TW201021791A

TW201021791A - Antimicrobial molecules for treating multi-drug resistant and extensively drug resistant strains of mycobacterium

Info

Publication number: TW201021791A
Application number: TW098142017A
Authority: TW
Inventors: Richard W Scott; Dahui Liu
Original assignee: Polymedix Inc
Priority date: 2008-12-10
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2010-06-16
Also published as: AU2009324669A1; IL213378A0; EP2389067A1; KR20110098800A; MX2011006160A; RU2011128373A; US20130137706A1; US20100144761A1; CA2746421A1; WO2010068700A1; EP2389067A4; JP2012511584A; BRPI0922947A2; AU2009324669B2; CN102291991A

Description

201021791 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明（部分）係針對以抗微生物化合物與組成物治療多重抗藥性結核病（MDR-TB )與廣泛抗藥性結核病 (XDR-TB)的方法。【先前技術】結核病（TB)為侵襲世界當代人口之三分之一的高度傳染性疾病。每年有8百萬新被報導的病例且每年3·1百萬人死於該疾病。在世界中，ΤΒ為女性、AIDS患者、與年輕人之首位死亡原因。死於TB者比死於任何其他單一感染性疾病者都多。在世界各地，30至50%的AIDS死亡由TB 造成。全球性地，多重抗藥性（MDR ) TB之人口加權平均在所有TB病例中估計約為5%。廣泛抗藥性（XDR) TB相較於MDR-ΤΒ更難治療且花費更高，且XDR-TB患者之結局遠更糟糕。XDR-ΤΒ是廣泛分布的，因為45個國家已至少有一個病例被報導（參見，例如“ Anti-Tuberculosis Drug Resistance in The World, Fourth Global Report: The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis, Drug Resistance Surveillance, 2002-2007” ；世界衛生組織出版社，世界衛生組織，瑞士，1211日内瓦27，20街Appia)。結核分支桿菌（Mycoftacier/wm 為 TB 之主要感染性因子，且抗藥性已經成為最重要的問題之一，其在全世界造成超過5千萬的感染。已經鑑定出許多對抗結核病分支桿菌與其他造成結核病的生物的抗感染劑；然 201021791 而，多重抗藥性（mDR)與廣泛抗藥性（xdr)生物之出現已嚴重地限制了其有效性。對於活性疾病的目前治療t 略之-為以多重藥物治療6個至9個月；其為難以管理病患之順從性的治療療程，因此惡化了抗藥性之逐漸產生。此外，許多抗TB劑與HIV A :麻妯u·工μ 阳八/σ療彼此干擾，使得在經共感染個體中於疾病的進展與嚴重性危險地螺旋上升。因此，有對於具有諸如具有對抗結核病分支桿菌之 MDR/XDR品系的活性、在治療中於較短的持續時間内發生作用及/或不會與現存的HIV治療彼此干擾的特性的抗ΤΒ 藥物的需要。本文所述的化合物、包含該化合物的組成物、與方法幫助滿足此與其他需要。【發明内容】本發明（部分）提供抑制分支桿菌物種之生長的方法， /、包a使分支桿菌物種與有效量的一化合物或其鹽接觸，其中該化合物或其鹽係選自：a)式I之化合物：

5 201021791 或其鹽，其中尺1為11或（：1_10烷基；112為11或（：1_丨0烷基；且m為1或2 ; b)式II之化合物： h2n

Y

N NH

II 或其鹽，其中R3為Η或Cmo烷基；且R4為Η或Cmo烷基；且c)式III之化合物：

或其鹽，其中R5為Η或Cuo烷基；且R6為Η或Cuo烷基。在一些具體態樣中，化合物或其鹽為式I之化合物或其鹽。在一些具體態樣中，式I之化合物或其鹽為式la之化合物： 201021791

la 或其鹽，其中R1為H或Cu烷基；且R2為H或Cu烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為（^_8烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-曱基丁-2-基、2,3-二甲基丁-2-基、或2,3,3-三甲基丁 -2-基。在一些具體態樣中，R1與R2是相同的。在一些具體態樣中，R1與R2各自為2-曱基丙-2-基。在一些具體態樣中，式I之化合物或其鹽為式lb之化合物：

7 201021791 基。在—些具體態樣中，Rl# R2各自獨立地為h或Ci 8 院基。在-些具體態樣中，自獨立地為丙_2基、 2一-甲基丙-2-基、2·甲基丁_2_基、23二甲基丁 _2基或2 3 3_ 一甲基丁 2基。在些具體態樣中，尺丨與尺2是相同的。在 -些具體態樣中，R、R2各自為2_甲基丙_2基。在-些具體態樣中’化合物或其鹽為式Η之化合物或其鹽。在-些具體態樣中’ R、R4各自獨立地為Η或h 院基。在-些具體態樣中’以^是相同的。在一此具體態樣中，R3與R4各自為Η。，化合物或其鹽為式ΙΠ之化合物或中，R5與R6各自獨立地為11或中，R與R是相同的。在一些具體在一些具體態樣中其鹽。在一些具體態樣烷基。在一些具體態樣態樣中，R5與R6各自為2-甲基丙-2-基。在一些具體態樣中，化合物或其鹽係選自以下者的化合物：

化合物1 ; 201021791

化合物2 ;

或其鹽。在一些具體態樣中，分支桿菌物種為結核分支桿菌。在一些具體態樣中，結核分支桿菌為多重抗藥性品系。在一些具體態樣中，結核分支桿菌為廣泛抗藥性品系。本發明（部分）亦提供治療具有分支桿菌感染的動物的方法，其包含將治療有效量的一化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該動物，其中該化合物或其醫藥上可接受的 9 201021791 鹽係選自：a)式I之化合物：

I 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為Η或Cuio烷基；R2為 Η或Cuo烷基；且m為1或2;b)式II之化合物：

II 或其醫藥上可接受的鹽，其中R3為Η或CbM烷基；且R4 為Η或Cwo烷基；且c)式III之化合物： 10 201021791

H2N

或其醫藥上可接受的鹽，其中R5為H或（^_10烷基；且R6 為Η或Cmo烷基。在一些具體態樣中，化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中， ® 式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式la之化合物：

la 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為Η或Cm烷基；R2為Η 或C!_8烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為 (^_8烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3-二甲基丁 -2-基、或2,3,3-三甲基丁-2-基。在一些具體態樣中，R1與R2是相同的。在一些具體態樣中，R1與R2各自為2-甲基丙-2-基。在一些具體態樣中，式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為 11 201021791 式lb之化合物：

lb

或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為Η或烷基；且R2 為Η或CbM烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η或Cw烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-曱基丙-2-基、2-甲基丁-2-基、2,3-二甲基丁 -2-基、或2,3,3-三曱基丁-2-基。在一些具體態樣中，R1 與R2是相同的。在一些具體態樣中，R1與R2各自為2-曱基丙-2 -基。在一些具體態樣中，化合物或其醫藥上可接受的鹽為式II之化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，R3與R4各自獨立地為Η或Cm烷基。在一些具體態樣中，R3與R4是相同的。在一些具體態樣中，R3與R4各自為Η。在一些具體態樣中，化合物或其醫藥上可接受的鹽為式III之化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，R5與R6各自獨立地為Η或Cm烷基。在一些具體態樣 12 201021791 中，R5與R6是相同的。在一些具體態樣中，R5與R6各自為2 -曱基丙-2 -基。在一些具體態樣中，化合物或其醫藥上可接受的鹽係選自以下者的化合物：

化合物2 ;

化合物3 ;與 NH,

13 201021791 Η Η2Ν>^Ν Τ ΝΗ

ΝΗ2

或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，分支桿菌感染為結核分支㈣在-些具體態樣中，結核分支桿菌為多重抗藥性品 -些具體態樣中，結核分支桿菌為廣泛抗藥性品系。在-些具體態樣中，在本文所述的方法中，其鹽'或其醫藥上可接受的帛，係存在於醫藥組成— 【實施方式】用於本文，術語「約」意味± 5%其所修飾的值。用於本文，術語「桉其咅> 士町。烷基」意圖意指直鏈或支鏈飽和炯基團。烷基基團之實例包括（但不限於）甲基（Μ〇、；基（E〇、丙基（例如，正_丙基與異丙基）、丁基（例如乙正·丁基、異丁基、第三-丁基）、戊基（例如，正-戍基、異戊基、新戊基）、以及類似者。烷基基團可含有丄至土個、2至2〇個、1至1〇個、1至8個、…個、…個0 或i至3個破原子。於本說明書之各處，本發明之化合物之取代基係以群組或以範圍揭示。中請人特別意指本發明包括如此群組與範圍之忐g + e _ 囷之成員之每一個個別的次組合。例如，術語「Cw烷基」特別意指個別揭示甲基、乙基、匸烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、q烷基與a烷基3 201021791 或任何其子群組。用於本文，當視需要多個取代基係

以以下形式表明時

則應了解取代基R可在環上出現爪次，且R(若選自馬庫什群組）每次出現可為不同的部分。此外，於以上的實例中，任何浮動的取代基（諸如於以上實例中的R)可置換^ 附至形成環的碳原子之一的氫。用於本文，辭組「抑制」分支桿菌物種之「生長」竟味以任何可測量的量減少一或多種細菌之生長。在一些= 體態樣中，生長之抑制可造成細菌之細胞死亡。一八用於本文’辭組「MDR-TB」、「多重抗藥性TB」、與「多重抗藥性結核病」意味對異菸肼（is〇niazid)與利福平（rifampicin)(兩種最強大的第一線藥物）有抗性的τΒ。用於本文’辭組「XDR-TB」、「廣泛抗藥性TB」、與「廣泛抗藥性結核病」意味對任一種氟喹啉酮藥物以及對至少一種以下三種可注射第二線藥物有抗性的 MDR-TB :阿米卡星（amikacin)、捲曲黴素、或康黴素。用於本文’術語「抗TB」意味化合物抑制、預防、或破壞造成結核病的生物（諸如分支桿菌物種）之生長戍增殖。用於本文’術語「動物」包括（但不限於）人類與非人類脊椎動物，諸如哺乳類動物（例如，小鼠、大鼠、其 15 201021791 他嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、與靈長類動物）。用於本文，術語「實質上」意味至少約80%、至少約 90%、至少約95%、或至少約99%。用於本文，辭組「治療有效量」為足以減少或抑制分支桿菌物種之生長的量。本發明提供化合物或其鹽或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物、鹽、或其醫藥上可接受的鹽係選自： a)式I之化合物： ®

或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中R1為Η或（^_10烷基； R2為Η或Cmo烷基；且m為1或2; b)式II之化合物： 16 201021791

H2N

Y

N NH

II R3為Η或Cl.1G烷基；或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中且R4為Η或Cb!。烧基；與 c)式III之化合物：

或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中尺5為H或q丨。烷基；且R6為11或烷基。如此化合物為宿主防禦蛋白質（h〇st defense protein，HDP，其經設計以採取兩親性構形及/或展現有效的抗微生物活性同時對宿主細胞為非毒性）之合成性、小分子、非胜肽性模擬物。因為其等尺寸小（其可增加穩定性並可增強組織分佈），丨因為能夠微調其等心理/化學特性以最佳化功效與安全性，所以此等化合物在一些具體態樣中，化合物或其鹽或醫藥上可接受鹽為式I之化合物或其鹽或醫藥上可接受的鹽。在一些=體態樣中，化合物或盥或其醫藥上可接受的鹽為式合 17 201021791 物：

la 或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中R1為H或（^_8烷基；且 R2為Η或Cw烷基。在一些式la之化合物或其鹽或醫藥上可接受的鹽之具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η或Cw烷基。在一些具 ' 體態樣中，R1與R2各自獨立地為Cm烷基、C2_7烷基、C3_7 烷基、或C3_6烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為丙-2 -基、2 -曱基丙-2 -基、2 -甲基丁 - 2 _基、2，3 -二曱基丁-2-基、或2,3,3-三甲基丁-2-基。在一些具體態樣中，R1 與R2各自獨立地為支鏈C3_7烷基或支鏈C3_6烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η或（^_4烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η、甲基、乙基、丙-1 -基、丙-2 -基、丁 -1 -基、丁 - 2 -基、或2 -曱基丙-2 -基。在* 些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η、甲基、或乙基。在一些具體態樣中，R1與R2是相同的。在其他的具體態樣中，R1與R2是不同的。在一些具體態樣中，R1與R2各自 18 201021791 為2 -曱基丙-2 -基。在一些具體態樣中，化合物或鹽或其醫藥上可接受的鹽為式lb之化合物：

lb 或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中R1為Η或（^_8烷基；且 R2為Η或Cu烷基。

在一些式lb之化合物或其鹽或醫藥上可接受的鹽之具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η或Cw烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Cw烷基、C2_7烷基、C3.7 烷基、或C3.6烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁-2-基、2,3-二甲基丁 -2-基、或2,3,3-三甲基丁 -2-基。在一些具體態樣中，R1 與R2各自獨立地為支鏈C3_7烷基或支鏈C3_6烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η或（^_4烷基。在一些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η、曱基、乙基、丙-1 基、丙-2_基、丁 -1 -基、丁 - 2-基、或2-甲基丙-2 -基。在些具體態樣中，R1與R2各自獨立地為Η、甲基、或乙基.在 19 201021791 一些具體態樣中，R1與R2是相同的。在一些具體態樣中， R1與R2是不同的。在一些具體態樣中，r1與r2各自為2. 曱基丙-2 ·基。在一些具體態樣中，化合物或鹽或其醫藥上可接受的鹽為式II之化合物.

II 或其鹽或醫藥上可接受的鹽’其中R3為Η或d-ίο烷基；且R為Η或Cmq烧基。在一些式II之化合物或其鹽或醫藥上可接受的鹽之具 . 體態樣中，R3與R4各自獨立地為Η或C18烷基。在一些具體態樣中，R與R各自獨立地為Η或ci-4烧基。在一些具體態樣中’R3與R4各自獨立地為H、甲基、乙基、丙]基、❹ 丙2基、丁 _丨_基、丁 _2基或2曱基丙基。在一些具體態樣中，R、R4各自獨立地為H、甲基、或乙基。在一二具體態樣中，R3與R4各自獨立地為C丨·8烷基、C2 7烷基、 C：3-7烷基、或^3·6烷基。在一些具體態樣中，R3與R4各自獨立地為丙-2-基、2_曱基丙-2-基、2_曱基丁 _2_基、2,3_二 \基丁·42_基、或2,3,3_三甲基丁_2·基。在一些具體態樣中， R與11各自獨立地為支鏈C3_7烧基或支鏈C3_6烧基。在— 20 201021791 些具體態樣中，R3與R4是相同的。在—些具體態樣中，r: 與R4是不同的。在一些具體態樣中，&3與汉4各自為Η 在一些具體態樣中，化合物或鹽或其醫藥上可接受的鹽式III之化合物：

或其鹽或醫藥上可接受的鹽，其中R5為H或C1烷基且R6為Η或Cmo烷基。土

在一些式III之化合物或其鹽或醫藥上可接受的鹽之具體態樣中，R5與R6各自獨立地為H或^ 8燒基。在一些具體態樣中，R5與R6各自獨立地為Ci 8燒基、C2 7统基、k 烷基、或Cw烷基。在一些具體態樣中，R5與r6各自獨立7 地為丙-2-基、2_曱基丙_2_基、2_甲基丁_2基、2 3•二甲基丁 -2γ基、或2,3,3-三甲基丁 _2-基。在一些具體態樣中，r5 與R各自獨立地為支鏈C3·7烷基或支鏈〇3·ό烷基。在—些具體態樣中，R5與r6各自獨立地為^或Ci4院基。在—些具體態樣中’R5與R6各自獨立地為Η、曱基、乙基、丙^ 2-曱基丙-2-基》在_ 基、丙-2-基、丁 _ι_基、丁 _2基或些具體態樣中’ R5與R6各自獨立地為Η、曱基、或乙基。在些具體態樣中，R5與R6是相同的。在一些具體態樣中， 21 201021791 R5與R6是不同的。在一些具體態樣中，R5與R6各自為2-甲基丙-2-基。在一些具體態樣中，化合物或鹽或其醫藥上可接受的鹽為選自以下者的化合物··

Η Ν^.ΝΗ2 τ ΝΗ 化合物3 ;與

22 201021791 h2n

nh2

或其鹽或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，化合物或鹽或其醫藥上可接受的 φ鹽為選自化合物i、化合物2、與化合物3、或其鹽或醫藥上可接受的鹽的化合物。在一些具體態樣中，本發明中的化合物可選自一或多種美國專利申請公開案us 2006/0041023號及/或us 2006/0241052號（其等之每一者皆以引用方式納入本文中） •中所揭示的化合物（例如’類（genus)、次類（sub_genus)、與種（species))。本文料的方法亦可使用揭示為美國專利申請公開案Us 2〇〇6/〇〇41〇23號及/或仍 ® 2006/0241052號之類、次類、或物種的化合物實行。 -些本文所冑的化合物可能能夠採取兩親性構形，其允許分子之極性與非極性區分離至不同的空間區中。例如’-些本發明之化合物可採取兩親性構形，其能夠瓦解微生物之細胞膜之完整性’而（例如）導致（例如）八桿菌物種之生長之抑制。 77 雖然本文所揭示的化合物為適合的，可將其他併入化合物中並預期會有類似的結果。例如，芳 = 的距離可影響化合物之幾何模式且此距離可藉由併入= 23 201021791 的月曰肪族鍵（其可視需要地經取代或可包含胺基酸、一羧酸或二胺）而改變。在化合物内，單體單元間的距離與相對方向亦可藉纟以具有其他原子的代用物置換酿胺鍵而改變。因此，以二羰基置羰基基團會改變單體單元間的距離與二羰基單元採取兩個羰基部分之反向排列的傾向並改變化合物之週期性。焦蜜石酸酐代表可改變化合物之構形與物理特性的簡單醯胺連接外的另一種選擇。固相有基化學之現代方法（E. Atherton 與 R. C. Sheppard，Solid Phase Peptide 0 成 A Practical Approach IRL Press Oxford 1989 )❹ 目前允許合成分子量接近5,000道爾頓的勻相分散化合物。其他取代模式同樣有效。此外，本文所述的化合物於每個位置可獨立地具有〇取代s、與s取代〇。可將本文所述的化合物併入經調配以塗在一表面以抑制分支桿菌物種於其上生長的組成物（諸如（例如）拋光劑、塗料、噴霧劑、或洗潔劑。A等表面包括（但不限於）工作台、書桌、椅？、實驗室工作台、桌子、地板、床架、工具、設備 '門把、窗子、以及類似者）中。亦可將本文❹ 所述的化合物併入肥息與護手乳中。本發明的組成物（包括清潔劑、拋光劑、塗料、喷霧劑、肥皂、與洗潔劑）可含有-種或多種本文所述的化合物。此外，組成物可視需要地含有-種或多種以下各者：溶劑、載劑、增稠劑、顏料芳香齊！除臭劑、乳化劑、介面活性劑、濕潤劑、^、及/或油。例如，在一些具體態樣中，可將化合物併入供外用作為醫藥上可接受的皮膚清潔劑（特別是用於人類手部 24 201021791 l調配物中。含有本文所述的化合物的清潔劑、 =於：、喷霧劑、肥息、護手乳、與洗潔劑與類似纟肖機構中，特別（但不限於）是在醫院中以預防醫院感染。境亡-些具體態樣中，本文所述的化合物可包括稱為前、二订生物。術語「前藥」代表一種已知的直接作用藥物 :生物’而該衍生物相較於藥物本身具有增強的遞送特 —、化療價值’且係藉由酵素性或化學性程序轉化成活性藥物。

應了解對於本文所述的方法，在可實施的情況下，本發明涵蓋使用本文所述的化合物之立體異構物、非鏡像異構物與光學異構物、以及其混合物。此外，應了解本文所述的化合物之立體異構物、非鏡像異構物、與光學異構物、與其混合物係落入本發明之範圍内。在一個非限制性的實例令，混合物可為外消旋物或在混合物中各特定立體異構物之比例可不同。此外，本文所述的化合物可以實質上純的立體異構物、非鏡像異構物、或光學異構物提供。在一些具體態樣中，本文所述的化合物可以可接受的鹽（即，鹽或醫藥上可接受的鹽）之形式提供。可提供鹽以用於醫藥用途，或作為在製備本文所述的化合物之醫藥上所欲形式中的中間物❶一種被視為可接受者的鹽為為氫氣酸加成鹽。當醫藥活性劑具有可被質子化的胺基團時，氫氣酸加成鹽往往為可接受的鹽。因為本文所述的化合物可為聚離子性（諸如聚胺），可接受的鹽可以聚（氫氯酸胺） 25 201021791 之形式提供。有用於本發明的聚醯胺可藉由典型的縮合聚合與加成聚合程序製備（參見，例如，G. Odian，Principles of Polymerization，John Wiley & Sons，第三版（1991)，Μ.

Steven，聚合物 Chemistry，Oxford University Press (1999))。最常地，聚醯胺係藉由a)熱脫水羧酸之胺鹽、 b)以胺反應酸氣化物與c)胺解酯而製備。方法a)與c)在聚合苯胺衍生物（其通常利用酸氣化物製備）中用途可能有限。然而’熟習該項技術的化學家會認可存在許多供選擇 © 的活性醯化劑（例如磷酸酐、活性酯或肼），其可置換酸氣化物且其（取決於所製備的特定聚合物）可比酸氣化物更佳。酸氣化物途徑可能為最多功能的且已廣泛用於合成芳香族聚醯胺。一本發明之供選擇的具體態樣為對應的聚磺醯胺，其可藉由以續醯基氣化物取代羧酸氣化物而以類似方式製備。

本文所述的化合物之合成可藉由例行的及/或已知的方〇法（諸如該等於（例如）美國專利申請公開案US 2006/0041023 號及 / 或 US 2006/0241052 號（其等之每一者皆以引用方式納入本文中）中所揭示者）實行。有許多可用於併入極性與非極性側鏈的途徑。單體單元上的紛基可被燒基化。市售可得的酚之烷基化可使用用於非極性側鍵的標準Williamson醚合成以（例如）溴乙烷作為烷基化劑而完成。極性側鏈可以雙官能性烷基化劑（諸如（例如） 26 201021791 B〇C-NH(CH2)2Br )導入。供選擇的，酚基團可藉由以

Mitsonobu 反應利用（例如）b〇C-NH(CH2)2-OH、三苯膦、與乙炔二甲酸一乙醋烧基化以安裝所欲的極性側鏈官能性。用於還原硝基基團與水解酯的標準條件會提供胺基酸。利用苯胺與苯曱酸，可在種種條件下達成偶合。供選擇的’（二）硝基盼之經基基團可被轉換成脫離基與在親核性芳香族取代條件下被導入的官能基。其他可使用類似的順序製備的有效骨架為2-s肖基-4-經基苯甲酸曱基醋與2-經基 -4-硝基苯曱酸甲基酯。本文所述的化合物亦可使用以竜腦協助的計算技術 (諸如重新（心《ονο )設計技術）設計以包含兩親性特性。一般而言’化合物之重新設計係藉由使用分子動力學與量子力場計算界定自單體之重複性連續集合成的骨架之三維架構而進行。接著，在電腦上將側邊基團移植至骨架上以最大化差異並維持類藥物特性《再來，在電腦上選擇官能基之最佳組合以產生陽離子性、兩親性結構。代表性化合物可自此經選擇的文庫合成以證實結構並檢驗其等的生物活性。因為在此等募聚物應用中針對生物分子（諸如胜肽）開發的現存力場是不可靠的，所以亦已針對此方法開發新穎的分子動力學與粗鬆建模（coarse grain modeling )程式 (Car 等人，Phys· Rev. Lett_，1985, 55, 2471·2474;以叩邮加等人 ’ Mol. Phys.，1992, 75, 59-70，· Martin 等人，j. Phys Chem. ’ 1999, B 103, 4508-4517 ;與 Bro〇ks 等人，j. Comp Chern.’ 1983, 4, 187-217 )。已製備了許多化合物之化學結 27 201021791 構系列。參見’例如’ WO 02/100295 A2，其以引用方式納入本文中。本文所述的化合物可以類似的方式製備。可將分子動力學與粗鬆建模程式用於設計方法。參見，例如，美國專利案中請案l〇M46，171號（2GG3年5月28日提申）與美國專利案申請案1〇/459,698號（2〇〇3年6月12曰提申）’其等之每一者皆以引用方式納入本文中。在藉由比較結構與熱力學特性之計算預測與具有類似的扭力模式且對其而言有實驗數據的分子而證實力場之適合性後’接著可將經擬合的扭力與從CHARMM ( Brooks等 © 人，J. Comp. Chem.，1983, 4, 187-217)與 TraPPE ( Martin 等人，J. Phys. Chem.，1999, B 103, 4508-4517 ; Wick 等人， J· Phys. Chem_ ’ 2000, B 104, 3093_3104)分子動力學力場借用的鍵伸展、彎曲、一-四（one-four )、凡得瓦、與靜電位組合。為界定可採取其中極性基團與非極性基團排列在對側的周期性摺疊模式的構形，最初結構可以高思包裝 (Gaussian package)獲得（Frisch 等人，Gaussian 98 ( A.7 修訂版）Gaussian Inc.，Pittsburgh，Pa. 1998)。接著，可 ◎ 使用平行放置的平面-波浪Car-Parrinello CP-MD(Car等人，Phys. Rev· Lett.，1985，55，2471-2474 )程式（參見 Riithlisberger 等人 ’ J. Chem. Phys· ’ 1996, 692-3700)以獲得最小能量與受限幾何學。可於氣相中調查無側鏈化合物之構形。MD與MC方法兩者皆可用於取樣構形。前者有用於化合物之整體運動。使用偏壓（biasing )技術（Siepmann 等人，Mol. Phys. ’ 1992，75，59-70 ; Martin 等人，J. Phys. 28 201021791

Che,.，1999, B l〇3, 4508-4517 ;Vlugt#A,M〇i ^ Μ98,94,72™)，後者允許有高效率取樣具有藉由相對大的界線分離的多重局部最小結構的化合物。

針對接附會賦予二級結構兩親性特性的附隨基團的位置檢查可能的構形。可在模型介面系統中進一步評估選自氣相研究並具有適合的骨架構形且具有位於導入兩親性的最=想位置的側鍵的化合物。因為正已烧/水對於計算是係簡早且便宜的且其良好地模擬脂質/水雙層環境，所以可選擇正己烷/水。需要化合物間交互作用的化合物二級結構可藉由重複以上所提及的計算使用各種對稱性之單元細胞之週期重複系列（稱為易變細胞分子動力學或M〇nte Carl〇技術者）用或不用溶劑而鑑定。此等計算之結果可引導用於合成的候選物之選擇。設計、合成、與檢驗芳醯胺聚合物與募聚物之實例係於（例如）Tew 等人 ’ proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114(其以引用方式納入本文中）中呈現。本文所述的化合物亦可藉由熟習該項技術者所熟知的固相合成程序合成。參見（例如）Tew等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2002，99，5110-5114 ; Barany 等人，Int. J. Pept. Prot. Res.，1987，30，705-739 ; Solid-phase Synthesis: A Practical Guide，Kates，S. A·、與 Albericio, F·，編者，Marcel

Dekker，紐約（2000);以及 D0rwald, F. Z.，Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions，第 2 版，

Wiley-VCH，Weinheim (2002)。 29 201021791 本發明亦提供抑制分支桿菌物種之生長的方法，其包含將分支桿菌物種與有效量的本文所述的化合物、或其鹽或醫藥上可接受的鹽接觸。在一些具體態樣中，化合物係選自由式I (包括式la與式Ib )、式u、與式m。已檢驗四種本文所述的化合物並證實其等在培養中會抑制結核病分支桿菌之H37Rv品系之生長（1(：9〇範圍小於約20 /zM、約10以Μ、或約5 (化合物中的三者具有小於約5 // Μ的IC^))，且對哺乳類動物細胞具有低的細胞毒性（ec50範圍大於約100 或約3〇〇 "M)。❹ 在一些具體態樣中，本文所述的化合物之1(：的（對於結核病分支桿菌之結核病分支桿菌H37Rv品系）小於約1〇 “Μ 或小於約5 " Μ。在一些具體態樣中，一些本文所述的化合物（例如試管内）快速地殺死結核病分支桿菌。在—些具體態樣中，一些本文所述的化合物對哺乳類動物細胞具有低細胞毒眭。在-些具體態樣中，本發明+(針對哺乳類動物細胞）所使用的化合物之EC”係大於約2〇〇或約3〇〇 #Μ。〇在一些具體態樣中，一些本文所述的化合物相較於對哺乳類動物細胞對結核病分支桿菌具有高選擇性。在一些具體態樣中，一些本文所述的化合物之選擇性指數（selectivity Index，SI)值（SI值係藉由以IC9〇除eC5〇而計算）係大於約10、大於約20、大於約30、大於約4〇、大於約5〇、大於約60、大於約70、大於約80、大於約9〇、大於約ι〇〇、大於約120、大於約150、或大於約2〇〇。 30 201021791 本發明亦提供治療具有分支桿菌感染的動物的方法，其包含將治療有效量的一化合物或其醫藥上可接受的鹽投予該動物。在一些具體態樣中，化合物係選自由式ζ(包括式la與式lb )、式π、與式ΙΠ。在一些具體態樣中，分支才干菌感染係由分支桿菌物種（諸如結核分支桿菌）造成。在一些具體態樣中，分支桿菌物種係活動的、休眠的、或半休眠的。在一些具體態樣中，活動的、休眠的、或半休 m ❿ 眠的分支桿菌物種無法藉由已知的ΤΒ藥物殺死或抑制。在些具體態樣中，分支桿菌物種為多重抗藥性ΤΒ，其具有針對異菸肼與利福平的抗性。在一些具體態樣中，分支桿菌物種為廣泛抗藥性ΤΒ，其具有針對氟喹啉酮藥物之任一者與針對以下三種可注射的第二線藥物之至少一者的抗性：阿米卡星、捲曲黴素、或康黴素。在一些具體熊結核分支桿g為多重抗藥性ΤΒ’其具有針對祕肼與利福平的抗性。在-些具體態樣中，結核分支桿g為廣泛抗藥性TB’其具有針對氟喹啉嗣藥物之任一者與以下三種可注射的第二線藥物之至少一者的抗性：阿米卡星、捲曲黴素、或康黴素。纟一些具體態樣中，纟文所述的方法不創造或造成新的抗藥性。在一些具體態樣中，化合物存在於醫藥組成物中。在些具體態樣中，所治療的動物（諸如人類）為「需 :其」的。即’該動物需要治療。因&，在一些具體態樣中，動物是為了治療分支桿菌感染的目的而治療。在—些具體態樣中，動物已被診斷出具有分支桿菌感染或被懷疑 31 201021791 具有分支桿菌感染。在-些具體態樣中，動物（或人類）是處於具有分支桿菌感染之風險（諸如在監獄或醫院中）的族群中。熟悉該項技術者會認可以下者：可藉由熟習該項技術者已熟知的方法（參見，例如’ collins等人，—a】 Agents and Chemotherapy，1997, 41，1〇〇4_1〇〇9)針對抗 tb 活性檢驗本文所述的化合物。可將任何被發現為活性的化合物純化至同質並再次檢驗其以獲得精確的…⑼或iC5〇。因為此等化合物可藉由直#溶胞細菌的細胞膜而I生作肖❹ (而非對任何特定的受體或細胞内標的發生作用），其與但防7K蛋白質所利用的機制相同，所以較不會發展出針子等化S物的抗藥性。此假設是由顯示以下者的實驗數寺在使用金貝色葡萄球菌（S· aureus )的連續繼代挑戰分析中試管内觀察到發展出抗性之發生率是可忽略的。因把定細菌的細胞膜而非任何特定受體或細胞内標的為一種高度創新且新顆的治療TB (包括mdrtb及/或 TB)的方法且可用於區分本發明與其他在此技術領域 ◎ 中的方法。在本文所述的化合物有活性的情況下，其可藉由任何途住以任何習用的方式投予。可將化合物（或其組成物）投予至任何身體位置或組織。投予可為全身性的、局部的、或服的。例如，投予可為（但不限於）非經腸的皮下的立靜脈内的、肌肉内的、腹膜内的、經皮的、口服的、頰邻的、或眼部的途徑、或為陰道内地、冑由吸入、藉由 32 201021791 積存注射（depot injeeti()n)、或藉由植入物。因此用於本文所述的化合物（單獨或組合其他藥品）的投予之方式可為（但不限於）舌下的、可注射的（包括皮下地或肌肉内地主射的&效、積存（depQt)、植人物與小丸形式）、或藉由使用陰道乳霜、栓劑、子宮托、陰道環、直腸检劑、子呂内裝置、與經皮的形式，諸如貼片與乳霜。投予之特定途徑與劑量攝生法之選擇是藉由臨床醫師根據臨床醫師 6知的方法調整或滴定以獲得所欲的臨床反應。欲投予的本發月之化口物之量為治療上有效的量。欲投予的劑量會取決於正在療的個體之特徵，例如所治療的特定動物、年齡、重量、健康、同時進行的治療之種類（若有的話）、以及治療之頻率，且可由熟習該項技術者（例如，由臨床醫師）輕易地測定。在一些具體態樣中，用於靜脈内（iv) 投予的適合劑量範圍是0.01 mg至5〇〇mg每公斤體重、〇」 mg至H)0 mg每公斤體重、i 〇^至5〇 mg每公斤體重或 10 mg至35 mg每公斤體重。用於投予之其他方式的適合劑量範圍可基於前述劑量計算，如熟悉該項技術者已知的。例如，用於皮内的、肌肉内的、腹膜内的、皮下的、硬膜上的、舌下的、大腦内的、陰道内的、經皮的投予或藉由吸入投予的建議劑量範圍是〇.〇〇1 mg至2〇〇 mg每kg體重。有效劑量可從自試管内或動物模型檢驗系統得到的劑量反應曲線外推。如此動物模型與系統在技術領域中是被熟知的。含有一種或多種本文所述的化合物與適合載劑的醫藥 33 201021791 組成物及/或調配物可為固體劑量形式，其包括（但不限於）錠劑、膠囊、藥囊、小丸、丸劑、粉劑與顆粒；局部的劑量形式，其包括（但不限於）溶液、粉劑、液體乳劑、液體懸浮劑、半固體、軟膏、糊劑、乳霜、凝膠與凍膠、以及泡沫，以及非經腸的劑量形式，其包括（但不限於）溶液、懸浮劑、乳劑、與乾粉劑。組成物包含有效量的一種或多種本文所述的化合物。在技術領域中亦已知活性成分可被包含在具有醫藥上可接受的稀釋劑、填充劑、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、介面活性劑、疏水性載劑、水溶性載劑、❹ 乳化劑、緩衝劑、保溼劑、溼潤劑、溶劑、防腐劑、以及類似者的調配物中。用於投予的工具與方法在技術領域中是已知的且技術領域中的人士可參照各種藥物學文獻以作為指引。例如可參閱 Modem Pharmaceutics，Banker & Rhodes，Marcel Dekker Inc (1979);與 &

Gilman，s The Pharmaceutical Basis 〇f Therapeutics，第 6 版，MacMillan Publishing Co.，紐約（i98〇)。可調配本文所述的化合物以用於藉由注射（諸如藉由❹ 大劑量注射（bolus injection))或連續輸液非經腸的投予。本文所述的化合物可藉由皮下地連續輸液於約15分鐘至約 24小時的期間投予。用於注射的調配物可呈單位劑量形料呈安m多劑容器’並加入防腐劑。組成物可採取如在油性或水性載劑中的懸浮劑、溶液或乳劑的形式，且可含有祕劑，諸如懸浮齊卜穩定劑及/或分散劑。關於口服投予’本文所述的化合物可藉由結合此等化 34 201021791 合物與在技術領域中已熟知的醫藥上可接受的載劑而輕易也調配如此載劑使本文所述的化合物容易調配成旋劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿劑、懸浮劑、與類似者，以供欲治療的患者口服攝取。供口服使用的醫藥製劑可藉由（例如）加入固體賦形劑，視需要地碾磨所知的混合物，並（若希望）在加入適合的助劑後加工顆粒之混合物，以獲得錠劑或糖衣錠核心而獲得。適合的賦形劑包括（但不限於）填充劑，諸如糖，其包括（但不限於） _ 乳糖、蔗糖、甘露糖酵、與山梨糖醇；纖維素製劑，諸如 (但不限於）玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、黃蓍樹膠、曱基纖維素、羥基丙基甲基_纖維素、羧甲基纖維素鈉、與聚乙烯吡咯咬m . (polyvinylpyrrolidone » PVP )。若希望，可加入崩解劑，諸如（但不限於）交聯的聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或薄酸或其鹽，諸如藻酸納。糖衣錠核心可以適合的塗層提供。為此目的，可使用 ® 濃縮的糖溶液，其可視需要地含有亞拉伯樹膠、滑石、聚乙稀°比洛变酮、carbopol凝膠、聚乙一醇、及/或二氧化鈦、漆溶液、與適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加至鍵劑或糖衣鍵塗層以鑑認活性化合物劑之不同組合或定其特性。可口服使用的醫藥製劑包括（但不限於）明膠製推入配合式（push-fit)膠囊、以及明移與塑化劑（諸如甘油或山梨糖醇）製軟、密封膠囊。推入配合式膠囊可含有與填 35 201021791 充劑（諸如（例如）乳糖）、黏結劑（諸*(例如及/或潤滑齊"諸如（例如）滑石或硬脂酸鎮）以及（視需要地）穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮在適合的液體（諸如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇）中。此外，可加人穩定劑。所有_口服投予的調配物皆應呈適用於如此投予的劑量。關於頰部投予，組成物可採取（例如）以習用方式調配的旋劑或菱形錠的形式。

關於藉由吸入投予，本文所述的化合物可使用適合的推進劑（例如二氣二氟甲烧、三氣氟甲院.、二氣四氟乙烧、二氧化碳或其他適合的氣體），從加a包或噴霧器以氣溶膠喷霧劑的之形式方便地遞送。在加壓氣轉的例子中，劑量單位可藉由提供閥以遞送定量而決定。用於吸入器或吹藥器的（例如）明膠之膠囊與藥筒可調配成含有化合物與適合的粉劑基底（諸如乳糖或澱粉）之粉劑混合物。本文所述的化合物亦可調配成諸如（例如）含有習用

的栓劑基底（諸如可可油或其他甘油§旨）的栓劑或滞留灌腸劑的直腸組成物。除了以上所述的調配物以外，本文所述的化合物亦可調配成積存製劑。如此長時間作用調配物可藉由植入（例如皮下地或肌肉内地）或藉由肌肉内注射又丁積存 >主射可以約1個月至約6個月或更長的間隔投予。因此，（例如）化合物可以適合的聚合性或疏水性材料（例如呈在^ 接受油中的乳劑）或離子交換樹脂調配，或調配成幾乎^ 36 201021791 溶性衍生物，例如調配成幾乎不溶性鹽。在經皮投予中，可將本文所述的化合物施用至（例如：硬膏劑，或可將其藉由之後提供給生物的經皮治療系統施用。本文所述的化合物之醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑。如此載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠、與聚合物，諸如（例如）聚乙二醇。在一些具體態樣中，亦可將本文所述的化合物與他活性成分（諸如抗生素，其包括（但不限於）氟喹啉酮、阿米卡星、捲曲黴素、或康黴素）組合（同時地或依序地）投予。在任何以上與本文所述的方法中，分支桿菌物種可為結核分支桿菌。在一些具體態樣中，分支桿菌物種為活動的、休眠的、或半休眠的。在一些具體態樣中，活動的、休眠的、或半休眠的分支桿菌物種不會被已知的tb藥物殺死或抑制。在一些具體態樣中，分支桿菌物種為多重抗藥性ΤΒ，其具有對異菸肼與利福平的抗性。在一些具體態樣中’分支桿菌物種為廣泛抗藥性ΤΒ，其具有對氟喧琳嗣藥物之任一者與以下三種可注射第二線藥物之至少一者的抗性：阿米卡星、捲曲黴素、或康黴素。本發明亦提供包含一個或多個裝有一種或多種本文所述的化合物的容器的醫藥包裝或套組。如此容器可視需要地、’口。呈由管理製造]吏用或販賣藥品或生物製品的政府 37 201021791 單位規定的形式的貼示’而該貼示反映該單位允許製造、使用或販賣以投予人類以治療分支桿菌感染。在一些具體態樣中，套組含有多於—種本文所述的化合物。在一些具體態樣中，套組包含呈單一可注射劑量形& (諸如在；：射裝置（諸如配有針頭的注射器）中的單劑）的本文所述的化合物。本發明亦提供本文所述的化合物（或包含其的組成物或醫藥組成物）於製備供治療在動物中的分支桿菌㈣（包括結核分支桿菌，包括MDR_TB與XDR_TB)及/或供抑制❹ 分支桿菌物種之生長之用的醫藥品方面的用途。本發明亦提供本文所述的化合物（或包含其的組成物）以治療在動物中的分支桿菌感染（包括結核分支桿菌’包括mdrtb 與XDR-TB )及/或以抑制分支桿菌物種之生長。為了更有效率地了解本文所揭示的發明，以下提供實施例。應了解此等實例僅係用於說明性目的且不應被理解為以任何方式限制本發明。實施例實施例1:對結核病分支桿菌（H37Rv品系）的敏感性分析與對猴子VERO細胞的細胞毒性分析（實際的實施例）為了評估式I、II、與III之化合物對抑制結核病分支桿菌物種之生長的功效’進行一些化合物對結核病分支桿菌 (H37Rv品系）的敏感性分析與一些化合物對猴子ver〇細胞的細胞毒性分析。 38 201021791 抗微生物篩選係使用Microplate Alamar Blue分析 (MABA)在BACTEC 12B培養基中針對結核病分支桿菌之 H37Rv品系進行（參見，例如，c〇llins等人，Antimicrobil

Agents and Chemotherapy，1997，41(5)，1004—1009)。以十個2倍稀釋測試化合物以測定IC9()值（IC9〇值被定義為造成螢光相對於對照組減少90%的濃度）。在veRO細胞細胞毒性分析中的存活性係使用基於定量Ατρ測定存活細胞之數目的冷光細胞存活性分析於暴露72個小時後測量。 ® 細胞毒性係使用曲線擬合程式測定以計算EC^值。si (選擇性指數（選擇性Index))值係藉由EC5〇除以IC9〇而計算。表1中提供四個所篩選的化合物之數據。化合物卜2、 ^之每—者皆具有小於5 MM # IC9。值（對結核病分支杯菌）化合物4具有小於20 μΜ的IC9〇值（對結核病分支4干菌）化合物i、2、與4之每一者皆具有大於

、50值（對猴子VER〇細胞）。化合物3具有大於1〇〇 μΜ 的EC50值（對猴子VER〇細胞）。化合物1、2、與3之每

者查具有大於20的SI值。化合物4具有大於15的SI 值。 39 201021791 表1 化合物 IC9〇 ( /zg/mL) 結核病分支桿菌 (H37Rv 品系） EC5〇 ( β g/mL ) VERO細胞s SI (EC5〇/IC9〇) 化合物1 2.2 >300 >136.4 化合物2 4.5 >300 >66.7 化合物3 3.6 >100 >27.8 化合物4 18.4 >300 >16.3 對熟悉該項技術者而言，除了本文所述者外，本發明之各種修飾在參照以上敘述後會是明顯的。如此修飾亦欲落入所附申請專利範圍之範圍内。在本申請案中各個所引用的文獻（包括（但不限於）期刊文章、美國與非美國專利案、專利案申請公開案、國際專利案申請公開案、基因庫編號、以及類似者）皆以引用方式納入本文中。【圖式簡單說明】益 μ»、【主要元件符號說明】

Claims

201021791 七、申請專利範圍： 1.一種抑制分支桿菌物種之生長的方法，其包含使分支桿菌物種與有效量的化合物或其鹽接觸，其中該化合物或其鹽係選自以下者： a)式I之化合物：

II 或其鹽，其中R1為Η或Cmo烷基；且R2為Η或Cuo烷

h2n Y N NH

41 1 且m為1或2 ; 2 b)式II之化合物： 201021791 基；與 c)式III之化合物：

或其鹽，其中R5為Η或Cmo烷基；且R6為Η或Cmo烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該化合物或其鹽為式I之化合物或其鹽。 3. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中該式I之化合物或其鹽為式la之化合物：

la 或其鹽，其中R1為Η或Cu烷基；且R2為Η或Cu烷基。 4.根據申請專利範圍第3項的方法，其中R1與R2各自 42 201021791 獨立地為C!_8烷基。 5. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3-二甲基丁 -2-基、或2,3,3·二甲基丁 -2-基。 6. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中R1與R2是相同的。 7. 根據申請專利範圍第6項的方法，其中R1與R2各自為2-甲基丙-2-基。 ® 8.根據申請專利範圍第2項的方法，其中該式I之化合物或其鹽為式lb之化合物：

lb 或其鹽，其中R1為Η或C^o烷基；且R2為Η或Cmo烷基。 9. 根據申請專利範圍第8項的方法，其中R1與R2各自獨立地為Η或Ci_8烷基。 10. 根據申請專利範圍第8項的方法，其中R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3- 43 201021791 二甲基丁 _2-基、或2,3,3-三甲基丁 _2-基。 11. 根據申請專利範圍第8項的方法，相同的。 12. 根據申請專利範圍第11項的方法自為2-甲基丙-2-基。 13·根據申請專利範圍第i項的方法，其鹽為式Η之化合物或其鹽。 14·根據申請專利範圍第13項的方法自獨立地為Η或Cl_8烷基。 15. 根據申請專利範圍第Π項的方法相同的。其中R1與R2是 ’其中R1與R2各其中該化合物或，其中R3與R4各，其中R3與R4是，其中R3與R4各其中該化合物或，其中R5與R6各，其中R5與R6是，其中R5與R6各其中該化合物或 1 6. 根據申請專利範圍第Η項的方法自為H 〇 2 Π.根據申請專利範圍第1項的方法，其鹽為式III之化合物或其鹽。 3 根據申請專利範圍第Η項的方法自獨立地為Η或（^_8烷基。 4 19. 根據申請專利範圍第17項的方法相同的。 5 20. 根據申請專利範圍第19項的方法自為2-曱基丙-2-基。 6 21·根據申請專利範圍第1項的方法，其鹽係選自以下者的化合物： 201021791 $

个化合物2 ; Η Η2Ν Ν，Τ ΝΗ Ο

ΝΗ 2 Ο Η ,Νν.ΝΗ2Υ ΝΗ νη2

化合物4 45 201021791 或其鹽。 22.根據f請專利範圍第i至21項中任__項的方& 中該分支桿菌物種為結核分支桿菌。〃 23·根據申請專利範圍第22讀的古、i ^ ^ 犯固乐Z2項的方法，其中該結核桿菌為多重抗藥性品系。夂 24·根據申請專利範圍第22項的方法其中該結桿菌為廣泛抗藥性品系。久 25. 根據申請專利範圍第i至24 哨甲任一項的方法，其中該化合物或其鹽係存在於組成物中。〃 26. —種化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其係用於製造供治療具有分支桿菌感染的動物之用的醫藥品，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽係選自： a)式I之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中…為CiiG烷基；V為 Η或Ci-io燒基；且m為1或2; 46 201021791 b)式π之化合物： Η2Ν

II

或其醫藥上可接受的鹽，其中R3為Η或Cbio烷基；且R4 為Η或C^o烷基；與 c)式III之化合物： Η Η2Ν^/Ν Τ ΝΗ

或其醫藥上可接受的鹽，其中R5為Η或Chi。烷基；且R6

為Η或Cuo烷基。 27.根據申請專利範圍第26項的用途，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 28.根據申請專利範圍第27項的用途，其中該式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式la之化合物： 47 201021791

la 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H或（^_8烷基；R2為Η 或Ci.8烧基。 29.根據申請專利範圍第28項的用途，其中R1與R2各自獨立地為Ci_8烧基。 30.根據申請專利範圍第28項的用途，其中R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3-二甲基丁-2-基、或2,3,3-三甲基丁-2-基。 31.根據申請專利範圍第28項的用途，其中R1與R2是相同的。 32.根據申請專利範圍第31項的用途，其中R1與R2各自為2-曱基丙-2-基。 3 3.根據申請專利範圍第27項的用途，其t該式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式lb之化合物： 48 201021791

lb 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H或C^o烷基；且R2

為Η或烷基。 34.根據申請專利範圍第33項的用途，其中R1與R2各自獨立地為Η或Ci_8烷基。 3 5.根據申請專利範圍第33項的用途，其中R1與R2各自獨立地為丙-2-基、2-曱基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3-二甲基丁-2-基、或2,3,3-三曱基丁-2-基。 36.根據申請專利範圍第33項的用途，其中R1與R2是相同的。 37. 根據申請專利範圍第33項的用途，其中R1與R2各自為2 -甲基丙-2 -基。 38. 根據申請專利範圍第26項的用途，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽為式II之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 39. 根據申請專利範圍第38項的用途，其中R3與R4各自獨立地為Η或Cu烷基。 40. 根據申請專利範圍第38項的用途，其中R3與R4是 49 201021791 相同的。 41. 根據申請專利範圍第38項的用途’其中R3與r4各自為Η。 42. 根據申請專利範圍第26項的用途，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽為式III之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 43·根據申請專利範圍第42項的用途，其中R5與R6各自獨立地為Η或Ci 8烷基。 44·根據申請專利範圍第42項的用途，其中R5與R6是相同的。 45. 根據申請專利範圍第42項的用途，其中R5與R6各自為2_曱基丙-2-基。 46. 根據申請專利範圍第26項的用途，其中該化合物威、醫藥上可接觉的鹽係選自以下者的化合物：

化合物1 ; 201021791

个个化合物2 ;

或其醫藥上可接受的鹽。 47. 根據申請專利範圍第26至46項中任一項的用途，其中該分支桿菌感染為結核分支桿菌。 48. 根據申請專利範圍第47項的用途，其中該結核分支桿菌為多重抗藥性品系。 49. 根據申請專利範圍第47項的用途，其中該結核分支桿菌為廣泛抗藥性品系。 51 201021791 50.根據申請專利範圍第26至46項中任一項的用途，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽係存在於醫藥組成物中。 51·—種包含式I、式Π、或式ΙΠ的化合物，其係用於製備供在動物中治療分支桿菌感染（包括結核分支桿菌，包括MDR-TB與XDR-TB)之用及/或供抑制分支桿菌物種之生長之用的醫藥品。 52. —種包含式ϊ、式„、或式⑴的化合物其係用於在動物中治療分支桿菌感染（包括結核分支桿菌，包括 MDR-TB與XDR_TB )及/或用於抑❹支桿菌物種之生長。 53. 種用於/α療具有分支桿菌感染的動物的醫藥植物，其包含治療有效量的選自以下者的化合物或&醫' 可接受的鹽：八菌樂上 a)式I之化合物：

R2為或其醫藥上可接受的鹽，其中R丨為M Cm。烷基 52 201021791 Η或（：丨_10烷基；且m為1或2 ; b)式II之化合物： h2n

II . 或其醫藥上可接受的鹽，其中R3為Η或C^o烷基；且R4 為Η或C^H)烷基；與 c)式III之化合物：

為Η或C^o烷基。 54. 根據申請專利範圍第53項的醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 55. 根據申請專利範圍第54項的醫藥組成物，其中該式 I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式la之化合物： 53 201021791

la 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H或烷基；R2為Η 或（^.8烷基。 56. 根據申請專利範圍第55項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自獨立地為Cu烷基。 57. 根據申請專利範圍第55項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自獨立地為丙-2-基、2 -曱基丙-2-基、2 -曱基丁 - 2· 基、2,3-二甲基丁-2-基、或2,3,3-三甲基丁-2-基。 5 8.根據申請專利範圍第55項的醫藥組成物，其中R1 與R2是相同的。 59. 根據申請專利範圍第58項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自為2-甲基丙-2-基。 60. 根據申請專利範圍第54項的醫藥組成物，其中該式 I之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式lb之化合物： 54 201021791

lb 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為H或C^o烷基；且R2 為Η或Cmo烷基。 6 1.根據申請專利範圍第60項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自獨立地為Η或Cw烷基。 62. 根據申請專利範圍第60項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自獨立地為丙-2-基、2-甲基丙-2-基、2-甲基丁 -2-基、2,3-二曱基丁 -2-基、或2,3,3-三甲基丁 -2-基。 63. 根據申請專利範圍第60項的醫藥組成物，其中R1 與R2是相同的。 64. 根據申請專利範圍第60項的醫藥組成物，其中R1 與R2各自為2-甲基丙-2-基。 65.根據申請專利範圍第53項的醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽為式Π之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 66. 根據申請專利範圍第65項的醫藥組成物，其中R3 與R4各自獨立地為Η或Cu烷基。 67. 根據申請專利範圍第65項的醫藥組成物，其中R3 55 201021791 與R4是相同的。 68. 根據中請專利範圍第65項的醫藥組成物其中“ 與R各自為Η。 69. 根據申請專利範圍第53項的醫藥組成物，其中該化合物或，、醫藥上可接受的鹽為式m之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 7根據申清專利範圍第69項的醫藥組成物，其中V 與R6各自獨立地為Η或Cl8烷基p 71·根據申請專利範圍第69項的醫藥組成物，其中r5 與R6是相同的。 72.根據申凊專利範圍第69項的醫藥組成物，其中r5 與H6各自為2-甲基丙_2•基。 73·根據申請專利範圍第53項的醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽係選自以下者的化合物·

56 201021791

化合物2 ;

NH,

NH2

或其醫藥上可接受的鹽。 74. 根據申請專利範圍第53至73項中任一項的醫藥組成物，其中該分支桿菌感染為結核分支桿菌。 75. 根據申請專利範圍第74項的醫藥組成物，其中該結核分支桿菌為多重抗藥性品系。 76. 根據申請專利範圍第74項的醫藥組成物，其中該結核分支桿菌為廣泛抗藥性品系。 57