BR112021012909A2 - Derivado de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina, método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo - Google Patents

Abstract

derivado de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina, método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo. trata-se de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina, um método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo, em particular, um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina representado pela fórmula geral (i), um método de preparação do mesmo e uma composição farmacêutica que contém o derivado e uso do mesmo como um inibidor de nav e uso do mesmo na preparação de um fármaco para o tratamento e/ou prevenção de dor e doenças relacionadas a dor. cada substituinte na fórmula geral (i) tem a mesma definição da descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “DERIVADO DE 6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E USO MÉDICO DO MESMO” Campo da Técnica

[001] A presente divulgação pertence ao campo da medicina e se refere a um derivado de 6-oxo-1,6-di- hidropiridazina, a um método para preparar o mesmo, e um uso do mesmo em medicina. Em particular, a presente divulgação refere-se a um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina de fórmula (I), a um método para preparar o mesmo, a uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, a um uso do mesmo como um inibidor de NaV, e a um uso do mesmo na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar dor e doenças relacionadas a dor.

Antecedentes

[002] A dor é uma atividade complexa física e fisiológica e é um dos sintomas clínicos mais comuns. A Associação Internacional para o Estudo da Dor define dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais ao tecido, que é uma sensação subjetiva”. A dor pode atuar como um sinal de aviso para lembrar ao corpo de prestar atenção a potenciais danos e tem um efeito protetor indispensável nas atividades normais da vida. Ademais, a dor também é um sintoma clínico. Após o estímulo externo que faz com que a dor desapareça, a dor forte ou persistente pode provocar o distúrbio da função psicológica e afetar seriamente a qualidade de vida do corpo vivo. As estatísticas mostram que aproximadamente um quinto das pessoas no mundo sofrem de dor crônica grave.

[003] A dor se origina dos nociceptores no sistema nervoso periférico. Os nociceptores são um tipo de terminação nervosa livre e são amplamente distribuídos na pele, músculo, juntas e tecidos viscerais de todo o corpo. Os nociceptores podem converter estímulos térmicos, mecânicos ou químicos em impulsos nervosos (potenciais de ação), transmiti-los ao corpo celular nos gânglios da raiz dorsal (DRG) através das fibras nervosas aferentes e, por fim, ao centro nervoso avançado, desse modo, causando dor. A geração e a condução de potenciais de ação nos neurônios dependem dos canais de sódio dependentes de tensão (NaV) localizados na citomembrana. Quando a citomembrana é despolarizada, o canal iônico de sódio é ativado. O canal é aberto, o que causa influxo de íon de sódio, e despolariza adicionalmente a citomembrana, resultando na geração de potenciais de ação.

Portanto, a inibição da atividade de canal de íon de sódio anormal contribui para o tratamento e para o alívio da dor.

[004] NaV é um tipo de proteína de canal de íon transmembranar. A proteína consiste em uma subunidade alfa com um peso molecular de 260 kD e uma subunidade beta com um peso molecular de 30-40 kD. De acordo com as diferentes subunidades α, a proteína pode ser dividida em 9 subtipos, a saber, NaVl.l a NaV1.9. Diferentes subtipos mostram diferentes características de distribuição de tecido e eletrofisiológicas e farmacológicas (Rush A.M., et al. J.

Physiol. 2007, 579, 1-14.). De acordo com a possibilidade de poder ser inibida com eficácia pela tetrodotoxina nanomolar (TTX), os canais iônicos de sódio são divididos em tipo sensível a TTX (TTX-S) e em tipo resistente a TTX (TTX-R).

Entre estes, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 e NaV1.7 são do tipo TTX- S, e os genes de codificação dos mesmos estão localizados nos cromossomos humanos 2q23-24 e são expressos em grandes quantidades de neurônios. NaV1.5, NaV1.8 e NaV1.9 são do tipo TTX-R, e os genes de codificação dos mesmos estão localizados nos cromossomos humanos 3p21-24. Entre eles, NaV1.5 está presente principalmente nos cardiomiócitos, e NaV 1.8 e NaV

1.9 estão presentes no sistema nervoso periférico (Goldin A.L., et al. Annu. Rev. Physiol. 2001, 63, 871-894.). NaV1.4 e NaV1.6 são do tipo TTX-S e estão presentes no músculo esquelético e no sistema nervoso central em grandes quantidades, respectivamente (Fozzard H.A., et al. Physiol.

Rev. 1996, 76, 887-926.). A lidocaína anestésica local alivia a dor inibindo-se NaV. Os inibidores de NaV não seletivos, tais como lamotrigina, lacosamida e mexiletina foram usados de maneira bem-sucedida para tratar dor crônica.

[005] NaV1.8 é um tipo TTX-R, o gene de codificação do mesmo é SCN10A. Ele está presente nos neurônios do gânglio trigeminal e neurônios de DRG, e tem as características eletrofisiológicas de baixa inativação e rápida recuperação (Dib-Hajj S.D., et al. Annu. Rev. Neurosci. 2010, 33, 325-

347.). Nos neurônios que expressam NaV1.8, a elevação do potencial de ação é composta principalmente pela corrente de NaV1.8. Em alguns modelos para o estudo sobre a dor neuropática, os danos ao nervo podem aumentar o nível de expressão do NaV1.8 em axônios e corpo celular nos neurônios (Sleeper A.A., et al. J.Neurosci. 2000, 20, 7279-7289). O uso de oligonucleotídeo antissenso de NaV1.8 pode aliviar significativamente a dor ao mesmo tempo que reduz a expressão de NaV1.8 (Yoshimura N., et al. J.Neurosci. 2001, 21, 8690- 8696). Após a injeção de carragenina nas patas de ratos, a expressão do NaV1.8 nos neurônios de DRG aumentou (Tanaka M., et al. G. NeuroReport 1998, 9, 967-972.). Os camundongos submetidos a knockout de NaV1.8 não podem mostrar dor por inflamação nas vísceras normal (Kerr B.J., et al. NeuroReport 2001, 12, 3077-3080). Após o gene de NaV1.8 humano ter uma mutação de ganho funcional, isso causará neuralgia periférica (Faber C.G., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 2012, 109, 19444-19449.). De acordo com uma série de experimentos em animais e evidência genética em seres humanos, a inibição seletiva de NaV1.8 tem o potencial de se tornar um novo tipo de terapia analgésica, que pode ser usada para tratar vários tipos de dor, tais como dor inflamatória, dor neuropática, dor pós-operatória e dor de câncer.

[006] Os inibidores de NaV usados clinicamente podem inibir canais de sódio expressos no coração e no sistema nervoso central devido à falta de seletividade de subtipo.

Portanto, a janela terapêutica é estreita e o escopo de aplicação é limitado. O NaV1.8 é distribuído principalmente no sistema nervoso periférico, desse modo, a inibição seletiva de NaV1.8 pode reduzir com eficácia efeitos colaterais. Portanto, é necessário desenvolver inibidores de NaV1.8 com atividade superior, melhor seletividade, melhores propriedades farmacocinéticas e menos efeitos colaterais.

Sumário da Invenção

[007] O objetivo da presente divulgação é fornecer um composto de fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S;

o anel A é uma arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é fusionada, opcionalmente, a uma cicloalquila ou heterociclila;

cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi deuterado, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino,

nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila,

arila e heteroarila;

cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alquila deuterada,

alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino,

nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila,

cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são substituídas, cada uma, opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano,

hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila,

heterociclila, arila e heteroarila;

cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano,

amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são selecionados, cada um, independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de deutério, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1 ou 2.

[008] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S; o anel A é uma arila ou heteroarila;

R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila,

haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila,

cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila,

haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila,

cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila,

arila e heteroarila são, cada uma, substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila,

halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi,

hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila,

ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila,

heterociclila, arila e heteroarila;

R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são, cada um,

selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi,

haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila,

cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1 ou 2.

[009] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I): ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em O, CR4R5 e S; o anel A é uma arila ou heteroarila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1 ou 2.

[0010] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, e piridila.

[0011] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, o anel A é uma fenila ou piridila.

[0012] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CH2 e átomo de S.

[0013] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo e em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, M é um átomo de O.

[0014] Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é um composto de fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que: R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos na fórmula (I).

[0015] Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é um composto de fórmula (III) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CH2 e átomo de S;

R1a é um halogênio e, de preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, Br e F; R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi e, de preferência, haloalquila; e R2, R3, s e t são conforme definidos na fórmula (I).

[0016] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

[0017] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila e haloalquila.

[0018] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, hidróxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; de preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterada, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi deuterado, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, hidróxi, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquiloxi; e com mais preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1- 6 alcóxi e C1-6 alcóxi deuterado.

[0019] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alcóxi deuterado, hidróxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; e, de preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi.

[0020] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

[0021] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, s é 2.

[0022] Em algumas modalidades da presente divulgação, o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é um composto de fórmula (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que: R1a é um halogênio; R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi; R2a é um alcóxi ou alcóxi deuterado; R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi e haloalcóxi; e R3 e t são conforme definidos na fórmula (I).

[0023] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R3 é um átomo de hidrogênio.

[0024] Em algumas modalidades da presente divulgação, no composto de fórmula (I) ou no tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou em uma mistura dos mesmos ou no sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1a é um átomo de cloro, e R1b é uma trifluorometila.

[0025] Os compostos de fórmula (I) típicos incluem, porém sem limitação: Exemplo Estrutura e nome do composto n° 1 4,5-Dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)benzamida 1 2 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 2 3 4,5-Dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)benzamida 3 4 4,5-Dicloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)benzamida 4

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

5

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamida 5

6

2-(2-Metil-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 6

7

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida 7

8

2-(4-Fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 8

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

9

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 9

10

N-(6-Oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-2-(4- (trifluorometoxi)fenoxi)-4- (trifluorometil)benzamida 10

11

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 11

12

5-Cloro-2-(2-ciclopropoxi-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 12

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

13

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilbenzil)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 13

14

5-Cloro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-N- (6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 14

15

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-N- (6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 15

16

2-(4-Fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida 16

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

17

5-Cloro-2-((4-fluoro-2-metoxifenil)tio)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 17

18

4-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)benzamida 18

19

4-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)benzamida 19

20

4-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)benzamida 20

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

21

4-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)benzamida 21

22

2-(4-Fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 22

23

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)benzamida 23

24

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 24

25

Exemplo Estrutura e nome do composto n° 5-Fluoro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)benzamida 25

26

5-Fluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)benzamida 26

27

4-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamida 27

28

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-4-metil-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)benzamida 28

29

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4,6- bis(trifluorometil)benzamida 29

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

30

5-Cloro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-2-(o- toliloxi)-4-(trifluorometil)benzamida 30

31

5-Cloro-2-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 31

32

5-Cloro-2-(2-etoxi-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 32

33

5-Bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 33

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

34

2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-5-metil-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 34

35

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(metoxi-d3)fenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 35

36

5-Cloro-2-(2-etil-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 36

37

5-Cloro-2-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 37

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

38

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-hidroxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 38

39

5-Cloro-2-((7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)oxi)-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 39

40

5-Cloro-2-(2-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 40

41

5-Cloro-2-(2-ciclobutoxi-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 41

Exemplo Estrutura e nome do composto n°

42

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-isopropilfenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 42

43

2-(2-Bromo-4-fluorofenoxi)-5-cloro-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 43

44

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(metil-d3)fenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 44

45

5-Cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 45

Exemplo Estrutura e nome do composto n° 46 5-Cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 46 ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IA), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (I). O composto de fórmula (IA) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (I).

[0027] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IIA), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e o anel A, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (II). O composto de fórmula (IIA) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (II).

[0028] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IB), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1, R3, n e t são conforme definidos no composto de fórmula (I). O composto de fórmula (IB) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (I).

[0029] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IIIA), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e M, R1a, R1b, R2, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (III). O composto de fórmula (IIIA) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (III).

[0030] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IVA),

ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e R1a, R1b, R2a, R2b, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (IV). O composto de fórmula (IVA) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (IV).

[0031] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (IIIB), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,

em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1a, R1b, R3 e t são conforme definidos no composto de fórmula (III). O composto de fórmula (IIIB) é um intermediário para preparar o composto de fórmula (III).

[0032] Os compostos intermediários típicos incluem, porém sem limitação: Exemplo Estrutura e nome do composto n° 1d 4,5-Dicloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-fluoro- 2-metoxifenoxi)benzamida 1d 2g 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-fluoro-2- metilfenoxi)-4-(trifluorometil)benzamida 2g 7d

Exemplo Estrutura e nome do composto n° N-(6-Cloropiridazin-4-il)-2-(4-fluoro-2- metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida 7d

5e

2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin)-4- (perfluoroetil)benzamida 5e

6d

2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 6d

11b

5-Cloro-2-fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4- il)-4-(trifluorometil)benzamida 11b

Exemplo Estrutura e nome do composto n° 13i 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-fluoro-2- metilbenzil)-4-(trifluorometil)benzamida 13i 14j 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(2-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenoxi)-4- (trifluorometil)benzamida 14j 27i 4-Cloro-N-(6-cloropiridin-4-il)-2-(4-fluoro-2- metilfenoxi)-5-(trifluorometil)benzamida 27i

[0033] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (I) que compreende a etapa de:

reagir um composto de fórmula (IA) para obter o composto de fórmula (I); em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (I).

[0034] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (I) que compreende a etapa de: reagir um composto de fórmula (IB) e um composto de fórmula (IC) para obter o composto de fórmula (I); em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (I).

[0035] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (II) que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IIA) para obter o composto de fórmula (II); em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (II).

[0036] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (II) que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IB) e um composto de fórmula (IIC) para obter o composto de fórmula (II); em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (II).

[0037] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (III) que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IIIA) para obter o composto de fórmula (III); em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e M, R1a, R1b, R2, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (III).

[0038] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (III) que compreende uma etapa de:

reagir um composto de fórmula (IIIB) e um composto de fórmula (IIIC) para obter o composto de fórmula (III); em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e M, R1a, R1b, R2, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (III).

[0039] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (IV) que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IVA) para obter o composto de fórmula (IV); em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e

R1a, R1b, R2a, R2b, R3 e t são conforme definidos no composto de fórmula (IV).

[0040] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para preparar o composto de fórmula (IV) que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IIIB) e um composto de fórmula (IVC) para obter o composto de fórmula (IV); em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1a, R1b, R2a, R2b, R3 e t são conforme definidos no composto de fórmula (IV).

[0041] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) mencionado acima ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0042] A presente divulgação também ser refere a um método para preparar a composição farmacêutica mencionada acima que compreende uma etapa de misturar o composto de fórmula (I) mencionado acima ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos com os carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0043] A presente divulgação também se refere a um uso do composto de fórmula (I) mencionados acima ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou a composição farmacêutica mencionada acima na preparação de um medicamento para inibir o canal de sódio dependente de tensão em um indivíduo. O canal de sódio dependente de tensão é, de preferência, NaV1.8.

[0044] A presente divulgação também se refere a um uso do composto de fórmula (I) mencionado acima ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou de uma mistura dos mesmos ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica mencionada acima na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar dor e doenças relacionadas a dor, esclerose múltipla, síndrome de Charcot- Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. A dor é, de preferência, selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor musculoesquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[0045] A presente divulgação também se refere a um método para inibir o canal de sódio dependente de tensão em um indivíduo que compreende uma etapa de administrar a um paciente com necessidade do mesmo o composto de fórmula (I) mencionado acima ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou a composição farmacêutica mencionada acima da presente divulgação. O canal de sódio dependente de tensão é, de preferência, NaV1.8.

[0046] A presente divulgação também se refere a um método para tratar e/ou aliviar dor e doenças relacionadas a dor, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca que compreendem uma etapa de administrar a um paciente com necessidade do mesmo o composto de fórmula (I) mencionado acima ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou a composição farmacêutica mencionada acima da presente divulgação. A dor é, de preferência, selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor musculoesquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[0047] A presente divulgação também se refere ao composto de fórmula (I) ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou a uma mistura dos mesmos ou ao sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou à composição farmacêutica mencionada acima para uso como um medicamento.

[0048] A presente divulgação também se refere ao composto de fórmula (I) ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou a uma mistura dos mesmos ou ao sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou à composição farmacêutica mencionada acima para uso como um medicamento para inibir o canal de sódio dependente de tensão em um indivíduo. O canal de sódio dependente de tensão é, de preferência, NaV1.8.

[0049] A presente divulgação também se refere ao composto de fórmula (I) mencionado acima ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou a uma mistura dos mesmos ou ao sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou à composição farmacêutica mencionada acima para uso no tratamento e/ou no alívio de dor e doenças relacionadas a dor, esclerose múltipla, síndrome de Charcot- Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. A dor é, de preferência, selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor musculoesquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[0050] A dor neuropática na presente divulgação é selecionada, de preferência, a partir do grupo que consiste em neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia dolorosa sensorial associada ao HIV, síndrome de ardência, dor pós-amputação, dor pós-lesão na medula espinhal, dor do membro fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesão por esmagamento do nervo, estenose do canal espinhal, síndrome do túnel do corpo, dor radicular, dor ciática, avulsão do nervo, lesão por avulsão do plexo braquial, síndrome complexa de dor regional, neuralgia causada por terapia com fármacos, neuralgia causada por quimioterapia contra câncer, neuralgia causada por terapia antirretroviral, neuropatia primária de fibras finas, neuralgia sensorial primária e cefaleia trigêmino-autonômica.

[0051] A dor musculoesquelética na presente divulgação é selecionada, de preferência, a partir do grupo que consiste em dor de osteoartrite, dor nas costas, dor relacionada a resfriado, dor de ardência e dor de dente.

[0052] A dor intestinal na presente divulgação é selecionada, de preferência, a partir do grupo que consiste em dor de doença inflamatória intestinal, dor de doença de

Crohn e dor de cistite intestinal.

[0053] A dor inflamatória na presente divulgação é, de preferência, selecionada a partir do grupo que consiste em dor de artrite reumatoide e dor vulvar.

[0054] A dor idiopática na presente divulgação inclui fibromialgia.

[0055] A dosagem do composto ou da composição usada no método de tratamento da presente divulgação variará geralmente de acordo com a gravidade da doença, com o peso do peso e com a eficácia relativa do composto. No entanto, como um guia geral, uma dose unitária adequada pode ser 0,1 a 1000 mg.

[0056] Além do composto ativo, a composição farmacêutica da presente divulgação também pode compreender um ou mais auxiliares que incluem uma carga (diluente), ligante, agente de umidificação, desintegrante, excipiente e semelhantes. Dependendo do modo de administração, a composição pode compreender 0,1 a 99% em peso do composto ativo.

[0057] A composição farmacêutica que contém o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, trocisco, pastilha, suspensão aquosa ou oleosa, pó ou grânulo dispersível, emulsão, cápsula dura ou mole, xarope ou elixir.

Uma composição oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de composição farmacêutica. Tal composição pode conter um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em adoçantes, agentes saborizantes, colorantes e conservantes, a fim de fornecer uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O comprimido contém o ingrediente ativo na mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser excipientes inertes, agentes de granulação, agentes desintegrantes e lubrificantes. O comprimido pode ser não revestido ou revestido por meio de uma técnica conhecida para mascarar o gosto do fármaco ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo, fornecendo liberação prolongada durante um longo período de tempo.

[0058] Uma formulação oral também pode ser fornecida como cápsulas gelatinosas moles nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte ou o ingrediente ativo é misturado com um carreador solúvel em água, em um meio oleoso ou em óleo de oliva.

[0059] Uma suspensão aquosa compreende um ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes são agentes suspensores, dispersantes ou agentes de umidificação. A suspensão aquosa também pode compreender um ou mais conservantes tais como etil parabeno ou n-propil parabeno, um ou mais colorantes, um ou mais agentes saborizantes e um ou mais adoçantes.

[0060] Uma suspensão oleosa pode ser formulada suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal ou óleo mineral. A suspensão oleosa pode conter um espessante.

Os adoçantes e agentes saborizantes mencionados acima podem ser adicionados para fornecer uma formulação palatável.

Essas composições podem ser preservadas adicionando-se um antioxidante.

[0061] O ingrediente ativo na mistura por adição com os dispersantes ou agentes de umidificação, agentes suspensores ou um ou mais conservantes podem ser preparados como pós ou grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa adicionando-se água. Os dispersantes ou agentes de umidificação e agentes suspensores adequados são exemplificativos por aqueles já mencionados acima.

Excipientes adicionais, tais como adoçantes, agentes saborizantes e colorantes, também podem ser adicionados.

[0062] A composição farmacêutica da presente divulgação também pode estar na forma de uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral (tal como parafina líquida) ou uma mistura dos mesmos. Os agentes emulsificantes adequados podem ser fosfolipídeos ou ésteres parciais de ocorrência natural. A emulsão também pode conter um agente adoçante, agente saborizante, conservante e antioxidante.

[0063] A composição farmacêutica da presente divulgação pode estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Veículos ou solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica. A formulação injetável estéril pode ser uma microemulsão de óleo em água injetável estéril na qual o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. A solução ou microemulsão injetável pode ser introduzida na corrente sanguínea de um paciente por injeção de bloco local.

[0064] A composição farmacêutica da presente divulgação pode estar na forma de uma suspensão aquosa injetável estéril ou oleosa para administração intramuscular e subcutânea. Tal suspensão pode ser formulada com dispersantes ou agentes de umidificação e agentes suspensores adequados, conforme descrito acima de acordo com as técnicas conhecidas. A formulação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão preparada em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral. Ademais, os óleos fixos estéreis podem ser facilmente usados como um meio solvente ou de suspensão.

[0065] O composto da presente divulgação pode ser administrado na forma de um supositório para administração retal. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente de não irritação adequado que é sólido sob temperatura comuns, porém é líquido no reto, desse modo, derretendo no reto para liberar o fármaco.

[0066] Os especialistas no assunto bem sabem que a dosagem de um fármaco depende de vários fatores incluindo, porém sem limitação, os seguintes fatores: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação do fármaco e semelhantes. Além disso, o tratamento ideal, tal como o modo de tratamento dose diária do composto de fórmula (I) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser verificado por regimes terapêuticos tradicionais.

Definições de Termos

[0067] Salvo quando indicado de outro modo, os termos usados no presente relatório descritivo e nas reivindicações têm os significados descritos a seguir.

[0068] O termo “alquila” se refere a um grupo de hidrocarbonetos alifáticos saturados, que é um grupo de cadeia reta ou ramificada que compreende 1 a 20 átomos de carbono, de preferência, uma alquila que tem 1 a 12 átomos de carbono e, com mais preferência, uma alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,

terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-

dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-

metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-

metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila,

1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-

etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila,

2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-

hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila,

2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila,

2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila,

2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila,

3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-

etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-

3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2-metil-3-

etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-

hexila, 2,2-dietil-hexila e vários isômeros ramificados das mesmas.

Com mais preferência, o grupo alquila é uma alquila inferior que tem 1 a 6 átomos de carbono e exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-

butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-

dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-

etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-

2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila,

1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-

etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e semelhantes. A alquila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) pode ser substituído por qualquer ponto de conexão disponível. O grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[0069] O termo “alcóxi” se refere a um grupo -O- (alquila) ou um grupo -O-(cicloalquila não substituída), em que a alquila é conforme definida acima. Exemplos não limitativos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi. O alcóxi pode ser substituído ou não substituído opcionalmente. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é, de preferência, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro,

ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.

[0070] O termo “cicloalquila” se refere a um grupo substituinte de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente não saturados, monocíclicos ou policíclicos que têm 3 a 20 átomos de carbono, de preferência, 3 a 12 átomos de carbono, com mais preferência, 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono) e, com maior preferência, 5 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e semelhantes. Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila que tem um anel espiro, um anel fusionado ou um anel em ponte.

[0071] O termo “espiro-cicloalquila” se refere a um grupo policíclico com 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono compartilhado (denominado de átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente. A espiro- cicloalquila é, de preferência, uma espiro-cicloalquila com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma espiro- cicloalquila com 7 a 10 membros (por exemplo espiro-

cicloalquila com 7, 8, 9 ou 10 membros). De acordo com o número dos átomos espiro compartilhados entre os anéis, a espiro-cicloalquila pode ser dividida em uma monoespiro- cicloalquila, diespiro-cicloalquila ou poliespiro- cicloalquila, e a espiro-cicloalquila é, de preferência, uma monoespiro-cicloalquila ou diespiro-cicloalquila e, com mais preferência, uma monoespiro-cicloalquila com 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitativos de espiro-cicloalquila incluem: .

[0072] O termo “cicloalquila fusionada” se refere a um grupo policíclico de apenas carbono com 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dentre os anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente.

A cicloalquila fusionada é, de preferência, uma cicloalquila fusionada com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma cicloalquila fusionada com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a cicloalquila fusionada pode ser dividida em um uma cicloalquila fusionada bicíclico,

tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e a cicloalquila fusionada é, de preferência, uma cicloalquila fusionada bicíclica ou tricíclica e, com mais preferência, uma cicloalquila fusionada bicíclica com 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitativos da cicloalquila fusionada incluem: .

[0073] O termo “cicloalquila em ponte” se refere a um grupo policíclico de apenas carbono com 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconectados, sendo que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente. A cicloalquila em ponte é, de preferência, uma cicloalquila em ponte com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma cicloalquila em ponte com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é, de preferência, uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, com mais preferência, uma cicloalquila em ponte bicíclica e tricíclica. Exemplos não limitativos de cicloalquila em ponte incluem:

[0074] O anel de cicloalquila (incluindo cicloalquila, espiro-cicloalquila, cicloalquila fusionada e cicloalquila em ponte) pode ser fusionado ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura parental é cicloalquila. Os exemplos não limitativos incluem indanila, tetra-hidronaptila, benzociclo-heptila e semelhantes e, de preferência, benzociclopentila, tetra-hidronaftila. A cicloalquila pode ser substituída ou não substituída opcionalmente. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é, de preferência, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[0075] O termo “heterociclila” se refere a um grupo substituinte de hidrocarbonetos saturados ou parcialmente não saturados 3 a 20 membros, monocíclicos ou policíclicos, em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), porém excluindo - O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, em o restante de átomos de anel são átomos de carbono. De preferência, a heterociclila tem 3 a 12 átomos de anel em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; com maior preferência, 3 a 8 átomos de anel em que 1 a 3 átomos são heteroátomos; e, com maior preferência, 5 a 6 átomos de anel em que 1 a 2 ou 1 a 3 átomos são heteroátomos. Os exemplos não limitativos de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, di- hidroimidazolila, di-hidrofuranila, di-hidropirazolila, di- hidropirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e semelhantes, e, de preferência, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinila. A heterociclila policíclica inclui uma heterociclila que tem um anel espiro, anel fusionado ou anel em ponte.

[0076] O termo “espiro-heterociclila” se refere a um grupo heterociclila policíclica com 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo compartilhado (denominado de átomo espiro), em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), em que o restante dos átomos de anel são átomos de carbono, em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente. A espiro-heterociclila é, de preferência, uma espiro-heterociclila com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma espiro-heterociclila com 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos espiro compartilhados entre os anéis, a espiro-heterociclila pode ser dividida em uma monoespiro-heterociclila, diespiro- heterociclila ou poliespiro-heterociclila, e uma espiro- heterociclila é, de preferência, uma monoespiro- heterociclila ou diespiro-heterociclila e, com mais preferência, uma monoespiro-heterociclila com 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de espiro-heterociclila incluem: .

[0077] O termo “heterociclila fusionada” se refere a um grupo heterociclila policíclica com 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), em que o restante dos átomos de anel são átomos de carbono. A heterociclila fusionada é, de preferência, uma heterociclila fusionada com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma heterociclila fusionada com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a heterociclila fusionada pode ser dividida em uma heterociclila fusionada bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila fusionada é, de preferência, uma heterociclila fusionada bicíclica ou tricíclica e, com mais preferência, uma heterociclila fusionada com 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitativos de heterociclila fusionada incluem:

O H N N N N N O N H H H N N O N N N N N

N N H O e O .

[0078] O termo “heterociclila em ponte” se refere a um grupo heterociclia policíclico com 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétrons π conjugados completamente, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), em que o restante dos átomos de anel são átomos de carbono. A heterociclila em ponte é, de preferência, uma heterociclila em ponte com 6 a 14 membros e, com mais preferência, uma heterociclila em ponte com 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a heterociclila em ponte pode ser dividida em uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila em ponte é, de preferência, uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, com mais preferência, uma heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitativos de heterociclila em ponte incluem:

.

[0079] O anel de heterociclila (incluindo heterociclila, espiro-heterociclila, heterociclila fusionada e heterociclila em ponte) pode ser fusionado ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é heterociclila. Exemplos não limitativos dos mesmos incluem:

H H H

O N N N O O N S e semelhantes.

[0080] A heterociclila pode ser substituída ou não substituída opcionalmente. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é, de preferência, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[0081] O termo “arila” se refere a um anel monocíclico ou anel policíclico de apenas carbono com 6 a 14 membros ou (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) que tem um sistema de elétrons π conjugado, de preferência, uma arila com 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila.

O anel arila pode ser fusionado ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um anel arila. Exemplos não limitativos dos mesmos incluem:

O H H N N N N N O O O O O H H H N N N N

N N S N O O e .

[0082] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é, de preferência, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.

[0083] O termo “heteroarila” se refere a um sistema heteroaromático com 5 a 14 membros que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é, de preferência, uma heteroarila com 5 a 10 membros que tem 1 a 3 heteroátomos, com mais preferência, uma heteroarila com 5 a 6 membros que tem 1 a 2 heteroátomos; de preferência, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazinila, piridazinil e semelhantes, de preferência, piridazinila e piridinil e, com mais preferência, piridazinila. O anel heteroarila pode ser fusionado ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é anel heteroarila. Exemplos não limitativos dos mesmos incluem:

O H N N N N N N O N N N O N H

N N S N e .

[0084] A heteroarila pode ser substituída ou não substituída opcionalmente. Quando substituído (ou substituídos), o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é, de preferência, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi,

alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, oxo, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila, e exemplos não limitativos dos mesmos incluem .

[0085] O termo “hidroxialquila” se refere a um grupo alquila substituído por hidróxi (ou hidróxis), em que a alquila é conforme definido acima.

[0086] O termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é conforme definido acima.

[0087] O termo “haloalcóxi” se refere a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios, em que o alcóxi é conforme definido acima.

[0088] O termo “alquila deuterada” se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de deutério, em que a alquila é conforme definido acima.

[0089] O termo “alcóxi deuterado” se refere a um grupo alcóxi substituído por um ou mais átomos de deutério, em que o alcóxi é conforme definido acima.

[0090] O termo “cicloalquilalquila” se refere a um grupo alquila substituída por uma ou mais cicloalquilas, em que a cicloalquila e alquila são conforme definido acima.

[0091] O termo “cicloalquilóxi” se refere a um grupo -O-cicloalquila, em que a cicloalquila é conforme definido acima.

[0092] O termo “heterociclilalquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma ou mais heterociclilas, em que a heterociclila e alquila são conforme definido acima.

[0093] O termo “arilalquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma ou mais arilas, em que a arila e alquila são conforme definidos acima.

[0094] O termo “hidróxi” se refere a um grupo -OH.

[0095] O termo “halogênio” se refere um flúor, cloro, brometo ou iodo.

[0096] O termo “amino” se refere a um grupo -NH2.

[0097] O termo “ciano” se refere a um grupo -CN.

[0098] O termo “nitro” se refere a um grupo -NO2.

[0099] O termo “carbóxi” se refere a um grupo - C(O)OH.

[00100] O termo “alcoxicarbonila” se refere a um grupo -C(O)O(alquila) ou -C(O)O(cicloalquila), em que a alquila e cicloalquila são conforme definidos acima.

[00101] O termo “haleto de acila” se refere a um composto que contém um grupo -C(O)-halogênio.

[00102] O composto da presente divulgação também pode compreender derivados istópicos dos mesmos. O termo “derivados isotópicos” se refere a compostos que têm estruturas diferentes apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, um composto que tem a estrutura da presente divulgação, com exceção da substituição do hidrogênio por “deutério” ou “trítio” ou da substituição de flúor por uma identificação flúor-18F (isótopo 18F), ou da substituição de carbono por carbono enriquecido com 11C, 13C ou 14C (identificação carbono 11C, 13C ou 14C; isótopo 11C, 13C ou 14C), é abrangido pelo escopo da presente divulgação. Tais compostos podem ser usados, por exemplo, como ferramentas ou sondas analíticas em ensaios biológicos, ou como rastreadores para imageamento diagnóstico in vivo da doença, ou como rastreadores para farmacodinâmica, farmacocinética ou estudos de receptor.

[00103] A presente divulgação também compreende os compostos de fórmula (I) em várias formas deuteradas. Cada um dos átomos de hidrogênio disponíveis fixados ao átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. O especialista no assunto pode sintetizar um composto de fórmula (I) em uma forma deuterada com referência às literaturas relevantes. O composto de fórmula (I) em forma deuterada pode ser preparado empregando-se matérias-primas deuteradas comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por técnicas convencionais com reagentes deuterados incluindo, porém sem limitação, borano deuterado, borano trideuterado em tetra-hidrofurano, hidreto de alumínio e lítio deuterado, iodoetano deuterado, iodometano deuterado e semelhantes.

[00104] Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descritos subsequentemente podem, porém não necessariamente, ocorrer, e tal descrição inclui a situação na qual o evento ou circunstância ocorre ou não.

Por exemplo, “a heterociclila opcionalmente substituída por uma alquila” significa que um grupo alquila pode estar, porém não necessariamente, presente, e tal descrição inclui a situação da heterociclila que é substituída por uma alquila e da heterociclila que não é substituída por uma alquila.

[00105] “Substituído(a)” se refere a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, de preferência, até 5 e, com mais preferência, 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituídos por um número correspondente de substituintes.

Evidentemente, os substituintes existem apenas em sua posição química possível. O especialista no assunto pode determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria sem esforço excessivo. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi que têm átomos livros de hidrogênio e de carbono que têm ligações não saturadas (tais como olefínicas) pode ser instável.

[00106] O termo “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de um ou mais dentre os compostos descritos no presente documento ou sais ou pró-fármacos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos com outros componentes químicos e outros componentes, tais como carreadores e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito da composição farmacêutica é facilitar administração de um composto a um organismo, que é condutor à absorção do ingrediente ativo para a mostrar a atividade biológica.

[00107] Um “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal do composto da presente divulgação, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.

Método de Síntese do Composto da Presente Divulgação

[00108] A fim de obter o objeto da presente divulgação, a presente divulgação aplica as seguintes soluções técnicas: Esquema I

[00109] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (I), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de:

em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; Y é um halogênio e, de preferência, F; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (I); na Etapa 1, um composto de fórmula (ID) e um composto de fórmula (IC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IA); na Etapa 2, o composto de fórmula (IA) é regido sob uma condição alcalina a fim de obter o composto de fórmula (I).

[00110] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.

[00111] As reações acima são, de preferência, realizadas em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema II

[00112] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (I), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de: em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; Y é um halogênio e, de preferência, F; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (I); na Etapa 1, um composto de fórmula (ID) é reagido sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IB);

na Etapa 2, o composto de fórmula (IB) e um composto de fórmula (IC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (I).

[00113] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.

[00114] As reações acima são, de preferência, realizadas em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema III

[00115] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (II), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de: em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (II); na Etapa 1, um composto de fórmula (ID) e um composto de fórmula (IIC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IIA); na Etapa 2, o composto de fórmula (IIA) é reagido sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (II).

[00116] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio,

carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.

[00117] As reações acima são, de preferência, realizadas em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema IV

[00118] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (II), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de: em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (II); um composto de fórmula (IB) e um composto de fórmula

(IIC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (II).

[00119] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.

[00120] A reação acima é realizada, de preferência, em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema V

[00121] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (III), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de:

em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e M, R1a, R1b, R2, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (III); um composto de fórmula (IIIA) é reagido sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (III).

[00122] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas include, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio e, de preferência, acetato de potássio.

[00123] A reação acima é realizada, de preferência, em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação,

ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema VI

[00124] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (III), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de: em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e M, R1a, R1b, R2, R3, s e t são conforme definidos no composto de fórmula (III); um composto de fórmula (IIIB) e um composto de fórmula (IIIC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (III).

[00125] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas include, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio e, de preferência, carbonato de césio.

[00126] A reação acima é realizada, de preferência, em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema VII

[00127] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (IV), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de:

em que: X é um halogênio e, de preferência, Cl; e R1a, R1b, R2a, R2b, R3 e t são conforme definidos no composto de fórmula (IV); um composto de fórmula (IVA) é reagido sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (IV).

[00128] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas include, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio e, de preferência, acetato de potássio.

[00129] A reação acima é realizada, de preferência, em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação,

ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Esquema VIII

[00130] A presente divulgação fornece um método para preparar o composto de fórmula (IV), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que compreende as seguintes etapas de: em que: Y é um halogênio e, de preferência, F; e anel A, R1a, R1b, R2a, R2b, R3 e t são conforme definidos no composto de fórmula (IV); um composto de fórmula (IIIB) e um composto de fórmula (IVC) são reagidos sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (IV).

[00131] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém sem limitação, piridina, hexa- hidropiridina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, n- butil lítio, di-isopropilamida de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas include, porém sem limitação, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio e, de preferência, carbonato de césio.

[00132] A reação acima é realizada, de preferência, em um solvente. O solvente usado inclui, porém sem limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, água, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida e misturas dos mesmos.

Descrição Detalhada

[00133] A presente divulgação será descrita adicionalmente com referência aos exemplos a seguir, porém os exemplos não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente divulgação.

Exemplos

[00134] As estruturas dos compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). Os deslocamentos de RMN (d) são fornecidos em 10-6 (ppm). A RMN é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para a determinação são dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), clorofórmio deuterado (CDCl3) e metanol deuterado (CD3OD), e o padrão interno é tetrametilsilano (TMS).

[00135] MS foi determinado por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).

[00136] A cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi determinada em um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD e Waters HPLC e2695-2489.

[00137] A HPLC quiral foi determinada em um cromatógrafo líquido de alto desempenho Agilent 1260 DAD.

[00138] A cromatografia preparativa foi realizada nos cromatógrafos preparativos Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP e Gilson-281.

[00139] A preparação quiral foi realizada em um cromatógrafo preparativo Shimadzu LC-20AP.

[00140] O instrumento de preparação rápida CombiFlash usado foi o Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).

[00141] A placa de gel de sílica Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 foi usada como a placa de cromatografia em gel de sílica de camada fina (TLC). A dimensão da placa de gel de sílica usada em TLC foi 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de gel de sílica usada na purificação de produto foi 0,4 mm a 0,5 mm.

[00142] O gel de sílica de 200 a 300 mesh da Yantai Huanghai foi usado, de modo geral, como um carreador para cromatografia em coluna de gel de sílica.

[00143] As taxas médias de inibição de e os valores de IC50 foram determinados por um leitor de microplacas NovoStar (BMG Co., Alemanha).

[00144] Os materiais primários conhecidos da presente divulgação podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica ou podem ser comprados da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari Chemical Company etc.

[00145] Salvo quando declarado de outro modo, as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio.

[00146] “Atmosfera de argônio” ou “atmosfera de nitrogênio” significa que um frasco de reação é equipado com um balão de argônio ou de nitrogênio (aproximadamente 1 l).

[00147] “Atmosfera de hidrogênio” significa que um frasco de reação é equipado com um balão de hidrogênio (aproximadamente 1 l).

[00148] A reação de hidrogenação pressurizada foi realizada em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e em um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou em um instrumento de hidrogenação HC2-SS.

[00149] Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi aspirado geralmente e carregado com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.

[00150] O reator de micro-ondas do tipo CEM Discover- S 908860 foi usado em reações de micro-ondas.

[00151] Salvo quando declarado de outro modo, a solução se refere a uma solução aquosa.

[00152] Salvo quando declarado de outro modo, a temperatura de reação é a temperatura ambiente de 20 °C a 30 °C.

[00153] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC). O solvente de desenvolvimento usado nas reações, o sistema de eluente em cromatografia em coluna e o sistema de solvente de desenvolvimento em cromatografia em camada fina para purificação dos compostos incluíram: A: sistema de diclorometano/metanol, B: sistema de n-hexano/acetato de etila, C: sistema de éter de petróleo/acetato de etila, D: acetona, E: sistema de diclorometano/acetona, F: sistema de acetato de etila/diclorometano, G: acetato de etila/diclorometano/n-hexano e H: acetato de etila/diclorometano/acetona. A razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma quantidade pequena de reagente alcalino, tal como trietilamina ou reagente ácido, tal como ácido acético, também pôde ser adicionada para ajuste.

Exemplo 1 4,5-Dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)benzamida 1 Etapa 1 Cloreto de 4,5-dicloro-2-fluorobenzoíla 1b

[00154] O composto de ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico 1a (1,5 g, 7,18 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), foi dissolvido em cloreto de tionila (10 ml), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto titular 1b (1,6 g), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 2 4,5-Dicloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-

Fluorobenzamida 1c

[00155] O composto bruto 1b (1,6 g, 7,03 mmol) e a 6- cloropiradazina-4-amina (500 mg, 3,86 mmol, Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) foram dissolvidos em piridina (10 ml), e a solução de reação foi agitada durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 1c (650 mg, rendimento: 53%) como um sólido branco.

MS m/z (ESI): 321,9 [M+1] Etapa 3 4,5-Dicloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-Fluoro-2- Metoxifenoxi)Benzamida 1d

[00156] O composto 1c (100 mg, 0,31 mmol), 4-fluoro- 2-metoxifenol (50 mg, 0.35 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), e o carbonato de césio (153 mg, 0,47 mmol) foram adicionados à N,N-dimetilformamida (10 ml), e a solução de reação foi reagida a 100 °C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada e filtrada através de terra diatomácea.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 1d (100 mg, rendimento: 72%).

MS m/z (ESI): 443,7 [M+1]

Etapa 4 4,5-Dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)Benzamida 1

[00157] O composto 1d (100 mg, 0,22 mmol) e o acetato de potássio (45 mg, 0,46 mmol) foram adicionados ao ácido acético (5 ml), e a solução de reação foi reagida a 120 °C durante 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 1 (70 mg, rendimento: 73%).

MS m/z (ESI): 425,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,81 (s, 1H), 10,85 (s, 1H),7,93 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11(dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82-6,82 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,73 (s, 3H).

Exemplo 2 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 2

Etapa 1 Ácido 5-cloro-2-Fluoro-4-(trifluorometil)Benzoico 2b

[00158] 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (19,2 g, 135,93 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionada a tetra- hidrofurano (200 ml) sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada a 0 °C, em seguida, n-butil lítio (1,6 M, 85,1 ml) foi adicionado por gotejamento dentro de aproximadamente 45 minutos a uma temperatura controlada abaixo de 3 °C. A solução de reação foi reagida a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, resfriada a -78 °C, o composto 1-cloro-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno 2a (18 g, 90,66 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) foi adicionado por gotejamento, e a solução de reação foi reagida durante 3 horas. Gelo seco em excesso foi adicionado, e a solução de reação foi aquecida naturalmente até 0 °C, seguida pela adição de 150 ml de água gelada. A solução de reação foi separada em duas fases. A fase aquosa foi ajustada para um pH 5 a 6 com ácido clorídrico concentrado e extraído com acetato de etila (50 ml), e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi lavado com n-hexano (50 ml), em seguida, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 2b (15 g, rendimento: 68%).

MS m/z (ESI): 241,1 [M-1] Etapa 2 5-Cloro-2-Fluoro-4-(Trifluorometil)Benzoato de Metila 2c

[00159] O composto 2b (5 g, 20,61 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (49,2 g, 413,55 mmol), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi adicionado por gotejamento a metanol (100 ml), e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 2c (2,78 g, rendimento: 52%).

Etapa 3 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-4-

(Trifluorometil)Benzoato de Metila 2d

[00160] O composto 2c (2,78 g, 10,83 mmol), 4-fluoro- 2-metil-fenol (1,5 g, 11,89 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd,) e carbonato de césio (6 g, 18,41 mmol) foram adicionados à N,N-dimetilformamida (20 ml), e a solução de reação foi reagida a 100 °C durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto-alvo 2d (3.92 g), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

MS m/z (ESI): 363,1 [M+1] Etapa 4 Ácido 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-4- (Trifluorometil)Benzoico 2e

[00161] O composto 2d (3,92 g, 10,81 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml), seguido pela adição de água (10 ml) e hidróxido de sódio (1,3 g, 32,5 mmol), e a solução de reação foi reagida durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada, seguida pela adição de 10 ml da água, e o pH foi ajustado para 1 com ácido clorídrico concentrado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml×3), e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 2e (3,67 g, rendimento: 97%).

MS m/z (ESI): 346,8 [M-1] Etapa 5 Cloreto de 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-4- (Trifluorometil)Benzoíla 2f

[00162] O composto 2e (3,67 g, 10,52 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (20 g, 168,1 mmol), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada para obter o composto titular 2f (3,86 g), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 6 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-Fluoro-2- Metilfenoxi)-4-(Trifluorometil)Benzamida 2g

[00163] 4-Dimetilaminopiridina (130 mg, 1,05 mmol) e 6-cloropiridazin-4-amina (1,51 g, 11,57 mmol, Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.), foram dissolvidos em piridina (40 ml), e a solução resultante foi seca em peneiras moleculares.

O composto 2f (3,86 g, 10,51 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi reagida durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto titular 2g (1,3 g, rendimento: 39%).

MS m/z (ESI): 460,0 [M+1]

Etapa 7 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 2

[00164] O composto 2g (1,3 g, 2,82 mmol) e acetato de potássio (555 mg, 5,65 mmol) foram adicionados a ácido acético (20 ml), e a solução de reação foi reagida a 130 °C durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 2 (800 mg, rendimento: 64%).

MS m/z (ESI): 442,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,83 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,05-7,25 (m,5H), 2,14 (s, 3H).

Exemplo 3 4,5-Dicloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)Benzamida 3

[00165] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial 4-fluoro-2-metoxifenol na Etapa 3 foi substituído pelo composto 4-fluoro-2-metilfenol,

desse modo, o composto titular 3 (20 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 407,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,82 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,08- 7,05 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).

Exemplo 4 4,5-Dicloro-2-(4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 4

[00166] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial 4-fluoro-2-metoxifenol na Etapa 3 foi substituído pelo composto 4-fluorofenol, desse modo, o composto titular 4 (55 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 395,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,81 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 3H).

Exemplo 5 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Perfluoroetil)Benzamida 5

Etapa 1 Ácido 2-Fluoro-4-(Perfluoroetil)Benzoico 5b

[00167] O ácido 4-Bromo-2-fluorobenzoico 5a (2,19 g, 10 mmol, J&K Scientific Ltd.) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (41 ml) sob uma atmosfera de argônio. Pó de cobre (6,36 g, 100 mmol) e pentafluoroiodoetano (17,22 g, 70 mmol, 8,24 ml, Sichuan Shang Fluoro Technology Co., Ltd.) foram adicionados, e a solução de reação foi vedada em um tubo e reagidos a 120 °C durante 72 horas. A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de 100 ml de água e de 100 ml de acetato de etila, agitada e filtrada. O filtrado foi separado em duas fases, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 5b (2,4 g, rendimento: 93%).

MS m/z (ESI): 257,0 [M-1] Etapa 2 Cloreto de 2-Fluoro-4-(Perfluoroetil)Benzoíla 5c

[00168] O composto 5b (500 mg, 1,93 mmol) foi adicionado ao cloreto de tionila (8,19 g, 68,8 mmol), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada para obter o composto titular bruto 5c (535 mg), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 3 N-(6-Cloropiridazin-4-il)-2-Fluoro-4- (Perfluoroetil)Benzamida 5d

[00169] O composto bruto 5c (535 mg, 1,93 mmol), 6- cloropiradazina-4-amina (150 mg, 1,16 mmol) e piridina (916 mg, 11,58 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml), e a solução de reação foi reagida durante 16 horas. 50 ml de acetato de etila foram adicionados, e a solução de reação foi lavada com solução de cloreto de sódio saturado, seco em sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 5d (664 mg,

rendimento: 93%).

MS m/z (ESI): 370,0 [M+1] Etapa 4 2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin)-4- (Perfluoroetil)Benzamida 5e

[00170] O composto 5d (400 mg, 1,08 mmol) e o acetato de potássio (213 mg, 2,17 mmol) foram adicionados ao ácido acético (5 ml), e a solução de reação foi reagida a 130 °C durante 5 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 5e (190 mg, rendimento: 50%).

MS m/z (ESI): 352,0 [M+1] Etapa 5 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Perfluoroetil)Benzamida 5

[00171] O composto 5e (190 mg, 0,54 mmol), 4-fluoro- 2-metilfenol (103 mg, 0,82 mmol) e carbonato de césio (265 mg, 0,81 mmol) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (3 ml), e a solução de reação foi reagida a 100 °C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada, filtrada e purificada por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 5 (89 mg, rendimento: 36%).

MS m/z (ESI): 458,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,21(s, 3H).

Exemplo 6

[00172] 2-(2-Metil-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 6 Etapa 1 Cloreto de 2-Fluoro-4-(Trifluorometil)Benzoíla 6b

[00173] Ácido 2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzoico 6a (1,2 g, 5,76 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), foi adicionado ao cloreto de tionila (12 ml), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada para obter o composto titular bruto 6b (1,3 g), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 2 N-(6-Cloropiridazin-4-il)-2-Fluoro-4- (Trifluorometil)Benzamida 6c

[00174] O composto bruto 6b (1,3 g, 5,74 mmol), 6- cloro-4-aminopiradazina (300 mg, 2,31 mmol) e piridina (916 mg, 11,58 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml), e a solução de reação foi reagida durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B a fim de obter o composto titular 6c (475 mg, rendimento: 64%).

MS m/z (ESI): 320,0 [M+1] Etapa 3 2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (Trifluorometil)Benzamida 6d

[00175] O composto 6c (475 mg, 1,49 mmol) e acetato de potássio (292 mg, 2,98 mmol) foram adicionados a ácido acético (5 ml), e a solução de reação foi reagida a 120 °C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 6d (300 mg, rendimento: 67%).

MS m/z (ESI): 302,0 [M+1] Etapa 4 2-(2-Metil-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di-

hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 6

[00176] O composto 6d (100 mg, 0,33 mmol), 2-metil- 4-(trifluorometoxi)fenol (78 mg, 0,4 mmol) e carbonato de césio (216 mg, 0,66 mmol) foram adicionados a N,N- dimetilformamida (3 ml), e a solução de reação foi reagida a 100 °C durante 8 horas. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 6 (60 mg, rendimento: 38%).

MS m/z (ESI):473,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

Exemplo 7 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometil)Benzamida 7

Etapa 1 Cloreto de 2-Fluoro-5-(Trifluorometil)Benzoíla 7b

[00177] Ácido 2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzoico 7a (382 mg, 1,83 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) foi adicionado a cloreto de tionila (5 ml), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada para obter o composto titular bruto 7b (400 mg), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 2 N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-Fluoro-5- (Trifluorometil)Benzamida 7c

[00178] O composto bruto 7b (393 mg, 1,73 mmol), 6- cloro-4-aminopiradazina (150 mg, 1,15 mmol) e piridina (458 mg, 5,79 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml), e a solução de reação foi reagida durante 24 horas. 50 ml de acetato de etila foram adicionados, e a solução de reação foi lavada com solução de cloreto de sódio saturado, seco em sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 7c (90 mg, rendimento: 24%).

MS m/z (ESI):320,0 [M+1] Etapa 3

N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)- 5-(Trifluorometil)Benzamida 7d

[00179] O composto 7c (90 mg, 0,28 mmol), 4-fluoro- 2-metilfenol (43 mg, 0,34 mmol) e carbonato de césio (183 mg, 0,56 mmol) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (3 ml), e a solução de reação foi reagida a 100 °C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 7d (46 mg, rendimento: 37%).

MS m/z (ESI):426,1 [M+1] Etapa 4 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometil)Benzamida 7

[00180] O composto 7d (46 mg, 0,11 mmol) e acetato de potássio (21 mg, 0,21 mmol) foram adicionados a ácido acético (1 ml), e a solução de reação foi reagida a 130 °C durante 4 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 7 (16 mg, rendimento: 36%).

MS m/z (ESI):407,9 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,08-8,07 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m,

1H), 6,89 (d, 1H), 2,21(s, 3H).

Exemplo 8 2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 8

[00181] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 6, o composto inicial 2-metil-4- (trifluorometoxi)fenol na Etapa 3 foi substituído por composto 4-fluoro-2-metoxifenol, desse modo, o composto titular 8 (20 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI):424,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,07 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,26 (q, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 2,89 (s, 3H).

Exemplo 9 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 9

[00182] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 6, o composto inicial 2-metil-4- (trifluorometoxi)fenol na Etapa 3 foi substituído pelo composto 4-fluoro-2-metilfenol, desse modo, o composto titular 9 (65 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 408,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 2,22 (s,3H).

Exemplo 10 N-(6-Oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-2-(4- (Trifluorometoxi)fenoxi)-4-(Trifluorometil)Benzamida 10

[00183] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 6, o composto inicial 2-metil-4- (trifluorometoxi)fenol na Etapa 3 foi substituído por composto 4-trifluorometoxifenol, desse modo, o composto titular 10 (18 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI):460,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 2H).

Exemplo 11 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 11 Etapa 1 Cloreto de 5-cloro-2-Fluoro-4-(Trifluorometil)Benzoíla 11a

[00184] O composto 2b (5,00 g, 20,6 mmol) foi adicionado a 15 ml de cloreto de tionila, e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 11a (5,38 g), que foi usada diretamente na próxima sem purificação.

Etapa 2 5-Cloro-2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)- 4-(Trifluorometil)Benzamida 11b

[00185] 5-Aminopiridazin-3-ona (3,06 g, 24,8 mmol, Shanghai Medicilon Inc.), foi dissolvida em 40 ml de N- metilpirrolidona. A solução resultante foi resfriada a 0 °C, e hidreto de sódio (2,06 g, 51,5 mmol, pureza: 60%) foi adicionalmente lentamente em lotes. A solução de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. O composto 11a (5,38 g, 20,6 mmol) foi dissolvido em 3 ml de N-metilpirrolidona, e a solução resultante foi adicionada lentamente por gotejamento à solução de reação acima que foi, seguida, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação que contém o composto titular 11b foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 3 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 11c

[00186] 4-Fluoro-2-metoxifenol (2,34 g, 16,5 mmol, Tokyo Chemical Industry (Shanghai) Co., Ltd.) e carbonato de césio (6,71 g, 20,6 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foram adicionados diretamente à solução de reação que contém o composto 11b. A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro e, em seguida, à temperatura ambiente.

Acetato de etila (250 ml) foi adicionado, e a solução de reação foi lavada com água (100 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 11c (3,0 g, rendimento: 32%).

MS m/z (ESI):458,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 3,71 (s, 3H).

Exemplo 12 5-Cloro-2-(2-ciclopropoxi-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 12 Etapa 1 1-Bromo-2-ciclopropoxi-4-Fluorobenzeno 12b

[00187] 2-Bromo-5-fluorofenol 12a (2 g, 10,5 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), brometo de ciclopropila (5 g, 41,3 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.), carbonato de césio (7 g, 21,5 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) e iodeto de potássio (180 mg, 1,1 mmol) foram adicionados à N,N-dimetilformamida (10 ml). A solução de reação foi reagida em um reator de micro-ondas a 130 °C durante 1,5 hora e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução de reação foi lavada com água (20 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 12b (3,0 g, rendimento: 70%).

Etapa 2 2-Ciclopropoxi-4-Fluorofenol 12c

[00188] O composto 12b (1,85 g, 8 mmol) e borato de tri-isopropila (1,96 g, 10,4 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) foram adicionados a 20 ml de tetra-hidrofurano.

O ar no frasco de reação foi substituído por argônio. A solução de reação foi resfriada a -78 °C, em seguida, n- butil lítio (1,6 M, 7,5 ml, 12 mmol) foi adicionado lentamente por gotejamento dentro de 20 minutos. A solução de reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo. 50 ml de metanol foi adicionado, e peróxido de hidrogênio (30% em peso, 11 ml) e

10% de solução de hidróxido de sódio (50 ml) foram adicionados por gotejamento. Após a conclusão da adição, 400 ml da solução de cloreto de sódio saturado foram adicionados, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml×3). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (150 ml), seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 12b (1,0 g, rendimento: 74%).

Etapa 3 5-Cloro-2-(2-ciclopropoxi-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 12

[00189] O composto 11b (700 mg, 2,1 mmol), composto 12c (300 mg, 1,78 mmol) e carbonato de césio (700 mg, 2,1 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foram adicionados a 7 ml de N-metilpirrolidona. A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 1 hora e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. O acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução de reação foi lavada com água (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 12 (300 mg, rendimento: 30%).

MS m/z (ESI):484,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,84 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 3H), 0,74-0,70 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 1H).

Exemplo 13 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilbenzil)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 13

Etapa 1 Brometo de (4-Fluoro-2-Metilfenil)Magnésio 13b

[00190] Uma barra de magnésio polida (760 mg, 31,7 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.) foi cortada em pequenos pedaços e adicionada a tetra-hidrofurano (80 ml) sob uma atmosfera de argônio. Trimetilclorosilano (345 mg, 3,17 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente seguido pela adição de 1-bromo-4-fluoro-2-metilbenzeno 13a (1,5 g, 7,9 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). Após a reação ter sido iniciada por aquecimento, o composto adicional foi iniciado por aquecimento, o composto adicional 13a (4,5 g, 23,7 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado.

A solução de reação foi aquecida a 45 °C e reagida durante 1 hora. A barra de magnésio desapareceu completamente, e um líquido homogêneo cinza foi obtido, isto é, uma solução do composto titular 13b (0,4 M, 80 ml), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

Etapa 2 2-Bromo-4-cloro-5-(Trifluorometil)Benzaldeído 13d

[00191] Tetra-hidrofurano (100 ml) e hexametildisilazida de lítio (1 M, 120 ml, 120 mmol, Titan Scientific Co., Ltd.) foram resfriados a -78 °C sob uma atmosfera de argônio. 4-Bromo-2-cloro-1- (trifluorometil)benzeno 13c (25 g, 96,36 mmol, Accela

ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado por gotejamento, e a solução de reação foi mantida nessa baixa temperatura e reagida durante 2 horas. N,N-Dimetilformamida (14,1 g, 192,9 mmol, J&K Scientific Ltd.) foi adicionada por gotejamento, e a solução de reação foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e reagida por 16 horas. Água foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 13d (3,14 g, rendimento: 28%).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 10,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H),7,87 (s, 1H).

Etapa 3 (2-Bromo-4-cloro-5-(Trifluorometil)fenil)(4-Fluoro-2- Metilfenil)Metanol 13e

[00192] O composto 13d (900 mg, 3,13 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml). Uma solução recém- preparada do composto 13b (7,97 mmol, 19,92 ml) foi adicionada por gotejamento, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 13e (900 mg, rendimento: 72%).

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8,04 (s,1H),7,93 (s,1H), 7,0-7,03 (m,1H), 6,87-6,90 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,5(s, 3H).

Etapa 4 1-Bromo-5-cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilbenzil)-4- (Trifluorometil)benzeno 13f

[00193] O composto 13e (4 g, 10,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A solução resultado foi resfriada a 0 °C, o ácido trifluoroacético (10 ml, Titan Scientific Co., Ltd.) foi adicionado, e, em seguida, trietilsilano (6 ml, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado por gotejamento. a solução de reação foi reagida a 0 °C durante 1 hora. A água foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 13f (3,2 g, rendimento: 83%).

Etapa 5 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilbenzil)-4-

(Trifluorometil)benzoato de Metila 13g

[00194] O composto 13f (3,3 g, 8,64 mmol) foi dissolvido em metanol (60 ml). Acetato de paládio (388,31 mg, 1,73 mmol, J&K Scientific Ltd.), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (960 mg, 1,73 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) e trietilamina (2,63 g, 25,94 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.) foram adicionados. O sistema de reação foi conectado a um balão de monóxido de carbono, e reagido a 60 °C durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 13g (2,2 g, rendimento: 71%).

MS m/z (ESI): 359,1[M-1] Etapa 6 Ácido 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilbenzil)-4- (Trifluorometil)Benzoico 13h

[00195] O composto 13g (2,2 g, 6,1 mmol) foi dissolvido em metanol (40 ml) e em água (20 ml), seguido pela adição de solução de hidróxido de sódio (5 M, 6 ml, 30 mmol). A solução de reação foi aquecida até 40 °C e reagiu durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada, ajustada para o pH 2 com ácido clorídrico 4 M e extraída com diclorometano (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 13h (2,1 g), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.

MS m/z (ESI): 345,1[M-1] Etapa 7 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-Fluoro-2- Metilbenzil)-4-(Trifluorometil)Benzamida 13i

[00196] O composto 13h (300 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml), seguido pela adição de uma gota de N,N-dimetilformamida. O cloreto de tionila (2 ml, Shanghai Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.) foi adicionado por gotejamento em um banho de gelo. A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em piridina (2 ml), seguido pela adição de 4-amino-6-cloropiradazina (168 mg, 1,3 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A água (20 ml) foi adicionada, e a solução resultante foi extraída com diclorometano (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto bruto 13i (260 mg), que foi usado diretamente na próxima sem purificação.

MS m/z (ESI): 458,1[M+1] Etapa 8 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilbenzil)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 13

[00197] O composto 13i (260 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 ml), seguido pela adição de acetato de potássio (112 mg, 1,14 mmol), e a solução de reação foi reagida a 130 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 13 (10 mg, rendimento de duas etapas: 2,6%).

MS m/z (ESI): 440,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,90-7,91 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 6,85- 6,88 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,19 ( s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Exemplo 14 5-Cloro-2-(2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 14

Etapa 1 2-Fluoro-1-Nitro-4-(Trifluorometoxi)Benzeno 14b

[00198] 1-Fluoro-3-(trifluorometoxi)Benzeno 14a (5 g, 27,76 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi dissolvido em ácido sulfúrico (20 ml), e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Nitrato de potássio (7 g, 69,2 mmol) foi adicionado em lotes, e a solução de reação foi naturalmente aquecida à temperatura ambiente e reagiu de um dia para o outro. A solução de reação foi vertida em água gelada, agitada durante 30 minutos, extraída com acetato de etila três vezes, seca em sulfato de sódio e concentrada até secura por evaporação rotativa a fim de obter uma mistura bruta (5,8 g) que contém o composto 14b.

Etapa 2 2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)Anilina 14c

[00199] A mistura bruta (5,8 g, 25,7 mmol) que contém o composto 14b foi dissolvida em metanol (80 ml). A solução resultante foi purgada com nitrogênio, e o catalisador e Pd/C (1,54 g, 14,47 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi purgada com hidrogênio três vezes, e a reação de hidrogenação foi realizada a uma temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter uma mistura bruta (3,5 g) que contém o composto titular 14c.

Etapa 3 1-Bromo-2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)benzeno 14d

[00200] A mistura (3,4 g, 17,4 mmol) que contém o composto 14c foi dissolvida em acetonitrila (40 ml), seguida pela adição de brometo de cobre (4,67 g, 20,9 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc,) e terc-butil nitrila (2,16 g, 20,9 mmol). A solução de reação foi reagida a 60 °C durante 0,5 hora e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter uma mistura (1,3 g) que contém o composto titular 14d.

Etapa 4 2-(2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)fenil)-4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-Dioxaborolano 14e

[00201] A mistura (3 g, 11,6 mmol) que contém o composto 14d foi dissolvida em 1,4-dioxano (50 ml), seguida pela adição de diborato de pinacol (4,4 g, 17,3 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio (II) (424 mg, 0,58 mmol) e acetato de potássio (3,41 g, 34,7 mmol). A solução de reação foi purgada com argônio três vezes e reagiu a 100 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter uma mistura (950 mg) que contém o composto titular 14e.

Etapa 5 2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)Fenol 14f

[00202] A mistura (950 mg, 3,1 mmol) que contém o composto 14e foi dissolvida em tetra-hidrofurano (20 ml), seguida pela adição de solução de hidróxido de sódio (621 mg, 15,5 mmol, 5 ml). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. O peróxido de hidrogênio (3,1 ml) foi adicionado por gotejamento, e a solução de reação foi reagida a temperatura ambiente de um dia para o outro. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml), seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B a fim de obter uma mistura (220 mg) que contém o composto titular 14f.

Etapa 6 5-cloro-2-(2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)-4- (Trifluorometil)Benzoato de Metila 14g

[00203] O composto 2c (300 mg, 1,2 mmol) e a mistura (229 mg, 1,2 mmol) que contém o composto 14f foram adicionados à N,N-dimetilformamida (5 ml), seguido pela adição de carbonato de césio (571 mg, 1,8 mmol). A solução de reação foi reagida a 100 °C durante 1 hora, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B a fim de obter uma mistura (440 mg) que contém o composto titular 14g.

Etapa 7 Ácido 5-Cloro-2-(2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)- 4-(Trifluorometil)Benzoico 14h

[00204] O composto 14g (400 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml), seguido pela adição de hidróxido de lítio solução (194 mg, 4,6 mmol, 1 ml). A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 4 horas, concentrada sob pressão reduzida, seguida pela adição de água (5 ml). A solução resultante foi ajustada para pH = 4 com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etila três vezes (20 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim de obter uma mistura (340 mg) que contém o composto titular 14h, que foi usado diretamente na próxima etapa.

Etapa 8 Cloreto de 5-cloro-2-(2-Fluoro-4- (Trifluorometoxi)fenoxi)-4-(Trifluorometil)Benzoíla 14i

[00205] O composto 14h (80 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2 ml), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura (80 mg) que contém o composto titular 14i, que foi usada diretamente na próxima etapa.

Etapa 9 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(2-Fluoro-4- (Trifluorometoxi)fenoxi)-4-(Trifluorometil)Benzamida 14j

[00206] 4-Amino-6-cloropiradazina (31 mg, 0,24 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi dissolvida em tetra-

hidrofurano (3 ml), e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio (13 mg, 0,34 mmol, pureza: 60%) foi adicionado, e a solução de reação foi reagida durante 30 minutos. A solução (2 ml) do composto 14i em tetra-hidrofurano foi adicionada por gotejamento, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de argônio. A água (10 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados, e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter uma mistura (65 mg) que contém o composto titular 14j.

Etapa 10 5-Cloro-2-(2-Fluoro-4-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 14

[00207] A mistura (65 mg, 0,12 mmol) que contém o composto 14j foi dissolvido em ácido acético (3 ml), seguida pela adição de acetato de potássio (60 mg, 0,61 mmol), e a solução de reação foi reagida a 130 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água,

acetonitrila) para obter o composto titular 14 (8 mg, rendimento: 11%).

MS m/z (ESI): 512,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,19 (d, 1H).

Exemplo 15 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 15 Etapa 1

1-Metoxi-2-(Trifluorometoxi)Benzeno 15b

[00208] 2-(Trifluorometoxi)fenol 15a (5 g, 28,1 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (50 ml), seguido pela adição de iodeto de metila (4,78 g, 33,7 mmol) e carbonato de potássio (7,75 g, 56,1594 mmol). A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 1 hora. O acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água quatro vezes, secas em sulfato de sódio e concentradas até secura por evaporação rotativa a fim de obter o composto titular 15b (5,1 g, rendimento: 94%).

Etapa 2 1-Metoxi-4-Nitro-2-(Trifluorometoxi)Benzeno 15c

[00209] Nitrato de sódio (2,26 g, 26,6 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (50 ml). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução (10 ml) do composto 15b (5,1 g, 26,5 mmol) em ácido trifluoroacético foi adicionada. A solução de reação foi obtida no banho de gelo durante 1 hora, e à temperatura ambiente durante 3 horas. Água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) foram adicionados à solução de reação. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado para se tornar neutra, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o composto titular 15c (5,3 g, rendimento: 84%).

Etapa 3 4-Metoxi-3-(Trifluorometoxi)Anilina 15d

[00210] O composto 15c (5,3 g, 22,3 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml), seguido pela adição de ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) e catalisador Pd/C (500 mg).

A solução resultante foi purgada com hidrogênio três vezes, e a reação de hidrogenação foi realizada a uma temperatura ambiente de durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 15d (3,1 g, rendimento: 67%).

Etapa 4 4-Fluoro-1-Metoxi-2-(Trifluorometoxi)Benzeno 15e

[00211] O composto 15d (800 mg, 3,9 mmol) foi adicionado a uma solução misturada de água (15 ml), ácido fluobórico (1,51 g, 7,0 mmol, pureza: 40%) e ácido clorídrico (687 mg, 7,0 mmol). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Uma solução de nitreto de sódio (280 mg, 4,06 mmol, 2 ml) foi adicionada por gotejamento, e a solução de reação foi reagida no banho de gelo durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada, e o bolo de filtro foi seco.

O sólido foi aquecido a 130 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, fundido gradualmente e se tornou vermelho e reagiu durante 1 hora. Após o esfriamento do sistema de reação, o produto resultante foi dissolvido em diclorometano, seco em sulfato de sódio, e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular 15e (600 mg, rendimento: 74%).

Etapa 5 4-Fluoro-2-(Trifluorometoxi)Fenol 15f

[00212] O composto 15e (300 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Uma solução de tribrometo de boro (1 M, 7 ml) foi adicionada, e a solução de reação foi aquecida normalmente até temperatura ambiente e reagiu de um dia para o outro. A solução de reação foi adicionada por gotejamento a metanol e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 15f (100 mg, rendimento: 36%).

Etapa 6 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Trifluorometoxi)fenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 15

[00213] O composto 15f (300 mg, 0,89 mmol) foi adicionado à N-metilpirrolidona (3 ml), seguido pela adição do composto 11b (140 mg, 0,71 mmol) e carbonato de césio

(291 mg, 0,9 mmol). A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 1 hora. Água (10 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados à solução de reação, e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 15 (40 mg, rendimento: 11%).

MS m/z (ESI): 512,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H).

Exemplo 16 2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometil)Benzamida 16

[00214] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 2 foi substituído pelo composto ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico, e o composto inicial 4-fluoro-2-metil-fenol na Etapa 3 foi substituído por 4-fluoro-2-metoxi-fenol, desse modo, o composto titular 16 (27 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 424,1[M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,81 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,21-7,33 (m,2H), 7,15 (d, 1H), 6,72-6,90 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).

Exemplo 17 5-Cloro-2-((4-Fluoro-2-Metoxifenil)tio)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 17

[00215] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial 2-metil-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-metoxibenzenotiol, desse modo, o composto titular 17 (35 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 474,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,90 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3H).

Exemplo 18 4-Cloro-5-Fluoro-2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)Benzamida 18

[00216] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico, desse modo, o composto titular 18 (22 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 408,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,81 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,90-7,89 (d, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H),7,19-7,16 (m,2H), 7,10-7,06 (m,1H), 6,90-6,81 (m,1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H).

Exemplo 19 4-Cloro-5-Fluoro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)Benzamida 19

[00217] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido

4-cloro-2,5-difluorobenzoico, e o composto inicial 2-metoxi- 4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-metil-4- fluorofenol, desse modo, o composto titular 19 (9 mg) foi preparado como um sólido branco.

MS m/z (ESI): 392,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,81 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,87-7,86 (d, 1H), 7,82-7,80 (d, 1H), 7,18-7,14 (m,2H),7,04-7,03 (m,2H), 7,00-6,93 (m,1H), 2,14 (s, 3H).

Exemplo 20 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 20

[00218] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 2 foi substituído pelo composto ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico, desse modo, o composto titular 20 (40 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 374,1 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,79 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (d,1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,00-7,12 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).

Exemplo 21 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 21

[00219] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 2 foi substituído pelo composto ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico, e o composto inicial 2-metil-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído pelo composto 2-metoxi-4-fluorofenol, desse modo, o composto titular 21 (40 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 390,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,79 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,18-7,30 (m,3H),7,10 (dd,1H), 6,78-6,88 (m,1H), 6,64 (s, 1H), 3,72 (s, 3H).

Exemplo 22 2-(4-Fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometoxi)Benzamida 22

[00220] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoico, desse modo, o composto titular 22 (5 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 440,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,26 (q, 1H), 7,03- 7,00 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 3,81 (s, 3H).

Exemplo 23 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 23

[00221] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico, desse modo, o composto titular 23 (14 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 374,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 2,22 (s, 3H).

Exemplo 24 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometoxi)Benzamida 24

[00222] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 2-fluoro-5-(trifluorometoxi)benzoico, desse modo, o composto titular 24 (7 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 424,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 2,23 (s, 3H).

Exemplo 25 5-Fluoro-2-(4-fluoro-2-Metoxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 25

[00223] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 2,5-difluorobenzoico, desse modo, o composto titular 25 (20 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 374,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,78 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,00-7,32 (m,4H),6,65- 6,85 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).

Exemplo 26 5-Fluoro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)Benzamida 26

[00224] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 4,5-dicloro-2- fluorobenzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 2,5-difluorobenzoico, e o composto inicial 2-metoxi-4- fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-metil-4-

fluorofenol, desse modo, o composto titular 26 (20 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 358,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,79 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,30-7,40 (m,1H),7,08- 7,19 (m,2H), 6,95-7,05 (m,1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).

Exemplo 27 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometil)Benzamida 27

Etapa 1 1-Cloro-5-Fluoro-4-Nitro-2-(Trifluorometil)benzeno 27b

[00225] 2-Cloro-4-fluoro-1-(trifluorometil)benzeno 27a (3 g, 15,1 mmol, Adamas Reagente, Co., Ltd.) foi dissolvido em ácido sulfúrico (30 ml), e a solução resultante foi resfriada a -10 °C. O nitrato de potássio (1,83 g, 18,1 mmol) foi adicionado em lotes, e a solução de reação foi reagida a -10 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi vertida em áudio e extrato com acetato de etila (50 ml×2). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim de obter o composto titular 27b (3,46 g, rendimento: 94%).

Etapa 2 1-Cloro-5-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-4-Nitro-2- (Trifluorometil)benzeno 27c

[00226] O composto 27b (1 g, 4,1 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 ml), seguido pela adição de 4- fluoro-2-metilfenol (518 mg, 4,1 mmol) e fosfato de potássio (2,61 g, 12,3 mmol). A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 27c (1,27 g, rendimento: 88%).

Etapa 3 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5- (Trifluorometil)Anilina 27d

[00227] O composto 27c (1,2 g, 3,4 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml) e água (10 ml), seguido pela adição de pó de ferro reduzido (1,15 g, 20,6 mmol) e cloreto de amônio (1,10 g, 20,6 mmol). A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 3 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 27d (900 mg, rendimento: 82%).

Etapa 4 1-Bromo-4-cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5- (Trifluorometil)benzeno 27e

[00228] O composto 27d (1 g, 3,1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml), seguido pela adição de brometo de cobre (839 mg, 3,7 mmol, Adamas Reagente, Co., Ltd.) e nitrito de terc-butila (387 mg, 3,7 mmol). A solução de reação foi submetida a refluxo durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular 27e (1 g, rendimento: 83%).

Etapa 5 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5- (Trifluorometil)Benzoato de Metila 27f

[00229] O composto 27e (400 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml), seguido pela adição de acetato de paládio (47 mg, 0,21 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (116 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (317 mg, 3,1 mmol). A solução resultante foi purgada com monóxido de carbono três vezes. A solução de reação foi reagida a 70 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A para obter o composto titular 27f (400 mg, rendimento: 42%).

Etapa 6 Ácido 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5- (Trifluorometil)Benzoico 27g

[00230] O composto 27f (480 mg, 1.3 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1 ml), seguido pela adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (170 mg, 4,0 mmol). A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido adicionando-se uma quantidade pequena de água, e o pH foi ajustado para 4 com ácido clorídrico diluto. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml×3), e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto titular 27g (430 mg, rendimento: 93%).

Etapa 7 Cloreto de 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5- (Trifluorometil)Benzoíla 27h

[00231] O composto 27g (200 mg, 0,57 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (2 ml), e a solução de reação foi reagida a 80 °C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o composto titular bruto 27h (210 mg), que foi usado diretamente na próxima etapa.

Etapa 8 4-Cloro-N-(6-cloropiridin-4-il)-2-(4-Fluoro-2- Metilfenoxi)-5-(Trifluorometil)Benzamida 27i

[00232] O composto 27h (230 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em piridina (3 ml), seguido pela adição de 4- amino-6-cloropiradazina (95 mg, 0,73 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol). A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro.

A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 27i (60 mg, rendimento: 20%).

Etapa 9 4-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-5-(Trifluorometil)Benzamida 27

[00233] O composto 27i (60 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2 ml), seguido pela adição de acetato de potássio (25 mg, 0,25 mmol). A solução de reação foi reagida a 130 °C durante 4 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) a fim de obter o composto titular 27 (14 mg, rendimento: 24%).

MS m/z (ESI): 442,1 [M+1]

RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,21 (s, 3H).

Exemplo 28 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-4-Metil-N-(6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-4-il)Benzamida 28

[00234] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 2 foi substituído pelo composto ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico, desse modo, o composto titular 28 (3 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 388,2 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,00-6,96 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).

Exemplo 29 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4,6-bis(Trifluorometil)Benzamida 29

[00235] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 1, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoico, desse modo, o composto titular 29 (2,4 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 476,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8,02 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 2,19 (s, 3H).

Exemplo 30 5-Cloro-N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-2-(o- Toliloxi)-4-(Trifluorometil)Benzamida 30

[00236] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 2, o composto inicial 2-metil-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-metilfenol, desse modo, o composto titular 30 (75 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 424,1 [M+1]

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,87 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,27- 7,23 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,02-7,00 (m, 1H), 2,16 (s, 3H).

Exemplo 31 5-Cloro-2-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 31 Etapa 1 2-Ciclopropil-4-fluorofenol 31b

[00237] 2-Bromo-4-fluorofenol 31a (1,77 g, 9,26 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd,), fosfato de tripotássio (6,89 g, 32,46 mmol), triciclo-hexilfosfina (260 mg, 0,93 mmol) e ácido ciclopropilborônico (1,20 g, 13,97 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) foram adicionados a uma solução de tolueno (40 ml)/água (2 ml) misturados. A solução resultante foi purgada com argônio três vezes. O acetato de paládio (105 mg, 0,46 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi purgada com argônio três vezes e reagida a 100 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 31b (1,41 g).

MS m/z (ESI): 151,1 [M-1] Etapa 2 5-Cloro-2-(2-ciclopropil-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 31

[00238] O composto 11b (1,03 g, 3,06 mmol), o composto 31b (0,47 g, 3,08 mmol) e carbonato de césio (1,01 g, 3,09 mmol) foram adicionados à N-metilpirrolidona (10 ml). A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro.

A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (150 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 31 (350 mg, rendimento: 24%).

MS m/z (ESI): 468,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 11,08 (s,

1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 0,87-0,83 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H).

Exemplo 32 5-Cloro-2-(2-etoxi-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 32

[00239] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 12, o composto inicial brometo de ciclopropila na Etapa 1 foi substituído pelo composto iodoetano agir à temperatura ambiente, desse modo, o composto titular 32 (200 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 472,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,83 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,00-7,28 (m,4H), 6,73-6,83 (m,1H), 3,99 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).

Exemplo 33 5-Bromo-2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 33

[00240] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 11, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 1 foi substituído pelo composto ácido 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico, desse modo, o composto titular 33 (126 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 486,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,84 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86-7,85 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,07-7,06 (d, 1H), 2,13 (s, 3H).

Exemplo 34 2-(4-Fluoro-2-Metilfenoxi)-5-Metil-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 34

[00241] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 11, o composto inicial ácido 5-cloro-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoico na Etapa 1 foi substituído pelo ácido composto 5-metil-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico, e o composto inicial 2-metoxi-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-metil-4-fluorofenol, desse modo, o composto titular 34 (15 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 422,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 11,97 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,19-7,18 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

Exemplo 35 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Metoxi-d3)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 35 Etapa 1 1-Bromo-4-Fluoro-2-(Metoxi-d3)benzeno 35b

[00242] 2-Bromo-5-fluorofenol 12a (1 g, 5,2 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), iodeto de metila deuterado

(911 mg, 6,3 mmol, Sun Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.) e carbonato de potássio (1,45 g, 10,5 mmol) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (10 ml). A solução de reação foi agitada para reagir durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução de reação foi lavada com água (20 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 35b (840 mg, rendimento: 71%).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,49-7,45 (m, 1H), 6,66- 6,57 (m, 2H).

Etapa 2 4-Fluoro-2-(Metoxi-d3)fenol 35c

[00243] Composto 35b (840 mg, 4 mmol) e borato de tri- isopropila (987 mg, 5,25 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) foram adicionados a uma solução de tetra- hidrofurano/tolueno (150 ml/30 ml) misturados. O ar no frasco de reação foi substituído por argônio. A solução de reação foi resfriada a -78 °C, em seguida, n-butil lítio (1,6 M, 3,8 ml, 6,1 mmol) foi adicionada lentamente por gotejamento dentro de 20 minutos. A solução de reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo. O metanol (50 ml) foi adicionado, e peróxido de hidrogênio (30% em peso, 10 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (40 ml) foram adicionados por gotejamento. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de tiossulfato de sódio saturado (50 ml) foi adicionada lentamente por gotejamento, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml×3). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (150 ml), seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 35c (570 mg, rendimento: 97%).

MS m/z (ESI): 144,0 [M-1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,59-6,54 (m, 1H).

Etapa 3 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Metoxi-d3)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 35

[00244] O composto 11b (1 g, 2,98 mmol), composto 35c (433 mg, 2,98 mmol) e carbonato de césio (1,02 g, 3,13 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foram adicionados à N- metilpirrolidona (10 ml). A solução de reação foi reagida a 80 °C durante 3 horas e resfriada à temperatura ambiente. O acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução de reação foi lavada com água (10 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente B para obter o composto titular 35 (280 mg, rendimento: 20%).

MS m/z (ESI): 461,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,16- 7,13 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H).

Exemplo 36 5-Cloro-2-(2-etil-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 36 Etapa 1 4-Fluoro-2-(1-hidroxietil)fenol 36b

[00245] O composto 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etan- 1-ona 36a (3 g, 19,5 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi dissolvido em metanol anidro (20 ml). Boro-hidreto de sódio (1,1 g, 29,1 mmol) foi adicionado lentamente em lotes, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 36b (3,2 g, rendimento: 100%).

MS m/z (ESI): 155,1[M-1] Etapa 2 2-Etil-4-Fluorofenol 36c

[00246] O composto 36b (1,5 g, 9,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml), seguido pela adição de ácido trifluoroacético (11 g, 96,5 mmol, 7,2 ml). O trietilsilano (11,2 g, 96,3 mmol, 15,4 ml) foi adicionado por gotejamento, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e diclorometano e água foram adicionados. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 36c (1,38 g, rendimento: 100%).

MS m/z (ESI): 139,1[M-1] Etapa 3 5-Cloro-2-(2-etil-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 36

[00247] O composto 11b (100 mg, 0,3 mmol), o composto 36c (42 mg, 0,3 mmol) e o carbonato de césio (100 mg, 0,33 mmol) foram adicionados a N-metilpirrolidona (2 ml). A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro.

A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (150 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 36 (18 mg, rendimento: 13%).

MS m/z (ESI): 456,0[M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90-7,90 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,10- 1,06 (m, 3H).

Exemplo 37 5-Cloro-2-(2-(Difluorometoxi)-4-Fluorofenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 37

Etapa 1 2-(Difluorometoxi)-4-Fluoro-1-Metoxibenzeno 37b

[00248] 5-Fluoro-2-metoxifenol 37a (1 g, 7,03 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), difluorocloroacetato de sódio (2,68 g, 17,57 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) e carbonato de césio (4,58 g, 14,05 mmol) foram adicionados a um solvente de N,N-dimetilformamida (14 ml)/água (1,5 ml) misturadas. A solução de reação foi reagida a 100 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de diclorometano (100 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto titular bruto 37b (1,35 g).

Etapa 2

2-(Difluorometoxi)-4-Fluorofenol 37c

[00249] Iodeto de sódio (5,27 g, 35,15 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.) foi dissolvido em acetonitrila (20 ml), seguido pela adição de trimetilclorossilano (3,82 g, 35,16 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.). A solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 20 minutos. O composto 37b (1,35 g, 7,0263 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi reagida a 80 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de água (50 ml), e extraída com acetato de etila (50 ml×3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 37c (540 mg, rendimento: 43%).

MS m/z (ESI): 177,1 [M-1] Etapa 3 5-Cloro-2-(2-(Difluorometoxi)-4-Fluorofenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 37

[00250] O composto 11b (1,02 g, 3,03 mmol), o composto 37c (0,54 g, 3,03 mmol) e carbonato de césio (0,99 g, 3,13 mmol) foram adicionados à N-metilpirrolidona (10 ml). A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro.

A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (150 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 37 (450 mg, rendimento: 30%).

MS m/z (ESI): 493,9 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,86 (s, 1H), 11,0 6(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H).

Exemplo 38 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-hidroxifenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 38

[00251] O composto 11 (100 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a diclorometano (2 ml). A solução resultante foi resfriada a -78 °C, e tribrometo de boro (1 M, 1,09 ml, Adamas Beta (Shanghai) Reagente, Co., Ltd.) foi adicionado por gotejamento. A solução de reação foi aquecida até 0 °C e reagiu durante 3 horas. Tribrometo de boro adicional (1 M, 1,09 ml) foi adicionado a 0 °C, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada, e 10 ml de metanol foram adicionados por gotejamento ao resíduo resultante. A solução resultante foi agitada bem e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) a fim de obter o composto titular 38 (50 mg, rendimento: 51%).

MS m/z (ESI): 444,1 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H).

Exemplo 39 5-Cloro-2-((7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-Inden-4-il)oxi)- N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (Trifluorometil)Benzamida 39

Etapa 1 3-Cloropropanoato de 4-Fluorofenila 39b

[00252] O composto inicial 4-fluorofenol 39a (15 g, 133,8 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc,) foi dissolvido em diclorometano (80 ml), seguido pela adição de piridina (12 g, 151,7 mmol). Cloreto de 3-cloropropionila (18,9 g, 134 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado lentamente por gotejamento sob um banho de gelo. Após a conclusão da adição, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de bicarbonato de sódio saturado (60 ml) foi adicionada, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (80 ml×2). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto titular 39b (25 g, rendimento: 86%).

MS m/z (ESI): 203,1[M+1] Etapa 2 4-Fluoro-7-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona 39c

[00253] O composto 39b (10 g, 49.4 mmol) e tricloreto de alumínio (20 g, 150 mmol, Sinopharm Chemical Reagente Co., Ltd.) foram bem misturados, e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 180 °C e reagida durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada lentamente à água gelada. O acetato de etila foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 39c (3 g, rendimento: 37%).

MS m/z (ESI): 167,3 [M+1] Etapa 3 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-ol 39d

[00254] O composto 39c (8 g, 48,2 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (80 ml), seguido pela adição de trietilsilano (14 g, 120,4 mmol). A solução de reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 39d (6 g, rendimento: 82%).

MS m/z (ESI): 151,3 [M-1] Etapa 4 5-Cloro-2-((7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)oxi)- N-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4- (Trifluorometil)Benzamida 39

[00255] O composto 11b (1,02 g, 3,03 mmol), o composto 39d (0,54 g, 3,03 mmol) e o carbonato de césio (0,99 g, 3,13 mmol) foram adicionados a N-metilpirrolidona (10 ml). A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro.

A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (150 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 39 (400 mg, rendimento: 29%).

MS m/z (ESI): 468,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,874-7,868 (d, 1H), 7,27 (m,1H), 7,15 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H).

Exemplo 40 5-Cloro-2-(2-(ciclopentiloxi)-4-Fluorofenoxi)-N-(6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 40

[00256] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 35, o composto inicial iodeto de metila deuterado na Etapa 1 foi substituído pelo composto bromociclopentano, desse modo, o composto titular 40 (30 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 511,9[M+1].

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,87 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (dd,1H), 6,98 (s, 1H), 6,77-6,86 (m, 1H), 4,80- 4,90 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 4H),1,15-1,35 (m, 2H).

Exemplo 41

5-Cloro-2-(2-ciclobutoxi-4-fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 41

[00257] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 35, o composto inicial iodeto de metila deuterado na Etapa 1 foi substituído pelo composto bromociclobutano, desse modo, o composto titular 41 (110 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 498,0 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H).

Exemplo 42 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-Isopropilfenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 42

[00258] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 35, o composto inicial iodeto de metila deuterado na Etapa 1 foi substituído pelo composto iodoisopropano, desse modo, o composto titular 42 (100 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 485,9 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).

Exemplo 43 2-(2-Bromo-4-Fluorofenoxi)-5-cloro-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 43

[00259] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 11, o composto inicial 2-metoxi-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-bromo-4-fluorofenol, desse modo, o composto titular 43 (100 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 505,7 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,86 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,17(s, 1H).

Exemplo 44 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Metil-d3)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 44 Etapa 1 4-Fluoro-1-Metoxi-2-(Metil-d3)benzeno 44b

[00260] O composto 1-fluoro-4-metoxibenzeno (5 g, 39,6 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi dissolvido em tetra-hidrofuran (50 ml). A solução resultante foi resfriada a -10 °C, e n-butillítio (2,5 M, 43,7 mmol, 17,5 ml) foi adicionado por gotejamento. A solução de reação foi naturalmente aquecida à temperatura ambiente e reagida durante 1 hora. Iodometano-d3 (5,8 g, 40 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionado lentamente por gotejamento sob um banho de gelo, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 2 horas. A água (50 ml) foi adicionada lentamente, e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml×3). As fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 44b (1,5 g, rendimento: 26%).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,86-6,85 (m, 2H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).

Etapa 2 4-Fluoro-2-(Metil-d3)fenol 44c

[00261] O composto 44a (1,5 g, 10,5 mmol) foi adicionado à diclorometano (30 ml). Uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (1 M, 21,2 mmol, 21,2 ml) foi adicionada por gotejamento à temperatura ambiente, e a solução de reação foi reagida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a resíduo resultante foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica com sistema de eluente A a fim de obter o composto titular 44c (900 mg, rendimento: 67%).

Etapa 3 5-Cloro-2-(4-Fluoro-2-(Metil-d3)fenoxi)-N-(6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 44

[00262] O composto 11b (100 mg, 0,3 mmol), o composto 44c (39 mg, 0,3 mmol) e carbonato de césio (100 mg, 0,33 mmol) foram adicionados a N-metilpirrolidona (2 ml). A solução de reação foi reagida a 60 °C de um dia para o outro.

A solução de reação foi resfriada, seguida pela adição de acetato de etila (150 ml) e lavada com água (50 ml×3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: bicarbonato de amônio, água, acetonitrila) para obter o composto titular 44 (21 mg, rendimento: 16%).

MS m/z (ESI): 445,0[M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 7,18-7,18 (dd, 1H), 7,13 (m,1H), 7,10-7,08 (m, 2H).

Exemplo 45 5-Cloro-2-(2-cloro-4-Fluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 45

[00263] Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 11, o composto inicial 2-metoxi-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2-cloro-4-fluorofenol, desse modo, o composto titular 45 (40 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 461,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,87 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,17 (s, 1H).

Exemplo 46 5-Cloro-2-(2,4-Difluorofenoxi)-N-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-4-il)-4-(Trifluorometil)Benzamida 46 Em conformidade com a rota sintética no Exemplo 11, o composto inicial 2-metoxi-4-fluorofenol na Etapa 3 foi substituído por 2,4-difluorofenol, desse modo, o composto titular 46 (70 mg) foi preparado.

MS m/z (ESI): 445,8 [M+1] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,87 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,38- 7,32 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H).

Ensaio Biológico

[00264] A presente divulgação será descrita detalhadamente com referência aos exemplos de teste a seguir, porém os exemplos não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente divulgação.

[00265] Exemplo de Teste 1. Determinação da atividade de inibitória dos compostos da presente divulgação em NaV1.8

[00266] O propósito do experimento é investigar o efeito dos compostos no canal iônico de NaV1.8 em um experimento in vitro, em que o canal iônico de NaV1.8 é expresso estavelmente em células HEK293. Após a corrente de NaV1.8 se tornar estável, as correntes de NaV1.8 antes e após a administração do composto são comparadas para obter o efeito do composto no canal iônico de NaV1.8.

1 Materiais e Instrumentos Experimentais 1) Amplificador de Patch clamp: patch clamp PC-505B (WARNER instruments)/MultiClamp 700A (Axon instrument) 2) Conversor Digital-Analógico: Digidata 1440A (Axon CNS)/Digidata 1550A (Axon instruments) 3) Micromanipulador: MP-225 (SUTTER instrument) 4) Microscópio Invertido: TL4 (Olympus) 5) Puxador de microeletrodo de vidro: PC-10 (NARISHIGE) 6) Capilar de vidro de microeletrodo: B12024F (Wuhan Weitan Scientific Instrument Co., Ltd.) 7) Dimetilsulfóxido (DMSO) D2650 (Sigma-Aldrich) 8) TTX AF3014 (Affix Scientific) 2 Procedimentos Experimentais

2.1 Formulação dos compostos

[00267] Com exceção de NaOH e KOH usados para titulação ácida e titulação básica, todos os compostos usados para formular o fluido extracelular e o fluido intracelular foram comprados da Sigma (St. Louis, MO). Fluido Extracelular (mM): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl2, 1,8; MgCl2, 1; HEPES, 10; glicose, 10; pH 7,4 (titulação de NaOH). Fluido intracelular (mM): ácido aspártico, 140; MgCl2, 2; EGTA, 11; HEPES, 10; pH 7,2 (titulação CsOH). Todas as soluções do composto de teste e composto de controle contiveram TTX 1 µM.

[00268] O composto de teste foi dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) em uma concentração padrão de 9 mM.

A solução padrão do composto de teste foi dissolvida no fluido extracelular no dia do teste e formulada na concentração necessária.

2.2 Processo de teste do Patch Clamp Manual

[00269] 1) O composto foi formulado em soluções com concentrações especificadas, as soluções foram adicionadas às tubulações, respectivamente, na rodem de baixa para alta concentração, e as tubulações foram marcadas.

[00270] 2) A células foram transferidas ao tanque de perfusão. Uma pressão positiva foi aplicada ao eletrodo. A ponta do eletrodo tocou a célula. A válvula de três vias do dispositivo de extração de ar foi ajustada para um estado de três vias. Uma pressão negativa foi aplicada ao eletrodo, de modo que uma vedação de alta resistência fosse formada entre o eletrodo e a célula. A pressão negativa foi aplicada continuamente, desse modo, fazendo que com a membrana celular rompesse e formasse uma trajetória de corrente.

[00271] 3) Após a corrente para romper a membrana celular se tornar estável, a perfusão de diferentes concentrações foi realizada em sequência. Após a corrente se tornar estável por pelo menos um minuto, a perfusão da próxima concentração foi realizada. A duração da perfusão de cada concentração não excedeu cinco minutos.

[00272] 4) O tanque de perfusão foi limpo. O tanque de perfusão foi enxaguado com as soluções de fármaco na ordem de concentração alta para baixa, e a duração de enxágue para cada concentração da solução de fármaco foi 20 segundos. O tanque de perfusão foi, por fim, enxaguado com o fluido extracelular durante 1 minuto.

2.3 Equação de Tensão de Teste (Repouso) e Resultados

[00273] A célula foi presa a -80 mV. A célula foi despolarizada para 10 mV com uma onda quadrada com 10 milissegundos de duração para obter a corrente de NaV1.8.

Esse procedimento foi repetido a cada 5 segundos. A corrente máxima causada pela onda quadrada foi medida. Após a corrente se tornar estável, o composto de teste foi purificado. Após a resposta se tornar estável, a intensidade do bloqueio foi calculada.

3. Análise de Dados

[00274] Os dados foram armazenados no sistema de computador para análise. A coleta e análise de dados foram realizadas por pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA), e os resultados da análise foram revisados pelo administrador. A corrente estável significa que a mudança de corrente dentro de um intervalo limitado de tempo. A magnitude da corrente estável foi usada para calcular o efeito do composto na concentração.

[00275] A atividade inibitória dos compostos da presente divulgação em NaV1.8 foi determinada pelo teste acima, e os valores de IC50 resultante são mostrados na Tabela

1.

[00276] Tabela 1. A IC50 dos compostos da presente divulgação na inibição da atividade do canal de NaV1.8 Exemplo IC50 (nM) n° 1 1,6 2 1,3 3 3,3 4 14,1 5 23,7 6 24,4 7 30,8 8 45,8 9 83,4 11 1,3 12 0,26 13 2,3 14 2,5 15 4,7 16 17,9 17 18,0 18 22,2 19 31,7 20 58,5 21 59,4

Exemplo IC50 (nM) n° 22 87,8 23 92,3 27 5,7 28 5,2 29 90,4 30 16,2 31 0,94 32 0,37 33 0,86 34 11,5 35 0,54 36 1,54 37 2,38 39 0,24 40 0,32 41 1,86 42 2,98 43 3,36 44 4,04 45 5,08 46 8,95

[00277] Conclusão: Os compostos da presente divulgação têm um efeito inibidor significativo na atividade do canal de NaV1.8.

Avaliação de Farmacocinética

[00278] Exemplo de Teste 2. Ensaio de farmacocinética dos compostos da presente divulgação

1. RESUMO

[00279] Ratos foram usados como animais de teste. A concentração de fármaco em plasma em diferentes instantes do tempo foi determinada pelo método de LC/MS/MS após administração dos compostos do Exemplo 2, do Exemplo 11, do Exemplo 12, do Exemplo 15, do Exemplo 31 e do Exemplo 33 aos ratos. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente divulgação foi estudado e avaliado em ratos.

2. Protocolo de Teste

2.1 Compostos de Teste

[00280] Os compostos do Exemplo 2, do Exemplo 11, do Exemplo 12, do Exemplo 15, do Exemplo 31 e do Exemplo 33.

2.2 Animais de Teste

[00281] Vinte e quatro ratos SD adultos saudáveis (metade macho e metade fêmea, divididos igualmente em seis grupos, quatro ratos por grupo) foram comprados do Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD.

2.3 Preparação do Composto de Teste

[00282] Uma determinada quantidade do composto de teste foi ponderada, à qual 5% de DMSO, 5% de TWEEN 80 e 90% de solução salina normal foram adicionadas para preparar uma solução incolor, clara e transparente de 0,2 mg/ml.

2.4 Administração

[00283] Após um jejum de um dia para o outro, o composto de teste foi administrado aos ratos SD por via intragástrica a uma dose de administração de 2,0 mg/kg e um volume de 10,0 ml/kg.

3. Processo

[00284] Os compostos de teste do Exemplo 2, do Exemplo 11, do Exemplo 12, do Exemplo 15, do Exemplo 31 e do Exemplo 33 foram administrados aos ratos por via intragástrica. 0,2 ml de sangue foram extraídos da órbita antes da administração e a 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 e 24,0 horas após a administração. As amostras foram armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas durante 10 minutos a 10000 rpm, e a 4 °C para separar o plasma sanguíneo. As amostras do plasma foram armazenadas a -20 °C. Os ratos foram alimentados 2 horas após a administração.

[00285] O teor do composto de teste no plasma de ratos após administração intragástrica do composto de teste em diferentes concentrações foi determinada: 25 µl do plasma do rato foram extraídos em cada instante do tempo após a administração, aos quais 30 µl da solução padrão interna e 175 µl da acetonitrila foram adicionados. A solução resultante foi misturada em vórtice durante 5 minutos, e centrifugada durante 10 minutos (3700 rpm). 0,5 µl do sobrenadante foi extraída das amostras do plasma para análise de LC/MS/MS.

4. Resultados de Parâmetros Farmacocinéticos

[00286] Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente divulgação são mostrados a seguir:

Ensaio farmacocinético (2 mg/kg) Volume Concentra Tempo de Área Biodis ção Meia- de Depuraç distrib sob a ponibi plasmátic vida permanê ão uição n° curva lidade a ncia aparent e CL/F Cmax AUC (ng T1/2 Vz/F F MRT(h) (ml/min (ng /ml) /ml*h) (h) (ml/kg) (%) /kg) 5963±42 68,2±78 6,24±6, 4711±12 2 399±153 47±54,6 149 79 ,3 29 93 1234±62 2,3±1,1 4,36±1, 32,3±15 5332±72 11 218±103 98 1 4 46 ,2 0 5981±11 13,2±7, 19,8±10 4,3±1,6 4174±58 12 435±64 111 26 8 ,4 5 7 5689±55 56,7±6, 82,4±10 1,46±0, 7154±68 15 295±44 94 2 6 ,2 11 2 5619±12 33,3±34 48,3±50 3,77±2, 5436±70 31 360±65 66 33 ,8 ,3 70 5 5554±30 18,6±17 27,7±24 6,4±5,5 3990±78 33 382±88 99 21 ,5 ,2 7 8 4328±91 7,5±1,9 10,6±2, 7,93±1, 5008±87 35 392±43 107 0 2 3 47 5

[00287] Conclusão: O composto da presente divulgação é bem absorvido e tem uma vantagem farmacocinética significativa.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: caracterizado pelo fato de que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S; o anel A é uma arila ou heteroarila, em que a arila ou heteroarila é fusionada, opcionalmente, a uma cicloalquila ou heterociclila; cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi deuterado, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alquila deuterada,

alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são substituídas, cada uma, opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são selecionados, cada um, independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de deutério, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1 ou 2.

2. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, e piridila.

3. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CH2 e átomo de S.

4. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

em que: R1 , R2, R3, n, s e t são, conforme definido na reivindicação 1.

5. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (III) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: M é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de O, CH2 e átomo de S; R1a é um halogênio; R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi; e R2, R3, s e t são conforme definidos na reivindicação

1.

6. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

7. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, hidróxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; de preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterada, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi deuterado, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, hidróxi, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquilóxi; e com mais preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio,

halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi deuterado.

8. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que s é 2.

9. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: em que: R1a é um halogênio; R1b é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi; R2a é um alcóxi ou alcóxi deuterado;

R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi e haloalcóxi; e R3 e t são conforme definidos na reivindicação 1.

10. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio.

11. Composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:

e .

12. Composto de fórmula (IA) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

caracterizado pelo fato de que: X é um halogênio; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos na reivindicação 1.

13. Composto de fórmula (IA) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: e .

14. Composto de fórmula (IB) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: caracterizado pelo fato de que: Y é um halogênio; e R1, R3, n e t são conforme definido na reivindicação 1.

15. Composto de fórmula (IB) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: e .

16. Método para preparar o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de: reagir um composto de fórmula (IA) para obter o composto de fórmula (I); em que: X é um halogênio; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definidos na reivindicação 1.

17. Método para preparar o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de:

reagir um composto de fórmula (IB) e um composto de fórmula (IC) para obter o composto de fórmula (I); em que: Y é um halogênio; e o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são conforme definido na reivindicação 1.

18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

19. Uso do composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para inibir o canal de sódio dependente de tensão em um indivíduo, em que o canal de sódio dependente de tensão é, de preferência, NaV1.8.

20. Uso do composto de fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar dor e doenças relacionadas a dor, esclerose múltipla,

síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca, em que a dor é, de preferência, selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor musculoesquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.