CN105579433A - 用于预防和治疗炎症的Cryopyrin抑制剂 - Google Patents
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- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
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- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
- C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
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Abstract
本申请提供抑制剂，其为抗炎剂，以及提供方法，其使用类似物抑制炎症以及预防或治疗与炎症相关的疾病和病症，例如心力衰竭和自身免疫疾病。
Description
技术领域
本发明总体涉及改善的抗炎剂及其用于抑制炎症的方法。特别地，本发明提供了化合物，其可以抑制cryopyrin(NRLP3或NALP3)炎性小体的形成及其活化，以及提供使用其类似物预防或治疗NRLP3炎性小体相关的疾病和病症的方法，例如心力衰竭和急性炎症性疾病和慢性炎症性疾病。
背景技术
炎性小体是蛋白复合物，其能够识别一组多样化的炎症诱导的刺激物和通过活化半胱天冬酶-1(caspase-1)来控制重要的促炎细胞因子例如IL-1β和IL-18的产生。全部炎性小体都具有类似的结构，其一般由NOD样受体(NLR)感受器组分(即cryopyrin，[NLRP3或NALP3]；sensor)、适应器组分(ASC；adaptor)、效应器组分(半胱天冬酶-1；effector)和基质组分(促炎性细胞因子白介素1β前体和白介素18前体)构成。感受器可以识别危险信号例如组织损伤或受压期间分泌的损伤相关分子模式的分子(DAMPs)(细胞外ATP、尿酸盐晶体、β-淀粉体、细胞碎片)，和病原相关分子模式(PAMPs)、及感染性病原体的进化保守结构。在NLR家族成员中，cryopyrin(NLRP3或NALP3)是研究最多的炎性小体感受器。炎性小体的组装要求cryopyrin的热蛋白结构域(pyrindomain)和适应器组分(ASC)(包含半胱天冬酶招募结构域的凋亡相关微粒蛋白)之间的相互作用。该相互作用导致了对半胱天冬酶-1的招募，并随后导致了促炎性细胞因子IL-β和IL-18的成熟和分泌。通过感受器、适应器和效应器之间的复合相互作用，该炎性小体起到作为外部或内部压力的“卫士”的作用，以及作为炎症反应的关键“放大器”的作用。
急性心肌梗塞(AMI)涉及一种临床综合征，其中心脏细胞由于缺血、在氧气供给和需求之间的不平衡而死亡。在全世界，AMI都是导致不利的心脏重构、心力衰竭和死亡的最常见的原因。AMI期间心脏细胞的死亡导致功能性心脏肌肉(心肌)的最初损失，随后是由无菌性炎症反应介导的继发性损伤。在缺血性损伤例如AMI之后，炎性小体在炎症反应中占据了核心角色。AMI期间炎症反应的程度预示着AMI病人的临床结果，具有更多炎症的病人表现出更高比例的心力衰竭或死亡。最近的研究已经表明，使用针对感受器、cryopyrin的小干扰(沉默)RNA来抑制实验性AMI中的炎性小体的形成，导致心脏损伤降低和更有利的梗塞治疗(Mezzaroma等，科学院报PNAS2011；127:143-152)。敲除了ASC(炎性小体的支架蛋白)的小鼠中也观察到了类似效应。这些数据表明，在AMI期间cryopyrin在心脏炎性小体的形成中起核心角色，以及在AMI之后抑制cryopyin从而防止不利的心脏重构的潜在价值。目前没有已知的靶向抑制cryopyrin的药物。
格列本脲(glyburide)，是一种抗糖尿病药物，其可以促进胰腺β细胞分泌胰岛素，已经表明在体外其对骨髓细胞中的cryopyrin具有抑制活性。此外，一些观察性研究表明格列本脲对病人具有保护性的抗炎效果。然而，格列本脲在体内作为有效的抗炎治疗的使用受到超高剂量需求的限制，因为其会导致严重的、可能致死的低血糖症。而且，由于格列本脲限制缺血预适应(一种先天保护效应)，其已经表现出潜在的“心脏毒性”。
目前存在针对调节炎症，例如与AMI相关的无菌性炎症的新型治疗策略的迫切需求。再灌注和抑制神经激素活化的现有方法已经成功地降低了AMI的发病率和死亡率，但是AMI仍然和心脏病和死亡的高发病率相关，所述心脏病和死亡与过度的未受反抗的炎性活动相关。
发明内容
格列本脲的磺酰基和苯甲酰胺部分涉及cryopyrin的抑制，其中环己基脲部分涉及胰岛素的分泌和缺血预适应。环己基脲部分的存在是称为磺酰脲类药物的特征。已经设计了一种新型类似物家族，其包含磺酰基和苯甲酰胺部分，但是不包含格列本脲的环己基脲部分，即不存在环己基脲部分，因此不是用于治疗糖尿病的磺酰脲类药物的一部分。所得化合物可以抑制cryopyrin(NRLP3、NALP3)炎性小体的形成和活性，因此起抗炎剂的作用，而不影响胰岛素的分泌或缺血预适应。相应地，本申请公开的内容提供了新型类似物，其为抗炎剂，以及它们用于抑制炎症的方法，例如通过抑制cryopyrin(NRLP3)炎性小体的形成和活性来抑制炎症。在一些方面，试剂和方法用于治疗AMI，例如为了预防或治疗与炎症相关的心力衰竭，最初炎症和“继发性”炎症均在AMI之后产生。在另一些方面，抑制剂用于预防或治疗其他NRLP3炎性小体介导的疾病，例如痛风和各种自身炎症性疾病。当用于体内给药时，有利地，所述抑制剂是无毒的。
本发明的其他特征和优点将在本发明的下述说明书中列出，其根据说明书是显而易见的或可以根据本发明的实践而了解到。根据说明书和权利要求书特别指出的组合物和方法，可以实现和获得本发明。
本发明的一个目的在于提供一种如式I所示的化合物：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于H，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基(alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；以及
Y是NH、O、或S；以及
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分；以及该化合物在药学上可接受的盐。在一个方面，化合物是
在另一个方面，化合物是
本发明也提供组合物，所述组合物包含这些化合物的每一种、和此处所述的它们的变体(其与药学上可接受的载体相结合)。
本发明也提供预防或治疗所需个体中NRLP3炎性小体相关的炎症的方法，其包括向所述个体给药有效治疗剂量的式I化合物的步骤：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于H，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基(alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；和
Y是NH、O、或S；和
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H，或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
在本发明所述方法的一些方面，化合物是
在本发明所述方法的其它方面，化合物是
在例举性方法中，NRLP3炎性小体相关的炎症选自于由急性心肌梗塞(AMI)之后产生的不利的心脏重构、腹膜炎、和自身炎症性病理构成的组。
本发明也提供预防或治疗曾经患有急性心肌梗塞(AMI)的个体的心力衰竭的方法，其包括向所述个体给药有效治疗剂量的式I化合物的步骤：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于H，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基(alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；和
Y是NH、O、或S；和
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
在例举性方法中，化合物是
在其它例举性方法中，化合物是
附图说明
图1为显示cryopyrin活化和炎性小体形成的简化示意图，两者导致炎症反应(IL-1β和IL-18)的扩大，以及促进细胞死亡(细胞焦亡(pyroptosis))。
图2显示化合物1的修饰。
图3显示5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-磺酰胺基苯基)-乙基]-苯甲酰胺的合成途径。
图4A-图4I显示通过16673-34-0靶向抑制NLRP3炎性小体。
图A显示用于形成NLRP3炎性小体以及NLRC4和AIM2炎性小体的刺激物的代表性示意图。图B显示由培养的巨噬细胞(J774A.1)分泌的响应LPS/ATP的白介素-1β(IL-1β)的增加，其中白介素-1β(IL-1β)的增加被16673-34-0或格列本脲抑制(*P<0.05对LPS/ATP)。图C-图E显示培养的心肌细胞(HL-1)在没有刺激(图C)或在LPS/ATP之后(图D)的ASC聚集(aggregation)；图E中定量显示了通过16673-34-0或格列本脲的处理抑制了LPS/ATP之后ASC聚集的形成(*P<0.05对LPS/ATP)。图F和图G显示心肌细胞中LPS/ATP之后或LPS/尼日利亚菌素之后的半胱天冬酶-1活性和细胞死亡的增加，以及通过16673-34-0或格列本脲的处理还防止半胱天冬酶-1活性和细胞死亡的增加(*P<0.05对LPS/ATP或LPS/尼日利亚菌素)。图H和图I分别显示在分别用鞭毛蛋白(flagellin)或聚(脱氧腺嘌呤：脱氧胸腺嘧啶)(Poly(dA:dT))刺激NLRC4或AIM2炎性小体之后半胱天冬酶-1活性和细胞死亡的增加，以及16673-34-0抑制效果的缺失。
图5A和5B显示中间缺失磺酰残基的16673-34-0对NLRP3炎性小体没有抑制效果。这些图表明在LPS/ATP之后心肌细胞中半胱天冬酶-1活性(A)和细胞死亡(B)的增加，所述半胱天冬酶-1活性和细胞死亡的增加通过16673-34-0而不是通过合成中缺失磺酰残基的中间化合物(*P<0.05对LPS/ATP)的处理而被抑制。在16673-34-0和中间化合物之间的P值如图所示。
图6A和图6B显示16673-34-0对小鼠体内的葡萄糖控制没有作用。
图A显示葡萄糖水平在给药单剂量16673-34-0(100mg/kg)之后2小时没有出现显著改变，以及在给药格列本脲132.5mg(等摩尔的100mg/kg的16673-34-0)之后出现显著降低。图B表明，用132.5mg的格列本脲在24小时内每隔6小时对健康小鼠进行处理之后产生50％的死亡率，以及用16673-34-0(100mg/kg)在24小时内每隔6小时处理没有产生任何效应(P<0.01)。
图7A-图7F显示16673-34-0抑制了小鼠中急性心肌梗塞中NLRP3炎性小体。图中提供了该研究设计的示意图。图A和图B显示用溶媒(vehicle)和16673-34-0处理的小鼠的梗死面积测定中的TTC染色的代表性图像。图C显示在缺血再灌注24小时之后心脏中半胱天冬酶-1活性的显著增加，以及用16673-34-0处理之后的显著降低(>90％)。图D和图E显示16673-34-0处理之后梗死面积显著降低(>40％)，而危险区没有变化。图F显示缺血再灌注24小时之后的血清中的肌钙蛋白I水平的显著升高，以及16673-34-0处理过的小鼠中显著较低的水平(-70％)。
图8显示16673-34-0抑制了小鼠急性腹膜炎模型中的NLRP3炎性小体。图中提供了该研究设计的示意图。在用酵母聚糖处理6小时之后，可以观察到腹腔灌洗中回收到的细胞数量显著增加，其用16673-34-0或格列本脲处理之后显著下降。
图9A和图9B显示体内急性心肌梗塞再灌注的治疗。图A显示半胱天冬酶-1活性；图B显示单剂量的16673-34-0或溶媒处理之后的cTnI水平。
图10A和图10B显示体内急性心肌梗塞再灌注的治疗。图A显示心脏组织的外观；图B显示单剂量的16673-34-0或溶媒处理7天后的左心室缩短分数(LVFS)。
图11A-图11D显示体内急性心肌梗塞非再灌注的治疗。图A显示心脏组织的外观；图B显示左心室舒张末期内径(LVEDD)；图C显示左心室收缩末期内径(LVESD)；图D显示每日用16673-34-0或溶媒处理7天后的左心室缩短分数(LVFS)。
图12A-图12C显示体内急性非缺血性心肌损伤的治疗。图A显示心脏组织的外观；图B显示5纤维化；图C5显示每日用16673-34-0或溶媒处理后第10天的LVFS。
图13A和图13B显示野生型(图A)和NLRP3-突变小鼠(图B)中体外源自骨髓的单核细胞(BMDMC)中IL-1β的产生。在用LPS或LPS+ATP刺激之后的野生型小鼠，以及NLRP3-突变小鼠中和单独用LPS处理的NLRPS-突变小鼠中(NLRP3抑制剂存在或缺失)获得数据。
图14显示LPS和尿酸单钠(MSU)刺激并用NLRP3抑制剂处理之后，体外培养的巨噬细胞(J774A.1)中IL-1β的产生。培养的巨噬细胞在用LPS和MSU刺激之后产生大量的IL-1β，所述IL-1β的产生被NLRP3抑制剂显著抑制。
具体实施方式
提供抑制cryopyrin(NLRP3、NLP3)炎性小体的形成和活化的类似物，以及它们用于治疗多种NLRP3-炎性小体相关的疾病和病症的方法。类似物具有式I和式II的通用结构：
本发明的一个目的在于提供式I所示的化合物：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于H，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基(alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；和
Y是NH、O、或S；和
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
在一些方面，式I的化合物是如式II所示的化合物：
其中
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于H，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，或无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基(alkylcarbonyl)、卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；和
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
针对此处公开的化合物：
例举性卤素包括但不限于：F、Cl、Br和I。
“环状”烃(烷基)包括戊烷基和苄基部分，其可以是被取代的或未被取代的。
例举性烷基包括但不限于：CH3-、CH3CH2-、CH3(CH2)2-CH3(CH2)3-、CH3(CH2)4-、CH3(CH2)5-、CH3(CH2)6-、CH3(CH2)7-，其可以是被取代的或未被取代的，或是炔丙基。
例举性烷氧基包括但不限于：CH3O-,CH3CH2O-,CH3(CH2)2O-CH3(CH2)3O-,CH3(CH2)4O-,CH3(CH2)5O-,CH3(CH2)6O-,CH3(CH2)7O-，其可以是被取代的或未被取代的，或是乙炔氧基。
“被取代”是指一个杂原子或多个杂原子例如S、N、O、NO、OH等存在于或连接至烷基链或环状烃中。
例举性化合物如式III所示：
在下述实施例部分和附图中，式III(5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-磺酰胺基苯基)-乙基]-苯甲酰胺)亦被称为16673-34-0。此外，式III用实施例的方案I中的化合物5所代表。
另一例举性化合物如式IV所示：
另一例举性化合物如式V所示：
另一例举性化合物如式VI所示：
另一例举化合物如式VII所示：
此处公开的类似物用于治疗与非期望的NLRP3炎性小体的形成和/或活化和/或该形成和/或活化的结果相关(例如由其引起或与其相关或使其加剧)的疾病或病症，例如不期望的促炎性细胞因子白介素1β前体和白介素18前体的产生。上述疾病/病症可能由所谓的无菌性炎症(例如各种炎症疾病、心脏病之后的继发性炎症、中风或其他缺血性损伤或跌打损伤)、或由感染(例如由传染性病原体例如细菌或病毒)引起的炎症而引起。这些疾病和病症源自广泛的刺激物。例如包括不同的细菌、病毒、真菌和原生动物寄生虫的众多微生物可以活化NLRP3炎性小体，例如已经报道细菌性毒素尼日利亚菌素其通过引起泛连接蛋白-1依懒性的钾外流而诱导NLRP3活化。除了微生物激活子，内源性的“危险”信号例如ATP、尿酸单钠(MSU)和淀粉样-β也可以活化NLRP3炎性小体，如同多种其他类型的细胞损害那样，源自于例如代谢应激、缺血和损伤。NLRP3炎性小体涉及包括类型II糖尿病、痛风、阿尔茨海默病和缺血的代谢紊乱和无菌性炎症应答。多种内源性和外源性晶体(cystalline)分子可以激活NLRP3炎性小体，例如尿酸晶体和二水焦磷酸钙，分别是痛风和假性痛风的诱导剂。纤维状淀粉样-β，其与阿尔茨海默病的发病机理有关，同样可以活化NLRP3炎性小体。二氧化硅和石棉颗粒，其分别引起矽肺纤维化肺部疾病和石棉肺，并活化NLRP3炎性小体。从坏死细胞中分泌的ATP是危险信号，其可以活化先天或无菌性炎症免疫反应。抑制NLRP3炎性小体的活化对于预防疾病例如肾缺血、心肌缺血和脑缺血中由无菌性炎症反应介导的损害具有良好的作用。此外，损伤以及继发性感染和败血症中坏死诱导的无菌性炎症受此处所述的NLRP3通路的抑制剂所调节。NLRP3炎性小体也可以被与压力或危险有关的分子所活化，所述分子包括晶体物质和颗粒物。
通过此处所述的试剂可以预防或处理的自身炎症类疾病的特定例子包括但不限于：
i)关节疾病、骨科疾病和肌肉疾病例如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、侵蚀性手骨关节炎、复发性多病灶性骨髓炎、创伤性膝关节损伤、复发性多软骨炎等；
ii)遗传性系统性自身炎症疾病，例如家族性地中海热(FMF)、Cryopyrin相关的周期综合征(CAPS)、韦二氏综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、高IgD综合征(HIDS)，周期热、口疮性口炎、咽炎和腺炎(PFAPA)、白介素-1(IL-1)受体拮抗剂(DIRA)缺陷等；
iii)系统性炎症疾病例如全身型幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病(Adultonsetstill’sdisease)、施尼茨勒综合征(Schnitzlersyndrome)、贝赛特氏症(disease)、PFAPA(周期热、口腔溃疡、咽炎、腺炎)、SAPHO(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎)综合征、巨噬细胞活化综合征等；和
iv)普通炎症疾病例如痛风、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、抗胰岛素性、中风、心脏病、心肌炎、药物或辐射引起的心脏毒性、缺血性心脏病、家族性心肌症或遗传性心肌症、心力衰竭、心脏骤停和缺氧性脑损伤、由感染、缺血、毒素、创伤引起的急性或慢性肺损伤、干眼症、脓疱性银屑病、嗜中性粒细胞性皮肤病、由病毒、毒素、缺血或药物引起的急性或慢性肝炎、由缺血、高血压、糖尿病、毒素或药物引起的急性或慢性肾损伤、败血症、败血性休克、包括阿尔茨海默病的痴呆等。
在一个方面，化合物用于治疗无菌性炎症病症，例如同AMI共同发生的疾病，例如在不利的心脏重构期间的继发性炎症等，其导致心脏功能的降低、心力衰竭和过早死亡。因此，可以通过给药此处所述的化合物预防或治疗不利的心脏重构。
在另一个方面，化合物用于治疗腹膜炎。“腹膜炎”是指腹膜的炎症，该薄组织位于腹部的内壁，其包含最重要的腹部器官。腹膜炎是区域性的(例如由于阑尾炎或憩室炎，但在穿孔之前)或普遍性的(例如在例如由于中空器官的破裂所导致的穿孔之后，其可能发生于腹部创伤或阑尾炎病人)。腹膜炎可能源自自身的感染或源自非感染性过程。
本发明提供组合物，其包含此处所述的化合物，和/或所述化合物药学上可接受的盐。该组合物一般用于预防或治疗炎症，例如由NLRP3炎性小体的形成和活性引起的炎症。该组合物包括一种或一种以上此处所述的基本纯化的化合物、和药学上适当的(兼容的)载体。该组合物的制备对于本领域的技术人员而言是已知的。典型地，该组合物被制备成液体溶液或悬浮液，然而也可以设计成固体剂型例如片剂、丸剂、粉末及其类似物。也可以制备成，在给药之前适用于液体的溶液或悬浮液的固体剂型。该制剂也可被乳化。活性成分可与赋形剂相混合，所述赋形剂是药学上可接受的并且其与活性成分是可兼容的。适合的赋形剂是，例如水、生理盐水、葡萄糖、甘油、乙醇及其类似物，或其组合。此外，组合物可包含少量的助剂例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，及其类似物。此外，该组合物可包含其它不同的但活性互补的试剂，例如其他抗炎剂、镇痛剂、血液稀释剂、抗组胺剂等。如果期望将组合物设计为口服剂型给药，则可以添加各种增稠剂、调味剂、稀释液、乳化剂、分散助剂或粘合剂及其类似物。本发明的组合物可包含任何此类其他成分以提供呈适用于给药的剂型的组合物。配方中化合物的最终含量可能不同。然而，大体上，配方中的化合物含量为大约1-99％。其它可用于本发明的合适配方可以参照以下文献：例如雷明顿制药科学，宾夕法尼亚州，费城，第19版(1995)。
如此处所述，“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸加成盐和有机酸加成盐、以及和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。特别地，酸加成盐可以通过单独地将纯化的不含碱的化合物与适当的有机酸或无机酸进行反应，然后将所形成的盐分离来制备。例举性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、安息香酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、环烷酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-二-β-羟萘酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对-甲苯甲酰酒石酸、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯甲酰酒石酸、环己基氨基磺酸盐、和十二烷基磺酸盐、及其类似物。参见例如S.M.Berge等“药用盐”，J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)，通过引用的方式将其全文包含在此处。碱加成盐也可以通过单独地将纯化的酸形式的化合物与适当的有机碱或无机碱进行反应，然后分离由此形成的盐来制备。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。合适的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐、和铝盐。优选钠盐和钾盐。合适的无机碱加成盐可以由金属碱制备，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌及其类似物。合适的胺碱加成盐由具有足以形成稳定盐的碱度的胺制备，优选包括那些在医药化学中因其低毒性和药用可接受性而频繁使用的胺盐：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、和二环己基胺、及其类似物。
也可以包含化合物的前体(基本为无活性的前体)，所述化合物的前体在给药后被代谢以产生此处所述的活性形式的化合物/活性成分。
此处所述的治疗剂被单独使用或将其与其它适当的试剂进行组合使用，例如其它预防或治疗炎症的试剂(例如通过另一种机制)，包括但不限于：IL-1R拮抗剂例如阿那白滞素、针对白介素1β的单克隆抗体，例如卡那单抗(canakinumab)(Ilaris)；各种白介素1结合的蛋白质例如利纳西普(rilonacept)；及其类似物。相应地，此处提供的组合物可包括一种或一种以上上述这些其它试剂。
本发明公开的组合物(制剂)可以通过本领域技术人员已知的任意的适当途径给药，其包括但不限于：
通过注射(例如静脉内、腹膜内、肌内、皮下、耳内、关节内、乳房内、及其类似方式)、通过经上皮层或皮肤黏膜层的吸收(例如：鼻、口腔、阴道、直肠、胃肠粘膜层、及其类似方式)、通过口腔、鼻内吸入、通过摄取包含抗菌肽的食物或益生菌产品、局部给药(例如在局部面积例如眼睛、皮肤、耳朵或发炎区域)如滴眼液、通过喷雾、包含在敷料或绷带中(例如可以直接被包含在敷料中的冻干形式)等。一般而言，给药方式为通过注射给药以发挥试剂的系统性分散作用，或在炎症位点处或接近炎症位点处或在炎症可能发生的位点处通过适当方式直接局部给药。
化合物的给药含量取决于多个因素，其包括待治疗的疾病或病症、疾病的阶段、个体的整体健康状况、个体的年龄、性别和体重等。一般而言，其含量为体重的大约0.01mg/kg至大约100mg/kg的范围内，通常在体重的大约1mg/kg至大约20mg/kg的范围内。此处所述的被治疗的个体(病号)一般为哺乳动物，例如人，但也包括该技术在兽医中的应用，例如宠物如猫和狗。
本发明公开的化合物被用来预防和/或治疗与NRLP3炎性小体的形成和/或活性相关(例如由其导致)的病症和/或疾病(即治疗NRLP3炎性小体相关的炎症)。“预防”是指该化合物预防性地给药于可能发展成为该疾病或病症但在所将形成的疾病的症状或迹象之前的个体，或在疾病形成早期的个体。例如，经历了AMI的患者可以根据此处所述进行治疗以预防“继发性”炎症期间随后的不利的心脏重构。或者，化合物可以给药以治疗已经形成的病症/疾病(例如当已经表现出或观察到或测量到症状)。在该情况下，化合物的给药改善并可以反转该症状，或至少阻止该疾病(例如预防进一步的疾病形成或发展)。本领域技术人员可以认识到：尽管预防或治疗的目的在于完全预防或减轻疾病症状，但是如果症状不能完全消除但可以减轻、降低或减缓它们的开始，即使不能有效实施全面治疗，仍然可以获得很多益处。
本申请提供治疗NRLP3炎性小体相关的疾病的方法。该方法可包括识别需要进行此类治疗的患者的步骤(例如，具有NRLP3炎性小体相关疾病的一个或多个症状，或可能形成该疾病的患者)。例如，可以治疗曾经患有心脏病(或其它类型的心脏肌肉受损)的病人、以及表现出心肌梗塞(或受损)的第一迹象的病人、或甚至是有理由怀疑可能发生AMI(或其它受损)的病人、例如正在服用已知损害心脏组织的其它药物的病人、或患有容易使得个体形成心脏疾病的遗传性疾病的病人等。上述内容也适用于使用此处所述试剂治疗的其他病症，即适于经受治疗的患者具有正在进行治疗的疾病中的一种或一种以上易于观察的症状、或早期症状、或发展倾向(例如从基因角度、由于生活方式、由于暴露于某种已知会引起炎症的物质等)。
如上所述，本发明特别提供用于以下方法的特定化合物：用于预防或治疗NRLP3炎性小体相关的炎症的方法，所述炎症包括与AMI后重构相关的无菌炎症等，以及急性炎症、或急性炎症反应，其可能发生于多种疾病中，其中损伤诱导炎症。作为急性炎症的一个例子，我们提供了关于AMI急性炎症反应和急性腹膜炎炎症反应的数据。为了避免疑虑，针对此本发明提供了用于具体方法的作为药物使用的具体化合物。此外，本发明可提供在具体方法中作为活性治疗成分的具体化合物。进一步地，本发明可提供在治疗人体或动物体的疗法中使用的具体化合物，所述方法包括所述具体方法。
在对本发明所述的例举性实施方式进行更细致的描述之前，应该理解本发明不限于所描述的特定实施方式，其可能/当然会发生改变。同样应该理解的是此处使用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式的目的，而不是为了做任何限定。因为本发明的保护范围仅受所附权利要求的限定。
应该理解的是，除非上下文另有清楚的指示，否则在本发明提供的数值范围中，本发明包括所述范围的每个居中值至下限单位的十分之一、所述范围的上限和下限之间的值、所述范围中其他特定的值或中间值。这些更小范围的上限和下限可独立地包含在更小的范围内，其也包含在本发明中，符合所述范围内特定排除的限值。当所述范围包括一个或两个限值时，本发明也包括下述范围，其排除了那些已经包含的限值中的一个或两个。
除非另有说明，此处所用的所有的技术和科技术语具有本领域技术人员通常理解的含义。虽然与此处所述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但是现在提供其代表性方法和材料的例子。
本发明中引用的所有出版物和专利均通过引用的方式而被包含在此处，相当于每个出版物或专利被特别地和单独地指明通过引用而被包含在此处，以及通过引用包含在此处以公开和描述所引用出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用都是为了它在申请日之前公开的内容，不应该被认为是承认本发明没有先于这些出版物。进一步地，此处提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这需要进行单独确认。
发明人注意到，此处及所附权利要求书中使用的单数形式的“一”、“一种”和“该”包括复数的指示物，除非上下文中另有指示。发明人进一步注意到权利要求书可以撰写成排除任何可选的特征。因此，该声明意在作为以下的先行基础：使用与权利要求特征的引用相关的排除性术语如“单独地”、“仅仅”及类似术语，或使用“否定”的限定。
在阅读上述公开内容后，对于本领域技术人员显而易见的是所述的每个实施方式和此处的举例具有不连续的成分和特征，其可以容易地和其他实施方式的特征分开，或与其他实施方式的特征相结合，而不背离本发明的范围或精神。任何引用的方法可以所引用的顺序或逻辑上可行的顺序操作。
实施例
例举性化合物的合成如方案1-3所示。
方案1：
方案2：
方案3：
实施例1.(方案1中的化合物)3的制备
将4-氯-2-甲氧基-苯甲酸(5.35mmol，1等份)溶于无水DCM(25mL)并冷却至0℃。向其添加EDC(8.025mmol，1.5等份)和三乙胺(8.025mmol，1.5等份)，将反应溶液搅拌1小时。然后添加苯乙胺(5.35mmol，1等份)，将反应溶液加热至室温并搅拌过夜。之后用卤水冲洗反应溶液两遍，并浓缩。酰胺产品使用柱色谱通过20％EtOAc/80％己烷对60％EtOAc/40％己烷的梯度进行纯化，其总产率为～40％。(化合物)3的化学结构通过NMR确定，其纯度通过HPLC和LC-MS确定。
实施例2.(方案1中的化合物)4的制备
将氯磺酸(2mL)在丙酮和干冰浴上冷却，接着向其添加溶于少量DCM(0.5mL)的酰胺起始材料3(2.76mmol)。该反应允许加热到室温，然后加热至100℃保持1小时。将反应溶液冷却至室温，然后缓慢倒在碎冰上。从冰/水层中将产品萃取到DCM中，浓缩。氯磺酰产品4使用柱色谱通过25％EtOAc/75％己烷对60％EtOAc/40％己烷的梯度进行纯化，其总产率为～40％。(化合物)4的化学结构通过NMR确定，其纯度通过HPLC和LC-MS确定。
实施例3.(方案1中的化合物)5-7的制备
将磺酰氯4(1.00mmol，1等份)溶解在无水DCM(5mL)中。向其添加NH4OH水溶液、或被取代的氨(2.00mmol，2等份)和N-甲基吗啉(0.5mL)，将反应溶液搅拌过夜。磺胺产品使用柱色谱通过100％DCM对95％DCM/5％MeOH的梯度进行纯化，其总产率为～80％。
化合物5:1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.25(t,J＝5.52Hz,1H)、7.77(d,J＝8.28Hz,2H)、7.65(d,J＝3.01Hz,1H)、7.50(dd,J＝2.89,8.91Hz,1H)、7.45(d,J＝8.28Hz,2H)、7.28(s,2H)、7.15(d,J＝8.78Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.54(q,J＝6.30Hz,2H)、2.92(t,J＝7.15Hz,2H)。
化合物6：1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.17(d,J＝2.76Hz,1H)、7.82(d,J＝8.28Hz,2H)、7.41(d,J＝8.53Hz,2H)、7.39(dd,J＝2.89,8.91Hz,1H)、6.88(d,J＝8.78Hz,1H)、4.26(q,J＝5.19Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.75(q,J＝6.78Hz,2H)、3.02(t,J＝6.78Hz,2H)、2.68(d,J＝5.52Hz,3H)。
化合物7：1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.16(d,J＝2.76Hz,1H)、7.74(d,J＝8.30Hz,2H)、7.42(d,J＝8.30Hz,0H)、7.38(dd,J＝2.76,8.78Hz,1H)、6.88(d,J＝8.78Hz,1H)、4.12(q,J＝7.03Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.76(q,J＝6.00Hz,1H)、3.02(t,J＝6.53Hz,2H)、2.71(s,6H)。
实施例4.(方案2中的化合物)10的制备
在(方案2中的化合物)8(2.93mmol，1等份)和(方案2中的化合物)9(3.28mmol，1.12等份)溶解于1,2-二氯乙烷的溶液中添加乙酸(3.28mmol，1.12等份)。在室温下搅拌混合物1小时，然后逐步添加溶于甲醇(30mL)的NaCNBH3(3.9mmol，1.3等份)。该混合物在室温下搅拌过夜。添加水(2mL)以终止反应。去除溶剂，并且(化合物)10的粗产品使用柱色谱通过DCM/MeOH(90/10)进行纯化。(化合物)10的化学结构通过NMR确定，其纯度通过HPLC和LC-MS确定。
实施例5.(方案3中的化合物)13的制备
将浓缩硫酸(7mL)逐滴添加到乙酸酐(80mL)和乙酸(40mL)的混合物中。使用冰浴冷却混合物。添加4-甲苯磺酰胺11(12g，70mmol)并将反应温度维持在低于5℃。分批次添加氧化铬(8g，80mmol)。然后将反应混合物在5-10℃下搅拌4小时，然后将溶液倒在冰水中(500mL)。使用DCM(3×100mL)萃取水溶液。使用卤水冲洗组合有机相，通过无水硫酸钠干燥该组合有机相并将其浓缩从而获得作为黄色油的(4-氨磺酰苯基)亚甲基二醋酸酯12。
将在最后步骤中获得的所述黄色油溶于乙醇(10mL)中。添加水(10mL)和浓缩的硫酸(2mL)。将反应混合物加热至回流并搅拌2小时。浓缩溶剂并用水(50mL)稀释残留物。使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水溶液。通过硫酸钠干燥该组合有机相并将其浓缩。通过硅胶柱纯化残留物(洗脱液：己烷/EA3:1至1:1)以获得作为白色固体的(化合物)13(1.5g，12％收率)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H)、8.10(d,J＝8.3Hz,2H)、8.03(d,J＝8.3Hz,2H)、7.59(s,2H)。
实施例6.(方案3中的化合物)16的制备
在溶解于乙醇(15mL)的5-氯-2-甲氧基苯甲酸14(500mg，2.68mmol)的溶液中添加浓缩的硫酸(0.1mL)。在回流下加热混合物8小时。在真空下浓缩溶剂。使用乙酸乙酯稀释残留物，以及使用饱和NaHCO3溶液和卤水冲洗溶液。通过硫酸钠干燥有机相，并将其浓缩从而获得作为无色油的乙基5-氯-2-甲氧基苯甲酸盐15。
使用乙醇(10mL)稀释上述无色油。添加无水肼(258mg，8.04mmol)。在回流下加热反应混合物整夜，然后允许其冷却至室温。形成白色针状晶体，并通过过滤对其进行收集。使用乙醇对晶体进行洗涤，并干燥以提供期望的产品16(330mg，61％收率)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H)、7.61(d,J＝2.8Hz,1H)、7.49(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H)、7.15(d,J＝8.9Hz,1H)、4.54(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例7.(方案3中的化合物)17的制备
在(方案3中的化合物)13(200mg，1mmol)和(方案3中的化合物)16(217mg，1mmol)溶解于乙醇(5mL)的悬浮液中添加一滴乙酸。在回流下加热该混合物过夜。通过过滤收集沉淀物，并用乙醇(2×5mL)冲洗所述沉淀物。干燥所述白色固体以获得期望的产品17(353mg，96％收率)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H)、8.38(s,1H)、7.92-7.86(m,4H)、7.60(d,J＝3.1Hz,1H)、7.56(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H)、7.43(s,2H)、7.21(d,J＝8.9Hz,1H)、3.87(s,3H)。
实施例8.(方案3中的化合物)18的制备
将(方案3中的化合物)17(200mg，0.54mmol)和NaBH3CN(51mg，0.82mmol)溶于THF-MeOH(v/v1:1,6mL)的悬浮液在室温下搅拌24小时。使用浓缩的盐酸(1mL)终止反应。然后，使用饱和的NaHCO3溶液使混合物碱化。形成白色沉淀物并通过过滤收集所述白色沉淀物。使用水冲洗白色固体，并对其进行干燥以提供期望的产品18(178mg，89％收率)：1HNMR(400MHz,丙酮)δ9.26(d,J＝5.6Hz,1H)、7.95(d,J＝2.8Hz,1H)、7.89(d,J＝8.4Hz,2H)、7.62(d,J＝8.4Hz,2H)、7.49(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H)、7.18(d,J＝8.9Hz,1H)、6.56(s,2H)、5.54(d,J＝6.0Hz,1H)、4.17(d,J＝4.5Hz,2H)、3.92(s,3H)。
实施例9.对NLRP3炎性小体的抑制可以限制缺血-再灌注之后的心肌损伤
简介
在急性心肌梗塞(AMI)期间会发生强烈的炎症反应，该反应的强度可以预测不利的结果。缺血性坏死期间胞内物的分泌会导致在白血球和驻留细胞(residentcells)包括心肌细胞(图1)中形成大分子结构和炎性小体。在损伤期间炎性小体的活化会通过促进白介素1β(IL-1β)的分泌和细胞死亡而极大地放大炎症反应。NLRP3(NALP3或cryopyrin)是细胞内感受器的一种，Nod样受体(NLR)家族的一部分，会引起炎性小体的形成和半胱天冬酶-1的活化。在细胞死亡期间，细胞外ATP导致K+从细胞中流出，以及随后NLRP3的活化。小鼠中NLRP3的沉默或基因删除限制了试验中AMI的梗塞面积，表明NLRP3炎性小体可以作为药物抑制的可用(viable)标靶。
NLRP3在炎症疾病中的中心作用在Cryopyrin相关的周期综合征(CAPS)中非常显著，所述CAPS是这类病症：其中组成性激活型(constitutivelyactive)NLRP3由于点突变而导致炎性小体不能控制的活化，从而导致严重的、经常致命的炎症疾病。然而，临床上可购的NLRP3抑制剂是短缺的。格列本脲，作为一种广泛使用的抗糖尿病药物(磺酰脲类)，具有体外NLRP3抑制性活性，但是格列本脲作为体内抑制剂的应用需要非常高的剂量，例如比在糖尿病中的使用高数百倍，其不可避免地与致命的低血糖相关。
格列本脲分子中的环己基脲部分通过抑制KATP通道从而涉及胰腺细胞中胰岛素的分泌，然而其对于NLRP3抑制效应并不是必须的。该实施例描述了16673-34-0对NLRP3炎性小体活性的抑制效应，16673-34-0为合成格列本脲的中间物质，它不包含涉及胰岛素分泌的环己基脲部分。16673-34-0在此处也被称为式III的化合物，其是上述方案I中的化合物5。
方法
设计并合成格列本脲类似物。已经证实最近报道的一种包含磺酰氯基团的类似物(化合物1，图2)保留了格列本脲的一部分抗炎症活性，并且对胰岛素没有作用(Lamkanfi等，JCellBiol2009；18761-18770)。然而，化合物1包含具有化学反应性的磺酰氯部分，其可能使得化合物1成为非选择性的cryopyrin炎性小体抑制剂。因此，设计了化学性质稳定的类似物2和3以评估磺胺剂和磺酸部分能否保留其对cryopyrin炎性小体的抑制活性。
化合物2和3的合成按照方案1(图3)中所示进行。简而言之，4(5-氯-2-甲氧基苯甲酸)和5(2-苯乙胺)(两种物质可以在市场上获得)在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDCI)存在下的偶联反应，提供(化合物)6(酰胺中间产物，5-氯-2-甲氧基-N-(2-苯乙基)-苯甲酰胺)。通过先向(化合物)5中添加氯磺酸，然后在85℃下加热，实现(化合物)6的磺化以形成(化合物)1。通过使(化合物)1与NH4OH进行反应来制备磺胺类似物2(5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-磺酰胺基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(16673-34-0))。(化合物)1在H2O回流条件下的水解以较好的收率获得磺酸3。
体外炎性小体形成的测定
J774A.1细胞，小鼠巨噬细胞株，通过添加了10％胎牛血清(FBS)(Sigma-Aldrich，圣路易斯市，密苏里州)的RPMI(洛斯维帕克纪念研究所)培养基(中央格兰德岛,纽约)以5×104细胞/孔的密度在培96多孔板中培养接种24小时。使用大肠杆菌0111：B4脂多糖(LPS)(25ng/mL；Sigma-Aldrich)(1μg/ml)启动(prime)细胞4小时，然后使用ATP(5mM)处理30分钟以诱导NLRP3炎性小体的形成。收集上清液，使用小鼠IL-1βELISA试剂盒(赛默飞世尔科技，普林斯顿，新泽西州)测量IL-β的水平。为了测试16673-34-0对NLRP3炎性小体活化的抑制效应，使用16673-34-0(400μM)或格列本脲(400μM)在ATP处理30分钟时共同处理细胞，并读取IL-1β水平。
在独立的实验中，使用永生化成年鼠心肌细胞(HL-1)。使用建议的Claycomb培养基(西格玛奥德里奇公司)培养细胞(Claycomb等，nProcNatlAcadSciUSA1998；95:2979-2984)，然后如前所述使用LPS(25ng/mL)引发细胞2小时，接着用ATP(5mM)处理1小时，用于诱导NLRP3炎性小体的形成(Mezzaroma等,ProcNatlAcadSciUSA2011；108:19725-19730)。然后使用16673-34-0(400μM)或格列本脲(400μM)在LPS引发阶段处理HL-1细胞，然后用ATP处理。使用前述ASC聚集(免疫组织化学)、半胱天冬酶-1活性(酶活性)和细胞死亡(台盼蓝染色排除法)测定和定量HL-1细胞中NLRP3炎性小体的形成。简而言之，在实验之前，针对免疫组织化学，在35-mm培养皿中将2.5×105个HL-1细胞接种于24×24mm涂覆有明胶/纤维连接蛋白(0.02–0.5％)的盖玻片上。ASC表达以外接细胞质核周聚集被检测，以及表示为每个视野中全部细胞中的ASC-+细胞，通过两组不同的研究人员对ASC聚集进行盲定量。关于NLRP3炎性小体活化的读取，评估半胱天冬酶-1的酶活性和细胞死亡。简而言之，HL-1细胞(2×106个细胞)接种于90-mm培养皿中，如上所述诱导NLRP3炎性小体的形成。在处理之后，为测量半胱天冬酶-1的活性，冲洗、回收和冷冻细胞。使用包含蛋白酶抑制剂(西格玛奥德里奇公司)的混合物的RIPA缓冲液(西格玛奥德里奇公司)重悬细胞球粒，然后在16,200×g下离心20分钟。收集上清液，使用Bradford法对蛋白质含量进行定量。通过测量由于荧光底物的裂解而产生的荧光来测定半胱天冬酶-1的活性。荧光被报道为1μg样品每分钟产生的任意荧光单元(荧光/μg/min)。使用台盼蓝染色排除法测定HL-1心肌细胞的细胞死亡。简而言之，对HL-1细胞进行上述处理，收集并重悬于1ml的Claycomb培养基中，接着用100μL0.4％的台盼蓝温育染色，在室温下温育5分钟。台盼蓝阳性细胞被认为是不能存活的，细胞死亡的比例测定为每个视野(field)中台盼蓝阳性细胞占所有细胞数的比例。我们也使用20μM尼日利亚菌素(EnzoLifeSciencesInc，法明代尔，纽约)，其为一种成孔毒素，使得K+以与ATP结合P2X7受体相似的方式从细胞中流出。为了测定NLRP3炎性小体的特异性以及排除其他炎性小体的效果，将HL-1细胞(1×106)接种于35mm培养皿中，并用鞭毛蛋白或聚-脱氧腺苷-脱氧胸苷酸钠盐(聚(dA:dT))处理以分别诱导不参与NLRP3感受器活化的NLRC4和AIM2炎性小体。将0.7ug/ml的从鼠伤寒沙门氏菌14028中分离的鞭毛蛋白(恩佐生命科学,法明代尔，纽约)添加到Claycomb培养基中(不含胎牛血清(FBS))。为了诱导NLRC4炎性小体，先通过Polyplus转染试剂盒(纽约市，纽约州)用鞭毛蛋白处理细胞4小时，然后用LPS(25ng/ml)处理1小时。聚(dA:dT)是重复双链DNA分子，用于诱导AIM2炎性小体的形成。在不含FBS的DMEM(杜尔贝科改良伊格尔培养基，Invitrogen)中培养HL-1细胞。将细胞用聚(dA:dT)(4ug/ml)(InvivoGen，圣地亚哥，加利福尼亚州)温育6小时，然后用LPS(25ng/ml)处理1小时。为了评估16673-34-0对于NLRC4和AIM2炎性小体的形成的抑制效应，用16673-34-0(400μM)和鞭毛蛋白或聚(dA:dT)一起处理HL-1细胞。如上所述，通过半胱天冬酶-1的活性和细胞死亡对AIM2和NLRC4炎性小体的形成进行测定和定量。
小鼠体内给药16673-34-0
所有动物实验均在美国国立卫生研究院发布的“实验动物的护理和使用指南”(2011修订版)的指导下进行。研究方案得到弗吉尼亚联邦大学动物护理和使用委员会机构的批准。将16673-34-0溶解于二甲亚砜(DMSO)(0.05-0.1ml)，格列本脲用作对照。为了测定用16673-34-0处理是否在体内产生毒性作用，我们检测了健康对照小鼠在单次腹腔注射和重复腹腔注射之后的体重、食欲和行为。癌症研究机构(CDI)的成年雄性杂交(out-bred)小鼠(12-16周)由哈伦(Harlan)实验室(查尔斯河(CharlesRiver)，马萨诸塞州(MA))提供。我们还测量了单次注射和重复注射之后的毛细血管血糖水平(通过鼠尾部扎针和即时检验血糖仪)，浓度范围为：20-500mg/Kg(每组N＝4-6)。
急性心肌梗塞的实验模型
通过30分钟的短暂性心肌缺血及随后的所述再灌溉来诱导实验性急性心肌梗塞(AMI)(Toldo等，JMolCellCerdiol2011；51:244-251)。简而言之，小鼠在麻醉(戊巴比妥：50至70mg/kg)的情况下，从气管中插入管子，然后置于右侧卧位姿势，然后在左侧开胸进行心包切除术，并结扎左冠状动脉近端。结扎的冠状动脉在30分钟之后以及胸部闭合之前解开。假手术也在进行，其中动物经历相同的外科步骤，只是不进行冠状动脉结扎(每组N＝6-12)。为了评估16673-34-0的效应，在手术前，用16673-34-0(每0.05ml中100mg/kg)或DMSO溶液(0.05ml、溶媒)或0.9％NaCl溶液(0.05ml、对照)处理各组小鼠30分钟，然后在再灌溉的时候重复操作，之后每隔6小时进行3次额外剂量，然后在24小时处死小鼠，取出心脏，然后进行处理用于组织中半胱天冬酶-1的评估或梗死面积的测量。对在RIPA缓冲液中均质化的从冷冻心脏中提取的蛋白质测定半胱天冬酶-1活性。如上所述，对半胱天冬酶-1活性进行测量和报道。
使用氯化三苯四唑(TTC)(西格玛奥德里奇公司)对存活的心肌8进行染色来测量梗死面积，在手术之后24小时测定血清肌钙蛋白I水平作为心肌损伤的标志物。简而言之，小鼠被麻醉，血液从下腔静脉中提取收集用于血清分离。通过ELISA(生命诊断公司，西切斯特，宾夕法尼亚州)测定小鼠肌钙蛋白I水平。为了进行梗死面积染色，在处死小鼠后将心脏快速取出并固定到Langendorff仪器上。用包含2.5mMCaCl2的0.9％NaCl灌流冠状动脉。在血液全部流出之后，对已结扎的冠状动脉进行再次闭合(closed)，将大约1ml的1％的埃文斯蓝染料(西格玛奥德里奇公司)作为大丸剂注射到主动脉，直到心脏的“非危险”区变为蓝色。然后取出心脏，冷冻，并从顶端至底部切成等厚(大约1mm)的6片横向切片。所述切片在10％TTC等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中于室温下温育30分钟。使用计算机形态测量梗塞组织(外观为白色)、危险区(红色)和非危险区(蓝色)。
小鼠急性腹膜炎的实验模型
当将酵母聚糖A注射到腹膜中时，酵母聚糖A会引发NLRP3-炎性小体依赖的炎症反应。为了测定16673-34-0对体内NLRP3炎性小体的影响(独立于其对心脏存活或功能的其它潜在影响)，我们向小鼠的腹膜注射在无菌生理盐水溶液(0.9％NaCl)中新鲜制备的1mg(0.1ml)的酵母聚糖A(西格玛奥德里奇公司)，在6小时之后，通过麻醉过量处死小鼠。立即用7ml的冷PBS冲洗腹膜腔以回收腹膜细胞。用16673-34-0或等体积的DMSO(溶媒)处理根据以下进行：在酵母聚糖A刺激之前给药不同剂量(溶于0.1ml的5mg/kg、20mg/kg和100mg/kg)的16673-34-0或等体积的DMSO(溶媒)持续30分钟从而测定它们对腹膜腔中白血球招募的抑制效应(每组N＝4-12)。除了16673-34-0，格列本脲(132.5mg/kg，和100mg/kg的16673-34-0等摩尔)用作阳性对照。使用细胞计数测量腹膜腔中白血球的总数量。
数据的统计分析
连续变量表示为平均误差和标准误差，单因素方差分析用于3组或更多组之间的比较，随后针对不成对的数据使用Bonferroni校正T检验。使用KaplanMeyer曲线和LogRank(Mantel-Cox)分析进行存活分析。P<0.05一般被认为在统计意义上是显著的。
结果
16673-34-0预防了NLRP3炎性小体的体外形成
使用LPS、接着使用ATP处理培养的小鼠巨噬细胞，以诱导NLRP3炎性小体的形成，并测量上清液中成熟IL-1β的分泌(图4)。在LPS和ATP攻击之后，16673-34-0的处理显著限制了IL-1β的分泌(图4)。为了测定16673-34-0是否抑制了心肌细胞中炎性小体的形成，用LPS和ATP处理培养的成年HL-1心肌细胞，所述LPS和ATP处理可以诱导NLRP3炎性小体的形成，NLRP3炎性小体作为针对ASC、半胱天冬酶-1活性和炎性细胞死亡的免疫细胞化学中的大分子聚集体被测量，通过16673-34-0(图2和图3中的化合物2)的处理可以预防所有这些效果。缺乏磺酰残基的16673-34-0的中间产物(图3中的化合物6)同样不能抑制半胱天冬酶-1从而不能将细胞从体外炎性细胞死亡中救出(图5A和5B)。结合到P2X7受体的ATP导致K+流出到细胞，相应地，将尼日利亚菌素(一种允许K+外流的成孔毒素)添加到LPS中会导致被16673-34-0预防的NLRP3炎性小体的形成和活化(图4)。16673-34-0不能抑制使用感受器而非NLRP3(AIM2–由外源双链DNA引发；或由鞭毛蛋白引发的NLRC4)的炎性小体的活化(图2)，表明其对NLRP3炎性小体具有选择效应。
16673-34-0对小鼠体内的葡萄糖控制没有影响
与格列本脲的不同之处在于，16673-34-0不含涉及活化胰岛素分泌的环(己基)脲部分，于是16673-34-0可以被很好地耐受，当给药高至500mg/kg连续7天时其显示对存活、体重、食欲或行为没有显著影响，以及对血浆葡萄糖水平没有影响，而格列本脲则会导致最早2小时出现葡萄糖水平的显著降低，以及3天内50％的每隔6小时给药一次100mg/kg的剂量(总共3次剂量)的小鼠死亡，当每天给药剂量为500mg/kg时，3天内100％的小鼠因严重的低血糖症而死亡(图6A和图6B)。这些数据表明16673-34-0对小鼠的葡萄糖控制没有任何可被测量到的影响，预期这是由于其不含环(己基)脲部分的结构所导致的。
16673-34-0抑制小鼠急性心肌梗塞中的NLRP3炎性小体
为了测定16673-34-0是否能够抑制体内NLRP3炎性小体，我们使用因外科冠状动脉结扎(30分钟)和随后再灌注(24小时)导致的严重区域性心肌缺血的模型。16673-34-0的处理导致在缺血之后24小时进行测量的心脏组织中半胱天冬酶-1活性(反应活性炎性小体的形成)的显著下降(>90％)(图7)。与单独使用溶媒相比，使用16673-34-0进行处理导致使用TTC测量的梗塞面积的显著下降(下降>40％)或肌钙蛋白I水平的显著下降(下降>70％)(图7)。这些数据表明16673-34-0具有通过抑制炎性小体介导的强大的心脏保护特性。使用相同剂量的格列本脲进行处理则导致患有AMI的小鼠100％的死亡率(未显示)。
16673-34-0抑制小鼠急性腹膜炎模型中的NLRP3炎性小体
为了测定16673-34-0是否能够抑制下述模型中体内NLRP3炎性小体：其中炎性小体的活化不依赖于心肌缺血/梗塞的效应，我们使用酵母聚糖A并诱导腹膜炎，所述腹膜炎被认为是取决于完整NLRP3炎性小体信号传导(signaling)，和活性IL-1β的分泌。16673-34-0的预处理(5mg/kg、20mg/kg和100mg/kg)以剂量依赖方式(inadose-dependentmanner)限制了腹膜炎的严重程度(其作为腹膜腔中的白细胞浸润的强度被测量)(图8)。这些数据表明16673-34-0可以抑制体内NLRP3炎性小体的形成和活化，这表明AMI模型中观察到的效应很可能是由于NRLP3炎性小体的直接抑制，而非仅是(exclusively)梗塞面积的下降。
因此，格列本脲类似物，16673-34-0是一种NLRP3炎性小体的新型抑制剂。尽管格列本脲具有NLRP3炎性小体体外抑制特性，但其体内达到该效果所需的剂量会导致严重的和致死的低血糖从而限制了它的临床应用。当和格列本脲进行对比时，16673-34-0不含环(己基)脲部分，因此其不属于磺酰脲类，从而对调控胰腺β-细胞中胰岛素分泌的KATP途径没有活性。16673-34-0可以抑制体外NLRP3炎性小体，并限制在急性心肌梗塞和急性腹膜炎的体内模型中NLRP3炎性小体介导的损伤。根据我们的全部知识，这是体内检测的首个NLRP3炎性小体的药物抑制剂。该药学NLRP3炎性小体抑制剂的保护效应的发现证实了炎症在AMI中的核心作用。
16673-34-0对NLRP3炎性小体具有抑制效应，但其对NLRC4或AIM2炎性小体没有抑制效应。在LPS和K+外流之后(但是不在其它与NLPR3不相关的刺激物之后)，16673-34-0可以抑制NLRP3炎性小体的聚集，这表明它会通过干扰NLRP3活化或与支架ASC的聚集来妨碍结构的聚合。多种不同的刺激物可以活化NLRP3，然而16673-34-0的效应不依赖存在的刺激物而被保持，这表明16673-34-0可以干扰下游事件，其中涉及活化之后NLRP3的构象改变，或ASC的聚集(aggregationto)。如果刺激物是与NLRP3不相关的刺激物时，半胱天冬酶-1的招募和其在炎性小体中的活化显示不受抑制，因此16673-34-0不是半胱天冬酶-1抑制剂。
从临床的角度来看，16673-34-0代表了一种治疗AMI的全新的途径。16673-34-0的处理限制了机体对原始损伤的炎症反应，并防止了其对心脏的继发性炎症损伤。尽管越来越多的病人可以从首发性或复发性AMI中幸存，但很多人会在一年之内由于“继发性”发展成心力衰竭并最终过早死于心脏死亡。NRLP3炎性小体的抑制代表降低AMI期间心脏损伤和由随后的炎症带来的进一步损害的全新途径，其目标是预防急性和长期死亡率。
然而，NRLP3炎性小体的重要性应该不能仅限于心脏病学的领域。NRLP3的基因突变是被称为Cryopyrin相关的周期综合征的自身炎症疾病的病理学基础(WilsonandCassel.PostgradMed.2010；122:125-133)。NRLP3炎性小体的活化和IL-1β的产生被认为在急性和慢性炎症和衰退性疾病(例如类风湿和痛风性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症)中非常重要；格列本脲类似物例如16673-34-0也可以用于治疗这些疾病和其它NRLP3炎性小体相关病症。
结论
小分子16673-34-0，是不含涉及胰岛素分泌的环己基脲部分的格列本脲的类似物，其可以限制体外心肌细胞中NLRP3炎性小体的形成，和改善体内-心肌梗塞后重构和腹膜炎而不影响葡萄糖水平。
实施例10.治疗急性再灌注心肌梗塞的长期效应
为了研究16673-34-0在体内用于预防和治疗急性再灌注心肌梗塞、急性非再灌注心肌梗塞和急性阿霉素诱导的非缺血性心肌损伤的长期效应，进行了进一步的研究。
1.实施例1中描述了因冠状动脉结扎诱导的急性再灌注心肌梗塞，再灌注之后给药单剂量的100mg/kg的16673-34-0。在第24小时测量了半胱天冬酶-1活性和cTnI水平(图9A和9B)。第7天处死小鼠。在处死之前测量左心室缩短分数(LVFS)，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠具有保留的收缩功能，以及溶媒处理的小鼠中功能被抑制(图10B)。在处死之后，对左心室的中间横切面进行染色以用于测量梗塞疤痕，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠的梗塞疤痕显著小于溶媒处理的小鼠(图10A)。如图9和图10中所示，NLRP3炎性小体抑制剂(表示为16673-34-0)的处理为心脏提供了强有力的保护，其导致更小的梗塞和更好的收缩功能。
2.通过永久性冠状动脉结扎诱导急性非再灌注心肌梗塞，小鼠每日给药剂量为100mg/kg的16673-34-0或溶媒。第7天处死小鼠。在处死之前测量左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)和左心室缩短分数(LVFS)，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠的(心脏)增大显著小于溶媒处理的小鼠，16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠的收缩功能显著大于溶媒处理的小鼠(图11B、11C、11D)。在处死之后，对左心室的中间横切面进行染色以测量梗塞疤痕，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠的心室腔显著小于溶媒处理的小鼠(图11A)。如图11所示，NLRP3炎性小体抑制剂(表示为16673-34-0)的处理在防止大规模非再灌注梗塞之后的心脏增大和收缩功能方面提供了强有力的保护。
3.通过给药阿霉素(10mg/kg)诱导急性非缺血性心肌损伤。小鼠每日给药剂量为100mg/kg的16673-34-0或溶媒，并在第10天被处死。结果如图12A-C所示。
在处死之前测量左心室缩短分数(LVFS)，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠具有保留的收缩功能，以及溶媒处理的小鼠中收缩功能显著下降(图12C)。在处死之后，对左心室中间的横切面进行染色用于测量心肌纤维化，结果表明16673-34-0(NLRP3炎性小体抑制剂)处理的小鼠的心肌纤维化显著少于溶媒处理的小鼠(图12A和12B)。如图12中所示，NLRP3炎性小体抑制剂(表示为16673-34-0)的处理为防止阿霉素导致的心肌损伤提供了强大的保护作用，其表现为心肌纤维化更少和保留的收缩功能。
实施例11.NLRP3抑制剂对来自野生型和NLRP-3突变型小鼠的骨髓源单核细胞(BMDMC)中产生IL-1β的影响
“NLRP3突变”是一种小鼠系，其显示出三苯氧胺可诱导的DNA重组，从而导致易于自身活化的突变NLRP3基因的表达。该小鼠系用作CAPS疾病的动物模型，其中由于点突变导致的组成性活化型NLRP3使得炎性小体的活化不受控制，这导致严重的、经常是致死性的炎症疾病。
简而言之，NLRP3突变小鼠和野生型小鼠如下所述并根据以下进行处理。从长骨中收获骨髓。培养骨髓源单核细胞(BMDMC)并允许其分化为骨髓源巨噬细胞。添加三苯氧胺以诱导DNA重组和活化基因突变：添加1微摩尔4-羟基-三苯氧胺(4羟基三苯氧胺)持续42小时。同时添加400微摩尔浓度的NLRP3炎性小体抑制剂(NLRP3抑制剂)；在42小时之后添加LPS(大肠杆菌0111：B4)25ng/ml，然后在第48小时收集上清液。使用基于ELISA的测定法测量IL-1β水平。
结果如图13中所示。如图所示，源自野生型小鼠的BMDMC在LPS+ATP共同刺激之后而非LPS单独刺激之后，产生大量的IL-1β(图13A)，而源自NLRP3突变小鼠(其中NLRP3是组成性活性的)的BMDMC在LPS单独刺激之后产生IL-1β(图13B)。然而，NLRP3抑制剂可以显著降低下述两种小鼠中骨髓中IL-1β的产生：i)在LPS+ATP共同给药之后的野生型小鼠(图13A)，和LPS单独给药之后的NLRPS突变小鼠(图13B)。
这些结果表明，NLRP3炎性小体抑制剂可以用于治疗如下疾病：其中NLRP3炎性小体不是组成性活性的，而是在分类发作(insultofsort)之后被活化(图13A)，或可以用于治疗如下疾病：其中NLRP3炎性小体是组成性活性的例如Cryopyrin相关的周期综合征(CAPS)(图13B)。
实施例12.NLRP3抑制剂对培养的巨噬细胞(J774A.1)在LPS和尿酸单钠(MSU)刺激之后产生IL-1β的影响。
简而言之，图14显示培养的巨噬细胞在LPS和MSU共同刺激之后可以产生大量IL-1β。MSU可以活化NLRP3炎性小体，MSU在关节处的结晶沉淀会导致痛风，包括急性或慢性痛风性关节炎。如上所述巨噬细胞和LPS共同温育4小时，然后将MSU添加至平板以形成晶体。NRLP3炎性小体抑制剂(NLRP3抑制剂)的添加显著抑制IL-1β的产生。
这些结果表明NLRP3炎性小体抑制剂可以用于治疗痛风、痛风性关节炎和其他疾病，其中MSU的晶体或其它相关晶体激活了NLRP3炎性小体。
尽管已经根据优选的实施方式对本发明做了描述，但本领域技术人员应该认识到可以对本发明做本申请所附权利要求的精神和范围之内的变型。相应地，本发明不应限于上述实施方式，其应进一步包含本申请的精神和范围之内所有的变型和等同形式。
Claims (13)
1.式I所示的化合物：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于：H，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基，卤素，羟基，氨基，硝基，和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；以及
Y是NH、O、或S；以及
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H、或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分；
以及该化合物的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
3.一种组合物，其包含如式I所示的化合物
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于：H，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基，卤素，羟基，氨基，硝基，和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；以及
Y是NH、O、或S；以及
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分；
或该化合物的药学上可接受的盐；以及
生理可接受的载体。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述化合物是：
5.如权利要求3所述的组合物，其中所述化合物是：
6.一种预防或治疗所需个体中NRLP3炎性小体相关炎症的方法，其包括如下步骤：向所述个体给药有效治疗剂量的如式I所示的化合物：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于：H，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基，卤素，羟基，氨基，硝基，和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；以及
Y是NH、O、或S；以及
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物是：
8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物是：
9.如权利要求6所述的方法，其中所述NRLP3炎性小体相关的炎症选自于下组：急性心肌梗塞(AMI)之后不利的心脏重构；腹膜炎；和自身炎症性病症。
10.一种用于预防或治疗个体心力衰竭的方法，所述个体曾患有急性心肌梗塞(AMI)，所述方法包括如下步骤：向所述个体给药有效治疗剂量的如式I所示的化合物：
其中
R1是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基；
R4是卤素、氨基、硝基或氰基；
R2、R3和R5是相同的或不同的，其独立地选自于：H，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷氧基，无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C8烷基羰基，卤素，羟基，氨基，硝基，和氰基；
W是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、被取代的或未被取代的C1-C4烷基，其可以存在或缺失；
X是羰基或CH2或CH2OH；以及
Y是NH、O、或S；以及
Z是无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基，或是NHR，其中R选自于无支链的、支链的、饱和的、不饱和的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的C1-C5烷基；
V是：i)NR1R2，其中R1和R2是H或C1-C6烷基，它们可以相同或不同；或ii)包含与S直接键合的N的饱和杂环；或iii)未被取代的或被取代的胍部分。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物是：
12.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物是：
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