TWI588136B

TWI588136B - 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TWI588136B
Application number: TW102100678A
Authority: TW
Inventors: 楊方龍; 董慶; 韓吉慧; 王春飛; 張羚; 王陽
Original assignee: 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2012-01-12
Filing date: 2013-01-09
Publication date: 2017-06-21
Also published as: TW201329058A; US20150005282A1; CN103429581B; CN103429581A; KR20140117498A; UA115975C2; JP6122871B2; MX357780B; BR112014016648A2; MX2014008125A; JP2015503595A; BR112014016648A8; KR102036547B1; EP2803664A1; AU2012365706A1; WO2013104257A1; EP2803664B1; US9139548B2; EP2803664A4; BR112014016648B1

Description

多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本發明涉及一種新的多環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR40促效劑和在製備治療糖尿病和代謝性病症等疾病的藥物中的用途。

II型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病或成年型糖尿病，主要表現為病患體內胰島素分泌量太少或者機體不能有效地利用胰島素(胰島素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者1.85億左右，其中II型糖尿病患者約占糖尿病患者總數的90至95%，同時以6%的增長率繼續上升。2010年我國20歲以上的人群中，II型糖尿病總體患病率已達9.7%。

目前，II型糖尿病的治療方法包括：胰島素促分泌劑如磺醯脲類，促使胰腺β細胞生成更多胰島素；降糖劑如二甲雙胍類，減少肝臟中葡萄糖的形成；氧化物酶體增殖物啟動受體γ(PPAR-γ)啟動劑如噻唑烷二酮類，提高胰島素敏感性，增強胰島素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制劑，干擾腸道內葡萄糖的生產。但是，目前現行的治療方法都有一定的缺陷。例如磺醯脲類和胰島素注射劑，可能伴有低血糖發作和體重增加。此外，久而久之患者機體往往對磺醯脲類藥物失去應答，產生耐受。二甲雙胍類和α-糖苷酶抑制劑常常會導致胃腸道問題，PPAR-γ促效劑易引起體重增加和水腫。

針對多個領域的研究正在進行中，以期為市場帶來更有效的新型降糖藥物。例如，目前發明者正在探索減少肝臟葡萄糖生產過多，增強胰島素引起葡萄糖吸收這一信號通路的傳導，提高胰腺β細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，針對肥胖和脂肪代謝、累積異常等方面的研究。

游離脂肪酸(FFA)在新陳代謝的多個方面發揮關鍵作用，包括在禁食狀態下作為胰腺β細胞增強胰島素對葡萄糖應答的“導火線”，並作為脂質合成的起點。最初，GPR40是先以一個孤兒受體的形式從人類基因組中發現的。GPR40在胰腺β細胞和分泌胰島素的細胞系中高度表達。GPR40又稱脂肪酸受體1(FFAR1)，是G蛋白偶聯受體(“GPCR”)基因超家族的一員。GPCRs是一類具有七次跨膜結構域的膜蛋白，能對多種分子產生應答，從而啟動細胞內的信號轉導通路的，對實現多種的生理機能至關重要。GPR40的啟動關係到調節胞內信號蛋白Gq家族，並伴著隨誘導鈣離子水準升高。GPR40是所識別的第一個脂肪酸細胞表面受體，能結合如軟脂酸，油酸，硬脂酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中最為普遍的脂肪酸。GPR40也可以認為是一個“營養傳感”受體，發揮多個組織依賴作用，其間可能影響總葡萄糖利用和/或脂肪代謝。例如，長鏈游離脂肪酸藉由GPR40活化，放大胰腺β細胞中的GSIS。

GPR40調製劑發揮腸促胰島素作用來促進GSIS，此外也可多種治療糖尿病藥物聯合使用。基於以上，GPR40促效劑可治療糖尿病以及相關適應症，尤其是II型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合症X，高血脂，高膽固醇血症，動脈粥樣硬化，神經退行性疾病(如阿爾茨海默氏症)，及其他適應症如中風。以GPR40為潛在的治療靶點，發現和改造GPR40的化合物具有非常重要的研究價值和應用前景。

目前公開了一系列的GPR40促效劑的專利申請，其中包括WO2005087710、WO2005051890或WO2004106276等。

儘管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR40促效劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。

本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。

其中：A為-O-、-CH₂-或-CH₂CH₂-；L為-O-或-NH-；環B選自芳基或雜芳基；R¹、R²和R³各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁴選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁵選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R⁶和R⁷各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2、3或4；且q為0、1、2、3或4；條件是，當p，n為0，q為2，R¹為甲基，A為-O-，R⁴為雜環基時，所述的雜環基不含S原子。

在本發明的一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中環B為芳基，較佳為苯基。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽：

其中：A、L、R¹至R⁴、n、p和q的定義如通式(I)中所述。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中L為-O-。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R¹為烷基、鹵素或羥烷基。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R²為氫原子、烷基或鹵素。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R³為氫原子。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R⁴選自環烷基、雜環基或雜芳基，其中所述環烷基或雜環基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；且R⁵、R⁶、R⁷和m如通式(I)中所定義。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R⁴選自以下的環烷基、雜環基或雜芳基：其中所述環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；且R⁵、R⁶、R⁷和m如通式(I)中所定義。

進一步，在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：

其中：環E為環烷基、雜環基或雜芳基； R¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中所述烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁵選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R⁶和R⁷各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R⁸各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團；m為0、1或2；q為0、1、2、3或4；且s為0、1、2或3；條件是，當q為2，R¹為甲基，E為雜環基時，所述的雜環基不含S原子。

在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中環E選自以下的環烷基、雜環基或雜芳基：其中所述環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；且R⁵、R⁶、R⁷和m如通式(III)中所定義。

進一步，在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽：

其中：E、R¹、R⁸、s和q的定義如通式(III)中所述。

本發明的典型化合物包括，但不限於：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽。

本發明涉及一種通式(IA)所示的化合物：

可作為合成通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式的中間體；其中，環B、L、R¹、R²、R⁴、p和q的定義如通式(I)中所述。

本發明涉及一種製備根據申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

化合物(IA)與羥基取代的苯并環化合物在溶劑中發生縮合反應，視需要進一步在鹼性條件下進行酯水解，得到化合物(I)，提供鹼性的試劑為鹼金屬氫氧化物，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀；其中：環B、A、L、R¹至R⁴、n、p和q的定義如通式(I)中所述。

本發明涉及一種通式(IB)所示的化合物：

其中：環B、A、L、R¹至R³、n、p和q的定義如通式(I)中所述。

化合物(IB)與R⁴取代的烷基磺酸酯在溶劑中發生取代反應，視需要進一步在鹼性條件下進行酯水解，得到化合物(I)，提供鹼性的試劑為鹼金屬氫氧化物，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀；其中：環B、A、L、R¹至R⁴、n、p和q的定義如通式(I)所述，且R⁹為烷基，較佳為甲基。

進一步，本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的本發明化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽及其可藥用的載體或賦形劑。

本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在製備GPR40受體調節劑中的用途。

本發明的另一方面涉及作為GPR40受體調節劑的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面涉及一種調節GPR40受體的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在製備GPR40促效劑中的用途。

本發明的另一方面涉及作為GPR40促效劑的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面涉及一種激動GPR40的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在製備治療糖尿病和代謝綜合症的疾病的藥物中的的用途，其中所述的糖尿病較佳為II型糖尿病。

本發明的另一方面涉及一種預防治療糖尿病和代謝綜合症的疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其中所述的糖尿病較佳為II型糖尿病。

本發明的另一方面涉及作為預防和治療糖尿病和代謝綜合症的疾病的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中所述的糖尿病較佳為II型糖尿病。

本發明的另一方面涉及一種調節胰島素的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面涉及作為調節胰島素的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明的另一方面通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在製備調節胰島素的藥物中的用途。

除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“環烷基”指飽和或部分不飽和之單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含

“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含

“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含

所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至10個環原子；最佳雜環基環包含4至6個環原子，並且其中包含一個或多個選自氮或氧的雜原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌基、呋喃基、吖丁啶基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5 員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實施例包含

“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含

“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2) 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實施例包含：

所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：等。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“伸環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴從形式上消除兩個氫原子所形成的基團，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳單環伸環烷基環包含3至10個碳原子，最佳3至6個碳原子。單環伸環烷基的非限制性實施例包含伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸環辛基、1,2-伸環丙基、1,3- 伸環丁基、1,4-伸環己基等。多環伸環烷基包括伸螺環、伸稠環和伸橋環的伸環烷基。

“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基，較佳苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：

芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基等。

所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：

雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。

“羥基”指-OH基團。

“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。

“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

“胺基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“苄基”指-CH₂-苯基。

“側氧基”指=O。

“羧酸基”指-C(O)OH。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

m和R⁵至R⁷的定義如通式(I)化合物中所述。

本發明化合物的合成方法

為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下方案：

R⁴取代的羥基化合物在鹼性條件下溶劑中與烷基磺醯鹵素(較佳甲磺醯氯)反應得到R⁴取代的烷基磺酸酯，R⁴取代的烷基磺酸酯在溶劑中與羥基取代的苯基化合物在加熱條件下、在碳酸銫存在下反應得到化合物(IA)，化合物(IA)與羥基取代的苯并環化合物在溶劑中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯存在下，發生縮合反應，得到化合物(I)；其中：環B、L、A、R¹至R⁴、n、p和q的定義如通式 (I)中所述，R⁹為烷基，較佳甲基。

鹼性的條件包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基甲醯胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀、四丁基溴化銨，較佳為三乙胺；所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫，較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。

烷基矽氧基取代的苯基化合物與羥基取代的苯并環化合物在溶劑中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯存在下，發生縮合反應得到化合物(IB)，化合物(IB)與R⁴取代的烷基磺酸酯(較佳R⁴取代的甲磺酸酯)在溶劑中、加熱條件下、在碳酸銫存在下反應，得到化合物(I)；其中：環B、L、A、R¹至R⁴、n、p和q的定義如上所述，R⁹為烷基，較佳甲基。

環E取代的羥基化合物在鹼性條件下溶劑中與烷基磺醯鹵素(較佳甲磺醯氯)反應得到環E取代的烷基磺酸酯，環E取代的烷基磺酸酯在溶劑中與羥基取代的聯苯醇化合物在加熱條件下、在碳酸銫存在下反應得到化合物(III-A)，化合物(III-A)與苯并呋喃環羥基化物在溶劑中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯存在下，發生縮合反應，得到化合物(III)；其中：環E、R¹、R⁸、s和q的定義如通式(III)中所述， R⁹為烷基，較佳甲基。

烷基矽氧基取代的聯苯醇化合物與羥基取代的苯并呋喃環化合物在溶劑中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯存在下，發生縮合反應得到化合物(III-B)，化合物(III-B)與環E取代的烷基磺酸酯(較佳環E取代的甲磺酸酯)在溶劑中、加熱條件下、在碳酸銫存在下反應，得到化合物(III)；當R⁸選自羥基時，視需要羥基進一步被保護基保護，後再脫去保護基，得到得到化合物(III)；其中：環E、R¹、R⁸、s和q的定義如通式(III)所述，R⁹為烷基，較佳甲基。

(III-B)與環E取代的烷基磺酸酯(較佳環E取代的甲磺酸酯)在溶劑中、加熱條件下、在碳酸銫存在下反應，得到化合物(III-C)；化合物(III-C)與取代的R⁸(較佳為磺醯氯或酸酐)反應，得到化合物(III)；其中：環E、R¹、R⁸、s和q的定義如通式(III)所述。

具體實施方式

以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10^-6(ppm)作為單位給出。

MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。

HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm~0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm矽膠板。

管柱層析一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。

實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫，溫度範圍是20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。

純化化合物採用的管柱層析的洗提劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。

實施例1

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯

冰浴下，將(R)-四氫呋喃-3-醇1a(300 mg，3.40 mmol)和三乙胺(687 mg，6.80 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入甲磺醯氯(468 mg，4.10 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入10 mL二氯甲烷，用水洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯1b(520 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

(S)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇將粗品(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯1b(520 mg，3.13 mmol)，3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4酚(714 mg，3.13 mmol，採用“專利申請CN101616913”公開的方法製備而得)和碳酸銫(3.10 g，9.39 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基

甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應7小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇1c(500 mg，無色油狀物)，產率：54.0%。

MS m/z(ESI)：299.3[M+1]

第三步

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇1c(143 mg，0.48 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100 mg，0.48 mmol，採用“專利申請CN101616913”公開的方法製備而得，然後進行手性拆分，採用HPLC法，用手性HPLC對消旋體進行分離，分離條件：手性柱Chiralpak IA，流動相：正己烷：四氫呋喃=80：20，流速：1.0 mL/分鐘，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑)和三苯基膦(189 mg，0.72 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(146 mg，0.72 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1d(220 mg，白色固體)，產率：94.0%。

MS m/z(ESI)：489.4[M+1]

第四步

將2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1d(220 mg，0.45 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入3 M氫氧化鈉溶液(1.5 mL，4.50 mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸1(210 mg，白色固體)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：473.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.45(dt,2H),7.21(s,1H),7.11(dd,2H),6.66(s,2H),6.58-6.46(m,2H),5.10(s,2H),5.04-4.94(m,1H),4.80(t,1H),4.33(dd,1H),4.11-4.01(m,3H),4.01-3.92(m,1H),3.85(ddd,1H),2.85(dd,1H),2.66(dd,1H),2.30-2.19(m,2H),2.03(s,6H).

實施例2

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯

冰浴下，將(S)-四氫呋喃-3-醇2a(300 mg，3.40 mmol)和三乙胺(687 mg，6.80 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入甲磺醯氯(908 mg，7.93 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入10 mL二氯甲烷，用水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯2b(522 mg，黃色油狀物)，產率：92.5%。

第二步

(R)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇

將粗品(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯2b(522 mg，3.14 mmol)，3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-酚(714 mg，3.13 mmol，採用“專利申請CN101616913”公開的方法製備而得)和碳酸銫(3.10 g，9.39 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇2c(540 mg，無色油狀物)，產率：58.0%。

MS m/z(ESI)：299.2[M+1]

第三步

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(R)-(2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇2c(143 mg，0.48 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100 mg，0.48 mmol)和三苯基膦(189 mg，0.72 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(146 mg，0.72 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(201 mg，無色液體)，產率：85.9%。

MS m/z(ESI)：489.4[M+1]

第四步

將2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(201 mg，0.41 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入2 M氫氧化鈉溶液(2 mL，4.10 mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸2(150 mg，白色固體)，產率：77.1%。

MS m/z(ESI)：473.4[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.45(dt,2H),7.21(s,1H),7.11(dd,2H),6.66(s,2H),6.58-6.48(m,2H),5.10(s,2H),5.04-4.94(m,1H),4.80(t,1H),4.33(dd,1H),4.11-4.01(m,3H),4.00-3.91(m,1H),3.86(dd,1H),2.85(dd,1H),2.66(dd,1H),2.33-2.16(m,2H),2.03(s,6H).

實施例3

(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯

冰浴下，將4-羥基-哌啶3a(1.01 g，10 mmol)和三乙胺(2.02 g，20 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁基甲酯(2.18 g，10 mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。反應液用水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯3b(2 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

4-(甲磺醯氧)哌啶-1-甲酸第三丁酯

冰浴下，將粗品4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯3b(2.01 g，10 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02 g，20 mmol)和甲磺醯氯(1.26 g，11 mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。反應液用水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物4-(甲磺醯氧)哌啶-1-甲酸第三丁酯3c(2.20 g，淡黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛

將4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛3d(7.20 g，31.80 mmol，採用“專利申請CN101616913”公開的方法製備而得)，第三丁基二甲基矽氯(5.27 g，34.90 mmol)和咪唑(2.60 g，38.10 mmol)溶解於60 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至 60℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛3e(10 g，黃棕色油狀物)，產率：92.0%。

MS m/z(ESI)：341.2[M+1]

第四步

(4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇

將4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛3e(2.60 g，38.10 mmol)溶解於80 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(1.66 g，43.95 mmol)，攪拌反應3小時。加入50 mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入200 mL乙酸乙酯，反應液用水洗滌(60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇3f(9.80 g，無色油狀物)，產率：98.0%。

MS m/z(ESI)：343.2[M+1]

第五步

(S)-2-(6-((4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇3f(1.19 g，3.48 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(660 mg，3.17 mmol)和三苯基膦(1.34 g，4.75 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(960 mg，4.75 mmol)，升至室溫，攪拌反應4小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3g(1.28 g，白色固體)，產率：76.0%。

MS m/z(ESI)：533.3[M+1]

第六步

(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-2-(6-((4'-(第三丁基二甲基矽氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3g(1.28 g，2.40 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，加入10 mL 6 M鹽酸，室溫反應，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入100 mL乙酸乙酯，有機相依次用水(20 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，加入60 mL甲醇和1 mL濃硫酸，升溫至70℃，攪拌反應1.5小時。減壓濃縮反應液，加入100 mL乙酸乙酯，用水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(670 mg，無色油狀物)，產率：67.0%。

MS m/z(ESI)：419.2[M+1]

第七步

(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將4-(甲磺醯氧)哌啶-1-甲酸第三丁酯(134 mg，0.48 mmol)，(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(200 mg，0.48 mmol)和碳酸銫(470 mg，1.43 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。加入30 mL乙酸乙酯，有機相依次用水(20 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3j(101 mg，無色黏稠物)，產率：35.0%。

MS m/z(ESI)：502.3[M-99]

第八步

將(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3j(26 mg，0.04 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入1 M氫氧化鈉溶液(0.5 mL，0.43 mmol)，攪拌反應1.5小時。減壓濃縮反應液，加入3 mL水，滴加1 M檸檬酸至反應液pH為4至5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸3(12 mg，白色固體)，產率：47.4%。

MS m/z(ESI)：586.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.51-7.38(m,2H),7.21(s,1H),7.11(dd,2H),6.70(s,2H),6.51-6.54(m,2H),5.10(s,2H),4.80(t,1H),4.52(s,1H),4.33(t,1H),3.76-3.85(m,3H),3.41(s,2H),2.85(d,1H),2.66(dd,1H),2.03(s,6H),1.90(d,4H),1.52(s,9H).

實施例4

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-2-(6-((4'-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基) 乙酸甲酯3d(75 mg，0.13 mmol)溶解於15 mL二氧六環鹽酸溶液中，攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(75 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

將粗品(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(31 mg，0.06 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入1 M氫氧化鈉溶液(0.6 mL，0.62 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入3 mL水，滴加1 M檸檬酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸4(31 mg，白色固體)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：486.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ 7.51-7.38(m,2H),7.21(s,1H),7.11(dd,2H),6.70(s,2H),6.51-6.54(m,2H),5.10(s,2H),4.80(t,1H),4.52(s,1H),4.33(t,1H),3.81-3.86(m,1H),3.15(s,2H),2.81(s,2H),2.85(d,1H),2.66(dd,1H),2.03(s,6H),1.90(d,4H).

實施例5

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(26 mg，0.05 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入甲磺醯氯(6 mg，0.05 mmol)和三乙胺(15 mg，0.15 mmol)，攪拌反應1小時。加入10 mL水，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯5a(40 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：578.3[M-1]

第二步

將粗品(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯5a(28 mg，0.05 mmol)溶解於5 mL乙醇中，加入1 M氫氧化鈉溶液(0.5 mL，0.50 mmol)，攪拌反應1小時。滴加1 M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸5(12 mg，白色固體)，產率：44.0%。

MS m/z(ESI)：564.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.45(m,2H),7.18(s,1H),7.05-7.10(m,2H),6.67(s,2H),6.47-6.51(m,2H),5.07(s,2H),4.77(t,1H),4.57(s,1H),4.30(t,1H),3.82(t,1H),3.36-3.41(m,4H),2.79-2.84(m,4H),2.59-2.66(m,1H),2.00-2.04(m,10H).

實施例6

(S)-2-(6-((4'-(1-乙醯基哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((4'-(1-乙醯基哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(哌啶-4-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(20 mg，0.04 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(5 mg，0.05 mmol)和三乙胺(12 mg，0.12 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-乙醯基哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(10 mg，無色油狀物)，產率：47.0%。

MS m/z(ESI)：544.3[M+1]

第二步

將(S)-2-(6-((4'-(1-乙醯基哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(10 mg，0.02 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.2 mL，0.20 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，滴加1 M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-乙醯基哌啶-4-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸6(8 mg，白色固體)，產率：84.2%。

MS m/z(ESI)：530.4[M+1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.45(m,2H),7.18(s,1H),7.05-7.10(m,2H),6.67(s,2H),6.47-6.51(m,2H),5.07(s,2H),4.75-4.79(m,1H),4.57(s,1H),4.28-4.31(m,1H),3.73-3.83(m,4H),2.78-2.83(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.22-2.26(m,1H),2.15(m,3H),1.94-2.06(m,10H).

實施例7

2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯

冰浴下，將(R)-吡咯烷-3-醇7a(348 mg，4 mmol)和三乙胺(808 mg，8 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁基甲酯(959 mg，4.40 mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。加入50 mL二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯7b(400 mg，無色油狀物)，產率：53.4%。

第二步

(R)-3-(甲磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯

冰浴下，將(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯7b(375 mg，2 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(404 mg，4 mmol)和甲磺醯氯(274 mg，2.40 mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。加入5 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(R)-3-(甲磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯7c(530 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(R)-3-(甲磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯7c(190 mg，0.72 mmol)，(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(200 mg，0.48 mmol)和碳酸銫(310 mg，0.96 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。加入5 mL水和50 mL乙酸乙酯，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(130 mg，無色油狀物)，產率：46.4%。

MS m/z(ESI)：488.2[M-99]

第四步

將2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(30 mg，0.05 mmol)溶解於4 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.1 mL，0.10 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，滴加1 M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸7(10 mg，白色固體)，產率：34.4%。

MS m/z(ESI)：572.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.45(m,2H),7.18(s,1H),7.05-7.10(m,2H),6.63(s,2H),6.47-6.51(m,2H),5.07(s,2H),4.91(s,1H),4.75-4.79(m,1H),4.28-4.32(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.52-3.67(m,3H),2.78-2.84(m,1H),2.59-2.65(m,1H),2.59-2.66(m,1H),2.22-2.24(m,1H),2.00-2.03(m,7H),1.49(s,9H).

實施例8

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

冰浴下，將2-((S)-6-((4'-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(100 mg，0.17 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(90 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將粗品2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(45 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入甲磺醯氯(13 mg，0.11 mmol)和三乙胺(18 mg，0.18 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL乙酸乙酯，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8b(40 mg，無色油狀物)，產率：77.0%。

MS m/z(ESI)：583.4[M+18]

第三步

將2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8b(30 mg，0.05 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.1 mL，0.10 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，滴加1 M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸8(28 mg，白色固體)，產率：94.2%。

MS m/z(ESI)：550.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl3₎δ 7.38-7.46(m,2H),7.17(s,1H),7.05-7.09(m,2H),6.59(s,2H),6.47-6.52(m,2H),5.07(s,2H),4.96(s,1H),4.75-4.79(m,1H),4.28-4.32(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.61-3.67(m,3H),3.45-3.52(m,1H),2.88(s,3H),2.79-2.84(m,1H),2.59-2.66(m,1H),2.33-2.38(m,1H),2.17-2.25(m,1H),1.99(s,6H).

實施例9

2-((S)-6-((4'-((S)-1-乙醯吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-((S)-6-((4'-((S)-1-乙醯吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將粗品2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((S)-吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(45 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(13 mg，0.11 mmol)和三乙胺(18 mg，0.18 mmol)，攪拌反應2小時。加入20 mL二氯甲烷，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物2-((S)-6-((4'-((S)-1-乙醯吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯9a(45 mg，無色油狀物)，產率：92.5%。

MS m/z(ESI)：530.4[M+1]

第二步

將粗品2-((S)-6-((4'-((S)-1-乙醯吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯9a(40 mg，0.08 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.4 mL，0.40 mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((S)-1-乙醯吡咯烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸9(20 mg，白色固體)，產率：51.3%。

MS m/z(ESI)：514.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.41(dd,2H),7.15(d,1H),7.05(d,2H),6.61(d,2H),6.52-6.42(m,2H),5.06(s,2H),4.97(d,1H),4.76(dd,1H),4.28(dd,1H),3.93-3.56(m,5H),2.79(dd,1H),2.60(dd,1H),2.40-2.17(m,2H),2.16-2.07(m,3H),2.02-1.92(m,6H).

實施例10

(S)-2-(6-((4'-(環戊基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

環戊醇

冰浴下，將環戊酮10a(1 g，0.01 mol)溶解於10 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(542 mg，0.01 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物環戊醇10b(1 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

甲磺酸環戊酯

將粗品環戊醇10b(50 mg，0.58 mmol)，甲磺醯氯(80 mg，0.70 mmol)和三乙胺(117 mg，1.16 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物甲磺酸環戊酯10c(90 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

(S)-2-(6-((4'-(環戊基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將甲磺酸環戊酯10c(50 mg，0.28 mmol)，(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(60 mg，0.14 mmol)和碳酸銫(100 mg，0.30 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，有機相依次用水(20 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(環戊基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯10d(40 mg，無色黏稠物)，產率：30.0%。

MS m/z(ESI)：487.3[M+1]

第四步

將(S)-2-(6-((4'-(環戊基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯10d(40 mg，0.08 mmol)溶解於7 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=2：5)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.8 mL，0.80 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為4至5，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(環戊基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸10(30 mg，白色固體)，產率：80.0%。

MS m/z(ESI)：471.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.42(m,2H),7.18(s,1H),7.05-7.11(m,2H),6.63(s,2H),6.47-6.51(m,2H),5.07(s,2H),4.74-4.79(m,2H),4.27-4.31(m,1H),3.75-4.90(m,1H),2.79-2.81(m,1H),2.63-2.66(m,2H),1.99(s,6H),1.89-1.92(m,6H),1.62-1.82(m,2H).

實施例11

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-3-羥基-吡咯烷

將(S)-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯11a(1.87 g，10 mmol)溶解於20 mL鹽酸二氧六環中，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(S)-3-羥基-吡咯烷鹽酸鹽11b(0.98 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

甲磺酸-(S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基-酯

將粗品(S)-3-羥基-吡咯烷鹽酸鹽11b(124 mg，1 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(303 mg，3 mmol)，冷卻至0℃，再加入甲磺醯氯(264 mg，2.30 mmol)，升至室溫，攪拌反應2.5小時。加入10 mL二氯甲烷，滴加1 M檸檬酸至反應液pH為4至5，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物甲磺酸-(S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基-酯11c(153 mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將甲磺酸-(S)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基-酯11c(41 mg，0.17 mmol)，(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(70 mg，0.17 mmol)和碳酸銫(165 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯11d(71 mg，淡黃色黏稠物)，產率：75.1%。

MS m/z(ESI)：583.3[M+18]

第四步

將2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯11d(71 mg，0.13 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入2 M氫氧化鈉溶液(0.5 mL，1 mmol)，攪拌反應2小時。滴加1 M檸檬酸至反應液pH為4至5，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸11(70 mg，黃色固體)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：550.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.53-7.37(m,2H),7.20(s,1H),7.11(t,2H),6.62(s,2H),6.58-6.47(m,2H),5.10(s,2H),4.99(s,1H),4.81(t,1H),4.33(dd,1H),3.85(dt,1H),3.75-3.61(m,3H),3.58-3.45(m,1H),2.92(s,3H),2.85(dd,1H),2.66(dd,1H),2.39(dd,1H),2.32-2.15(m,1H),2.02(d,6H).

實施例12

2-((S)-6-((2,2',6'-三甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯硼酸

乾冰浴下，將5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二甲基苯12a(2.91 g，10 mmol，採用“專利申請WO2005019151”公開的方法製備而得)溶解於35 mL四氫呋喃中，加入正丁基鋰(4.8 mL，12 mmol)，攪拌反應1.5小時，加入硼酸三丙酯(5.64 g，30 mmol)，升溫至30℃，攪拌反應12小時。滴加10 mL 2 M鹽酸，降至室溫，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，過濾，依次用水(10 mL)和正己烷(10 mL)洗滌濾餅，得到標題產物4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯硼酸12b(1.54 g，白色固體)，產率：60.2%。

MS m/z(ESI)：257.2[M+1]

第二步

(4'-(苄氧基)-2,2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲醇

將2-甲基-3-溴-苯甲醇(201 mg，1 mmol，採用“專利申請WO2010143733”公開的方法製備而得)，4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯硼酸12b(300 mg，1.20 mmol)，1 mL 2 M 的碳酸鈉溶液，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯(33 mg，0.08 mmol)和三(二伸苄基丙酮)二鈀(18 mg，0.02 mmol)溶解於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中，120℃微波反應1小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4'-(苄氧基)-2,2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲醇12c(190 mg，紅色黏稠物)，產率：57.2%。

MS m/z(ESI)：333.3[M+1]

第三步

3'-(羥甲基)-2,2',6-三甲基聯苯-4-酚

將(4'-(苄氧基)-2,2',6'-三甲基聯苯-3-基)甲醇12c(190 mg，0.57 mmol)溶於5 mL甲醇中，加入鈀/碳(20 mg，10 %)，氫氣球保護，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3'-(羥甲基)-2,2',6-三甲基聯苯-4-酚12d(128 mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：241.2[M-1]

第四步

(S)-(2,2',6-三甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇

將粗品(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯1b(69 mg，0.41 mmol)，粗品3'-(羥甲基)-2,2',6-三甲基聯苯-4-酚12d(100 mg，3.13 mmol)和碳酸銫(403 mg，1.24 mmol)溶解於315mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-(2,2',6'-三甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇12e(110 mg，類白色固體)，產率：86.0%。

MS m/z(ESI)：313.2[M+1]

第五步

2-((S)-6-((2,2',6'-三甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-(2,2',6-三甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇12e(75 mg，0.24 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50 mg，0.24 mmol)和三苯基膦(94 mg，0.36 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(73 mg，0.36 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2,2',6'-三甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯12f(100 mg，白色固體)，產率：83.0%。

MS m/z(ESI)：503.4[M+1]

第六步

將2-((S)-6-((2,2',6'-三甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯 12f(100 mg，0.20 mmol)溶解於4 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入2 M氫氧化鋰溶液(1 mL，2 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為1至2，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2,2',6'-三甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸12(80 mg，白色固體)，產率：83.0%。

MS m/z(ESI)：487.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.41-7.43(d,1H),7.24-7.26(d,1H),7.08-7.10(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.64(s,2H),6.51-6.56(m,2H),5.05(s,2H),4.96-4.4.97(m,1H),4.77-4.81(m,1H),4.30-4.31(m,1H),4.03-4.07(m,3H),3.92-3.97(m,1H),3.83-3.85(m,1H),2.81-2.87(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.20-2.25(m,2H),1.97(s,3H),1.93(s,6H),1.27-1.30(m,1H).

實施例13

2-((S)-6-((4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛

將4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛3d(226 mg，1 mmol)，3,4-環氧四氫呋喃13a(600 mg，6.97 mmol)和碳酸鉀(180 mg，1.30 mmol)溶解於1 mL乙醇中，100℃微波反應90分鐘。加入10 mL乙酸乙酯，過濾，用乙酸乙酯洗滌(10 mL×3)，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛13b(312 mg，黃色黏稠物)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：313.1[M+1]

第二步

乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯

冰浴下，將4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛13b(312 mg，1 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.3 mL，2 mmol)和乙醯氯(0.1 mL，1.50 mmol)，升至室溫，攪拌反應30分鐘。加入10 mL水，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯13c(280 mg，無色黏稠物)，產率：79.1%。

MS m/z(ESI)：372.3[M+18]

第三步

乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-羥甲基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯

將乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯13c(280 mg，0.79 mmol)溶解於5 mL甲醇中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(45 mg，1.20 mmol)，升至室溫，攪拌反應30分鐘。加入5 mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入10 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(10 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-羥甲基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯13d(200 mg，無色黏稠物)，產率：70.9%。

MS m/z(ESI)：357.2[M+1]

第四步

2-((S)-6-((4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-乙醯氧基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將乙酸(3R,4R)/(3S,4S)-4-(3'-羥甲基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)四氫呋喃-3-基酯13d(200 mg，0.56 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(117 mg，0.56 mmol)和三苯基膦(221 mg，0.84 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(170 mg，0.84 mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-乙醯氧基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸13e(200 mg，無色黏稠物)，產率：65.1%。

MS m/z(ESI)：564.3[M+18]

第五步

將2-((S)-6-((4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-乙醯氧基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸13e(200 mg，0.37 mmol)溶解於4 mL二氯甲烷和甲醇(V：V=1：3)混合溶劑中，加入3 M氫氧化鋰溶液(0.5 mL，1.50 mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((3R,4R)/(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸13(110 mg，白色固體)，產率：61.4%。

MS m/z(ESI)：508.3[M+18]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.40(m,2H),7.16(s,1H),7.06(m,2H),6.66(s,2H),6.48(m,2H),5.06(s,2H),4.76(m,2H),4.47(d,1H),4.29(m,2H),4.07(dd,1H),3.95(dd,1H),3.86(d,1H),3.80(m,1H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),1.99(s,6H).

實施例14

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-3-(3'-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基)甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

將3-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯14a(100 mg，0.40 mmol，採用“專利申請WO2011097958”公開的方法製備而得)，(S)-2-(6-((4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(80 mg，0.19 mmol)和碳酸銫(130 mg，0.40 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-3-(3'-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基)甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯14b(60 mg，無色油狀物)，產率：50.0%。

第二步

(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟醋酸鹽

將(S)-3-(3'-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基)甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯14b(100 mg，0.17 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入1 mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟醋酸鹽14c(80 mg，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

第三步

(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將粗品(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟醋酸鹽14c(40 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1 mL，0.26 mmol)，再加入丙醯氯(11 mL，0.13 mmol)，攪拌反應12小時。加入10 mL二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14d(45 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

第四步

將粗品(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14d(45 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL甲醇中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.5 mL，0.50 mmol)，攪拌反應3小時。滴加1 M鹽酸至反應液pH為3，加入3 mL水，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸14(20 mg，黃色固體)，產率：43.0%。

MS m/z(ESI)：514.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.43-7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.50-6.46(m,4H),5.05(s,2H),5.06-5.03(m,1H),4.82-4.70(m,1H),4.65-4.38(m,2H),4.28-4.16(m,3H)；3.87-3.77(m,1H)；2.79-2.78(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.19-2.17(q,2H),1.99(s,6H),1.16(t,3H).

實施例15

(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'- 二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將粗品(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟醋酸鹽14c(40 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1 mL，0.26 mmol)，再加入環丙基甲醯氯15a(14 mg，0.13 mmol)，攪拌反應12小時。加入10 mL二氯甲烷，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯15b(46 mg，紅色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]

第二步

(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將粗品(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯15b(46 mg，0.09 mmol)溶解於3 mL甲醇中，加入1 M氫氧化鋰溶液(0.5 mL，0.50 mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，滴加1 M鹽酸至反應液pH為3，加入3 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-(環丙基羰基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸15(20 mg，黃色固體)，產率：44.0%。

MS m/z(ESI)：526.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.43-7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.50-6.46(m,4H),5.05(s,2H),5.06-5.03(m,1H),4.82-4.70(m,1H),4.65-4.38(m,2H),4.28-4.16(m,3H),3.87-3.77(m,1H),2.79-2.78(m,1H),2.65-2.62(m,1H),1.99(s,6H),1.16(m,1H),0.89(m,2H),0.64(m,2H).

實施例16

(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-氰基乙醯氯

將2-氰基乙酸16a(25 mg，0.30 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入草醯氯(47 mg，0.45 mmol)，滴加一滴N,N-二甲基甲醯胺，攪拌反應30分鐘，減壓濃縮反應液，得到粗品2-氰基乙醯氯16b(30 mg，紅色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第二步

(S)-2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2,2,2-三氟醋酸鹽14c(15wmg，0.32 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(65 mg，0.64 mmol)，再加入粗品2-氰基乙醯氯16b(49 mg，0.48 mmol)，攪拌反應16小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到粗品標題產物(S)-2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯16c(80 mg，黃色固體)，產率：46.2%。

MS m/z(ESI)：558.3[M+18]

第三步

將(S)-2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯16c(80 mg，0.15 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(1 mL，1 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(6-((4'-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸16(65 mg，淡黃色固體)，產率：95.6%。

MS m/z(ESI)：458.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.47-7.43(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.05(d,1H),6.63(s,2H),6.50-6.43 (m,2H),5.10(s,2H),5.07-5.03(m,1H),4.73-4.65(m,1H),4.50-4.41(m,2H),4.22-4.15(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.74-3.62(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.50-2.43(m,1H),1.93(s,6H).

實施例17

2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛

將4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-甲基醛3d(113 mg，0.50 mmol)，1,2-環氧環戊烷17a(300 mg，3.57 mmol)和碳酸鉀(90 mg，0.65 mmol)溶解於0.5 mL乙醇中，100℃微波反應75 分鐘。加入15 mL乙酸乙酯，過濾，濾液用水洗滌(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛17b(180 mg，黃色黏稠物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：311.3[M+1]

第二步

乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯

將粗品4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛17b(155 mg，0.50 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.1 mL，1 mmol)和乙醯氯(61 mg，0.60 mmol)，攪拌反應2小時。加入10 mL二氯甲烷，用水洗滌(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯17c(71 mg，白色固體)，產率：40.3%。

第三步

乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯

將乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-甲醯基-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯17c(71 mg，0.20 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(15 mg，0.40 mmol)，攪拌反應2小時。加入6 mL丙酮，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯17d(61 mg，無色黏稠物)，產率：85.2%。

MS m/z(ESI)：355.3[M+1]

第四步

將乙酸(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-基氧基)環戊基酯17d(61 mg，0.17 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(36 mg，0.17 mmol)和三苯基膦(68 mg，0.26 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(53 mg，0.26 mmol)，升至室溫，攪拌反應1.5小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸17e(64 mg，無色黏稠物)，產率：69.0%。

MS m/z(ESI)：520.4[M+18]

第五步

將2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸 17e(54 mg，0.10 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入2 M氫氧化鋰溶液(0.5 mL，1 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入3 mL水，滴加1 M檸檬酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物2-((S)-6-((4'-((1R,2R)/(1S,2S)-2-羥基環戊烷)-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸17(21 mg，淡黃色固體)，產率：43.0%。

MS m/z(ESI)：506.4[M+18]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.41-7.48(m,2H),7.22(s,1H),7.04-7.14(m,2H),6.66(s,2H),6.51-6.55(m,2H),5.10(s,2H),4.78-4.83(s,1H),3.96-3.99(m,1H),3.72-3.86(m,1H),2.83-2.88(m,1H),2.63-2.69(m,1H),2.24-2.76(m,2H),2.03(s,6H),1.96-2.06(m,2H),1.61-1.86(m,2H),1.46-1.56(m,2H).

實施例18

2-((S)-6-((4-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛

將4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯硼酸12b(256 mg，1 mmol)，2-氟-5-溴-苯甲醛(203 mg，1 mmol)，2 M碳酸鈉溶液(1 mL，2 mmol)，2-雙環己基磷-2',6'-二甲氧基聯苯(37 mg，0.08 mmol)和三(二伸苄基丙酮)二鈀(18 mg，0.02 mmol)溶解於3 mL乙二醇二甲醚和甲苯(V/V=1：2)混合溶劑中，加熱至100℃，攪拌反應2小時。120℃微波反應0.5小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛18a(390 mg，無色黏稠物)，產率：58.4%。

MS m/z(ESI)：335.2[M+1]

第二步

(4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇

將4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛18a(390 mg，1.17 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(66 mg，1.75 mmol)，攪拌反應30分鐘。加入10 mL丙酮，減壓濃縮反應液，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇18b(370 mg，無色黏稠物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

4'-氟-3'-(羥甲基)-2',6'-二甲基聯苯-4-酚

將粗品(4'-(苄氧基)-4-氟-2',6'-二甲基聯苯-3-基)甲醇18b(370 mg，1.10 mmol)溶於5 mL甲醇中，加入鈀/碳(40 mg，10%)，氫氣球保護，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4'-氟-3'-(羥甲基)-2',6'-二甲基聯苯-4-酚18c(225 mg，白色固體)，產率：83.3%。

MS m/z(ESI)：245.2[M-1]

第四步

(S)-(4-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇

將粗品(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯1b(83 mg，0.50 mmol)，4'-氟-3'-(羥甲基)-2',6'-二甲基聯苯-4-酚18c(110 mg，0.45 mmol)和碳酸銫(293 mg，0.90 mmol)溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至90℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(S)-(4-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇18d(150 mg，無色黏稠物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：317.1[M+1]

第五步

2-((S)-6-((4-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將粗品(S)-(4-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇18d(150 mg，0.45 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(94 mg，0.45 mmol)和三苯基膦(177 mg，0.68 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(136 mg，0.68 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯18e(150 mg，無色黏稠物)，產率：65.8%。

MS m/z(ESI)：507.2[M+1]

第六步

將2-((S)-6-((4-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯18e(150 mg，0.30 mmol)溶解於4.5 mL四氫呋喃，甲醇和水(V/V=1：3：0.5)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(1 mL，1 mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加2 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((4-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸18(100 mg，白色固體)，產率：66.7%。

MS m/z(ESI)：491.3[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.23(dd,1H),7.14-7.04(m,3H),6.60(s,2H),6.50-6.45(m,2H),5.13(s,2H),4.94(m,1H),4.76(t,1H),4.28(dd,1H),4.02-3.89(m,4H),3.80(m,1H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.20(m,2H),1.96(s,6H).

實施例19

2-((S)-6-((3'-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

3-氟-3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-酚

將3'-氟-4'-羥基-2',6'-二甲基聯苯-3-甲醛19a(700 mg，2.87 mmol，採用“專利申請WO2008001931”公開的方法製備而得)溶解於10 mL甲醇中，加入硼氫化鈉(130 mg，3.44 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物3-氟-3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-酚19b(700 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：247.1[M+1]

第二步

(S)-(3'-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇

將粗品(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯1b(202 mg，1.22 mmol)，粗品3-氟-3'-(羥甲基)-2,6-二甲基聯苯-4-酚19b(200 mg，0.81 mmol)和碳酸銫(527 mg，1.62 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至80℃，攪拌反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-(3'-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇19c(130 mg，無色黏稠物)，產率：50.8%。

MS m/z(ESI)：334.2[M+18]

第三步

2-((S)-6-((3'-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(S)-(3'-氟-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇19c(130 mg，0.41 mmol)，(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(85 mg，0.41 mmol)和三苯基膦(161 mg，0.62 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入偶氮二甲酸二異丙酯(125 mg，0.62 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((3'-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯19d(150 mg，無色油狀物)，產率：72.5%。

MS m/z(ESI)：507.2[M+1]

第四步

將2-((S)-6-((3'-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯19d(150 mg，0.30 mmol)溶解於4 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(1.5 mL，1.50 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((3'-氟-2',6'-二甲基-4'-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸19(85 mg，白色固體)，產率：57.8%。

MS m/z(ESI)：491.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ 7.52-7.41(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,2H),6.70(d,1H),6.58-6.52(m,1H),6.51(s,1H),5.10(s,2H),5.07-4.96(m,2H),4.83-4.78(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.14-4.05(m,3H),4.02-3.95(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.00(s,3H),1.96(d,3H).

參照實施例3和5的操作步驟，利用適當的反應物合成實施例20至24。

以下是實施例編號，結構和特徵資料。

參照實施例1和18的操作步驟，利用適當的反應物合成實施例25至34。

以下是實施例編號，結構和特徵資料。

實施例35

2-((S)-6-((2'-(羥甲基)-6'-甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃

將(S)-四氫呋喃-3-醇2a(1 g，11.35 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入4-溴-3,5-二甲基苯酚(2.28 g，11.35 mmol)，冷卻至0℃，依次加入三苯基膦(3.57 g，13.62 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(2.75 g，13.62 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃35a(2.27 g，無色油狀物)，產率：73.9%。

第二步

(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氫呋喃

將(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃35a(2.27 g，8.37 mmol)，N-溴代琥珀醯亞胺(1.79 g，10.04 mmol)和偶氮二異丁腈(64 mg，0.42 mmol)溶解於50 mL四氯化碳中，升溫至60℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入50 mL甲基第三丁基醚，攪拌10分鐘，過濾，用甲基第三丁基醚(20 mL×2)洗滌，合併濾液，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氫呋喃35b(707 mg，淡黃色固體)，產率：24.2%。

第三步

乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯酯

將(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氫呋喃35b(700 mg，2 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入醋酸鉀(197 mg，2 mmol)，升溫至50℃，攪拌反應1小時。冷卻至室溫，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)苯酯35c(658 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：346.3[M+18]

第四步

乙酸(R)-(3'-(羥甲基)-6-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-2-基)甲酯

將粗品乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氫呋喃-3-基氧基) 苯酯35c(658 mg，2 mmol)溶解於50 mL二氧六環中，加入3-羥甲基-苯硼酸(608 mg，4 mmol)和6 mL碳酸鉀(636 mg，4 mmol)的水溶液，再加入[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(74 mg,0.10 mmol)，升溫至70℃，攪拌反應4小時。冷卻，倒入100 mL 1 M的鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物乙酸(R)-(3'-(羥甲基)-6-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-2-基)甲酯35d(476 mg，黃色油狀物)，產率：66.8%。

MS m/z(ESI)：374.4[M+18]

第五步

2-((S)-6-((2'-(乙醯氧基甲基)-6'-甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將乙酸(R)-(3'-(羥甲基)-6-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-2-基)甲酯35d(127 mg，0.36 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(89 mg，0.43 mmol)和三苯基膦(112 mg，0.43 mmol)，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(87 mg，0.43 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物2-((S)-6-((2'-(乙醯氧基甲基)-6'-甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯35e(189 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第六步

將粗品2-((S)-6-((2'-(乙醯氧基甲基)-6'-甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯35e(189 mg，0.36 mmol)溶解於10 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：4)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(4 mL，4 mmol)，攪拌反應3小時。加入50 mL水，再加入5 mL 2 M的氫氧化鈉溶液，水相用乙酸乙酯洗滌(30 mL)，再滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((S)-6-((2'-(羥甲基)-6'-甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸35(15 mg，白色固體)，產率：8.6%。

MS m/z(ESI)：489.2[M-1]

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ 7.35-7.48(m,2H),7.03-7.19(m,3H),6.93(br,1H),6.73(br,1H),6.42-6.52(m,2H),5.08(s,2H),5.03(br,1H),4.68(t,1H),4.14-4.24(m,1H),4.07(s,2H),3.91(dd,1H),3.73-3.88(m,3H),3.61-3.73(m,1H),2.64-2.77(m,1H),2.46(d,1H),2.16-2.30(m,1H),1.95-2.06(m,1H),1.91(s,3H).

實施例36

2-((S)-6-((4-羥基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-(4-(苄氧基)-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇

將(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氫呋喃35a(731 mg，2.69 mmol)溶解於20 mL二氧六環中，加入(2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二雜氧戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.28 g，3.76 mmol，採用“專利申請US2011275797”公開的方法製備而得)和4 mL碳酸氫鈉(855 mg,，8.07 mmol)的水溶液，再加入[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(98 mg,0.14 mmol)，升溫至70℃，攪拌反應4小時。冷卻，倒入100 mL水中，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-(4-(苄氧基)-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇36a(637 mg，黃色油狀物)，產率：63.7%。

第二步

2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

將(R)-(4-(苄氧基)-2',6'-二甲基-4'-(四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲醇36a(637 mg，1.69 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(423 mg，2.03 mmol)和三苯基膦(532 mg，2.03 mmol)，冷卻至0℃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(411 mg，2.03 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯36b(1 g，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將粗品2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯36b(1 g，1.69mmol)溶解於50 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：4)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰溶液(20 mL，20 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入150 mL水和30 mL乙酸乙酯，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸36c(152 mg，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：579.4[M-1]

第四步

將2-((S)-6-((4-苄氧基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸36c(152 mg，0.26 mmol)溶於5 mL乙酸乙酯中，加入鈀/碳(30 mg，10%)，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到粗品標題產物2-((S)-6-((4-羥基-2',6'-二甲基-4'-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)聯苯-3-基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸36(18 mg，白色固體)，產率：14.1%。

MS m/z(ESI)：491.4[M+1]

¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)δ 12.34(br,1H),9.68(s,1H),7.08(d,1H),6.96(s,1H),6.82-6.93(m,2H),6.63(s,2H),6.37-6.49(m,2H),5.00(s,3H),4.67(t,1H),4.12-4.22(m,1H),3.89(dd,1H),3.71-3.85(m,3H),3.66(t,1H),2.68(dd,1H),2.45(d,1H),2.19(dd,1H),1.96(dd,1H),1.89(s,6H).

試驗例：生物學評價試驗例1 本發明化合物對CHO-K1/GPR40細胞的促效活性

以下方法用來測定本發明化合物對GPR40的促效活性。實驗方法簡述如下：

在96孔板中接種CHO-K1/GPR40細胞(藉由逆轉錄病毒轉染方法構建表達GPR40的CHO-K1細胞系，簡稱CHO-K1/GPR40細胞，其中，CHO-K1細胞購自中科院細胞庫，目錄號GNHa 7；GPR40 cDNA購自廣州複能基因有限公司，目錄號EX-U0270-M02)，接種密度為25000個/孔。細胞在37℃，5% CO₂條件下培養24小時。實驗時，棄去細胞培養液，將細胞用緩衝液(1x HBSS+20mM HEPES pH 7.4)洗一次後，迅速在每孔中加入100μL Fluo-4鈣離子染料，並在37℃避光孵育30分鐘，然後在室溫繼續孵育30分鐘。測定時，先讀取每孔基線值，然後在孔中加入不同濃度藥物(50μL/孔)，繼續讀取螢光值。螢光激發波長為494nm，發射波長為516 nm。螢光強度的增加與細胞內的鈣離子水準成正比。求出每孔細胞回應率=(最大螢光值-最小螢光值)/最小螢光值，計算化合物EC₅₀值。

結論：本發明化合物對GPR40具有明顯的促效活性。

藥物動力學測試

1、測試目的

測試口服本發明化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。測試本發明化合物在大鼠體內的藥物動力學行為，評價其藥物動力學特徵。

2、試驗方案

2.1試驗藥品

實施例1、實施例2、實施例13、實施例30化合物

2.2試驗動物

健康成年SD大鼠16隻，每組4隻，雌雄各半，分成4組，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。

2.3藥物配製

稱取一定量藥物，加入0.5%羧甲基纖維素鈉，超聲製成0.5 mg/mL混懸液。

2.4給藥與樣品採集

禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量均為5.0 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。於給藥前及給藥後24小時內各時刻採血，肝素抗凝，分離血漿於20℃保存。給藥後2小時進食。

3、分析方法

於給藥前及給藥後1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0,48.0 h採血0.1 mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。

用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00至2000 ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。

4、藥物動力學參數結果

本發明化合物的藥物動力學參數如下表：

結論：本發明化合物在口服給藥後大鼠體內血藥濃度及暴露水平均較高，半衰期長，具有良好的藥物動力學特徵。

藥效學測試

1.測試目的

以高脂飼料餵養的ICR小鼠為受試動物，觀察本發明待測實施例化合物單次單劑量口服給藥對糖負荷小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)的影響。

2.受試化合物

實施例化合物1、實施例化合物2、實施例化合物13、實施例化合物16、實施例化合物18、實施例化合物19和實施例化合物26

3.試驗動物

健康ICR小鼠，雄性，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。

4.藥物配製

以含0.5% CMC-Na水溶液配製成相應濃度的混懸液，並超聲助懸。

5.試驗方法

5.1分組

高脂飼料餵養的雄鼠，過夜禁食16小時。稱重後測定基礎血糖值，根據血糖高低隨機分組為空白(Blank)組、本發明各待測化合物組。

5.2劑量設置

給藥劑量為20 mg/kg或40 mg/kg，空白組給與0.5% CMC-Na水。

5.3給藥方法

灌胃給藥，給藥15分鐘後給予20%的葡萄糖溶液(每隻小鼠給予0.4 mL)。

5.4血糖值的測定

按劑量給藥，測定血糖值(-15分鐘)。

給藥15分鐘後按2 g/kg給予20%的葡萄糖溶液，並在0、15、30、45、60和120分鐘時使用羅氏羅康全血糖測定儀測定各小鼠的血糖值。

5.5資料統計

使用Excel統計軟體：平均值以avg計算；SD值以STDEV計算；組間差異P值以TTEST計算。

AUC計算公式：AUC=(t_15min+t_0min)×0.25/2+(t_30min+t_15min)×0.25/2+(t_45min+t_30min)×0.25/2+(t_60min+t_45min)×0.25/2+(t_120min+t_60min)×1/2

其中t_0min,t_15min,t_30min,t_45min,t_60min,t_120min為不同時間點測得的血糖值。

6.試驗結果

結論：本發明化合物口服給藥劑量為20 mg/kg或40 mg/kg下，對高脂飼料餵養的小鼠葡萄糖給予引起的血糖升高，具有明顯的降低作用。

Claims

一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，A為-O-、-CH₂-或-CH₂CH₂-；L為-O-；環B為芳基；R¹、R²和R³各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁴選自以下的環烷基、雜環基或雜芳基：其中，該環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁵選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R⁶和R⁷各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2、3或4；且q為0、1、2、3或4。
如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，A、L、R¹至R⁴、n、p和q的定義如申請專利範圍第1項中所述。
如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，R¹為烷基、鹵素或羥烷基。
如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，p為0；或p不為0時，R²為烷基或鹵素。
如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，n為0。
如申請專利範圍第2項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，環E為選自以下的環烷基、雜環基或雜芳基： R¹各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中，該烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團所取代；R⁵選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代； R⁶和R⁷各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；R⁸各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基團；m為0、1或2；q為0、1、2、3或4；且s為0、1、2或3。
如申請專利範圍第6項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，環E、R¹、R⁸、s和q的定義如申請專利範圍第6項中所述。
如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中，該化合物為：
一種通式(IA)所示的化合物，其中，環B、L、R¹、R²、p和q的定義如申請專利範圍第1項中所述；R⁴選自以下的環烷基或雜環基：上述環烷基或雜環基定義如申請專利範圍第1項中所述。
一種製備如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括：化合物(IA)與羥基取代的苯并環化合物在溶劑中發生縮合反應，得到化合物(I)；其中，環B、A、L、R¹至R³、n、p和q的定義如申請專利範圍第1項中所述，R⁴如申請專利範圍第9項中所述。
一種通式(IB)所示的化合物，其中，環B、A、L、R¹至R³、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述；且q為2、3或4。
一種製備如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括：化合物(IB)與R⁴取代的烷基磺酸酯在溶劑中發生取代反應，得到化合物(I)；其中，環B、A、L、R¹至R⁴、n、p和q的定義如申請專利範圍第1項中所述，且R⁹為烷基。
一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽及可藥用的載體。
一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽或申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備GPR40受體功能調節劑的用途。
一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽或申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備預防和治療糖尿病和代謝綜合症的疾病的藥物的用途。
如申請專利範圍第15項所述之用途，其中，該糖尿病為II型糖尿病。
一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽或申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備GPR40促效劑的用途。
一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、及其可藥用的鹽或申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備激動GPR40受體的藥物的用途。