BR112014016648B1 - derivados policíclicos, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

DERIVADOS POLICÍCLICOS, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO FARMACÊUTICO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a derivados policíclicos representados pela fórmula geral (I), (I) métodos de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo esses derivados e usos dos mesmos como agentes terapêuticos, especialmente como agonista de GPR40 e na preparação de fármacos para tratar doenças como diabetes e distúrbios metabólicos, etc., em que cada substituinte na fórmula geral (I) tem a mesma definição da fornecida na descrição.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a novos derivados policíclicos, processos de preparação, composições farmacêuticas que os contêm, e seu uso como um agente terapêutico, particularmente como um agonista de GPR40 e na preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, etc.

Antecedentes da Invenção

[0002] Diabetes tipo 2, também conhecida como diabetes melito não dependente de insulina ou diabetes do adulto, mostra principalmente que secreção de insulina é pequena demais em pacientes ou o corpo não pode usar insulina efetivamente (ou seja, existe resistência à insulina). Atualmente existe cerca de 185 milhões de diabéticos em todo o mundo, o diabetes tipo 2 respondendo por cerca de 90 a 95 % de todos os pacientes diabéticos, e está aumentando a 6% ao ano. Em 2010, a morbidade do diabetes tipo 2 atingiu cerca de 9,7% entre os adultos chineses com mais de 20 anos de idade.

[0003] Atualmente, terapias para diabetes tipo 2 incluem: secretadores de insulina, como sulfonilureias, que estimulam células beta pancreáticas a produzir mais insulina; agentes antidiabéticos, como metformina, que reduzem a formação de glicose no fígado; ativadores do receptor-y ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-y), como as tiazolidinadionas, que melhoram a sensibilidade à insulina e aumentam a biodisponibilidade de insulina; e inibidores de a- glucosidase, que interferem com a produção de glicose no intestino. Entretanto, os presentes tratamentos de métodos existentes possuem certas deficiências. Por exemplo, sulfonilureias e injeções de insulina podem ser associadas com episódios hipoglicêmicos e ganho de peso. Além disso, pacientes frequentemente diminuem resposta a sulfonilureias ao longo do tempo e produzem tolerância. Metformina e inibidores de o-glucosidase frequentemente levam a problemas gastrointestinais e agonistas de PPAR-y tendem a causar ganho de peso e edema.

[0004] Pesquisas voltadas a várias áreas para trazer novos fármacos antidiabéticos mais eficazes ao mercado encontram-se em andamento. Por exemplo, os presentes inventores estão explorando maneiras de reduzir a produção excessiva de glicose hepática, melhorar a via de transdução de sinal de absorção de glicose induzida por insulina, melhorar a secreção de insulina estimulada por glicose (glucose-stimulated insulin secretion - GSIS) nas células β pancreáticas, e estão estudando obesidade e metabolismo da gordura, anormalidades de acumulação e similares.

[0005] Ácidos graxos livres (free-fatty acids - FFA) desempenham papéis chave em vários aspectos do metabolismo, por exemplo, eles são o "priming" que melhora a resposta da insulina da célula β pancreática à glicose no estado em jejum e são pontos de partida para lipogênese. Inicialmente, GPR40 foi encontrado em forma de receptor órfão a partir do genoma humano. GPR40 é altamente expresso em células β pancreáticas e linhagens de células secretadoras de insulina. GPR40, também conhecido como receptor de ácido graxo 1 (FFAR1), é um membro da superfamília de genes de receptores acoplados à proteína G (G-protein coupled receptors ("GPCRs")). GPCRs são proteínas de membrana tendo sete domínios transmembrana, e podem responder a várias moléculas, ativando assim vias de transdução de sinalização intracelular, e são críticos para obtenção de várias funções fisiológicas. Ativação de GPR40 é ligada à regulação da família Gq de proteínas de sinalização intracelular e é acompanhada de indução de aumento de níveis de ions de cálcio. GPR40 foi o primeiro receptor de ácido graxo a ser identificado na superfície da célula, capaz de se ligar aos ácidos graxos mais comuns no plasma como palmitato, oleato, estearato, linoleato, e linolenato, etc. GPR40 poderia ser considerado como um receptor "sensível a nutriente", que desempenha vários papéis dependentes de tecido que podem afetar a utilização de glicose e/ou metabolismo da gordura como um todo. Por exemplo, FFAs de cadeia longa ampliam GSIS nas células β pancreáticas através da ativação do GPR40.

[0006] Reguladores de GPR40 têm um efeito de incretina de promover GSIS; além do mais, podem também ser combinados com vários fármacos antidiabéticos. Com base no exposto acima, agonistas de GPR40 podem ser usados para tratar diabetes e condições associadas, particularmente diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica X, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerose, doenças neurodegenerativas (por exemplo mal de Alzheimer), e outras indicações como AVC (stroke). Tomando GPR40 como um potencial alvo terapêutico, um composto para encontrar e modificar GPR40 apresenta um valor de pesquisa e perspectiva de aplicação muito importantes.

[0007] Até agora, uma série de agonistas de GPR40 foram divulgados por alguns pedidos de patente, como W02005087710, W02005051890, e W02004106276 etc.

[0008] No entanto, embora uma série de agonistas de GPR40 para o tratamento de distúrbios como diabetes e síndrome metabólica X, etc. tenham sido atualmente divulgados, ainda há necessidade de se desenvolver novos compostos com atividades mais eficazes. Após esforços contínuos, a presente divulgação provê os compostos de Fórmula (I), e constata que estes compostos tendo tais estruturas apresentam melhor eficiência e função.

Sumário da Invenção

[0009] A presente divulgação se refere a prover um composto de Fórmula (I) e/ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como metabólitos, precursores em que:

A é selecionado do grupo que consiste em -O-, -CH2- e - CH2CH2-; L é selecionado do grupo que consiste em O- e -NH-; anel B é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila; R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5, em que a alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; R4 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e - S(0)mR5; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, ciano, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila; R6 e R7são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que: quando pen são 0, q é 2, R1 é metila, A é -O-, e R4 é heterociclila, a heterociclila não contendo átomo S.

[0010] Em uma modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o anel B é arila, preferivelmente fenila.

[0011] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é selecionado entre um composto de Fórmula (II) ou um tautómero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que A, L, R1~R4, n, p e q são como definido na Fórmula (I).

[0012] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que L é -O-.

[0013] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila, halogênio e hidroxialquila.

[0014] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halogênio.

[0015] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3 é hidrogênio.

[0016] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila e heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, - C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; e R5, R6, R7 e m são como definido na Fórmula (I).

[0017] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R4 é selecionado do grupo que consiste das seguintes cicloalquila, heterociclila e heteroarila:

em que a cicloalquila, heterociclila ou heteroarila é cada uma opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; e R5, R6, R7 e m são como definido na Fórmula (I).

[0018] Além disso, em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é selecionado entre um composto de Fórmula (III) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que:

o anel E é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila e heteroarila; R1 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e - S(O)mR5, em que a alquila, cicloalquila, alcóxi, heterociclila, arila ou heteroarila é,cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, ciano, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila; R6 e R7são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila; R8 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e - S(O)mR5; m é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; e s é 0, 1,2 ou 3;

desde que: quando q é 2, R1 é metila, E é heterociclila, a heterociclila não contendo átomo S.

[0019] Em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (III) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o anel E é selecionado do grupo que consiste das seguintes cicloalquila, heterociclila e heteroarila:

em que a cicloalquila, heterociclila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; e R5, R6, R7 e m são como definido na Fórmula (III).

[0020] Além disso, em outra modalidade da invenção, o composto de Fórmula (III) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômeros e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é selecionado entre um composto de Fórmula (IV) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que E, R1, R8, s e q são como definido na Fórmula (III).

[0021] O composto de Fórmula (I) da presente divulgação preferivelmente inclui, mas não se limita a:

ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0022] A presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (IA) como intermediário na síntese do composto de Fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que o anel B, L, R1, R2, R4, p e q são como definidos na Fórmula (I).

[0023] A presente divulgação se refere a um processo de preparação do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo as etapas de:

condensar um composto de Fórmula (IA) com um composto benzo- cíclico substituído com hidroxila em um solvente; opcionalmente realizar hidrólise de éster em condição básica para obter o composto de Fórmula (I); a condição alcalina é fornecida por hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; em que o anel B, A, L, R1~R4, n, p e q são como definidos na Fórmula (I).

[0024] A presente divulgação relates to o composto de Fórmula (IB):

em que o anel B, A, L, R1~R3, n, p e q são como definidos na Fórmula (I).

[0025] A presente divulgação se refere a um processo de preparação do composto de Fórmula (I) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluindo as etapas

reagir um composto de Fórmula (IB) com sulfonato de alquila substituído com R4 em solvente, opcionalmente adicionalmente realizar hidrólise de éster em condição básica para obter o composto de Fórmula (I); a condição alcalina é fornecida por hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; em que o anel B, A, L, R1~R4, n, p e q são como definidos na Fórmula (I), e R9é alquila, preferivelmente metila.

[0026] Além disso, em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou profármacos dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0027] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação também se refere ao uso do composto de Fórmula (I) ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou da composição farmacêutica que os contêm, na preparação de um medicamento como regulador de receptor de GPR40.

[0028] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere ao composto de Fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou da composição farmacêutica que os contêm, para uso como um regulador de receptor de GPR40.

[0029] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de regular o receptor de GPR40, compreendendo a etapa de administrar ao paciente com necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou da composição farmacêutica contendo os mesmos.

[0030] A presente divulgação se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou da composição farmacêutica contendo os mesmos, na preparação de um medicamento como um agonista de GPR40.

[0031] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere ao composto de Fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou à composição farmacêutica contendo os mesmos, para uso como um agonista de GPR40.

[0032] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de ativar o receptor de GPR40, incluindo a etapa de administrar ao paciente com necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou a composição farmacêutica contendo os mesmos.

[0033] A presente divulgação também se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou da composição farmacêutica contendo os mesmos na preparação de um medicamento para o tratamento dos distúrbios de diabetes e síndrome metabólica, preferivelmente, o diabetes sendo diabetes tipo 2.

[0034] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de evitar e tratar os distúrbios de diabetes e síndrome metabólica, incluindo a etapa de administrar ao paciente com necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou da composição farmacêutica contendo os mesmos, preferivelmente, o diabetes sendo diabetes tipo 2.

[0035] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere ao composto de Fórmula (I), ou um tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou à composição farmacêutica contendo os mesmos, para uso como um medicamento para a prevenção e tratamento dos distúrbios de diabetes e síndrome metabólica, preferivelmente, o diabetes sendo diabetes tipo 2.

[0036] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método de regular insulina, incluindo a etapa de administrar ao paciente com necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou tautómero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0037] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação se refere ao composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou à composição farmacêutica contendo os mesmos, para uso como um medicamento para regular insulina.

[0038] A presente divulgação se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero, e mistura dos mesmos, e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou à composição farmacêutica contendo os mesmos, na preparação de um medicamento para regular insulina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0039] A não ser que indicado o contrário, os seguintes termos usados no relatório e reivindicações possuem os significados discutidos abaixo.

[0040] "Alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos C1-C20 de cadeia reta ou ramificada. Preferivelmente um grupo alquila é uma alquila tendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, f-butila, s-butila, n-pentila, 1,1- dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil propila, 1-etil propila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil- hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 2- metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2- metil-3-etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil- hexila, e os isômeros de cadeias ramificadas dos mesmos. Mais preferivelmente um grupo alquila é uma alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, f-butila, s-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2- metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e etc. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituintes podem ser substituídos em qualquer ponto de ligação, preferivelmente o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbonila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e - S(0)mR5.

[0041] "Cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 10 átomos de carbono, e no máximo da preferência 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de cicloalquila monocíclica incluem, mas não se limitam a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo- hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e etc. Cicloalquila policíclica inclui a cicloalquila tendo anel espiro, anel fundido e anel em ponte.

[0042] "Espiro cicloalquila" se refere a grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros com anéis ligados através de um átomo de carbono comum (denominado espiro átomo), em que um ou mais anéis pode(m) conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis apresenta um sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente uma espiro cicloalquila apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos espiro comuns, espiro cicloalquila é dividida em monoespiro cicloalquila, di-espiro cicloalquila, ou poliespiro cicloalquila; preferivelmente se refere a uma monoespiro cicloalquila ou di-espiro cicloalquila, mais preferivelmente monoespiro cicloalquila de 4- membros/4-membros, 4-membros/5-membros, 4-membros/6- membros, 5-membros/5-membros, ou 5-membros/6-membros. Exemplos representativos de espiro cicloalquila incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0043] "Cicloalquila fundida" se refere a grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel do sistema partilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis apresenta um sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente um grupo cicloalquila fundido apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros do anel, cicloalquila fundida é dividida em cicloalquila bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica; preferivelmente se refere à cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, mais preferivelmente cicloalquila fundida bicíclica de 5-membros/5- membros, ou 5-membros/6-membros. Exemplos representativos de cicloalquila fundida incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0044] "Cicloalquila em ponte" se refere a grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis do sistema partilham dois átomos de carbono desconectados. Os referidos anéis poderiam ter uma ou mais duplas ligações, mas não possuem sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente uma cicloalquila em ponte apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros do anel, cicloalquila em ponte é dividida em cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica; preferivelmente se refere à cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, mais preferivelmente cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos representativos exemplos de cicloalquila em ponte incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0045] A referida cicloalquila pode ser fundida a arila, heteroarila ou o anel de heterocicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é cicloalquila. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a indanilacético, tetra-hidronaftaleno, benzociclo-heptila, etc.. A referida cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) são, preferivelmente, um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbonila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, - NR6R7 e -S(O)mR5.

[0046] "Heterociclila" se refere a grupo hidrocarboneto monociclico ou policiclico com 3 a 20 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2) como átomos do anel, mas excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, os átomos restantes do anel sendo C. Preferivelmente, heterociclila apresenta 3 a 12 membros tendo 1 a 4 dos referidos heteroátomos; mais preferivelmente 3 a 10 membros; no máximo da preferência 4 a 6 membros. Exemplos representativos de heterociclila monocíclica incluem, mas não se limitam a pirrolidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, sulfo-morfolinila, homopiperazinila, furila, azetidinila etc.. Heterociclila policíclica inclui a heterociclila tendo anel espiro, anel fundido e anel em ponte.

[0047] "Espiro Heterociclila" se refere a grupo heterociclila policiclico de 5 a 20 membros com anéis ligados através de um átomo de carbono comum (chamado átomo espiro), em que os referidos anéis possuem um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O) m (em que m é um inteiro de 0 a 2) como átomos de anel, o restante dos átomos de anel sendo C, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis apresenta um sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente uma espiro heterociclila apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos comuns, espiro heterociclila é dividida em monoespiro heterociclila, di-espiro heterociclila, ou poliespiro heterociclila; preferivelmente se refere a monoespiro heterociclila ou di-espiro heterociclila, mais preferivelmente alquila monoespiro heterocíclica de 4-membros/4-membros, 4-membros/5-membros, 4- membros/6-membros, 5-membros/5-membros, ou 5-membros/6- membros. Exemplos representativos de espiro heterociclila incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0048] "Heterociclila fundida se refere a grupo heterociclila policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel do sistema partilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis pode(m) conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis apresenta um sistema pi-elétron completamente conjugado, em que os referidos anéis possuem um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2) como átomos de anel, o restante dos átomos de anel sendo C. . Preferivelmente uma heterociclila fundida apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros do anel, heterociclila fundida é dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica; preferivelmente se refere a heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, mais preferivelmente heterociclila fundida bicíclica de 5- membros/5-membros, ou 5-membros/6-membros. Exemplos representativos de heterociclila fundida incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0049] "Heterociclila em ponte" se refere a grupo heterociclila policiclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis do sistema partilham dois átomos de carbono desconectados. Os referidos anéis poderiam ter uma ou mais duplas ligações, mas não possuem sistema pi-elétron completamente conjugado, e os referidos anéis possuem um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S (O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2) como átomos de anel, o restante dos átomos de anel sendo C. Preferivelmente uma heterociclila em ponte apresenta 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de membros do anel, heterociclila em ponte é dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, preferivelmente se referindo a heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, mais preferivelmente heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos representativos de heterociclila em ponte incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0050] O referido anel de heterociclila pode ser fundido a arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é heterociclila. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos:

[0051] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, carbonila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5.

[0052] Cicloalquilideno" se refere a hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado do qual dois hidrogénios são previamente eliminados, tendo 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente cicloalquilideno monocíclico tendo 3 a 10 carbonos, no máximo da preferência 3 a 6 carbonos. Exemplos representativos de cicloalquilideno monocíclico incluem, mas não se limitam a, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, ciclo- heptilideno, ciclo-octilideno, 1,2-ciclopropilideno, 1,3- ciclobutilideno, 1,4-ciclo-hexilideno, etc. cicloalquilideno policíclico inclui cicloalquilideno espiro, fundido e em ponte substituído.

[0053] "Arila" se refere a um grupo anel monocíclico só com átomos de carbono de 6 a 14 membros ou anel policíclico fundido (um sistema de anel "fundido" significa que cada anel do sistema partilha um par de átomos de carbono adjacentes com outro anel do sistema), e apresenta um sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente arila apresenta 6 a 10 membros, como fenila e naftila, no máximo da preferência, fenila. A referida arila pode ser fundida à heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, sendo que o anel ligado à estrutura pai é arila. Exemplos representativos incluem, mas não selimitam aos seguintes grupos:

[0054] O grupo arila pode ser substituído ou não substituído Quando substituído(s), o(s) grupo(s) substituinte(s) é (são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionado(s) do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, hetero cicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5.

[0055] "Heteroarila" se refere a uma heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S como átomos de anel e tendo 5 a 14 átomos anulares, preferivelmente anel de 5 a 10 membros, e mais preferivelmente anel de 5 ou 6 membros. Os exemplos incluem furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquila pirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tetrazolila e similares. A referida heteroarila pode ser fundida com o anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é anel heteroarila. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos,

[0056] O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é (são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5.

[0057] "Alcóxi" se refere tanto a um grupo -O-(alquila) quanto a um -(□-(cicloalquila não substituído), em que a alquila é como definida acima. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, e similares. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o substituinte é, preferivelmente, um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, alcóxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, - NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5.

[0058] "haloalquila" se refere a alquila substituída com um ou mais halogênios, em que a alquila é como definida acima.

[0059] "Hidróxi" se refere a um grupo-OH.

[0060] "Hidroxialquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo hidroxila, em que a alquila é como definida acima.

[0061] "Halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0062] "Amino" se refere a um grupo -NH2.

[0063] "Ciano" se refere a um grupo -CN.

[0064] "Nitro" se refere a um grupo -NO2.

[0065] "Benzila" se refere a um grupo -CH2-(fenila).

[0066] "Carbonila" se refere a =0.

[0067] "Carboxila" se refere a um grupo -C(O)OH.

[0068] "Alcoxicarbonila" se refere a um grupo -C(O)O(alquila) ou (cicloalquila), em que a alquila e cicloalquila são como definido acima.

[0069] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que 0 evento ou circunstância descrito subsequentemente pode ocorrer, mas não necessariamente ocorre, e a descrição inclui os casos em que 0 evento ou circunstância pode ou não ocorrer. Por exemplo, "0 grupo heterocíclico opcionalmente substituído por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não precisa estar, presente, e a descrição inclui o caso do grupo heterocíclico ser substituído com uma alquila e o grupo heterocíclico não ser substituído com uma alquila.

[0070] "Substituído" se refere a um ou mais átomos de hidrogênio do grupo, preferivelmente até 5, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio independentemente substituídos com um número correspondente de substituintes. Não precisa dizer que o(s) substituinte(s) existe(m) em sua única posição química possível. O especialista na arte é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível, sem fazer esforços excessivos por experimento ou teoria. Por exemplo, a combinação de grupo amino ou hidroxila tendo hidrogênio livre com átomos de carbono tendo ligações insaturadas (como olefínicas) pode ser instável.

[0071] A "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos aqui descritos ou sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, e outros componentes químicos como veículos e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, favorecendo a absorção do ingrediente ativo e apresentando assim atividade biológica.

[0072] m e R5~R7são como definido na Fórmula (I).

MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO

[0073] Para completar o objetivo da invenção, aplica-se a seguinte solução técnica:

[0074] Um processo de preparação dos compostos de Fórmula (I), ou tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, e misturas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, da invenção, inclui os seguintes esquemas: Esquema 1:

[0075] Reagir composto hidroxílico substituído com R4 com halogeneto de alquilsulfonila (preferivelmente cloreto de metanossulfonila) em condição alcalina para obter sulfonato de alquila substituído com R4; aquecer o sulfonato de alquila substituído com R4com composto fenila substituído com hidroxila em um solvente, na presença de carbonato de césio, para obter um composto de Fórmula (IA); condensar o composto de Fórmula (IA) com um composto benzocíclico substituído com hidroxila em um solvente na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de di-isopropila para obter um composto de Fórmula (I); em que o anel B, L, A, R1~R4, n, p e q são como definidos na Fórmula (I), e R9é alquila, preferivelmente metila.

[0076] As condições alcalinas incluem álcali orgânico e álcali inorgânico, em que o referido álcali orgânico inclui, mas não se limita a, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetilformamida, n-butil- lítio, f-butóxido de potássio, brometo de tetrabutil amónio, preferivelmente trietilamina; em que o referido álcali inorgânico inclui, mas nâo se limita a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[0077] O solvente inclui, mas não se limita a : ácido acético, metanol, etanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água ou N,N- dimetilformamida. Esquema 2:

[0078] Condensar composto fenila substituído com alquilsilóxi com composto benzocíclico substituído com hidroxila em um solvente na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de di-isopropila, seguido por desproteção, para obter um composto de Fórmula (IB); aquecer o composto de Fórmula (IB) com sulfonato de alquila substituído com R4 (preferivelmente metanossulfonato substituído com R4) em um solvente na presença de carbonato de césio para obter um composto de Fórmula (I); em que o anel B, L, A, R1~R4, n, p e q são como definido acima, e R9é alquila, preferivelmente metila.

[0079] As condições alcalinas incluem álcali orgânico e álcali inorgânico, em que o referido álcali orgânico inclui, mas não se limita a, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilformamida, n-butil- lítio, f-butóxido de potássio, brometo de tetrabutil amónio, preferivelmente trietilamina; em que o referido álcali inorgânico inclui, mas não se limita a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[0080] O solvente inclui, mas não se limita a : ácido acético, metanol, etanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água ou N,N- dimetilformamida. Esquema 3:

[0081] Reagir composto hidroxílico substituído com anel E com halogeneto de alquilsulfonila (preferivelmente cloreto de metanossulfonila) em condição alcalina em um solvente para obter sulfonato de alquila substituído com anel E; aquecer o sulfonato de alquila substituído com anel E em um solvente com composto álcool bifenílico substituído com hidroxila, na presença de carbonato de césio, para obter um composto de Fórmula (IIIA); condensar o composto de Fórmula (IIIA) com um composto di-hidrobenzofurano substituído com hidroxila em um solvente na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de di-isopropila para obter um composto de Fórmula (ui); em que o anel E, R1, R8, s e q são como definidos na Fórmula (III), e R9é alquila, preferivelmente metila. Esquema 4:

[0082] Condensar composto álcool bifenílico substituído com alquilsililóxi com composto di-hidrobenzofurano substituído com hidroxila em um solvente na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de di-isopropila, seguido por desproteção, para obter um composto de Fórmula (I I IB); aquecer o composto de Fórmula (I I IB) com sulfonato de alquila substituído com anel E (preferivelmente metanossulfonato substituído com anel E) em um solvente na presença de carbonato de césio para obter um composto de Fórmula (ui);

[0083] quando R8 é hidroxila, a hidroxila é opcionalmente adicionalmente protegida por um grupo protetor, e então o grupo protetor é desprotegido para obter o composto de Fórmula (III);

[0084] em que o anel E, R1, R8, s e q são como definidos na Fórmula (III), e R9é alquila, preferivelmente metila.

[0085] As condições alcalinas incluem álcali orgânico e álcali inorgânico, em que o referido álcali orgânico inclui, mas não se limita a, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetilformamida, n-butil- lítio, t-butóxido de potássio, brometo de tetrabutil amónio, preferivelmente trietilamina; em que o referido álcali inorgânico inclui, mas não se limita a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[0086] O solvente inclui, mas não se limita a : ácido acético, metanol, etanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água ou N,N- dimetilformamida. Esquema 5:

[0087] Aquecer um composto de Fórmula (lll-B) e sulfonato de alquila substituído com anel E (preferivelmente metanossulfonato substituído com anel E) em um solvente na presença de carbonato de césio para obter um composto de Fórmula (lll-C); reagir o composto de Fórmula (lll-C) com R8 substituído (preferivelmente cloreto ou anidrido de sulfonila) para obter um composto de Fórmula (III); em que anel E, R1, R8, s e q são como definidos na Fórmula (III).

[0088] A condição alcalina inclui álcali orgânico e álcali inorgânico, em que o referido álcali orgânico inclui, mas não se limita a, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N-dimetilformamida, n-butil- lítio, f-butóxido de potássio, brometo de tetrabutil amónio, preferivelmente trietilamina; em que o referido álcali inorgânico inclui, mas não se limita a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, preferivelmente carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[0089] O solvente inclui, mas não se limita a : ácido acético, metanol, etanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água ou N,N- dimetilformamida.

MODALIDADES PREFERIDAS

[0090] Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, mas os exemplos não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção.

Exemplos

[0091] A estrutura do composto foi identificada por NMR ou MS. NMR é determinado por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes foram dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-de), clorofórmio deuterado (CDCh) e metanol deuterado (CD3OD) com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Deslocamentos químicos de NMR (δ) foram dados em 10 6 (ppm).

[0092] MS foi determinado por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).

[0093] HPLC foi determinado em um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) e um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).

[0094] A taxa média de inibição de quinase e IC50 foram determinados por um NovoStar ELIASA (BMG Co., Alemanha).

[0095] Para sílica gel de camada fina foi usada placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254. A dimensão das placas usadas na cromatografia de camada fina (TLC) foi de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão das placas usadas na purificação do produto foi de 0,4 mm a 0,5 mm.

[0096] Cromatografia de coluna geralmente usou sílica gel Yantai Huanghai de malha (mesh) 200 a 300 como veículo.

[0097] O material de partida conhecido da invenção pode ser preparado pelo método de síntese convencional da arte anterior, ou ser adquirido da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc ou Dari chemical Company, etc.

[0098] A não ser que indicado o contrário, as reações a seguir foram realizadas em atmosfera de nitrogênio ou atmosfera de argônio.

[0099] O termo "atmosfera de nitrogênio" ou "atmosfera de argônio" se refere ao fato de que o frasco de reação é equipado com um balão de nitrogênio ou argônio de 1 L.

[00100] O termo "atmosfera de hidrogênio" se refere ao fato de que o frasco de reação é equipado com um balão de hidrogênio de 1 L.

[00101] Reações de hidrogenação sob pressão foram realizadas com um espectrômetro de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio QL-500.

[00102] Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi geralmente submetido a vácuo e cheio com hidrogênio, repetindo-se a operação acima três vezes.

[00103] Reações de micro-ondas foram realizadas com um reator de micro-ondas CEM Discover-S 908860.

[00104] A não ser que indicado o contrário, a solução usada na reação a seguir se refere a uma solução aquosa.

[00105] A não ser que indicado o contrário, a temperatura de reação da seguinte reação foi temperatura ambiente, e a faixa de temperaturas foi de 20°C-30°C.

[00106] O processo de reação foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC), o sistema de solvente de revelação incluindo: A: diclorometano e metanol, B: n-hexano e acetato de etila, C: éter de petróleo e acetato de etila, D: acetona. A razão de volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos.

[00107] O sistema de eluição de purificação dos compostos pela cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina incluiu: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, C: n-hexano e acetona, D: n-hexano, E: acetato de etila. O volume do solvente foi ajustado de acordo com a polaridade dos compostos, e algumas vezes um pouco de reagente alcalino como trietilamina e reagente ácido foram também adicionados.

Exemplo 1 Ácido 2-((S)-6-((2,,6'-Dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidro-benzofuran-3-il)acético

Etapa 1 (R)-Tetra-hidrofuran-3-il metanossulfonato

[00108] (R)-Tetra-hidrofuran-3-ol 1a (300 mg, 3,40 mmol) e trietilamina (687 mg, 6,80 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguidos pela adição de cloreto de metanossulfonila (468 mg, 4,10 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. À solução de reação foram adicionados 10 mL de diclorometano, e esta foi lavada com água (30 mLx3), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título metanossulfonato de (R)-tetra-hidrofuran-3-ila 1b (520 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 (S)-(2,,6'-Dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol

[00109] O metanossulfonato de (R)-tetra-hidrofuran-3-ila bruto 1b (520 mg, 3,13 mmol), 3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol (714 mg, 3,13 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente CN101616913) e carbonato de césio (3,10 g, 9,39 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 7 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (S)-(2',6'-dimetil-4'- ((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)metanol 1c (500 mg, rendimento 54,0%) como um óleo incolor.

[00110] MS m/z (ESI): 299,3 [M+1]

Etapa 3 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00111] (S)-(2',6'-Dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metanol 1c (143 mg, 0,48 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila (100 mg, 0,48 mmol, preparado por um método descrito no pedido de patente CN101616913. O racemato foi resolvido por HPLC quiral usando método HPLC, condição de separação: coluna quiral Chiralpak IA, fase móvel: n- hexano: tetra-hidrofurano = 80: 20, vazão: 1,0 mL/ minutos. O componente correspondente foi coletado e evaporado rotativamente para remover o solvente e trifenilfosfina (189 mg, 0,72 mmol) foi dissolvida em 20 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguida por adição de azodicarboxilate de di- isopropila (146 mg, 0,72 mmol), então aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com siste3ma de eluição B para obter o composto do título 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 1d (220 mg, rendimento de 94,0%) como um sólido branco.

[00112] MS m/z (ESI): 489,4 [M+1]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((2,,6,-Dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00113] 2-((S)-6-((2',6'-Dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran -3-il)acetato de metila 1d (220 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em 15 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 3 M (1,5 mL, 4,50 mmol). A mistura de reação foi reagida por 3 horas. A mistura foi concentrada em pressão reduzida, recebendo 10 mL de água e ácido clorídrico 1 M, em gotas, para ajustar o pH a 2. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 1 (210 mg, rendimento 100%) como um sólido branco.

[00114] MS m/z (ESI): 473,2 [M-1]

[00115] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,45 (dt, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,58-6,46 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,11-4,01 (m, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,85 (ddd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,03 (s, 6H). Exemplo 2 Ácido 2-((S)-6-((2',6'-Dimetil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 Metanossulfonato de (S)-Tetra-hidrofuran-3-ila

[00116] (S)-Tetra-hidrofuran-3-ol 2a (300 mg, 3,40 mmol) e trietilamina (687 mg, 6,80 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de cloreto de metanossulfonila (908 mg, 7,93 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução resultante recebeu 10 mL de diclorometano, foi lavada com água (30 mLx2), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título metanossulfonato de (S)-tetra-hidrofuran-3-ila 2b bruto como um óleo amarelo (522 mg, rendimento 92,5%).

Etapa 2 (/?)-(2',6'-Dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol

[00117] O metanossulfonato de (S)-tetra-hidrofuran-3-ila bruto 2b (522 mg, 3,14 mmol), 3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol (714 mg, 3,13 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente CN101616913) e carbonato de césio (3,10 g, 9,39 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (/?)-(2',6'-dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)metanol 2c (540 mg, rendimento 58,0%) como um óleo incolor.

[00118] MS m/z (ESI): 299,2 [M+1]

Etapa 3 Metil 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4,-(((/?)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetate

[00119] (/?)-(2',6'-Dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)me- tanol 2c (143 mg, 0,48 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di-hidrobenzofu- ran-3-il)acetato de metila (100 mg, 0,48 mmol) e trifenilfosfina (189 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguida pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (146 mg, 0,72 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'- (((/?)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran- 3-il)acetato de metila 2d (201 mg, rendimento 85,9%) como um óleo incolor.

[00120] MS m/z (ESI): 489,4 [M+1]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((2',6'-Dimetil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hi-drobenzofuran-3-il)acético

[00121] 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((/?)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil- 3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 2d (201 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 15 mL de metanol. A solução de reação recebeu solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (2 mL, 4,10 mmol) e foi agitada por 3 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu 10 mL de água e ácido clorídrico 1 M , em gotas, para ajustar o pH a 2~3. A solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2',6'-dimetil- 4'-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofu- ran-3-il)acético 2 (150 mg, rendimento 77,1%) como um sólido branco.

[00122] MS m/z (ESI): 473,4 [M-1]

[00123] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,45 (dt, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,58-6,48 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,11-4,01 (m, 3H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,33-2,16 (m, 2H), 2,03 (s, 6H).

Exemplo 3 Ácido (S)-2-(6-((4,-((1-(t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2,,6,-dimetil- bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de t-butila

[00124] 4-Hidroxila-piperidina 3a (1,01 g, 10 mmol) e trietilamina (2,02 g, 20 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de dicarbonato de di-t-butila (2,18 g, 10 mmol). A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A solução foi lavada com água (20 mLx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão e reduzido para obter o composto do título 4- hidroxipiperidin-1-carboxilato de f-butila 3b bruto (2 g) como um óleo incolor que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 4-((metilssulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de t-butila

[00125] O 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de f-butila 3b bruto (2,01 g, 10 mmol) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de trietilamina (2,02 g, 20 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,26 g, 11 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A solução resultante foi lavada com água (20 mLx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 4-((metilssulfonil)óxi)piperidin-1 -carboxilato de f-butila 3c bruto (2,20 g) como um sólido amarelo claro, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 4'-((t-Butildimetilsilil)óxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-carbaldeído

[00126] 4'-Hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 3d (7,20 g, 31,80 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente CN101616913), cloreto de f-butildimetilsilila (5,27 g, 34,90 mmol) e imidazol (2,60 g, 38,10 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de N,N- dimetilformamida. The solução de reação foi aquecida a 60 °C e agitada for 12 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 4'- ((f-butildimetilsilil)óxi)-2',6- dimetilbifenil-3-carbaldeído 3e (10 g, rendimento 92,0%) como um óleo marrom.

[00127] MS m/z (ESI): 341.,2 [M+1]

Etapa 4 (4'-((t-Butildimetilsilil)óxi)-2,,6,-dimetilbifenil-3-il)metanol

[00128] 4'-((í-Butildimetilsilil)óxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-carbaldeído 3e (2,60 g, 38,10 mmol) foi dissolvido em 80 mL de metanol, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio(1,66 g, 43,95 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas. A mistura resultante recebeu 50 mL de acetona e foi concentrada em pressão reduzida.Foram adicionados 200 mL de acetato de etila ao resíduo, sendo a mistura lavada com água (60 mLx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (4'-((f-butildimetilsilil)óxi) -2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol 3f bruto (9,80 g, rendimento 98,0%) como um óleo incolor.

[00129] MS m/z (ESI): 343,2 [M+1]

Etapa 5 2-(6-((4'-((t-butildimetilsilil)óxi)-2',6,-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-Metila

[00130] (4'-((f-Butildimetilsilil)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol 3f (1,19 g, 3,48 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)ace- tato de metila (660 mg, 3,17 mmol) e trifenilfosfina (1,34 g, 4,75 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguida pela adição de azodicarboxilato de di- isopropila (960 mg, 4,75 mmol), e então aquecida até temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (2-(6-((4'-((í- butildimetilsilil)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)aceta-composto de (S)-metila 3g (1,28 g, rendimento 76,0%) como um sólido branco.

[00131] MS m/z (ESI): 533,3 [M+1]

Etapa 6 2-(6-((4,-Hidróxi-2,,6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran- 3-il)acetato de (S)-metila

[00132] 2-(6-((4'-((í-butildimetilsilil)óxi)-2,,6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 3g (1,28 g, 2,40 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, seguido pela adição de 10 mL de ácido clorídrico 6 M. A solução de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo recebeu 100 mL of acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (20 mL*2) e solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) successivamente, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo recebeu 60 mL of metanol e 1 mL de ácido sulfúrico concentrado. A solução resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 1,5 horas. A solução foi concentrado emr pressão reduzida, recebeu 100 mL de acetato de etila, foi lavada com água (20 mLx2), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelo sistema de eluição B para obter o composto do título 2-(6-((4'-hidróxi- 2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 3h (670 mg, rendimento 67,0%) como um óleo incolor.

[00133] MS m/z (ESI): 419,2 [M+1]

Etapa 7 (S)-2-(6-((4,-((1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00134] Éster t-butila de ácido 4-[(Metilssulfonil)oxi]piperidina-1- carboxílico (134 mg, 0,48 mmol), 2-(6-((4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acetato de (S)-metila 3h (200 mg, 0,48 mmol) e carbonato de césio (470 mg, 1,43 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. À solução resultante foram adicionados 30 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água (20 mLx2) e solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) sucessivamente, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado by sistema de eluição B para obter o composto do título (S)-2-(6-((4- ((1 -(í-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 3j (101 mg, rendimento 35,0%) como uma lama incolor.

[00135] MS m/z (ESI): 502,3 [M-99]

Etapa 8 Ácido(S)-2-(6-((4'-((1-(t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00136] (S)-2-(6-((4'-((1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 3j (26 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,5 mL, 0,43 mmol). A solução de reação foi reagida por 1,5 horas. A solução foi concentrada em pressão reduzida, sendo adicionados a ela 3 mL de água, e ácido cítrico 1 M, em gotas para ajuste do pH a 4~5, a solução sendo extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((4’-((1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2',6'-dimetil bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 3 (12 mg, rendimento 47,4%) como um sólido branco.

[00137] MS m/z (ESI): 586,3 [M-1]

[00138] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,51-7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,51-6,54 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,76-3,85 (m, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,90 (d, 4H), 1,52 (s, 9H).

Exemplo 4 Ácido (S)-2-(6-((2,,6,-Dimetil-4,-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acético Etapa 1 2-(6-((2'16'-dimetil-4,-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-Metila

[00139] (S)-2-(6-((4'-((1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)-2',6'-dimetil-bifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 3j (75 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 15 mL de ácido clorídrico em dioxano. A solução de reação foi reagida por 1 hora. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 2-(6-((2',6'-dimetil-4’-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 4a bruto (75 mg), como um sólido branco que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 Ácido (S)-2-(6-((2',6'-Dimetil-4'-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00140] O 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofu-

[00141] ran -3-il) acetato de (S)-metila 4a bruto (31 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,6 mL, 0,62 mmol). A solução de reação foi reagida por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu 3 mL de água e ácido cítrico 1M, adicionado em gotas, para ajustar o pH a 5 e extraída com acetato de etila (20 mL><2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6- ((2',6'-dimetil- 4'-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acéti- co 4 (31 mg, rendimento 100%) como um sólido branco.

[00142] MS m/z (ESI): 486,3 [M-1]

[00143] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) õ 7,51-7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (dd, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,51-6,54 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,90 (d, 4H). Exemplo 5 Ácido (S)-2-(6-((2',6,-Dimetil-4'-((1-(metilssulfonil)piperidin-4- il)óxi)bifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 2-(6-((2,,6,-dimetil-4'-((1-(metilssulfonil)piperidin-4-il)óxi)bifenil-3^ il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila

[00144] 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran -3-il)acetato de (S)-metila 4a (26 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de cloreto de metanossulfonila (6 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (15 mg, 0,15 mmol). A solução de reação foi reagida por 1 hora. A solução resultante recebeu 10 mL de água, foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1 - (metilssulfonil) piperidin -4-il)óxi)bifenil -3-il) metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 5a bruto (40 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00145] MS m/z (ESI): 578,3 [M-1]

Etapa 2 Ácido (S)-2-(6-((2',6'-Dimetil-4'-((1-(metilssulfonil)piperidin-4-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00146] O 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1-(metilssulfonil)piperidin-4-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S) metila 5a bruto (28 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 5 mL de etanol, seguido pela adição de solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (0,5 mL, 0,50 mmol). A solução de reação foi reagida por 1 hora. Ácido clorídrico 1M foi adicionado, em gotas, à solução resultante para ajustar o pH a 5, e esta foi extraída com acetato de etila (20 ml_x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando método de separação preparativa para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1 -(metilssulfonil)piperidin-4- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 5 (12 mg, rendimento 44,0%) como um sólido branco.

[00147] MS m/z (ESI): 564,3 [M-1]

[00148] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,38-7,45 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,47-6,51 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 3,82 (t, 1H), 3,36-3,41 (m, 4H), 2,79-2,84 (m, 4H), 2,59-2,66 (m, 1H) , 2,00-2,04 (m, 10H). Exemplo 6 Ácido (S)-2-(6-((4,-((1-Acetilpiperidin-4-il)óxi)-2',6,-dimetilbifenil-3- iljmetóxi)- 2.3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 2-(6-((4,-((1-AcθtilpiPθridin-4-il)0xi)-2',6,-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il) acetato de S-metila

[00149] 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-(piperidin-4-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzo-furan-3-il) de (S)-Metila 4a (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 2 mL de diclorometano, seguido pela adição de anidrido acético (5 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (12 mg, 0,12 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título 2-(6-((4'-((1- acetilpiperidin-4-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de S-metila 6a (10 mg, rendimento 47,0%) como um óleo incolor.

[00150] MS m/z (ESI): 544,3 [M+1]

Etapa 2 Ácido (S)-2-(6-((4'-((1-Acetilpiperidin-4-il)óxi)-2',6,-dimetilbi- fenil -3-il) metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00151] 2-(6-((4'-((1-acetilpiperidin-4-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzo-furan -3-il)acetato de S-metila 6a (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em 2 mL da mistura solvente de tetrahidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (0,2 mL, 0,20 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, ácido clorídrico 1 M foi adicionado, em gotas para ajustar o pH a 5 e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((4'-((1 -acetilpiperidin-4- il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3- il)acético 6 (8 mg, rendimento 84,2%) como um sólido branco.

[00152] MS m/z (ESI): 530,4 [M+1]

[00153] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ 7,37-7,45 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,47-6,51 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,28-4,31 (m, 1H), 3,73-3,83 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,15 (m, 3H), 1,94-2,06 (m, 10H). Exemplo 7 Ácido 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(t-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-t-butila

[00154] (R)-Pirrolidin-3-ol 7a (348 mg, 4 mmol) e trietilamina (808 mg, 8 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, seguido pela adição de dicarbonato de di-t-butila (959 mg, 4,40 mmol) em um banho de gelo. A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Foram adicionados 50 ml de diclorometano à solução resultante, e esta foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (5 mLx3), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (/?)-f-butila 7b (400 mg, rendimento 53,4%) como um óleo incolor.

Etapa 2 3-((metilssulfonil)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-t-butila

[00155] 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (R)-f-butila 7b (375 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de trietilamina (404 mg, 4 mmol) e cloreto de metanossulfonila (274 mg, 2,40 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada for 3 horas. Foram adicionados 5 mL de água à solução resultante e esta foi extraída com diclorometano (20 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 3-((metilssulfonil)óxi) pirrolidina-1-carboxilato de (R)-f-butila 7c bruto (530 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00156] 3-((metilssulfonil)óxi)pirrolidina-1 -carboxilato de(R)-f-Butila 7c (190 mg, 0,72 mmol), (S)-2-(6-((4'-hidroxila-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran -3-il)acetato de metila 3h (200 mg, 0,48 mmol) e carbonato de césio (310 mg, 0,96 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. Foram adicionados 5 mL de água e 50 mL de acetato de etila à solução resultante. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por sistema de eluição B para obter o composto do título 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(f- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzo- furan-3-il)acetato de metila 7d (130 mg, rendimento 46,4%) como um óleo incolor.

[00157] MS m/z (ESI): 488,2 [M-99]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((4,-(((S)-1-(t-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00158] 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 7d (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 4 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M (0,1 mL, 0,10 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, ácido clorídrico 1M foi adicionado, em gotas, para ajustar o pH a 5 e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porTLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(t- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acético 7 (10 mg, rendimento 34,4%) como um sólido branco.

[00159] MS m/z (ESI): 572,3 [M-1]

[00160] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,37-7,45 (m, 2H), 7,18(s, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,47-6,51 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,52- 3,67 (m, 3H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 7H), 1,49 (s, 9H). Exemplo 8 Ácido 2-((S)-6-((2,,6,-Dimetil-4,-(((S)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 2-((S)-6-((2/6'-dimetil-4,-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00161] 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 7d (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, seguido pela adição de 2 mL de ácido triflúoracético em um banho de gelo. A solução de reação foi agitada por 1 hora. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzo- furan-3-il)acetato de metila 8a bruto (90 mg) como um óleo incolor, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((S)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil- 3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00162] O 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidro-benzofuran-3-il)acetato de metila 8a bruto (45 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, seguido pela adição de cloreto de metanossulfonila (13 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (18 mg, 0,18 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. 30 mL de acetato de etila foram adicionados à solução. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título 2-((S)-6- ((2',6'-dimetil-4'-(((S)-1 -(metilssulfonil)pirrolidin-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 8b (40 mg, rendimento 77,0%) como um óleo incolor.

[00163] MS m/z (ESI): 583,4 [M+18]

Etapa 3 Ácido 2-((S)-6-((2'l6,-Dimetil-4'-(((S)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00164] 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((S)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3-il)metó- xi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 8b (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 2 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosal M de hidróxido de lítio (0,1 mL, 0,10 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, recebeu a adição, em gotas, de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 5 e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2',6'-dimetil- 4'-(((S)-1-(metilssulfonil) pirrolidin-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acético 8 (28 mg, rendimento 94,2%) como um sólido branco.

[00165] MS m/z (ESI): 550,2 [M-1]

[00166] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,38-7,46 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,47-6,52 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,61-3,67 (m, 3H), 3,45-3,52 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,33-2,38 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H), 1,99 (s, 6H). Exemplo 9 Ácido 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-Acetilpirrolidin-3-il)óxi)-2,.6,-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 2-((S)-6-((4,-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)-2,,6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00167] O2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidro-benzo furan -3-il)acetato de metila 8a bruto (45 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em 3 mL de diclorometano, seguido pela adição de anidrido acético (13 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (18 mg, 0,18 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. Foram adicionados 20 mL de diclorometano à solução resultante. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 2- ((S)-6-((4'-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 9a bruto (45 mg, rendimento 92,5%) como um óleo incolor.

[00168] MS m/z (ESI): 530.4 [M+1]

Etapa 2 Ácido 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-Acetilpirrolidin-3-il)óxi)-2',6,-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00169] O2-((S)-6-((4'-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hi-drobenzofuran-3-il)acetato de metila 9a bruto (40 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em 2 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (0,4 mL, 0,40 mmol). A solução de reação foi agitada por 3 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água, e a adição, em gotas, de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 3 e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mL><2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)- 2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 9 (20 mg, rendimento 51,3%) como um sólido branco.

[00170] MS m/z (ESI): 514,3 [M-1]

[00171] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,41 (dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,52-6,42 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,76 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,93-3,56 (m, 5H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,40-2,17 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 3H), 2,02-1,92 (m, 6H). Exemplo 10 Ácido (S)-2-(6-((4'-(Ciclopentilóxi)-2,,6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3- di- hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1Ciclopentanol

[00172] Ciclopentanona 10a (1 g, 0,01 mol) foi dissolvida em 10 mL de metanol, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio(542 mg, 0,01 mmol) em um banho de gelo. A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro, e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ciclopentanol 10b bruto (1 g) como um óleo incolor, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 Metanossulfonato de ciclopentila

[00173] O ciclopentanol bruto 10b (50 mg, 0,58 mmol), cloreto de metanossulfonila (80 mg, 0,70 mmol) e trietilamina (117 mg, 1,16 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ciclopentil metanossulfonato bruto 10c (90 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 2-(6-((4'-(ciclopentilóxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila

[00174] Metanossulfonato de ciclopentila 10c (50 mg, 0,28 mmol), 2-(6-((4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran- 3-il)acetato de (S) metila 3h (60 mg, 0,14 mmol) e carbonato de césio (100 mg, 0,30 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N- dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). A fase orgânica foi lavada com água (20 mLx2) e solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) successivamente, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelo sistema de eluição B para obter o composto do título 2- (6-((4'-(ciclopentilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzo- furan-3- il)acetato de (S)-metila 10d (40 mg, rendimento 30,0%) como uma lama incolor.

[00175] MS m/z (ESI): 487.3 [M+1]

Etapa 4 Ácido (S)-2-(6-((4'-(Ciclopentilóxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-il) metóxi) -2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00176] 2-(6-((4’-(ciclopentilóxi)-2',6’-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3- il) acetato de (S) metila 10d (40 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 7 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 2:5), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (0,8 mL, 0,80 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL of água e ácido clorídrico 1 m foi adicionado, em gotas, para ajustar o pH a 4~5 e a solução extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((4'-(ciclopentilóxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran -3-il)acético 10 (30 mg, rendimento 80,0%) como um sólido branco.

[00177] MS m/z (ESI): 471,2 [M-1]

[00178] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,38-7,42 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,47-6,51(m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,74-4,79 (m, 2H), 4,27-4,31 (m, 1H), 3,75-4,90 (m, 1H), 2,79-2,81 (m, 1H), 2,63-2,66 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,89-1,92(m, 6H), 1,62-1,82(m, 2H). Exemplo 11 Ácido 2-((S)-6-((2',6'-Dimetil-4,-(((R)-1-(metilssulfonil) pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2.3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 Cloridrato de (S)-3-hidroxila-pirrolidina

[00179] 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-f-butila 11a (1,87 g, 10 mmol) foi dissolvido em 20 mL de ácido clorídrico em dioxano. a solução de reação foi agitada por 0,5 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título cloridrato de (S)-3-hidroxila-pirrolidina bruto 11b (0,98 g) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 Metanossulfonato de (S)-1-(Metilssulfonil)pirrolidin-3-ila

[00180] O cloridrato de (S)-3-hidroxila-pirrolidina bruto 11b (124 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 15 mL of diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (303 mg, 3 mmol). A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de cloreto de metanossulfonila (264 mg, 2,30 mmol), e, então, aquecida até temperatura ambiente e agitada por mais 2,5 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10mL de diclorometano, e ácido cítrico foi adicionado, em gotas, para ajustar o pH a 4~5, a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (S)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3-il metanossulfonato bruto 11c (153 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4,-(((R)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00181] Metanossulfonato de (S)-1-(Metilssulfonil)pirrolidin-3-ila 11c (41 mg, 0,17 mmol), 2-(6-((4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 3h (70 mg, 0,17 mmol) e carbonato de césio (165 mg, 0,50 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi aquecida até 80 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'- (((R)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 71 d (71 mg, rendimento 75,1%) como uma lama amarelo clara.

[00182] MS m/z (ESI): 583,3 [M+18]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((2',6,-Dimetil-4'-(((R)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00183] 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((R)-1-(metilssulfonil)pirrolidin-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran -3-il)acetato de metila 11d (71 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (0,5 mL, 1 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A so/ução resultante recebeu a adição, em gotas, de ácido cítrico 1 M para ajustar o pH a 4~5. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2',6'-dimetil-4'-(((R)-1- (metilssulfonil)pirrolidin-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acético 11 (70 mg, rendimento 100%) como um sólido amarelo.

[00184] MS m/z (ESI): 550,3 [M-1]

[00185] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,53-7,37 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,62 (s, 2H), 6,58-6,47 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,81 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,85 (dt, 1H), 3,75-3,61 (m, 3H), 3,58- 3,45 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,32-2,15 (m, 1H), 2,02 (d, 6H).

Exemplo 12 Ácido 2-((S)-6-((2,2',6,-Trimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 Ácido (4-(Benzilóxi)-2,6-dimetilfenil)borõnico

[00186] 5-(Benzilóxi)-2-bromo-1,3-dimetilbenzeno 12a (2,91 g, 10 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente W02005019151) foi dissolvido em 35 mL de tetra-hidrofurano em um banho de gelo seco, seguido pela adição de n-butil-lítio (4,8 mL, 12 mmol). A solução de reação foi agitada por 1,5 horas, recebeu a adição de borato de tripropila (5,64 g, 30 mmol), sendo, então, aquecida a 30 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante recebeu a adição, em gotas de 10 mL de ácido clorídrico 2 M, sendo, então resfriada à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (10 mL) e n-hexano (10 mL) sucessivamente para obter o composto do título ácido (4-(benzilóxi)- 2,6-dimetilfenil)borônico 12b (1,54 g, rendimento 60,2%) como um sólido branco.

[00187] MS m/z (ESI): 257,2 [M+1]

Etapa 2 (4'-(Benzilóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il)metanol

[00188] 2-Metil-3-bromo-fenilmetanol (201 mg, 1 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente WO2010143733), ácido (4-(benzilóxi)-2,6-dimetilfenil) borônico 12b (300 mg, 1,20 mmol), 1 mL de solução aquosa 2 M de carbonato de sódio, 2-diciclo-hexilfos- fino-2’,6’-dimetóxi-1,1'-bifenil (33 mg, 0,08 mmol) e tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (18 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi reagida a 120 °C em condições de micro-ondas por 1 hora. A mistura resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro, e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (4'-(benzilóxi)- 2,2',6'-trimetilbifenil-3-il)metanol 12c (190 mg, rendimento 5,2%) como uma lama vermelha.

[00189] MS m/z (ESI): 333.3 [M+1]

Etapa 3 3,-(Hidroximetil)-2,2',6-trimetilbifenil-4-ol

[00190] (4'-(Benzilóxi)-2,2',6'-trimetilbifenil-3-il)metanol 12c (190 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de Pd/C (20 mg, 10%) em atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi agitada por 12 horas. A solução resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título 3'- (hidroximetil)-2,2',6-tri-metil-bifenil-4-ol bruto 12d (128 mg) como um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00191] MS m/z (ESI): 241,2 [M-1]

Etapa 4 (S)-(2,2',6'-Trimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol

[00192] O metanossulfato de (/?)-tetra-hidrofuran-3-ila bruto 1b (69 mg, 0,41 mmol), o 3'-(hidroximetil)-2,2',6-trimetilbifenil-4-ol bruto 12d (100 mg, 3,13 mmol) e carbonato de césio (403 mg, 1,24 mmol) foram dissolvidos em 315 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (S)-(2,2',6'-trimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3- il)metanol 12e (110 mg, rendimento 86,0%) como um sólido esbranquiçado.

[00193] MS m/z (ESI): 313,2 [M+1]

Etapa 5 2-((S)-6-((2,2,,6,-trimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)me- tóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00194] (S)-(2,2',6'-Trimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il) metanol 12e (75 mg, 0,24 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di-hidrobenzo- furan-3-il)acetato de metila (50 mg, 0,24 mmol) e trifenilfosfina (94 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (73 mg, 0,36 mmol), e, então, aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2-((S)-6-((2,2',6'-trimetil-4'-(((S)-tetra- hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hi-dro benzo furan-3- il)acetato de metila 12f (100 mg, rendimento 83,0%) como um sólido branco.

[00195] MS m/z (ESI): 503,4 [M+1]

Etapa 6 Ácido 2-((S)-6-((2,2,,6'-Trimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00196] 2-((S)-6-((2,2',6'-trimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bife- nil-3-il)metóxi)-2,3-di-h/dro benzofuran-3-il)acetato de metila 12f (100 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 4 mL da mistura solvente de tetra- hidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (1 mL, 2 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água, e a adição, em gotas, de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 1~2, e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando método de separação preparativa para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2,2',6'-trimetil-4'-(((S)- tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-h/drobenzofuran-3-il)acético 12 (80 mg, rendimento 83,0%) como um sólido branco.

[00197] MS m/z (ESI): 487,2 [M-1]

[00198] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,41-7,43 (d, 1H), 7,24-7,26 (d, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,02-7,04 (d, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,51-6,56 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,96-4,4,97 (m, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 4,30-4,31 (m, 1H), 4,03-4,07 (m, 3H), 3,92-3,97 (m, 1H), 3,83-3,85 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 1,27-1,30 (m, 1H). Exemplo 13 Ácido 2-((S)-6-((4,-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-Hidroxitetra-hidro furan-3-il)óxi)- 2,,6,-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-213-di-hidrobenzofuran-3-il) acético

Etapa 1 ^(((SR^RMSS^SM-Hidroxitetra-hidrofuran-S-iOoxi)^'^'- dimetilbifenil-3-carbaldeído

[00199] 4'-Hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 3d (226 mg, 1 mmol), 3,4-epoxitetra-hidrofurano 13a (600 mg, 6,97 mmol) e carbonato de potássio (180 mg, 1,30 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de etanol. A mistura de reação foi reagida a 100 °C por 90 minutos em condição de micro-ondas. A mistura resultante recebeu a adição de 10 mL de acetato de etila, foi filtrada e lavada com acetato de etila (10 mL><3). O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 4'-(((3R,4/?)/(3S,4S)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 13b (312 mg, rendimento 100%) como uma lama amarela.

[00200] MS m/z (ESI): 313,1 [M+1]

Etapa 2 Acetato de (3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-Formil-216-dimetilbifenil-4-il)óxi)tetra- hidrofuran-3-ila

[00201] 4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-Hidroxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-carbaldeído 13b (312 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano em um banho de gelo, seguido pela adição de trietilamina (0,3 mL, 2 mmol) e cloreto de acetila (0,1 mL, 1,50 mmol) sucessivamente. A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de água,e foi extraída com diclorometano (10 mLx3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título acetato de (3R,4R)/(3S,4S)- 4-((3'-formil- 2,6-dimetilbifenil-4-il)óxi)tetra-hidrofuran-3-ila 13c (280 mg, rendimento 79,1%) como uma lama incolor.

[00202] MS m/z (ESI): 372,3 [M+18]

Etapa 3 Acetato de (3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(Hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4- il) óxi)tetra-hidrofuran-3-ila

[00203] Acetato de (3R,4R)-4-((3'-Formil-2,6-dimetilbifenil-4-il)óxi) tetra-hidrofuran-3-ila 13c (280 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio (45 mg, 1,20 mmol), então aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura resultante recebeu a adição de 5 mL de acetona e foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água, foi separado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (10 mLx3), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título acetato de (3/?,4R)/(3S,4S)-4-((3- (hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-il)óxi)tetra-hidrofuran- 3-ila 13d (200 mg, rendimento 70,9%) como uma lama incolor.

[00204] MS m/z (ESI): 357,2 [M+1 ]

Etapa 4 2-((S)-6-((4'-(((3R14R)/(3S,4S)-4-acetoxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)- 2',6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00205] Acetato de (3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(Hidroximetil)-2,6-dimetil- bifenil-4- il)óxi)tetra-hidrofuran-3-ila 13d (200 mg, 0,56 mmol), (S)-2- (6-hidroxila-2,3 -di-hidro benzofuran-3-il)acetato de metila (117 mg, 0,56 mmol) e trifenilfosfina (221 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (170 mg, 0,84 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2- ((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-acetoxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)-2',6'- dimetil bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 13e (200 mg, rendimento 65,1%) como uma lama incolor

[00206] MS m/z (ESI): 564,3 [M+18]

Etapa 5 Ácido 2-((S)-6-((4,-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-Hidroxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)- 2',6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00207] 2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-acetoxitetra-hidrofuran-3-il) óxi)-2',6'-dimetilbife-nil-3-il) metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 13e (200 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 4 mL da mistura solvente de diclorometano e metanol (V:V = 1:3), seguido pela adição de solução aquosa 3 M de hidróxido de lítio (0,5 mL, 1,50 mmol). A solução de reação foi agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu adição de 10 mL de água, e adição, em gotas de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 2~3 e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)- 6-((4'-(((3/?,4/?)/ (3S,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 13 (110 mg, rendimento de 61,4%) como um sólido branco.

[00208] MS m/z (ESI): 508.3 [M+18]

[00209] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ 7,40(m, 2H), 7,16(s, 1H), 7,06(m, 2H), 6,66(s ,2H), 6,48(m, 2H), 5,06(s, 2H), 4,76(m, 2H), 4,47(d, 1H), 4,29(m, 2H), 4,07(dd, 1H), 3,95(dd, 1H), 3,86(d, 1H), 3,80(m, 1H), 2,80(dd, 1H), 2,61(dd, 1H), 1,99(s, 6H).

[00210] Ácido (S)-2-(6-((2',6'-Dimetil-4'-((1 -propionilazetidin-3-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 3-((3'-(((3-(2-metóxi-2-oxoetil)-2,3-di-hidrobenzofuran-6- il)óxi)metil)- 2,6-dimetilbifenil-4-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de (S)-t-butila

[00211] 3-((metilssulfonil)óxi)azetidina-1-carboxilato de f-butila 14a (100 mg, 0,40 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente WO2011097958"), 2-(6-((4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 3h (80 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (130 mg, 0,40 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de água, e foi extraída com acetato de etila (30 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 3- ((3'-(((3-(2-metóxi-2-oxoetil)-2,3-di-hidrobenzofuran- 6-il)óxi)metil)-2,6- dimetilbifenil-4-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de (S)-t-butila 14b (60 mg, rendimento 50,0%) como um óleo incolor.

Etapa 2 2-(6-((4,-(azetidin-3-ilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2.3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 2,2,2-triflúoracetato

[00212] 3-((3'-(((3-(2-methóxi-2-oxoetil)-2,3-di-hidrobenzofuran-6- il)óxi)metil)-2,6-dime -tilbifenil-4-il)óxi)azetidina-1-carboxilato de (S)-t- butila 14b (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, seguido pela adição de 1 mL de ácido triflúoracético. A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 2- (6-((4'-(azetidin-3-ilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 2,2,2-triflúoracetato bruto 14c (80 mg) como um óleo marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00213] MS m/z (ESI): 474,2 [M+1 ]

Etapa 3 2-(6-((2',6'-Dimetil-4,-((1-propionilazetidin-3-il)óxi)bifenil-3- iDmetóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila

[00214] O 2-(6-((4'-(azetidin-3-ilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzo- furan-3-il)acetato de (S)-metila 2,2,2-triflúoracetate bruto 14c (40 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (0,1 mL, 0,26 mmol) e cloreto de propionila (11 mL, 0,13 mmol) sucessivamente. A solução de reação foi agitada por 12 horas. A solução resultante recebeu adição de 10 mL de diclorometano, foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (5 mL), seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1 -propionilazetidin-3-il)óxi) bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila bruto 14d (45 mg) como um óleo amarelo, que foias diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00215] MS m/z (ESI): 474,2 [M+1 ]

Etapa 4 Ácido (S)-2-(6-((2',6,-dimetil-4'-((1-propionilazetidin-3-il)óxi)bifenil-3- il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00216] O 2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1 -propionilazetidin-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di- hidrobenzo furan-3-il)acetato de (S)-metila bruto 14d (45 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (0,5 mL, 0,50 mmol). A solução de reação foi agitada por 3 horas. A solução resultante recebeu a adição, em gotas de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 3, e adição de 3 mL de água, foi concentrda sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((2',6'-dimetil-4'-((1-propionilazetidin- 3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 14 (20 mg, rendimento 43,0%) como um sólido amarelo.

[00217] MS m/z (ESI): 514,3 [M-1]

[00218] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,43-7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,50-6,46 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,82-4,70 (m,1H), 4,65-4,38 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 3H); 3,87-3,77 (m, 1H); 2,79-2,78 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,19-2,17 (q, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H). Exemplo 15 Ácido (S)-2-(6-((4,-((1-(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)óxi)-2,,6'- dimetilbifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 2-(6-((4'-((1-(ciclopropanecarbonil)azetidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila

[00219] O 2-(6-((4'-(azetidin-3-ilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzo- furan-3-il)acetato de (S)-metila 2,2,2-triflúoracetato bruto 14c (40 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (0,1 mL, 0,26 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila 15a (14 mg, 0,13 mmol). A solução de reação foi agitada por 12 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de diclorometano, foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (5 mL), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 2-(6-((4'-((1-(ciclopropanecarbonil)azetidin-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metil bruto 15b (46 mg) como um óleo vermelho, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00220] MS m/z (ESI): 542,2 [M+1 ]

Etapa 2 Ácido (S)-2-(6-((4,-((1-(Ciclopropanecarbonil)azetidin-3-il)óxi)-2,,6'- dimetil-bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00221] O 2-(6-((4'-(( 1 -(ciclopropanecarbonil)azetidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)- metila bruto 15b (46 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (0,5 mL, 0,50 mmol). A solução de reação foi agitada por 3 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu a adição, em gotas de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 3, e adição de 3 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mL*2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((4'-((1-(ciclopropanecarbonil) azetidin-3-il)óxi)-2',6'- dimetilbifenil -3-il) metóxi)-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acético 15 (20 mg, rendimento 44,0%) como um sólido amarelo.

[00222] MS m/z (ESI): 526,3 [M-1 ]

[00223] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,43-7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,50-6,46 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,82-4,70 (m, 1H), 4,65-4,38 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 3H), 3,87-3,77 (m, 1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,16 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). Exemplo 16 Ácido (S)-2-(6-((4'-(Azetidin-3-ilóxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-213- di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 Cloreto de 2-cianoacetila

[00224] Ácido 2-cianoacético 16a (25 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de cloreto de oxalila (47 mg, 0,45 mmol), uma gota de /V,/V-dimetilformamida. A solução de reação foi agitada por 30 minutos. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida para obter o cloreto de 2-cianoacetila bruto 16b (30 mg) como um óleo vermelho, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2 2-(6-((4'-((1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)-metila

[00225] 2-(6-((4'-(azetidin-3-ilóxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran -3-il)acetato de (S)-metila 2,2,2-triflúoracetato 14c (150 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de trietilamina (65 mg, 0,64 mmol) e cloreto de 2- cianoacetila bruto 16b (49 mg, 0,48 mmol). A solução de reação foi agitada por 16 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mL><2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (5 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC with sistema de eluição A para obter o composto bruto do título 2-(6-((4'-((1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di- hidro benzofuran-3-il)acetato de (S)-metila 16c (80 mg, rendimento 46,2%) como um sólido amarelo.

[00226] MS m/z (ESI): 558,3 [M+18]

Etapa 3 Ácido (S)-2-(6-((4'-(Azetidin-3-ilóxi)-2',6,-dimetilbifenil-3-il)metóxi)- 2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00227] 2-(6-((4'-(( 1 -(2-cianoaceti l)azetid in-3-i l)óxi)-2', 6'- dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3 -di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de (S)- metila 16c (80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 2 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano e metanol (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (1 mL, 1 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água, e ácido clorídrico 1M, em gotas, para ajustar o pH a 3 e a solução foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título ácido (S)-2-(6-((4'-(azetidin-3-ilóxi)- 2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 16 (65 mg, rendimento 95,6%) como um sólido amarelo claro.

[00228] MS m/z (ESI): 458.2 [M-1 ]

[00229] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,47-7,43 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,50-6,43 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,73-4,65(m, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,74-3,62 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 1,93 (s, 6H). Exemplo 17 Áçido^^22((S]26zíí4^(í[lR12R)/[l^12S)22JHid£OxiçÍçlopentilóxi)22^6^ dimetilbifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 4'-(((1 R,2R) Z(1 S12S)-2-Hidroxiciclopentil)óxi)-2,,6'-dimetil bifenil-3- carbaldeido

[00230] 4'-Hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 3d (113 mg, 0,50 mmol), 1,2-epoxiciclopentano 17a (300 mg, 3,57 mmol) e carbonato de potássio (90 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em 0,5 mL de etanol. A mistura de reação foi reagida a 100 °C por 75 minutos em condição de micro-ondas. A mistura resultante recebeu a adição de 15 mL de acetato de etila e foi filtrada. O filtrado foi lavado com água (10 mLx3), seco com sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto bruto do título 4'- (((1R,2R)/ (1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-2',6'- dimetilbifenil -3- carbaldeído 17b (180 mg) como uma lama amarela, que foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00231] MS m/z (ESI): 311,3 [M+1]

Etapa 2 Acetato de (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-((3'-Formil-2,6-dimetilbifenil-4-il)óxi)ciclopentila

[00232] O 4'-(((1 R,2R)/(1 S,2S)-2-H idroxiciclopentil)óxi)-2',6'-d imeti I bifenil-3- carbaldeído bruto 17b (155 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 15 mL de diclorometano. A solução de reação recebeu adição de trietilamina (0,1 mL, 1 mmol) e cloreto de acetila (61 mg, 0,60 mmol) sucessivamente. A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de diclorometano, foi lavada com água (10 mLx3), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelo sistema de eluição B para obter o composto do título acetato de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-((3'-formil-2,6-dimetilbifenil-4- il)óxi)ciclopentil 17c (71 mg, rendimento 40,3%) como um sólido branco.

Etapa 3 Acetato de (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-((3,-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-il) óxi)ciclopentila

[00233] Acetato de (1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-Formil-2,6-dimetilbifenil- 4-il)óxi)ciclopentila 17c (71 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio(15 mg, 0,40 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante recebeu a adição de 6 mL de acetona e foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título acetato de (1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(hidroximetil)-2,6- dimetilbifenil-4- il)óxi)ciclopentila 17d (61 mg, rendimento 85,2%) como uma lama incolor.

[00234] MS m/z (ESI): 355,3 [M+1 ] Etapa 4 2-((S)-6-((4,-(((1R,2R)/(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-2,,6,- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00235] Acetato de (1R,2R)/(1 S,2S)-2-((3'-(Hidroximetil)-2,6-dimetil- bifenil-4-il)óxi)ciclo- pentila 17d (61 mg, 0,17 mmol), (S)-2-(6-hidroxila- 2,3-di-hidrobenzofuran- 3-il)acetato de metila (36 mg, 0,17 mmol) e trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (53 mg, 0,26 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1,5 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2- ((S)-6-((4'-(((1R,2/?)/(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-2',6'-dimetilbifenil- 3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 17e (64 mg, rendimento 69,0%) como uma lama incolor.

[00236] MS m/z (ESI): 520,4 [M+18]

Etapa 5 Ácido 2-((S)-6-((4'-(((1 R,2R)/(1 S,2S)-2-Hidroxiciclopentil)óxi) -2',6'- dimetilbifenil- 3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00237] 2-((S)-6-((4'-((( 1 R,2R)/(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-2',6'- dimetilbifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 17e (54 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de solução aquosa 2 M de hidróxido de lítio (0,5 mL, 1 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 3 mL de água, e adição, em gotas de ácido cítrico 1 M para ajustar o pH a 2~3 e foi extraída com acetato de etila (20 ml_x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4'-(((1R,2R)/(1S,2S)-2-hidroxiciclo- pentil)óxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metóxi)-2,3 -di-hidro benzofuran-3-il) acético 17 (21 mg, rendimento 43,0%) como um sólido amarelo claro.

[00238] MS m/z (ESI): 506,4 [M+18]

[00239] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,41-7,48 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,51-6,55 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,78-4,83 (s, 1H), 3,96-3,99 (m, 1H), 3,72-3,86 (m, 1H), 2,83-2,88 (m, 1H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,24-2,76 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,96-2,06 (m, 2H), 1,61-1,86 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H). Exemplo 18 Ácido 2-((S)-6-((4-Flúor-2',6'-dimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 4'-(Benzilóxi)-4-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído

[00240] Ácido (4-(Benzilóxi)-2,6-dimetilfenil)borônico 12b (256 mg, 1 mmol), 2-flúor-5-bromo-benzaldeído (203 mg, 1 mmol), solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (1 mL, 2 mmol), 2-diciclo-hexilfos- fino-2',6'-dimetoxibifenil (37 mg, 0,08 mmol) e tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio (18 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em 3 mL da mistura solvente de etileno glicol dimetil éter e tolueno (V/V = 1:2). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 2 horas, e então a 120°C por 0,5 horas em condição de micro-ondas. A mistura resultante recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (10 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 4'- (benzilóxi)-4-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3- carbaldeído 18a (390 mg, rendimento 58,4%) como um óleo incolor.

[00241] MS m/z (ESI): 335,2 [M+1]

Etapa 2 (4'-(Benzilóxi)-4-flúor-2,,6'-dimetilbifenil-3-il)metanol

[00242] 4'-(Benzilóxi)-4-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 18a (390 mg, 1,17 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de metanol, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio (66 mg, 1,75 mmol). A solução de reação foi agitada por 30 minutos. A solução resultante recebeu a adição de 10 mL de acetona efoi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água e e foi extraído com acetato de etila (10 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto bruto do título (4'-(benzilóxi)- 4-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol 18b (370 mg) como uma lama incolor, que foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 4'-Flúor-3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol

[00243] O (4'-(benzilóxi)-4-flúor-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol bruto 18b (370 mg, 1,10 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol, seguido pela adição de Pd/C (40 mg, 10%) em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas. A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 4'-flúor-3'-(hidroximetil)-2,6- dimetilbifenil-4-ol 18c (225 mg, rendimento 83,3%) como um sólido branco.

[00244] MS m/z (ESI): 245,2 [M-1]

Etapa 4 (S)-(4-Flúor-2,.6,-dimetil-4,-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol

[00245] O metanossulfonato de (F?)-tetra-hidrofuran-3-ila bruto 1b (83 mg, 0,50 mmol), 4,-flúor-3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol 18c (110 mg, 0,45 mmol) e carbonato de césio (293 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C e agitada por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu a adição de 10 mL de água e foi extraída com acetato de etila (10 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados with solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (S)-(4-flúor-2',6'-dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3- il)metanol bruto 18d (150 mg) como uma lama incolor, que foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00246] MS m/z (ESI): 317,1 [M+1]

Etapa 5 2-((S)-6-((4-flúor-2,.6,-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3- il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00247] O (S)-(4-flúor-2',6'-dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil- 3-il)metanol bruto 18d (150 mg, 0,45 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila (94 mg, 0,45 mmol) e trifenilfosfina (177 mg, 0,68 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (136 mg, 0,68 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 2- ((S)-6-((4-flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetato de metila 18e (150 mg, rendimento 65,8%) como uma lama incolor.

[00248] MS m/z (ESI): 507,2 [M+1]

Etapa 6 Ácido 2-((S)-6-((4-Flúor-2',6,-dimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00249] 2-((S)-6-((4-flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 18e (150 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 4,5 mL da mistura solvente de tetra-hidrofurano, metanol e água (V/V = 1:3:0,5), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (1 mL, 1 mmol). A solução de reação foi agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL of água, recebeu a adição, em gotas de ácido clorídrico 2 M para ajustar o pH a 2~3 e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4-flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra- hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acético 18 (100 mg, rendimento 66,7%) como um sólido branco.

[00250] MS m/z (ESI): 491,3 [M-1]

[00251] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,23 (dd, 1H), 7,14-7,04 (m, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,50-6,45 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,02-3,89 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,96 (s, 6H). Exemplo 19 Ácido 2-((S)-6-((3'-Flúor-2,,6,-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1 3-Flúor-3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol

[00252] 3'-Flúor-4'-hidróxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído 19a (700 mg, 2,87 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente W02008001931) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido pela adição de boro-hidreto de sódio (130 mg, 3,44 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 10 mL de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml_x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título 3-flúor-3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol bruto 19b (700 mg) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00253] MS m/z (ESI): 247,1 [M+1]

Etapa 2 (S)-(3'-Flúor-2,,6,-dimetil-4,-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol

[00254] O metanossulfonato de (R)-tetra-hidrofuran-3-ila bruto 1b (202 mg, 1,22 mmol), o 3-flúor-3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol bruto 19b (200 mg, 0,81 mmol) e carbonato de césio (527 mg, 1,62 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 12 horas. A mistura resultante recebeu a adição de 20 mL de água e foi extraída com acetato de etila (30 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) sucessivamente, seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (S)-(3'-flúor-2',6'-dimetil-4'-((tetra- hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)metanol 19c (130 mg, rendimento 50,8%) como uma lama incolor.

[00255] MS m/z (ESI): 334,2 [M+18]

Etapa 3 2-((S)-6-((3,-flúor-2',6,-dimetil-4,-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00256] (S)-(3'-Flúor-2',6'-dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil- 3-il)metanol 19c (130 mg, 0,41 mmol), (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di- hidrobenzofuran-3- il)acetato de metila (85 mg, 0,41 mmol) e trifenilfosfina (161 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de azodicarboxilato de di- isopropila (125 mg, 0,62 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título metil 2-((S)-6-((3'- flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi) 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 19d (150 mg, rendimento 72,5%) como um óleo incolor.

[00257] MS m/z (ESI): 507,2 [M+1 ]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((3'-Flúor-2,,6,-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00258] 2-((S)-6-((3'-flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila 19d (150 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 4 mL da mistura solvente de metanol e tetra-hidrofurano (V/V = 1:1), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (1,5 mL, 1,50 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu a adição de 10 mL de água, e adição em gotas, de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 2~3 e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL><2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((3'- flúor-2',6'-dimetil-4'-(((S)- tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il) metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acético 19 (85 mg, rendimento 57,8%) como um sólido branco.

[00259] MS m/z (ESI): 491,2 [M-1]

[00260] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,52-7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,07-4,96 (m, 2H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,31- 2,20 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, 3H).

[00261] Compostos dos Exemplos 20-24 foram preparados usando reagentes apropriados de acordo com os processos do Exemplo 3 e 5.

[00262] Exemplo No., estrutura e dados de caracterização são listados abaixo:

[00263] Compostos dos Exemplos 25-34 foram preparados usando reagentes apropriados de acordo com os processos dos Exemplos 1 e 18.

[00264] Exemplo No., estrutura e dados de caracterização são listados abaixo:

Exemplo 35 Ácido 2-(( S )-6-((2'-(Hidroximetil)-6'-metil-4'-((( R )-tetra-hidrofuran-3-il) óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1(R)-3-(4-Bromo-3,5-dimetilfenóxi)tetra-hidrofurano

[00265] (S)-Tetra-hidrofuran-3-ol 2a (1 g, 11,35 mmol) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano, seguido pela adição de 4-bromo-3,5- dimetilfenol (2,28 g, 11,35 mmol). A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de trifenilfosfina (3,57 g, 13,62 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (2,75 g, 13,62 mmol) sucessivamente. A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (/?)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenóxi)tetra-hidrofurano 35a (2,27 g, rendimento 73,9%) como um óleo incolor.

Etapa 2 (R)-3-(4-Bromo-3-(bromometil)-5-metilfenóxi)tetra-hidrofurano

[00266] (/?)-3-(4-Bromo-3,5-dimetilfenóxi)tetra-hidrofurano 35a (2,27 g, 8,37 mmol), N-bromosuccinimida (1,79 g, 10,04 mmol) e azobisisobutironitrila (64 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetracloreto de carbono. A solução de reação foi aquecida a 60 °C e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida, recebeu a adição de 50 mL de f-butil metil éter, foi agitada por 10 minutos, filtrada e lavada com f-butil metil éter (20 mLx2). O filtrado combinado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (R)-3-(4-bromo-3- (bromometil)-5-metilfenóxi)tetra-hidrofurano 35b (707 mg, rendimento 24,2%) como um sólido amarelo claro.

Etapa 3 Acetato de (R)-2-Bromo-3-metil-5-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzila

[00267] (R)-3-(4-Bromo-3-(bromometil)-5-metilfenóxi)tetra- hidrofurano 35b (700 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 15 mL de N,N- dimetilformamida, seguido pela adição de acetato de potássio (197 mg, 2 mmol). A solução de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 1 hora. A solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente, recebeu a adição de 100 mL de água e foi extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título acetato de (R)-2-bromo-3- metil-5- ((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzila bruto 35c (658 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00268] MS m/z (ESI): 346,3 [M+18]

Etapa 4 (R)-(3'-(Hidroximetil)-6-metil-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-2- iQacetato de metila

[00269] O acetato de (R)-2-bromo-3-metil-5-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)benzila bruto 35c (658 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 50 mL de dioxano, seguido pela adição de ácido 3-hidroximetil fenilborônico (608 mg, 4 mmol) e 6 mL de solução aquosa de carbonato de potássio (636 mg, 4 mmol), e então [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (74 mg, 0,10 mmol). A solução de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 4 horas. A solução resultante foi resfriada, despejada em 100 mL de solução aquosa 1 M de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (30 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (/?)-(3'-(hidroximetil)-6-metil-4- ((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-2-il) acetato de metila 35d (476 mg, rendimento 66,8%) como um óleo amarelo.

[00270] MS m/z (ESI): 374,4 [M+18]

Etapa 5 2-((S)-6-((2'-(acetoximetil)-6'-metil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00271] (/?)-(3'-(Hidroximetil)-6-metil-4-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-2- il)acetato de metila 35d (127 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido pela adição de (S)-2- (6-hidroxila-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila (89 mg, 0,43 mmol) e trifenilfosfina (112 mg, 0.43 mmol). A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di- isopropila (87 mg, 0,43 mmol). A solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título metil2-((S)-6-((2'-(acetoximetil)-6'-metil-4'-(((R)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3-il)- metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila bruto 35e (189 mg) como um óleo amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 6 Ácido 2-((S)-6-((2,-(Hidroximetil)-6,-metil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi) bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00272] O 2-((S)-6-((2'-(acetoxymetil)-6'-metil-4'-(((R)-tetra-hidrofuran- 3-il)óxi)bifenil-3-il) metóxi) -2,3-di-hidrobenzofuran-3- il)acetato de metila bruto 35e (189 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em 10 mL da mistura solvente de metanol e tetra-hidrofurano (V/V = 1:4), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (4 mL, 4 mmol). A solução de reação foi agitada por 3 horas. A solução resultante recebeu a adição de 50 mL de água e 5 mL de solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (30 mL), recebendo, então, a adição, em gotas de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 2~3 sendo extraída com acetato de etila (20 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((2'- (hidroximetil)-6'-metil-4'-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3- il)metóxi)- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético 35 (15 mg, rendimento 8,6%) como um sólido branco.

[00273] MS m/z (ESI): 489,2 [M-1 ]

[00274] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,35 - 7,48 (m, 2H), 7,03 - 7,19 (m, 3H), 6,93 (br, 1H), 6,73 (br, 1H), 6,42 - 6,52 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (br, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,14 - 4,24 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,73 - 3,88 (m, 3H), 3,61 - 3,73 (m, 1H), 2,64 - 2,77 (m, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,16-2,30 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 1H), 1,91 (s, 3H) . Exemplo 36 Ácido 2-((S)-6-((4-Hidróxi-2,,6'-dimetil-4,-(((R)-tetra-hidrofu- ran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

Etapa 1(R)-(4-(Benzilóxi)-2',6'-dimetil-4,-((tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bifenil-3- iDmetanol

[00275] (R)-3-(4-Bromo-3,5-dimetilfenóxi)tetra-hidrofurano 35a (731 mg, 2,69 mmol) foi dissolvido em 20 mL de dioxano, seguido pela adição de (2-(benzilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-dioxaborolano-2- il)fenil)metanol (1,28 g, 3,76 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente US2011275797) e 4 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio (855 mg, 8,07 mmol) e [1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (98 mg, 0,14 mmol). A solução de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 4 horas. A solução resultante foi resfriada e despejada em 100 mL de água, recebeu adição de ácido clorídrico 1M pra ajustar o pH a 2~3 e foi extraída com acetato de etila (30 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter o composto do título (R)-(4-(benzilóxi)-2',6'-dimetil-4'- ((tetra- hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metanol 36a (637 mg, rendimento 63,7%) como um óleo amarelo.

Etapa 2 2-((S)-6-((4-(benzilóxi)-2,.6'-dimetil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3- il)óxi)bE fenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila

[00276] (R)-(4-(Benzilóxi)-2',6'-dimetil-4'-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3- il)metanol 36a (637 mg, 1,69 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, seguido pela adição de (S)-2-(6-hidroxila-2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila (423 mg, 2,03 mmol) e trifenilfosfina (532 mg, 2,03 mmol). A solução de reação foi resfriada a 0 °C, seguido pela adição de azodicarboxilato de di-isopropila (411 mg, 2,03 mmol), e, então, aquecida até temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título 2-((S)-6-((4-(benzilóxi)-2',6'- dimetil-4'-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metó- xi) - 2,3-di- hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila bruto 36b (1 g) como um óleo marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 3 Ácido 2-((S)-6-((4-(Benzilóxi)-2',6'-dimetil-4,-(((R)-tetra-hidro furan-3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-213-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00277] O 2-((S)-6-((4-(benzilóxi)-2',6'-dimetil-4'-(((/?)-tetra-hidro furan-3-il)óxi) bifenil-3 -il) metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acetato de metila bruto 36b (1 g, 1,69 mmol) foi dissolvido em 50 mL da mistura solvente de metanol e tetra-hidrofurano (V/V = 1:4), seguido pela adição de solução aquosa 1 M de hidróxido de lítio (20 mL, 20 mmol). A solução de reação foi agitada por 2 horas. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de 150 mL de água e 30 mL de acetato de etila e adição, em gotas de ácido clorídrico 1M ajustar o pH e 2~3 e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml_x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secos com sulfato de magnésio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4-(benzilóxi)-2',6'-dimetil-4'-(((R)-tetra-hidrofuran -3- il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético bruto 36c (152 mg) como um óleo marrom, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00278] MS m/z (ESI): 579,4 [M-1 ]

Etapa 4 Ácido 2-((S)-6-((4-Hidróxi-2',6'-dimetil-4,-(((R)-tetra-hidrofuran-3-il)óxi) bifenil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)acético

[00279] Ácido 2-((S)-6-((4-(Benzilóxi)-2',6'-dimetil-4'-(((R)-tetra- hidrofuran-3-il)óxi) bife- nil-3- il)metóxi)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) acético 36c (152 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 5 mL de acetato de etila, seguido pela adição de Pd/C (30 mg, 10%). A solução de reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio por 12 horas. A solução resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 2-((S)-6-((4- hidróxi-2',6'-dimetil-4'-(((R)-tetra- hidrofuran-3-il)óxi)bifenil-3-il)metóxi)-2,3- di-hidrobenzofuran-3-il)acé- tico bruto 36 (18 mg, rendimento 14,1%) como um sólido branco.

[00280] MS m/z (ESI): 491,4 [M+1 ]

[00281] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 12,34 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 - 6,93 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,37 - 6,49 (m, 2H), 5,00 (s, 3H), 4,67 (t, 1H), 4,12 - 4,22 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,71 - 3,85 (m, 3H), 3,66 (t, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,19 (dd, 1H), 1,96 (dd, 1H), 1,89 (s, 6H).

EXEMPLOS DE TESTE ENSAIO BIOLÓGICO

[00282] Exemplo de Teste 1: Atividade agonista de compostos da presente divulgação em célula CHO-K1/GPR40.

[00283] O seguinte método foi usado para determinar a atividade agonista de compostos da presente divulgação em GPR40. O processo do experimento é descrito como se segue:

[00284] Célula CHO-K1/GPR40 (linhagem de células CHO-K1 expressando GPR40, que foi construída usando método de infecção por retrovirus, abreviadamente, célula CHO-K1/GPR40, em que célula CHO-K1 foi adquirida de banco de células da Academia Chinesa de Ciências (Cell bank of the Chinese Academy of Sciences), número de catálogo GNHa 7; GPR40 cDNA foi adquirido da Guangzhou FulenGen Co., Ltd, número de catálogo EX-U0270-M02) foi inoculada em placa de 96 poços com densidade de inoculação de 25000/ poço. A placa de células foi incubada a 37 °C e 5%CO2 por 24 horas. O fluido de cultura de células foi descartado durante o experimento, a célula foi lavada com solução tampão (1x HBSS + 20mM HEPES pH 7,4) uma vez, 100pL de Fluo-4 , corante para íon cálcio, foram adicionados em cada poço rapidamente, e estes incubados a 37 °C no escuro por 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por mais 30 minutos. Durante a determinação, o valor de linha de base de cada poço foi lido primeiro, e, em seguida, concentração diferente de fármaco foi adicionada aos poços (50 pL/well), os valores de fluorescência foram, então, lidos. O comprimento de onda de excitação de fluorescência foi de 494 nm e o comprimento de emissão foi de 516 nm. O aumento da intensidade de fluorescência foi proporcional ao nível de íon cálcio nas células. Taxa de resposta de célula de cada célula= (Valor máximo de fluorescência - Valor mínimo de fluorescência)/ Valor mínimo de fluorescência, valores ECso dos compostos foram calculados.

[00285] Conclusão: os compostos da presente divulgação tiveram atividade agonista significativa em GPR40.

ENSAIO FARMACOCINÉTICO 1. Finalidade

[00286] Os compostos da presente invenção foram administrados por via intragástrica para determinar a concentração de fármaco em plasma em diferentes pontos de tempo. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foram estudados e avaliados em ratos.

2. Protocolo 2.1 Amostras

[00287] Compostos do Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 13 e Exemplo 30

2.2 Animais de teste

[00288] 16 ratos SD adultos saudáveis, 4 em cada grupo, metade machos e metade fêmeas, divididos em 4 grupos, foram adquiridos de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, número da licença: SCXK (Shanghai) 2008-0016

2.3 Preparação dos compostos de teste

[00289] O montante correto dos compostos de teste foram pesados e adicionados a carboximetilcelulose sódica 0,5% para preparar 0,5 mg/mL de suspensão usando micro-ondas.

2.4 Administração e coleta de amostras

[00290] Após jejum de um dia para o outro, os ratos receberam, por via intragástrica, uma dose de 5,0 mg/kg, em um volume de administração de 10 mL/kg. Amostras de sangue foram retiradas antes e após administração em diferentes pontos no tempo durante 24,0 horas, usando heparina como um anticoagulante. As amostras de plasma separadas foram armazenadas a -20 °C. Os ratos foram alimentados 2 horas após a administração.

3. Métodos Analíticos

[00291] Amostras de sangue (0,1 mL) foram retiradas antes da administração e em 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0, 24,0 e 48,0 horas após a administração, e foram armazenados em tubos heparinizados e centrifugadas por 5 minutos a 3 500 rpm para separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C. Os ratos foram alimentados 2 horas após a administração.

[00292] O teor dos diferentes compostos de teste nas amostras de plasma de ratos após a administração intragástrica foi determinada pelo método LC/MS/MS. A linearidade do método é 1,00~2000 ng/ml. A amostra de sangue foi analisada após ser realizada a precipitação de proteína com a adição de metanol.

4. Resultados de parâmetros farmacocinéticos

[00293] Parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente divulgação foram mostrados como a seguir:

[00294] Conclusão: os compostos da presente divulgação tiveram alto nível de concentração no plasma e exposição, meia-vida longa, e bons perfis farmacocinéticos após administração intragástrica a ratos.

ENSAIO FARMACODINÂMICO 1. Finalidade

[00295] Camundongos ICR alimentados com dieta rica em gordura foram usados como animais de teste. O efeito de administração oral de uma dose única dos compostos da presente divulgação no teste de tolerância oral a glicose (oral glucose tolerance test- -OGTT) de ratos com carga de glicose foi estudado.

2. Compostos de Teste

[00296] Compostos do Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 13, Exemplo 16, Exemplo 18, Exemplo 19 e Exemplo 26

3. Animais de Teste

[00297] Camundongos ICR, machos, saudáveis foram adquiridos de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, número de licença: SCXK (Shanghai) 2008-0016

4. Preparação de compostos de teste

[00298] Os compostos de teste foram adicionados à solução aquosa 0,5 % CMC-Na para preparar suspensão de concentração correspondente usando micro-ondas.

5. Método de teste 5.1 Agrupamento

[00299] Após jejum de um dia para o outro por 16 horas, camundongos machos alimentados com dieta rica em gordura foram pesados e a glucose sanguínea básica foi determinada. Os camundongos foram divididos aleatoriamente em grupos de controle (blank) e o grupo de cada composto de teste da presente divulgação de acordo com o nível de glicose no sangue.

5.2 Ajuste da dosagem

[00300] A dosagem de administração foi 20 mg/kg ou 40 mg/kg, Ao grupo de controle foi administrada solução aquosa 0,5 % CMC-Na.

5.3 Administração

[00301] Solução de glicose a 20% foi administrada 15 minutos após administração intragástrica (cada camundongo recebeu 0,4 mL) 5.4 Determinação do valor de glicose no sangue

[00302] Os compostos foram administrados de acordo com a dosagem citada acima para determinar o valor de glicose no sangue (- 15 minutos).

[00303] 15 minutos após administração, solução de glicose a 20% foi administrada em uma dose de 2 g/kg e os valores de glicose no sangue a 0, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos em cada rato foram determinados por medidor de monitoração de glicose sanguínea Roche Accu-Chek.

5.5 Dados estatísticos

[00304] Usando programa de estatística Excel: o valor médio foi calculado com avg; o valor de SD foi calculado com STDEV; o valor P de diferença entre grupos foi calculado com TTEST.

[00305] Fórmula de cálculo de AUC: AUC=(tl 5min+t0min)x0,25/2+(t30min+tl5min)x0,25/2+(t45min"'"t30min)x0,25/2+(t60 min+t45min)x0,25/2+(tl20min+t60min)x1 Z2

[00306] Em que tomin, tl5min, tsOmin, t45min, t6omin, ti20min foram valores de glicose sanguínea determinados em diferentes pontos no tempo.

6. Resultado Experimental

[00307] Taxa de redução AUC % = (AUCcont.-AUCfármaco)/AUCcont.

Conclusão: na dosagem oral de 20 mg/ kg ou 40 mg/kg, os compostos da presente divulgação reduziram significativamente o aumento da glicose sanguínea induzida por administração de glicose em camundongos alimentados com dieta rica em gordura.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato que apresenta a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

A é selecionado do grupo que consiste em -O-, -CH2- e - CH2CH2-; L é selecionado do grupo que consiste em O- e -NH-; 0 anel B é selecionado do grupo que consiste em fenila; R1 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, sendo que a Ci-ealquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, Ci-ealquila e Ci- ealcóx;, R2 e R3são, cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi, ; R4 é selecionado do grupo que consiste nas seguintes cicloalquila, heterociclila e heteroarila,

sendo que a acima cicloalquila, heterociclila ou heteroarila é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila com 4 a 6 membros, sendo que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila com 4 a 6 membros, é, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio, hidroxila e C1-6 alcóxi; R6 e R7são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila com 4 a 6 membros; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1,2 ou 3; p é 0, 1,2, 3 ou 4; e q é 0, 1,2, 3 ou 4.

2. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado de que é selecionado a partir de um composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

na qual A, L, R1~R4, n, p e q são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que L é -O-.

4. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato que R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio e hidroxiCi-ealquila.

5. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato que R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-e alquila e halogênio, ou p é 0.

6. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato que n é 0.

7. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de um composto de Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

na qual o anel E é selecionado do grupo que consiste nas seguintes cicloalquila, heterociclila e heteroarila:

R1 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, sendo que a Ci-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, ciano, nitro, Ci-6 alquila e Ci-6 alcóxi; R8 é selecionada do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, - NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, heterociclila com 4 a 6 membros, sendo que a Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila com 4 a 6 membros, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, halogênio, hidroxilae C1-6 alcóxi; R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila com 4 a 6 membros; m é 0, 1 ou 2; q é 0, 1,2, 3 ou 4; e s é 0, 1,2 ou 3.

8. Composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser selecionado a partir de um composto de Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

na qual 0 anel E, R1, R8, s e q são como definidos na reivindicação 7.

9. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

10. Composto, caracterizado pelo fato que apresenta a Fórmula (IA):

na qual R4 é selecionado do grupo consistindo nas seguintes cicloalquila e heterociclila:

sendo que a acima de cicloalquila ou heterociclila é cada opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por halogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, - C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; e sendo que 0 anel B, L, R1, R2, R5, R7, m, p e q são como definidos na reivindicação 1.

11. Processo para preparação do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na a reivindicação 1, caracterizado que compreende as etapas de:

benzocíclico substituído com hidroxila em um solvente para obter um composto de Fórmula (I); R4 é selecionado do grupo consistindo nas seguintes cicloalquila e heterociclila:

sendo que a acima cicloalquila ou heterociclila é cada opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por halogênio, hidroxila, Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxila, - C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 e -S(O)mR5; sendo que o anel B, L, R1, R2, R5, R7, m, p e q são como definidos na reivindicação 1.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IB):

na qual q é 2, 3 ou 4; o anel B, A, reivindicação 1.

13. Processo para preparação do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que inclui as etapas de: reagir um composto de Fórmula (IB) com alquilsulfonato substituído com R4 em um solvente para obter um composto de Fórmula (I);

na qual q é 2, 3 ou 4; o anel B, A, L, R1~R4, n e p são como definidos na reivindicação 1, e R9é alquila.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Uso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento regulador de função do receptor GPR40.

16. Uso do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção e tratamento dos distúrbios de diabetes e síndrome metabólica, o diabetes, preferivelmente, sendo diabetes tipo 2.

17. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como um regulador de função do receptor GPR40.

18. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento para prevenção e tratamento dos distúrbios de diabetes e síndrome metabólica.

19. Uso do composto de Fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fatro de que é para preparação de um medicamento agonista de GPR40.

20. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como um agonista de GPR40.