TW202039443A

TW202039443A - ６－側氧基－１，６－二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TW202039443A
Application number: TW109100174A
Authority: TW
Inventors: 楊方龍; 鬱楠; 池江濤; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2020-11-01
Also published as: JP2022515909A; CA3125244A1; WO2020140959A1; EP3907218A4; BR112021012909A2; AU2020205139A1; CN112955436A; CN112955436B; EP3907218A1; US20220073471A1; KR20210112336A; MX2021007970A

Abstract

本公開涉及6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為Na_V抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的6-側氧基-1,6-二氫噠嗪類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為Na_V抑制劑的用途和其在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。

疼痛是一種複雜的生理心理活動，是臨床上最常見的症狀之一。國際疼痛研究協會將疼痛定義為“一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷，它是一種主觀感受”。疼痛可以作為一種警戒信號，提醒機體注意潛在的危險，對機體正常的生命活動具有不可或缺的保護作用。同時，疼痛也是一種常見的臨床症狀，在引發疼痛的外界刺激消失後，強烈或持久的疼痛會造成生理功能的紊亂，嚴重影響生命體的生活質量。統計數據顯示，全世界約五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。

疼痛起源於周圍神經系統的傷害感受器。這是一種游離的神經末梢，廣泛分佈於全身的皮膚、肌肉、關節和內臟組織中，它可以將感受到的熱的、機械的或化學的刺激轉化為神經衝動(動作電位)並經由傳入神經纖維傳遞到其位於背根神經節(dorsal root ganglia，DRG)的胞體部分，最終傳遞到高級神經中樞，引起痛覺。而神經元中動作電位的產生和傳導又依賴於細胞膜上的電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channels，Na_V)。當細胞膜去極化時，鈉離子通道激活，通道打開，引起鈉離子內流，使細胞膜進一步去極化，導致動作電位的產生。因此，抑制異常的鈉離子通道活動有助於疼痛的治療、緩解。

Na_V是一類跨膜離子通道蛋白。這些蛋白由分子量260kD的α亞基和分子量為30-40kD的β亞基組成。根據α亞基的不同可以分為9種亞型，Na_V1.1~Na_V1.9。不同亞型表現出不同的組織分佈和電生理、藥理學特徵(Rush A.M.,et al.J.Physiol.2007,579,1-14.)。根據能否被奈米莫耳河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，鈉離子通道被分為TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.3和Na_V1.7為TTX-S型，編碼基因位於人類染色體2q23-24，它們在神經元中大量表達。Na_V1.5、Na_V1.8和Na_V1.9為TTX-R型，編碼基因位於人類染色體3p21-24。其中，Na_V1.5主要存在於心肌細胞中，Na_V 1.8、Na_V 1.9存在於外周神經系統(GoldinA.L.,et al.Annu.Rev.Physiol.2001,63,871-894.)。Na_V1.4和Na_V1.6都為TTX-S型，分別在骨骼肌和中樞神經系統中大量存在(Fozzard H.A.,et al.Physiol.Rev.1996,76,887-926.)。局部麻醉藥利多卡因藉由抑制Na_V來止痛。而非選擇性的Na_V抑制劑，例如拉莫三嗪、拉科醯胺、美西律已經成功地用於治療慢性疼痛。

Na_V1.8為TTX-R型，編碼基因為SCN10A，主要存在於三叉神經節神經元和DRG神經元中，具有慢速失活、迅速恢復的電生理特徵(Dib-Hajj S.D.,et al.Annu.Rev.Neurosci.2010,33,325-347.)。在表達Na_V 1.8的神經元內，動作電位的上升主要由Na_V1.8電流構成。在研究神經性疼痛的一些模型中，神經損傷會使Na_V1.8在軸突和神經元胞體中的表達水平上升(Sleeper A.A.,et al.J.Neurosci.2000,20,7279-7289)。使用Na_V1.8反義寡核苷酸在降低Na_V1.8表達的同時可以明顯地緩解疼痛(Yoshimura N.,et al.J.Neurosci.2001,21,8690-8696)。大鼠爪內注射角叉菜膠(carrageenan)後，DRG神經元中Na_V1.8的表達有所上升(TanakaM.,et al.G.NeuroReport 1998,9,967-972.)。Na_V1.8敲除小鼠不能表現出正常的內臟炎症痛(Kerr B.J.,et al.NeuroReport 2001,12,3077-3080)。人類的Na_V1.8基因產生功能增益突變後，會導致外周神經痛(Faber C.G.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012,109,19444-19449.)。根據一系列動物實驗以及人類基因證據，選擇性抑制Na_V1.8具有成為新型鎮痛療法的潛力，可以用於炎性疼痛、神經疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛等多種疼痛類型的治療。

臨床中使用的Na_V抑制劑由於缺乏亞型選擇性，能夠抑制表達在心臟和中樞神經系統中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應用範圍受到限制。Na_V1.8主要分佈在外周神經系統，所以選擇性地抑制Na_V1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開發活性更高，選擇性更好，藥物代謝動力學性質更佳，副作用更少的Na_V1.8抑制劑。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

其中：

M選自O原子、CR⁴R⁵和S原子；

環A為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要與環烷基或雜環基稠合；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3或4；且

t為0、1或2。

在本公開一些實施方案中，提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

其中：

M選自O原子、CR⁴R⁵和S原子；

環A為芳基或雜芳基；

R¹選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3或4；且

t為0、1或2。

在本公開一些實施方案中，提供一種通式(I)所示的化合物：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，

其中：

M選自O、CR⁴R⁵和S；

環A為芳基或雜芳基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3或4；且

t為0、1或2。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、

和吡啶基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或吡啶基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中M選自O原子、CH₂和S原子。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中M為O原子。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

其中：

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)中所定義。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

其中：

M選自O原子、CH₂和S原子；

R^1a為鹵素；較佳選自Cl、Br或F；

R^1b選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；較佳為鹵烷基；且

R²、R³、s和t如通式(I)中所定義。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基；較佳地，R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、羥基、C_3-6環烷基和C_3-6環烷基氧基；更佳地，R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氘代C_1-6烷氧基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基；較佳地，R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中s為2。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，為通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽：

其中：

R^1a為鹵素；

R^1b選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；

R^2a為烷氧基或氘代烷氧基；

R^2b選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基和鹵烷氧基；且

R³和t如通式(I)中所定義。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R³為氫原子。

在本公開一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R^1a為氯原子，R^1b為三氟甲基。

通式(I)的典型化合物，包括但不限於：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽。

本公開另一方面提供一種通式(IA)所示的化合物，

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定義。通式(IA)化合物為製備通式(I)化合物的中間體。

本公開另一方面提供一種通式(IIA)所示的化合物，

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

環A、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定義。通式(IIA)化合物為製備通式(II)化合物的中間體。

本公開另一方面提供一種通式(IB)所示的化合物，

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

R¹、R³、n和t如通式(I)化合物中所定義。通式(IB)化合物為製備通式(I)化合物的中間體。

本公開另一方面提供一種通式(IIIA)所示的化合物，

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定義。通式(IIIA)化合物為製備通式(III)化合物的中間體。

本公開另一方面提供一種通式(IVA)所示的化合物，

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³、s和t如通式(IV)化合物中所定義。通式(IVA)化合物為製備通式(IV)化合物的中間體。

本公開另一方面提供一種通式(IIIB)所示的化合物，

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

R^1a、R^1b、R³和t如通式(III)化合物中所定義。通式(IIIB)化合物為製備通式(III)化合物的中間體。

中間體的典型化合物，包括但不限於：

本公開的另一方面涉及一種備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：

由通式(IA)化合物反應得到通式(I)化合物；

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定義。

通式(IB)化合物和通式(IC)化合物反應得到通式(I)化合物；

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定義。

本公開的另一方面涉及一種備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：

通式(IIA)化合物反應得到通式(II)化合物；

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定義。

通式(IB)化合物和通式(IIC)化合物反應得到通式(II)化合物；

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定義。

本公開的另一方面涉及一種備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：

由通式(IIIA)化合物反應得到通式(III)化合物；

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定義。

通式(IIIB)化合物和通式(IIIC)化合物反應得到通式(III)化合物；

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定義。

本公開的另一方面涉及一種備通式(IV)所示的化合物的方法，該方法包括：

由通式(IVA)化合物反應得到通式(IV)化合物；

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定義。

通式(IIIB)化合物和通式(IVC)化合物反應得到通式(IV)化合物；

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。

本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備抑制受試者電壓門控鈉離子通道的藥物中的用途。該電壓門控鈉離子通道較佳為Na_V1.8。

本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途。該疼痛較佳選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

本公開還涉及一種抑制受試者電壓門控鈉通道的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。該電壓門控鈉離子通道較佳為Na_V1.8。

本公開還涉及一種治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的方法，該方法包括向需要其的患者施用本公開如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物。該疼痛較佳選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於作抑制受試者電壓門控鈉離子通道的藥物。該電壓門控鈉通道較佳為Na_V1.8。

本公開還涉及一種如上所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的醫藥組成物，其用於治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物中的用途。該疼痛較佳選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。

本公開中所述的神經性疼痛較佳選自三叉神經痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經痛、痛性HIV相關性感覺神經痛、灼傷綜合症、截肢術後疼痛、脊髓損傷後疼痛、幻痛、痛性神經瘤、創傷性神經瘤、莫頓(Morton)神經瘤、神經擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合症、神經根痛、坐骨神經痛、神經撕脫傷、臂叢撕脫傷、複雜性區域疼痛綜合征、藥物療法引起的神經痛、癌症化學療法引起的神經痛、抗逆轉錄病毒療法引起的神經痛、原發性小纖維神經病變、原發性感覺神經痛和三叉自主神經性頭痛。

本公開中所述的肌肉骨骼痛較佳選自骨關節炎疼痛、背痛、冷痛、灼燒疼痛和牙痛。

本公開中所述的腸痛較佳選自發炎性腸病疼痛、克羅恩病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。

本公開中所述的炎性疼痛較佳選自類風濕性關節炎疼痛和外陰痛。

本公開中所述的特發性疼痛包括纖維肌痛。

本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑和崩解劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。

藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂或偏酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。

本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基如上所定義。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子(例如3、4、5或6個碳原子)，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上該環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數 0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和噠嗪基等，較佳為噠嗪基和吡啶基；更佳噠嗪基。該雜芳基環包括如上所述的雜芳基環稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、側氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，其非限制性實施例包括

。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“氘代烷氧基”指烷氧基被一個或多個氘原子取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中環烷基和烷基如上所定義。

術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基和烷基如上所定義。

術語“芳基烷基”指烷基被一個或多個芳基取代，其中芳基和烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。

術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。

本公開化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。

本公開的化合物還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本公開化合物的合成方法

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；

Y為鹵素；較佳為F；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定義。

第一步，通式(ID)化合物和通式(IC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(IA)化合物；

第二步，通式(IA)化合物在鹼性條件下，反應得到通式(I)的化合物。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

方案二

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；

Y為鹵素；較佳為F；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如通式(I)化合物中所定義。

第一步，通式(ID)化合物在鹼性條件下，反應得到通式(IB)化合物；

第二步，通式(IB)化合物和通式(IC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(I)化合物。

方案三

本公開提供一種通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；

Y為鹵素；較佳為F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定義。

第一步，通式(ID)化合物和通式(IIC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(IIA)化合物；

第二步，通式(IIA)化合物在鹼性條件下，反應得到通式(II)的化合物。

方案四

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

R¹、R²、R³、n、s和t如通式(II)化合物中所定義。

通式(IB)化合物和通式(IIC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(II)化合物。

方案五

本公開提供一種通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定義。

通式(IIIA)化合物在鹼性條件下，反應得到通式(III)的化合物。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為醋酸鉀。

方案六

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

M、R^1a、R^1b、R²、R³、s和t如通式(III)化合物中所定義。

通式(IIIB)化合物和通式(IIIC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(III)化合物。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於吡啶、六氫吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為碳酸銫。

方案七

本公開提供一種通式(IV)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

其中：

X為鹵素；較佳為Cl；且

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定義。

通式(IVA)化合物在鹼性條件下，反應得到通式(IV)的化合物。

方案八

其中：

Y為鹵素；較佳為F；且

環A、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和t如通式(IV)化合物中所定義。

通式(IIIB)化合物和通式(IVC)化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(IV)化合物。

以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，AcrosOrganics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺1

第一步

4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯1b

將化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸1a(1.5g,7.18mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於氯化亞碸(10mL)，80℃反應16小時。反應液減壓濃縮，得到標題化合物1b(1.6g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第二步

4,5-二氯-N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-氟苯甲醯胺1c

將粗品化合物1b(1.6g,7.03mmol)，6-氯噠嗪-4-胺(500mg，3.86mmol，南京藥石科技股份有限公司)溶於吡啶(10mL)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物1c(650mg)，白色固體，產率：53%。

MS m/z(ESI)：321.9[M+1]

第三步

4,5-二氯-N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺1d

將化合物1c(100mg,0.31mmol),4-氟-2-甲氧基苯酚(50mg,0.35mmol，韶遠科技(上海)有限公司)和碳酸銫(153mg,0.47mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，100℃反應2小時。冷卻，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，到標題化合物1d(100mg)，產率：72%。

MS m/z(ESI)：443.7[M+1]

第四步

將化合物1d(100mg,0.22mmol)和醋酸鉀(45mg,0.46mmol)加入醋酸(5mL)，120℃反應1.5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物1(70mg)，產率：73%。

MS m/z(ESI)：425.8[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.81(s,1H),10.85(s,1H),7.93(s,1H),7.91(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.11(dd,1H),6.88(s,1H),6.82-6.82(m,1H),5.73(s,1H),3.73(s,3H)。

實施例2

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺2

第一步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸2b

在氬氣氛下，將2,2,6,6-四甲基哌啶(19.2g,135.93mmol，韶遠科技(上海)有限公司)加入到四氫呋喃(200mL)中。降溫至0℃，滴加正丁基鋰(1.6M,85.1mL)，控制溫度低於3℃，約45分鐘加完。0℃反應1小時。降溫至-78℃，滴加化合物1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯2a(18g,90.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，反應3小時。加入過量乾冰，自然升溫至0℃，加入150mL冰水。分層，水相用濃鹽酸調節pH為5~6，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相減壓濃縮。粗品用正己烷(50mL)洗滌，再用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物2b(15g)，產率：68%。

MS m/z(ESI)：241.1[M-1]

第二步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2c

將化合物2b(5g,20.61mmol)加入到氯化亞碸(49.2g,413.55mmol)，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，將得到的油狀物滴加入到甲醇(100mL)中，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物2c(2.78g)，產率：52%。

第三步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯2d

將化合物2c(2.78g,10.83mmol)，4-氟-2-甲基-苯酚(1.5g,11.89mmol上海畢得醫藥科技有限公司)和碳酸銫(6g,18.41mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，100℃反應1小時。降溫抽濾，濾液濃縮，得到目標化合物2d(3.92g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：363.1[M+1]

第四步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸2e

將化合物2d(3.92g,10.81mmol)溶於甲醇(30mL)，加入水(10mL)和氫氧化鈉(1.3g,32.5mmol)，反應16小時。反應液濃縮，加入水10mL，用濃鹽酸調節pH為1。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物2e(3.67g)，產率：97%。

MS m/z(ESI)：346.8[M-1]

第五步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯2f

將化合物2e(3.67g,10.52mmol)加入氯化亞碸(20g,168.1mmol)，80℃反應2小時。反應液濃縮，得到標題化合物2f(3.86g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第六步

5-氯-N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺2g

將4-二甲胺基吡啶(130mg,1.05mmol)和6-氯噠嗪-4-胺(1.51g,11.57mmol，南京藥石科技股份有限公司)溶於吡啶(40mL)，用分子篩乾燥。加入化合物2f(3.86g,10.51mmol)，氬氣保護，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物2g(1.3g)，產率：39%。

MS m/z(ESI)：460.0[M+1]

第七步

將化合物2g(1.3g,2.82mmol)和乙酸鉀(555mg,5.65mmol)加入乙酸(20mL)，130℃反應3小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物2(800mg)，產率：64%。

MS m/z(ESI)：442.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.83(s,1H),11.03(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,IH),7.05-7.25(m,5H),2.14(s,3H)。

實施例3

4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺3

採用實施例1的合成路線，將第三步原料4-氟-2-甲氧基苯酚替換為化合物4-氟-2-甲基苯酚，製備得標題化合物3(20mg)。

MS m/z(ESI)：407.8[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.82(s,1H),10.92(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,1H),7.21-7.18(m,2H),7.08-7.05(m,2H),6.99(s,1H),2.14(s,3H)。

實施例4

4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺4

採用實施例1的合成路線，將第三步原料4-氟-2-甲氧基苯酚替換為化合物4-氟苯酚，製備得標題化合物4(55mg)。

MS m/z(ESI)：395.8[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.81(s,1H),10.89(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,1H),7.26-7.22(m,2H),7.19(s,1H),7.16-7.13(m,3H)。

實施例5

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(五氟乙基)苯甲醯胺5

第一步

2-氟-4-(五氟乙基)苯甲酸5b

在氬氣氛下，將4-溴-2-氟苯甲酸5a(2.19g,10mmol，百靈威科技有限公司)溶於二甲基亞碸(41mL)中。加入銅粉(6.36g,100mmol)，五氟碘乙烷(17.22g,70mmol,8.24rmL，四川上氟科技有限公司)，封管120℃反應72小時。冷卻，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，攪拌均勻，過濾。濾液分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物5b(2.4g)，產率：93%。

MS m/z(ESI)：257.0[M-1]

第二步

2-氟-4-(五氟乙基)苯甲醯氯5c

將化合物5b(500mg,1.93mmol)加入氯化亞碸(8.19g,68.8mmol)，80℃反應16小時。反應液濃縮得到粗品標題化合物5c(535mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第三步

N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-氟-4-(五氟乙基)苯甲醯胺5d

將粗品化合物5c(535mg,1.93mmol)，6-氯噠嗪-4-胺(150mg,1.16mmol)和吡啶(916mg,11.58mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，反應16小時。加入50mL乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物5d(664mg)，產率：93%。

MS m/z(ESI)：370.0[M+1]

第四步

2-氟-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪)-4-(五氟乙基)苯甲醯胺5e

將化合物5d(400mg,1.08mmol)，乙酸鉀(213mg,2.17mmol)加入乙酸(5mL)，130℃反應5小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物5e(190mg)，產率：50%。

MS m/z(ESI)：352.0[M+1]

第五步

將化合物5e(190mg,0.54mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(103mg，0.82mmol)和碳酸銫(265mg,0.81mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，100℃反應2小時。冷卻，過濾，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物5(89mg)，產率：36%。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.52(d,1H),7.49(d,1H),7.12(dd,1H),6.99-7.07(m,2H),6.93(s,1H),2.21(s,3H)。

實施例6

2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6

第一步

2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯6b

將2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸6a(1.2g,5.76mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入氯化亞碸(12mL)，80℃反應16小時。反應液濃縮，得到粗品標題化合物6b(1.3g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

第二步

N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6c

將粗品化合物6b(1.3g,5.74mmol)，6-氯-4-胺基噠嗪(300mg,2.31mmol)，吡啶(916mg,11.58mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，反應16小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物6c(475mg)，產率：64%。

MS m/z(ESI)：320.0[M+1]

第三步

2-氟-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺6d

將化合物6c(475mg,1.49mmol)，乙酸鉀(292mg,2.98mmol)加入乙酸(5mL)中。120℃反應16小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物6d(300mg)，產率：67%。

MS m/z(ESI)：302.0[M+1]

第四步

將化合物6d(100mg,0.33mmol)，2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚(78mg,0.4mmol)和碳酸銫(216mg,0.66mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。100℃反應8小時。冷卻，過濾，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物6(60mg)，產率：38%。

MS m/z(ESI)：473.8[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.52(d,1H),7.49(d,1H),7.12(dd,1H),6.99-7.07(m,2H),6.93(s,1H),2.29(s,3H)。

實施例7

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺7

第一步

2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯氯7b

將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸7a(382mg,1.83mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)加入氯化亞碸(5mL)，80℃反應16小時。反應液濃縮，得到粗品標題化合物7b(400mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第二步

N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺7c

將粗品化合物7b(393mg,1.73mmol),6-氯-4-胺基噠嗪(150mg,1.15mmol)和吡啶(458mg,5.79mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，反應24小時。加入50mL乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物7c(90mg)，產率：24%。

MS m/z(ESI)：320.0[M+1]

第三步

N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺7d

將化合物7c(90mg,0.28mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(43mg,0.34mmol)和碳酸銫(183mg,0.56mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，100℃反應1小時。反應液過濾，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物7d(46mg)，產率：37%。

MS m/z(ESI)：426.1[M+1]

第四步

將化合物7d(46mg,0.11mmol)和乙酸鉀(21mg,0.21mmol)加入乙酸(1mL)，130℃反應4小時。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物7(16mg)，產率：36%。

MS m/z(ESI)：407.9[M+1]

¹H NMR(400NHz,CD₃OD)：δ 8.08-8.07(m,2H),7.77(dd,1H),7.52(d,1H),7.14-7.11(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.89(d,1H),2.21(s,3H)。

實施例8

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺8

採用實施例6的合成路線，將第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替換為化合物4-氟-2-甲氧基苯酚，製得標題化合物8(20mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.07(d,1H),7.94(d,1H),7.53-7.49(m,2H),7.26(q,1H),7.03(dd,1H),6.97(s,1H),6.83-6.79(m,1H),2.89(s,3H)。

實施例9

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺9

採用實施例6的合成路線，將第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替換為化合物4-氟-2-甲基苯酚，製得目標產物9(65mg)。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.11(dd,1H),6.99-7.07(m,2H),6.97(s,1H),2.22(s,3H)。

實施例10

N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺10

採用實施例6的合成路線，將第三步原料2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚替換為化合物4-三氟甲氧基苯酚，製得標題化合物10(18mg)。

MS m/z(ESI)：460.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.65-7.63(m,1H),7.43(d,1H),7.35-7.32(m,3H),7.19-7.16(m,2H)。

實施例11

5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺11

第一步

5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯氯11a

將化合物2b(5.00g,20.6mmol)加入15mL氯化亞碸，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物11a(5.38g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

第二步

5-氯-2-氟-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺11b

將5-胺基噠嗪-3-酮(3.06g,24.8mmol，上海美迪西生物醫藥股份有限公司)溶於40mL N-甲基吡咯烷酮中，冷卻至0℃，緩慢分批加入氫化鈉(2.06g,51.5mmol,60%純度)，0℃攪拌30分鐘。將化合物11a(5.38g,20.6mmol)溶於3mL N-甲基吡咯烷酮，緩慢滴加入上述反應液中，室溫攪拌過夜。含有標題化合物11b的反應液不經純化直接用於下一步。

第三步

5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺11c

向含有化合物11b的反應液中直接加入4-氟-2-甲氧基苯酚(2.34g,16.5mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和碳酸銫(6.71g,20.6mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)。60℃反應過夜，反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(250mL)，用水洗滌(100mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物11c(3.0g)，產率：32%。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.87(s,1H),11.03(s,1H),8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.27(dd,1H),7.22(s,1H),7.15(dd,1H),7.00(s,1H),6.87-6.82(m,1H),3.71(s,3H)。

實施例12

5-氯-2-(2-環丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺12

第一步

1-溴-2環丙氧基-4-氟苯12b

將2-溴-5-氟苯酚12a(2g,10.5mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，環丙基溴(5g,41.3mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，碳酸銫(7g,21.5mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，碘化鉀(180mg,1.1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。置於微波反應器中在130℃反應1.5小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(20mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物12b(3.0g)，產率：70%。

第二步

2-環丙氧基-4-氟苯酚12c

將化合物12b(1.85g,8mmol)和硼酸三異丙酯(1.96g,10.4mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入20mL四氫呋喃。將反應瓶內空氣置換為氬氣，降溫至 -78℃，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M,7.5mL,12mmol)，20分鐘滴加完畢。自然升至室溫，攪拌過夜。冰浴降溫至0℃，加入50mL甲醇，滴加雙氧水(30wt%,11mL)和10%氫氧化鈉溶液(50mL)。滴加完畢再加入400mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物12b(1.0g)，產率：74%。

第三步

將化合物11b(700mg,2.1mmol)，化合物12c(300mg,1.78mmol)和碳酸銫(700mg,2.1mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入7mL N-甲基吡咯烷酮，80℃反應1小時，反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物12(300mg)，產率：30%。

MS m/z(ESI)：484.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.84(s,1H),10.99(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.30-7.19(m,3H),6.96(s,1H),6.85-6.83(m,1H),3.90-3.88(m,3H),0.74-0.70(m,1H),0.40-0.38(m,1H)。

實施例13

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺13

第一步

(4-氟-2-甲基苯基)溴化鎂13b

將打磨光亮的鎂條(760mg,31.7mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)，剪碎，加入四氫呋喃(80mL)中，氬氣保護。室溫下，滴入三甲基氯矽烷(345mg,3.17mmol，韶遠科技(上海)有限公司)。加入1-溴-4-氟-2-甲基苯13a(1.5g,7.9mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，加熱引發反應後，再加入化合物13a(4.5g,23.7mmol，韶遠科技(上海)有限公司)。加熱45℃反應1小時，鎂條全部消失，形成灰色均勻液體，得到標題化合物13b溶液(0.4M,80mL)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

第二步

2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛13d

將四氫呋喃(100mL)和六甲基二矽基胺基鋰(1M,120mL,120mmol，泰坦化學)在氬氣保護冷卻至-78℃。滴加4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯13c(25g,96.36mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，保持低溫反應2小時。滴加N,N-二甲基甲醯胺(14.1g,192.9mmol，百靈威科技有限公司)，逐漸升至室溫反應16小時。加入水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13d(3.14g)，產率：28%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.32(s,1H),8.23(s,1H),7.87(s,1H)。

第三步

(2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟-2-甲基苯基)甲醇13e

將化合物13d(900mg,3.13mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，滴加現製的化合物13b溶液(7.97mmol,19.92mL)，室溫反應1小時。加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13e(900mg)，產率：72%。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)鯋8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.0-7.03(m,1H),6.87-6.90(m,2H),6.17(s,1H),2.5(s,3H)。

第四步

1-溴-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯13f

將化合物13e(4g,10.1mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冷卻至0℃加入三氟醋酸(10mL，泰坦化學)，滴加三乙基矽烷(6mL，韶遠科技(上海)有限公司)，0℃反應1小時。加水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13f(3.2g)，產率83%。

第五步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯13g

將化合物13f(3.3g,8.64mmol)溶於甲醇(60mL)。加入醋酸鈀(388.31mg,1.73mmol，百靈威科技有限公司)，1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(960mg,1.73mmol,韶遠科技(上海)有限公司)，三乙胺(2.63g,25.94mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司集團化學試劑有限公司)。反應體系連接一氧化碳氣球，60℃反應16小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物13g(2.2g)，產率71%。

MS m/z(ESI)：359.1[M-1]

第六步

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲酸13h

將化合物13g(2.2g,6.1mmol)溶於甲醇(40mL)和水(20mL)中，加入氫氧化鈉溶液(5M，6mL,30mmol)，升溫至40℃反應3小時。冷卻，4M鹽酸調節pH為2，二氯甲烷萃取(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得標題粗品化合物13h(2.1g),，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：345.1[M-1]

第七步

5-氯-N-(6-氯噠嗪-4基)-2-(4-氟-2-甲基苄基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺13i

將化合物13h(300mg,0.87mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，滴加1滴N,N-二甲基甲醯胺，冰浴冷卻下，滴加氯化亞碸(2mL，上海國藥集團化學試劑有限公司集團化學試劑有限公司)，室溫下過夜反應。反應液減壓濃縮，將殘餘物溶於吡啶(2mL)中，加入4-胺基-6-氯噠嗪(168mg,1.3mmol，韶遠科技(上海)有限公司)。室溫下反應過夜，反應液減壓濃縮。加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得標題粗品化合物13i(260mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

第八步

將化合物13i(260mg,0.57mmol)溶於乙酸(5mL)，加入乙酸鉀(112mg,1.14mmol)，130℃反應過夜。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物13(10mg)，兩步產率：2.6%。

MS m/z(ESI)：440.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.90-7.91(m,1H),7.81(m,1H),7.59(m,1H),7.39(m,1H),6.95-6.97(m,1H),6.85-6.88(m,1H),6.78-6.79(m,1H),4.63(m,1H),4.19(s,2H),2.20(s,3H)。

實施例14

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺14

第一步

2-氟-1-硝基-4-(三氟甲氧基)苯14b

將1-氟-3-(三氟甲氧基)苯14a(5g,27.76mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於硫酸(20mL)，冰浴冷卻，分批加入硝酸鉀(7g,69.2mmol))，冰浴自然升溫至室溫過夜。反應液倒入冰水中，攪拌30分鐘，乙酸乙酯萃取三次，硫酸鈉乾燥，旋乾，得到含化合物14b的粗品混合物(5.8g)。

第二步

2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺14c

將化合物14b粗品混合物(5.8g,25.7mmol)溶於甲醇(80mL)，氮氣置換，加入鈀碳催化劑(1.54g,14.47mmol)，氫氣置換三次，室溫氫化反應過夜。反應液過濾，濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到含標題化合物14c的粗品混合物(3.5g)。

第三步

1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯14d

將化合物14c混合物(3.4g,17.4mmol)溶於乙腈(40mL)，加入溴化銅(4.67g,20.9mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，亞硝酸三級丁酯(2.16g,20.9mmol)。 60℃反應0.5小時，反應液過濾，減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到含標題化合物14d混合物(1.3g)。

第四步

2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷14e

將含化合物14d混合物(3g,11.6mmol)溶於1,4-二噁烷(50mL)，加入聯硼酸頻那醇酯(4.4g,17.3mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，1,1-雙(二-苯基磷基)二茂鐵氯化鈀(424mg,0.58mmol)，乙酸鉀(3.41g,34.7mmol)，氬氣置換三次，100℃反應過夜。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到含標題化合物14e(950mg)混合物。

第五步

2-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚14f

將含化合物14e混合物(950mg,3.1mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，加入氫氧化鈉溶液(621mg,15.5mmol，5mL)。冰浴冷卻，滴加雙氧水(3.1mL)，室溫反應過夜。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到含標題化合物14f混合物(220mg)。

第六步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯14g

將化合物2c(300mg,1.2mmol)和含化合物14f混合物(229mg,1.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，再加入碳酸銫(571mg,1.8mmol)，100℃反應1小時。冷卻，反應液過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到含標題化合物14g混合物(440mg)。

第七步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸14h

將化合物14g(400mg,0.92mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入氫氧化鋰溶液(194mg,4.6mmol，1mL)，室溫反應4小時。反應液減壓濃縮，加入水(5mL)，用稀鹽酸調節pH=4，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到含標題化合物14h混合物(340mg)，直接用於下一步反應。

第八步

5-氯-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯氯14i

將化合物14h(80mg,0.19mmol)溶於氯化亞碸(2mL)，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，得到含標題化合物14i混合物(80mg)，直接用於下一步反應。

第九步

5-氯-N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺14j

將4胺基-6-氯噠嗪(31mg,0.24mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於四氫呋喃(3mL)，冰浴冷卻，加入氫化鈉(13mg,0.34mmol,60% purity)，反應30分鐘。滴加化合物14i的四氫呋喃溶液(2mL)，氬氣保護，室溫反應過夜。加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到含標題化合物14j混合物(65mg)。

第十步

將含化合物14j混合物(65mg,0.12mmol)溶於乙酸(3mL)，加入乙酸鉀(60mg,0.61mmol)，130℃反應2小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物14(8mg)，產率：11%。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]

H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.02(d,1H),8.00(s,1H),7.43(d,1H),7.40(s,1H),7.37-7.27(m,2H)，7.19(d,1H)。

實施例15

5-氯-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺15

第一步

1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯15b

將2-(三氟甲氧基)苯酚15a(5g,28.1mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入碘甲烷(4.78g,33.7mmol)和碳酸鉀(7.75g,56.1594mmol)，80℃反應1小時。反應液中加入乙酸乙酯和水，水相乙酸乙酯萃取三次，有機相合併水洗四次，硫酸鈉乾燥，旋乾得到標題化合物15b(5.1g)，產率：94%。

第二步

1-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯15c

硝酸鈉(2.26g，26.6mmol)溶於三氟乙酸(50mL)，冰浴冷卻，加入化合物15b(5.1g,26.5mmol)的三氟乙酸溶液(10mL)，冰浴反應1小時，室溫反應3小時。反應液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌至中性，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物15c(5.3g)，產率：84%。

第三步

4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯胺15d

將化合物15c(5.3g,22.3mmol)溶於甲醇(100mL)，加入濃鹽酸(0.5mL)，鈀碳催化劑(500mg)，氫氣置換三次，室溫氫化反應4小時。反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物15d(3.1g)，產率：67%。

第四步

4-氟-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯15e

將化合物15d(800mg,3.9mmol)加入水(15mL)，氟硼酸(1.51g,7.0mmol,40% purity)，鹽酸(687mg,7.0mmol)的混合液中。冰浴冷卻，滴加亞硝酸鈉(280mg,4.06mmol,2mL)溶液，冰浴反應2小時。反應液過濾，濾餅烘乾。氮氣保護下，固體加熱至130℃，逐漸溶解變紅，反應1小時。反應體系冷卻後，用二氯甲烷溶解，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物15e(600mg)，產率：74%。

第五步

4-氟-2-(三氟甲氧基)苯酚15f

將化合物15e(300mg,1.4mmol)，溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴冷卻，加入三溴化硼溶液(1M,7mL)，自然升至室溫過夜。反應液滴加至甲醇中，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物15f(100mg)，產率：36%。

第六步

將化合物15f(300mg,0.89mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(3mL)，再加入化合物11b(140mg,0.71mmol)，碳酸銫(291mg,0.9mmol)，80℃反應1小時。反應液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物15(40mg)，產率：11%。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]

H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.03(d,1H),8.01(s,1H),7.46(d,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.22(m,3H)。

實施例16

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺16

採用實施例2的合成路線，將第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸，第三步原料4-氟-2-甲基-苯酚替換為4-氟-2-甲氧基-苯酚，製得標題化合物16(27mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.81(s,1H),10.90(s,1H),7.95(d,2H),7.76(d,1H),7.21-7.33(m,2H),7.15(d,1H),6.72-6.90(m,2H),3.71(s,3H)。

實施例17

5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺17

採用實施例2的合成路線，將第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替換為2-甲氧基苯硫醇，製得標題化合物17(35mg)。

MS m/z(ESI)：474.0[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.90(s,1H),11.06(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.25(s,1H),7.16-7.13(m,2H),6.93-6.89(m,1H),3.74(s,3H)。

實施例18

4-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺18

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物4-氯-2,5-二氟苯甲酸，製得標題化合物18(22mg)。

MS m/z(ESI)：408.0[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.81(s,1H),10.83(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.77-7.75(d,1H),7.19-7.16(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.81-6.77(m,1H),3.71(s,3H)。

實施例19

4-氯-5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺19

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物4-氯-2,5-二氟苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2-甲基-4氟苯酚，製得標題化合物19(9mg)，白色固體。

MS m/z(ESI)：392.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.81(s,1H),10.89(s,1H),7.87-7.86(d,1H),7.82-7.80(d,1H),7.18-7.14(m,2H),7.04-7.03(m,2H),7.00-6.93(m,1H),2.14(s,3H)。

實施例20

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺20

採用實施例2的合成路線，將第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物4-氯-2-氟苯甲酸，製得標題化合物20(40mg)。

MS m/z(ESI)：374.1[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.79(s,1H),10.83(s,1H),7.89(s,1H),7.67(d,1H),7.30(d,1H),7.14-7.22(m,2H),7.00-7.12(m,2H),6.74(s,1H),2.13(s,3H)。

實施例21

4-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺21

採用實施例2的合成路線，將第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物4-氯-2-氟苯甲酸，並將第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替換為化合物2-甲氧基-4-氟苯酚，製得標題化合物21(40mg)。

MS m/z(ESI)：390.1[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.79(s,1H),10.75(s,1H),7.92(s,1H),7.63(d,1H),7.18-7.30(m,3H),7.10(dd,1H),6.78-6.88(m,1H),6.64(s,1H),3.72(s,3H)。

實施例22

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺22

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸，製得標題化合物22(5mg)。

MS m/z(ESI)：440.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.74(d,1H),7.54(d,1H),7.41-7.38(m,1H),7.26(q,1H),7.03-7.00(m,1H),6.89(d,1H),6.81-6.77(m,1H),3.81(s,3H)。

實施例23

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺23

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物5-氯-2-氟苯甲酸，製得標題化合物23(14mg)。

MS m/z(ESI)：374.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.76(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.07(d,1H),7.01-6.98(m,2H),6.78(d,1H),2.22(s,3H)。

實施例24

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醯胺24

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸，製得標題化合物24(7mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.44-7.41(m,1H),7.11-6.97(m,3H),6.87(d,1H),2.23(s,3H)。

實施例25

5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺25

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物2,5-二氟苯甲酸，製得標題化合物25(20mg)。

MS m/z(ESI)：374.0[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.78(s,1H),10.77(s,1H),7.91(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.00-7.32(m,4H),6.65-6.85(m,2H),3.70(s,3H)。

實施例26

5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺26

採用實施例1的合成路線，將第一步原料4,5-二氯-2-氟苯甲酸替換為化合物2，5-二氟苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2-甲基-4氟苯酚，製得標題化合物26(20mg)。

MS m/z(ESI)：358.1[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.79(s,1H),10.85(s,1H),7.88(s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.08-7.19(m,2H),6.95-7.05(m,1H),6.80-6.95(m,2H),2.14(s,3H)。

實施例27

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺27

第一步

1-氯-5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯27b

將2-氯-4-氟-1-(三氟甲基)苯27a(3g,15.1mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)溶於硫酸(30mL)，冷卻至-10℃，分批加入硝酸鉀(1.83g,18.1mmol)，-10℃反應1小時，室溫反應過夜。將反應液倒入冰中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物27b(3.46g)，產率：94%。

第二步

1-氯-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯27c

將化合物27b(1g,4.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入4-氟-2-甲基苯酚(518mg,4.1mmol)和磷酸鉀(2.61g,12.3mmol)，80℃反應1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物27c(1.27g)，產率：88%。

第三步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯胺27d

將化合物27c(1.2g,3.4mmol)溶於乙醇(20mL)和水(10mL)，加入還原鐵粉(1.15g,20.6mmol)和氯化銨(1.10g,20.6mmol)，80℃反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物27d(900mg)，產率：82%。

第四步

1-溴-4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯27e

將化合物27d(1g,3.1mmol)溶於乙腈(10mL)，加入溴化銅(839mg,3.7mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，亞硝酸三級丁酯(387mg,3.7mmol)，回流2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物27e(1g)，產率：83%。

第五步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯27f

將化合物27e(400mg,1.04mmol)溶於甲醇(10mL)，加入醋酸鈀(47mg,0.21mmol)，1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(116mg,0.21mmol)和三乙胺(317mg,3.1mmol)，一氧化碳置換三次。在一氧化碳氣氛下，70℃反應過夜。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物27f(400mg)，產率：42%。

第六步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸27g

將化合物27f(480mg,1.3mml)溶於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)，加入氫氧化鋰一水合物(170mg,4.0mmol)，室溫反應過夜。反應液減壓濃縮，加入少量水溶解，稀鹽酸調節pH=4。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物27g(430mg)，產率：93%。

第七步

4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯氯27h

將化合物27g(200mg,0.57mmol)加入氯化亞碸(2mL)，80℃反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題化合物27h(210mg)粗品，直接用於下一步反應。

第八步

4-氯-N-(6-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺27i

將化合物27h(230mg，0.73mmol)溶於吡啶(3mL)，加入4-胺基-6-氯噠嗪(95mg,0.73mmol)和4-二甲胺基吡啶(10mg,0.08mmol)，室溫反應過夜。反應液濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物27i(60mg)，產率：20%。

第九步

將化合物27i(60mg,0.13mmol)溶於乙酸(2mL)，加入乙酸鉀(25mg,0.25mmol)。130℃反應4小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物27(14mg)，產率：24%。

MS m/z(ESI)：442.1[M+1]

1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.18(s,1H),8.06(d,1H),7.52(d,1H),7.18-7.15(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.87(s,1H),2.21(s,3H)。

實施例28

5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)苯甲醯胺28

採用實施例2的合成路線，將第二步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸，製得標題化合物28(3mg)。

MS m/z(ESI)：388.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.03(d,1H),7.79(s,1H),7.48(d,1H),7.09-7.06(m,1H),7.00-6.96(s,2H),6.72(s,1H),2.33(s,3H),2.22(s,3H)。

實施例29

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺29

採用實施例1的合成路線，將第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物2-氟-4,6-二(三氟甲基)苯甲酸，製得標題化合物29(2.4mg)。

MS m/z(ESI)：476.0[M+1]

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.00-7.20(m,4H),2.19(s,3H)。

實施例30

5-氯-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-2-(鄰甲苯基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺30

採用實施例2的合成路線，將第三步原料2-甲基-4-氟苯酚替換為2-甲基苯酚，製得標題化合物30(75mg)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(s,1H),11.08(s,1H),8.11(s,1H),7.88(d,1H),7.34-7.32(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.17-7.13(m,3H),7.02-7.00(m,1H),2.16(s,3H)。

實施例31

5-氯-2-(2-環丙基-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺31

第一步

2-環丙基-4-氟苯酚31b

將2-溴-4-氟苯酚31a(1.77g,9.26mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，磷酸三鉀(6.89g,32.46mmol)，三環己基膦(260mg,0.93mmol)和環丙基硼酸(1.20g,13.97mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)置於甲苯(40mL)/水(2mL)混合液中，氬氣置換3次。再加入醋酸鈀(105mg,0.46mmol)，氬氣置換3次，100℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物31b粗品(1.41g)。

MS m/z(ESI)：151.1[M-1]

第二步

將化合物11b(1.03g,3.06mmol)，化合物31b(0.47g,3.08mmol)和碳酸銫(1.01g,3.09mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物31(350mg)，產率：24%。

MS m/z(ESI)：468.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.87(s,1H),11.08(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,1H),7.21(s,1H),7.14(dd,1H),7.08-7.03(m,2H),6.87(dd,1H),2.01-1.94(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.71-0.67(m,2H)。

實施例32

5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺32

採用實施例12的合成路線，將第一步原料環丙基溴替換為化合物碘乙烷室溫反應，製得標題化合物32(200mg)。

MS m/z(ESI)：472.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.83(s,1H),10.98(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.00-7.28(m,4H),6.73-6.83(m,1H),3.99(q,2H),1.07(t,3H)。

實施例33

5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺33

採用實施例11的合成路線，將第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸反應，製得標題化合物33(126mg)。

MS m/z(ESI)：486.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.84(s,1H),11.03(s,1H),8.19(s,1H),7.86-7.85(d,1H),7.21-7.16(m,2H),7.07-7.06(d,1H),2.13(s,3H)。

實施例34

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-甲基-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺34

採用實施例11的合成路線，將第一步原料5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸替換為化合物5-甲基-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸，第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2-甲基-4-氟苯酚，製得標題化合物34(15mg)。

MS m/z(ESI)：422.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.83(s,1H),11.97(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.19-7.18(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.00-6.97(m,2H),2.44(s,3H),2.15(s,3H)。

實施例35

5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d ₃)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺35

第一步

1-溴-4-氟-2-(甲氧基-d ₃)苯35b

將2-溴-5-氟苯酚12a(1g,5.2mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，氘代碘甲烷(911mg,6.3mmol，薩恩化學技術(上海)有限公司)，碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)，加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，攪拌反應6小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(20mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物35b(840mg)，產率：71%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.49-7.45(m,1H),6.66-6.57(m,2H)。

第二步

4-氟-2-(甲氧基-d ₃)苯酚35c

將化合物35b(840mg,4mmol)和硼酸三異丙酯(987mg,5.25mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入到四氫呋喃/甲苯混合溶液中(150mL/30mL)。將反應瓶內空氣置換為氬氣，降溫至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M,3.8mL,6.1mmol)，20分鐘滴加完畢。自然升至室溫，攪拌過夜。冰浴降溫至0℃，加入甲醇(50mL)，滴加雙氧水(30wt%,10mL)和10%氫氧化鈉溶液(40mL)，室溫攪拌1小時。反應液中緩慢滴加飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物35c(570mg)，產率：97%。

MS m/z(ESI)：144.0[M-1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.89(s,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.59-6.54(m,1H)。

第三步

將化合物11b(1g,2.98mmol)，化合物35c(433mg,2.98mmol)和碳酸銫(1.02g,3.13mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)，80℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化，得到標題化合物35(280mg)，產率：20%。

MS m/z(ESI)：461.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.87(s,1H),11.03(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,1H),7.29-7.23(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.01(s,1H),6.88-6.83(m,1H)。

實施例36

5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺36

第一步

4-氟-2-(1-羥乙基)苯酚36b

將化合物1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮36a(3g,19.5mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於無水甲醇(20mL)，分批緩慢加入硼氫化鈉(1.1g,29.1mmol)，室溫反應1小時。減壓濃縮，加入乙酸乙酯及水。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得標題化合物36b粗品(3.2g)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：155.1[M-1]

第二步

2-乙基-4-氟苯酚36c

將化合物36b(1.5g,9.6mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(11g,96.5mmol,7.2mL)，滴加三乙基矽烷(11.2g,96.3mmol,15.4mL)，室溫反應2小時。減壓濃縮，加入二氯甲烷和水。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得標題化合物36c粗品(1.38g)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：139.1[M-1]

第三步

將化合物11b(100mg,0.3mmol)，化合物36c(42mg,0.3mmol)和碳酸銫(100mg,0.33mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，60℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物36(18mg)，產率：13%。

MS m/z(ESI)：456.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.88(s,1H),11.09(s,1H),8.12(s,1H),7.90-7.90(d,1H),7.25-7.20(m,2H),7.14(m,1H),7.11-7.10(m,2H),2.58-2.54(m,2H),1.10-1.06(m,3H)。

實施例37

5-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺37

第一步

2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-甲氧基苯37b

將5-氟-2-甲氧基苯酚37a(1g,7.03mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，二氟氯乙酸鈉(2.68g,17.57mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，碳酸銫(4.58g,14.05mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(14mL)/水(1.5mL)混合溶劑中，100℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入二氯甲烷(100mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物37b粗品(1.35g)。

第二步

2-(二氟甲氧基)-4-氟苯酚37c

將碘化鈉(5.27g,35.15mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於乙腈(20mL)中，加入三甲基氯矽烷(3.82g,35.16mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)，室溫反應20分鐘。再加入化合物37b(1.35g,7.0263mmol)，80℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物37c(540mg)，產率：43%。

MS m/z(ESI)：177.1[M-1]

第三步

5-氯-2-(2-二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺37

將化合物11b(1.02g,3.03mmol)，化合物37c(0.54g,3.03mmol)和碳酸銫(0.99g,3.13mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物37(450mg)，產率：30%。

MS m/z(ESI)：493.9[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.86(s,1H),11.06(s,1H),8.11(s,1H),7.89(d,1H),7.38(dd,1H),7.33(dd,1H),7.27(s,1H),7.23(t,1H),7.22-7.17(m,2H)。

實施例38

5-氯-2-(4-氟-2-羥基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺38

將化合物11(100mg,0.22mmol)置於二氯甲烷(2mL)中，冷卻到-78℃，滴加三溴化硼(1M,1.09mL，阿達瑪斯貝塔(上海)化學試劑有限公司),升溫至0℃，反應3小時。0℃補加三溴化硼(1M,1.09mL)，室溫反應過夜。濃縮，向殘餘物中滴加入10mL甲醇，攪拌均勻，濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物38(50mg)，產率：51%。

MS m/z(ESI)：444.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.88(s,1H),10.99(s,1H),10.47(s,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.97(s,1H),6.80(dd,1H),6.75-6.70(m,1H)。

實施例39

5-氯-2-((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺39

第一步

4-氟苯基3-氯丙酸酯39b

將原料4-氟苯酚39a(15g,133.8mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於二氯甲烷(80mL)，加入吡啶(12g,151.7mmol)，冰水浴冷卻下緩慢滴加3-氯丙醯氯(18.9g,134mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，滴完後室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物39b(25g)，產率：86%。

MS m/z(ESI)：203.1[M+1]

第二步

4-氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮39c

將化合物39b(10g,49.4mmol)和三氯化鋁(20g,150mmol，國藥集團化學試劑有限公司)均勻混合，加熱至100℃，攪拌15分鐘。再加熱至180℃反應3小時。反應冷卻至室溫，緩慢加入冰水中，加入乙酸乙酯，攪拌2小時。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物39c(3g)，產率：37%。

MS m/z(ESI)：167.3[M+1]

第三步

7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-醇39d

將化合物39c(8g,48.2mmol)溶於三氟酸(80mL)，加入三乙基矽烷(14g,120.4mmol)，80℃攪拌反應過夜。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物39d(6g)，產率：82%。

MS m/z(ESI)：151.3[M-1]

第四步

將化合物11b(1.02g,3.03mmol)，化合物39d(0.54g,3.03mmol)和碳酸銫(0.99g,3.13mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，60℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物39(400mg)，產率：29%。

MS m/z(ESI)：468.0[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.86(s,1H),11.03(s,1H),8.08(s,1H),7.874-7.868(d,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.92-6.89(m,1H),2.92-2.88(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.05-1.99(m,2H)。

實施例40

5-氯-2-(2-(環戊氧基)-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺40

採用實施例35的合成路線，將第一步原料氘代碘甲烷替換為化合物溴代環戊烷，製得標題化合物40(30mg)。

MS m/z(ESI)：511.9[M+1].

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(s,1H),10.99(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,1H),6.98(s,1H),6.77-6.86(m,1H),4.80-4.90(m,1H),1.72-1.85(m,2H),1.35-1.55(m,4H),1.15-1.35(m,2H)。

實施例41

5-氯-2-(2-環丁氧基-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺41

採用實施例35的合成路線，將第一步原料氘代碘甲烷替換為化合物溴代環丁烷，製得標題化合物41(110mg)。

MS m/z(ESI)：498.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.87(s,1H),11.02(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.29-7.23(m,2H),7.09(s,1H),6.95-6.92(m,1H),6.92-6.83(m,1H),4.73-4.70(m,1H),2.37-2.33(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.68-1.52(m,2H)。

實施例42

5-氯-2-(4-氟-2-異丙基苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺42

採用實施例35的合成路線，將第一步原料氘代碘甲烷替換為化合物碘代異丙烷，製得標題化合物42(100mg)。

MS m/z(ESI)：485.9[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 12.87(s,1H),11.00(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.32-7.16(m,3H),7.01(s,1H),6.86-6.82(m,1H),4.67-4.62(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。

實施例43

2-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-氯-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺43

採用實施例11的合成路線，將第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2-溴-4-氟苯酚，製得標題化合物43(100mg)。

MS m/z(ESI)：505.7[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.86(s,1H),11.08(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,1H),7.75(dd,1H),7.36-7.26(m,3H),7.17(s,1H)。

實施例44

5-氯-2-(4-氟-2-(甲基-d ₃)苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺44

第一步

4-氟-1-甲氧基-2-(甲基-d ₃)苯44b

將化合物1-氟-4-甲氧基苯(5g,39.6mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶於四氫呋喃(50mL)，冷卻至-10℃，滴加正丁基鋰(2.5M,43.7mmol,17.5mL)。自然升溫至室溫反應1小時。冰浴冷卻下，緩慢滴加碘甲烷-d3(5.8g,40mmol，韶遠科技(上海)有限公司)，室溫反應2小時。緩慢加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物44b(1.5g)，產率：26%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 6.86-6.85(m,2H),6.73-6.69(m,1H),3.78(s,3H)。

第二步

4-氟-2-(甲基-d ₃)苯酚44c

將化合物44a(1.5g,10.5mmol)加入二氯甲烷(30mL)，室溫滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,21.2mmol,21.2mL)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化，得到標題化合物44c(900mg)，產率：67%。

第三步

將化合物11b(100mg,0.3mmol)，化合物44c(39mg,0.3mmol)和碳酸銫(100mg,0.33mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，60℃反應過夜。冷卻，向反應液中加入乙酸乙酯(150mL)，水洗(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜製備(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物44(21mg)，產率：16%。

MS m/z(ESI)：445.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.09(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.23-7.21(d,1H),7.18-7.18(dd,1H),7.13(m,1H),7.10-7.08(m,2H)

實施例45

5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺45

採用實施例11的合成路線，將第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2-氯-4-氟苯酚，製得標題化合物45(40mg)。

MS m/z(ESI)：461.8[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(s,1H),11.08(s,1H),8.14(s,1H),7.89(d,1H),7.64(dd,1H),7.33-7.26(m,3H),7.17(s,1H)。

實施例46

5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺46

採用實施例11的合成路線，將第三步原料2-甲氧基-4-氟苯酚替換為2,4-二氟苯酚，製得標題化合物46(70mg)。

MS m/z(ESI)：445.8[M+1]

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(s,1H),11.10(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,1H),7.53-7.47(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.18-7.12(m,2H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。

測試例1、本公開化合物對Nav1.8抑制活性的測定

實驗的目的是為了調查化合物在離體實驗中對Na_V1.8離子通道的影響，Na_V1.8離子通道穩定地表達在HEK293細胞上。在Na_V1.8電流穩定後，比較化合物應用前後Na_V1.8電流的大小，可以得到化合物對Na_V1.8離子通道的影響。

1 實驗材料及儀器

1)膜片鉗放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)

2)數模轉換器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)

3)微操控儀：MP-225(SUTTER instrument)

4)倒置顯微鏡：TL4(Olympus)

5)玻璃微電極拉製儀：PC-10(NARISHIGE)

6)微電極玻璃毛細管：B12024F(武漢微探科學儀器有限公司)

7)二甲基亞碸(DMSO)D2650(Sigma-Aldrich)

8)TTX AF3014(Affix Scientific)

2 實驗步驟

2.1 化合物配製

配製细胞內外液的化合物除用於酸鹼滴定的NaOH和KOH外，均從Sigma(St.Louis,MO)公司購買。细胞外液(mM)为：NaCl,137；KCl,4；CaCl₂,1.8；MgCl₂,1；HEPES,10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)。細胞內液(mM)為天冬胺酸，140；MgCl2,2；EGTA 11；HEPES,10；pH 7.2(CsOH滴定)。所有測試化合物和對照化合物溶液均含1μM TTX。

測試化合物的保存濃度為9mM，溶於二甲基亞碸(DMSO)。測試當天再溶於細胞外液，配製成要求濃度。

2.2 手動膜片鉗測試過程

1)化合物配製成指定濃度的溶液後，按濃度從從低到高順序將藥液依次加入各個管道，並對各個管道進行標記。

2)將細胞轉移到灌流槽中，電極內施加正壓，將電極尖端接觸到細胞，抽氣裝置三通閥調成三通狀態，然後對電極施加負壓，使得電極與細胞形成高阻封接。繼續施加負壓，使得細胞膜破裂，形成電流通路。

3)待細胞破膜電流穩定後，依次進行不同的濃度的灌注。若電流穩定至少一分鐘即可換下一個濃度進行灌流。每個濃度灌流時間不超過五分鐘。

4)清洗灌流槽。按藥液濃度從高到低進行沖洗，每個濃度藥液沖洗20s。最後用細胞外液沖洗1min。

2.3測試電壓方程(resting)及結果

將細胞鉗制在-80mV，然後用持續10毫秒方波去極化到10mV，以得到Na_V1.8電流。這一程序每5秒重複一次。檢測方波引發的最大電流，待其穩定後，灌流測試化合物，當反應穩定後，計算阻斷的強度。

3.數據分析

資料將存於計算機系統做分析。資料採集和分析將用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)，管理人員將審查分析結果。電流穩定指的是電流隨時間變化在有限的範圍內。電流穩定後的大小說用來計算化合物在此溶度的作用。本公開化合物對Nav1.8的抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表1。

結論：本公開中的化合物對Nav1.8通道活性具有明顯的抑制效果。

藥物代謝動力學評價

測試例2、本公開化合物的藥代動力學測試

1、摘要

以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例2化合物、實施例11化合物、實施例12化合物、實施例15化合物、實施例31化合物和實施例33化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例2化合物、實施例11化合物、實施例12化合物、實施例15化合物、實施例31化合物和實施例33化合物。

2.2 試驗動物

健康成年SD大鼠24隻，雌雄各半，平均分成6組，每組4隻，購自上海傑思捷實驗動物有限公司。

2.3 藥物配製

稱取一定量藥物，加5%DMSO、5% tween 80和90%生理鹽水配製成0.2mg/mL無色澄明溶液。

2.4 給藥

SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。

3、操作

大鼠灌胃給藥實施例2化合物、實施例11化合物、實施例12化合物、實施例15化合物、實施例31化合物和實施例33化合物，於給藥前及給藥後0.5， 1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於肝素化試管中，4℃、10000轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液30μL，乙腈175μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

本公開化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

M選自O原子、CR⁴R⁵和S原子；

環A為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視需要與環烷基或雜環基稠合；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3或4；且

t為0、1或2。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、
和吡啶基。
如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中M選自O原子、CH₂和S原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R¹、R²、R³、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

M選自O原子、CH₂和S原子；

R^1a為鹵素；

R^1b選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；且

R²、R³、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基。
如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和環烷基氧基。
如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、羥基、C_3-6環烷基和C_3-6環烷基氧基。
如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氘代C_1-6烷氧基。
如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中s為2。
如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^1a為鹵素；

R^1b選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；

R^2a為烷氧基或氘代烷氧基；

R^2b選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基和鹵烷氧基；且

R³和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R³為氫原子。
如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
一種通式(IA)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

X為鹵素；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第14項所述的通式(IA)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
一種通式(IB)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

Y為鹵素；且

R¹、R³、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第16項所述的通式(IB)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

由通式(IA)化合物反應得到通式(I)化合物；

其中：

X為鹵素；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IB)化合物和通式(IC)化合物反應得到通式(I)化合物；

其中：

Y為鹵素；且

環A、M、R¹、R²、R³、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備抑制受試者電壓門控鈉離子通道的藥物。
如申請專利範圍第21項所述的用途，其中該電壓門控鈉離子通道為Na_V1.8。
一種申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療和/或減輕疼痛和疼痛相關疾病、多發性硬化症、夏-馬-圖三氏綜合症、失禁或心律失常的藥物。
如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、原發性疼痛、腸痛和特發性疼痛。