BR122021021616B1 - Derivados de heterocíclicos benzo-fundidos úteis como agonistas de gpr120, seu uso, processo de preparação e composição - Google Patents
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Abstract
A presente invenção é direcionada a derivados heterocícli-cos benzo-fundidos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de distúrbios e condições moduladas por GPR120. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são agonis-tas de GPR120, úteis no tratamento, como, por exemplo, de diabetes mellitus tipo II.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US 61/783.118, depositado em 14 de março de 2013, incorporado neste pedido em sua totalidade, a título de referência.
[0002] A presente invenção é direcionada a derivados de heterocí- clicos benzo-fundidos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de distúrbios e condições moduladas por GPR120. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são agonistas de GPR120, úteis no tratamento de doenças relacionadas e distúrbios, como, por exemplo, diabetes mellitus tipo II.
[0003] Uma epidemia de diabetes mellitus está se alastrando em todo o mundo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) relatando uma prevalência mundial de 177 milhões de pacientes com diabetes. Estima-se que a incidência de todas as formas de diabetes totaliza aproximadamente 2,8% da população mundial. O número de pacientes diabéticos recém-diagnosticados está aumentando em 4-5% ao ano. O número total de pessoas com diabetes em todo o mundo deverá aumentar para 366 milhões (4,4% de prevalência) em 2030. Diabetes tipo 2 representa cerca de 95% de todos os casos de diabetes. As complicações a longo prazo do diabetes tipo 2 incluem aterosclerose, doença cardíaca, acidente vascular cerebral, doença renal em estágio terminal, retinopatia levando à cegueira, dano neural, disfunção sexual, infecções frequentes e úlceras do pé difíceis de tratar, às vezes re- sultando em amputação do membro inferior. Os diabéticos têm duas vezes mais probabilidade de desenvolver doença cardiovascular ou de ter um acidente vascular cerebral, de 2 a 6 vezes mais propensos a ter ataques isquêmicos transitórios, e de 15 a 40 vezes mais propensos a requerer amputação de membros inferiores em comparação com a população em geral. O custo total estimado de diabetes em 2007 nos EUA foi $174 bilhões, incluindo $116 bilhões em despesas médicas. Os maiores componentes de despesas médicas atribuídas ao diabetes são internação hospitalar (50% do custo total), medicamentos e suprimentos para diabetes (12%), receitas com retenção para tratar complicações do diabetes (11%), e visitas ao consultório médico (9%). Isso pode estar relacionado com a falta de eficácia duradoura das drogas terapêuticas correntes para diabetes tipo 2 (> 50% dos pacientes com o tipo 2 não estão alcançando o controle da glicose sanguínea alvo com os atuais medicamentos orais após 5 anos de tratamento). Há um consenso geral de que existe uma necessidade considerável de conscientização melhorada, diagnóstico e novas terapias de medicamentos mais eficazes para diabetes.
[0004] GLP-1 é segregado a partir de células específicas no cólon após uma refeição e é um regulador-chave da homeostase de glicose, ligando o intestino, cérebro e pâncreas. GLP-1 potencializa a secreção de insulina, reduz a secreção de glucagon e preserva a função das células β, enquanto também melhora a saciedade. Níveis de GLP-1 pós-prandiais são reduzidos em diabéticos tipo 2 e elevados dramaticamente após a cirurgia de desvio gástrico, o que contribui para o melhoramento do diabetes tipo 2 nestes pacientes. Abordagens que prolongam a meia-vida de GLP-1 (JANUVIA (Merck), GALVUS (Novartis)) ou ativam o receptor de GLP-1 (BYETTA (Amilina)) foram recentemente aprovadas para uso em diabetes tipo 2.
[0005] A hiperinsulinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 resulta da resistência periférica à insulina, juntamente com a secreção pancreática de insulina inadequada e os níveis de glucagon elevados. Há uma forte correlação entre a obesidade e a resistência periférica à insulina e hiperinsulinemia. A acumulação de ácidos graxos livres em tecidos responsivos à insulina além de gordura (isto é, fígado e músculo) resulta resistência tecidual à insulina. Além disso, ácidos graxos livres têm um efeito direto sobre o pâncreas e no cólon e ainda estimulam secreção de insulina dependente de glicose e liberação de GLP-1 com exposição aguda ao passo que a exposição crônica de ácidos gra- xos livres prejudica a secreção de insulina e se tornam tóxicos para a célula β. No fígado, a hiperinsulinemia, por si só, tem sido associada à exacerbação da resistência à insulina através do aumento da acumulação de ácidos graxos no fígado e produção de glicose hepática criando um ciclo vicioso de progressão da doença. Estratégias terapêuticas correntes resolvem apenas parcialmente a complexa patologia de ácidos graxos livres na exacerbação do diabetes. Agentes que têm como alvo tanto a função hepática quanto a pancreática, direta ou indiretamente, através da liberação de GLP-1, individualmente ou em combinação com o tratamento corrente, poderiam melhorar significativamente o controle da glicose sanguínea, mantendo a função das células β. Os agentes que potencializam a liberação de GLP-1 também têm a capacidade de reduzir o peso, proporcionando benefícios adicionais.
[0006] GPR120 é um receptor acoplado à proteína G com sete do mínios transmembrana (GPCR) que é predominantemente expresso no intestino e tecido adiposo. GPR120 atua como um receptor para ácidos graxos livres de cadeia longa (FFAs). Estimulação de FFA aguda de GPR120 em linhagens celulares expressando GLP-1 amplifica a liberação de GLP-1. A administração de ácido a-linolênico no cólon de ratos aumenta GLP-1 e potencializa a liberação de insulina após um desafio de glicose. Em contraste com os agonistas de GPR40, a literatura existente sugere que um agonista de GPR120 poderia potencializar a secreção de insulina e reduzir a de glucagon indiretamente, através da liberação de GLP-1. GPR120 também é expresso em tecido adiposo, com expressão induzida durante a diferenciação. A inibição da expressão de GPR120, em adipócitos 3T3-L1, foi mostrada reduzir a diferenciação de adipócitos. O papel do receptor no tecido adiposo ou em células gustativas da língua, onde também foi encontrado, ainda não está claro.
[0007] GPR120 é um GPCR acoplado a Gq que atua como um re ceptor para os ácidos graxos de cadeia longa. Pertence a uma família de GPCRs de ligação a lipídeos que inclui GPR 40, 41, 43. Funcionalmente, o homólogo mais próximo de GPR120 é GPR40. Os receptores de GPR120 de rato e camundongo clonados foram clonados e tem >85% de homologia com o receptor humano. GPR120 sinaliza através de Gq para elevar os níveis intracelulares de Ca+2 assim como ativar as cascatas de transdução de sinal de MAP quinase. Ativação de GPR120 do fluxo de cálcio e ativação de PKC é mais provavelmente como FFAs contribuem para a liberação de GLP-1 na célula L.
[0008] Apesar de relativamente pouco se saber sobre GPR120 devido à falta de potentes ferramentas farmacológicas seletivas ou um fenótipo metabólico documentado de camundongos nocaute de GPR120, o potencial para elevar GLP-1 de uma perspectiva de pequena molécula é atraente como uma nova abordagem para necessidade médica não atendida no tratamento de diabetes mellitus tipo 2, e distúrbios relacionados. Os efeitos benéficos da elevação de GLP-1 já são bem validados na clínica e além de melhorar homeostase da glicose, oferece potencial de perda de peso. Dessa forma, teoriza-se que os agonistas de GPR120 possam ser complementares às terapias existentes para diabetes que afetam a sensibilidade à insulina hepática e aquelas que preservam a função das células β.
[0009] Existe uma necessidade por agonistas de GPR120 para o tratamento de distúrbios incluindo, mas não se limitando à obesidade, diabetes mellitus tipo II, dislipidemia e similares.
[0010] A presente invenção é direcionada aos compostos da fór- mula (I)
em que 
é selecionado do grupo consistindo em 
R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, alquila C1-6, -(alquila C1-4 substituída com hidroxila), alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com cloro, alquenila C2-4 substituída com flúor, alquinila C2-4, -(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-SO-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)- SO2-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRARB, -(alquila C1-4)-NRA-C(O)- (alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRA-SO2-(alquila C1-4), -C(O)OH, -C(O)O- (alquila C1-4), -C(O)-(alquila C1-4), -C(O)-NRARB, cicloalquila C3-8, - (alquila C1-4)-(cicloalquila C3-8), arila e -(alquila C1-2)-(arila); sendo que RA e RB são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-4; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com cloro, alquenila C2-4 substituída com flúor, alquinila C2-4, alquinila C2-4 substituída com cloro, alquinila C2-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4, alcóxiC1-4 substituído com flúor, -O- (alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1- 4)-SO2-(alquila C1-4), -(alquenila C2-4)-SO2-(alquila C1-4), -C(O)-NRCRD, - O-(arila) e -O-(alquila C1-2)-arila; sendo que RC e RD são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4; contanto que pelo menos um de R4 ou R5 seja selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor; alternativamente, em que 
R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada do grupo consistindo em 
W é selecionado do grupo consistindo em C(R9); em que R9 é selecio- nado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e bromo; alternativamente, em que 
W pode ser N; R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquila C1-4 substituída com bromo, alcóxiC1-4 e alcóxiC1-4 substituído com flúor; alternativamente, em que 
e W é C(R9), R6 e R7 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar 
R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquila C1-4 substituída com bromo, alcóxiC1-4, alcóxiC1-4 substituído com flúor e -(alquila C1-4)-C(O)OH; R0 é selecionado do grupo consistindo em -CH2OH e -C(O)OH; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0011] A presente invenção refere-se, também, a processos para preparação dos compostos da fórmula (I). A presente invenção refere- se, também, a um produto preparado de acordo com o processo descrito neste pedido.
[0012] Para ilustrar a invenção, apresenta-se uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e o produto preparado de acordo com o processo descrito neste pedido. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita através da mistura do produto preparado de acordo com o processo descrito neste pedido e um veículo farmaceuticamente aceitável. Para ilustrar a invenção, apresenta-se um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica, compreendendo mistura do produto preparado de acordo com o processo descrito neste pedido e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0013] Para exemplificar a invenção, apresentam-se métodos de tratamento de um distúrbio modulado por GPR120 (selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipi- demia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade) compreendendo administração a um indivíduo que precisa do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.
[0014] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto da fórmula (I) para uso como um medicamento. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto da fórmula (I) para uso no tratamento do distúrbio modulado pelo receptor GPR120, selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, sín- drome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardi-ovasculares relacionadas à obesidade. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) para o tratamento do distúrbio modulado pelo receptor GPR120, selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerí- deos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade.
[0015] Outro exemplo da invenção é o uso de qualquer um dos compostos descritos neste pedido na preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) obesidade, (b) distúrbios relacionados com a obesidade, (c) tolerância oral à glicose diminuída, (d) resistência à in-sulina, (e) diabetes mellitus tipo II, (f) síndrome metabólica, (g) síndro- me metabólica X, (h) dislipidemia, (i) LDL elevado, (j) triglicerídeos ele-vados, (k) obesidade induzida por inflamação, (l) osteoporose e (m) obesidade relacionada a doenças cardiovasculares, em um indivíduo que precisa do mesmo. Em um outro exemplo, a presente invenção é direcionada a um composto conforme descrito neste pedido, para uso em métodos para tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade, em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0016] A presente invenção é direcionada aos compostos da fór
em que 
R3, R4, R5, R6, R7, R8, W e R0 são como definidos neste pedido. Os compostos da presente invenção são agonistas de GPR120 úteis o tratamento de distúrbios e doenças relacionados, incluindo obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos ele-vados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade; de preferência, obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II ou dislipidemia.
[0017] Os compostos da fórmula (I) da presente invenção foram inesperadamente descobertos não induzir a atividade de P450. Mais particularmente, descobriu-se inesperadamente que a substituição nas posições R4 e/ou R5, de preferência na posição R4, foi mais eficaz em alcançar o efeito desejado.
[0018] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
[0019] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio- nada a compostos da fórmula (I) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
[0020] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio- nada a compostos da fórmula (I) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
[0021] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) em que
[0022] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
[0023] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), em que R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, alquila C1-6, -(alquila C1-4 substituída com hidroxila), alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com flúor, alquinila C2-4, -(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1- 4)-NRARB, -(alquila C1-4)-NRA-C(O)-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRA- SO2-(alquila C1-4), -C(O)OH, -C(O)O-(alquila C1-4), -C(O)-(alquila C1-4), -C(O)-NRARB, cicloalquila C3-6, -(alquila C1-4)-(cicloalquila C3-6), fenila e -(alquila C1-2)-(fenila); sendo que RA e RB são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C14. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), em que R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, alquila C1-4, -(alquila C1-2 substituída com hidroxila), alquila C1-2 substituída com flúor, alquenila C2-4 substituída com flúor, - (alquila C1-2)-O-(alquila C1-2), -(alquila C1-2)-NRARB, -(alquila C1-2)-NRA- C(O)-(alquila C1-2), -(alquila C1-2)-NRA-SO2-(alquila C1-2), -C(O)OH, - C(O)O-(alquila C1-2), -C(O)-NRARB, cicloalquila C5-6, -(alquila C1-2)- (cicloalquila C5-6), fenila e -(alquila C1-2)-(fenila); sendo que RA e RB são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[0024] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, metila, etila, n-propila, isopropila, isopentila, isobutila, t-butila, difluorometila, trifluorometila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor- eten-1-ila, hidroxil-metila-, hidroxil-etila-, metóxi-metila-, metóxi-etila-, carbóxi-, metil-carbonila-, aminocarbonila-, dimetilamino-etila-, metil- carbonila-amino-etila-, metil-sulfonila-amino-etila-, ciclopentila, ciclo- pentil-metila- e benzila.
[0025] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, difluorometila, trifluorometila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila, hidro- xil-etila-, metóxi-metila- e metóxi-etila-. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila, e metóxi-metila-. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo em meti- la, etila, n-propila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, eti- la, n-propila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila.
[0026] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R2 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-4. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-2.
[0027] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R2 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, flúor, bromo e metila. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R2 é hidrogênio.
[0028] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R3 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, cloro e flúor. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor. Em outra mo-dalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R3 é hidrogênio.
[0029] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 e R5 são, cada um, indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo- gênio, ciano, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com flúor, alquinila C2-4, alquinila C2-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4, alcóxiC1-4 substituído com flúor, -O- (alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1- 4)-SO2-(alquila C1-4), -(alquenila C2-4)-SO2-(alquila C1-4), -C(O)-NRCRD, - O-(fenila) e -O-(alquila C1-2)-(fenila); sendo que RC e RD são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4; contanto que pelo menos um de R4 ou R5 seja selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquila C1-2 substituída com flúor, alquinila C2-4, alquinila C2-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4, alcóxiC1-4 substituído com flúor, -O-(alquila C1- 2)-O-(alquila C1-2), -(alquila C1-4)-SO2-(alquila C1-2), -(alquenila C2-4)- SO2-(alquila C1-2), -C(O)-NRCRD, -O-(fenila) e -O-(alquila C1-2)-(fenila); sendo que RC e RD são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-2; contanto que pelo menos um de R4 ou R5 seja selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor.
[0030] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com cloro, alquenila C2-4 substituída com flúor, alquinila C2-4, alquinila C2-4 substituída com cloro, alquinila C2-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4, alcóxiC1-4 substituído com flúor, -O-(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), - (alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-SO2-(alquila C1-4), - (alquenila C2-4)-SO2-(alquila C1-4), -C(O)-NRCRD, -O-(arila) e -O-(alquila C1-2)-arila; sendo que RC e RD são, cada um, independentemente sele-cionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4; contanto que pelo menos um de R4 ou R5 seja selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor.
[0031] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 e R5 são, cada um, indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flú-or, bromo, iodo, metila, etila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila, etinila, prop- 1-in-1-ila, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, isobuti- lóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, fenilóxi, benzilóxi, ciano, dimetilaminocarbonil-, metóxi-etóxi, 3-(metilsulfonil)prop-1-ila e 3- (metilsulfonil)prop-1-in-1-ila; contanto que pelo menos um de R4 ou R5 seja selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor.
[0032] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, iodo, trifluorometila, 1,1-difluoroetila, etinila, prop-1-in-1-ila, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ila, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ciano, dimetilaminocarbonil-, 3- (metilsulfonil)prop-1-ila e 3-(metilsulfonil)prop-1-in-1-ila.
[0033] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, iodo, etinila, trifluorometila, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, prop-1-in-1-ila e ciano. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, iodo, etinila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluo- rometóxi, prop-1-in-1-ila e ciano. Em outra modalidade, a presente in-venção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R4 é se- lecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, iodo, etinila, trifluo- rometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, e ciano.
[0034] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R5 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, flúor, metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi, fenilóxi, benzilóxi, metó- xi-etóxi- e 3-(metilsulfonil)-prop-1-ila.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R5 é selecionado do grupo con-sistindo em hidrogênio, flúor, metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi, e metóxi-etóxi-. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, metóxi e difluorometóxi.
[0036] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que
e sendo que R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada do grupo consistindo em 
[0037] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que
é selecionado do grupo que consiste em 
e sendo que R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada do grupo consistindo em 
[0038] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que, alternativamente, sendo que
R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada do grupo consistindo em 
[0039] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que, alternativamente, sendo que
R4 e R5 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar 
[0040] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que W é selecionado do grupo con-sistindo em CH, C(F) e C(Br). Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) em que W é seleci-onado do grupo consistindo em CH e C(F). Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) em que W é CH. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) em que W é N.
[0041] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) sendo que
[0042] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que
é selecionado do grupo consistindo em 
e sendo que W pode ser N.
[0043] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 e R7 são, cada um, indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo- gênio, ciano, alquila C1-6, alquila C1-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4 e alcóxiC1-4 substituído com flúor. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquila C1-2 substituída com flúor e ciano.
[0044] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, n-propila, isobutila, isopentila e ciano.
[0045] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila e ciano. Em uma outra mo-dalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e metila. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R6 é metila.
[0046] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, n-propila, isobutila, isopentila e trifluorometila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, n-propila, isopentila e trifluorometila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é di-recionada a compostos da fórmula (I), sendo que R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor, metila, n-propila e trifluorometila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor, metila e n-propila. Em outra modalidade, a presente invenção é direci-onada a compostos da fórmula (I), sendo que R7 é metila.
[0047] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que
sendo que W é C(R9) e sendo que R6 e R7 podem ser tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar 
[0048] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que
é selecionado do grupo consistindo em 
sendo que W é CH e sendo que R6 e R7 podem ser tomados em con- junto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar 
[0049] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R8 é selecionado do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquila C1-4 substituída com flúor, alcóxiC1-4 e alcóxiC1-4 substituído com flúor e -(alquila C1-4)- C(O)OH. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R8 é selecionado do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila C1-2, alquila C1-2 substituída com flúor.
[0050] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a compostos da fórmula (I), sendo que R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e trifluorometila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e trifluorometila. Em uma outra modalidade, a presente invenção é di-recionada a compostos da fórmula (I), sendo que R8 é hidrogênio.
[0051] 28Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R0 é -CH2OH. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I), sendo que R0 é -C(O)OH.
[0052] Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas em que os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas neste pedido (isto é,
R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, W, etc.) são selecionados de forma independente para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa como definido neste pedido.
[0053] Em outra modalidade da presente invenção está um único composto ou subconjunto de compostos selecionado a partir dos com-postos representativos mencionados nas Tabelas 1-4 abaixo. Os com-postos representativos da presente invenção estão listados nas tabelas de 1 a 4 abaixo. Exceto onde especificado em contrário, em que um centro estereogênico está presente no composto listado, sendo que o composto foi preparado como uma mistura de estereoisômeros. Tabela 1: Compostos Representativos da fórmula (I)
[0054] Na Tabela 2, que segue neste pedido, as estruturas de anel mostradas nas colunas intituladas "R6 e R7 tomados em conjunto" e "R4 e R5 tomados em conjunto" são incorporadas na estrutura desenhada no cabeçalho da tabela, na orientação como desenhado. Tabela 2: Compostos Representativos da fórmula (I)
Tabela 3: Compostos Representativos da fórmula (I) 
Tabela 4: Compostos Representativos da fórmula (I) 
[0055] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um ou mais compostos selecionados inde- 35/298 pendentemente dos compostos mencionados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Compostos Representativos da Presente Invenção
[0056] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoi- co; Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il] metóxi}fenil)propanoico; Ácido 3-(7-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-ben- zofuran-7-il]metóxi}-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)propanoico; Ácido 3-{4- [(5-cloro-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico; Ácido 3-{4-[(5-cloro-2,6-dimetil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfe- nil}propanoico; Ácido 3-(4-{[2-(2-fluoroetenil)-5-(trifluorometóxi)-1-ben- zofuran-7-il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico; Ácido 3-{4-[(6-cloro-2- metil-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0057] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto da fórmula (I); em que o composto da fórmula tem uma EC50 medida de acordo com o procedimento A de β-arrestina ensinado no Exemplo Biológico 1, que se segue nesta invenção, ou menor que cerca de 1,0 mM, de preferência, menor que cerca de 0,500 mM, com mais preferência, menor que cerca de 0,200 mM, com mais preferência menor que cerca de 0,100 mM, com mais preferência menor que cerca de 0,050 mM.
[0058] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um composto da fórmula (I); em que o composto da fórmula tem uma EC50 medida de acordo com o procedimento A de Cálcio ensinado no Exemplo Biológico 2, que se segue nesta invenção, ou menor que cerca de 1,0 mM, de preferência, menor que cerca de 0,500 mM, com mais preferência, menor que cerca de 0,200 mM, com mais preferência menor que cerca de 0,100 mM, com mais preferência menor que cerca de 0,050 mM.
[0059] Para uso na presente invenção, "halogênio" significa cloro, bromo, flúor e iodo.
[0060] Para uso na presente invenção, o termo "alquila" usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila e similares. Exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila CX-Y", em que X e Y são números inteiros, incluirá composição de cadeia linear e ramificada entre os átomos de carbono X e Y. Por exemplo, "alquila C1-4" deve incluir uma composição de cadeia linear e ramificada entre 1 e 4 átomos de carbono, incluindo metila, etila, n-propila, iso- propilao, n-butila, isobutilao e t-butila.
[0061] Um versado na técnica reconhecerá que o termo "-(alquila C1-4)-" deve designar qualquer cadeia de carbono alquila C1-4 como definido neste pedido, em que a dita cadeia alquila C1-4 é divalente e ainda está ligada através de dois pontos de ligação, de preferência, através de dois átomos de carbono terminais.
[0062] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila C1-4 substituída com flúor" significa qualquer grupo alquila C1-4 conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de flúor, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CF2-CF3, e similares.
[0063] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila C1-4 substituída com cloro" significa qualquer grupo alquila C1-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de cloro, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de cloro. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a -CCl3, -CH2-CCl3, -CCl2-CCl2-CCl2-CCl3, -CCl2-CCl3, e similares.
[0064] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila C1-4 substituída com bromo" significa qualquer grupo alquila C1-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de bromo, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de bromo. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a -CH2Br, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CH2-CH2Br, - CH(Br)-CH3, e similares.
[0065] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila C1-4 substituída com hidróxi" significa o grupo alquila C1-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de halogênio, de preferência, substituído com ao menos um grupo hidróxi. Em uma modalidade, o grupo alquila C1-4 é substituído com um grupo hidróxi. Em uma outra modalidade, o grupo alquila C1-4 é substituído com um grupo hidróxi no átomo de carbono terminal. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a -CH2(OH), -CH2- CH2-OH, -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, e similares.
[0066] Como usado neste pedido, o termo "alquenila", quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas contendo, ao menos, uma dupla ligação, de preferência, uma dupla ligação. Exceto onde especificado em contrário, o termo "alquenila CX-Y", em que X e Y são números inteiros, incluirá composição de cadeia linear e ramificada contendo ao menos uma dupla ligação entre os átomos de carbono X e Y. Por exemplo, "alquenila C2-4" deve incluir uma composição de cadeia linear e ramificada entre 2 e 4 átomos de carbono contendo ao menos uma dupla ligação, incluindo, por exemplo, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, - CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2- CH3, e similares.
[0067] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquenila C2-4 substituída com flúor" significa qualquer grupo alquenila C2-4 conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de flúor, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a 2-flúor-etenila e similares.
[0068] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquenila C2-4 substituída com cloro" significa qualquer grupo alquenila C2-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de cloro, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de cloro. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a 2-cloro-etenila e similares.
[0069] Como usado neste pedido, o termo "alquinila", quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas contendo, ao menos, uma tripla ligação, de preferência, uma tripla ligação. Exceto onde especificado em contrário, o termo "alquinila CX-Y", em que X e Y são números inteiros, incluirá composição de cadeia linear e ramificada contendo ao menos uma tripla ligação entre os átomos de carbono X e Y. Por exemplo, "alquinila C2-4" deve incluir uma composição de cadeia linear e ramificada entre 2 e 4 átomos de carbono contendo pelo menos uma dupla ligação, incluindo, por exemplo, -CCH2, -CH2-CCH2, -CC-CH3, - CH2-CH2-CCH, -CH2-CC-CH3, -CC-CH2-CH3, e similares.
[0070] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquinila C2-4 substituída com flúor" significa qualquer grupo alquinila C2-4 conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de flúor, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam à 3-flúor-prop-1-in-1-ila, e similares.
[0071] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquinila C2-4 substituída com cloro" significa qualquer grupo alquinila C2-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de cloro, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de cloro. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam à 3-cloro-prop-1-in-1-ila, e similares.
[0072] Como usado na presente invenção, exceto onde especifi cado em contrário, "alcóxi" significa um radical éter com oxigênio dos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada descritos acima. Por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e simi-lares. Exceto onde especificado em contrário, o termo "alcóxiCX-Y", em que X e Y são números inteiros, incluirá um radical éter com oxigênio, conforme descrito acima, entre os átomos de carbono X e Y. Por exemplo, "alcóxiC1-4" inclui radicais éter com oxigênio entre 1 e 4 átomos de carbono, incluindo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi e t-butóxi.
[0073] Um versado na técnica reconhecerá que o termo "- (alcóxiC1-4)-" deve designar quaisquer radicais éter com oxigênio entre 1 e 4 átomos de carbono, conforme definido neste pedido, em que o dito alcóxiC1-4 é divalente e ainda está ligado através de dois pontos de ligação, de preferência, através de dois átomos de carbono terminais.
[0074] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "alcóxiC1-4 substituído com flúor" significa qualquer grupo alcóxiC1-4, conforme definido acima, substituído com ao menos um átomo de flúor, de preferência, substituído com ao menos um a três átomos de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a -O-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CF2-CF2-CF2-CF3, -O-CF2-CF3, e similares.
[0075] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "cicloalquila C3-8" significa qualquer sistema de anel estável, de 3 a 8 membros, monocíclico, saturado, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo- octila.
[0076] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, "arila" deve referir-se a grupos aromáticos carbocíclicos não substituídos, como fenila, naftila, fluorenila, e similares. Em uma moda-lidade, o grupo arila é fenila ou naftila, de preferência, fenila.
[0077] Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C5-6, etc.), aquele grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência, de um a cinco substituintes, com mais preferência, de um a três substituintes, com a máxima preferência, de um a dois substituintes, selecionados inde-pendentemente a partir da lista de substituintes.
[0078] Com referência a substituintes, o termo "independente mente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[0079] Conforme usado na presente invenção, a notação "*" signi fica a presença de um centro estereogênico.
[0080] Onde os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir adicionalmente como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diaste- reômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. De preferência, nos casos em que o composto está presente sob a forma de um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enantiomérico maior ou igual a cerca de 80%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior ou igual a cerca de 90%, com mais preferência, ainda em um excesso enantiomérico maior ou igual a cerca de 95%, com mais preferência, ainda em um excesso enanti- omérico maior ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, em um excesso enantiomérico maior ou igual a cerca de 99%. De modo similar, quando o composto estiver presente sob a forma de um di- astereômero, o diastereômero estará presente em um excesso diaste- reomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 99%.
[0081] Além disso, algumas das formas cristalinas para os com postos da presente invenção podem existir como polimorfos e, como tais, são previstos a estarem incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar sol- vatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e que tais solvatos são previstos a estarem englobados dentro do escopo desta invenção.
[0082] Além disso, entende-se que dentro do escopo da presente invenção, qualquer elemento, em particular, quando mencionado em relação a um composto da fórmula (I), deve incluir todos os isótopos e misturas isotópicas do dito elemento, ocorrendo naturalmente ou pro-duzidos sinteticamente, com abundância natural ou em um forma enri-quecida isotopicamente. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). De modo similar, referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C, e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os compostos radiomarcados da fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.
[0083] Sob nomenclatura padrão usada ao longo desta revelação, a porção terminal da cadeia lateral é primeiramente descrita, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Desta forma, por exemplo, um substituinte "fenil C1-6 alquilaminocarbonil alquila C1-6" refere-se a um grupo com a fórmula
[0084] As abreviações usadas no relatório descritivo, particular mente, nos Esquemas e nos Exemplos, são as seguintes: AcOH = Ácido acético ADDP = 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina AIBN = Azo bis isobutiro nitrila BrettPhos = [(COD)Pd(CH2TMS)2] Bu3P = BuLi = 2-(Diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri- isopropil-1,1’-bifenil paládio Tributilfosfina Butil-lítio n-BuLi = n-Butil lítio Sec-BuLi = sec-Butil lítio t-BuLi = terc-butil lítio Cu(OAc)2 = DAST em [C8 min][PF6] = Acetato de Cobre Trifluoreto de dietilaminoenxofre em hexafluoro- fosfato de 1-metil-3-octilimidazólio DCE = Dicloroetano DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DEA = dietilamina DEAD = Dietilazodicarboxilato DIBAL ou DIBAL-H = Hidreto de di-isobutilalumínio DIAD = Di-isopropilazodicarboxilato DIBAL ou DIBAL-H = Hidreto de di-isobutilalumínio DIPEA ou DIEA = Di-isopropiletilamina DMA = Adipato de dimetila DMAP = 4-N,N-Dimetilaminopiridina DME = Éter dimetílico DMF = N,N-Dimetilformamida DMP = Periodinano de Dess-Martin DMSO = Dimetilsulfóxido dppf = Et2NH = 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno Dietilamina Et2O Et3N ou TEA EtOAc EtOH EtOMesilato ou EtOMs EtOTriflato ou EtOTf hep HPLC LAH LDA LDL Li(ButO)3AlH mCPBA ou m-CPBA Me MeOH Mesila MOM MsCl MsOH MTBE NaHMDS NBS n-BuLi NCS NMP Pd/C Pd2(dba)3 Pd(dppe)Cl2 = Éter dietílico = Trietilamina = Acetato de etila = Etanol = il-metaMetanossulfonato de etila = trifluorometanossulfonato de etila = heptano = Cromatografia Líquida de Alta Pressão = Hidreto de lítio e alumínio = Di-isopropilamida de lítio = Lipoproteína de baixa densidade = Hidreto de lítio e tri-terc-butoxialumínio = Ácido meta-cloroperóxi benzoico = Metila (ou seja, -CH3) = Metanol = Metilsulfonila = Metóxi metil éter = Cloreto de mesila = Ácido metanossulfônico = Éter metil-t-butílico = Bis(trimetilsilil)amida de sódio = N-Bromossuccinimida = n-Butil Lítio = N-Clorossuccinimida = N-metil-2-pirrolidinona = Catalisador de paládio em carbono = Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(0) = Dicloreto de 1,2-Bis(difenilfosfino)etano de palá dio Pd(dppf)Cl2 = [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) Pd2(OAc)2 Pd(PPh3)2Cl2 PdCl2(Ph3P)2 Pd(PPh3)4 PE PPA PPh3 P(o-tol)3 ou P(o-tolil)3 Sal de Rochelle sec-BuLi TBAF = Acetato de paládio (II) ou = Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) = Tetraquistrifenilfosfina de paládio (0) = Éter de petróleo = Fenilpropanolamina = Trifenilfosfina = Tri-(o-tolil)fosfina = Tartarato de sódio e potássio = Sec-butil lítio = Fluoreto de tetra-n-butilamônio TBDMS = Terc-butildimetilsilila TBDMSCl = Cloreto de terc-butildimetilsilila t-BuNO2 = Terc-Butilnitrato TEA = Trietilamina TF2O = Anidrido tríflico TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano THP = Tetra-hidropiranila CCF = Cromatografia de camada fina TMEDA = Tetrametil etileno diamina TMS = Trimetilsilila Tosila = p-Toluenossulfonila TsOH ou p-TsOH = Ácido toluenossulfônico
[0085] Para os propósitos da presente invenção, o termo "modu lado pelo receptor GPR120" é usado para se referir à condição de ser afetado pela modulação do receptor GPR120, incluindo, mas não se limitando ao estado de ser mediado pelo receptor GPR120.
[0086] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "distúrbio modulado pelo receptor GPR120" sig-nifica qualquer doença, distúrbio ou condição caracterizados pelo fato de que pelo menos um de seus sintomas característicos é aliviado ou eliminado por tratamento com um agonista do receptor GPR120. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam à obesidade, dis-túrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos ele-vados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade; de preferência, obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, dislipidemia ou síndro- me metabólica X; com mais preferência, diabetes mellitus Tipo II ou dislipidemia.
[0087] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "distúrbios cardiovasculares relacionados à obesidade" significa qualquer doença, distúrbio ou condição cardio vascular em que obesidade ou diabetes (de preferência, diabetes tipo II) tem um papel no início ou exacerbação do dito distúrbio ou condição. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam à hipertensão, ateroesclerose e fibrose cardíaca.
[0088] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem incluir o gerenciamento e o tratamento de um indivíduo ou paciente (de prefe-rência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, uma condição, ou um distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição, ou o distúrbio.
[0089] Como usado neste pedido, exceto onde especificado em contrário, o termo "prevenção" deve incluir (a) o retardo ou prevenção do desenvolvimento de sintomas adicionais; e/ou (b) retardo ou pre-venção do desenvolvimento do distúrbio ou da condição ao longo da rota de desenvolvimento conhecida.
[0090] O versado na técnica reconhecerá que quando a presente invenção for direcionada a métodos de prevenção, um indivíduo em necessidade destes (isto é, um indivíduo em necessidade de prevenção) deve incluir qualquer indivíduo ou paciente (de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano) que experimentou ou exibiu pelo menos um sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenida. Um indivíduo em necessidade do mesmo pode ser ainda um indivíduo (de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano) que não exibiu nenhum sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser evitada, mas que foi considerado por um médico, clínico ou outra profissão médica como estando em risco de desenvolver o dito distúrbio, doença ou condição. Por exemplo, o indivíduo pode ser considerado em risco para desenvolver um distúrbio, doença ou condição (e, portanto, em necessidade de prevenção ou tratamento preventivo) como uma consequência do histórico médico do indivíduo, incluindo, mas não se limitando ao histórico familiar, pré-disposição, distúrbios ou condições coexistentes (comórbidas), teste genético, e similares.
[0091] O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refe re-se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima prefe-rência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.
[0092] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que estiverem sendo tratados.
[0093] Para uso na presente invenção, o termo "composição" tem por objetivo abranger um produto que compreenda os ingredientes es-pecificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0094] Como mais amplamente fornecidos nesta descrição escrita, termos como "reagindo" e "reagido" são usados na presente invenção em referência a uma entidade química que é qualquer uma das seguintes: (a) a forma realmente mencionada dessa entidade química, e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio em que o composto estiver sendo considerado, ao ser nomeado.
[0095] O versado na técnica reconhecerá que, onde não for espe cificado de outro modo, a(s) etapa(s) de reação será(ão) executada(s) sob condições adequadas de acordo com métodos conhecidos para fornecer o produto desejado. O versado na técnica irá reconhecer adi-cionalmente que, no relatório descritivo e nas reivindicações, conforme apresentado na presente invenção, em que um reagente ou uma clas- se/tipo de reagente (por exemplo, base, solvente, etc.) é mencionado em mais de um uma etapa de um processo, os reagentes individuais são independentemente selecionados para cada etapa de reação, e podem ser iguais ou distintos entre si. Por exemplo, onde duas etapas de um processo se referem a uma base orgânica ou inorgânica como um reagente, a base orgânica ou inorgânica selecionada para a primeira etapa pode ser igual ou distinta da base orgânica ou inorgânica da segunda etapa. Adicionalmente, o versado na técnica irá reconhecer que, onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser executada em uma faixa de solventes ou sistemas de solventes, a dita etapa de reação poderá, também, ser executada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemas de solventes.
[0096] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção fornecidas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade da presente invenção fornecida destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a referir-se à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.
[0097] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de cerca de uma quantidade X a cerca de uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é mencionada, a faixa não se limita aos limites superior e inferior mencionados, mas ao invés disso inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.
[0098] Exemplos de solventes, bases, temperaturas de reação e outros parâmetros e componentes de reação adequados são fornecidos nas descrições detalhadas que seguem na presente invenção. O versado na técnica irá reconhecer que a lista dos ditos exemplos não pretende ser e não deve ser entendida como limitadora de qualquer forma da invenção estabelecida nas reivindicações que se seguem depois disso. O versado na técnica irá reconhecer ainda que, onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser executada em uma faixa de solventes ou sistemas de solventes, a dita etapa de reação poderá, também, ser executada em uma mistura de solventes adequados ou sistemas de solventes.
[0099] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "solvente aprótico" significará qualquer solvente que não produza um próton. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a DMF, 1,4-dioxano, THF, acetonitrila, piridina, dicloroe- tano, diclorometano, MTBE, tolueno, acetona, e similares.
[0100] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "grupo de saída" significará a saída de um átomo ou grupo carregado ou descarregado durante uma reação de substituição ou deslocamento. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, e similares.
[0101] Durante quaisquer desses processos de preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas relacionadas. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores con-vencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J,F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e TW Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
[0102] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "grupo protetor de nitrogênio" significará um grupo que pode ser ligado a um átomo de nitrogênio para proteger o dito átomo de nitrogênio contra a participação em uma reação, e que pode ser prontamente removido após a reação. Grupos protetores de nitrogênio adequados incluem, mas não se limitam a carbamato - grupos da fórmula -C(O)O-R em que R é, por exemplo, metila, etila, t- butila, benzila, feniletila, CH2=CH-CH2-, e similares; amidas - grupos com a fórmula -C(O)-R’ em que R’ é, por exemplo, metila, fenila, triflu- orometila e similares; derivados de N-sulfonila - grupos com a seguinte fórmula -SO2-R” sendo que R” é, por exemplo, tolila, fenila, trifluorome- tila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzeno, e similares. Outros grupos protetores de nitrogênio adequados podem ser encontrados em textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0103] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "grupo protetor de oxigênio" deverá significar um grupo que pode ser ligado a um átomo de oxigênio para proteger o dito átomo de oxigênio de participar de uma reação, e que pode ser prontamente removido após a reação. Os grupos protetores de oxigênio adequados incluem, mas não se limitam a, t-butil-dimetillsilila, tri- metilsilila (TMS), MOM, THP, e similares. Outros grupos protetores de oxigênio adequados podem ser encontrados em textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0104] Onde os processos para a preparação dos compostos, de acordo com a invenção, derem origem à mistura de estereoisômeros, esses isômeros poderão ser separados por meio de técnicas conven-cionais, como a cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica ou por re-solução. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes por técnicas-padrão como a formação de pares diastereoméricos pela formação de sal com um ácido oticamente ativo como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l- tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguido de separação cromatográ- fica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser separados com o uso de uma coluna quiral de HPLC.
[0105] Adicionalmente, a HPLC quiral contra um padrão pode ser usada para determinar o percentual de excesso enantiomérico (%ee). O excesso enantiomérico pode ser calculado da seguinte forma [ (Rmols-Smols)/(Rmols+Smols) ] X 100% onde Rmols e Smols são as frações molares de R e S na mistura de tal modo que Rmols+Smols = 1. O excesso enantiomérico pode, alter-nativamente, ser calculado a partir de rotações específicas do enanti- ômero desejado e da mistura preparada da seguinte forma: ee = ([α-obs] / [α-max]) X 100.
[0106] A presente invenção inclui em seu escopo profármacos dos compostos desta invenção. De modo geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo nos compostos necessários. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especifica-mente descrito ou um composto que pode não ter sido especificamente descrito, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0107] Para uso em medicamentos, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis". Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitá-veis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem ser, por exemplo, formados através da mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Dessa forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não se limitam aos seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bi-carbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-hidrocloreto, ede- tato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, gluta- mato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, lau- rato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N -metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[0108] Os ácidos representativos que podem ser usados na prepa ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzeno sulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canfo- rsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido ca- proico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glu- cônico, ácido D-glicurônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissul- fônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino- salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfú- rico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-tolu- enossulfônico e ácido undecilênico.
[0109] As bases representativas que podem ser usadas na prepa ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam às seguintes: bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanol amina, dietila- mina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etileno diamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidróxi etil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2- hidróxi etil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanol amina, trometamina e hidróxido de zinco. Métodos Sintéticos Gerais
[0110] Compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo esquematizado no esquema 1 a seguir.
Esquema 1
[0111] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (II), um composto preparado por métodos conhecidos ou preparados como descrito a seguir, é reagido com um composto adequadamente substituído da fórmula (III), em que LGA é um grupo de saída adequadamente selecionado, como OH, e similares, e em que A1 representa um grupo alquila C1-4 adequadamente selecionado, como metila, etila, t-butila, e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um sis-tema de acoplamento adequadamente selecionado como DEAD/PPh3, ADDP/Bu3P, DIAD/PPh3, e similares; em um solvente orgânico, ade-quadamente selecionado, como THF, 1,4-dioxano, CH2Cl2, tolueno e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV).
[0112] Alternativamente, um composto adequadamente substituído da fórmula (II), um composto preparado por métodos conhecidos ou preparados como descrito a seguir, é reagido com compostos da fórmula (III), em que LGA é um grupo de saída adequadamente selecionado, como F, Cl, Br, mesila, e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; na presença de uma base adequadamente selecionada, como NaH, e similares; em um solvente selecionado adequado como DMF, DMSO, NMP e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV).
[0113] O versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (IV) podem, alternativamente, ser preparados mediante reação de um composto da fórmula (V)
em que LGB é um grupo de saída adequadamente selecionado, como Cl, Br, I, mesila, tosila, e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, com um composto adequadamente substituído da fórmula (III), em que LGA é um grupo de saída adequado selecionado, como OH, e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; na presença de uma base adequadamente selecionada, como carbonato de potássio, car bonato de césio, TEA, DIEA, e similares; em um solvente selecionado adequado como DMF, THF, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV).
[0114] O composto da fórmula (IV) é reagido com uma base ade quadamente selecionada, como NaOH, LiOH, KOH, e similares; ou quando A1 é uma t-butila com um ácido adequadamente selecionado, como TFA, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia), um composto da fórmula (I) em que R0 é C(O)OH.
[0115] Alternativamente, o composto da fórmula (IV) é reagido com um agente redutor selecionado adequadamente como LAH, DIBAL, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (Ib), um composto da fórmula (I) em que R0 é CH2OH.
[0116] Compostos da fórmula (II) em que
e que R2 é hidrogênio, podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 2 abaixo. 
Esquema 2
[0117] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (2a), em que LG1 é um grupo de saída é adequadamente selecionado, como Br, I, -OSO2CF3, e similares, e em que A2 é hidrogênio ou um grupo alcóxiC1-4 adequadamente selecionado como metóxi, etóxi e similares, um composto conhecido ou composto prepa-rado por métodos conhecidos, é reagido com um composto adequa- damente substituído da fórmula (2b), um composto conhecido ou com-posto preparado por métodos conhecidos; na presença de um agente de acoplamento adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppe)Cl2, e similares; na presença de Cul; na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como TEA, Et2NH, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como DMF, TEA, Et2NH, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c).
[0118] O versado na técnica reconhecerá adicionalmente que, na preparação dos compostos da fórmula (2c), o(s) grupo(s) desejado(s) R4 e/ou R5 substituinte(s) pode(m), alternativamente, reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com um agente de metilação adequadamente selecionado, como BBr3, e similares; e o composto resultante alquilado com, por exemplo, clorodifluorometano; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCF2H; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 representa um grupo CH3O-, com bromoetano; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCH2CH3; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com, por exemplo, 1-bromo-2-metoxietano; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCH2CH2OCH3; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com, por exemplo, trifluorometil trifluorometanossulfonato; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCH2CF3; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com por exemplo, 2-bromo-propano; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCH(CH3)2; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com, por exemplo, 1- bromo-2-metilpropano; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é -OCH2CH(CH3)2; ou reagir um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, com, por exemplo, 2-(trimetilsilil)fenil triflato; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 representa um grupo -O-fenila.
[0119] Alternativamente, um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, é reagido com um agente desmetilado adequadamente selecionado, como, por exemplo, BBr3 e o produto resultante é reagido com, por exemplo, anidrido tríflico; e o produto resultante é reagido com um ácido borônico adequadamente substituído, sob condições de acoplamento de Suzuki (por exemplo, na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(Ph3)4, e similares; na presença de uma base adequadamente selecionada, como K3PO4, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3.
[0120] Alternativamente, um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3O, é reagido com um agente desmetilado adequadamente selecionado, como por exemplo BBr3; e o produto resultante é reagido com, por exemplo, anidrido tríflico; e o produto resultante é reagido com, por exemplo, dietilzinco, na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH2CH3;
[0121] Alternativamente, um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é Cl pode ser reagido com, por exemplo, LiAlH4, e similares; em um solvente selecionado adequada- mente, como THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é H.
[0122] Alternativamente, um composto adequadamente substituído da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é iodo, pode reagir com, por exemplo, uma 1-propil-nila adequadamente substituída, como 3- (metilsulfa- nil)prop-1-ino, na presença de Cul, na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)2Cl2, e similares; na pre-sença de uma base adequadamente selecionada, como TEA, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como acetonitrila, DMF, e similares; a uma temperatura na faixa de cerca de 70°C a cerca de 90°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (2c) em que R4 e/ou R5 é CH3SCH2CC-.
[0123] O composto da fórmula (2c) é reagido para produzir o com posto correspondente de fórmula (IIa). Mais particularmente, em que A2 é hidrogênio, o composto da fórmula geral (2c) é reagido com um agente redutor selecionado adequadamente como NaBH4, LAH, e similares; em um solvente orgânico selecionado adequado como THF, MeOH, tolueno, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIa). Alternativamente, em que A2 é um alcóxiC1-4 selecionado adequadamente, o composto da fórmula (2c) é reagido com um agente redutor adequadamente selecionado, como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, tolueno, CH2Cl2, e similares; a uma temperatura adequada (como determinada pela escolha do agente redutor e facilmente determinada por um versado na técnica); para produzir o composto correspondente da fórmula (IIa).
[0124] Compostos da fórmula (II), em que
e em que, por exemplo, R1 é metila e R2 é hidrogênio, podem ser pre-parados de acordo com o processo descrito no Esquema 3 abaixo. 
Esquema 3
[0125] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (3a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é reagido com alquinilbrometo, um composto conhecido; na presença de uma base inorgânica adequadamente se-lecionada, como K2CO3, Cs2CO3, NaH, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como DMF, THF, CH3CN, e si-milares; para produzir o composto correspondente da fórmula (3b).
[0126] O composto da fórmula (3b) é refluxado (a cerca de 217°C) em N,N-dietilanilina, na presença de quantidades catalíticas de CsF para produzir o composto correspondente da fórmula (3c).
[0127] O composto da fórmula (3c) é reagido com um agente redu tor convenientemente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, tolueno, CH2Cl2, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIb).
[0128] O versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (I) em que
e em que R1 é diferente de metila e/ou em que R2 é diferente de hidro-gênio, podem ser preparados de modo similar de acordo com o processo delineado no Esquema 3 acima, substituindo um composto ade-quadamente substituído da fórmula Br-CC(R2) por brometo de alquini- la.
[0129] Compostos da fórmula (II), em que
e em que R1 é metila e R2 é hidrogênio, podem ser preparados de 
[0130] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (4a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é reagido com 2-bromopropanoato, um com- posto conhecido; na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, NaH, DIPEA, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, DMF, acetona, CH3CN, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (4b).
[0131] O composto da fórmula (4b) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, Et2O, CH2Cl2, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (4c).
[0132] O composto da fórmula (4c) é misturado com PPA, e aque cido a 150°C para produzir o composto correspondente da fórmula geral (4d).
[0133] O composto da fórmula geral (4d) é reagido com monóxido de carbono; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2/1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno, e similares; em metanol a 60°C por 18 h para produzir o composto correspondente da fórmula geral (4e).
[0134] O composto da fórmula (4e) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como LAH, LiBH4, DIBAL, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, CH2Cl2, tolueno, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIc).
[0135] Compostos da fórmula (II), em que
e em que R1 é metila e R2 é hidrogênio, podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 5 abaixo. 
Esquema 5
[0136] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (5a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com NaNO2 e HCl(aq) para formar o sal de diazônio, o qual é então reagido com KSC(=S)OCH2CH3, um composto conhecido; puro; para produzir o composto correspondente da fórmula (5b); que é, em seguida, reagido com uma base adequadamente selecionada, como KOH, NaOH, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (5c).
[0137] O composto da fórmula geral (5c) é reagido com acetato de 2-bromopropanoato, um composto conhecido; na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, NaH, DIPEA, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, DMF, acetona, CH3CN, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (5d).
[0138] O composto da fórmula (5d) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como DIBAL, LiBH4, LAH, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, CH2Cl2, tolueno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 20°C, por exemplo, a cerca de -78°C ((como determinada pela escolha do agente redutor e facilmente de-terminada por um versado na técnica); para produzir o composto cor-respondente da fórmula (5e).
[0139] O composto da fórmula (5e) é misturado com PPA, um composto conhecido, e aquecido a cerca de 150°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (5f).
[0140] O composto da fórmula (5f) é reagido com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2/1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, e similares; na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como TEA, em um solvente orgânico como metanol, a 60°C, por 18 h; para produzir o composto correspondente da fórmula (5 g).
[0141] O composto da fórmula (5 g) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, CH2Cl2, tolueno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 30°C, por exemplo, cerca de -78°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IId).
[0142] O versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (I), em que
e em que R2 é hidrogênio e em que R1 é diferente de metila, podem ser preparados de modo similar de acordo com o processo delineado no Esquema 4 ou Esquema 5 acima por substituição de um composto adequadamente substituído da fórmula Br-CH(R1)-CO2CH2CH3 por acetato de 2-bromopropanoato.
[0143] Os compostos da fórmula (I), em que
e em que R1 é, por exemplo, alquila, alquila substituída com halogênio, éster de alquila, fenila ou benzila, podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 6 abaixo. 
Esquema 6
[0144] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (6a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um agente de nitração ade-quadamente selecionado, como HNO3/H2SO4, KNO3/H2SO4, para produzir o composto correspondente da fórmula (6b).
[0145] O composto da fórmula (6b) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado, como Fe, SnCl2, TiCl3; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como AcOH, EtOAc, THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (6c).
[0146] O composto da fórmula (6c) é reagido com um composto da fórmula (6d) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de uma base adequadamente selecionada, como pTsOH, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 100°C a cerca de 120°C; por exemplo, cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (6e).
[0147] O composto da fórmula (6e) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, to- lueno, CH2Cl2, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 30°C, por exemplo, cerca de -78°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIe).
[0148] Compostos da fórmula (I), em que
podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 7 abaixo. 
Esquema 7
[0149] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (7a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com, por exemplo, BBr3, em um solvente orgânico adequadamente selecionado, como CH2Cl2, e simi-lares, a cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto cor-respondente da fórmula (7b).
[0150] O composto da fórmula (7b) é reagido com um composto da fórmula (7c) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um ácido adequadamente selecionado, como pTsOH, ácido sulfúrico, MsOH, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 80°C a cerca de 120°C; por exemplo, cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (7d).
[0151] O composto da fórmula (7d) é reagido com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2/1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, e similares; na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3 em DMF a 80°C por 18 h para produzir o composto correspondente da fórmula (7e).
[0152] O composto da fórmula (7e) é reagido com, por exemplo, TMS-diazometano, um composto conhecido; em um solvente selecionado adequadamente, como metanol, etanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (7f).
[0153] O composto da fórmula (7f) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, CH2Cl2, tolueno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 30°C, por exemplo, cerca de -78°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIf).
[0154] Compostos da fórmula (I), em que
podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 8, abaixo. 
Esquema 8
[0155] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (8a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido (para produzir o éster correspon-dente) com um agente alquilante adequadamente selecionado, como sulfato de dietila, sulfato de dimetila, e similares; na presença de base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como acetona, CH3CN, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca de 80°C; por exemplo, cer- ca de 55°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (8b), em que A3 é uma alquila adequadamente selecionada, de preferência, alquila C1-4, como metila, etila, t-butila, e similares. Alternativamente, o composto da fórmula (8a) é reagido com, por exemplo, diazometano em metanol ou reagido com HCl em um álcool selecionado adequadamente da fórmula A3OH, em que A3 é metila ou etila; para produzir o composto correspondente da fórmula (8b), em que A3 é a alquila correspondente.
[0156] O composto da fórmula (8b) é reagido com fenilmetanotiol, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhe-cidos; na presença de base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, e similares; em um solvente orgânico selecionado adequado como DMF, NMP, DMA, e similares; de preferência, a uma temperatura de cerca de 90°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (8c).
[0157] O composto da fórmula (8c) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como Fe, SnCl2, TiCl 2, e similares; na presença de um solvente adequadamente selecionado, como etanol, THF, AcOH, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca de 80°C; por exemplo, cerca de 60°C; para pro-duzir o composto correspondente da fórmula (8d).
[0158] O composto da fórmula (8d) é reagido com, por exemplo, AlCl3, em um solvente adequadamente selecionado, como tolueno, benzeno, e similares; de preferência, a uma temperatura elevada na faixa de cerca de 30°C a cerca de 80°C; por exemplo, em uma temperatura de cerca de 30°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (8e).
[0159] O composto da fórmula (8e) é reagido com um composto da fórmula (8f) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; em um solvente selecionado adequadamente, como NMP, DMF, e similares; de prefe-rência, a uma temperatura elevada na faixa de cerca de 150°C a cerca de 170°C; por exemplo, em uma temperatura de cerca de 160°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (8g).
[0160] O composto da fórmula (8g) é reagido com um agente redu tor adequadamente selecionado como LÍAIH4, BH3^THF, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como éter dietí- lico, THF, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 22°C; por exemplo, cerca de 0°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIg).
[0161] Compostos da fórmula (I), em que
podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 9 abaixo. 
Esquema 9
[0162] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (9a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é reagido com NH4SCN e Br2, compostos co-nhecidos; em um solvente selecionado adequadamente, como ácido acético, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente; por exemplo, cerca de 0°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (9b).
[0163] O composto da fórmula (9b) é reagido com um nitrito ade quadamente selecionado, como t-BuNO2, nitrito de isoamila, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como 1,4- dioxano, THF, DMF, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 80°C; por exemplo, cerca de 60°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (9c).
[0164] O composto da fórmula (9c) é reagido com, por exemplo, N2H4; em um solvente selecionado adequadamente, como etanol, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 70°C a cerca de 100°C; por exemplo, cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (9d).
[0165] O composto da fórmula (9d) é reagido com um composto da fórmula (9e) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; em um solvente selecionado adequadamente, como NMP, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 120°C a cerca de 140°C; por exemplo, cerca de 130°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (9f).
[0166] O composto da fórmula (9f) é reagido com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2/1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, e similares; na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, DMSO, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C; por exemplo, cerca de 80°C; para produzir o composto cor-respondente da fórmula (9g).
[0167] O composto da fórmula (9g) é reagido com um agente redu tor selecionado adequadamente como LAH, DIBAL, e similares; em um solvente orgânico selecionado adequado como THF, DCM, tolue- no, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 22°C; por exemplo, cerca de 0°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIh).
[0168] Compostos da fórmula (I) em que
e em que R1 é, por exemplo, metila, podem alternativamente ser pre-parados de acordo com o processo descrito no Esquema 10 abaixo. 
Esquema 10
[0169] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (10a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com anidrido acético em ácido acético, a uma temperatura na faixa de cerca de 80°C a cerca de 100°C, por exemplo, a cerca 90°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (10b).
[0170] O composto da fórmula (10b) é reagido com 2,4-bis(4- metoxifenil) -1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-dissulfeto, um composto co-nhecido; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como tolueno, benzeno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 80°C a cerca de 120°C; por exemplo, cerca de 111°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (10c).
[0171] O composto da fórmula (10c) é reagido com 3,4,7,8- tetrametil-1,10-fenantrolina, um composto conhecido; na presença de Cul; na presença de Cs2CO3; em um solvente orgânico selecionado ade-quado como DME, 1,4-dioxano, e similares; de preferência, a uma tem-peratura na faixa de cerca de 70°C a cerca de 100°C; por exemplo, cerca de 81°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (10d).
[0172] O composto da fórmula (10d) é reagido com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, e similares; na presença de uma base adequadamente selecionada, como TEA, DIPEA, e similares; em um álcool selecionado adequadamente de fórmula A6OH, em que A6 é alquila C1-4, de preferên-cia metila ou etila (isto é, um álcool alquílico C1-4, de preferência, metanol ou etanol), e similares; de preferência, a uma temperatura de cerca de 60°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (10e).
[0173] Alternativamente, o composto da fórmula (10e) é reagido com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequada-mente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2/1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno, e similares; na presença de base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, e similares; a uma temperatura de, por exemplo, 80°C; para produzir o ácido carboxílico correspondente, um composto da fórmula (10f)
cujo composto da fórmula (10f) é esterificado por reação com, por exem-plo, TMS-diazometano, um composto conhecido; em um solvente seleci-onado adequadamente, como metanol, etanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (10e), em que A6 é metila.
[0174] O composto da fórmula (10e) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como CH2Cl2, THF, tolueno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 22°C; por exemplo, cerca de - 78°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIj).
[0175] Compostos da fórmula (I) em que
podem ser preparados conforme descrito no Esquema 11, abaixo. 
Esquema 11
[0176] Consequentemente, um composto adequadamente substi- tuído da fórmula (11a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com uma base adequadamente selecionada, como NaH, fenil lítio, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, éter dietílico, e similares; e, em seguida, reagido com uma base adequadamente selecionada, como t-BuLi, n-BuLi, sec-BuLi e similares, e em seguida com DMF; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como THF, 1,4- dioxano, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (11b). Alternativamente, o composto da fórmula (11a) é reagido com dois ou mais equivalentes de, por exemplo, n-BuLi e DMF, por exemplo, THF, para produzir o composto correspondente (11b).
[0177] O composto da fórmula (11b) é reagido com um composto adequadamente selecionado da fórmula (11c), em que LG3 é um grupo de saída adequadamente selecionado, como Br, I e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, de acordo com métodos conhecidos, para produzir uma mistura do composto correspondente da fórmula (11d) e o composto da fórmula (11e). Por exemplo, em que R1 representa um grupo alquila, o composto da fórmula (11b) é reagido com um agente alquilante adequadamente selecionado, como CH3I, EtOtriflato, EtOmesilato, e similares.
[0178] A mistura do composto da fórmula (11d) e o composto da fórmula (11e) é reagida com um redutor adequadamente selecionado como Li(ButO)3AIH, NaBH4, e similares; em um solvente orgânico ade-quadamente selecionado como THF, metanol, e similares; para produzir uma mistura do composto correspondente da fórmula (IIk) e o composto da fórmula (IIm).
[0179] A mistura do composto da fórmula (IIk) e o composto da fórmula (IIk) é opcionalmente separada de acordo com métodos co-nhecidos, por exemplo, por HPLC de fase reversa.
[0180] Os compostos da fórmula (II), em que
é selecionado do grupo consistindo em 
e em que R2 é diferente de hidrogênio, podem ser preparados confor- me descrito no Esquema 12, abaixo. 
[0181] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (12a), em que Q1 é selecionado do grupo consistindo em O e S, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com etano-1,2-diol, um composto conhecido; na presença de p-TsOH, MsOH, e similares; na presença de trietil ortoformato, um composto conhecido; em um solvente selecionado adequadamente, como tolueno, trietil ortoformato, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (12b).
[0182] O composto da fórmula (12b) é reagido, de acordo com mé todos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (12c), em que Hal1 é cloro ou bromo. Por exemplo, em que Hal1 é cloro, o composto da fórmula (12b) pode ser reagido com Cl2, na presença de ácido acético. Alternativamente, em que Hal1 é bromo, o composto da fórmula (12b) pode ser reagido com Br2, na presença de acetato de sódio, e similares; em um solvente como clorofórmio, ácido acético, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente.
[0183] O composto da fórmula (12c) é reagido com, por exemplo, HCl em água à temperatura ambiente para produzir o composto cor-respondente da fórmula (12d).
[0184] Alternativamente, o composto da fórmula (12c) é então ain da reagido opcionalmente (por meio de uma ou mais etapas), de acordo com métodos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (12e) em que Rx é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4 e alquinila C2-4. Por exemplo, o composto da fórmula (12c) pode ser reagido com um agente fluorado adequadamente selecionado, como CsF, na presença de, por exemplo, um catalisador de 2- (diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri- isopropil-1,1’-bifenil paládio (BrettPhos [(COD)Pd(CH2TMS)2]), em um solvente como tolueno, para produzir o composto correspondente da fórmula (12e) em que R2 é flúor. Alternativamente, o composto da fór-mula (12c) pode ser reagido com um iodeto de alquila adequadamente selecionado, como CH3I de acordo com métodos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (12e), em que R2 re-presenta alquila C1-4. Ainda alternativamente, o composto da fórmula (12c) pode ser reagido com um brometo de alquenila-zinco adequa-damente selecionado, como CH2=CH-ZnBr, e similares, na presença de CH3MgBr, acetilacetonato de Ni, 4,5-bis (difenilfosfina) -9,9-dimetil- xanteno, em THF a cerca de 50°C ou alquinila com um adequadamente selecionado, como CCH-CH3, e similares, na presença de TEA, C:Cul, C:PdCl2(PPh3)2, em DMF a cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente de fórmula (12e), em que RX é a alquenila C2-4 ou alquinila C2-4 correspondente.
[0185] O composto da fórmula (12e) é reagido para produzir o composto correspondente da fórmula (12d). Por exemplo, o composto da fórmula (12e) é reagido com H+ em água à temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente da fórmula (12d). O versado na técnica reconhecerá que, em que o composto da fórmula (12e), RX representa alquenila C2-4 ou alquinila C2-4, reagindo o composto da fórmula (12e) com H2(g) na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd/C, e similares; para produzir a conversão de 1,3-dioxolan-2-il à hidroximetila (remover o próton por abertura do anel) e redução de alquenila C2-4 ou alquinila C2-4 para a alquila C2-4 correspondente.
[0186] O composto da fórmula (12d) é reagido com um agente redu tor selecionado adequadamente como Li(ButO)3AlH, NaBH4, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como metanol, THF, e si-milares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIn).
[0187] Os compostos de fórmula (II) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
e em que R2 é diferente de hidrogênio, podem ser preparados de modo similar de acordo com os procedimentos como descrito no Esquema 12 acima, selecionando e substituindo um composto adequadamente substituído da fórmula (12e) 
em que Q1 é selecionado do grupo consistindo em O e S para o com-posto da fórmula (12a) e reagindo como descrito na presente invenção.
[0188] Compostos da fórmula (II) em que
e em que R2 é diferente de hidrogênio, podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 13 abaixo. 
Esquema 13
[0189] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (13a), um composto conhecido ou um composto pre-parado por métodos conhecidos, é reagido com um composto ade-quadamente substituído da fórmula (13b), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, e similares; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como KI, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como acetona, DMF, acetonitrila, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 60°C a cerca de 120°C, por exemplo, em temperatura de refluxo (cerca de 70°C); para produzir o composto correspondente da fórmula (13c).
[0190] O composto da fórmula (13c) é reagido com um ácido ade quadamente selecionado, como H2SO4, TFA, canforsulfônico, e simila-res; puro; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 22°C a cerca de 40°C (por exemplo, cerca de 30°C); para produzir o composto correspondente da fórmula (13d).
[0191] O composto da fórmula (13d) é reagido com uma base adequadamente selecionada, como n-BuLi, cloreto de isopropil magnésio, e similares; na presença de, por exemplo, DMF, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, éter dietílico, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (13e).
[0192] O composto da fórmula (13e) é reagido com um agente redutor adequadamente selecionado como NaBH4, DIBAL, e similares; em um solvente selecionado adequado como metanol, THF, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIp).
[0193] Compostos da fórmula (II) em que
e em que R2 é diferente de hidrogênio, podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 14 abaixo. 
[0194] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (14a), um composto conhecido ou um composto pre-parado por métodos conhecidos, é reagido com um composto ade-quadamente substituído da fórmula (14b), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos na presença de uma base inorgânica adequadamente selecionada como K2CO3, Cs2CO3, e similares; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como KI, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como acetona, DMF, acetonitrila, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 60°C a cerca de 120°C, por exemplo, em temperatura de refluxo (cerca de 70°C); para produzir o composto correspondente da fórmula (14c).
[0195] O composto da fórmula (14c) é reagido com um ácido ade quadamente selecionado, como H2SO4, TFA, canforsulfônico, e simila-res; puro; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 22°C a cerca de 40°C (por exemplo, cerca de 30°C); para produzir o composto correspondente da fórmula (14d).
[0196] O composto da fórmula (14d) é reagido com um agente redutor adequadamente selecionado como DIBAL, LiBH4, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, metanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIq).
[0197] O versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (II) em que
é selecionado do grupo consistindo em 
podem ser preparados de modo similar de acordo com os procedimentos como descrito no Esquema 13 e 14 acima, selecionando e substituindo um composto adequadamente substituído da fórmula (14e) 
pelo composto da fórmula (14b), neste.
[0198] Os compostos de fórmula (II), em que R4 e R5 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar
podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 15, abaixo. 
Esquema 15
[0199] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (15a) é reagido com bromo(metóxi)metano, um com-posto conhecido; na presença de uma base adequadamente selecionada, como NaH, Cs2CO3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (15b).
[0200] O composto da fórmula (15b) é reagido com uma base adequadamente selecionada, como n-BuLi, e similares; na presença de DMF, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, éter dietílico, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (15c).
[0201] O composto da fórmula (15c) é reagido com um ácido ade quadamente selecionado, como TFA, HCl, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como DCM, éter dietílico, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (15d).
[0202] O composto da fórmula (15d) é reagido com um agente de bromação adequadamente selecionado como Br2, NBS, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como clorofórmio, DMF, e si-milares; para produzir o composto correspondente da fórmula (15e).
[0203] O composto da fórmula (15e) é reagido com um composto da fórmula (15f) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um agente de acoplamento adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppe)Cl2, e similares; na presença de Cul; na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como TEA, DIPEA, e similares; puro ou em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (15g).
[0204] O composto da fórmula (15g) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado como LAH, NaBH4, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, metanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIr).
[0205] Os compostos da fórmula (II), em que R4 e R5 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar
podem ser preparados de modo similar, de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 15 abaixo, selecionando e substituindo o composto da fórmula (15h) 
para o composto da fórmula (15b) e reagindo como descrito na presente invenção.
[0206] Os compostos de fórmula (II), em que R4 e R5 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar
podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 16 abaixo. 
Esquema 16
[0207] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (16a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um agente oxidante ade-quadamente selecionado, como H2O2, e similares; em um solvente se-lecionado adequado como éter dietílico, THF, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16b).
[0208] O composto da fórmula (16b) é reagido com bromo(metóxi) metano, um composto conhecido; na presença de uma base adequa-damente selecionada, como NaH, Cs2CO3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente como THD, DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16c).
[0209] O composto da fórmula (16c) é reagido com uma base adequadamente selecionada, como n-BuLi, e similares; na presença de, por exemplo, DMF, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, éter dietílico, e similares; para produzir o com-posto correspondente da fórmula (16d).
[0210] O composto da fórmula (16d) é reagido com um agente oxidante adequadamente selecionado como Ag2O, mCPBA, hipoclorito de sódio, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como NaOH aquoso, hidróxido de potássio aquoso, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16e).
[0211] O composto da fórmula (16e) é reagido com TMS diazome tano, um composto conhecido; em um solvente selecionado adequa-damente, como metanol, etanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16f).
[0212] O composto da fórmula (16f) é reagido com um ácido ade quadamente selecionado, como TFA, HCl, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como DCM, éter dietílico, THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16g).
[0213] O composto da fórmula (16g) é reagido com um agente de bromação adequadamente selecionado como Br2, NBS, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como clorofórmio, DMF, e si-milares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16h).
[0214] O composto da fórmula (16h) é reagido com um composto da fórmula (16i) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um agente de acoplamento adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppe)Cl2, e similares; na presença de Cul; na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como DIPEA, TEA, e similares; puro ou em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (16j).
[0215] O composto da fórmula (16j) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado como LAH, NaBH4, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, metanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIs).
[0216] Os compostos de fórmula (II), em que R4 e R5 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar
podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme des- crito no Esquema 17 abaixo. 
Esquema 17
[0217] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (17a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um agente de bromação adequadamente selecionado, como Br2, NBS, e similares; em um sol-vente selecionado adequadamente, como clorofórmio, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17b).
[0218] O composto da fórmula (17b) é reagido com um composto da fórmula (17c) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um agente de acoplamento adequadamente selecionado, como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(dppe)Cl2, e similares; na presença de Cul; na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como TEA, DIPEA, e similares; puro ou em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17d).
[0219] O composto da fórmula (17d) é reagido com um ácido de Lewis adequadamente selecionado como BBr3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, DCE, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17e).
[0220] O composto da fórmula (17e) é reagido com 3-cloro-2- metilprop-1-eno, um composto conhecido; na presença de uma base adequadamente selecionada, como K2CO3, Cs2CO3, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, acetona, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17f).
[0221] O composto da fórmula (17e) é aquecido a uma temperatu ra na faixa de cerca de 180°C até cerca de 200°C, por exemplo, a cerca de 192°C; e mantido a essa temperatura para efetuar um rearranjo; para produzir o composto correspondente da fórmula (17f).
[0222] O composto da fórmula (17f) é reagido com um ácido orgâ- nico adequadamente selecionado como ácido fórmico aquoso, ácido acético, TFA, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17g).
[0223] O composto da fórmula (17g) é reagido com TMS diazome tano, um composto conhecido; em um solvente selecionado adequa-damente, como metanol, etanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (17h).
[0224] O composto da fórmula (17h) é reagido com um agente re dutor selecionado adequadamente como DIBAL, LAH, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, THF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIt).
[0225] Compostos da fórmula (II), em que
e em que R2 é hidrogênio e R1 é selecionado do grupo consistindo em -CN, -C(O)O-(alquila C1-4) e -C(O)-(alquila C1-4), podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 18 abaixo. 
[0226] Consequentemente, um composto adequadamente substituí do da fórmula (18a), em que LG4 é um grupo adequadamente seleciona-do, como CH3, Br, I e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; é reagido com, por exemplo, hexa- metileno-tetramina; na presença de uma base adequadamente selecio-nada, como TFA, e similares; puro; a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C; por exemplo, cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (18b).
[0227] O composto da fórmula (18b) é reagido com um composto adequadamente substituído da fórmula (18c), em que LG5 é um grupo de saída adequadamente selecionado, como Cl, Br, I, OSO2CF3, e similares, e em que R1 é selecionado do grupo consistindo em -CN, - C(O)O-(alquila C1-4) e -C(O)-(alquila C1-4), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base adequadamente selecionada, como carbonato de potássio, Cs2CO3, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado, como acetonitrila, acetona, DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (18d).
[0228] O composto da fórmula (18d) é reagido para produzir o composto correspondente da fórmula (IIv), em que LGB é um grupo de saída adequadamente selecionado, como Br, OH, e similares. Sendo que LG4 é metila, o composto da fórmula (18d) é reagido com um agente de bromação adequadamente selecionado como NBS, e similares; na presença de, por exemplo, AIBN, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, CCl4, e similares; a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIv), em que LGB é Br.
[0229] Alternativamente, em que LG4 é bromo ou iodo, o composto da fórmula (18d) é reagido com monóxido de carbono; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd(dppf)Cl2, e simila- res; na presença de uma base adequadamente selecionada, como TEA, DIPEA, e similares; em um álcool selecionado adequadamente da fórmu-la A4OH, em que A4 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-4, de preferência, metila ou etila; a, por exemplo, cerca de 60°C; para pro-duzir um éster correspondente, um composto da fórmula (18e)
que é então reagido com um agente redutor adequadamente selecionado como DIBAL, LAH, LiBH4, e similares; em um solvente orgânico adequadamente selecionado como CH2Cl2, THF, tolueno, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de 22°C; por exemplo, cerca de -78°C; para produzir o composto cor-respondente da fórmula (IIv), em que LGB é OH.
[0230] Os compostos da fórmula (I), em que
e em que R1 é selecionado do grupo consistindo em -(alquila C1-4)- NRARB, -(alquila C1-4)-NRA-C(O)-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRA-SO2- (alquila C1-4), podem alternativamente ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 19 abaixo. 
Esquema 19
[0231] Consequentemente, um composto adequadamente substituí do da fórmula (19a), em que A5 é uma -(alquila C1-4)-, e em que LGC é OH ou um grupo alcóxiC1-4 adequadamente selecionado, como metóxi, etóxi e similares, preparado, por exemplo, como descrito no Esquema 2 acima, é protegido de acordo com métodos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (19b) em que PG1 é o grupo prote-tor correspondente do oxigênio. Por exemplo, o composto da fórmula (19a) pode ser reagido com TBDMSCI em THF; para produzir o compos-to correspondente da fórmula (19b), em que PG1 é TBDMS.
[0232] O composto da fórmula (19b) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado como LAH, NaBH4, e similares; em um solvente selecionado adequado como THF, MeOH, tolueno, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (19c).
[0233] O composto da fórmula (19c) é reagido com um composto adequadamente substituído da fórmula (Illa), como descrito no Esquema 1 acima, por exemplo, na presença de um sistema de acopla- mento adequadamente selecionado, como, por exemplo, uma mistura de PPh3 e DEAD, em um solvente adequadamente selecionado, como THF; para produzir o composto correspondente da fórmula (19d).
[0234] O composto da fórmula (19d) é desprotegido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, em que o grupo protetor TBDMS é, por reação com TBAF em THF; para produzir o composto correspondente da fórmula (19e).
[0235] O composto da fórmula (19e) é reagido com, por exemplo, cloreto de mesila, na presença de uma base orgânica adequadamente selecionada, como TEA, e similares, em um solvente adequadamente selecionado como DCM, e similares; para produzir o composto corres-pondente da fórmula (19f).
[0236] O composto da fórmula (19f) é então reagido uma ou mais etapas, de acordo com métodos conhecidos, para funcionalizar adicio-nalmente o grupo substituinte R1. Por exemplo, o composto da fórmula (19f) pode ser reagido com uma amina adequadamente substituída da fórmula NRARB, na presença de uma base adequadamente selecionada, como K2CO, e similares, em um solvente adequadamente selecionado como DMF, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (19g), em que RN é NRARB. Alternativamente, o composto da fórmula (19f) pode ser reagido com NaN3, em um solvente ade-quadamente selecionado, como DMF, e similares; e, em seguida, reagido adicionalmente com um agente redutor adequadamente selecionado como hidrogênio na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd/C, e similares, em um solvente adequadamente selecionado, como metanol, e similares; para produzir o composto cor-respondente da fórmula (19g), em que RN é NH2.
[0237] O versado na técnica reconhecerá que o composto da fór mula (19g), em que RN é NH2, pode ser reagido adicionalmente de acordo com métodos conhecidos para funcionalizar a amina terminal, por exemplo, por reação com um cloreto ácido apropriadamente subs-tituído ou um cloreto de sulfonila adequadamente substituído, para produzir o composto correspondente da fórmula (19g) em que R é N- NH-C(O)-(alquila C1-4) ou -SO-NH2-(alquila C1-4), respectivamente.
[0238] O versado na técnica reconhecerá ainda que o composto da fórmula (19g) corresponde ao composto da fórmula (IV) como descrito no Esquema 1 acima, e pode ser reagido como descrito no Esquema 1 acima, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia) ou fórmula (Ib).
[0239] Compostos da fórmula (I) em que
e em que R1 é, por exemplo, -(alquila C1-4)-CF2H ou -CHCHF, podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 20 abaixo. 
Esquema 20
[0240] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (19e), em que o grupo hidróxi está ligado ao A5- (alquila C1-4)-, em um átomo de carbono terminal, preparado, por exemplo, como descrito no Esquema 19 acima, é reagido com um agente de oxidação adequadamente selecionado como periodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H) -ona), clorocromato de piridínio, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (19h) (em que A5=O representa o aldeído correspondente).
[0241] O composto da fórmula (19h) é reagido com um reagente de fuoretação adequadamente selecionado como trifluoreto de dietila- minoenxofre, trifluoreto de (2-metoxietil)aminoenxofre, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, DCM, e similares; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente da fórmula (19i).
[0242] O versado na técnica reconhecerá ainda que o composto da fórmula (19i) corresponde ao composto da fórmula (IV) como descrito no Esquema 1 acima, e pode ser reagido como descrito no Esquema 1 acima, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia) ou fórmula (Ib).
[0243] Alternativamente, em que o composto da fórmula (19i) A2- CH2-, o composto da fórmula (19i) pode ser reagido com uma base adequadamente selecionada, como metóxido de sódio, hidróxido de sódio, e similares; em um solvente adequadamente selecionado como THF, metanol, e similares; à, por exemplo, temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente da fórmula (19j).
[0244] O versado na técnica reconhecerá ainda que o composto da fórmula (19j) corresponde ao composto da fórmula (IV) como des- crito no Esquema 1 acima, e pode ser reagido como descrito no Es-quema 1 acima, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia) ou fórmula (Ib).
[0245] Compostos de fórmula (III) em que podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 21.
Esquema 21
[0246] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (21a), em que LG2 é um grupo de saída adequadamente selecionado, como bromo, iodo, triflato e similares, e em que LG4 representa um grupo OH (em que W é C(R9)) ou halogênio (quando W for N), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, reage com um composto substituído apropriado de fórmula (21b), em que A1 representa um grupo alquila C1-4 adequadamente selecionado, como metila, etila, t-butila, e similares, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como PdCl2, Pd(OAc)2, e similares; na presença de um ligante adequadamente selecionado, como P(o-tolil)3, PPh3, e similares; na presença de uma base adequadamente selecionada, como DIPEA, TEA, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DMF, NMP, e similares; de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 110°C a cerca de 140°C; por exemplo, cerca de 120°C; para produzir o composto correspondente da fórmula (21c).
[0247] O composto da fórmula (21c) é reagido com um agente re dutor adequadamente selecionado, como gás H2; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd/C, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como metanol, acetato de etila, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIIa).
[0248] O versado na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula (III) podem alternativamente ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 19 acima, selecionando e substituindo um composto adequadamente substituído da fórmula
para o composto da fórmula (21a) e a reação do dito composto, como descrito na presente invenção; para produzir o composto correspon- dente da fórmula (21e) que o composto é então reagido com um ácido de Lewis adequada- mente selecionado como BBr3, e similares; em um solvente seleciona- do adequadamente, como DCM, DCE, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (III). 
[0249] Os compostos da fórmula (III) em que W é C(R9) e em que R6 e R7 são como definidos na presente invenção anteriormente, por exemplo, em que R6 e R7 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar
podem ser preparados de acordo com o procedimento conforme descrito no Esquema 22 abaixo. 
Esquema 20
[0250] Consequentemente, um composto adequadamente substi tuído da fórmula (22a), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é reagido com diclorometiléter, um composto conhecido; na presença de um ácido de Lewis adequadamente selecionado, como TiCl4, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, DCE, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (22b).
[0251] O composto da fórmula geral (22b) é reagido com etil (trife- nilfosforanilideno)acetato, um composto conhecido; na presença de uma base adequadamente selecionada, como NaH, NaHMDS, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como THF, DCM, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (22c).
[0252] O composto da fórmula (22c) é reagido com um agente re- dutor adequadamente selecionado, como gás H2; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd/C, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como metanol, acetato de etila, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IIIb).
[0253] O versado na técnica reconhecerá adicionalmente que o grupo substituinte R4 pode alternativamente ser incorporado no composto da fórmula (I) por reação de um composto adequadamente substituído da fórmula (IV) em que R4 é, por exemplo, iodo, de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, (a) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é iodo, pode ser reagido com, por exemplo, 2,2-diflúor- 2- (fluorossulfonil)acetato, na presença de Cul, NMP/DMP a cerca de 100°C, então, reagido com uma base, por exemplo, LiOH, em uma mistura de THF e água; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV), em que R4 é CF3; alternativamente, (b) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é iodo, pode ser reagido com, por exemplo, uma amina substituída apropriada da fórmula HNRCRD, um composto conhecido, na presença de um catalisador, como Pd(PPh3)2Cl2, na presença de CO(g), em um solvente como DMF; em seguida, reagido com uma base, por exemplo LiOH, em uma mistura de THF e água; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV), em que R4 é a amida substituída correspondente (-C(O)-NRCRD); alternativamente, (c) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV) em que R4 é iodo pode ser reagido com, por exemplo, anidrido acético, na presença de Pd2(dba)3, DIPEA e LiCl, em DMF, a cerca de 150°C sob microondas; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é -C(O)CH3; o qual pode ser ainda opcionalmente reagido com, por exemplo, DAST em [C8 min][PF6], um composto conhecido, de um dia para o outro a cerca de 55°C; em seguida, reagido com uma base, por exemplo LiOH, em uma mistura de THF e água; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é al-ternativamente -CF2(CH3)2 (d) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é iodo, pode ser reagido com, por exemplo, 2-bromo- 3,3,3-trifluoroprop-1-eno, um composto conhecido, na presença de DIPEA, N BuLi, ZnCh-TMEDA, Pd(PPh3)4, a cerca de 80°C, de um dia para o outro, para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é -CC-CF3; alternativamente, (e) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é iodo, pode ser reagido com, por exemplo, um etino substituído com átomo de flúor, cloro ou TMS, na presença de Cul, Pd(PPh3)2Cl2, TEA, em, por exemplo, acetonitrila, de um dia para o outro, a cerca de 70°C a cerca de 90°C; em seguida, reagido com uma base, por exemplo, LiOH, em uma mistura de THF e água; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV), em que R4 é a etinila substituída com flúor, cloro ou TMS correspondente; o qual pode ser adicionalmente reagido com, por exemplo, TBAF, em THF a cerca de 30°C, em seguida, com uma base, por exemplo, LiOH, em uma mistura de THF e água; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV), em que R4 é etinila.
[0254] O versado na técnica reconhecerá adicionalmente que o grupo substituinte R4 pode alternativamente ser incorporado no composto da fórmula (I) por reação de um composto adequadamente substituído da fórmula (IV) em que R4 é, por exemplo, CH3SCH2CC-, de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, (a) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é CH3SCH2CC-, pode ser reagido com um agente oxidante adequadamente selecionado, como mCPBA, peroxissulfato de potássio, peróxido de hidrogênio, e similares; em um solvente selecio- nado adequadamente, como DCM, água/metanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é CH3SO2CH2CC-; alternativamente, (b) um composto adequadamente substituído da fórmula (IV), em que R4 é CH3SCH2CC-, pode ser reagido com um agente redutor adequadamente selecionado, como hidrogênio; na presença de um catalisador adequadamente selecionado, como Pd/C, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é CH3SCH2CH2CH2-; composto o qual é, em seguida, reagido com um agente oxidante adequadamente selecionado, tais como mCPBA, pe- roxissulfato de potássio, peróxido de hidrogênio, e similares; em um solvente selecionado adequadamente, como DCM, água/metanol, e similares; para produzir o composto correspondente da fórmula (IV) em que R4 é CH3SO2CH2CH2CH2-.
[0255] O versado na técnica reconhecerá adicionalmente que as transformações acima descritas podem alternativamente ser aplicadas a compostos da fórmula (IV) em que R5 é iodo, para produzir os compostos correspondentes da fórmula (IV), em que o grupo R5 é funcio- nalizado como descrito. Composições Farmacêuticas
[0256] A presente invenção compreende adicionalmente composi ções farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farma-cêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos na presente invenção, como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservan-tes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares, ou com um revestimento entérico de modo a modular o principal sítio de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando veículos aquosos juntamente com aditivos adequados.
[0257] Para preparar as composições farmacêuticas dessa inven ção, um ou mais compostos da presente invenção, como o ingrediente ativo, é intimamente mesclado com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional, em que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral, como intramuscular. Na preparação das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado. Dessa forma, para preparações orais líquidas, assim como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, aditivos e veículos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas, pílulas, cápsulas de gel e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, li- gantes, agentes de desintegração e similares. Tendo em vista sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, no caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se for desejado, os tabletes podem ser revestidos com açúcar, ou com um revestimento entérico por meio de técnicas padrão. Para administrações parenterais, o veículo compreenderá geralmente água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para finalidades como o auxílio quanto a solubilidade ou para a preservação possam estar incluídos. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas no caso em que veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares possam ser empregados. As composições farmacêuticas da presente invenção irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, um tablete, uma cápsula, pó, injeção, uma colher de chá cheia e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para entregar uma dose eficaz conforme descrito acima. As composições farmacêuticas da presente invenção conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e similares, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg ou qualquer quantidade ou faixa desta, e podem ser dadas a uma dosagem de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta, de preferência, de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta, de preferência, de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, de preferência, de cerca de 1,0 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta. As dosagens, entretanto, podem ser variadas, dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade do problema de saúde sendo tratado, e do composto sendo empregado. O uso da administração diária ou da dosagem pós-periódica pode ser empregado.
[0258] De preferência, estas composições estão em formas de do sagem de unidade a partir de tais comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aspersores líquidos ou aerossóis medidos, pastilhas, ampolas, dispositivos autoin- jetores ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada sob a forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, assim como o sal decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação "depot" para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimidos convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Quando há referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, isto significa que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida formando formas de dosagem igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa desta, do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição inovadora podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para fornecer uma forma de dosagem que obtenha vantagem de uma ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à de-sintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou seja liberado de maneira retardada. Uma va-riedade de materiais pode ser usada nessas camadas ou revestimentos entéricos, como os materiais incluindo vários ácidos poliméricos com esses materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0259] As formas líquidas nas quais as composições inovadoras da presente invenção podem ser incorporadas para uma administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis como um óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanta, acácia, alginato, dextra- no, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.
[0260] O(s) método(s) de tratamento de distúrbios, como descrito na presente invenção, pode(m) também ser executado(s) com o uso de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos conforme definidos na presente invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg do composto, ou qualquer quantidade ou faixa desta; de preferência de cerca de 1,0 mg a cerca de 500 mg do composto, ou qualquer quantidade ou faixa desta, e pode ser constituído em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não se limitando a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conser-vantes, corantes, e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, libe-ração temporizada e liberação sustentada) grânulos, e pós e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para a administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
[0261] Vantajosamente, os compostos da presente invenção po dem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados de uma forma intranasal por meio de um uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de adesivos transdérmicos para a pele bem conhecidos pelos versados na técnica. Para ser administrada em um sistema de liberação transdérmico, cer-tamente a administração da dosagem será contínua ao invés de inter-mitente durante o regime de dosagem.
[0262] Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegração e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegradores incluem, mas não se limitam a, amido, metilcelu- lose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.
[0263] Formas líquidas em agentes dispersantes ou de suspensão adequadamente saborizados como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanta, acácia, metilcelulose, e similares. Para adminis-tração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. As preparações isotônicas que, em geral, contêm conservantes adequados são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada.
[0264] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto da fórmula (I), como o ingrediente ativo, é in-timamente misturado com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, sendo que tal veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuticamente aceitáveis e adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain).
[0265] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[0266] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos em qualquer uma das composições anteriormente mencionadas e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica sem- pre que o tratamento de distúrbios, conforme descrito na presente in-venção, for necessário.
[0267] A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma ampla faixa, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg por ser humano adulto por dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas sob a forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem do paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente suprida em um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia, ou qualquer quantidade ou intervalo desta. De preferência, a faixa é de cerca de 0,1 a cerca de 100,0 mg/kg do peso corporal, por dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta. Com mais preferência, de cerca de 0,5 a cerca de 50,0 mg/kg do peso corporal, por dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta. Com mais preferência, de cerca de 1,0 a cerca de 25,0 mg/kg do peso corporal, por dia, ou qualquer quantidade ou faixa desta. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
[0268] Dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o composto específico usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente parti-cular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.
[0269] O versado na técnica reconhecerá que, tanto ensaios in vi vo quanto in vitro usando células e/ou modelos animais adequados, conhecidos e, em geral, aceitos, são preditivos da capacidade de um composto de teste de tratar ou evitar um dado distúrbio.
[0270] O versado na técnica adicionalmente reconhecerá que os testes clínicos em seres humanos incluindo testes da primeira faixa de dose em seres humanos e eficácia, em pacientes saudáveis e/ou aqueles que sofrem de um certo distúrbio, podem ser realizados de acordo com os métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica. Exemplos de Síntese
[0271] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o en tendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpre-tados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivin-dicações que seguem.
[0272] Nos exemplos apresentados a seguir, alguns produtos de síntese são listados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido pelo versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares. Exemplo 1 Ácido 3-{4-[(5-flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-
a) Metil-5-flúor-2-metilbenzofurano-7 carboxilato
[0273] A uma mistura de metil-3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzoato (6 g, 24,09 mmol, preparado como no Exemplo 5, etapa (b)), PdCl2(PPh3)2 (1,68 g, 2,39 mmol), Cul (456 mg, 2,39 mmol), N,N- dimetilformamida (24 mL) e trietilamina (4,85 g, 47,93 mmol) a -40°C foi introduzido prop-1-ino (1,9 g, 47,42 mmol) por 30 min e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e de um dia para o outro a 75°C. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com água (3x25 mL). A mistura resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (5:95) para produzir metil-5-flúor- 2-metil-1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido branco. b) (5-Flúor-2-metilbenzofuran-7-il)metanol
[0274] A uma solução de metil-5-flúor-2-metil-1-benzofurano-7- carboxilato (2 g, 9,61 mmol), em tetra-hidrofurano (70 mL) foi adicionado LAH (548 mg, 14,44 mmol) em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C em um banho de água/gelo. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de Na2SO4M0H2O (3 g). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (40/60), para produzir (5-flúor-2-metilbenzofuran-7-il)metanol como um óleo amarelo. c) (5-Flúor-2-metilbenzofuran-7-il)metil-metanossulfonato
[0275] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram coloca dos (5-flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metanol (2,8 g, 15,54 mmol), di- clorometano (50 mL) e trietilamina (4,72 g, 46,64 mmol). À mistura re-sultante foi, em seguida, adicionado MsCl (4,47 g) por gotejamento com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada por 3 h a 0°C em um banho de água/gelo. A solução resultante foi diluída com DCM (100 mL). A mistura resultante foi lavada com água (3x30 mL). A mistura resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (10/90) para produzir (5-flúor-2- metil-1-benzofuran-7-il)metil-metanossulfonato como um óleo incolor. d) Etil-3-(4-((5-flúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0276] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado etil- 3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (2,15 g, 9,67 mmol) (preparada como descrito no Pedido de Pat. Publ. 20110313003, 22 de dez de 2011), N,N-dimetilformamida (15 mL), carbonato de potássio (4,01 g, 29,01 mmol), e (5-flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metil- metanossulfonato (2,5 g, 9,68 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (15 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (5/95) para produzir etil-3- [4 - [(5-flúor-2-metil-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]-propanoato como um sólido branco. e) Ácido 3-{4-[(5-flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0277] Em um frasco de fundo redondo de 150 mL foi colocado etil-3-[4 - [(5-flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]- propanoato (3,5 g, 9,10 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL), água (50 mL) e LiOH (1,1 g, 45,93 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o pH da solução foi ajustado para 4-5 com HCl 1N. Os sólidos foram coletados por filtração. O sólido resultante foi seco num forno sob pressão reduzida para produzir ácido 3-[4-[(5- flúor-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,06-7,13 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H21FO4, 355,1 (M-H), encontrado 355,1. Exemplo 2 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-flúor-2-isopentilbenzofurano-7-carboxilato
[0278] Em um tubo selado de 50 mL, foi colocado metil-3-bromo-5- flúor-2-hidroxibenzoato (1 g, 4,02 mmol, preparado como no Exemplo 5 etapa (b)), Pd(PPh3)2Cl2 (282 mg, 0,40 mmol), Cul (76 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetilformamida (8 mL), TEA (814 mg, 8,04 mmol) e 5- metil-hex-1-ino (758 mg, 7,88 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (30 mL). A mistura resultante foi lavada com salina saturada (3x30 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30) para produzir metil-5-flúor-2-(3- metilbutil)-1-benzofurano-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) (5-Flúor-2-isopentilbenzofuran-7-il)metanol
[0279] A uma solução de metil-5-flúor-2-(3-metilbutil) -1-benzofu- rano-7-carboxilato (300 mg, 1,14 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado LAH (129 mg, 3,40 mmol) em vários lotes a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 15°C. A reação foi, em seguida, bruscamente arrefecida por meio da adição de sulfato de sódio 10H2O (2 g). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:30-1:10) para produzir 200 mg (67%) de [5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzofuran-7- il]metanol como um óleo amarelo. c) Etil-3-(4-((5-flúor-2-isopentilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0280] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com 3 pescoços purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado [5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzofuran-7-il]metanol (50 mg, 0,19 mmol, 90%), etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (70 mg, 0,31 mmol) (preparado como descrito no Pedido de Patente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011), PPh3 (83 mg, 0,32 mmol), tetra-hidrofurano (3 mL) e DEAD (55 mg, 0,32 mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (40/1) para produzir etil-3-(4-[[5-flúor-2- (3-metilbutil)-1-benzofuran-7- il]metóxi] -2,3-dimetilfenil)propanoato como um óleo amarelo. d) Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0281] A uma solução de etil-3-(4-[[5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzo- furan-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato (60 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (60 mg, 2,51 mmol) em água (3 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado a pH 5 com cloreto de hidrogênio (2 N). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por RP-C18-HPLC para produzir ácido 3-(4-[[5-flúor-2-(3-metilbutil)-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-di- metilfenil)propanoico como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,05-7,11(m, 2H), 6,98(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,8(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37(s,1H), 5,30(s,2H), 2,95(t, J=8,4 Hz, 2H), 2,77(d, J=7,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,25(s, 7H), 1,60-1,68(m, 3H), 0,96(d, J=6,0 Hz, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29FO4, 413 (M+H), encontrado 413. Exemplo 3 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(2-metoxietil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3-dime- tilfenil)propanoico
a) Metil-5-flúor-2-(2-hidroxietil)benzofurano-7-carboxilato
[0282] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado metil-3-bromo-5-flúor-2- hidroxibenzoato (1,24 g, 4,98 mmol, preparado como descrito no Exemplo 5, etapa (b)), but-3-in-1-ol (700 mg, 9,99 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (350 mg, 0,50 mmol), Cul (95 mg, 0,50 mmol), trietilamina (1,01 g, 9,98 mmol) e N,N-dimetilformamida (5 mL). A solução resultante foi agitada por 21 h a 75°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (21/79). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir metil-5-flúor- 2-(2-hidroxietil) -1-benzofurano-7-carboxilato como um sólido amarelo. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C12H11FO4, 239 (M+H), encontrado 239. b) Metil-5-flúor-2-(2-metoxietil)benzofurano-7-carboxilato
[0283] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com 3 pescoços foi colocado metil-5-flúor-2-(2-hidroxietil)-1-benzofurano-7-carboxilato (500 mg, 2,10 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL), hidreto de sódio (150 mg, 3,75 mmol, 60%) e iodometano (540 mg, 3,80 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (aq). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). A solução resultante foi descorada pela adição de carvão ativado, para produzir metil-5-flúor-2-(2- metoxietil)-1-benzofurano-7-carboxilato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C13H13FO4, 253 (M+H), encontrado 253. c) Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(2-metoxietil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0284] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- flúor-2- (2-metoxietil)benzofuran-7-carboxilato e etil-3-(4-hidróxi-2,3- dimetilfenil)propanoato, de acordo com os procedimentos como descrito no Exemplo 2. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,07(m, 2H), 6,98(d, J=8,1 Hz, 1H), 6,80(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,48(s, 1H), 5,30(s, 2H), 3,75(t, J=6,6 Hz, 2H), 3,39(s, 3H), 3,05(t, J=6,6 Hz, 2H), 2,95(t, J=6,6 Hz, 2H), 2,61(t, J=8,1 Hz, 2H), 2,25(s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25FO5, 423,2 (M+Na), encontrado 423,2. Exemplo 4 Ácido 3-{4-[(5-flúor-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
[0285] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo pent-1-ino por 5-metil- hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,63 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,17 - 1,84 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25FO4, 407,2 (M+Na), encontrado 407,1. Exemplo 5 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(hidroximetil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-flúor-2-hidroxibenzoato
[0286] Em um frasco de fundo redondo de 1-L foi colocado ácido 5-flúor-2-hidroxibenzoico (20 g, 128,11 mmol), metanol (250 mL) e ácido sulfúrico (20 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solu- ção resultante foi diluída com acetato de etila (300 mL). A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio (3X100 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (95:5) para produzir metil-5-flúor-2-hidroxibenzoato como um sólido branco. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C8H7FO3, 172 (M+H), encontrado 172. b) Metil-3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzoato
[0287] A uma solução de metil-5-flúor-2-hidroxibenzoato (14 g, 82,29 mmol) em metanol (400 mL) foi adicionada uma solução de Br2 (14,5 g, 90,73 mmol, 1,13 equiv) em metanol (200 mL). A solução re-sultante foi agitada de um dia para o outro a 15°C. A solução resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica- gel com PE/EtOAc (95:5) para produzir metil-3-bromo-5-flúor-2- hidroxibenzoato como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C8H6BrFO3, 249 (M+H), encontrado 249. c) Metil-5-flúor-2-(((trimetilsilil)óxi)metil)benzofuran-7-carboxilato
[0288] Uma mistura de metil-3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzoato (1,86 g, 7,47 mmol), trimetil(prop-2-in-1-ilóxi)-silano (1,92 g, 14,97 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (52,5 mg, 0,07 mmol), TEA (1,515 g, 14,97 mmol), Cul (142,5 mg, 0,75 mmol) e em N,N-dimetilformamida (7,5 mL) foi agitada por 1 h a 25°C e em seguida durante 21 h a 75°C. A mistura resultante foi diluída com água (7,5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (20:1~3:1) para produzir metil-5-flúor-2-[[(trimetilsilil)óxi]metil]-1-benzo- furano-7-carboxilato como um óleo amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C14H14FO4Si, 297 (M+H), encontrado 297. d) Metil-5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-carboxilato
[0289] A uma solução de metil-5-metil-2-[[(trimetilsilil)óxi]metil]-1- benzofurano-7-carboxilato (2,96 g, 5,06 mmol, 50%) em tetra-hidrofu- rano (60 mL) foi adicionado TBAF (5,24 g, 20,04 mmol). A mistura re-sultante foi agitada por 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concen-trada sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com água (1x100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (2x50 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (20:1~2:1) para produzir metil-2-(hidroximetil)-5-metil-1-benzofurano-7-carboxilato como um óleo amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C11H9FO4, 225 (M+H), encontrado 225. e) Metil-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-fluorobenzofuran-7- carboxilato
[0290] Uma mistura de 5-flúor-2-(hidroximetil)-1-benzofurano-7- carboxilato (800 mg, 3,57 mmol), TBDMSCI (566,2 mg, 3,75 mmol), diclorometano (20 mL) e imidazol (243 mg, 3,57 mmol) foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A mistura resultante foi lavada com água (1x5 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (200:1~10:1) para produzir 2-[[(terc- butildimetilsilil)óxi]metil]-5-flúor-1-benzofurano-7-carboxilatocomo um óleo amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C17H23FO4Si, 339 (M+H), encontrado 339. f) (2-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol
[0291] A uma solução de metil-2-[[(terc-butildimetilsilil)óxi]metil] -5- flúor-1-benzofurano-7-carboxilato (700 mg, 2,07 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) foi adicionado LiAlH4 (236,1 mg, 6,22 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 min a 20°C. A reação foi, em seguida, bruscamente arrefecida por meio da adição de Na2SO4^10H2O (500 mg). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (200:1~5:1) para produzir (2 - [[(terc-butildimetilsilil)óxi]metil]-5-flúor-1- benzofuran-7-il)metanol como um óleo amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C16H23FO3Si, 311 (M+H), encontrado 311. g) Etil-3-(4-((2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-fluorobenzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato
[0292] A uma solução de (2-[[(terc-butildimetilsilil)óxi]metil] -5-flúor- 1-benzofuran-7-il)metanol (124 mg, 0,40 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado etil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (107 mg, 0,48 mmol), DEAD (84 mg, 0,48 mmol), e PPh3 (126 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (200:1~ 50:1) para produzir etil-3-[4-[(2-[[(terc-butildimetilsilil) óxi]metil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C29H39FO5Si, 515 (M+H), encontrado 515. h) Etil-3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetil- fenil)propanoato
[0293] A uma solução de etil-3-[4-[(2-[[(terc-butildimetilsilil)óxi] me- til]-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (100 mg, 0,19 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado TBAF (105 mg, 0,40 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 20°C. A mis-tura resultante foi lavada com água (1x5 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (20:1~ 4:1) para produzir etil-3-(4-[[5-flúor-2-(hidroximetil)-1-benzofu- rano-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propanoato como um sólido branco. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25FO5, 401 (M+H), encontrado 401. i) Ácido 3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0294] A uma solução de etil-3-(4-[[5-flúor-2-(hidroximetil) -1-ben- zofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato (90 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (90 mg, 3,76 mmol) em água (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 14 h a 20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O pH da solução foi ajustado para pH 6 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração para produzir ácido 3-(4 - [[5-flúor-2- (hidroximetil)-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propanoico como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,38 - 7,41 (dd, J1=2,7 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (dd, J1=2,4 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,73 - 2,80 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H21FO5, 395,1 (M+Na), encontrado 395,1. Exemplo 6 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(2-hidroxietil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0295] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos como descrito no Exemplo 5 substituindo metil-5-flúor-2-(2- hidroxietil)benzofuran-7-carboxilato (preparado como descrito no Exemplo 3, etapa (a)) por metil-5-flúor-2-(hidroximetil) -1-benzofurano- 7-carboxilato na etapa (e). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,18-7,13 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,340 (s, 2H), 4,04 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23FO5, 409 (M+Na), encontrado 409. Exemplo 7 Ácido 3-{4-[(2-ciclopentil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0296] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo etinilciclopentano por 5-metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,06-7,11 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37 (s,1H), 5,30 (s,2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 2,95 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,99-2,11 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H27FO4, 433,2 (M+Na), encontrado 433,0. Exemplo 8 Ácido 3-(4-{[2-(ciclopentilmetil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0297] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo prop-2-in-1-ilciclo- pentano por 5-metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,06-7,11 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,36 (s,1H), 5,29 (s,2H), 2,95 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,75 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,60 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,25-2,34 (m, 7H), 1,791,86 (m, 2H), 1,54-1,68 (m,4H), 1,25-1,31 (m, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H29FO4, 447 (M+Na), encontrado 447. Exemplo 9 Ácido 3-{4-[(2-benzil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
[0298] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo prop-2-in-1-ilbenzeno por 5-metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,25-7,36 (m, 5H), 7,04-7,13 (m, 2H),6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,94 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,23 (d, J=3,3 Hz, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C27H25FO4, 431 (M-H), encontrado 431. Exemplo 10 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(metoximetil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0299] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo metoxietino por 5- metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 6,86 - 6,95 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,72 - 2,80 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 - 2,43 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23FO5, 409 (M+Na), encontrado 409. Exemplo 11 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(1-metiletil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0300] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 3-metilbut-1-ino por 5- metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,07 - 7,11 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,97 - 3,11 (m, 1H), 2,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Cal-culado para C23H25FO4, 407,2 (M+Na), encontrado 407,1. Exemplo 12 Ácido 3-(4-{[5-flúor-2-(2-metilpropil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0301] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 4-metilpet-1-ino por 5- metil-hex-1-ino na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,07 - 7,11 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,00 - 2,18 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H27FO4, 399 (M+Na), encontrado 399. Exemplo 13 Ácido 3-[4-({2-[2-(acetilamino)etil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il}metóxi)-2,3- dimetilfenil]propanoico
a) Etil-3-(4-((5-flúor-2-(2-((metilsulfonil)óxi)etil)benzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato
[0302] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com 3 pesco ços purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi co-locado etil-3-(4-[[5-flúor-2-(2-hidroxietil)-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoato (1,3 g, 3,14 mmol, preparado como descrito no Exemplo 6), diclorometano (20 mL), trietilamina (950 mg, 9,39 mmol) e MsCl (715 mg). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (1/20). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 1 etil-3-[4-([5-flúor-2-[2-(metanossulfonilóxi)etil]-1- benzofuran-7-il]metóxi)-2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29FO7S, 493 (M+H), encontrado 493. b) Etil-3-(4-((2-(2-azidoetil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetil- fenil)propanoato
[0303] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado etil-3-[4-([5-flúor-2-[2-(metanossulfonilóxi)etil]-1-benzofuran-7-il]metóxi) -2,3-dimetilfenil]propanoato (1 g, 2,03 mmol), N,N-dimetilformamida (15 mL) e NaN3 (132 mg, 2,03 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila:éter de petróleo (1/2). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-3-(4- [[2-(2-azidoetil)benzofuran-7-il-5-flúor-1]metóxi] -2,3-dimetilfenil) pro- panoato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H26FN3O4, 440 (M+H), encontrado 440. c) Etil-3-(4-((2-(2-aminoetil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0304] A uma solução de etil-3-(4-[[2-(2-azidoetil) -5-flúor-1-benzo- furan-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato (700 mg, 1,59 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (700 mg) e hidro-gênio, e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 20°C. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3-(4-[[2-(2-aminoetil)-5-flúor-1-benzofu- ran-7-il]metóxi] -2,3-dimetilfenil)propanoato como um óleo incolor. d) Etil-3-(4-((2-(2-acetamidoetil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0305] Em um frasco de 8 mL foi colocado etil-3-(4-[[2-(2-amino- etil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propanoato (50 mg, 0,12 mmol), diclorometano (2 mL), trietilamina (36 mg, 0,36 mmol), e cloreto de acetila (11 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3- (4-[[2-(2-acetamidoetil)-5-flúor-1- benzofuran-7-il]metóxi] -2,3-dimetilfenil)propanoato como um óleo amarelo. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H30FNO5, 456 (M+H), encontrado 456. e) Ácido 3-[4-({2-[2-(acetilamino)etil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il}metóxi)- 2,3-dimetilfenil]propanoico
[0306] A uma solução de etil-3-(4- [[2- (2-acetamidoetil) -5-flúor-1- benzofuran-7-il]metóxi] -2,3-dimetilfenil)propanoato (40 mg, 0,09 mmol) em 1 mL de THF foi adicionada uma solução de LiOH (40 mg, 1,67 mmol) em água (1 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x1 mL) e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado a pH 2 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x2 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por RP- C18-HPLC para produzir 1,9 mg (5%) de ácido 3-(4 - [[2-(2- acetamidoetil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propa- noico como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,36 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,94 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,80 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,81 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H26FNO5, 428 (M+H), encontrado 428. Exemplo 14 Ácido 3-{4-[(5-flúor-2-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1-benzofuran-7- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico
a) Etil-3-(4-((5-flúor-2-(2-(metilsulfonamido)etil)benzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato
[0307] Em um frasco de 8 mL foi colocado etil-3-(4-[[2-(2- aminoetil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propanoato (50 mg, 0,12 mmol, preparado como descrito no Exemplo 13, etapa (c)), diclorometano (2 mL), trietilamina (36 mg, 0,36 mmol) e cloreto de metanossulfonila (16 mg, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3-(4-[[5-flúor-2-(2-metanossulfonamido- etil)-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato como um óleo amarelo. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H30FNO6S, 492 (M+H), encontrado 492. b) Ácido 3-{4-[(5-flúor-2-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1-benzofuran-7- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico
[0308] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos como descrito no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ: 7,41-7,37 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,452,40 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26FNO6S, 464 (M+H), encontrado 464. Exemplo 15 Ácido 3-[4-({2-[2-(dimetilamino)etil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il}metóxi)- 2,3-dimetilfenil]propanoico
a) Etil-3-(4-((2-(2-(dimetilamino)etil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato
[0309] Em um frasco de 8 mL foi colocado etil-3-[4-([5-flúor-2-[2- (metanossulfonilóxi)etil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)-2,3- dimetilfenil]propanoato (100 mg, 0,20 mmol, preparado como descrito no Exemplo 13), dimetilamina (49 mg, 1,09 mmol), carbonato de potássio (84 mg, 0,61 mmol) e N,N-dimetilformamida (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-3- [4-([2-[2-(dimetilamino)etil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi) -2,3- dimetilfenil]-propanoato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H32FNO4, 442 (M+H), encontrado 442. b) Ácido 3-[4-({2-[2-(dimetilamino)etil]-5-flúor-1-benzofuran-7-il}metóxi)- 2,3-dimetilfenil]propanoico
[0310] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos como descrito no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ:9,62 (s, 1H), 7,45-742 (m, 1H), 7,267-7,22 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,81 (t, J=8,1 Hz, 3H), 2,43 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,18-2,16 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H28FNO4, 414 (M+H), encontrado 464. Exemplo 16 Ácido 3-{4-[(2-terc-butil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0311] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos descritos no Exemplo 2 substituindo 3,3-dimetilbut-1-ina por 5-metil-hex-1-ina na etapa (a). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,09-7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37 (s,1H), 5,33 (s,2H), 2,97 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,39 (s, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H27FO4, 399 (M+H), encontrado 399 e 416 (M+H3O). Exemplo 17 Ácido 3-{4-[(5-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-3-Bromo-5-etóxi-2-hidroxibenzoato
[0312] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado metil-5-flúor-2-hidroxibenzoato (5 g, 27,45 mmol), metanol (100 mL) e Br2 (4,83 g, 30,22 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com Na2SO3 (aq) (3X20 mL). A mistura resultante foi concen- trada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para produzir me- til-3-bromo-5-etóxi-2-hidroxibenzoato como um sólido amarelo claro. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C10H11BrO4, 275,0 (M+H), encontrado 275,0. b) Metil-5-etóxi-2-etilbenzofuran-7-carboxilato
[0313] O composto do título foi preparado por reação de but-1-ino e metil-3-bromo-5-etóxi-2-hidroxibenzoato de acordo com o procedimento do Exemplo 2, etapa (a). c) (5-Etóxi-2-etilbenzofuran-7-il)metil-metanossulfonato
[0314] O composto do título foi preparado por reação de metil-3- bromo-5-etóxi-2-hidroxibenzoato por redução com LiAlH4 e mesilação de acordo com o procedimento no Exemplo 1, etapa (b). d) Etil-3-(4-((5-etóxi-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0315] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado (5- etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metil-metanossulfonato (121 mg, 0,41 mmol), carbonato de potássio (168 mg, 1,22 mmol), N,N- dimetilformamida (10 mL) e etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil) propanoato (90 mg, 0,40 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x20 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3-[4- [(5-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo incolor. Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H32O5, 425 (M+H), encontrado 425. e) Ácido 3-{4-[(5-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0316] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CD3Cl) δ: 6,98 (s, 1H), 6,96 (d, J=3,0 Hz,1H), 6,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,03 (q, J=5,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,32 (t, J=7,5 Hz,3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H28O5, 395 (M-H), encontrado 395. Exemplo 18 Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-propil-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-7- il]metóxi}fenil)propanoico
a) 5-iodo-2-propilbenzofuran-7-carbaldeído
[0317] O composto do título foi preparado por reação de 2-hidróxi- 3,5-diiodobenzaldeído e pent-1-ino de acordo com o procedimento do Exemplo 2, etapa (a). b) (5-iodo-2-propilbenzofuran-7-il)metanol
[0318] A uma solução de 5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- carbaldeído (2,7 g, 8,60 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicio-nado LiBH4 (570 mg, 25,91 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (5 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com éter de petróleo/EtOAc (200:1~5:1) para produzir (5-iodo-2- propil-1-benzofuran-7-il)metanol como um sólido amarelo claro. c) Etil-3-(4-((5-iodo-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0319] O composto do título foi preparado por reação de 5-iodo-2- propil-1-benzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento no Exemplo 1. d) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-propil-5-(trifluorometil)benzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoato
[0320] Uma mistura de etil-3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (150 mg, 0,29 mmol), metil-2,2- diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato (443 mg, 2,31 mmol) e Cul (438 mg, 2,30 mmol) em NMP/DMF (7/7 mL) foi agitada por 18 h a 100°C. A solução resultante foi diluída com água (15 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (200:1~10:1) para produzir etil-3-(2,3-dimetil-4- [[2-propil-5- (trifluorometil)-1-benzofuran-7-il]metóxi]fenil)propanoato como um óleo amarelo claro. e) Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-propil-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-7- il]metóxi}fenil)propanoico
[0321] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos como descrito no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ7,73 (s,1H), 7,60 (s,1H), 6,98-7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,82-6,85 (d, J=8,4 Hz,1H), 6,48 (s,1H), 5,33 (s,2H), 2,93-2,98 (t, J=7,8 Hz,2H), 2,75-2,80 (t, J=7,5 Hz,2H), 2,58-2,63 (t, J=7,9 Hz,2H), 2,24 (s,6H), 1,72-1,85 (m,2H), 0,99-1,04 (t, J=7,4 Hz,3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H25F3O4, 433 (M+H), encontrado 433. Exemplo 19 Ácido 3-{4-[(5-etinil-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-propil-5-((trimetilsilil)etinil)benzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoato
[0322] Uma mistura de etil-3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- il)metóxi] -2,3-dimetilfenil]propanoato (150 mg, 0,29 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18), etiniltrimetilsilano (57 mg, 0,58 mmol), Cul (5,5 mg, 0,03 mmol), TEA (58 mg, 0,57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0,10 equiv) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada por 18 h a 90°C. A solução resultante foi diluída com água (15 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (200:1~10:1) para produzir etil-3-[2,3-dimetil-4-([2- propil-5-[2-(trimetilsilil)etinil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoato forma de um óleo amarelo claro. b) Etil-3-(4-((5-etinil-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0323] A uma solução de etil-3-[2,3-dimetil-4-([2-propil-5-[2- (trimetilsilil)etinil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoato (150 mg, 0,31 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado TBAF (0,6 mL, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com água (5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de eti- la (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfa- to de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3-[4-[(5-etinil-2- propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo amarelo claro. c) Ácido 3-{4-[(5-etinil-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0324] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(4- ((5-etinil-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoato de acordo com os procedimentos no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ7,59 (s,1H), 7,50 (s,1H), 6,97-6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,80-6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,92-3,00 (m, 3H), 2,72-2,77 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,57-2,63 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,71-1,83 (m, 2H), 0,98-1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H26O4, 389 (M-H), encontrado 389. Exemplo 20 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-6-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-2-hidróxi-6-metoxibenzoato
[0325] Uma mistura de ácido 2-hidróxi-6-metoxibenzoico (20 g, 118,94 mmol), metanol (300 mL) e ácido sulfúrico (5 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/hexano (1/30) para produzir metil-2-hidróxi-6- metoxibenzoato como um óleo incolor. b) Metil-3-cloro-6-hidróxi-2-metoxibenzoato
[0326] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocado metil-2-hidróxi-6-metoxibenzoato (15 g, 82,34 mmol), CH3CN (200 mL), NCS (10,9 g, 81,63 mmol) e CF3COOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (300 mL). (300 mL) A mistura resultante foi lavada com salina (300 mL), NaHCO3(aq) (300 mL) e salina (300 mL). O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com EtOAc/PE (1/30) para produzir metil-3-cloro-6-hidróxi-2-metoxibenzoato como um óleo incolor. c) Metil-3-bromo-5-cloro-2-hidróxi-6-metoxibenzoato
[0327] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocado metil-3-cloro-6-hidróxi-2-metoxibenzoato (10,7 g, 49,40 mmol), CH3CN (200 mL) e NBS (6,59 g, 3,42 mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 75°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (30/1-1/10), para produzir metil-3-bromo-5-cloro-2-hidróxi-6- metoxibenzoato como um sólido amarelo. d) Metil-5-cloro-2-etil-6-metoxibenzofuran-7-carboxilato
[0328] Em um tubo selado de 150 mL foi colocado metil-3-bromo- 5-cloro-2-hidróxi-6-metoxibenzoato (10 g, 33,84 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5,7 g, 8,12 mmol), Cul (772 mg, 4,05 mmol), N,N-dimetilformamida (80 mL), trietilamina (8,1 g, 80,05 mmol), e but-1-ino (4,3 g, 79,50 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x200 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir metil-5-cloro-2-etil-6- metóxi-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo castanho. e) Ácido 5-cloro-2-etil-6-hidroxibenzofurano-7-carboxílico
[0329] A uma solução de metil-5-cloro-2-etil-6-metóxi-1-benzofurano- 7-carboxilato (7 g, 26,05 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado BBr3 (14 mL) a -70°C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (300 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x200 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x300 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para produzir ácido 5-cloro-2-etil-6-hidróxi-1- benzofuran-7-carboxílico como um óleo castanho. f) Metil-5-cloro-2-etil-6-hidroxibenzofuran-7-carboxilato
[0330] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado ácido 5-cloro-2-etil-6-hidróxi-1-benzofuran-7-carboxílico (4 g, 16,62 mmol), metanol (100 mL) e ácido sulfúrico (5 mL). A solução resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-20/1) para produzir metil-5-cloro-2-etil-6-hidróxi-1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido amarelo. g) Metil-5-cloro-2-etil-6-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-7- carboxilato
[0331] A uma mistura de metil-5-cloro-2-etil-6-hidróxi-1- benzofurano-7-carboxilato (1 g, 3,93 mmol), diclorometano (20 mL) e trietilamina (1,2 g, 11,86 mmol) foi adicionado Tf2O (2,2 g, 7,80 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (20 mL). A solução resul-tante foi extraída com DCM (2x20 mL) e as camadas orgânicas combi-nadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30) para produzir metil-5-cloro-2-etil-6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]- 1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido amarelo. h) Metil-5-cloro-2-etil-6-metilbenzofuran-7-carboxilato
[0332] Em um tubo selado de 10 mL foi colocado metil-5-cloro-2- etil-6 - [(trifluorometano)sulfonilóxi]-1-benzofurano-7-carboxilato (300 mg, 0,78 mmol), ácido metilborônico (186 mg, 3,11 mmol), tetra- hidrofurano (5 mL), K3PO4 (655 mg, 3,09 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (113 mg, 0,15 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/10) para produzir metil-5-cloro-2-etil-6- metil-1-benzofurano-7-carboxilato como um óleo incolor. i) (5-Cloro-2-etil-6-metilbenzofuran-7-il)metanol
[0333] A uma solução de metil-5-cloro-2-etil-6-metil-1- benzofurano-7-carboxilato (200 mg, 0,79 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado LAH (36 mg, 0,95 mmol, 1,20 equiv) em vários lotes, a 0-5°C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. A reação foi, em seguida, bruscamente arrefecida por meio da adição de Na2SO4^10H2O (1g). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/5) para produzir (5-cloro-2-etil-6-metil-1-benzofuran-7- il)metanol como um sólido amarelo. j) Etil-3-(4-((5-cloro-2-etil-6-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0334] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado (5-cloro-2- etil-6-metil-1-benzofuran-7-il)metanol (100 mg, 0,45 mmol), etil-3-(4- hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (148 mg, 0,67 mmol), tolueno (5 mL), ADDP (223 mg, 0,89 mmol) e n-Bu3P (180 mg, 0,89 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com éter dietílico (3 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (30/1), concentrado sob vácuo para produzir etil-3- [4-[(5- cloro-2-etil-6-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]- propanoato como um óleo amarelo. k) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-6-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0335] A uma solução de etil-3-[4-[(5-cloro-2-etil-6-metil-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]-propanoato (120 mg, 0,28 mmol,) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada uma solução de Li- OH (120 mg, 5,01 mmol) em água (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 40°C. O pH foi ajustado para pH 5 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por RP-C18- HPLC para produzir ácido 3-[4-[(5-cloro-2-etil-6-metil-1-benzofuran-7- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido branco. l) RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,48 (s,1H), 6,92-7,03 (m, 2H), 6,30 (s,1H),5,32 (s,2H), 2,95 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,50 (s,3H),2,22 (s,3H), 2,14 (s,2H), 1,315 (t, J=7,8 Hz,3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25ClO4, 399 (M-H), encontrado 399. Exemplo 21 Ácido 3-{4-[(2-carbamoil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 5-Flúor-2-hidróxi-3-metilbenzaldeído
[0336] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL foram coloca dos 4-flúor-2-metilfenol (52,5 g, 416,24 mmol), ácido trifluoroacético (320 ml) e metenamina (103 g). O resíduo resultante foi agitado a 100°C de um dia para o outro. A este foi adicionado ácido sulfúrico (50 mL, 50%) e água (300 mL) e a solução resultante foi agitada por 4 h a 20°C. A mistura resultante foi lavada com H2O. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com NH4HCO3(aq). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para produzir 5-flúor-2-hidróxi-3-metilbenzaldeído como um sólido amarelo. b) Etil-5-flúor-7-metilbenzofurano-2-carboxilato
[0337] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocado 5- flúor-2-hidróxi-3-metilbenzaldeído (3 g, 19,46 mmol), etil-2- bromoacetato (4 g, 23,95 mmol), carbonato de potássio (8,28 g, 59,91 mmol) e CH3CN (40 mL). A mistura resultante foi agitada por 60 h a 70°C. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila:éter de petróleo (8/92). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 5-flúor-7- metil-1-benzofuran-2-carboxilato como um óleo incolor. c) Ácido 5-flúor-7-metilbenzofurano-2-carboxílico
[0338] A uma solução de etil-5-flúor-7-metil-1-benzofuran-2- carboxilato (3,2 g, 14,40 mmol) em 20 mL de THF foi adicionada uma solução de LiOH (3,2 g, 133,61 mmol) em água (20 mL). A mistura re-sultante foi agitada de um dia para o outro a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado a pH 3 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida para produzir o ácido 5-flúor-7-metil-1-benzofuran-2-carboxílico como um sólido branco. d) 5-Flúor-7-metilbenzofurano-2-carboxamida
[0339] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocado ácido 5-flúor-7-metil-1-benzofurano-2-carboxílico (1 g, 5,15 mmol), te- tra-hidrofurano (15 mL) e carbonil diimidazol (920 mg, 5,67 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. NH3(g) foi introduzido e a mistura foi agitada por 1 h. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir 5-flúor-7-metil-1-benzofurano-2-carboxamida sob a forma de óleo amarelo. e) 5-Flúor-7-metilbenzofurano-2-carbonitrila
[0340] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada 5- flúor-7-metil-1-benzofurano-2-carboxamida (400 mg, 0,52 mmol), N,N- dimetilformamida (10 mL) e tricloro-1,3,5-triazina (2,2 g, 11,93 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 25°C. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 5-flúor-7-metil-1-benzofuran-2-carbonitrila como um sólido branco. f) 7-(Bromometil)-5-fluorobenzofuran-2-carbonitrila
[0341] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada 5- flúor-7-metil-1-benzofuran-2-carbonitrila (100 mg, 0,57 mmol), CCl4 (5 mL), NBS (111 mg, 0,62 mmol) e AIBN (9 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada por 16 h a 70°C. A mistura resultante foi concen- trada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (2/98). As frações cole-tadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 7- (bromometil)-5-flúor-1-benzofuran-2-carbonitrila como um sólido amarelo. g) Etil-3-(4-((2-ciano-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0342] Em um frasco de 8 mL foi colocada 7-(bromometil)-5-flúor- 1-benzofuran-2-carbonitrila (60 mg, 0,24 mmol), etil-3-(4-hidróxi-2,3- dimetilfenil)propanoato (63 mg, 0,28 mmol), carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) e CH3CN (2 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-3-[4-[(2- ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi] -2,3-dimetilfenil)propanoato como um sólido branco. h) Ácido 3-{4-[(2-carbamoil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0343] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado ace tato de 3-[4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil] propanoato (50 mg, 0,13 mmol), LiOH (50 mg, 2,09 mmol), tetra- hidrofurano (2 mL) e água (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. O valor do pH da solução foi ajustado para pH 2 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por RP-C18-HPLC para produzir ácido 3-[4-[(2-carbamoil-5-flúor-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido branco. i) RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,09v(s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (t, J=5,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,98-6,88 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 2,78 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H20FNO5, 408,1 (M+Na), encontrado 408,1. Exemplo 22 Ácido 7-{[4-(2-carboxietil)-2,3-dimetilfenóxi]metil}-5-flúor-1-benzofuran- 2-carboxílico
[0344] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado ace tato de 3-[4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil] propanoato (50 mg, 0,13 mmol, preparado como descrito no Exemplo 21), LiOH (50 mg, 2,09 mmol), tetra-hidrofurano (2 mL), e água (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. O valor do pH da solução foi ajustado para pH 2 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por RP-C18-HPLC para produzir ácido 7-[4-(2-carboxietil)-2,3-dimetilfenoximetil]-5-flúor-1-benzofuran-2- carboxílico como um sólido branco. j) RMN (300 MHz, CDCl3) δ:7,68 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,78 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H19FO6, 409,1 (M+Na), encontrado 409,1. Exemplo 23 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-6-metóxi-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0345] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-etil-6-metóxi-benzofurano-7-carboxilato (preparado conforme descrito no Exemplo 20) de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,50 (s,1H), 6,97-7,07 (m, 2H), 6,32 (s,1H),5,29 (s,2H), 3,94 (s,3H), 2,98 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 2,67 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,24 (s,3H), 2,16 (s,3H), 1,31 (t, J=8,2 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25ClO5, 415 (M-H), encontrado 415. Exemplo 24 Ácido 3-(4-{[5-(dimetilcarbamoil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Etil-3-(4-((5-(dimetilcarbamoil)-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0346] A uma mistura de etil-3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- il)metóxi] -2,3-dimetilfenil]propanoato (150 mg, 0,29 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18), dimetilamina (0,72 mL, 5,00 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (12,2 mg, 0,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado CO (gás). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 2530°C. A solução resultante foi diluída com água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (5/1) para produzir etil-3-(4-[[5-(dimetilcarbamoil) -2- propil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato como um óleo amarelo claro. b) Etil-3-(4-((5-(dimetilcarbamoil)-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0347] A uma mistura de etil-3-(4-[[5-(dimetilcarbamoil)-2-propil-1- benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil)propanoato (120 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (120 mg, 5,01 mmol) em água (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O pH foi ajustado para pH 6 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração para produzir ácido 3-(4-[[5- (dimetilcarbamoil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil) propanoico como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ7,52 (s, 1H), 7,36 (s,1H), 6,94-6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,78-6,81 (d, J=8,4 Hz,1H), 6,43 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,91-2,98 (m, 6H), 2,74-2,79 (m, 4H), 2,55-2,60 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 0,99-1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H31NO5, 438 (M+H), encontrado 438. Exemplo 25 Ácido 3-{4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0348] A uma mistura de 3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- il)metóxi] -2,3-dimetilfenil]propanoato (50 mg, 0,10 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (50 mg) em água (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 18 h a 25-30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado a pH 6 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração para produzir ácido 3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóx]- 2,3-dimetilfenil]-propanoico como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ: 7,76 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,96-6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,79-6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,92-2,98 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,71-2,76 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,58-2,63 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,23 (s,6H), 1,70-1,82 (m, 2H), 0,97-1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25IO4, 491 (MH), encontrado 491. Exemplo 26 Ácido 3-{4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) (E)-Terc-butil-3-(4-(benzilóxi)-2,3-dimetilfenil)acrilato
[0349] Uma mistura de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2,3-dimetilbenzeno (14,4 g, 49,45 mmol), butil-prop-2-enoato (31,7 g, 247,33 mmol), PdCl2 (0,88 g), (tolil)3P (3,01 g), DIEA (19,2 g, 148,56 mmol) e N,N- dimetilformamida (200 mL) foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (800 mL). A mistura resultante foi lavada com água (3x200 mL) e salina (1x200 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/99) para produzir (E)-terc- butil-3-(4-(benzilóxi)-2,3-dimetilfenil)acrilato como um óleo amarelo. B) Terc-butil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato
[0350] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado terc- butil-(2E)-3-[4-(benzilóxi)-2,3-dimetilfenil]prop-2-enoato (10 g, 29,55 mmol), metanol (100 mL), paládio em carbono (10 g) e H2 (gás). A solu-ção resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir terc-butil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato como um sólido branco. c) Terc-butil-3-(4-((2-ciano-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0351] Uma mistura de 7-(bromometil)-5-flúor-1-benzofuran-2- carbonitrila (20 mg, 0,08 mmol, preparada como descrita no Exemplo 21, etapa f), terc-butil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (23 mg, 0,09 mmol), carbonato de potássio (22 mg, 0,16 mmol) e CH3CN (1 mL) foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (20/80). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir terc-butil-3-[4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil]propanoato como um óleo incolor. d) Ácido 3-{4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0352] Uma mistura de terc-butil-3-[4-[(2-ciano-5-flúor-1-benzofu ran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (20 mg, 0,05 mmol), ácido trifluoroacético (0,25 mL), e diclorometano (1 mL) foi agitada por 1 h a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resul-tante foi purificado por RP-C18-HPLC para produzir ácido 3-[4-[(2- cyano-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ” 7,46 (s, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H18FNO4, 366 (M+H), encontrado 366. Exemplo 27 Ácido 3-(4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-5-flúor- 2-propilfenil)propanoico
[0353] O composto do título foi preparado por reação de (2-propil- 5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 89 etapa (e)) e etil-3-(5-flúor-4-hidróxi-2-propilfenil)propa noato (preparado como descrito no Pedido de Patente US 20110313 003, 22 de dezembro de 2011), de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 7,26 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,78-2,91 (m, 4H), 2,582,63 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,918 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H24F4O5, 467,2 (M+H), encontrado 467,2. Exemplo 28 Ácido 3-[4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-5-flúor-2- (3-metilbutil)fenil]propanoico
a) (E)-1-Flúor-2-metóxi-4-(3-metilbut-1-en-1-il)benzeno
[0354] Uma mistura de brometo de isobutiltrifenilfosfônio (19 g, 47,58 mmol), tetra-hidrofurano (100 mL), hidreto de sódio (1,9 g, 79,17 mmol) e 4-flúor-3-metoxibenzaldeído (5 g, 32,44 mmol) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir (E)-1- flúor-2-metóxi-4-(3-metilbut-1-en-1-il)benzeno como um óleo incolor. b) 1 -Flúor-4-isopentil-2-metoxibenzeno
[0355] A um frasco de 100 mL de fundo redondo foi colocado (E)- 1-flúor-2-metóxi-4-(3-metilbut-1-en-1-il)benzeno (3,3 g, 16,99 mmol), paládio sobre carvão (330 mg), metanol (30 mL) e um balão de hidro-gênio. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, filtrada e concentrada para produzir 1-flúor-2-metóxi-4-(3- metilbutil)benzeno como um óleo incolor. c) 5-Flúor-2-isopentil-4-metoxibenzaldeído
[0356] Uma mistura de 1-flúor-2-metóxi-4-(3-metilbutil)benzeno (2,9 g, 14,78 mmol), diclorometano (40 mL), TiCl4 (5 g, 26,60 mmol) e dicloro(metóxi)metano (1,69 g, 14,70 mmol) foi agitada por 2 h à tem-peratura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de 40 mL de água. A solução resultante foi extraída com DCM (40 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir 5- flúor-4-metóxi-2-(3-metilbutil)benzaldeído como um sólido amarelo. d) (E)-etil-3-(5-flúor-2-isopentil-4-metoxifenil)acrilato
[0357] Uma mistura de (carbetoximetileno)trifenilfosforano (5,297 g, 15,20 mmol), 5-flúor-4-metóxi-2-(3-metilbutil)benzaldeído (3,1 g, 13,82 mmol), e tolueno (50 mL) foi agitada de um dia para o outro a 90°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de eti- la/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir etil (2E)-3-[5-flúor-4- metóxi-2-(3-metilbutil)fenil]prop-2-enoato como um óleo amarelo. e) Etil-3-(5-flúor-2-isopentil-4-metoxifenil)propanoato
[0358] A uma mistura de etil (2E)-3-[5-flúor-4-metóxi-2-(3-metilbu- til)fenil]prop-2-enoato (3,5 g, 11,89 mmol), metanol (100 mL) e paládio sobre de carbono (3 g) foi adicionado um balão de hidrogênio e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente para produzir etil-3-[5- flúor-4-metóxi-2-(3-metilbutil)fenil]propanoato como um óleo amarelo. f) Etil-3-(5-flúor-4-hidróxi-2-isopentilfenil)propanoato
[0359] A uma solução de etil-3-[5-flúor-4-metóxi-2-(3-metilbutil) fe- nil]propanoato (3,2 g, 10,80 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adi-cionado BBr3 (8 mL) por gotejamento com agitação a -40°C. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (100 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (2x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir etil-3-(5-flúor-4-hidróxi-2-isopentilfenil)propanoato como um óleo incolor. g) Ácido 3-[4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-5- flúor-2-(3-metilbutil)fenil]propanoico
[0360] O composto do título foi preparado por reação de etil-3- (5- flúor-4-hidróxi-2-isopentilfenil)propanoato de acordo com o Exemplo 27. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 7,29 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92- 6,82 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,91-2,77 (m, 4H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 5H), 0,93-0,90 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H28F4O5, 495 (M+H), encontrado 495. Exemplo 29 Ácido 3-(7-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)propanoico
[0361] O composto do título foi preparado por reação de (2-propil- 5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 89 etapa (e)) e acetato de 3- (7-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)propanoato (preparado como descrito no Pedido de Patente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011), de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 7,28-7,24 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,98-2,86 (m, 6H), 2,832,77 (m, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H23F3O5, 447 (M-H), encontrado 447. Exemplo 30 Ácido 3-[4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-5-flúor-2- (2-metilpropil)fenil]propanoico
a) 1 -Flúor-2-metóxi-4-(2-metil-prop-1 -en-1-il)benzeno
[0362] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado iodeto de isopropiltrifenilfosfônio (9,6 g, 22,21 mmol), tetra-hidrofurano (40 mL) e hidreto de sódio (900 mg, 22,50 mmol, 60%) e o solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. À mistura resultante foi, em seguida, adicionado 4-flúor-3-metoxibenzaldeído (2,3 g, 14,92 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (40 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x40 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50-1/30) para produzir 1-flúor-2-metóxi-4-(2-metilprop-1-en-1- il)benzeno como um óleo incolor. b) Etil-3-(5-flúor-4-hidróxi-2-isobutilfenil)propanoato
[0363] O composto do título foi preparado de acordo com os pro cedimentos do Exemplo 28 substituindo por 1-flúor-2-metóxi-4-(2-metil- prop-1-en-1-il)benzeno por (E)-1-flúor-2-metóxi-4 - (3-metilbut-1-en-1- il)benzeno na etapa (b). c) Ácido 3-[4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-5- flúor-2-(2-metilpropil)fenil]propanoico
[0364] O composto do título foi preparado por reação de (2-propil- 5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 89) e etil-3-(5-flúor-4-hidróxi-2-isobutilfenil)propanoato de acordo com os procedimentos no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 7,28 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (d, J=12,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J=12,3 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,89-2,78 (m, 4H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,38 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,85-0,83 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H26F4O5, 481 (M-H), encontrado 481. Exemplo 31 Ácido 3-{7-[(5-cloro-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il}propanoico
[0365] O composto do título foi preparado por reação de (5-cloro- 2-etilbenzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 88 etapa (b)) e etil-3-(7-hidróxi-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)propanoato (preparado como descrito no Pedido de Patente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011), de acordo com o procedimento no Exemplo 20, etapa (j). 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,43 (d, J=2,1 Hz, 1H),7,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,36 (s,1H), 5,32 (s,2H), 2,78-3,00 (m, 8H), 2,64 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,01-2,16 (m,3H), 2,16 (s,3H), 1,34 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H23ClO4, 397 (M-H), encontrado 397. Exemplo 32 Ácido 3-{4-[(2-acetil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 3-Bromo-5-flúor-2-hidroxibenzaldeído
[0366] Uma mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (5 g, 26,18 mmol), ácido trifluoroacético (60 mL), e hexametilenotetramina (3,68 g, 26,29 mmol) foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com H2O. A mistura resul-tante foi lavada com bicarbonato de sódio (aq). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para produzir 3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo. b) 1 -(7-Bromo-5-fluorobenzofuran-2-il)etanona
[0367] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocado 3- bromo-5-flúor-2-hidroxibenzaldeído (2 g, 9,13 mmol), 1-cloropropan-2- ona (1,1 g, 11,89 mmol), carbonato de potássio (2,25 g, 16,28 mmol), e N,N-dimetilformamida (20 mL) e a solução resultante foi agitada por 2 h a 80°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (aq). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 1-(7-bromo- 5-flúor-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona como um sólido amarelo. c) Metil-2-acetil-5-fluorobenzofuran-7-carboxilato
[0368] A uma mistura de 1-(7-bromo-5-flúor-1-benzofuran-2- il)etan-1-ona (2,2 g, 8,56 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (1 g, 1,23 mmol), trieti- lamina (5 g, 49,41 mmol) e metanol (30 mL) foi introduzido CO (g). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (20/80). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 2-(acetil-5-flúor-1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido amarelo. d) Metil-5-flúor-2- (2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzofurano-7-carboxilato
[0369] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocado metil-2-acetil-5-flúor-1-benzofurano-7-carboxilato (500 mg, 2,12 mmol), etano-1,2-diol (5 g, 80,56 mmol), TsOH (40 mg, 0,23 mmol) e tolueno (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 70°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (30/70). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 5-flúor-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-1-benzofurano- 7-carboxilato como um óleo amarelo. e) (5-Flúor-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)benzofuran-7-il)metanol
[0370] A uma solução de metil-5-flúor-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il) - 1-benzofurano-7-carboxilato (400 mg, 1,43 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado LAH (163 mg, 4,30 mmol) e a solução resultante foi agitada por 2 h a 30°C. A reação foi, em seguida, bruscamente arrefecida por meio da adição de sulfato de sódio^WH 2O. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir [5-flúor-2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-1- benzofurano-7-il]metanol como um óleo amarelo. f) 1 -(5-Flúor-7-(hidroximetil)benzofuran-2-il)etanona
[0371] Em um frasco de 8 mL foi colocado [5-flúor-2- (2-metil-1,3- dioxolan-2-il)-1-benzofuran-7-il]metanol (30 mg, 0,12 mmol), acetona (1 mL), e cloreto de hidrogênio (1 N) (1 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h a 30°C. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila:éter de petróleo (35/65). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 1-[5-flúor- 7-(hidroximetil)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona como um sólido branco. g) (2-Acetil-5-fluorobenzofurano-7-il)metil-metanossulfonato
[0372] Em um frasco de 8 mL foram colocados 1-[5-flúor-7- (hidroximetil)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona (20 mg, 0,10 mmol), diclo- rometano (1 mL) e cloreto de metanossulfonila (20 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (30 mg, 0.30 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir (2-acetil-5- flúor-1-benzofurano-7-il)metil-metanossulfonato sob a forma de óleo amarelo. h) Terc-butil-3-(4-((2-acetil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0373] Uma mistura de (2-acetil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metil- metanossulfonato (30 mg, 0,10 mmol), terc-butil-3- (4-hidróxi-2,3- dimetilfenil)propanoato (28 mg, 0,11 mmol, preparado como descrito no Exemplo 22), e carbonato de potássio (45 mg, 0,33 mmol), em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A solução resultante foi diluída com H2O. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x1 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória com acetato de etila:éter de petróleo (1/5). A solução re-sultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas para produzir terc-butil-3-[4- [(2-acetil-5-flúor-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo amarelo. i) Ácido 3-{4-[(2-acetil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0374] Uma mistura de terc-butil-3-[4- [(2-acetil-5-flúor-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (20 mg, 0,05 mmol), diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi agitada por 3 h a 30°C. A mistura resultante foi concentrada e purificada por RP C18-HPLC para produzir ácido 3-[4-[(2-acetil-5-flúor-1-benzofuran-7- il)metóxi] -2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,50 (s, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,327,29 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,98-2,99 (m, 2H), 2,78-2,61 (m, 5H), 2,13-2,17 (m, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H21FO5, 383 (M-H), encontrado 383. Exemplo 33 Ácido 3-(4-{[5-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-3-bromo-2-hidróxi-5-metoxibenzoato
[0375] A uma solução de metil-2-hidróxi-5-metoxibenzoato (10 g, 54,89 mmol) em metanol (150 g, 4,68 mol) foi adicionado Br2 (10,4 g, 65,08 mmol) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com Na2S2O3 (aq) (3x50 mL). O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir metil-3- bromo-2-hidróxi-5-metoxibenzoato como um óleo amarelo. b) Metil-2-etil-5-metoxibenzofuran-7-carboxilato
[0376] Uma mistura de metil-3-bromo-2-hidróxi-5-metoxibenzoato (10,3 g, 39,45 mmol), N,N-dimetilformamida (100 mL), TEA (8,0 g, 79,06 mmol), Cul (750 mg, 3,94 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,77 g, 3,95 mmol) e but-1-ino (4,28 g, 79,13 mmol) foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (300 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x50 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram re-movidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir metil-2-etil-5- metóxi-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. c) Metil-2-etil-5-hidroxibenzofuran-7-carboxilato
[0377] A uma solução de metil-2-etil-5-metóxi-1-benzofurano-7- carboxilato (1,5 g, 6,40 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado BBr3 (3,2 g) a -78°C. A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (15 mL). A solução resultante foi diluída com DCM (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x40 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir me- til-2-etil-5-hidróxi-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. d) Metil-5-(difluorometóxi)-2-etil-1 -benzofuran-7-carboxilato
[0378] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foi colocado me- til-2-etil-5-hidróxi-1-benzofurano-7-carboxilato (280 mg, 1,27 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), água (0,5 mL), hidróxido de sódio (153 mg, 3,83 mmol), iodeto de tetrabutilamónio (469,6 mg, 1,27 mmol), e clorodifluo- rometano (219 mg, 2,53 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir metil-5- (difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo incolor. e) Ácido 3-(4-{[5-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0379] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- (difluorometóxi)-2-etil-1-benzofurano-7-carboxilato e etil-3- (4-hidróxi- 2,3-dimetilfenil)propanoato (preparado como descrito no Pedido de Patente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011), de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CD3Cl) δ: 7,19 (d, J=2,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,4 Hz,1H), 6,82 (d, J=10,8 Hz, 1H), 6,49 (t, J=74,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,82 (q, J1=7,5 Hz, J2=1,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H24F2O5, 317 (M-H), encontrado 417. Exemplo 34 Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(2-propil-5-prop-1-in-1-il-1-benzofuran-7- il)metóxi]fenil}propanoico
a) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((5-(prop-1-in-1-il)-2-propilbenzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoato
[0380] A uma mistura de etil-3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (520 mg, 1,00 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18), Cul (15 mg, 0,08 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (54 mg), e trietilamina (1 mL) em MeCN (2 mL) foi adicionado prop-1- ino (15,4 mg, 0,38 mmol) por gotejamento com agitação a -78°C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 25°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (20 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-3-(2,3- dimetil-4-[[5-(prop-1-in-1-il)-2-propil-1-benzofuran-7- il]metóxi]fenil)propanoato como um óleo amarelo claro. b) Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(2-propil-5-prop-1 -in-1-il-1-benzofuran-7- il)metóxi]fenil}propanoico
[0381] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 1. c) RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,47 (s,1H), 7,39 (s,1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,35 (s,1H), 5,26 (s,2H), 2,95 (t, J=8,1 Hz,2H), 2,73 (t, J=7,2 Hz,2H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,21 (s,6H), 2,05 (s,3H), 1,80-1,82 (m,2H), 1,03 (t, J=7,2 Hz,3H), 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H28O4, 403 (M-H), encontrado 403. Exemplo 35 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2,6-dietil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-5-cloro-2,6-dietilbenzofurano-7-carboxilato
[0382] Uma mistura de metil-5-cloro-2-etil-6- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-1-benzofurano-7-carboxilato (200 mg, 0,52 mmol, preparado como descrito no Exemplo 20, etapa g), tetra- hidrofurano (4 mL), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol), LiCl (150 mg, 3,57 mmol) e dietilzinco (310 mg, 2,51 mmol) foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/20) para produzir metil-5-cloro-2,6- dietil-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2,6-dietil-1 -benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0383] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2,6-dietil-1-benzofurano-7-carboxilato de acordo com o procedi-mento no Exemplo 1. c) RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,43 (s,1H), 6,85-6,97 (m, 2H), 6,24 (s,1H), 5,19 (s,2H), 2,86-2,89 (m, 4H), 2,573-2,68 (m, 4H), 2,15 (s,3H), 2,06 (s,3H), 1,14-1,25 (m,6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H27ClO4, 413 (M-H), encontrado 413. Exemplo 36 Ácido 3-{4-[(5-cloro-6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-5-cloro-6-etóxi-2-etilbenzofuran-7-carboxilato
[0384] Em um frasco de 8 mL, foi colocado metil-5-cloro-2-etil-6- hidróxi-1-benzofurano-7-carboxilato (100 mg, 0,39 mmol, preparado como descrito no Exemplo 20, etapa (e)), acetona (2 mL), bromoetano (0,5 mL), Cs2CO3 (639 mg, 1,96 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com P/E (30/1-20/1) para produzir metil-5-cloro-6- etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) Ácido 3-{4-[(5-cloro-6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0385] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-6-etóxi-2-etil-1-benzofurano-7-carboxilato de acordo com o pro-cedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,49 (s, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 6,31 (s,1H), 5,29 (s,2H), 4,09-4,16 (m, 2H), 2,97 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,73-2,81 (m,2H), 2,63 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,27 (s,3H), 2,15 (s,3H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,309 (t, J=7,2 Hz, 5H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H27ClO5, 429 (M-H), encontrado 429. Exemplo 37 Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-etil-6-(2-metoxietóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}- 2,3-dimetilfenil)propanoico
[0386] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 36 substituindo 1-bromo-2-metoxietano por bromoetano na etapa (a). 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,46 (s, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,29 (s,1H), 5,31 (s, 2H), 4,20 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,95 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 5H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29ClO6, 459 (M-H), encontrado 459. Exemplo 38 Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-etil-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0387] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 36, substituindo trifluorometil trifluorometanossulfonato por bromoetano e carbonato de potássio por carbonato de césio. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,51 (s, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,42-4,50 (m, 2H), 2,97 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 2,64(t, J=7,5 Hz, 2H), 2,23 (s,3H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H24ClF3O5, 483 (M-H), encontrado 483. Exemplo 39 Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-etil-6-(1 -metiletóxi)-1 -benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0388] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 36 substituindo 2- bromopropano por bromoetano. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,49 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,51-4,59 (m, 2H), 2,98 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,28-1,36 (m, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29ClO5, 443 (M-H), encontrado 443. Exemplo 40 Ácido 3-{4-[(6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-
a) Metil-5-cloro-6-etóxi-2-etilbenzofuran-7-carboxilato
[0389] Em um frasco de 8 mL foi colocado metil-5-cloro-2-etil-6- hidróxi-1-benzofurano-7-carboxilato (100 mg, 0,39 mmol), acetona (2 mL), bromoetano (0,5 mL) e Cs2CO3 (639 mg, 1,96 mmol) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (5 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com P/E (30/1-20/1) para produzir metil-5-cloro-6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) (6-Etóxi-2-etilbenzofuran-7-il)metanol
[0390] A uma solução de metil-5-cloro-6-etóxi-2-etil-1- benzofurano-7-carboxilato (100 mg, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado TBAF (40 mg, 1,05 mmol) em vários lotes. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de Na2SO^10H2O (1 g). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/5) para produzir (5-cloro- 6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metanol e (6-etóxi-2-etilbenzofuran-7- il)metanol como um sólido amarelo. c) Ácido 3-{4-[(6-etóxi-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0391] O composto do título foi preparado por reação de (6-etóxi-2- etilbenzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01(s, 2H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,73-2,80 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,22 (s,3H), 2,17 (s, 3H), 1,38-1,43 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H28O5, 395 (M-H), encontrado 395. Exemplo 41 Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-etil-6-(2-metilpropóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}- 2.3- dimetilfenil)propanoico
[0392] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 36 substituindo 1-bromo-2- metilpropano por bromoetano. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,48 (s, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,82 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,97 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,732,80 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,9 Hz, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H31ClO5, 457 (M-H), encontrado 457. Exemplo 42 Ácido 3-(4-{[6-(benzilóxi)-5-cloro-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0393] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 36 substituindo benzil brometo por bromoetano. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,53 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,97 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C29H29ClO5, 491 (M-H), encontrado 491. Exemplo 43 Ácido 3-(4-{[5-cloro-6-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}- 2,3-dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-cloro-6-(difluorometóxi)-2-etilbenzofuran-7-carboxilato
[0394] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de CF2Cl foi colocado metil-5-cloro-2- etil-6-hidróxi-1-benzofurano-7-carboxilato (100 mg, 0,39 mmol, preparado como descrito no Exemplo 20, etapa (e)), 1,4-dioxano (3 mL), uma solução de hidróxido de sódio (47 mg, 1,18 mmol) em água (0,2 mL) e iodeto de tetrabutilamónio (145 mg, 0,39 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com P/E (30/1-20/1) para produzir metil-5-cloro-6- (difluorometóxi)-2-etl-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) Ácido 3-(4-{[5-cloro-6-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0395] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 1 usando metil-5-cloro-6-(difluorometóxi)- 2-etil-1-benzofurano-7-carboxilato. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,56 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J=74,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,97 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H23ClF2O5, 451 (M-H), encontrado 451. Exemplo 44 Ácido 3-(4-{[6-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) (6-(Difluorometóxi)-2-etilbenzofuran-7-il)metanol
[0396] A uma solução de metil-5-cloro-6-(difluorometóxi)-2-etil-1- benzofurano-7-carboxilato (80 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado LAH (30 mg, 0,79 mmol) em vários lotes. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de Na2SO^10H2O (1 g). Os sólidos foram re-movidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/5) para produzir [5-cloro-6- (difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il)metanol e (6-(difluorometóxi)-2- etilbenzofuran-7-il)metanol como um óleo amarelo. b) Ácido 3-(4-{[6-(difluorometóxi)-2-etil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0397] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 1 usando 6-(difluorometóxi)-2- etilbenzofuran-7-il)metanol. c) RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 3H), 6,51 (t, J=74,9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H24F2O5, 418 (M-H), encontrado 418. Exemplo 45 Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-propil-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-il)-1- benzofuran-7-il]metóxi}fenil)propanoico
a) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-propil-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-in-1- il)benzofuran-7-il)metóxi)fenil)propanoato
[0398] A uma solução de diisopropilamina (128 mg) em tetra- hidrofurano (10 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (0,5 mL, 2,5 N) e a solução resultante foi agitada por 15 min. A esta solução foi adicionado 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (100,6 mg, 0,58 mmol), e ZnCh^TMEDA (159 mg), e a mistura foi agitada por 30 min a -78°C. Etil-3-[4-[(5-iodo-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil]propanoato (200 mg, 0,38 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18) e Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) foram então adicionados e a mistura foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e em seguida a 80°C de um dia para o outro. A mistura resultante foi con- centrada sob vácuo, diluída com acetato de etila (40 mL), e lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para produzir etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-propil-5-(3,3,3-trifluoroprop- 1-in-1-il)benzofuran-7-il)metóxi)fenil)propanoato. b) Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-propil-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-il)-1- benzofuran-7-il]metóxi}fenil)propanoico
[0399] O composto do título foi preparado por hidrólise do éster preparado na etapa (b) acima, de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,91 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,86-1,63 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H25F3O4, 457 (M-H), encontrado 457. Exemplo 46 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-6-fenóxi-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-5-cloro-2-etil-6-fenoxibenzofurano-7-carboxilato
[0400] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado metil-5-cloro- 2-etil-6-hidróxi-1-benzofurano-7-carboxilato (300 mg, 1,18 mmol, pre- parado no Exemplo 20 etapa f), CH3CN (8 mL), 2-(trimetilsilil)fenil tri- fluorometanossulfonato (703 mg, 2,36 mmol), e CsF (535 mg, 3,54 mmol), a mistura resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com P/E (30/1-10/1) para produzir metil-5-cloro-2-etil-6-fenóxi-1- benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. b) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-6-fenóxi-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0401] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-etil-6-fenóxi-1-benzofurano-7-carboxilato de acordo com o pro-cedimento no Exemplo 1. c) RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,57 (s, 1H), 721-7,27 (m, 2H), 6,927,01 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,92 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,57 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C28H27ClO5, 501 (M+Na), encontrado 501. Exemplo 47 Ácido 3-(4-{[5-(difluorometóxi)-2-metil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-metóxi-2-metilbenzofurano-7-carboxilato
[0402] Em um tubo selado de 150 mL foi colocado metil-3-bromo- 2-hidróxi-5-metoxibenzoato (3,0 g, 11,49 mmol, preparado como des- crito no Exemplo 33 etapa a), Pd(PPh3)2Cl2 (0,805 g), Cul (219 mg, 1,15 mmol), TEA (2,33 g, 23,03 mmol) e N,N-dimetilformamida (50 mL). O resíduo resultante foi resfriado até -78°C e prop-1-ino (923 mg, 23,04 mmol) foi introduzido. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A solução resultante foi diluída com EtOAc e lavada com salina (3x50 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel para produzir metil-5-metóxi-2-metil-1-benzofurano- 7-carboxilato como um sólido amarelo. b) Metil-5-hidróxi-2-metilbenzofurano-7-carboxilato
[0403] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL com 3 pescoços purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram co-locados metil-5-metóxi-2-metil-1H-indeno-7-carboxilato (500 mg, 2,29 mmol), diclorometano (20 mL). À mistura resultante foi, em seguida, adicionado BBr3 (1,13 g) a -78°C. A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (5 mL). A solução resultante foi diluída com DCM (30 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir metil-5-hidróxi-2-metil-1H-indeno-7-carboxilato como um sólido amarelo. c) Metil-5-(difluorometóxi)-2-metilbenzofurano-7-carboxilato
[0404] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de clorodifluorometano foi colocado me- til-5-hidróxi-2-metil-1-benzofurano-7-carboxilato (310 mg, 1,50 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), água (1 mL), hidróxido de sódio (182,4 mg, 4,56 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (561 mg, 1,52 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x10 mL). O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:4) para produzir metil-5-(difluorometóxi)-2-metil-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. d) Ácido 3-(4-{[5-(difluorometóxi)-2-metil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0405] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- (difluorometóxi)-2-metilbenzofuran-7-carboxilato de acordo com o pro-cedimento no Exemplo 1. 1H RMN: (400 MHz, CD3Cl) δ: 7,19 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Hz,1H), 6,82 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,50 (t, J=74,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H22F2O5, 403 (M-H), encontrado 403. Exemplo 48 Ácido 3-(4-{[5-(difluorometóxi)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0406] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descritos no Exemplo 47 substituindo pent-1-ino por prop-1- ino na etapa (a). 1H RMN: (300 MHz, CD3Cl) δ: 7,19 (d, J=5,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,4 Hz,1H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J=74,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,82-1,75 (m, 2H),1,02 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H26F2O5, 431 (M-H), encontrado 431. Exemplo 49 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzoato
[0407] Em um balão de 1 L de fundo redondo foi colocado metil-5- cloro-2-hidroxibenzoato (16 g, 85,75 mmol), metanol (200 mL) e Br2 (16,5 g, 103,25 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 min a 20°C. Os sólidos foram coletados por filtração, em seguida, lavados com metanol para produzir 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzoato como um pó branco. b) Metil-5-cloro-2-metilbenzofurano-7-carboxilato
[0408] Em um tubo de 80 mL foi colocado 3-bromo-5-cloro-2- hidroxibenzoato (3 g, 11,30 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (0,791 g), Cul (215 mg, 1,13 mmol), TEA (2,28 g, 22,53 mmol), N,N-dimetilformamida (30 mL), e prop-1-ino (950 mg, 23,71 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL), e lavada com salina. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica- gel para produzir 5-cloro-2-metil-1-benzofurano-7-carboxilato como um sólido amarelo. c) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0409] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-metil-1-benzofurano-7-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,39 (d, J=1,8, 1H), 7,24 (d, J=1,8, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H21ClO4, 371 (M-H), encontrado 371. Exemplo 50 Ácido 3-(4-{[5-(1,1 -difluoroetil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Etil-3-(4-((5-acetil-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0410] Em um frasco de 5 mL foi colocado 3-[4-[(5-iodo-2-propil-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (20 mg, 0,04 mmol, preparado como descrito no Exemplo 18), N,N-dimetilformamida (1 mL), LiCl (8 mg), DIPEA (10 mg), Pd2(dba)3 (0,5 mg), e acetato de acetila (20 mg, 0,20 mmol). A mistura resultante foi irradiada com radiação de micro-ondas por 1 h a 150°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (20 mL), e lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio anidro e os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir etil-3-[4-[(5-acetil- 2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato como um sólido branco. b) Etil-3-(4-((5-(1,1-difluoroetil)-2-propilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0411] Em um frasco de 8 mL purgado e mantido com uma atmos fera inerte de nitrogênio foi colocado etil-3-[4-[(5-acetil-2-propil-1- benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoato (170 mg, 0,39 mmol) e DAST (0,5 mL) em [C8min][PF6] (2 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 55°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) para produzir etil-3-(4-[[5-(1,1-difluoroetil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi]- 2,3-dimetilfenil]propanoato como um óleo incolor. c) Ácido 3-(4-{[5-(1,1-difluoroetil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0412] Em um frasco de 8 mL, foi colocado etil-3-(4-[[5-(1,1- difluoroetil)-2-propil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoato (30 mg, 0,07 mmol), LiOH (30 mg, 1,25 mmol), tetra-hidrofurano (2 mL), e água (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O pH da solução foi ajustado para pH 45 com cloreto de hidrogênio (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo para produzir ácido 2 3-(4-[[5-(1,1- difluoroetil)-2-propil-1-benzofuran-7 -il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoico como um sólido branco. d) RMN: (400 MHz, CD3Cl) δ 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,02 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,98 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,26 (d, J=4,4 Hz, 6H), 1,99 (t, J=18,0 Hz, 3H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H28F2O4, 429 (M-H), encontrado 429. Exemplo 51 Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(6-metilfuro[2,3-f][1,3]benzodioxol-4- il)metóxi]fenil}propanoico
a) 5-(Metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol
[0413] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ol (6 g, 39,44 mmol), tetra-hidrofurano (100 mL). À mistura resultante foi, em seguida, adicionado hidreto de sódio (1,56 g, 65,00 mmol) a 0-5°C. O resíduo resultante foi agitado por 30 min a 0°C. À mistura resultante foi então adicionado bro- mo(metóxi)metano (8,08 g, 64,66 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x50 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 6- (metoximetóxi)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina como um óleo incolor. b) 5-(Metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído
[0414] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado 5- (metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol (6,6 g, 36,23 mmol), tetra- hidrofurano (150 mL), BuLi (22 mL, 36,23 mmol), TMEDA (4,26 g, 36,66 mmol) e N,N-dimetilformamida (4,02 g). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (1 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (200 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x40 mL). O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído como um sólido amarelo. c) 5-Hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído
[0415] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado 5- (metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (7 g, 33,30 mmol), diclorometano (100 ml) e ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura resul-tante foi agitada por 1 h a 0°C. A solução resultante foi diluída com DCM (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x50 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para produzir 5-(hidróxi)-2H- 1,3-benzodioxol-4-carbaldeído como um sólido amarelo. d) 6-Bromo-5-Hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído
[0416] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado 5- hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (3,1 g, 18,66 mmol), metanol (150 ml) e Br2 (3,53 g, 22,09 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (150 mL). A mistura resultante foi lavada com Na2SO3 (3x40 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. A mistura re- sultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir 6-bromo-5-hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído como um sólido amarelo. e) 6-Metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-carbaldeído
[0417] Em um tubo selado de 100 mL, foi colocado 6-bromo-5- hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (1,1 g, 4,49 mmol), N,N- dimetilformamida (30 mL), Cul (85 mg, 0,45 mmol), TEA (907 mg, 8,96 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (314 mg, 0,45 mmol). À mistura resultante foi, em seguida, adicionado prop-1-ino (359 mg, 8,96 mmol) a -78°C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (aq) (3x20 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 6- metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-carbaldeído como um sólido amarelo. f) (6-Metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-il)metanol
[0418] Em um frasco de 8 mL foi colocado 6-metil-[1,3]dioxol[4,5- f]benzofuran-4-carbaldeído (50 mg, 0,24 mmol), tetra-hidrofurano (2 mL) e LiAlH4 (28 mg, 0,74 mmol) a 0-5°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. A reação foi então temperada pela adição de água (1 mL). A solução resultante foi diluída com acetato de etila (20 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x10 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir (6-metil- [1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-il)metanol como um sólido amarelo. g) Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(6-metilfuro[2,3-f][1,3]benzodioxol-4- il)metóxi]fenil}propanoico
[0419] O composto do título foi preparado por reação de 6-metil- [1,[3] oxol[4,5-f]benzofuran-4-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,96 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H22O6, 381 (MH), encontrado 381. Exemplo 52 Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(2-metil-5-prop-1-in-1-il-1-benzofuran-7- il)metóxi]fenil}propanoico
a) 2-Metil-5-(prop-1-in-1-il)benzofuran-7-carbaldeído
[0420] Em um tubo selado de 5 mL, foi colocado 2-hidróxi-3,5- diiodobenzaldeído (500 mg, 1,34 mmol), Cu2O (115 mg, 0,80 mmol) e piridina (3 mL). Isto foi seguido pela adição de prop-1-ino (160 mg, 3,99 mmol) por gotejamento com agitação a -78°C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 120°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (20 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 2-metil-5-(prop-1-in-1-il)-1- benzofuran-7-carbaldeído como um óleo incolor. b) (2-Metil-5-(prop-1-in-1-il)benzofuran-7-il)metanol
[0421] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado 2- metil-5- (prop-1-in-1-il)-1-benzofurano-7-carbaldeído (50 mg, 0,25 mmol), tetra-hidrofurano (10 mL) e LAH (19 mg, 0,50 mmol) em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A reação foi, em seguida, bruscamente arrefecida por meio da adição de Na2SO4^10H2O (100 mg). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (40/60). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir (2-metil-5-(prop-1-in-1-il)benzofuran-7- il)metanol como um óleo incolor. c) Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(2-metil-5-prop-1-in-1-il-1-benzofuran-7- il)metóxi]fenil}propanoico
[0422] Em um balão de 100 mL de fundo redondo purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado (2-metil-5- (prop-1-in-1-il)benzofuran-7-il)metanol (70 mg, 0,35 mmol), etil-3- (4- hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (116 mg, 0,52 mmol), Bu3P (177 mg), ADDP (185 mg, 0,74 mmol) e tolueno (30 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com éter dietí- lico (30 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resul-tante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-3-(2,3-dimetil-4-[[2-metil-5-(prop-1-in-1-il)-1- benzofuran-7-il]metóxi]fenil)propanoato como um óleo incolor. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,44 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,91 (t, J=5,7 Hz,2H), 2,51 (t, J=6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (s,3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H24O4, 375 (M-H), encontrado 375. Exemplo 53 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2,6-dimetil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0423] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 20 substituindo prop-1-ino por but-1-ino na etapa (d). 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,62 (s, 1H), 6,93-7,05 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,98 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23ClO4, 385 (M-H), encontrado 385. Exemplo 54 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2,6-dimetil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-3,5- difluorofenil}propanoico
[0424] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 53 substituindo etil-3-(3,5-diflúor-4- hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no pedido de Pa-tente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011) por etil-3-(4-hidróxi- 2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,49 (s, 1H), 6,84 (d, J=9,3 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,84 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,54-2,59 (m, 5H), 2,39 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17ClF2O4, 393 (M-H), encontrado 393. Exemplo 55 Ácido 3-{4-[(2,2-diflúor-6-metilfuro[2,3-f][1,3]benzodioxol-4-il)metóxi]- 2,3-dimetilfenil}propanoico
a) 2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ol
[0425] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado ácido (2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-il)borônico (5 g, 24,76 mmol), H2O2 (50 mL) e tetra-hidrofurano (100 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura re-sultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para produzir 2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-ol como um óleo amarelo. b) 2,2-Diflúor-5-(metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol
[0426] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 2,2-diflúor-2H-1,3-benzodioxol-5-ol (4,2 g, 24,12 mmol), tetra- hidrofurano (100 mL) e hidreto de sódio (1,5 g, 62,50 mmol) e a mistura foi agitada por 1 h a 0°C Bromo(metóxi)metano (4,49 g, 35,93 mmol) foi então adicionado e a solução resultante foi agitada de um dia para outro à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (5 mL). A mistura resul- tante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi con-centrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol como um óleo amarelo. c) 2,2-Diflúor-5-(metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldeído
[0427] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado 2,2-diflúor-5- (metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol (4,4 g, 20,17 mmol), tetra- hidrofurano (50 mL). À mistura resultante foi, em seguida, adicionado n-BuLi (18,9 mL) e a mistura foi agitada por 15 min a -78°C. À mistura resultante foi, em seguida, adicionado TMEDA (2,3 g, 19,79 mmol) e N,N-dimetilformamida (2,2 g, 30,10 mmol) e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (1 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (150 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x40 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir 2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4- carbaldeído como um óleo amarelo. d) Ácido 2,2-Diflúor-5-(metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxílico
[0428] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (4,0 g, 16,25 mmol), Ag2O (5.6 g) e hidróxido de sódio (5% aq) (100 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. O valor de pH da solução foi ajustado a pH 2-3 com cloreto de hidrogênio (6 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi con-centrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para produzir ácido 2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxílico como um óleo amarelo. e) Metil-2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxilato
[0429] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado ácido 2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxílico (3,2 g, 12,21 mmol), metanol (100 mL) e azidotrimetilsilano (2,08 g, 18,05 mmol). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 0°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x40 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir metil-2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4- carboxilato como um sólido amarelo. f) Metil-2,2-diflúor-5-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-4-carboxilato
[0430] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado metil-2,2-diflúor-5-(metoximetóxi)-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxilato (3,0 g, 10,86 mmol), diclorometano (100 mL) e CF3COOH (10 mL) foi então adicionado a 0-5°C em um banho de gelo/água. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 0°C. A mistura resultante foi lavada com salina (3x50 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio ani- dro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para produzir metil-2,2-diflúor-5-hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxilato como um sólido amarelo. g) Metil-6-bromo-2,2-diflúor-5-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-4-carboxilato
[0431] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado metil-2,2-diflúor-5-hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxilato (800 mg, 3,45 mmol), metanol (30 mL) e Br2 (707 mg, 4,42 mmol) foi então adicionado a 0-5°C em banho de gelo/água. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 0°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x15 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir metil-6-bromo- 2,2-diflúor-5-hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxilato como um sólido castanho. h) Metil-2,2-diflúor-6-metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-carboxilato
[0432] Em um tubo selado de 50 mL, foi colocado 6-bromo-2,2- diflúor-5-hidróxi-2H-1,3-benzodioxol-4-carboxilato (760 mg, 2,44 mmol), Cul (47 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (172 mg, 0,25 mmol), TEA (495 mg, 4,89 mmol) e N,N-dimetilformamida (15 mL). À mistura resultante foi, em seguida, adicionado prop-1-ino (196 mg, 4,89 mmol) a -78°C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x15 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir 2,2- diflúor-6-metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-carboxilato como um sólido amarelo. i) Ácido 3-{4-[(2,2-diflúor-6-metilfuro[2,3-f][1,3]benzodioxol-4-il)metóxi]- 2,3-dimetilfenil}propanoico
[0433] O composto do título foi preparado por reação de metil-2,2- diflúor-6-metil-[1,3]dioxol[4,5-f]benzofuran-4-carboxilato de acordo com o procedimento no Exemplo 20. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,26 (s, 1H), 6,99 (d, J=6,3 Hz, 2H), 6,90 (d, J=6,3 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,91 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,56-2,47 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H20F2O6, 417 (M-H), encontrado 417. Exemplo 56 Ácido 3-{2,3-dimetil-4-[(7-metil-2,3-di-hidrofuro[2,3-g][1,4]benzodioxin- 5-il)metóxi]fenil}propanoico
[0434] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 55 substituindo 2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-ol por 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ol na etapa (b). 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 6,98-6,89 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,27-4,22 (m, 4H), 2,89 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,49 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,281 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H24O6, 395 (M-H), encontrado 395. Exemplo 57 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Etil-2-((2-bromo-4-clorofenil)tio)propanoato
[0435] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 2- bromo-4-clorobenzeno-1-tiol (5 g, 22,37 mmol), acetona (100 mL), etil- 2-bromopropanoato (12 g, 66,29 mmol) e carbonato de potássio (9,2 g, 66,57 mmol). A solução resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (200 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x200 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/100-1/10) para produzir etil-2-[(2-bromo-4-clorofenil)sulfanil]propanoato como um óleo incolor. b) 2-((2-Bromo-4-clorofenil)tio)propanal
[0436] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL com 3 pesco ços purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado etil-2-[(2-bromo-4-clorofenil)sulfanil]propanoato (4 g, 12,36 mmol) e diclorometano (100 mL). À solução resultante foi, então, adi-cionado DIBAL-H (24 mL) a -70°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a -70°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (40 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com EtOAc/PE(1/100-1/30) para produzir 2-[(2-bromo-4-clorofenil)sulfanil]propanal como um óleo incolor. c) 7-Bromo-5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno
[0437] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado PPA (10 mL) e 2-[(2-bromo-4-clorofenil)sulfanil]propanal (1,2 g, 4,29 mmol) e a mistura foi aquecida a 150°C por 45 min. O resíduo resultante foi resfriado até a temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/100-1/10) para produzir 7-bromo-5-cloro-2-metil-1- benzotiofeno como um sólido amarelo. d) Metil-5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-7-carboxilato
[0438] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 7-bromo-5- cloro-2-metil-1-benzotiofeno (900 mg, 3,44 mmol), metanol (20 mL), trietilamina (1 g, 9,88 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (504 mg, 0,69 mmol). A mis-tura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com P/E (100/1-10/1) para produzir metil-5-cloro-2-metil-1-benzotiofeno-7-carboxilato como um sólido branco. e) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0439] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 20 de 5-cloro-2-metil-1- benzotiofeno-7-carboxilato. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,61 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,85 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H21ClO3S, 387 (M-H), encontrado 387. Exemplo 58 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen-7-il)metóxi]-3,5- difluorofenil}propanoico
[0440] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 57 substituindo etil-3-(3,5- diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no pedido de Patente US, 20110313003, 22 de dezembro de 2011) por etil- 3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,62 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,82 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,52-2,57 (m, 5H), 1,71-1,80 (m, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C19H15ClF2O3S, 395 (M-H), encontrado 395. Exemplo 59 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen-7-il)metóxi]-3,5- difluorofenil}propan-1-ol
[0441] A uma solução de etil-3-[4 - [(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen- 7-il)metóxi]-3,5-difluorofenil]-propanoato (100 mg, 0,24 mmol, preparado como descrito no Exemplo 58) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado LAH (8,9 mg, 0,23 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de Na2SO4^10H2O (500 mg). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por meio de (C18)-HPLC em fase reversa para produzir 3- [4-[(5-cloro-2-metil-1-benzotiofen-7-il)metóxi]-3,5-difluorofenil]propan-1- ol como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,51 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,56-2,63 (m, 5H), 1,71-1,80 (m, 2H). Exemplo 60 Ácido 3-[2,3-dimetil-4-({2-metil-5-[3-(metilsulfonil)prop-1-in-1-il]-1- benzofuran-7-il}metóxi)fenil]propanoico
a) Ácido 3-(2,3-Dimetil-4-((2-metil-5-(3-(metiltio)prop-1-in-1- il)benzofuran-7-il)metóxi)fenil)propanoico
[0442] A uma solução de etil-3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3- (metilsulfanil)prop-1-in-1-il]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoato (100 mg, 0,22 mmol, preparada conforme descrito no Exemplo 61) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado uma solução de LAH (100 mg, 4,18 mmol) em água (2 mL). O resíduo resultante foi agitado de um dia para o outro a 25°C e o pH foi ajustado para pH 5 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). O resíduo resultante foi extraído com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir ácido 3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3-(metilsulfanil)prop-1-in-1-il]-1-benzofuran- 7-il]metóxi)fenil]propanoico como um óleo amarelo. b) Ácido 3-[2,3-dimetil-4-({2-metil-5-[3-(metilsulfonil)prop-1-in-1-il]-1- benzofuran-7-il}metóxi)fenil]propanoico
[0443] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado ácido 3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3-(metilsulfanil)prop-1-in-1-il]-1- benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoico (120 mg, 0,28 mmol), dicloro- metano (3 mL) e m-CPBA (98 mg, 0,57 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por RP-C18-HPLC para produzir ácido 3-(4-[[5-(3- metanossulfonilprop-1-in-1-il)-2-metil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoico como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,42-2,60 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H26O6S, 481 (M+Na), encontrado 481. Exemplo 61 Ácido 3-[2,3-dimetil-4-({2-metil-5-[3-(metilsulfonil)propil]-1-benzofuran- 7-il}metóxi)fenil]propanoico
a) 5-Iodo-2-metilbenzofuran-7-carbaldeído
[0444] Em um tubo selado de 50 mL, foi colocado 2-hidróxi-3,5- diiodobenzaldeído (2 g, 5,35 mmol), piridina (10 mL), Cu2O (460 mg, 3,21 mmol) e uma solução de prop-1-ino (212 mg, 5,29 mmol, 0,99 equiv) em piridina (preparada a -78°C, 5 mL). A solução resultante foi agitada por 1 h a 120°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/20) para produzir 5- iodo-2-metil-1-benzofuran-7-carbaldeído como um sólido amarelo. b) 2-Metil-5-(3-(metiltio)prop-1 -in-1-il)benzofuran-7-carbaldeído
[0445] Em um tubo selado de 50 mL foi colocado 5-iodo-2-metil-1- benzofuran-7-carbaldeído (1,2 g, 4,19 mmol), 3- (metilsulfanil)prop-1- ino (724 mg, 8,40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (147 mg, 0,21 mmol), Cul (80 mg, 0,42 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL) e TEA (1,27 g, 12,55 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (30/1-20/1) para produzir 2-metil-5-[3-(metilsulfanil)prop-1- in-1-il]-1-benzofuran-7-carbaldeído como um óleo amarelo. c) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-metil-5-(3-(metiltio)prop-1-in-1-il)benzofuran- 7-il)metóxi)fenil)propanoato
[0446] O composto do título foi preparado através da redução do aldeído 2-metil-5 [3-(metilsulfanil)prop-1-in-1-il]-1-benzofurano-7- carbaldeído com LiAlH4 e acoplado a etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil) propanoato de acordo com o procedimento no Exemplo 20. d) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-metil-5-(3-(metiltio)propil)benzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoato
[0447] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de H2, foi colocado etil-3-[2,3-dimetil-4- ([2-metil-5-[3-(metilsulfanil)prop-1-in-1-il]-1-benzofuran-7- il]metóxi)fenil]propanoato (150 mg, 0,33 mmol), acetato de etila (5 mL) e paládio sobre carbono (150 mg). A mistura resultante foi agitada por 4 h a 25°C. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para produzir etil-3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3- (metilsulfanil)propil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoato como um óleo amarelo. e) Ácido 3-(2,3-dimetil-4-((2-metil-5-(3-(metiltio)propil)benzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoico
[0448] A uma solução de etil-3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3- (metilsulfanil)propil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoato (130 mg, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (130 mg, 5,43 mmol) em água (2 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 25°C. O valor do pH da solução foi ajustado para pH 5 com cloreto de hidrogênio (2 mol/L). A solução re-sultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas or-gânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concen-tradas sob vácuo para produzir ácido 3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3- (metilsulfanil)propil]-1-benzofuran-7-il]metóxi)fenil]propanoico como um óleo amarelo. f) Ácido 3-[2,3-dimetil-4-({2-metil-5-[3-(metilsulfonil)propil]-1- benzofuran-7-il}metóxi)fenil]propanoico
[0449] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado ácido 3-[2,3-dimetil-4-([2-metil-5-[3-(metilsulfanil)propil]-1-benzofuran- 7-il]metóxi)fenil]propanoico (100 mg, 0,23 mmol), diclorometano (3 mL) e m-CPBA (80 mg, 0,46 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo re-sultante foi purificado por RP-HPLC (C18) para produzir ácido 3-(4-[[5- (3-metanossulfonilpropil)-2-metil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoico como um sólido branco. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,19 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,71-2,97 (m, 8H), 2,34-2,66 (m, 5H), 1,93-2,11 (m, 10H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H30O6S, 481 (M+Na), encontrado 481. Exemplo 62 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
a) 3-Bromo-5-clorobenzenotiol
[0450] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi colocado cloreto de 3-bromo-5-clorobenzeno-1-sulfonila (3,8 g, 13,11 mmol), PPh3 (12 g, 45,75 mmol), tetra-hidrofurano (200 mL) e água (10 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 50°C. A solução resultante foi diluída com hidróxido de sódio (100 mL). A mistura resultante foi lavada com acetato de etila (2 x 200 mL). O valor de pH da solução foi ajustado a pH 3 com cloreto de hidrogênio (6 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir 3-bromo-5-clorobenzeno-1-tiol como um óleo vermelho. b) Etil-2-((3-bromo-5-clorofenil)tio)propanoato
[0451] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 3- bromo-5-clorobenzeno-1-tiol (8,8 g, 39,37 mmol), etil-2-bromopropa- noato (21,4 g, 118,21 mmol), carbonato de potássio (16,4 g, 118,66 mmol), e acetona (100 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A solução resultante foi diluída com água (50 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (5/95). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir etil-2-((3-bromo-5-clorofenil)tio)propanoato como um óleo amarelo. c) 2-((3-Bromo-5-clorofenil)tio)propanal
[0452] A uma solução de etil-2-[(3-bromo-5-clorofenil)sulfanil] pro- panoato (2 g, 6,18 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado DIBAL (6,2 mL, 1 mol/L) por gotejamento com agitação a -78°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a -78°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (20 mL). Os sólidos foram removidos por filtração. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (4x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (5/95). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 2-[(3-bromo-5-clorofenil)sulfanil]propanal como um óleo amarelo. d) 4-Bromo-6-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno
[0453] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado PPA (5 mL) e 2-[(3-bromo-5-clorofenil)sulfanil]propanal (1,2 g, 4,29 mmol) foi adicionado por gotejamento com agitação a 150°C em 30 min. A solução resultante foi agitada por 30 min a 150°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (1/99). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 4-bromo-6- cloro-2-metil-1-benzotiofeno como um sólido branco. e) Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0454] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 57 substituindo 4-bromo-6- cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno por 7-bromo-5-cloro-2-metil-1-benzotiofe- no na etapa (d). 1H RMN: (300 MHz, CDCl3): δ: 7,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,99 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,98 (t, J=6 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 5H), 2,26 (s,3H), 2,23 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H21ClO3S, 387 (M-H), encontrado 387. Exemplo 63 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-4-il)metóxi]-3,5-difluorofenil} propanoico
[0455] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 62 substituindo etil-3-(3,5- diflúor-4-hidroxifenil)propanoato por etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil) propanoato. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,74 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (d, J=6,9 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,88 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,57-2,62 (m, 5H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C19H15ClF2O3S, 395 (M-H), encontrado 395. Exemplo 64 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-4-il)metóxi]-3,5-difluorofenil} pro- pan-1-ol
[0456] O composto do título foi preparado pela reação de ácido 3- {4-[(6-cloro-2-metil-1-benzotiofen-4-il)metóxi]-3,5- difluorofenil}propanoico (preparado conforme descrito no Exemplo 63) de acordo o procedimento no Exemplo 59. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,56 (t, J=4,5 Hz,2H), 2,62-2,66 (m, 5H), 1,76-1,83 (m, 2H). Exemplo 65 Ácido 3-{4-[(2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 2-Amino-3-bromo-5-clorobenzenotiol
[0457] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 66 substituindo 2-bromo-4- cloroanilina por 2-bromo-4-fluoroanilina. b) 4-Bromo-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]tiazol
[0458] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado 2- amino-3-bromo-5-clorobenzeno-1-tiol (400 mg, 1,68 mmol), NMP (10 mL) e cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (403 mg, 3,34 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h a 130°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x20 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/10) para produzir 4-bromo-2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol como um óleo amarelo. c) Metil-2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-carboxilato
[0459] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 4-bromo-2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol (150 mg, 0,49 mmol), metanol (10 mL), Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0,10 mmol) e trietilamina (149 mg, 1,47 mmol). CO (g) foi introduzido e a solução resultante foi agita- da de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por CCF (PE/EtOAc=5/1), para produzir metil-2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-carboxilato como um sólido. d) (2-Terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-il)metanol
[0460] A uma solução de metil-2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol- 4-carboxilato (120 mg, 0,42 mmol) em éter (2 mL) foi adicionado LAH (16 mg, 0,42 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. A reação foi em seguida bruscamente arrefecida por adição de sulfato de sódio^10H2O (500 mg). Os sólidos foram removidos por filtração. O resíduo resultante foi concentrado sob vácuo. Em seguida, o produto foi purificado por placa de CCF preparatória (PE/EA = 5/1) para produzir (2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-il)metanol como um óleo amarelo. e) Ácido 3-{4-[(2-terc-butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0461] O composto do título foi preparado por reação de (2-terc- butil-6-cloro-1,3-benzotiazol-4-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 20 etapa (j). 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 8,21 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,94(d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,77 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,39 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,47 (s, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26ClNO3S, 432 (M+H), encontrado 431. Exemplo 66 Ácido 3-{4-[(2-etil-6-flúor-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
a) 4-Bromo-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-amina
[0462] A uma solução de 2-bromo-4-fluoroanilina (10 g, 52,63 mmol) e NH4SCN (20 g) em ácido acético (80 mL) foi adicionada uma solução de Br2 (9,2 g, 57,57 mmol) em ácido acético (20 mL) a 0-5°C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0°C. A solução resultante foi diluída com água (200 mL). O pH da solução foi ajustado para o pH 78 com hidróxido de sódio (10%) e o resíduo resultante foi coletado por filtração para produzir 4-bromo-6-flúor-1,3-benzotiazol-2-amina na forma de um sólido amarelo. b) 4-Bromo-6-fluorobenzo[d]tiazol
[0463] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foram coloca dos 4-bromo-6-flúor-1,3-benzotiazol-2-amina (12,0 g, 48,57 mmol), 1,4- dioxano (100 ml) e 3-metilbutil nitrito (31 g, 264,63 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 4-bromo-6-flúor-1,3-benzotiazol como um sólido amarelo. c) 2-Amino-3-bromo-5-fluorobenzenotiol
[0464] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram coloca dos 4-bromo-6-flúor-1,3-benzotiazol (2,0 g, 8,62 mmol), etanol (20 ml) e NH2NH2^H2O (1,7 g). A solução resultante foi agitada por 2 h a 80°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 2-amino-3- bromo-5-fluorobenzeno-1-tiol como um óleo amarelo. d) 4-Bromo-2-etil-6-fluorobenzo[d]tiazol
[0465] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzeno-1-tiol (800 mg, 3,60 mmol), NMP (20 ml) e cloreto de propanoíla (667 mg, 7,21 mmol). A solução resultante foi agitada por 1,5 h a 130°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com sa- lina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 4-bromo-2-etil-6-fluorobenzo[d]tiazol como um óleo incolor. e) Metil-2-etil-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-carboxilato
[0466] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 4-bromo-2-etil-6-fluorobenzo[d]tiazol (320 mg, 1,23 mmol), metanol (20 mL), TEA (373 mg, 3,69 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (135 mg). CO (g) foi introduzido e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir metil-2-etil-6- fluorobenzo[d]tiazol-4-carboxilato como um óleo incolor. f) Ácido 3-{4-[(2-etil-6-flúor-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0467] O composto do título foi preparado por reação de metil-2- etil-6-fluorobenzo[d]tiazol-4-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, DMSO): 7,95 (dd, J1=8,7 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J1=9,9 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,14 (q, J1=15,0 Hz, J2=7,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H22FNO3S, 388 (M+H), encontrado 388. Exemplo 67 Ácido 3-(4-{[6-cloro-2-(1 -metiletil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) 4-Bromo-6-cloro-2-isopropilbenzo[d]tiazol
[0468] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 2-amino-3-bromo-5-clorobenzeno-1-tiol (400 mg, 1,68 mmol, pre-parado conforme descrito no Exemplo 65), NMP (10 ml) e cloreto de 2- metilpropanoíla (359 mg, 3,37 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 h a 130°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x20 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/30-1/10) para produzir 4-bromo-6-cloro-2-isopropilbenzo[d]tiazol como um óleo amarelo claro. b) Ácido 3-(4-{[6-cloro-2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0469] O composto do título foi preparado por reação de 4-bromo- 6-cloro-2-isopropilbenzo[d]tiazol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 65. c) RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 8,21 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,40-3,49 (m, 1H), 2,77 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H24ClNO3S, 416 (M-H), encontrado 416. Exemplo 68 Ácido 3-{4-[(2-terc-butil-6-flúor-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 4-Bromo-2-(terc-butil)-6-fluorobenzo[d]tiazol
[0470] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzeno-1-tiol (800 mg, 3,60 mmol, pre-parado conforme descrito no Exemplo 66), NMP (10 ml) e cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (872 mg, 7,23 mmol). A solução resultante foi agitada por 1,5 h a 130°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para produzir 4-bromo-2- terc-butil-6-flúor-1,3-benzotiazol como um óleo amarelo. b) Ácido 3-{4-[(2-terc-butil-6-flúor-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0471] O composto do título foi preparado por reação de 4-bromo- 2-(terc-butil)-6-fluorobenzo[d]tiazol de acordo com o procedimento con-forme descrito no Exemplo 65. c) RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 7,95 (dd, J1=8,7 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J1=9,9 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,77 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,47 (s, 9H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26FNO3S, 416 (M-H), encontrado 416. Exemplo 69 Ácido 3-[4-({5-cloro-2-metil-6-[3-(metilsulfonil)propil]-1-benzofuran-7- il}metóxi)-2,3-dimetilfenil]propanoico
a) Metil-5-cloro-2-metil-6-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)benzofuran-7- carboxilato
[0472] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 20 substituindo prop-1-ino por but-1-ino na etapa (d). b) Metil-5-cloro-2-metil-6-(3-((trimetilsilil)óxi)prop-1-en-1-il)benzofuran- 7-carboxilato
[0473] Uma mistura de metil-5-cloro-2-metil-6-[(trifluorometano) sulfonilóxi]-1-benzofuran-7-carboxilato (1 g, 2,68 mmol), DMF (10 mL), trimetil([[(2E)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1- il]óxi])silano (1,37 g, 5,35 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, 0,27 mmol), 2- diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil (220 mg, 0,54 mmol), K3PO4 (1,4 g, 6,60 mmol) e água (1 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 70°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x50 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (30/1-10/1) para produzir me- til-5-cloro-2-metil-6-[(1E)-3-[(trimetilsilil)óxi]prop-1-en-1-il]-1- benzofuran-7-carboxilato como um óleo amarelo. c) Metil-5-cloro-6-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)-2-metilbenzofuran-7- carboxilato
[0474] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 5-cloro-2-metil-6-[(1E)-3-[(trimetilsilil)óxi]prop-1-en-1-il]-1- benzofuran-7-carboxilato (800 mg, 2,27 mmol), tetra-hidrofurano (10 mL) e TBAF (1N) (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 4 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (30/15/1) para produzir metil-5-cloro-6-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]-2-metil- 1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido branco. d) Metil-5-cloro-2-metil-6-(3-((metilsulfonil)óxi)prop-1-en-1- il)benzofuran-7-carboxilato
[0475] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 5-cloro-6-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]-2-metil-1-benzofuran-7- carboxilato (100 mg, 0,36 mmol), diclorometano (3 mL), trietilamina (108 mg, 1,07 mmol) e MsCl (81 mg, 0,71 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para metil-5-cloro-6- [(1E)-3-(metanossulfonilóxi)prop-1-en-1-il]-2-metil-1-benzofuran-7- carboxilato como um óleo amarelo. e) Metil-5-cloro-2-metil-6-(3-(metiltio)prop-1-en-1-il)benzofuran-7- carboxilato
[0476] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados metil-5-cloro-6-[(1E)-3-(metanossulfonilóxi)prop-1-en-1-il]-2-metil-1- benzofuran-7-carboxilato (80 mg, 0,22 mmol), N,N-dimetilformamida (2 mL), CH3SNa (78 mg, 1,11 mmol), Cs2CO3 (362 mg, 1,11 mmol). A so-lução resultante foi agitada por 1 h a 25°C. A reação foi então brusca-mente arrefecida pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e as camadas orgânicas com-binadas. A mistura resultante foi lavada com salina (3x20 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com PE/EtOAc (30/1-10/1) para produzir metil-5-cloro-2-metil-6-[(1E)-3-(metilsulfanil)prop-1-en-1-il]-1- benzofuran-7-carboxilato como um óleo castanho. f) Metil-5-cloro-2-metil-6-(3-(metiltio)propil)benzofuran-7-carboxilato
[0477] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados metil-5-cloro-2-metil-6-[(1E)-3-(metilsulfanil)prop-1-en-1-il]-1- benzofuran-7-carboxilato (40 mg, 0,13 mmol), tetra-hidrofurano (2 mL) e paládio sobre carbono (40 mg). Hidrogênio (gás) foi introduzido e a mistura resultante foi agitada por 4 h a 25°C. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir me- til-5-cloro-2-metil-6-[3-(metilsulfanil)propil]-1-benzofuran-7-carboxilato como um óleo incolor. g) Ácido 3-(4-((5-cloro-2-etil-6-(3-(metiltio)propil)benzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0478] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-metil-6-(3-(metiltio)propil)benzofuran-7-carboxilato por redução com LiAlH4, acoplamento e hidrólise de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 20. h) Ácido 3-[4-({5-cloro-2-metil-6-[3-(metilsulfonil)propil]-1-benzofuran-7- il}metóxi)-2,3-dimetilfenil]propanoico
[0479] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocados ácido 3-[4-([5-cloro-2-metil-6-[3-(metilsulfanil)propil]-1-benzofuran-7- il]metóxi)-2,3-dimetilfenil]propanoico (15 mg, 0,03 mmol), diclorometa- no (1 mL) e m-CPBA (11 mg, 0,06 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por RP-C18-HPLC para produzir ácido 3-(4-[[5-cloro-6-(3- metanossulfonilpropil)-2-metil-1-benzofuran-7-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoico como um sólido esbranquiçado. i) RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,57 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,35 (s,2H), 3,09-3,20 (m, 4H), 2,86-2,95 (m, 5H), 2,43-2,54 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 5H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C25H29ClO6S, 491 (M-H), encontrado 491. Exemplo 70 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-etil-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) (6-Cloro-2-etilbenzo[d]tiazol-4-il)metanol
[0480] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 65 etapa (b) substituindo cloreto de propanoíla por cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla. b) Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-etil-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0481] O composto do título foi preparado por reação de 6-cloro-2- etilbenzo[d]tiazol-4-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 20 etapa (j). 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 8,19 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 2,77 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,40 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,38 (t, J=7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H22ClNO3S, 404 (M+H), encontrado 404. Exemplo 71 Ácido 3-(4-{[6-cloro-2-(2-metilpropil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0482] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 65 substituindo cloreto de 3- metilbutanoíla por cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla na etapa (b). 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 8,19 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,31 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,01 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,39 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,14-2,17 (m, 7H), 1,00 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26ClNO3S, 432 (M+H), encontrado 432. Exemplo 72 Ácido 3-(4-{[6-flúor-2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3-
a) 4-Bromo-6-flúor-2-isopropilbenzo[d]tiazol
[0483] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados 2-amino-3-bromo-5-flurobenzeno-1-tiol (800 mg, 3,60 mmol, preparado conforme descrito no Exemplo 66), NMP (10 ml) e cloreto de 2- metilpropanoíla (771 mg, 7,24 mmol). A solução resultante foi agitada por 1,5 h a 130°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5), para produzir 4-bromo-6- flúor-2-(propan-2-il)-1,3-benzotiazol como um óleo amarelo. b) Ácido 3-(4-{[6-flúor-2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0484] O composto do título foi preparado por reação de 4-bromo- 6-flúor-2-(propan-2-il)-1,3-benzotiazol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 65. c) RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 7,95 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,48-3,39 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,41 (d, J=6,3 Hz, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H24FNO3S, 400 (M-H), encontrado 400. Exemplo 73 Ácido 3-[4-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2- (trifluorometil)fenil]propanoico
a) Metil-2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzoato
[0485] A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-(trifluorometóxi) benzoi- co (2,2 g, 9,90 mmol) em diclorometano (10 mL) e metanol (2 mL) a 0°C, foi adicionado TMS-diazometano (2 M) (5 mL) por gotejamento e a solução foi agitada por 3 h a 25°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com DCM (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir 2-hidróxi- 5-(trifluorometóxi)benzoato como um óleo incolor. b) Metil-3-bromo-2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzoato
[0486] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados metil-2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzoato (1 g, 4,23 mmol), CH3CN(20 mL) e NBS (1,5 g, 8,43 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi con-centrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (2/98). As frações cole-tadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir metil-3- bromo-2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzoato como um óleo amarelo. c) Metil-2-metil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-carboxilato
[0487] Em um tanque de pressão de 50 mL, foram colocados metil- 3-bromo-2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzoato (1,2 g, 3,81 mmol), prop- 1-ino (300 mg, 7,49 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (268 mg, 0,38 mmol), Cul (73 mg, 0,38 mmol), trietilamina (760 mg, 7,51 mmol) e N,N- dimetilformamida (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 75°C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com água (2x15 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila:éter de petróleo (10/90). As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir metil-2-metil- 5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-carboxilato como um sólido amarelo. d) Etil-3-(4-hidróxi-2-(trifluorometil)fenil)propanoato
[0488] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 86 substituindo 4-bromo-3- (trifluorometil)fenol por 4-bromo-2,3-difluorofenol na etapa (a). e) Ácido 3-[4-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2- (trifluorometil)fenil]propanoico
[0489] O composto do título foi preparado por reação de metil-2- metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-carboxilato e etil-3-(4-hidróxi-2- (trifluorometil)fenil)propanoato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. 1H RMN: (300 MHz, CD3OD) δ: 7,52-7,24 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,04 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H16F6O5, 461 (M+H), encontrado 461. Exemplo 74 Ácido 3-(4-((5-ciano-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
Etapa A: Etil-3-(4-((5-bromo-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0490] Etil-3-(4-((5-bromo-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato foi preparado de acordo com o procedimento con-forme descrito no Exemplo 83, substituindo metil-5-bromo-2- etilbenzofu- ran-7-carboxilato (preparado conforme descrito no Exemplo 101, etapa (a)) por metil-2-etil-5-fluorobenzofuran-7-carboxilato na etapa (c). Etapa B: Etil-3-(4-((5-ciano-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0491] Uma mistura de etil-3-(4-((5-bromo-2-etilbenzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato (300 mg, 0,65 mmol), cianeto de zinco (77 mg, 0,65 mmol) e Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol) em NMP (6 mL) foi aquecida a 120°C por 75 min em um reator de micro-ondas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtO- Ac. A solução de EtOAc foi lavada com água, e salina e seca sobre Na2SO4. EtOAc foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir etil-3-(4- ((5-ciano-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato. Etapa C: Ácido 3-(4-((5-ciano-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0492] Ácido 3-(4-((5-ciano-2-etilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetil fenil) propanoico foi preparado de etil-3-(4-((5-ciano-2-etilbenzofuran-7 -il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato, por hidrólise com hidróxido de sódio de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 86 etapa (e). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,91 - 3,00 (m, 2H), 2,80 - 2,90 (m, 2H), 2,58 - 2,65 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,36 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H23NO4, 777,3 (M2+Na), encontrado 777,3. Exemplo 75 Ácido 3-(6-((2-Etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2-metilpiridin-3- il)propanoico
Etapa A: Etil-3-(6-flúor-2-metilpiridin-3-il)propanoato
[0493] Etil-3-(6-flúor-2-metilpiridin-3-il)propanoato foi preparado de acordo com o procedimento descrito nas etapas do Exemplo 86 (a e b) substituindo 3-bromo-6-flúor-2-metilpiridina por 4-bromo- 2,3- difluorofenol. Etapa B: Ácido 3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2- metilpiridin-3-il)propanoico
[0494] Ácido 3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2- metilpiridin-3-il) propanoico foi preparado de etil-3-(6-flúor-2- metilpiridin-3-il)propanoato e (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 83 (c)) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 96. 1H RMN (MeOD) δ: 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,78 - 2,85 (m, 2H), 2,52 - 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20FNO4, 358,1 (M+H), encontrado 358,0. Exemplo 76 Ácido 3-(4-{[6-flúor-2-(2-metilpropil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0495] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento descrito no Exemplo 68 substituindo cloreto de 3- metilbutanoíla por cloreto de 2-dimetilpropanoíla. 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 7,96 (dd, J=6,3 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,02 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,41 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,21-2,11 (m, 7H), 1,01 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H26FNO3S, 414 (M-H), encontrado 414. Exemplo 77 Ácido 3-(4-((5-cloro-2-(2-fluorovinil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico (mistura de E/Z)
[0496] Ácido 3-(4-((5-Cloro-2-(2-fluorovinil)benzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoico (mistura de E/Z) foi preparado de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 116 usando etil-3- (4-((5-cloro-2- (2-fluorovinil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)pro panoato (preparado conforme descrito no Exemplo 112). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,27 - 7,56 (m, 3H), 6,49 - 7,03 (m, 3H), 5,69 - 6,39 (m, 1H), 5,22 - 5,32 (m, 2H), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,30 (m, 6H). Exemplo 78 Ácido 3-(4-{[6-Flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) 4-Bromo-6-flúor-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol
[0497] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzeno-1-tiol (800 mg, 3,60 mmol, pre-parado conforme descrito no Exemplo 66), NMP (10 mL) e trifluoroace- til-2,2,2-trifluoroacetato (1,5 g, 7,14 mmol). A solução resultante foi agitada por 1,5 h a 130°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para produzir 4-bromo-6- flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol como um óleo amarelo. b) Metil-6-flúor-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-4-carboxilato
[0498] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram coloca dos 4-bromo-6-flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol (300 mg, 1,00 mmol), metanol (20 mL), TEA (303 mg, 2,99 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,15 mmol). CO(g) foi introduzido e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica- gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para produzir metil-6- flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-carboxilato como um óleo amarelo. c) (6-Flúor-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-4-il)metanol
[0499] O composto do título foi preparado por reação de metil-6- flúor-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-4-carboxilato usando redução com LiAlH4, de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1. d) (6-Flúor-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-4-il)metanol
[0500] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocados [6-flúor-2-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol-4-il]metanol (100 mg, 0,39 mmol), diclorometano (10 mL) e tetraclorociclohexa-2,5- dieno-1,4-diona (194 mg, 0,79 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de eti- la/éter de petróleo (1:4) para produzir [6-flúor-2-(trifluorometil)-1,3- benzotiazol-4-il]metanol como um óleo amarelo. e) Terc-butil-3-(4-((6-flúor-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-4-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato
[0501] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado [6-flúor-2- (trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metanol (40 mg, 0,16 mmol), terc- butil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (60 mg, 0,24 mmol, preparado como descrito no Exemplo 26), ADDP (87 mg, 0,35 mmol), Bu3P (48 mg) e tolueno (10 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para produzir terc-butil-3-(4-[[6- flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoato como um sólido branco. f) Ácido 3-(4-{[6-Flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0502] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocados terc-butil-3-(4-[[6-flúor-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi]-2,3- dimetilfenil)propanoato (50 mg, 0,10 mmol), diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 25°C. A solução resultante foi diluída com DCM (10 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x5 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada em um forno sob vácuo para produzir ácido 3-(4-[[6-flúor-2-(trifluorometil)-1,3- benzotiazol-4-il]metóxi]-2,3-dimetilfenil]propanoico como um sólido es-branquiçado. 1H RMN: (400 MHz, DMSO) δ: 7,95 (dd, J=8,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=9,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,77 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,41 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17F4NO3S, 426 (M+H), encontrado 426. Exemplo 79 Ácido 3-(4-{[6-cloro-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-4-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0503] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 78 substituindo 2-amino-3- bromo-5-clorobenzeno-1-tiol (preparado conforme descrito no Exemplo 65) por 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzeno-1-tiol. 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ: 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,86-6,97 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 2,78 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (d, J=7,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17ClF3NO3S, 442 (M-H), encontrado 442. Exemplo 80 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Etil-2,5-dicloro-3-nitrobenzoato
[0504] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos ácido 2,5-dicloro-3-nitrobenzoico (1 g, 4,24 mmol), carbonato de potássio (2,34 g, 16,93 mmol), acetona e dietilsulfato (1,6 g, 10,38 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 55°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para produzir etil-2,5-dicloro-3-nitrobenzoato como um óleo incolor. b) Etil-2-(benziltio)-5-cloro-3-nitrobenzoato
[0505] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado etil-2,5- dicloro-3-nitrobenzoato (1,1 g, 4,17 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de potássio (1,73 g, 12,52 mmol) e fenilmetanotiol (570 mg, 4,59 mmol). A solução resultante foi agitada por 6 h a 90°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de eti- la/éter de petróleo (1:5) para produzir etil-2-(benzilsulfanil)-5-cloro-3- nitrobenzoato como um sólido. c) Etil-3-amino-2-(benziltio)-5-clorobenzoato
[0506] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos etil-2-(benzilsulfanil)-5-cloro-3-nitrobenzoato (1,2 g, 3,41 mmol), etanol (30 ml), Fe (1,9 g) e NH4Cl (aq) (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 6 h a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para produzir etil-3-amino-2- (benziltio)-5-clorobenzoato como um óleo amarelo. d) Ácido 3-amino-5-cloro-2-mercaptobenzoico
[0507] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e man tido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado etil-3-amino- 2-(benzilsulfanil)-5-clorobenzoato (800 mg, 2,49 mmol), tol (30 mL) e AlCl3 (1,32 g). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 30°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de eti- la/éter de petróleo (10:1) para produzir ácido 3-amino-5-cloro-2- mercaptobenzoico como um sólido amarelo. e) Ácido 5-cloro-2-metilbenzo[d]tiazol-7-carboxílico
[0508] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos ácido 3-amino-5-cloro-2-mercaptobenzoico (600 mg, 2,76 mmol), NMP (10 mL) e cloreto de acetila (433 mg, 5,52 mmol). A solução re-sultante foi agitada por 2 h a 130°C. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi lavada com salina (3x30 mL). O resíduo resultante é seco sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir ácido 5-cloro-2-metil-1,3- benzotiazol-7-carboxílico como um óleo amarelo. f) (5-Cloro-2-metilbenzo[d]tiazol-7-il)metanol
[0509] A uma solução de ácido 5-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-7- carboxílico (380 mg, 1,67 mmol) em éter dietílico (20 mL) foi adicionado LiAlH4 (127 mg, 3,35 mmol) a 0-5°C. A solução resultante foi agitada por 30 min a 0°C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água (1 mL). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) para produzir (5-cloro-2- metil-1,3-benzotiazol-7-il)metanol como um sólido amarelo. g) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0510] O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-2- metil-1,3-benzotiazol-7-il)metanol de acordo com o procedimento con-forme descrito no Exemplo 1. h) RMN (DMSO-d6) δ: 12,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90 - 6,99 (m, 1H), 6,78 - 6,87 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,73 - 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20ClNO3S, 388 (M-H), encontrado 388. Exemplo 81 Ácido 3-(4-((5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) 5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-carbaldeído e 5-cloro-1-metil-1H- indazol-7-carbaldeído
[0511] Uma solução comercialmente disponível de 5-cloro-1H- indazol-7-carbaldeído (344 mg, 1,90 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionada cuidadosamente a uma suspensão de NaH (56 mg, 2,22 mmol) em DMF seco (15 ml) e agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. lodeto de metila (140 μL, 2,25 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. No dia seguinte, a solução foi cuidadosamente vertida em água e extraída com éter dietí- lico. A lavagem da camada orgânica com salina, seguida por concentração a vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de média pressão (flash) (SiO2, 10-100% dcm/heptanos) produziu a mistura de isômeros do título (aprox. 60:40 com base na integração dos sinais de aldeído na RMN) como um resíduo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem separação adicional. b) (5-Cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metanol e (5-cloro-1-metil-1H- indazol-7-il)metanol.
[0512] O resíduo preparado na etapa (a) acima (368 mg, 1,89 mmol) foi dissolvido em THF seco (12 mL) e tratado com uma solução de tri-terc-butóxi-hidreto de lítio-alumínio (2,50 mL, 2,50 mmol, 1 M em THF) sob argônio. Após agitar a mistura resultante à temperatura ambiente por 4 h, uma solução saturada de tartarato de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico, em seguida, concentrada a vácuo e purificada do resíduo por cromatografia de média pressão (flash) (SiO2, gradiente em etapas: DCM -> éter dietílico 10% / DCM -> éter dietílico), para produzir os compostos do título, como resíduos separados. (5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metanol: 1H RMN (MeOD) δ: 8,14 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,19 (s, 3H). (5-cloro-1-metil-1H-indazol-7-il)metanol: 1H RMN (MeOD) δ: 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,32 (s, 3H). c) Etil-3-(4-((5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)- propanoato
[0513] Em um frasco de 40 mL equipado com uma tampa com septo e barra de agitação foi colocada (5-cloro-2-metil-2H-indazol-7- il)metanol (28,8 mg, 0,146 mmol), etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)- propanoato (69,4 mg, 0,312 mmol), trifenilfosfina (88 mg, 0,336 mmol) e THF seco (12 mL). O frasco foi resfriado a 0°C sob argônio e tratado por gotejamento com diisopropilazodicarboxilato (70 μL, 0,338 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) (SiO2, 50% de éter/heptano) para produzir o composto do título como um resíduo. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,87 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,18 - 4,26 (m, 3H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 - 2,97 (m, 2H), 2,53 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). d) Ácido 3-(4-((5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0514] Em um frasco de cintilação de 20 mL, foi colocado etil-3-(4- ((5-cloro-2-metil-2H-indazol-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)-propanoato (16 mg, 0,0399 mmol) seguido por hidróxido de potássio (100 mL, 0,25 mmol, 2,5 M aquoso), THF (10 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, o pH foi ajustado para pH ~ 4 por adição de HCl aquoso. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca (MgSO4) e então concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (ACETONITRILA-d3) δ: 8,10 e 8,05 (s, 1H), 7,65 - 7,69 e 7,56 - 7,63 (s, 1H), 7,29 - 7,33 e 7,20 (s, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 1H), 6,78 - 6,86 (m, 1H), 5,44 - 5,48 e 5,38 - 5,44 (m, 2H), 4,17 - 4,20 e 4,12 - 4,17 (m, 3H), 2,81 - 2,89 (m, 2H), 2,46 - 2,53 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) Nota: outro grupo metila inserido sob o pico de água. Exemplo 82 Ácido 3-(4-((5-cloro-1-metil-1H-indazol-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Etil-3-(4-((5-cloro-1-metil-1H-indazol-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)- propanoato
[0515] Em um frasco de 40 mL equipado com uma tampa com septo e barra de agitação, foram colocados (5-cloro-1-metil-1H- indazol-7-il) metanol (76 mg, 0,387 mmol, preparado como descrito no Exemplo 81 etapa b), etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)-propanoato (86 mg, 0,389 mmol), trifenilfosfina (107 mg, 0,408 mmol) e THF seco (12 mL). O frasco foi resfriado a 0°C sob argônio e tratado por gotejamento com diisopropilazodicarboxilato (80 μL, 0,386 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de média pressão (flash) (SiO2, 50% de éter/heptano) para produzir o composto do título como um resíduo. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). b) Ácido 3-(4-((5-cloro-1-metil-1H-indazol-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoico
[0516] Em um frasco de 20 mL, foi colocado etil-3-(4-((5-cloro-1- metil-1H-indazol-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato (70 mg, 0,175 mmol) seguido por hidróxido de potássio (300 mL, 0,75 mmol, 2,5 M aquoso), THF (10 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL). A mistura resul-tante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, o pH foi ajustado para pH ~ 4 por adição de HCl aquoso. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentração a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (ACETONITRILA-d3) δ: 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 1H), 6,86 - 6,95 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 2,83 - 2,92 (m, 2H), 2,46 - 2,55 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Exemplo 83 Ácido 3-(4-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) pro- panoico
a) Metil-3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzoato
[0517] Um frasco de fundo redondo de 1 L foi carregado com me- til-5-flúor-2-hidroxibenzoato (9,40 g, 55,25 mmol) e metanol (320 mL). Uma solução de bromo (3,21 mL, 62,43 mmol) e metanol (140 mL) foi adicionada por gotejamento através de um funil de adição. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada usando a coluna Analogix IF-280, 400 g, 95:5 Heptano:EtOAc para produzir metil- 3-bromo-5-flúor-2-hidroxibenzoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,17 - 7,22 (m, 1H), 6,93 - 6,96 (m, 1H), e 3,49 (s, 3H). b) Metil-2-etil-5-fluorobenzofuran-7-carboxilato
[0518] Um tubo selado de 20 mL foi carregado com metil-3-bromo- 5-flúor-2-hidroxibenzoato (1,39 g, 4,01 mmol) e DMF (4,0 mL). A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a - 78°C. À mistura resultante foi, em seguida, borbulhada com 1-butino, por 10 minutos. À mistura resultante foi, em seguida, adicionado iodeto de cobre (76,5 mg, 0,402 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (281,8 mg, 0,402 mmol). A mistura resultante foi purgada com argônio, o tubo foi selado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, depois aquecida a 75°C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada usando a coluna Analogix IF-280, 150 g, 95:5 - 90:10 Heptano: EtOAc para produzir metil-2-etil-5- fluorobenzofuran-7-carboxilato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,52 - 7,58 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,82 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H) e 1,35 (t, J = 7,8 Hz, 3H). c) (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol
[0519] Um frasco de 20 mL foi carregado com metil-2-etil-5- fluorobenzofuran-7-carboxilato (200 mg, 0,90 mmol) e 2,4 ml de diclo- rometano. A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. À mistura resultante foi então adicionada por gotejamento através de uma seringa uma solução de diclorometano de DIBAL (3,60 mL, 3,60 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A mistura resultante foi vertida em solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais três vezes com acetato de etila (100 cada vez). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas através de CELITE e concentradas a vácuo para produzir (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,04 - 7,08 (m, 1H), 6,95 - 7,02 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,94 - 4,99 (m, 2H), 2,80 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H) e 1,33 (t, J = 7,8 Hz, 3H). d) Etil-3-(4-((2-(2-etil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoato
[0520] Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com etil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (389,0 mg, 1,79 mmol), (2- etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol (174,0 mg, 0,896 mmol), trifenilfos- fina (367,0 mg, 1,40 mmol) e tetra-hidrofurano (1,26 mL). A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo/água. à mistura re-sultante foi, em seguida, adicionada uma solução 40% em peso de dietilazodicarboxilato (0,66 mL, 1,44 mmol) foi adicionada por goteja- mento. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, com agitação, de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e purificada usando a coluna Analogix IF-280, 40 g, 95:5 - 90:10 Heptano: EtOAc para produzir etil-3-(4-((2-etil-5- fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,02 - 7,13 (m, 2H), 6,91 - 7,00 (m, 1H), 6,73 - 6,82 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H), 2,87 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H), 2,47 - 2,56 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,8 Hz, 3H) e 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H). e) Ácido 3-(4-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0521] Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com etil-3-(4-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato (243,5 mg, 0,611 mmol), tetra-hidrofurano (5,1 mL), água (2,1 mL) e hidróxido de lítio (256,4 mg, 6,11 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi então lavada com éter dietílico. O resíduo resultante foi então acidificada com HCl 2N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2x100 mL). A camada orgânica foi submetida à secagem com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado utilizando a coluna Analogix IF-280, 40 g, 90:10 - 50:50 Heptano: EtOAc para produzir ácido 3-(4- ((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoico. f) RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,06 - 7,14 (m, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 1H), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 2,80 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), e 1,37 (t, J = 7,8 Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z 371 (M+1). Exemplo 84 Ácido 3-(4-((5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-carboxilato
[0522] Um tubo selado de 20 mL foi carregado com metil-3-bromo- 5-flúor-2-hidroxibenzoato (1,39 g, 4,01 mmol, preparado como descrito no Exemplo 83) e 4,0 mL de dimetilformamida. A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. A mistura resultante foi, em seguida, borbulhada com 3,3,3-trifluoroprop-1-ino, por 10 minutos; seguido pela adição de iodeto de cobre (76,5 mg, 0,402 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (281,8 mg, 0,402 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio, o tubo selado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, depois aquecida a 75°C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante usando a coluna Analogix IF-280, 150 g, 95:5-90:10 Heptano: EtOAc para produzir metil-5-flúor-2-(trifluorometil) benzofuran-7-carboxilato, que foi usado diretamente na etapa seguinte. b) (5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metanol
[0523] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com metil-5 flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-carboxilato (1,05 g, 4,00 mmol) e 10,5 mL de diclorometano. A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. À mistura resultante foi então adicionada por gotejamento através de uma seringa uma solução de diclorometano de DIBAL (16,0 mL, 16,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 20 minutos, em seguida, vertida em solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais três vezes com acetato de etila (100 mL cada vez). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas através de CELITE e concentradas a vácuo para produzir (5-flúor-2-(trifluorometil) benzofuran-7-il)metanol, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 6,30-6,36 (m, 1H), e 4,94 - 5,03 (m, 2H). c) Etil-3-(4-((5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0524] Um frasco de fundo redondo de 10 mL foi carregado com etil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (1,71 g, 7,69 mmol), (5- flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metanol (900,0 mg, 3,84 mmol), trifenilfosfina (1,57 g, 6,00 mmol) e tetra-hidrofurano (5,4 mL). A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo/água. Uma solução 40% em peso de dietilazodicarboxilato (2,8 mL, 6,19 mmol) foi em seguida adicionada por gotejamento e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante usando a coluna Analogix IF-280, 150 g, 95:5-90:10 Heptano: EtOAc para produzir etil-3-(4-((5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 6,93 - 7,05 (m, 3H), 6,65 - 6,72 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,96 (m, 2H), 2,47 - 2,57 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), e 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). d) Ácido 3-(4-((5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0525] Em um frasco de fundo redondo de 150 mL, foram coloca dos etil-3-(4-((5-flúor-2-(trifluorometil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dime- tilfenil)propanoato (215,6 mg, 0,492 mmol), tetra-hidrofurano (4,1 mL), água (1,7 mL) e hidróxido de lítio (206 mg, 4,92 mmol). A mistura re-sultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi lavada com éter dietílico. O resíduo resultante foi então acidificada com HCl 2N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo re-sultante foi purificado usando a coluna Analogix IF-280, 40 g, 90:10 - 50:50 Heptano: EtOAc para produzir ácido 3-(4-((5-flúor-2-(trifluoro- metil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoico. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 6,94 - 7,05 (m, 3H), 6,66 - 6,74 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,90 - 2,98 (m, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), e 2,25 (s, 6H); LC/MS (ES+) m/z 434 (M+Na). Exemplo 85 Ácido 3-(4-((3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoico
a) Metil-5-flúor-2-metilbenzofurano-7 carboxilato
[0526] Um tubo selado de 20 mL foi carregado com metil-3-bromo- 5-flúor-2-hidroxibenzoato (1,39 g, 4,01 mmol) e 4,0 mL de dimetilfor- mamida. A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. Na mistura resultante foi, em seguida, borbulhado propino por 10 minutos, seguido pela adição de iodeto de cobre (76,5 mg, 0,402 mmol) e PdCl2(Ph3P)2 (281 mg, 0,402 mmol). A mistura resultante foi purgada com argônio, o tubo selado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, depois aquecida a 75°C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante purificado usando a coluna Ana- logix IF-280, 150 g, 95:5 Heptano:EtOAc para produzir metil-5-flúor-2- metilbenzofuran-7-carboxilato, que foi usado diretamente na etapa se- guinte. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,50 - 7,59 (m, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), e 2,52 (s, 3H). b) Metil-2-bromo-3,5-diflúor-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7- carboxilato
[0527] Um tubo de polipropileno foi carregado com N-bromos- succinimida (222,3 mg, 1,25 mmol) e éter dietílico (6,0 ml) e solução 70% de poli(fluoreto de hidrogênio) de piridinio (1,20 mL, 0,961 mmol). O tubo foi purgado com argônio e resfriado usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. Uma solução de metil-5-flúor-2-metilbenzo- furano-7-carboxilato (200 mg, 0,961 mmol) em éter dietílico (1,0 mL) foi adicionado lentamente. O resíduo resultante foi agitado e deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com éter dietílico. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e as camadas orgânicas secas com sulfato de magnésio, fil-tradas através de CELITE e concentradas a vácuo para produzir metil- 2-bromo-3,5-diflúor-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxilato, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 5,29 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) e 2,12 (d, J = 18,2 Hz, 3H). c) Metil-3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-carboxilato
[0528] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com metil-2-bromo-3,5-diflúor-2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxilato (300 mg, 0,977 mmol) e 9,8 mL de dimetilsulfóxido. À mistura resultante foi então adicionado 1,8-diazobicicloundec-7-eno (0,29 mL, 1,95 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter dietílico e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas através de CELITE e concentradas a vácuo para produzir metil-3,5-diflúor-2-metilbenzofurano-7-carboxilato, o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,59 - 7,67 (m, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), e 2,55 (s, 3H). d) (3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metanol
[0529] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com metil-3,5-diflúor-2-metilbenzofurano-7-carboxilato (280 mg, 1,24 mmol) e 3,3 mL de diclorometano. A mistura resultante foi resfriada usando um banho de gelo seco e acetona a -78°C. À mistura resultante foi então adicionada por gotejamento através de uma seringa uma solução de diclorometano de DIBAL (5,0 mL, 5,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 20 minutos, em seguida, vertida em solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais três vezes com acetato de etila (100 mL cada vez). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas através de CELITE e concentradas a vácuo para produzir (3,5-diflúor-2-metilbenzofurano-7- il)metanol, o qual foi usado sem purificação adicional. e) Etil-3-(4-((3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoato
[0530] Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com etil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato (0,875 g, 3,94 mmol), (3,5- diflúor-2-metilbenzofurano-7-il)metanol (390 mg, 1,97 mmol), trifenilfos- fina (0,805 g, 3,07 mmol) e tetra-hidrofurano (2,8 mL). A mistura resul-tante foi resfriada usando um banho de gelo/água. À mistura resultante foi, em seguida, adicionada uma solução 40% em peso de dietilazodi- carboxilato (1,4 mL, 3,17 mmol) por gotejamento e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante usando a coluna Analogix IF-280, 40 g, 95:5-90:10 Hepta- no:EtOAc para produzir etil-3-(4-((3,5-dfluoro-2-metilbenzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,12 - 7,18 (m, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 6,71 - 6,77 (m, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,8 Hz, J = 11,7 Hz, 2H), 2,85 - 2,96 (m, 2H), 2,47 - 2,56 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), e 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). f) Ácido 3-(4-((3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoico
[0531] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram coloca dos etil-3-[4-[(3,5-diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil] propanoato (209,6 mg, 0,521 mmol), tetra-hidrofurano (4,3 mL), água (1,8 mL) e hidróxido de lítio (219 mg, 5,21 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ta de um dia para o outro. A mistura resultante foi lavada com éter dietílico. O resíduo resultante foi então acidificada com HCl 2N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram submetidas a secagem com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado utilizando a coluna Analogix IF-280, 40 g, 90:10 - 50:50 Heptano: EtOAc para produzir ácido 3-(4-((3,5- diflúor-2-metilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoico. g) RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 6,73 - 6,80 (m, 1H), 6,64 - 6,70 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,89 - 2,97 (m, 2H), 2,55 - 2,64 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), e 2,25 (s, 6H); LC/MS (ES+) m/z 375 (M+1). Exemplo 86 Ácido 3-{4-[(2,3-dimetil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3-difluorofenil} pro-panoico
a) (E)-Etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil)acrilato
[0532] Uma mistura de 4-bromo-2,3-difluorofenol (14,37 g, 66 mmol), TEA (33 mL, 237,4 mmol), acrilato de etila (22,33 mL, 204,35 mmol), Pd(OAc)2 (0,77 g, 3,45 mmol) e tri-o-tolilfosfina (1,40 g, 4,61 mmol) em DMF (30 mL) em um tubo de pressão foi desgaseifica- da/reabastecida com argônio e depois aquecida a 110°C durante a noite. O resíduo resultante foi resfriado até a temperatura ambiente, EtOAc foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. O resíduo resultante foi filtrado através de um filtro de CELITE e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo resultante foi acidificado com HCl 2N ao pH ~2 e extraído com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, e salina e secas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (40-50% de EtOAc / heptano) para produzir (E)-etil-3- (2,3-diflúor-4-hidroxifenil)acrilato como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 6,45 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 6,76 - 6,87 (m, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,70 (d, J=16,2 Hz, 1 H). b) Etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil)propanoato
[0533] A uma solução de (E)-etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil) acrila- to (5,10 g, 20,58 mmol) em etanol (100 mL) em uma garrafa Parr foi adicionado Pd/C (10%, 1,5 g). O recipiente foi carregado com hidrogênio (40PSI) e agitado de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer etil-3- (2,3-diflúor-4-hidroxifenil)propanoato. c) (2,3-Dimetilbenzofuran-4-il)metanol
[0534] Uma solução de metil-2,3-dimetilbenzofuran-4-carboxilato (2 g, 9,79 mmol, preparado como descrito na Publicação PCT WO 2008/038251) em DCM foi resfriada a -78°C. À solução resultante foi, em seguida, adicionado DIBAL (1 M, 39,2 mL, 39,2 mmol) por goteja- mento. A solução resultante foi agitada por 2 h a -78°C e deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo e bruscamente arrefecida com NH4Cl saturado e agitada por 1h. A camada orgânica foi decantada e a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaOH (1,0 M) e salina, depois secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir (2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metanol. d) Etil-3-(4-((2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metóxi)-2,3-difluorofenil) propa-noato
[0535] Uma solução de (2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metanol (76,5 mg, 0,43 mmol), etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (100 mg, 0,43 mmol) e PPh3 (114 mg, 0,43 mmol) em THF foi resfriada em um banho de gelo e tratada com dietilazodicarboxilato (68 uL, 0,43 mmol). A solução resultante foi agitada e deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente ao longo de 18 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por CCF preparatória em sílica para produzir etil-3-(4-((2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metóxi)-2,3- difluorofenil)propanoato. e) Ácido 3-(4-((2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metóxi)-2,3- difluorofenil)propanoico
[0536] Uma solução de etil-3-(4-((2,3-dimetilbenzofuran-4-il) metó- xi) -2,3-difluorofenil)propanoato (120 mg, 0,31 mmol) em MeOH foi tratada com NaOH (5 M, 0,62 mL, 3,1 mmol) e a solução resultante foi agitada por 18 h. O metanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com HCl 2 N e então extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob vácuo para produzir ácido 3-(4-((2,3-dimetilbenzofuran- 4-il)metóxi)-2,3-difluorofenil)propanoico. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (t, 2H). Exemplo 87 Ácido 3-{2,3-diflúor-4-[(2-metil-1-benzofuran-4-il)metóxi]fenil} propanoi-
a) Metil-3-(prop-2-in-1-ilóxi)benzoato
[0537] A uma solução de metil-3-hidroxibenzoato (7,0 g, 46 mmol) em DMF foi adicionado K2CO3 (9,9 g, 71,8 mmol) e, então, brometo de propargila (8,2 g 66,7 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 18 horas, diluída com água e extraída com EtOAc (2X). As camadas or-gânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia (0-20% de EtOAc/heptano) para produzir metil-3- (prop-2-in-1-ilóxi) benzoato. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,55 (t, J=2,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,73 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 7,17 (dt, J=6,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H). b) Metil-2-metilbenzofuran-4-carboxilato
[0538] Uma solução de metil-3-(prop-2-in-1-ilóxi)benzoato (2,2 g, 11,7 mmol), e CsF (2,3 g, 15,4 mmol) em N,N-dietilanilina (20 mL) foi refluxada por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temp ambiente e diluída com EtOAc. A solução de EtOAc foi extraída com HCl 2N (x3). A camada orgânica foi lavada com salina, seca sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 2-metilbenzofuran-4-carboxilato. c) (2-Metilbenzofuran-4-il)metanol
[0539] Uma solução de metil-2-metilbenzofuran-4-carboxilato (0,73 g, 3,84 mmol, preparado como descrito em ISHIKAWA, T., et al., Hete-rocycles, 1994, pp371-80, Vol. 39 (1)) em DCM foi resfriada a -78°C. À mistura resultante foi, em seguida, adicionado DIBAL (1M, 15,4 mL, 15,4 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi agitada por 20 min a -78°C e deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A solução resultante foi vertida para uma mistura de NaOH 1 N e gelo e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaOH (1,0 M) e salina, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir (2-metilbenzofuran-4-il)metanol. d) Etil-3-(2,3-diflúor-4-((2-metilbenzofuran-4-il)metóxi)fenil)propanoato
[0540] Uma solução de (2-metilbenzofuran-4-il)metanol (70,5 mg, 0,43 mmol), etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (100 mg, 0,43 mmol, preparado como descrito no Exemplo 86) e PPh3 (114 mg, 0,43 mmol) em THF foi resfriada em um banho de gelo e tratada com dieti- lazodicarboxilato (68 uL, 0,43 mmol). A solução resultante foi agitada e deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente ao longo de 18 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por CCF preparatória em sílica para produzir etil-3-(2,3-diflúor-4 - ((2- metilbenzofuran-4-il)metóxi)fenil)propanoato. e) Ácido 3-(2,3-diflúor-4-((2-metilbenzofuran-4- il)metóxi)fenil)propanoico
[0541] Uma solução de etil-3-(2,3-diflúor-4-((2-metilbenzofuran-4-il) metóxi)fenil)propanoato (116 mg, 0,31 mmol) em MeOH foi tratada com NaOH (5 M, 0,62 mL, 3,1 mmol) e a solução resultante foi agitada por 18 h. O metanol foi removido sob vácuo, e o resíduo foi neutralizado com HCl 2N e extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob vácuo para produzir ácido 3-(2,3-diflúor-4-((2-metilbenzofuran-4- il)metóxi)fenil)propanoico. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,39 - 2,49 (m, 5 H), 2,76 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,74 - 6,90 (m, 2 H), 7,13 - 7,22 (m, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H). ESI-MS (m/z): Calculado para C19H16F2O4: 369,1 (M+Na); encontrado: 369,1. Exemplo 88 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 5-Cloro-2-etilbenzofuran-7-carbaldeído
[0542] Um tubo selado de 20 ml foi carregado com 5-cloro-2- hidróxi-3-iodobenzaldeído (5 g, 12,7 mmol, 72%), diclorobis(trifenil- fosfina)paládio (0,89 g, 1,27 mmol), iodeto de cobre(I) (0,24 g, 1,27 mmol), TEA (3,5 mL, 25,5 mmol) e 12,7 mL de DMF. O tubo foi purgado com argônio, but-1-ino (1,4 g, 25,5 mmol) foi introduzido e a mistura resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e a 75°C de um dia para o outro. O resíduo resultante foi resfriado até a temperatura ambiente, concentrado a vácuo e purificado usando cromatografia em coluna de sílica para produzir 5-cloro-2-etilbenzofuran-7-carbaldeído. b) (5-Cloro-2-etilbenzofuran-7-il)metanol
[0543] A uma solução de 5-cloro-2-etilbenzofuran-7-carbaldeído (390 mg, 1,87 mmol) em MeOH, resfriada em um banho de gelo foi adicionado boro-hidreto de sódio (85 mg, 2,24 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, seco sobre Na2SO4 e purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel para produzir b) (5-Cloro-2-etilbenzofu- ran-7-il)metanol. c) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
[0544] O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-2- etilbenzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 2. 1H RMN (MeOD) δ: 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,89 - 2,98 (m, 2H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 - 2,57 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23ClO4, 409,1 (M+Na), encontrado 409,0. Exemplo 89 Ácido 3-(4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) 2-Metóxi-5-(trifluorometóxi)benzaldeído
[0545] A uma solução de 1-metóxi-4-(trifluorometóxi)benzeno (25 g, 130,1 mmol) em 500 mL de DCM a -78°C foi adicionado tetracloreto de titânio (IV) ao longo de um período de 1 minuto. A mistura resultante foi agitada por 30 min e diclorometilmetil éter (27,5 mL, 294,9 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi deixado expirar, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O resíduo resultante foi cuidadosamente vertido em água e extraído com três porções de DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e solução salina, secos (Na2SO4), e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir 2-metóxi-5- (trifluorometóxi)benzaldeído. b) 2-Hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzaldeído
[0546] A uma solução de 2-metóxi-5-(trifluorometóxi)benzaldeído (19,5 g, 88,6 mmol) em DCM a -78°C foi adicionado tribrometo de boro (17,6 mL, 186,0 mmol) ao longo de um período de aproximadamente 1 minuto. A mistura resultante foi agitada por 1 hora, o banho de resfri-amento foi substituído por um banho de gelo e a mistura foi agitada por 1 hora. O resíduo resultante foi vertido lentamente sobre gelo e extraído com DCM (x2). Os extratos foram secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica para produzir 2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzaldeído. c) 2-Hidróxi-3-iodo-5-(trifluorometóxi)benzaldeído
[0547] Uma solução de 2-hidróxi-5-(trifluorometóxi)benzaldeído (20 g, 97,0 mmol) e NIS (54,6 g, 242,7 mmol) em DMF (196 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob Argônio por 48 h. O DMF foi removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc e lavado com HCl 1 N, tiossulfato de sódio e NaCl sat. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica (0 a 30% EtOAc/hept ao longo de 20 min) para produzir 2-hidróxi-3-iodo-5-(trifluorometóxi)benzaldeído. d) 2-Propil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído
[0548] O composto do título foi preparado por reação de 2-hidróxi- 3-iodo-5-(trifluorometóxi)benzaldeído de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 88 etapa (a) substituindo pent-1-ino por but-1-ino. e) (2-Propil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol
[0549] O composto do título foi preparado por reação de 2-propil-5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído através de redução com NaBH4 de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 88 etapa (b). f) Ácido 3-(4-{[2-etil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0550] O composto do título foi preparado por reação de (2-propil- 5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,29 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,91 - 2,99 (m, 2H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 - 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,34 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H23F3O5, 437,1 (M+H), encontrado 437,0. Exemplo 90 Ácido 3-{4-[(2-etil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-difluorofenil} propanoico
[0551] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 83 substituindo etil-3-(2,3- diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no Exemplo 86) por etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,12 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 6,77 - 6,90 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,80 - 2,87 (m, 2H), 2,77 (q, 2H), 2,47 - 2,56 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17F3O4, 401,1 (M+Na), encontrado 401,0. Exemplo 91 Ácido 3-{4-[(2-etil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-3,5-difluorofenil} propanoico
[0552] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 83 substituindo etil-3-(3,5- diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no Pedido de Patente US 20110313003, 22 de dezembro de 2011) por etil-3- (4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,69 - 6,80 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,83 - 2,92 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 1,31 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17F3O4, 401,1 (M+Na), encontrado 401,0. Exemplo 92 Ácido 3-{6-[(2-etil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2-(trifluorometil) pi- ridin-3-il}propanoico
a) 6-Cloro-3-iodo-2-(trifluorometil)piridina
[0553] Uma solução de LDA (1,8 M, 24,5 ml) em THF foi resfriada a -78°C e uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (4 g, 22,0 mmol) em THF foi adicionada por gotejamento. A solução foi agitada a -78°C por 1,5 h. À mistura resultante foi, em seguida, adicionada uma solução de iodo (5,6 g, 22,0 mmol) em THF gota a gota ao longo de 30 min. A solução foi agitada a -78°C por 45 minutos, depois bruscamente arrefecida com HCl 2 M. A mistura resultante foi extraída com Et2O (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com tiossulfato de sódio, NaHCO3 saturado, salina e secos sobre Na2SO4 para produzir 6-cloro-3-iodo-2-(trifluorometil)piridina. b) (E)-Etil-3-(6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilato
[0554] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento conforme descrito no Exemplo 86 etapa (a) substituindo 6- cloro-3-iodo-2-(trifluorometil)piridina por 4-bromo-2,3-difluorofenol. c) (E)-Etil-3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2- (trifluorometil)piridin-3-il)acrilato
[0555] A uma solução de (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol (362 mg, 1,86 mmol, preparado como descrito no Exemplo 83) em DMF foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2,02 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 1 h. À solução resultante foi, em seguida, adicionado (E)-etil-3- (6-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilato (434 mg, 1,55 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 72 h. DMf foi removido sob vácuo, e o resíduo foi tomado com NH4Cl sat e extraído com EtOAc. A fração orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir (E)-etil-3-(6-((2-etil-5-fluorobenzo- furan-7-il)metóxi)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilato. d) Etil-3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2-(trifluorometil) piri- din-3-il)propanoato
[0556] A uma solução de (E)-etil-3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7- il)metóxi)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilato (230 mg, 0,53 mmol) em EtOAc foi adicionado tetrafluoroborato de (norbornadieno)ródio (I) (24 mg, 0,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) por 3 h. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir etil-3-(6-((2- etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2-(trifluorometil)piridin-3- il)propanoato. d) Ácido 3-{6-[(2-etil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2-(trifluorometil) piridin-3-il}propanoico
[0557] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(6- ((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)propa noato de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1. 1H RMN (MeOH) δ: 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 - 2,68 (m, 2H), 1,32 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H17F4NO4, 412,1 (M+H), encontrado 412,0. Exemplo 93 Ácido 3-{4-[(6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[ 1,2-b:4,5-b’]difuran-4- il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico
a) Metil-2-etil-5-((2-metilalil)óxi)benzofuran-7-carboxilato
[0558] A uma solução de metil-2-etil-5-hidroxibenzofuran-7-carbo- xilato (0,61 g, 2,77 mmol, preparado como descrito no Exemplo 33) em DMF (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,84 g, 6,10 mmol) e 3-cloro-2-metilprop-1-eno (0,63 mL, 6,10 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 70°C por 18 h e, então, resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos filtrados e lavados com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com água, salina, e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir metil-2-etil-5-((2-metilalil)óxi) benzofurano-7-carboxilato. b) Metil-2-etil-5-hidróxi-6-(2-metilalil)benzofuran-7-carboxilato
[0559] Metil-2-etil-5-((2-metilalil)óxi)benzofurano-7-carboxilato puro (0,72 g, 2,63 mmol) foi aquecido a 192°C por 18 h. A mistura resultante foi resfriada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica para produzir metil-2-etil-5-hidróxi-6-(2-metilalil) benzofuran-7-carboxilato. c) Metil-6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-4- carboxilato
[0560] Uma mistura de metil-2-etil-5-hidróxi-6-(2-metilalil) benzofu- ran-7-carboxilato (0,20 g, 0,73 mmol) em ácido fórmico foi aquecida a 100°C por 18 h. O ácido fórmico foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em MeOH e tratado com TMS-diazometano até persistir uma cor amarela. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir metil-6-etil-2,2- dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difurano-4-carboxilato. d) (6-Etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-4-il)metanol
[0561] O composto do título foi preparado por reação de metil-6- etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-4-carboxilato de acordo com o procedimento no Exemplo 86 etapa (c). e) 4-(Clorometil)-6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5- b’]difurano
[0562] Uma mistura de (6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2- b:4,5-b’] difuran-4-il)metanol (40 mg, 0,16 mmol) e cloreto de tionila (0,014 mL, 0,19 mmol) em cloreto de metileno (2,8 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob argônio por 4 horas. O resíduo resultante foi concentrado e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. f) Etil-3-(4-((6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-4- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato
[0563] Uma mistura de 4-(clorometil)-6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidro- benzo [1,2-b:4,5-b’]difurano (43 mg, 0,16 mmol), etil-3-(4-hidróxi-2,3- dimetilfenil)propanoato (72 mg, 0,32 mmol) e carbonato de césio (137 mg, 0,42 mmol) em acetonitrila (2,9 mL) foi aquecida a 70°C sob Ar de um dia para o outro. O resíduo resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado e diluído com EtOAc, lavado com salina, e seco sobre Na2SO4. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para produzir etil-3-(4-((6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’] difu- ran-4-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato. g) Ácido 3-{4-[(6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran- 4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil}propanoico
[0564] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(4- ((6-etil-2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-4-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato de acordo com o procedimento no Exemplo 1. h) RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 6,94 - 7,01 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C26H30O5, 423,2 (M+H), encontrado 423,0. Exemplo 94 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-5-cloro-2-hidróxi-3-iodobenzoato
[0565] Uma solução de metil-5-cloro-2-hidroxibenzoato (2 g, 10,7 mmol) e NIS (6,0 g, 26,8 mmol) em DMF (22 mL) foi agitada à tempe-ratura ambiente sob Ar por 48 h. DMF foi removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc e lavado com HCl 1 N, tiossulfato de sódio e NaCl sat. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (0 a 30% de EtOAc em heptano ao longo de 20 min) para produzir metil-5-cloro-2-hidróxi-3-iodobenzoato. b) Metil-5-cloro-2-propilbenzofuran-7-carboxilato
[0566] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-hidróxi-3-iodobenzoato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83 substituindo 1-pentino por 1-butino na etapa (b). c) (5-Cloro-2-propilbenzofuran-7-il)metanol
[0567] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-propilbenzofuran-7-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83 etapa (c). d) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0568] O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-2- propilbenzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 - 2,66 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 1,01 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H25ClO4, 423,1 (M+Na), encontrado 423,0. Exemplo 95 Ácido 3-(4-{[2-(difluorometil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0569] Uma solução de ácido 3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil) benzo- furan-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoico (30 mg, 0,08 mmol, pre-parado como descrito no Exemplo 5) em MeOH foi resfriada em um banho de gelo e tratada com TMS-diazometano até que uma cor ama- rela permanente seja obtida. O excesso de diazometano foi bruscamente arrefecido com AcOH e o solvente evaporado. O resíduo resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. b) Metil-3-(4-((5-flúor-2-formilbenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0570] A uma solução de metil-3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil) benzo- furan-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato (31 mg, 0,08 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (40 mg, 0,09 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc e lavado com Na2CO3 sat. O resíduo resultante foi purificado por CCF prep para produzir 3-(4-((5-flúor-2-formilbenzofurano-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil) propanoato. c) Metil-3-(4-((2-(difluorometil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato
[0571] A uma solução de metil-3-(4-((5-flúor-2-formilbenzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato (30 mg, 0,08 mmol) em metanol foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,04 mL, 0,23 mmol) e a mistura agitada por 18 h. a solução foi concentrada e purificada por CCF preparatória para produzir metil-3-(4-((2-(difluoro- metil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi) -2,3-dimetilfenil)propanoato. d) Ácido 3-(4-{[2-(difluorometil)-5-flúor-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0572] O composto do título foi preparado por reação de metil-3-(4- ((2-(difluorometil)-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,32 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,25 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H19F3O4, 415,1 (M+Na), encontrado 415,0. Exemplo 96 Ácido 3-{6-[(2-etil-5-flúor-1-benzofuran-7-il)metóxi]-4-metilpiridin-3-il} propanoico
a) Etil-3-(6-flúor-4-metilpiridin-3-il)propanoato
[0573] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 86 substituindo 5-bromo-2- flúor-4-metilpiridina por 4-bromo-2,3-difluorofenol na etapa (a). b) Etil-3-(6-((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-4-metilpiridin-3- il)propanoato
[0574] A uma solução de (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol (314 mg, 1,62 mmol, preparado como descrito no Exemplo 83) em DMF foi adicionado NaH (60%, 70 mg, 1,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À solução resultante, (3-(6-flúor-4-metilpiridin-3-il)propanoato (284 mg, 1,35 mmol) em DMF foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 h. DMF foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir etil-3-(6-((2- etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-4-metilpiridin-3-il)propanoato. c) Ácido 3-{6-[(2-Etil-5-flúor-1 -benzofuran-7-il)metóxi]-4-metilpiridin-3- il}propanoico
[0575] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(6- ((2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metóxi)-4-metilpiridin-3-il)propanoato de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1. 1H RMN (MeOD) δ: 7,96 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,81 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,28 - 1,43 (m, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20FNO4, 358,1 (M+H), encontrado 358,0. Exemplo 97 Ácido 3-{6-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-4-metilpiridin-3- il}propanoico
[0576] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 96 substituindo (5-cloro-2- propilbenzofuran-7-il)metanol (preparado conforme descrito no Exemplo 94) por (2-etil-5-fluorobenzofuran-7-il)metanol. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,22 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,76 (sxt, J = 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H22ClNO4, 388,1 (M+H), encontrado 388,0. Exemplo 98 Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-propil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}fenil)propanoico
[0577] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 89 substituindo pent-1-ino por but-1-ino. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,24 - 7,31 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,91 - 3,00 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,78 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C24H25F3O5, 451,2 (M+H), encontrado 451,0. Exemplo 99 Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}fenil)propanoico
[0578] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 89 substituindo prop-1-ino por but-1-ino. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,22 - 7,30 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 6H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H21F3O5, 423,1 (M+H), encontrado 423,0. Exemplo 100 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-3-ciano-2- metilfenil}propanoico
a) 3-Bromo-6-flúor-2-metilbenzonitrila
[0579] A uma solução resfriada (0°C) de 2-flúor-6-metilbenzonitrila (2 g, 14,8 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (40 mL) foi adicionado NBS (2,7 g, 15,6 mmol). O resíduo resultante foi agitado a 0°C por 3 h e vertido em gelo/água (400 mL). A solução resultante foi extraída três vezes com EtOAc (80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel para produzir 3-bromo-6-flúor-2- metilbenzonitrila. b) Etil-3-(3-ciano-4-flúor-2-metilfenil)propanoato
[0580] O composto do título foi preparado por reação de 3-bromo- 6-flúor-2-metilbenzonitrila de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 86. c) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-3-ciano-2- metilfenil}propanoico
[0581] O composto do título foi preparado por reação de etil-3- (3- ciano-4-flúor-2-metilfenil)propanoato e (5-cloro-2-propilbenzofuran-7- il)metanol (preparado conforme descrito no Exemplo 94) de acordo com os procedimentos como descrito no Exemplo 96. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,25 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,78 (sxt, 2H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H22ClNO4, 431,1 (M+H), encontrado 431,0. Exemplo 101 Ácido 3-{4-[(5-bromo-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
a) Metil-5-bromo-2-etilbenzofuran-7-carboxilato
[0582] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 83 etapa (b) substituindo metil- 5-bromo-2-hidróxi-3-iodobenzoato por metil-3-bromo-5-flúor-2-hidroxi- benzoato b) Ácido 3-{4-[(5-bromo-2-etil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0583] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- bromo-2-etilbenzofuran-7-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83. c) RMN (MeOD) δ: 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,89 - 2,99 (m, 2H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,59 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23BrO4, 431,1 (M+H), encontrado 431,0. Exemplo 102 Ácido 3-{4-[(5-flúor-2,3-dimetil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 3-(2-Bromo-4-fluorofenóxi)butan-2-ona
[0584] Uma mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (5 g, 26,2 mmol), carbonato de potássio (10,8 g, 78,5 mmol), 3-clorobutan-2-ona (2,6 mL, 26,2 mmol), e iodeto de potássio (1,2 g, 7,4 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi aquecida a 70°C e agitada por 18 h. O resíduo resultante foi resfriado até a temperatura ambiente, e os sólidos removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc e lavado com água e NaCl saturado. A solução foi seca sobre Na2SO4 e evaporada, e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 3- (2-bromo-4-fluorofenóxi)butan-2-ona. b) 7-Bromo-5-flúor-2,3-dimetilbenzofurano
[0585] 3-(2-Bromo-4-fluorofenóxi)butan-2-ona (4 g, 15,3 mmol) foi adicionada em porções a ácido sulfúrico (2 mL) a 30°C e agitada por 6 h. O resíduo resultante foi resfriado à temperatura ambiente e vertido sobre gelo. A mistura resultante aq. foi extraída com EtOAc. A fração de EtOAc foi lavada com NaOH 1N, água e NaCl saturado. A fração de EtOAc foi seca sobre Na2SO4 e evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 7-bromo-5-flúor-2,3-dimetil- benzofurano. c) 5-Flúor-2,3-dimetilbenzofuran-7-carbaldeído
[0586] A uma solução de 7-bromo-5-flúor-2,3-dimetilbenzofurano (1,56 g, 6,42 mmol) em THF (30 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hex, 4,41 mL). Após agitar a esta temperatura por 30 min, DMF (2,5 mL, 32,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h e em seguida aquecida à temperatura ambiente. NH4Cl aquoso foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase EtOAc foi seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 5-flúor-2,3-dimetilbenzofuran-7-carbaldeído. d) Ácido 3-{4-[(5-flúor-2,3-dimetil-1 -benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-dime- tilfenil}propanoico
[0587] O composto do título foi preparado por reação de 5-flúor- 2,3-dimetilbenzofuran-7-carbaldeído de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 88. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,09 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 - 2,65 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23FO4, 371,1 (M+H), encontrado 471,0. Exemplo 103 Ácido 3-(7-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)propanoico
a) (2-Metil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol
[0588] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 89 substituindo propino por but-1-ino. b) Ácido 3-(7-{[2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- di-hidro-1H-inden-4-il)propanoico
[0589] O composto do título foi preparado por reação de (2-metil-5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metanol e etil-3-(7-hidróxi-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)propanoato (preparado como descrito no Pedido de Patente US, 20110313003, 22 de dezembro de 2011), de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 87. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,86 - 2,93 (m, 4H), 2,59 - 2,68 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,11 (quin, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H21F3O5, 435,1 (M+H), encontrado 435,0. Exemplo 104 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-propil-1-benzofuran-7-il)metóxi]-2,3-difluorofenil} propanoico
[0590] O composto do título foi preparado por reação de (5-cloro- 2-propilbenzofuran-7-il)metanol (preparado como descrito no Exemplo 94 etapa b) e etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no Exemplo 86 etapa b) de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 87. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 1H), 6,71 - 6,80 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 - 2,71 (m, 2H), 1,69 - 1,85 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H19CIF2O4, 431,1 (M+Na), encontrado 431,0. Exemplo 105 Ácido 3-{4-[(2,3-dimetil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3-
[0591] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 86 substituindo etil-3-(2,3- dimetil-4-hidroxifenil)propanoato por etil-3-(2,3-diflúor-4-hidroxifenil) propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,24 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,92 - 3,00 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Exemplo 106 Ácido 3-(4-{[4,6-diflúor-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
a) 3,5-Diflúor-4-(trifluorometóxi)fenol
[0592] A uma solução de 5-bromo-1,3-diflúor-2-(trifluorometóxi) benzeno (20 g, 72,2 mmol) em éter dietílico (200 mL) sob uma atmosfera de argônio a -78°C foi adicionada lentamente uma solução de n- BuLi (1,6 M em hexano, 49,6 mL). O resíduo resultante foi agitado por 30 minutos e, em seguida, adicionado através de uma cânula para uma solução de trimetilborato (9,04 mL, 79,4 mmol) em éter dietílico (100 mL) a -70°C. Após a adição estar completa, a temperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente e em seguida resfriada de novo até -10°C. Ácido acético glacial (14,2 ml) foi adicionado seguido de uma solução 30% de peróxido de hidrogênio aquoso (20 mL) em água (20 ml) enquanto se mantinha a solução a 0°C. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação durante um adicional de 40 min. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada (200 ml) seguido por tetra-hidrofurano (100 mL), e a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado, água (300 mL), e salina (100 mL), seca com sulfato de magnésio, e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 3,5-diflúor-4- (trifluorometóxi)fenol. b) 1,3-Diflúor-5-metóxi-2-(trifluorometóxi)benzeno
[0593] Uma mistura de 3,5-diflúor-4-(trifluorometóxi)fenol (10 g, 46,71 mmol), carbonato de potássio (19,37 g, 140,13 mmol), e iodeto de metila (8,72 mL, 140,13 mmol), em 28 mL de acetona foi refluxada sob atmosfera de Ar por 18 h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 1,3-diflúor-5-metóxi-2-(trifluorometóxi)benzeno. c) Ácido 3-(4-{[4,6-diflúor-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0594] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento conforme descrito no Exemplo 89 substituindo 1,3-diflúor-5- metóxi-2-(trifluorometóxi)benzeno por 1-metóxi-4-(trifluorometóxi) ben-zeno na etapa (a). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,85 - 3,01 (m, 2H), 2,55 - 2,68 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H19F5O5, 481,1 (M+Na), encontrado 481,0. Exemplo 107 Ácido 3-(2,3-diflúor-4-{[6-flúor-4-metóxi-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1- benzofuran-7-il]metóxi}fenil)propanoico
[0595] A uma solução de etil-3-(4-((4,6-diflúor-2-metil-5-(trifluoro- metóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-difluorofenil)propanoato (304 mg, 0,62 mmol, preparado como descrito no Exemplo 108) em uma mistura de THF/MeOH foi adicionado NaOH (25 mg, 0,62 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. À mistura re-sultante foi, em seguida, adicionado HCl 6N até formar um precipitado, que foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em sílica- gel para produzir ácido 3-(2,3-diflúor-4-{[6-flúor-4-metóxi-2-metil-5- (trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il]metóxi}fenil)propanoico. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 6,78 - 6,97 (m, 2H), 6,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H16F6O6, 501,1 (M+Na), encontrado 501,0. Exemplo 108 Ácido 3-(4-{[4,6-diflúor-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-difluorofenil)propanoico
[0596] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 106 substituindo etil-3-(2,3- diflúor-4-hidroxifenil)propanoato (preparado conforme descrito no Exemplo 86) por etil-3-(4-hidróxi-2,3-dimetilfenil)propanoato. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 6,79 - 6,95 (m, 2H), 6,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,89 - 3,02 (m, 2H), 2,61 - 2,71 (m, 2H), 2,47 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H13F7O5, 489,0 (M+Na), encontrado 489,0. Exemplo 109 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2,3-dimetil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) Metil-3-cloro-5-hidroxibenzoato
[0597] Ácido 3-cloro-5-hidroxibenzoico (2 g, 11,6 mmol) foi dissol vido em MeOH e resfriado em um banho de gelo. Cloreto de hidrogênio gasoso foi borbulhado na solução por 10 min e o frasco foi tapado e a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 18 h. O resíduo resultante foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir 3- cloro-5-hidroxibenzoato. b) 3-Oxobutan-2-il-3-cloro-5-((3-oxobutan-2-il)óxi)benzoato
[0598] Uma mistura de metil-3-cloro-5-hidroxibenzoato (2 g, 10,72 mmol), 3-cloro-2-butanona (2,28 g, 21,44 mmol), carbonato de potássio (4,44 g, 32,15 mmol), e iodeto de potássio (0,48 g, 2,89 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada em refluxo por 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água e éter dietílico foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com éter dietíli- co. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaOH (1,0 M) e água, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para 3-oxobutan-2-il-3-cloro-5-((3-oxobutan-2-il)óxi)benzoato. c) 3-Oxobutan-2-il-6-cloro-2,3-dimetilbenzofuran-4-carboxilato
[0599] 3-Oxobutan-2-il-3-cloro-5-((3-oxobutan-2-il)óxi) benzoato (0,24 g, 0,78 mmol) foi adicionado em porções ao ácido sulfúrico (0,1 mL) a 30°C e em seguida agitado por 2 h. O resíduo resultante foi resfriado à temperatura ambiente e vertido sobre gelo. A mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc. A fração de EtOAc foi lavada com NaOH 1N, água e solução saturada de NaCl. A fração de EtOAc foi seca sobre Na2SO4 e evaporada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 3-oxobutan-2-il-6-cloro- 2,3-dimetilbenzofuran-4-carboxilato. d) (6-Cloro-2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metanol
[0600] A uma solução de 3-oxobutan-2-il-6-cloro-2,3-dimetilbenzo- furan-4-carboxilato (0,15 g, 0,51 mmol) em DCM (1,3 mL) a -78°C foi adicionada uma solução 1 M de DIBAL (4,07 mlm 4,07 mmol). Após 45 min, a solução foi deixada ao ar livre até atingir a temperatura ambiente e vertida em NaCl sat e agitada por 2 h. A mistura resultante foi filtrada através de CELITE e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas sobre Na2SO4 e concen-tradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para (6-cloro-2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metanol. e) Ácido 3-{4-[(6-cloro-2,3-dimetil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0601] O composto do título foi preparado por reação de (6-cloro- 2,3-dimetilbenzofuran-4-il)metanol de acordo com o procedimento con-forme descrito no Exemplo 83. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,92 - 2,99 (m, 2H), 2,58 - 2,66 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H23ClO4, 409,1 (M+Na), encontrado 409,0. Exemplo 110 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
a) (6-Cloro-2-metilbenzofuran-4-il)metanol
[0602] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 87 substituindo metil-3-cloro-5- hidroxibenzoato por metil-3-hidroxibenzoato. b) Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1-benzofuran-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
[0603] O composto do título foi preparado por reação de (6-cloro- 2-metilbenzofuran-4-il)metanol de acordo com o procedimento no Exemplo 83. c) RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,38 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,53 - 2,67 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) Exemplo 111 Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)metóxi]-2,3-dimetilfenil} propanoico
a) Metil-5-cloro-2-hidróxi-3-nitrobenzoato
[0604] A uma solução de 5-cloro-2-hidroxibenzoato (5 g, 26,8 mmol) em ácido sulfúrico (40 mL) resfriado em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota uma mistura de ácido nítrico (4,6 mL) em ácido sulfúrico (5 mL). O resíduo resultante foi deixado aquecer naturalmente à temp ambiente e agitado por 5 h e vertido em gelo. O sólido resultante que se formou foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para produzir metil-5-cloro-2-hidróxi-3-nitrobenzoato. b) Metil-3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzoato
[0605] A uma solução de metil-5-cloro-2-hidróxi-3-nitrobenzoato (2 g, 8,6 mmol) em metanol (60 ml) e ácido acético (60 ml) foi adicionado pó de ferro (9,6 g, 171,5) e a mistura foi aquecida em refluxo por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada através de um filtro de CELITE, o sólido foi lavado com EtOAc (3x) e o filtrado foi evaporado. O resíduo preto foi tomado em EtOAc, lavado com água, Na2CO3 saturado e seco sobre Na2SO4. O EtOAc foi evaporado para produzir 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzoato. c) Metil-5-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato
[0606] Uma solução de metil-3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzoato (1,32 g, 6,53 mmol), trietilortoacetato (4 mL, 21,2 mmol), e ácido p- toluenossulfônico (40 mg, 0,21 mmol) foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel com 30% de EtOAc/heptano, para produzir metil-5-cloro-2-metilbenzo[d] oxazol-7-carboxilato. d) Ácido 3-{4-[(5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol-7-il)metóxi]-2,3-dimetil- fenil}propanoico
[0607] O composto do título foi preparado por reação de metil-5- cloro-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83. 1H RMN (DmSO-d6) δ: 12,14 (br, s., 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 - 7,00 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,72 - 2,84 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,15 (s, 4H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 112 Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
a) Metil-5-cloro-2-(2-hidroxietil)benzofuran-7-carboxilato
[0608] O composto do título foi preparado a partir de metil-5-cloro- 2-hidróxi-3-iodobenzoato (preparado conforme descrito no Exemplo 94, etapa A) e but-3-in-1-ol (preparado conforme descrito no Exemplo 1, etapa (a)). b) Metil-5-cloro-2-(2-oxoetil)benzofuran-7-carboxilato
[0609] A uma solução de metil-5-cloro-2-(2-hidroxietil)benzofuran- 7-carboxilato(0,80 g, 3,14 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado perio- dinano de Dess-Martin (1,60 g, 3,77 mmol) e a mistura agitada por 4 horas à temperatura ambiente. O resíduo resultante foi purificado por CCF preparatória para produzir metil-5-cloro-2-(2-oxoetil)benzofuran-7- carboxilato. c) Metil-5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)benzofuran-7-carboxilato
[0610] A uma solução de metil-5-cloro-2-(2-oxoetil)benzofuran-7- carboxilato (0,50 g, 1,98 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado trifluore- to de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (1,10 mL, 5,94 mmol) e a mistura foi agitada por 18 h. A mistura resultante foi purificada por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (0-20% de EtOAc/heptano) para produzir metil-5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)benzofuran-7-carboxilato. d) (5-Cloro-2-(2,2-difluoroetil)benzofuran-7-il)metanol
[0611] O composto do título foi preparado por redução por DIBAL de metil-5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)benzofuran-7-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 86 etapa (c). e) Ácido 3-(4-{[5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)-1-benzofuran-7-il]metóxi}-2,3- dimetilfenil)propanoico
[0612] O composto do título foi preparado por reação de (5-cloro- 2-(2,2-difluoroetil)benzofuran-7-il)metanol de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83. 1H RMN (MeOH) δ: 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,16 (tt, J = 56,0, 4,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,36 - 3,46 (m, 2H), 2,86 - 2,99 (m, 2H), 2,49 - 2,59 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Exemplo 113 Ácido 3-(4-{[2-(2-hidróxi-etil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
a) 2-(2-Hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído
[0613] 2-(2-Hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído foi preparado de 2-hidróxi-3-iodo-5-(trifluorometóxi)benzaldeído (pre- parado conforme descrito no Exemplo 89, etapa (c)) e but-3-in-1-ol (preparado conforme descrito no Exemplo 1 etapa (a)). b) 2-(2-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído
[0614] A uma solução resfriada com gelo de 2-(2-hidroxietil)-5- (trifluorometóxi)benzofuran-7-carbaldeído (1,45 g, 5,29 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado di-hidropirano (2,42 mL, 26,4 mmol) e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (9,1 mg, 0,053 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 10 min e à temperatura ambiente por 1,25 h. O resíduo resultante foi particionado entre éter dietílico e uma solução constituída por uma solução salina saturada (40 mL), bicarbonato de sódio saturado (40 mL), e água (80 mL). A fase orgânica foi lavada duas vezes com salina saturada, seca (MgSO4-K2CO3), e evaporada a vácuo para produzir 2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(trifluor- ometóxi)benzofuran-7-carbaldeído. c) (2-(2-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(trifluorometóxi) benzofu- ran-7-il)metanol
[0615] O composto do título foi preparado por redução por NaBH4 de 2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran- 7-carbaldeído de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 88 etapa (b). d) Etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(triflu- orometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)fenil)propanoato
[0616] O composto do título foi preparado por reação de (2-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il) metanol de acordo com o acoplamento de Mitsonobu de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83 etapa (d). e) Etil-3-(4-((2-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato
[0617] A uma solução de etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-(2-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)etil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7- il)metóxi)fenil)propanoato (1,6 g, 2,83 mmol) em etanol (30 mL) foi adi-cionado p-toluenossulfonato de piridínio (0,30 g, 1,19 mmol) e a solução resultante foi agitada a 55°C por 2,5 h. O etanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi vertido para uma solução de ácido cítrico 10% e extraído com EtOAc. O EtOAc foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir etil- 3-(4-((2-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato. f) Ácido 3-(4-{[2-(2-hidróxi-etil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0618] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(4- ((2-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dime- tilfenil)propanoato de acordo com o procedimento no Exemplo 1. 1H RMN (MeOH) δ: 7,33 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 - 2,98 (m, 2H), 2,50 - 2,57 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H23F3O6, 453,1 (M+H), encontrado 453,0. Exemplo 114 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
a) 2-Amino-3-bromo-5-clorofenol A uma solução de 2-bromo-4-cloro-6-metoxianilina (5 g, 21,14 mmol) dissolvida em DCM a -78°C foi adicionado tribrometo de boro (6,01 mL, 63,42 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada por 18 h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição lenta de gelo e a mistura resultante foi evaporada sob vácuo para remover DCM e diluída com água. A solução aquosa foi neutralizada pela adição de NaOH e o sólido que se formou foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo para produzir 2-amino-3-bromo-5-clorofenol b) 4-Bromo-6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol
[0619] Uma solução de metil-2-amino-3-bromo-5-clorofenol (4,65 g, 20,90 mmol), trietilortoacetato (20 mL, 105,83 mmol), e ácido p- toluenossulfônico (200 mg, 1,05 mmol) foi aquecida a 100°C por 18 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel com 30% de EtOAc/heptano, para produzir 4-bromo-6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol. c) Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)metóxi]-2,3- dimetilfenil}propanoico
[0620] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 118 etapa (d) substituindo 4- bromo-6-cloro-2-metilbenzo[d]oxazol por 4-bromo-2-metil-6-(trifluoro- metóxi)benzo[d]tiazol. 1H RMN (MeOD) δ: 7,46 - 7,55 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,87 - 2,98 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,48 - 2,58 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20ClNO4, 374 (M+H), encontrado 374. Exemplo 115 Ácido 3-(4-{[2-(2,2-difluoroetil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7-il] metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0621] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento como descrito no Exemplo 95 substituindo etil-3-(4-((2-(2- hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato (preparado conforme descrito no Exemplo 113 etapa (e)) por 3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato na etapa (b). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,12 (tt, J = 55,9, 4,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,37 (td, J = 15,9, 4,5 Hz, 2H), 2,89 - 3,00 (m, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C23H21F5O5, 495 (M+Na), encontrado 495. Exemplo 116 Ácido 3-(4-{[2-(2-fluoroetenil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico (mistura de E/Z)
a) Etil-3-(4-((2-(2,2-difluoroetil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato
[0622] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento como descrito no Exemplo 95 substituindo etil-3-(4-((2-(2- hidroxietil)-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3- dimetilfenil)propanoato (preparado conforme descrito no Exemplo 113) por 3-(4-((5-flúor-2-(hidroximetil)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfe nil)propanoato na etapa (b). b) Ácido 3-(4-{[2-(2-fluoroetenil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico (mistura de E/Z)
[0623] Uma solução de etil-3-(4-((2-(2,2-difluoroetil)-5-(trifluorome- tóxi)benzofuran-7-il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato (50 mg, 0,10 mmol) em THF/MeOH foi resfriada em um banho de gelo e tratada com NaOH (4 mg, 0,10 mmol) e agitada por 3 h. À mistura resultante foi, em seguida, adicionado HCl (6 N) para trazer o pH a ~5 e o precipitado resultante foi coletado e purificado por HPLC de fase reversa para produ-zir ácido 3-(4-{[2-(2-fluoroetenil)-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran-7- il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico (mistura de E/Z). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20F4O5, 475 (M+Na), encontrado 475. Exemplo 117 Ácido 3-{4-[(6-cloro-2-metil-1,3-benzotiazol-4-il)metóxi]-2,3-dimetilfe- nil}propanoico
[0624] O composto do título foi preparado de acordo com o proce dimento conforme descrito no Exemplo 118 substituindo 4-cloro-2,6- dibromoanilina por 2,6-dibromo-4-(trifluorometóxi)anilina na etapa (a). 1H RMN (MeOD) δ: 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,90 - 2,96 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,50 - 2,57 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C20H20ClNO3S, 390 (M+H), encontrado 390. Exemplo 118 Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-metil-6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-4- il]metóxi}fenil)propanoico
a) N-(2,6-dibromo-4-trifluorometóxi)fenil)acetamida
[0625] A uma solução de 2,6-dibromo-4-(trifluorometóxi)anilina (5,0 g, 14,9 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionado anidrido acético (2,1 mL, 22,5 mmol) e a mistura foi agitada por 48 horas a 90°C. O re-síduo resultante foi resfriado até a temperatura ambiente, vertido em água gelada e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para produzir N-(2,6-dibromo-4- (trifluorometóxi)fenil)acetamida. b) N-(2,6-dibromo-4-trifluorometóxi)fenil)etanotioamida
[0626] A uma solução de N-(2,6-dibromo-4-(trifluorometóxi)fenil) acetamida (5,5 g, 14,6 mmol) em tolueno (90 mL) foi adicionado o rea-gente de Lawesson (3,0 g, 7,3 mmol) e a mistura aquecida em refluxo por 2,5 horas. O resíduo resultante foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir N- (2,6-dibromo-4-(trifluorometóxi)fenil)etanotioamida. c) 4-Bromo-2-metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol
[0627] A uma solução de N-(2,6-dibromo-4-(trifluorometóxi)fenil) etanotioamida (2,6 g, 6,7 mmol) em DME (10 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (66 mg, 0,35 mmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (165 mg, 0,70 mmol), e carbonato de césio (3,3 g, 10,1 mmol) e a mistura foi agitada a 81°C por 20 horas. O resíduo resultante foi filtrado através de CELITE e concentrado, e o resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel para produzir 4-bromo-2-metil-6-(trifluorome- tóxi) benzo[d]tiazol. d) Ácido 2-metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-4-carboxílico
[0628] A uma suspensão de 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol (1,85 g, 5,93 mmol), carbonato de potássio (3,85 g, 27,83 mmol), Pd(OAc)2 (133 mg, 0,59 mmol), e 1,10-bis(difenilfosfino)f erroceno (0,70 g, 1,24 mmol) em DMF (13 mL) foi borbulhada em CO gasoso por 15 min. O resíduo resultante foi aquecido a 80°C por 18 h com um balão de CO. A mistura resultante foi resfriada e particionada entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc, e filtrada. A camada aquosa foi separada, acidificada com ácido cítrico 10% e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca sobre Na2SO4 e evaporada para produzir ácido 2-metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazole-4-carboxílico, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. e) Metil-2-metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-4-carboxilato
[0629] Cloreto de tionila (1,31 mL, 18,10 mmol) foi adicionado por gotejamento a metano (5 mL) a -5°C e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos. Ácido 2-metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-4-carboxílico (1,40 g, 5,05 mmol) foi introduzido à mesma temperatura e a mistura foi agitada por 15 minutos, em seguida, mantida a 70°C de um dia para o outro. O resíduo resultante foi concentrado e, em seguida, acetato de etila e gelo-água foram adicionados ao resíduo e o pH foi ajustado ao pH 7,5 por adição de uma solução de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila e os extratos foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel para produzir metil-2- metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-4-carboxilato. f) Ácido 3-(2,3-dimetil-4-{[2-metil-6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-4- il]metóxi}fenil)propanoico
[0630] O composto do título foi preparado por reação de metil-2- metil-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-4-carboxilato de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 83. 1H RMN (MeOH) δ: 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,90 - 2,97 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,49 - 2,57 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C21H20F3NO4S, 439,1 (M+H), encontrado 440,0. Exemplo 119 Ácido 3-(5-bromo-4-{[3-bromo-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofuran- 7-il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
a) Etil-3-(5-bromo-4-((3-bromo-2-metil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7- il)metóxi)-2,3-dimetilfenil)propanoato
[0631] A uma mistura de etil-3-(2,3-dimetil-4-((2-metil-5-(trifluoro- metóxi)benzofuran-7-il)metóxi)fenil)propanoato (0,25 g, 0,55 mmol, preparado como descrito no Exemplo 99) e acetato de sódio (0,05 g, 0,61 mmol) em ácido acético (1,3 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado bromo (0,06 mL, 1,11 mmol) por gotejamento. Após a mistura ser agitada por 30 min, a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o óleo resultante foi tomado em acetato de etila, lavado sucessivamente com solução aquosa 5% de NaHSO3, água, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir etil-3- (5-bromo-4-((3-bromo-2-metil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi) -2,3-dimetilfenil)propanoato. b) Ácido 3-(5-bromo-4-{[3-bromo-2-metil-5-(trifluorometóxi)-1-benzofu- ran-7-il]metóxi}-2,3-dimetilfenil)propanoico
[0632] O composto do título foi preparado por reação de etil-3-(5- bromo-4-((3-bromo-2-metil-5-(trifluorometóxi)benzofuran-7-il)metóxi)- 2,3-dimetilfenil)propanoato de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 1. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,42 (s, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,89 - 2,99 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de massa (ESI, m/z): Calculado para C22H19Br2F3O5, 601/603 (M+Na), encontrado 601/603. Exemplo Biológico 1 Ensaio de Beta-Arrestina de GPR120 humano DiscoveRx PathHunter Princípio do Ensaio:
[0633] A ligação de um agonista (ácidos graxos de cadeia mé- dia/longa ou pequenas moléculas agonistas) ao receptor GPR120 acoplado à proteína G ativa a fosfolipase C, levando à liberação de Ca+2 intracelular através da geração de 1,4,5-trifosfato de inositol (InsP3 ou IP3). Ativação de GPR120 também pode provocar a sinalização intracelular através do recrutamento de β-arrestina. No presente método, a ativação induzida por agonista do receptor GPR120 humano é monitorada através do uso da linhagem de células PathHunter CHO- K1 GPR120 β-arrestina manipulada pela DiscoveRx, como detalhado abaixo. As linhagens de células são projetadas para coexpressar tanto o GPCR marcado com ProLink/Enzyme Donor (PK) quanto as proteínas de fusão de β-arrestina marcadas com o Ativador de Enzima (EA). Após a estimulação/ativação do receptor GPR120, a porção marcada com AE-β-arrestina é translocada para o receptor marcado, em que os dois fragmentos de enzimas são trazidos em estreita proximidade. Sob estas condições, estes fragmentos podem interagir e formar um complexo ativo da enzima Beta-gal através da Complementação de Fragmento de Enzima (EFC). O complexo Beta-gal ativo pode hidrolisar enzimaticamente o substrato para produzir um sinal de luz detectável; portanto, ativação como uma função da concentração de agonista pode ser expressa como um valor de EC50 para determinar as atividades relativas dos compostos. Este ensaio in vitro serve, portanto, para avaliar a atividade de agonista de composto do GPR120. Procedimento de β-arrestina A:
[0634] No Procedimento de β-arrestina A, a célula usada foi a li nhagem de células PathHunter CHO-K1 GPR120 β-arrestina, expres-sando a forma longa de GPR120 humano (número de acesso Gen- bank NM_181745), com 3000 células por poço. Procedimento de β-arrestina B:
[0635] No Procedimento de β-arrestina B, foi utilizada a linhagem de células PathHunter CHO-K1 GPR120 β-arrestina, expressando a forma curta do receptor GPR120 (Acesso # NM_181745), com 5000 células/poço. Procedimento de Ensaio:
[0636] As células CHO-K1 GPR120 β-arrestina selecionadas fo ram cultivadas em meio F12 de Ham suplementado com soro fetal bovino 10% (SFB), glutamina 1%, 1x p/s, G418 800 μg/ml e higromicina B 300 μg/ml (para seleção). Soluções estoque de células foram mantidas e criadas em um estado sub-confluente, usando procedimentos convencionais de cultura de células. No dia anterior ao experimento, as células foram coletadas com um tampão de dissociação de células não enzimático e ressuspensas em meio de crescimento completo na concentração desejada. Uma placa 384 Corning foi então semeada com o número adequado de células, em um volume de 25 μL por poço. As placas semeadas foram incubadas de um dia para o outro a 37°C.
[0637] No dia do experimento, o tampão para testes contendo (a) HBSS com Ca++ e Mg++, (b) HEPES 20 mM, e (c) estabilizador de BSA 0,1% (pH 7,4) foi preparado. O meio de crescimento foi cuidadosamente removido das placas de células e 20 μL de Tampão para Testes adicionados a cada poço. A placa foi, então, incubada a 37°C por 60 minutos. Os compostos de teste foram diluídos em série no Tampão para Testes para concentrações desejadas (mais particularmente, com uma ou mais das seguintes concentrações em μM: 25 μM, 12,5 μM, 6,25 μM, 3,125 μM, 1,562 μM, 0,781 μM, 0,391 μM, 0,195 μM, 0,098 μM, 0,049 μM, 0,024 μM, 0,012 μM). Cinco μl de diluição do composto foram então adicionados a cada poço e a placa foi incubada a 37°C por 90 minutos. Os reagentes de detecção foram preparados de acordo com as instruções do fabricante. Doze μL dos reagentes de detecção foram adicionados a cada poço e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 60 minutos.
[0638] As placas foram lidas em um instrumento EnVision, usando o nome de Protocolo: Luminescência, Tipo placa: 384 Costar, Altura da medição: 3 mm, Tempo de medição: 1 s, Abertura: Abertura da placa 384. A % de atividade relativa para o controle positivo foi calculada usando a seguinte equação:
[0639] Os valores de % da Atividade foram representados grafi camente em função da concentração do composto de teste e ajustados a uma curva dose-resposta sigmoidal com um coeficiente de Hill = 1 (valor fixo) usando regressão não linear com GraphPad Prism 5.0 para calcular os valores de EC50. A Equação de Ajuste era: Y = Min + (Máx-Min)/(1+10A((LogEC50-X) * Coeficiente de Hill)), em que X representa o logaritmo da concentração e Y é a resposta. Exemplo Biológico 2: Ensaio in vitro GPR120 humano em Ensaio de Fluxo de Cálcio Princípio do Ensaio
[0640] Este ensaio in vitro serve para avaliar a atividade agonista do composto de ensaio contra a variante de splicing curta (SVS com o número de acesso NM_001195755.1 confirmada por sequenciamento de dados) do receptor GPR120. A variante de splicing Curta Humana # 2 (NM_001195755.1) não possui um éxon de codificação in frame em comparação com a variante 1 (a variante de splicing Longa Humana NM_181745.3), resultando em uma isoforma mais curta (GPR120-S) sem um segmento de proteína de 16 aa em comparação com a isoforma GPR120-L. A plataforma de ensaio utiliza células HEK-293 transfectadas de forma estável para expressar a forma curta do GPR120 humano. Estas células são primeiro carregadas com corante sensível a Ca+2, Fluo-4 NW. Após estimulação, o Ca+2 intracelular liberado pode ligar-se ao corante e alterar a sua intensidade de fluorescência. Este aumento no sinal de fluorescência, e, dessa forma, o fluxo em [Ca2+] intracelular, é detectado e quantificado por imagens de fluorescência usando um leitor de FLIPR. O efeito do agonista é medido como uma função da concentração e usado para calcular uma EC50 com base em uma curva de resposta. Procedimento de Cálcio A:
[0641] Neste processo, 2500 células/poço foram empregadas. Procedimento de Cálcio B:
[0642] Neste processo, 4200 células/poço foram empregadas. Procedimento de Ensaio:
[0643] Um clone de GPR120 humano (número de acesso Gen bank NM_001195755.1) foi colocado no vetor de expressão mamífero pcDNA3.1 contendo o gene de resistência à neomicina. Uma célula mamífera estável foi gerada pela colocação do clone acima em uma HEK293 de referência. As células clonais que respondem aos ácidos graxos de cadeia longa tiveram níveis de expressão de GPR120 con-firmados por RT-qPCR. Células humanas HEK-GPR120 foram cultivadas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM)/F12 suplementado com soro fetal bovino 10% (SFB), L-glutamina 1% e penicili- na/estreptomicina 1% e G-418 0,5 mg/mL. As células foram divididas 2 vezes por semana, para manter as células em crescimento de fase log.
[0644] Na preparação para o ensaio, as células HEK transfectadas de maneira estável com GPR120 humano (2,5 K células por poço em 25 ul de meio de crescimento) foram semeadas em placas de 384 poços e, em seguida, incubadas de um dia para o outro (37°C, CO2 5%). No dia seguinte, o meio foi mudado para 20 μl de tampão para testes e a célula privada de nutrientes por 1 h a 37°C. A solução de corante de carga (corante 2X) foi preparada usando 10 ml de tampão para testes, 100 μl de probenecida 250 mM, uma garrafa do Componente A, e 20 μl de corante em DMSO. Vinte μl do tampão de corante de carga 2X foram, em seguida, adicionados a cada poço. As placas foram incubadas a 37°C por 30 min, em seguida à temperatura ambiente por mais 15 minutos, antes de realizar o ensaio de FLIPR.
[0645] Os compostos de teste foram preparados em tampão para testes (2 μl de composto de teste + 198 μl de tampão para testes, DMSO final na placa de ensaio é 0,2%) na concentração desejada, mais particularmente a 100 μM, 50 μM, 25 μM, 12,5 μM, 6,25 μM, 3,125 μM, 1,562 μM, 0,781 μM, 0,391 μM, 0,195 μM, 0,098 μM, 0,049 μM, 0,024 μM e 0,012 μM.
[0646] O ensaio foi realizado num leitor de placas FLIPR usando os seguintes parâmetros. Linha de base foi lida por 10 segundos em intervalos de 1 segundo. O programa foi configurado para transferir 10 μL de ligante da placa de composto para a placa de células após a leitura da linha de base. A aspiração foi executada em: velocidade de 10 μl/seg, altura 4,6 μl; A dispensação foi executada em: velocidade de 30 μl/seg, altura 45 μl; Após a adição do composto, cada poço foi lido por 300 seg, com medições coletadas em intervalos de 1 segundo.
[0647] Os dados cinéticos do FLIPR foram baseados em uma ja nela de cinco minutos para coleta de dados. A fluorescência de cada amostra foi também usada para os cálculos individuais de um valor de RFU normalizada, que foi definido como a resposta máxima menos a resposta mínima. A leitura de fluorescência normalizada (RFU) foi cal-culada como se segue: RFU = Fmax - Fmin
[0648] Os dados foram ajustados a uma curva dose-resposta sig moidal com um coeficiente de Hill variável (<2) por meio de regressão não linear com GraphPad Prism 5.0 para calcular os valores de EC50. A Equação de Ajuste era: Y = Min + (Máx-Min)/(1+10A((LogEC50-X) * Coeficiente de Hill)), em que X representa o logaritmo da concentração e Y é a resposta.
[0649] Os compostos representativos da fórmula (I) foram testados de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo Biológico 1 e 2 acima, com os resultados conforme listados na Tabela 6. Tabela 6: EC50 (μM) de GPR120
Exemplo biológico 3: Ensaio in vivo Rastreamento com OGTT de GPR120 de Camundongos em DIO
[0650] Camundongos C57BL6 de 18-22 semanas de idade, em uma dieta rica em gordura (60% HFD) por 12-16 semanas (peso corporal méd. ~ 37-41g) foram mantidos em jejum por 6 h, com a remoção de alimentos ocorrendo às 7:00 na manhã do estudo. Os animais foram classificados em grupos de tratamento no dia anterior do estudo por peso corporal. Animais fora dos limites de ~30-50 g ficaram de fora do estudo. Os animais foram manipulados e manejados da mesma forma que os de teste um total de 5-8 dias (1-3 dias imediatamente anteriores do estudo). Glicose (em seringas de 1 ml) foram elaboradas na manhã do estudo. Os compostos de teste foram mantidos sob rotação e só foram elaborados em seringas de 1 ml antes do estudo inicial. Os animais foram sangrados por meio de corte na cauda para determinar os níveis basais de glicose antes da dosagem dos tratamentos. Um Sistema de Monitoramento de Glicose Sanguínea Ascensia BREEZE produzido pela Bayer foi usado para determinar os níveis de glicose.
[0651] Os animais foram movidos para a sala de testes às ~9-11 h, para dar a eles tempo para se aclimatarem. As sangrias e a dosagem começaram aproximadamente às 13:00 em intervalos de 30 segundos por animal. Todos os grupos foram dosados 30 minutos antes da ad-ministração de glicose em um volume de dose de 10 ml/kg (o volume da dose foi calculado separadamente para cada animal). Os compostos de teste foram administrados em uma ou mais das seguintes do- sagens: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg.
[0652] Trinta minutos após a primeira dose (com o composto de teste) os animais foram sangrados novamente para uma segunda linha de base, ou T = 0, e imediatamente dosados com glicose (solução 20%; TEKNOVA, frasco estéril de 250 ml com número de catálogo G0525) através de uma injeção PO. O volume da dose exata para a glicose também foi calculado separadamente para cada animal individual.
[0653] A glicose sanguínea foi medida a 15, 30, 45, 60, e 90 minu tos pós-administração da glicose através da cauda cortada. Se um animal alcançou um valor de "HI", o limite superior do glicômetro (600 mg/dl), foi substituído como o valor de glicose sanguínea e o estudo foi analisado como normal, sem exceções. Se 50% ou mais de qualquer grupo de tratamento atinge um valor "HI", pelo menos uma vez, o estudo foi considerado válido e repetido. Os valores de glicose foram digitados em uma planilha do Excel onde foram usados para calcular AUC da glicose e delta de AUC pós-composto e pós-glicose. As curvas de excursão de glicose e as diferentes versões da AUC foram representadas graficamente em GraphPad Prism 5. Métodos estatísticos:
[0654] Nota: Todas as estatísticas concluídas neste estudo foram concluídas usando o pacote de programas estatísticos GraphPad Prism 5. Procedimentos padrão para analisar conjuntos de dados de rastreamento de compostos de GPR120 de OGTT’s de camundongos em DIO como foram listados abaixo na presente invenção. Em adição às estatísticas que foram executadas usando GraphPad Prism 5, o Microsoft Excel foi usado para calcular as alterações percentuais em AUC entre os grupos de veículo conforme detalhado abaixo.
[0655] Alteração da Glicose RLMB -30 a 0, AUC da Glicose Bruta - 30 a 90 min, Delta de AUC da Glicose -30 a 90 min, AUC da Glicose Bruta 0 a 90 min, Delta de AUC da Glicose 0 a 90 min foram analisados usando a Coluna de Análise Estatística, com valores médios utilizados para calcular a % de alteração em relação ao grupo de veículo, bem como média, DPM e/ou alteração de % do veículo, se for apropriado; e usando ANOVA One-Way com um Pós-Teste de Tukey (Comparando Todos os Pares de Colunas) com cada grupo de tratamento examinado para ver se foi estatisticamente significativo em relação ao veículo (* = P <0,05, ** = P <0,01, *** = P <0,001).
[0656] Os compostos representativos da presente invenção foram testados de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo Biológico 2, com resultados conforme mencionados na Tabela 7, abaixo. Tabela 7: Resultados de OGTT de GPR120 em DIO
Exemplo Biológico 4: Ensaios in vivo A: IPGTT de Camundongo C57BL6 para GPR120
[0657] Camundongos C57bl/6J machos foram encomendados com 8 semanas de idade de Jackson Labs. Camundongos individuais pesados em qualquer lugar na faixa de 25-30 gramas no dia de estudo. Os camundongos foram mantidos em jejum, com remoção de alimentos ocorrendo às 7:00, na manhã do estudo. Os animais foram transferidos para a sala às 10:00 horas, para dar a eles tempo para se aclimatarem. Glicose (seringas de insulina) foi elaborada na noite anterior ou na manhã do estudo. A glicose foi dosada (IP) com 1,5 g/kg a 7,5 ml/kg (glicose 20% direta TEKNOVA, frasco estéril de 250 ml com número de catálogo G0525). Os compostos de teste foram mantidos sob rotação e só foram elaborados nas seringas antes do estudo inicial. Os animais foram sangrados por meio de corte na cauda para determinar os níveis basais de glicose antes da dosagem dos tratamentos. Um Sistema de Monitoramento de Glicose Sanguínea Ascensia BREEZE produzido pela Bayer (usando discos de 10 testes exclusivos) foi usado para determinar os níveis de glicose. As sangrias começaram aproximadamente às 12:45 h e a dosagem começou, em intervalos de 1 min, imediatamente após. Todos os grupos foram dosados 30 minutos antes da administração de glicose em um volume de dose de 10 ml/kg (o volume da dose foi calculado separadamente para cada animal). Trinta minutos após a primeira dose, os animais foram sangrados novamente para uma segunda linha de base, ou T = 0, e imediatamente dosados com glicose através de injeção i.p. O volume da dose exata para a glicose também foi calculado separadamente para cada animal individual. As medições de glicose foram retiradas -30 min antes da dose do composto, em t=0 (imediatamente antes da dose de glicose), e aos 15, 30, 45, 60, 90 min pós-dose de glicose.
[0658] Os valores de glicose foram inseridos em uma planilha do Excel e representados graficamente em GraphPad Prism. Os seguintes foram calculados a partir do Prism: Alteração da glicose RLMB -30 a 0, AUC da Glicose Bruta -30 a 90 min, Delta de AUC da Glicose -30 a 90 min, AUC da Glicose Bruta 0 a 90 min, Delta de AUC da Glicose 0 a 90 min. B: OGTT de camundongo C57BL6:
[0659] O desenho do ensaio é o mesmo que o descrito acima para IPGTT de camundongo C57BL6. A diferença é que a glicose foi admi-nistrada PO a 3 g/kg, 7,5 mL/kg de glicose 40%.
[0660] Os compostos representativos da presente invenção foram testados de acordo com os procedimentos conforme descritos no Exemplo Biológico 3, acima, com resultados conforme mencionados na Tabela 8, abaixo. Nos resultados apresentados abaixo, a designação "nd" indica que nenhum número foi relatado (resultados não eram diferentes do veículo). Quando um composto foi testado mais de uma vez, cada resultado é mencionado individualmente. Tabela 8: Resultados de IPGTT e OGTT de Camundongo C57BL6 para GPR120 IPGTT de C57 OGTT de C57
[0661] IPGTT e OGTT de camundongo C57BL6 e a resposta à do sagem foram medidos para os compostos representativos da presente invenção, com resultados como listados na Tabela 9, abaixo. Tabela 9: Resposta à dosagem de IPGTT e OGTT de camundongo C57BL6
Exemplo de Formulação 1 (Exemplo Preditivo) Forma de Dosagem Oral Sólida
[0662] Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do composto #85, preparados como no exemplo 53, são for-mulados com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula em gel dura de tamanho O.
[0663] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
em que 
R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, alquila C26, -(alquila C1-4 substituída com hidróxi), alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquenila C2-4, alquenila C2-4 substituída com cloro, alquenila C3-4 substituída com flúor, alquinila C24, -(alquila C1-4)-O-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-SO-(alquila C1-4), - (alquila C1-4)-SO2-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRARB, -(alquila C1-4)- NRA-C(O)-(alquila C1-4), -(alquila C1-4)-NRA-SO2-(alquila C1-4), - C(O)OH, -C(O)O-(alquila C1-4), -C(O)-(alquila C1-4), -C(O)-NRARB, cicloalquila C3-8, -(alquila C1-4)-(cicloalquila C3-8), arila e -(alquila C1-2)- (arila); sendo que RA e RB são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila C1-4; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro e flúor; R4 é alcóxi C1-4 substituída com flúor e R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; W é selecionado do grupo consistindo em N e C(R9); em que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e bromo; R6 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, e metila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquila C1-4 substituída com bromo, alcóxiC1- 4 e alcóxiC1-4 substituído com flúor; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, alquila C1-4 substituída com cloro, alquila C1-4 substituída com flúor, alquila C1-4 substituída com bromo, alcóxiC1- 4, alcóxiC1-4 substituído com flúor e -(alquila C1-4)-C(O)OH; R0 é selecionado do grupo consistindo em -CH2OH e - C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
é R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, metila, etila, n-propila, isopropila, isopentila, isobutila, t-butila, difluorometila, trifluorometila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila, hidroxil-metila-, hidroxil-etila-, metóxi-metila-, metóxi-etila-, carbóxi-, metil-carbonila-, aminocarbonila-, dimetilamino-etila-, metil-carbonila-amino-etila-, metil- sulfonila-amino-etila-, ciclopentila, ciclopentil-metila- e benzila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, bromo e metila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R4 é trifluorometóxi; R5 é selecionado do grupo flúor;
W é selecionado do grupo consistindo em C(R9); em que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e bromo; ou quando R2 é H e R1 é etil ou n-propil, então W é N; alternativamente, em que é selecionado do grupo consistindo em 
W pode ser N; R6 é selecionado do grupo consistindo em flúor ou metila; R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila n-propila isobutila, isopentila e trifluorometila; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e trifluorometila; e R0 é selecionado do grupo consistindo em -CH2OH e - C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em ciano, metila, etila n-propila isopropila, isobutila, difluorometila, trifluorometila, 2,2- difluoroetila 2-flúor-eten-1-ila, hidroxil-etila-, metóxi-metila- e metóxi- etila-; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R4 é trifluorometóxi; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor. W é selecionado do grupo consistindo em C(R9); em que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, e flúor; R6 é selecionado do grupo consistindo em flúor e metila; R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila n-propila isopentila e trifluorometila; R8 é hidrogênio; e R0 é -C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n- propila, isopropila, 2,2-difluoroetila, 2-flúor-eten-1-ila, e metóxi-metila-; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R4 é trifluorometóxi; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; W é selecionado do grupo consistindo em C(R9); em que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e metila; R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor, metila, n- propila e trifluorometila; R8 é hidrogênio; e R0 é -C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n- propila, 2,2-difluoroetila e 2-flúor-eten-1-ila; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R4 é trifluorometóxi; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; W é selecionado do grupo consistindo em C(R9); em que R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R6 é selecionado do grupo consistindo em flúor e metila; R7 é selecionado do grupo consistindo em flúor, metila e n- propila; R8 é hidrogênio; e R0 é -C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n- propila, 2,2-difluoroetila e 2-flúor-eten-1-ila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 é trifluorometóxi; R5 é hidrogênio; W é CH; R6 é metila; R7 é metila; R8 é hidrogênio; e R0 é -C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila e 2- flúor-eten-1-ila; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 trifluorometóxi; R5 é hidrogênio; W é CH; R6 é metila; R7 é metila; R8 é hidrogênio; e R0 é -C(O)OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação 1.
9. Composição farmacêutica caracterizada por ser produzida através da mistura de um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Processo de fabricação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio modulado pelo receptor GPR1, em que o distúrbio modulado pelo receptor GPR120 é selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade.
12. Uso de uma composição como definida na reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado do grupo consistindo em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que serve para a preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) obesidade, (b) distúrbios relacionados com a obesidade, (c) tolerância oral à glicose diminuída, (d) resistência à insulina, (e) diabetes mellitus tipo II, (f) síndrome metabólica, (g) síndrome metabólica X, (h) dislipidemia, (i) LDL elevado, (j) triglicerídeos elevados, (k) obesidade induzida por inflamação, (l) osteoporose e (m) obesidade relacionada a doenças cardiovasculares, em um indivíduo que precisa do mesmo.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado em um método para tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade, em um indivíduo que precisa do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado como um medicamento.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado no tratamento de um distúrbio modulado pelo receptor GPR120.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado no tratamento do distúrbio modulado pelo receptor GPR120, selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade.
19. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, usada no tratamento de um distúrbio modulado pelo receptor GPR120.
20. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, usada no tratamento de um distúrbio modulado pelo receptor GPR120, selecionado do grupo que consiste em obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, tolerância à glicose oral diminuída, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólica, síndrome metabólica X, dislipidemia, LDL elevado, triglicerídeos elevados, inflamação induzida por obesidade, osteoporose e doenças cardiovasculares relacionadas à obesidade.
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