EA027781B1 - Бензоконденсированные гетероциклические производные, подходящие для использования в качестве агонистов gpr120 - Google Patents

Бензоконденсированные гетероциклические производные, подходящие для использования в качестве агонистов gpr120 Download PDF

Info

Publication number
EA027781B1
EA027781B1 EA201591734A EA201591734A EA027781B1 EA 027781 B1 EA027781 B1 EA 027781B1 EA 201591734 A EA201591734 A EA 201591734A EA 201591734 A EA201591734 A EA 201591734A EA 027781 B1 EA027781 B1 EA 027781B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
methyl
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
EA201591734A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591734A1 (ru
Inventor
Чжихуа Суй
Налин Л. Субасингхе
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201591734A1 publication Critical patent/EA201591734A1/ru
Publication of EA027781B1 publication Critical patent/EA027781B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к бензоконденсированным гетероциклическим производным, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении расстройств и состояний, модулируемых GPR120. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются агонистами GPR120, подходящими для лечения, например, сахарного диабета II типа.

Description

Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США № 61/783118, поданной 14 марта 2013 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к бензоконденсированным гетероциклическим производным, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении расстройств и состояний, модулируемых ОРК120. Более конкретно, соединения настоящего изобретения представляют собой агонисты ОРК120, подходящие для лечения сопутствующих заболеваний и расстройств, таких как, например, сахарный диабет II типа.
Предпосылки создания изобретения
Во всем мире разворачивается эпидемия сахарного диабета. По информации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число пациентов с диабетом в мире составляет 177 миллионов пациентов. По оценкам, заболеваемость всеми формами диабета в совокупности составляет приблизительно 2,8% мирового населения. Число пациентов с впервые выявленным диабетом увеличивается на 4-5% в год. По прогнозам, общее число людей с диабетом в мире вырастет до 366 миллионов (распространенность 4,4%) к 2030 г. На долю диабета 2 типа приходится приблизительно 95% всех случаев диабета. Отдаленные осложнения диабета 2 типа включают в себя атеросклероз, заболевания сердца, инсульт, терминальную стадию заболевания почек, ретинопатию, приводящую к слепоте, повреждение нервов, сексуальную дисфункцию, частые инфекции и плохо поддающихся лечению язвы стоп, которые иногда приводят к ампутации нижних конечностей. Вероятность развития сердечно-сосудистого заболевания или инсульта у людей с диабетом в два раза выше, вероятность преходящего нарушения мозгового кровообращения от 2 до 6 раз выше, а вероятность того, что потребуется ампутация нижних конечностей, от 15 до 40 раз выше, чем в общей популяции. В 2007 г. общая оценка расходов, связанных с диабетом, в США составила 174 миллиарда долларов, включая 116 миллиардов на медицинские расходы. Крупнейшими составляющими медицинских расходов, связанных с диабетом, являются лечение в больничном стационаре (50% общей суммы), лекарственные средства и расходные материалы для лечения диабета (12%), индивидуальная продажа рецептурных препаратов для лечения осложнений диабета (11%) и посещения врачей (9%). Этот факт может быть связан с отсутствием устойчивой эффективности имеющихся видов лекарственной терапии для лечения диабета 2 типа (>50% пациентов со 2 типом через 5 лет лечения не достигают целевого уровня контроля глюкозы в крови при использовании имеющихся пероральных лекарственных средств). По общему мнению, существует значительная потребность в улучшении информированности, диагностики и в обеспечении новых, более эффективных, видов лекарственной терапии диабета.
ОЬР-1 выделяется из специфических клеток в толстой кишке после приема пищи и является ключевым регулятором гомеостаза глюкозы, связывающим кишечник, мозг и поджелудочную железу. ОЬР-1 усиливает секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона и сохраняет функцию β-клеток, одновременно повышая сытость. У людей с диабетом 2 типа уровни постпрандиального ОЬР-1 снижены и резко повышаются после желудочного шунтирования, что способствует облегчению течения диабета 2 типа у этих пациентов. Недавно для применения при диабете 2 типа были одобрены подходы, которые продлевают период полувыведения ОЬР-1 (ЯНУВИЯ (Мегск), ГАЛВУС (ΝοναΠίδ)) или активируют рецептор ОЬР-1 (БАЕТА (АтуБп)).
Гиперинсулинемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызвана резистентностью периферических тканей к инсулину в сочетании с недостаточной секрецией инсулина поджелудочной железой и повышенными уровнями глюкагона. Существует сильная корреляция между ожирением, резистентностью периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией. Накопление свободных жирных кислот в чувствительных к инсулину тканях, кроме жира (т.е. в мышцах и печени), приводит к тому, что ткани становятся резистентными к инсулину. Кроме того, свободные жирные кислоты оказывают прямое воздействие на поджелудочную железу и толстую кишку и при сильном кратковременном воздействии дополнительно стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и высвобождение ОЬР-1, тогда как длительное воздействие свободных жирных кислот нарушает секрецию инсулина и становится токсичным для β-клеток. В печени гиперинсулинемия сама по себе связывалась с усугублением резистентности к инсулину через повышение накопления в печени жирных кислот и продукции глюкозы в печени, создавая порочный цикл прогрессирования заболевания. Современные терапевтические стратегии только частично затрагивают сложную патологию свободных жирных кислот в обострении диабета. Средства, которые напрямую или косвенно, посредством высвобождения ОЬР-1, индивидуально или в сочетании с текущим лечением, нацелены на функцию как печени, так и поджелудочной железы, могут значительно улучшить контроль глюкозы в крови при сохранении функции β-клеток. Средства, которые усиливают высвобождение ОЬР-1, также обладают способностью снижать вес, обеспечивая дополнительные преимущества.
ОРК120 представляет собой семиспиральный трансмембранный рецептор, сопряженный с д-белком (ОРСК), который преимущественно экспрессируется в кишечнике и жировой ткани. ОРК120 функцио- 1 027781 нирует как рецептор длинноцепочечных свободных жирных кислот (РТА). Кратковременная ТТАстимуляция ОРК120 в клеточных линиях, экспрессирующих ОЬР-1, усиливает высвобождение ОЬР-1. Введение α-линоленовой кислоты в толстую кишку мышей повышает уровень ОЬР-1 и усиливает высвобождение инсулина после нагрузки глюкозой. Существующая литература показывает, что в отличие от агонистов ОРК40 агонист ОРК120 будет усиливать секрецию инсулина и снижать глюкагон косвенно, посредством высвобождения ОЬР-1. ОРК120 также экспрессируется в жировой ткани, причем экспрессия индуцируется во время дифференцировки. Было показано, что ингибирование экспрессии ОРК120 в 3Т3-Б1 адипоцитах снижает дифференцировку адипоцитов.
Роль рецептора в жировой ткани или во вкусовых клетках языка, где он также был найден, остается неясной.
ОРК120 является Ος-сопряженным ОРСК, который выступает в качестве рецептора для длинноцепочечных жирных кислот. Он принадлежит к семейству липид-связывающих ОРСК, которые индуцируют ОРК 40, 41, 43. С функциональной точки зрения ближайшим гомологом ОРК120 является ОРК40.
Клонированные рецепторы ОРК120 крыс и мышей клонировали, и они имеют >85% гомологии с рецеп+2 тором человека. ОРК120 передает через Ος сигнал к повышению внутриклеточного уровня Са , а также к активизации каскадов передачи сигнала МАР-киназы. Активация потока кальция ОРК120 и активация РКС наиболее вероятны при участии РРА в высвобождении ОЬР-1 в Ь-клетке.
Хотя из-за отсутствия мощных селективных фармакологических инструментов или документально подтвержденного метаболического фенотипа ОРК120 нокаутных мышей о ОРК120 известно относительно мало, возможность повышения ОЬР-1 относительно малой молекулы является привлекательной в качестве нового подхода к неудовлетворенной медицинской потребности в лечении сахарного диабета 2 типа и связанных с ними расстройств. Положительные эффекты повышения ОЬР-1 уже хорошо подтверждены в клинической практике и в дополнение к улучшенному гомеостазу глюкозы могут обеспечивать снижение веса. Таким образом, предполагается, что агонисты ОРК120 могут быть дополнением к существующим терапиям диабета, которые влияют на чувствительность печени к инсулину, и тем терапиям диабета, которые сохраняют функцию β-клеток.
Таким образом, сохраняется потребность в агонистах ОРК120 для лечения расстройств, включая, без ограничений, ожирение, сахарный диабет II типа, дислипидемию и т.п.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
X—х Л выбирают из группы, состоящей из
К1 выбирают из группы, состоящей из циано, С1-6 алкила, (гидроксизамещенного С1-4 алкила), хлорзамещенного См алкила, фторзамещенного См алкила, С2-4 алкенила, хлорзамещенного С2-4 алкенила, фторзамещенного С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, -(С1_4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(С1_4 алкил)-8О-(С1-4 алкила), -(С1_4 алкил)-8О2-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-ХКАКв, -(С1-4 алкил)-ХКА-С(О)-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-ХКА-8О2-(С1-4 алкила), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-4 алкила), -С(О)-(С1-4 алкила), -С(О)-ХКАКв, С3-8 циклоалкила, -(С1-4 алкил)-(С3-8 циклоалкила), арила и -(С1-2 алкил)-(арила); причем каждый из КА и Кв независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
каждый из К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4
- 2 027781 алкила, хлорзамещенного См алкила, фторзамещенного См алкила, С2-4 алкенила, хлорзамещенного С2-4 алкенила, фторзамещенного С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, хлорзамещенного С2-4 алкинила, фторзамещенного С2-4 алкинила, См алкокси, фторзамещенного См алкокси, -О-(См алкил)-О-(См алкила), -(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(Ст_4 алкил)-8О2-(С1-4 алкила), -(С2-4 алкенил)-8О2-(С1-4 алкила), -С(О)^КСК°, -О(арила) и -О-(С1-2 алкил)-арила; причем каждый из КС и К° независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
К2 альтернативно, когда представляет собой
К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из <>/ хз: хх фтора и брома;
выбирают из группы, состоящей из С(К9); где К9 выбирают из группы, состоящей из водорода, —Ζ альтернативно, когда представляет собой
может быть Ν;
каждый из К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-6 алкила, хлорзамещенного С1-4 алкила, фторзамещенного С1-4 алкила, бромзамещенного С1-4 алкила, С1-4 алкокси и фторзамещенного С1-4 алкокси;
Х^х альтернативно, когда представляет собой
а представляет собой С(К9), К6 и К7
могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием
К8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-6 алкила, хлорзамещенного С1-4 алкила, фторзамещенного С1-4 алкила, бромзамещенного С1-4 алкила, С1-4 алкокси, фторзамещенного С1-4 алкокси и -(С1-4 алкил)-С(О)ОН;
К0 выбирают из группы, состоящей из -СН2ОН и -С(О)ОН; и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (I). Настоящее изобретение дополнительно относится к продукту, полученному в соответствии со способом, описанным в настоящем документе.
Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и продукт, полученный в соответствии со способом, описанным в настоящем документе. Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная посредством смешивания продукта, полученного в соответствии со способом, описанным в настоящем документе, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание продукта, полученного в соответствии со способом, описанным в настоящем документе, и фармацевтически приемлемого носителя.
Примером настоящего изобретения являются способы лечения расстройства, модулируемого СРК120 (выбирают из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышенных триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств), включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении расстройства, модулируемого
- 3 027781
СРК120 (выбирают из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенных ЛПНП, повышенных триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), для лечения расстройства, модулируемого СРК120 (выбирают из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенных ЛПНП, повышенных триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечнососудистых расстройств).
Другим примером настоящего изобретения является применение любого из соединений, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для лечения (а) ожирения, (Ь) связанных с ожирением расстройств, (с) нарушения пероральной толерантности к глюкозе, (б) резистентности к инсулину, (е) сахарного диабета II типа, (ί) метаболического синдрома, (д) метаболического синдрома X, (Ь) дислипидемии, (ί) повышенных ЛПНП, (ί) повышенных триглицеридов, (к) индуцированного ожирением воспаления, (1) остеопороза и (т) связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств у нуждающегося в лечении субъекта. В другом примере настоящее изобретение относится к соединению, как описано в настоящем документе, для применения в способах лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенных ЛПНП, повышенных триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств, у нуждающегося в лечении субъекта.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где * , К3, К4, К5, К6, К7, К8, и К такие, как определено в настоящем документе. Соединения настоящего изобретения являются агонистами СРК120, подходящими для лечения сопутствующих расстройств и заболеваний, включая ожирение, связанные с ожирением расстройства, нарушение пероральной толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа, метаболический синдром, метаболический синдром X, дислипидемию, повышенные ЛПНП, повышенные триглицериды, индуцированное ожирением воспаление, остеопороз и связанные с ожирением сердечно-сосудистые расстройства; предпочтительно ожирение, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа или дислипидемию.
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) настоящего изобретения не индуцируют активность Р450. Более конкретно, неожиданно было обнаружено, что замещение в положениях К4 и/или К5, предпочтительно в положении К4, наиболее эффективно в достижении данного желаемого эффекта.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где выбирают из группы, состоящей из
- 4 027781
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), .Х- б где выбирают из группы, состоящей из
ΙΑ*1
N , и .
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
Ю)· выбирают из группы, состоящей из
Ά°\ и I Ар
ΧΝ
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), Кв. К .в где представляет собой
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), +5/ где выбирают из группы, состоящей из
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из циано, С1-6 алкила, -(гидроксизамещенного С1.4 алкила), фторзамещенного С1-4 алкила, С2-4 алкенила, фторзамещенного С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, -(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-ККАКв, -(С1-4 алкил)-ККА-С(О)-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-ККА-8О2-(С1-4 алкила), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-4 алкила), -С(О)-(С1-4 алкила), -С(О)-ККАКв, С3-6 циклоаклила, -(С1-4 алкил)-(С3-6 циклоалкила), фенила и -(С1-2 алкил)-(фенила); причем каждый из КА и Кв независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из циано, С1-4 алкила, (гидроксизамещенного С1-2 алкила), фторзамещенного С1-2 алкила, фторзамещенного С2-4 алкенила, -(С1-2 алкил)-О-(С1-2 алкила), -(С1-2 алкил)-ККАКв, -(С1-2 алкил)-ККА-С(О)-(С1-2 алкила), -(С1-2 алкил)-ККА-8О2(С1-2 алкила), -С(О)ОН, -С(О)-(С1-2 алкила), -С(О)-№КАКв, С5-6 циклоалкила, -(С1-2 алкил)-(С5-6 циклоалкила), фенила и -(С1-2 алкил)-(фенила); причем каждый из КА и Кв независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, изопентила, изобутила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, 2,2-дифторэтила, 2-фторэтен-1-ила, гидроксилметила-, гидроксилэтила-, метоксиметила-, метоксиэтила-, карбокси-, метилкарбонила-, аминокарбонила-, диметиламиноэтила-, метилкарбониламиноэтила-, метилсульфониламиноэтила-, циклопентила, циклопентилметила- и бензила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, изобутила, дифторметила, трифторметила, 2,2-дифторэтила, 2-фторэтен-1-ила, гидроксилэтила-, метоксиметила- и метоксиэтила-В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, 2,2-дифторэтила, 2-фторэтен-1-ила и метоксиметила-. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2,2дифторэтила и 2-фторэтен-1-ила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2,2дифторэтила и 2-фторэтен-1-ила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
- 5 027781
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и С1.4 алкила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-2 алкила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, брома и метила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4 алкила, фторзамещенного С1-4 алкила, С2-4 алкенила, фторзамещенного С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, фторзамещенного С2-4 алкинила, С1-4 алкокси, фторзамещенного С1-4 алкокси, -О-(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-8О2-(С1-4 алкила), -(С2-4 алкенил)-8О2-(С1-4 алкила), -С(О)-ХКСКС, -О(фенила) и -О-(С1-2 алкил)-(фенила); причем каждый из КС и Кс независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; при условии, что по меньшей мере один из К4 или К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4 алкила, фторзамещенного С1-2 алкила, С2-4 алкинила, фторзамещенного С2-4 алкинила, С1-4 алкокси, фторзамещенного С1-4 алкокси, -О-(С1-2 алкил) -О-(С1-2 алкила), (С1-4 алкил)-8О2-(С1-2 алкила), -(С2-4 алкенил)-8О2-(С1-2 алкила), -С(О)-ХКСКС, -О-(фенила) и -О-(С1-2 алкил)-(фенила); причем каждый из КС и Кс независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-2 алкила; при условии, что по меньшей мере один из К4 или К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4 алкила, хлорзамещенного С1-4 алкила, фторзамещенного С1-4 алкила, С2-4 алкенила, хлорзамещенного С2-4 алкенила, фторзамещенного С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, хлорзамещенного С2-4 алкинила, фторзамещенного С2-4 алкинила, С1-4 алкокси, фторзамещенного С1-4 алкокси, -О-(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), (С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-8О2-(С1-4 алкила), С(О)-ХКСКС, -О-(арила) и -О-(С1-2 алкил)-арила; причем каждый из КС и Кс независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; при условии, что по меньшей мере один из К4 или К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, метила, этила, трифторметила, 1,1-дифторэтила, этинила, проп-1-ин-1-ила, 3,3,3-трифторпроп-1-ин1-ила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, фенилокси, бензилокси, циано, диметиламинокарбонила-, метоксиэтокси-, 3-(метилсульфонил)проп-1-ила и 3-(метилсульфонил)проп-1-ин-1-ила; при условии, что по меньшей мере один из К4 или К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, трифторметила, 1,1,дифторэтила, этинила, проп-1-ин-1-ила, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ила, этокси, дифторметокси, трифторметокси, циано, диметиламинокарбонила-, 3-(метилсульфонил)-проп-1-ила и 3-(метилсульфонил)-проп1-ин-1-ила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, этинила, трифторметила, этокси, дифторметокси, трифторметокси, проп-1-ин-1-ила и циано. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, этинила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, проп-1ин-1-ила и циано. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома, йода, этинила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и циано.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фенилокси, бензилокси, метоксиэтокси- и 3(метилсульфонил)проп-1-ила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
- 6 027781 где К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и метоксиэтокси-. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, метокси и дифторметокси.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X
' представляет собой которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из
0ΜΧΪ ХТ причем К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
К?
Χζ
причем К4 и К5 могут быть взягде ' выбирают из группы, состоящей из и ты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из
О/, <«. XX „ XX
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
У где
Χ^ζ представляет собой
причем К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из '°'х <Х хХ
У.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), 2 представляет собой υ ' причем К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода,
XX с которыми они связаны, с образованием
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где выбирают из группы, состоящей из СН, С(Р) и С(Вг). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где выбирают из группы, состоящей из СН и С(Р). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где представляет собой СН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где κ
где представляет собой
причем может быть N. В другом варианте осуществления наΰθ/ стоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где выбирают из группы, состоящей из /Х х и и , причем может быть N.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С(-6 алкила, фторзамещенного С(-4 алкила, С(-4 алкокси и фторзамещенного С(-4 алкокси. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С(-6 алкила, фторзамещенного С(-2 алкила и циано.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый из К6 и К7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, н-
- 7 027781 пропила, изобутила, изопентила, трифторметила и циано.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и циано. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и метила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, н-пропила, изобутила, изопентила и трифторметила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, н-пропила, изопентила и трифторметила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 выбирают из группы, состоящей из фтора, метила, н-пропила, и трифторметила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 выбирают из группы, состоящей из фтора, метила и н-пропила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
К представляет собой
а К6 и К7 могут быть взяты причем представляет собой С(К ) вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием ·
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) >А-х где
СН выбирают из группы, состоящей из
причем представляет собой а К6 и К' могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием Ч
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С1-4 алкила, фторзамещенного С1-4 алкила, С1.4 алкокси, фторзамещенного С1-4 алкокси и -(С1-4 алкил)-С(О)ОН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-2 алкила и фторзамещенного С1-2 алкила.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и трифторметила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 выбирают из группы, состоящей из водорода и трифторметила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К0 представляет собой -СН2ОН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К0 представляет собой -С(О)ОН.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя такие варианты осуществления, где в качестве заместителя, выбранного для одной или более переменных, определениях ных в настоящем документе (т.е. ' ' К0, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, и т.п.), независимо выбирают любой индивидуальный заместитель или любое подмножество заместителей, выбранных из полного списка, как определено в настоящем документе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения любое индивидуальное соединение или любое подмножество соединений выбирают из списка примеров соединений, приведенного ниже в табл. 1-4. Примеры соединений настоящего изобретения перечислены ниже в табл. с 1 по 4. Если не указано иное, при наличии у перечисленного в списке соединения стереогенного центра соединение получали в виде смеси стереоизомеров.
- 8 027781
Таблица 1 Примеры соединений формулы (I)
№ соеди- нения 1 2 И4 К5 У ' ζγχ 4-(2,3-диметилбензофурил) 7-(2-метилбензофурил) Ρθ _ н к3 н н Р7 с=/ '— к8 к4 н г СО2Н к5 н н к6 Р СНз К7 Р СН3 К8 н н
3 7-(2-этилбензофурил) н г н СНз СН3 н
4 7-(2-трифторметилбензофурил) н г н СН3 сн3 н
5 7-(2-метил-З-фторбензофурил) н г н СНз СН3 н
6 4-(2-метилбензофурил) н н н Р Р н
7 7-(1-метилиндазолил) н С1 н СНз СНз н
8 7-(2-метилиндазолил) н С1 н СНз СНз н
9 7-(2-изопентилбензофурил) н г н СНз СНз н
10 7-(2-метоксиэтилбензофурил) н Р н СНз СНз н
11 7-(2-этилбензофурил) н С1 н СНз СНз н
12 7-(2-этилбензофурил) н ОСР3 н СНз СН3 н
13 7-(2-н-пропилбензофурил) н Р н СНз СН3 н
14 7-(2- гидроксиметилбензофурил) н Р н СНз СНз н
15 7-(2-гидроксиэтилбензофурил) н Р н СНз СНз н
16 7-(2-этилбензофурил) н Р н Р Р н
18 7-(2-циклопентилбензофурил) н Р н СНз СНз н
19 7-(2- циклопентилметилбензофурил) н Р н СНз СНз н
20 7-(2-бензилбензофурил) н Р н СН3 СН3 н
21 7-(2-метоксиметилбензофурил) н Р н СН3 СН3 н
22 7-(2-изопропилбензофурил) н Р н СНз СНз н
23 7-(2-изобутилбензофурил) н Р н СНз СНз н
24 7-(2- метилкарбониламиноэтилбензоф урил) н Р н СНз СНз н
25 7-(2- метилсульфониламиноэтилбензо фурил) н Р н СН3 СН3 н
26 7-(2- диметиламиноэтилбензофурил) н Р н СН3 СН3 н
27 7-(2-трет-бутилбензофурил) н Р н СН3 СН3 н
29 7-(2-этилбензофурил) н -О-этил н СН3 СН3 н
31 7-(2-н-пропилбензофурил) н С1 н СН3 СН3 н
32 7-(2-дифторметилбензофурил) н Р н СН3 СН3 н
35 7-(2-н-пропилбензофурил) н ОСРз н СНз СНз н
36 7-(2-метилбензофурил) н ОСРз н СНз СНз н
37 7-(2-н-пропилбензофурил) н СРз н СН3 СН3 н
38 7-(2-н-пропилбензофурил) н этинил н СН3 СН3 н
40 7-(2-этилбензофурил) н С1 СНз СНз СНз н
- 9 027781
41 7-(2-н-пропилбензофурил) Н С1 Н циан о СНз Н
42 7- (2- аминокарбонилбензофурил) Н г Н СНз СНз Н
43 7-(2-карбоксибензофурил) Н Р Н СНз СНз Н
44 7-(2-этилбензофурил) Н С1 ОСН3 СНз СНз Н
45 7-(2-этилбензофурил) Н Вг Н СНз СНз Н
46 7-(2-н-пропилбензофурил) Н -с(0)-Ν(СН3) 2 Н СНз СНз Н
47 7-(2-н-пропилбензофурил) Н I Н СНз СНз Н
48 7-(2,3-диметилбензофурил) Н Р Н СНз СНз Н
49 7-(2-цианобензофурил) Н Р Н СНз СНз н
56 7- (2- метилкарбонилбензофурил) Н Р н СНз СНз н
57 7-(2-этилбензофурил) Н Дифторметокси н СНз СНз н
58 7-(2-н-пропилбензофурил) Н проп-1-ин-1- ил н СНз СНз н
59 7-(2-н-пропилбензофурил) Н С1 н Р Р н
60 4-(2,3-диметилбензофурил) Н н н СНз СНз н
61 7-(2-этилбензофурил) Н С1 этил СНз СНз н
62 7-(2-этилбензофурил) Н С1 этокси СНз СНз н
63 7-(2-этилбензофурил) Н С1 Метокси- этокси- СНз СНз н
64 7-(2-этилбензофурил) Н С1 2,2,2- трифтор- этокси СНз СНз н
65 7-(2-этилбензофурил) Н С1 изопропил окси- СНз СНз н
66 7-(2-этилбензофурил) Н н этокси СНз СНз н
67 7-(2-этилбензофурил) Н С1 Изобутил- окси СНз СНз н
68 7-(2-этилбензофурил) Н С1 Бензил- окси- СНз СНз н
69 7-(2-этилбензофурил) Н С1 Дифтор- метокси СНз СНз н
70 7-(2-этилбензофурил) Н н Дифтор- метокси СНз СНз н
71 7-(2-метилбензофурил) Г ОСР3 Р СНз СНз н
72 7- (2-н-пропилбензофурил) Н 3,3,3- трифторпроп- 1-ин-1-ил н СНз СНз н
73 7-(2-этилбензофурил) Н С1 фенилокси СНз СНз н
- 10 027781
74 7-(2-метилбензофурил) осн 3 осг3 г Г Г Н
75 7-(2-метилбензофурил) г ОСГ3 г Г Г Н
76 7-(2-метилбензофурил) н Дифторметокси н СН3 СН3 Н
77 7-(2-н-пропилбензофурил) н Дифторметокси н СН3 СН3 Н
78 7-(2-метилбензофурил) н С1 н СНз СНз Н
79 7-(2-н-пропилбензофурил) н 1,1- дифторэтил- н СН3 СН3 Н
80 4-(2,3-диметилбензофурил) н С1 н СН3 СН3 Н
81 4-(2-метилбензофурил) н С1 н СН3 СН3 Н
83 7-(2-метилбензофурил) н проп-1-ин-1- ил н СНз СНз Н
84 7-(2-метилбензоксазолил) н С1 н СНз СНз Н
85 7-(2-метилбензофурил) н С1 СНз СНз СНз н
87 7-(2-(2,2-дифторэтил)- бензофурил) н С1 н СН3 СН3 н
88 7-(2-(2-фторэтен-1-ил)- бензофурил) н С1 н СНз СНз н
91 7-(2-метилбензотиенил) н С1 н СН3 СН3 н
94 7-(2-гидроксиэтилбензофурил) н ОСГ3 н СНз СНз н
95 4-(2-метилбензоксазолил) н С1 н СНз СНз н
96 7-(2-(2,2-дифторэтил)- бензофурил) н ОСГз н СН3 СН3 н
97 7-(2-(2-фторэтен-1-ил)- бензофурил) н ОСГз н СНз СНз н
98 4-(2-метилбензотиазолил) н С1 н СН3 СН3 н
99 7-(2-метилбензофурил) н 3-(метил- сульфонил) - проп-1-ин-1- ил н СН3 СН3 н
100 7-(2-метилбензофурил) н 3-(метил- сульфонил) - προπ-1-ил н СН3 СН3 н
101 4-(2-метилбензотиенил) н С1 н СНз СНз н
104 4-(2-трет- бутил бензо тиазолил) н С1 н СН3 СН3 н
105 4-(2-этилбензотиазолил) н Г н СН3 СН3 н
106 4-(2-изопропилбензотиазолил) н С1 н СН3 СН3 н
107 4-(2-трет- бутил бензо тиазолил ) н Г н СНз СНз н
108 7-(2-метилбензофурил) н С1 3-(метил- сульфонил )-проп-1- ил СНз СНз н
109 4-(2-этилбензотиазолил) н С1 Н СНз СНз н
110 4-(2-изобутилбензотиазолил) н С1 Н СНз СНз н
111 4-(2-изопропилбензотиазолил) н Г Н СНз СНз н
112 7-(2-метилбензофурил) н ОСГз Н Н СГ3 н
115 4-(2-изобутилбензотиазолил) н Г Н СН3 СН3 н
117 4- (2- трифторметилбензотиазолил) н Г Н СНз СНз н
118 4-(2-метилбензотиазолил) н ОСГз Н СНз СНз н
119 4- (2- трифторметилбензотиазолил) н С1 Н СН3 СН3 н
121 7-(2-метилбензотиазолил) н С1 Н СНз СНз н
122 7-(2-этилбензофурил) н циано Н СН3 СН3 н
- 11 027781
В табл. 2, представленной ниже в настоящем документе, циклические структуры, показанные в столбцах, озаглавленных К6 и К7, взятые вместе и К4 и К5, взятые вместе, включены в структуру, изображенную в заголовке таблицы в изображенной ориентации.
Таблица 2. Примеры соединений формулы (I)
В4 в5 \=/ в6 в7 χΟ,Ζ нс=/ СО2Н Υ
№ соединения V ζνχ к4 К5 К6 и К7, взятые вместе
52 7- (2-этилбензофурил) ОСГ3 н X о
54 7- (2-этилбензофурил) С1 н X о
55 7-(2-метилбензофурил) ОСГ3 н X о
В4 В5 \=/ В6 в7 χΟ,ζ нс=/ ^СО2Н Υ
№ соединения V ζ^χ Υ К4 и К5, взятые вместе к6 к7
30 7- (2- этилбензофурил) X X СНз СНз
82 7- (2- метилбензофурил) сХХэ СН3 СНз
89 7- (2- метилбензофурил) X X СНз СНз
90 7- (2- метилбензофурил) СНз СНз
Таблица 3. Примеры соединений формулы (I)
В4 в5 Βθ в7 хЦ/ζ р=/ Ук» Χγ в9
№ соеди- нения 9 ζνχ К4 к5 к6 к7 К9 н°
17 7- (2-этилбензофурил) Г н г н Г С(0)он
50 7- (2-этилбензофурил) ОСНз н н н-пропил г С(0)он
51 7- (2-этилбензофурил) ОСГ3 н н изопентил г С(0)он
53 7- (2-этилбензофурил) ОСНз н н изобутил г С(0)он
86 7-(2-метилбензофурил) С1 СНз г Н г С(0)он
92 7-(2-метилбензотиенил) С1 н г Н г С(0)он
93 7-(2-метилбензотиенил) С1 н г Н г СН2ОН
102 4-(2-метилбензотиенил) С1 н г Н г С(0)он
103 4-(2-метилбензотиенил) С1 н г Н г СН2ОН
120 4-(2-метил-З- бромбензофурил) ОСГз н СНз СНз Вг С(0)он
- 12 027781
Таблица 4 Примеры соединений формулы (I)
Υ я 7 ^Я° 8
№ соединения 9 χνζ К4 к7 к8 н°
28 7- (2-этилбензофурил) г н СГз С(О)он
33 7- (2-этилбензофурил) г СНз н С(О)он
34 7-(2-н- пропилбензофурил) С1 СНз н С(О)он
123 7- (2-этилбензофурил) г н СНз С(О)он
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к одному или более соединениям, независимо выбранным из соединений, перечисленных ниже в табл. 5.
Таблица 5. Примеры соединений настоящего изобретения
№ соединения Название соединения Пример синтеза №
1 3-{4 - [ (2,3-Диметил-1-бензофуран-4- ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота 86
2 3—{4—[(5-Фтор-2-метил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 1
3 3—{4— [ (2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 83
4 3- (4-{ [5-Фтор-2-(трифторметил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 84
5 3-{4- [ (3,5-Дифтор-2-метил-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 85
6 3- {2,3-Дифтор-4-[(2-метил-1-бензофуран- 4- ил)метокси]фенил}пропионовая кислота 87
7 3—{4— [ (5-Хлор-1-метил-1Н-индазол-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 81
8 3—{4—[(5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 82
9 3- (4-{ [5-Фтор-2-(3-метилбутил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 2
10 3- (4-{ [5-Фтор-2-(2-метоксиэтил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3
- 13 027781
11 3-{4 - [ (5-Хлор-2-этил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 88
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 3- (4-{ [2-Этил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Фтор-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3- (4-{ [5-Фтор-2-(гидроксиметил)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3- (4—{ [5-Фтор-2-(2-гидроксиэтил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3—{4— [ (2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота 3—{4— [ (2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота 3-{4- [ (2-Циклопентил-5-фтор-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3- (4-{ [2-(Циклопентилметил)-5-фтор-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3—{4— [ (2-Бензил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3 — (4 —{ [5-Фтор-2-(метоксиметил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3- (4—{ [5-Фтор-2-(1-метилэтил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 89 4 5 6 90 91 7 8 9 10 11
23 3- (4—{ [5-Фтор-2-(2-метилпропил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 12
24 3-[4-({2-[2-(Ацетиламино)этил]-5-фтор-1- бензофуран-7-ил}метокси)-2,3- диметилфенил]пропионовая кислота 13
25 3-{4- [ (5-Фтор-2-{2- [(метилсульфонил)амино]этил}-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 14
26 3—[4—({2—[2—(Диметиламино)этил]-5-фтор- 1-бензофуран-7-ил}метокси)-2,3- диметилфенил]пропионовая кислота 15
27 3-{4-[(2-трет-бутил-5-фтор-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 16
28 3-{6- [ (2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)- метокси]-2-(трифторметил)пиридин-3- ил]пропионовая кислота 92
29 3-{4 - [ (5-Этокси-2-этил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 17
30 3-{4 - [ (6-Этил-2,2-диметил-2,3- дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 93
31 3-{4-[(5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 94
32 3- (4-{ [2-(Дифторметил)-5-фтор-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 95
- 14 027781
33 3-{6- [ (2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-4-метилпиридин-3- ил}пропионовая кислота 96
34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 45 3-{6- [ (5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-4-метилпиридин-3- ил}пропионовая кислота 3-(2,3-Диметил-4-{[2-пропил-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}фенил)пропионовая кислота 3-(2,З-Диметил-4-{[2-метил-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси]фенил)пропионовая кислота 3-(2,З-Диметил-4-{[2-пропил-5- (трифторметил)-1-бензофуран-7- ил]метокси}фенил)пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Этинил-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3-{4- [ (5-Хлор-2-этил-6-метил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-З-циано-2- метилфенил}пропионовая кислота 3-{4- [ (2-Карбамоил-5-фтор-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 7-{[4-(2-Карбоксиэтил)-2,3- диметилфенокси]метил]-5-фтор-1- бензофуран-2-карбоновая кислота 3-{4- [ (5-Хлор-2-этил-6-метокси-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Бром-2-этил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 97 98 99 18 19 20 100 21 22 23 101
46 3- (4-{ [5-(Диметилкарбамоил)-2-пропил-1- бензофуран-7-ил]метокси]-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 24
47 3-{4 - [ (5-Йод-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 25
48 3—{4— [ (5-Фтор-2,3-диметил-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 102
49 3-{4—[(2-Циано-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 26
50 3- (4-{ [2-Этил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-5-фтор-2- пропилфенил)пропионовая кислота 27
51 3- (4-{ [2-Этил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-5-фтор-2-(3- метилбутил)фенил]пропионовая кислота 28
52 3- (7-{ [2-Этил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-дигидро-1Н- инден-4-ил)пропионовая кислота 29
53 3- (4-{ [2-Этил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-5-фтор-2-(2- метилпропил)фенил]пропионовая кислота 30
54 3-{7-[(5-Хлор-2-этил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-инден-4- ил]пропионовая кислота 31
55 3- (7-{ [2-Метил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-дигидро-1Н- инден-4-ил)пропионовая кислота 103
- 15 027781
56 3-{4- [ (2-Ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 32
57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 3-{4 - [ (5-(Дифторметокси)-2-этил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3-{2,3-Диметил-4-[(2-пропил-5-проп-1-ин- 1-ил-1-бензофуран-7-ил)метокси] фенил}пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота 3-{4- [ (2,3-Диметил-1-бензофуран-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Хлор-2,6-диэтил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3-{4 - [ (5-Хлор-6-этокси-2-этил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3- (4—{ [5-Хлор-2-этил-6-(2- метоксиэтокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 3- (4-{ [5-Хлор-2-этил-6-(2,2,2 — трифторэтокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 3-(4-{[5-Хлор-2-этил-6-(1-метилэтокси)- 1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3-{4-[(6-Этокси-2-этил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3- (4-{ [ 5-Хлор-2-этил-6-(2- метилпропокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 33 34 104 105 35 36 37 38 39 40 41
68 3- (4-{ [6-(Бензилокси)-5-хлор-2-этил-1- бензофуран-7-ил]метокси]-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 42
69 3-{4 - [ (5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-этил- 1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 43
70 3-{4- [ (6-(Дифторметокси)-2-этил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 44
71 3- (4—{ [4,6-Дифтор-2-метил-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 106
72 3-(2,3-Диметил-4-{[2-пропил-5-(3,3,3— трифторпроп-1-ин-1-ил)-1-бензофуран-7- ил]метокси}фенил)пропионовая кислота 45
73 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-6-фенокси-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 46
74 3- (2,3-Дифтор-4-{ [6-фтор-4-метокси-2- метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}фенил)пропионовая кислота 107
75 3- (4-{ [4,6-Дифтор-2-метил-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}-2,3-дифторфенил)пропионовая кислота 108
76 3-{4- [ (5-(Дифторметокси)-2-метил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 47
- 16 027781
77 3-{4 - [ (5-(Дифторметокси)-2-пропил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 48
78 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1-бензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 49
79 3 —{4 — [ (5-(1,1-Дифторэтил)-2-пропил-1- бензофуран-7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 50
80 3- {4-[(б-Хлор-2,З-диметил-1-бензофуран- 4- ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 109
81 3-{4- [ (б-Хлор-2-метил-1-бензофуран-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 110
82 3-{2,З-Диметил-4-[(б-метилфуро[2,3— £] [1,3]бензодиоксол-4- ил)метокси]фенил}пропионовая кислота 51
83 3-{2,З-Диметил-4-[(2-метил-5-проп-1-ин- 1-ил-1-бензофуран-7- ил)метокси]фенил}пропионовая кислота 52
84 3-{4 - [ (5-Хлор-2-метил-1,3-бензоксазол-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 111
85 3-{4- [ (5-Хлор-2,б-диметил-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 53
86 3-{4- [ (5-Хлор-2,б-диметил-1-бензофуран- 7-ил)метокси]-3,5- дифторфенил}пропионовая кислота 54
87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 3- (4-{ [5-Хлор-2-(2,2-дифторэтил)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3- (4—{ [5-Хлор-2-(2-фторвинил)бензофуран- 7-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 3-{4 - [ (2,2-Дифтор-6-метилфуро[2,3 — £][1,3]бензодиоксол-4-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 3-{2,З-Диметил-4-[(7-метил-[2,3— дигидрофуро-[2,3-д][1,4]бензодиоксин-5- ил)метокси]фенил}пропионовая кислота 3—{4— [ (5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3—{4— [ (5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7- ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота 3—{4— [ (5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7- ил)метокси]-3,5-дифторфенил}-пропан-1-ол 3- (4-{ [2-(2-Гидрокиэтил)-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 3-{4 - [ (б-Хлор-2-метил-1,3-бензоксазол-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 3- (4 —{ [2-(2,2-Дифторэтил)-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 3- (4-{ [2-(2-Фторэтенил)-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 112 77 55 56 57 58 59 113 114 115 116
98 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 117
- 17 027781
99 3-[2,3-Диметил-4-({2-метил-5-[3- (метилсульфонил)проп-1-ин-1-ил]-1- бензофуран-7- ил(метокси)фенил]пропионовая кислота 60
100 3-[2,3-Диметил-4-({2-метил-5-[3- (метилсульфонил)пропил]-1-бензофуран-7- ил(метокси)фенил]пропионовая кислота 61
101 3-{4- [ (6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 62
102 3-{4- [ (6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4- ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота 63
103 3-{4- [ (6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4- ил)метокси]-3,5-дифторфенил}-пропан-1-ол 64
104 3-{4 - [ (2-трет-бутил-6-хлор-1,3- бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 65
105 3-{4 - [ (2-Этил-6-фтор-1,3-бензотиазол-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 66
106 3- (4-{ [6-Хлор-2-(1-метилэтил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 67
107 3-{4 - [ (2-трет-бутил-6-фтор-1,3- бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3- диметилфенил}пропионовая кислота 68
108 3-[4-({5-Хлор-2-метил-6-[3- (метилсульфонил)пропил]-1-бензофуран-7- ил(метокси)-2,3-диметилфенил]пропионовая кислота 69
109 3-{4 - [ (6-Хлор-2-этил-1,3-бензотиазол-4- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 70
110 3- (4-{ [6-Хлор-2-(2-метилпропил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 71
111 3- (4-{ [6-Фтор-2-(1-метилэтил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 72
112 3- (4-{ [2-Метил-5-(трифторметокси)-1- бензофуран-7-ил]метокси}-2- (трифторметил)фенил]пропионовая кислота 73
115 3- (4-{ [6-Фтор-2-(2-метилпропил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 76
117 3— (4 —{ [6-Фтор-2-(трифторметил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 78
118 3-(2,З-Диметил-4-{[2-метил-6- (трифторметокси)-1,З-бензотиазол-4- ил]метокси(фенил)пропионовая кислота 118
119 3- (4-{ [6-Хлор-2-(трифторметил)-1,3- бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3- диметилфенил)пропионовая кислота 79
120 3-(5-Бром-4-{[3-бром-2-метил-5- (трифторметокси)-1-бензофуран-7- ил]метокси(-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота 119
121 3-{4 - [ (5-Хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 80
122 3-{6- [ (2-Этил-5-фторбензофуран-7- ил)метокси)-2-метилпиридин-З- ил}пропионовая кислота 75
123 3-{4 - [ (5-Циано-2-этилбензофуран-7- ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота 74
- 18 027781
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые выбирают из группы, состоящей из
3-{4-[(5-хлор-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовой кислоты;
3-(2,3-диметил-4-{[2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}фенил)пропионовой кислоты;
3-(7-{[2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-инден-4ил)пропионовой кислоты;
3-{4-[(5 -хлор-2 -метил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил} пропионовой кислоты;
3-{4-[(5-хлор-2,6-диметил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовой кислоты;
3-(4-{ [2-(2-фторэтенил)-5 -(трифторметокси)-1 -бензофуран-7 -ил]метокси}-2,3диметилфенил)пропионовой кислоты;
3-{4-[(6-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где соединение формулы имеет измеренное значение ЕС50 в соответствии с процедурой β-аррестина А, описанной в биологическом примере 1, который приведен ниже в настоящем документе, менее чем приблизительно 1,0 мМ, предпочтительно менее чем приблизительно 0,500 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,200 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,100 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,050 мМ.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где соединение формулы имеет измеренное значение ЕС50 в соответствии с процедурой кальция А, описанной в биологическом примере 2, который приведен ниже в настоящем документе, менее чем приблизительно 1,0 мМ, предпочтительно менее чем приблизительно 0,500 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,200 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,100 мМ, более предпочтительно - менее чем приблизительно 0,050 мМ.
Определения
Используемый в настоящем документе термин галоген означает хлор, бром, фтор или йод.
Используемый в настоящем документе термин алкил при использовании отдельно или в составе заместительной группы включает в себя линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил и т.п. Если не указано иное, термин Сх-У алкил, где X и Υ представляют собой целые числа, включает в себя линейную и разветвленную цепь длиной от X до Υ атомов углерода. Например, С1-4 алкил включает в себя линейную и разветвленную цепь длиной от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.
Специалистам в данной области понятно, что термин -(С1.4 алкил)- обозначает любую С1.4 алкильную углеродную цепь, как определено в настоящем документе, причем указанная С1.4 алкильная цепь является двухвалентной и дополнительно связана через две точки присоединения, предпочтительно через два концевых атома углерода.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин фторзамещенный С1-4 алкил означает любую С1-4 алкильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов фтора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, -СР3, -СН2-СР3, -СР2-СР2-СР2-СР3, -СР2-СР3 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин хлорзамещенный С1-4 алкил означает любую С1.4 алкильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом хлора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов хлора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, -СС13, -СН2-СС13, -СС12-СС12-СС12СС1э, -СС12-СС13 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин бромзамещенный С1.4 алкил означает любую С1.4 алкильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом брома, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов брома. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, -СН2Вг, -СН2-СВг3, -СН2-СН2-СН2СН2Вг, -СН(Вг)-СН3 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин гидроксизамещенный С1-4 алкил означает любую С1-4 алкильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одной гидроксильной группой. В одном варианте осуществления С1.4 алкильная группа замещена одной гидроксильной группой. В другом варианте осуществления С1.4 алкильная группа замещена гидроксильной группой по концевому атому углерода. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, -СН2(ОН), -СН2-СН2-ОН, -СН2-СН (ОН)-СН3, -СН2-СН2-СН2-ОН и т.п.
Используемый в настоящем документе термин алкенил при использовании отдельно или в составе заместительной группы включает в себя линейные и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, предпочтительно одну двойную связь. Если не указано иное, термин
- 19 027781
Сх_у алкенил, где X и Υ представляют собой целые числа, включает в себя линейную и разветвленную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, длиной от X до Υ атомов углерода. Например, С2-4 алкенил включает в себя линейную и разветвленную цепь длиной от 2 до 4 атомов углерода, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, включая, например, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -СН=СНСН3, -СН2-СН2-СН=СН2, -СН2-СН=СН-СН3, -СН=СН-СН2-СН3 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин фторзамещенный С2-4 алкенил означает любую С2-4 алкенильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов фтора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, 2-фторэтенил и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин хлорзамещенный С2-4 алкенил означает любую С2-4 алкенильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом хлора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов хлора.
Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, 2-хлорэтенил и т.п.
Используемый в настоящем документе термин алкинил при использовании отдельно или в составе заместительной группы включает в себя линейные и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну тройную связь, предпочтительно одну тройную связь. Если не указано иное, термин Сх-у алкинил, где X и Υ представляют собой целые числа, включает в себя линейную и разветвленную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь, длиной от X до Υ атомов углерода. Например, С2-4 алкинил включает в себя линейную и разветвленную цепь длиной от 2 до 4 атомов углерода, содержащую по меньшей мере одну тройную связь, включая, например, -ССН2, -СН2-ССН2, -СС-СН3, СН2СН2-ССН, -СН2-СС-СН3, -СС-СН2-СН3 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин фторзамещенный С2-4 алкинил означает любую С2-4 алкинильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов фтора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, 3-фторпроп-1-ин-1-ил и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин хлорзамещенный С2-4 алкинил означает любую С2-4 алкинильную группу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом хлора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов хлора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, 3-хлорпроп-1-ин-1-ил и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин алкокси означает кислородсодержащий эфирный радикал описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п. Если не указано иное, термин Сх-у алкокси, где X и Υ представляют собой целые числа, включает в себя описанный выше кислородсодержащий эфирный радикал с длиной цепи от X до Υ атомов углерода. Например, С1-4 алкокси включает в себя кислородсодержащие эфирные радикалы с длиной цепи от 1 до 4 атомов углерода, включая метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Специалистам в данной области понятно, что термин -(С1-4 алкокси)- означает любые кислородсодержащие эфирные радикалы с длиной цепи от 1 до 4 атомов углерода, как определено в настоящем документе, причем указанный С1-4 алкокси является двухвалентным и дополнительно связан через две точки присоединения, предпочтительно через два концевых атома углерода.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин фторзамещенный С1-4 алкокси означает любую С1-4 алкоксигруппу, согласно приведенному выше определению, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную количеством от одного до трех атомов фтора. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, -О-СР3, -О-СН2-СР3, -О-СР2-СР2СР2-СР3, -О-СР2-СР3 и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин С3-8 циклоалкил означает любую стабильную 3-8-членную моноциклическую насыщенную кольцевую систему, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин арил означает незамещенные карбоциклические ароматические группы, такие как фенил-, нафтил-, флуоренил- и т.п. В одном варианте осуществления арильная группа представляет собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил.
Если некоторая группа является замещенной (например, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С5-6 циклоалкил, арил и т.п.), данная группа может нести один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно - от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно - от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из списка заместителей.
По отношению к заместителям термин независимо означает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
Используемое в настоящем документе обозначение * означает наличие стереогенного центра.
Если соединения настоящего изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центра, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Следует понимать, что все
- 20 027781 такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительно, если соединение присутствует в виде энантиомера, этот энантиомер присутствует с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 80%, более предпочтительно - с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно - с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно - с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 98%, наиболее предпочтительно - с энантиомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 99%. Аналогично, когда соединение присутствует в виде диастереомера, диастереомер присутствует с диастереомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 80%, более предпочтительно - с диастереомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 90%, еще более предпочтительно - с диастереомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 95%, еще более предпочтительно - с диастереомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 98%, и наиболее предпочтительно - с диастереомерным избытком, превышающим или равным приблизительно 99%.
Более того, некоторые кристаллические формы соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и они должны быть включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут образовать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, и такие сольваты также должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Более того, предполагается, что в объеме настоящего изобретения любой элемент, конкретно упоминаемый применительно к соединению формулы (I), будет включать в себя все изотопы и смеси изотопов указанного элемента, которые встречаются в природе или получены синтетически, с природной распространенностью или в обогащенной изотопами форме. Например, упоминание водорода также отно1Н 2 3 12 13 14 сится к , Н (Ό) и Н (Т). Аналогично упоминание углерода и кислорода также относится к С, С, С, 16О и 18О соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными. Содержащие радиоактивную метку соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18Б, 122^ 123^ 125^ 131! 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3Н, 11С и 18Р.
В рамках используемой в описании настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указана концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечислены смежные функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Таким образом, например, заместитель фенилС1-С6 алкиламинокарбонил-С1-С6 алкил относится к группе формулы
В техническом описании, особенно в схемах и примерах, использованы следующие сокращения:
АсОН = уксусная кислота
ΑΌΌΡ = 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин
ΑΙΒΝ = азобисизобутиронитрил
ВгеббРНоз = палладий 2-(дициклогексилфосфино)[ (6ΟΌ)Ρά (СН2ТМВ) 2] 3,б-диметокси-2',4',бттриизопропил-1,1'-бифенил ВизР = трибутилфосфин
ВиЫ = бутиллитий н-ВиЫ = н-бутиллитий
Втор-ВиЫ = втор-бутиллитий
- 21 027781 трет-ВиЫ
Си(ОАс)2
ΏΑ5Τ ίη [С8МИН] [РЕ6]
ДХЭ
ДХЭ
ДХМ
ДЭА ϋΕΑϋ ϋΙΒΑΣ или О1ВАЪ-Н ϋΙΑϋ
О1ВАЬ или О1ВАЪ-Н
ΏΙΡΕΑ или ΏΙΕΑ
ДМА
ΏΜΑΡ
ΏΜΕ
ДМФ
ΏΜΡ
ДМСО άρρί
Ε£2ΝΗ ед2о
Ε£3Ν или ТЭА
ЕД ОАс
ЕДОН
ЕД0Мезу1аДе ЕДОМз
ЕДОТг1£1аДе
ЕДОТД
Дер
ВЭЖХ
ИЛИ
ИЛИ
ЬАН
ЬОА трет-бутиллитий ацетат меди диэтиламиносульфотрифторид в 1метил-3октилимидазолиумгексафторфосфат
Дихлорэтан
Дихлорэтан дихлорметан диэтиламин диэтилазодикарбоксилат гидрид диизобутилалюминия диизопропилазодикарбоксилат гидрид диизобутилалюминия диизопропилэтиламин диметиладипат
4-Ν,Ν-диметиламинопиридин диметиловый эфир
Ν,Ν-диметилформамид периодинан Десса-Мартина диметилсульфоксид
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен диэтиламин диэтиловый эфир триэтиламин этилацетат этанол этилметансульфонат этилтрифторметансульфонат гептан высокоэффективная жидкостная хроматография алюмогидрид лития диизопропиламид лития
- 22 027781 лпнп
Ы (вУо) 3А1Н тСРВА или т-СРВА
Ме
МеОН
Мезу1
МОМ
МзС1
МзОН
МТВЕ
ΝΑΗΜΏ5
ΝΒ5 н-ВиЫ
N05
ΝΜΡ
Ρά/С
Ρά2 №а) з
Ρά (фре) С12
Ρά (άρρ£) С12
Ρά2 (ОАс) 2
Ρά (РРЬ3) 2С12 или
ΡάΟ12(РЬ3Р)2 Ρά(ΡΡΗ3)4
РЕ
РРА
РРЬ3
Р(о-бо1)3 или Р(оЕо1у1)з
РосНеИе'з 5а1б втор-ВиЫ
ТВАЕ
ΤΒΏΜ5
ТВОМ5С1
Е-ВиЫОг
ТЭА
ТЕ2О
ТЕА
ТГФ
ТНР тех
ΤΜΕΏΑ
ТМ5
Тозу1
ТзОН или р-ТзОН липопротеин низкой плотности три-трет-бутоксиалюмогидрид лития мета-хлорпероксибензойная кислота метил (т.е. -СН3) метанол метилсульфонил метоксиметиловый эфир мезилхлорид метансульфоновая кислота метил трет-бутиловый эфир бис(триметилсилил)амид натрия
Ν-бромсукцинимид н-бутиллитий
Ν-хлорсукцинимид
Ы-метил-2-пирролидинон палладиевый катализатор на углеродном носителе трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) палладия 1,2бис(дифенилфосфино)этана дихлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладий(II) ацетат палладия (II) хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) тетракис(трифенилфосфин)палладий(О петролейный эфир фенилпропропаноламин трифенилфосфин три-(о-толил)фосфин тартрат калия-натрия втор-бутиллитий тетра-н-бутиламмонийфторид трет-бутилдиме тилсилил трет-бутилдиме тилсилилхлорид трет-бутилнитрат триэтиламин ангидрид трифторуксусной кислоты трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тетрагидропиранил тонкослойная хроматография тетраметилэтилендиамин триметилсилил п-толуолсульфонил толуолсульфоновая кислота
- 23 027781
Для целей настоящего изобретения термин модулируемый рецептором ОРК120 используют для обозначения состояния зависимости от модуляции рецептора ОРК120, включая, без ограничений, опосредование рецептором ОРК120.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин расстройство, модулируемое рецептором ОК120 означает любое заболевание, расстройство или состояние, характеризующееся тем, что по меньшей мере один из его характеристичных симптомов ослабляется или исчезает при лечении агонистом рецептора ОРК120. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, ожирение, связанные с ожирением расстройства, нарушение пероральной толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа, метаболический синдром, метаболический синдром X, дислипидемию, повышенные ЛПНП, повышенные триглицериды, индуцированное ожирением воспаление, остеопороз и связанные с ожирением сердечно-сосудистые расстройства; предпочтительно ожирение, резистентность к инсулину, сахарный диабет II типа, дислипидемию или метаболический синдром X; более предпочтительно - сахарный диабет II типа или дислипидемию.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин связанные с ожирением сердечно-сосудистые расстройства означает любое сердечно-сосудистое заболевание, расстройство или состояние, в котором ожирение или диабет (предпочтительно диабет II типа) участвует в инициации или обострении указанного расстройства или состояния. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, гипертензию, атеросклероз и фиброз миокарда.
Если не указано иное, используемые в настоящем документе термины лечащий, лечение и т.п. включают в себя ведение субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно - человека) и уход за ним с целью противостояния заболеванию, состоянию или расстройству и включает в себя введение соединения настоящего изобретения для предотвращения возникновения симптомов или осложнений, ослабления симптомов или осложнений (включая снижение частоты или тяжести одного или более симптомов) или устранения заболевания, состояния или расстройства.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин предотвращение включает в себя (а) задержку или упразднение развития дополнительных симптомов; и/или (Ь) задержку или упразднение развития расстройства или состояния по известному пути развития.
Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, когда настоящее изобретение относится к способам предотвращения, нуждающийся в лечении субъект (т.е. субъект, нуждающийся в предотвращении) включает в себя любого субъекта или пациента (предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно - человека), который ощущает или у которого наблюдается по меньшей мере один симптом расстройства, заболевания или состояния, который необходимо предотвратить. Нуждающийся в лечении субъект может дополнительно являться субъектом (предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно - человеком), у которого пока не проявились какие-либо симптомы расстройства, заболевания или состояния, требующие предотвращения, но у которого, по мнению врача или другого медицинского специалиста, присутствует риск развития указанного расстройства, заболевания или состояния. Например, у субъекта может присутствовать риск развития расстройства, заболевания или состояния (и, следовательно, он может нуждаться в предотвращении или превентивном лечении) с учетом истории болезни субъекта, включая, без ограничений, наследственность, предрасположенность, сопутствующие (коморбидные) расстройства или состояния, результаты генетического анализа и т.п.
Используемый в настоящем документе термин субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно - человека, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Предпочтительно субъект испытывал и/или демонстрировал по меньшей мере один симптом заболевания или расстройства, подвергаемого лечению и/или профилактике.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество означает количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающее биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей, животного или человека, который ожидается исследователем, ветеринаром, врачом или иным медицинским работником и который включает в себя облегчение симптоматики заболевания или расстройства, подвергшегося лечению.
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин композиция относится к продукту, содержащему установленные компоненты в установленных количествах, а также к любому продукту, который можно получить, прямо или косвенно, из комбинаций установленных компонентов в установленных количествах.
Как более подробно описано в этом письменном описании, такие термины, как реагирующий или прореагировавший, используются в настоящем документе в отношении химического вещества, которое присутствует в любой (а) буквально указанной форме данного химического соединения и (Ь) любой форме такого химического соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания.
Если не указано иное, специалист в данной области определит, что реакционную(-ые) стадию(-и) проводят в подходящих условиях в соответствии с известными способами для получения желаемого продукта. Специалисты в данной области также определят, что в техническом описании и формуле изобретения, представленных в настоящем документе, там, где реагент или класс/тип реагента (например,
- 24 027781 основание, растворитель и т.п.) упоминается для более чем одной стадии процесса, индивидуальные реагенты для каждой стадии выбирают независимо, и они могут быть одинаковыми или различными. Например, если органическое или неорганическое основание упоминается в качестве реагента на двух стадиях процесса, органическое или неорганическое основание, выбранное для первой стадии, может быть тем же или отличаться от органического или неорганического основания, используемого на второй стадии. Кроме того, специалист в данной области определит, что, если реакционную стадию настоящего изобретения можно провести в различных растворителях или системах растворителей, то указанную реакционную стадию можно также провести в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
Для краткости описания некоторые количественные выражения в данном документе не уточняются термином приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли термин приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может разумным образом оценить любой специалист в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для такого приведенного значения.
Чтобы обеспечить более краткое описание, некоторые количественные выражения в настоящем документе перечисляются как диапазон от приблизительно X до приблизительно Υ. Понятно, что там, где указан диапазон, он не ограничен указанными верхней и нижней границами, а включает в себя полный набор значений от приблизительно X до приблизительно Υ или любое значение или диапазон между этими значениями.
Примеры подходящих растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в подробных описаниях, приведенных ниже в настоящем документе. Специалисту в данной области будет понятно, что перечень указанных примеров не предполагает и не должен рассматриваться в качестве какого-либо ограничения настоящего изобретения, изложенного в приведенной ниже формуле изобретения. Специалисту также будет понятно, что если реакционную стадию в настоящем изобретении можно провести в различных растворителях или системах растворителей, указанную реакционную стадию также можно провести в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин апротонный растворитель означает любой растворитель, который не порождает протоны. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, ДМФ, 1,4-диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол, ацетон и т.п.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин уходящая группа означает заряженный или незаряженный атом или группу, которая уходит в процессе реакции замещения или переноса. Подходящие примеры включают в себя, без ограничений, Вг, С1, I, мезилат, тозилат и т.п.
В ходе любого из процессов получения соединений настоящего изобретения может возникнуть необходимость и/или желание защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Для данных целей можно использовать стандартные защитные группы, такие как группы, описанные в публикациях РгоЮсВус Огоирк ίη Огдашс СНстМгу. еб. ТР.^. МсОт1е, Р1епит Ргекс, 1973; и Т.^. Огеепе & Р.О.М. ХУШс, Рго!есбуе Огоирк ίη Огдапю 8уп1йек1к, 1оЬп ХМПеу & 8опк, 1991. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин защитные группы для азота означает любую группу, которую можно присоединить к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которую можно легко удалить после проведения реакции. Подходящие защитные группы для азота включают в себя, без ограничений, карбаматы - группы, имеющие формулу -С(О)О-К, где К представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и т.п.; амиды -группы, имеющие формулу -С(О)-К', где К' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п.; производные Ν-сульфонила - группы, имеющие формулу -8О2-К, где К представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил-, 2,3,6-триметил-4метоксибензол и т.п. Другие подходящие защитные группы для азота можно найти в таких работах, как, например, Т.^. Огеепе & Р.О.М. ХУШс, Рго1есВуе Огоирк ш Огдашс 8уййек1к, 1обп \Убеу & 8опк, 1991.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин защитная группа для кислорода означает группу, которую можно присоединить к атому кислорода для защиты указанного атома кислорода от участия в реакции и которую можно легко удалить после проведения реакции. Подходящие защитные группы для кислорода включают в себя, без ограничений, ацетил, бензоил, третбутилдиметилсилил, триметилсилил (ТМ8), МОМ, ТНР и т.п. Другие подходящие защитные группы для кислорода можно найти в таких работах, как, например, Т.^. Огеепе & Р.О.М. ХУШс, РгоЮсйуе Огоирк ш Огдапю 8уп1Пек1к, 1оЬп \Убеу & 8опк, 1991.
Если в ходе способов получения соединений настоящего изобретения образуются смеси стереоизомеров, данные стереоизомеры можно разделить стандартными методиками, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения
- 25 027781 можно, например, разделить на составляющие их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар посредством формирования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством формирования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
Кроме того, хиральная ВЭЖХ в сравнении со стандартом может применяться для определения процентного энантиомерного избытка (% ее). Энантиомерный избыток вычисляют следующим образом:
[(К моль-8 моль)/(К моль+8 моль)] х 100%, где К моль и 8 моль представляют собой мольные доли К и 8 энантиомеров, причем К моль+8 моль = 1.
Энантиомерный избыток можно альтернативно вычислить из удельного вращения желаемого энантиомера и полученной смеси следующим образом:
ее = ([а-оЬ§]/[а-тах]) х100.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений настоящего изобретения. В целом, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин введение охватывает лечение различных описанных расстройств с использованием конкретного описанного соединения или с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое превращается в установленное соединение ίη νίνο после введения субъекту. Стандартные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Όοδφη о£ Ргойгидк, ей. Н. Випйдаагй, ЕЕсуюг. 1985.
Для применения в медицине соли соединений формулы настоящего изобретения относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей могут подходить другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя кислотно-аддитивные соли, которые, например, можно образовать при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, как например соляной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты. Кроме того, когда соединения настоящего изобретения несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать в себя соли щелочных металлов, как например натриевые или калиевые соли; соли щелочноземельных металлов, как например кальциевые или магниевые соли; а также соли с подходящими органическим лигандами, как например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, без ограничений, следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль Ν-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.
Примеры кислот, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя, без ограничений, следующие кислоты: кислоты, включая уксусную кислоту, 2,2дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфор10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Όглюконовую кислоту, Ό-глюкороновую кислоту, Ь-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-Ьмолочную кислоту, (±)-ОЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ьяблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ОЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту.
- 26 027781
Примеры оснований, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, включают в себя, без ограничений, следующие основания: основания, включая аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Общие способы синтеза
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с процессом, представленным ниже на схеме 1.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (II), соединение, полученное известными способами или полученное, как описано ниже в настоящем документе, взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (III), где ЬОА представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как ОН и т.п., и где А1 представляет собой подходящим образом выбранный С1-4 алкил, такой как метил, этил, трет-бутил и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии подходящим образом выбранной связывающей системы, такой как ΌΕΑΌ/РРЬ^ АООР/Ви3Р, ПАО/РРЬ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан, СН2С12, толуол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV).
Альтернативно подходящим образом замещенное соединение формулы (II), соединение, полученное известными способами или полученное, как описано ниже в настоящем документе, взаимодействует с соединениями формулы (III), где ЬОА представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Г, С1, Вг, мезил и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ΝαΗ, и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, NΜР и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV).
Специалист в данной области определит, что соединения формулы (IV) можно альтернативно получить посредством взаимодействия подходящим образом замещенного соединения формулы (V)
где ЬОВ представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как С1, Вг, I, мезил, тозил и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, с подходящим образом замещенным соединением формулы (III), где ЬОА представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как ОН и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, ТЭА, ОША, и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV).
Соединение формулы (IV) взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким
- 27 027781 как ΝαΟΗ, ПОН, КОН и т.п.; или когда А1 представляет собой трет-бутил с подходящим образом выбранной кислотой, такой как ТТЛ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (1а), соединения формулы (I), где К0 представляет собой С(О)ОН.
Альтернативно соединение формулы (IV) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЬЛН, ОГОЛЬ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (ГЪ), соединения формулы (I), где К0 представляет собой СН2ОН.
X
Например, соединения формулы (I), где ζ представляет собой ° и где К представляет собой водород, можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 2.
Схема 2
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (2а), где ЬО1 представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Вг, I, -О8О2СЕ3 и т.п., и где А2 представляет собой водород или подходящим образом выбранную С1-4 алкоксигруппу, такую как группа метокси, этокси и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (2Ъ), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного связывающего вещества, такого как Рб(РРН3)2С12, Рб(РРН3)4, Рб(брре)С12 и т.п.; в присутствии Сн[; в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как ТЭА, ЕЦИН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ДМФ, ТЭА, ЕЦИН и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (2с).
Специалист в данной области дополнительно определит, что при получении соединений формулы (2с) желаемую (-ые) заместительную (-ые) группу (-ы) К4 и/или К5 можно альтернативно получить посредством взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, с подходящим образом выбранным деметилирующим агентом, таким как ВВг3 и т.п.; и полученное соединение алкилировано, например, хлордифторметаном; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСТ2Н; или взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О-, с бромэтаном с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСН2СН3; или взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, например, с 1-бром-2-метоксиэтаном; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСН2СН2ОСН3; или взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, например, с трифторметил трифторметансульфонатом; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСН2СТ3; или взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, например, с 2-бромпропаном; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСН(СН3)2; или посредством взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, например, с 1-бром-2-метилпропаном; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -ОСН2СН(СН3)2; или посредством взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, например, с 2(триметилсилил)фенилтрифлатом; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой -О-фенил.
Альтернативно подходящим образом замещенное соединение формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, взаимодействует с подходящим образом выбранным деметилирующим агентом, таким как, например, ВВг3, и полученный продукт взаимодействует с подходящим образом замещенной бороновой кислотой в условиях реакции сочетания Сузуки (например, в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб(РН3)4 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как К3РО4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3.
Альтернативно подходящим образом замещенное соединение формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН3О, взаимодействует с подходящим образом выбранным деметилирующим агентом, таким как, например, ВВг3, и полученный продукт взаимодействует, например, с трифторметансульфоновым ангидридом; и полученный продукт взаимодействует, например, с диэтилцинком в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб(брр£)С12 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (2с),
- 28 027781 где К4 и/или К5 представляют собой СН2СН3.
Альтернативно подходящим образом замещенное соединение формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой С1, может взаимодействовать, например, с ЫА1Н4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой Н.
Альтернативно подходящим образом замещенное соединение формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой йод, может взаимодействовать, например, с подходящим образом замещенным пропин1-илом, таким как 3-(метилсульфанил)проп-1-ин, в присутствии СиТ, в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рй(РРН3)2С12 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ТЭА и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ и т.п.; при температуре в диапазоне от приблизительно 70°С до приблизительно 90°С с получением соответствующего соединения формулы (2с), где К4 и/или К5 представляют собой СН38СН2СС-.
Соединение формулы (2с) взаимодействует с получением соответствующего соединения формулы (На). Более конкретно, когда А2 представляет собой водород, соединение формулы (2с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как №13114, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, МеОН, толуол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Па). Альтернативно, когда А2 представляет собой подходящим образом выбранную С1-4 алкоксигруппу, соединение формулы (2с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЭГОАТ, ЬАН, Ь1вН4 и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, СН2С12 и т.п.; при подходящей температуре (обусловленной выбором восстановителя и легко определяемой специалистом в данной области) с получением соответствующего соединения формулы (Па).
л-Х/ /с. \
Например, соединения формулы (II), где ζ представляет собой к2 и где К1 представляет собой метил, а К2 представляет собой водород, можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 3.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (3 а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с алкинилбромидом, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, С§2СО3, МН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, СН3СН~ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (3Ь).
Соединение формулы (3Ь) нагревают с обратным холодильником (при приблизительно 217°С) в Ν,Ν-диэтиланилине в присутствии каталитических количеств ѧРс получением соответствующего соединения формулы (3 с).
Соединение формулы (3 с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЭГОАТ, ЬАН, Т1вН4 и т.п., в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, толуол, СН2С12 и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (ПЬ).
ХУ7
Специалист в данной области определит, что соединения формулы (I), где ' представляет со-
бой к2 и где К1 отличается от метила и/или где К2 отличается от водорода, можно аналогично получить в соответствии с процессом, показанным выше на схеме 3, заменяя подходящим образом замещенным соединением формулы вг-СС(К2) алкинилбромид.
X—χ
Соединения формулы (II), где
- 29 027781 метил, а К2 представляет собой водород, можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 4.
Схема 4
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (4а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с этил-2-бромпропаноатом, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как К2СО3, Сз2СО3, \а11. ΌΣΡΕΆ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ацетон, и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (4Ь).
Соединение формулы (4Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЭТВЛЬ, ЬАН, ЫВН4 и т.п., в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, Е12О, СН2С12 и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (4с).
Соединение формулы (4с) смешивают с РРА и нагревают при 150°С с получением соответствующего соединения формулы (4ά).
Соединение формулы (4ά) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб(брр1)С12, Рб(ОАс)2/ 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.; в метаноле при 60°С в течение 18 ч с получением соответствующего соединения формулы (4е).
Соединение формулы (4е) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЬАН, ЫВН4, ПШАЬ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Нс).
Соединения формулы (II), где представляет собой
и где К1 представляет собой метил, а К2 представляет собой водород, можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 5.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (5 а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с NаNО2 и водным раствором НС1 с образованием соли диазония, которая затем взаимодействует с К8С(=8)ОСН2СН3, известным соединением; без примесей; с получением соответствующего соединения формулы (5Ь); которое затем взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как КОН, Να()Ι I и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (5с).
Соединение формулы (5 с) взаимодействует с этил-2-бромпропаноатом, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как К2СО3, Сз2СО3, ΝαΙΙ, [ТРЕД и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ацетон, ^^Ν и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (5ά).
- 30 027781
Соединение формулы (5ά) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЭШАЬ, ЫВН4, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 20°С, например, при приблизительно -78°С (обусловленной выбором восстановителя и легко определяемой специалистом в данной области); с получением соответствующего соединения формулы (5е).
Соединение формулы (5е) смешивают с РРА, известным соединением, и нагревают до приблизительно 150°С с получением соответствующего соединения формулы (5ί).
Соединение формулы (5ί) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рд(дррГ)С12, Рд(ОАс)2/ 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как ТЭА, в органическом растворителе, таком как метанол, при 60°С в течение 18 ч с получением соответствующего соединения формулы (5д).
Соединение формулы (5д) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ПШАЬ, ЫВН4, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 30°С, например, при приблизительно -78°С; с получением соответствующего соединения формулы (Πά).
Специалист в данной области определит, что соединения формулы (I), где ζ представляет соР2 бой 8 и где К2 представляет собой водород, а К1 отличается от метила, можно аналогично получить в соответствии с процессом, показанным выше на схеме 4 или схеме 5, заменяя подходящим образом замещенным соединением формулы Вг-СН(КХ)-СО2СН2СН3 этил-2-бромпропаноат.
Соединения формулы (I), где 2г. ζ представляет собой 0 хх где К1 представляет собой, например, алкил, галогензамещенный алкил, алкилэфир, фенил или бензил, можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 6.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (6а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом выбранным нитрирующим реагентом, таким как ΚΝΟ^^δΟ^ ΚΝΟ^^δΟ^ с получением соответствующего соединения формулы (6Ь).
Соединение формулы (6Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как Ре, δηθ2, Т1С13; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как АсОН, ЕЮАс, ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (6с).
Соединение формулы (6с) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (6ά), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии подходящим образом выбранной кислоты, такой как рТзОН и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 100°С до приблизительно 120°С, например, при приблизительно 100°С; с получением соответствующего соединения формулы (6е).
Соединение формулы (6е) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ОШАЕ, Е1ВН4, БАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 30°С, например, при приблизительно -78°С; с получением соответствующего соединения формулы (Не).
- 31 027781
Соединения формулы (I), где
У5>
те-'тпредставляет собой можно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 7.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (7 а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует, например, с ВВг3, в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как СН2С12 и т.п., при приблизительно комнатной температуре с образованием соответствующего соединения формулы (7Ь).
Соединение формулы (7Ь) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (7с), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии подходящим образом выбранной кислоты, такой как рТ§ОН, серная кислота, М§ОН и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С, например, при приблизительно 100°С; с получением соответствующего соединения формулы (7б).
Соединение формулы (7б) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб(бррОС12, Рб(ОАс)2/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, в ДМФ при 80°С в течение 18 ч с получением соответствующего соединения формулы (7е).
Соединение формулы (7е) взаимодействует, например, с ТМ8-диазометаном, известным соединением; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (7ί).
Соединение формулы (7ί) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЭШАЬ, ЫВН4, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 30°С, например, при приблизительно -78°С; с получением соответствующего соединения формулы (П£).
Соединения формулы (I), где представляет собой вии с процессом, показанным ниже на схеме 8.
можно получить в соответст-
- 32 027781
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (8а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует (с получением соответствующего эфира) с подходящим образом выбранным алкилирующим агентом, таким как диэтилсульфат, диметилсульфат и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, Ка2СО3, Сз2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ацетон, СН3СК и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 80°С, например, при приблизительно 55°С; с получением соответствующего соединения формулы (8Ь), где А3 представляет собой подходящим образом выбранный алкил, предпочтительно ϋι-4 алкил, такой как метил, этил, трет-бутил и т.п. Альтернативно соединение формулы (8а) взаимодействует, например, с диазометаном в метаноле, либо взаимодействует с НС1 в подходящим образом выбранном спирте формулы А3ОН, где А3 представляет собой метил или этил; с получением соответствующего соединения формулы (8Ь), где А3 представляет собой соответствующий алкил.
Соединение формулы (8Ь) взаимодействует с фенилметантиолом, известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, Сз2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ДМФ, ΝΜΡ, ДМА и т.п.; предпочтительно при температуре приблизительно 90°С с получением соответствующего соединения формулы (8с).
Соединение формулы (8с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как Ее, 8пС12, ТЮ2 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного органического растворителя, такого как этанол, ТГФ, АсОН и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 20°С до приблизительно 80°С, например, при приблизительно 60°С; с получением соответствующего соединения формулы (8ά).
Соединение формулы (8ά) взаимодействует, например, с А1С13, в подходящим образом выбранном растворителе, таком как толуол, бензол и т.п.; предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от приблизительно 30°С до приблизительно 80°С, например, при температуре приблизительно 3 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (8е).
Соединение формулы (8е) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (8ί), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ΝΜΡ, ДМФ и т.п.; предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от приблизительно 150°С до приблизительно 170°С, например, при температуре приблизительно 160°С; с получением соответствующего соединения формулы (8д).
Соединение формулы (8д) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ПА1Н4, ВН3-ТГФ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 22°С, например, при приблизительно 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (11д).
Соединения формулы (I), где х представляет собой вии с процессом, показанным ниже на схеме 9.
ГБ можно получить в соответст-
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (9а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с Ν^δϋΝ и Вг2, известными со- 33 027781 единениями; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как уксусная кислота и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, например, при приблизительно 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (9Ь).
Соединение формулы (9Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным нитритом, таким как 1-ВиЫО2, изоамилнитрит и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, ТГФ, ДМФ и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С, например, при приблизительно 60°С; с получением соответствующего соединения формулы (9с).
Соединение формулы (9с) взаимодействует, например, с Ы2Н4, в подходящим образом выбранном растворителе, таком как этанол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 70°С до приблизительно 100°С, например, при приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (96).
Соединение формулы (96) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (9е), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ΝΜΡ и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 120°С до приблизительно 140°С, например, при приблизительно 130°С; с получением соответствующего соединения формулы (9£).
Соединение формулы (9ί) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Р6(6рр£)С12, Р6(ОАс)2/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, С§2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, например, при приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (9д).
Соединение формулы (9д) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ГАН, БЮАЕ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 22°С, например, при приблизительно 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (ПН).
представляет собой
и
Соединения формулы (I), где где К1 представляет собой, например, метил, можно альтернативно получить в соответствии с процессом, показанным ниже на схеме 10.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (10а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с уксусным ангидридом в уксусной кислоте при температуре в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 100°С, например, при приблизительно 90°С; с получением соответствующего соединения формулы (10Ь).
Соединение формулы (10Ь) взаимодействует с 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан2,4-дисульфидом, известным соединением; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как толуол, бензол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 120°С, например, при приблизительно 111°С; с получением соответствующего соединения формулы (10с).
Соединение формулы (10с) взаимодействует с 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролином, известным соединением; в присутствии СиД в присутствии С§2СО3; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ΌΜΕ, 1,4-диоксан и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 70°С до приблизительно 100°С, например, при приблизительно 81°С; с получением соответствующего соединения формулы (106).
Соединение формулы (106) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Р6(6рр1)С12 и т.п.; в присутствии подходящим образом вы- 34 027781 бранного основания, такого как ТЭА, ΌΙΡΕΆ и т.п.; в подходящим образом выбранном спирте формулы А6ОН, где А6 представляет собой С1-4 алкил, предпочтительно метил или этил (т.е. С1-4 алкил спирт, предпочтительно метанол или этанол) и т.п.; предпочтительно при температуре приблизительно 60°С; с получением соответствующего соединения формулы (10е).
Альтернативно соединение формулы (10ά) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб(бррГ)С12, Рб(ОАс)2/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; например, при температуре 80°С; с получением соответствующей карбоновой кислоты, соединения формулы (10ί):
причем соединение формулы (10ί) этерифицируют посредством взаимодействия, например, с ΤΜδдиазометаном, известным соединением; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (10е), где А6 представляет собой метил.
Соединение формулы (10е) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ΌΙΒΑΤ, ΤΐΒΗ4, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 22°С, например, при приблизительно -78°С; с получением соответствующего соединения формулы (II)).
Χ~ζ
Соединения формулы (I), где чить, как показано ниже на схеме 11.
и/или
б й Χ^ν/Ν представляет собой можно полу-
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (11а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как МаН, фениллитий и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п.; а затем взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как трет-ВиП, Н-ВиП, втор-ВиП и т.п., а затем с ДМФ; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, 1,4-диоксан и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (11Ь). Альтернативно соединение формулы (11а) взаимодействует с двумя или более эквивалентами, например, н-ВиП, и ДМФ, например, в ТГФ, с получением соответствующего соединения (11Ь).
Соединение формулы (11Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным соединением формулы (11с), где ЬС3 представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Вг, I и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, с получением смеси соответствующего соединения формулы (11ά) и соединения формулы (11е). Например, когда К1 представляет собой алкил, соединение формулы (11Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным алкилирующим агентом, таким как СНД, ЕЮ£пйа£е, ЕЮтезу1а£е и т.п.
Смесь соединения формулы (11ά) и соединения формулы (11е) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как Ы (Ви*О) 3АШ, МаВН4 и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, метанол и т.п.; с получением смеси соответствующего соединения формулы (Пк) и соединения формулы (Пт).
Смесь соединения формулы (Пк) и соединения формулы (Пк) необязательно разделяют в соответст- 35 027781 вии с известными способами, например, с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
и где К2 отличается от водорода, можно получить, как описано ниже на схеме 12.
Схема 12
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (12а), где р1 выбирают из группы, состоящей из О и 8, известного соединения или соединения, полученного известными способами, взаимодействует с этан-1,2-диолом, известным соединением; в присутствии ρ-ΤδϋΗ, ΜδϋΗ и т.п.; в присутствии триэтилортоформиата, известного соединения; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как толуол, триэтилортоформиат и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (12Ь).
Соединение формулы (12Ь) в соответствии с известными способами взаимодействует с получением соответствующего соединения формулы (12с), где НаР представляет собой хлор или бром. Например, когда НаР представляет собой хлор, соединение формулы (12Ь) может взаимодействовать с С12 в присутствии уксусной кислоты. Альтернативно, когда НаР представляет собой бром, соединение формулы (12Ь) может взаимодействовать с Вг2 в присутствии ацетата натрия и т.п.; в растворителе, таком как хлороформ, уксусная кислота и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.
Например, соединение формулы (12с) взаимодействует с НС1 в воде при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (12б).
Альтернативно соединение формулы (12с) затем дополнительно необязательно взаимодействует (через одну или более стадий) в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения формулы (12е), где Кх выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила и С2-4 алкинила. Например, соединение формулы (12с) может взаимодействовать с подходящим образом выбранным фторированным агентом, таким как СзГ, например, в присутствии катализатора из 2(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенила палладия (ВгеДРйоз [(СОО)Рб(СН2ТМ8)2]), в растворителе, таком как толуол, с получением соответствующего соединения формулы (12е), где К2 представляет собой фтор. Альтернативно соединение формулы (12с) может взаимодействовать с подходящим образом выбранным алкилйодидом, таким как СН31, в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения формулы (12е), где К2 представляет собой С1-4 алкил. Альтернативно соединение формулы (12с) может взаимодействовать с подходящим образом выбранным алкенил-цинк бромидом, таким как СН2=СН-2иВг и т.п., в присутствии СН3М§Вг, ацетилацетоната Νι, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, в ТГФ при приблизительно 50°С или с подходящим образом выбранным алкинилом, таким как ССН-СН3 и т.п., в присутствии ТЭА, С:Си1, С:РбС12(РРй3)2, в ДМФ при приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (12е), где Кх представляет собой соответствующий С2-4 алкенил или С2-4 алкинил.
Соединение формулы (12е) взаимодействует с получением соответствующего соединения формулы (12б). Например, соединение формулы (12е) взаимодействует с Н+ в воде при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (12б). Специалист в данной области определит, что, когда в соединении формулы (12е) Кх представляет собой С2-4 алкенил или С2-4 алкинил, взаимодействующий с соединением формулы (12е) с Н2 (г) в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб/С и т.п.; с получением конверсии 1,3-диоксолан-2-ила в гидроксиметил (удаление
- 36 027781 протона открытым кольцом) и восстановлением С2-4 алкенила или С2-4 алкинила до соответствующего С2-4 алкила.
Соединение формулы (12й) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как Ы(Ви1О)3А1Н, ΝαΒΙ 14 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (ΙΙη).
Соединения формулы (II), где выбирают из группы, состоящей из и где
К отличается от водорода, можно аналогично получить в соответствии с процедурами, описанными выше на схеме 12, посредством выбора и замены подходящим образом замещенного соединения формулы (12е):
где р1 выбирают из группы, состоящей из О и 8, для соединения формулы (12а) и взаимодействия в соответствии с представленным описанием.
Р2
АО б.. си
Соединения формулы (II), где Δ представляет собой 0 и где К отличается от водорода, можно альтернативно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 13.
Схема 13
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (13а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (13Ь), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, Сз2СО3 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как XI и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ацетон, ДМФ, ацетонитрил и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 60°С до приблизительно 120°С, например, приблизительно при температуре рефлюкса (приблизительно 70°С); с получением соответствующего соединения формулы (13с).
Соединение формулы (13с) взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой, такой как Н28О4, ТГА, камфорсульфоновая кислота и т.п.; без примесей; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 22°С до приблизительно 40°С (например, при приблизительно 30°С) с получением соответствующего соединения формулы (13й).
Соединение формулы (13й) взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как н-ВиЫ, изопропил-магний хлорид и т.п.; в присутствии, например, ДМФ и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (13е).
Соединение формулы (13е) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ΝαΒΙ 14, ЭШАЬ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, ТГФ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Пр).
Соединения формулы (II), где ' представляет собой к2 и где К отличается от водорода, можно альтернативно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 14.
- 37 027781
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (14а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (14Ь), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного неорганического основания, такого как К2СО3, Сз2СО3 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как ΚΙ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ацетон, ДМФ, ацетонитрил и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 60°С до приблизительно 120°С, например, приблизительно при температуре рефлюкса (приблизительно 70°С); с получением соответствующего соединения формулы (14с).
Соединение формулы (14с) взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой, такой как Н2БО4, ТЕЛ, камфорсульфоновая кислота и т.п.; без примесей; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 22°С до приблизительно 40°С (например, при приблизительно 30°С) с получением соответствующего соединения формулы (146).
Соединение формулы (146) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ΌΙΒΑΕ, ΕίΒΗ4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Пд).
Специалист в данной области определит, что соединения формулы (II), где выбирают из
группы, состоящей из к и > можно аналогично получить в соответствии с процедурами, описанными выше на схемах 13 и 14, посредством выбора и замены подходящим образом замещен-
ным соединением формулы (14е) С1 (14е) соединения формулы (14Ь).
Соединения формулы (II), где К4 и К5 взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны с К образованием 0 > можно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 15.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (15а) взаимодействует с бром(метокси)метаном, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ЫаН, Сз2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ,
- 38 027781
ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (15Ь).
Соединение формулы (15Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как н-ВиЫ, и т.п.; в присутствии ДМФ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (15с).
Соединение формулы (15с) взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой, такой как ТРА, НС1 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, диэтиловый эфир и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (15б).
Соединение формулы (15б) взаимодействует с подходящим образом выбранным бромирующим агентом, таким как Вг2, ΝΒ8 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как хлороформ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (15е).
Соединение формулы (15е) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (151), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного связывающего вещества, такого как Рб(РРР3)2С12, Рб(РРР3)4, Рб(брре)С12 и т.п.; в присутствии СиХ; в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как ТЭА, ЭТРЕА и т.п.; без примесей или в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (15д).
Соединение формулы (15д) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЬАН, №ВН4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Иг).
Соединения формулы (II), где К4 и К5 взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны с образованием '' < можно аналогично получить в соответствии с процедурой, описанной выше на схеме 15, посредством выбора и замены подходящим образом замещенным соединением формулы (15И)
соединения формулы (15Ь) и взаимодействия в соответствии с представленным описаниСоединения формулы (II), где К4 и К5 взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны с образованием
можно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 16.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (16а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом выбранным окислителем, таким как Н2О2 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16Ь).
Соединение формулы (16Ь) взаимодействует с бром(метокси)метаном, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как №Н, Ск2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТНО, ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16с).
Соединение формулы (16с) взаимодействует с подходящим образом выбранным основанием, таким как н-ВиЫ и т.п.; в присутствии, например, ДМФ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16б).
- 39 027781
Соединение формулы (166) взаимодействует с подходящим образом выбранным окислителем, таким как Ад2О, м-ХПБК, гипохлорит натрия и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как водный раствор ЫаОН, водный раствор гидроксида калия и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16е).
Соединение формулы (16е) взаимодействует с ΤΜδ-диазометаном, известным соединением; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (161).
Соединение формулы (161) взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой, такой как ТРА, НС1 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, диэтиловый эфир, ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16д).
Соединение формулы (16д) взаимодействует с подходящим образом выбранным бромирующим агентом, таким как Вг2, ΝΒδ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как хлороформ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16й).
Соединение формулы (161Г) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (16ι), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного связывающего вещества, такого как Р6(РРй3)2С12, Р6(РРй3)4, Р6(6рре)С12 и т.п.; в присутствии Си1; в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как Э1РЕА, ТЭА и т.п.; без примесей или в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (16д).
Соединение формулы (16д) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЬАН, ΝαΒΗ4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (11з).
Соединения формулы (II), где К4 и К5 взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны с
образованием ' можно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 17. Схема 17
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (17а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом выбранным бромирующим агентом, таким как Вг2, ΝΒδ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как хлороформ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (17Ь).
Соединение формулы (17Ь) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (17с), известным соединением или соединением, полученным известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного связывающего вещества, такого как Р6(РРй3)2С12, Р6(РРй3)4/ Р6(6рре)С12 и т.п.; в присутствии Си1; в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как ТЭА, Э1РЕА и т.п.; без примесей или в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (176).
Соединение формулы (176) взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой Льюиса, такой как ВВг3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, ДХЭ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (17е).
Соединение формулы (17е) взаимодействует с 3-хлор-2-метилпроп-1-еном, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как К2СО3, Сз2СО3 и т.п.; в под- 40 027781 ходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ДМФ, ацетон и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (17ί).
Соединение формулы (17е) нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 180°С до приблизительно 200°С, например, до приблизительно 192°С; и поддерживают при этой температуре для осуществления перегруппировки с получением соответствующего соединения формулы (17ί).
Соединение формулы (17ί) взаимодействует с подходящим образом выбранной органической кислотой, такой как водный раствор муравьиной кислоты, уксусной кислоты, ТТЛ, и т.п.; без примесей или в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (17д).
Соединение формулы (17д) взаимодействует с ТМ8-диазометаном, известным соединением; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (17Н).
Соединение формулы (17Н) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ПОЛЬ, ЬЛН и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, ТГФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (III).
представляет собой
где К2 представляет собой во>υ~ζ'
Соединения формулы (II), где дород, а К1 выбирают из группы, состоящей из -ΌΝ, -С(О)О-(С1-4 алкила) и -С(О)-(С1-4 алкила), можно получить в соответствии с процессом, описанным ниже на схеме 18.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (18а), где ЬО4 представляет собой подходящим образом выбранную группу, такую как СН3, Вг, I и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами; взаимодействует, например, с гексаметилентетрамином; в присутствии подходящим образом выбранной кислоты, такой как ТТЛ и т.п.; без примесей; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, например, при приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (18Ъ).
Соединение формулы (18Ъ) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (18с), где ЬО5 представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как С1, Вг, I, О8О2СТ3 и т.п., и где К1 выбирают из группы, состоящей из -ΌΝ, -С(О)О-(С1-4 алкила) и -С(О)-(С1-4 алкила), известного соединения или соединения, полученного известными способами, в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как карбонат калия, Сз2СО3 и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (186).
Соединение формулы (186) взаимодействует с получением соответствующего соединения формулы (Пу), где ЬОВ представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Вг, ОН и т.п. Когда ЬО4 представляет собой метил, соединение формулы (186) взаимодействует с подходящим образом выбранным бромирующим агентом, таким как NВδ и т.п.; в присутствии, например, ΛΟΝ и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, СС14 и т.п.; при температуре в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С с получением соответствующего соединения формулы (Пу), где ЬОВ представляет собой Вг.
Альтернативно, когда ЬО4 представляет собой бром или йод, соединение формулы (186) взаимодействует с монооксидом углерода в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Р6(6рр£)С12 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ТЭА, ΌΡ РЕА и т.п.; в подходящим образом выбранном спирте формулы А4ОН, где А4 выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкила, предпочтительно метила или этила; например, при приблизительно 60°С; с получением соответствующего эфира, соединения формулы (18е):
- 41 027781 которое затем взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ΌΗ ВАЬ, ЫВНд, ЬАН и т.п.; в подходящим образом выбранном органическом растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, толуол и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 22°С, например, при приблизительно -78°С; с получением соответствующего соединения формулы (Ну), где ЬОВ представляет собой ОН.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой ° и где К1 выбирают из группы, состоящей из -(См алкил^ЫК^кА -(С1-4 алкил)-NКА-С(О)-(С1-4 алкила), -(С1-4 алкил)-NКА-δО2-(С1-4 алкила), можно альтернативно получать в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 19. Схема 19
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (19а), где А5 представляет собой -(С1-4 алкил) - и где ЬОС представляет собой ОН или подходящим образом выбранную С1-4 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси и т.п., полученное, например, как описано выше в схеме 2, защищено в соответствии с известными способами, с получением соответствующего соединения формулы (19Ь), где РО1 представляет собой соответствующую блокирующую кислород группу. Например, соединение формулы (19а) может взаимодействовать с ТВОМ8С1 в ТГФ с получением соответствующего соединения формулы (19Ь), где РО1 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
Соединение формулы (19Ь) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как ЬАН, №ВН4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, МеОН, толуол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (19с).
Соединение формулы (19с) взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (Ша), как описано выше на схеме 1, например, в присутствии подходящим образом выбранной связывающей системы, такой как, например, смесь РРй3 и ПЕАО, в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ; с получением соответствующего соединения формулы (19ά).
С соединения формулы (19ά) снимают защиту в соответствии с известными способами, например, когда защитная группа представляет собой ТВОМЗ, посредством взаимодействия с ТВАР в ТГФ; с получением соответствующего соединения формулы (19е).
Например, соединение формулы (19е) взаимодействует с мезилхлоридом в присутствии подходящим образом выбранного органического основания, такого как ТЭА и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (19ί).
Соединение формулы (19ί) затем взаимодействует в одну или более стадий, в соответствии с известными способами, с дополнительной функционализацией заместительной группы К1. Например, соединение формулы (19ί) может взаимодействовать с подходящим образом замещенным амином формулы ΝΕΑ^ в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как К2СО3 и т.п., в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (19д), где ΚΝ представляет собой ΝΗκΑ Альтернативно соединение формулы (19ί) может взаимодействовать с ΝθΝ3 в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ и т.п.; и
- 42 027781 затем дополнительно взаимодействовать с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как водород, в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Ρά/С и т.п., в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (19д), где ΚΝ представляет собой ΝΗ2.
Специалист в данной области определит, что соединение формулы (19д), где ΚΝ представляет собой ΝΗ2, может дополнительно взаимодействовать в соответствии с известными способами с функционализацией концевого амина, например, посредством взаимодействия с подходящим образом замещенным хлорангидридом или подходящим образом замещенным сульфонилхлоридом, с получением соответствующего соединения формулы (19д), где ΚΝ представляет собой ^Н-С(О)-(С1-4 алкил) или -ΝΗ-δϋ2-^1-4 алкил) соответственно.
Специалист в данной области дополнительно определит, что соединение формулы (19д) соответствует соединению формулы (IV), описанному выше на схеме 1, и может взаимодействовать, как описано выше на схеме 1, с получением соответствующего соединения формулы (1а) или формулы (ГЬ).
Соединения формулы (I), где ζ представляет собой о , а К1 представляет собой, например, -(С1-4 алкил) -СГ2Н или -СНСНГ, можно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме 20.
Схема 20
(1а) или(1Ь)
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (19е), где гидроксигруппа связана с А5 -(С1-4 алкил)-через концевой атом углерода, полученное, например, как описано выше на схеме 19, взаимодействует с подходящим образом выбранным окислителем, таким как реагент ДессаМартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он), хлорхромат пиридиния и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (19Н) (где -А5=О представляет соответствующий альдегид).
Соединение формулы (19Н) взаимодействует с подходящим образом выбранным фторирующим реагентом, таким как диэтиламиносульфотрифторид, бис(2-метоксиэтил)аминосульфотрифторид и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, ДХМ и т.п.; при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры; с получением соответствующего соединения формулы (191).
Специалист в данной области дополнительно определит, что соединение формулы (19ι) соответствует соединению формулы (IV), описанному выше на схеме 1, и может взаимодействовать, как описано выше на схеме 1, с получением соответствующего соединения формулы (Га) или формулы (ГЬ).
Альтернативно, когда соединение формулы (19ι) А2 представляет собой -СН2-, соединение формулы (191) может взаимодействовать с подходящим образом выбранным основанием, таким как метилат натрия, гидроксид натрия и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, метанол и т.п.; например, при комнатной температуре; с получением соответствующего соединения формулы (19]).
Специалист в данной области дополнительно определит, что соединение формулы (19д) соответствует соединению формулы (IV), описанному выше на схеме 1, и может взаимодействовать, как описано выше на схеме 1, с получением соответствующего соединения формулы ^а) или формулы (ТЬ).
- 43 027781
Соединения формулы (III) можно получить в соответствии с процедурой, описанной на схеме 21.
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (21а), где ЬО2 представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как бром, йод, трифлат и т.п., и где ЬО4 представляет собой ОН (когда представляет собой С(К9)) или галоген (когда представляет собой Ν), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим образом замещенным соединением формулы (21Ь), где А1 представляет собой подходящим образом выбранный С1-4 алкил, такой как метил, этил, трет-бутил и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными способами; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как РГС12, РГ(ОАс)2 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного лиганда, такого как Р(о-толил)3, РРй3 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ОГРЕЛ, ТЭА и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДМФ, NΜР и т.п.; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 110°С до приблизительно 140°С, например, при приблизительно 120°С; с получением соответствующего соединения формулы (21с).
Соединение формулы (21с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как газообразный Н2 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как РГ/С и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этилацетат и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (Ша).
Специалист в данной области определит, что соединения формулы (III) можно альтернативно получить в соответствии с процедурой, описанной выше на схеме 19, посредством выбора и замены подходящим образом замещенным соединением формулы (21Г)
(21 б) соединения формулы (21а) и взаимодействия указанного соединения в соответствии с описанием с получением соответствующего соединения формулы (21 е):
причем соединение затем взаимодействует с подходящим образом выбранной кислотой Льюиса, такой как ВВг3 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, ДХЭ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (III).
Соединения формулы (III), где представляет собой С(К9) и где К6 и К7 соответствуют определению в настоящем документе, например, где К6 и К7 взяты вместе с атомами углерода, с которыми они а/ связаны с образованием 22.
можно получить в соответствии с процедурой, описанной ниже на схеме
- 44 027781
Соответственно, подходящим образом замещенное соединение формулы (22а), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с дихлорметиловым эфиром, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранной кислоты Льюиса, такой как ТЮ4 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, ДХЭ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (22Ь).
Соединение формулы (22Ь) взаимодействует с этил (трифенил-фосфоранилиден)ацетатом, известным соединением; в присутствии подходящим образом выбранного основания, такого как ΝαΙ I. ΝαΙ 1М1)8 и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ТГФ, ДХМ и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (22с).
Соединение формулы (22с) взаимодействует с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как газообразный Н2 и т.п.; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб/С и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как метанол, этилацетат и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (ШЬ).
Специалист в данной области дополнительно определит, что заместительная группа К4 может альтернативно встраиваться в соединение формулы (I) посредством взаимодействия с подходящим образом замещенным соединением формулы (IV), где К4 представляет собой, например, йод, в соответствии с известными способами. Например:
(a) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой йод, может взаимодействовать, например, с метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом, в присутствии СЫ, NМР/^МР при приблизительно 100°С, затем взаимодействовать с основанием, например, ЫОН, в смеси ТГФ с водой; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой СГ3; альтернативно:
(b) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой йод, может взаимодействовать, например, с подходящим образом замещенным амином формулы НККСК°, известным соединением, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРЬ3)2С12, в присутствии СО (г), в растворителе, таком как ДМФ; затем взаимодействовать с основанием, например, ЫОН, в смеси ТГФ с водой; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой соответствующий замещенный амид (-С(О)^КСК°); альтернативно:
(c) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой йод, может взаимодействовать, например, с уксусным ангидридом, в присутствии Рб2(бЬа)3/ ЭГРЕА и ЫС1 в ДМФ при приблизительно 150°С под микроволновым излучением с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой -С(О)СН3; которое может дополнительно необязательно взаимодействовать, например, с ЭА8Т в [С8 мин][РГ6], известным соединением, в течение ночи при приблизительно 55°С; затем взаимодействовать с основанием, например, ЫОН, в смеси ТГФ с водой с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой -СГ2(СН3)2; альтернативно:
(б) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой йод, может взаимодействовать, например, с 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-еном, известным соединением, в присутствии Э^ЕА, н-ВиЫ, 2пС12-ТМЕЭА, Рб(РРЬ3)4, при приблизительно 80°С в течение ночи с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой -СС-СГ3; альтернативно:
(е) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой йод, может взаимодействовать, например, с фтор-, хлор- или ТМ8-замещенным этином, в присутствии СЫ, Рб(РРЬ3)2С12, ТЭА, например, в ацетонитриле, в течение ночи при от приблизительно 70°С до приблизительно 90°С; затем взаимодействовать с основанием, например, ЫОН, в смеси ТГФ с водой; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой соответствующий фтор-, хлор- или ТМ8-замещенный этинил; которое может дополнительно взаимодействовать, например, с ТВАГ, в ТГФ при приблизительно 30°С, затем с основанием, например, ЫОН, в смеси ТГФ с водой; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой этинил.
Специалист в данной области дополнительно определит, что заместительная группа К4 может альтернативно встраиваться в соединение формулы (I) посредством взаимодействия с подходящим образом
- 45 027781 замещенным соединением формулы (IV), где К4 представляет собой, например, СН3§СН2СС-, в соответствии с известными способами. Например:
(a) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 соответствует СН3§СН2СС-, может взаимодействовать с подходящим образом выбранным окислителем, таким как тСРвА, пероксосульфат калия, пероксид водорода и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, вода/метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой СН3§О2СН2СС-; альтернативно:
(b) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), где К4 представляет собой СН3§СН2СС-, может взаимодействовать с подходящим образом выбранным восстановителем, таким как водород; в присутствии подходящим образом выбранного катализатора, такого как Рб/С и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой СН3§СН2СН2СН2-; причем соединение затем взаимодействует с подходящим образом выбранным окислителем, таким как тСРвА, пероксосульфат калия, пероксид водорода и т.п.; в подходящим образом выбранном растворителе, таком как ДХМ, вода/метанол и т.п.; с получением соответствующего соединения формулы (IV), где К4 представляет собой К4 СН3§О2СН2СН2СН2-.
Специалист в данной области дополнительно определит, что описанные выше превращения можно альтернативно применять к соединениям формулы (IV), где К5 представляет собой йод, с получением соответствующих соединений формулы (IV), где группа К5 функционализирована в соответствии с описанием.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение дополнительно содержит фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента одно или более соединений настоящего документа, можно получить посредством тщательного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными методиками получения фармацевтических соединений. Носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого способа введения (например, перорального, парентерального введения). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают в себя крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Твердые пероральные препараты также могут покрываться оболочками из таких веществ, как сахара, или иметь кишечнорастворимое покрытие для модулирования основного места всасывания. Для парентерального введения носитель, как правило, будет состоять из стерильной воды, и для улучшения растворимости или консервации можно добавлять другие компоненты. Инъекционно вводимые суспензии или растворы также можно получать с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками.
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения одно или более соединений настоящего изобретения в качестве активных компонентов тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками получения смесей, причем носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для способа введения, например, перорального или парентерального введения, такого как внутримышечное введение. При получении композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любые из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, таблетки в форме капсул, гелевые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают в себя крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие средства, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. В связи с легкостью их введения таблетки и капсулы представляют собой пероральную дозированную форму, обладающую наибольшими преимуществами, и в этом случае очевидно используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки можно покрывать сахарной оболочкой или кишечнорастворимой оболочкой с помощью стандартных методик. Для парентеральных препаратов носитель обычно содержит стерильную воду, хотя можно также включать другие компоненты, например, в целях улучшения растворимости или для консервации. Также можно получить суспензии для инъекций, и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции содержат, в расчете на единицу дозы, например, на таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, чайную ложку и т.п., количество активного компонента, необходимое для доставки эффективной дозы, как описано выше. Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции содержат, в расчете на единицу дозы, например, на таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг или любое количество или диапазон в этих пределах и могут назначаться в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки
- 46 027781 до приблизительно 300 мг/кг/сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно - от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах, предпочтительно - от приблизительно 0,5 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, предпочтительно - от приблизительно 1,0 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки или в любом количестве или диапазоне в этих пределах. Однако дозы могут варьироваться в зависимости от потребности пациентов, тяжести состояния при лечении и используемого соединения. Можно применять либо ежесуточное введение, либо периодическую ревизию дозы.
Предпочтительно эти соединения находятся в единичных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозируемые аэрозоли или распыляемые жидкости, капли, ампулы, шприцы-ручки или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, либо для введения посредством ингаляции или вдувания. Альтернативно соединение может быть представлено в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как соль деканоат, можно адаптировать для обеспечения депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим носителем, например, со стандартными компонентами для получения таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, с водой, с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей однородную смесь соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Характеристика таких композиций до придания им лекарственной формы как однородных означает, что активный компонент равномерно диспергирован во всей композиции, так что композицию можно легко разделить на дозированные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композицию до придания ей лекарственной формы разделяют на единичные дозированные формы описанного выше типа, содержащие от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг или любое количество или диапазон в этих пределах активного компонента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрыть оболочкой или составить иным образом с получением дозированной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний компонент находится в форме оболочки для первого компонента. Эти два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить в двенадцатиперстную кишку в интактном состоянии или высвобождаться с отсрочкой. Для таких кишечнорастворимых слоев или оболочек можно использовать различные материалы, причем такие материалы включают в себя ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетатцеллюлоза.
Жидкие формы, в которые можно включать новые композиции настоящего изобретения для перорального или инъекционного введения, включают в себя водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии в пищевых маслах, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетическую или природную камедь, такую как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
Способ(-ы) лечения расстройств, описанный(-ые) в настоящем документе, можно также осуществлять с использованием фармацевтической композиции, содержащей любое из определенных в настоящем документе соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг соединения или любое количество или диапазон в этих пределах, предпочтительно от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 500 мг соединения или любое количество или диапазон в этих пределах и может входить в виде составной части в любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Носители включают в себя необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, без ограничений, связующие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и оболочки. Соединения, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в форме капсул, капсулы (причем каждая включает в себя составы быстрого высвобождения, регулируемого по времени высвобождения и пролонгированного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, подходящие для парентерального введения, включают в себя стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Преимущественно соединения настоящего изобретения можно вводить в виде однократной суточной дозы, либо суммарную суточную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в интраназальной форме по- 47 027781 средством местного применения подходящих интраназальных растворителей или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, должно быть скорее непрерывным, чем периодическим, на протяжении всего режима дозирования.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства можно комбинировать с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при необходимости или при желании в смесь можно также включить подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают в себя, без ограничений, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают в себя, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Жидкие формы в подходящим образом ароматизированных суспендирующем и диспергирующем агентах, таких как синтетические и природные камеди, например, трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и т.п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, по существу содержащие подходящие консерванты, применяют в тех случаях, когда желательным является внутривенное введение.
Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) в качестве активного компонента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками получения смесей, и этот носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимой для способа введения (например, перорального или парентерального введения). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей можно найти в публикации ТЬе НапйЬоок о£ РЬагтасеиЬса1 Ехс1р1ей8, опубликованной Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Способы получения фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как РЬагтасеиЬса1 Эо8аде Еогтк: ТаЫеК §есопй Εάίΐίοη, Ре\а8еЬ апй Ехрапйей, Уо1ите8 1-3, ейЬей Ьу иеЬегтап е1 а1.; РЬагтасеиЬса1 Эо8аде Еогтк: Рагеп1ега1 МеФсаЬопк, Уо1ите8 1-2, ейЬей Ьу Ανίδ е1 а1.; пРЬагтасеиЬса1 Эо8аде Еогтк: Э^регее §у81ет8, Уо1ите8 1-2, ейЬей Ьу ЫеЬегтап е1 а1.; риЬЬзЬей Ьу Магсе1 Эеккег, 1пс.
Соединения настоящего изобретения можно вводить в любой из указанных выше композиций и в соответствии с режимами дозирования, принятыми в данной области, при необходимости лечения описанных в настоящем документе расстройств.
Суточные дозы продукта могут варьироваться в широких пределах от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг для взрослого человека в сутки или иметь любое значение или диапазон в этих пределах. Для перорального введения композиции предпочтительно предложены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного компонента для симптоматического регулирования дозы у нуждающегося в лечении пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне дозы от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг массы тела в сутки или любом количестве или диапазоне в этих пределах. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100,0 мг/кг массы тела в сутки или любое количество или диапазон в этих пределах. Более предпочтительно - от приблизительно 0,5 до приблизительно 50,0 мг/кг массы тела в сутки или любое количество или диапазон в этих пределах. Более предпочтительно - от приблизительно 1,0 до приблизительно 25,0 мг/кг массы тела в сутки или любое количество или диапазон в этих пределах. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки.
Оптимальные для введения дозы могут быть легко определены специалистами в данной области и варьируются в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, концентрации препарата и прогрессирования болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, получающим лечение, включая возраст, массу тела, рацион питания пациента и время введения, приводят к необходимости регулирования доз.
Специалисту в данной области понятно, что оба из испытаний ш νί\Ό и ш νίίΐΌ, проводимых с использованием подходящих, известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют прогнозировать способность изучаемого соединения к лечению или предотвращению указанного расстройства.
Специалисту в данной области также будет понятно, что клинические испытания на человеке, включая первичные испытания на человеке, испытания с целью определения оптимальной дозы и испытания эффективности, на здоровых добровольцах и/или пациентах, страдающих указанным расстройством, могут быть выполнены в соответствии со способами, хорошо известными в клинической и медицинской областях.
- 48 027781
Примеры синтеза
Представленные ниже примеры помогают понять настоящее изобретение и никоим образом не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, представленное в приведенной ниже формуле изобретения.
В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатков. Специалисту в данной области будет понятно, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
Пример 1. 3-{4-[(5-Фтор-2-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5-фтор-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В смесь метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоата (6 г, 24,09 ммоль, полученного, как описано в примере 5, стадия (Ь)), Р4С12(РРЬ3)2 (1,68 г, 2,39 ммоль), Си (456 мг, 2,39 ммоль), Ν,Νдиметилформамида (24 мл) и триэтиламина (4,85 г, 47,93 ммоль) при -40°С вводили проп-1-ин (1,9 г, 47,42 ммоль) в течение 30 мин, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и в течение ночи при 75°С. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали водой (3x25 мл). Полученную смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (5/95) с получением метил-5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
b) (5 -Фтор-2-метилбензофуран-7 -ил)метанол.
К раствору метил-5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата (2 г, 9,61 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли РАН (548 мг, 14,44 ммоль) частями при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С в воде/ледяной бане. Затем реакцию гасили добавлением №^О4-10Н2О (3 г). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (40/60) с получением (5фтор-2-метилбензофуран-7-ил)метанола в виде желтого масла.
c) (5-Фтор-2-метилбензофуран-7-ил)метилметансульфонат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7-ил)метанол (2,8 г, 15,54 ммоль), дихлорметан (50 мл) и триэтиламин (4,72 г, 4 6,64 ммоль). Затем к полученной смеси добавляли по каплям М§С1 (4,47 г) при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С в воде/ледяной бане. Полученный раствор разбавляли ДХМ (100 мл). Полученную смесь промывали водой (3x30 мл). Полученную смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90) с получением (5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7-ил)метилметансульфоната в виде бесцветного масла.
ά) Этил-3 -(4-((5-фтор-2-метилбензофуран-7 -ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (2,15 г, 9,67 ммоль) (полученный, как описано в публикации заявки на патент США 20110313003, 22 декабря 2011 г.), Ν,Ν-диметилформамид (15 мл), карбонат калия (4,01 г, 29,01 ммоль) и (5-фтор-2-метил-1бензофуран-7-ил)метилметансульфонат (2,5 г, 9,68 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли водой (15 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (5/95) с получением этил-3-[4-[(5-фтор-2-метил-1бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде белого твердого вещества.
е) 3-{4-[(5 -Фтор-2-метил-1 -бензофуран-7 -ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 150 мл помещали этил-3-[4-[(5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноат (3,5 г, 9,10 ммоль), тетрагидрофуран (50 мл), воду (50 мл) и РЮН (1,1 г, 45,93 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температура
Полученную смесь концентрировали в вакууме и рН раствора доводили до 4-5 1н. НС1. Твердые вещества собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество высушивали в печи при пониженном давлении с получением 3-[4-[(5-фтор-2-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР: (300 МГц, СЦС13): δ: 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,00 (д, .1 8,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, .1 8,4 Гц, 1Н), 6,38 (с,
- 49 027781
1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,97 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н21ЕО4, 355,1 (М+Н), получено 355,1.
Пример 2. 3-(4-{[5-Фтор-2-(3-метилбутил)-1 -бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
a) Метил-5-фтор-2-изопентилбензофуран-7-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 50 мл помещали метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоат (1 г, 4,02 ммоль, полученный, как в примере 5, стадия (Ь)), Р6(РРН3)2С12 (282 мг, 0,40 ммоль), СП (76 мг, 0,40 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (8 мл), ТЭА (814 мг, 8,04 ммоль) и 5-метилгекс-1-ин (758 мг, 7,88 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученную смесь промывали насыщенным соляным раствором (3x30 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30) с получением метил-5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран7-карбоксилата в виде желтого масла.
b) (5-Фтор-2-изопентилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7-карбоксилата (300 мг, 1,14 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ЬАН (129 мг, 3,40 ммоль) в нескольких партиях при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 15°С. Затем реакцию гасили добавлением сульфата натрия'10Н2О (2 г). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:301:10) с получением 200 мг (67%) [5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7-ил]метанола в виде желтого масла.
c) Этил-3-(4-((5-фтор-2-изопентилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали [5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7-ил]метанол (50 мг, 0,19 ммоль, 90%), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (70 мг, 0,31 ммоль) (полученный, как описано в публикации заявки на патент США 20110313003, 22 декабря 2011 г.), РРЕ3 (83 мг, 0,32 ммоль), тетрагидрофуран (3 мл) и ΌΕΑΌ (55 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (40/1) с получением этил-3-(4-[[5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде желтого масла.
6) 3-{4-{[5-Фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
К раствору этил-3-(4-[[5-фтор-2-(3-метилбутил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил) пропаноата (60 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор ПОН (60 мг, 2,51 ммоль) в воде (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Значение рН раствора доводили до рН 5 хлоридом водорода (2н.). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл) и органические слои объединяли и концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-(4-[[5-фтор-2-(3метилбутил)-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР: (300 МГц, СОС13) δ: 7,05-7,11 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,8 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,60 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 1,60-1,68 (м, 3Н), 0,96 (д, 1=6,0 Гц, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н29ЕО4, 413 (М+Н), получено 413.
Пример 3. 3-(4-{[5-Фтор-2-(2-Метоксиэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
а) Метил-5-фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензофуран-7-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 30 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоат (1,24 г, 4,98 ммоль, полученный, как описано в примере 5, стадия (Ь)), бут-3-ин-1-ол (700 мг, 9,99 ммоль), Р6(РРН3)2С12 (350 мг, 0,50 ммоль), СП (95 мг, 0,50 ммоль), триэтиламин (1,01 г, 9,98 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 21 ч при 75°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полу- 50 027781 ченный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (21/79). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-5-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С12Н11РО4, 239 (М+Н), получено 239.
b) Метил-5-фтор-2-(2-метоксиэтил)бензофуран-7-карбоксилат.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-5-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-1бензофуран-7-карбоксилат (500 мг, 2,10 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (10 мл), гидрид натрия (150 мг, 3,75 ммоль, 60%) и йодметан (540 мг, 3,80 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водным раствором хлорида натрия. Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Полученный раствор обесцвечивали добавлением активированного угля с получением метил-5-фтор-2-(2-метоксиэтил)-1бензофуран-7-карбоксилата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С13Н13РО4, 253 (М+Н), получено 253.
c) 3-(4-{[5-Фтор-2-(2-метоксиэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-фтор-2-(2-метоксиэтил) бензофуран-7-карбоксилата и этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата в соответствии с процедурами, описанными в примере 2.
’Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,75 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,05 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25РО5, 423,2 (М+Ж), получено 423,2.
Пример 4. 3-{4- [(5-Фтор-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил } пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя пент-1-ином 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
’Н ЯМР (300 МГц, СЭСУ δ: 7,06-7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,74 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,57-2,63 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,17-1,84 (м, 2н), 1,10 (т, 1=7,4 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25РО4, 4 07,2 (М+Ж), получено 407,1.
Пример 5. 3-(4-{[5-Фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
a) Метил-5-фтор-2-гидроксибензоат.
В круглодонную колбу объемом 1 л помещали 5-фтор-2-гидроксибензойную кислоту (20 г, 128,11 ммоль), метанол (250 мл) и серную кислоту (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл). Полученную смесь промывали бикарбонатом натрия (3x100 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (95:5) с получением метил-5-фтор-2-гидроксибензоата в виде белого твердого вещества. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С8Н7РО3, 172 (М+Н), получено 172.
b) Метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоат.
К раствору метил-5-фтор-2-гидроксибензоата (14 г, 82,29 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляли раствор Вг2 (14,5 г, 90,73 ммоль, 1,13 экв.) в метаноле (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 15°С. Полученный раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией
- 51 027781 на силикагеле смесью РЕ/ЕЮЛс (95:5) с получением метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоата в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С8НбВтРО3, 249 (М+Н), получено 249.
с) Метил-5-фтор-2-(((триметилсилил)окси)метил)бензофуран-7-карбоксилат.
Смесь метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоата (1,86 г, 7,47 ммоль), триметил(проп-2-ин-1-илокси) силана (1,92 г, 14,97 ммоль), РГ(РРЬ3)2С12 (52,5 мг, 0,07 ммоль), ТЭА (1,515 г, 14,97 ммоль) и Си (142,5 мг, 0,75 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7,5 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С и затем в течение 21 ч при 75°С. Полученную смесь разбавляли водой (7,5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (20:1 ~ 3:1) с получением метил-5-фтор-2-[[(триметилсилил)окси]метил]-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде светло-желтого масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С14Н14РО4§1, 297 (М+Н), получено 297.
Г) Метил-5-фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7-карбоксилат.
К раствору метил-5-метил-2-[[(триметилсилил)окси]метил]-1-бензофуран-7-карбоксилата (2,96 г, 5,06 ммоль, 50%) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли ТВЛР (5,24 г, 20,04 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь промывали водой (1x100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (2x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (20:1 ~ 2:1) с получением метил-2-(гидроксиметил)-5-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде светло-желтого масла. Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для СиН9РО4, 225 (М+Н), получено 225.
е) Метил-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фторбензофуран-7-карбоксилат.
Смесь 5-фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7-карбоксилата (800 мг, 3,57 ммоль), ТВЭМ8С1 (566,2 мг, 3,75 ммоль), дихлорметана (20 мл) и имидазола (243 мг, 3,57 ммоль) перемешивали в течение ночи при 20°С. Полученную смесь промывали водой (1x5 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (3x30 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (200:1 ~ 10:1) с получением метил-2-[[(трет-бутилдиметилсилил) окси]метил]-5-фтор-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде светло-желтого масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С17Н23РО4§1, 339 (М+Н), получено 339.
1) (2-(((Трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5 -фторбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-2-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-фтор-1-бензофуран-7-карбоксилата (700 мг, 2,07 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли ЫЛ1Н4 (236,1 мг, 6,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин при 20°С. Затем реакцию гасили добавлением №28О4-10Н2О (500 мг). Твердые вещества отфильтровали. Фильтрат очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (200:1 ~ 5:1) с получением (2-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси)метил]-5-фтор-1бензофуран-7-ил)метанола в виде светло-желтого масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С16Н23РО3§1, 311 (М+Н), получено 311.
д) Этил-3-(4-((2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3диметилфенил)пропаноат.
К раствору (2-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метанола (124 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил) пропаноат (107 мг, 0,48 ммоль), ΌΕΛΌ (84 мг, 0,48 ммоль) и РРЬ3 (126 мг, 0,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (200:1 ~ 50:1) с получением этил-3-[4-[(2-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил]-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С29Н39РО581, 515 (М+Н), получено 515.
1ι) Этил-3-(4-((5-фтор-2-(гидроксиметил) бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К раствору этил-3-[4-[(2-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил] -5 -фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (100 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли ТВЛР (105 мг, 0,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Полученную смесь промывали водой (1x5 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (20:1 ~ 4:1) с получением этил-3-(4-[[5-фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде белого твердого вещества. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25РО5, 401 (М+Н), получено 401.
ί) 3-(4-((5-Фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
- 52 027781
К раствору этил-3-(4-[[5-фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил) пропаноата (90 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор ЫОН (90 мг, 3,76 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Значение рН раствора доводили до рН 6 хлоридом водорода (2 моль/л). Твердые вещества собирали фильтрованием с получением 3-(4-[[5-фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б,,) δ: 7,38-7,41 (дд, Д1=2,7 Гц, 12=2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,12 (дд, Д1=2,4 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 2,40 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н21РО5, 395,1 (М+№), получено 395,1.
Пример 6. 3-(4-{[5-Фтор-2-(2-гидроксиэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 5, заменяя метил-5-фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензофуран-7-карбоксилатом (полученным, как описано в примере 3, стадия (а)) метил-5-фтор-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-7-карбоксилат на стадии (е).
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ: 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,340 (с, 2Н), 4,04 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,5 Гц, 2Н),
2,28 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23РО5, 409 (М+№), получено 409.
Пример 7. 3-{4-[(2-Циклопентил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя этинилциклопентаном 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ: 7,06-7,11 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,16-3,24 (м, 1Н), 2,95 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,99-2,11 (м, 2Н), 1,69-1,80 (м, 9Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н27РО4, 433,2 (М+№), получено 433,0.
Пример 8. 3 -(4- {[2-(Циклопентилметил)-5 -фтор-1 -бензофуран-7-ил]метокси} -2,3 -диметилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя проп-2-ин-1-илциклопентаном 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЫ δ: 7,06-7,11 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,60 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,25-2,34 (м, 7Н), 1,791,86 (м, 2Н), 1,54-1,68 (м, 4Н), 1,25-1,31 (м, 2Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н29РО4, 447 (М+№), получено 447.
Пример 9. 3-{4-[(2-Бензил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя проп-2-ин-1-илбензолом 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 7,25-7,36 (м, 5Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,34 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (д, 1=3,3 Гц, 6Н). Масс- 53 027781 спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С27Н25ГО4, 431 (М+Н), получено 431.
Пример 10. 3-(4-{[5-Фтор-2-(метоксиметил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя метоксиэтином 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 6,86-6,95 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 2,72-2,80 (м, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,38-2,43 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23ГО5, 409 (М+№), получено 409.
Пример 11. 3-(4-{[5-Фтор-2-(1-метилэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя 3-метилбут-1-ином 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР (300 МГц, С1 )СЬ) δ: 7,07-7,11 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,97-3,11 (м, 1Н), 2,94 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25ГО4, 407,2 (М+№), получено 407,1.
Пример 12. 3-(4-{[5-Фтор-2-(2-метилпропил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя 4-метилпент-1-ином 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ: 7,07-7,11 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,57-2,64 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,00-2,18 (м, 1Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н27ГО4, 399 (М+№), получено 399.
Пример 13. 3-[4-({2-[2-(Ацетиламино)этил]-5-фтор-1-бензофуран-7-ил}метокси)-2,3-диметилфенил] пропионовая кислота
а) Этил-3-(4-((5-фтор-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-3-(4-[[5-фтор-2-(2-гидроксиэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноат (1,3 г, 3,14 ммоль, полученный, как описано в примере 6), дихлорметан (20 мл), триэтиламин (950 мг, 9,39 ммоль) и М§С1 (715 мг). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилаце- 54 027781 татом (3x10 мл) и органические слои объединяли. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/20). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 1 этил-3-[4-([5-фтор-2-[2-(метансульфонилокси)этил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н29РО78, 493 (М+Н), получено 493.
b) Этил-3-(4-((2-(2-азидоэтил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали этил-3-[4-([5-фтор-2-[2-(метансульфонилокси) этил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)-2,3-диметилфенил]пропаноат (1 г, 2,03 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (15 мл) и ΝΝ3 (132 мг, 2,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/2). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-3-(4-[[2-(2-азидоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил) метокси)-2,3диметилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н26Р^О4, 440 (М+Н), получено 440.
c) Этил-3-(4-((2-(2-аминоэтил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К раствору этил-3-(4-[[2-(2-азидоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил) пропаноата (700 мг, 1,59 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли палладий на углеродном носителе (700 мг) и водород и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4-[[2-(2-аминоэтил)-5-фтор-1бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
б) Этил-3-(4-((2-(2-ацетамидоэтил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 8 мл помещали этил-3-(4-[[2-(2-аминоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноат (50 мг, 0,12 ммоль), дихлорметан (2 мл), триэтиламин (36 мг, 0,36 ммоль) и ацетилхлорид (11 мг, 0,14 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-(4-[[2-(2-ацетамидоэтил)-5фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде желтого масла. Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Η3οΡNО5, 456 (М+Н), получено 456.
е) 3-[4-({2-[2-(Ацетиламино)этил]-5-фтор-1-бензофуран-7-ил}метокси)-2,3-диметилфенил]пропионовая кислота.
К раствору этил-3-(4-[[2-(2-ацетамидоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил) пропаноата (40 мг, 0,09 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляли раствор ПОН (40 мг, 1,67 ммоль) в воде (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x1 мл) и водные слои объединяли. Значение рН раствора доводили до рН 2 хлоридом водорода (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x2 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 1,9 мг (5%) 3-(4-[[2-(2ацетамидоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 12,06 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,45-2,18 (м, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,81 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Η26ΡNО5, 428 (М+Н), получено 428.
Пример 14. 3-{4-[(5-Фтор-2-{2-[(Метилсульфонил)амино]этил}-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3диметилфенил)пропионовая кислота
a) Этил-3-(4-((5-фтор-2-(2-(метилсульфонамидо)этил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноат.
Во флакон объемом 8 мл помещали этил-3-(4-[[2-(2-аминоэтил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноат (50 мг, 0,12 ммоль, полученный, как описано в примере 13, стадия (с)), дихлорметан (2 мл), триэтиламин (36 мг, 0,36 ммоль) и метансульфонилхлорид (16 мг, 0,14 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-(4-[[5-фтор-2-(2-метансульфонамидоэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]-2,3диметилфенил)пропаноата в виде желтого масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25ΗзοΡNО68, 492 (М+Н), получено 492.
b) 3-{4- [(5 -Фтор-2-{ 2- [(метилсульфонил)амино]этил} -1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфе- 55 027781 нил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4
Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,02 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,80 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,45-2,40 (м, 4Н), 2,18-2,09 (м, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н26Е№О^, 464 (М+Н), получено 464.
Пример 15. 3-[4-({2-[2-(Диметиламино)этил]-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил}метокси)-2,3-диметилфенил]пропионовая кислота
a) Этил-3-(4-((2-(2-(диметиламино)этил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 8 мл помещали этил-3-[4-([5-фтор-2-[2-(метансульфонилокси)этил]-1бензофуран-7-ил]метокси)-2,3-диметилфенил]пропаноат (100 мг, 0,20 ммоль, полученный, как описано в примере 13), диметиламин (49 мг, 1,09 ммоль), карбонат калия (84 мг, 0,61 ммоль) и Ν,Νдиметилформамид (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x1 мл) и органические слои объединяли. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/10). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4-([2-[2-(диметиламино)этил]-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси)-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н32Е№О4, 442 (М+Н), получено 442.
b) 3-[4-({ 2- [2-(Диметиламино)этил]-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил }метокси)-2,3 -диметилфенил] пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
*Н ЯМР (300 МГц, СЭС13, м.д.) δ: 9,62 (с, 1Н), 7,45-742 (м, 1Н), 7,267-7,22 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,88 (с, 6Н), 2,81 (т, 1=8,1 Гц, 3Н), 2,43 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,18-2,16 (м, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н28Е№О4, 414 (М+Н), получено 464.
Пример 16. 3-{4-[(2-Трет-бутил-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2, заменяя 3,3-диметилбут-1-ином 5-метилгекс-1-ин на стадии (а).
*Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,97 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,62 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,39 (с, 9Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н27РО4, 399 (М+Н), получено 399 и 416 (М+Н3О).
Пример 17. 3-{4-[(5-Этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) Метил-3-бром-5-этокси-2-гидроксибензоат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали метил-5-этокси-2-гидроксибензоат (5 г, 27,45 ммоль), метанол (100 мл) и Вг2 (4,83 г, 30,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водным раствором №^О3 (3x20 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением метил-3-бром-5-этокси-2-гидроксибензоата в виде светложелтого твердого вещества. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С10Н11ВгО4, 275,0 (М+Н), получено 275,0.
b) Метил-5-этокси-2-этилбензофуран-7-карбоксилат.
- 56 027781
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия бут-1-ина и метил-3-бром-5-этокси2-гидроксибензоата в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, стадия (а).
с) (5-Этокси-2-этилбензофуран-7-ил)метилметансульфонат.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-3-бром-5-этокси-2гидроксибензоата посредством восстановления Ь1А1Н4 и мезилирования в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стадия (Ь).
6) Этил-3-(4-((5-этокси-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (5-этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метилметансульфонат (121 мг, 0,41 ммоль), карбонат калия (168 мг, 1,22 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (90 мг, 0,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x20 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4-[(5этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н32О5, 425 (М+Н), получено 425.
е) 3-{4-[(5 -Этокси-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил } пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
2Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 6,98 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,03 (к, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,41 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н28О5, 395 (М+Н), получено 395.
Пример 18. 3-(2,3-Диметил-4-{ [2-пропил-5 -(трифторметил)-1 -бензофуран-7-ил] метокси}фенил) пропионовая кислота
a) 5-Йод-2-пропилбензофуран-7-карбальдегид.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 2-гидрокси-3,5-дийодбензальдегида и пент-1-ина в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, стадия (а).
b) (5-Йод-2-пропилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору 5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-карбальдегида (2,7 г, 8,60 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли МВН4 (570 мг, 25,91 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (5 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью петролейного эфира/ЕЮАс (200:1 ~ 5:1) с получением (5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метанола в виде светложелтого твердого вещества.
c) Этил-3-(4-((5-йод-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
6) Этил-3-(2,3-диметил-4-((2-пропил-5-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноат.
Смесь этил-3-[4-[(5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (150 мг, 0,29 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (443 мг, 2,31 ммоль) и СУП (438 мг, 2,3 0 ммоль) в NМΡ/ДМФ (7/7 мл) перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Полученный раствор разбавляли водой (15 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (200:1 ~ 10:1) с получением этил-3-(2,3-диметил-4-[[2-пропил-5-(трифторметил)-1-бензофуран7-ил]метокси]фенил)пропаноата в виде светло-желтого масла.
е) 3-(2,3-Диметил-4-{[2-пропил-5-(трифторметил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}фенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
2Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,73 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,98-7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82-6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,93-2,98 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,75-2,80 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,58-2,63 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 0,99-1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н25Р3О4, 433 (М+Н), получено 433.
Пример 19. 3-{4-[(5-Этинил-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
- 57 027781
a) Этил-3-(2,3-диметил-4-((2-пропил-5-(триметилсилил)этинил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил) пропаноат.
Смесь этил-3 - [4-[(5 -йод-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил]пропаноата (150 мг, 0,29 ммоль, полученного, как описано в примере 18), этинилтриметилсилана (57 мг, 0,58 ммоль), Си (5,5 мг, 0,03 ммоль), ТЭА (58 мг, 0,57 ммоль), Рб(РРН3)2С12 (21 мг, 0,10 экв.) в Ν, Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 18 ч при 90°С. Полученный раствор разбавляли водой (15 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮЛс (200:1 ~ 10:1) с получением этил-3-[2,3-диметил-4-([2-пропил-5-[2-(триметилсилил)этинил]-1-бензофуран-7-ил]метокси) фенил]пропаноата в виде светло-желтого масла.
b) Этил-3-(4-((5-этинил-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К раствору этил-3-[2,3-диметил-4-([2-пропил-5-[2-(триметилсилил)этинил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропаноата (150 мг, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ТБЛЕ (0,6 мл, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли водой (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4[(5-этинил-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде светло-желтого масла.
c) 3-{4-[(5-Этинил-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(4-((5-этинил-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,97-6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80-6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,92-3,00 (м, 3Н), 2,72-2,77 (т, .1=7,5 Гц, 2Н), 2,57-2,63 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 6Н), 1,71-1,83 (м, 2Н), 0,98-1,03 (т, 1=7,4 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н26О4, 389 (М+Н), получено 389.
Пример 20. 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) Метил-2-гидрокси-6-метоксибензоат.
Смесь 2-гидрокси-6-метоксибензойной кислоты (20 г, 118,94 ммоль), метанола (300 мл) и серной кислоты (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/гексана (1/30) с получением метил-2-гидрокси-6-метоксибензоата в виде бесцветного масла.
b) Метил-3-хлор-6-гидрокси-2-метоксибензоат.
В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали метил-2-гидрокси-6-метоксибензоат (15 г, 82,34 ммоль), СΗ3СN (200 мл), Ν^ (10,9 г, 81,63 ммоль) и СЕ3СООН (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл). (300 мл) Полученную смесь промывали соляным раствором (300 мл), водным раствором №НСО3 (300 мл) и соляным раствором (300 мл). Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью ЕЮЛс/РЕ (1/30) с получением метил-3-хлор-6-гидрокси-2-метоксибензоата в виде бесцветного масла.
c) Метил-3-бром-5-хлор-2-гидрокси-6-метоксибензоат.
В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали метил-3-хлор-6-гидрокси-2-метоксибензоат (10,7 г, 49,40 ммоль), СΗ3СN (200 мл) и ΝΒ8 (6,59 г, 3,42 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 75°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (30/1-1/10) с получением метил-3-бром-5-хлор-2гидрокси-6-метоксибензоата в виде желтого твердого вещества.
ά) Метил-5-хлор-2-этил-6-метоксибензофуран-7-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 150 мл помещали метил-3-бром-5-хлор-2-гидрокси-6метоксибензоат (10 г, 33,84 ммоль), РП(РРП3)2С12 (5,7 г, 8,12 ммоль), Си (772 мг, 4,05 ммоль), Ν,Ν- 58 027781 диметилформамид (80 мл), триэтиламин (8,1 г, 80,05 ммоль) и бут-1-ин (4,3 г, 79,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 75°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x200 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением метил-5-хлор-2-этил-6-метокси-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде коричневого масла.
е) 5-Хлор-2-этил-6-гидроксибензофуран-7-карбоновая кислота.
К раствору метил-5-хлор-2-этил-6-метокси-1-бензофуран-7-карбоксилата (7 г, 26,05 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли ВВг3 (14 мл) при -70°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (300 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x200 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x300 мл). Полученный остаток высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоновой кислоты в виде коричневого масла.
ί) Метил-5-хлор-2-этил-6-гидроксибензофуран-7 -карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7карбоновую кислоту (4 г, 16,62 ммоль), метанол (100 мл) и серную кислоту (5 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/3020/1) с получением метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
д) Метил-5-хлор-2-этил-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензофуран-7-карбоксилат.
К смеси метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилата (1 г, 3,93 ммоль), дихлорметана (20 мл) и триэтиламина (1,2 г, 11,86 ммоль) добавляли ТГ2О (2,2 г, 7,80 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (2x20 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30) с получением метил-5-хлор-2-этил-6-[(трифторметан)сульфонилокси]-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
к) Метил-5-хлор-2-этил-6-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 10 мл помещали метил-5-хлор-2-этил-6-[(трифторметан)сульфонилокси]-1-бензофуран-7-карбоксилат (300 мг, 0,78 ммоль), метилбороновую кислоту (186 мг, 3,11 ммоль), тетрагидрофуран (5 мл), К3РО4 (655 мг, 3,09 ммоль) и Р6(6ррГ)С12 (113 мг, 0,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/10) с получением метил-5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде бесцветного масла.
ί) (5-Хлор-2-этил-6-метилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата (200 мг, 0,79 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ЬАН (36 мг, 0,95 ммоль, 1,20 экв.) в нескольких партиях при 0-5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением №28О4-10Н2О (1 г). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/5) с получением (5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил)метанола в виде желтого твердого вещества.
_)) Этил-3-(4-((5-хлор-2-этил-6-метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали (5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил)метанол (100 мг, 0,45 ммоль), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (148 мг, 0,67 ммоль), толуол (5 мл), АЭЭР (223 мг, 0,89 ммоль) и п-Ви3Р (180 мг, 0,89 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (3 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАе (30/1), концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4-[(5-хлор-2-этил-6-метил-1бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде желтого масла.
к) 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
К раствору этил-3-[4-[(5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил) метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (120 мг, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор ЫОН (120 мг, 5,01 ммоль) в воде (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°С. Значение рН доводили до рН 5 хлоридом водорода (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-[4-[(5-хлор-2-этил-6-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
- 59 027781 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 7,48 (с, 1Н), 6,92-7,03 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н),5,32 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,81 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,14 (с, 2Н), 1,315 (т, 1=7,8 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25С1О4, 399 (М+Н), получено 399.
Пример 21. 3-{4-[(2-Карбамоил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 5-Фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегид.
В круглодонную колбу объемом 1000 мл помещали 4-фтор-2-метилфенол (52,5 г, 416,24 ммоль), трифторуксусную кислоту (320 мл) и метенамин (103 г). Полученный остаток перемешивали при 100°С в течение ночи. К этому остатку добавляли серную кислоту (50 мл, 50%) и воду (300 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 20°С. Полученную смесь промывали Н2О.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водным раствором NН4НСО3. Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-2-гидрокси-3метилбензальдегида в виде желтого твердого вещества.
b) Этил-5-фтор-7-метилбензофуран-2-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегид (3 г, 19,46 ммоль), этил-2-бромацетат (4 г, 23,95 ммоль), карбонат калия (8,28 г, 59,91 ммоль) и СН3СN (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 60 ч при 70°С. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (8/92). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде бесцветного масла.
c) 5-Фтор-7-метилбензофуран-2-карбоновая кислота.
К раствору этил-5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоксилата (3,2 г, 14,40 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли раствор ЫОН (3,2 г, 133,61 ммоль) в воде (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Значение рН раствора доводили до рН 3 хлоридом водорода (1 моль/л). Твердые вещества собирали фильтрованием. Твердое вещество высушивали в печи при пониженном давлении с получением 5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
б) 5-Фтор-7-метилбензофуран-2-карбоксамид.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (1 г, 5,15 ммоль), тетрагидрофуран (15 мл) и карбонилдиимидазол (920 мг, 5,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Вводили N№5 (г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида в виде желтого масла.
е) 5-Фтор-7-метилбензофуран-2-карбонитрил.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид (400 мг, 0,52 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и трихлор-1,3,5-триазин (2,2 г, 11,93 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x5 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-7-метил-1бензофуран-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества.
ί) 7-(Бромметил)-5-фторбензофуран-2-карбонитрил.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-фтор-7-метил-1-бензофуран-2-карбонитрил (100 мг, 0,57 ммоль), СС14 (5 мл), NΒ8 (111 мг, 0,62 ммоль) и АIΒN (9 мг, 0,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 70°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (2/98). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 7-(бромметил)-5-фтор-1 -бензофуран-2карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
д) Этил-3-(4-((2-циано-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 8 мл помещали 7-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-карбонитрил (60 мг, 0,24 ммоль), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (63 мг, 0,28 ммоль), карбонат калия (40 мг, 0,29 ммоль) и СН3СN (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этил- 60 027781 ацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде белого твердого вещества.
Н) 3-{4-[(2-Карбамоил-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали этил-3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7ил)метокси]-2,3-диметилфенил] пропаноат (50 мг, 0,13 ммоль), ЫОН (50 мг, 2,09 ммоль), тетрагидрофуран (2 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Значение рН раствора доводили до рН 2 хлоридом водорода (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x1 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-[4-[(2-карбамоил-5-фтор-1-бензофуран7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ: 12,09 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,57 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,98-6,88 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 2,78 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,27 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н20ЕХО5, 408,1 (Μ+ΝΟ), получено 408,1.
Пример 22. 7-{ [4-(2-Карбоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]метил}-5-фтор-1 -бензофуран-2-карбоновая кислота
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали этил-3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноат (50 мг, 0,13 ммоль, полученный, как описано в примере 21), ЫОН (50 мг, 2,09 ммоль), тетрагидрофуран (2 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Значение рН раствора доводили до рН 2 хлоридом водорода (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x1 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 7-[4-[(2-карбоксиэтил)-2,3-диметилфеноксиметил]-5-фтор-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ: 7,68 (с, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 2,78 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,40 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н19РО6, 409,1 (Μ+Να), получено 409,1.
Пример 23. 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-6-метокси-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-этил-6-метоксибензофуран-7-карбоксилата (полученного, как описано в примере 20) в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭСУ δ: 7,50 (с, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,98 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=8,2 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25С1О5, 415 (М+Н), получено 415.
Пример 24 3-(4-{[5-(Диметилкарбамоил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
а) Этил-3-(4-((5-(диметилкарбамоил)-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат
К смеси этил-3-[4-[(5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (150 мг, 0,29 ммоль, полученного, как описано в примере 18), диметиламина (0,72 мл, 5,00 экв.),
- 61 027781
Рб(РРЬ3)2С12 (12,2 мг, 0,02 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли СО (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 25-30°С. Полученный раствор разбавляли водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и высушивали над сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (5/1) с получением этил-3(4-[[5-(диметилкарбамоил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде светло-желтого масла.
Ь) Этил-3-(4-((5-(диметилкарбамоил)-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К смеси этил-3-[4-[[5 -(диметилкарбамоил)-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил]метокси] -2,3-диметилфенил)пропаноата (120 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор ЫОН (120 мг, 5,01 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Значение рН доводили до рН 6 хлоридом водорода (2 моль/л). Твердые вещества собирали фильтрованием с получением 3-(4-[[5-(диметилкарбамоил)-2-пропил-1-бензофуран-7ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, С1)С1,) δ: 7,52 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,94-6,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78-6,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,91-2,98 (м, 6Н), 2,74-2,79 (м, 4Н), 2,55-2,60 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 0,99-1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для СзвНэ^Оз, 438 (М+Н), получено 438.
Пример 25. 3-{4-[(5-Йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
К раствору этил-3-[4-[(5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (50 мг, 0,10 ммоль, полученного, как описано в примере 18) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор ЫОН (50 мг) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 25-30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Значение рН раствора доводили до рН 6 хлоридом водорода (2 моль/л). Твердые вещества собирали фильтрованием с получением 3-(4-[(5-йод-2-пропил-1бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 6,96-6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79-6,82 (д, >8,4 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 2,92-2,98 (т, >8,0 Гц, 2Н), 2,71-2,76 (т, >7,4 Гц, 2Н), 2,58-2,63 (т, >8,0 Гц, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 0,97-1,03 (т, >7,4 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25Ю4, 491 (М+Н), получено 491.
Пример 26. 3-{4-[(2-Циано-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) (Е) -Трет-бутил-3-(4-(бензилокси)-2,3-диметилфенил)акрилат.
Смесь 1-(бензилокси)-4-бром-2,3-диметилбензола (14,4 г, 49,45 ммоль), бутил-проп-2-еноата (31,7 г, 247,33 ммоль), РбС12 (0,88 г), (толил)3Р (3,01 г), ИРЕА (19,2 г, 148,56 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (800 мл). Полученную смесь промывали водой (3x200 мл) и соляным раствором (1x200 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/99) с получением (Е)трет-бутил-3-(4-(бензилокси)-2,3-диметилфенил) акрилата в виде желтого масла.
b) Трет-бутил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-(2Е)-3-[4-(бензилокси)-2,3диметилфенил]проп-2-еноат (10 г, 29,55 ммоль), метанол (100 мл), палладий на углеродном носителе (10
г) и Н2 (газ). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде белого твердого вещества.
c) Трет-бутил-3-(4-((2-циано-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Смесь 7-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-карбонитрила (20 мг, 0,08 ммоль, полученного, как описано в примере 21, стадия ί), трет-бутил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата (23 мг, 0,09 ммоль), карбоната калия (22 мг, 0,16 ммоль) и СΗ3СN (1 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С.
- 62 027781
Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (20/80). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил] пропаноата в виде бесцветного масла.
ά) 3- {4-[(2-Циано-5-фтор-1 -бензофуран-7 -ил)метокси] -2,3 - диметилфенил } пропионовая кислота.
Смесь трет-бутил-3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (20 мг, 0,05 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,25 мл) и дихлорметана (1 мл) перемешивали в течение 1 ч при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращеннофазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-[4-[(2-циано-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, С1)СЬ) δ: 7,46 (с, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,96 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н18ЕМО4, 366 (М+Н), получено 366.
Пример 27. 3-(4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-5-фтор-2-пропилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-пропил-5-(трифторметокси) бензофуран-7-ил)метанола (полученного, как описано в примере 89, стадия (е)) и этил-3-(5-фтор-4-гидрокси2-пропилфенил)пропаноата (полученного, как описано в публикации заявки на патент США 20110313003, 22 декабря 2011 г.) в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, (Т)Ск м.д.) δ: 7,26 (с, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 6,84-6,93 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,78-2,91 (м, 4Н), 2,58-2,63 (м, 2Н), 2,48-2,53 (м, 2Н), 1,49-1,59 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,918 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н24Р4О5, 467,2 (М+Н), получено 467,2.
Пример 28. 3-(4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-5-фтор-2-(3-метилбутил)фенил]пропионовая кислота
a) (Е) -1 -Фтор-2-метокси-4-(3-метилбут-1 -ен-1 -ил)бензол.
Смесь изобутилтрифенилфосфония бромида (19 г, 47,58 ммоль), тетрагидрофурана (100 мл), гидрида натрия (1,9 г, 79,17 ммоль) и 4-фтор-3-метоксибензальдегида (5 г, 32,44 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением (Е)-1-фтор-2-метокси-4(3-метилбут-1-ен-1-ил)бензола в виде бесцветного масла.
b) 1 -Фтор-4-изопентил-2-метоксибензол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (Е)-1-фтор-2-метокси-4-(3-метилбут-1-ен-1-ил) бензол (3,3 г, 16,99 ммоль), палладий на углеродном носителе (330 мг), метанол (30 мл) и баллон водорода. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали с получением 1-фтор-2-метокси-4-(3-метилбутил)бензола в виде бесцветного масла.
c) 5 -Фтор-2-изопентил-4-метоксибензальдегид.
Смесь 1-фтор-2-метокси-4-(3-метилбутил)бензола (2,9 г, 14,78 ммоль), дихлорметана (40 мл), ПС14 (5 г, 26,60 ммоль) и дихлор(метокси)метана (1,69 г, 14,70 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ДХМ (40 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением 5фтор-4-метокси-2-(3-метилбутил)бензальдегида в виде желтого твердого вещества.
ά) (Е)-Этил-3-(5-фтор-2-изопентил-4-метоксифенил)акрилат.
Смесь (карбоксиметилен)трифенилфосфорана (5,297 г, 15,20 ммоль), 5-фтор-4-метокси-2-(3метилбутил)бензальдегида (3,1 г, 13,82 ммоль) и толуола (50 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением этил-(2Е)-3-[5-фтор-4-метокси-2-(3метилбутил)фенил]проп-2-еноата в виде желтого масла.
е) Этил-3-(5-фтор-2-изопентил-4-метоксифенил)пропаноат.
- 63 027781
К смеси этил-(2Е)-3-[5-фтор-4-метокси-2-(3-метилбутил)фенил]проп-2-еноата (3,5 г, 11,89 ммоль), метанола (100 мл) и палладия на углеродном носителе (3 г) присоединяли баллон водорода и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с получением этил-3-[5-фтор-4-метокси-2-(3метилбутил)фенил]пропаноата в виде желтого масла.
ί) Этил-3-(5-фтор-4-гидрокси-2-изопентилфенил)пропаноат.
К раствору этил-3-[5-фтор-4-метокси-2-(3-метилбутил)фенил]пропаноата (3,2 г, 10,80 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям ВВг3 (8 мл) при перемешивании при -40°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (2х 100 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением этил-3-(5фтор-4-гидрокси-2-изопентилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
д) 3-[4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-5-фтор-2-(3-метилбутил)фенил] пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(5-фтор-4-гидрокси-2изопентилфенил)пропаноата в соответствии с примером 27.
‘Н ЯМР: (300 МГц, С1)Ск м.д.) δ: 7,29 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,92-6,82 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,91-2,77 (м, 4Н), 2,63-2,61 (м, 2Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 1,39-1,31 (м, 5Н), 0,93-0,90 (м, 6Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н28Е4О5, 495 (М+Н), получено 495.
Пример 29. 3-(7-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-инден4-ил)пропионовая кислота
Р3СО
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-пропил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанола (полученного, как описано в примере 89, стадия (е)) и этил-3-(7-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-ил)пропаноата (полученного, как описано в публикации заявки на патент США 20110313003, 22 декабря 2011 г.) в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, С1)Ск м.д.) δ: 7,28-7,24 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,98-2,86 (м, 6Н), 2,83-2,77 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н23Е3О5, 447 (М+Н), получено 447.
Пример 30. 3-(4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-5-фтор-2-(2-метилпропил)фенил]пропионовая кислота
a) 1 -Фтор-2-метокси-4-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)бензол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали изопропилтрифенилфосфоний йодид (9,6 г, 22,21 ммоль), тетрагидрофуран (40 мл) и гидрид натрия (900 мг, 22,50 ммоль, 60%) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к полученной смеси добавляли 4-фтор-3-метоксибензальдегид (2,3 г, 14,92 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (40 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3х40 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/50-1/30) с получением 1-фтор-2-метокси-4-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)бензола в виде бесцветного масла.
b) Этил-3-(5-фтор-4-гидрокси-2-изобутилфенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 28, заменяя 1 -фтор-2-метокси-4-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)бензолом (Е)-1 -фтор-2-метокси-4-(3-метилбут-1 -ен-1 -ил) бензол на стадии (Ь).
c) 3-[4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-5-фтор-2-(2-метилпропил)фенил] пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-пропил-5-(трифторметокси) бензофуран-7-ил)метанола (полученного, как описано в примере 89) и этил-3-(5-фтор-4-гидрокси-2изобутилфенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СБС^, м.д.) δ: 7,28 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,89-2,78 (м, 4Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,38 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,77-1,68 (м,
- 64 027781
1Н), 1,36-1,25 (м, 3Н), 0,85-0,83 (м, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н26Р4О5, 481 (М+Н), получено 481.
Пример 31. 3-{7-[(5-Хлор-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил}пропионовая кислота
С1
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-этилбензофуран-7ил)метанола (полученного, как описано в примере 88, стадия (Ь)) и этил-3-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-4-ил)пропаноата (полученного, как описано в публикации заявки на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, стадия (ΐ).
'Н ЯМР: (300 МГц, СПСТ) δ: 7,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н),7,32 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,78-3,00 (м, 8Н), 2,64 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,01-2,16 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н23С1О4, 397 (М+Н), получено 397.
Пример 32. 3-{4-[(2-Ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 3-Бром-5-фтор-2-гидроксибензальдегид.
Смесь 2-бром-4-фторфенола (5 г, 26,18 ммоль), трифторуксусной кислоты (60 мл) и гексаметилентетрамина (3,68 г, 26,29 ммоль) перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали Н2О. Полученную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия. Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3-бром-5-фтор-2гидроксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
b) 1-(7-Бром-5-фторбензофуран-2-ил)этанон.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-бром-5-фтор-2-гидроксибензальдегид (2 г, 9,13 ммоль), 1-хлорпропан-2-он (1,1 г, 11,89 ммоль), карбонат калия (2,25 г, 16,28 ммоль) и Ν,Νдиметилформамид (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 1-(7-бром-5-фтор-1-бензофуран-2-ил)этан-1-она в виде желтого масла.
c) Метил-2-ацетил-5-фторбензофуран-7-карбоксилат.
Через смесь 1-(7-бром-5-фтор-1-бензофуран-2-ил)этан-1-она (2,2 г, 8,56 ммоль), Рб(брр£)2С12 (1 г,
1,23 ммоль), триэтиламина (5 г, 49,41 ммоль) и метанола (30 мл) пропускали СО (г). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (20/80). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
б) Метил-5-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7карбоксилат (500 мг, 2,12 ммоль), этан-1,2-диол (5 г, 80,56 ммоль), ТкОН (40 мг, 0,23 ммоль) и толуол (10мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (30/70). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-5-фтор-2-(2-метил1,3-диоксолан-2-ил)-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
е) (5-Фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)бензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-5-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-бензофуран-7-карбоксилата (400 мг, 1,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли ЬАН (163 мг, 4,30 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 30°С. Затем реакцию гасили добавлением сульфата натрия -10Н2О. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-2-(2метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-бензофуран-7-ил)метанола в виде желтого масла.
ί) 1 -(5-Фтор-7-(гидроксиметил)бензофуран-2-ил)этанон.
Во флакон объемом 8 мл помещали [5-фтор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-1-бензофуран-7ил]метанол (30 мг, 0,12 ммоль), ацетон (1 мл) и хлорид водорода (1н.) (1 мл). Полученный раствор пере- 65 027781 мешивали в течение 2 ч при 30°С. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x1 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (35/65). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 1-(5-фтор-7-(гидроксиметил)-1-бензофуран-2-ил)этан-1-она в виде белого твердого вещества.
д) (2-Ацетил-5-фторбензофуран-7-ил)метилметансульфонат.
Во флакон объемом 8 мл помещали 1-[5-фтор-7-(гидроксиметил)-1-бензофуран-2-ил]этан-1-он (20 мг, 0,10 ммоль), дихлорметан (1 мл), метансульфонилхлорид (20 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (30 мг, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 30°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x1 мл) и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (2-ацетил-5-фтор-1бензофуран-7-ил)метилметансульфоната в виде желтого масла.
Ь) Трет-бутил-3-(4-((2-ацетил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Смесь (2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метилметансульфоната (30 мг, 0,10 ммоль), трет-бутил3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата (28 мг, 0,11 ммоль, полученного, как описано в примере 22) и карбоната калия (45 мг, 0,33 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 30°С. Полученный раствор разбавляли Н2О. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x1 мл) и органические слои объединяли. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ, смесью этилацетата/петролейного эфира (1/5). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли с получением трет-бутил-3-[4-[(2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата в виде желтого масла.
1) 3-{4-[(2-Ацетил-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Смесь трет-бутил-3-[4-[(2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропаноата (20 мг, 0,05 ммоль), дихлорметана (1 мл) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) перемешивали в течение 3 ч при 30°С. Полученную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-[4-[(2-ацетил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР: (300 МГц, СГ)С13) δ: 7,50 (с, 1Н), 7,44-7,43 (м, 1Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 2,98-2,99 (м, 2Н), 2,78-2,61 (м, 5Н), 2,13-2,17 (м, 6Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н21РО5, 383 (М+Н), получено 383.
Пример 33. 3-{4-[(5-(Дифторметокси)-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-3-бром-2-гидрокси-5-метоксибензоат.
К раствору метил-2-гидрокси-5-метоксибензоата (10 г, 54,89 ммоль) в метаноле (150 г, 4,68 моль) добавляли Вг2 (10,4 г, 65,08 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водным раствором №232О3 (3x50 мл). Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением метил-3-бром-2-гидрокси-5-метоксибензоата в виде желтого масла.
b) Метил-2-этил-5-метоксибензофуран-7-карбоксилат.
Смесь метил-3-бром-2-гидрокси-5-метоксибензоата (10,3 г, 3 9,45 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида (100 мл), ТЭА (8,0 г, 79,06 ммоль), Си1 (750 мг, 3,94 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (2,77 г, 3,95 ммоль) и бут-1-ина (4,28 г, 79,13 ммоль) перемешивали в течение ночи при температуре 80°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением метил-2-этил-5-метокси-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
c) Метил-2-этил-5-гидроксибензофуран-7-карбоксилат.
К раствору метил-2-этил-5-метокси-1-бензофуран-7-карбоксилата (1,5 г, 6,40 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли ВВг3 (3,2 г) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (15 мл). Полученный раствор разбавляли ДХМ (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x40 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацета- 66 027781 та/петролейного эфира (1:3) с получением метил-2-этил-5-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
ά) Метил-5-(дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали метил-2-этил-5-гидрокси-1-бензофуран-7карбоксилат (280 мг, 1,27 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл), воду (0,5 мл), гидроксид натрия (153 мг, 3,83 ммоль), йодид тетрабутиламмония (469,6 мг, 1,27 ммоль) и хлордифторметан (219 мг, 2,53 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением метил-5(дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде бесцветного масла.
е) 3-(4-{[5-(Дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(дифторметокси)-2-этил-1бензофуран-7-карбоксилата и этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата (полученного, как описано в публикации заявки на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ: 7,19 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=74,4 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,96 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,82 (к, 11=7,5 Гц, Ь=1,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,35 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н24Р2О5, 317 (М+Н), получено 417.
Пример 34. 3-{2,3-Диметил-4-[(2-пропил-5-проп-1-ин-1-ил-1-бензофуран-7-ил)метокси]фенил} пропионовая кислота
a) Этил-3-(2,3-диметил-4-((5-(проп-1-ин-1-ил)-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноат. К смеси этил-3 - [4-[(5 -йод-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил]пропаноата (520 мг, 1,00 ммоль, полученного, как описано в примере 18), Си (15 мг, 0,08 ммоль), Р0(РРН3)2С12 (54 мг) и триэтиламина (1 мл) в МеСN (2 мл) добавляли проп-1-ин (15,4 мг, 0,38 ммоль) по каплям при перемешивании при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-3-(2,3-диметил-4-((5-(проп-1-ин-1-ил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноата в виде светло-желтого масла.
b) 3- {2,3-Диметил-4-[(2-пропил-5 -проп-1 -ин-1 -ил-1 -бензофуран-7-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (300 МГц, СОСЦ) δ: 7,47 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
6,35 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,73 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,05 (с, 3Н), 1,80-1,82 (м, 2Н), 1,03 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,35 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н28О4, 403 (М+Н), получено 403.
Пример 35. 3-{4-[(5-Хлор-2,6-диэтил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5 -хлор-2,6-диэтилбензофуран-7 -карбоксилат.
Смесь метил-5-хлор-2-этил-6-[(трифторметан)сульфонилокси]-1-бензофуран-7-карбоксилата (200 мг, 0,52 ммоль, полученного, как описано в примере 20, стадия д), тетрагидрофурана (4 мл), ?ά(άρρί)Ο2 (37 мг, 0,05 ммоль), ПС!. (150 мг, 3,57 ммоль) и диэтилцинка (310 мг, 2,51 ммоль) перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/20) с получением метил-5-хлор2,6-диэтил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
b) 3-{4-[(5 -Хлор-2,6-диэтил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2,6-диэтил-1- 67 027781 бензофуран-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ: 7,43 (с, 1Н), 6,85-6,97 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 2,86-2,89 (м,
4Н), 2,573-2,68 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,14-1,25 (м, 6н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н27С1О4, 413 (М+Н), получено 413.
Пример 36. 3-{4-[(5-Хлор-6-этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) Метил-5 -хлор-6-этокси-2-этилбензофуран-7-карбоксилат.
Во флакон объемом 8 мл помещали метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилат (100 мг, 0,39 ммоль, полученный, как описано в примере 20, стадия (е)), ацетон (2 мл), бромэтан (0,5 мл), Сз2СО3 (639 мг, 1,96 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью Р/Е (30/1-20/1) с получением метил-5-хлор-6-этокси-2-этил-1-бензофуран-7карбоксилата в виде желтого масла.
b) 3-{4-[(5-Хлор-6-этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-6-этокси-2-этил-1бензофуран-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ: 7,49 (с, 1Н), 6,96-7,06 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,09-4,16 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,73-2,81 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,309 (т, 1=7,2 Гц, 5Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н27СЮ5, 429 (М+Н), получено 429.
Пример 37. 3-(4-{[5-Хлор-2-этил-6-(2-метоксиэтокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, заменяя 1бром-2-метоксиэтаном бромэтан на стадии (а).
1Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ: 7,46 (с, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,20 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,95 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,70-2,78 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н),
2,20 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 5Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н29С1О6, 459 (М+Н), получено 459.
Пример 38. 3-(4-{[5-Хлор-2-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 3 6, заменяя трифторметил трифторметансульфонатом бромэтан и карбонатом калия карбонат цезия.
1Н ЯМР: (300 МГц, СОС13) δ: 7,51 (с, 1Н), 6,94-7,05 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,42-4,50 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,75-2,82 (м, 2Н), 2,64(т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н24С1Р3О5, 483 (М+Н), получено 483.
Пример 39. 3 -(4-{ [5 -Хлор-2-этил-6-( 1 -метилэтокси)-1 -бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, заменяя 2бромпропаном бромэтан.
- 68 027781 1Н ЯМР: (300 МГц, СЭСУ δ: 7,49 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,51-4,59 (м, 2Н), 2,98 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,72-2,79 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,28-1,36 (м, 9Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н29С1О5, 443 (М+Н), получено 443.
Пример 40. 3-{4-[(6-Этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5-хлор-6-этокси-2-этилбензофуран-7-карбоксилат.
Во флакон объемом 8 мл помещали метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилат (100 мг, 0,39 ммоль), ацетон (2 мл), бромэтан (0,5 мл) и Сз2СО3 (639 мг, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x5 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью Р/Е (30/1-20/1) с получением метил-5-хлор6-этокси-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
b) (6-Этокси-2-этилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-5-хлор-6-этокси-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилата (100 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в нескольких партиях добавляли ЬАН (40 мг, 1,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением №28О4-10Н2О (1 г). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/5) с получением (5-хлор-бэтокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метанола и (6-этокси-2-этилбензофуран-7-ил)метанола в виде желтого масла.
c) 3-{4-[(6-Этокси-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (6-этокси-2-этилбензофуран-7ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СОС13) δ: 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01(с, 2Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,08-4,15 (м, 2Н), 2,96 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,38-1,43 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,31 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н28О5, 395 (М+Н), получено 395.
Пример 41. 3-(4-{[5-Хлор-2-этил-6-(2-метилпропокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 36, заменяя 1бром-2-метилпропаном бромэтан.
‘Н ЯМР: (300 МГц, С1)СЬ) δ: 7,48 (с, 1Н), 6,94-7,05 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,82 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,97 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 2,64 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,9 Гц, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н31С1О5, 457 (М+Н), получено 457.
Пример 42. 3-(4-{[6-(Бензилокси)-5-хлор-2-этил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 3 6, заменяя бензилбромидом бромэтан. ‘Н ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ: 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,32-7,34 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 2,97 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,74-2,82 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С29Н29С1О5, 491 (М+Н), получено 491.
Пример 43. 3-{4-[(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
- 69 027781
a) Метил-5-хлор-6-(дифторметокси)-2-этилбензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу СР2С1, помещали метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилат (100 мг, 0,39 ммоль, полученный, как описано в примере 20, стадия (е)), 1,4-диоксан (3 мл), раствор гидроксида натрия (47 мг, 1,18 ммоль) в воде (0,2 мл) и йодид тетрабутиламмония (145 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью Р/Е (30/1-20/1) с получением метил-5-хлор-6(дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
b) 3-(4-{ [5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-этил-1 -бензофуран-7-ил]метокси} -2,3 -диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, используя метил-5 -хлор-6-(дифторметокси)-2-этил-1 -бензофуран-7-карбоксилат.
1Н ЯМР: (300 МГц, ОСЬ) δ: 7,56 (с, 1Н), 7,04 (д, .1 8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (т, 1=74,7 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,97 (т, Д=7,5 Гц, 2Н), 2,76-2,83 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н23С1Р2О5, 451 (М+Н), получено 451.
Пример 44. 3 -{4-[(6-(Дифторметокси)-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) (6-(Дифторметокси)-2-этилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору метил-5-хлор-6-(дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-карбоксилата (80 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в нескольких партиях добавляли Ι.ΛΙ I (30 мг, 0,79 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением №28О4-10Н2О (1
г). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/5) с получением [5-хлор-6-(дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-ил]метанола и (6-(дифторметокси)-2-этилбензофуран7-ил)метанола в виде желтого масла.
b) 3-(4-{[6- (Дифторметокси)-2-этил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с использованием (6-(дифторметокси)-2-этилбензофуран-7-ил)метанола.
1Н ЯМР: (300 МГц, С1)С1;) δ: 7,44 (д, .1 8.4 Гц, 1Н), 6,95-7,10 (м, 3Н), 6,51 (т, 1=74,9 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,96 (т, 3 7,5 Гц, 2Н), 2,76-2,84 (м, 2Н), 2,62 (т, 3 7,5 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н24Р2О5, 418 (М+Н), получено 418.
Пример 45. 3-(2,3-Диметил-4-{ [2-пропил-5-(3,3,3-трифторпроп-1 -ин-1 -ил)-1 -бензофуран-7-ил]метокси}фенил)пропионовая кислота
а) Этил-3 -(2,3-диметил-4-((2-пропил-5-(3,3,3-трифторпроп-1 -ин-1 -ил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноат.
К раствору диизопропиламина (128 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавляли Н-ВиЕ1 (0,5 мл, 2,5 Н) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. К этому раствору добавляли 2бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (100,6 мг, 0,58 ммоль) и ΖηΟ2·ΤΜΕΌΛ (159 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли этил-3-[4-[(5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3диметилфенил]пропаноат (200 мг, 0,38 ммоль, полученный, как описано в примере 18) и РГ(РРй3)4 (22 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем при 80°С в те- 70 027781 чение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением этил-3-(2,3-диметил-4-((2-пропил-5-(3,3,3-трифторпроп-1ин-1-ил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноата.
Ь) 3 -(2,3-Диметил-4-{ [2-пропил-5 -(3,3,3-трифторпроп-1 -ин-1 -ил 1)-1 -бензофуран-7-ил]метокси}фенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали гидролизом эфира, полученного на стадии (Ь) выше в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (400М Гц, СБ3ОБ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,91 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,82 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,86-1,63 (м, 2Н), 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н25Е3О4, 457 (М+Н), получено 457.
Пример 46. 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-6-фенокси-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5-хлор-2-этил-6-феноксибензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-5-хлор-2-этил-6-гидрокси-1-бензофуран-7-карбоксилат (300 мг, 1,18 ммоль, полученный в примере 20, стадия ί), СΗ3СN (8 мл), 2-(триметилсилил)фенилтрифторметансульфонат (703 мг, 2,36 ммоль) и С§Е (535 мг, 3,54 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью Р/Е (30/1-10/1) с получением метил-5-хлор2-этил-6-фенокси-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
b) 3-{4- [(5 -Хлор-2-этил-6-фенокси-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-этил-6-фенокси-1бензофуран-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (300 МГц, СОС13) δ: 7,57 (с, 1Н), 721-7,27 (м, 2Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,78-6,84 (м, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,92 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,77-2,84 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С28Н27С1О5, 501 (М+Ыа), получено 501.
Пример 47. 3 -{4-[(5-(Дифторметокси)-2-метил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) Метил-5-метокси-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 150 мл помещали метил-3-бром-2-гидрокси-5-метоксибензоат (3,0 г, 11,49 ммоль, полученный, как описано в примере 33, стадия а), Рб(РРН3)2С12 (0,805 г), Си (219 мг, 1,15 ммоль), ТЭА (2,33 г, 23,03 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (50 мл). Полученный остаток охлаждали до -78°С и добавляли проп-1-ин (923 мг, 23,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученный раствор разбавляли ЕЮЛс и промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением метил-5-метокси-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
b) Метил-5-гидрокси-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продули и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 5-метокси-2-метил-1Н-инден-7-карбоксилат (500 мг, 2,29 ммоль), дихлорметан (20 мл). Затем к полученной смеси добавляли ВВг3 (1,13 г) при -78°С. Полученный раствор затем перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением
- 71 027781 воды (5 мл). Полученный раствор разбавляли ДХМ (30 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением 5-гидрокси-2-метил-1Нинден-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
с) Метил-5-(дифторметокси)-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу хлордифторметана, помещали метил-5-гидрокси-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилат (310 мг, 1,50 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл), воду (1 мл) гидроксид натрия (182,4 мг, 4,56 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (561 мг, 1,52 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x10 мл). Твердое вещество высушивали в печи при пониженном давлении. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:4) с получением метил-5-(дифторметокси)-2-метил-1-бензофуран-7карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
б) 3-(4-{[5-(Дифторметокси)-2-метил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(дифторметокси)-2метилбензофуран-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР: (400 МГц, СПСЬ) δ: 7,19 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,50 (т, 1=74,4 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,98 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н22Р2О5, 403 (М+Н), получено 403.
Пример 48. 3-{4-[(5-(Дифторметокси)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 47, заменяя пент-1-ином проп-1-ин на стадии (а).
1Н ЯМР: (300 МГц, СОСЦ) δ: 7,19 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=74,4 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,96 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,76 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,82-1,75 (м, 2Н),1,02 (т, 6=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н26?2О5, 431 (М+Н), получено 431.
Пример 49. 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
С1
a) Метил-3-бром-5-хлор-2-гидроксибензоат.
В круглодонную колбу объемом 1 л помещали метил-5-хлор-2-гидроксибензоат (16 г, 85,75 ммоль), метанол (200 мл) и Вг2 (16,5 г, 103,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°С. Твердые вещества отделяли фильтрованием, затем промывали метанолом с получением метил-3бром-5-хлор-2-гидроксибензоата в виде белого порошка.
b) Метил-5-хлор-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В пробирку объемом 80 мл помещали метил-3-бром-5-хлор-2-гидроксибензоат (3 г, 11,30 ммоль), Рб(РРП3)2С12 (0,791 г), Си1 (215 мг, 1,13 ммоль), ТЭА (2,28 г, 22,53 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (30 мл) и проп-1-ин (950 мг, 23,71 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали соляным раствором. Полученную смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением метил-5-хлор-2метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
c) 3-{4-[(5 -Хлор-2 -метил-1 -бензофуран-7 -ил)метокси] -2,3 -диметилфенил } пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-метил-1бензофуран-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, С1);О1)| δ: 7,39 (д, 1=1,8, 1Н), 7,24 (д, 1=1,8, 1Н), 6,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 2,48-2,43 (м, 5Н), 2,20 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н21С1О4, 371 (М+Н), получено 371.
Пример 50. 3-{4-[(5-(1,1-Дифторэтил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}
- 72 027781 пропионовая кислота
a) Этил-3-(4-((5-ацетил-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
В колбу объемом 5 мл помещали этил-3-[4-[(5-йод-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3диметилфенил]пропаноат (20 мг, 0,04 ммоль, полученный, как описано в примере 18), Ν,Νдиметилформамид (1 мл), ЫС1 (8 мг), ЭШЕА (10 мг), Р62(6Ьа)3 (0,5 мг) и ацетилацетат (20 мг, 0,20 ммоль). Полученную смесь обрабатывали микроволновым излучением в течение 1 ч при 150°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия и твердые вещества отфильтровали. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением этил-3 - [4-[(5-ацетил-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил]пропаноата в виде белого твердого вещества.
b) Этил-3-(4-((5-(1,1-дифторэтил)-2-пропилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 8 мл, который продували и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-3-[4-[(5-ацетил-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил] пропаноат (170 мг, 0,39 ммоль) и ЭА8Т (0,5 мл) и [Семин][РР6] (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 55°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением этил-3(4-((5-(1,1-дифторэтил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
c) 3-(4-{[5-(1,1-Дифторэтил)-2-пропил-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Во флакон объемом 8 мл помещали этил-3-(4-[[5-(1,1-дифторэтил)-2-пропил-1-бензофуран-7ил]метокси]-2,3-диметилфенил) пропаноат (30 мг, 0,07 ммоль), ЫОН (30 мг, 1,25 ммоль), тетрагидрофуран (2 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. рН раствора доводили до рН 4-5 хлоридом водорода (1 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме с получением 23-(4-[[5-(1,1-дифторэтил)-2-пропил-1-бензофуран-7ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР: (400 МГц, СП3С1) δ: 7,63 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,02 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,98 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,26 (д, 1=4,4 Гц, 6Н), 1,99 (т, 1=18,0 Гц, 3Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,03 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н28Р2О4, 429 (М+Н), получено 429.
Пример 51. 3-{2,3 -Диметил-4-[(6-метилфуро [2,3-1][1,3] бензодиоксол-4-ил)метокси]фенил} пропионовая кислота
a) 5-(Метоксиметокси)бензо [6] [ 1,3]диоксол.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ол (6 г, 39,44 ммоль), тетрагидрофуран (100 мл). К полученной смеси затем добавляли гидрид натрия (1,56 г, 65,00 ммоль) при 0-5°С. Полученный остаток перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем к полученной смеси добавляли бром(метокси)метан (8,08 г, 64,66 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением 6-(метоксиметокси)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксина в виде бесцветного масла.
b) 5 -(Метоксиметокси)бензо [6][1,3]диоксол-4-карбальдегид.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол (6,6 г, 36,23 ммоль), тетграгидро- 73 027781 фуран (150 мл), ВиЫ (22 мл, 36,23 ммоль), ΤΜΕΌΑ (4,26 г, 36,66 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (4,02
г). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (1 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x40 мл). Твердое вещество высушивали в печи при пониженном давлении. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением 5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
с) 5-Гидроксибензо[6][1,3]диоксол-4-карбальдегид.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол-4карбальдегид (7 г, 33,30 ммоль), дихлорметан (100 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученный раствор разбавляли ДХМ (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением 5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида в виде бесцветного масла.
6) 6-Бром-5 -гидроксибензо [6] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегид (3,1 г, 18,66 ммоль), метанол (150 мл) и Вг2 (3,53 г, 22,09 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (150 мл). Полученную смесь промывали №28О3 (3x40 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:2) с получением б-бром-5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
е) 6-Метил-[1,3]диоксол[4,5-1]бензофуран-4-карбальдегид.
В герметичную пробирку объемом 100 мл помещали 6-бром-5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4карбальдегид (1,1 г, 4,49 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (30 мл), Си! (85 мг, 0,45 ммоль), ТЭА (907 мг, 8,96 ммоль) и Р6(РРН3)2С12 (314 мг, 0,45 ммоль). Затем к полученной смеси добавляли проп-1-ин (359 мг, 8,96 ммоль) при -78°С. Полученный раствор затем перемешивали в течение ночи при 80°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали водным раствором хлорида натрия (3x20 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением 6-метил-[1,3]диоксол[4,5-1]бензофуран-4-карбальдегида в виде бесцветного масла.
ί) (6-Метил-[1,3]диоксол[4,5-1]бензофуран-4-ил)метанол.
Во флакон объемом 8 мл помещали 6-метил-[1,3]диоксол[4,5-0бензофуран-4-карбальдегид (50 мг, 0,24 ммоль), тетрагидрофуран (2 мл) и ЫА1Н4 (28 мг, 0,74 ммоль) при 0-5°С. Полученный раствор перемешивали 30 мин при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (1 мл). Полученный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x10 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением (6-метил-[1,3]диоксол[4,5-0бензофуран-4-ил)метанола в виде желтого масла.
д) 3-{2,3-Диметил-4-[(6-метилфуро[2,3-0[1,3]бензодиоксол-4-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 6-метил-[1,3]диоксол[4,50бензофуран-4-ил)метанола в соответствии с процедурами, описанными в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, С1)С1.) δ: 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,00 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 2,96 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н22О6, 381 (М+Н), получено 381.
Пример 52. 3-{2,3-Диметил-4-[(2-метил-5-проп-1 -ин-1 -ил-1 -бензофуран-7-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота
- 74 027781
a) 2-Метил-5-(проп-1-ин-1-ил)бензофуран-7-карбальдегид.
В герметичную пробирку объемом 5 мл помещали 2-гидрокси-3,5-дийодбензальдегид (500 мг, 1,34 ммоль), Си2О (115 мг, 0,80 ммоль) и пиридин (3 мл). После этого по каплям добавляли проп-1-ин (160 мг, 3,99 ммоль) с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 2-метил-5-(проп- 1 -ин- 1 -ил)- 1 -бензофуран-7-карбальдегида в виде бесцветного масла.
b) (2-Метил-5-(проп-1 -ин-1 -ил)бензофуран-7-ил)метанол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)-1-бензофуран-7карбальдегид (50 мг, 0,25 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и ЬАН (19 мг, 0,50 ммоль) частями при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакцию затем гасили добавлением №28О4-10Н2О (100 мг). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (40/60). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением (2-метил-5-(проп-1ин-1-ил)бензофуран-7-ил)метанола в виде бесцветного масла.
c) 3-{2,3 -Диметил-4-[(2-метил-5 -проп-1 -ин-1 -ил-1 -бензофуран-7-ил)метокси]фенил } пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали (2-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)бензофуран-7-ил)метанол (70 мг, 0,35 ммоль), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (116 мг, 0,52 ммоль), ви3Р (177 мг), АЭЭР (185 мг, 0,74 ммоль) и толуол (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме.
Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-3-(2,3диметил-4-[[2-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)-1-бензофуран-7-ил]метокси]фенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР: (300 МГц, (/1/()11) δ: 7,44 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,91 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н24О4, 375 (М+Н), получено 375.
Пример 53. 3- {4-[(5-Хлор-2,6-диметил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил} пропионовая кислота
С1
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, заменяя проп-1-ином бут-1-ин на стадии (б).
1Н ЯМР: (300 МГц, С1)С1,) δ: 7,62 (с, 1Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 2,98 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23С1О4, 385 (М+Н), получено 385.
Пример 54. 3- {4-[(5-Хлор-2,6-диметил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -3,5 -дифторфенил } пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 53, заменяя этил-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом (полученным, как описано в публикации заявки на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
1Н ЯМР: (300 МГц, С1/( )П) δ: 7,49 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 2,84 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,54-2,59 (м, 5Н), 2,39 (с, 3н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17С1Т2О4, 393 (М+Н), получено 393.
Пример 55. 3-{4-[(2,2-Дифтор-6-метилфуро[2,3-ί][1,3]бензодиоксол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
- 75 027781
a) 2,2-Дифторбензо [б] [ 1,3]диоксол-5-ол.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали (2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5ил)бороновую кислоту (5 г, 24,76 ммоль), Н2О2 (50 мл) и тетрагидрофуран (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением 2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ола в виде желтого масла.
b) 2,2-Дифтор-5 -(метоксиметокси)бензо [б] [ 1,3]диоксол.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ол (4,2 г, 24,12 ммоль), тетрагидрофуран (100 мл) и гидрид натрия (1,5 г, 62,50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем добавляли бром(метокси)метан (4,49 г, 35,93 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (5 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением 2,2дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксола в виде желтого масла.
c) 2,2-Дифтор-5-(метоксиметокси)бензо [б] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол (4,4 г, 20,17 ммоль), тетрагидрофуран (50 мл). Затем к полученной смеси добавляли Н-ВиЫ (18,9 мл) и смесь перемешивали 15 мин при -78°С. Затем к полученной смеси добавляли ТМЕЭА (2,3 г, 19,79 ммоль) и Ν,Νдиметилформамид (2,2 г, 30,10 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (1 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (150 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x40 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:2) с получением 2,2-дифтор-5(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида в виде желтого масла.
б) 2,2-Дифтор-5 -(метоксиметокси)бензо [б] [ 1,3]диоксол-4-карбоновая кислота.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3бензодиоксол-4-карбальдегид (4,0 г, 16,25 ммоль), Ад2О (5,6 г) и водный раствор гидроксида натрия (5%) (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровали. Значение рН раствора доводили до рН 2-3 хлоридом водорода (6 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением 2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
е) Метил-2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)бензо[б][1,3]диоксол-4-карбоксилат.
В круглодонную объемом 250 мл помещали 2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол4-карбоновую кислоту (3,2 г, 12,21 ммоль), метанол (100 мл) и азидотриметилсилан (2,08 г, 18,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x40 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением метил-2,2-дифтор-5(метоксиметокси)-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
ί) Метил-2,2-дифтор-5-гидроксибензо[б][1,3]диоксол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали метил-2,2-дифтор-5-(метоксиметокси)-2Н-1,3бензодиоксол-4-карбоксилат (3,0 г, 10,86 ммоль), дихлорметан (100 мл) и затем добавляли СГ3СООН (10 мл) при 0-5°С на ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного
- 76 027781 эфира (1:1) с получением метил-2,2-дифтор-5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
д) Метил-6-бром-2,2-дифтор-5-гидроксибензо [6] [ 1,3]диоксол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-2,2-дифтор-5-гидрокси-2Н-1,3бензодиоксол-4-карбоксилат (800 мг, 3,45 ммоль), метанол (30 мл) и затем добавляли Вг2 (707 мг, 4,42 ммоль) при 0-5°С в ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x15 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:2) с получением метил-6-бром-2,2-дифтор-5-гидрокси-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
к) Метил-2,2-дифтор-6-метил-[1,3]диоксол[4,5-Г]бензофуран-4-карбоксилат.
В герметичную пробирку объемом 50 мл помещали метил-6-бром-2,2-дифтор-5-гидрокси-2Н-1,3бензодиоксол-4 карбоксилат (760 мг, 2,44 ммоль), Си (47 мг, 0,25 ммоль), Р6(РРк3)2С12 (172 мг, 0,25 ммоль), ТЭА (495 мг, 4,89 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (15 мл). Затем к полученной смеси добавляли проп-1-ин (196 мг, 4,89 ммоль) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x15 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением метил-2,2-дифтор-6-метил[1,3]диоксол[4,5-Г]бензофуран-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
ί) 3-{4-[(2,2-Дифтор-6-метилфтор[2,3-Г][1,3]бензодиоксол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-2,2-дифтор-6-метил-[1,3]диоксол[4,5-Г]бензофуран-4-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 20.
1Н ЯМР: (300 МГц, С1);О1)) δ: 7,26 (с, 1Н), 6,99 (д, 6=6,3 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 2,91 (т, 6=6,0 Гц, 2Н), 2,56-2,47 (м, 5Н), 2,21 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н20Т2О6, 417 (М+Н), получено 417.
Пример 56. 3-{2,3-Диметил-4-[(7-метил-[2,3-дигидрофуро-[2,3-д][1,4]бензодиоксин-5-ил)метокси] фенил}пропионовая кислота о о
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 55, заменяя 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-олом 2,2-дифторбензо[6][1,3]диоксол-5-ол на стадии (Ъ).
*Н ЯМР: (300 МГц, С1)3,О1)) δ: 6,98-6,89 (м, 3Н), 6,28 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,27-4,22 (м, 4Н), 2,89 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,49 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,281 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н24О6, 395 (М+Н), получено 395.
Пример 57. 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота сГ
a) Этил-2-((2-бром-4-хлорфенил)тио)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-бром-4-хлорбензол-1-тиол (5 г, 22,37 ммоль), ацетон (100 мл), этил-2-бромпропаноат (12 г, 66,29 ммоль) и карбонат калия (9,2 г, 66,57 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением воды (200 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x200 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/100-1/10) с получением этил-2-[(2-бром-4-хлорфенил)сульфанил] пропаноата виде бесцветного масла.
b) 2-((2-Бром-4-хлорфенил)тио)пропаналь.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продули и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-2-[(2-бром-4-хлорфенил)сульфанил]пропаноат (4 г, 12,36 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Затем к полученной смеси добавляли ИШАк-Н (24 мл) при -70°С. Полученный раствор перемешивали 30 мин при -70°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (40 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с
- 77 027781 силикагелем смесью ЕЮАс/РЕ(1/100-1/30) с получением 2-[(2-бром-4-хлорфенил)сульфанил]пропаналя в виде бесцветного масла.
с) 7-Бром-5-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали РРА (10 мл) и 2-[(2-бром-4-хлорфенил)сульфанил] пропаналь (1,2 г, 4,29 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 45 мин. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/100:1/10) с получением 7-бром-5-хлор-2-метил-1-бензотиофен в виде желтого твердого вещества.
б) Метил-5-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 7-бром-5-хлор-2-метил-1-бензотиофен (900 мг, 3,44 ммоль), метанол (20 мл), триэтиламин (1 г, 9,88 ммоль) и Рб(брр£)С12 (504 мг, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью Р/Е (10 0/1-10/1) с получением метил-5-хлор-2-метил-1-бензотиофен-7карбоксилата в виде белого твердого вещества.
е) 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, из 5-хлор2-метил-1-бензотиофен-7-карбоксилата.
’Н ЯМР: (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,85 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,45 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,15 (с, 6Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н21С1О38, 387 (М+Н), получено 387.
Пример 58. 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-7-ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 57, заменяя этил-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом (полученным, как описано в публикации заявки на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
’Н ЯМР: (300 МГц, С1ГО1)) δ: 7,62 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,82 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,52-2,57 (м, 5Н), 1,71-1,80 (м, 2Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С19Н15С1Р2О38, 395 (М+Н), получено 395.
Пример 59. 3-{4- [(5-Хлор-2-метил-1 -бензотиофен-7-ил)метокси]-3,5 -дифторфенил } -пропан-1 -ол
К раствору этил-3-[4-[(5-хлор-2-метил-1-бензотиофен-7-ил)метокси]-3,5-дифторфенил]пропаноата (100 мг, 0,24 ммоль, полученный, как описано в примере 58) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли Р-АН (8,9 мг, 0,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением №28О4-10Н2О (500 мг). Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 получением 3-[4-[(5-хлор-2-метил-1-бензотиофен-7-ил)метокси]-3,5-дифторфенил]пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. ’Н ЯМР: (300 МГц, С1ГО1)) δ: 7,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,77-6,85 (м, 2Н),
5,23 (с, 2Н), 3,51 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,56-2,63 (м, 5Н), 1,71-1,80 (м, 2Н).
Пример 60. 3- [2,3-Диметил-4-({2-метил-5- [3-(метилсульфонил)проп-1 -ин-1 -ил] -1 -бензофуран-7 ил}метокси)фенил]пропионовая кислота
а) 3-(2,3-Диметил-4-((2-метил-5-(3-(метилтио)проп-1-ин-1-ил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил) пропионовая кислота.
К раствору этил-3 - [2,3 -диметил-4-([2-метил-5- [3 -(метилсульфанил)проп-1 -ин-1 -ил] -1 -бензофуран-7 - 78 027781 ил]метокси)фенил]пропаноата (100 мг, 0,22 ммоль, полученный, как описано в примере 61) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор ПОН (100 мг, 4,18 ммоль) в воде (2 мл). Полученный остаток перемешивали в течение ночи при 25°С и доводили рН до рН 5 хлоридом водорода (2 моль/л). Полученный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали в вакууме с получением 3-[2,3-диметил-4-([2метил-5-[3-(метилсульфанил)проп-1-ин-1-ил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропионовой кислоты в виде желтого масла.
Ь) 3-[2,3-Диметил-4-( {2-метил-5 -[3 -(метилсульфонил)проп-1 -ин-1 -ил] -1 -бензофуран-7-ил}метокси) фенил]пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[2,3-диметил-4-([2-метил-5-[3-(метилсульфанил)проп-1-ин-1-ил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропионовую кислоту (120 мг, 0,28 ммоль), дихлорметан (3 мл) и т-СРВА (98 мг, 0,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-(4-[[5-(3-метансульфонилпроп-1-ин-1-ил)-2-метил-1-бензофуран-7ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СКОП) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,29 (с, 2н), 3,56 (с, 2н), 3,09 (с, 3н), 2,91 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,42-2,60 (м, 5Н), 2,32 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н26О63, 481 (М+Ж), получено 481.
Пример 61. 3-[2,3-Диметил-4-({2-метил-5-[3-(метилсульфонил)пропил]-1-бензофуран-7-ил}метокси)фенил]пропионовая кислота
a) 5-Йод-2-метилбензофуран-7-карбальдегид.
В герметичную пробирку объемом 50 мл помещали 2-гидрокси-3,5-дийодбензальдегид (2 г, 5,35 ммоль), пиридин (10 мл), Си2О (460 мг, 3,21 ммоль) и раствор проп-1-ина (212 мг, 5,29 ммоль, 0,99 экв.) в пиридине (получен при -78°С, 5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 120°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/20) с получением 5-йод-2-метил-1-бензофуран-7карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
b) 2-Метил-5 -(3 -(метилтио)проп-1 -ин-1 -ил)бензофуран-7-карбальдегид.
В герметичную пробирку объемом 50 мл помещали 5-йод-2-метил-1-бензофуран-7-карбальдегид (1,2 г, 4,19 ммоль), 3-(метилсульфанил)проп-1-ин (724 мг, 8,40 ммоль), Рд(РРН3)2С12 (147 мг, 0,21 ммоль), СП (80 мг, 0,42 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) и ТЭА (1,27 г, 12,55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (30/1-20/1) с получением 2-метил-5-[3(метилсульфанил)проп-1-ин-1-ил]-1-бензофуран-7-карбальдегида в виде желтого масла.
c) Этил-3-(2,3-диметил-4-((2-метил-5-(3-(метилтио)проп-1-ин-1-ил)бензофуран-7-ил)метокси) фенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали посредством восстановления 2-метил-5-[3-(метилсульфанил)проп1-ин-1-ил]-1-бензофуран-7-карбальдегида альдегида в присутствии ПА1Н4 и реакцией конденсации с этил-3 -(4-гидрокси-2,3 -диметилфенил)пропаноатом в соответствии с процедурой, описанной в примере 20.
ά) Этил-3-(2,3-диметил-4-((2-метил-5-(3-(метилтио)пропил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу Н2, помещали этил-3-[2,3-диметил-4-([2-метил-5-[3-(метилсульфанил)проп-1-ин-1-ил]-1бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропаноат (150 мг, 0,33 ммоль), этилацетат (5 мл) и палладий на углеродном носителе (150 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением этил-3-[2,3-диметил-4-([2метил-5-[3-(метилсульфанил)пропил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропаноата в виде желтого масла.
е) 3-(2,3-Диметил-4-((2-метил-5-(3-(метилтио)пропил)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропионовая
- 79 027781 кислота.
К раствору этил-3-[2,3-диметил-4-([2-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропаноата (130 мг, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор ПОН (130 мг, 5,43 ммоль) в воде (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Значение рН раствора доводили до рН 5 хлоридом водорода (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего концентрировали в вакууме с получением 3-[2,3-диметил-4-([2-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропионовой кислоты в виде желтого масла.
ί) 3- [2,3-Диметил-4-( {2-метил-5 - [3-(метилсульфонил)пропил] -1 -бензофуран-7-ил} метокси)фенил] пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[2,3-диметил-4-([2-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)фенил]пропионовую кислоту (100 мг, 0,23 ммоль), дихлорметан (3 мл) и т-СРВА (80 мг, 0,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-(4-[[5-(3-метансульфонилпропил)-2-метил-1-бензофуран-7ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР: (300 МГц, СО3ОО) δ: 7,19 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 2,71-2,97 (м, 8Н), 2,34-2,66 (м, 5Н), 1,93-2,11 (м, 10Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н30О^, 481 (М+№), получено 481.
Пример 62. 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 3-Бром-5-хлорбензолтиол.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3-бром-5-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (3,8 г, 13,11 ммоль), РРЕ3 (12 г, 45,75 ммоль), тетрагидрофуран (200 мл) и воду (10 мл).
Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Полученный раствор разбавляли гидроксидом натрия (100 мл). Полученную смесь промывали этилацетатом (2x200 мл). Значение рН раствора доводили до рН 3 хлоридом водорода (6 моль/л). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x300 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3-бром-5-хлорбензол-1-тиола в виде красного масла.
b) Этил-2-((3-бром-5-хлорфенил)тио)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3-бром-5-хлорбензол-1-тиол (8,8 г, 39,37 ммоль), этил-2-бромпропаноат (21,4 г, 118,21 ммоль), карбонат калия (16,4 г, 118,66 ммоль) и ацетон (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (5/95). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением этил-2-((3-бром-5-хлорфенил)тио)пропаноата в виде желтого масла.
c) 2-((3-Бром-5-хлорфенил)тио)пропаналь.
К раствору этил-2-[(3-бром-5-хлорфенил)сульфанил]пропаноата (2 г, 6,18 ммоль) в толуоле (20 мл) по каплям добавляли ЭШАЙ (6,2 мл, 1 моль/л) с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали 30 мин при -78°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (20 мл). Твердые вещества отфильтровали. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (4x20 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (5/95). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 2-[(3-бром-5-хлорфенил)сульфанил]пропаналя в виде желтого масла.
ά) 4-Бром-6-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали РРА (5 мл) и по каплям добавляли 2-[(3-бром-5хлорфенил)сульфанил]пропаналь (1,2 г, 4,29 ммоль) при перемешивании при 150°С в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 150°С. Реакцию затем гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/99). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-6-хлор-2-метил-1-бензотиофена в виде белого твердого вещества.
- 80 027781
е) 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота. Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 57, заменяя 4бром-6-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофеном 7-бром-5-хлор-2-метил-1-бензотиофен на стадии (6).
‘Н ЯМР: (300 МГц, СЭС13) δ: 7,71 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,75 (д,
1=6,3 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 2,98 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,60-2,64 (м, 5Н), 2,26 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С2‘Н21С1О38, 387 (М+Н), получено 387.
Пример 63. 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1-бензотиофен-4-ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота
р
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 62, заменяя этил-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СО3ОП) δ: 7,74 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 2,88 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,57-2,62 (м, 5Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С19Н15С1Е2О38, 395 (М+Н), получено 395.
Пример 64. 3-{ 4-[(6-Хлор-2-метил-1 -бензотиофен-4-ил)метокси] -3,5-дифторфенил}-пропан-1 -ол
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 3-{4-[(6-хлор-2-метил-1-бензотиофен-4-ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовой кислоты (получена в соответствии с описанием в примере 63) в соответствии с процедурой, описанной в примере 59.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СП3ОЭ) δ: 7,74 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,56 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,62-2,66 (м, 5Н), 1,76-1,83 (м, 2Н).
Пример 65. 3-{4-[(2-трет-Бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 2-Амино-3 -бром-5 -хлорбензолтиол.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 66, заменяя 2бром-4-хлоранилином 2-бром-4-фторанилин.
b) 4-Бром-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[6]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-амино-3-бром-5-хлорбензол-1-тиол (400 мг,
1,68 ммоль), NΜР (10 мл) и 2,2-диметилпропаноилхлорид (403 мг, 3,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 130°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, (3x10 мл) этилацетата, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x20 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/10) с получением 4-бром-2-трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазола в виде желтого масла.
c) Метил-2-трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бром-2-трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол (150 мг, 0,49 ммоль), метанол (10 мл), Р6(6рр1)С12 (72 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламин (149 мг, 1,4 7 ммоль). Барботировали СО (г) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Продукт очищали ТСХ (РЕ/ЕЮАс = 5/1) с получением метил-2-трет-бутил6-хлор-1,3-бензотиазол-4-карбоксилата в виде твердого вещества.
6) (2-трет-Бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-ил)метанол.
К раствору метил-2-трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-карбоксилата (120 мг, 0,42 ммоль) в эфире (2 мл) добавляли ЬАН (16 мг, 0,42 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакцию затем гасили добавлением сульфата натрия· 10Н2О (500 мг). Твердые вещества отфильтровали. Полученный остаток сконцентрировали в вакууме. Затем продукт очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 5/1) с получением (2-трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-ил)метанола в виде желтого масла.
е) 3-{4-[(2-Трет-бутил-6-хлор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
- 81 027781
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-трет-бутил-6-хлор-1,3бензотиазол-4-ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, стадия (ΐ).
‘Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 8,21 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,94 (д, ,1=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
5,48 (с, 2Н), 2,77 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н26СШО38, 432 (М+Н), получено 431.
Пример 66. 3-{4-[(2-Этил-6-фтор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
a) 4-Бром-6-фторбензо [й]тиазол-2-амин.
К раствору 2-бром-4-фторанилина (10 г, 52,63 ммоль) и ЫНдЗСК (20 г) в уксусной кислоте (80 мл) добавляли раствор Вг2 (9,2 г, 57,57 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) при 0-5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Полученный раствор разбавляли водой (200 мл). рН раствора доводили до рН 7-8 раствором гидроксида натрия (10%) и полученный остаток отделяли фильтрованием с получением 4-бром-6-фтор-1,3-бензотиазол-2-амина в виде твердого вещества желтого цвета.
b) 4-Бром-6-фторбензо[й]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 4-бром-6-фтор-1,3-бензотиазол-2-амин (12,0 г, 48,57 ммоль), 1,4-диоксан (100 мл) и 3-метилбутилнитрит (31 г, 264,63 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 4-бром-6-фтор-1,3-бензотиазола в виде желтого твердого вещества.
c) 2-Амино-3 -бром-5-фторбензолтиол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бром-6-фтор-1,3-бензотиазол (2,0 г, 8,62 ммоль), этанол (20 мл) и NН2NН2·Н2О (1,7 г). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 2-амин-3-бром-5-фторбензол-1-тиола виде желтого масла.
й) 4-Бром-2-этил-6-фторбензо[й]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-амин-3-бром-5-фторбензол-1-тиол (800 мг, 3,60 ммоль), NМР (20 мл) и пропаноилхлорид (667 мг, 7,21 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 130°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3х30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 4-бром-2-этил-6фторбензо[й]тиазола в виде бесцветного масла.
е) Метил- 2-этил-6-фторбензо[й]тиазол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бром-2-этил-6-фторбензо[й]тиазол (320 мг,
1,23 ммоль), метанол (20 мл), ТЭА (373 мг, 3,69 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (135 мг). Барботировали СО (г) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 2-этил-6-фторбензо[й] тиазол-4-карбоксилата в виде бесцветного масла.
ί) 3 -{4-[(2-Этил-6-фтор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-2-этил-6-фторбензо[й]тиазол4-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО): 7,95 (дд, 1,=8,7 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1,=9,9 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,14 (к, ^=15,0 Гц, 12=7,5 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,40 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,38 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н22Р^О38, 388 (М+Н), получено 388.
Пример 67. 3-(4-{[6-Хлор-2-(1-метилэтил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
а) 4-Бром-6-хлор-2-изопропилбензо[й]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-амино-3-бром-5-хлорбензол-1-тиол (400 мг,
1,68 ммоль, полученный, как описано в примере 65), NМР (10 мл) и 2-метилпропаноилхлорид (359 мг, 3,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 130°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3х10 мл) и органические слои
- 82 027781 объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x20 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1/30-1/10) с получением 4-бром-6-хлор-2-изопропилбензо[д]тиазола в виде светло-желтого масла.
Ь) 3 -(4- {[6-Хлор-2-( 1 -метилэтил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси} -2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 4-бром-6-хлор-2-изопропилбензо[й]тиазола в соответствии с процедурой, описанной в примере 65.
‘и ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 8,21 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
5,48 (с, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 2,77 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,16 (с, 6Н), 1,42 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н24СШО33, 416 (М+Н), получено 416.
Пример 68. 3-{4-[(2-Трет-бутил-6-фтор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 4-Бром-2-(трет-бутил)-6-фторбензо [й]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-амино-3-бром-5-фторбензол-1-тиол (800 мг, 3,60 ммоль, полученный, как описано в примере 66), NΜΡ (10 мл) и 2,2-диметилпропаноилхлорид (872 мг, 7,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 130°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением 4-бром-2-трет-бутил-6-фтор-1,3-бензотиазола в виде желтого масла.
b) 3-{4-[(2-Трет-бутил-6-фтор-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 4-бром-2-(трет-бутил)-6фторбензо[й]тиазола в соответствии с процедурой, описанной в примере 65.
‘Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 7,95 (дд, ^=8,7 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1,=9,9 Гц, 12=2,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 2,77 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н26ТОО33, 416 (М+Н), получено 416.
Пример 69. 3-[4-({5-Хлор-2-метил-6-[3 -(метилсульфонил)пропил] -1 -бензофуран-7 -ил}метокси)-2,3диметилфенил]пропионовая кислота
a) Метил-5-хлор-2-метил-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензофуран-7-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, заменяя проп-1-ином бут-1-ин на стадии (ά).
b) Метил-5-хлор-2-метил-6-(3-((триметилсилил)окси)проп-1-ен-1-ил)бензофуран-7-карбоксилат.
Смесь метил-5-хлор-2-метил-6-[(трифторметан)сульфонилокси]-1-бензофуран-7-карбоксилата (1 г,
2,68 ммоль), ДМФ (10 мл), триметил([[(2Е)-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1ил]окси])силана (1,37 г, 5,35 ммоль), Рй(ОАс)2 (60 мг, 0,27 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (220 мг, 0,54 ммоль), К3РО4 (1,4 г, 6,60 ммоль) и воды (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x50 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (30/1-10/1) с получением метил-5-хлор-2метил-6-[(1Е)-3-[(триметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
c) Метил-5 -хлор-6-(3 -гидроксипроп-1 -ен-1 -ил)-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-5-хлор-2-метил-6-[(1Е)-3[(триметилсилил)окси]проп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-7-карбоксилата (800 мг, 2,27 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и ТВАЕ (1 н.) (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем сме- 83 027781 сью РЕ/ЕЮАс (30/1-5/1) с получением метил-5-хлор-6-[(1Е)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил]-2-метил-1бензофуран-7-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
6) Метил-5-хлор-2-метил-6-(3-((метилсульфонил)окси)проп-1 -ен-1 -ил)бензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-5-хлор-6-[(1Е)-3-гидроксипроп-1-ен-1-ил]2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилат (100 мг, 0,36 ммоль), дихлорметан (3 мл), триэтиламин (108 мг, 1,07 ммоль) и МзС1 (81 мг, 0,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный осадок высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением метил-5-хлор-6[(1Е)-3-(метансульфонилокси)проп-1-ен-1-ил]-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого масла.
е) Метил-5-хлор-2-метил-6-(3-((метилтио)проп-1-ен-1-ил)бензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-5-хлор-6-[(1Е)-3-(метансульфонилокси)проп-1-ен-1-ил]-2-метил-1-бензофуран-7-карбоксилат (80 мг, 0,22 ммоль), Ν,Νдиметилформамид (2 мл), ΟΙ3δ№ (78 мг, 1,11 ммоль), Сз2СО3 (362 мг, 1,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали соляным раствором (3x20 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью РЕ/ЕЮАс (30/1-10/1) с получением метил-5-хлор-2метил-6-[(1Е)-3-(метилсульфанил)проп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде коричневого масла.
ί) Метил-5-хлор-2-метил-6-(3-((метилтио)пропил)бензофуран-7-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-5-хлор-2-метил-6-[(1Е)-3-(метилсульфанил)проп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-7-карбоксилат (40 мг, 0,13 ммоль), тетрагидрофуран (2 мл) и палладий на углеродном носителе (40 мг). Вводили водород (газообразный) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением метил-5-хлор-2-метил-6-[3-(метилсульфанил)пропил]-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде бесцветного масла.
д) 3-(4-((5-Хлор-2-этил-6-(3-(метилтио)пропил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-метил-6-(3(метилтио)пропил)бензофуран-7-карбоксилата посредством восстановления с помощью МА1Н4, связывания и гидролиза в соответствии с процедурой, описанной в примере 20.
й) 3-[4-({5-Хлор-2-метил-6-[3-(метилсульфонил)пропил]-1-бензофуран-7-ил}метокси)-2,3-диметилфенил]пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 3-[4-([5-хлор-2-метил-6-[3-(метилсульфонил)пропил]-1-бензофуран-7-ил]метокси)-2,3-диметилфенил]пропионовую кислоту (15 мг, 0,03 ммоль), дихлорметан (1 мл) и т-СРВА (11 мг, 0,06 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке С18 с получением 3-(4-[[5-хлор-6-(3-метансульфонилпропил)-2-метил-1-бензофуран-7-ил] метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР: (300 МГц, СО3ОО) δ: 7,57 (с, 1Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,09-3,20 (м, 4Н), 2,86-2,95 (м, 5Н), 2,43-2,54 (м, 5Н), 2,27 (с, 3Н), 2,10-2,22 (м, 5Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С25Н29С1О^, 491 (М+Н), получено 491.
Пример 70. 3-{4-[(6-Хлор-2-этил-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) (6-Хлор-2-этилбензо[6]тиазол-4-ил)метанол Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 65, стадия (Ь), заменяя пропаноилхлоридом 2,2-диметилропаноилхлорид.
b) 3-{4-[(6-Хлор-2-этил-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 6-хлор-2-этилбензо[6]тиазол-4-ил) метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 20, стадия (ΐ).
1Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 8,19 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
5,48 (с, 2Н), 3,12-3,19 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,40 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 1,38 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н22СШО^, 404 (М+Н), получено 404.
Пример 71. 3-(4- {[6-Хлор-2-(2-метилпропил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси} -2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
- 84 027781
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 65, заменяя 3метилбутаноилхлоридом 2,2-диметилпропаноилхлорид на стадии (Ь).
1Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 8,19 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
5,48 (с, 2Н), 3,01 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,39 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,14-2,17 (м, 7Н), 1,00 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н26СШО38, 432 (М+Н), получено 432.
Пример 72. 3-(4-{[6-Фтор-2-(1-метилэтил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
a) 4-Бром-6-фтор-2-изопропилбензол[б]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-амино-3-бром-5-фторбензол-1-тиол (800 мг, 3,60 ммоль, полученный, как описано в примере 66), NМΡ (10 мл) и 2-метилпропаноилхлорид (771 мг, 7,24 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 130°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением 4-бром-6-фтор-2-(пропан-2-ил)-1,3-бензотиазола в виде желтого масла.
b) 3-(4-{[6-Фтор-2-(1-метилэтил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 4-бром-6-фтор-2-(пропан-2-ил)-1,3бензотиазола в соответствии с процедурой, описанной в примере 65.
1Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 7,95 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,48-3,39 (м, 1Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,50-2,37 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 1,41 (д, 1=6,3 Гц, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Η24ЕNО38, 400 (М+Н), получено 400.
Пример 73. 3-(4-{[2-Метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2-(трифторметил) фенил]пропионовая кислота
a) Метил-2-гидрокси-5 -(трифторметокси)бензоат.
К раствору 2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (2,2 г, 9,90 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (2 мл) при 0°С по каплям добавляли ТМ8-диазометан (2М) (5 мл) и раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Затем реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-2-гидрокси-5(трифторметокси)бензоата в виде бесцветного масла.
b) Метил-3-бром-2-гидрокси-5 -(трифторметокси)бензоат.
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали метил-2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензоат (1 г, 4,23 ммоль), СΗ3СN (20 мл) и ΝΒ8 (1,5 г, 8,43 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (2/98). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-3-бром-2-гидрокси-5-(трифторметокси) бензоата в виде желтого масла.
c) Метил-2-метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбоксилат.
В реактор высокого давления объемом 50 мл помещали метил-3-бром-2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензоат (1,2 г, 3,81 ммоль), проп-1-ин (300 мг, 7,49 ммоль), Рб(РРН3)2С12 (268 мг, 0,38 ммоль), Си (73 мг, 0,38 ммоль), триэтиламин (760 мг, 7,51 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли во- 85 027781 дой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали водой (2x15 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (10/90). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Г) Этил-3-(4-гидрокси-2-(трифторметил)фенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, заменяя 4бром-3-(трифторметил)фенолом 4-бром-2,3-дифторфенол на стадии (а).
е) 3-[4-{[2-Метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2-(трифторметил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-2-метил-5-(трифторметокси)1-бензофуран-7-карбоксилата и этил-3-(4-гидрокси-2-(трифторметил)фенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР: (300 МГц, СГ1,О| )> δ: 7,52-7,24 (м, 5Н), 6,58 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,04 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н16Р6О5, 461 (М+Н), получено 461.
Пример 74. 3-{4-[(5-Циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
N0
Стадия А. Этил-3-(4-((5-бром-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Этил-3-(4-((5-бром-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, заменяя метил-5-бром-2-этилбензофуран-7-карбоксилатом (полученным, как описано в примере 101, стадия (а)) метил-2-этил-5-фторбензофуран-7карбоксилат на стадии (с).
Стадия В. Этил-3-(4-((5-циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Смесь этил-3-(4-((5-бром-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата (300 мг, 0,65 ммоль), цианида цинка (77 мг, 0,65 ммоль) и РГ(РРй3)4 (75 мг, 0,065 ммоль) в NΜР (6 мл) нагревали до 120°С в течение 75 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮЛс. Раствор ЕЮЛс промывали водой и соляным раствором и высушивали над №2ЗО4. ЕЮЛс удаляли в вакууме и полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением этил-3-(4-((5-циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
Стадия С. 3-{4-[(5-Циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
3-{4-((5-Циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовую кислоту получали из этил-3-(4-((5-циано-2-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата посредством гидролиза с помощью гидроксида натрия в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, стадия (е).
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-Г) δ: 7,77 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 2,58-2,65 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,36 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н2^О4, 777,3 (М2+№), получено 777,3.
Пример 75. 3-{6-[(2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-метилпиридин-3-ил}пропионовая кислота
Стадия А. Этил-3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)пропаноат.
Этил-3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)пропаноат получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, стадии (а) и (Ь), заменяя 3-бром-6-фтор-2-метилпиридином 4-бром-2,3-дифторфенол.
Стадия В. 3-{6-[ (2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-метилпиридин-3-ил}пропионовая кислота.
3-(6-((2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-метилпиридин-3-ил)пропионовую кислоту получали посредством взаимодействия этил-3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)пропаноата и (2-этил-5фторбензофуран-7-ил) метанола (полученного, как описано в примере 83, стадия (с)) в соответствии с процедурой, описанной в примере 96.
‘Н ЯМР (МеОЭ) δ: 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=10,1, 2,5 Гц, 1Н),
- 86 027781
6,65 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 2,88 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,78-2,85 (м, 2Н), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н20РNО4, 358,1 (М+Н), получено 358,0.
Пример 76. 3-(4-{[6-Фтор-2-(2-метилпропил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 68, заменяя 3метилбутаноилхлоридом 2,2-диметилпропаноилхлорид.
'Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 7,96 (дд, 1=6,3 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,02 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (м, 7Н), 1,01 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С2зН26РNОз8, 414 (М+Н), получено 414.
Пример 77. 3-(4-((5-Хлор-2-(2-фторвинил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота (смесь Е/Ζ)
3-(4-((5-Хлор-2-(2-фторвинил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовую кислоту (смесь Е/Ζ) получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 116, заменяя этил-3-(4-((5-хлор2-(2-фторвинил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил))пропаноат (полученный, как описано в примере 112).
]Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,27-7,56 (м, 3Н), 6,49-7,03 (м, 3Н), 5,69-6,39 (м, 1Н), 5,22-5,32 (м, 2Н), 2,87-3,03 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,18-2,30 (м, 6Н).
Пример 78. 3 -(4- {[6-Фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси } -2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
a) 4-Бром-6-фтор-2-(трифторметил)бензо [6]тиазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-амино-3-бром-5-фторбензол-1-тиол (800 мг, 3,60 ммоль, полученный, как описано в примере 66), NМΡ (10 мл) и трифторацетил 2,2,2-трифторацетат (1,5 г, 7,14 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 130°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:10) с получением 4-бром-6-фтор-2-(трифторметил)-1,3бензотиазола в виде желтого масла.
b) Метил-6-фтор-2-(трифторметил)бензо [6]тиазол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бром-6-фтор-2-(трифторметил)-1,3бензотиазол (300 мг, 1,00 ммоль), метанол (20 мл), ТЭА (303 мг, 2,99 ммоль) и Р6(6рр1)С12 (110 мг, 0,15 ммоль). Вводили СО (г) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением метил-6-фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4карбоксилата в виде желтого масла.
c) (6-Фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидробензо[6]тиазол-4-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-6-фтор-2-(трифторметил) бензо[6]тиазол-4-карбоксилата посредством восстановления с помощью ЫА1Н4 в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
6) (6-Фтор-2-(трифторметил)бензо[6]тиазол-4-ил)метанол.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали [6-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3бензотиазол-4-ил]метанол (100 мг, 0,39 ммоль), дихлорметан (10 мл) и тетрахлорциклогекса-2,5-диен1,4-дион (194 мг, 0,79 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/гексана (1:4) с получением [6-фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метанола в виде
- 87 027781 желтого масла.
е) Трет-бутил 3-(4-((6-фтор-2-(трифторметил)бензо[б]тиазол-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали [6-фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метанол (40 мг, 0,16 ммоль), трет-бутил 3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (60 мг, 0,24 ммоль, полученный, как описано в примере 26), Л1)1)Р (87 мг, 0,35 ммоль), Ви3Р (48 мг) и толуол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:10) с получением трет-бутил
3-(4-[[6-фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноата в виде белого твердого вещества.
ί) 3-(4-{[6-Фтор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали трет-бутил 3-(4-[[6-фтор-2-(трифторметил)-1,3бензотиазол-4-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропаноат (50 мг, 0,10 ммоль), дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученный раствор разбавляли ДХМ (10 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x5 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением 3-(4-[[6-фтор-2-(трифторметил)-1,3бензотиазол-4-ил]метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества.
‘Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7,95 (дд, 1=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, .1=9,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6, 96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 2,77 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17Е^О38, 426 (М+Н), получено 426.
Пример 79. 3-(4-{[6-Хлор-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 78, заменяя 2амино-3-бром-5-хлорбензол-1-тиолом (полученным, как описано в примере 65) 2-амино-3-бром-5фторбензол-1 -тиол.
‘Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО) δ: 8,51 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,86-6,97 (м, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 2,78 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,40 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,16 (с, 6Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17С1Р^О38 442 (М+Н), получено 442.
Пример 80. 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Этил-2,5 - дихлор-3 - нитро бензоат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,5-дихлор-3-нитробензойную кислоту (1 г, 4,24 ммоль), карбонат калия (2,34 г, 16,93 ммоль), ацетон и диэтилсульфат (1,6 г, 10,38 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 55°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:10) с получением этил-2,5-дихлор-3-нитробензоата в виде бесцветного масла.
b) Этил-2-(бензилтио)-5-хлор-3-нитробензоат.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-2,5-дихлор-3-нитробензоат (1,1 г, 4,17 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (20 мл), карбонат калия (1,73 г, 12,52 ммоль) и фенилметантиол (570 мг, 4,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 90°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:5) с получением этил-2-(бензилсульфанил)-5-хлор-3-нитробензоата в виде твердого вещества.
c) Этил-3 -амино-2-(бензилтио)-5 -хлорбензоат.
- 88 027781
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали этил-2-(бензилсульфанил)-5-хлор-3нитробензоат (1,2 г, 3,41 ммоль), этанол (30 мл), Ре (1,9 г) и водный раствор ΝΗ4Ο (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:3) с получением этил-3-амино-2-(бензилтио)-5-хлорбензоата в виде желтого масла.
б) 3-Амино-5-хлор-2-меркаптобензойная кислота.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали этил-3-амино-2-(бензилсульфанил)-5-хлорбензоат (800 мг, 2,49 ммоль), толуол (30 мл) и А1С13 (1,32 г). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью дихлорметана/метанола (10:1) с получением 3-амино-5-хлор-2-меркаптобензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.
е) 5-Хлор-2-метилбензо[б]тиазол-7-карбоновая кислота.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-амино-5-хлор-2-меркаптобензойную кислоту (600 мг, 2,76 ммоль), NМР (10 мл) и ацетилхлорид (433 мг, 5,52 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 130°С. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали соляным раствором (3x30 мл). Полученный остаток высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровали. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением 5-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
ί) (5-Хлор-2-метилбензо[б]тиазол-7-ил)метанол.
К раствору 5-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7-карбоновой кислоты (380 мг, 1,67 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли ЫЛ1Н4 (127 мг, 3,35 ммоль) при 0-5°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением воды (1 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем смесью этилацетата/петролейного эфира (1:2) с получением (5-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7-ил)метанола в виде желтого твердого вещества.
д) 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1,3 -бензотиазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-7ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 12,08 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 6,78-6,87 (м, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,73-2,81 (м, 2Н), 2,40 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н20СШО38, 388 (М+Н), получено 388.
Пример 81. 3-{4-((5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
С1
a) 5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7-карбальдегид и 5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-карбальдегид. Раствор доступного в продаже 5-хлор-1Н-индазол-7-карбальдегида (344 мг, 1,90 ммоль) в сухом
ДМФ (5 мл) осторожно добавляли к суспензии №Н (56 мг, 2,22 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) и перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли йодистый метил (140 мкл,
2,25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. На следующий день раствор осторожно выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. В результате промывки органического слоя соляным раствором с последующей концентрацией в вакууме и очисткой остатка флеш-хроматографией (8Ю2, 10-100% ДХМ/гептаны) получали заявленную смесь изомеров (приблизительно 60:40 на основании интеграции сигналов ЯМР альдегида) в виде остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительного разделения.
b) (5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метанол и (5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)метанол.
Остаток, полученный выше на стадии (а) (368 мг, 1,89 ммоль), растворяли в сухом ТГФ (12 мл) и обрабатывали раствором три-трет-бутоксигидрида лития-алюминия (2,50 мл, 2,50 ммоль, 1 М в ТГФ) в атмосфере аргона. После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли насыщенный раствор тартата натрия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флеш-хроматографией (8Ю2, ступенчатый градиент: ДХМ 10% диэтилового эфира/ДХМ диэтиловый эфир) с получением заявляемых соединений в виде разделенных остатков.
(5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метанол: 1Н ЯМР (МеОЭ) δ: 8,14 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,19 (с, 3Н).
(5-Хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)метанол: 1Н ЯМР (МеОН) δ:7,94 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н),
- 89 027781
4,97 (с, 2Н), 4,32 (с, 3Н).
с) Этил-3-(4-((5-хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 40 мл, оснащенный крышкой с диафрагмой и якорем мешалки, помещали (5хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метанол (28,8 мг, 0,146 ммоль), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил) пропаноат (69,4 мг, 0,312 ммоль), трифенилфосфин (88 мг, 0,336 ммоль) и сухой ТГФ (12 мл). Флакон охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и обрабатывали, вводя по каплям диизопропилазодикарбоксилат (70 мкл, 0,338 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (8Ю2, 50% эфира/гептана) для получения заявляемого соединения в виде остатка.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,87 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,18-4,26 (м, 3Н), 4,14 (к, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 2,53 (т, I =8,1 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
6) 3-{4-((5-Хлор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
В сцинтиляционный флакон объемом 20 мл помещали этил-3-(4-((5-хлор-2-метил-2Н-индазол-7ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат (16 мг, 0,0399 ммоль), затем гидроксид калия (100 мкл, 0,25 ммоль, 2,5 М водный раствор), ТГФ (10 мл), метанол (2 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем кислотность доводили до рН ~ 4 посредством добавления водного раствора НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали (Мд8О4) и затем концентрировали в вакууме с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-63) δ: 8,10 и 8,05 (с, 1Н), 7,65-7,69 и 7,56-7,63 (с, 1Н), 7,29-7,33 и 7,20 (с, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н), 6,78-6,86 (м, 1Н), 5,44-5,48 и 5,38-5,44 (м, 2Н), 4,17-4,20 и 4,12-4,17 (м, 3Н), 2,812,89 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н) Примечание. Другая метильная группа, скрытая под водяным пиком.
Пример 82. 3-{4-((5-Хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
С1
a) Этил-3 -(4-((5 -хлор-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)метокси)-2,3 -диметилфенил)пропаноат.
Во флакон объемом 40 мл, оснащенный крышкой с диафрагмой и якорем мешалки, помещали (5хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)метанол (76 мг, 0,387 ммоль, полученный, как описано в примере 81, стадия (Ъ)), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат (86 мг, 0,389 ммоль), трифенилфосфин (107 мг, 0,408 ммоль) и сухой ТГФ (12 мл). Флакон охлаждали до 0°С в атмосфере аргона и обрабатывали, вводя по каплям диизопропилазодикарбоксилат (80 мкл, 0,386 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флеш-хроматографией (8Ю2, 50% эфира/гептана) для получения заявляемого соединения в виде остатка.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,22 (с, 3Н), 4,15 (к, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,9 Гц, 2Н),
2,23 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,26 (т, 3Н).
b) 3- {4-((5-Хлор-1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)метокси)-2,3 -диметилфенил)пропионовая кислота.
Во флакон объемом 20 мл помещали этил-3-(4-((5-хлор-1-метил-1Н-индазол-7-ил)метокси)-2,3диметилфенил)пропаноат (70 мг, 0,175 ммоль), затем гидроксид калия (300 мкл, 0,75 ммоль, 2,5 М водный раствор), ТГФ (10 мл), метанол (2 мл) и воду (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем кислотность доводили до рН ~4 посредством добавления водного раствора НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением заявляемого соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (АЦЕТОНИТРИЛ-63) δ: 7,96 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,98-7,08 (м, 1Н), 6,86-6,95 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,19 (с, 3Н), 2,83-2,92 (м, 2Н), 2,46-2,55 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
Пример 83. 3-{4-((2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
а) Метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоат.
Круглодонную колбу объемом 1 л наполняли метил-5-фтор-2-гидроксибензоатом (9,40 г, 55,25 ммоль) и метанолом (320 мл). Раствор брома (3,21 мл, 62,43 ммоль) и метанола (140 мл) добавляли по
- 90 027781 каплям посредством капельной воронки. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали на колонке Апа1о§1х ΣΡ-280, 400 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5) с получением метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоата.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,17-7,22 (м, 1Н), 6,93-6,96 (м, 1Н) и 3,49 (с, 3Н).
b) Метил-2-этил-5-фторбензофуран-7-карбоксилат.
Герметичную пробирку объемом 20 мл наполнили метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоатом (1,39 г, 4,01 ммоль) и ДМФ (4,0 мл).
Полученную смесь охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. В полученной смеси затем барботировали 1-бутин в течение 10 мин. Затем к полученной смеси добавляли йодид меди (76,5 мг, 0,402 ммоль) и Р6(РРН3)2С12 (281,8 мг, 0,402 ммоль). Полученную смесь промывали аргоном, пробирку герметизировали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали на колонке Апа1о§1х ΣΡ-280, 150 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5-90:10) с получением метил-2-этил-5фторбензофуран-7-карбоксилата.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,52-7,58 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,82 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н) и 1,35 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
c) (2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метанол.
Флакон объемом 20 мл наполнили метил-2-этил-5-фторбензофуран-7-карбоксилатом (200 мг, 0,90 ммоль) и 2,4 мл дихлорметана. Полученную смесь охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. Затем к полученной смеси добавляли по каплям посредством шприца дихлорметановый раствор БШАЬ (3,60 мл, 3,60 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин. Полученную смесь выливали в водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще три раза этилацетатом (100 мл каждый раз). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением (2-этил-5фторбензофуран-7-ил)метанола, который использовали без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,04-7,08 (м, 1Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,94-4,99 (м, 2Н), 2,80 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н) и 1,33 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
Этил-3-(4-((2-этил-5-этилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Круглодонную колбу объемом 10 мл наполнили этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноатом (389,0 мг, 1,79 ммоль), (2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метанолом (174,0 мг, 0,896 ммоль), трифенилфосфином (367,0 мг, 1,40 ммоль) и тетрагидрофураном (1,26 мл). Полученную смесь охлаждали в ледяной/водяной бане. Затем к полученной смеси по каплям добавляли 40 мас.%. раствор диэтилового азодикарбоксилата (0,66 мл, 1,44 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали на колонке Апа1о§1х ΣΡ-280, 40 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5 - 90:10) с получением этил-3-(4-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,02-7,13 (м, 2Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 6,73-6,82 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,13 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 2,80 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,47-2,56 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,8 Гц, 3Н) и 1,24 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
е) 3-(4-((2-Этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси])2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Круглодонную колбу объемом 10 мл наполнили этил-3-(4-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноатом (243,5 мг, 0,611 ммоль), тетрагидрофураном (5,1 мл), водой (2,1 мл) и гидроксидом лития (256,4 мг, 6,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученную смесь промывали диэтиловым эфиром. Затем полученный остаток подкислили 2н. НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке Апа1о§1х ΣΡ-280, 40 г, с гептаном : ЕЮАс (90:10-50:50) с получением 3-(4-((2-этил-5фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,06-7,14 (м, 2Н), 6,96-7,02 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,80 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), и 1,37 (т, 1=7,8 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭР+) т/ζ 371 (Μ+1).
Пример 84. 3-(4-((5-Фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
а) Метил-5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-карбоксилат.
Герметичную пробирку объемом 20 мл наполнили метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоатом (1,39 г, 4,01 ммоль, полученным, как описано в примере 83) и 4,0 мл диметилформамида. Полученную смесь
- 91 027781 охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. В полученной смеси затем барботировали 3,3,3-трифторпроп-1-ин в течение 10 мин, после чего добавляли йодид меди (76,5 мг, 0,402 ммоль) и Рб(РРЬ3)2С12 (281,8 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь промывали аргоном, пробирку герметизировали и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный осадок очищали на колонке Апа1од1х ГР-280, 150 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5 - 90:10) с получением метил-5-фтор2-(трифторметил)бензофуран-7-карбоксилата, который непосредственно использовали на следующей стадии.
b) (5-Фтор-2-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанол.
Круглодонную колбу объемом 50 мл наполнили метил-5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7карбоксилатом (1,05 г, 4,00 ммоль) и 10,5 мл дихлорметана. Полученную смесь охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. Затем к полученной смеси добавляли по каплям посредством шприца дихлорметановый раствор БЮАР (16,0 мл, 16,0 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин, затем выливали в водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще три раза этилацетатом (100 мл каждый раз). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением (5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метанола, который использовали без дополнительной очистки.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 6,30-6,36 (м, 1Н) и 4,94-5,03 (м,
2Н).
c) Этил-3-(4-((5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Круглодонную колбу объемом 10 мл наполнили этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноатом (1,71 г, 7,69 ммоль), (5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метанолом (900,0 мг, 3,84 ммоль), трифенилфосфином (1,57 г, 6,00 ммоль) и тетрагидрофураном (5,4 мл). Полученную смесь охлаждали в ледяной/водяной бане. Затем по каплям добавляли 40 мас.% раствор диэтилового азодикарбоксилата (2,8 мл, 6,19 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали на колонке Апа1од1х ΣΡ280, 150 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5 - 90:10) с получением этил-3-(4-((5-фтор-2-(трифторметил) бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 6,93-7,05 (м, 3Н), 6,65-6,72 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,13 (к, 6=7,8 Гц, 6=11,7 Гц, 2Н), 2,86-2,96 (м, 2Н), 2,47-2,57 (м, 2Н), 2,24 (с, 6Н) и 1,25 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
б) 3-(4-((5-Фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Круглодонную колбу объемом 50 мл наполнили этил-3-(4-((5-фтор-2-(трифторметил)бензофуран-7ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноатом (215,6 мг, 0,492 ммоль), тетрагидрофураном (4,1 мл), водой (1,7 мл) и гидроксидом лития (206 мг, 4,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь промывали диэтиловым эфиром. Затем полученный остаток подкислили 2н. НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке Апа1од1х ΣΡ-280, 40 г, с гептаном : ЕЮАс (90:10 - 50:50) с получением 3-(4-((5-фтор2-(трифторметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 6,94-7,05 (м, 3Н), 6,66-6,74 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 2,552,65 (м, 2Н) и 2,25 (с, 6Н); ЖХ/МС (ЭР+) т/ζ 434 (М+Ν).
Пример 85. 3-(4-((3,5 -Дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
а) Метил-5-фтор-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
Герметичную пробирку объемом 20 мл наполнили метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоатом (1,39 г, 4,01 ммоль) и 4,0 мл диметилформамида. Полученную смесь охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. В полученной смеси затем барботировали пропин в течение 10 мин, после чего добавляли йодид меди (76,5 мг, 0,402 ммоль) и РбС12(РЬ3Р)2 (281 мг, 0,402 ммоль). Полученную смесь промывали аргоном, пробирку герметизировали и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный осадок очищали на колонке Апа1од1х ΣΡ-280, 150 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5) с получением метил-5-фтор-2-метилбензофуран-7-карбоксилата, который непосредственно использовали на следующей стадии.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н) и 2,52 (с,
3Н).
- 92 027781
b) Метил-2-бром-3,5-дифтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилат.
Полипропиленовую пробирку наполнили Ν-бромсукцинимидом (222,3 мг, 1,25 ммоль), диэтиловым эфиром (6,0 мл) и 70% раствором пиридиния поли(фтористого водорода) (1,20 мл, 0,961 ммоль). Пробирку промывали аргоном и охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. Медленно добавляли раствор метил-5-фтор-2-метилбензофуран-7-карбоксилата (200 мг, 0,961 ммоль) в диэтиловом эфире (1,0 мл). Полученный остаток перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Полученную смесь выливали в ледяную баню и экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученную смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия и органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением метил-2-бром-3,5дифтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата, который использовали без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 5,29 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н) и 2,12 (д, 1=18,2 Гц, 3Н).
c) Метил-3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7-карбоксилат.
Круглодонную колбу объемом 50 мл наполнили метил-2-бром-3,5-дифтор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилатом (300 мг, 0,977 ммоль) и 9,8 мл диметилсульфоксида. Затем к полученной смеси добавляли 1, 8-диазобициклоундец-7-ена (0,29 мл, 1,95 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением метил-3,5-дифтор-2-метилбензофуран7-карбоксилата, который использовали без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н) и 2,55 (с, 3Н).
6) (3,5-Дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метанол.
Круглодонную колбу объемом 50 мл наполнили метил-3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7карбоксилатом (280 мг, 1,24 ммоль) и 3,3 мл дихлорметана. Полученную смесь охлаждали с помощью сухого льда в ацетоновой бане до -78°С. Затем к полученной смеси добавляли по каплям посредством шприца дихлорметановый раствор БРВАГ (5,0 мл, 5,0 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин, затем выливали в водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще три раза этилацетатом (100 мл каждый раз). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением (3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метанола, который использовали без дополнительной очистки.
е) Этил-3-(4-((3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Круглодонную колбу объемом 50 мл наполнили этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноатом (0,875 г, 3,94 ммоль), (3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метанолом (390 мг, 1,97 ммоль), трифенилфосфином (0,805 г, 3,07 ммоль) и тетрагидрофураном (2,8 мл). Полученную смесь охлаждали в ледяной/водяной бане. Затем к полученной смеси по каплям добавляли 40 мас.% раствор диэтилового азодикарбоксилата (1,4 мл, 3,17 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали на колонке Апа1о§1х ГР-280, 40 г, с гептаном : ЕЮАс (95:5-90:10) с получением этил-3-(4-((3,5-дифтор-2метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,12-7,18 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 6,71-6,77 (м, 1Н), 6,61-6,67 (м, 1Н),
5,25 (с, 2Н), 4,13 (к, 1=7,8 Гц, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,85-2,96 (м, 2Н), 2,47-2,56 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н),
2,20 (с, 3Н), и 1,25 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
ί) 3-(4-((3,5-Дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Круглодонную колбу объемом 100 мл наполнили этил-3-(4-((3,5-дифтор-2-метилбензофуран-7ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноатом (209,6 мг, 0,521 ммоль), тетрагидрофураном (4,3 мл), водой (1,8 мл) и гидроксидом лития (219 мг, 5,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь промывали диэтиловым эфиром. Затем полученный остаток подкислили 2н. НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на колонке Апа1о§1х ГР-280, 40 г, с гептаном : ЕЮАс (90:10 - 50:50) с получением 3-(4-((3,5дифтор-2-метилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 6,73-6,80 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н),
5,29 (с, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 2,55-2,64 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н) и 2,25 (с, 6Н); ЖХ/МС (ЭР+) т/ζ 375 (М+1).
Пример 86. 3-{4-[(2,3-Диметил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота
а) (Е)-Этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)акрилат.
Смесь 4-бром-2,3-дифторфенола (14,37 г, 66 ммоль), ТЭА (33 мл, 237,4 ммоль), этилакрилата (22,33
- 93 027781 мл, 204,35 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,77 г, 3,45 ммоль) и три-о-толилфосфина (1,40 г, 4,61 ммоль) в ДМФ (30 мл) в напорной трубке дегазировали/вторично заполняли аргоном и затем нагревали при 110°С в течение ночи. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры, добавляли ЕЮАс и перемешивали смесь в течение 30 мин. Полученный остаток фильтровали через поддон с целитом и фильтрат выпаривали в вакууме. Полученную смесь подкислили 2н. НС1 до рН ~2 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали водой, соляным раствором и высушивали над №28О4. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (40-50% ЕЮАс/гептан) с получением (Е)-этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)акрилата в виде желтого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: м.д. 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 4,27 (к, 1=7,1 Гц, 2Н), 6,45 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,76-6,87 (м, 1Н), 7,15-7,24 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=16,2 Гц, 1Н).
b) Этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноат.
К раствору (Е)-этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)акрилата (5,10 г, 20,58 ммоль) в этаноле (100 мл) в бутыли Парра добавляли Рб/С (10%, 1,5 г). Емкость наполнили водородом (40 фунтов/кв. дюйм) и взбалтывали в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме с получением этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноата.
c) (2,3-Диметилбензофуран-4-ил)метанол.
Раствор метил-2,3-диметилбензофуран-4-карбоксилата (2 г, 9,79 ммоль, полученного, как описано в публикации РСТ патента Ж) 2008/038251) в ДХМ, охлаждали до -78°С. Затем к полученному раствору по каплям добавляли БШАЕ (1М, 39,2 мл, 39,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°С и давали нагреться до комнатной температуры. Полученный раствор охлаждали в ледяной бане, погасили насыщенным ИН4С1 и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой декантировали и водный слой экстрагировали три раза ДХМ. Объединенные органические слои промывали раствором №ОН (1,0 М) и соляным раствором, затем высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением масла. Масло очищали хроматографированием на колонке с получением (2,3диметилбензофуран-4-ил)метанола.
б) Этил-3-(4-((2, 3-диметилбензофуран-4-ил) метокси)-2,3-дифторфенил)пропаноат.
Раствор (2,3-диметилбензофуран-4-ил)метанола (76,5 мг, 0,43 ммоль), этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноата (100 мг, 0,43 ммоль) и РРН3 (114 мг, 0,4 3 ммоль) в ТГФ охлаждали в ледяной бане и обработали диэтилазодикарбоксилатом (68 мкл, 0,43 ммоль). Полученный раствор перемешивали и дали ему нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ на силикагеле с получением этил-3-(4-((2,3-диметилбензофуран-4ил)метокси)-2,3-дифторфенил)пропаноата.
е) 3-(4-((2, 3-Диметилбензофуран-4-ил) метокси)-2,3-дифторфенил)пропионовая кислота.
Раствор этил-3-(4-((2,3-диметилбензофуран-4-ил)метокси)-2,3-дифторфенил)пропаноата (120 мг, 0,31 ммоль) в МеОН обработали №ОН (5М, 0,62 мл, 3,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток нейтрализовали 2н. НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-(4-((2,3-диметилбензофуран-4-ил)метокси)-2,3дифторфенил)пропионовой кислоты.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,03-7,14 (м, 2Н), 6,76-6,82 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,30 (т, 2Н).
Пример 87. 3-{2,3-Дифтор-4-[(2-метил-1-бензофуран-4-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота
a) Метил-3-(проп-2-ин-1-илокси)бензоат.
К раствору метил-3-гидроксибензоата (7,0 г, 46 ммоль) в ДМФ добавляли К2СО3 (9,9 г, 71,8 ммоль) и пропаргиловый бромид (8,2 г, 66,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (х2). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (020% ЕЮАс/гептан) с получением метил-3-(проп-2-ин-1-илокси)бензоата.
‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 2,55 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,73 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,17 (дт, 1=6,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н).
b) Метил-2-метилбензофуран-4-карбоксилат.
Раствор метил-3-(проп-2-ин-1-илокси)бензоата (2,2 г, 11,7 ммоль) и ѧà (2,3 г, 15,4 ммоль) в Ν,Νдиэтиланилине (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Раствор ЕЮАс экстрагировали 2н. НС1 (х3). Органическую фракцию промывали соляным раствором, высушивали над №28О4 и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением метил-2метилбензофуран-4-карбоксилата.
c) (2-Метилбензофуран-4-ил)метанол.
- 94 027781
Раствор метил-2-метилбензофуран-4-карбоксилата (0,73 г, 3,84 ммоль, полученный, как описано в публикации Ы ПКЛ\\'Л, Т., е! а1., Не1егосус1ез, 1994, рр371-80, Уо1. 39(1)) в ДХМ охлаждали до -78°С. Затем к полученной смеси по каплям добавляли ОШАЬ (1М, 15,4 мл, 15,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при -78°С и давали нагреться до комнатной температуры. Полученный раствор выливали в смесь 1 н. №ОН и льда и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали раствором №ОН (1,0 М) и соляным раствором, затем высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением масла, которое очищали хроматографированием на колонке с получением (2-метилбензофуран-4-ил)метанола.
й) Этил-3 -(2,3-дифтор-4-((2-метилбензофуран-4-ил)метокси)фенил)пропаноат.
Раствор (2-метилбензофуран-4-ил)метанола (70,5 мг, 0,43 ммоль), этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноата (100 мг, 0,43 ммоль, полученного, как описано в примере 86) и РРН3 (114 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ охлаждали в ледяной бане и обработали диэтилазодикарбоксилатом (68 мкл, 0,43 ммоль). Полученный раствор перемешивали и дали ему нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ на силикагеле с получением этил-3(2,3-дифтор-4-((2-метилбензофуран-4-ил)метокси)фенил)пропаноата.
е) 3-(2,3-Дифтор-4-((2-метилбензофуран-4-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота.
Раствор этил-3-(2,3-дифтор-4-((2-метилбензофуран-4-ил)метокси)фенил)пропаноата (116 мг, 0,31 ммоль) в МеОН обработали №ОН (5М, 0,62 мл, 3,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Метанол удаляли в вакууме и остаток нейтрализовали 2 н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-(2,3-дифтор-4-((2-метилбензофуран-4-ил)метокси)фенил) пропионовой кислоты.
‘Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 2,39-2,49 (м, 5Н), 2,76 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,74-6,90 (м, 2Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н). ИЭР-МС (т/ζ): рассчитано для СЩ^Од: 369,1 (М+№), получено: 369,1.
Пример 88. 3-{4-[(5-Хлор-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
С1
a) 5-Хлор-2-этилбензофуран-7-карбальдегид.
Герметичную пробирку объемом 20 мл наполнили 5-хлор-2-гидрокси-3-йодбензальдегидом (5 г, 12,7 ммоль, 72%), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (0,89 г, 1,27 ммоль), йодидом меди (I) (0,24 г, 1,27 ммоль), ТЭА (3,5 мл, 25,5 ммоль) и 12,7 мл ДМФ. Пробирку промывали аргоном, вводили бут-1-ин (1,4 г, 25,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и при 75°С в течение ночи. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 5-хлор-2этилбензофуран-7-карбальдегида.
b) (5-Хлор-2-этилбензофуран-7-ил)метанол.
К раствору 5-хлор-2-этилбензофуран-7-карбальдегида (390 мг, 1,87 ммоль) в МеОН, охлажденному в ледяной бане, добавляли борогидрид натрия (85 мг, 2,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный остаток экстрагировали ЕЮАс, высушивали над №28О4 и очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением (5-хлор-2этилбензофуран-7-ил)метанола.
c) 3-{4- [(5-Хлор-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-этилбензофуран-7ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.
‘Н ЯМР (МеОГ)) δ: 7,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 2,82 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н),
2,25 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23С1О4, 409,1 (М+№), получено 409,0.
Пример 89. 3-(4-{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
а) 2-Метокси-5-(трифторметокси)бензальдегид.
К раствору 1-метокси-4-(трифтормептокси)бензола (25 г, 130,1 ммоль) в 500 мл ДХМ при -78°С добавляли тетрахлорид титана (IV) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и
- 95 027781 добавляли дихлорметилметиловый эфир (27,5 мл, 294,9 ммоль). Ледяной бане дали растаять и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Полученный остаток осторожно выливали в воду и экстрагировали тремя частями ДХМ. Объединенные экстракты промывали водой и соляным раствором, высушивали (№^О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной флешхроматографией с получением 2-метокси-5-(трифторметокси)бензальдегида.
b) 2-Г идрокси-5-(трифторметокси)бензальдегид.
К раствору 2-метокси-5-(трифторметокси)бензальдегида (19,5 г, 88,6 ммоль) в ДХМ при -78°С добавляли трибромид бора (17,6 мл, 186,0 ммоль) в течение приблизительно 1 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждающую баню заменили ледяной баней и перемешивали смесь в течение 1 ч. Полученный остаток медленно выливали на лед и экстрагировали ДХМ (ж2). Экстракты высушивали (№^О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензальдегида.
c) 2-Г идрокси-3 -йод-5 -(трифторметокси)бензальдегид.
Раствор 2-гидрокси-5-(трифторметокси)бензальдегида (20 г, 97,0 ммоль) и ΝΣδ (54,6 г, 242,7 ммоль) в ДМФ (196 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 48 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1, тиосульфатом натрия и насыщенным №С1. Органический слой высушивали над №^О4 и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографированием на силикагеле (0-30%, смесь ЕЮАс/гептана в течение 20 мин) с получением 2гидрокси-3 -йод-5 -(трифторметокси)бензальдегида.
ά) 2-Пропил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегид.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 2-гидрокси-3-йод-5-(трифторметокси)бензальдегида в соответствии с процедурой, описанной в примере 88, стадия (а), заменяя пент-1ином бут-1-ин.
е) (2-Пропил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия.
2-пропил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегида посредством восстановления с помощью №ВН4 в соответствии с процедурой, описанной в примере 88, стадия (Ь).
ί) 3-(4 -{[2-Этил-5-(трифторметокси)-1 -бензофуран-7-ил] метокси} -2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-пропил-5-(трифторметокси) бензофуран-7-ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 2.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,29 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,99 (д, .1=8,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, >8,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 2,81 (к, .1 7,6 Гц, 2Н), 2,56-2,64 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,34 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н23Р3О5, 437,1 (М+Н), получено 437,0.
Пример 90. 3-{4-[(2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, заменяя этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом (полученным, как описано в примере 86) этил-3-(4гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,12 (дд, >8,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, >9,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,77-6,90 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,80-2,87 (м, 2Н), 2,77 (к, 2Н), 2,47-2,56 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17Р3О4, 401,1 (М+№), получено 401,0.
Пример 91. 3-{4-[(2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-3,5-дифторфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, заменяя этил-3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом (полученным, как описано в публикации заявки на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,10 (д, >9,1 Гц, 2Н), 6,69-6,80 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,832,92 (м, 2Н), 2,77 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17Р3О4, 401,1 (М+№), получено 401,0.
Пример 92. 3-{ 6-[(2-Этил-5 -фтор-1 -бензофуран-7-ил)-метокси] -2-(трифторметил)пиридин-3 ил}пропионовая кислота
- 96 027781
a) 6-Хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридин.
Раствор 1Л)А (1,8 М, 24,5 мл) в ТГФ охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор 2-хлор-6(трифторметил)пиридина (4 г, 22,0 ммоль) в ТГФ. Раствор перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем к полученной смеси добавляли по каплям раствор йода (5,6 г, 22,0 ммоль) в ТГФ в течение 30 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем резко гасили 2М НС1. Полученную смесь экстрагировали ЕтО (^). Объединенные органические экстракты промывали тиосульфатом натрия, насыщенным №НСО3, соляным раствором и высушивали над №2ЗО4 с получением 6-хлор-3-йод-2(трифторметил)пиридина.
b) (Е)-Этил-3-(6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)акрилат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, стадия (а), заменяя 6-хлор-3-йод-2-(трифторметил)пиридином 4-бром-2,3-дифторфенол.
c) (Е)-Этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)акрилат.
К раствору (2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метанола (362 мг, 1,86 ммоль, полученному, как описано в примере 83) в ДМФ добавляли ХН (60%, 80 мг, 2,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к полученному раствору по каплям добавляли (Е)-этил-3-(6-хлор-2(трифторметил)пиридин-3-ил)акрилат (434 мг, 1,55 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в насыщенном КН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию концентрировали и полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением (Е)-этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7ил)метокси)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)акрилата.
ά) Этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил) метокси)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)пропаноат.
К раствору (Е)-этил-3 -(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-(трифторметил)пиридин-3 ил)акрилата (230 мг, 0,53 ммоль) в ЕЮАс добавляли бис(норборнадиен)родий(1) тетрафторборат (24 мг, 0,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) в течение 3 ч. Полученный остаток концентрировали и очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением этил3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)пропаноата.
ά) 3-{6-[(2-Этил-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2-трифторметил)пиридин-3-ил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР (МеОН) δ: 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,9, 2,8 Гц, 1Н), 6,48 (т, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,82 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,58-2,68 (м, 2Н), 1,32 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н17Е^О4, 412,1 (М+Н), получено 412,0
Пример 93. 3-{4- [(6-Этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо [1,2-Ь:4,5-Ь'] дифуран-4-ил)метокси] -2,3диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-2-этил-5-((2-метилаллил)окси)бензофуран-7-карбоксилат.
К раствору метил-2-этил-5-гидроксибензофуран-7-карбоксилата (0,61 г, 2,77 ммоль, полученного, как описано в примере 33) в ДМФ (15 мл) добавляли карбонат калия (0,84 г, 6,10 ммоль) и 3-хлор-2метилпроп-1-ин (0,63 мл, 6,10 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 70°С в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали твердое вещество и промывали ЕЮАс. Раствор ЕЮАс промывали водой, соляным раствором и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением метил-2-этил-5 -((2-метилаллил)окси)бензофуран-7-карбоксилата.
b) Метил-2-этил-5-гидрокси-6-(2-метилаллил)бензофуран-7-карбоксилат.
Чистый метил-2-этил-5-((2-метилаллил)окси)бензофуран-7-карбоксилат (0,72 г, 2,63 ммоль) нагревали при 192°С в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждали и полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением метил-2-этил-5-гидрокси-6-(2-метилаллил)бензофуран-7-карбоксилата.
c) Метил-6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо [1,2-Ь:4,5 -Ь'] дифуран-4-карбоксилат.
- 97 027781
Смесь метил-2-этил-5-гидрокси-6-(2-метилаллил)бензофуран-7-карбоксилата (0,20 г, 0,73 ммоль) в муравьиной кислоте нагревали при 100°С в течение 18 ч. Муравьиную кислоту удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН и обрабатывали ТМ8-диазометаном, пока сохранялся желтый цвет. Полученный остаток концентрировали и очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением метил-6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-карбоксилата.
ά) (6-Этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо [1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-6-этил-2,2-диметил-2,3дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-карбоксилата с ППВАк в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, стадия (с).
е) 4-(Хлорметил)-6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран.
Смесь (6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метанола (40 мг, 0,16 ммоль) и тионилхлорида (0,014 мл, 0,19 ммоль) в хлористом метилене (2,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч. Полученный осадок концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ί) Этил-3-(4-((6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Смесь 4-(хлорметил)-6-этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифурана (43 мг, 0,16 ммоль), этил-3-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноата (72 мг, 0,32 ммоль) и карбоната цезия (137 мг, 0,42 ммоль) в ацетонитриле (2,9 мл) нагревали при 70°С в атмосфере аргона в течение ночи. Полученный остаток фильтровали и фильтрат концентрировали и разбавляли ЕЮАс, промывали соляным раствором и высушивали над Жа28О4. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ с получением этил-3-(4-((6этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
д) 3-{4-[(6-Этил-2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(4-((6-этил-2,2-диметил-2,3дигидробензо[1,2-Ь:4,5-Ь']дифуран-4-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
II ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 6,94-7,01 (м, 1Н), 6, 86 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 2,75 (к, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,47 (с, 6Н), 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С26Н30О5, 423,2 (М+Н), получено 423,0.
Пример 94. 3-{4-[(5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5-хлор-2-гидрокси-3-йодбензоат.
Раствор метил-5-хлор-2-гидробензоата (2 г, 10,7 ммоль) и №8 (6,0 г, 26,8 ммоль) в ДМФ (22 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 48 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1, тиосульфатом натрия и насыщенным ЖаС1. Органический слой высушивали над Жа28О4 и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (0-30% ЕЮАс в гептане в течение 20 мин) с получением метил-5-хлор-2гидрокси-3-йодбензоата.
b) Метил-5-хлор-2-пропилбензофуран-7-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-гидрокси-3йодбензоата в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, заменяя 1-пентином 1-бутин на стадии (Ь).
c) (5-Хлор-2-пропилбензофуран-7-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-пропилбензофуран7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, стадия (с).
ά) 3-{4-[(5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-пропилбензофуран-7ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
II ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,40 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,74 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,57-2,66 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,701,83 (м, 2Н), 1,01 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н25С1О4, 423,1 (М+Жа), получено 423,0.
Пример 95. 3-(4-{[2-(Дифторметил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
- 98 027781
a) Метил-3-(4-((5-фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
Раствор 3-(4-((5-фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (30 мг, 0,08 ммоль, полученный, как описано в примере 5) в МеОН охлаждали в ледяной бане и обрабатывали ТМ8-диазометаном до получения постоянного желтого цвета. Избыточный диазометан резко гасили АсОН и выпаривали растворитель. Полученный осадок использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Метил-3-(4-((5-фтор-2-формилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К раствору метил-3-(4-((5-фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноата (31 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (40 мг, 0,09 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученный осадок разбавляли ЕЮЛс и промывали насыщенным №2С()3. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ с получением метил-3-(4-((5-фтор-2-формилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
c) Метил-3-(4-((2-(дифторметил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К раствору метил-3-(4-((5-фтор-2-формилбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата (30 мг, 0,08 ммоль) в метаноле добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфотрифторид (0,04 мл, 0,23 ммоль) и перемешивали смесь в течение 18 ч. Раствор концентрировали и очищали препаративной ТСХ с получением метил-3-(4-((2-дифторметил)-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноата.
ά) 3-(4-{[2-(Дифторметил)-5-фтор-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-3-(4-((2-(дифторметил)-5фторбензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (ХЯОРОФОРМ-ά) δ: 7,32 (дд, .1=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,99 (д, .1=8,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75 (т, 1=54,4 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н19Е3О4, 415,1 (МШа), получено 415,0.
Пример 96. 3- {6-[(2-Этил-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -4-метилпиридин-3 -ил}пропионовая кислота
a) Этил-3-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, заменяя 5бром-2-фтор-4-метилпиридином 4-бром-2,3-дифторфенол на стадии (а).
b) Этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-4-метилпиридин-3-ил)пропаноат.
К раствору (2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метанола (314 мг, 1,62 ммоль, полученному, как описано в примере 83) в ДМФ добавляли \а!1 (60%, 70 мг, 1,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору (этил-3-(6-фтор-4-метилпиридин-3ил)пропаноата (284 мг, 1,35 ммоль) в ДМФ по каплям добавляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. ДМФ удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-4-диметилпиридин-3 -ил)пропаноата.
c) 3- {6-[(2-Этил-5-фтор-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -4-метилпиридин-3 -ил) } пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(6-((2-этил-5-фторбензофуран-7-ил)метокси)-4-метилпиридин-3-ил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1Н ЯМР (МеОН) δ: 7,96 (с, 1Н), 7,12 (дд, .1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (дд, .1=9,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5.59 (с, 2Н), 2,93 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,81 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.60 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,28-1,43 (м, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Η20ЕNО4, 358,1 (М+Н), получено 358,0.
Пример 97. 3-{6-[(5-Хлор-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -4-метилпиридин-3 -ил}пропионовая кислота
- 99 027781
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 96, заменяя (5-хлор-2-пропилбензофуран-7-ил)метанолом (полученным, как описано в примере 94) (2-этил-5фторбензофуран-7-ил) метанол.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 8,22 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6, 36 (с, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,73 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,63-2,70 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,76 (скст, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,00 (т, 1=7,3 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н22СШО4, 388,1 (М+Н), получено 388,0.
Пример 98. 3-(2,3-Диметил-4-{[2-пропил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}фенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 89, заменяя пент-1-ином бут-1-ин.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,24-7,31 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,78 (скст, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,02 (т, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С24Н25Р3О5, 451,2 (М+Н), получено 451,0.
Пример 99. 3-(2,3-Диметил-4-{[2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}фенил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 89, заменяя проп-1-ином бут-1-ин.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,22-7,30 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н21Р3О5, 423,1 (М+Н), получено 423,0.
Пример 100. 3-{4-[(5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-3-циано-2-метилфенил} пропионовая кислота
a) 3 -Бром-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К охлажденному раствору (0°С) 2-фтор-6-метилбензонитрила (2 г, 14,8 ммоль) в концентрированной серной кислоте (40 мл) добавляли NВ8 (2,7 г, 15,6 ммоль). Полученный остаток перемешивали при 0°С в течение 3 ч и выливали в ледяную воду (400 мл). Полученный раствор экстрагировали три раза ЕЮАс (80 мл) и объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флешхроматографированием на силикагеле с получением 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила.
b) Этил-3-(3-циано-4-фтор-2-метилфенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила в соответствии с процедурой, описанной в примере 86.
c) 3- {4-[(5-Хлор-2-пропил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -3-циано-2-метилфенил } пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(3-циано-4-фтор-2метилфенил)пропаноата и (5-хлор-2-пропилбензофуран-7-ил)метанола (полученного, как описано в при- 100 027781 мере 94) в соответствии с процедурами, описанными в примере 96.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-Г) δ: 7,41 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 6,83 (д,
1=8,6 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 2,92 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,76 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,78 (скст, 2Н), 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С2эН22СШО4, 431,1 (М+Н), получено 431,0.
Пример 101. 3-{4-[(5-Бром-2-этил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5-бром-2-этилбензофуран-7-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, стадия (Ь), заменяя метил-5-бром-2-гидрокси-3-йодобензоатом метил-3-бром-5-фтор-2-гидроксибензоат.
b) 3-{4-[(5 -Бром-2-этил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил } пропионовая кислота. Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-бром-2-этилбензофуран-7кабоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
‘Н ЯМР (МеО1)> δ: 7,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,3
Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 2,82 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,49-2,59 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23ВгО4, 431,1 (М+Н), получено 431,0.
Пример 102. 3-{4-[(5-Фтор-2,3-диметил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) 3-(2-Бром-4-фторфенокси)бутан-2-он.
Смесь 2-бром-4-фторфенола (5 г, 26,2 ммоль), карбоната калия (10,8 г, 78,5 ммоль), 3-хлорбутан-2она (2,6 мл, 26,2 ммоль) и йодида калия (1,2 г, 7,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 70°С и перемешивали в течение 18 ч. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮЛс и промывали водой и насыщенным №С1. Раствор высушивали над №2ЗО4 и выпаривали и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 3-(2-бром-4-фторфенокси)бутан-2-она.
b) 7-Бром-5-фтор-2,3 -диметилбензофуран.
3-(2-Бром-4-фторфенокси)бутан-2-он (4 г, 15,3 ммоль) добавляли частями к серной кислоте (2 мл) при 30°С и перемешивали в течение 6 ч. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Полученную водную смесь экстрагировали ЕЮЛс. Фракцию ЕЮЛс промывали 1н. №ОН, водой и насыщенным №С1. Фракцию ЕЮЛс высушивали над №2ЗО4 и выпаривали и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 7-бром-5-фтор-2,3-диметилбензофурана.
c) 5-Фтор-2,3-диметилбензофуран-7-карбальдегид.
К раствору 7-бром-5-фтор-2,3-диметилбензофурана (1,56 г, 6,42 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С добавляли Н-ВиЫ (1,6 М гексан, 4,41 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин добавляли ДМФ (2,5 мл, 32,09 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли Ν44Ο и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Фазу ЕЮЛс высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 5-фтор-2,3-диметилбензофуран-7-карбальдегида.
Г) 3- {4-[(5-Фтор-2,3-диметил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3 -диметилфенил } пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия 5-фтор-2,3-диметилбензофуран-7карбальдегида в соответствии с процедурой, описанной в примере 88.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-Г) δ: 7,09 (дд, 1=9,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
5,29 (с, 2Н), 2,95 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23РО4, 371,1 (М+Н), получено 471,0.
Пример 103. 3-(7-{ [2-Метил-5-(трифторметокси)-1 -бензофуран-7-ил]метокси }-2,3 - дигидро-1Нинден-4-ил)пропионовая кислота
- 101 027781
a) (2-Метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 89, заменяя пропином бут-1-ин.
b) 3-(7-{[2-Метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанола и этил-3-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пропаноата (полученного, как описано в заявке на патент США № 20110313003, 22 декабря 2011 г.) в соответствии с процедурой, описанной в примере 87.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,27 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 2,96 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,86-2,93 (м, 4Н), 2,59-2,68 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,11 (квин, 1=7,5 Гц, 2Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н21Т3О5, 435,1 (М+Н), получено 435,0.
Пример 104. 3-{4-[(5-Хлор-2-пропил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-дифторфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-пропилбензофуран-7ил)метанола (полученного, как описано в примере 94, стадия Ь) и этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил) пропаноата (полученного, как описано в примере 86, стадия Ь) в соответствии с процедурой, описанной в примере 87.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,81-6,89 (м, 1Н), 6,716,80 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 2,74 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,63-2,71 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,01 (т, 1=7,3 Гц, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н19С1Т2О4, 431,1 (М+№), получено 431,0.
Пример 105. 3-{4-[(2,3-Диметил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, заменяя этил-3-(2,3-диметил-4-гидроксифенил)пропаноатом этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноат.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,36 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,13-7,24 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,92-3,00 (м, 2Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).
Пример 106. 3-(4-{[4,6-Дифтор-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
a) 3,5 -Дифтор-4-(трифторметокси)фенол.
К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметокси)бензола (20 г, 72,2 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) в атмосфере аргона при -78°С медленно добавляли раствор Н-ВиМ (1,6 М гексан, 49,6 мл). Полученный остаток перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли посредством канюли к раствору триметилбората (9,04 мл, 79,4 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) при -70°С. После окончания добавления температуре дали подняться до комнатной температуры, затем повторно охлаждали до -10°С. Добавляли ледяную уксусную кислоту (14,2 мл), затем 30%-ный водный раствор пероксида водорода (20 мл) в воде (20 мл) при поддержании раствора при 0°С. Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение дополнительных 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл), затем тетрагидрофуран (100 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным №НСО3, водой (300 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенола.
b) 1,3-Дифтор-5-метокси-2-(трифторметокси)бензол.
Смесь 3,5-дифтор-4-(трифторметокси)фенола (10 г, 46,71 ммоль), карбоната калия (19,37 г, 140,13
- 102 027781 ммоль) и йодистого метила (8,72 мл, 140,13 ммоль) в 28 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением 1,3-дифтор-5-метокси-2-(трифторметокси)бензола.
с) 3-(4-{[4,6-Дифтор-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 89, заменяя 1,3-дифтор-5-метокси-2-(трифторметокси)бензолом 1-метокси-4-(трифторметокси)бензол на стадии (а).
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,02 (д, 6=8,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 2,85-3,01 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н19Р5О5, 481,1 (М+№), получено 481,0.
Пример 107. 3-(2,3-Дифтор-4-{[6-фтор-4-метокси-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил] метокси} фенил)пропионовая кислота
К раствору этил-3-(4-((4,6-дифтор-2-метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3дифторфенил)пропаноата (304 мг, 0,62 ммоль, полученному, как описано в примере 108) в смеси ТГФ/МеОН добавляли №ОН (25 мг, 0,62 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем к полученной смеси добавляли 6 н. НС1 до образования осадка, который собирали фильтрованием и очищали хроматографированием на силикагеле с получением 3-(2,3дифтор-4- {[6-фтор-4-метокси-2-метил-5-(трифторметокси)-1 -бензофуран-7-ил]метокси} фенил)пропионовой кислоты.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 6,78-6,97 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,13 (с, 3Н), 2,95 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н16Р6О6, 501,1 (М+№), получено 501,0.
Пример 108. 3-(4-{[4,6-Дифтор-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-дифторфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 106, заменяя этил-3-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)пропаноатом (полученным, как описано в примере 86) этил-3-(4гидрокси-2,3-диметилфенил)пропаноат.
‘Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 6,79-6,95 (м, 2Н), 6,51 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,89-3,02 (м, 2Н), 2,61-2,71 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н13Р7О5, 489,0 (М+№), получено 489,0.
Пример 109. 3-{4-[(6-Хлор-2,3-диметил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил} пропионовая кислота
a) Метил-3-хлор-5-гидроксибензоат.
3-Хлор-5-гидроксибензойную кислоту (2 г, 11,6 ммоль) растворяли в МеОН и охлаждали на ледяной бане. Газообразный хлорид водород барботировали в раствор в течение 10 мин, колбу закрывали и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Полученный остаток концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением метил-3-хлор-5-гидроксибензоата.
b) 3-Оксобутан-2-ил-3 хлор-5-((3-оксобутан-2-ил)окси)бензоат.
Смесь метил-3-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (2 г, 10,72 ммоль), 3-хлор-2-бутанона (2,28 г, 21,44 ммоль), карбоната калия (4,44 г, 32,15 ммоль) и йодида калия (0,48 г, 2,89 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и диэтиловый эфир, слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали раствором №О11 (1,0 М) и водой, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме до 3-оксобутан-2-ил 3-хлор-5-((3-оксобутан-2- 103 027781 ил)окси)бензоата.
с) 3-Оксобутан-2-ил 6-хлор-2, 3-диметилбензофуран-4-карбоксилат.
3-оксобутан-2-ил 3-хлор-5-((3-оксобутан-2-ил)окси)бензоат (0,24 г, 0,78 ммоль) добавляли частями к серной кислоте (0,1 мл) при 30°С и затем перемешивали в течение 2 ч. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Полученную водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Фракцию ЕЮАс промывали 1н. №ОН, водой и насыщенным №С1. Фракцию ЕЮАс высушивали над №28О4, выпаривали и полученный остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 3оксо бутан-2 -ил 6 -хлор-2,3 -диметилбензо фуран-4 -кар боксилата.
б) (6-Хлор-2,3 -диметилбензофуран-4-ил)метанол.
К раствору 3-оксобутан-2-ил 6-хлор-2,3-диметилбензофуран-4-карбоксилата (0,15 г, 0,51 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) при -78°С добавляли 1М ДХМ раствор ЭШАЕ (4,07 мл, 4,07 ммоль). Через 45 мин раствору давали нагреться до комнатной температуры, выливали в насыщенный №С1 и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением (6-хлор-2,3-диметилбензофуран-4-ил)метанола.
е) 3-{4-[(6-Хлор-2,3-диметил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (6-хлор-2,3-диметилбензофуран-4ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 2,92-2,99 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н23С1О4, 409,1 (М+№), получено 409,0.
Пример 110. 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) (6-Хлор-2-метилбензофуран-4-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 87, заменяя метил-3-хлор-5-гидроксибензоатом метил-3-гидроксибензоат.
b) 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1-бензофуран-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота. Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (6-хлор-2-метилбензофуран-4ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,38 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
6,46 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 2,94 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н)
Пример 111. 3-{4-[(5-Хлор-2-метил-1,3-бензоксазол-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) Метил-5 -хлор-2-гидрокси-3 -нитробензоат.
К раствору метил-5-хлор-2-гидроксибензоата (5 г, 26,8 ммоль) в серной кислоте (40 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли по каплям смесь азотной кислоты (4,6 мл) в серной кислоте (5 мл). Полученному остатку давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 5 ч и выливали на лед. После образования полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в высоком вакууме с получением метил-5-хлор-2-гидрокси-3-нитробензоата.
b) Метил-3 -амино-5 -хлор-2-гидроксибензоат.
К раствору метил-5-хлор-2-гидрокси-3-нитробензоата (2 г, 8,6 ммоль) в метаноле (60 мл) и уксусной кислоте (60 мл) добавляли порошок железа (9,6 г, 171,5) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтровали через слой целита, твердое вещество промывали ЕЮАс (3х) и фильтрат выпаривали. Черный остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой, насыщенным №2СО3 и высушивали над №28О4. Этилацетат выпаривали с получением метил-3-амино-5-хлор-2-гидроксибензоата.
c) Метил-5-хлор-2-метилбензол[б]оксазол-7-карбоксилат.
Раствор метил-3-амино-5-хлор-2-гидроксибензоата (1,32 г, 6,53 ммоль), триэтилортоацетата (4 мл, 21,2 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (40 мг, 0,21 ммоль) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле с 30% ЕЮАс/гептан с получением метил-5-хлор-2-метилбензо[б]оксазол7-карбоксилата.
- 104 027781
6) 3 -{4-[(5-Хлор-2-метил-1,3 -бензоксазол-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота. Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-5-хлор-2-метилбензо [6]оксазол-7-карбоксилата в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ: 12,14 (уш. с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=8,6 Гц,
1Н), 5,30 (с, 2Н), 2,72-2,84 (м, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,15 (с, 4Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 112. 3-(4-{[5-Хлор-2-(2,2-дифторэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота
a) Метил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)бензофуран-7-карбоксилат.
Заявляемое соединение получали из метил-5-хлор-2-гидрокси-3-йодбензоата (полученного, как описано в примере 94, стадия (а)) и бут-3-ин-1-ола (полученного, как описано в примере 1, стадия (а)).
b) Метил-5-хлор-2-(2-оксоэтил)бензофуран-7-карбоксилат.
К раствору метил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)бензофуран-7-карбоксилата (0,80 г, 3,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,60 г, 3,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученный остаток очищали препаративной ТСХ с получением метил-5хлор-2-(2-оксоэтил)бензофуран-7-карбоксилата.
c) Метил-5 -хлор-2-(2,2-дифторэтил)бензофуран-7-карбоксилат.
К раствору метил-5-хлор-2-(2-оксоэтил)бензофуран-7-карбоксилата (0,50 г, 1,98 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфотрифторид (1,10 мл, 5,94 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученную смесь очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (0-20% ЕЮАс/гептан) с получением метил-5-хлор-2-(2,2-дифторэтил)бензофуран-7-карбоксилата.
6) (5-Хлор-2-(2,2-дифторэтил)бензофуран-7-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством восстановления метил-5-хлор-2-(2,2-дифторэтил) бензофуран-7-карбоксилата БШАЬ в соответствии с процедурой, описанной в примере 86, стадия (с).
е) 3-(4-{[5-Хлор-2-(2,2-дифторэтил)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (5-хлор-2-(2,2-дифторэтил) бензофуран-7-ил)метанола в соответствии с процедурой, описанной в примере 83.
1Н ЯМР (МеОН) δ: 7,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (тт, 1=56,0, 4,4 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,36-3,46 (м, 2Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 2,492,59 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 113. 3-(4-{[2-(2-Гидрокиэтил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
a) 2-(2-Г идроксиэтил)-5-(трифторметокси) бензофуран-7-карбальдегид.
2-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегид получали из 2-гидрокси-3-йод5-(трифторметокси)бензальдегида (полученного, как описано в примере 89, стадия (с)) и бут-3-ин-1-ола (полученного, как описано в примере 1, стадия а)).
b) 2-(2-((Т етрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-5 -(трифторметокси)бензофуран-7 -карбальдегид.
К охлажденному льдом раствору 2-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегида (1,45 г, 5,29 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли дигидропиран (2,42 мл, 26,4 ммоль) и моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (9,1 мг, 0,053 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Полученный остаток разделяли между диэтиловым эфиром и раствором, полученным из насыщенного соляного раствора (40 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (40 мл) и воды (80 мл). Органическую фазу дважды промывали насыщенным соляным раствором, высушивали (Мд8О4-К2СО3) и выпаривали в вакууме с получением 2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегида.
c) (2-(2-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метанол.
Заявляемое соединение получали посредством восстановления 2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-карбальдегида ШВН4 в соответствии с процедурой,
- 105 027781 описанной в примере 88, стадия (Ь).
6) Этил-3-(2,3-диметилэтил-4-((2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-5-(трифторметокси) бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноат.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия (2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил) метанола в соответствии с реакцией сочетания Мицунобу в соответствии с процедурой, описанной в примере 83, стадия (6).
е) Этил-3-(4-((2-2-гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноат.
К раствору этил-3-(2,3-диметил-4-((2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноата (1,6 г, 2,83 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли птолуолсульфонат пиридиния (0,30 г, 1,19 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 2,5 ч. Этанол удаляли в вакууме и остаток выливали в раствор 10%-ной лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением этил-3-(4-((2-(2-гидроксиэтил)-5(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)2,3-диметилфенил)пропаноата.
с) 3-(4-{[2-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(4-((2-(2-гидроксиэтил)-5(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
‘Н ЯМР (ИеОН) δ: 7,33 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,00 (д, .1=8,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,95 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1=6, 8 Гц, 2Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н),
2,24 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н23Р3О6, 453,1 (М+Н), получено 453,0.
Пример 114. 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1,3-бензоксазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
a) 2-Амино-3-бром-5-хлорфенол.
К раствору 2-бром-4-хлор-6-метоксианилина (5 г, 21,14 ммоль), растворенному в ДХМ при -78°С, добавляли по каплям трибромид бора (6,01 мл, 63,42 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили посредством медленного добавления льда и полученную смесь выпаривали в вакууме для удаления ДХМ и разбавляли водой. Водный раствор нейтрализовали добавлением №ОН и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-амино-3-бром-5-хлорфенола.
b) 4-Бром-6-хлор-2-метилбензо[6]оксазол.
Раствор метил-2-амино-3-бром-5-хлорфенола (4,65 г, 20,90 ммоль), триэтилортоацетата (20 мл, 105,83 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг, 1,05 ммоль) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакцию концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле с 30% ЕЮАс/гептаном с получением 4-бром-6-хлор-2-метилбензо[6]оксазола.
c) 3-{4- [(6-Хлор-2-метил-1,3-бензоксазол-4-ил)метокси] -2,3-диметилфенил}пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 118, стадия (6), заменяя 4-бром-6-хлор-2-метилбензо[6]оксазолом 4-бром-2-метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазол.
‘Н ЯМР (\1е( +)) δ: 7,46-7,55 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,872,98 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,48-2,58 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н20СШО4, 374 (М+Н), получено 374.
Пример 115. 3-(4-{[2-(2,2-Дифторэтил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 95, заменяя на стадии (Ь) этил-3-(4-((2-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноатом (полученным, как описано в примере 113, стадия (е)) 3-(4-((5-фтор-2(гидроксиметил)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
- 106 027781 ’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7,36 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,12 (тт, 1=55,9, 4,5 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,37 (тд, 1=15, 9, 4,5 Гц, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 2,572,65 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С23Н21Р5О5, 495 (М+№), получено 495.
Пример 116. 3-(4-{[2-(2-Фторэтенил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота (Е/Ζ смесь)
a) Этил-3-(4-((2-(2,2-дифторэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил) пропаноат.
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 95, заменяя этил-3-(4-((2-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноатом (полученным, как описано в примере 113) 3-(4-((5-фтор-2-(гидроксиметил)бензофуран-7ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат на стадии (Ь).
b) 3-(4-{[2-(2-Фторэтенил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил) пропионовая кислота (Е/Ζ смесь).
Раствор этил-3-(4-((2-(2,2-дифторэтил)-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диментилфенил)пропаноата (50 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ/МеОН охлаждали в ледяной бане, обрабатывали №ОН (4 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Затем к полученной смеси добавляли НС1 (6н.), чтобы довести рН до ~ 5, и полученный осадок собирали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3-(4-{[2-(2-фторэтенил)-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты (Е/Ζ смесь). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н20Р4О5, 475 (М+№), получено 475.
Пример 117. 3-{4-[(6-Хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовая кислота
С1
Заявляемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 118, заменяя
4-хлор-2,6-диброманилином 2,6-дибром-4-(трифторметокси)анилин на стадии (а).
’Н ЯМР (МеО1)) δ: 7,81 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). Массспектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С20Н20СШО38, 390 (М+Н), получено 390.
Пример 118. 3-(2,3-Диметил-4-{[2-метил-6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси} фенил)пропионовая кислота
a) №(2,6-Дибром-4-(трифторметокси)фенил)ацетамид.
К раствору 2,6-дибром-4-(трифторметокси)анилина (5,0 г, 14,9 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (2,1 мл, 22,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при 90°С. Полученный остаток охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме с получением №(2,6-дибром-4(трифторметокси)фенил)ацетамида.
b) №(2,6-Дибром-4-(трифторметокси)фенил)этантиоамид.
К раствору №(2,6-дибром-4-(трифторметокси)фенил)ацетамида (5,5 г, 14,6 ммоль) в толуоле (90 мл) добавляли реагент Лавессона (3,0 г, 7,3 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Полученный остаток концентрировали и очищали хроматографированием на силикагеле с по- 107 027781 лучением ^(2,6-дибром-4-(трифторметокси)фенил)этантиоамида.
с) 4-Бром-2-метил-6-(трифторметокси)бензо [6]тиазола.
К раствору ^(2,6-дибром-4-(трифторметокси)фенил)этантиоамида (2,6 г, 6,7 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли йодид меди (I) (66 мг, 0,35 ммоль), 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (165 мг, 0,70 ммоль) и карбонат цезия (3,3 г, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали при 81°С в течение 20 ч. Полученный остаток фильтровали через целит, концентрировали и остаток очищали хроматографированием на силикагеле с получением 4-бром-2-метил-6-(трифторметокси)бензо [6]тиазола.
6) 2-Метил-6-(трифторметокси)бензо [6]тиазол-4-карбоновая кислота.
Суспензию 4-бром-2-метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазола (1,85 г, 5,93 ммоль), карбоната калия (3,85 г, 27,83 ммоль), Р6(ОАс)2 (133 мг, 0,59 ммоль) и 1,10-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,70 г,
1,24 ммоль) в ДМФ (13 мл) барботировали газообразным СО в течение 15 мин. Полученный остаток нагревали до 80°С в течение 18 ч с баллоном СО. Полученную смесь охлаждали и разделяли между насыщенным водным раствором №НСО3 и ЕЮАс и фильтровали. Водный слой отделяли, подкисляли 10% лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс. Слой ЕЮАс высушивали над №28О4 и выпаривали с получением 2-метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазол-4-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
е) Метил-2-метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазол-4-карбоксилат.
Тионилхлорид (1,31 мл, 18,10 ммоль) добавляли по каплям к метанолу (5 мл) при -5°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. 2-Метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазол-4-карбоновую кислоту (1,40 г, 5,05 ммоль) вводили при той же температуре и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем выдерживали при 70°С в течение ночи. Полученный остаток концентрировали, затем к остатку добавляли этилацетат и ледяную воду и рН доводили до рН 7,5 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографированием на колонке с силикагелем с получением метил-2-метил-6-(трифторметокси)бензо[6]тиазол-4-карбоксилата.
ί) 3-(2,3-Диметил-4-{[2-метил-6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-4-ил]метокси}фенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия метил-2-метил-6-(трифторметокси) бензо[6]тиазол-4-карбоксилата в соответствии с процедурой, как описано в примере 83.
’Н ЯМР (МеОН) δ: 7,70 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 2,90-2,97 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,49-2,57 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С21Н20РзNО48, 439,1 (М+Н), получено 440,0.
Пример 119. 3-(5-Бром-4-{[3-бром-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3диметилфенил)пропионовая кислота
a) Этил-3-(5-бром-4-((3-бром-2-метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноат.
К смеси этил-3-(2,3-диметил-4-((2-метил-5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)фенил)пропаноата (0,25 г, 0,55 ммоль, полученного, как описано в примере 99) и ацетата натрия (0,05 г, 0,61 ммоль) в уксусной кислоте (1,3 мл), охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляли бром (0,06 мл, 1,11 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 мин полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученное масло растворяли в этилацетате, промывали последовательно 5% водным раствором №118О3 водой и высушивали над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографированием на колонке с получением этил-3-(5-бром-4-((3-бром-2-метил5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметилфенил)пропаноата.
b) 3-(5-Бром-4-{[3-бром-2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовая кислота.
Заявляемое соединение получали посредством взаимодействия этил-3-(5-бром-4-((3-бром-2-метил5-(трифторметокси)бензофуран-7-ил)метокси)-2,3-диметифенил)пропаноата в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
’Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 7,42 (с, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н). Масс-спектрометрия (ИЭР, т/ζ): рассчитано для С22Н!9Вг2р3О5, 601/603 (М+Νη), получено 601/603.
Биологический пример 1. Анализ ОРК120 Б1§соуеКх Ра1йНип1ег β-аррестина человека.
Принцип анализа.
Связывание агониста (средних/длинноцепочечных жирных кислот или малых молекул-агонистов) с рецептором ОРК120, связанным с О-белком, активирует фосфолипазу С, приводя к высвобождению
- 108 027781 внутриклеточного Са+2 посредством генерации инозитол 1,4,5-трифосфата (ТпзР3 или ГР3). Активация ОРК120 может также вызвать внутриклеточную передачу сигнала посредством привлечения βаррестина. В настоящем способе индуцированная агонистом активация рецептора ОРК120 человека контролируется посредством применения клеточной линии Ра1йНип1ег СНО-К1 ОРК120 β-аррестин, сконструированной П18соуеКх, как подробно описано ниже. Клеточные линии выполнены с возможностью совместной экспрессии как меченного донором фермента/РгоЬшк (РК) ОРСК, так и меченных активатором фермента (ЕА) белков слияния β-аррестина. При стимуляции/активации рецептора ОРК120 часть с ЕАмеченым β-аррестином перемещается к меченому рецептору, где два фрагмента ферментов оказываются в непосредственной близости. В этих условиях эти фрагменты могут взаимодействовать и образовать активный β-гал ферментный комплекс через комплементацию фрагмента фермента (Е^уте Ргадтеп! Сотр1етеп1айоп, ЕРС). Этот активный β-гал комплекс может ферментативно гидролизовать субстрат с образованием обнаруживаемого светового сигнала; следовательно, активацию в зависимости от концентрации агониста можно выразить значением ЕС50 для определения относительных активностей соединения. Следовательно, этот ш νίΐτο анализ служит для оценки активности соединения в качестве агониста ОРК120.
Процедура β-аррестин А.
В процедуре β-аррестин А использовали клетки клеточной линии Ра1йНип1ег СНО-К1 ОРК120 βаррестин, экспрессирующие длинную форму ОРК120 человека (учетный номер ОепВапк NМ_181745), с 3000 клеток/лунку.
Процедура β-аррестин В.
В процедуре β-аррестин В использовали клетки клеточной линии Ра1йНип1ег СНО-К1 ОРК120δ βаррестин, экспрессирующие короткую форму рецептора ОРК120 (учетный номер NМ 181745), с 5000 клеток/лунку.
Процедура анализа.
Выбранные клетки СНО-К1 ОРК120 β-аррестин культивировали в среде Р12 (Хэма), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (РВδ), 1% глютамина, ^р/з, 800 мкг/мл О418 и 300 мкг /мл гигромицина В (для выбора). Запасы клеток поддерживали и выращивали в суб-конфлюэнтном состоянии, используя стандартные процедуры для клеточных культур. За день до эксперимента клетки собирали с помощью неферментативного буфера для диссоциации клеток и повторно суспендировали в полной питательной среде в желаемой концентрации. Затем надлежащее количество клеток в объеме 25 мкл/лунку высевали на 384-луночный планшет Согшпд.
Засеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С.
В день эксперимента получили буфер для анализа, содержащий: (а) НВδδ с Са++ и Мд++; (Ь) 20 мМ НЕРЕδ; и (с) 0,1% ВδА стабилизатор (рН 7,4). Питательную среду осторожно удаляли из луночного планшета и в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для анализа. Затем планшет инкубировали при 37°С в течение 60 мин. Изучаемые соединения серийно разводили в буфере для анализа до нужных концентраций (более конкретно, до одной или более из следующих концентраций в мкМ: 25 мкМ, 12,5 мкМ,
6,25 мкМ, 3,125 мкМ, 1,562 мкМ, 0,781 мкМ, 0,391 мкМ, 0,195 мкМ, 0,098 мкМ, 0,049 мкМ, 0,024 мкМ, 0,012 мкМ). Затем пять мкл разведения соединений добавляли в каждую лунку и планшет инкубировали при 37°С в течение 90 мин. Реагенты для обнаружения получили в соответствии с инструкцией производителя. Затем двенадцать мкл реагентов для обнаружения добавляли в каждую лунку и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин.
Планшеты считывали на инструменте Еην^8^οη, используя следующую информацию: название протокола: Ьиттезсепсе, тип планшета: 384 Соз1аг, высота измерения: 3 мм, время измерения: 1 с, диафрагма: диафрагма планшета 384. Значение % активности по сравнению с положительным контролем рассчитывали с помощью следующего уравнения:
ЧИСЛОсоедиНение “ ЧИСЛО носитель % активности = - Х100%
ЧиСЛОположительнЬ|й контроль ЧИСЛОноситель
Построили график зависимости значений % активности от концентрации изучаемого соединения и подгоняли к сигмоидальной кривой зависимости доза - эффект с коэффициентом Хилла = 1 (фиксированное значение), используя нелинейную регрессию в О^аρΗРаά Рпзт 5.0 для вычисления значений ЕС50. Эмпирическое уравнение представляло собой:
Υ=Вοΐΐοт+(Тορ-Вοΐΐοт)/(1+10Λ((^οβЕС50-X)xН^11δ1ορе)), где X представляет собой логарифм концентрации и Υ представляет собой эффект.
Биологический пример 2. Анализ ш νίΐΐΌ ОРК120 человека в анализе потока кальция.
Принцип анализа.
Этот т ν^ΐ^ο анализ служит для оценки активности изучаемого соединения в качестве агониста относительно короткого варианта сплайсинга рецептора ОРК120 (δνδ с учетным номером NМ 001195755.1, подтверждается данными секвенирования). По сравнению с вариантом 1 (длинный вариант сплайсинга у человека NМ 181745.3), в коротком варианте сплайсинга у человека №2 ^М_001195755.1)
- 109 027781 в рамке отсутствует один кодирующий экзон, в результате чего в более короткой изоформе (СРК120-8) не хватает белкового сегмента 16 аа по сравнению с изоформой СРК120-Ь. Платформа для анализа использует стабильно трансфицированные клетки НЕК-293, экспрессирующие короткую форму СРК120 человека. Эти клетки сначала нагружали красителем Р1ио-4 ΝΑ чувствительным к Са+2. При стимуляции высвобожденный внутриклеточный Са+2 может связываться с красителем и изменять интенсивность его флуоресценции. Это увеличение сигнала флуоресценции и, таким образом, потока внутриклеточного [Са2+] обнаруживают и количественно оценивают с помощью РЫРК для считывания флуоресцентного изображения. Эффект агониста измеряют в зависимости от концентрации и используют для расчета ЕС50, основанного на кривой эффекта.
Процедура Кальций А.
В этой процедуре используют 2500 клеток/лунку.
Процедура Кальций В.
В этой процедуре используют 4200 клеток/лунку.
Процедура анализа.
Клон СРК120 человека (учетный номер СепВапк ПМ 001195755.1) помещали в вектор экспрессии в клетках млекопитающих рсЭПА3.1. несущий ген резистентности к неомицину. Стабильную клетку млекопитающего генерировали посредством помещения указанного выше клона в теневой фенотип НЕК293. Для клональных клеток, реагирующих на длинноцепочечные жирные кислоты, уровни экспрессии СРК120 подтверждали посредством количественной ОТ-ПЦР. Клетки НЕК-СРК120 человека культивировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла (ИМЕМ)/Р12, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (РВ8), 1% Ь-глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина и 0,5 мг/мл С-418. Клетки разделяли 2 раза в неделю, чтобы сохранить клетки в логарифмической фазе роста.
При подготовке к анализу, НЕК-клетки, стабильно трансфицированные СРК120 человека (2,5К клеток/лунку в 25 мкл питательной среды), высевали в 384-луночные планшеты и затем инкубировали в течение ночи (37°С, 5% СО2). На следующий день среду заменяли на 20 мкл буфера для анализа, и клетки голодали в течение 1 ч при 37°С. Раствор для загрузки красителя (краситель 2Х) получали с использованием 10 мл буфера для анализа, 100 мкл 250 мМ пробенецида, 1 бутылки компонента А и 20 мкл красителя в ДМСО. Затем в каждую лунку добавляли двадцать мкл буфера для загрузки красителя 2Х. Перед выполнением анализа на РЫРК планшеты инкубировали при 37°С в течение 30 мин, затем в течение дополнительных 15 мин при комнатной температуре.
Изучаемые соединения получали в буфере для анализа (2 мкл изучаемого соединения + 198 мкл буфера для анализа, конечный ДМСО в планшете для анализа составляет 0,2%) в нужной концентрации, более конкретно в 100 мкМ, 50 мкМ, 25 мкм, 12,5 мкМ, 6,25 мкМ, 3,125 мкМ, 1,562 мкМ, 0,781 мкМ, 0,391 мкМ, 0,195 мкМ, 0,098 мкМ, 0,049 мкМ, 0,024 мкМ и 0,012 мкМ.
Анализ проводили на спектрофотометре для прочтения планшетов РЫРК с использованием следующих параметров. Базовую линию считывали в течение 10 с с интервалами в 1 с. Программу настраивали на перенос 10 мкл лиганда с планшета с соединением на планшет с клетками после считывания базовой линии. Забор жидкости проводили в следующих условиях: скорость 10 мкл/с, высота 4,6 мкл; дозирование проводили в следующих условиях: скорость 30 мкл/с, высота 45 мкл. После добавления соединения каждую лунку считывали в течение 300 с со сбором измерений с интервалами в 1 с.
Кинетические данные анализа РЫРК были основаны на 5-минутном окне для сбора данных. Флуоресценцию лунки с каждым образцом использовали для индивидуальных расчетов нормализованного значения КРИ, которое определяли как максимальный эффект минус минимальный эффект. Нормализованный показатель флуоресценции (КРИ) рассчитывали по следующей формуле:
КРИ = Р макс - Р мин.
Данные подгоняли к сигмоидальной кривой зависимости доза -эффект с переменным коэффициентом Хилла (<2), используя нелинейную регрессию в СгарЬРай Рпмп 5.0 для вычисления значений ЕС50. Эмпирическое уравнение представляло собой:
¥=Во11от+(Тор-Во11от)/(1+10Л((РодЕС50-Х)хНШ81оре)), где X представляет собой логарифм концентрации и Υ представляет собой эффект.
Примеры соединений формулы (I) изучали в соответствии с процедурой, описанной в выше в биологическом примере 1 и 2, с результатами, приведенными ниже в табл. 6.
Таблица 6. СРК120 ЕС50 (мкМ)
- 110 027781
№ В-аррестин А В-аррестин В Кальций А Кальций В
соединения ЕС50 (мкМ) ЕС50 (мкМ) ЕС30 (мкМ) ЕС50 (мкМ)
1 >19,9986
2 0,374 0, 051
3 0,327 0, 058
4 5,206 0,279
5 0,949 1,241
6 >19,9986
7 0, 108 0, 124
8 0, 613 0,297
9 2,750
10 0, 424
11 0,283 0, 094 0, 023
12 0, 151 0, 070 0, 039
13 0,302
14 1,315
15 4, 754
17 0,455 0, 345
18 1, 666 0, 653
19 1, 681
20 5, 286
21 0,458 0, 159
22 0, 797 0, 166
23 0,470 0,339
29 0, 616 0, 107
30 0,759
31 0,232 0, 044
32 2,907 0,277
33 1,107
34 1,015
35 0, 190 0, 040
36 0, 085 0,069 0, 010 0, 012
37 0,271 0, 043
38 0, 028
40 0, 107 0, 034
41 0, 626 0,291
44 0,230 0, 027
45 0, 095 0, 024
47 0, 197 0, 022
49 0,507 0,237
50 0,496 0, 059
51 0,392
52 0,374 0, 029
53 0, 673
54 0,429 0,150 0, 036
55 0, 073 0, 028
57 0, 077 0, 017
58 0,410 0, 087
59 0, 146 0, 093
60 0,706 0, 162
61 0, 190 0, 024
62 0,274 0, 067
111
63 0,231 0, 067
64 0,271 0, 056
65 0,240 0, 096
66 1,412 0, 077
67 0,221 0, 093
69 0,223 0, 045
70 2,499 1,291 0,162
71 0, 045 0, 064
75 0,394 0, 182
76 0, 144 0, 020
77 0, 176 0, 028
78 0, 121 0, 020
79 2,225
80 0,249 0, 151
81 0, 817 0, 136
82 0, 851 0, 153
83 0,440 0, 051
84 0,434 0, 131
85 0,238 0, 015
86 0,460 0,207
87 0,409 0, 079
88 0,594 0, 147
89 0, 119 0, 017
90 0,532 0, 113
91 0, 629 1,915
92 0,417
93 0,536 1,598
94 0,274
95 0, 134
96 0, 148 0, 030
97 0,169 0, 020
98 0, 154 0, 018
99 > 5,00034
100 > 5,00034
101 3,200
102 > 5,00034
103 2,998
104 1,549 1,883 0,499
105 0,402 0,204 0, 091
106 0,882 0, 184
107 3,917 1, 012
108 2,737
109 0,191 0, 038
110 3,309 0, 949
111 0,299 0, 107
112 0,110 0,121
115 0,772 0,468
117 0, 681 0,422
118 0,237 0,065
119 1,439
120 1,543
121 1,188 0,382
123 1,415
Биологический пример 3. Анализ т νινί). Скрининг ПТТГ мышей ОРК120 ЭЮ.
18-22 недельные мыши С57ВЬ6 на диете с высоким содержанием жира (60% НРЭ) в течение 12-16 недель (средн. масса тела ~ 37-41 г) голодали в течение 6 ч с устранением приема питания, происходящего в 7 ч утра, в день исследования. Накануне исследования животных рассортировали по группам лечения по массе тела. Животных вне пределов ~ 30-50 г исключили из исследования. Животных обрабатывали и ложно обрабатывали в общей сложности 5-8 дней (1-3 дня непосредственно перед началом исследования). Глюкозу (в 1 мл шприцах) набирали утром в день исследования. Изучаемые соединения продолжали перемешивать и набирали в 1 мл шприцы только перед началом исследования. У животных брали кровь посредством срезания хвоста для определения базальных уровней глюкозы до дозирования лечения.
Для определения уровней глюкозы использовали систему контроля уровня глюкозы А8сеп81а ВКЕЕ2Е компании Вауег.
Животных перемещали в комнату для анализа в ~9-11 ч утра, чтобы дать им время акклиматизиро- 112 027781 ваться. Отбор крови и дозирование начинали приблизительно в 1 ч дня с 30-секундными интервалами на животное. Все группы получали дозу за 30 мин до введения глюкозы в объеме дозы 10 мл/кг (объем дозы рассчитывали отдельно для каждого конкретного животного). Изучаемые соединения вводили в одной или более из следующих доз: 0,1, 0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг.
Через 30 мин после первой дозы (с изучаемым соединением) у животных повторно брали кровь для второй базовой линии, или Т=0, и немедленно вводили глюкозу (20% раствор; ТЕΚNОVΑ, 250 мл стерильная бутылка с номером по каталогу 00525) через ПО инъекцию. Точный объем дозы глюкозы также рассчитывали отдельно для каждого конкретного животного.
Глюкозу в крови измеряли через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения глюкозы посредством срезания хвоста. Если животное достигало значения Ш, в качестве значения глюкозы в крови использовали верхней предел глюкометра (600 мг/дл), и исследование анализировали как обычно, без исключений. Если 50% или более любой группы лечения по меньшей мере один раз достигало значения Ш, исследование признавали недействительным и повторяли. Значения глюкозы вносили в таблицу ЕХСЕБ, где их использовали для расчета АИС глюкозы и Δ-АИС после введения соединения и после введения глюкозы. Кривые отклонения глюкозы и различные версии АИС отображали в ОгарНРаб Рг1§т 5.
Статистические способы.
Примечание. Вся статистика, выполненная в данном исследовании, была выполнена с использованием пакета статистического программного обеспечения ОгарНРаб Рг1§т 5. Стандартные процедуры анализа наборов данных скрининга ПТТГ ОРК120 соединений в БЮ мышах приведены ниже в настоящем документе. В дополнение к статистике, которую выполняли с помощью ОгарНРаб Рг1§т 5, для расчета процентных изменений АИС у группы, получавшей носитель, использовали Мшгозой Ехсе1, как подробно описано ниже.
Изменение Β8ΕΝ глюкозы от -30 до 0, первоначального АИС глюкозы от -30 до 90 мин, Δ-АИС глюкозы от -30 до 90 мин, первоначального АИС глюкозы от 0 до 90 мин, Δ-АИС глюкозы от 0 до 90 мин анализировали с помощью статистического анализа по столбцам с использованием средних значений для расчета % изменения от среднего для группы, получавшей носитель, а также средних значений, 8ЕМ и/или % изменения от группы, получавшей носитель, где это целесообразно; и с помощью одностороннего АNОVА с апостериорным тестом Тьюки (сравнение всех пар столбцов), в котором каждую группу лечения изучали, чтобы установить, являлась ли она статистически значимой по сравнению с носителем (* = Р<0,05, ** = Р<0,01, *** = Р<0,001).
Примеры соединений настоящего изобретения изучали в соответствии с процедурой, описанной в биологическом примере 2, с результатами, приведенными ниже в табл. 7.
Таблица 7. Результаты ПТТГ ОРК120 БЮ
Биологический пример 4. Анализы ίπ νΐνο А. ИПТТГ у ОРК120 мышей С57Ь16.
Самцов С57ВБ/61 мышей в возрасте 8 недель заказывали в 1аск§оп БаЬ§. В день исследования отдельные мыши имели любой вес в диапазоне 25-30 г. Мыши голодали с устранением приема пищи в 7 ч утра в день исследования. Животных перемещали в комнату для анализа в 10 ч утра, чтобы дать им время акклиматизироваться. Глюкозу (инсулиновые шприцы) набирали либо накануне, либо утром в день исследования. Глюкозу вводили (И/П) в дозе от 1,5 г/кг до 7,5 мл/кг (20% глюкозы напрямую ТЕΚNОVА, 250 мл стерильные бутылки с номером по каталогу ОО525). Изучаемые соединения продолжали перемешивать и набирали в шприцы только перед началом исследования. У животных брали кровь посредством срезания хвоста для определения базальных уровней глюкозы до дозирования лечения. Для определения уровней глюкозы использовали систему контроля уровня глюкозы А§сеп§1а ВКЕЕ7Е компании Вауег (с использованием уникальных 10-тестовых дисков). Отбор крови начинали приблизительно в 12:45 и введение доз начинали немедленно после этого с интервалами в 1 мин. Все группы получали дозу за 30 мин до введения глюкозы в объеме дозы 10 мл/кг (объем дозы рассчитывали отдельно для каждого конкретного животного). Через тридцать минут после первой дозы у животных повторно отбирали
- 113 027781 кровь для второй базовой линии, или Т = 0, после чего им немедленно вводили глюкозу посредством инъекции (и/п). Точный объем дозы глюкозы также рассчитывали отдельно для каждого конкретного животного. Измерения глюкозы проводили за 30 мин до введения дозы соединения, в 1=0 (непосредственно перед дозой глюкозы) и через 15, 30, 45, 60, 90 мин после дозы глюкозы.
Значения глюкозы вводили в таблицу Ехсе1 и строили график в Огар№а6 РгБт. В Ргып рассчитывали следующие данные: изменение ΒδΕΝ глюкозы от -30 до 0, первоначального АИС глюкозы от -30 до 90 мин, Δ-АИС глюкозы от -30 до 90 мин, первоначального АИС глюкозы от 0 до 90 мин, Δ-АИС глюкозы от 0 до 90 мин.
В. ПТТГ мыши С57Ь16.
Конфигурация анализа была такой же, как описано выше для ИПТТГ мышей С57Ь16. Разница состоит в том, что глюкозу дозировали ПО 3 г/кг, 7,5 мл/кг 40%-ной глюкозы.
Примеры соединений настоящего изобретения изучали в соответствии с процедурой, описанной выше в биологическом примере 3, с результатами, приведенными ниже в табл. 8. В приведенных ниже результатах обозначение н/о указывает на то, что численные значения не были получены (результаты не отличались от носителя). Если соединение изучали более одного раза, каждый результат приводили отдельно.
- 114 027781
Таблица 8. Мыши СРК120 С57Ь16, результаты ИПТТГ и ПТТГ
ИПТТГ С57 ПТТГ С57
№ 1 3 10 30 30 мг/кг
соединения мг/кг мг/кг мг/кг мг/кг
2 -50
2 -54
2 -64 -53
2 -27 -52
2 -67 -40
2 -57
2 -32
2 -34
3 -35
4 н/о
11 -39
12 -66
13 -38
22 н/о
27 -42
28 -45
29 н/о
35 -47
35 -15 -28 -42
36 -54
40 -41
44 н/о
45 -15
47 -27
55 -14
55 -10
57 -25
58 -20
63 н/о
71 -35
71 н/о -12 -23
78 -21
87 -13
88 -6
89 -11
Зависимость доза - эффект в ИПТТГ и ПТТГ для мышей С57ВЬ6 измеряли для примеров соединений настоящего изобретения с результатами, перечисленными ниже в табл. 9.
Таблица 9. Зависимость доза - эффект в ИПТТГ и ПТТГ для мышей С57Ь16
Зависимость доза - эффект в ИПТТГ С57
№ соединения 1 мг/кг 3 мг/кг 10 мг/кг 30 мг/кг
2 -3% -20% -27% -53%
36 -7% -36% -46%
40 -28% 13% -34%
Зависимость доза - эффект в ПТТГ С57
№ соединения 1 мг/кг 3 мг/кг 10 мг/кг 30 мг/кг
2 -29% -31% -51%
3 -15% -24% -35%
11 -30% -38% -43%
12 6% -26% -30%
13 -43%
13 -16% -16% -63%
Пример состава 1 (пример возможного использования). Твердая пероральная дозированная форма.
В качестве специфического воплощения пероральной композиции 100 мг соединения №85, полученных в примере 53, получали в сочетании с достаточно тонко измельченной лактозой, обеспечивающей общую массу от 580 до 590 мг, предназначенную для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ и
    где К1 выбирают из группы, состоящей из циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, изопентила, изобутила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, 2,2-дифторэтила, 2-фторэтен-1-ила, гидроксилметила-, гидроксилэтила-, метоксиметила-, метоксиэтила-, карбокси-, метилкарбонила-, аминокарбонила-, диметиламиноэтила-, метилкарбониламиноэтила-, метилсульфониламиноэтила-, циклопентила, циклопентилметила- и бензила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, брома и метила;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, 1,1-дифторэт-1-ила, этинила, проп-1-ин-1-ила, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ила, трифторметила, этокси, дифторметокси, трифторметокси, циано, диметиламинокарбонила-, 3 -(метилсульфонил)проп-1 -ила и 3 -(метилсульфонил) проп-1-ин-1-ила;
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фенилокси, бензилокси, метоксиэтокси- и 3(метилсульфонил)проп-1-ила;
    при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
    альтернативно, когда выбирают из группы, состоящей из X 0 и 4 5 х ' К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из сс α: χχ χϊ ,9 выбирают из группы, состоящей из С(К ); где К9 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и брома;
    б й .. , выбирают из группы, состоящей из А, 0 , может альтернативно, когда представлять собой Ν;
    К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и циано;
    К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, н-пропила, изобутила, изопентила и трифторметила;
    альтернативно, когда представляет собой X о и х < а представляет собой
    СН, К6 и К7 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием ¢.
    К8 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и трифторметила;
    К0 выбирают из группы, состоящей из -СН2ОН и -С(О)ОН; или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, изобутила, дифторметила, трифторметила, 2,2-дифторэтила, 2-фторэтен-1-ила, гидроксилэтила-, метоксиметила- и метоксиэтила-;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила;
    <х
    - 116 027781
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    к
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и метоксиэтокси-;
    при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
    х /
    К выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, трифторметила, этинила, этокси, дифторметокси, трифторметокси, проп-1-ин-1-ила и циано;
    альтернативно, когда ζ представляет собой ' К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы, состоящей из V фтора;
    а,« ж
    V выбирают из группы, состоящей из С(К9), где К9 выбирают из группы, состоящей из водорода и
    К выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и циано;
    К7 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, н-пропила, изопентила и трифторметила;
    альтернативно, когда представляет собой 0 и > а V представляет собой
    СН, К6 и К7 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием о/
    К8 представляет собой водород;
    К0 представляет собой -С(О)ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, 2,2-дифторэтила, 2фторэтен-1-ила и метоксиметила-;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, трифторметила, этинила, этокси, дифторметокси, трифторметокси, проп-1-ин-1-ила и циано;
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и метоксиэтокси-;
    при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
    ХХх X
    АО/ V альтернативно, когда представляет собой мами углерода, с которыми они связаны, с образованием циклической структуры, выбранной из группы,
    Л « состоящей из ' и
    V выбирают из группы, состоящей из С(К9), где К9 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и метила;
    К7 выбирают из группы, состоящей из фтора, метила, н-пропила и трифторметила;
    альтернативно, когда представляет собой и , а V представляет собой
    СН, К6 и К7 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием
    X
    К4 и К5 могут быть взяты вместе с ато-
    К8 представляет собой водород;
    К0 представляет собой -С(О)ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 117 027781
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2,2-дифторэтила и 2-фторэтен-1ила;
    К2 представляет собой водород;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, этинила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, проп-1-ин-1-ила и циано;
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила, метокси, этокси, изопропилокси, изобутилокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и метоксиэтокси-;
    при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
    альтернативно, когда ζ представляет собой X К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием 0 X выбирают из группы, состоящей из С(К9), где К9 выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора;
    К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и метила;
    К7 выбирают из группы, состоящей из фтора, метила и н-пропила;
    /ч, О альтернативно, когда X- ζ представляет собой » 0 и 7 а представляет собой
    СН, К6 и К7 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием X ила;
    К8 представляет собой водород;
    К0 представляет собой -С(О)ОН; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    К1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2,2-дифторэтила и 2-фторэтен-1К2 представляет собой водород;
    К3 представляет собой водород;
    К4 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома, йода, этинила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и циано;
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, метокси и дифторметокси;
    при условии, что по меньшей мере один из К4 и К5 выбирают из группы, состоящей из водорода и хлора;
    Л представляет собой альтернативно, когда
    К4 и К5 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием представляет собой СН;
    К6 представляет собой метил;
    К7 представляет собой метил;
    альтернативно, когда представляет собой а представляет собой
    СН, К6 и К' могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с образованием
    К8 представляет собой водород;
    К0 представляет собой -С(О)ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 118 027781
    X
    Г%' .—·Μ ©
  6. 6. Соединение по п.1, где -Α- ζ выбирают из группы, состоящей из АК1 выбирают из группы, состоящей из метила, этила и 2-фторэтен-1-ила;
    К2 представляет собой водород;
    К3 представляет собой водород;
    К4 выбирают из группы, состоящей из хлора и трифторметокси;
    К5 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила; представляет собой СН;
    К6 представляет собой метил;
    К7 представляет собой метил;
    альтернативно К6 и К7 могут быть взяты вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, с об- разованием >
    К8 представляет собой водород;
    К0 представляет собой -С(О)ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из
    3-{4-[(5 -хлор-2 -этил-1 -бензо фуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил} пропионовой кислоты;
    3-(2,3-диметил-4-{[2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}фенил)пропионовой кислоты;
    3-(7-{[2-метил-5-(трифторметокси)-1-бензофуран-7-ил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)пропионовой кислоты;
    3-{4-[(5 -хлор-2 -метил-1 -бензофуран-7-ил)метокси] -2,3-диметилфенил} пропионовой кислоты;
    3-{4-[(5-хлор-2,6-диметил-1-бензофуран-7-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовой кислоты;
    3-(4-{ [2-(2-фторэтенил)-5 -(трифторметокси)-1 -бензофуран-7 -ил]метокси}-2,3-диметилфенил)пропионовой кислоты;
    3-{4-[(6-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-4-ил)метокси]-2,3-диметилфенил}пропионовой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, полученная смешиванием соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  10. 10. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  11. 11. Способ лечения расстройства, модулируемого рецептором СРК120, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  12. 12. Способ по п.11, где расстройство, модулируемое рецептором СРК120, выбирают из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств.
  13. 13. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня ЛПНП, повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.8.
  14. 14. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня ЛПНП, повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  15. 15. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения: (а) ожирения, (Ь) связанных с ожирением расстройств, (с) нарушения пероральной толерантности к глюкозе, (б) резистентности к инсулину, (е) сахарного диабета II типа, (ί) метаболического синдрома, (д) метаболического синдрома X, (й) дислипидемии, (ί) повышенного уровня ЛПНП, (]) повышенного уровня триглицеридов, (к) индуцированного ожирением воспаления, (1) остеопороза и (т) связанных с ожирением сер- 119 027781 дечно-сосудистых расстройств у нуждающегося в лечении субъекта.
  16. 16. Применение соединения по п.1 в способе лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня ЛПНП, повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств у нуждающегося в лечении субъекта.
  17. 17. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения расстройства, модулируемого рецептором СРК120.
  18. 18. Применение соединения по п.1 при лечении расстройства, модулируемого рецептором СРК120.
  19. 19. Применение соединения по п.1 при лечении расстройства, модулируемого рецептором СРК120, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня ЛПНП, повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств.
  20. 20. Композиция, содержащая соединение по п.1, для применения при лечении расстройства, модулируемого рецептором СРК120.
  21. 21. Композиция, содержащая соединение по п.1, для применения при лечении расстройства, модулируемого рецептором СРК120, выбранного из группы, состоящей из ожирения, связанных с ожирением расстройств, нарушения пероральной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, сахарного диабета II типа, метаболического синдрома, метаболического синдрома X, дислипидемии, повышенного уровня ЛПНП, повышенного уровня триглицеридов, индуцированного ожирением воспаления, остеопороза и связанных с ожирением сердечно-сосудистых расстройств.
EA201591734A 2013-03-14 2014-03-07 Бензоконденсированные гетероциклические производные, подходящие для использования в качестве агонистов gpr120 EA027781B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361783118P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/021790 WO2014159061A2 (en) 2013-03-14 2014-03-07 Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of gpr120

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591734A1 EA201591734A1 (ru) 2016-03-31
EA027781B1 true EA027781B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=50439484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591734A EA027781B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-07 Бензоконденсированные гетероциклические производные, подходящие для использования в качестве агонистов gpr120

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9562053B2 (ru)
EP (2) EP2970157B1 (ru)
JP (2) JP6479751B2 (ru)
KR (2) KR102422559B1 (ru)
CN (1) CN105209444B (ru)
AU (2) AU2014241397B2 (ru)
BR (2) BR122021021616B1 (ru)
CA (1) CA2905293C (ru)
DK (2) DK2970157T3 (ru)
EA (1) EA027781B1 (ru)
ES (2) ES2836053T3 (ru)
IL (2) IL240643B (ru)
MX (1) MX2015012094A (ru)
NZ (2) NZ751217A (ru)
PH (2) PH12015501941B1 (ru)
PL (2) PL2970157T3 (ru)
SG (2) SG10201709565QA (ru)
UA (2) UA117241C2 (ru)
WO (1) WO2014159061A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970157B1 (en) 2013-03-14 2018-04-25 Janssen Pharmaceutica NV Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of gpr120
WO2018049324A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Numerate, Inc. Monocyclic compounds useful as gpr120 modulators
JP7065081B2 (ja) 2016-09-12 2022-05-11 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な二環式化合物
JP2021517142A (ja) 2018-03-15 2021-07-15 アクザム ソシエタ ペル アチオニ 置換ピラゾールｆｆａ４／ｇｐｒ１２０受容体作動薬
CN111233724A (zh) * 2020-01-22 2020-06-05 广东工业大学 一种巯基功能化有机芳香羧酸配体及其制备方法与应用
CN111153841A (zh) * 2020-01-22 2020-05-15 广东工业大学 一种巯基功能化有机芳香羧酸配体及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066136A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
WO2010080537A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2010104195A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel isoindolin-1-one derivative
WO2011159297A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
CA2509202A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
JP4922615B2 (ja) * 2003-11-26 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2008030618A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
EP2079690B1 (en) 2006-09-29 2010-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
CA2677706A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors
US8318781B2 (en) 2007-04-26 2012-11-27 Japan Science And Technology Agency G-protein-conjugated receptor agonist
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2012506386A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１２０受容体アゴニストおよびその使用
JP5234029B2 (ja) * 2009-08-05 2013-07-10 山栄化学株式会社 無洗浄活性樹脂組成物及び表面実装技術
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
US20140256740A1 (en) 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2970157B1 (en) 2013-03-14 2018-04-25 Janssen Pharmaceutica NV Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of gpr120

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066136A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
WO2010080537A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
WO2010104195A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel isoindolin-1-one derivative
WO2011159297A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Q. SUN, A. HIRASAWA, T. HARA, I. KIMURA, T. ADACHI, T. AWAJI, M. ISHIGURO, T. SUZUKI, N. MIYATA, G. TSUJIMOTO: "Structure-Activity Relationships of GPR120 Agonists Based on a Docking Simulation", MOLECULAR PHARMACOLOGY, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 78, no. 5, 1 November 2010 (2010-11-01), pages 804 - 810, XP055122562, ISSN: 0026895X, DOI: 10.1124/mol.110.066324 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2673921T3 (es) 2018-06-26
AU2018214053A1 (en) 2018-08-23
JP6479751B2 (ja) 2019-03-06
JP2019094341A (ja) 2019-06-20
WO2014159061A2 (en) 2014-10-02
US10155737B2 (en) 2018-12-18
PL2970157T3 (pl) 2019-02-28
PL3421458T3 (pl) 2021-04-19
US10730847B2 (en) 2020-08-04
SG10201709565QA (en) 2017-12-28
US20190152937A1 (en) 2019-05-23
KR20210050601A (ko) 2021-05-07
CN105209444A (zh) 2015-12-30
JP2016516690A (ja) 2016-06-09
WO2014159061A3 (en) 2015-01-15
US20140275172A1 (en) 2014-09-18
UA117241C2 (uk) 2018-07-10
NZ751217A (en) 2020-07-31
IL240643A0 (en) 2015-10-29
DK2970157T3 (en) 2018-07-16
CA2905293A1 (en) 2014-10-02
SG11201507240RA (en) 2015-10-29
PH12015501941A1 (en) 2016-02-01
NZ711191A (en) 2019-05-31
EP3421458B1 (en) 2020-11-11
BR122021021616B1 (pt) 2022-08-30
JP6802302B2 (ja) 2020-12-16
US20170088531A1 (en) 2017-03-30
US11254647B2 (en) 2022-02-22
CN105209444B (zh) 2017-12-29
DK3421458T3 (da) 2020-12-14
UA123269C2 (uk) 2021-03-10
KR20150127722A (ko) 2015-11-17
BR112015022290A2 (pt) 2017-07-18
IL240643B (en) 2019-06-30
ES2836053T3 (es) 2021-06-23
PH12015501941B1 (en) 2016-02-01
EA201591734A1 (ru) 2016-03-31
US20200317629A1 (en) 2020-10-08
AU2014241397A1 (en) 2015-09-03
PH12019500467A1 (en) 2020-11-04
CA2905293C (en) 2021-10-12
AU2018214053B2 (en) 2020-03-12
IL267196A (en) 2019-08-29
EP2970157A2 (en) 2016-01-20
IL267196B (en) 2021-06-30
KR102249047B1 (ko) 2021-05-07
US9562053B2 (en) 2017-02-07
BR112015022290B1 (pt) 2022-03-03
KR102422559B1 (ko) 2022-07-18
EP2970157B1 (en) 2018-04-25
MX2015012094A (es) 2016-04-15
AU2014241397B2 (en) 2018-05-10
EP3421458A1 (en) 2019-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018214053B2 (en) Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of GPR120
AU2014237600B2 (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of GPR120
JP6303031B2 (ja) Ｉｉ型糖尿病を処置するためのｇｐｒ１２０アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体
CA2941442C (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of gpr120
US8912227B1 (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of GPR120

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU