost.)63：271-274(1990)。

本发明的聚合物和低聚物可以用于杀灭任意下列微生物或下列微生物混合物的生长，或另一方面，可以将它们给药用于治疗局部和/或全身性微生物感染或因下列微生物或下列微生物混合物导致的疾病：革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)和链球菌(无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌)；革兰氏阴性球菌(淋病奈瑟氏球菌和鼠疫耶尔森氏菌)和革兰氏阴性杆菌，诸如肠杆菌科，例如大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、柠檬酸杆菌属(弗氏柠檬酸杆菌、差异柠檬酸杆菌(Citrob.divernis))、沙门氏菌属和志贺氏菌属；和弗朗西丝氏菌属(土拉热弗朗西丝氏菌)；革兰氏阳性杆菌，诸如芽孢杆菌属(炭疽芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌)；还有克雷伯氏菌属(肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌)、肠杆菌属(产气肠杆菌、成团泛菌)、哈夫尼菌属、沙雷氏菌属(粘质沙雷氏菌)、变形菌属(奇异变形菌、雷氏普罗威登斯菌、普通变形菌)、普罗威登斯菌属、耶尔森氏菌属和不动杆菌属。此外，本发明聚合物和低聚物的抗微生物谱包括假单胞菌属(铜绿假单胞菌、嗜麦芽黄单胞菌)和严格厌氧菌，诸如脆弱拟杆菌，有代表性的是消化球菌属、消化链球菌属和梭菌属；还支原体(肺炎枝原体、人型枝原体、解脲尿枝原体)以及分枝杆菌，例如结核分枝杆菌。这一微生物目录纯粹是解释性的且决不解释为起限定作用。

可以通过给予本发明聚合物和低聚物治疗的微生物感染或疾病的实例包括，但不限于人体微生物感染或疾病，诸如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身性感染、支气管炎(急性和慢性)、脓毒性感染、上呼吸道病、弥漫性全细支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脓肿、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、胃肠道感染、骨和关节感染、囊性纤维化、皮肤感染、术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、感染性烧伤、烧伤、口腔感染、牙科手术后感染、骨髓炎、脓毒性关节炎、胆囊炎、带有阑尾炎的念珠菌性腹膜炎、胆管炎、腹内脓肿、胰腺炎、鼻窦炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃体炎(tonsileitis)、伤寒、脑膜炎和神经系统感染、输卵管炎、子宫内膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎和眼部感染。

可以通过给予本发明聚合物和低聚物治疗的病毒感染的实例包括，但不限于因下列病毒导致的病毒感染：人免疫缺陷症病毒(HIV-1、HIV-2)、肝炎病毒(例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎病毒)、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和人疱疹病毒6、7和8型)、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、痘苗病毒和腺病毒。这一目录纯粹是解释性的且决不解释为起限定作用。

可以通过给予本发明聚合物和低聚物治疗的真菌感染或疾病的实例包括，但不限于因壶菌亚纲、丝壶菌纲、Plasmodiophoromycetes、卵菌纲、接合菌、子囊菌纲和担子菌纲导致的真菌感染。可以用本文提供的聚合物和低聚物的组合物抑制或治疗的真菌感染包括，但不限于：念珠菌病，包括，但不限于onchomycosis、慢性皮肤粘膜念珠菌病、口腔念珠菌病、会厌炎(epiglottistis)、食管炎、胃肠道感染；例如因任意假丝酵母属种类所致的泌尿生殖器感染，包括，但不限于白色假丝酵母、热带假丝酵母、Candida(Torulopsis)glabrata、近平滑假丝酵母、葡萄牙假丝酵母、皱摺假丝酵母和假热带假丝酵母；曲霉病，包括，但不限于粒细胞减少，例如因曲霉属的种类导致，包括，但不限于烟曲霉、黄色曲霉(Aspergillus favus)、黑色曲霉和土曲霉；接合菌病，包括，但不限于肺、窦和鼻脑(rhinocerebral)感染，例如因接合菌所致，诸如毛霉菌、根霉属的种类、犁头霉属、根毛霉属、小克银汉霉属(Cunningamella)、瓶霉属、团担子菌属(Basidobolus)和耳霉属(Conidobolus)；隐球菌病，包括，但不限于中枢神经系统感染，例如脑膜炎，和例如因新型隐球酵母导致的呼吸道感染；例如因白吉利氏丝孢酵母导致的毛孢子菌病(Trichosporonosis)；例如因Pseudallescheria boydii导致的假性阿利什利菌病；例如因镰孢菌属导致的镰刀菌感染，诸如茄病镰刀菌、串珠镰刀菌和Fusariumproliferartum；和其它感染，例如，如下所致：青霉属的种类(泛发性皮下脓肿)；发癣菌属的种类，例如须疮癣菌和红色发癣菌；葡萄穗霉属的种类，例如纸葡萄穗霉、德氏霉属、双极霉属、明脐菌属的种类、淡紫拟青霉、乔安塞尔黑氏外平瓶柄菌(Exophila Jeanselmei)(皮肤小结)、糠秕马拉色霉菌(滤泡炎)、链格孢属(皮肤结节损害)、出芽短梗霉菌(脾和播散感染)、赤酿母属的种类(播散感染)、毛壳属的种类(积脓)、白球拟酵母(真菌血症)、弯孢属的种类(鼻咽感染)、小克银汉霉属的种类(肺炎)、碎囊汉氏酵母(H.Capsulatum)、B.dermatitidis、粗球孢子菌、Sporothrix schenckii和巴西芽生菌、白地霉(播散感染)。本发明的聚合物和低聚物还可以用于杀灭或上述任意真菌或抑制其生长。这一目录纯粹是解释性的且决不解释为起限定作用。

可以对人体受试者给予所述的聚合物或低聚物。因此，在本发明的某些方面中，对人给予所述的聚合物或低聚物。

上述公开的方法还具有兽药应用且可以用于治疗各种非人的脊椎动物，因此，在本发明的其它方面中，将所述的聚合物或低聚物在上述方法中对非人的脊椎动物给药，诸如野生动物、驯养动物或农场动物，包括，但不限于牛、绵羊、山羊、猪、狗、猫和家禽，诸如小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟等。

如下为可以通过给予本发明的聚合物或低聚物治疗的非人的脊椎动物微生物感染的实例：猪：结肠腹泻、肠毒血症、脓毒病、痢疾、沙门菌感染、子宫炎-乳腺炎-无乳综合征(metritis-mastitis-agalactiae syndrome)、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)：腹泻、脓毒病、支气管肺炎、沙门菌感染、巴斯德氏菌病、支原体病、生殖器感染；马：支气管肺炎、关节病、产褥感染和产后感染、沙门菌感染；狗和猫：支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、泌尿道感染、前列腺炎；家禽(小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟等)：支原体病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道病、沙门菌感染、巴斯德氏菌病、鹦鹉热。这一目录纯粹是解释性的且决不解释为起限定作用。

就那些将本发明的聚合物和低聚物用作消毒剂和/或防腐剂的应用而言，例如用作清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂或去污剂中的消毒剂和/或防腐剂，将所述的聚合物和低聚物掺入清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂或去污剂制品，其中任选合并有合适的溶剂、载体、增稠剂、色素、香料、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、蜡或油。如果将所述的聚合物或低聚物用作食品中的防腐剂，那么将这些聚合物或低聚物作为任意可食用制品的组成部分加入到食品中，其中还可以包括混入或溶入食品的合适的介质或载体。加入或掺入清洁剂、上光剂、肥皂等制品或食品中的聚合物或低聚物的量为足以杀灭所需微生物种类或抑制其生长的量且易于由本领域技术人员确定。

就那些将本发明的聚合物和低聚物用作以表面为介体的杀微生物剂的应用而言，例如在作为消毒剂和作为防腐剂的某些应用中(例如，包括，但不限于医疗装置，诸如导管、绷带和植入装置或食品容器和食品加工和处理器具)，通过合适的方法将本发明的聚合物和低聚物与几乎任意底物结合、施用在其上或掺入它们，包括，但不限于木材、纸张、合成聚合物(塑料)、天然和合成纤维、天然和合成橡胶、布、玻璃和陶瓷，所述的合适方法包括共价结合、离子相互作用、氢键或交联。

用于将本发明的聚合物和低聚物结合、施用和掺入合适的材料和底物的步骤公开在WIPO公开号WO 02/100295中，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。合适的底物和材料还公开在WO 02/100295中。

下列实施例是对本发明方法和组合物的解释，但不起限定作用。本领域技术人员遇到的对条件和参数种类的其它适当的修改和改变属于本发明的实质和范围且这对本领域技术人员而言显而易见。

可以在常规方式中通过任意主动的途径给予本发明的聚合物和低聚物。给药可以为全身、局部或口服给药。例如，给药可以为，但不限于非肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、口含或眼部途径或经阴道内、通过吸入、通过长效注射或通过植入物。国此，所述聚合物和低聚物的给药方式(单独或与其它药物联用)可以为，但不限于舌下、可注射(包括皮下或肌内注射的短效、长效、植入物和药丸剂型)或通过使用阴道霜剂、栓剂、阴道栓、阴道环、直肠栓剂、子宫内节育器和透皮剂型，诸如贴剂和霜剂。

具体的给药方式取决于适应征(例如是给予聚合物或低聚物治疗微生物感染还是对与肝素疗法相关的出血情况提供解毒剂)。给药方式可以取决于所靶向的病原体或微生物。具体给药途径和剂量方案的选择由临床医师根据临床医师公知的方法进行调整或滴定以厚度最佳临床反应。聚合物或低聚物的给药量应使得该量为治疗上有效的。给药剂量取决于所治疗受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康情况、同时进行的治疗类型(如果有的话)和治疗频率且易于由本领域技术人员(例如由临床医师)确定。

含有所述聚合物和低聚物和合适的载体的药物制剂可以为：固体剂型，包括，但不限于片剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、药丸、粉剂和颗粒；局部用剂型，包括，但不限于溶液、粉末、流体乳剂、流体混悬液、半固体、软膏、糊剂、霜剂、凝胶和胶冻剂和泡沫；和非肠道剂型，包括，但不限于溶液、混悬液、乳剂和干粉；它们包括有效量的本发明教导的聚合物或低聚物。本领域中还已知活性组分可以包含在含有药物上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等的这类制剂中。给药方式和方法是本领域中公知的且本领域技术人员可以参照药理学参考书用于指导。例如可以查阅《现代药物学》(Modern Pharmaceutics)，Banker&Rhodes，MarcelDekker，Inc.(1979)；和Goodman&Gilman的《治疗剂的药物学基础》(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics)，第6版，MacMillan Publishing Co.，New York(1980)。

可以配制用于通过注射，例如通过快速浓注或连续输注进行非肠道给药的聚合物和低聚物。可以通过经皮下连续输注在约15分钟至约24小时期限内给予所述的聚合物和低聚物。可以将注射用制剂制成单位剂型，例如含有添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器。这些组合物可以采取如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂这类剂型且可以含有配制试剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

为了进行口服给药，易于通过将这些化合物与本领域众所周知的药物上可接受的载体合并配制所述的聚合物和低聚物。这类载体凝固将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、结晶浆液、混悬液等，由所治疗的患者口服摄入。可以通过下列步骤得到口服使用的药物制剂：加入固体赋形剂、任选研磨该混合物且如果需要，在加入合适的助剂后加工该颗粒混合物，从而得到片芯或锭芯。合适的赋形剂包括，但不限于：填充剂，诸如糖类，包括，但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；纤维素制品，诸如，但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如，但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸盐。

可以给锭芯包合适的包衣层。为了这一目的，可以使用浓糖溶液，它可以任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或乳剂混合物。可以向片剂或锭剂包衣层中加入染料或色素以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括，但不限于由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨醇这类增塑剂制成的密封软胶囊。这种推入配合式胶囊可以含有活性组分与如下赋形剂的混合物：填充剂，诸如乳糖；粘合剂，诸如淀粉；和/或润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；和任选的稳定剂。在软胶囊中，将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇类。此外，可以加入稳定剂。所有口服给药用制剂均应为适合于这类给药的剂量形式。

为了进行口含给药，所述的聚合物和低聚物组合物可以采取例如以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

为了通过吸入给药，便利的是以来自加压药包或喷雾器的气溶胶喷雾剂形式借助于使用合适的抛射剂递送本发明的聚合物和低聚物，所述的抛射剂例如为二氯二氟甲烷、三氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装递送经计量的量的阀门测定剂量单位。例如，可以配制用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒，它们含有化合物与诸如乳糖或淀粉这类合适粉末基质的粉末混合物。

还可以配制直肠用组合物形式的聚合物和低聚物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常用的栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯类。

除上述制剂外，还可以将所述的聚合物和低聚物配制成长效制剂。可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射给予这类长效制剂。

可以在约1至约6个月或更长间隔给予长效注射剂。因此，例如，可以使用合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制化合物或将其配成微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。

在透皮给药中，例如，可以将所述的聚合物和低聚物施加在硬膏剂上或通过最终提供给生物体的透皮治疗系统施用。

所述聚合物和低聚物的药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇类。

还可以将所述的聚合物和低聚物与其它活性组分联合给药，诸如佐剂、蛋白酶抑制剂或其它相容性药物或化合物，其中观察到这类组合在实现本文所述方法的所需作用方面是理想或有利的(例如控制因有害微生物导致的感染或治疗与肝素疗法相关的出血性并发症)。例如，可以将本发明的聚合物和低聚物与其它抗生素一起给药，包括，但不限于万古霉素、环丙沙星、merapenem、奥昔利平和阿米卡星。

下列实施例用于进一步使本发明的性质典型化，但不应作为限定本发明的范围，本发明的范围仅由待批权利要求定义。

实施例1

聚酰胺聚合物的合成

将附图8中解释的下列方案用于合成聚酰胺聚合物XIa(附图8)。

2，6-二硝基-4-叔丁基-苯基(4-甲基)-苯磺酸酯(11)

将2，6-二硝基-4-叔丁基-苯酚(80mmol；10)和甲苯磺酰氯(80mmol)溶于300ml CH₂Cl₂。向该溶液中加入二异丙基乙胺(DIEA，80mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用10％柠檬酸、饱和NaCl水溶液(饱和NaCl)洗涤该混合物并用MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂并得到定量产率的产物，为亮黄色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝8.12(s，2H)，7.80(d，2H)，7.40(d，2H)，2.51(s，3H)，1.41(s，9H)。ESI-MS：m/z：417.2(M+Na⁺)。

2，6-二硝基-4-叔丁基-1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫烷基苯(12)

将化合物11(13mmol)、2-Boc-氨基乙硫醇(16mmol)和DIEA(13mmol)溶于50ml氯仿。将该溶液在氮气环境中搅拌12小时。用0.5MNaOH、10％柠檬酸、饱和Na₂CO₃和饱和NaCl洗涤该溶液并用MgSO₄干燥。通过旋转蒸发使溶液体积减少至15ml。在添加80ml己烷后，产物结晶，为亮黄色固体，产率94％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.81(s，2H)，4.87(s，1H)，3.31(t，2H)，310(t，2H)，1.44(s，9H)，1.39(s，9H)。ESI-MS：m/z：422.4(M+Na⁺)。

2，6-二氨基-4-叔丁基-1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫烷基苯(13)

将二硝基化合物12(20mmol)和乙酸钠(200mmol)加入到50mlEtOH中。将该混合物加热至78℃并使固体完全溶解。向该溶液中加入氯化亚锡二水合物(200mmol)并该反应混合物在7℃下搅拌35分钟。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于800ml EtOAc并用40％K₂CO₃洗涤。干燥有机相、蒸发并对残余物进行柱色谱(SiO₂)并用CH₂Cl₂/MeOH100∶1至95∶5梯度洗脱而得到13，产率93％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.21(s，2H)，5.41(s，1H)，4.35(br，4H)，3.21(t，2H)，2.75(t，2H)，1.35(s，9H)，1.24(s，9H)。ESI-MS：m/z：340.5(MH⁺)。

一般聚合方法

将二胺13(0.1mmol)溶于3ml DMF。加入间苯二酰二氯(0.1mmol)、三乙胺(0.2mmol))和N，N-二甲基乙二胺(0.2/n mmol)，同时搅拌。将该混合物在氮气环境中搅拌18小时。在将溶剂体积减少至1ml后，加入水以沉淀聚合物。收集聚合物并在真空中干燥。通过用三氟乙酸(TFA，3ml)处理1小时除去Boc基团。在真空将脱保护的聚合物干燥过夜。

实施例2

聚酰胺低聚物的固相合成

将附图8中解释的下列方案用于合成聚酰胺低聚物XIb和XIc(附图8)。

使Fmoc-PAL-PEG-树脂(0.1mmol)在DMF中溶胀；然后用20％在DMF中的哌啶将Fmoc除去20分钟。随后可以选择通过使10当量的间苯二酸或二胺13偶联制成低聚物。在每种情况中，在DMF中使用各10当量的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸盐(tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)和N-羟基苯并三唑水合物(HOBt)和20当量的DIEA在室温下偶联24小时。通过用TFA/茴香醚(95∶5)处理1小时从树脂上裂解低聚物。通过反相C4柱的HPLC，使用30％至80％溶剂B在50分钟内的线性梯度获得纯的低聚物(溶剂A，0.1％在水中的TFA；溶剂B，乙腈/水/TFA 900∶99∶1)。MALDI-TOF MS：化合物2：756.5(M+H⁺)，化合物3：1125.6.(M+H⁺)。

实施例3

酰胺聚合的一般方法

向烘干的烧瓶中添加溶于二甲亚砜(DMSO)的二胺。向该溶液中加入等摩尔量的二酰基氯，其中二酰基氯通过在添加二胺溶液前将二羧酸与过量的亚硫酰氯一起搅拌2小时制备。向搅拌的混合物中加入催化量的4-二甲氨基吡啶和4倍摩尔过量的三乙胺。将该反应体系在室温下和较宽的正N₂压力下搅拌过夜。将该DMSO溶液倾入水并通过过滤回收固体聚合物。通过添加不同摩尔量的单官能胺控制聚合度。通过Flory方程测定单官能胺的摩尔量(G.Odian《聚合原理》(Principles of Polymerization)，John Wiley&Sons，第3版(1991)78-82页)。

实施例4

聚脲聚合的一般方法

向干燥的烧瓶中添加等摩尔量的在DMSO中的二胺和二异氰酸酯。将该反应体系在室温下和较宽的正N₂压力下搅拌过夜。将该DMSO溶液倾入水或其它溶剂并通过过滤回收固体聚合物。通过添加不同摩尔量的单官能胺控制聚合度。通过Flory方程测定单官能胺的摩尔量。

实施例5

抗微生物试验

在96孔平板中使用接种了细菌(10⁶CFU/ml)的BHI培养基进行抗微生物试验。制备聚合物在DMSO/水中的储备溶液并用于制备稀释10倍的系列溶液。通过将化合物与细菌在37℃下一起温育18小时并通过在590nm处监测测定细胞生长来获取最小抑制浓度(MIC)。将各种聚酰胺和聚脲低聚物和聚合物的抗微生物数据列在附图8和附图9中。

实施例6

溶血活性

使用获自健康志愿者的用0.1个体积的柠檬酸钠抗凝的人血评价本发明聚合物和低聚物对哺乳动物细胞的毒性。一般步骤如下：将洗涤的红细胞悬浮于含有1mM Mg²⁺和1mM Ca²⁺的pH 7.4的HEPES缓冲液中或悬浮于获自凝固血液的加热和不加热的自体血清中。用显微镜评价红细胞凝集并通过用分光镜测定释放的血红蛋白的量来评价红细胞裂解。通过向富含柠檬酸盐抗凝的血小板的血浆中添加增加浓度的聚合物研究聚合物对血小板功能的作用。然后在生物发光凝集测定仪(Chrono-Log)中评价血小板凝集和分泌。

实施例7

一系列芳基酰胺聚酰胺低聚物的结构-活性相关性

设计、合成一系列芳基酰胺低聚物并检测其选择性裂解细菌细胞的能力。然后对一系列低聚物测定用于抗微生物功效和选择性的结构-活性相关性。

使用如上所述的步骤设计、合成一系列芳基酰胺低聚物并检测其抗微生物活性。还通过测定在有化合物存在下温育1小时后人红细胞的溶血对低聚物检测了其裂解哺乳动物细胞的能力(Liu，D.和DeGrado，W.F.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，123：7553-7559(2001)。HC₅₀值表示导致50％血红蛋白释放的化合物浓度。将试验结果列在表1中。

表1.芳基酰胺结构-活性相关性

最初合成的许多化合物对细菌非常有效，而且具有高度的溶血活性。然而，发现可以通过减少重复单元的长度并经端基取代调节正电荷来改善选择性得到改善，同时维持有效的抗微生物活性(表1)。从带有重复单元长度n＝10的芳基酰胺低聚物(分子量(MW)约6000道尔顿)开始，叔丁基类似物(化合物1)对大肠杆菌具有相对有效的活性和显著的溶血活性。R基团的疏水性减少(化合物2和3)或正电荷的中和(化合物4)对大肠杆菌和红细胞的活性显著降低。通过使链长减至n＝2(MW 779道尔顿)并增加端基上的正电荷(化合物5)，恢复了中度的抗微生物活性，但没有显著的溶血活性。进一步改变端基上的正电荷(n＝2，MW 921道尔顿)产生高度有效和选择性的低聚物(化合物6)。

实施例8

一系列水杨酰胺聚酰胺低聚物的结构-活性相关性

设计、合成一系列水杨酰胺低聚物并检测其选择性裂解细菌细胞的能力。然后对一系列低聚物测定用于抗微生物功效和选择性的结构-活性相关性。

如上所述设计、合成一系列水杨酰胺低聚物并检测其抗微生物活性。还通过测定在有化合物存在下温育1小时后人红细胞的溶血对低聚物检测了其裂解哺乳动物细胞的能力(Liu，D.和DeGrado，W.F.，《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，123：7553-7559(2001)。HC₅₀值表示导致50％血红蛋白释放的化合物浓度。将试验结果列在表2中。

该水杨酰胺系列中化合物的结构-活性相关性显示了链长对抗微生物活性和端基的疏水性对溶血活性的强作用(表2)。就在水杨酸上带有亮氨酸非极性基团的水杨酰胺化合物(化合物1-3)而言，抗微生物活性需要4的最小链长。这一链长的依赖性可以反映出进入和破坏细菌细胞膜所需的有限大小的要求。就带有亮氨酸非极性基团的相似水杨酰胺类(化合物4-9)而言，改变极性端基上的电荷不会显著影响抗微生物活性，而对溶血活性具有显著影响。将这一结构-活性相关性用于设计和合成两种没有明显的溶血活性的高度有效的水杨酰胺化合物(化合物6和7，表2)。

表2.水杨酰胺结构-活性相关性

实施例9

低聚物的抗病毒活性

如上所述合成三种低聚物并测试其抑制细胞培养物中HIV复制的能力(表3、附图12和附图13)。将两种病毒用于感染试验：分别使用CXCR4或CCR5作为共受体的NLHX或YU2。在感染前的当天将U87/CD4/CCR5或U87/CD4/CXCR4细胞以3×10⁴个细胞/孔接种在48-孔平板上。从细胞中除去培养物上清液并用单独的假型荧光酶报道病毒或假型荧光酶报道病毒和所示终浓度的防卫素类化合物取代。感染后约16小时从细胞中除去病毒和化合物，洗涤细胞且然后重新补充培养基。裂解细胞并测试感染后3天的荧光酶活性。将结果表示为在没有化合物存在下观察到的荧光酶活性百分比。

附图12中的结果证实化合物1(DL-III-71)抑制了CCR5热带病毒感染，但对CXCR4热带病毒感染几乎没有作用。在200μg/ml下观察到的对两种病毒的抑制作用因化合物的明显细胞毒性而可能是非特异性的作用。化合物2(DL-IV-1)对CXCR4热带病毒感染几乎没有抑制作用，而在最高测试剂量下对CCR5热带病毒感染的抑制达50％(附图13)。在任何剂量下均没有观察到细胞毒性。

测试了化合物3(化合物E，附图14)对3种病毒的作用：NLHX、YU2和VSV-2，基于非-HIV的病毒假型(附图14)。使用所有三种Env型观察到了相似水平的抑制作用，表明化合物3阻断HIV感染且对HIV没有特异性。在然后测试浓度下细胞毒性均不明显。

这些结果证实两亲低聚物有效阻断HIV感染且其对病毒感染的抑制特性并不限于HIV或HIV亚型。

表3.

实施例10

低聚物的抗真菌活性

对几个不同属的真菌测试其对一组水杨酰胺和芳基酰胺低聚物的敏感性。测试非丝状真菌(酵母)和丝状真菌并选择与不同类型人体感染相关的具体真菌用于筛选(表4)。对抑制细菌生长的5种低聚物(3种芳基酰胺类和2种水杨酰胺类)测试其抗真菌活性(表5)。进行抗真菌试验以测定导致生长完全抑制的最低抑制浓度(MIC₁₀₀)。所有生长试验均在总计1ml体积中进行且通过浊度测定评价生长。其它试验条件如表6中所述。对所有测试化合物观察到了对白色假丝酵母和须发癣菌的中度抑制活性(MIC＝100μg/ml)且用低聚物2、4和5中度抑制了烟曲霉生长(表7)。然而，测试的低聚物对新型隐球酵母极具活性，其中5种化合物中的4种表现出高度有效的生长抑制活性(＜1μg/ml)。令人意外的是，对5种化合物中的4种而言，对新型隐球酵母的MIC值显著比对大肠杆菌的MICs更为有效。这些数据表明为抗菌特性合成的两亲低聚物还具有可以为药物和材料应用研发的显著抗真菌活性。

表4.

微生物	临床特征
微生物	临床特征	酵母
白色假丝酵母ATCC10231	粘膜感染(皮肤、GI、泌尿道、生殖器官)	酵母
白色假丝酵母ATCC10231	粘膜感染(皮肤、GI、泌尿道、生殖器官)	丝状真菌
烟曲霉ATCC1028	过敏性疾病、鼻窦炎、支气管肺感染和无免疫应答个体的全身感染	丝状真菌
烟曲霉ATCC1028	过敏性疾病、鼻窦炎、支气管肺感染和无免疫应答个体的全身感染	新型隐球酵母ATCC24067	导致无免疫应答个体全身感染的机会致病菌
须发癣菌ATCC9533	皮肤感染(皮真菌病)	新型隐球酵母ATCC24067	导致无免疫应答个体全身感染的机会致病菌
须发癣菌ATCC9533	皮肤感染(皮真菌病)	深红色发癣菌ATCC10218	皮肤和指甲的慢性感染，最广泛分布的皮肤癣菌
对照组		深红色发癣菌ATCC10218	皮肤和指甲的慢性感染，最广泛分布的皮肤癣菌
对照组		大肠杆菌ATCC25922	验证化合物的完整性和活性，验证试验条件

表5.

表6.

方法条件	白色假丝酵母	烟曲霉	新型隐球酵母	须发癣菌	红色发癣菌	大肠杆菌(ATCC25922)
方法条件	白色假丝酵母	烟曲霉	新型隐球酵母	须发癣菌	红色发癣菌	大肠杆菌(ATCC25922)	培养基	流体沙氏培养基	马铃薯葡萄糖肉汤	流体沙氏培养基	马铃薯葡萄糖肉汤	流体沙氏培养基	营养肉汤
温育时间	20小时	2天	2天	3天	3天	20小时	培养基	流体沙氏培养基	马铃薯葡萄糖肉汤	流体沙氏培养基	马铃薯葡萄糖肉汤	流体沙氏培养基	营养肉汤
温育时间	20小时	2天	2天	3天	3天	20小时	温育温度	37℃	28℃	37℃	28℃	28℃	37℃

表7.

	MIC₁₀₀(μg/ml)
	MIC₁₀₀(μg/ml)						低聚物	白色假丝酵母	烟曲霉	新型隐球酵母	须发癣菌	红色发癣菌	大肠杆菌(ATCC25922)
1	100	＞100	0.3	100	＞100	30	低聚物	白色假丝酵母	烟曲霉	新型隐球酵母	须发癣菌	红色发癣菌	大肠杆菌(ATCC25922)
1	100	＞100	0.3	100	＞100	30	2	100	100	＜0.1	100	＞100	3
3	100	＞100	30	100	＞100	30	2	100	100	＜0.1	100	＞100	3
3	100	＞100	30	100	＞100	30	4	100	100	1	100	＞100	100
5	100	100	1	100	＞100	10	4	100	100	1	100	＞100	100
5	100	100	1	100	＞100	10	对照组
两性霉素庆大霉素	0.1	1	0.1	0.3	1	3	对照组

实施例11

低聚物抑制低分子量肝素抗凝作用的能力

对合成用于抗微生物应用的两亲聚合物和低聚物中的几种测试其抑制肝素的抗凝作用的能力。共同测试的化合物结构出现在附图15中。推定中和肝素活性极大地依赖于化合物的电荷和电荷分布特征而非其油的疏水性。

表8中概况了增加浓度的低聚物对由固定浓度肝素导致的活化血浆的凝血时间延缓的作用。在4.4μg/ml浓度下测试时，低聚物中许多显著拮抗1个单位(0.2μg/ml)肝素诱导的凝血时间延缓(化合物2、3、11-19)。

对几种化合物采集剂量反应数据并且肝素活性在低至1.5μg/ml低聚物浓度下得到拮抗，而在0.4μg/ml浓度下未得到拮抗。拮抗的近似化学计算水平显示在低聚物与肝素分子之间存在高度亲和结合。

还研究了对低分子量肝素(LMWH)导致的凝血时间延缓的拮抗作用(表9)。化合物2、4、11、18和19(附图16的方框中)在以4.4μg/ml下测试时显著拮抗LMWH导致的凝血时间延缓(Innohep，4.6μg/ml终浓度。就肝素而言，拮抗的近似化学计算水平显示在有效的低聚物与LMWH之间存在高度亲和结合性。低聚物浓度降至1.5μg/ml导致拮抗肝素的活性降低。对化合物19在0.4μg/ml下的活性显示表示怀疑，因为缺乏一致性的剂量反应作用。这一最初的观察结果导致鉴定了不同结构的多个低聚化合物(水杨酰胺类、肼类和杯芳烃类)，它们有效抑制肝素且最重要的是LMWH的抗凝活性。

通过测定全血中的凝血时间对芳基酰胺低聚物测试其拮抗LMWH的活性。该化合物Pmx 10073(附图17)与抗微生物芳基酰胺类相似且用于拮抗LMWH。Pmx10073具有高正电荷密度，但不合存在于证实对抗菌活性而言重要的芳基酰胺系列化合物上的疏水侧链。在附图18中显示了对3种不同浓度的LMWH(LeoPharm，1μg/ml)诱导的凝血时间延缓的拮抗的剂量反应。在所有三种浓度的LMWH下均观察到了对LMWH活性的有效拮抗作用。此外，在有1或2μg/ml LMWH存在下导致LMWH活性50％得到抑制的Pmx 10073的浓度约为1.5μg/ml且在有4μg/ml LMWH存在下移至3μg/ml。这种化学计量反应清楚地表明Pmx10073与LMWH之间的高度亲和结合性。

就上述研究结果而言，使用Pmx10073的结果进一步证实另一种结构类型的低聚物芳基酰胺类)拮抗LMWH的活性且证实对另一个制造商生产的LMWH的活性。一种差别在于使用Pmx10073的的研究在全血中进行。这在考虑药物应用中是重要的，因为它表明化合物对可能血清蛋白的结合并非是可以影响体内生物活性的问题。通过选择性实验进一步支持了在药物应用中的用途。测定对哺乳动物细胞具有细胞毒性的化合物浓度并与有效浓度进行比较。在使用人红细胞进行的溶血研究中，在一种超过1000倍的选择性边缘，即约3100μg/mlPmx10073浓度下，50％的RBC发生裂解([50％对LMWH凝血时间的拮抗作用]/[50％RBC裂解])。这种优良的安全指数证明在远低于细胞毒性水平的浓度下可以获得体内功效。

这些数据强烈地支持了研发作为与LMWH疗法相关的出血性并发症的解毒剂的两亲低聚物及其衍生物。

表8：低聚物对有肝素存在下的活化血浆的凝血时间的作用

	肝素(1个单位，0.2μg/ml)
	肝素(1个单位，0.2μg/ml)							低聚物(44.4μg/ml)	试验#1	试验#2	试验#3	试验#4	平均值	SD	SE
无	180.0	205.1	263.2	266.2	228.6	42.9	21.5	低聚物(44.4μg/ml)	试验#1	试验#2	试验#3	试验#4	平均值	SD	SE
无	180.0	205.1	263.2	266.2	228.6	42.9	21.5	#1	153.6	158.6	136.1	151.6	150.0	9.7	4.9
#2	46.6	31.8	35.1	33.2	36.7	6.8	3.4	#1	153.6	158.6	136.1	151.6	150.0	9.7	4.9
#2	46.6	31.8	35.1	33.2	36.7	6.8	3.4	#3	38.7	34.1	38.6	35.6	36.8	2.3	1.1
#4	31.6	29.6	29.6	26.1	29.2	2.3	1.1	#3	38.7	34.1	38.6	35.6	36.8	2.3	1.1
#4	31.6	29.6	29.6	26.1	29.2	2.3	1.1	#5	35.1	35.1	33.6	33.2	34.3	1.0	0.5
#6	36.1	35.6	34.1	29.7	33.9	2.9	1.5	#5	35.1	35.1	33.6	33.2	34.3	1.0	0.5
#6	36.1	35.6	34.1	29.7	33.9	2.9	1.5	#7	27.1	32.6	30.6	31.1	30.4	2.3	1.2
#8	36.6	34.6	34.6	34.1	35.0	1.1	0.6	#7	27.1	32.6	30.6	31.1	30.4	2.3	1.2
#8	36.6	34.6	34.6	34.1	35.0	1.1	0.6	#9	31.7	33.8	33.8	33.1	33.1	1.0	0.5
#10	40.7	35.6	36.7	33.7	36.7	3.0	1.5	#9	31.7	33.8	33.8	33.1	33.1	1.0	0.5
#10	40.7	35.6	36.7	33.7	36.7	3.0	1.5	#11	78.6	71.6	61.6	60.1	68.0	8.7	4.4
低聚物(4.4μg/ml)								#11	78.6	71.6	61.6	60.1	68.0	8.7	4.4
低聚物(4.4μg/ml)								#1	170.0	184.6	221.6		192.1	26.6	15.4
#2	67.6	70.2	67.2	83.6	72.2	7.7	3.9	#1	170.0	184.6	221.6		192.1	26.6	15.4
#2	67.6	70.2	67.2	83.6	72.2	7.7	3.9	#3	72.2	75.1	81.2	92.6	80.3	9.0	4.5
#4	175.5	153.8	157.1	192.6	169.8	18.0	9.0	#3	72.2	75.1	81.2	92.6	80.3	9.0	4.5
#4	175.5	153.8	157.1	192.6	169.8	18.0	9.0	#5	145.1	142.5	149.7	202.6	160.0	20.6	14.3
#6	145.1	142.6	197.6	279.1	191.1	63.9	32.0	#5	145.1	142.5	149.7	202.6	160.0	20.6	14.3
#6	145.1	142.6	197.6	279.1	191.1	63.9	32.0	#7	151.6	149.2	169.6	221.1	172.9	33.4	16.7
#8	216.6	199.1	243.2	＞350	219.6			#7	151.6	149.2	169.6	221.1	172.9	33.4	16.7
#8	216.6	199.1	243.2	＞350	219.6			#9	＞350				＞350
#10	113.8	317.6	＞450	＞450	＞400			#9	＞350				＞350
#10	113.8	317.6	＞450	＞450	＞400			#11	45.1	42.2	36.1	39.7	40.8	3.8	1.9
#12	70.2	83.1	90.1	100.7	86.0	12.8	6.4	#11	45.1	42.2	36.1	39.7	40.8	3.8	1.9
#12	70.2	83.1	90.1	100.7	86.0	12.8	6.4	#13	81.2	88.2	94.1	106.2	92.4	10.6	5.3
#14	40.5	34.2		31.8	35.5	4.5	2.6	#13	81.2	88.2	94.1	106.2	92.4	10.6	5.3
#14	40.5	34.2		31.8	35.5	4.5	2.6	#15	37.6	34.2	35.1	31.7	34.7	2.4	1.2
#16	53.1	55.6			54.4	1.8	1.3	#15	37.6	34.2	35.1	31.7	34.7	2.4	1.2
#16	53.1	55.6			54.4	1.8	1.3	#17	25.6	22.2			23.9	2.4	1.7
#18	57.6				57.6			#17	25.6	22.2			23.9	2.4	1.7
#18	57.6				57.6			#19	29.0	26.7			27.9	1.6	1.2
低聚物								#19	29.0	26.7			27.9	1.6	1.2

(1.5μg/ml)
(1.5μg/ml)						#14	42.7	39.1	40.9	2.5	1.8
#15	39.7	42.7	41.2	2.1	1.5	#14	42.7	39.1	40.9	2.5	1.8
#15	39.7	42.7	41.2	2.1	1.5	#17	43.1		43.1
#19	43.2	37.1	40.2	4.3	3.1	#17	43.1		43.1
#19	43.2	37.1	40.2	4.3	3.1	低聚物(0.4μg/ml)
#14	306.6	＞400	＞400			低聚物(0.4μg/ml)
#14	306.6	＞400	＞400			#15	＞400		＞400
#17	＞400		＞400			#15	＞400		＞400
#17	＞400		＞400			#19	＞400		＞400

表9：低聚物对有LMWH存在下的活化血浆的凝血时间的作用

	LMWH(4.6μg/ml)
	LMWH(4.6μg/ml)	低聚物(14.8μg/ml)
无	178.9	低聚物(14.8μg/ml)
无	178.9	#1	261.7
#2	48.4	#1	261.7
#2	48.4	#3	109.2
#4	44.9	#3	109.2
#4	44.9	#5	86.2
#6	140.1	#5	86.2
#6	140.1	#7	167.2
#8	159.7	#7	167.2
#8	159.7	#9	62.7
#10	97.6	#9	62.7
#10	97.6	#11	54.1
#12	167	#11	54.1
#12	167	#13	189.2
#14	182.2	#13	189.2
#14	182.2	#15	74.2
#16	116.7	#15	74.2
#16	116.7	#17	112.7
#18	48.5	#17	112.7
#18	48.5	#19	34
低聚物(1.5μg/ml)		#19	34
低聚物(1.5μg/ml)		#19	232.8

低聚物(0.4μg/ml)
低聚物(0.4μg/ml)		#2	117.6
#4	137.7	#2	117.6
#4	137.7	#11	161.2
#18	140.1	#11	161.2
#18	140.1	#19	64.2
无LMWH，无低聚物		#19	64.2
无LMWH，无低聚物		血浆-1	28.6
血浆-2	26	血浆-1	28.6

实施例12

第二系列芳基酰胺低聚物的合成和抗菌特性

设计、合成一系列芳基酰胺低聚物并测定其抗菌活性和选择性。如上所述且如Tew，G.N.等在《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad Sci.USA)99：5110(2002)和Liu，D.等在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.43：1158-1162(2004)中所述进行抗菌试验、溶血试验和囊泡渗漏实验。

将三芳基酰胺1(附图18，1，和实施例6中的化合物1)选作最优化第二种芳基酰胺系列抗微生物低聚物的选择性的模板。将不同氨基酸侧链引入三芳基酰胺1以产生化合物2-12。选择氨基酸侧链，因为其氨基可以引入其它带正电荷的中心，而其侧链可以提供多样性的备选来源。通过下述步骤合成化合物2至12并使用抗菌和溶血试验(assoays)测试。将结果列在附图18和附图19中。

带有逐步增多的疏水取代基的化合物2-4表现出对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的良好活性(对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌MIC＝6至12μg/ml；附图18)。然而，这些化合物还表现出对人红细胞的毒性，它作为侧链疏水性的函数增加。相反，在化合物5至8上引入更多极性取代基导致低聚物对红细胞具有明显低的毒性。特征在于二元Arg取代基的化合物8是在该系列中最具活性。该化合物展示出与有效的爪蟾抗菌肽类似物MS1-78相似的抗菌活性和明显更大的选择性。由于这些结果，所以从中心间苯二酰基上再引入极性的带正电荷的氨基烷基取代基。这种取代强化了化合物的选择性，而不会显著改变其功效，与氨基酸成分无关(附图19)。实际上，含有Arg的类似物，即化合物12在高至800μM浓度下也不会裂解红细胞。

为了证实该系列化合物的作用机理，测定化合物8诱导荧光染料钙黄绿素从单层大泡(LUV)中渗漏，该单层大泡由90％硬脂酰油酰-磷脂酰胆碱(SOPC)和10％硬脂酰油酰-磷脂酰丝氨酸(SOPS)组成。裂解从低至0.625μg/ml的浓度下开始以浓度依赖性方式发生。由于使用了接近抑制细菌生长的MIC的低聚物浓度，所以囊泡渗漏在300s时接近90％。

因为氨基酸侧链看起来影响化合物的选择性，所以测定选择性系数(指定细菌的MIC与裂解人红细胞的IC₅₀之比)与各化合物疏水性之间的相关性。通过估计分子疏水性的常用测定值，即正辛醇/水的分配系数K_ow来确定疏水性(例如，参见J.Sangster《辛醇-水分配系数：原理与物理化学》(Octanol-Water Partitioning Coefficients：Fundamentals and Physical Chemistry)，John Wiley&Sons，Chichester，1997；和C.Hansch，A.Leo，Exploring QSAR.第1卷：《化学与生物学原理与应用》(Fundamentals and Applications InChemistry and Biology)，American Chemical Society，Washington，1995)。将原子/碎片手段用于估计K_ow(W.M.Meylan，P.H.Howard《药物开发与设计透视》(Perspectives in Drug Discovery and Design)2000，19，67)。发现选择性系数的对数随logK_ow呈线性改变。

对几个选择的化合物根据芳基酰胺类的广泛分子动力学模拟获得疏水力矩分布(参见Liu，D.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.43：1158-1162(2004))。对化合物中的三种(未显示)的疏水力矩分布曲线图的检查揭示出Arg实例(化合物8)的总体构象具有最大疏水力矩且由此为最具两亲性的构象。对获自化合物2和8的分子动力学模拟的视觉检查揭示出化合物8的Arg基团所连接的两个侧链上的苯环大致与界面垂直，其中叔丁基移入正辛烷相且极性侧链进入水相，这是使极性与非-极性相互作用达到最大的构象。

通过改变侧基以调节总电荷、疏水性和疏水力矩，获得了具有良好活性和选择性的芳基酰胺低聚物。

按照下列合成方案和方案合成该实施例中的低聚物。

示图1

示图2

示图3

示图4

2，6-二硝基-4-叔丁基-苯基(4-甲基)-苯磺酸酯(13)

将2，6-二硝基-4-叔丁基-苯酚(80mmol)和甲苯磺酰氯(80mmol)溶于300ml CH₂Cl₂。向该溶液中加入二异丙基乙胺(DIEA，80mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。用10％柠檬酸、饱和NaCl水溶液洗涤该混合物并用MgSO₄干燥。在减压下除去溶剂并得到定量产率的产物，为亮黄色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝8.12(s，2H)，7.80(d，2H)，7.40(d，2H)，2.51(s，3H)，1.41(s，9H)。ESI-MS：m/z(M⁺Na⁺)：417.07(计算值)，417.2(测定值)。

2，6-二硝基-4-叔丁基-1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫烷基苯(14)

将化合物1(13mmol)、2-Boc-氨基乙硫醇(16mmol)和DIEA(13mmol)溶于50ml氯仿。将该溶液在氮气环境中搅拌12小时。用0.5MNaOH、10％柠檬酸、饱和Na₂CO₃和饱和NaCl洗涤该溶液并用MgSO₄干燥。通过旋转蒸发使溶液体积减少至15ml。在添加80ml己烷后，产物结晶，为亮黄色固体，产率94％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.81(s，2H)，4.87(s，1H)，3.31(t，2H)，3.10(t，2H)，1.44(s，9ff)，1.39(s，9H)。ESI-MS：m/z(M+Na⁺)：422.45(计算值)，422.4(测定值)。

2，6-二氨基-4-叔丁基-1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)硫烷基苯(15)

将二硝基化合物2(20mmol)和乙酸钠(200mmol)加入到50mlEtOH中。将该混合物加热至78℃并使固体完全溶解。向该溶液中加入SnCl₂-2H₂O(200mmol)并该反应混合物在78℃下搅拌35分钟。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于800ml EtOAc并用40％K₂CO₃洗涤。通过旋转蒸发除去溶剂并通过柱色谱法纯化产物(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH 100∶1至95∶5)。产率93％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝6.21(s，2H)，5.41(s，1H)，4.35(br，4H)，3.21(t，2H)，2.75(t，2H)，1.35(s，9H)，1.24(s，9H)。ESI-MS：m/z(MH⁺)：340.51(计算值)，340.5(测定值)。

二胺16和1的合成

将二胺15(5mmol)溶于50mL CH₂Cl₂与DIEA(10mmol)。将间苯二酰二氯(2.3mmol)溶于10mL CH₂Cl₂/DMF(4∶1)并在氩气环境中滴加到所述的二胺溶液中。添加在1小时内完成。将该混合物搅拌过夜。使用旋转蒸发器除去溶剂。通过柱色谱法纯化产物(硅胶，己烷/EtOAc2∶1至1∶1)。产率60％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝9.69(s，2H)，8.57(s，1H)，8.19(d，2H)，8.18(s，2H)，7.70(t，1H)，6.61(s，2H)，5.22(b，2H)，4.47(b，4H)，3.25(m，4H)，2.83(t，4H)，1.34(s，36H)。MALDI-MS：m/z(MNa⁺)：832.08(计算值)，831.26(测定值)。通过用50％TFA/CH₂Cl₂处理除去16的Boc基团而得到化合物1。MALDIMS：m/z(MW)608.86(计算值)，609.26(测定值)。

5-(((2-((叔丁氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯-1，3-二羧酸二甲酯(17)(参见D.L.Boger等，《生物有机药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)1998，6，1347-1378)。

在0℃下向5-羟基间苯二酸二甲酯(5g，23.33mmol)、PPh₃(6.73g，25.66mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.05ml，25.66mmol)在干THF(60ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(11.64ml，25.66mmol；40％在甲苯中)。将所得混合物加热至室温并搅拌24小时。蒸发溶剂并将残余物溶于EtOAc。用H₂O、饱和NaCl(水溶液)洗涤有机层并用Na₂SO₄干燥。过滤溶液并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(石油醚/Et₂O 5∶3)而得到化合物17(5.41g，71％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.43(s，9H)，3.54(m，2H)，3.92(s，6H)，4.08(t，2H)，5.01(s，1H)，7.71(s，2H)，8.26(s，1H)。电喷射离子化-MS：m/z(MNa⁺)：376.1372(计算值)，376.1363(测定值)。

5-(((2(叔丁氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯-1，3-二羧酸(18)

向化合物17(1.66g，4.70mmol)在MeOH/THF(10ml∶10ml)中的溶液中加入2N LiOH(9.28ml，18.80ml)。将所得混合物搅拌24小时。在减压下除去MeOH和THF。用H₂O(20ml)稀释该水溶液并冷却至0℃且用3N HCl酸化至pH3。过滤白色沉淀并用H₂O洗涤。得到化合物18(1.46g，96％)，不进一步纯化(TLC显示它是纯化合物)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ1.37(s，9H)，3.32(m，2H)，4.08(t，2H)，6.98(t，1H)，7.64(s，2H)，8.07(s，1H)，13.23(s，2H)。电喷射离子化-MS：m/z(MNa⁺)：348.1059(计算值)，348.1062(测定值)。

二胺19和9的合成

向二酸化合物18(200mg，0.615mmol)在干THF(10ml)中的溶液中加入吡啶(149μl，1.845mmol)和DMF(催化量)。将所得混合物冷却至0℃且然后滴加草酰氯(164μl，1.845mmol)。在室温下搅拌45分钟后，在真空中除去过量的草酰氯和吡啶而得到粗酰基氯，将其不进行进一步纯化后而直接使用。在2小时内向二胺化合物(630mg，1.845mmol)、Et₃N(514111，3.69mmol)和DMAP(7.5mg，0062mmol)在干CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中滴加在CH₂Cl₂(20ml)中的粗草酰氯。在总计7小时后，除去溶剂且然后将残余物溶于EtOAc并用饱和NaHCO₃(水溶液)和饱和NaCl(水溶液)洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，过滤有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc 2∶1)而得到二胺19(369mg，62％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ1.25-1.29(36H)，1.38(s，9H)，2.63(t，4H)，3.00(br d，4H)，3.38(m，4H)，4.15(t，4H)，5.50(s，4H)，6.70(s，2H)，6.85(s，2H)，7.05(s，1H)，7.27(s，2H)，7.70(s，2H)，8.10(s，1H)，9.84(s，2H)。电喷射离子化-MS：m/z(MNa⁺)990.4809(计算值)，990.4828(测定值)。通过用50％TFA/CH₂Cl₂处理除去19的Boc基团而得到化合物9。电喷射离子化-MS：m/z(MH⁺)667.3417(计算值)，668.3447(测定值)。

合成带氨基酸侧链的芳基酰胺类的一般方法(2-8，11，12)(参见D.T.S.Rijkers等，《四面体》(Tetrahedron)1995，51，11235-11250)。

将Boc氨基酸(α-氨基和侧链氨基的Boc保护基)用于合成除精氨酸外的合成。将Fmoc D-Arg(pbf)用于合成8和12。将二胺16或19(2mmol)和被保护的氨基酸(8mmol)溶于30mL无水吡啶并用干冰/丙酮冷却至-30℃。在0.5小时内将POCL³(8mmol)滴加到溶液中。将该混合物再搅拌0.5小时，此后用50mL冰水使反应猝灭。用EtOAc(50ml×1，30ml×3)提取产物，用10％柠檬酸(50mL×1)、饱和NaHCO₃(50mL×3)和饱和NaCl(50mL×1)洗涤。通过柱色谱法纯化被保护的产物(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH 100∶1至98∶2)。通过用20ml TFA/TIS(95∶5)处理1小时除去Boc和pbf基团。用30mL 20％哌啶经1小时除去Fmoc基团。浓缩产物而得到油状物。向该油状物中加入水(0.1％HCl，100mL)。用乙醚(50mL×4)洗涤水溶液并在冷冻干燥器中干燥。用HPLC进行进一步纯化。产率60％。MALDI-MS：m/z(MW)：2：835.18(计算值)，835.33(测定值)；3：903.21(计算值)，903.38(测定值)；4：981.28(计算值)，981.44(测定值)；5：779.07(计算值)，779.26(测定值)；6：831.15(计算值)，831.35(测定值)；7：865.21(计算值)，865.44；8：921.23(计算值)，921.91(测定值)；11：962.48(计算值)，962.48(测定值)；12：980.54(计算值)，980.54(测定值)。

10的合成

向芳基酰胺化合物19(37mg，0.038mmol)和DMAP(催化)在干CH₂Cl₂(3ml)中的溶液中加入吡啶(3lμl，0.38mmol)。将所得混合物冷却至0℃并用乙酐(36μl，0.38mmol)处理且然后温至室温。在搅拌12小时后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc并用10％柠檬酸(水溶液)、饱和NaHCO₃(水溶液)和饱和NaCl(水溶液)洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，过滤有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷/EtOAc 1∶1.5至1∶2)而得到二乙酰化的化合物(31mg，78％)。

通过用50％TFA/CH₂Cl₂处理除去二乙酰化的化合物的Boc基团而得到化合物10。电喷射离子化-MS：m/z(MH⁺)：752.3628(计算值)，752.3661(测定值)。

由于完整地描述了本发明，所以本领域技术人员理解可以在不影响本发明范围或其任意实施方案的情况下在宽和等效范围的条件、配制和其它参数内实施本发明。将所有对比文件，例如本文引述的科学出版物、专利、专利申请和治疗公开文献的全部内容引入本文作为参考，就如同将所述的对比文件各自的全部内容特别和分别引入作为参考一样。尽管引述的对比文件仅提供了第一页的文件内容，但目的是引述全文，包括该对比文件的其余页。

Claims

1.对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式I的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式I低聚物的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

其中：

(iii)A₂为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且A₁为C₃至C₈环烷基或-(CH₂)_q-，其中q为1至7，其中A₁和A₂独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

R¹为：

(ii)R¹和R²独立地为氢，极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；或

(iii)R¹和R²共同为一个单键；

NPL为独立地选自-B(OR⁴)₂和-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_qNPL-R^4′组成的组的非极性基团，其中：

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0-8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约20。

2.权利要求1所述的方法，其中x为NR⁸和y为C＝O。

3.权利要求1所述的方法，其中A₁为经取代的亚芳基，A₂为-(CH₂)_q-，且q为1或2，且其中A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个非-极性(NPL)基团取代。

4.权利要求3所述的方法，其中A₁为经取代的间-亚苯基且q为1，且其中A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个非-极性(NPL)基团取代。

5.权利要求1所述的方法，其中A₂为经取代的亚芳基，A₁为-(CH₂)_q-，且q为1或2，且其中A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或多个非-极性(NPL)基团取代。

6.权利要求5所述的方法，其中A₂为经取代的间-亚苯基且q为1，且其中A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个非-极性(NPL)基团取代。

7.权利要求1所述的方法，其中：

x为NR⁸，y为C＝O，且R⁸为氢；

A₂为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基且A₁为-(CH₂)_q-，其中q为1，且其中A₁和A₂之一被一个或两个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个非-极性(NPL)基团取代；

R¹和R²独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

U^NPL不存在或选自NH、-C(＝O)-、O和S组成的组；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

U^PL不存在或选自O、S、NH和-C(＝O)组成的组；

V选自下列基团组成的组：氨基；C₁-C₆烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；和胍基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL为0；且

m为4或5。

8.权利要求7所述的方法，其中A₁为任选取代的间-亚苯基，A₂为-(CH₂)_q-，q为1，且其中A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个非-极性(NPL)基团取代。

9.权利要求7所述的方法，其中A₂为任选取代的间-亚苯基，A₁为-(CH₂)_q-，q为1，且其中A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个非-极性(NPL)基团取代。

10.权利要求9所述的方法，其中A₁被一个非-极性(NPL)基团取代且A₂被一个极性(PL)基团取代。

11.权利要求1所述的方法，其中所述的低聚物为下列物质之一：

12.权利要求1所述的方法，其中所述微生物感染为细菌感染、真菌感染或病毒感染。

13.杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的权利要求1的低聚物。

14.权利要求13所述的方法，其中所述微生物为细菌细胞、真菌或病毒。

15.对动物中的低分子量肝素的超剂量提供解毒剂的方法，所述方法包括对该动物给予有效量的包括权利要求1的低聚物的药物组合物。

16.对需要治疗的动物中微生物感染的方法，包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式II的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式II的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-x-y-A₂-y-]_m-R² (II)

其中：

x和y共同形成1，2，4，5-苯四甲酰二亚胺；

R¹为：

(ii)氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；且R²为-x-A′-x-R¹，其中A′为芳基或杂芳基且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或被一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

(v)R¹和R²独立地为极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)；或

(vi)R¹和R²共同形成一个单键；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0-8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约20。

17.权利要求16所述的方法，其中：

x为NR⁸，y为C＝O，且R⁸为氢或烷基；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

pNPL为0至6；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

V选自下列基团组成的组：硝基；氰基；氨基；羟基；C₁-C₆烷氧基；C₁-C₆烷硫基；C₁-C₆烷氨基；C₁-C₆二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；缩氨基脲；C₆-C₁₀芳基；杂环；和杂芳基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基或羟基取代；

pPL为0至6；

q1PL和q2PL为0；且

m为1至10。

18.权利要求16所述的方法，其中x为O且y为C＝O。

19.权利要求16所述的方法，其中x为-N(R⁸)N(R⁸)-，y为C＝O，和R⁸为氢。

20.权利要求16所述的方法，其中A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基。

21.权利要求20所述的方法，其中A₁和A₂独立地为任选取代的间-亚苯基。

22.权利要求16所述的方法，其中A₁和A₂之一为邻-、间-或对-亚苯基，而A₁和A₂中的另一个为杂亚芳基。

23.权利要求22所述的方法，其中A₁和A₂之一为间-亚苯基，而A₁和A₂中的另一个为亚嘧啶基。

24.权利要求16所述的方法，其中A₁和A₂独立地为任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，且A₁和A₂之一被一个或多个极性(PL)基团和一个或多个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代。

25.权利要求24所述的方法，其中A₁和A₂为任选取代的间-亚苯基，且A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代。

26.权利要求16所述的方法，其中R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如权利要求16中所定义且被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代。

27.权利要求26所述的方法，其中R¹为(PL)基团且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁被一个或两个极性(PL)基团和一个非-极性(NPL)基团取代。

28.权利要求16所述的方法，其中：

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，且R³、R^3′、R^3″、R^4′、U^NPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如权利要求16中所定义。

29.权利要求28所述的方法，其中R³、R^3′和R^3″独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

30.权利要求29所述的方法，其中R³、R^3′和R^3″为氢。

31.权利要求28所述的方法，其中R^4′为C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₈支链烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基或C₆-C₁₀芳基。

32.权利要求31所述的方法，其中R^4′为苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基。

33.权利要求28所述的方法，其中U^NPL为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R³)₂)-、-C(＝NR³)-、-C(＝O)O-、-R³S-或-R³O-。

34.权利要求33所述的方法，其中U^NPL为-C(＝O)-。

35.权利要求33所述的方法，其中U^NPL不存在。

36.权利要求16所述的方法，其中NPL为正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

37.权利要求28所述的方法，其中：

pNPL为0至2；且q1NPL和q2NPL独立地为0或1。

38.权利要求28所述的方法，其中NPL上的-(CH₂)_pNPL-亚烷基链被一个或多个氨基取代。

39.权利要求16所述的方法，其中：

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5″)_q2PL-V，且R⁵、R^5′、R^5″、V、U^PL、pPL、q1PL和q2PL如权利要求16中所定义。

40.权利要求39所述的方法，其中R⁵、R^5′和R^5″独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

41.权利要求39所述的方法，其中U^PL为O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-NH-、-C(＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R⁵)₂)-、-C(＝NR⁵)-、-C(＝O)O-、-R⁵S-或-R⁵O-。

42.权利要求41所述的方法，其中U^PL为O、S、-C(＝O)或不存在。

43.权利要求39所述的方法，其中V为：氨基；C₁-C₆烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；或胍基。

44.权利要求39所述的方法，其中pPL为2至4且q1PL和q2PL为0。

45.权利要求39所述的方法，其中PL上的-(CH₂)_pPL-亚烷基链被一个或多个氨基取代。

46.权利要求16所述的方法，其中m为1至约5。

47.权利要求16所述的方法，其中m为1、2或3。

48.权利要求16所述的方法，其中：

x为NR⁸，y为C＝O，且R⁸为氢；

A₁和A₂独立地为任选取代的间-亚苯基，其中：

(i)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个未被取代；或

(ii)A₁和A₂之一被一个极性(PL)基团和一个非极性(NPL)基团取代，而A₁和A₂中的另一个被一个或两个极性(PL)基团取代；

R¹为氢或极性基团(PL)，且R²为-x-A₁-x-R¹，其中A₁如上述所定义且任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

U^NPL不存在或选自O、S、NH、-C(＝O)-、-R³S-和-R³O-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pNPL为0至6；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

U^PL不存在或选自O、S、NH、-C(＝O)-、-R⁵O-和-R⁵S-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

V选自下列基团组成的组：氨基；羟基；C₁-C₆烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；和胍基；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pPL为0至6；

q1PL和q2PL为0；且

m为1、2或3。

49.对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IIa的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IIa低聚物的结构式如下：

R¹-x-A₁-x-y-A₂-y-x-A₁-x-R² (IIa)

其中：

R¹为极性(PL)基团或非极性(NPL)基团，且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；且

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

50.权利要求49所述的方法，其中所述的低聚物选自下列化合物组成的组：

51.权利要求16或权利要求49所述的方法，其中所述微生物感染为细菌感染、真菌感染或病毒感染。

52.杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，所述的方法包括使所述微生物与有效量的权利要求16或权利要求49的低聚物接触。

53.权利要求52所述的方法，其中所述微生物为细菌细胞、真菌或病毒。

54.对动物中的低分子量肝素的超剂量提供解毒剂的方法，所述方法包括对该动物给予有效量的包括权利要求16或权利要求49的低聚物的药物组合物。

55.对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IV的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IV低聚物的结构式如下：

R¹-[-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z]_m-R² (IV)

其中：

x为NR⁸、-NR⁸NR⁸-、C＝O或O；y为NR⁸、-NR⁸NR⁸-、C＝O、S或O；且R⁸为氢或烷基；

z为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR⁸NR⁸-或-C(＝O)C(＝O)-；

R¹为：

(ii)氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R¹，其中A₁和A₂如上述所定义且独立地任选被一个或多个极性(PL)基团、一个或多个非-极性(NPL)基团或一个或多个极性(PL)基团与一个或多个非-极性(NPL)基团的组合取代；或

(vii)R¹和R²独立地为极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)；或

(viii)R¹和R²共同形成一个单键；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2；且

m为1至约20。

56.对需要治疗的动物中微生物感染的方法，所述的方法包括对该动物给予有效量的药物组合物，该药物组合物包括通式IVa、通式IVb或通式IVc的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物和药物上可接受的载体或稀释剂，其中通式IVa、IVb或IVc低聚物的结构式如下：

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R² (IVa)

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z-x-A₁-x-R² (IVb)

R¹-x-A₁-x-z-y-A₂-y-z-x-A₁-x-z-y-A₂-y-R² (IVc)

其中：

z为C＝O、C＝S、O＝S＝O、-NR⁸NR⁸-或-C(＝O)C(＝O)-；

R¹为氢、极性基团(PL)或非-极性基团(NPL)，且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

57.权利要求56所述的方法，其中所述的药物组合物包括通式IV′b的低聚物，其中：

x为NR⁸，y为NR⁸，z为C＝O，且R⁸为氢；

A₁和A₂独立地为任选取代的邻-、间-或对-亚苯基；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

U^NPL选自O、S、NR³、-C(＝O)-、-R³O-和-R³S-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

U^PL选自O、S、NR⁵、-C(＝O)、-R⁵O-和-R⁵S-组成的组，其中含有两个化学上非等价的末端的基团均可以采取所有两种可能的取向；

V选自下列基团组成的组：氨基；烷氨基；二烷氨基；-NH(CH₂)_pNH₂，其中p为1至4；-N(CH₂CH₂NH₂)₂；二氮杂氨基；脒基；胍基；脒基；芳基；杂环；和杂芳基；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pPL为0至8；且

q1PL和q2PL为0。

58.权利要求56所述的方法，其中所述的低聚物为下列化合物之一：

59.权利要求55或56所述的方法，其中所述微生物感染为细菌感染、真菌感染或病毒感染。

60.杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使该微生物与有效量的权利要求55或权利要求56的低聚物接触。

61.权利要求60所述的方法，其中所述微生物为细菌细胞、真菌或病毒。

62.对动物中的低分子量肝素的超剂量提供解毒剂的方法，所述方法包括对该动物给予有效量的包括权利要求55或权利要求56的低聚物的药物组合物。

63.通式IIa的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物：

R¹-x-A₁-x-y-A₂-y-x-A₁-x-R² (IIa)

其中：

x为NR⁸、O、S或-N(R⁸)N(R⁸)-；且y为C＝O、C＝S或O＝S＝O；其中R⁸为氢或烷基；

R¹为极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；且R²为R¹；

R³、R^3′和R^3″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL独立地为0、1或2；

R⁵、R^5′和R^5″独立地选自氢、烷基和烷氧基组成的组；

pPL为0至8；且

q1PL和q2PL独立地为0、1或2。

64.通式I的低聚物或其可接受的盐或溶剂合物：

R¹-[-x-A₁-y-x-A₂-y-]_m-R² (I)

其中：

x为NR⁸；y为C＝O；且R⁸为氢；

R¹和R²独立地为氢、极性(PL)基团或非极性(NPL)基团；

NPL为-(NR^3′)_q1NPL-U^NPL-(CH₂)_pNPL-(NR^3″)_q2NPL-R^4′，其中：

U^NPL不存在或选自NH、-C(＝O)-、O和S组成的组；

-(CH₂)_pNPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pNPL为0至8；

q1NPL和q2NPL为0；

PL为-(NR^5′)_q1PL-U^PL-(CH₂)_pPL-(NR^5′)_q2PL-V，其中：

U^PL不存在或选自O、S、NH和-C(＝O)组成的组；

-(CH₂)_pPL-亚烷基链任选被一个或多个氨基取代；

pPL为0至8；

q1PL和q2PL为0；且

m为4或5。

65.药物组合物，包括权利要求63或权利要求64的低聚物和药物上可接受的载体或稀释剂。