KR20140117498A - 다중고리 유도체들, 제조 방법 그리고 그것들의 약제 용도 - Google Patents

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KR20140117498A
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Abstract

본 발명은 일반 식 (I)로 표시되는 다중고리 유도체들, 그것들의 제조 방법, 상기 유도체들을 함유하는 약제 조성물들 그리고 그것들의 치료제들로, 특히 GPR40 작용제로 쓰이는 그리고 당뇨병과 대사 질환들 등과 같은 질병들을 처치하기 위한 약물들의 제조에 쓰이는 용도들을 개시하며, 일반 식 (I)의 각각의 치환체는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

다중고리 유도체들, 제조 방법 그리고 그것들의 약제 용도{POLYCYCLIC DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명의 개시는 새로운 다중고리 유도체들, 제조 방법들, 상기 유도체들을 함유하는 약제 조성물들, 그리고 그것들의 치료제로서의, 특히 GPR40 작용제로 쓰이는 그리고 당뇨병, 대사 증후군 등의 처치용 의약의 제조에 쓰이는 용도에 관한 것이다.
제II형 당뇨병은, 인슐린-비의존성 당뇨병 또는 성인 발병형 당뇨병으로도 알려져 있으며, 환자들에서 인슐린 분비가 너무 적거나 몸이 인슐린을 효과적으로 이용할 수가 없음(즉 인슐린 저항성)을 보이는 것이 대부분이다. 현재 전세계에 약 1억8천5백만명의 당뇨병환자들이 있는데, 제II형 당뇨병은 모든 당뇨병 환자들의 약 90 내지 95%를 차지하고 있으며, 매년 6%씩 늘어나고 있다. 2010년, 20살을 넘는 중국 성인들 중 제II형 당뇨병의 이환율(罹患率)은 약 9.7%에 이르렀다.
현재, 제II형 당뇨병의 치료들에는: 췌장 베타 세포들을 촉진시켜 더 많은 인슐린을 생성케 하는 인슐린 분비촉진제들, 이를 테면 설포닐우레아들; 간에서의 글루코오스의 형성을 감소시켜 주는 항당뇨병약제들, 이를 테면 메트포르민; 인슐린 반응성을 개선하고 인슐린의 생체이용도를 높여주는 페르옥시솜 증식인자-활성화 수용체-감마(PPAR-γ)의 활성화제들, 이를 테면 티아졸리딘다이온들; 그리고 창자에서의 글루코오스 생성을 방해하는 알파-글루코오시데이스 억제제들 등이 있다. 하지만, 기존 방법들의 현재의 처치들은 어떤 결함들을 갖고 있다. 예를 들면, 설포닐우레아들과 인슐린 주사들은 저혈당증 발현 및 체중 증가와 연관될 수가 있다. 더군다나, 환자들은 종종 시간의 경과에 따라 설포닐우레아들에 대한 반응을 상실하며 내성을 생기게도 한다. 메트포르민과 알파-글루코오시데이스 억제제들은 종종 위장관 문제들을 일으키며 PPAR-γ 작용제들은 체중 증가와 부종을 유발하는 경향이 있다.
새로운, 더욱 효과적인 항당뇨병약물들을 시장에 내놓기 위하여 여러 분야의 연구들이 진행 중이다. 예를 들면, 본 발명자들은 과도한 간 글루코오스 생성을 감소시키거나, 인슐린-유발 글루코오스 흡수의 신호 경로의 전달을 향상시키거나, 췌장 베타 세포들에서 글루코오스-자극 인슐린 분비(GSIS)를 개선할 수 있는 방법들을 탐구하려 하고 있으며, 비만과 지방 대사, 축적 비정상성들, 그리고 기타 등등을 연구하고 있다.
자유 지방산(free fatty acid, FFA)들은 대사의 여러 면들에서 중요한 역할들을 하고 있는데, 예를 들면, 그것들은 단식 상태에서 글루코오스에 대한 췌장 베타 세포 반응의 인슐린을 강화해 주는 “기폭제(priming)”이며 지방질합성의 출발점들이다. 처음에, GPR40은 인간 유전체로부터 고아 수용체 형태로 발견된 것이었다. GPR40은 췌장 베타 세포들과 인슐린-분비 세포주들에서 높게 발현된다. GPR40은, 지방산 수용체 1(FFAR1)로도 알려져 있는데, G-단백질 결합 수용체들(“GPCRs”)의 유전자 슈퍼족(族)의 한 멤버다. GPCRs는 7개의 막관통 도메인들을 가진 막 단백질들이며, 다양한 분자들에 반응할 수가 있어서, 그것에 의해서 세포내 신호 전달 경로들을 활성화하고, 다양한 생리 기능들을 달성하는 데 불가결한 것이다. GPR40 활성화는 세포내 신호 단백질들의 Gq족의 조절에 연계되어 있으며 칼슘 철 수준들의 증가 유도를 동반한다. GPR40은 세포 표면에서 확인된 첫 번째 지방산 수용체였는데, 혈장 중의 가장 흔한 지방산들 이를 테면 팔미테이트, 올리에이트, 스테아레이트, 리놀레에이트, 및 리놀레네이트 등을 결합시킬 수가 있다. GPR40은 ‘영양소 감지(nutrient sensing)’ 수용체로 간주될 수 있어서, 전반적인 글루코오스 이용 및/또는 지방 대사에 영향을 줄 수 있는 여러 가지의 조직-의존성 역할들을 담당하고 있다. 예를 들면, 긴-사슬 FFA들은 GPR40의 활성화를 통해 췌장 베타 세포들에서 GSIS를 확장한다.
GPR40 조절물질들은 내분비작용 효과의 역할을 하여 GSIS를 촉진하며, 더욱이, 그것들은 또한 각종의 항당뇨병 약물들과도 결합될 수가 있다. 상기한 바에 입각하면, GPR40 작용제들은 당뇨병과 관련 컨디션들, 특히 제II형 당뇨병, 비만, 글루코오스 불내성(不耐性), 인슐린 저항성, 대사 증후군 X, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 신경퇴행 질환들 (예를 들면, 알츠하이머씨병(Alzheimer’s disease), 그리고 뇌졸중과 같은 그밖의 징후들을 처치하는 데 사용될 수 있다. GPR40을 잠재적인 치료 표적으로 본다면, GPR40을 찾아내고 부분변형시키는 화합물은 매우 중요한 연구 가치와 적용 전망을 갖는 것이다.
지금까지, 일련의 GPR40 작용제가 몇몇 특허 출원들, 이를 테면 WO2005087710, WO2005051890, 그리고 WO2004106276 등에서 개시되었다.
하지만, 비록 당뇨병과 대사 증후군 X 등과 같은 질병들의 처치용으로 일련의 GPR40 작용제들이 현재 개시되었지만, 더욱 효과적인 활성들을 가진 새로운 화합물들을 개발할 필요성은 여전히 있다. 부단한 노력 후에, 본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물들을 제공하며, 상기 구조들을 가진 그러한 화합물들은 더욱 우수한 효능과 기능을 보여주었음을 발견한다.
본 발명의 요약
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물 및 또는 그것의 호변(互變)이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 뿐만 아니라 대사물질들, 대사 전구물질들 또는 그것들의 전구약물들을 제공하는 것에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서:
A는 -O-, -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 O- 와 -NH-로 이루어진 군에서 선택되고;
고리 B는 아릴과 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R4는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R5는 할로젠, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
q는 0, 1, 2, 3 또는 4로서;
단, p와 n이 0이고, q가 2이고, R1이 메틸이고, A가 -O-이며, 그리고 R4가 헤테로시클릴이면, 헤테로시클릴은 S 원자를 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시형태는, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, 고리 B가 아릴, 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염이, 식 (II):
Figure pct00002
의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로, A, L, R1~R4, n, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, L이 -O-이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, R1이 알킬, 할로젠 및 하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, R2가 수소, 알킬 및 할로젠으로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, R3이 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, R4가 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 시클로알킬이나 헤테로시클릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고, 그리고 R5, R6, R7 및 m은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, R4가 다음의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로:
Figure pct00003
시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 알킬, 알콕시, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고, 그리고 R5, R6, R7 및 m은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
게다가, 본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염이, 식 (III):
Figure pct00004
의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로,
고리 E가 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R1은 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
R8은 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
s는 0, 1, 2 또는 3으로서;
단, q가 2이고, R1이 메틸이고, E가 헤테로시클릴이면, 이 헤테로시클릴은 S 원자를 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (III)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서, 고리 E가 다음의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로:
Figure pct00005
시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 알킬, 알콕시, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고, 그리고 R5, R6, R7 및 m은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
게다가, 본 발명의 또 다른 실시형태는, 식 (III)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염이, 식 (IV):
Figure pct00006
의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로, E, R1, R8, s 및 q는 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 개시의 식 (I)의 화합물은 바람직하게는 다음을 포함하고 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다:
실시예
번호		 구조와 명칭
1
Figure pct00007
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
2
Figure pct00008
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
3
Figure pct00009
(S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
4
Figure pct00010
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
5
Figure pct00011
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
6
Figure pct00012
(S)-2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
7
Figure pct00013
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
8
Figure pct00014
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
9
Figure pct00015
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
10
Figure pct00016
(S)-2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
11
Figure pct00017
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
12
Figure pct00018
2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
13
Figure pct00019
과 그것의 거울상이성질체
2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
14
Figure pct00020
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
15
Figure pct00021
(S)-2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
16
Figure pct00022
(S)-2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
17
Figure pct00023
2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸))-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
18
Figure pct00024
2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
19
Figure pct00025
2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-ㅔ트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
20
Figure pct00026
2-((S)-6-((4'-((1-((S)-2-하이드록시프로판오일)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
21
Figure pct00027
(S)-2-(6-((4'-((1-(2-하이드록시아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
22
Figure pct00028
2-((S)-6-((4'-((1-((S)-2-하이드록시프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
23
Figure pct00029
(S)-2-(6-((4'-((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
24
Figure pct00030
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
25
Figure pct00031
2-((S)-6-((4'-(((1R,2S,3S)-2,3-다이하이드록시시클로펜틸)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
26
Figure pct00032
2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
27
Figure pct00033
2-((S)-6-((2',4,6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
28
Figure pct00034
2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
29
Figure pct00035
2-((S)-6-((4'-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
30
Figure pct00036
2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
31
Figure pct00037
2-((S)-6-((4-클로로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
32
Figure pct00038
2-((3S)-6-((4-플루오로-4'-((4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
33
Figure pct00039
2-((R)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
34
Figure pct00040
2-((R)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
35
Figure pct00041
2-((S)-6-((2'-(하이드록시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
36
Figure pct00042
2-((S)-6-((4-하이드록시-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물의 합성의 중간물질들로서의 식 (IA)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염에 관한 것으로서:
Figure pct00043
고리 B, L, R1, R2, R4, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염의 제조 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00044
식 (IA)의 화합물을 용매 중의 하이드록실-치환 벤조-고리 화합물과 축합시키는단계; 선택에 따라서는 염기성 조건하에서 에스테르 가수분해를 더 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계들을 포함하며; 알칼리성 조건은 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드에 의해 제공되고; 고리 B, A, L, R1~R4, n, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 개시는 식 (IB)의 화합물에 관한 것으로서:
Figure pct00045
고리 B, A, L, R1~R3, n, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염의 제조 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00046
식 (IB)의 화합물과 용매 중의 R4-치환 알킬 설포네이트를 반응시키고, 선택에 따라서는 염기성 조건에서 에스테르 가수분해를 더 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계들을 포함하며; 알칼리성 조건은 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드에 의해 제공되고; 고리 B, A, L, R1~R4, n, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 바와 같으며, R9는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
게다가, 또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염 또는 그것들의 전구약물들, 그리고 약제 허용담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이기도 하다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물의, GPR40 수용체 조절물질로서의 의약의 제조에 쓰이는, 용도에 관한 것이기도 하다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 GPR40 수용체 조절물질로서의 사용을 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 GPR40 수용체 조절이 필요한 대상에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GPR40 수용체 조절 방법에 관한 것이다.
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물의, GPR40 작용제로서의 의약의 제조에 쓰이는, 용도에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 GPR40 작용제로서의 사용을 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 GPR40 수용체 교란이 필요한 대상에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GPR40 수용체 교란 방법에 관한 것이다.
본 발명의 개시는 또한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물의, 당뇨병과 대사 증후군의, 바람직하게는 당뇨병이 제II형 당뇨병인, 질환들의 처치를 위한 의약의 제조에 쓰이는, 용도에 관한 것이기도 하다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 당뇨병과 대사 증후군 질환들의 예방 및 처치가 필요한 대상에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 바람직하게는, 당뇨병이 제II형 당뇨병인, 당뇨병과 대사 증후군 질환들의 예방 및 처치의 방법에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 당뇨병과 대사 증후군의, 바람직하게는, 당뇨병이 제II형 당뇨병인, 질환들의 예방 및 처치를 위한 의약으로서의 사용을 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 인슐린 조절이 필요한 대상에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 상기한 것들을 함유하는 약제 허용염을 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명의 개시는 인슐린 조절을 위한 의약으로서의 사용을 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 개시는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염 또는 상기한 것들을 함유하는 약제 조성물의, 인슐린 조절을 위한 의약의 제조에 쓰이는, 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서와 청구항들에 사용된 다음의 용어들은 아래에 논의되는 의미들을 갖는다.
“알킬(Alkyl)”은 C1-C20 직선형 및 가지형 사슬 기들을 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 가리킨다. 바람직하게는 알킬기가 1 내지 10개의 탄소 원자들을 가진, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가진 알킬이다. 대표적인 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3차-부틸, 2차-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸 프로필, 1,2-다이메틸 프로필, 2,2-다이메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 그리고 그것들의 가지형 사슬의 이성질체들 등이 있으나, 이들에 한정된 것은 아니다. 더욱 바람직하게는 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가진 저급 알킬이다. 대표적인 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3차-부틸, 2차-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등이 있으나, 이들에 한정된 것은 아니다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 못할 수 있다. 치환될 때, 치환기는(들은) 이용가능한 어떠한 연결 지점에서 치환될 수 있고, 바람직하게는 치환기가(들이) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, 카르보닐, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“시클로알킬(Cycloalkyl)”은 3 내지 20개의 탄소 원자들, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자들, 그리고 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자들을 가진 포화형 혹은 부분 불포화형 단일고리 또는 다중고리 탄화수소기를 가리킨다. 단일고리 시클로알킬의 대표적인 예들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사다이엔일, 시클로헵틸, 시클로헵타트라이엔일, 시클로옥틸 등이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다. 다중고리 시클로알킬에는 나선형 고리, 융합형 고리 및 다리형 고리를 가진 시클로알킬 등이 있다.
“나선형 시클로알킬(Spiro Cycloalkyl)”은 (나선형 원자라고 부르는) 한 개의 공통 탄소 원자를 통해 연결된 고리들을 가진 5 내지 20개 원자 다중고리 탄화수소기를 가리키는데, 하나 이상의 고리들은 하나 이상의 이중 결합들을 포함할 수 있으나, 어떠한 고리도 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못한다. 바람직하게는 나선형 시클로알킬이 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 공통 나선형 원자의 개수에 따라, 나선형 시클로알킬은 단일-나선형 시클로알킬, 이중-나선형 시클로알킬, 또는 다중-나선형 시클로알킬로 나누어지고, 바람직하게는 단일-나선형 시클로알킬 또는 이중-나선형 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 4-원자/4-원자, 4-원자/5-원자, 4-원자/6-원자, 5-원자/5-원자, 또는 5-원자/6-원자 단일-나선형 시클로알킬을 가리킨다. 나선형 시클로알킬의 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00047
“융합형 시클로알킬(Fused Cycloalkyl)”은 5 내지 20개 원자 다중고리 탄화수소기를 가리키는데, 시스템의 각각의 고리는 다른 고리와 인접 쌍의 탄소 원자들을 공유하며, 하나 이상의 고리들은 하나 이상의 이중 결합들을 포함할 수 있으나, 어떠한 고리도 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못한다. 바람직하게는 융합형 시클로알킬기가 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 특정 수의 원자를 갖는 고리의 개수에 따라, 융합형 시클로알킬은 이중고리, 삼중고리, 사중고리 또는 다중고리 융합형 시클로알킬로 나누어지고, 바람직하게는 이중고리 또는 삼중고리 융합형 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 5-원자/5-원자, 또는 5-원자/6-원자 이중고리 융합형 시클로알킬을 가리킨다. 융합형 시클로알킬의 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00048
“다리형 시클로알킬(Bridged Cycloalkyl)”은 5 내지 20개 원자 다중고리 탄화수소기를 가리키는데, 시스템의 매 두 개의 고리들이 두 개의 따로따로 떨어진 탄소 원자들을 공유하고 있다. 상기 고리들은 하나 이상의 이중 결합들을 가질 수가 있으나 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못한다. 바람직하게는 다리형 시클로알킬이 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 특정 수의 원자를 갖는 고리의 개수에 따라, 다리형 시클로알킬은 이중고리, 삼중고리, 사중고리 또는 다중고리 다리형 시클로알킬로 나누어지고, 바람직하게는 이중고리, 삼중고리 또는 사중고리 다리형 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 이중고리 또는 삼중고리 다리형 시클로알킬을 가리킨다. 다리형 시클로알킬의 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00049
상기 시클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 고리에 융합될 수가 있는데, 모체 구조에 결합된 고리는 시클로알킬이다. 대표적인 예들로는 인다닐아세틱, 테트라하이드로나프탈렌, 벤조시클로헵틸 등등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 시클로알킬은 선택에 따라서는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환시킬 경우, 치환기는(들은) 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, 카르보닐, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“헤테로시클릴(Heterocyclyl)”은 고리 원자들로 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0에서 2까지의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 가지나, 고리에 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-가 제외되고, 나머지의 고리 원자들은 C인, 3 내지 20개 원자들의 포화형 또는 부분 불포화형 단일고리 또는 다중고리 탄화수소기를 가리킨다. 바람직하게는, 헤테로시클릴이 1 내지 4개의 상기 헤테로원자들을 가진 3 내지 12개의 원자상태; 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 원자상태; 가장 바람직하게는 4 내지 6개의 원자상태다. 단일고리 헤테로시클릴의 대표적인 예들로는 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 설포-모르폴리닐, 호모피페라지닐, 푸릴, 아제티딜 등등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다중고리 헤테로시클릴에는 나선형 고리, 융합형 고리 및 다리형 고리를 가진 헤테로시클릴 등이 있다.
“나선형 헤테로시클릴(Spiro Heterocyclyl)”은 (나선형 원자라고 부르는) 한 개의 공통 탄소 원자를 통해 연결된 고리들을 가진 5 내지 20개 원자 다중고리 헤테로시클릴기를 가리키는데, 여기서 상기 고리들은 고리 원자들로 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0에서 2까지의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 가지고, 나머지의 고리 원자들은 C로서, 하나 이상의 고리들이 하나 이상의 이중 결합들을 포함할 수 있으나, 어떠한 고리도 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못한다. 바람직하게는 나선형 헤테로시클릴이 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 공통 나선형 원자의 개수에 따라, 나선형 헤테로시클릴은 단일-나선형 헤테로시클릴, 이중-나선형 헤테로시클릴, 또는 다중-나선형 헤테로시클릴로 나누어지고, 바람직하게는 단일-나선형 헤테로시클릴 또는 이중-나선형 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 4-원자/4-원자, 4-원자/5-원자, 4-원자/6-원자, 5-원자/5-원자, 또는 5-원자/6-원자 단일-나선형 헤테로시클로 알킬을 가리킨다. 나선형 헤테로시클릴의 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00050
“융합형 헤테로시클릴(Fused Heterocyclyl)”은 5 내지 20개 원자 다중고리 헤테로시클릴기를 가리키는데, 시스템의 각각의 고리는 다른 고리와 인접 쌍의 탄소 원자들을 공유하며, 하나 이상의 고리들은 하나 이상의 이중 결합들을 포함할 수 있으나, 어떠한 고리도 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못하며, 상기 고리들은 고리 원자들로 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0에서 2까지의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 가지고, 나머지의 고리 원자들은 C이다. 바람직하게는 융합형 헤테로시클릴이 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 특정 수의 원자를 갖는 고리의 개수에 따라, 융합형 헤테로시클릴은 이중고리, 삼중고리, 사중고리 또는 다중고리 융합형 헤테로시클릴로 나누어지고, 바람직하게는 이중고리 또는 삼중고리 융합형 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 5-원자/5-원자, 또는 5-원자/6-원자 이중고리 융합형 헤테로시클릴을 가리킨다. 융합형 헤테로시클릴의 대표적인 예들에는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00051
Figure pct00052
“다리형 헤테로시클릴(Bridged Heterocyclyl)”은 5 내지 14개 원자 다중고리 헤테로시클릴기를 가리키는데, 시스템의 매 두 개의 고리들이 두 개의 따로따로 떨어진 탄소 원자들을 공유하고 있고, 상기 고리들은 하나 이상의 이중 결합들을 가질 수가 있으나 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖지 못하며, 상기 고리들은 고리 원자들로 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0에서 2까지의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자들을 가지고, 나머지의 고리 원자들은 C이다. 바람직하게는 다리형 헤테로시클릴이 6 내지 14개의 원자상태, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개의 원자상태다. 특정 수의 원자를 갖는 고리의 개수에 따라, 다리형 헤테로시클릴은 이중고리, 삼중고리, 사중고리 또는 다중고리 다리형 헤테로시클릴로 나누어지고, 바람직하게는 이중고리, 삼중고리 또는 사중고리 다리형 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 이중고리 또는 삼중고리 다리형 헤테로시클릴을 가리킨다. 다리형 헤테로시클릴의 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00053
상기 헤테로시클릴의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬에 융합될 수가 있는데, 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로시클릴이다. 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00054
상기 헤테로시클릴은 선택에 따라서는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환시킬 경우, 치환기는(들은) 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, 카르보닐, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“시클로알킬리덴(Cycloalkylidene)”은, 두 개의 수소가 이전에 제거된, 3 내지 20개의 탄소 원자들, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소를 가진 단일고리 시클로알킬리덴, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 가진 포화형 혹은 부분 불포화형 단일고리 또는 다중고리 탄화수소를 가리킨다. 단일고리 시클로알킬리덴의 대표적인 예들로는 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 시클로옥틸리덴, 1,2-시클로프로필리덴, 1,3-시클로부틸리덴, 1,4-시클로헥실리덴 등이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다. 다중고리 시클로알킬리덴에는 부분 나선형, 부분 융합형 및 부분 다리형 시클로알킬리덴 등이 있다.
“아릴(Aryl)”은 6 내지 14개 원자의 범(汎)-탄소 단일고리성 고리 또는 다중고리 융합성 고리 ("융합성(fused)" 고리 시스템은 시스템의 각각의 고리가 시스템의 다른 고리와 인접 쌍의 탄소 원자들을 공유함을 의미한다) 기를 가리키며, 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 갖는다. 바람직하게는 아릴이 6 내지 10개의 원자상태, 이를 테면 페닐이나 나프틸 등이며, 가장 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴은 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬에 융합될 수가 있는데, 모체 구조에 결합된 고리는 아릴이다. 대표적인 예들에는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00055
아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환시킬 경우, 치환기는(들은) 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“헤테로아릴(Heteroaryl)”은 고리 원자들로 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들과 5 내지 14개의 고리모양 원자들, 바람직하게는 5 내지 10개의 원자상태 고리, 그리고 더욱 바람직하게는 5개 또는 6개의 원자상태 고리를 가진 헤테로아릴을 가리킨다. 예들로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등등이 있다. 상기 헤테로아릴은 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수가 있는데, 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 대표적인 예들로는 다음의 기들이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다,
Figure pct00056
헤테로아릴기는 선택에 따라서는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환시킬 경우, 치환기는(들은) 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“알콕시(Alkoxy)”는 -O-(알킬)과 -O-(비치환형 시클로알킬)기 둘 다를 가리키는데, 알킬은 상기 정의된 것과 같다. 대표적인 예들에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 알콕시는 선택에 따라서는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환시킬 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로젠, 티올, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로고리 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로고리 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들이다.
“할로알킬(haloalkyl)”은 하나 이상의 할로젠으로 치환된 알킬을 가리키는데, 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
“하이드록시(Hydroxy)”는 -OH기를 가리킨다.
“하이드록시알킬(Hydroxyalkyl)”은 하이드록실기로 치환된 알킬기를 가리키는데, 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.
“할로젠(Halogen)”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 가리킨다.
“아미노(Amino)”는 -NH2기를 가리킨다.
“사이아노(Cyano)”는 -CN기를 가리킨다.
“나이트로(Nitro)”는 -NO2기를 가리킨다.
“벤질(Benzyl)”은 -CH2-(페닐)기를 가리킨다.
“카르보닐(Carbonyl)”은 =O를 가리킨다.
“카르복실(Carboxyl)”은 -C(O)OH기를 가리킨다.
“알콕시카르보닐(Alkoxycarbonyl)”은 -C(O)O(알킬) 또는 (시클로알킬)기를 가리키는데, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 것과 같다.
“선택의(Optional)” 또는 “선택에 따라서는(optionally)”은 기재된 사건 또는 상황이 그 후에 일어날 수 있으나, 일어나지 않아도 좋음을 의미하며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 경우들을 포함한 것이다. 예를 들면, “선택에 따라서는 알킬로 치환된 헤테로고리 기(the heterocyclic group optionally substituted by an alkyl)”는 알킬기가 존재할 수 있으나, 존재하지 않아도 좋다는 것을 의미하며, 상기 기재는 헤테로고리기가 알킬로 치환된 경우 및 헤테로고리기가 알킬로 치환되지 아니한 경우를 포함한다.
“치환된(Substituted)”은 기의 하나 이상의 수소 원자들, 바람직하게는5개까지의, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자들이 독립적으로 상응하는 개수의 치환체들로 치환된 것을 가리킨다. 치환체들이 자신들의 화학적으로 가능한 위치에서만 존재한다는 것은 말할 나위도 없다. 본 발명의 기술분야에 숙달된 사람이라면 실험 또는 이론에 지나친 노력을 기울이지 않아도 치환이 가능한지 혹은 불가능한지를 결정할 수가 있다. 예를 들면, 자유 수소를 가진 아미노 또는 하이드록실 기와 (올레핀의 것과 같은) 불포화 결합들을 가진 탄소 원자들의 조합은 불안정할 수 있다.
“약제 조성물(pharmaceutical composition)”은 여기에 기재된 하나 이상의 화합물들 또는 그것들의 생리/약제 허용염들 또는 전구약물들, 그리고 생리/약제 허용담체들과 부형제들과 같은 다른 화학적 성분들의 혼합물을 가리킨다. 약제 조성물의 목적은 생물체에게 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것으로, 활성 성분의 흡수에 도움이 되며 따라서 생물학적 활성을 나타내는 것이다.
m 및 R5~R7은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 기술적 해결수단을 적용한다:
다음의 도식들을 포함하는, 본 발명의 식 (I)의 화합물들, 또는 그것의 호변이성질체들, 라세메이트들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 및 그것들의 혼합물들, 그리고 그것들의 약제 허용염들의 제조 방법:
도식 1:
Figure pct00057
알칼리성 조건 하에 R4-치환 하이드록실 화합물을 알킬 설포닐 할라이드 (바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드)와 반응시켜 R4-치환 알킬 설포네이트를 얻는 단계; 세슘 카르보네이트의 존재 하의 용매에서 R4-치환 알킬 설포네이트와 하이드록실-치환 페닐 화합물을 가열하여 식 (IA)의 화합물을 얻는 단계; 트라이페닐포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트의 존재 하의 용매에서 식 (IA)의 화합물과 하이드록실-치환 벤조-고리 화합물을 축합하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
여기서 고리 B, L, A, R1~R4, n, p 및 q는 식 (I)에서 정의된 것과 같으며, R9는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
알칼리성 조건들에는 유기 알칼리와 무기 알칼리 등이 있는데, 여기서 상기의 유기 알칼리에는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸포마미드, n-부틸리튬, 포타슘 3차-부톡사이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 바람직하게는 트라이에틸아민 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며; 상기의 무기 알칼리에는, 소듐 하이드라이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트 및 세슘 카르보네이트, 바람직하게는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물 또는 N,N-다이메틸포마미드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
도식 2:
Figure pct00058
트라이페닐포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트의 존재 하의 용매에서 알킬실록시-치환 페닐 화합물과 하이드록실-치환 벤조-고리 화합물을 축합하여 식 (IB)의 화합물을 얻는 단계; 세슘 카르보네이트의 존재 하의 용매에서 식 (IB)의 화합물과 R4-치환 알킬 설포네이트 (바람직하게는 R4-치환 메탄설포네이트)를 가열하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
여기서 고리 B, L, A, R1~R4, n, p 및 q는 상기 정의된 것과 같으며, R9는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
알칼리성 조건들에는 유기 알칼리와 무기 알칼리 등이 있는데, 여기서 상기의 유기 알칼리에는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸포마미드, n-부틸리튬, 포타슘 3차-부톡사이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 바람직하게는 트라이에틸아민 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 상기의 무기 알칼리에는, 소듐 하이드라이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트 및 세슘 카르보네이트, 바람직하게는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물 또는 N,N-다이메틸포마미드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
도식 3:
Figure pct00059
알칼리성 조건 하의 용매에서 고리 E-치환 하이드록실 화합물을 알킬 설포닐 할라이드 (바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드)와 반응시켜 고리 E-치환 알킬 설포네이트를 얻는 단계; 세슘 카르보네이트의 존재하에서 용매 중의 고리 E-치환 알킬 설포네이트와 하이드록실-치환 바이페닐 알코올 화합물을 가열하여 식 (III-A)의 화합물을 얻는 단계; 트라이페닐포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트의 존재 하의 용매에서 식 (III-A)의 화합물과 하이드록실-치환 벤조푸란 화합물을 축합하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계;
여기서 고리 E, R1, R8, s 및 q는 식 (III)에서 정의된 것과 같으며, R9는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
도식 4:
Figure pct00060
트라이페닐포스핀과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트의 존재 하의 용매에서 알킬실록시-치환 바이페닐 알코올 화합물과 하이드록실-치환 벤조푸란 화합물을 축합하여 식 (III-B)의 화합물을 얻는 단계; 세슘 카르보네이트의 존재 하의 용매에서 식 (III-B)의 화합물과 고리 E-치환 알킬 설포네이트 (바람직하게는 고리 E-치환 메탄설포네이트)를 가열하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계;
R8이 하이드록실이면, 이 하이드록실을 선택에 따라서는 더 나아가 보호기에 의해 보호시키고, 그 다음에 이 보호기를 탈보호시켜 식 (III)의 화합물을 얻는다;
여기서 고리 E, R1, R8, s 및 q는 식 (III)에서 정의된 것과 같으며, R9는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
알칼리성 조건들에는 유기 알칼리와 무기 알칼리 등이 있는데, 여기서 상기의 유기 알칼리에는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸포마미드, n-부틸리튬, 포타슘 3차-부톡사이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 바람직하게는 트라이에틸아민 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 상기의 무기 알칼리에는, 소듐 하이드라이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트 및 세슘 카르보네이트, 바람직하게는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물 또는 N,N-다이메틸포마미드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
도식 5:
Figure pct00061
세슘 카르보네이트의 존재 하의 용매에서 식 (III-B)의 화합물과 고리 E-치환 알킬 설포네이트(바람직하게는 고리 E-치환 메탄설포네이트)를 가열하여 식 (III-C)의 화합물을 얻는 단계; 식 (III-C)의 화합물을 치환 R8(바람직하게는 설포닐 클로라이드 또는 무수물)과 반응시켜 식 (III)의 화합물을 얻는 단계;
여기서 고리 E, R1, R8, s 및 q는 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
알칼리성 조건들에는 유기 알칼리와 무기 알칼리 등이 있는데, 여기서 상기의 유기 알칼리에는 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸포마미드, n-부틸리튬, 포타슘 3차-부톡사이드, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 바람직하게는 트라이에틸아민 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니며, 상기의 무기 알칼리에는, 소듐 하이드라이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트 및 세슘 카르보네이트, 바람직하게는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용매에는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물 또는 N,N-다이메틸포마미드 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시형태들
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 역할을 하는 것이나, 이러한 실시예들을 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 생각하여서는 아니 된다.
실시예들
화합물의 구조는 NMR 또는 MS로 확인되었다. NMR은 브루커 아방스-400 (Bruker AVANCE-400) 기기로 측정된다. 용매들은 중수소화-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 그리고 중수소화-메탄올(CD3OD)이었으며 테트라메틸실란(TMS)을 내부 기준물질로 하였다. NMR 화학적 이동(δ)은 10-6 (ppm)으로 주어졌다.
MS는 피니건(FINNIGAN) LCQAd (ESI) 질량 분광계(제조회사: 써모(Thermo), 유형: 피니건 LCQ 어드밴티지 맥스(MAX))로 측정되었다.
HPLC는 애질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그라피 분광계(썬파이어(Sunfire) C18 150×4.6 mm 크로마토그라피 칼럼) 및 워터즈(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그라피 분광계(지미니(Gimini) C18 150×4.6 mm 크로마토그라피 칼럼) 상에서 측정되었다.
카이네이스의 평균 억제율과 IC50은 노보스타 엘리아자(NovoStar ELIASA) (㈜비엠지(BMG Co.), 독일)로 측정되었다.
박층 실리카 젤은 얀타이 후앙하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 젤 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트들의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm였으며, 생성물 정제에 사용된 플레이트들의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
칼럼 크로마토그라피는 대부분은 얀타이 후앙하이 200 내지 300 그물코 실리카 젤을 운반체로 사용하였다.
본 발명의 알려진 출발 물질은 선행 기술의 통상적인 합성 방법에 의해 제조하거나, 또는 ABCR회사(ABCR GmbH & Co. KG), 아크로스 오르가닉스(Acros Organics), 알드리치화학회사(Aldrich Chemical Company), 악셀라켐바이오주식회사(Accela ChemBio Inc) 또는 다리화학회사(Dari chemical Company) 등에서 구입할 수가 있다.
달리 언급되지 않는 한, 다음의 반응들은 질소 대기 또는 아르곤 대기 하에 두었다.
용어 “질소 대기(nitrogen atmosphere)” 또는 “아르곤 대기(argon atmosphere)”는 반응 플라스크에 1L 질소 또는 아르곤 풍선을 갖춘 것을 가리킨다.
용어 “수소 대기(hydrogen atmosphere)”는 반응 플라스크에 1L 수소 풍선을 갖춘 것을 가리킨다.
가압 수소첨가 반응들은 파(Parr) 3916EKX 수소첨가 분광계 및 QL-500 수소 발생기로 수행되었다.
수소첨가 반응들에서, 반응 시스템은 대부분은 진공 기기로 처리하여 수소로 채웠으며, 상기 조작을 세 차례 반복한다.
마이크로파 반응들은 셈 디스커버-S(CEM Discover-S) 908860 마이크로파 반응기로 수행되었다.
달리 언급되지 않는 한, 다음의 반응에 사용된 용액은 수용액을 가리킨다.
달리 언급되지 않는 한, 다음의 반응의 반응 온도는 실온이었으며, 온도의 범위는 20℃-30℃였다.
반응 과정은 박층 크로마토그라피(TLC)로 추적하였고, 전개 용매의 시스템은: A: 다이클로로메탄과 메탄올, B: n-헥산과 에틸 아세테이트, C: 석유 에테르와 에틸 아세테이트, D: 아세톤을 포함하였다. 용매의 부피비는 화합물들의 극성에 따라 조정되었다.
칼럼 크로마토그라피와 박층 크로마토그라피에 의한 화합물들의 정제의 용리 시스템은: A: 다이클로로메탄과 메탄올 시스템, B: n-헥산과 에틸 아세테이트 시스템, C: n-헥산과 아세톤, D: n-헥산, E: 에틸 아세테이트를 포함하였다. 용매의 부피는 화합물들의 극성에 따라 조정되었으며, 때로는 트리에틸아민과 같은 약 알칼리성 시약이나 산성 시약을 넣어주기도 하였다.
실시예 1
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00062
단계 1
(R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트
(R)-테트라하이드로푸란-3-올 1a(300 mg, 3.40 mmol)와 트라이에틸아민(687 mg, 6.80 mmol) 을 얼음통 속의 다이클로로메탄 20 mL에 녹였고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(468 mg, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 다이클로로메탄 10 mL을 첨가하였고, 물로 씻어 주었고 (30 mL×3), 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 1b(520 mg)를 얻었는데, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음의 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
(S)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
미정제의 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 1b(520 mg, 3.13 mmol), 3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올(714 mg, 3.13 mmol, 특허 출원 CN101616913에 개시된 방법에 의해 제조된) 및 세슘 카르보네이트(3.10 g, 9.39 mmol)를 30 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80 ℃까지 가열하였으며 7 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (S)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 1c(500 mg, 수율 54.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 299.3 [M+1]
단계 3
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 1c(143 mg, 0.48 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 (100 mg, 0.48 mmol, 특허 출원 CN101616913에 개시된 방법에 의해 제조된. 라세메이트는 HPLC 방법, 분리 조건: 카이랄 칼럼 카이랄팍(Chiralpak) IA, 이동상: n-헥산: 테트라하이드로푸란 = 80: 20, 유속: 1.0 mL/분을 사용하는 카이랄 HPLC에 의해 분리되었다. 상응하는 성분을 모아 회전 증발시켜 용매를 제거하였으며 트라이페닐포스핀(189 mg, 0.72 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(146 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 실온까지 데워 주었으며 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 1d(220 mg, 수율 94.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 489.4 [M+1]
단계 4
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 1d(220 mg, 0.45 mmol)를 15 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 3 M 소듐 하이드록사이드 수용액(1.5 mL, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 3시간 동안 반응시켰다. 혼합액을 감압 하에서 농축하였고, 물 10 mL을 첨가하고 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2에 맞추었다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 1(210 mg, 수율 100%) 을 얻었다.
MS m/z (ESI): 473.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dt, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.85 (ddd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.03 (s, 6H).
실시예 2
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00063
단계 1
(S)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트
(S)-테트라하이드로푸란-3-올 2a(300 mg, 3.40 mmol)과 트라이에틸아민(687 mg, 6.80 mmol)을 얼음통 속의 다이클로로메탄 20 mL에 녹였고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(908 mg, 7.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 10mL을 첨가하였고, 물로 씻어 주었고 (30 mL×2), 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 2b를 얻었다 (522 mg, 수율 92.5%).
단계 2
(R)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
미정제의 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 2b(522 mg, 3.14 mmol), 3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올(714 mg, 3.13 mmol, 특허 출원 CN101616913에 개시된 방법에 의해 제조된) 및 세슘 카르보네이트(3.10 g, 9.39 mmol)를 30 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 2c(540 mg, 수율 58.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 299.2 [M+1]
단계 3
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(R)-(2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 2c(143 mg, 0.48 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(100 mg, 0.48mmol) 및 트라이페닐포스핀(189 mg, 0.72 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(146 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2d(201 mg, 수율 85.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 489.4 [M+1]
단계 4
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2d(201 mg, 0.41 mmol)를 15 mL의 메탄올에 녹였다. 반응 용액에 2 M 소듐 하이드록사이드 수용액(2 mL, 4.10 mmol)을 첨가하였으며 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축하였고, 물 10 mL을 첨가하였으며 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었다. 용액을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 2(150 mg, 수율 77.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 473.4 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dt, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H).
실시예 3
(S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00064
Figure pct00065
단계 1
3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
4-하이드록실-피페리딘 3a(1.01 g, 10 mmol)과 트라이에틸아민(2.02 g, 20 mmol)을 얼음통 속의 다이클로로메탄 20 mL에 녹였고, 이어서 다이-3차-부틸 메틸 다이카르보네이트(2.18 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온까지 데워 주었으며 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물(20 mL×2)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 무색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 3b(2 g)를 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되었다.
단계 2
3차-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
미정제의 3차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 3b(2.01 g, 10 mmol)를 얼음통 속의 다이클로로메탄 30 mL에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(2.02 g, 20 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(1.26 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물(20 mL×2)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 연한 황색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 3차-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 3c(2.20 g)를 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되었다.
단계 3
4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드
4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 3d(7.20 g, 31.80 mmol, 특허 출원 CN101616913에 개시된 방법에 의해 제조된), 3차-부틸다이메틸실릴 클로라이드(5.27 g, 34.90 mmol) 및 이미다졸(2.60 g, 38.10 mmol)을 60 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 용액을 60℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 갈색의 기름으로서 표제 화합물 4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 3e(10 g, 수율 92.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 341.2 [M+1]
단계 4
(4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올
4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 3e(2.60 g, 38.10 mmol)를 80 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(1.66 g, 43.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합액을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액에 아세톤 50 mL을 첨가하였으며 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 에틸 아세테이트 200 mL을 첨가하였고, 물(60 mL×2)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 무색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올 3f(9.80 g, 수율 98.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 343.2 [M+1]
단계 5
(S)-메틸 2-(6-((4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올 3f(1.19 g, 3.48 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(660 mg, 3.17 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.34 g, 4.75 mmol)을 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(960 mg, 4.75 mmol)를 첨가한 다음, 실온까지 데워 주었으며 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-((3차- 부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3g(1.28 g, 수율 76.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 533.3 [M+1]
단계 6
(S)-메틸 2-(6-((4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(6-((4'-((3차-부틸다이메틸실릴)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3g(1.28 g, 2.40 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 녹였고, 이어서 6 M 염산 10 mL을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액에 에틸 아세테이트 100 mL을 첨가하였다. 유기상을 물 (20 mL×2) 및 소듐 클로라이드 포화 용액(20 mL)으로 연속하여 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 메탄올 60 mL과 농축 황산 1 mL을 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃까지 가열하였으며 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하였고, 에틸 아세테이트100 mL을 첨가하였고, 물(20 mL×2)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(670 mg, 수율 67.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 419.2 [M+1]
단계 7
메틸 (S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(134 mg, 0.48 mmol), (S)-메틸 2-(6-((4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(200 mg, 0.48 mmol) 및 세슘 카르보네이트(470 mg, 1.43 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80 ℃까지 가열하였으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 에틸 아세테이트 30 mL을 첨가하였다. 유기상을 물(20 mL×2) 및 소듐 클로라이드 포화 용액(20 mL)으로 연속하여 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B로 정제하여 백색의 점액질로서 표제 화합물 메틸 (S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3j(101 mg, 수율 35.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 502.3 [M-99]
단계 8
(S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 (S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3j(26 mg, 0.04 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 1 M 소듐 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1.5 시간 동안 반응시켰다. 용액을 감압 하에 농축하였고, 물 3 mL을 첨가하였고, 1 M 시트르산으로 적하하면서 pH를 4~5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 3(12 mg, 수율 47.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 586.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.90 (d, 4H), 1.52 (s, 9H).
실시예 4
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00066
단계 1
(S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 (S)-2-(6-((4'-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸-바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3d(75 mg, 0.13 mmol)를 15 mL 염산의 다이옥산에 녹였다. 반응 용액을 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 백색의 고체로서, 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 4a(75 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 4a(31 mg, 0.06 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 1 M 소듐 하이드록사이드 수용액(0.6 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 반응시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 물 3 mL을 첨가하였고, 1 M 시트르산으로 적하하면서 pH를 5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6- ((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 4(31 mg, 수율 100%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 486.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.38 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.90 (d, 4H).
실시예 5
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐- 3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00067
단계 1
(S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐- 3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 4a(26 mg, 0.05 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(6 mg, 0.05 mmol)와 트라이에틸아민(15 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 용액에 물 10 mL을 첨가하였고, 감압 하에 농축하여, 백색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 5a(40 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 578.3 [M-1]
단계 2
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐- 3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 5a(28 mg, 0.05 mmol)를 5 mL의 에탄올에 녹였고, 이어서 1 M 소듐 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 용액에 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 분취 분리의 방법을 사용하여 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 5(12 mg, 수율 44.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 564.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.36-3.41 (m, 4H), 2.79-2.84 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.00-2.04 (m, 10H).
실시예 6
(S)-2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00068
단계 1
(S)-메틸 2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-(피페리딘-4-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 4a(20 mg, 0.04 mmol)를 2 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 무수 아세트산(5 mg, 0.05 mmol)과 트라이에틸아민(12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 6a(10 mg, 수율 47.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 544.3 [M+1]
단계 2
(S)-2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
(S)-메틸 2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 6a(10 mg, 0.02 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 2 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.2 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 반응시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((4'-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 6(8 mg, 수율 84.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 530.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 10H).
실시예 7
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00069
단계 1
(R)-3차-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
(R)-피롤리딘-3-올 7a(348 mg, 4 mmol)와 트라이에틸아민(808 mg, 8 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 얼음통 속의 다이-3차-부틸 메틸다이카르보네이트(959 mg, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 50 mL을 첨가하였고, 소듐 클로라이드 포화 용액(5 mL×3)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-3차-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 7b(400 mg, 수율 53.4%)를 얻었다.
단계 2
(R)-3차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 7b(375 mg, 2 mmol)를 얼음통 속의 다이클로로메탄 10 mL에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(404 mg, 4 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(274 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 5 mL의 물로 씻어 주었으며 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (R)-3차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 7c(530 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
메틸 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(R)-3차-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 7c(190 mg, 0.72 mmol), 메틸 (S)-2-(6-((4'-하이드록실-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(200 mg, 0.48 mmol) 및 세슘 카르보네이트(310 mg, 0.96 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 용액을 80 ℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 5 mL과 에틸 아세테이트 50 mL을 첨가하였다. 유기상을 소듐 클로라이드 포화 용액(20mL)으로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 메틸 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 7d(130 mg, 수율 46.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 488.2 [M-99]
단계 4
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 7d(30 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 4 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.1 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 7(10 mg, 수율 34.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 572.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 7H), 1.49 (s, 9H).
실시예 8
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00070
단계 1
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 2-(((S)-6-((4'-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 7d(100 mg, 0.17 mmol)를 3 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 얼음통 속의 트라이플루오로아세트산 2 mL을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 무색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 8a(90 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
미정제의 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 8a(45 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(13 mg, 0.11 mmol)와 트라이에틸아민(18 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 에틸 아세테이트 30 mL을 첨가하였다. 유기 상을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 8b(40 mg, 수율 77.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+18]
단계 3
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 8b(30 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 2 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.1 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 8(28 mg, 수율 94.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 550.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 3H), 3.45-3.52 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.99 (s, 6H).
실시예 9
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00071
단계 1
메틸 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
미정제의 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-((S)-피롤리딘-3-일옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 8a(45 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 무수 아세트산(13 mg, 0.11 mmol)과 트라이에틸아민(18 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 20 mL을 첨가하였다. 유기상을 소듐 클로라이드 포화 용액(30mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 무색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 9a(45 mg, 수율 92.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 530.4 [M+1]
단계 2
2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 메틸 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 9a(40 mg, 0.08 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 2 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.4 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((4'-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 9(20 mg, 수율 51.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 514.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.52-6.42 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.93-3.56 (m, 5H), 2.79 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 6H).
실시예 10
(S)-2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00072
단계 1
시클로펜탄올
시클로펜타논 10a(1 g, 0.01 mol)을 10 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 얼음통 속의 소듐 보로하이드라이드(542 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 무색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 시클로펜탄올 10b(1 g)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
시클로펜틸 메탄설포네이트
미정제의 시클로펜탄올 10b(50 mg, 0.58 mmol), 메틸설포닐 클로라이드(80 mg, 0.70 mmol) 및 트라이에틸아민(117 mg, 1.16 mmol)을 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 시클로펜틸 메탄설포네이트 10c(90 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
(S)-메틸 2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
시클로펜틸 메탄설포네이트 10c(50 mg, 0.28 mmol), (S)-메틸 2-(6-((4'- 하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(60 mg, 0.14 mmol)와 세슘 카르보네이트(100 mg, 0.30 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80 ℃까지 가열하였으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 물(20 mL×2) 및 소듐 클로라이드 포화 용액(20 mL)으로 연속하여 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6- ((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 10d(40 mg, 수율 30.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 487.3 [M+1]
단계 4
(S)-2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
(S)-메틸 2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 10d(40 mg, 0.08 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 2:5) 7 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.8 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 4~5에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((4'-(시클로펜틸옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 10(30 mg, 수율 80.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 471.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.42 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.51(m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74-4.79 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.75-4.90 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.89-1.92(m, 6H), 1.62-1.82(m, 2H).
실시예 11
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00073
단계 1
(S)-3-하이드록실-피롤리딘
(S)-3차-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 11a(1.87 g, 10 mmol)를 염산 20 mL의 다이옥산에 녹였다. 반응 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 백색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 (S)-3-하이드록실-피롤리딘 하이드로클로라이드 11b(0.98 g)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
(S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트
미정제의 (S)-3-하이드록실-피롤리딘 하이드로클로라이드 11b(124 mg, 1 mmol)를 15 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(303 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(264 mg, 2.30 mmol)를 첨가한 다음, 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 또 다시 2.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 10 mL을 첨가하였고, 1 M 시트르산으로 적하하면서 pH를 4~5에 맞추었고, 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여, 황색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 (S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 11c(153 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 11c(41 mg, 0.17 mmol), (S)-메틸 2-(6-((4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(70 mg, 0.17 mmol) 및 세슘 카르보네이트(165 mg, 0.50 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 용액을 80 ℃까지 가열하였으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 점액질로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 11d(71 mg, 수율 75.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 583.3 [M+18]
단계 4
2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 11d(71 mg, 0.13 mmol)를 10 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 2 M 소듐 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 1 M 시트르산으로 적하하면서 pH를 4~5에 맞추었다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2',6'-다이메틸-4'-(((R)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 11(70 mg, 수율 100%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 550.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.37 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.58-6.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.02 (d, 6H).
실시예 12
2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00074
Figure pct00075
단계 1
(4-(벤질옥시)-2,6-다이메틸페닐)보론산
5-(벤질옥시)-2-브로모-1,3-다이메틸벤젠 12a(2.91 g, 10 mmol, 특허 출원 WO2005019151에 개시된 방법에 의해 제조된)를 드라이-아이스통 속의 35 mL의 테트라하이드로푸란에 녹였고, 이어서 n-부틸리튬(4.8 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1.5시간 동안 교반하였고, 트라이프로필 보레이트(5.64 g, 30 mmol)를 첨가한 다음, 30℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 2 M 염산 10 mL을 적하한 다음, 실온까지 냉각시켜 주었으며 또 다시 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 여과하였다. 여과 덩어리를 물(10 mL)과 n-헥산(10 mL)으로 연속하여 씻어 주어 백색의 고체로서 표제 화합물 (4-(벤질옥시)-2,6-다이메틸페닐)보론산 12b(1.54 g, 수율 60.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 257.2 [M+1]
단계 2
(4'-(벤질옥시)-2,2',6'-트라이메틸바이페닐-3-일)메탄올
2-메틸-3-브로모-페닐메탄올(201 mg, 1 mmol, 특허 출원 WO2010143733에 개시된 방법에 의해 제조된), (4-(벤질옥시)-2,6-다이메틸페닐)보론산 12b(300 mg, 1.20 mmol), 1 mL의 2 M 소듐 카르보네이트 수용액, 2-다이시클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(33 mg, 0.08 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(18 mg, 0.02 mmol)을 1 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 마이크로파 조건하의 120 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 적색의 점액질로서 표제 화합물 (4'-(벤질옥시)-2,2',6'-트라이메틸바이페닐-3-일)메탄올 12c(190 mg, 수율 57.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 333.3 [M+1]
단계 3
3'-(하이드록시메틸)-2,2',6-트라이메틸바이페닐-4-올
(4'-(벤질옥시)-2,2',6'-트라이메틸바이페닐-3-일)메탄올 12c(190 mg, 0.57 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 수소 대기 하에 Pd/C(20 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 여과하였으며 여과액을 감압 하에 농축하여, 황색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 3'-(하이드록시메틸)-2,2',6-트라이메틸바이페닐-4-올 12d(128 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 241.2 [M-1]
단계 4
(S)-(2,2',6'-트라이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
미정제의 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 1b(69 mg, 0.41 mmol), 미정제의 3'-(하이드록시메틸)-2,2',6-트라이메틸바이페닐-4-올 12d(100 mg, 3.13 mmol) 및 세슘 카르보네이트(403 mg, 1.24 mmol)를 315 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 회색을 띤 백색의 고체로서 표제 화합물 (S)-(2,2',6'-트라이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 12e(110 mg, 수율 86.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 313.2 [M+1]
단계 5
메틸 2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-(2,2',6'-트라이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 12e(75 mg, 0.24 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(50 mg, 0.24 mmol) 및 트라이페닐포스핀(94 mg, 0.36 mmol)을 20 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시켜 주었고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(73 mg, 0.36 mmol)를 첨가한 다음, 실온까지 데워 주었으며 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 12f(100 mg, 수율 83.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 503.4 [M+1]
단계 6
2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 12f(100 mg, 0.20 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 4 mL에 녹였고, 이어서 2M 리튬 하이드록사이드 수용액(1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 1M 염산으로 적하하면서 pH를 1~2에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 분취 분리의 방법을 사용하여 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2,2',6'-트라이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 12(80 mg, 수율 83.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 487.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.43 (d, 1H), 7.24-7.26 (d, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 7.02-7.04 (d, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.96-4.4.97 (m, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.27-1.30 (m, 1H).
실시예 13
2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00076
단계 1
4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드
4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 3d(226 mg, 1 mmol), 3,4-에폭시테트라하이드로푸란 13a(600 mg, 6.97 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(180 mg, 1.30 mmol)를 1 mL의 에탄올에 녹였다. 반응 혼합액을 마이크로파 조건하 100 ℃에서 90분 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합액에 에틸 아세테이트 10 mL을 첨가하였고, 여과하였으며 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 씻어 주었다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색의 점액질로서 표제 화합물 4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 13b(312 mg, 수율 100%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1]
단계 2
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트
4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 13b(312 mg, 1 mmol)를 얼음통 속의 다이클로로메탄 5 mL에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(0.3 mL, 2 mmol)과 아세틸 클로라이드(0.1 mL, 1.50 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 10mL을 첨가하였고, 다이클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 (3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트 13c(280 mg, 수율 79.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 372.3 [M+18]
단계 3
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4- 일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트
(3R,4R)-4-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트 13c(280 mg, 0.79 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였다. 반응 혼합액을 0 ℃까지 냉각시켜 주었고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(45 mg, 1.20 mmol)를 첨가한 다음, 실온까지 데워 주었으며 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액에 5 mL의 아세톤을 첨가하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 분리시켰으며 수용액상을 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기상을 소듐 클로라이드 포화 용액(10 mL×3)으로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 (3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트 13d(200 mg, 수율 70.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 357.2 [M+1]
단계 4
메틸 2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-아세톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(3R,4R)/(3S,4S)-4-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)테트라하이드로푸란-3-일 아세테이트 13d(200 mg, 0.56 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(117 mg, 0.56 mmol) 및 트라이페닐포스핀(221 mg, 0.84 mmol)을 5 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0℃까지 냉각시켜 주었고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(170 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-아세톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 13e(200 mg, 수율 65.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 564.3 [M+18]
단계 5
2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-아세톡시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 13e(200 mg, 0.37 mmol)를 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:3) 4 mL에 녹였고, 이어서 3M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)- 6-((4'-(((3R,4R)/(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 13(110 mg, 수율 61.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 508.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.66(s ,2H), 6.48(m, 2H), 5.06(s, 2H), 4.76(m, 2H), 4.47(d, 1H), 4.29(m, 2H), 4.07(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.86(d, 1H), 3.80(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 1.99(s, 6H).
실시예 14
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00077
Figure pct00078
단계 1
(S)-3차-부틸 3-((3'-(((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로벤조푸란-6- 일)옥시)메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 14a(100 mg, 0.40 mmol, 특허 출원 WO2011097958”에 개시된 방법에 의해 제조된), (S)-메틸 2-(6-((4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 3h(80 mg, 0.19 mmol) 및 세슘 카르보네이트(130 mg, 0.40 mmol)를 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 용액을 80 ℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 10 mL을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (S)-3차-부틸 3-((3'-(((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)옥시)메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 14b(60 mg, 수율 50.0%)를 얻었다.
단계 2
(S)-메틸 2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(S)-3차-부틸 3-((3'-(((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)옥시)메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 14b(100 mg, 0.17 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 트라이플루오로아세트산 1 mL을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 14c(80 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]
단계 3
(S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 14c(40 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.26 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(11 mL, 0.13 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 10mL을 첨가하였고, 소듐 클로라이드 포화 용액(5 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 14d(45 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 474.2 [M+1]
단계 4
(S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 14d(45 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 3에 맞추었고, 물 3 mL을 첨가하였고, 감압 하에 농축하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((2',6'-다이메틸-4'-((1-프로피오닐아제티딘-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 14(20 mg, 수율 43.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 514.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m,1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 3H); 3.87-3.77 (m, 1H); 2.79-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.19-2.17 (q, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
실시예 15
(S)-2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00079
단계 1
(S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 14c(40 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.26 mmol)과 시클로프로판카르보닐 클로라이드 15a(14 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 10 mL을 첨가하였고, 소듐 클로라이드 포화 용액(5 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰고, 여과하였으며 여과액을 감압 하에 농축하여, 적색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 15b(46 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 542.2 [M+1]
단계 2
(S)-2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸-바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 (S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 15b(46 mg, 0.09 mmol)를 3 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 3에 맞추었고, 물 3 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((4'-((1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 15(20 mg, 수율 44.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 526.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.16 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
실시예 16
(S)-2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3- 다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00080
단계 1
2-사이아노아세틸 클로라이드
2-사이아노아세트산 16a(25 mg, 0.30 mmol)를 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 옥살일 클로라이드(47 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였고, N,N-다이메틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 적색의 기름으로서 미정제의 2-사이아노아세틸 클로라이드 16b(30 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
(S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(2-사이아노아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 14c(150 mg, 0.32 mmol)를 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 트라이에틸아민(65 mg, 0.64 mmol)과 미정제의 2-사이아노아세틸 클로라이드 16b(49 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(5 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 황색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 (S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(2-사이아노아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 16c(80 mg, 수율 46.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 558.3 [M+18]
단계 3
(S)-2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)- 2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
(S)-메틸 2-(6-((4'-((1-(2-사이아노아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2',6'- 다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 16c(80 mg, 0.15 mmol)를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 2 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체로서 표제 화합물 (S)-2-(6-((4'-(아제티딘-3-일옥시)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 16(65 mg, 수율 95.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 458.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.93 (s, 6H).
실시예 17
2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3- 일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00081
Figure pct00082
단계 1
4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드
4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 3d(113 mg, 0.50 mmol), 1,2-에폭시시클로펜탄 17a(300 mg, 3.57 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(90 mg, 0.65 mmol)를 0.5 mL의 에탄올에 녹였다. 반응 혼합액을 마이크로파 조건하의 100℃에서 75분 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합액에 에틸 아세테이트 15 mL을 첨가하였으며 여과하였다. 여과액을 물(10 mL×3)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 점액질로서 미정제의 표제 화합물 4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 17b(180 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]
단계 2
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트
미정제의 4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 17b(155 mg, 0.50 mmol)를 15 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액에 트라이에틸아민(0.1 mL, 1 mmol)과 아세틸 클로라이드(61 mg, 0.60 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 다이클로로메탄 10mL을 첨가하였고, 물(10 mL×3)로 씻어 주었고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 (1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트 17c(71 mg, 수율 40.3%)를 얻었다.
단계 3
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-포르밀-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트 17c(71 mg, 0.20 mmol)를 10 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(15 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 아세톤 6 mL을 첨가하였으며 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 (1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트 17d(61 mg, 수율 85.2%) 를 얻었다.
MS m/z (ESI): 355.3 [M+1]
단계 4
2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-일)옥시)시클로펜틸 아세테이트 17d(61 mg, 0.17 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(36 mg, 0.17 mmol) 및 트라이페닐포스핀(68 mg, 0.26 mmol)을 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(53 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 17e(64 mg, 수율 69.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 520.4 [M+18]
단계 5
2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐- 3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 17e(54 mg, 0.10 mmol)를 10 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 2 M 리튬 하이드록사이드 수용액(0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 3 mL을 첨가하였고, 1 M 시트르산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 연한 황색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 17(21 mg, 수율 43.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 506.4 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.48 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.83 (s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.24-2.76 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H).
실시예 18
2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00083
단계 1
4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드
(4-(벤질옥시)-2,6-다이메틸페닐)보론산 12b(256 mg, 1 mmol), 2-플루오로-5-브로모-벤즈알데하이드(203 mg, 1 mmol), 2 M 소듐 카르보네이트 수용액(1 mL, 2 mmol), 2-다이시클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(37 mg, 0.08 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(18 mg, 0.02 mmol)을 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에테르와 톨루엔의 혼합 용매 (V/V = 1:2) 3 mL에 녹였다. 반응 혼합액을 100℃에서 2시간 동안, 그 다음에는 마이크로파 조건하의 120 ℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 18a(390 mg, 수율 58.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 335.2 [M+1]
단계 2
(4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올
4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 18a(390 mg, 1.17 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(66 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 아세톤 10 mL을 첨가하였으며 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 무색의 점액질로서 미정제의 표제 화합물 (4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올 18b(370 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
4'-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올
미정제의 (4'-(벤질옥시)-4-플루오로-2',6'-다이메틸바이페닐-3-일)메탄올 18b(370 mg, 1.10 mmol)를 5 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 수소 대기 하에 Pd/C(40 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합액을 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 4'-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6- 다이메틸바이페닐-4-올 18c(225 mg, 수율 83.3%) 를 얻었다.
MS m/z (ESI): 245.2 [M-1]
단계 4
(S)-(4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
미정제의 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 1b(83 mg, 0.50 mmol), 4'-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올 18c(110 mg, 0.45 mmol) 및 세슘 카르보네이트(293 mg, 0.90 mmol)를 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 90 ℃까지 가열하였으며 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액을 감압 하에 농축하였고, 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 무색의 점액질로서 미정제의 표제 화합물 (S)-(4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 18d(150 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 317.1 [M+1]
단계 5
메틸 2-((S)-6-((4-플우로오-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
미정제의 (S)-(4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 18d(150 mg, 0.45 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(94 mg, 0.45 mmol) 및 트라이페닐포스핀(177 mg, 0.68 mmol)을 5 mL의 다이클로로메탄에 녹였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(136 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 18e(150 mg, 수율 65.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
단계 6
2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 18e(150 mg, 0.30 mmol)를 테트라하이드로푸란, 메탄올과 물의 혼합 용매 (V/V = 1:3:0.5) 4.5 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였고, 2 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((4-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 18(100 mg, 수율 66.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 491.3 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).
실시예 19
2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00084
Figure pct00085
단계 1
3-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올
3'-플루오로-4'-하이드록시-2',6'-다이메틸바이페닐-3-카르발데하이드 19a(700 mg, 2.87 mmol, 특허 출원 WO2008001931에 개시된 방법에 의해 제조된)를 10 mL의 메탄올에 녹였고, 이어서 소듐 보로하이드라이드(130 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 10 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 백색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 3-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올 19b(700 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 247.1 [M+1]
단계 2
(S)-(3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
미정제의 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트 1b(202 mg, 1.22 mmol), 미정제의 3-플루오로-3'-(하이드록시메틸)-2,6-다이메틸바이페닐-4-올 19b(200 mg, 0.81 mmol) 및 세슘 카르보네이트(527 mg, 1.62 mmol)를 5 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였다. 반응 혼합액을 80 ℃까지 가열하였으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합액에 물 20 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 물(30 mL), 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 연속하여 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 점액질로서 표제 화합물 (S)-(3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 19c(130 mg, 수율 50.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 334.2 [M+18]
단계 3
메틸 2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(S)-(3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 19c(130 mg, 0.41 mmol), 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(85 mg, 0.41 mmol) 및 트라이페닐포스핀(161 mg, 0.62 mmol)을 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(125 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 19d(150 mg, 수율 72.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1]
단계 4
2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
메틸 2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 19d(150 mg, 0.30 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 (V/V = 1:1) 4 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(1.5 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 물 10 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((3'-플루오로-2',6'-다이메틸-4'-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 19(85 mg, 수율 57.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 491.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, 3H).
실시예 20 내지24의 화합물들은 실시예 3과 5의 과정들에 따른 적당한 반응물들을 사용하여 제조되었다.
실시예 번호, 구조 및 특성평가 데이터는 아래에 수록되어 있다:
번호 구조 특성들 MS NMR
20
Figure pct00086
 백색의 고체 532.4 [M+1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.47-6.42 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 4H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.36 (d, 3H).
21
Figure pct00087
 백색의 고체 518.3 [M+1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.52-645. (s, 4H), 5.06 (s, 2H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.35-4.23 (m,1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.98 (s, 6 H).
22
Figure pct00088
 백색의 고체 558.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.37 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.51-6.46 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.93 (s, 4H), 1.36 (d, 3H).
23
Figure pct00089
 백색의 고체 544.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H).
24
Figure pct00090
 황색의 고체 560.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (dd, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.04 (s, 6H).
실시예 25 내지 34의 화합물들은 실시예 1과 18의 과정들에 따른 적당한 반응물들을 사용하여 제조되었다.
실시예 번호, 구조 및 특성평가 데이터는 아래에 수록되어 있다:
번호 구조 특성들 MS HNMR
25
Figure pct00091
 백색의 고체 503.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.36 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.68(s, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H).
26
Figure pct00092
 백색의 고체 510.3 [M+18] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).
27
Figure pct00093
 백색의 고체 506.3 [M+18] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (d,1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (dd,1H), 6.61 (s, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (s, 6H).
28
Figure pct00094
 백색의 고체 491.2 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.55-6.44 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (d, 3H).
29
Figure pct00095
 백색의 고체 508.3 [M+18] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.48 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.99 (s, 6H).
30
Figure pct00096
 백색의 고체 508.3 [M+18] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.48 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.99 (s, 6H).
31
Figure pct00097
 백색의 고체 526.2 [M+18] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.39 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.52-6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.95 (s, 6H).
32
Figure pct00098
 백색의 고체 507.4 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.10 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.43-6.31 (m, 2H), 5.05(s, 2H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.54-2.38 (m, 1H), 1.89 (s, 6H).
33
Figure pct00099
 백색의 고체 473.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.46 (m, 2H), 7.21 (s, 1H）, 7.08-7.14 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.85-4.08 (m, 5H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.03 (s, 6H).
34
Figure pct00100
 백색의 고체 473.3 [M-1] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.62 (s, 2H）6.47-6.52 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.95-4.96 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.82-4.06 (m, 5H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.00 (s, 6H).
실시예 35
2-((S)-6-((2'-(하이드록시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00101
단계 1
(R)-3-(4-브로모-3,5-다이메틸페녹시)테트라하이드로푸란
(S)-테트라하이드로푸란-3-올 2a(1 g, 11.35 mmol)를 30 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 4-브로모-3,5-다이메틸페놀(2.28 g, 11.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 트라이페닐포스핀(3.57 g, 13.62 mmol)과 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(2.75 g, 13.62 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-3-(4-브로모-3,5-다이메틸페녹시)테트라하이드로푸란 35a(2.27 g, 수율 73.9%)를 얻었다.
단계 2
(R)-3-(4-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸페녹시)테트라하이드로푸란
(R)-3-(4-브로모-3,5-다이메틸페녹시)테트라하이드로푸란 35a(2.27 g, 8.37 mmol), N-브로모숙신이미드(1.79 g, 10.04 mmol) 및 아조비스아이소부티로나이트릴(64 mg, 0.42 mmol)을 50 mL의 사염화탄소에 녹였다. 반응 용액을 60 ℃까지 데워 주었으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였고, 3차-부틸 메틸 에테르 50 mL을 첨가하였고, 10분 동안 교반하였고, 여과하였으며 3차-부틸 메틸 에테르(20 mL×2)로 씻어 주었다. 합친 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체로서 표제 화합물 (R)-3-(4-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸페녹시)테트라하이드로푸란 35b(707 mg, 수율 24.2%)를 얻었다.
단계 3
(R)-2-브로모-3-메틸-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤질 아세테이트
(R)-3-(4-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸페녹시)테트라하이드로푸란 35b(700 mg, 2 mmol)를 15 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 녹였고, 이어서 포타슘 아세테이트(197 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50 ℃까지 가열하였으며 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온까지 냉각시켰고, 물 100 mL을 첨가하였으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 (R)-2-브로모-3-메틸-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤질 아세테이트 35c(658 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 346.3 [M+18]
단계 4
(R)-(3'-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-2-일)메틸 아세테이트
미정제의 (R)-2-브로모-3-메틸-5-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)벤질 아세테이트 35c(658 mg, 2 mmol)를 50 mL의 다이옥산에 녹였고, 이어서 3-하이드록시메틸 페닐보론산(608 mg, 4 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 수용액(636 mg, 4 mmol) 6 mL, 그리고 나서 [1,1’-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(74 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃까지 가열하였으며 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 냉각시켰고, 1M 염산 수용액 100 mL 속에 부었으며 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-(3'-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-2-일)메틸 아세테이트 35d(476 mg, 수율 66.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 374.4 [M+18]
단계 5
메틸 2-((S)-6-((2'-(아세톡시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(R)-(3'-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-2-일)메틸 아세테이트 35d(127 mg, 0.36 mmol)를 10 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(89 mg, 0.43 mmol) 및 트라이페닐포스핀(112 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(87 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워 주었으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여 황색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((2'-(아세톡시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 35e(189 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6
2-((S)-6-((2'-(하이드록시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 메틸 2-((S)-6-((2'-(아세톡시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 35e(189 mg, 0.36 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 (V/V = 1:4) 10 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액 (4 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 물 50 mL과 2 M 소듐 하이드록사이드 수용액 5 mL을 첨가하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 씻어 준 다음, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 2-((S)-6-((2'-(하이드록시메틸)-6'-메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 35(15 mg, 수율 8.6%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 489.2 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 3H), 6.93 (br, 1H), 6.73 (br, 1H), 6.42 - 6.52 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (br, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.73 - 3.88 (m, 3H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 3H) .
실시예 36
2-((S)-6-((4-하이드록시-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00102
단계 1
(R)-(4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올
(R)-3-(4-브로모-3,5-다이메틸페녹시)테트라하이드로푸란 35a(731 mg, 2.69 mmol)를 20 mL의 다이옥산에 녹였고, 이어서 (2-(벤질옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)메탄올(1.28 g, 3.76 mmol, 특허 출원 US2011275797에 개시된 방법에 의해 제조된) 및 4 mL 의 소듐 바이카르보네이트 수용액(855 mg, 8.07 mmol) 그리고 [1,1’-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(98 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 70℃까지 가열하였으며 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 냉각시켜 물 100 mL 속에 부었고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액을 용리 시스템 B를 가진 실리카 젤 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색의 기름으로서 표제 화합물 (R)-(4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 36a(637 mg, 수율 63.7%)를 얻었다.
단계 2
메틸 2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3- 일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
(R)-(4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메탄올 36a(637 mg, 1.69 mmol)를 20 mL의 다이클로로메탄에 녹였고, 이어서 메틸 (S)-2-(6-하이드록실-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(423 mg, 2.03 mmol)와 트라이페닐포스핀(532 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(411 mg, 2.03 mmol)를 첨가한 다음, 실온까지 데워 주었으며 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 메틸 2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 36b(1 g)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
미정제의 메틸 2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 36b(1 g, 1.69 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 (V/V = 1:4) 50 mL에 녹였고, 이어서 1 M 리튬 하이드록사이드 수용액(20 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류액에 물 150 mL과 에틸 아세테이트 30 mL을 첨가하였고, 1 M 염산으로 적하하면서 pH를 2~3에 맞추었으며 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출액들을 소듐 클로라이드 포화 용액(30 mL)으로 씻어 주었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 갈색의 기름으로서 미정제의 표제 화합물 2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 36c(152 mg)를 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 579.4 [M-1]
단계 4
2-((S)-6-((4-하이드록시-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐l-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
2-((S)-6-((4-(벤질옥시)-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 36c(152 mg, 0.26 mmol)를 5 mL의 에틸 아세테이트에 녹였고, 이어서 Pd/C(30 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였으며 잔류액을 용리 시스템 A를 가진 TLC로 정제하여 백색의 고체로서 미정제의 표제 화합물 2-((S)-6-((4-하이드록시-2',6'-다이메틸-4'-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)바이페닐-3-일)메톡시)-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 36(18 mg, 수율 14.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 491.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.37 - 6.49 (m, 2H), 5.00 (s, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.71 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (t, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.89 (s, 6H).
시험예들
생물학적 분석평가
시험예 1: 본 발명 개시의 화합물들의 CHO-K1/GPR40 세포에 미치는 작용제 활성.
본 발명 개시의 화합물들의 GPR40에 미치는 작용제 활성을 측정하기 위해 다음의 방법을 사용하였다. 실험 과정을 다음과 같이 기재한다:
CHO-K1/GPR40 세포(GPR40을 발현하는 CHO-K1 세포주는, 레트로바이러스 감염법을 사용하여 구성된 것으로, 줄여서 CHO-K1/GPR40 세포라 하며, 여기서 CHO-K1 세포는 중국과학아카데미의 세포은행(Cell bank of the Chinese Academy of Sciences)의 카탈로그 번호 GNHa 7로부터 구입하였고; GPR40 cDNA는 (주)광저우풀렌젠(Guangzhou FulenGen Co., Ltd)의 카탈로그 번호 EX-U0270-M02로부터 구입함)를 25000/웰의 접종 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 이 세포 플레이트를 37 ℃ 및 5%CO2로 24시간 동안 항온처리하였다. 세포 배양액은 실험 동안에 버렸고, 세포를 완충제 용액 (1x HBSS + 20mM HEPES pH 7.4)으로 한번 씻어 주었고, 100μL의 플루오-4(Fluo-4) 칼슘 이온 염색액을 각각의 웰 속에 재빨리 가하여, 암실에서 37 ℃로 30분 동안 그 다음에는 실온에서 다시 30분 동안 항온처리하였다. 측정 동안에는, 각각의 웰의 기준값을 맨 처음에 읽은 다음, 서로 다른 농도의 약물을 각각의 웰에 첨가하였고 (50 μL/well), 그리고 나서 형광값들을 읽었다. 형광 여기(勵起) 파장은 494 nm였으며 방출 파장은 516 nm였다. 형광 세기의 증가는 세포들에서의 칼슘 이온 수준에 비례하였다. 각각의 세포의 세포반응률= (최대 형광값 - 최소 형광값)/ 최소 형광값인, 각 화합물들의 EC50 값들이 계산되었다.
실시예 번호 EC50(CHO-K1/GPR40)/(nM)
실시예 1 31
실시예 2 35
실시예 4 81
실시예 5 107
실시예 6 161
실시예 7 161
실시예 8 88
실시예 9 161
실시예 10 134
실시예 11 73
실시예 12 113
실시예 13 16
실시예 16 15
실시예 17 157
실시예 18 28
실시예 19 55
실시예 20 140
실시예 21 131
실시예 22 77
실시예 23 141
실시예 25 31
실시예 26 52
실시예 27 53
실시예 28 82
실시예 29 41
실시예 30 34
실시예 33 113
실시예 34 113
결론: 본 발명 개시의 화합물들은 GPR40에 대해 유의한 작용제 활성을 가졌다.
약물작용학 분석평가
1. 목적
본 발명의 화합물들을 위(胃)내 투여하여 서로 다른 시점들에서의 혈장내 약물 농도를 측정하였다. 본 발명의 화합물들의 약물작용학적 성질을 래트들에서 연구하여 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플들
실시예 1, 실시예 2, 실시예 13 및 실시예 30의 화합물들
2.2 시험 동물들
16마리의 건강한 성숙 SD 래트들은, 4개의 각 그룹, 수컷과 암컷 반반으로, 4개의 그룹들로 나누어지는데, ㈜시노-브리티쉬 SIPPR/BK 실험 동물(SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO)에서 인가 번호: SCXK (상하이) 제2008-0016호로 구입한 것이었다.
2.3 시험 화합물들의 제조
시험 화합물들의 적절한 양의 무게를 달고 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스에 더하여 마이크로파를 이용하여 0.5 mg/mL의 현탁액을 제조하였다.
2.4 투여 및 샘플 수집
밤 동안의 단식 후, 래트들을 10 mL/kg의 투여량에서, 5.0 mg/kg의 용량으로 위내 투여하였다. 헤파린 항응고제를 사용하면서, 24시간 범위내의 서로 다른 시점들의 투여 전후에 혈액 샘플들을 취하였다. 분리된 혈장 샘플들을 -20 °C에 보관하였다. 래트들은 투여 2시간 후 먹이를 공급해 주었다.
3. 분석 방법들
혈액 샘플들(0.1 mL)은 투여 전 및 투여 후 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0, 24.0 및 48.0 시간에서 채취하였는데, 헤파린처리된 튜브 속에 넣어 3,500 rpm으로 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리시켰다. 혈장 샘플들은 -20°C에 보관하였다. 래트들은 투여 2시간 후에 먹이를 주었다.
위내 투여 후 래트 혈장 샘플들에서의 서로 다른 시험 화합물들의 함량은 LC/MS/MS 방법으로 측정되었다. 이 방법의 직선성은 1.00~2000 ng/ml이다. 혈액 샘플들은 메탄올 첨가로 단백질 침전을 완료한 후에 분석되었다.
4. 약물작용학적 매개변수들의 결과들
본 발명 개시의 화합물들의 약물작용학적 매개변수들은 다음과 같이 나타냈다:
실시예
번호		 약물작용학 분석평가 (5mg/Kg)
혈장농도 곡선하면적 반감기 평균체류시간 청소율 가상분포용적
Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng/mL*h)		 t1/2(h) MRT(h) CL/F
(l/h/kg)		 Vz/F(l/kg)
실시예 1 1693±698 21609±8619 10.1±3.3 14.5±4.7 0.24±0.08 3.39±1.24
실시예 2 2013±511 32905±11939 13.4±3.8 18.9±6.0 0.15±0.05 2.79±0.79
실시예 13 3153±482 39357±10659 10.0±0.3 12.5±1.5 0.13±0.03 1.85±0.37
실시예 30 2728±478 38214±15033 9.35±0.55 13.3±2.0 0.14±0.05 1.88±0.66
결론: 본 발명 개시의 화합물들은 래트들에게 위내 투여 후 높은 수준의 혈장 농도와 노출, 긴 반감기, 그리고 좋은 약물작용학적 특성들을 가졌다.
약효학 분석평가
1. 목적
고지방 식이가 공급된 ICR 마우스들을시험 동물들로 사용하였다. 본 발명 개시의 화합물들의 단일 용량 경구 투여의 글루코오스 부하 마우스들의 경구 글루코오스 내성 시험(OGTT)에 미치는 영향을 연구하였다.
2. 시험 화합물들
실시예 1, 실시예 2, 실시예 13, 실시예 16, 실시예 18, 실시예 19 및 실시예 26의 화합물들
3. 시험 동물들
건강한 ICR 마우스들은, 수컷으로, ㈜시노-브리티쉬 SIPPR/BK 실험 동물에서 인가 번호: SCXK (상하이) 제2008-0016호로 구입한 것이었다.
4. 시험 화합물들의 제조
시험 화합물들을 0.5 % CMC-Na 수용액에 첨가하여 마이크로파를 이용하여 상응하는 농도 현탁액을 제조하였다.
5. 시험 방법
5.1 그룹화
16시간 밤 동안의 단식 후, 고지방 식이가 공급된 숫컷 마우스들의 무게를 달았으며, 기초 혈중 글루코오스를 측정하였다. 혈중 글루코오스의 수준에 따라 마우스들을 임의로 블랭크 그룹과 본 발명 개시의 각각의 시험 화합물의 그룹으로 나누었다
5.2 용량 정하기
투여의 용량은 20 mg/kg 또는 40 mg/kg이었고, 블랭크 그룹은 0.5 % CMC-Na 수용액이 투여되었다.
5.3 투여
위내 투여 15분 후에 20% 글루코오스 용액이 투여되었다 (각각의 마우스는 0.4 mL가 투여되었다)
5.4 혈중 글루코오스 값의 측정
화합물들을 전술한 용량에 따라 투여하여 혈중 글루코오스 값을 측정하였다 (-15 분).
투여 15분 후에, 20% 글루코오스 용액을 2 g/kg의 용량으로 투여하였으며 0, 15, 30, 45, 60 및 120 분에 각각의 마우스의 혈중 글루코오스 값들을 로슈(Roche)의 아큐-첵(Accu-Chek) 혈중글루코오스측정기로 측정하였다.
5.5 데이터 통계
엑쎌(Exce) 통계 소프트웨어를 사용하여: 평균값은 avg로 계산하였고; SD 값은 STDEV로 계산하였고; 그룹들간의 차이의 P 값은 TTEST로 계산하였다.
AUC 계산식:
AUC=(t15분+t0분)x0.25/2+(t30분+t15분)x0.25/2+(t45분+t30분)x0.25/2+(t60분+t45분)x0.25/2+(t120분+t60분)x1/2
여기서 t0분, t15분, t30분, t45분, t60분, t120분은 서로 다른 시점들에서 측정된 혈중 글루코오스 값들이었다.
6. 실험 결과
Auc 감소율 %= (블랭크AUC-약물AUC)/블랭크AUC
실시예 번호 용량 Auc 감소율 %
1 40 mg/kg 36.08
2 40 mg/kg 29.49
13 40 mg/kg 39.71
16 40 mg/kg 15.72
18 40 mg/kg 44.13
19 40 mg/kg 36.78
26 40 mg/kg 26.06
29 20 mg/kg 20.41
30 40 mg/kg 29.59
결론: 20 mg/kg 또는 40 mg/kg의 경구 용량으로, 본 발명 개시의 화합물들은 고지방 식이가 공급된 마우스들에서 글루코오스 투여로 유발된 혈중 글루코오스의 증가를 유의하게 감소시켰다.

Claims (26)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 호변(互變)이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로서:
    Figure pct00103

    A는 -O-, -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    L은 O- 와 -NH-로 이루어진 군에서 선택되고;
    고리 B는 아릴과 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R4는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R5는 할로젠, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4로서;
    단, p와 n이 0이고, q가 2이고, R1이 메틸이고, A가 -O-이며, 그리고 R4가 헤테로시클릴이면, 이 헤테로시클릴은 S 원자를 포함하지 않는, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  2. 제1항에 있어서, 고리 B가 아릴인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (II):
    Figure pct00104

    의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로, A, L, R1~R4, n, p 및 q가 제1항에 정의된 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L이 -O-인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로젠 및 하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택된, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 알킬 및 할로젠으로 이루어진 군에서 선택된, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4가 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 시클로알킬이나 헤테로시클릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고, 그리고 R5, R6, R7 및 m은 제1항에 정의된 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  9. 제8항에 있어서,
    R4가 다음의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로:
    Figure pct00105

    시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 알킬, 알콕시, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고, 그리고 R5, R6, R7 및 m은 제1항에 정의된 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  10. 제3항에 있어서,
    식 (III):
    Figure pct00106

    의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로,
    고리 E가 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R1은 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5으로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 선택에 따라서는 알킬, 할로젠, 하이드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기들로 치환되고;
    R8은 할로젠, 하이드록실, 사이아노, 나이트로, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7 및 -S(O)mR5로 이루어진 군에서 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
    s는 0, 1, 2 또는 3으로서;
    단, q가 2이고, R1이 메틸이고, E가 헤테로시클릴이면, 이 헤테로시클릴은 S 원자를 포함하지 않는, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  11. 제10항에 있어서,
    식 (IV):
    Figure pct00107

    의 화합물 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염으로부터 선택된 것으로,
    고리 E, R1, R8, s 및 q가 청구항 10에서 정의된 바와 같은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염:
    Figure pct00108

    Figure pct00109

  13. 고리 B, L, R1, R2, R4, p 및 q가 청구항1에서 정의된 바와 같은, 식 (IA)의 화합물:
    Figure pct00110

  14. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00111

    식 (IA)의 화합물을 용매 중의 하이드록실-치환 벤조-고리 화합물과 축합시켜, 고리 B, A, L, R1~R4, n, p 및 q가 청구항 1에서 정의된 바와 같은, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계들을 포함하는 제조 방법.
  15. 고리 B, A, L, R1~R3, n, p 및 q가 청구항1에서 정의된 바와 같은, 식 (IB)의 화합물:
    Figure pct00112

  16. 제1항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00113

    식 (IB)의 화합물과 용매 중의 R4-치환 알킬 설포네이트를 반응시켜, 고리 B, A, L, R1~R4, n, p 및 q가 청구항 1에서 정의된 바와 같고, R9가 알킬인, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계들을 포함하는 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염과 약제 허용담체를 포함하는 약제 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물의 GPR40 수용체 기능 조절물질로서의 의약의 제조에 쓰이는 용도.
  19. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물의 당뇨병과 대사 증후군의, 바람직하게는 당뇨병이 제II형 당뇨병인, 질환들의 예방 및 처치를 위한 의약의 제조에 쓰이는 용도.
  20. GPR40 수용체 기능 조절물질로 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물.
  21. GPR40 수용체 조절이 필요한 대상에게 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GPR40 수용체 조절 방법.
  22. 당뇨병과 대사 증후군의 질환들의 예방 및 처치를 위한 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물.
  23. 당뇨병과 대사 증후군의 질환들의 예방 및 처치가 필요한 대상에게 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병과 대사 증후군의 질환들의 예방 및 처치의 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물의 GPR40 작용제로서의 의약의 제조에 쓰이는 용도.
  25. GPR40 작용제로 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물.
  26. GPR40 수용체 교란이 필요한 대상에게 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 호변이성질체, 공명이성질체, 라세메이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그것들의 혼합물, 그리고 그것들의 약제 허용염, 또는 제17항에 따른 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, GPR40 수용체 교란 방법.
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