PL185683B1

PL185683B1 - Dihydrobenzofurany

Info

Publication number: PL185683B1
Application number: PL95318297A
Authority: PL
Inventors: Hermann Amschler; Dieter Flockerzi; Beate Gutterer; Armin Hatzelmann; Christian Schudt; Rolf Beume; Dietrich Häfner; Hans-Peter Kley; Wolf-Rüdiger Ulrich
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 2003-07-31
Also published as: CN1068879C; GR3034991T3; PT772610E; MX9700557A; HU9700022D0; RU2138498C1; HUT77925A; HU221504B; WO1996003399A1; SK281857B6; NZ290420A; JPH10503484A; CZ291758B6; PL318297A1; FI970246A; KR100381584B1; AU3115395A; NO311221B1; DK0772610T3; EP0772610B1

Abstract

1. Dihydrobenzofurany o wzorze 1, w którym R 1 , oznacza grupe C 1 - 4 -alkoksylowa albo pod- stawiona fluorem grupe C 1 - 4 -alkoksylowa; R 2 oznacza C 1 - 4 -alkil, a R 3 oznacza wodór lub C 1 -4 -alkil, lub R 2 i R 3 razem, lacznie z obydwoma atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pier- scien cyklopentanowy, cykloheksanowy, tetrahy- drofuranowy lub tetrahydropiranowy, R 4 oznacza fenyl, podstawiony przez R 4 1 , R 42 i R 4 3, lub pirydyl, podstawiony przez R4 4, R4 5 , R4 6 i R4 7, przy czym R 4 , oznacza chlorowiec, R4 2 oznacza chlorowiec, R 43 oznacza wodór, R4 4 oznacza chlorowiec, R 45 oznacza chlorowiec, R1 6 , oznacza wodór, R47 oznacza wodór oraz sole tych zwiazków. WZÓ R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są więc związki o wzorze 1, w którym:

Rj oznacza grupę Cj ^-alkoksylową albo podstawioną fluorem grupę C_M-alkoksylową

R₂ oznacza C_M-alkil, a

R₃ oznacza wodór łub C_M-alkil, lub

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, tetrahydrofuranowy lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza fenyl, podstawiony przez R₄₁, R₄₂ i R₄₃, lub pirydyl, podstawiony przez R₄₄, R₄₅, R₄₆ i R₄₇, przy czym

R₄₁ oznacza chlorowiec,

R₄₂ oznacza chlorowiec,

R₄₃ oznacza wodór,

R₄₄ oznacza chlorowiec,

R₄₅ oznacza chlorowiec,

R₄₆ oznacza wodór,

R₄₇ oznacza wodór oraz sole tych związków.

Grupę C_M-alkoksylową stanowi reszta, która obok atomu tlenu zawiera resztę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 4 atomach węgla. Jako reszty alkilowe o 1 do 4 atomach węgla można przy tym przykładowo wymierne resztę butylową, izobutylową secbutylową tert-butylową propylową, izopropylową, etylową i metylową.

Jako podstawione fluorem grupy C_M-alkoksylowe przykładowo można wymienić grupę 1,2,2-trifluoroetoksylową 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylową perfluoroetoksylową, a zwłaszcza 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylową trifluorometoksylową 2,2,2-trifluoroetoksylową i difluorometoksylową

Reszty C_t.₄-alkilowe stanowią reszty alkilowe o 1 do 4 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykładowo można wymienić resztę butylową izobutylową secbutylową tert-butylową propylową izopropylową etylową i metylową.

Chlorowcem w rozumieniu niniejszego wynalazku jest brom, chlor i fluor.

Grupę C_b4-alkoksylową stanowi reszta, która obok atomu tlenu, zawiera wymienione uprzednio reszty C_]_₄-alkilowe. Przykładowo można wymienić resztę metoksylową i etoksylową.

Jako reszty fenylowe podstawione przez R_4I, R₄₂ i R₄₃ przykładowo można wymienić resztę, 2-bromofenylową 2-chlorofenylową 2,3-dichlorofenylową 2,4-dichlorofenylową 2,6-dichlorofenylową 2,5-dichlorofenylową 2,4,6-trichlorofenylową 2,4,6-trifluorofenylową

185 683

2,6-dibromofenylową 2-fluoro fenylową 2,4-difluorofenylową 2,6-difluorofenylową 2-chloro-6-fluorofenylową.

Jako reszty pirydylowe podstawione przez R₄₄, R₄₅, R₄₆ i R₄₇ przykładowo można wymienić reszty 3,5-dichloropiryd-4-ylową 4-chloropiryd-3-ylową 3-chloropiryd-2-ylową 3-chloropiryd-4-ylową 2-chloropiryd-3-ylową 2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-ylową 3,5-dichloro-2,6-difluoropiryd-4-ylową 3,5-dibromopiryd-2-ylową 3,5-dibromopiryd-4-ylową 3,5-dichloropiryd-4-ylową 2,6-dichloropiryd-3-ylową 3-chloro-2,5,6-trifluoropiryd-4-ylową i 2,3,5-trifluoropiryd-4-ylową.

Dla związków o wzorze 1 jako sole, zależnie od podstawienia, wchodzą w grę wszystkie sole addycyjne z kwasami, ale szczególnie wszystkie sole z zasadami. Szczególnie można wymienić farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad stosowane zwykle w technice galenowej. Farmaceutycznie niedopuszczalne sole, które na przykład mogą powstać najpierw przy wytwarzaniu związków według wynalazku w skali przemysłowej, w sposób znany fachowcom mogą być przekształcone w sole dopuszczalne farmaceutycznie. Jako takie nadają się z jednej strony rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi jak na przykład kwas solny bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoiloj-benzoesowy, masło wy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym przy wytwarzaniu soli, zależnie od tego czy chodzi o kwas jedno- lub wielozasadowy i zależnie od tego jaka sól jest pożądana, kwasy stosuje się w równomolowych lub różniących się od nich stosunkach ilościowych.

Z drugiej strony chodzi przede wszystkim o sole z zasadami. Jako sole z zasadami można przykładowo wymienić sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe, magnezowe, tytanowe, amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym tu również przy wytwarzaniu soli, zasady stosuje się w równomolowych lub różniących się od nich stosunkach ilościowych.

Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których:

R|. oznacza grupę C^-alkoksylową albo podstawioną fluorem grupę C,.₂-alkoksylową

R₂ oznacza grupę C₁.₂-alkilową i

R₃ oznacza wodór lub grupę C₁.₂-alkilową lub

R₄ oznacza grupę 2-chloro-6-fluorofenylową 2,6-difluorofenylową 2,6-dichlorofenylową 3,5-dichloropiryd-4-ylową 3,5-dibromopiryd-2-ylową 3,5-difluoropiryd-4-ylową lub 2,6-dichloropiryd-3-ylową oraz sole tych związków.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki w których:

Rj oznacza grupę metoksylową etoksylową lub difluorometoksylową

R₂ oznacza grupę metylową lub etylową i

R₃ oznacza wodór lub grupę metylową albo

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza grupę 2,6-difluorofenylową 2,6-dichlorofenylową lub 3,5-dichloropiryd-4-ylową oraz sole tych związków.

Jeśli w związkach o wzorze 1 podstawniki -R₂ i -CH₂R₃ nie są identyczne, chodzi o związki chiralne.

Związki występują w postaci czystych enancjomerów, jak też ich mieszaniny w dowolnym stosunku, łącznie z racematami.

Związki o wzorze 1 i ich sole wytwarza się poddając reakcji związki o wzorze 2, w którym R„ R₂ i R₃ mają wyżej podane znaczenie, a X stanowi odpowiednią grupę odszczepialną z aminami R₄-NH₂ i ewentualnie, otrzymane związki o wzorze 1 przekształca się w ich sole albo ewentualnie otrzymane sole związków o wzorze 1 przekształca się w wolne związki.

Jakie grupy odszczepialne X są odpowiednie, wiadome jest fachowcowi na podstawie jego wiedzy. Przykładowo wychodzi się z odpowiednich halogenków kwasowych o wzorze 2

185 683 (X = Cl lub Br). Zwykle przykładowo reakcja przebiega tak, jak opisano w poniższych przykładach, albo w sposób skądinąd znany fachowcom (na przykład jak opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/12 961).

Izolowanie i oczyszczanie substancji według wynalazku przebiega w sposób znany, na przykład tak, że pod próżnią oddestylowuje się rozpuszczalnik, a otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika, albo poddaje się jakiejkolwiek znanej metodzie oczyszczania, jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim materiale nośnym.

Sole otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w chlorowanym węglowodorze, jak chlorek metylenu lub chloroform, albo niskocząsteczkowym alkoholu alifatycznym (etanol, izopropanol), który zawiera potrzebny kwas względnie zasadę, albo dodaj e się do niego potrzebny kwas względnie zasadę. Sole wydziela się przez odsączenie, wytrącenie wymienne, strącenie odpowiednim nierozpuszczalnikiem powstałej soli, albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole przez zalkalizowanie względnie przez zakwaszenie mogą być przekształcone w wolne związki, które z kolei mogą być ponownie przekształcone w sole. Tą drogą farmaceutycznie niedopuszczalne sole mogą być przekształcone w sole farmaceutycznie dopuszczalne.

Związki o wzorze 2 mogą być wytwarzane zgodnie ze schematem. Przykładowe wytwarzanie związków o wzorze 2 opisano w poniższych przykładach pod „Związki wyjściowe”.

Wytwarzanie dalszych związków o wzorze 2 może przebiegać w analogiczny sposób.

Aminy R₄-NH₂ są znane, lub mogą być wytworzone znanym sposobem.

Poniższe przykłady wyjaśniają bliżej wynalazek, bez jego ograniczania.

Przykłady

Produkty końcowe

Przykład 1.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego

0,22 g wodorku sodu (80% w parafinie) zawiesza się w 20 ml bezwodnego THF i następnie przy mieszaniu wkrapla się roztwór 0,5 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny w 5 ml bezwodnego THF. Miesza się 30 minut, po czym wkrapla się roztwór chlorku kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego (wytworzonego z 0,8 g kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego, patrz przykład A,) w 10 ml bezwodnego THF. Po 10 minutach wylewa się do wody, wartość pH ustala się na 4 2N kwasem HC1, ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, połączone ekstrakty suszy się nad .siarczanem sodu i odsącza. Oleistą pozostałość zatęża się na wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się chromatograicznie na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując dichlorometan/metanol 98 : 2). Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zagęszcza się i krystalizuje się z eteru dietylowego. Otrzymuje się 0,7 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 140-142°C.

Przykład 2.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofurano-2-spiro-l·-cyklopentano-4-karboksy lowego

Analogicznie jak w przykładzie 1, z 0,55 g wodorku sodu (80% w parafinie) w 50 ml bezwodnego THF, 1,5 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny w 20 ml bezwodnego THF i 2,5 g chlorku kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-cyklopentano-4-karboksylowego otrzymuje się 1,4 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 168-170°C (z eteru dietylowego).

Przykład 3.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-1 '-cyklopentano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie 1, z 0,15 g wodorku sodu (80% w parafinie) w 20 ml bezwodnego THF, 0,41 g 4-amino-3,5-pirydyny w 10 ml bezwodnego THF i z roztworu chlorku kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego (wytworzonego z 0,7 g kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego, patrz przykład C] w 10 ml bezwodnego THF, po chromatografii

185 683 (żel krzemionkowy, eluent: octan etylu/eter naftowy 4 : 6) otrzymuje się 0,15 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 152-153°C (z eteru diizopropylowego).

Przykład 4.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofurano-2-spiro-l'-cykloheksano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie 1, z 0,46 g wodorku sodu (80% w parafinie) w 20 ml bezwodnego THF, 1,24 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny w 20 ml bezwodnego THF i z roztworu chlorku kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-cyklo-heksano-4-karboksylowego (wytworzonego z 2 g kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cykloheksano-4-karboksylowego, patrz przykład D,) w 20 ml bezwodnego THF otrzymuje się 2,9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 169-170°C.

Przykład 5.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofurano-2-spiro-l·-(4'-ok-sacykloheksano)-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie 1, z 0,22 g wodorku sodu w 40 ml bezwodnego THF, 0,62 g 4-amino-2,5-dichloropirydyny w 20 ml bezwodnego THF i z roztworu chlorku kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-(4'-oksacykloheksano)-4-karboksylowego (wytworzonego z 1 g kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-(4^r-oksacykloheksano)-4-karboksylowego, patrz przykład Ej w 10 ml bezwodnego THF, otrzymuje się 0,3 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 208-210°C.

Przykład 6.

N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie 1, z 0,3 g wodorku sodu (80% w parafinie) w 20 ml bezwodnego THF, 0,8 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny w 10 ml bezwodnego THF i z roztworu chlorku kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-karboksylowego (wytworzonego z 1,2 g kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego, patrz przykład F j w 20 ml bezwodnego THF, po chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan, metanol 98 : 2), otrzymuje się 0,9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 171-172°C.

Przykład 7.

2,6-dichloroanilid kwasu 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofurano-2-spiro-T-cyklopentano4-karboksylowego

Roztwór 0,65 g 2,6-dichloroaniliny i 0,7 g trietyloaminy w 20 ml dioksanu ogrzewa się do 40-50°C, po czym wkrapla się roztwór chlorku kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego (wytworzonego z 1 g kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego, patrz przykład A, w 10 ml dioksanu. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C, po czym wylewa się do wody i ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się, a pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego eluentem octan etylu/eter naftowy 4:6. Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zatęża się i krystalizuje się eterem diizopropylowym. Otrzymuje się 0,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 172-174°C.

Przykład 8.

2,6-difluoroanilid kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-T-cyklopentano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie 7, z 0,65 ml 2,6-difluoroaniliny, 0,9 g trietyloaminy i chlorku kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-cyklopentano-4-karboksylowego (wytworzonego z 1,5 g kwasu karboksylowego, patrz przykład Aj otrzymuje się 1,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 142-145°C (z eteru diizopropylowego).

Związki wyjściowe

Przykład Aj.

Chlorek kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego 0,8 g kwasu 2, 3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofiirano-4-karboksylowego ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w mieszaninie 50 ml bezwodnego

185 683 toluenu i 3 ml chlorku tionylu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce rotacyjnej, po czym dodaje się jeszcze 2 razy toluen (około 30 ml) i ponownie zatęża się. Pozostałość suszy się w wysokiej próżni i bez dalszego oczyszczania stosuje się w przykładzie 1.

Przykład A₂.

Kwas 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowy

5,5 g estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego miesza się 2 godz. w temperaturze 60°C w mieszaninie 150 ml etanolu i 50 ml 2N NaOH. Etanol oddestylowuje się, pozostałość zadaje się wodą i pH doprowadza się do 4 za pomocą 2N HCL. Wytrącony produkt odsysa się, przemywa się wodą i suszy się. Otrzymuje się 4,7 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 147-149°C.

Przykład A₃.

Ester metylowy kwasu 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksy-benzofurano-4-karboksylowego

15,6 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksy-2-(2-metylo-2-propenylo) benzoesowego rozpuszcza się w 250 ml bezwodnego dichlorometanu i zadaje się roztwór 3 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 12 godzin, po czym zadaje się wodą i pH fazy wodnej doprowadza się do 5 przez dodanie 2N NaOH. Po oddzieleniu fazy organicznej, fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne zatęża się, a oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6). Chromatograficznie czyste frakcje produktu o R_r0,6 łączy się i zatęża się. Otrzymuje się 6,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 65-67°C.

Przykład A₄.

Ester metylowy kwasu 3-hydroksy-4-metoksy-2-(2-metylo-2-propenylo)benzoesowego g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(2-metylo-2-propenyloksy)benzoesowego rozpuszcza się w 60 ml chinoliny i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 180-190°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu zadaje się octanem etylu i ekstrahuje się chinolinę 2N HC1. Fazę organiczną przemywa się jeszcze dwukrotnie wodą i zatęża się. Oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6). Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zagęszcza się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 15,6 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład A_s.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(2-metylo-2-propenyloksy)benzoesowego g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksy-benzoesowego rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego DMF, po czym dodaje się 41 g zmielonego węglanu potasu i 14,7 g 3-chloro-2-metylopropenu. Mieszaninę w ciągu 5 godzin miesza się w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu odsącza się pod próżnią, przesącz zadaje się wodą po czym ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Pozostałą po zatężeniu ekstraktu pozostałość krystalizuje się z eteru naftowego. Otrzymuje się 21 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 62-63°C.

Przykład Bp

Chlorek kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie jak związek wyjściowy A, z kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego w 50 ml bezwodnego toluenu i 3 ml chlorku tionylu i stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przykład B₂.

Kwas 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-cyklopentano -4-karboksylowy

Analogicznie jak w przykładzie A₂, 2,6 g estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego zmydla się w 50 ml etanolu i 10 ml 2N NaOH. Otrzymuje się 2,3 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 166-168°C.

Przykład B₃.

Ester metylowy kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzo-furano-2-spiro-r-cyklopentano-4-karboksylowego

185 683

10,2 g estru metylowego kwasu 2-cyklopenten-1-y lornety lo-3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego rozpuszcza się w 500 ml bezwodnego n-heksanu i zadaje się około 5 g Amberlyst 15. Mieszaninę miesza się wciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, sączy się i zagęszcza się. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6), łączy się chromatograficznie czyste frakcje, zagęszcza się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 7,2 g tytułowego związku jako żółty olej.

Przykład B₄.

Ester metylowy kwasu 2-cyklopenten-l-ylometylo-3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego

12,7 g estru metylowego kwasu 3-(2-metyleno-cyklopentyloksy)-4-metoksybenzoesowego zadaje się 50 ml chinoliny i miesza się mieszaninę w temperaturze 190°C wciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu zadaje się wodą ustala się pH = 3 za pomocą 2N HCL i ekstrahuje się octanem etylu. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu rozpuszczalnika chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6). Chromatograficznie czyste frakcje zagęszcza się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 10,2 g tytułowego związku jako żółty olej.

Przykład B₅.

Ester metylowy kwasu 3-(2-metylenocyklo-pentyloksy)-4-metoksybenzoesowego

28,5 g bromku metylo-trifenylofosfoniowego w atmosferze azotu suspenduje się w 300 ml bezwodnego THF i mieszaninę ochładza się do -40°C. Następnie mieszając wkrapla się 50 ml n-butylolitu (1,6 mola) w n-heksanie. Po 30 minutach mieszanią w temperaturze -20 do -10°C wkrapla się roztwór 20g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(2-keto-cyklopentyloksy)-benzoesowego w 100 ml bezwodnego THF, po czym pozwala się na ogrzanie mieszaniny do temperatuty pokojowej i miesza się jeszcze 1 godzinę. Wylewa się do wody i ekstrahuje się octanem etylu. Olej, pozostający po zagęszczeniu fazy organicznej, chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6). Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zagęszcza i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuję się 12,7 g tytułowego związku jako bezbarwny olej.

Przykład B₆.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(2-keto-cyklo-pentyloksy)benzoesowego

23,8 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksy-benzoesowego rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego DMF i roztwór zadaje się 35 g węglanu potasu (zmielonego) i 13 ml 2-ćhloro-cyklopentanonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C, po czym odsysa się substancje stałe, a przesącz zagęszcza się pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym (4:6). Chromatograficznie czyste frakcje zagęszcza się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuję się 24,3 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład C,.

Chlorek kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzo-furano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie A_b prowadzi się reakcję 0,7 g kwasu 7-difluorome-toksy2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-l'-cylopentano-4-karboksylowego w mieszaninie 20 ml toluenu i 2 ml chlorku tionylu i produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Przykład C₂.

Kwas 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-1 '-cyklopentano-4-karbo-ksylowy

Analogicznie jak w przykładzie A₂, z 2,4 g estru etylowego kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-spiro-l'cyklopentano-4-karboksylowego otrzymuje się 2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 143-145°C.

Przykład C₃

Ester etylowy kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydro-benzo-furano-2-spiro-r-cyklopentano-4-karboksylowy

2,7 g estru etylowego kwasu 2,3-dihydro-7-hydroksy-benzo-furano-2-spiro-l'-cyklo-pentano-4-karboksylowego rozpuszcza się w 70 ml dioksanu, dodaje się 3 ml 50% roztworu NaOH i 0,1 g chlorku benzylo-trimetyloamoniowego, po czym, mieszając, do mieszaniny w temperaturze 70-75°C wprowadza się aż do zakończenia reakcji (około 1 godziny) difluorochlorometan.

185 683

Po ochłodzeniu wylewa się do wody i ekstrahuje się trzykrotnie po 100 ml octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu zagęszcza się, a pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym 4:6. Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zatęża i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 2,4 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład C₄.

Ester etylowy kwasu 2,3-dihydro-7-hydroksy-benzo-furano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego

4,1 g estru etylowego kwasu 7-benzyloksy-2,3-dihydro-benzofurano-2-spiro-l'-cyklopentano-4-karboksylowego, 0,5 g Pd/C (10%) i 20 ml cykloheksanu w 100 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnica zwrotną w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu sączy się, a przesącz zatęża się do sucha. Otrzymuje się 2,7 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład C₅.

Ester etylowy kwasu 7-benzyloksy-2,3-dihydro-benzofurano-2-spiro-T-cyklopentano-4-karboksylowego g mieszaniny bromku metylotrifenylofosfoniowego amidku sodu (FLUKA 69500) w atmosferze N₂ suspenduje się w 100 ml bezwodnego THF i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Następnie w ciągu 30 minut wkrapla się roztwór 7 g estru etylowego kwasu 4-benzyloksy-3-(2-keto-cyklopentyloksy)-benzoesowego w 20 ml bezwodnego THF, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, wylewa się do wody i ekstrahuje się trzykrotnie po 100 ml octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu zagęszcza się do sucha. W celu przegrupowania oleistą pozostałość miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 190°C. Po ochłodzeniu zadąje się 100 ml toluenu, dodąje się 10 g Amberlyst 15 (bezwodnego) i miesza się mieszaninę 3 godziny w temperaturze 80°C, następnie sączy się, przemywa się metanolem, a przesącz zagęszcza się do sucha. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym 4:6. Frakcje z głównym produktem (Rf0,8) łączy się, zagęszcza się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 4,1 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład C₆.

Ester etylowy kwasu 4-benzyloksy-3-(2-keto-cyklopentyloksy)benzoesowego

Analogicznie jak w przykładzie B₆, z 34 g estru etylowego kwasu 4-benzyloksy-3-hydroksybenzoesowego, 35 g węglanu potasu i 15 ml 2-chlorocyklopentanonu otrzymuje się 36 g tytułowego związku jako bezbarwny olej.

Przykład Dp

Chlorek kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l '-cykloheksano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie A„ 2 g kwasu 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofurano-2-spiro-l'-cykloheksano-4-karboksylowego w 50 ml toluenu poddano działaniu 5 ml chlorku tionylu..

Przykład D₂.

Kwas 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cykloheksano-4-karboksylowy

Analogicznie jak w przykładzie A_]5 z 10,3 g estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-cyklo-heksano-4-karboksylowego otrzymuje się 9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 171-173°C.

Przykład D₃.

Ester metylowy kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-r-cykloheksano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie B₃, z 17 g estru metylowego kwasu 2-cykloheksen-l-ylometylo-3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego w 500 ml n-heksanu i 15 g Amberlyst 15 (4 godziny w temperaturze 60°C) otrzymuje się 10,3 g tytułowego związku jako żółty olej.

Przykład D₄.

Ester metylowy kwasu 2-cykloheksen-l-ylometylo-3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego

185 683

Analogicznie jak w przykładzie B₄, z 21 g estru metylowego kwasu 3-(2-metylenocykloheksyloksy)-4-metoksybenzoesowego (reakcja w temperaturze 190° wciągu 2 godzin) otrzymuje się 17 g tytułowego związku jako żółty olej.

Przykład D₅.

Ester metylowy kwasu 3-(2-metylenocyklo-heksyloksy)-4-metoksybenzoesowego

43,8 g bromku metylo-trifenylofosfoniowego w 300 ml bezwodnego dimetoksyetanu, w atmosferze azotu zadaje się porcjami 3,6 g wodorku sodu (80% w parafinie). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym powoli wkrapla się roztwór 30 g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(2-keto-cykloheksyloksy)benzoesowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym przerabia się analogicznie jak w przykładzie B₅. Otrzymuje się 21 g tytułowego związku jako bezbarwny olej.

Przykład D₆.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(2-keto-cykloheksyloksy)benzoesowego

Analogicznie jak w przykładzie B₆, z 25 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego, 41 g węglanu potasu i 17,5 g 2-chlorocykloheksanonu w 200 ml DMF otrzymuje się 32,9 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład Ej

Chlorek kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofiirano-2-spiro-l'-(4'-oksacykloheksano)-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie A₎₅ 1 g kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-(4-oksacykloheksano)-4-karboksylowego w 50 ml toluenu poddaje się reakcji z 5 ml chlorku tionylu i bez oczyszczania przerabia się dalej.

Przykład E₂.

Kwas 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-(4'-oksa-cykloheksano)-4-karboksylowy

Analogicznie jak w przykładzie A₂, 1,3 g estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-l'-(4'-oksa-cykloheksano)-4-karboksylowego zmydla się w mieszaninie 50 ml metanolu i 10 ml IN ługu sodowego. Otrzymuje się 1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 194-196°C.

Przykład E₃.

Ester metylowy kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzo-furano-2-spiro-r-(4'-oksacykloheksano)-4-karboksylowego

3,6 g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(4-metyleno-tetrahydropiran-3-yloksy)-benzoesowego rozpuszcza się w 50 ml chinoliny i miesza się w temperaturze 190-200°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu wylewa się do wody, ustala się wartość pH = 3 za pomocą 2N HCL i ekstrahuje się trzykrotnie po 100 ml octanu etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, zatęża się do sucha pod próżnią, a pozostałość (2,9 g) rozpuszcza się w 150 ml n-heksanu. Do roztworu dodaje się 2,9 g Ambelyst 15 i miesza się intensywnie w temperaturze 60°C wciągu 4 godzin, następnie sączy się, przesącz zatęża się pod próżnią i oleistą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym 4:6.

Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zatęża się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 1,3 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład E₄.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(4-metyleno-tetrahydropiran-3-yloksy)benzoesowego

18,2 g bromku metylo-trifenylofosfoniowego w atmosferze azotu suspenduje się w 200 ml dimetoksyetanu, po czym dodaje się porcjami 1,5 g wodorku sodu (80% w parafinie), miesza się 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym w ciągu 30 minut wkrapla się roztwór 13 g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(4-keto-tetrahydropiran-3-yloksy)benzoesowego. Miesza się w ciągu nocy, po czym wylewa się do wody i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża się pod próżnią i pozostałość chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym 4:6. Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zatęża się i suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 3,6 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

185 683

Przykład E₅.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(4-keto-tetrahydropiran-3-yloksy)benzoesowego

Analogicznie jak w przykładzie B₆, z 36,4 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego, 50 g węglanu potasu i 27 g 3-chloro-tetrahydropiran-4-onu w 200 ml DMF otrzymuje się 11,5 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład F,.

Chlorek kwasu 2,2-dietylo-2,3 -dihydro-7-metoksy-benzofurano-4-karboksylowego

Analogicznie jak w przykładzie A] 1,2 g kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego w 10 ml toluenu poddaje się reakcji z 2 ml chlorku tionylu.

Przykład F₂.

Kwas 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowy

1,5 g estru metylowego kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego w mieszaninie 20 ml etanolu i 5 ml 2N ługu sodowego zmydla się i przerabia się analogicznie jak w przykładzie A₂. Otrzymuje się 1,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 152-154°C.

Przykład F₃.

Ester metylowy kwasu 2,2-dietylo-2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-4-karboksylowego g mieszaniny bromku metylo-trifenylofosfoniowego-amidku sodu (FLUKA 69500) w temperaturze około 10°C, w atmosferze gazu ochronnego (azotu), wprowadza się do 100 ml bezwodnego THF, ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu około 30 minut. Następnie wkrapla się roztwór 5,3 g estru metylowego kwasu 4-metoksy-3-(l-metylo-2-ketobutoksy)benzoesowego, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym wylewa się do wody i ekstrahuje się trzykrotnie po około 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się i oleistą pozostałość suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymany olej (3,8 g) miesza się w temperaturze 190-200°C wciągu 1 godziny, chłodzi się i rozpuszcza się w 100 ml toluenu. Do roztworu dodaje się 5 g Amberlyst 15 i miesza się intensywnie w temperaturze 80°C w ciągu nocy, następnie odsącza się, zatęża się i pozostałość chromatografu) e się na kolumnie z żelu krzemionkowego octanem etylu/eterem naftowym 4:6. Chromatograficznie czyste frakcje łączy się, zatęża się, a pozostałość suszy się pod wysoką próżnią. Otrzymuje się 1,5 g tytułowego związku jako jasnożółty olej.

Przykład F₄.

Ester metylowy kwasu 4-metoksy-3-(l-metylo-2-ketobutoksy)benzoesowego

Analogicznie jak w przykładzie B₆, z 48,5 g estru metylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego, 83 g węglanu potasu i 43,9 g 2-bromopentan-3-onu w 200 ml DMF otrzymuje się 68 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 63-65°C (wymieszanego z eterem naftowym).

Możliwość przemysłowego stosowania

Związki według wynalazku posiadają cenne właściwości farmakologiczne, co czyni je przydatnymi w przemysłowym stosowaniu. Jako inhibitory cykliczno-nukłeotydowej fosfodiesterazy (PDE)(a więc typu IV), z jednej strony nadają się one jako bronchoterapeutyki (do leczenia zamknięć dróg oddechowych ze względu na ich działanie rozszerzające, ale też ze względu na przyśpieszanie częstotliwości oddechu, względnie wzmagające oddychanie), a z drugiej strony jednak przede wszystkim do leczenia schorzeń, zwłaszcza o charakterze zapalnym, na przykład dróg oddechowych (profilaktyka asmatyczna), skóry, jelit, oczu i stawów, którym pośredniczą mediatory, jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki), pochodne kwasu arachidonowego jak leukotrieny i prostaglandyny, cykotyna, interleukiny IL-1 do IL-12, alfa-, betai gamma-interferon, czynnik nekrozy guza (TNF) lub rodniki tlenowe i proteazy. Związki według wynalazku wykazują przy tym niewielką toksyczność, dobrą wewnętrzną przyswajalność (wysoką dostępność biologiczną), duży zakres terapeutyczny i brak wyraźnych działań ubocznych. Ze względu na właściwości hamowania PDE, związki według wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii, przy czym przykładowo mogą być stosowane do leczenia i w profilaktyce następujących chorób: ostre i chroniczne (zwłaszcza zapalne i indukowane przez alergię) choroby dróg oddechowych o różnym pochodzeniu (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa); dermatozy (głównie rodzaju proliferacyjnego, zapalnego

185 683 i alergicznego), jak na przykład łuszczyca (Psoriasis vulgaris), toksyczna i alergiczna egzema kontaktowa, egzema atopowa, egzema łoj otokowa, liszaj (Lichen simplex), oparzenie słoneczne, świąd w obszarze odbytowo-genitalnym, łysienie plackowate, blizny przerostowe, krążkowe liszaje rumieniowate (diskoider Lupus erythromatodes), pęcherzykowate i powierzchniowe piodermie, trądzik endogenny i egzogenny, trądzik różowaty, jak też inne proliferacyjne, zapalne i alergiczne choroby skóry; choroby wywołane nadmiernym uwalnianiem TNF i leukotrienu, na przykład choroby z kręgu zapalenia stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany artretyczne), choroby układu odpornościowego (AIDS), postacie objawowe wstrząsu [wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, gram-ujemna posocznica, syndrom wstrząsu toksycznego i ARDS (adult respiratory distress syndrom)], jak też uogólnienie zapalenia w obszarze żołądkowo-jelitowym (Morbus Crohn i Colitis ulcerosa); Choroby wywołane alergicznymi i/lub chronicznymi, immunologicznymi błędnymi reakcjami w obszarze górnych dróg oddechowych (przestrzeń gardła i nosa) i sąsiadujących regionów (zatoki okołonosowe, oczy), jak na przykład alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, chroniczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek, jak też polipy nosowe, ale również choroby serca, które mogąbyć leczone środkami hamującymi PDE, jak na przykład niewydolność serca, albo choroby które mogą być leczone dzięki działaniu rozluźniającemu tkanki, jak na przykład kolki nerkowe i przewodu moczowego związane z kamieniami nerkowymi, ale również choroby centralnego układu nerwowego, jak na przykład depresje lub demencja arteriosklerotyczna.

Dihydrobenzofurany o wzorze 1 mogą być stosowane do leczenia ssaków, łącznie z ludźmi, chorujących na jedną z wyżej wymienionych chorób. Sposób polega na tym, że choremu ssakowi podaje się terapeutycznie skuteczną i farmaceutycznie dopuszczalną ilość jednego lub więcej związków według wynalazku.

Tak więc związki według wynalazku są stosowane w leczeniu i/lub profilaktyce wymienionych chorób.

Związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób.

Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny, który obok znanych środków pomocniczych, zwłaszcza rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoży maści, antyutleniaczy, dyspergatorów, emulgatorów, środków konserwujących, środków wspomagających rozpuszczanie lub promotorów przenikalności zawiera 0,1-95% substancji czynnej stanowiącej związek o. wzorze 1 lub jego sól.

Środki farmaceutyczne wytwarza się znanymi fachowcom sposobami. W środkach tych stosuje się związki według wynalazku bądź jako substancje czynne, lub korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, na przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żelów lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej korzystnie mieści się pomiędzy 0,1 i 95%.

Jakie środki pomocnicze odpowiednie są dla pożądanej formy leku, jest rzeczą wiadomą dla fachowca na podstawie jego wiedzy fachowej. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, podstaw maści i innych nośników substancji czynnych, przykładowo mogą być stosowane antyutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub promotory przenikania.

Do leczenia chorób dróg oddechowych związki według wynalazku stosuje się również inhalacyjnie. W tym celu podaje się je bądź bezpośrednio jako proszek (korzystnie w postaci mikronizowanej) łub przez przekształcenie w mgłę roztworów lub zawiesin, które je zawierają. Odnośnie preparatów i form podawania można oprzeć się na rozwiązaniach zawartych w Europejskim Patencie 163 965.

Do leczenia dermatoz, stosowanie związków według wynalazku odbywa się w takiej postaci środków leczniczych, które nadają się do stosowania miejscowego. Do wytwarzania środków leczniczych związki według wynalazku (= substancja czynna) korzystnie miesza się z farmaceutycznie odpowiednimi środkami pomocniczymi i przerabia się dalej w odpowiednią formę leku. Jako odpowiednie preparaty lecznicze można przykładowo wymienić pudry, emulsje, zawiesiny, spreje, oleje, maści, tłuste maści, kremy, pasty, żele lub roztwory.

185 683

Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się znanymi sposobami. Dawkowanie substancji czynnych następuje według wielkości zwykłych dawek do hamowania PDE. Tak więc formy do stosowania miejscowego (na przykład maści) do leczenia dermatoz zawierają substancje czynne w stężeniu na przykład 0,1-99%. Dawka do aplikacji inhalacyjnej zwykle wynosi pomiędzy 0,01 i 0,5 mg/kg. Zwykła dawka w terapii układowej mieści się pomiędzy 0,05 i 2 mg/kg dziennie.

Badania biologiczne

W badaniu hamowania PDE IV na poziomie komórkowym aktywowanie komórek zapalnych ma szczególne znaczenie. Jako przykład można wymienić indukowaną przez FMLP (N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalaninę) produkcję nadtlenków neutrofiłowych granulocytów, którą można mierzyć jako wzmocnioną luminolem chemoluminiscencję. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanizm. W „Immunology Series 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-BaselHong Kong)].

Substancje, które hamują chemoluminiscencję, jak też wydzielanie cytokiny i wydzielanie zwiększających zapalność mediatorów komórek zapalnych, są tymi, które hamują PDE IV. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesteraz występuje szczególnie w granulocytach. Jego działanie hamujące prowadzi do zwiększenia międzykomórkowego stężenia cyklicznego AMP, a tym samym do hamowania aktywowania komórkowego. Hamowanie PDE IV przez substancje według wynalazku jest zatem centralnym indykatorem tłumienia procesów zapalnych (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redudant in the treatment of bronchiał asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy T J et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: acyclic AMP PDE III/17 inhibitor. W „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhaeuser Yerlag Baseł 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielsen CP et al. Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst, J Allergy Clin Immunoł 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppres formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).

1. Hamowanie aktywności PDE IV

2. Metodyka

Test aktywności przeprowadzano metodą Bauer'a i Schwabe'go, którą adaptowano do minimiareczkowania płytkowego (Naunyn-Schmiedebeg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980).

W pierwszym etapie następuje reakcja PDE. W następnym etapie powstały 5'-nukleotyd ulega rozszczepieniu do nieobłożonego nukleozydu przez 5'-nukleotydazę jadu żmijowego Ophiophagus hannah (King Cobra). W trzecim etapie nukleozyd oddziela się od pozostałego obłożonego substratu na kolumnach jonowymiennych. Kolumny eluuje się 2 mł 30 mM mrówczanu amonu (pH 6,0) bezpośrednio do mikro fiolek, do których do zliczania dodaj e się jeszcze 2 ml cieczy scyntylatorowej.

Ustalone dla związków według wynalazku wartości hamowania wynikają z poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.

Tabela A

Hamowanie aktywności PDE IV

Związek	-log IC₃₀
1	2
1	8,47
2	9,42

185 683

c.d. tabeli A

1	2
3	9,87
4	9,09
5	8,57
6	8,63
7	8,57
8	8,42

Przykład

Wytwarzanie środka leczniczego w postaci tabletki o składzie:

a) N-3,5-dichloro-4-pirydyloamid kwasu 7-difluorometoksy-2,3-dihydrobenzofurano-2-
-spiro-1 -cyklopentano-4-karboksylowego	0,266 mg
skrobia kartoflana	19,475 mg
wodzian laktozy-1	70,3 mg
skrobia kukurydziana	3,563 mg
sól sodowa karboksymetyloskrobi	1,90 mg
stearynian magnezu	0,95 mg
Waga tabletki	96,454 mg

Tabletkę wytworzono w następujący sposób:

Składniki b) i c) zmieszano ze sobą.

Ze składnika d) wytworzono klajster, w którym homogennie rozprowadzono substancję czynną a). Suspensję klajster-substancja czynna natryśnięto w złożu fluidalnym na mieszaninę b) i c).

Pozostały granulat sprasowano na tabletkarce.

185 683

WZÓR 1

CH₂- R3

WZÓR 2

185 683

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Dihydrobenzofurany o wzorze 1, w którym

R, oznacza grupę C_M-alkoksylową albo podstawioną fluorem grupę C_M-alkoksylową

R₂ oznacza C_b4-alkil, a

R₃ oznacza wodór lub Cj.₄-alkil, lub

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, tetrahydrofuranowy lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza fenyl, podstawiony przez R₄₁, R₄₂ i R₄₃, lub pirydyl, podstawiony przez R^, R₄₅, R₄₆ i R₄₇, przy czym

R₄₁ oznacza chlorowiec,

R₄₂ oznacza chlorowiec,

R₄₃ oznacza wodór,

R₄₄ oznacza chlorowiec,

R₄₅ oznacza chlorowiec,

R₄₆ oznacza wodór,

R₄₇ oznacza wodór oraz sole tych związków.
2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1

R_t oznacza grupę C^-alkoksylową albo podstawioną fluorem grupę C₁.₂-alkoksylową

R₂ oznacza grupę C ^-alkilową i

R₃ oznacza wodór lub grupę C ^-alkilową lub

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, tetrahydrofuranowy lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza grupę 2-chloro-6-fluorofenylową 2,6-difluorofenylową 2,6-dichlorofenylową 3,5-dichloropiryd-4-ylową 3,5-dibromopiryd-2-ylową 3,5-difluoropiryd-4-ylową lub 2,6-dichloropiryd-3-ylową oraz sole tych związków.
3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1

R, oznacza grupę metoksylową etoksylową lub difluorometoksylową,

R₂ oznacza grupę metylową lub etylową i

R₃ oznacza wodór lub grupę metylową albo

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza grupę 2,6-difluorofenylową 2,6-dichlorofenylową lub 3,5-dichloropiryd-4-ylową oraz sole tych związków.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i znane środki pomocnicze, zwłaszcza rozpuszczalniki, substancje żelujące, podłoża maści, antyutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki konserwujące, środki wspomagające rozpuszczanie lub promotory przenikalności, znamienny tym, że zawieraO,l-95% substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze 1 lub jego sól, w którym

R, oznacza grupę C_M-alkoksylową albo podstawioną fluorem grupę C_M-alkoksylową

R₂ oznacza C^-alkil, a

R₃ oznacza wodór lub C_M-ałkil, lub

R₂ i R₃ razem, łącznie z obydwoma atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy, tetrahydrofuranowy lub tetrahydropiranowy,

R₄ oznacza podstawiony przez R₄₁, R₄₂ i R₄₃ fenyl, lub podstawiony przez R₄₄, R₄₅, R₄₆i R₄₇ pirydyl, przy czym

R₄₁ oznacza chlorowiec,

R₄₂ oznacza chlorowiec,

R₄₃ oznacza wodór,

R₄₄ oznacza chlorowiec,

185 683

R₄₅ oznacza chlorowiec, R₄₆ oznacza wodór, R₄₇ oznacza wodór.

Dziedzina stosowania wynalazku

Wynalazek dotyczy dihydrobenzofuranów stanowiących nowe związki, które stosuje się w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leków.

Znany stan techniki

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO92/12961 opisano benzamidy o właściwościach hamujących PDE (fosfodiesterazę).

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO93/25517 ujawniono trójpodstawione pochodne fenylowe jako selektywne środki hamujące PDE-IV. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W094/02 465 opisano inhibitory c-AMP (5'-monofosforanu adenozyny) fosfodiesterazy i TNF (tumor necrosis factorczynnik martwicy guza).

Opis wynalazku

Obecnie stwierdzono, że związki najbardziej zbliżone do opisanych benzamidów, które różnią się całkowicie innym podstawieniem w pozycjach 2 i 3 benzamidu, posiadają nieoczekiwane i korzystne właściwości.