CN105209444B - 可用作gpr120的激动剂的苯并稠合杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并稠合杂环衍生物，包含所述苯并稠合杂环衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120调节的障碍和病症中的用途。更具体地，本发明的化合物是GPR120的激动剂，其可用于治疗，诸如例如，II型糖尿病。

Description

可用作GPR120的激动剂的苯并稠合杂环衍生物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请61/783,118的权益，将该临时申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及苯并稠合杂环衍生物，包含所述苯并稠合杂环衍生物的药物组合物及其在治疗由GPR120调节的障碍和病症中的用途。更具体地，本发明的化合物是GPR120的激动剂，其可用于治疗相关的疾病和障碍，诸如，II型糖尿病。
背景技术
糖尿病流行在全球蔓延，世界卫生组织(WHO)报道了1.77亿糖尿病患者的世界性患病率。据估计全部形式的糖尿病发病率总计占世界人口的约2.8％。新诊断出的糖尿病患者的数量每年递增4-5％。世界范围内患有糖尿病的人总数预计在2030年增至3.66亿(4.4％的患病率)。II型糖尿病占所有糖尿病病例的约95％。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾病、致盲性视网膜病变、神经损伤、性功能紊乱、常发性感染以及难治性足部溃疡，有时导致下肢截肢。与一般群体相比较，糖尿病患者发展心血管疾病或具有中风的可能性是一般群体的两倍，更可能具有短暂性脑缺血发作的可能性是一般群体的2-6倍，以及更可能需要下肢截肢的可能性是一般群体的15-40倍。2007年美国的糖尿病总估计支出为1.74亿，包括1.16亿的医疗支出。糖尿病引起的医疗支出的最大部分是住院护理(总支出的50％)、糖尿病药物和供应品(12％)、治疗糖尿病并发症的零售处方药(11％)以及医师就诊(9％)。这可能与当前II型糖尿病药物治疗耐久效果的缺乏有关(>50％的II型糖尿病患者使用当前口服药物在治疗5年后并未达到目标血糖控制)。一般性的共识认为存在着对于糖尿病加强认识、诊断和新的更有效的药物治疗的巨大需求。
GLP-1在餐后由结肠中的特定细胞分泌并且其为葡萄糖体内平衡的关键调节物，联结着消化道、大脑和胰脏。GLP-1加强胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌并且保护β细胞功能，同时提高饱腹感。餐后GLP-1水平在II型糖尿病中降低，并且在胃旁路术后显著升高，引起了这些患者中的II型糖尿病改善。延长GLP-1(JANUVIA(Merck),GALVUS(Novartis))的半衰期或者激活GLP-1受体(BYETTA(Amylin))的方法最近已被批准用于II型糖尿病。
患有II型糖尿病的患者中的高胰岛素血症由外周胰岛素抗性所致，伴发不足的胰腺胰岛素分泌和升高的胰高血糖素水平。肥胖症与外周胰岛素抗体和高胰岛素血症之间存在强关联。游离脂肪酸在除脂肪(即，肌肉和肝脏)外的胰岛素响应组织中的积累导致了组织胰岛素抗性。此外，游离脂肪酸对于胰腺和在结肠中具有直接效应，并且还通过急性暴露刺激了葡萄糖依赖的胰岛素分泌和GLP-1释放，而游离脂肪酸的慢性暴露损害胰岛素分泌并且对于β细胞变得具有毒性。在肝脏中，高胰岛素血症自身已被关联于通过提高肝脏脂肪酸积累和肝葡萄糖输出而导致的胰岛素抗性恶化，这导致了疾病发展的恶性循环。当前的治疗策略仅仅部分地针对糖尿病恶化中游离脂肪酸的复合病变。单独或与结合当前治疗直接或间接地通过GLP-1释放来靶向于肝脏和胰腺功能两者的药物可显著地改善血糖控制并保持β细胞功能。强化GLP-1释放的药物还具有降低重量的能力，提供了附加有益效果。
GPR120是七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在小肠和脂肪组织中表达。GPR120作为长链游离脂肪酸(FFA)的受体发挥功能。GPR120在GLP-1表达细胞系中的急性FFA积累增强了GLP-1释放。α亚麻酸在小鼠结肠中的施用增加了GLP-1并且强化了葡萄糖负荷后的胰岛素释放。与GPR40的激动剂成对比，已有的文献提示GPR120激动剂可通过GLP-1释放间接地强化胰岛素分泌并降低胰高血糖素。GPR120还在脂肪组织中表达，其在分化期间表达被诱导。已经表明GPR120表达在3T3-L1脂肪组织中的抑制降低了脂肪组织分化。所述受体在脂肪组织或者还可发现其的舌味觉细胞中的功能依然不清楚。
GPR120是Gq偶联的GPCR，其发挥长链脂肪酸受体的作用。其属于脂肪结合型GPCR家族，包括GPR40、41、43。在功能上，GPR120最接近的同系物是GPR40。克隆的大鼠和小鼠GPR120受体已经克隆并且与人受体具有>85％的同源性。GPR120通过Gq转导信号以提高细胞内Ca+2水平，并且激活MAP激酶信号转导级联反应。钙流的GPR120激活和PKC激活最有可能是FFA如何导致L细胞中的GLP-1释放的。
尽管对于由于缺乏强效的选择性药学工具或报道的GPR120敲除小鼠的代谢表型而对GPR120所知甚少，作为针对II型糖尿病和相关障碍的治疗中的待解决医疗需求的新型手段，通过小分子方式提高GLP-1的潜在可能是有吸引力的。升高的GLP-1的有益效果已经在临床中良好地验证，并且除改善葡萄糖体内平衡之外还提供了体重减轻的潜在可能。因此，有理论认为GPR120激动剂对于现有的影响肝脏胰岛素敏感性和保护β细胞功能的糖尿病治疗是互补的。
对于治疗包括但不限于肥胖症、II型糖尿病、血脂异常等等的障碍的GPR120激动剂存在着需求。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
选自
R1选自氰基、C1-6烷基、-(羟基取代的C1-4烷基)、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氯取代的C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRARB、-(C1-4烷基)-NRA-C(O)-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRA-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-4烷基)、-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-NRARB、C3-8环烷基、-(C1-4烷基)-(C3-8环烷基)、芳基和-(C1-2烷基)-(芳基)；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、卤素和C1-4烷基；
R3选自氢、氯和氟；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氯取代的C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、氯取代的C2-4炔基、氟取代的C2-4炔基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、-O-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-(C2-4烯基)-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)-NRCRD、-O-(芳基)和-O-(C1-2烷基)-芳基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟；
或者，其中为R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自 和
W选自C(R9)；其中R9选自氢、氟和溴；
或者，其中为W可为N；
R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、溴取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基；
或者，其中为并且W为C(R9)，R6和R7可与其结合的碳原子合在一起形成
R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、溴取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基和-(C1-4烷基)-C(O)OH；
R0选自-CH2OH和-C(O)OH。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述方法制备的产物。
本发明的一个示例是药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是药物组合物，该药物组合物通过将根据本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合来制备。本发明的一个示例是用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
本发明的一个示例是治疗由GPR120调节的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍)的方法，该方法包括将治疗有效量的上文描述的化合物或药物组合物中的任一种施用于对其有需求的受检者。
在一个实施例中，本发明涉及用于用作药物的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗由GPR120调节的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍)。在另一个实施例中，本发明涉及组合物，其包含式(I)的化合物，所述组合物用于治疗由GPR120调节的障碍(选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍)。
本发明的另一个示例是本文所述的化合物中的任一种在制备用于在对其有需要的受检者体内治疗以下疾病的药物中的用途：(a)肥胖症，(b)肥胖症相关的障碍，(c)口服葡萄糖耐量降低，(d)胰岛素抗性，(e)II型糖尿病，(f)代谢综合征，(g)代谢综合征X，(h)血脂异常，(i)低密度脂蛋白升高，(j)甘油三酯升高，(k)肥胖症诱发的炎症，(l)骨质疏松症和(m)肥胖症相关的心血管障碍。在另一个示例中，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于在对其有需要的受检者体内治疗障碍的方法，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、W和R0如本文定义。本发明的化合物是GPR120拮抗剂，其可用于治疗相关的障碍和疾病，包括肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍；优选地为肥胖症、胰岛素抗性、II型糖尿病或血脂异常。
出人意料地发现本发明的式(I)的化合物并不诱导P450活性。更具体地，出人意料地发现在R4和/或R5位点处的取代，优选地是在R4位点的取代，在获得这一期望的效果中最为有效。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自 和在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自 和在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自和在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中为
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自氰基、C1-6烷基、-(羟基取代的C1-4烷基)、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRARB、-(C1-4烷基)-NRA-C(O)-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRA-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-4烷基)、-C(O)-(C1-4烷基)、-C(O)-NRARB、C3-6环烷基、-(C1-4烷基)-(C3-6环烷基)、苯基和-(C1-2烷基)-(苯基)；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基。在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自氰基、C1-4烷基、-(羟基取代的C1-2烷基)、氟取代的C1-2烷基、氟取代的C2-4烯基、-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-NRARB、-(C1-2烷基)-NRA-C(O)-(C1-2烷基)、-(C1-2烷基)-NRA-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)OH、-C(O)-(C1-2烷基)、-C(O)-NRARB、C5-6环烷基、-(C1-2烷基)-(C5-6环烷基)、苯基和-(C1-2烷基)-(苯基)；其中RA和RB各自独立地选自氢和甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自氰基、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、异戊基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2-氟-乙烯-1-基、羟基-甲基-、羟基-乙基-、甲氧基-甲基-、甲氧基-乙基-、羧基-、甲基-羰基-、氨基羰基-、二甲基氨基-乙基-、甲基-羰基-氨基-乙基-、甲基-磺酰基-氨基-乙基-、环戊基、环戊基-甲基-和苄基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自氰基、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2-氟-乙烯-1-基、羟基-乙基-、甲氧基-甲基-和甲氧基-乙基-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自甲基、乙基、n-丙基、异丙基、2,2-二氟乙基、2-氟-乙烯-1-基和甲氧基-甲基-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自甲基、乙基、n-丙基、2,2-二氟乙基和2-氟-乙烯-1-基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自甲基、乙基、n-丙基、2,2-二氟乙基和2-氟-乙烯-1-基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢、卤素和C1-4烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢、卤素和C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢、氟、溴和甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自氢和甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自氢、氯和氟。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3选自氢和氟。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3为氢。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、氟取代的C2-4炔基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、-O-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-(C2-4烯基)-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)-NRCRD、-O-(苯基)和-O-(C1-2烷基)-(苯基)；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氟取代的C1-2烷基、C2-4炔基、氟取代的C2-4炔基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、-O-(C1-2烷基)-O-(C1-2烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-2烷基)、-(C2-4烯基)-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)-NRCRD、-O-(苯基)和-O-(C1-2烷基)-(苯基)；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-2烷基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氯取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C2-4烯基、氯取代的C2-4烯基、氟取代的C2-4烯基、C2-4炔基、氯取代的C2-4炔基、氟取代的C2-4炔基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、-O-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-SO2-(C1-4烷基)、-C(O)-NRCRD、-O-(芳基)和-O-(C1-2烷基)-芳基；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4和R5各自独立地选自氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、苄氧基、氰基、二甲氨基羰基-、甲氧基-乙氧基-、3-(甲磺酰基)-丙-1-基和3-(甲磺酰基)-丙-1-炔-1-基；前提条件是R4或R5中的至少一者选自氢、氯和氟。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、1,1-二氟乙基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、二甲氨基羰基-、3-(甲磺酰基)-丙-1-基和3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自氢、氯、氟、溴、碘、乙炔基、三氟甲基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、丙-1-炔-1-基和氰基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自氢、氯、氟、溴、碘、乙炔基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、丙-1-炔-1-基和氰基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自氯、溴、碘、乙炔基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基-乙氧基-和3-(甲磺酰基)-丙-1-基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基和甲氧基-乙氧基-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自氢、甲基、乙基、甲氧基和二氟甲氧基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中为并且其中R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自和在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自和并且其中R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自和
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中另选地，其中为R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成环结构，所述环结构选自和在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中另选地，其中为R4和R5可与其结合的碳原子合在一起形成
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W选自CH、C(F)和C(Br)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W选自CH和C(F)。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W为CH。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中W为N。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中为并且其中W可为N。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自和并且其中W可为N。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自选自氢、卤素、C1-6烷基、氟取代的C1-2烷基和氰基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地选自选自氢、氟、甲基、n-丙基、异丁基、异戊基、三氟甲基和氰基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6选自氢、氟、甲基和氰基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6选自氢、氟和甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自氢、氟、甲基、n-丙基、异丁基、异戊基和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自氢、氟、甲基、n-丙基、异戊基和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自氟、甲基、n-丙基和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自氟、甲基和n-丙基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7为甲基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中为其中W为C(R9)，并且其中R6和R7可与其结合的碳原子合在一起形成在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中选自和其中W为CH，并且其中R6和R7可与其结合的碳原子合在一起形成
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基和-(C1-4烷基)-C(O)OH。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自氢、C1-2烷基和氟取代的C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自氢、甲基和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自氢和三氟甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8为氢。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R0为-CH2OH。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R0为-C(O)OH。
本发明另外的实施例包括其中对于本文定义的变量中的一个或多个(即，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W等)而言取代基各自独立地选自任意的个体取代基或取代基的任意子集的那些实施例，所述取代基选自本文定义的完整列表。
本发明的另一个实施例是选自下表1-4中所列的代表性化合物的任何单个化合物或化合物的子集。本发明的代表性化合物在下表1至4中列出。除非另外指明，否则如果所列的化合物终存在立体中心，则所述化合物制备成立体异构体的混合物。
表1：式(I)的代表性化合物
在下文表2中，表头为“R6和R7合在一起”和“R4和R5合在一起”的栏内示出的环结构并入了在该表的顶部绘出的结构，其朝向如所绘出。
表2：式(I)的代表性化合物
表3：式(I)的代表性化合物
表4：式(I)的代表性化合物
在另一个实施例中，本发明涉及一种或多种化合物，其独立地选自下表5中列出的化合物。
表5：本发明的代表性化合物
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，该式(I)的化合物选自3-{4-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基)丙酸；3-(7-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-{4-[(5-氯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；及其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中所述式的化合物具有根据在生物实例1中描述的β-Arrestin A程序测量的EC50，其大致为或小于约1.0mM，优选地小于约0.500mM，更优选地小于约0.200mM，更优选地小于约0.100mM，更优选地小于约0.050mM。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中所述式的化合物具有根据在生物实例2中描述的钙A程序测量的EC50，其大致为或小于约1.0mM，优选地小于约0.500mM，更优选地小于约0.200mM，更优选地小于约0.100mM，更优选地小于约0.050mM。
定义
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基等等。除非另有指明，否则术语“CX-Y烷基”(其中X和Y为整数)应包括具有X至Y个碳原子的直链组合物和支链组合物。例如，“C1-4烷基”应包括具有1-4个碳原子的直链组合物和支链组合物，包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基和叔丁基。
本领域技术人员应认识到，术语“-(C1-4烷基)-”应表示任何如本文所定义的C1-4烷基碳链，其中所述C1-4烷基链为二价的，并且还通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氟取代的C1-4烷基”应指任何如上定义的C1-4烷基，其被至少一个氟原子取代，优选地被一至三个氟原子取代。合适的示例包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF3等等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氯取代的C1-4烷基”应指任何如上定义的C1-4烷基，其被至少一个氯原子取代，优选地被一至三个氯原子取代。合适的示例包括但不限于-CCl3、-CH2-CCl3、-CCl2-CCl2-CCl2-CCl3、-CCl2-CCl3等等
除非另外指明，否则如本文所用，术语“溴取代的C1-4烷基”应指任何如上定义的C1-4烷基，其被至少一个溴原子取代，优选地被一至三个溴原子取代。合适的示例包括但不限于-CH2Br、-CH2-CBr3、-CH2-CH2-CH2-CH2Br、-CH(Br)-CH3等等
除非另外指明，否则如本文所用，术语“羟基取代的C1-4烷基”应指如上定义的烷基，其被至少一个羟基取代。在一个实施例中，C1-4烷基基团被一个羟基取代。在另一个实施例中，C1-4烷基基团在末端碳原子处被羟基取代。合适的示例包括但不限于-CH2(OH)、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH等等。
不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，如本文所用，术语“烯基”均包括直链碳链或支链碳链，其包含至少一个双键，优选地一个双键。除非另有指明，否则术语“CX-Y烯基”(其中X和Y为整数)应包括具有X至Y个碳原子的直链组合物和支链组合物，其包含至少一个双键。例如，“C2-4烯基”应包括具有2至4个碳原子的直链组合物和支链组合物，其包含至少一个双键，包括，例如-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH3等等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氟取代的C2-4烯基”应指任何如上定义的C2-4烯基基团，其被至少一个氟原子取代，优选地被一至三个氟原子取代。合适的例子包括但不限于二氟乙烯基等等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氯取代的C2-4烯基”应指任何如上定义的C2-4烯基，其被至少一个氯原子取代，优选地被一至三个氯原子取代。合适的示例包括但不限于二氯乙烯基等等。
不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，如本文所用，术语“炔基”均包括直链碳链或支链碳链，其包含至少一个三键，优选地一个三键。除非另有指明，否则术语“CX-Y炔基”(其中X和Y为整数)应包括具有X至Y个碳原子的直链组合物和支链组合物，其包含至少一个三键。例如，“C2-4炔基”应包括具有2至4个碳原子的直链组合物和支链组合物，其包含至少一个双键，包括，例如-CCH2、-CH2-CCH2、-CC-CH3、-CH2-CH2-CCH、-CH2-CC-CH3、-CC-CH2-CH3等等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氟取代的C2-4炔基”应指任何如上定义的C2-4炔基基团，其被至少一个氟原子取代，优选地被一至三个氟原子取代。合适的示例包括但不限于3-氟-丙-1-炔-1-基等等。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氯取代的C2-4炔基”应指任何如上定义的C2-4炔基基团，其被至少一个氯原子取代，优选地被一至三个氯原子取代。合适的示例包括但不限于3-氯-丙-1-炔-1-基等等。
除非另有指明，否则如本文所用“烷氧基”应表示如上描述的直链或支链的烷基基团的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、n-己氧基等等。除非另有指明，否则术语“CX-Y烷氧基”(其中X和Y为整数)应包括如上描述的具有X至Y个碳原子的氧醚基。例如，“烷氧基”应包括具有1至4个碳原子的氧醚基，包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本领域技术人员应认识到，术语“-(C1-4烷氧基)-”应表示如本文所定义的具有1至4个碳原子的任何氧醚基，其中所述C1-4烷氧基为二价的，并且还通过两个连接点、优选通过两个末端碳原子进行键合。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氟取代的C1-4烷氧基”应指任何如上定义的C1-4烷氧基，其被至少一个氟原子取代，优选地被一至三个氟原子取代。合适的示例包括但不限于-O-CF3、-O-CH2-CF3、-O-CF2-CF2-CF2-CF3、-O-CF2-CF3，等等
除非另有指明，否则如本文所用，术语“C3-8环烷基”应指任何稳定的3-8元单环的、饱和的环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“芳基”应指非取代的碳环芳族基团，诸如苯基、萘基、芴基等。在一个实施例中，芳基基团为苯基或萘基，优选地为苯基。
当某些特定基团被“取代”时(如，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、芳基等)，该基团可具有独立地选自取代基列表的一个或多个取代基，优选地一至五个取代基，更优选地一至三个取代基，最优选地一至两个取代基。
就取代基而言，术语“独立地”是指在可能有不止一个此类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。
如本文所用，符号“*”应表示存在立体中心。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以对映体的形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖于本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映体存在，则该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明的化合物的一些晶体形式可以多晶型存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式(I)的组合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，提及氢在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内包括了12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式的基团：
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
AcOH ＝ 乙酸
ADDP ＝ 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN ＝ 偶氮二异丁腈
BrettPhos ＝ 2-(二环己基磷)3,6-二甲氧基-2',4',6'-
三异丙基-1,1'-联苯
[(COD)Pd(CH2TMS)2] 钯
Bu3P ＝ 三丁基膦
BuLi ＝ 丁基锂
n-BuLi ＝ 正丁基锂
Sec-BuLi ＝ 仲丁基锂
t-BuLi ＝ 叔丁基锂
Cu(OAc)2 ＝ 乙酸铜
1-甲基-3-辛基咪唑六氟磷酸盐中的三氟化二乙氨基
[C8min][PF6]中的DAST ＝ 硫
DCE ＝ 二氯乙烷
DCE ＝ 二氯乙烷
DCM ＝ 二氯甲烷
DEA ＝ 二乙胺
DEAD ＝ 偶氮二羧酸二乙酯
DIBAL或DIBAL-H ＝ 二异丁基氢化铝
DIAD ＝ 偶氮二羧酸二异丙酯
DIBAL或DIBAL-H ＝ 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA ＝ 二异丙基乙胺
DMA ＝ 己二酸二甲酯
DMAP ＝ 4-N,N-二甲氨基吡啶
DME ＝ 二甲基醚
DMF ＝ N,N-二甲基甲酰胺
DMP ＝ 戴斯马丁过碘烷
DMSO ＝ 二甲基亚砜
dppf ＝ 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
Et2NH ＝ 二乙胺
Et2O ＝ 二乙醚
Et3N或TEA ＝ 三乙胺
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
EtOH ＝ 乙醇
EtOMesylate或EtOMs ＝ 甲磺酸乙酯
EtOTriflate或EtOTf ＝ 三氟甲磺酸乙酯
hep ＝ 庚烷
HPLC ＝ 高压液相色谱
LAH ＝ 氢化铝锂
LDA ＝ 二异丙基氨基锂
LDL ＝ 低密度脂蛋白
Li(ButO)3AlH ＝ 三叔丁氧基氢化铝锂
mCPBA或m-CPBA ＝ 间氯过氧苯甲酸
Me ＝ 甲基(即，-CH3)
MeOH ＝ 甲醇
Mesyl ＝ 甲磺酰基
MOM ＝ 甲氧基甲基醚
MsCl ＝ 甲磺酰氯
MsOH ＝ 甲磺酸
MTBE ＝ 甲基叔丁基醚
NAHMDS ＝ 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NBS ＝ N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi ＝ 正丁基锂
NCS ＝ N-氯代琥珀酰亚胺
NMP ＝ N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C ＝ 碳载钯催化剂
Pd2(dba)3 ＝ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppe)Cl2 ＝ 1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯
Pd(dppf)Cl2 ＝ [1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(OAc)2 ＝ 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2或 ＝ 双(三苯基膦)氯化钯(II)
PdCl2(Ph3P)2
Pd(PPh3)4 ＝ 四(三苯基膦)钯(0)
PE ＝ 石油醚
PPA ＝ 苯丙醇胺
PPh3 ＝ 三苯基膦
P(o-tol)3或P(o-tolyl)3 ＝ 三(邻甲苯基)膦
Rochelle盐 ＝ 酒石酸钠钾
Sec-BuLi ＝ 仲丁基锂
TBAF ＝ 四正丁基氟化铵
TBDMS ＝ 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDMSCl ＝ 叔丁基二甲基氯硅烷
t-BuNO2 ＝ 硝酸叔丁酯
TEA ＝ 三乙胺
TF2O ＝ 三氟甲磺酸酐
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
THP ＝ 四氢吡喃
TLC ＝ 薄层色谱法
TMEDA ＝ 四甲基乙二胺
TMS ＝ 三甲基甲硅烷基
Tosyl ＝ 对甲苯磺酰基
TsOH或p-TsOH ＝ 甲苯磺酸
就本发明的目的而言，术语“由GPR120受体调节的”用于指病症是受GPR120受体的调节所影响，包括但不限于由GPR120受体所介导的状态。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“由GPR120受体调节的障碍”应指任何疾病、障碍或病症，其特征在于其特征性症状中的至少一种通过使用GPR120受体激动剂的治疗而受到缓解或消除。合适的示例包括但不限于肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关的心血管障碍；优选地为肥胖症、胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常或代谢综合征X；更优选地为II型糖尿病或血脂异常。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“肥胖症相关的心血管障碍”应指任何心血管疾病、障碍或病症，其中肥胖症或糖尿病(优选地为II型糖尿病)在所述障碍或病症的引发或恶化中具有作用。合适的示例包括但不限于高血压、动脉粥样硬化和心肌纤维化等。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“进行治疗”、“治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受检者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症(包括降低一种或多种症状的频率或严重性)或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“预防”应包括(a)另外症状发展的延迟或避免；和/或(b)具有已知发展途径的障碍或病症发展的延迟或避免。
本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受检者(即需要进行预防的受检者)应包括任何已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受检者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。对其有需要的受检者还可为没有表现出待预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被内科医生、临床医生或其它医学专业人士认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受检者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。例如，由于该受检者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受检者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受检者”是指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受检者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如在本书面说明书中更广泛提供的，诸如“反应”和“反应的”的术语在本文中用于提及以下中的任一种化学实体：(a)此类化学实体的实际述及的形式，和(b)此类化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产物。本领域技术人员还将认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，其中方法的两个步骤列举了有机碱或无机碱作为试剂时，则选择用于第一步骤的有机碱或无机碱可以与第二步骤的有机碱或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者它们之间的任何量或范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其它反应参数和组分的示例在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，列举所述实例并非意在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。本领域技术人员还将认识到，在本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行的情况中，所述反应步骤还可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“非质子溶剂”应意指任何不产生质子的溶剂。合适的示例包括但不限于DMF、1,4-二氧戊环、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
除非另有指明，否则如本文所用，术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的示例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
在任何用于制备本发明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
除非另有指明，否则如本文所用，术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯基——式-C(O)O-R的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺基——式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物——式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可见于文本诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“氧保护基团”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其它合适的氧保护基团可见于文本诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,1991。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术诸如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，还可使用手性HPLC与标准物对比来确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。或者，也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度来计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。一般来讲，这种前药应将是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种障碍，而该未具体描述的化合物可在向患者施用后，在体内转化为具体描述的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
对于在药物中使用而言，本发明的化合物的盐类是指无毒的“药学上可接受的盐”。但其它盐类也可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将该化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于下列：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于下列：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
通用合成方法
式(I)的化合物可根据以下方案1中所示的方法进行制备。
方案1
因此，在适当选择的偶联体系诸如DEAD/PPh3、ADDP/Bu3P、DIAD/PPh3等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧杂环己烷、CH2Cl2、甲苯等中，式(II)的受到适当地取代的化合物(通过已知方法制备或如后文所述制备的化合物)与式(III)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LGA为适当选择的离去基团，诸如OH等，并且其中A1为适当选择的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、叔丁基等)进行反应，以产生式(IV)的对应化合物。
另选地，在适当选择的碱诸如NaH等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF、DMSO、NMP等中，式(II)的受到适当地取代的化合物(通过已知方法制备或如后文所述制备的化合物)与式(III)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LGA为适当选择的离去基团，诸如F、Cl、Br、甲磺酰基等)进行反应，以产生式(IV)的对应化合物。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择，式(IV)的化合物可通过使式(V)的受到适当地取代的化合物
(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LGB为适当选择的离去基团，诸如Cl、Br、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等)，与式(III)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LGA为适当选择的离去基团，诸如OH等)在适当选择的碱诸如碳酸钾、碳酸铯、TEA、DIEA等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF、THF、DCE等中进行反应，以产生式(IV)的对应化合物。
式(IV)的化合物与适当选择的碱诸如NaOH、LiOH、KOH等进行反应；或当A1为叔丁基时与适当选择的酸诸如TFA等进行反应，以产生式(Ia)的对应化合物，其为式(I)的化合物，其中R0为C(O)OH。
或者，式(IV)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、DIBAL等进行反应，以产生式(Ib)的对应化合物，其为式(I)的化合物，其中R0为CH2OH。
式(II)化合物(其中为并且其中R2为氢)可根据以下方案2中所示的方法制备。
方案2
因此，在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppe)Cl2等存在下；在CuI存在下；在适当选择的有机碱诸如TEA、Et2NH等存在下；在适当选择的有机溶剂诸如DMF、TEA、Et2NH等中，式(2a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LGA为适当选择的离去基团，诸如Br、I、-OSO2CF3等；并且其中A2为氢或适当选择的C1-4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基等)与式(2b)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(2c)的对应化合物。
本领域的技术人员还将认识到，在式(2c)的化合物的制备中，所期望的R4和/或R5取代基可另选地通过将式(2c)的经适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与适当选择的去甲基化剂诸如BBr3等反应并且所得的化合物用例如氯二氟甲烷进行烷基化，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCF2H；或将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O-)与溴乙烷进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCH2CH3；或将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与例如1-溴-2-甲氧基乙烷进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCH2CH2OCH3；或通过将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与例如三氟甲烷磺酸三氟甲酯进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCH2CF3；或将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与例如2-溴丙烷进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCH(CH3)2；或将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与例如1-溴-2-甲基丙烷进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-OCH2CH(CH3)2；或通过将式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与例如2-(三甲基硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为-O-苯基。
或者，在铃木偶联条件下(例如，在适当选择的催化剂诸如Pd(Ph3)4等存在下)，在适当选择的碱诸如K3PO4等存在下；在适当选择的溶剂诸如THF等中，式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与适当选择的去甲基化剂诸如例如BBr3反应并且所得的产物与例如三氟甲磺酸酐进行反应；并且所得的产物与受到适当地取代的硼酸进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为CH3。
或者，在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF等中，式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为CH3O)与适当选择的去甲基化剂诸如例如BBr3反应并且所得的产物与例如三氟甲磺酸酐进行反应；并且所得的产物与例如二乙基锌进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为CH2CH3。
或者，在适当选择的溶剂诸如THF等中，式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为Cl)可与例如LiAlH4等进行反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为H。
或者，在CuI存在下，在适当选择的催化剂诸如Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在适当选择的碱诸如TEA等存在下；在适当选择的溶剂诸乙腈、DMF等中，式(2c)的受到适当地取代的化合物(其中R4和/或R5为碘代基)可与例如受到适当地取代的丙炔-1-基诸如3-甲磺酰基-1-丙炔在约70℃至约90℃的温度范围内反应，以产生式(2c)的对应化合物，其中R4和/或R5为CH3SCH2CC-。
使式(2c)的化合物反应，以产生式(IIa)的对应化合物。更具体地，在A2为氢的情况下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、MeOH、甲苯等中将式(2c)的化合物与适当选择的还原剂诸如NaBH4、LAH等进行反应，以产生式(IIa)的对应化合物。或者，在A2为适当地取代的C1-4烷氧基的情况下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、甲苯、CH2Cl2等中，在适当的温度下(如根据还原剂的选择所决定，并且本领域的技术人员易于确定)，将式(2c)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIa)的对应化合物。
式(II)的化合物(其中为并且其中，例如，R1为甲基并且R2为氢)可根据以下方案3中所示的方法制备。
方案3
因此，在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3、NaH等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如DMF、THF、CH3CN等中，式(3a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与已知化合物炔基溴化物进行反应，以产生式(3b)的对应化合物。
在催化量的CSF存在下，将式(3b)的化合物在N,N-二甲基苯胺中回流(约217℃)，以产生式(3c)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、甲苯、CH2Cl2等中将式(3c)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIb)的对应化合物。
本领域的技术人员将认识到，式(I)的化合物(其中为并且其中R1为非甲基并且/或者其中R2为非氢)可根据方案3中所示的方法通过将式Br-CC(R2)的受到适当地取代的化合物取代为炔基溴化物来进行类似地制备。
式(II)的化合物(其中为并且其中R1为甲基并且其中R2为氢)可根据以下方案4中所示的方法制备。
方案4
因此，在适当选择的碱诸如K2CO3、Cs2CO3、NaH、DIPEA等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、DMF、丙酮、CH3CN等中，式(4a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与已知化合物2-溴丙酸乙酯进行反应，以产生式(4b)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、Et2O、CH2Cl2等中将式(4b)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(4c)的对应化合物。
将式(4c)的化合物与PPA混合并在150℃下加热，以产生式(4d)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等存在下，式(4d)的化合物在60℃下在甲醇中与一氧化碳反应18h，以产生式(4e)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、CH2Cl2、甲苯等中将式(4e)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、LiBH4、DIBAL等进行反应，以产生式(IIc)的对应化合物。
式(II)的化合物(其中为并且其中R1为甲基且其中R2为氢)可根据以下方案5中所示的方法制备。
方案5
因此，将式(5a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与NaNO2和HCl(aq)反应以形成重氮盐，其随后与已知化合物KSC(＝S)OCH2CH3进行无溶剂反应，以产生式(5b)的对应化合物；其随后与适当选择的碱诸如KOH、NaOH等反应，以产生式(5c)的对应化合物。
在适当选择的碱诸如K2CO3、Cs2CO3、NaH、DIPEA等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如THF、DMF、丙酮、CH3CN等中，式(5c)的化合物与已知化合物2-溴丙酸乙酯进行反应，以产生式(5d)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、CH2Cl2、甲苯等中，优选地在约-78℃至约20℃的温度范围内，例如在约-78℃(根据还原剂的选择而确定，并且本领域的技术人员所易于确定)下，将式(5d)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LiBH4、LAH等进行反应，以产生式(5e)的对应化合物。
将式(5e)的化合物与已知化合物PPA混合并在约150℃下加热，以产生式(5f)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等存在下，在适当选择的有机碱诸如TEA存在下，在有机溶剂诸如甲醇中，式(5f)的化合物在60℃下与一氧化碳反应18h，以产生式(5g)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、CH2Cl2、甲苯等中，优选地在约-78℃至约30℃的温度范围内，例如在约-78℃下，将式(5g)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IId)的对应化合物。
本领域的技术人员将认识到，式(I)的化合物(其中为并且其中R2为氢并且其中R1为非甲基)可根据方案4或方案5中所示的方法通过将式Br-CH(R1)-CO2CH2CH3的受到适当地取代的化合物取代为2-溴丙酸乙酯来进行类似地制备。
式(I)的化合物(其中为并且其中R1为例如烷基、卤素取代的烷基、烷基酯、苯基或苄基)可根据以下方案6中所示的方法制备。
方案6
因此，式(6a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的硝化剂诸如HNO3/H2SO4、KNO3/H2SO4进行反应，以产生式(6b)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如AcOH、EtOAc、THF等中将式(6b)的化合物与适当选择的还原剂诸如Fe、SnCl2、TiCl3等进行反应，以产生式(6c)的对应化合物。
在适当选择的酸诸如pTsOH等存在下，优选地在约100℃至约120℃的温度范围内，例如在约100℃下，将式(6c)的化合物与式(6d)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(6e)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、甲苯、CH2Cl2等中，优选地在约-78℃至约30℃的温度范围内，例如在约-78℃下，将式(6e)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIe)的对应化合物。
式(I)的化合物(其中为)可根据以下方案7中所示的方法进行制备。
方案7
因此，在适当选择的有机溶剂诸如CH2Cl2等中，在大致室温下，将式(7a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与例如BBr3进行反应，以产生式(7b)的对应化合物。
在适当选择的酸诸如pTsOH、硫酸、MsOH等存在下，优选地在约80℃至约120℃的温度范围内，例如在约100℃下，将式(7b)的化合物与式(7c)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(7d)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等存在下，在适当选择的无机碱诸如K2CO3的DMF溶液存在下，将式(7d)的化合物在80℃下与一氧化碳反应18h，以产生式(7e)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙醇等中，将式(7e)的化合物与已知化合物例如TMS-重氮甲烷进行反应，以产生式(7f)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、CH2Cl2、甲苯等中，优选地在约-78℃至约30℃的温度范围内，例如在约-78℃下，将式(7f)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIf)的对应化合物。
式(I)的化合物(其中为)可根据以下方案8中所示的方法进行制备。
方案8
因此，在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如丙酮、CH3CN等存在下，优选地在约20℃至约80℃的温度范围内，例如在约55℃下，(为产生对应的酯)将式(8a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的烷基化剂诸如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等进行反应，以产生式(8b)的对应化合物，其中A3为适当选择的烷基，优选地为C1-4烷基，诸如甲基、乙基、叔丁基等。或者，将式(8a)的化合物与例如重氮甲烷的甲醇溶液，或与HCl在式A3OH的适当选择的醇中(其中A3为甲基或乙基)进行反应，以产生式(8b)的对应化合物，其中A3为对应的烷基。
在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如DMF、NMP、DMA等中，优选地在约90℃的温度下，将式(8b)的化合物与苯甲硫醇(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(8c)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如乙醇、THF、AcOH等存在下，优选地在约20℃至约80℃的温度范围内，例如在约60℃下，将式(8c)的化合物与适当选择的还原剂诸如Fe、SnCl2、TiCl2等进行反应，以产生式(8d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如甲苯、苯等中，优选地在约30℃至约80℃的升高的温度范围内，例如在约30℃的温度下，将式(8d)的化合物与例如AlCl3反应，以产生式(8e)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如NMP、DMF等中，优选地在约150℃至约170℃的升高的温度范围内，例如在约160℃的温度下，将式(8e)的化合物与式(8f)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(8g)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如乙醚、THF等中，优选地在约0℃至约22℃的温度范围内，例如在约0℃下，将式(8g)的化合物与适当选择的还原剂诸如LiAlH4、BH3·THF等进行反应，以产生式(IIg)的对应化合物。
式(I)的化合物(其中为)可根据以下方案9中所示的方法进行制备。
方案9
因此，在适当选择的溶剂诸如乙酸等中，优选地在约0℃至约室温的温度范围内，例如在约0℃下，将式(9a)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与已知化合物NH4SCN和Br2进行反应，以产生式(9b)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如1,4-二氧己环、THF、DMF等存在下，优选地在约50℃至约80℃的温度范围内，例如在约60℃下，将式(9b)的化合物与适当选择的亚硝酸盐诸如t-BuNO2、亚硝酸异戊酯等进行反应，以产生式(9c)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如乙醇等中，优选地在约70℃至约100℃的温度范围内，例如在约80℃下，将式(9c)的化合物与例如N2H4反应，以产生式(9d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如NMP等中，优选地在约120℃至约140℃的温度下，例如在约130℃下，将式(9d)的化合物与式(9e)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(9f)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等存在下，在适当选择无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF、DMSO等中，优选地在约室温至约100℃的温度范围内，例如在约80℃下，将式(9f)的化合物与一氧化碳反应，以产生式(9g)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、DCM、甲苯等中，优选地在约0℃至约22℃的温度范围内，例如在约0℃下，将式(9g)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、DIBAL等进行反应，以产生式(IIh)的对应化合物。
式(I)的化合物(其中为并且其中R1为例如甲基)可另选地根据以下方案10中所示的方法制备。
方案10
因此，在约80℃至约100℃的温度范围内，例如在约90℃下，将式(10a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与乙酸酐的乙酸溶液进行反应，以产生式(10b)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如甲苯、苯等中，优选地在约80℃至约120℃的温度范围内，例如在约111℃下，将式(10b)的化合物与已知化合物2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷-2,4-二硫化物进行反应，以产生式(10c)的对应化合物。
在适当选择的有机溶剂诸如DME、1,4-二氧己环等中，优选地在约70℃至约100℃的温度范围内，例如在约81℃下，将式(10c)的化合物与已知化合物3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉进行反应，以产生式(10d)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2等存在下，在适当选择的碱诸如TEA、DIPEA等存在下，在适当选择的式A6OH(其中A6为C1-4烷基，优选地为甲基或乙基)的醇(即C1-4烷基醇，优选地甲醇或乙醇)等中，优选地在约60℃的温度下，将式(10d)的化合物与一氧化碳反应，以产生式(10e)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2/1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁等存在下，在适当选择的无机碱诸如K2CO3等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF等中，在例如80℃的温度下，将式(10d)的化合物与一氧化碳反应，以产生式(10f)的对应化合物。
通过在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙醇等中，与已知化合物例如TMS-重氮甲烷反应，使式(10f)的化合物酯化，以产生式(10e)的对应化合物，其中A6为甲基。
在适当选择的有机溶剂诸如CH2Cl2、THF、甲苯等中，优选地在约-78℃至约22℃的温度范围内，例如在约-78℃下，将式(10e)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIj)的对应化合物。
式(I)化合物(其中为和/或)可如以下方案11所示进行制备。
方案11
因此，在适当选择的有机溶剂诸如THF、乙醚等中，将式(11a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的碱诸如NaH、苯基锂等进行反应；并且随后在适当选择的有机溶剂诸如THF、1,4-二氧己环等中与适当选择的碱诸如t-BuLi、n-BuLi、sec-BuLi等进行反应，并随后与DMF进行反应，以产生式(11b)的对应化合物。或者，将式(11a)的化合物与两个或更多个当量的，例如，n-BuLi和DMF的(例如)THF溶液进行反应，以产生式(11b)的对应化合物。
将式(11b)的化合物与式(11c)的适当选择的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)根据已知方法进行反应，以产生式(11d)的对应化合物与式(11e)的化合物的混合物，其中LG3为适当选择的离去基团诸如Br、I等。例如，在R1为烷基的情况下，将式(11b)的化合物与适当选择的烷基化剂诸如CH3I、EtOtriflate、EtOmesylate等进行反应。
在适当选择的有机溶剂诸如THF、甲醇等中，将式(11d)的化合物与式(11e)的化合物的混合物与适当选择的还原剂诸如Li(ButO)3AIH、NaBH4等进行反应，以产生式(IIk)的对应化合物与式(IIm)的化合物的混合物。
任选地根据已知方法来分离式(IIk)的化合物与式(IIm)的化合物的混合物，例如通过反相HPLC。
式(II)化合物(其中选自 和并且其中R2为非氢)可如以下方案12所述进行制备。
方案12
因此，在p-TsOH、MsOH等存在下，在已知化合物原甲酸三乙酯存在下，在适当选择的溶剂诸如甲苯、原甲酸三乙酯等中，将式(12a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Q1选自O和S)与已知化合物乙烷-1,2-二醇进行反应，以产生式(12b)的对应化合物。
将式(12b)的化合物根据已知方法进行反应，以产生式(12c)的对应化合物，其中Hal1为氯或溴。例如，在Hal1为氯的情况下，式(12b)的化合物可在乙酸存在下与Cl2进行反应。或者，在Hal1为溴的情况下，在乙酸钠等存在下，在溶剂诸如氯仿、乙酸等中，优选地在约0℃至约室温的温度范围内，式(12b)的化合物可与Br2进行反应。
将式(12c)的化合物在室温下与例如HCl水溶液进行反应，以产生式(12d)的对应化合物。
或者，随后将式(12c)的化合物进一步任选地(通过一个或多个步骤)根据已知方法进行反应，以产生式(12e)的对应化合物，其中RX选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基。例如，在例如2-(二环己基磷)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯钯催化剂(BrettPhos[(COD)Pd(CH2TMS)2])存在下，在溶液诸如甲苯中，式(12c)的化合物可与适当选择的氟化剂诸如CsF进行反应，以产生式(12e)的对应化合物，其中R2为氟。或者，可将式(12c)的化合物与适当选择的烷基碘化物诸如CH3I根据已知方法进行反应，以产生式(12e)的对应化合物，其中R2为C1-4烷基。或者，可在CH3MgBr、乙酰丙酮合镍、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨存在下，在THF中，在约50℃下，将式(12c)的化合物与适当选择的烯基锌溴化物诸如CH2＝CH-ZnBr等进行反应；或者在TEA、C:CuI、C:PdCl2(PPh3)2存在下，在DMF中，在约80℃下，与适当选择的炔基诸如CCH-CH3等进行反应，以产生式(12e)的对应化合物，其中RX为对应的C2-4烯基或C2-4炔基。
使式(12e)的化合物反应，以产生式(12d)的对应化合物。例如，将式(12e)的化合物在室温下与H+的水溶液进行反应，以产生式(12d)的对应化合物。本领域的技术人员应认识到，式(12e)的化合物(其中RX为C2-4烯基或C2-4炔基)在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下与H2(g)进行反应，以产生1,3-二氧戊环-2-基向羟甲基的转换(通过开环除去丙基)并且C2-4烯基或C2-4炔基还原成为对应的C2-4烷基。
在适当选择的溶剂诸如甲醇、THF等中，将式(12d)的化合物与适当选择的还原剂诸如Li(ButO)3AlH、NaBH4等进行反应，以产生式(IIn)的对应化合物。
可根据上文方案12中所述的过程来类似地制备式(II)的化合物(其中选自和并且其中R2为非氢)，其通过选择并用式(12e)的受到适当地取代的化合物
来置换式(12a)的化合物(其中Q1选自O和S)并且如本文所述进行反应。
式(II)的化合物(其中为并且其中R2为非氢)可另选地根据以下方案13中所述的过程制备。
方案13
因此，在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的催化剂诸如KI等存在下，在适当选择的溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈等中，优选地在约60℃至约120℃的温度范围内，例如在大致回流温度下(约70℃)，将式(13a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(13b)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(13c)的对应化合物。
优选地在约22℃至约40℃的温度范围内(例如在约30℃下)，将式(13c)的化合物与适当选择的酸诸如H2SO4、TFA、樟脑磺酸等进行无溶剂反应，以产生式(13d)的对应化合物。
在例如DMF等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、乙醚等中，将式(13d)的化合物与适当选择的碱诸如n-BuLi、异丙基氯化镁等进行反应，以产生式(13e)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如甲醇、THF、DCM等中，将式(13e)的化合物与适当选择的还原剂诸如NaBH4、DIBAL等进行反应，以产生式(IIp)的对应化合物。
式(II)的化合物(其中为并且其中R2为非氢)可另选地根据以下方案14中所述的过程制备。
方案14
因此，在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的催化剂诸如KI等存在下，在适当选择的溶剂诸如丙酮、DMF、乙腈等中，优选地在约60℃至约120℃的温度范围内，例如在大致回流温度下(约70℃)，将式(14a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(14b)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(14c)的对应化合物。
优选地在约22℃至约40℃的温度范围内(例如在约30℃下)，将式(14c)的化合物与适当选择的酸诸如H2SO4、TFA、樟脑磺酸等进行无溶剂反应，以产生式(14d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如DCM、甲醇等中，将式(14d)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LiBH4等进行反应，以产生式(IIq)的对应化合物。
本领域的技术人员将认识到，可根据如上文方案13和14所述的过程来类似地制备式(II)的化合物(其中选自和)，其通过选择并用式(14e)的受到适当地取代的化合物
来置换其中式(14b)的化合物。
可根据如下文方案15中所述的过程制备式(II)的化合物，其中R4和R5与其结合的碳原子合在一起形成
方案15
在适当选择的碱诸如NaH、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、DMF等中，将式(15a)的受到适当地取代的化合物与已知化合物溴(甲氧基)甲烷反应，以产生式(15b)的对应化合物。
在DMF等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、乙醚等中，将式(15b)的化合物与适当选择的碱诸如n-BuLi等进行反应，以产生式(15c)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如DCM、乙醚等中，将式(15c)的化合物与适当选择的酸诸如TFA、HCl等进行反应，以产生式(15d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如氯仿、DCM等中，将式(15d)的化合物与适当选择的溴化剂诸如Br2、NBS等进行反应，以产生式(15e)的对应化合物。
在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppe)Cl2等存在下，在CuI存在下，在适当选择的有机碱诸如TEA、DIPEA等存在下，无溶剂或在适当选择的溶剂诸如DMF等中，将式(15e)的化合物与式(15f)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(15g)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如THF、甲醇等中，将式(15g)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、NaBH4等进行反应，以产生式(IIr)的对应化合物。
可根据上文方案15中所述的过程来类似地制备式(II)的化合物(其中R4和R5与其结合的碳原子合在一起形成)，其通过选择或用式(15h)的受到适当地取代的化合物
来置换式(15b)的化合物并如本文描述进行反应。
可根据下文方案16中所述的过程制备式(II)的化合物，其中R4和R5与其结合的碳原子合在一起形成
方案16
因此，在适当选择的溶剂诸如乙醚、THF、DCM等中，将式(16a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的氧化剂诸如H2O2等进行反应，以产生式(16b)的对应化合物。
在适当选择的碱诸如NaH、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂诸如THD、DMF等中，将式(16b)的化合物与已知化合物溴(甲氧基)甲烷进行反应，以产生式(16c)的对应化合物。
在例如DMF等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、乙醚中，将式(16c)的化合物与适当选择的碱诸如n-BuLi等进行反应，以产生式(16d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如NaOH水溶液、氢氧化钾水溶液等中，将式(16d)的化合物与适当选择的氧化剂诸如Ag2O、mCPBA、次氯酸钠等进行反应，以产生式(16e)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙醇等中，将式(16e)的化合物与已知化合物TMS重氮甲烷进行反应，以产生式(16f)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如DCM、乙醚、THF等中，将式(16f)的化合物与适当选择的酸诸如TFA、HCl等进行反应，以产生式(16g)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如氯仿、DCM等中，将式(16g)的化合物与适当选择的溴化剂诸如Br2、NBS等进行反应，以产生式(16h)的对应化合物。
在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppe)Cl2等存在下，在CuI存在下，在适当选择的有机碱诸如DIPEA、TEA等存在下，无溶剂或在适当选择的溶剂诸如DMF等中，将式(16h)的化合物与式(16i)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(16j)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如THF、甲醇等中，将式(16j)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、NaBH4等进行反应，以产生式(IIs)的对应化合物。
可根据下文方案17中所述的过程制备式(II)的化合物，其中R4和R5与其结合的碳原子合在一起形成
方案17
因此，在适当选择的溶剂诸如氯仿、DCM等中，将式(17a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的溴化剂诸如Br2、NBS等进行反应，以产生式(17b)的对应化合物。
在适当选择的偶联剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppe)Cl2等存在下，在CuI存在下，在适当选择的有机碱诸如TEA、DIPEA等存在下，无溶剂或在适当选择的溶剂诸如DMF等中，将式(17b)的化合物与式(17c)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)进行反应，以产生式(17d)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如DCM、DCE等中，将式(17d)的化合物与适当选择的路易斯酸诸如BBr3等进行反应，以产生式(17e)的对应化合物。
在适当选择的碱诸如K-2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF、丙酮等中，将式(17e)的化合物与已知化合物3-氯-2-甲基丙-1-烯进行反应，以产生式(17f)的对应化合物。
将式(17e)的化合物加热至约180℃至约200℃的范围内的温度，例如加热至约192℃，并且保持在该温度下以实现重排，以产生式(17f)的对应化合物。
无溶剂或在适当选择的溶剂诸如DCM等中，将式(17f)的化合物与适当选择的有机酸诸如甲酸水溶液、乙酸、TFA等进行反应，以产生式(17g)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙醇等中，将式(17g)的化合物与已知化合物TMS重氮甲烷进行反应，以产生式(17h)的对应化合物。
在适当选择的溶剂诸如DCM、THF等中，将式(17h)的化合物与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH等进行反应，以产生式(IIt)的对应化合物。
可根据下文方案18中所示的方法制备式(II)的化合物，其中为其中R2为氢并且其中R1选自-CN、-C(O)O-(C1-4烷基)和-C(O)-(C1-4烷基)。
方案18
因此，在适当选择的酸诸如TFA等存在下，在约室温至约100℃的温度范围内，例如在约80℃下，将式(18a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG4为适当选择的基团诸如CH3、Br、I等)与例如六亚甲基四胺进行无溶剂反应，以产生式(18b)的对应化合物。
在适当选择的碱诸如碳酸钾、Cs2CO3等存在下，在适当选择的有机溶剂诸如乙腈、丙酮、DMF等中，将式(18b)的化合物与式(18c)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG5为适当选择的离去基团诸如Cl、Br、I、OSO2CF3等，并且其中R1选自-CN、-C(O)O-(C1-4烷基)和-C(O)-(C1-4烷基))进行反应，以产生式(18d)的对应化合物。
使式(18d)的化合物进行反应，以产生式(IIv)的对应化合物，其中LGB为适当选择的离去基团诸如Br、OH等。在LG4为甲基的情况下，在例如AlBN等存在下，在适当选择的溶剂诸如DCM、CCl4等中，在约50℃至约80℃的温度范围内，将式(18d)的化合物与适当选择的溴化剂诸如NBS等反应，以产生式(IIv)的对应化合物，其中LGB为Br。
或者，在LG4为溴或碘的情况下，在适当选择的催化剂诸如Pd(dppf)Cl2等存在下，在适当选择的碱诸如TEA、DIPEA等存在下，在式A4OH的适当选择的醇中(其中A4选自C1-4烷基，优选地为甲基或乙基)，在例如约60℃的温度下，将式(18d)的化合物与一氧化碳进行反应，以产生式(18e)的化合物，其为对应的酯。
随后在适当选择的有机溶剂诸如CH2Cl2、THF、甲苯等中，优选地在约-78℃至约22℃的温度范围内，例如在约-78℃下，将所述对应的酯与适当选择的还原剂诸如DIBAL、LAH、LiBH4等进行反应，以产生式(IIv)的对应化合物，其中LGB为OH。
或者可根据下文方案19中所述的过程制备式(I)的化合物，其中为并且其中R1选自-(C1-4烷基)-NRARB、-(C1-4烷基)-NRA-C(O)-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-NRA-SO2-(C1-4烷基)。
方案19
因此，根据例如上文方案2所述制备的式(19a)的受到适当地取代的化合物(其中A5为-(C1-4烷基)-，并且其中LGC为OH或适当选择的C1-4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基等)根据已知方法进行保护，以产生式(19b)的对应化合物，其中PG1为对应的氧保护基团。例如，可将式(19a)的化合物与TBDMSCI的THF溶液进行反应，以产生式(19b)的对应化合物，其中PG1为TBDMS。
在适当选择的溶剂诸如THF、MeOH、甲苯等中，将式(19b)的化合物与适当选择的还原剂诸如LAH、NaBH4等进行反应，以产生式(19c)的对应化合物。
如上文方案1所描述，例如，在适当选择的偶联体系诸如例如PPh3与DEAD的混合物存在下，在适当选择的溶剂诸如THF中，将式(19c)的化合物与式(IIIa)的受到适当地取代的化合物进行反应，以产生式(19d)的对应化合物。
根据已知的方法，例如，在保护基团为TBDMS的情况下，通过与TBAF的THF溶液进行反应来对式(19d)的化合物进行去保护，以产生式(19e)的对应化合物。
在适当选择的有机碱诸如TEA等存在下，在适当选择的溶剂诸如DCM等中将式(19e)的化合物与例如甲磺酰氯进行反应，以产生式(19f)的对应化合物。
随后在一个或多个步骤中，根据已知方法使式(19f)的化合物进行反应以进一步官能化所述R1取代基团。例如，可在适当选择的碱诸如K2CO等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF等中，将式(19f)的化合物与式NRARB的受到适当地取代的化合物进行反应，以产生式(19g)的对应化合物，其中RN为NRARB。或者，可将式(19f)的化合物在适当选择的溶剂诸如DMF等中与NaN3进行反应；并随后在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下在适当选择的溶剂诸如甲醇等中与适当选择的还原剂诸如氢进一步进行反应，以产生式(19g)的对应化合物，其中RN为NH2。
本领域的技术人员将认识到，可根据已知方法使式(19g)的化合物(其中RN为NH2)进一步反应以官能化末端氨基，例如，通过与受到适当地取代的酰氯或受到适当地取代的磺酰氯进行反应，以产生式(19g)的对应化合物，其中RN分别为-NH-C(O)-(C1-4烷基)或-NH-SO2-(C1-4烷基)。
本领域的技术人员还将认识到，如上文方案1中描述的式(19g)的化合物对应于式(IV)的化合物，并且其可以如上文方案1中描述进行反应，以产生式(Ia)或式(Ib)的对应化合物。
可根据下文方案20中所述的过程来制备式(I)的化合物，其中为并且其中R1为例如-(C1-4烷基)-CF2H或-CHCHF。
方案20
因此，在适当选择的溶剂诸如THF、DCM等中，将根据例如上文方案19中所描述而制备的式(19e)的受到适当地取代的化合物(其中羟基基团与A5-(C1-4烷基)-在其末端碳原子处结合)与适当选择的氧化剂诸如戴斯马丁氧化剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)、氯铬酸吡啶等进行反应，以产生式(19h)的对应化合物(其中-A5＝O为对应的醛)。
在适当选择的溶剂诸如THF、DCM等中，在约0℃至约室温的温度范围内，将式(19h)的化合物与适当选择的氟化剂诸如三氟化二乙氨基硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等进行反应，以产生式(19i)的对应化合物。
本领域的技术人员还将认识到，根据上文方案1中描述的式(19i)的化合物对应于式(IV)的化合物，并且其可如上文方案1中描述进行反应，以产生式(Ia)或式(Ib)的对应化合物。
或者，在A2为-CH2-的情况下，可在适当选择的溶剂诸如THF、甲醇等中，在例如室温下，将式(19i)的化合物与适当选择的碱诸如甲醇钠、氢氧化钠等进行反应，以产生式(19j)的对应化合物。
本领域的技术人员还将认识到，根据上文方案1中描述的式(19j)的化合物对应于式(IV)的化合物，并且其可以如上文方案1中描述进行反应，以产生式(Ia)或式(Ib)的对应化合物。
式(III)化合物可根据以下方案21所述的过程进行制备。
方案21
因此，在适当选择的催化剂诸如PdCl2、Pd(OAc)2等存在下，在适当选择的配体诸如P(o-甲苯基)3、PPh3等存在下，在适当选择的碱诸如DIPEA、TEA等存在下，在适当选择的溶剂诸如DMF、NMP等中，优选地在约110℃至约140℃的温度范围内，例如，在约120℃下，将式(21a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中为LG2适当选择的离去基团诸如溴、碘、三氟甲磺酸根等，并且其中LG4为OH(当W为C(R9)时)或卤素(当W为N时))与式(21b)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中A1为适当选择的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、叔丁基等等)进行反应，以产生式(21c)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下，在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙酸乙酯等中，将式(21c)的化合物与适当选择的还原剂诸如H2气体等进行反应，以产生式(IIIa)的对应化合物。
本领域技术人员将认识到，可根据上文方案19中所述的过程来替代性地制备式(III)的化合物，其通过选择并用式(21d)的受到适当地取代的化合物
来置换式(21a)的化合物并且使如本文描述的所述化合物反应，以产生式(21e)的对应化合物
随后在适当选择的溶剂诸如DCM、DCE等中，将该化合物与适当选择的路易斯酸诸如BBr3等进行反应，以产生式(III)的对应化合物。
可根据下文方案22中所述的过程来制备式(III)的化合物，其中W为C(R9)，并且其中R6和R7如本文所定义，例如，其中R6和R7与其结合的碳原子合并在一起形成
方案20
因此，在适当选择的路易斯酸诸如TiCl4等存在下，在适当选择的溶剂诸如DCM、DCE等中，将式(22a)的受到适当地取代的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与已知的化合物二氯甲醚进行反应，以产生式(22b)的对应化合物。
在适当选择的碱诸如NaH、NaHMDS等存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、DCM等中，将式(22b)的化合物与已知化合物乙基(三苯基正膦基)乙酸酯进行反应，以产生式(22c)的对应化合物。
在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下，在适当选择的溶剂诸如甲醇、乙酸乙酯等中，将式(22c)的化合物与适当选择的还原剂诸如H2气体进行反应，以产生式(IIIb)的对应化合物。
本领域的技术人员将认识到，另选地可根据已知方法通过使式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为例如碘)进行反应来将R4取代基结合到式(I)的化合物中。例如，
(a)在CuI、NMP/DMP存在下，可将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为碘)在约100℃下与例如2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯进行反应，随后在THF与水的混合物中与碱，例如LiOH进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为CF3；或者
(b)在催化剂诸如Pd(PPh3)2Cl2存在下，在CO(g)存在下，在溶剂诸如DMF中，可将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为碘)与例如式HNRCRD的受到适当地取代的胺(已知化合物)进行反应；随后在THF与水的混合物中与碱，例如LiOH进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为对应的取代的酰胺(-C(O)-NRCRD)；或者
(c)在Pd2(dba)3、DIPEA和LiCl存在下，在DMF中，在微波下在约150℃下，可将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为碘)与例如乙酸酐进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为-C(O)CH3；其可进一步任选地与例如已知化合物DAST(处于[C8min][PF6])在约55℃下反应过夜；随后在THF与水的混合物中与碱例如LiOH进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为-CF2(CH3)2，或者
(d)在DIPEA、n-BuLi、ZnCl2·TMEDA、Pd(PPh3)4存在下，在约80℃下，将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为碘)与例如已知化合物2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯进行反应过夜，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为-CC-CF3；或者
(e)在CuI、Pd(PPh3)2Cl2、TEA存在下，在例如乙腈中，在约70℃至约90℃下，将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为碘)与例如氟取代的、氯取代的或TMS取代的乙炔进行反应过夜；随后在THF与水的混合物中与碱例如LiOH进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为对应的氟取代的、氯取代的或TMS取代的乙炔基；其可进一步与例如TBAF的THF溶液在约30℃下进行反应，随后在THF与水的混合物中与碱例如LiOH进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为乙炔基。
本领域的技术人员将认识到，另选地可根据已知方法通过使式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为，例如，CH3SCH2CC-)进行反应来将R4取代基结合到式(I)的化合物中。例如，
(a)在适当选择的溶剂诸如DCM、水/甲醇等中，可将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为CH3SCH2CC-)与适当选择的氧化剂诸如mCPBA、过氧硫酸氢钾、过氧化氢等进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为CH3SO2CH2CC-；或者
(b)在适当选择的催化剂诸如Pd/C等存在下，可将式(IV)的受到适当地取代的化合物(其中R4为CH3SCH2CC-)与适当选择的还原剂诸如氢进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为CH3SCH2CH2CH2-；随后在适当选择的溶剂诸如DCM、水/甲醇等中，将该化合物与适当选择的氧化剂诸如mCPBA、过氧硫酸氢钾、过氧化氢等进行反应，以产生式(IV)的对应化合物，其中R4为CH3SO2CH2CH2CH2-。
本领域的技术人员还将认识到，还可将上文描述的转化应用于式(IV)的化合物(其中为R5碘)，以产生式(IV)的对应化合物，其中R5基团如所描述进行官能化。
药物组合物
本发明还包括含有一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种本文所述的本发明化合物与药学上可接受的载体紧密混合而制备含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如口服给药、非肠道给药)，载体可采取多种形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有物质诸如糖或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成并且可添加其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明的化合物与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内注射之类的非肠道给药)所期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂诸如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药学上可接受的载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于非胃肠给药，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或者其中的任何量或范围，并且可以以下剂量给予：约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天或者其中的任何量或范围，优选约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天，优选约1.0mg/kg/天至约25mg/kg/天或者其中的任何量或范围。然而，根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口给药、非肠道给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药学上可接受的载体(如常规的制片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或以其它方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂型组分和外剂型组分，后者为在前者上面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，并且使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包含与材料诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素一起的多种聚合酸。
本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用食用油类(诸如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
也可用包含任何本文所定义的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物来实施治疗本文所述的障碍的方法。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围，优选约1.0mg至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，并且可构造成任何适于所选的给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的组合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个剂量方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，该悬浮剂或分散剂诸如合成树胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药学上可接受的载体紧密混合，根据施用(如口服给药或非肠道给药)所需的制剂形式，该载体可采取多种的形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于美国药学协会(American PharmaceuticalAssociation)和英国药学会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的TheHandbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如Pharmaceutical DosageForms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；MarcelDekker,Inc.出版。
只要需要治疗如本文所述的障碍，就可以任何上述组成并根据本领域确定的剂量方案施用本发明的化合物。
产物的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约1,000mg的宽范围内，或者其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，组合物优选地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约300mg或其中的任何量或范围的剂量水平供应。优选地，该范围为约0.1至约100.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约50.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。更优选地，该范围为约1.0至约25.0mg/kg体重/天或者其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病病症的进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常公认的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定障碍的那些中的人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实例
以下实例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实例之后的权利要求书中所示出的本发明。
在下面的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油、泡沫、树胶、糖浆等。
实例1
3-{4-[(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
在-40℃下，向3-溴5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(6g，24.09mmol，如实例5步骤(b)中所制备)、PdCl2(PPh3)2(1.68g，2.39mmol)、CuI(456mg，2.39mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(24mL)和三乙胺(4.85g，47.93mmol)的混合物中引入1-丙炔(1.9g，47.42mmol)持续30分钟，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时并在75℃下过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的混合物。用水(3×25mL)洗涤所得的混合物。在无水硫酸钠上干燥所得的混合物并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(5/95)纯化所得的残余物，以产生5-氟-2-甲基1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为白色固体。
b)(5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇
在0℃下，向5-氟-2-甲基1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2g，9.61mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中分批加入LAH(548mg，14.44mmol)。随后在0℃下将所得的溶液在水/冰浴中搅拌30min。随后通过加入Na2SO4·10H2O(3g)来猝灭所述反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(40/60)纯化所得的残余物，以产生(5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇，其为黄色油。
c)甲磺酸(5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入(5-氟-2-甲基1-苯并呋喃-7-基)甲醇(2.8g，15.54mmol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(4.72g，46.64mmol)。随后在0℃下向所得的混合物中逐滴搅拌加入MsCl(4.47g)。在0℃下将所得的溶液在水/冰浴中搅拌3h。用DCM(100mL)稀释所得的溶液。用水(3×30mL)洗涤所得的混合物。在无水硫酸钠上干燥所得的混合物并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物，以产生甲磺酸(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲酯，其为无色油。
d)3-(4-((5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(2.15g，9.67mmol)(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸钾(4.01g，29.01mmol)和甲磺酸(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲酯(2.5g，9.68mmol)。在室温下，将所得的溶液搅拌过夜。用水(15mL)稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(5/95)纯化所得的残余物，以产生3-(4-((5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为白色固体。
e)3-{4-[(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
向150-mL的圆底烧瓶中加入3-[4-[(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(3.5g，9.10mmol)、四氢呋喃(50mL)、水(50mL)和LiOH(1.1g，45.93mmol)。在室温下，将所得的溶液搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物，并使用1N的HCl将所述溶液的pH调节至4-5。通过过滤收集固体。在减压下将所得的固体在烘箱中干燥，以产生3-{4-[(5-氟-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(300MHz,CDCl3):δ:7.06-7.13(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.32(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),2.26(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21FO4，计算值为355.1(M-H)，实测值为355.1。
实例2
3-(4-{[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
a)5-氟-2-异戊基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的密封管中加入3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1g，4.02mmol，如实例5的步骤(b)所述制备)、Pd(PPh3)2Cl2(282mg，0.40mmol)、CuI(76mg，0.40mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、TEA(814mg，8.04mmol)和5-甲基-1-己炔(758mg，7.88mmol)。在75℃下将所得的溶液搅拌过夜。使用乙酸乙酯(30mL)稀释所得的溶液。用饱和盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30)纯化所得的残余物，以产生5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)(5-氟-2-异戊基苯并呋喃-7-基)甲醇
在0℃下向5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(300mg，1.14mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分数批加入LAH(129mg，3.40mmol)。在15℃下将所得的溶液搅拌1h。随后通过加入硫酸钠10H2O(2g)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:10)纯化所得的残余物，以产生200mg(67％)的[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇，其为黄色油。
c)3-(4-((5-氟-2-异戊基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向50-mL的三颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(50mg，0.19mmol，90％)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(70mg，0.31mmol)(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)、PPh3(83mg，0.32mmol)、四氢呋喃(3mL)和DEAD(55mg，0.32mmol)。在30℃下将所得的溶液搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(40/1)纯化所得的残余物，以产生3-(4-[[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为黄色油。
d)3-(4-{[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
向3-(4-[[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(60mg，0.14mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入LiOH(60mg，2.51mmol)的水(3mL)溶液。在30℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2N)将该溶液的pH值调节至pH 5。使用乙酸乙酯的乙酸乙酯(2×5mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物，以产生3-(4-{[5-氟-2-(3-甲基丁基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.05-7.11(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.8(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.30(s,2H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.77(d,J＝7.5Hz,1H),2.60(t,J＝8.4Hz,2H),2.25(s,7H),1.60-1.68(m,3H),0.96(d,J＝6.0Hz,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29FO4，计算值为413(M-H)，实测值为413。
实例3
3-(4-{[5-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)5-氟-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向30-mL密封管中(用氮气惰性气氛吹扫并保持)加入3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.24g，4.98mmol，如实例5的步骤(b)中所述制备)、3-丁炔-1-醇(700mg，9.99mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(350mg，0.50mmol)、CuI(95mg，0.50mmol)、三乙基胺(1.01g，9.98mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在75℃下将所得的溶液搅拌21h。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(21/79)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生5-氟-2-(2-羟乙基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C12H11FO4，计算值为239(M-H)，实测值为239。
b)5-氟-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的3颈圆底烧瓶中加入5-氟-2-(2-羟乙基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(500mg，2.10mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、氢化钠(150mg，3.75mmol，60％)和碘甲烷(540mg，3.80mmol)。在30℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×5mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用氯化钠(水溶液)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。通过加入活性炭来对所得的溶液脱色，以产生5-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C13H13FO4，计算值为253(M-H)，实测值为253。
c)3-(4-{[5-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
通过使5-氟-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯与根据如实例2中所述的过程制备的3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14-7.07(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),5.30(s,2H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,3H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(t,J＝8.1Hz,2H),2.25(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25FO5，计算值为423.2(M+Na)，实测值为423.2。
实例4
3-{4-[(5-氟-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以1-戊炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.06-7.12(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.30(s,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),2.57-2.63(m,2H),2.25(s,6H),1.17-1.84(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25FO4，计算值为407.2(M+Na)，实测值为407.1。
实例5
3-(4-{[5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
向1-L的圆底烧瓶中加入5-氟-2-羟基苯甲酸(20g，128.11mmol)、甲醇(250mL)和硫酸(20mL)。在80℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(300mL)稀释所得的溶液。用碳酸氢钠(3×100mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(95/5)纯化所得的残余物，以产生5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯，其为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C8H7FO3，计算值为172(M-H)，实测值为172。
b)3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(14g，82.29mmol)的甲醇(400mL)溶液中加入Br2(14.5g，90.73mmol，1.13当量)的甲醇(200mL)溶液。将所得的溶液在15℃下搅拌过夜。浓缩所得的溶液并使用PE/EtOAc(95:5)通过硅胶柱来纯化，从而产生3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯，其为淡黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C8H6BrFO3，计算值为249(M+H)，实测值为249。
c)5-氟-2-(((三甲基甲硅烷基)氧)甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
在25℃下将3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.86g，7.47mmol)、三甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(1.92g，14.97mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(52.5mg，0.07mmol)、TEA(1.515g，14.97mmol)、CuI(142.5mg，0.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中搅拌1h并随后在75℃下搅拌21h。使用水(7.5mL)来稀释所得的混合物。使用乙酸乙酯(3×15mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(20:1～3:1)纯化所得的残余物，以产生5-氟-2-[[(三甲基甲硅烷基)氧]甲基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为淡黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C14H14FO4Si，计算值为297(M+H)，实测值为297。
d)5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向5-甲基-2-[[(三甲基甲硅烷基)氧]甲基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2.96g，5.06mmol，50％)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入TBAF(5.24g，20.04mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌30分钟。将所得的混合物真空浓缩。用水(1×100mL)洗涤所得的混合物。使用乙酸乙酯(3×100mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(2×50mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥并浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(20:1～2:1)纯化所得的残余物，以产生2-(羟甲基)-5-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为淡黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C11H9FO4，计算值为225(M-H)，实测值为225。
e)2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯
在20℃下将5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-羧酸酯(800mg，3.57mmol)、TBDMSCl(566.2mg，3.75mmol)、二氯甲烷(20mL)和咪唑(243mg，3.57mmol)的混合物过夜搅拌。使用水(1×5mL)来洗涤所得的混合物。使用DCM(3×30mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(200:1～10:1)纯化所得的残余物，以产生2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为淡黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C17H23FO4Si，计算值为339(M+H)，实测值为339。
f)(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(700mg，2.07mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入LiAlH4(236.1mg，6.22mmol)。在20℃下将所得的溶液搅拌5分钟。随后通过加入Na2SO4·10H2O(500mg)来猝灭该反应。滤出固体。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(200:1～5:1)纯化所得的残余物，以产生(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲醇，其为淡黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C16H23FO3Si，计算值为311(M+H)，实测值为311。
g)3-(4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧 基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(124mg，0.40mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(107mg，0.48mmol)、DEAD(84mg，0.48mmol)和PPh3(126mg，0.48mmol)。在30℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(200:1～50:1)纯化所得的残余物，以产生3-[4-[(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C29H39FO5Si，计算值为515(M+H)，实测值为515。
h)3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向3-[4-[(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(100mg，0.19mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入TBAF(105mg，0.40mmol)。在20℃下将所得的溶液搅拌1h。使用水(1×5mL)来洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(20:1～4:1)纯化所得的残余物，以产生3-(4-[[5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为白色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25FO5，计算值为401(M-H)，实测值为401。
i)3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向3-(4-[[5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(90mg，0.22mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入LiOH(90mg，3.76mmol)的水(5mL)溶液。在20℃下将所得的溶液搅拌14h。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH调节至pH6。通过过滤收集固体以产生3-(4-[[5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.38-7.41(dd,J1＝2.7Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18-7.12(dd,J1＝2.4Hz,J2＝2.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.30(s,1H),4.58(s,1H),2.73-2.80(m,2H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21FO5，计算值为395.1(M+Na)，实测值为395.1。
实例6
3-(4-{[5-氟-2-(2-羟乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸
根据如实例5中所述的过程，在步骤(e)中以5-氟-2-(2-羟甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(如实例3的步骤(a)中所述制备)替代5-氟-2-(羟甲基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.18-7.13(m,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.340(s,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.98(t,J＝8.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23FO5，计算值为409(M+Na)，实测值为409。
实例7
3-{4-[(2-环戊基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以环戊基乙炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.06-7.11(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.30(s,2H),3.16-3.24(m,1H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.60(t,J＝8.4Hz,2H),2.25(s,6H),1.99-2.11(m,2H),1.69-1.80(m,9H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H27FO4，计算值为433.2(M+Na)，实测值为433.0。
实例8
3-(4-{[2-(环戊基甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以2-丙炔-1-基环戊烷替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.06-7.11(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.29(s,2H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.75(d,J＝7.2Hz,1H),2.60(t,J＝8.4Hz,2H),2.25-2.34(m,7H),1.79-1.86(m,2H),1.54-1.68(m,4H),1.25-1.31(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H29FO4，计算值为447(M+Na)，实测值为447。
实例9
3-{4-[(2-苄基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以2-丙炔-1-基苯替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.25-7.36(m,5H),7.04-7.13(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(s,2H),4.11(s,2H),2.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(d,J＝3.3Hz,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C27H25FO4，计算值为431(M-H)，实测值为431。
实例10
3-(4-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以甲氧基乙炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.42-7.45(m,1H),7.23-7.27(m,1H),6.86-6.95(m,3H),5.31(s,2H),4.55(s,2H),2.72-2.80(m,3H),2.50(s,3H),2.38-2.43(m,1H),2.16(s,3H),2.12(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23FO5，计算值为409(M+Na)，实测值为409。
实例11
3-(4-{[5-氟-2-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以3-甲基-1-丁炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.07-7.11(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.30(s,2H),2.97-3.11(m,1H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25FO4，计算值为407.2(M+Na)，实测值为407.1。
实例12
3-(4-{[5-氟-2-(2-甲基丙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以4-甲基-1-戊炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.07-7.11(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.30(s,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.57-2.64(m,2H),2.25(s,6H),2.00-2.18(m,1H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H27FO4，计算值为399(M+Na)，实测值为399。
实例13
3-[4-({2-[2-(乙酰氨基)乙基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2,3-二甲基苯 基]丙酸
a)3-(4-((5-氟-2-(2-((甲磺酰基)氧)乙基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸乙酯
向100-mL的3颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入3-(4-[[5-氟-2-(2-羟乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(1.3g，3.14mmol，如实例6中所述制备)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(950mg，9.39mmol)和MsCl(715mg)。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×100mL)提取所得的溶液，并合并有机层。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/20)纯化所得的残余物。合并所收集的级分，并真空浓缩，以产生3-[4-([5-氟-2-[2-(甲磺酰基氧基)乙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29FO7S，计算值为493(M+H)，实测值为493。
b)3-(4-((2-(2-叠氮乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸 乙酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入3-[4-([5-氟-2-[2-(甲烷磺酰基氧基)乙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(1g，2.03mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和NaN3(132mg，2.03mmol)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)纯化所得的残余物。合并所收集的级分，真空浓缩，以产生3-(4-[[2-(2-叠氮乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C24H26FN3O4，计算值为440(M+H)，实测值为440。
c)3-(4-((2-(2-氨乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙 酯
向3-(4-[[2-(2-叠氮乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(700mg，1.59mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入碳载钯(700mg)和氢，并将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-(4-[[2-(2-氨乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为无色油。
d)3-(4-((2-(2-乙酰胺乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸乙酯
向8-mL的小瓶中加入3-(4-[[2-(2-氨乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(50mg，0.12mmol)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(36mg，0.36mmol)和乙酰氯(11mg，0.14mmol)。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-(4-[[2-(2-乙酰胺乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C26H30FNO5，计算值为456(M+H)，实测值为456。
e)3-[4-({2-[2-(乙酰氨基)乙基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2,3-二甲基 苯基]丙酸
向3-(4-[[2-(2-乙酰胺乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(40mg，0.09mmol)的1mL THF溶液中加入LiOH(40mg，1.67mmol)的水(1mL)溶液。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用乙酸乙酯(2×1mL)提取所得的溶液，并将含水层合并。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至pH 2。使用乙酸乙酯(3×2mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物以产生1.9mg(5％)的3-(4-[[2-(2-乙酰胺乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),8.03(s,1H),7.36(d,J＝9.9Hz,1H),7.19(d,J＝9.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.32(s,1H),3.43-3.37(m,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.45-2.18(m,2H),2.18(s,6H),1.81(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H26FNO5，计算值为428(M+H)，实测值为428。
实例14
3-{4-[(5-氟-2-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二 甲基苯基}丙酸
a)3-(4-((5-氟-2-(2-(甲基磺胺基)乙基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸乙酯
向8-mL的小瓶中加入3-(4-[[2-(2-氨乙基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(50mg，0.12mmol，如实例13的步骤(c)中所述制备)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(36mg，0.36mmol)和甲磺酰氯(16mg，0.14mmol)。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-(4-[[5-氟-2-(2-甲烷磺酰胺乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为黄色油。质谱(ESI,m/z)：针对C25H30FNO6S，计算值为492(M+H)，实测值为492。
b)3-{4-[(5-氟-2-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3- 二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:7.41-7.37(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.32(s,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.40(m,4H),2.18-2.09(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H26FNO6S，计算值为464(M+H)，实测值为464。
实例15
3-[4-({2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2,3-二甲基苯 基]丙酸
a)3-(4-((2-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯 基)丙酸乙酯
向8-mL的小瓶中加入3-[4-([5-氟-2-[2-(甲磺酰基氧基)乙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(100mg，0.20mmol，如实例13中所述制备)、二甲胺(49mg，1.09mmol)、碳酸钾(84mg，0.61mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。在40℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水来淬灭该反应。使用乙酸乙酯(3×1mL)提取所得的溶液，并合并有机层。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)纯化所得的残余物。合并所收集的级分，并真空浓缩以产生3-[4-([2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C26H32FNO4，计算值为442(M+H)，实测值为442。
b)3-[4-({2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氟-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2,3-二甲基 苯基]丙酸
根据如实例1中所述的过程来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ:9.62(s,1H),7.45-742(m,1H),7.267-7.22(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.91-6.86(m,2H),5.32(s,2H),3.53-3.48(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.88(s,6H),2.81(t,J＝8.1Hz,3H),2.43(t,J＝7.2Hz,3H),2.18-2.16(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H28FNO4，计算值为414(M+H)，实测值为464。
实例16
3-{4-[(2-叔丁基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例2中所述的过程，在步骤(a)中以3,3-二甲基-1-丁炔替代5-甲基-1-己炔来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.09-7.15(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.33(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,1H),2.62(t,J＝7.5Hz,1H),2.27(s,6H),1.39(s,9H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H27FO4，计算值为399(M+H)，实测值为399和416(M+H3O)。
实例17
3-{4-[(5-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸甲酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入5-乙氧基-2-羟基苯甲酸甲酯(5g，27.45mmol)、甲醇(100mL)和Br2(4.83g，30.22mmol)。在室温下，将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液，并用Na2SO3(水溶液)洗涤(3×20mL)。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸甲酯，其为淡黄色固体。质谱(ESI,m/z)：针对C10H11BrO4，计算值为275.0(M+H)，实测值为275.0。
b)5-甲氧基-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
根据实例2的步骤(a)中的过程，通过使1-丁炔和3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
c)(5-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯
根据实例1步骤(b)中的过程，通过以LiAlH4还原和甲磺酸酯化来使3-溴-5-乙氧基-2-羟基苯甲酸甲酯进行反应，从而制备该标题化合物。
d)3-(4-((5-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入(5-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(121mg，0.41mmol)、碳酸钾(168mg，1.22mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(90mg，0.40mmol)。在室温下，将所得的溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×20mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-[4-[(5-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为无色油。质谱(ESI,m/z)：针对C26H32O5，计算值为425(M+H)，实测值为425。
e)3-{4-[(5-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ:6.98(s,1H),6.96(d,J＝3.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),6.32(s,1H),5.28(s,2H),4.03(q,J＝5.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.9Hz,2H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H),2.59(t,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,6H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H28O5，计算值为395(M-H)，实测值为395。
实例18
3-(2,3-二甲基-4-{[2-丙基-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基)丙 酸
a)5-碘-2-丙基苯并呋喃-7-甲醛
根据实例2步骤(a)中的过程使2-羟基-3,5-二碘苯甲醛和1-戊炔进行反应来制备该标题化合物。
b)(5-碘-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇
向5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-甲醛(2.7g，8.60mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入LiBH4(570mg，25.91mmol)。在0℃下将所得的溶液搅拌30分钟。随后通过加入水(5mL)来猝灭该反应。将所得的混合物真空浓缩。使用乙酸乙酯(3×30mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用石油醚/EtOAc(200:1～5:1)纯化所得的残余物，以产生(5-碘-2-丙基1-苯并呋喃-7-基)甲醇，其为淡黄色固体。
c)3-(4-((5-碘-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
根据实例1中的过程，通过使(5-碘-2-丙基1-苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
d)3-(2,3-二甲基-4-((2-丙基-5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸 乙酯
在100℃下将3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(150mg，0.29mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(443mg，2.31mmol)和CuI(438mg，2.30mmol)在NMP/DMF(7/7mL)中的混合物搅拌18h。使用水(15mL)来稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×30mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(200:1～10:1)纯化所得的残余物，以产生3-(2,3-二甲基-4-[[2-丙基-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，其为淡黄色油。
e)3-(2,3-二甲基-4-{[2-丙基-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基) 丙酸
根据如实例1中所述的过程来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.60(s,1H),6.98-7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),5.33(s,2H),2.93-2.98(t,J＝7.8Hz,2H),2.75-2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.58-2.63(t,J＝7.9Hz,2H),2.24(s,6H),1.72-1.85(m,2H),0.99-1.04(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H25F3O4，计算值为433(M-H)，实测值为433。
实例19
3-{4-[(5-乙炔基-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-(2,3-二甲基-4-((2-丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-7-基)甲 氧基)苯基)丙酸乙酯
在90℃下将3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(150mg，0.29mmol，如实例18中所述制备)、乙炔基三甲基硅烷(57mg，0.58mmol)、CuI(5.5mg，0.03mmol)、TEA(58mg，0.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌18h。使用水(15mL)来稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×30mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(200:1～10:1)纯化所得的残余物，以产生3-[2,3-二甲基-4-([2-丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯，其为淡黄色油。
b)3-(4-((5-乙炔基-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向3-[2,3-二甲基-4-([2-丙基-5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯(150mg，0.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入TBAF(0.6mL，2.00当量)。在30℃下将所得的溶液搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩。用水(5mL)稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×15mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-[4-[(5-乙炔基-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为淡黄色油。
c)3-{4-[(5-乙炔基-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据实例1中的过程，通过使3-(4-((5-乙炔基-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.50(s,1H),6.97-6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.28(s,2H),2.92-3.00(m,3H),2.72-2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.57-2.63(t,J＝8.1Hz,2H),2.24(s,6H),1.71-1.83(m,2H),0.98-1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H26O4，计算值为389(M-H)，实测值为389。
实例20
3-{4-[(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-羟基-6-甲氧基苯甲酸(20g，118.94mmol)、甲醇(300mL)和硫酸(5mL)的混合物加热用以回流过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/己烷(1/30)纯化所得的残余物，以产生2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯，其为无色油。
b)3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向500-mL的圆底烧瓶中加入2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(15g，82.34mmol)、CH3CN(200mL)、NCS(10.9g，81.63mmol)和CF3COOH(20mL)。在25℃下将所得的溶液搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(300mL)稀释所得的溶液。使用盐水(300mL)、NaHCO3(水溶液)(300mL)和盐水(300mL)洗涤所得的混合物(300mL)。在硅胶柱上使用EtOAc/PE(1/30)纯化所得的残余物，以产生3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，其为无色油。
c)3-溴-5-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
向500-mL的圆底烧瓶中加入3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.7g，49.40mmol)、CH3CN(200mL)和NBS(6.59g，3.42mmol)。在75℃下将所得的溶液搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(30/1-1/10)纯化所得的残余物，以产生3-溴-5-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯，其为黄色固体。
d)5-氯-2-乙基-6-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向150-mL的密封管中加入3-溴-5-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，33.84mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.7g，8.12mmol)、CuI(772mg，4.05mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)、三乙胺(8.1g，80.05mmol)和1-丁炔(4.3g，79.50mmol)。在75℃下将所得的混合物搅拌过夜。随后通过加入水(100mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×100mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×200mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-乙基-6-甲氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为棕色油。
e)5-氯-2-乙基-6-羟基苯并呋喃-7-羧酸
在-70℃下向5-氯-2-乙基-6-甲氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(7g，26.05mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入BBr3(14mL)。在25℃下将所得的溶液搅拌1h。随后通过加入水(300mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×200mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×300mL)洗涤所得的混合物。在硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩，以产生5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸，其为棕色油。
f)5-氯-2-乙基-6-羟基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸(4g，16.62mmol)、甲醇(100mL)和硫酸(5mL)。将所得的溶液加热用以回流过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-20/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。
g)5-氯-2-乙基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1g，3.93mmol)、二氯甲烷(20mL)和三乙胺(1.2g，11.86mmol)的混合物中加入Tf2O(2.2g，7.80mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌3h。随后通过加入水(20mL)来猝灭该反应。使用DCM(2×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-乙基-6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。
h)5-氯-2-乙基-6-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向10-mL的密封管中加入5-氯-2-乙基-6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(300mg，0.78mmol)、甲基硼酸(186mg，3.11mmol)、四氢呋喃(5mL)、K3PO4(655mg，3.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(113mg，0.15mmol)。在75℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为无色油。
i)(5-氯-2-乙基-6-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇
在0-5℃下向5-氟-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(200mg，0.79mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分数批加入LAH(36mg，0.95mmol，1.20当量)。在25℃下将所得的溶液搅拌1h。随后通过加入Na2SO4·10H2O(1g)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/5)纯化所得的残余物，以产生(5-氯-2-乙基-6-甲基1-苯并呋喃-7-基)甲醇，其为黄色固体。
j)3-(4-((5-氯-2-乙基-6-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸 乙酯
向50-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(100mg，0.45mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(148mg，0.67mmol)、甲苯(5mL)、ADDP(223mg，0.89mmol)和n-Bu3P(180mg，0.89mmol)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙醚(3mL)稀释所得的溶液。滤出固体。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(30/1)纯化所得的残余物，真空浓缩以产生3-[4-[(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为黄色油。
k)3-{4-[(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙 酸
向3-[4-[(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(120mg，0.28mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入LiOH(120mg，5.01mmol)的水(2mL)溶液。在40℃下将所得的溶液搅拌过夜。使用盐酸(2mol/L)调节该pH至pH 5。使用乙酸乙酯(2×5mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物以产生3-[4-[(5-氯-2-乙基-6-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(s,1H),6.92-7.03(m,2H),6.30(s,1H),5.32(s,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.73-2.81(m,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.14(s,2H),1.315(t,J＝7.8Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25ClO4，计算值为399(M-H)，实测值为399。
实例21
3-{4-[(2-氨基甲酰-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛
向1000-mL的圆底烧瓶中加入4-氟-2-甲基苯酚(52.5g，416.24mmol)、三氟乙酸(320mL)和乌洛托品(103g)。将所得的残余物在100℃下搅拌过夜。向其中加入硫酸(50mL，50％)和水(300mL)，并在20℃下搅拌所得的溶液4h。使用H2O来洗涤所得的混合物。使用乙酸乙酯(3×50mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用NH4HCO3(水溶液)洗涤所得的混合物。在无水硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩以产生5-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛，其为黄色固体。
b)5-氟-7-甲基苯并呋喃-2-羧酸乙酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入5-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛(3g，19.46mmol)、2-溴乙酸乙酯(4g，23.95mmol)、碳酸钾(8.28g，59.91mmol)和CH3CN(40mL)。在70℃下将所得的溶液搅拌60h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(8/92)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其为无色油。
c)5-氟-7-甲基苯并呋喃-2-羧酸
向5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.2g，14.40mmol)的20mL THF溶液中加入LiOH(3.2g，133.61mmol)的水(20mL)溶液。在25℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至pH 3。通过过滤收集固体。在减压下将固体在烘箱中干燥，以产生5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
b)5-氟-7-甲基苯并呋喃-2-酰胺
向100-mL的圆底烧瓶中加入5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(1g，5.15mmol)、四氢呋喃(15mL)和羰基二咪唑(920mg，5.67mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。引入NH3(g)并将该混合物搅拌1小时。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并且真空浓缩以产生5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-酰胺，其为黄色油。
e)5-氟-7-甲基苯并呋喃-2-甲腈
向50-mL的圆底烧瓶中加入5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(400mg，0.52mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和三氯-1,3,5-三嗪(2.2g，11.93mmol)，并在25℃下将该混合物搅拌过夜。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×5mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生5-氟-7-甲基1-苯并呋喃-2-甲腈，其为白色固体。
f)7-(溴甲基)-5-氟苯并呋喃-2-甲腈
向50-mL的圆底烧瓶中加入5-氟-7-甲基-1-苯并呋喃-2-甲腈(100mg，0.57mmol)、CCl4(5mL)、NBS(111mg，0.62mmol)和AIBN(9mg，0.05mmol)。在70℃下将所得的溶液搅拌16小时。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(2/98)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生7-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲腈，其为黄色固体。
g)3-(4-((2-氰基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向8-mL的小瓶中加入7-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲腈(60mg，0.24mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(63mg，0.28mmol)、碳酸钾(40mg，0.29mmol)和CH3CN(2mL)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩，以产生3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为白色固体。
h)3-{4-[(2-氨基甲酰-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
向50-mL的圆底烧瓶中加入3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(50mg，0.13mmol)、LiOH(50mg，2.09mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)。在30℃下将所得的溶液搅拌过夜。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至pH 2。使用乙酸乙酯(3×1mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物以产生3-[4-[(2-氨基甲酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.09v(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.57(t,J＝5.4Hz,2H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),5.39(s,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H20FNO5，计算值为408.1(M+Na)，实测值为408.1。
实例22
7-{[4-(2-羧乙基)-2,3-二甲基苯氧基]甲基}-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸
向50-mL的圆底烧瓶中加入3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(50mg，0.13mmol，如实例21中所述制备)、LiOH(50mg，2.09mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)。在30℃下将所得的溶液搅拌过夜。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至pH 2。使用乙酸乙酯(3×1mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物以产生7-[4-(2-羧乙基)-2,3-二甲基苯氧甲基]-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),5.35(s,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19FO6，计算值为409.1(M+Na)，实测值为409.1。
实例23
3-{4-[(5-氯-2-乙基-6-甲氧基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙 酸
根据实例1中的过程，通过使5-氯-2-乙基-6-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(如实例20中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50(s,1H),6.97-7.07(m,2H),6.32(s,1H),5.29(s,2H),3.94(s,3H),2.98(t,J＝8.4Hz,2H),2.76-2.79(m,2H),2.67(t,J＝8.7Hz,2H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.31(t,J＝8.2Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25ClO5，计算值为415(M-H)，实测值为415。
实例24
3-(4-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基 苯基)丙酸
a)3-(4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸乙酯
向3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(150mg，0.29mmol，如实例18中所述制备)、二甲胺(0.72mL，5.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(12.2mg，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入CO(气体)。在25-30℃下将所得的溶液搅拌18h。使用水(10mL)来洗涤所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(5/1)纯化所得的残余物，以产生3-(4-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为淡黄色油。
b)3-(4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸乙酯
向3-(4-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(120mg，0.26mmol)的四氢呋喃(5mL)混合物中加入LiOH(120mg，5.01mmol)的水(5mL)溶液。在25℃下将所得的溶液搅拌18h。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将pH调节至pH 6。通过过滤收集固体以产生3-(4-[[5-(二甲基氨基甲酰基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.36(s,1H),6.94-6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.33(s,2H),2.91-2.98(m,6H),2.74-2.79(m,4H),2.55-2.60(t,J＝7.8Hz,2H),2.20(s,6H),1.75-1.85(m,2H),0.99-1.04(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H31NO5，计算值为438(M+H)，实测值为438。
实例25
3-{4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
向3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(50mg，0.10mmol，如实例18中所述制备)的四氢呋喃(5mL)混合物中加入LiOH(50mg,l)的水(5mL)溶液。在25-30℃下将所得的溶液搅拌18h。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(2mol/L)将该溶液的pH值调节至pH6。通过过滤收集固体以产生3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.66(s,1H),6.96-6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(s,1H),5.25(s,2H),2.92-2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.58-2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.23(s,6H),1.70-1.82(m,2H),0.97-1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25IO4，计算值为491(M+H)，实测值为491。
实例26
3-{4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-(4-(苄氧基)-2,3-二甲基苯基)丙烯酸-(E)-叔丁酯
将1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二甲基苯基(14.4g，49.45mmol)、2-丙烯酸丁酯(31.7g，247.33mmol)、PdCl2(0.88g)、(甲苯基)3P(3.01g)、DIEA(19.2g，148.56mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(800mL)来稀释所得的溶液。将所得的混合物用水(3×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤。在无水硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/99)纯化所得的残余物，以产生3-(4-(苄氧基)-2,3-二甲基苯基)丙烯酸-(E)-叔丁酯，其为黄色油。
b)3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入(2E)-3-[4-(苄氧基)-2,3-二甲基苯基]2-丙烯酸叔丁酯(10g，29.55mmol)、甲醇(100mL)、碳载钯(10g)和H2(气体)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩以产生3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯，其为白色固体。
c)3-(4-((2-氰基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯
将7-(溴甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲腈(20mg，0.08mmol，如实例21的步骤f中所述制备)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(23mg，0.09mmol)、碳酸钾(22mg，0.16mmol)和CH3CN(1mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(20/80)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩，以产生3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸叔丁酯，其为无色油。
d)3-{4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
将3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)、三氟乙酸(0.25mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物在30℃下搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩。通过RP-C18-HPLC纯化所得的残余物以产生3-[4-[(2-氰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ”7.46(s,2H),7.31-7.28(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,2H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),5.34(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H18FNO4，计算值为366(M-H)，实测值为366。
实例27
3-(4-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-5-氟-2-丙基苯基) 丙酸
根据实例1中的过程，通过使(2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例89步骤(e)中所述制备)和3-(5-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ:7.26(s,1H),7.24-7.29(m,1H),6.84-6.93(m,2H),6.41(s,1H),5.38(s,2H),2.78-2.91(m,4H),2.58-2.63(m,2H),2.48-2.53(m,2H),1.49-1.59(m,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),0.918(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H24F4O5，计算值为467.2(M-H)，实测值为467.2。
实例28
3-[4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-5-氟-2-(3-甲基丁 基)苯基]丙酸
a)(E)-1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯
将异丁基三苯基溴化(19g，47.58mmol)、四氢呋喃(100mL)、氢化钠(1.9g，79.17mmol)和4-氟-3-甲氧苯甲醛(5g，32.44mmol)的混合物在室温下搅拌3h。随后通过加入水(100mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×100mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生(E)-1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯，其为无色油。
b)1-氟-4-异戊基-2-苯甲醚
向100-mL的圆底烧瓶中加入(E)-1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯(3.3g，16.99mmol)，碳载钯(330mg)、甲醇(30mL)和氢气球囊。将所得的溶液在室温下搅拌2h，过滤并浓缩，以产生1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁基)苯，其为无色油。
c)5-氟-2-异戊基-4-甲氧苯甲醛
将1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁基)苯(2.9g，14.78mmol)、二氯甲烷(40mL)、TiCl4(5g，26.60mmol)和二氯(甲氧基)甲烷(1.69g，14.70mmol)的混合物在室温下搅拌2h。随后通过加入40mL的水来猝灭该反应。使用DCM(40mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯甲醛，其为黄色固体。
d)3-(5-氟-2-异戊基-4-甲氧基苯基)丙烯酸(E)乙酯
将(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(5.297g，15.20mmol)、5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯甲醛(3.1g，13.82mmol)和甲苯(50mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生(2E)-3-[5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，其为黄色油。
e)3-(5-氟-2-异戊基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
向(2E)-3-[5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(3.5g，11.89mmol)、甲醇(100mL)和碳载钯(3g)的混合物中加入氢气球囊并将该混合物在室温下搅拌2h，以产生3-[5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯基]丙酸乙酯，其为黄色油。
f)3-(5-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯
在-40℃下，在搅拌下，向3-[5-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基丁基)苯基]丙酸乙酯(3.2g，10.80mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中逐滴加入BBr3(8mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。随后通过加入水(100mL)来猝灭该反应。使用DCM(2×100mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生3-(5-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯，其为无色油。
g)3-[4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-5-氟-2-(3-甲基 丁基)苯基]丙酸
根据实例27通过使3-(5-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ:7.29(s,1H),7.23(s,1H),6.92-6.82(m,2H),6.41(s,1H),5.38(s,2H),2.91-2.77(m,4H),2.63-2.61(m,2H),2.58-2.51(m,1H),1.39-1.31(m,5H),0.93-0.90(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H28F4O5，计算值为495(M-H)，实测值为495。
实例29
3-(7-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-茚- 4-基)丙酸
根据实例1中的过程，通过使(2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例89步骤(e)中所述制备)和3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ:7.28-7.24(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.34(s,2H),2.98-2.86(m,6H),2.83-2.77(m,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.15-2.08(m,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H23F3O5，计算值为447(M-H)，实测值为447。
实例30
3-[4-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-5-氟-2-(2-甲基丙 基)苯基]丙酸
a)1-氟-2-甲氧基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯
向100-mL的圆底烧瓶中(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入碘化异丙基三苯基(9.6g，22.21mmol)、四氢呋喃(40mL)和氢化钠(900mg，22.50mmol，60％)，并将所得的溶液在室温下搅拌1h。随后向所得的混合物中加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.3g，14.92mmol)，并将该化合物在室温下搅拌过夜。随后通过加入水(40mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×40mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/30)纯化所得的残余物，以产生1-氟-2-甲氧基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯，其为无色油。
b)3-(5-氟-4-羟基-2-异丁基苯基)丙酸乙酯
根据实例28中的过程，在步骤(b)中以1-氟-2-甲氧基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯替代(E)-1-氟-2-甲氧基-4-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯来制备该标题化合物。
c)3-[4-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-5-氟-2-(2-甲基 丙基)苯基]丙酸
根据实例1中的过程，通过使(2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例89中所述制备)和3-(5-氟-4-羟基-2-异丁基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ:7.28(s,1H),7.23(s,1H),6.90(d,J＝12.3Hz,1H),6.78(d,J＝12.3Hz,1H),6.41(s,1H),5.38(s,2H),2.89-2.78(m,4H),2.62-2.57(m,2H),2.38(d,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.68(m,1H),1.36-1.25(m,3H),0.85-0.83(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H26F4O5，计算值为481(M-H)，实测值为481。
实例31
3-{7-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基}丙酸
根据实例20步骤(j)中的过程，通过使(5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例88步骤(b)中所述制备)和3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR：(300MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.36(s,1H),5.32(s,2H),2.78-3.00(m,8H),2.64(t,J＝8.4Hz,2H),2.01-2.16(m,3H),2.16(s,3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23ClO4，计算值为397(M-H)，实测值为397。
实例32
3-{4-[(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛
将2-溴-4-氟苯酚(5g，26.18mmol)、三氟乙酸(60mL)和六亚甲基四胺(3.68g，26.29mmol)在80℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(2×20mL)提取所得的溶液并合并有机层。使用H2O洗涤所得的混合物。使用碳酸氢钠(水溶液)洗涤所得的混合物。在无水硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩以产生3-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛，其为黄色固体。
b)1-(7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)乙酮
向100-mL的圆底烧瓶中加入3-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛(2g，9.13mmol)、1-氯-2-丙酮(1.1g，11.89mmol)、碳酸钾(2.25g，16.28mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，并将所得的溶液在80℃下搅拌2h。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×20mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用氯化钠(水溶液)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生1-(7-溴-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-1-乙酮，其为无色油。
c)2-乙酰基-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向1-(7-溴-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-1-乙酮(2.2g，8.56mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1g，1.23mmol)、三乙胺(5g，49.41mmol)和甲醇(30mL)的混合物中引入CO(g)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(20/80)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。
d)5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(500mg，2.12mmol)、1,2-乙二醇(5g，80.56mmol)、TsOH(40mg，0.23mmol)和甲苯(10mL)，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(30/70)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
e)(5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯并呋喃-7-基)甲醇
向5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(400mg，1.43mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入LAH(163mg，4.30mmol)，并在30℃下将所得的溶液搅拌2h。随后通过加入硫酸钠·10H2O来猝灭该反应。滤出固体。真空浓缩所得的混合物以产生[5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇，其为黄色油。
f)1-(5-氟-7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)乙酮
向8-mL的小瓶中加入[5-氟-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(30mg，0.12mmol)、丙酮(1mL)和氯化氢(1N)(1mL)。将所得的溶液在30℃下搅拌2h。使用乙酸乙酯(3×1mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(35/65)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生1-[5-氟-7-(羟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-乙酮，其为白色固体。
g)(2-乙酰基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯
向8-mL的小瓶中加入1-[5-氟-7-(羟甲基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-乙酮(20mg，0.10mmol)、二氯甲烷(1mL)、甲磺酰氯(20mg，0.17mmol)和三乙胺(30mg，0.30mmol)，并在30℃下将该混合物搅拌过夜。随后通过加入水来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×1mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩以产生(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯，其为黄色油。
h)3-(4-((2-乙酰基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯
将(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(30mg，0.10mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(28mg，0.11mmol，如实例22中所述制备)和碳酸钾(45mg，0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在30℃下搅拌过夜。用H20来稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(2×1mL)提取所得的溶液，并合并有机层。使用乙酸乙酯提取所得的溶液，并合并有机层。使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)通过制备性TLC来纯化所得的残余物。使用乙酸乙酯提取所得的溶液并合并有机层以产生3-[4-[(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸叔丁酯，其为黄色油。
i)3-{4-[(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
将3-[4-[(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)的混合物在30℃下搅拌3h。浓缩所得的混合物并通过RP-C18-HPLC纯化以产生3-[4-[(2-乙酰基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.50(s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.32-7.29(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),5.39(s,2H),2.98-2.99(m,2H),2.78-2.61(m,5H),2.13-2.17(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H21FO5，计算值为383(M-H)，实测值为383。
实例33
3-(4-{[5-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，54.89mmol)的甲醇溶液(150g，4.68mol)中加入Br2(10.4g，65.08mmol)并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用Na2SO3(水溶液)(3×50mL)洗涤。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，其为黄色油。
b)2-乙基-5-甲氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
将3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10.3g，39.45mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、TEA(8.0g，79.06mmol)、CuI(750mg，3.94mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.77g，3.95mmol)和1-丁炔(4.28g，79.13mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(300mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×50mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生2-乙基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸乙酯，其为黄色油。
c)2-乙基-5-羟基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
在-78℃下向2-乙基-5-甲氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1.5g，6.40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入BBr3(3.2g)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。随后通过加入水(15mL)来猝灭该反应。用DCM(100mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×40mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生2-乙基-5-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
d)5-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向25mL的圆底烧瓶中加入2-乙基-5-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(280mg，1.27mmol)、1,4-二氧戊环(15mL)、水(0.5mL)、氢氧化钠(153mg，3.83mmol)、碘化四丁基铵(469.6mg，1.27mmol)和氯二氟甲烷(219mg，2.53mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×10mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生5-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为无色油。
e)3-(4-{[5-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实例1中的过程，通过使5-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯和3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3Cl)δ:7.19(d,J＝2.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝10.8Hz,1H),6.49(t,J＝74.4Hz,1H),6.40(s,1H),6.32(s,1H),5.31(s,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.82(q,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,2H),2.61(t,J＝8.4Hz,2H),2.26(s,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H24F2O5，计算值为317(M-H)，实测值为417。
实例34
3-{2,3-二甲基-4-[(2-丙基-5-丙-1-炔-1-基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]苯基} 丙酸
a)3-(2,3-二甲基-4-((5-(丙-1-炔-1-基)-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基) 丙酸乙酯
在-78℃下，在搅拌下向3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(520mg，1.00mmol，如实例18中所述制备)、CuI(15mg，0.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(54mg)和三乙胺(1mL)在MeCN(2mL)中的混合物中逐滴加入1-丙炔(15.4mg，0.38mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(20mL)稀释所得的溶液。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生3-(2,3-二甲基-4-[[5-(丙-1-炔-1-基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，其为淡黄色油。
b)3-{2,3-二甲基-4-[(2-丙基-5-丙-1-炔-1-基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]苯 基}丙酸
根据如实例1中所述的过程来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDC13)δ:7.47(s,1H),7.39(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.26(s,2H),2.95(t,J＝8.1Hz,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.21(s,6H),2.05(s,3H),1.80-1.82(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H28O4，计算值为403(M-H)，实测值为403。
实例35
3-{4-[(5-氯-2,6-二乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氯-2,6-二乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
将5-氯-2-乙基-6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(200mg，0.52mmol，如实例20步骤g所述制备)、四氢呋喃(4mL)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)、LiCl(150mg，3.57mmol)和二乙基锌(310mg，2.51mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/20)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2,6-二乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)3-{4-[(5-氯-2,6-二乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据实例1中的过程，通过使5-氯-2,6-二乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.43(s,1H),6.85-6.97(m,2H),6.24(s,1H),5.19(s,2H),2.86-2.89(m,4H),2.573-2.68(m,4H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),1.14-1.25(m,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H27ClO4，计算值为413(M-H)，实测值为413。
实例36
3-{4-[(5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙 酸
a)5-氯-6-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向8-mL小瓶中加入5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol，如实例20步骤(e)中所述制备)、丙酮(2mL)、溴乙烷(0.5mL)、Cs2CO3(639mg，1.96mmol)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水(5mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×5mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用P/E(30/1-20/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯，其为黄色油。
b)3-{4-[(5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基} 丙酸
根据实例1中的过程，通过使5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),6.96-7.06(m,2H),6.31(s,1H),5.29(s,2H),4.09-4.16(m,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.73-2.81(m,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.309(t,J＝7.2Hz,5H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H27ClO5，计算值为429(M-H)，实测值为为429。
实例37
3-(4-{[5-氯-2-乙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 甲基苯基)丙酸
根据如实例36中所述的过程，在步骤(a)中以1-溴-2-甲氧基乙烷替代溴乙烷来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.46(s,1H),6.95-7.03(m,2H),6.29(s,1H),5.31(s,2H),4.20(t,J＝4.8Hz,2H),3.70(t,J＝4.5Hz,2H),3.36(s,3H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.70-2.78(m,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,5H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29ClO6，计算值为459(M-H)，实测值为459。
实例38
3-(4-{[5-氯-2-乙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3- 二甲基苯基)丙酸
根据如实例36中所述的过程以三氟甲磺酸三氟甲酯替代溴乙烷并以碳酸钾替代碳酸铯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.51(s,1H),6.94-7.05(m,2H),6.34(s,1H),5.32(s,2H),4.42-4.50(m,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.75-2.82(m,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H24ClF3O5，计算值为483(M-H)，实测值为483。
实例39
3-(4-{[5-氯-2-乙基-6-(1-甲基乙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据如实例36中所述的过程以2-溴丙烷替代溴乙烷来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.27(s,2H),4.51-4.59(m,2H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.72-2.79(m,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.28-1.36(m,9H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29ClO5，计算值为443(M-H)，实测值为443。
实例40
3-{4-[(6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氯-6-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向8-mL的小瓶中加入5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)、丙酮(2mL)、溴乙烷(0.5mL)和Cs2CO3(639mg，1.96mmol)，并在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入水(5mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×5mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用P/E(30/1-20/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)(6-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇
向5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(100mg，0.35mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中分数批加入LAH(40mg，1.05mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌2h。随后通过加入Na2SO4·10H2O(1g)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/5)纯化所得的残余物，以产生(5-氯-6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇和(6-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇，其为黄色油。
c)3-{4-[(6-乙氧基-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据实例1，通过使(6-乙氧基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),5.33(s,2H),4.08-4.15(m,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.73-2.80(m,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.38-1.43(t,J＝6.9Hz,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H28O5，计算值为395(M-H)，实测值为395。
实例41
3-(4-{[5-氯-2-乙基-6-(2-甲基丙氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据如实例36中所述的过程以1-溴-2-甲基丙烷替代溴乙烷来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.48(s,1H),6.94-7.05(m,2H),6.31(s,1H),5.28(s,2H),3.82(d,J＝6.6Hz,1H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.80(m,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.02(d,J＝6.9Hz,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H31ClO5，计算值为457(M-H)，实测值为457。
实例42
3-(4-{[6-(苄氧基)-5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
根据如实例36中所述的过程以苄基溴替代溴乙烷来制备该标题化合物。1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.32-7.34(m,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(s,1H),5.25(s,2H),5.08(s,2H),2.97(t,J＝7.8Hz,2H),2.74-2.82(m,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C29H29ClO5，计算值为491(M-H)，实测值为491。
实例43
3-(4-{[5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基 苯基)丙酸
a)5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向25-mL圆底烧瓶(用CF2Cl的惰性气氛吹扫并保持)中加入5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol，如实例20步骤(e)中所述制备)、1,4-二氧戊环(3mL)、氢氧化钠(47mg，1.18mmol)的水(0.2mL)溶液和碘化四丁铵(145mg，0.39mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用P/E(30/1-20/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)3-(4-{[5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据如实例1中所述的过程，使用5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.56(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(t,J＝74.7Hz,1H),6.36(s,1H),5.33(s,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.76-2.83(m,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23ClF2O5，计算值为451(M-H)，实测值为451。
实例44
3-(4-{[6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)(6-(二氟甲氧基)-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇
向5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(80mg，0.26mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中分数批加入LAH(30mg，0.79mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌2h。随后通过加入Na2SO4·10H2O(1g)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/5)纯化所得的残余物，以产生[5-氯-6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲醇和(6-(二氟甲氧基)-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇，其为黄色油。
b)3-(4-{[6-(二氟甲氧基)-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据如实例1中所述的过程，使用(6-(二氟甲氧基)-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-7.10(m,3H),6.51(t,J＝74.9Hz,1H),6.39(s,1H),5.32(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.76-2.84(m,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H24F2O5，计算值为418(M-H)，实测值为418。
实例45
3-(2,3-二甲基-4-{[2-丙基-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1-苯并呋喃-7-基] 甲氧基}苯基)丙酸
a)3-(2,3-二甲基-4-((2-丙基-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲 氧基)苯基)丙酸乙酯
在-78℃下向二异丙基胺(128mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入n-BuLi(0.5mL，2.5N)并将所得的溶液搅拌15分钟。向该溶液中加入2-溴-3,3,3-三氟-1-丙烯(100.6mg，0.58mmol)和ZnCl2·TMEDA(159mg)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。随后加入3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(200mg，0.38mmol，如实例18中所述制备)和Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)并在室温下搅拌30分钟，并随后在80℃下过夜搅拌。将所得的混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用盐水洗涤(3×10mL)。在无水硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生3-(2,3-二甲基-4-((2-丙基-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯。
b)3-(2,3-二甲基-4-{[2-丙基-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1-苯并呋喃-7- 基]甲氧基}苯基)丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过水解上文步骤(b)中制备的酯来制备该标题化合物。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.56(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.33(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.25(s,3H),1.86-1.63(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H25F3O4，计算值为457(M-H)，实测值为457。
实例46
3-{4-[(5-氯-2-乙基-6-苯氧基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙 酸
a)5-氯-2-乙基-6-苯氧基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向25-mL圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入5-氯-2-乙基-6-羟基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(300mg，1.18mmol，在实例20步骤f中制备)、CH3CN(8mL)、2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(703mg，2.36mmol)和CsF(535mg，3.54mmol)，将所得的混合物加热用以回流过夜。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用P/E(30/1-10/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-乙基-6-苯氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)3-{4-[(5-氯-2-乙基-6-苯氧基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基} 丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使5-氯-2-乙基-6-苯氧基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H),721-7.27(m,2H),6.92-7.01(m,2H),6.78-6.84(m,3H),6.38(s,1H),5.16(s,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.77-2.84(m,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C28H27ClO5，计算值为501(M+Na)，实测值为501。
实例47
3-(4-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向150-mL的密封管中加入3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，11.49mmol，如实例33步骤a所述制备)、Pd(PPh3)2Cl2(0.805g)、CuI(219mg，1.15mmol)、TEA(2.33g，23.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将所得的残余物冷却至-78℃，并且引入1-丙炔(923mg，23.04mmol)。在80℃下将所得的混合物搅拌过夜。使用EtOAc稀释所得的溶液并用盐水洗涤(3×50mL)。所得的残余物在无水硫酸钠上干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残余物以产生5-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
b)5-羟基-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的3颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-7-羧酸甲酯(500mg，2.29mmol)、二氯甲烷(20mL)。在-78℃下向所得的混合物中加入BBr3(1.13g)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。随后通过加入水(5mL)来猝灭该反应。用DCM(30mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×10mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生5-羟基-2-甲基-1H-茚-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。
c)5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL圆底烧瓶(用氯二氟甲烷惰性气氛吹扫并保持)中加入5-羟基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(310mg，1.50mmol)、1,4-二氧戊环(10mL)、水(1mL)、氢氧化钠(182.4mg，4.56mmol)和碘化四丁铵(561mg，1.52mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×10mL)洗涤所得的混合物。在烘箱中减压下干燥该固体。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化所得的残余物，以产生5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为淡黄色固体。
d)3-(4-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实例1，通过使5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)δ:7.19(d,J＝4.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝11.2Hz,1H),6.50(t,J＝74.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.32(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.27(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H22F2O5，计算值为403(M-H)，实测值为403。
实例48
3-(4-{[5-(二氟甲氧基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
根据如实例47中所述的过程，在步骤(a)中以1-戊炔替代1-丙炔来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3Cl)δ:7.19(d,J＝5.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝74.4Hz,1H),6.41(s,1H),5.31(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,6H),1.82-1.75(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H26F2O5，计算值为431(M-H)，实测值为431。
实例49
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
向1-L的圆底烧瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(16g，85.75mmol)、甲醇(200mL)和Br2(16.5g，103.25mmol)，并将所得的混合物在20℃下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，随后使用甲醇洗涤以产生3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，其为白色粉末。
b)5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向80-mL的管中加入3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(3g，11.30mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.791g)、CuI(215mg，1.13mmol)、TEA(2.28g，22.53mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和1-丙炔(950mg，23.71mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(100mL)提取所得的混合物并用盐水洗涤。浓缩所得的混合物，并在硅胶柱上纯化残余物以产生5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
c)3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.39(d,J＝1.8,1H),7.24(d,J＝1.8,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.24(s,2H),2.89-2.83(m,2H),2.48-2.43(m,5H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21ClO4，计算值为371(M-H)，实测值为371。
实例50
3-(4-{[5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
a)3-(4-((5-乙酰基-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向5-mL的烧瓶中加入3-[4-[(5-碘-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(20mg，0.04mmol，如实例18中所述制备)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、LiCl(8mg)、DIPEA(10mg)、Pd2(dba)3(0.5mg)和乙酸乙酰酯(20mg，0.20mmol)。使用微波辐射在150℃下照射所得的混合物1h。使用乙酸乙酯(20mL)来稀释所得的溶液，并使用盐水来洗涤(3×10mL)。在无水硫酸钠上干燥所得的残余物并滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化残余物以产生3-[4-[(5-乙酰基-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯，其为白色固体。
b)3-(4-((5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基) 丙酸乙酯
向8-mL的小瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入3-[4-[(5-乙酰基-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基]丙酸乙酯(170mg，0.39mmol)和DAST(0.5mL)(处于[C8min][PF6]中)(2mL)。将所得的溶液在55℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(50mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×10mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯，其为无色油。
c)3-(4-{[5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
向8-mL的小瓶中加入3-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(30mg，0.07mmol)、LiOH(30mg，1.25mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH调节至pH 4-5。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩以产生23-(4-[[5-(1,1-二氟乙基)-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)δ7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.02(t,J＝4.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.34(s,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(t,J＝5.4Hz,2H),2.26(d,J＝4.4Hz,6H),1.99(t,J＝18.0Hz,3H),1.85-1.75(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H28F2O4，计算值为429(M-H)，实测值为429。
实例51
3-{2,3-二甲基-4-[(6-甲基呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲氧 基]苯基}丙酸
a)5-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
向250-mL的圆底烧瓶中加入2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-6-醇(6g，39.44mmol)、四氢呋喃(100mL)。随后在0-5℃下向所得的混合物中加入氢化钠(1.56g，65.00mmol)。在0℃下搅拌所得的残余物30分钟。随后向所得的混合物中加入溴(甲氧基)甲烷(8.08g，64.66mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×50mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯，其为无色油。
b)5-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛
向250-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯(6.6g，36.23mmol)、四氢呋喃(150mL)、BuLi(22mL，36.23mmol)、TMEDA(4.26g，36.66mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.02g)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。随后通过加入水(1mL)来猝灭该反应。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(200mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×40mL)洗涤所得的混合物。在烘箱中减压下干燥固体。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛，其为黄色固体。
c)5-羟基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛
向250-mL的圆底烧瓶中加入5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(7g，33.30mmol)、二氯甲烷(100mL)和三氟乙酸(5mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌1h。使用DCM(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×50mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化所得的残余物，以产生5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛，其为无色油。
d)6-溴-5-羟基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛
向250-mL的圆底烧瓶中加入5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(3.1g，18.66mmol)、甲醇(150mL)和Br2(3.53g，22.09mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(150mL)稀释所得的溶液。用Na2SO3(3×40mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化所得的残余物，以产生6-溴-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛，其为黄色固体。
e)6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-甲醛
向100-mL的密封管中加入6-溴-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(1.1g，4.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、CuI(85mg，0.45mmol)、TEA(907mg，8.96mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(314mg，0.45mmol)。随后在-78℃下向所得的混合物中加入1-丙炔(359mg，8.96mmol)。在80℃下在油浴中将所得的溶液搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用氯化钠(水溶液)(3×20mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-甲醛，其为无色油。
f)(6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-基)甲醇
在0-5℃下，向8-mL的小瓶中加入6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-甲醛(50mg，0.24mmol)、四氢呋喃(2mL)和LiAlH4(28mg，0.74mmol)。在0℃下将所得的溶液搅拌30分钟。随后通过加入水(1mL)来猝灭该反应。用乙酸乙酯(20mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×10mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生(6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-基)甲醇，其为黄色固体。
g)3-{2,3-二甲基-4-[(6-甲基呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲 氧基]苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.27(s,1H),6.00(s,2H),5.27(s,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.59(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.20(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H22O6，计算值为381(M-H)，实测值为381。
实例52
3-{2,3-二甲基-4-[(2-甲基-5-丙-1-炔-1-基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]苯基} 丙酸
a)2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-甲醛
向5-mL密封管中加入2-羟基-3,5-二碘苯甲醛(500mg，1.34mmol)、Cu2O(115mg，0.80mmol)和吡啶(3mL)。随后在搅拌下，在-78℃下，逐滴加入1-丙炔(160mg，3.99mmol)。所得的溶液在120℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(20mL)稀释所得的溶液。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1-苯并呋喃-7-甲醛，其为无色油。
b)(2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲醇
在0℃下分批向100-mL的圆底烧瓶中加入2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1-苯并呋喃-7-甲醛(50mg，0.25mmol)、四氢呋喃(10mL)和LAH(19mg，0.50mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌2h。随后通过加入Na2SO4·10H2O(100mg)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(40/60)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生(2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲醇，其为无色油。
c)3-{2,3-二甲基-4-[(2-甲基-5-丙-1-炔-1-基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]苯 基}丙酸
向100-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入(2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲醇(70mg，0.35mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(116mg，0.52mmol)、Bu3P(177mg)、ADDP(185mg，0.74mmol)和甲苯(30mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。用乙醚(30mL)稀释所得的溶液。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生3-(2,3-二甲基-4-[[2-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]苯基)丙酸乙酯，其为无色油。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.44(s,1H),7.30(s,1H),6.98(d,J＝6.3Hz,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.26(s,2H),2.91(t,J＝5.7Hz,2H),2.51(t,J＝6Hz,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.02(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H24O4，计算值为375(M-H)，实测值为375。
实例53
3-{4-[(5-氯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例20中所述的过程，在步骤(d)中以1-丙炔替代1-丁炔来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),6.93-7.05(m,2H),6.32(s,1H),5.32(s,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(t,J＝8.4Hz,2H),2.51(s,3H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23ClO4，计算值为385(M-H)，实测值为385。
实例54
3-{4-[(5-氯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸
根据如实例53中所述的过程，以3-(3,5-二氟-4-羟丙基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.49(s,1H),6.84(d,J＝9.3Hz,2H),6.36(s,1H),5.47(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.54-2.59(m,5H),2.39(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17ClF2O4，计算值为393(M-H)，实测值为393。
实例55
3-{4-[(2,2-二氟-6-甲基呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲氧 基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醇
向250-mL的圆底烧瓶中加入(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硼酸(5g，24.76mmol)、H2O2(50mL)和四氢呋喃(100mL)。在室温下，将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。使用乙酸乙酯(3×30mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇，其为黄色油。
b)2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
向250-mL的圆底烧瓶中加入2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(4.2g，24.12mmol)、四氢呋喃(100mL)和氢化钠(1.5g，62.50mmol)，并且混合物在0℃下搅拌1h。随后加入溴(甲氧基)甲烷(4.49g，35.93mmol)并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。随后通过加入水(5mL)来猝灭该反应。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯，其为黄色油。
c)2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛
向250-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯(4.4g，20.17mmol)、四氢呋喃(50mL)。随后向所得的混合物中加入n-BuLi(18.9mL)并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。随后向所得的混合物中加入TMEDA(2.3g，19.79mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.2g，30.10mmol)，并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。随后通过加入水(1mL)来猝灭该反应。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(150mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×40mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛，其为黄色油。
d)2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸
向250-mL的圆底烧瓶中加入2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛(4.0g，16.25mmol)、Ag2O(5.6g)和氢氧化钠(5％水溶液)(100mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。使用盐酸(6mol/L)将该溶液的pH值调节至pH 2-3。使用乙酸乙酯(3×50mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸，其为黄色油。
e)2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸(3.2g，12.21mmol)、甲醇(100mL)和叠氮三甲基硅烷(2.08g，18.05mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×40mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯，其为黄色固体。
f)2,2-二氟-5-羟基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入2,2-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(3.0g，10.86mmol)、二氯甲烷(100mL)，并随后在0-5℃下在冰/水浴中加入CF3COOH(10mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌2h。使用盐水(3×50mL)来洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯，其为黄色固体。
g)6-溴-2,2-二氟-5-羟基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入2,2-二氟-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(800mg，3.45mmol)、甲醇(30mL)，并随后在0-5℃下在冰/水浴中加入Br2(707mg，4.42mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌3h。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×15mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化所得的残余物，以产生6-溴-2,2-二氟-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯，其为棕色固体。
h)2,2-二氟-6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-羧酸甲酯
向50-mL的密封管内加入6-溴-2,2-二氟-5-羟基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(760mg，2.44mmol)、CuI(47mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(172mg，0.25mmol)、TEA(495mg，4.89mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。随后在-78℃下向所得的混合物中加入1-丙炔(196mg，4.89mmol)。所得的溶液在75℃下搅拌过夜。使用乙酸乙酯(50mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×15mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生2,2-二氟-6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-羧酸甲酯，其为黄色固体。
i)3-{4-[(2,2-二氟-6-甲基呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲氧 基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据实例20中的过程，通过使2,2-二氟-6-甲基-[1,3]间二氧杂环戊烯[4,5-f]苯并呋喃-4-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.26(s,1H),6.99(d,J＝6.3Hz,2H),6.90(d,J＝6.3Hz,2H),5.35(s,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.56-2.47(m,5H),2.21(s,3H),2.14(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H20F2O6，计算值为417(M-H)，实测值为417。
实例56
3-{2,3-二甲基-4-[(7-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧杂苯-5-基) 甲氧基]苯基}丙酸
根据实例55中所述的过程，在步骤(b)中以2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-6-醇替代2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-醇来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:6.98-6.89(m,3H),6.28(s,1H),5.22(s,2H),4.27-4.22(m,4H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.281(s,3H),2.03(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H24O6，计算值为395(M-H)，实测值为395。
实例57
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2-((2-溴-4-氯苯基)硫代)丙酸乙酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯-1-硫醇(5g，22.37mmol)、丙酮(100mL)、2-溴丙酸乙酯(12g，66.29mmol)和碳酸钾(9.2g，66.57mmol)。将所得的溶液加热用以回流过夜。随后通过加入水(200mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×200mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)纯化所得的残余物，以产生2-[(2-溴-4-氯苯基)硫基]丙酸乙酯，其为无色油。
b)2-((2-溴-4-氯苯基)硫)丙醛
向100-mL的3颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入2-[(2-溴-4-氯苯基)硫基]丙酸乙酯(4g，12.36mmol)和二氯甲烷(100mL)。随后在-70℃下向所得的混合物中加入DIBAL-H(24mL)。在-70℃下将所得的溶液搅拌30分钟。随后通过加入水(40mL)来猝灭该反应。滤出固体。使用乙酸乙酯(2×50mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用EtOAc/PE(1/100-1/30)纯化所得的残余物，以产生2-((2-溴-4-氯苯基)磺酰基)丙醛，其为无色油。
c)7-溴-5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩
向100-mL的圆底烧瓶中加入PPA(10mL)和2-[(2-溴-4-氯苯基)磺酰基]丙醛(1.2g，4.29mmol)，并将该混合物在150℃下加热45分钟。将所得的残余物冷却至室温。随后通过加入水(20mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(2×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)纯化所得的残余物，以产生7-溴-5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩，其为黄色固体。
d)5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入7-溴-5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩(900mg，3.44mmol)、甲醇(20mL)、三乙胺(1g，9.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(504mg，0.69mmol)。在60℃下将所得的溶液搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用P/E(100/1-10/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-羧酸甲酯，其为白色固体。
e)3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例20中所述的过程，使用5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-羧酸甲酯制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.61(s,1H),7.31(s,1H),7.01(s,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.16(s,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.15(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21ClO3S，计算值为387(M-H)，实测值为387。
实例58
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸
根据如实例57中所述的过程，以3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.62(s,1H),7.28(s,1H),7.00(s,1H),6.81-6.89(m,2H),5.22(s,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.52-2.57(m,5H),1.71-1.80(m,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H15ClF2O3S，计算值为395(M-H)，实测值为395。
实例59
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙-1-醇
向3-[4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基]丙酸乙酯(100mg，0.24mmol，如实例58中所述制备)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入LAH(8.9mg，0.23mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌30分钟。随后通过加入Na2SO4·10H2O(500mg)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，并通过反相-(C18)-HPLC纯化所得的残余物以产生3-[4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基]丙-1-醇，其为白色固体。1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.70(s,1H),7.40(s,1H),7.01(s,1H),6.77-6.85(m,2H),5.23(s,2H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H),2.56-2.63(m,5H),1.71-1.80(m,2H)。
实例60
3-[2,3-二甲基-4-({2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7- 基}甲氧基)苯基]丙酸
a)3-(2,3-二甲基-4-((2-甲基-5-(3-(甲硫基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲 氧基)苯基)丙酸
向3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯(100mg，0.22mmol，如实例61中所述制备)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入LiOH(100mg，4.18mmol)的水(2mL)溶液。在25℃下将所得的残余物搅拌过夜，并使用盐酸(2mol/L)调节pH至pH 5。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的残余物并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩以产生3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸，其为黄色油。
b)3-[2,3-二甲基-4-({2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7- 基}甲氧基)苯基]丙酸
向50-mL的圆底烧瓶中加入3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸(120mg，0.28mmol)、二氯甲烷(3mL)和m-CPBA(98mg，0.57mmol)。在25℃下将所得的溶液搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩，并通过RP-C18-HPLC纯化以产生3-(4-[[5-(3-甲磺酰基丙-1-炔-1-基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.05(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.29(s,2H),3.56(s,2H),3.09(s,3H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.42-2.60(m,5H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H26O6S，计算值为481(M+Na)，实测值为481。
实例61
3-[2,3-二甲基-4-({2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基) 苯基]丙酸
a)5-碘-2-甲基苯并呋喃-7-甲醛
向50-mL密封管中加入2-羟基-3,5-二碘苯甲醛(2g，5.35mmol)、吡啶(10mL)、Cu2O(460mg，3.21mmol)和1-丙炔(212mg，5.29mmol，0.99当量)的吡啶(在-78℃下制备，5mL)溶液。将所得的溶液在120℃下搅拌1h。使用乙酸乙酯(10mL)来洗涤所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/20)纯化所得的残余物，以产生5-碘-2-甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛，其为黄色固体。
b)2-甲基-5-(3-(甲硫基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-甲醛
向50-mL的密封管中加入5-碘-2-甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛(1.2g，4.19mmol)、3-(甲磺酰基)-1-丙炔(724mg，8.40mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(147mg，0.21mmol)、CuI(80mg，0.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和TEA(1.27g，12.55mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(30/1-20/1)纯化所得的残余物，以产生2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-甲醛，其为黄色油。
c)3-(2,3-二甲基-4-((2-甲基-5-(3-(甲硫基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-7-基)甲 氧基)苯基)丙酸乙酯
根据实例20中的过程，通过使用LiAlH4还原2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-甲醛并与3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行偶联来制备该标题化合物。
d)3-(2,3-二甲基-4-((2-甲基-5-(3-(甲硫基)丙基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯 基)丙酸乙酯
向50-mL的圆底烧瓶(用H2惰性气氛吹扫并保持)中加入3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯(150mg，0.33mmol)、乙酸乙酯(5mL)和碳载钯(150mg)。将所得的溶液在25℃下搅拌4h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，以产生3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯，其为黄色油。
e)3-(2,3-二甲基-4-((2-甲基-5-(3-(甲硫基)丙基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯 基)丙酸
向3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸乙酯(130mg，0.29mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入LiOH(130mg，5.43mmol)的水(2mL)溶液。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。使用盐酸(2mol/L)调节该溶液的pH值至pH 5。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩以产生3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)-丙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸，其为黄色油。
f)3-[2,3-二甲基-4-({2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基}甲氧 基)苯基]丙酸
向50-mL的圆底烧瓶中加入3-[2,3-二甲基-4-([2-甲基-5-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)苯基]丙酸(100mg，0.23mmol)、二氯甲烷(3mL)和m-CPBA(80mg，0.46mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得的混合物真空浓缩。通过RP-HPLC(C18)纯化所得的残余物以产生3-(4-[[5-(3-甲磺酰基丙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为白色固体。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.17(s,2H),2.71-2.97(m,8H),2.34-2.66(m,5H),1.93-2.11(m,10H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H30O6S，计算值为481(M+Na)，实测值为481。
实例62
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-溴-5-氯苯硫酚
向250-mL的圆底烧瓶中加入3-溴-5-氯苯-1-磺酰氯(3.8g，13.11mmol)，PPh3(12g，45.75mmol)、四氢呋喃(200mL)和水(10mL)。将所得的溶液在50℃下搅拌过夜。使用氢氧化钠(100mL)稀释所得的溶液。用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤所得的混合物。使用盐酸(6mol/L)将该溶液的pH值调至pH 3。使用乙酸乙酯(2×300mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩以产生3-溴-5-氯苯-1-硫醇，其为红色油。
b)2-((3-溴-5-氯苯基)硫代)丙酸乙酯
向250-mL的圆底烧瓶中加入3-溴-5-氯苯-1-硫醇(8.8g，39.37mmol)、2-溴代丙酸乙酯(21.4g，118.21mmol)、碳酸钾(16.4g，118.66mmol)和丙酮(100mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。使用水(50mL)稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×50mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(5/95)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-((3-溴-5-氯苯基)硫代)丙酸乙酯，其为黄色油。
c)2-((3-溴-5-氯苯基)硫代)丙醛
在-78℃下，在搅拌下，向2-[(3-溴-5-氯苯基)磺酰基]丙酸乙酯(2g，6.18mmol)的甲苯(20mL)溶液中逐滴加入DIBAL(6.2mL，1mol/L)。将所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟。随后通过加入水(20mL)来猝灭该反应。滤出固体。使用乙酸乙酯(4×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(5/95)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-[(3-溴-5-氯苯基)磺酰基]丙醛，其为黄色油。
d)4-溴-6-氯-2-甲基苯并[b]噻吩
在150℃下，在搅拌下，在30分钟内，向50-mL圆底烧瓶中加入PPA(5mL)并逐滴加入2-[(3-溴-5-氯苯基)磺酰基]丙醛(1.2g，4.29mmol)。将所得的溶液在150℃下搅拌30分钟。随后通过加入水(20mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/99)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生4-溴-6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩，其为白色固体。
e)3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例57中所述的过程，在步骤(d)中以4-溴-6-氯-2-甲基苯并[b]噻吩替代7-溴-5-氯-2-甲基-1-苯并噻吩来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CDC13)δ:7.71(s,1H),7.39(s,1H),7.16(s,1H),6.99(d,J＝6.3Hz,1H),6.75(d,J＝6.3Hz,1H),5.11(s,2H),2.98(t,J＝6Hz,2H),2.60-2.64(m,5H),2.26(s,3H),2.23(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H21ClO3S，计算值为387(M-H)，实测值为387。
实例63
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-4-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸
根据如实例62中所述的过程，以3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯来替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.74(s,1H),7.42(s,1H),7.17(s,1H),6.91(d,J＝6.9Hz,2H),5.18(s,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.57-2.62(m,5H)。质谱(ESI,m/z)：针对C19H15ClF2O3S，计算值为395(M-H)，实测值为395。
实例64
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-4-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙-1-醇
根据如实例59中所述的过程，通过使3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并噻吩-4-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸(如实例63中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.74(s,1H),7.41(s,1H),7.17(s,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,2H),5.18(s,2H),3.56(t,J＝4.5Hz,2H),2.62-2.66(m,5H),1.76-1.83(m,2H)。
实例65
3-{4-[(2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2-氨基-3-溴-5-氯苯硫醇
根据如实例66中所述的过程，以2-溴-4-氯苯胺替代2-溴-4-氟苯胺来制备该标题化合物。
b)4-溴-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噻唑
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-3-溴-5-氯苯-1-硫醇(400mg，1.68mmol)、NMP(10mL)和2,2-二甲基丙酰氯(403mg，3.34mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1h。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯的乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液，并且合并有机层。用盐水(3×20mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10)纯化所得的残余物，以产生4-溴-2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑，其为黄色油。
c)2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入4-溴-2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑(150mg，0.49mmol)、甲醇(10mL)、Pd(dppf)Cl2(72mg，0.10mmol)和三乙胺(149mg，1.47mmol)。引入CO(气体)并将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。通过TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化产物以产生2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯，其为固体。
d)(2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇
在0℃下向2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯(120mg，0.42mmol)的醚(2mL)溶液中加入LAH(16mg，0.42mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌30分钟。随后通过加入硫酸钠·10H2O(500mg)来猝灭该反应。滤出固体。将所得的残余物真空浓缩。通过制备性TLC平板(PE/EA＝5/1)纯化产物以产生(2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇，其为黄色油。
e)3-{4-[(2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例20步骤(j)中所述的过程，通过使(2-叔丁基-6-氯-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:8.21(s,1H),7.59(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(d,J＝8.1Hz,1H),2.15(s,6H),1.47(s,9H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H26ClNO3S，计算值为432(M+H)，实测值为431。
实例66
3-{4-[(2-乙基-6-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)4-溴-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺
在0-5℃下向2-溴-4-氟苯胺(10g，52.63mmol)和NH4SCN(20g)的乙酸(80mL)溶液中加入Br2(9.2g，57.57mmol)的乙酸(20mL)溶液。将所得的溶液在0℃下搅拌2h。使用水(200mL)来稀释所得的溶液。使用氢氧化钠(10％)将该溶液的pH调节至pH 7-8并通过过滤收集所得的残余物以产生4-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺，其为黄色固体。
b)4-溴-6-氟苯并[d]噻唑
向500-mL的圆底烧瓶中加入4-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(12.0g，48.57mmol)、1,4-二氧戊环(100mL)和3-甲基丁基亚硝酸酯(31g，264.63mmol)。将所得的溶液在60℃下搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物以产生4-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑，其为黄色固体。
c)2-氨-3-溴-5-氟苯硫醇
向100-mL的圆底烧瓶中加入4-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑(2.0g，8.62mmol)、乙醇(20mL)和NH2NH2·H2O(1.7g)。将所得的溶液在80℃下搅拌2h。将所得的混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物以产生2-氨-3-溴-5-氟苯-1-硫醇，其为黄色油。
d)4-溴-2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-氨-3-溴-5-氟苯-1-硫醇(800mg，3.60mmol)、NMP(20mL)和丙酰氯(667mg，7.21mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1.5h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物以产4-溴-2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑，其为无色油。
e)2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入4-溴-2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑(320mg，1.23mmol)、甲醇(20mL)、TEA(373mg，3.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(135mg)。引入CO(气体)并将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法来纯化残余物以产生2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯，其为无色油。
f)3-{4-[(2-乙基-6-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使2-乙基-6-氟苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO):7.95(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.40(dd,J1＝9.9Hz,J2＝2.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.14(q,J1＝15.0Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H22FNO3S，计算值为388(M+H)，实测值为388。
实例67
3-(4-{[6-氯-2-(1-甲基乙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)4-溴-6-氯-2-异丙基苯并[d]噻唑
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-3-溴-5-氯苯-1-硫醇(400mg，1.68mmol，如实例65中所述制备)、NMP(10mL)和2-甲基丙酰氯(359mg，3.37mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1h。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×20mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10)纯化所得的残余物，以产生4-溴-6-氯-2-异丙基苯并[d]噻唑，其为淡黄色固体。
b)3-(4-{[6-氯-2-(1-甲基乙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据如实例65中所述的过程，通过使4-溴-6-氯-2-异丙基苯并[d]噻唑进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:8.21(s,1H),7.58(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,2H),3.40-3.49(m,1H),2.77(t,J＝8.1Hz,2H),2.40(d,J＝8.4Hz,1H),2.16(s,6H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H24ClNO3S，计算值为416(M-H)，实测值为416。
实例68
3-{4-[(2-叔丁基-6-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)4-溴-2-(叔丁基)-6-氟苯并[d]噻唑
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-3-溴-5-氟苯-1-硫醇(800mg，3.60mmol，如实例66中所述制备)、NMP(10mL)和2，2-二甲基丙酰氯(872mg，7.23mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1.5h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生4-溴-2-叔丁基-6-氟-1,3-苯并噻唑，其为黄色油。
b)3-{4-[(2-叔丁基-6-氟-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例65中所述的过程，通过使4-溴-2-(叔丁基)-6-氟苯并[d]噻唑进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:7.95(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.42(dd,J1＝9.9Hz,J2＝2.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,6H),1.47(s,9H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H26FNO3S，计算值为416(M-H)，实测值为416。
实例69
3-[4-({5-氯-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2,3- 二甲基苯基]丙酸
a)5-氯-2-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
根据如实例20中所述的过程，在步骤(d)中以1-丙炔替代1-丁炔来制备该标题化合物。
b)5-氯-2-甲基-6-(3-((三甲基甲硅烷基)氧)丙-1-烯-1-基)苯并呋喃-7-羧酸甲 酯
5-氯-2-甲基-6-[(三氟甲烷)磺酰基氧]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1g，2.68mmol)、DMF(10mL)、三甲基([[(2E)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧])硅烷(1.37g，5.35mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(220mg，0.54mmol)、K3PO4(1.4g，6.60mmol)和水(1mL)的混合物。将所得的溶液在70℃下搅拌过夜。随后通过加入水(20mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×30mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×50mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(30/1-10/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-甲基-6-[(1E)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧]丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
c)5-氯-6-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入5-氯-2-甲基-6-[(1E)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧]丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(800mg，2.27mmol)、四氢呋喃(10mL)和TBAF(1N)(5mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌4h。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(30/1-5/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-6-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为白色固体。
d)5-氯-2-甲基-6-(3-((甲磺酰基)氧)丙-1-烯-1-基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入5-氯-6-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(100mg，0.36mmol)、二氯甲烷(3mL)、三乙胺(108mg，1.07mmol)和MsCl(81mg，0.71mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用DCM(3×10mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。在硫酸钠上干燥所得的残余物并真空浓缩以产生5-氯-6-[(1E)-3-(甲磺酰基氧)丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色油。
e)5-氯-2-甲基-6-(3-(甲硫基)丙-1-烯-1-基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入5-氯-6-[(1E)-3-(甲磺酰基氧)丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(80mg，0.22mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、CH3SNa(78mg，1.11mmol)、Cs2CO3(362mg，1.11mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌1h。随后通过加入水(10mL)来猝灭该反应。使用乙酸乙酯(3×10mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用盐水(3×20mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用PE/EtOAc(30/1-10/1)纯化所得的残余物，以产生5-氯-2-甲基-6-[(1E)-3-(甲磺酰基)丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为棕色油。
f)5-氯-2-甲基-6-(3-(甲硫基)丙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入5-氯-2-甲基-6-[(1E)-3-(甲磺酰基)丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(40mg，0.13mmol)、四氢呋喃(2mL)和碳载钯(40mg)。引入氢(气体)并将混合物在25℃下搅拌4h。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩，以产生5-氯-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为无色油。
g)3-(4-((5-氯-2-乙基-6-(3-(甲硫基)丙基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据如实例20中所述的过程，通过LiAlH4还原、偶联和水解来使5-氯-2-甲基-6-(3-(甲硫基)丙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
h)3-[4-({5-氯-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基}甲氧基)-2, 3-二甲基苯基]丙酸
向25-mL的圆底烧瓶中加入3-[4-([5-氯-2-甲基-6-[3-(甲磺酰基)丙基]-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基)-2,3-二甲基苯基]丙酸(15mg，0.03mmol)、二氯甲烷(1mL)和m-CPBA(11mg，0.06mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得的混合物真空浓缩，并通过RP-C18-HPLC纯化以产生3-(4-[[5-氯-6-(3-甲磺酰基丙基)-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为灰白色固体。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.57(s,1H),6.97-7.04(m,2H),6.47(s,1H),5.35(s,2H),3.09-3.20(m,4H),2.86-2.95(m,5H),2.43-2.54(m,5H),2.27(s,3H),2.10-2.22(m,5H)。质谱(ESI,m/z)：针对C25H29ClO6S，计算值为491(M-H)，实测值为491。
实例70
3-{4-[(6-氯-2-乙基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)(6-氯-2-乙基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
根据如实例65步骤(a)中所述的过程，以丙酰氯替代2,2-二甲基丙酰氯来制备该标题化合物。
b)3-{4-[(6-氯-2-乙基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例20步骤(j)中所述的过程，通过使6-氯-2-乙基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H),7.56(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,2H),3.12-3.19(m,2H),2.77(t,J＝8.1Hz,2H),2.40(t,J＝8.1Hz,2H),2.16(s,6H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H22ClNO3S，计算值为404(M+H)，实测值为404。
实例71
3-(4-{[6-氯-2-(2-甲基丙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
根据如实例65中所述的过程，在步骤(b)中以3-甲基丁酰氯替代2,2-二甲基丙酰氯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H),7.57(s,1H),6.31(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,2H),3.01(d,J＝6.9Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(t,J＝7.5Hz,2H),2.14-2.17(m,7H),1.00(s,3H),0.09(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H26ClNO3S，计算值为432(M+H)，实测值为432。
实例72
3-(4-{[6-氟-2-(1-甲基乙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)4-溴-6-氟-2-异丙基苯并[d]噻唑
向50-mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-3-溴-5-氟苯-1-硫醇(800mg，3.60mmol，如实例66中所述制备)、NMP(10mL)和2-甲基丙酰氯(771mg，7.24mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1.5h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生4-溴-6-氟-2-(丙-2-基)-1,3-苯并噻唑，其为黄色油。
b)3-(4-{[6-氟-2-(1-甲基乙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据如实例65中所述的过程，通过使4-溴-6-氟-2-(丙-2-基)-1,3-苯并噻唑进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.48-3.39(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.50-2.37(m,2H),2.16(s,6H),1.41(d,J＝6.3Hz,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H24FNO3S，计算值为400(M-H)，实测值为400。
实例73
3-[4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯 基]丙酸
a)2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下向2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.2g，9.90mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)溶液中逐滴加入tms-重氮甲烷(2M)(5mL)并将溶液在25℃下搅拌3h。随后通过加入水来猝灭该反应。使用DCM(3×10mL)提取所得的溶液并合并有机层，并且真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯，其为无色油。
b)3-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
向50-mL的圆底烧瓶中加入2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1g，4.23mmol)、CH3CN(20mL)和NBS(1.5g，8.43mmol)。将所得的溶液在75℃下在油浴中搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(2/98)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生3-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯，其为黄色油。
c)2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50-mL的压力罐反应器中加入3-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.2g，3.81mmol)、1-丙炔(300mg，7.49mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(268mg，0.38mmol)、CuI(73mg，0.38mmol)、三乙胺(760mg，7.51mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得的溶液在75℃下在油浴中搅拌过夜。用水稀释所得的溶液。使用乙酸乙酯(3×15mL)提取所得的溶液，并合并有机层。用水(2×15mL)洗涤所得的混合物。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(10/90)纯化所得的残余物。合并所收集的级分并真空浓缩以产生2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其为黄色固体。
d)3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
根据如实例86中所述的过程，在步骤(a)中以4-溴-3-(三氟甲基)苯酚替代4-溴-2,3-二氟苯酚来制备该标题化合物。
e)3-[4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯 基]丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯与3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ:7.52-7.24(m,5H),6.58(s,1H),5.42(s,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F6O5，计算值为461(M-H)，实测值为461。
实例74
3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
步骤A：3-(4-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
根据如实例83中所述的过程，在步骤(c)中以5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(如实例101步骤(a)中所述制备)替代2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯来制备3-(4-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
步骤B：3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙 酯
在微波反应器中将3-(4-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(300mg，0.65mmol)、氰化锌(77mg，0.65mmol)和Pd(PPh3)4(75mg，0.065mmol)在NMP(6mL)中的混合物加热至120℃进行75分钟。将该混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤EtOAc溶液，并在Na2SO4上干燥。真空去除EtOAc，并通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物以产生3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
步骤C：3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
根据如实例86步骤(e)中所述的过程，通过氢氧化钠水解3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备3-(4-((5-氰基-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.33(s,2H),2.91-3.00(m,2H),2.80-2.90(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.26(s,6H),1.36(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23NO4，计算值为777.3(M2+Na)，实测值为777.3。
实例75
3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)丙酸
步骤A：3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯
根据如实例86步骤(a和b)中所述的过程用3-溴-6-氟-2-甲基吡啶替代4-溴-2,3-二氟苯酚来制备3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯。
步骤B：3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)丙酸
根据如实例96中所述的过程，由3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯和(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例83(c)所述制备)来制备3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)丙酸。
1H NMR(MeOD)δ:7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.56(s,2H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.78-2.85(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.45(s,3H),1.34(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20FNO4，计算值为358.1(M+H)，实测值为358.0。
实例76
3-(4-{[6-氟-2-(2-甲基丙基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
根据如实例68中所述的过程，以3-甲基丁酰氯替代2,2-二甲基丙酰氯来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:7.96(dd,J＝6.3Hz,2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5Hz,1.8Hz,1H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.21-2.11(m,7H),1.01(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H26FNO3S，计算值为414(M-H)，实测值为414。
实例77
3-(4-((5-氯-2-(2-氟代乙烯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸 (E/Z的混合物)
根据如实例116中所述的过程，使用3-(4-((5-氯-2-(2-氟代乙烯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(如实例112中所述制备)来制备3-(4-((5-氯-2-(2-氟代乙烯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.27-7.56(m,3H),6.49-7.03(m,3H),5.69-6.39(m,1H),5.22-5.32(m,2H),2.87-3.03(m,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H),2.18-2.30(m,6H)。
实例78
3-(4-{[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
a)4-溴-6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-3-溴-5-氟苯-1-硫醇(800mg，3.60mmol，如实例66中所述制备)、NMP(10mL)和2,2,2-三氟乙酸三氟乙酰酯(1.5g，7.14mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌1.5h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化所得的残余物，以产生4-溴-6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑，其为黄色油。
b)6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入4-溴-6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(300mg，1.00mmol)、甲醇(20mL)、TEA(303mg，2.99mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)。引入CO(气体)并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯，其为黄色油。
c)(6-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
根据如实例1中所述的过程，使用LiAlH4还原反应6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯来制备该标题化合物。
d)(6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
向25-mL的圆底烧瓶中加入[6-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-4-基]甲醇(100mg，0.39mmol)、二氯甲烷(10mL)和四氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(194mg，0.79mmol)。将所得的溶液在25℃下搅拌30分钟。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/己烷(1:4)纯化所得的残余物，以产生[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲醇，其为黄色油。
e)3-(4-((6-氟-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙 酸叔丁酯
向25-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲醇(40mg，0.16mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(60mg，0.24mmol，如实例26中所述制备)、ADDP(87mg，0.35mmol)、Bu3P(48mg)和甲苯(10mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化所得的残余物，以产生3-(4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯，其为白色固体。
f)3-(4-{[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
向25-mL的圆底烧瓶中加入3-(4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得的溶液在25℃下搅拌过夜。使用DCM(10mL)稀释所得的溶液。用盐水(3×5mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩以产生3-(4-[[6-氟-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基]-2,3-二甲基苯基)丙酸，其为灰白色固体。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:7.95(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(s,2H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H),2.41(t,J＝8.4Hz,2H),2.18(s,3H),2.17(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17F4NO3S，计算值为426(M-H)，实测值为426。
实例79
3-(4-{[6-氯-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例78中所述的过程，以2-氨基-3-溴-5-氯苯-1-硫醇(如实例65中所述制备)替代2-氨基-3-溴-5-氟苯-1-硫醇来制备该标题化合物。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ:8.51(s,1H),7.81(s,1H),6.86-6.97(m,2H),5.55(s,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(d,J＝7.2Hz,1H),2.16(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17ClF3NO3S，计算值为442(M-H)，实测值为442。
实例80
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2,5-二氯-3-硝基苯甲酸乙酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入2,5-二氯-3-硝基苯甲酸(1g，4.24mmol)、碳酸钾(2.34g，16.93mmol)、丙酮和硫酸二乙酯(1.6g，10.38mmol)。将所得的溶液在55℃下搅拌1h。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化所得的残余物，以产生2,5-二氯-3-硝基苯甲酸乙酯，其为无色油。
b)2-(苄硫基)-5-氯-3-硝基苯甲酸乙酯
向100-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入2,5-二氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1.1g，4.17mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(1.73g，12.52mmol)和苯甲硫醇(570mg，4.59mmol)。将所得的溶液在90℃下搅拌6h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化所得的残余物，以产生2-(苄基磺酰基)-5-氯-3-硝基苯甲酸乙酯，其为固体。
c)3-氨基-2-(苄硫基)-5-氯苯甲酸乙酯
向100-mL的圆底烧瓶中加入2-(苄基磺酰基)-5-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1.2g，3.41mmol)、乙醇(30mL)、Fe(1.9g)和NH4Cl(水溶液)(10mL)。将所得的混合物在60℃下搅拌6h。将所得的混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得的溶液。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化所得的残余物，以产生3-氨基-2-(苄硫基)-5-氯苯甲酸乙酯，其为黄色油。
d)3-氨基-5-氯-2-巯基苯甲酸
向100-mL的圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并保持)中加入3-氨基-2-(苄基磺酰基)-5-氯苯甲酸乙酯(800mg，2.49mmol)、甲苯(30mL)和AlCl3(1.32g)。将所得的溶液在30℃下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使二氯甲烷/甲醇(10:1)纯化所得的残余物，以产生3-氨基-5-氯-2-巯基苯甲酸，其为黄色固体。
e)5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-7-羧酸
向100-mL的圆底烧瓶中加入3-氨基-5-氯-2-巯基苯甲酸(600mg，2.76mmol)、NMP(10mL)和乙酰氯(433mg，5.52mmol)。将所得的溶液在130℃下搅拌2h。使用乙酸乙酯(100mL)来洗涤所得的溶液。用盐水(3×30mL)洗涤所得的混合物。将所得的残余物在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。真空浓缩所得的混合物以产生5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-羧酸，其为黄色油。
f)(5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)甲醇
在0-5℃下向5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-羧酸(380mg，1.67mmol)的乙醚(20mL)溶液中加入LiAlH4(127mg，3.35mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌30分钟。随后通过加入水(1mL)来猝灭该反应。将所得的混合物真空浓缩。在硅胶柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化所得的残余物，以产生(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-基)甲醇，其为黄色固体。
g)3-{4-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.08(s,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),6.90-6.99(m,1H),6.78-6.87(m,1H),5.31(s,2H),2.82(s,3H),2.73-2.81(m,2H),2.40(t,J＝7.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20ClNO3S，计算值为388(M-H)，实测值为388。
实例81
3-(4-((5-氯-2-甲基-2H-吲唑基-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-甲醛和5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛
向NaH(56mg，2.22mmol)的无水DMF(15mL)悬液中小心地加入可商购获得的5-氯-1H-吲哚-7-甲醛(344mg，1.90mmol)的无水DMF(5mL)溶液并在室温下搅拌30分钟。加入碘甲烷(140μL，2.25mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。于次日将该溶液小心地倒入水中并使用乙醚提取。使用盐水洗涤有机层，随后真空浓缩并通过快速色谱(SiO2，10-100％dcm/庚烷)纯化残余物以产生该异构体的标题混合物(ca.60:40，基于醛NMR信号的积分)作为残余物，其不经进一步分离而用于下一步骤。
b)(5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-基)甲醇和(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇
将在上文步骤(a)中制备的残余物(368mg，1.89mmol)溶解于无水THF(12mL)并在氩气中使用三叔丁氧基氢化锂铝(2.50mL，2.50mmol，THF中1M)溶液来处理。在室温下搅拌所得的混合物4h后，加入酒石酸钠的饱和溶液并在室温下搅拌所得的混合物。使用乙醚提取所得的混合物，随后真空浓缩并通过快速色谱(SiO2，分布梯度：DCM->10％乙醚/DCM->乙醚)来纯化该残余物以产生该标题化合物，其为分离的残余物。
(5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-基)甲醇：1H NMR(MeOD)δ:8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.28(s,1H),4.97(s,2H),4.19(s,3H)。
(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇：1H NMR(MeOD)δ:7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.32(s,1H),4.97(s,2H),4.32(s,3H)。
c)3-(4-((5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯
向配备有隔膜盖和搅拌子的40mL小瓶中加入(5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-基)甲醇(28.8mg，0.146mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯(69.4mg，0.312mmol)、三苯基膦(88mg，0.336mmol)和无水THF(12mL)。在氩气中将该小瓶冷却至0℃并使用偶氮二羧酸二异丙酯(70μL，0.338mmol)逐滴处理。使所得的混合物温热至室温过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱(SiO2，50％醚/庚烷)纯化所得的残余物以产生作为残余物的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.87(s,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.46(s,2H),4.18-4.26(m,3H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.85-2.97(m,2H),2.53(t,J＝8.1Hz,2H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
d)3-(4-((5-氯-2-甲基-2H-吲唑基-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向20mL的闪烁小瓶中加入3-(4-((5-氯-2-甲基-2H-吲哚-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯(16mg，0.0399mmol)，随后加入氢氧化钾(100μL，0.25mmol，2.5M水溶液)、THF(10mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，并随后通过加入HCl水溶液将pH调至pH～4。使用乙酸乙酯提取所得的混合物，干燥有机层(MgSO4)并随后真空浓缩以产生该标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(ACETONITRILE-d3)δ:8.10和8.05(s,1H),7.65-7.69和7.56-7.63(s,1H),7.29-7.33和7.20(s,1H),6.91-6.99(m,1H),6.78-6.86(m,1H),5.44-5.48和5.38-5.44(m,2H),4.17-4.20和4.12-4.17(m,3H),2.81-2.89(m,2H),2.46-2.53(m,2H),2.22(s,3H)注意：其它的甲基基团包埋于水峰之下。
实例82
3-(4-((5-氯-1-甲基-1H-吲唑基-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)3-(4-((5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯
向配备有隔膜盖和搅拌子的40mL小瓶中加入(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲醇(76mg，0.387mmol，如实例81步骤b中所述制备)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯(86mg，0.389mmol)、三苯基膦(107mg，0.408mmol)和无水THF(12mL)。在氩气下将该小瓶冷却至0℃并使用偶氮二羧酸二异丙酯(80μL，0.386mmol)逐滴处理。使所得的混合物温热至室温过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱(SiO2，50％醚/庚烷)纯化所得的残余物以产生作为残余物的标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.22(s,3H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.95(t,J＝7.9Hz,2H),2.55(t,J＝7.9Hz,2H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),1.26(t,3H)。
b)3-(4-((5-氯-1-甲基-1H-吲唑基-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向20mL的小瓶中加入3-(4-((5-氯-1-甲基-1H-吲哚基-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)-丙酸乙酯(70mg，0.175mmol)，随后加入氢氧化钾(300μL，0.75mmol，2.5M水溶液)、THF(10mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)。将所得的混合物在环境温度下搅拌过夜，并随后通过加入HCl水溶液将pH调节至pH～4。使用乙酸乙酯提取所得的混合物，干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩以产生该标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(乙腈-d3)δ:7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.42(s,1H),6.98-7.08(m,1H),6.86-6.95(m,1H),5.39(s,2H),4.19(s,3H),2.83-2.92(m,2H),2.46-2.55(m,2H),2.20(s,3H),2.09(s,3H)。
实例83
3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
在1L圆底烧瓶中填充5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(9.40g，55.25mmol)和甲醇(320mL)。通过加料漏斗逐滴加入溴(3.21mL，62.43mmol)和甲醇(140mL)的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将所得的混合物真空浓缩并使用Analogix IF-280(400g柱，95:5庚烷:EtOAc)进行纯化以产生3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.17-7.22(m,1H),6.93-6.96(m,1H)，和3.49(s,3H)。
b)2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向20mL密封管中填充3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.39g，4.01mmol)和DMF(4.0mL)。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后向所得的混合物吹入1-丁炔持续10分钟。随后向所得的混合物中加入碘化铜(76.5mg，0.402mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(281.8mg，0.402mmol)。使用氩气吹扫所得的混合物，密封该管并在室温下搅拌该混合物1h，随后加热至75℃并搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物并使用Analogix IF-280(150g柱，95:5-90:10的庚烷:EtOAc)进行纯化以产生2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.52-7.58(m,1H),7.28-7.34(m,1H),6.40(s,1H),3.89(s,3H),2.82(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H)和1.35(t,J＝7.8Hz,3H)。
c)(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇
向20mL小瓶中填充2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯(200mg，0.90mmol)和2.4mL的二氯甲烷。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后通过注射器向所得的混合物中逐滴加入DIBAL的二氯甲烷溶液(3.60mL，3.60mmol)。将所得的混合物在20分钟内温热至室温。将所得的混合物倾注到氢氧化钠水溶液(50mL)中。分离各层并用乙酸乙酯再提取水层三次(每次100mL)。使用硫酸镁干燥有机层，通过ELITE过滤并真空浓缩，以产生(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.04-7.08(m,1H),6.95-7.02(m,1H),6.35(s,1H),4.94-4.99(m,2H),2.80(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H)和1.33(t,J＝7.8Hz,3H)。
d)3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向10mL的圆底烧瓶中填充3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(389.0mg，1.79mmol)、(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(174.0mg，0.896mmol)、三苯基膦(367.0mg，1.40mmol)四氢呋喃(1.26mL)。用冰/水浴冷却所得的混合物。随后向所得的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.66mL，1.44mmol)的40重量％溶液。在搅拌下，使所得的混合物温热至室温过夜。真空浓缩所得的混合物并使用Analogix IF-280(40g柱，95:5–90:10的庚烷:EtOAc)进行纯化以产生3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.02-7.13(m,2H),6.91-7.00(m,1H),6.73-6.82(m,1H),6.35(s,1H),5.28(s,2H),4.13(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H),2.87-2.96(m,2H),2.80(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H),2.47-2.56(m,2H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.33(t,J＝7.8Hz,3H)和1.24(t,J＝7.8Hz,3H)。
e)3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向10-mL的圆底烧瓶中填充3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(243.5mg，0.611mmol)、四氢呋喃(5.1mL)、水(2.1mL)和氢氧化锂(256.4mg，6.11mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。随后使用乙醚洗涤所得的混合物。随后使用2N HCl来酸化所得的残余物。用乙酸乙酯(2×100mL)提取所得的混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。使用Analogix IF-280(40g柱，90:10-50:50的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生3-(4-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.06-7.14(m,2H),6.96-7.02(m,1H),6.77-6.83(m,1H),6.38(s,1H),5.30(s,2H),2.90-3.00(m,2H),2.80(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H),2.56-2.65(m,2H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)，和1.37(t,J＝7.8Hz,3H)；LC/MS(ES+)m/z 371(M+1)。
实例84
3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向20mL密封管中填充3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.39g，4.01mmol，如实例83中所述制备)和4.0mL二甲基甲酰胺。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后向所得的混合物吹入3,3,3-三氟-1-丙炔10分钟；随后加入碘化铜(76.5mg，0.402mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(281.8mg，0.402mmol)。使用氩气吹扫所得的混合物，密封该管并在室温下搅拌所得的混合物1h，随后加热至75℃并搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物并使用AnalogixIF-280(150g柱，95:5-90:10的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其直接用于下一步骤。
b)(5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲醇
向50mL圆底烧瓶中填充5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1.05g，4.00mmol)和10.5mL的二氯甲烷。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后通过注射器向所得的混合物中逐滴加入DIBAL的二氯甲烷溶液(16.0mL，16.0mmol)。在20分钟内将所得的混合物温热至室温，随后倾注到氢氧化钠水溶液(50mL)中。分离各层并用乙酸乙酯再提取水层三次(每次100mL)。使用硫酸镁干燥有机层，经CELITE过滤并真空浓缩，以产生(5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲醇，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.56-7.61(m,1H),7.51-7.55(m,1H),6.30-6.36(m,1H)，和4.94-5.03(m,2H)。
c)3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙 酯
向10mL的圆底烧瓶中填充3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(1.71g，7.69mmol)、(5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲醇(900.0mg，3.84mmol)、三苯基膦(1.57g，6.00mmol)和四氢呋喃(5.4mL)。使用冰/水浴冷却所得的混合物。随后逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.8mL，6.19mmol)的40重量％溶液，并在搅拌下使所得的混合物温热至室温过夜。真空浓缩所得的混合物并使用Analogix IF-280(150g柱，95:5-90:10的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.93-7.05(m,3H),6.65-6.72(m,2H),5.08(s,2H),4.13(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H),2.86-2.96(m,2H),2.47-2.57(m,2H),2.24(s,6H)，和1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。
d)3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向50-mL的圆底烧瓶中填充3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(215.6mg，0.492mmol)、四氢呋喃(4.1mL)、水(1.7mL)和氢氧化锂(206mg，4.92mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。使用乙醚洗涤所得的混合物。随后使用2N HCl来酸化所得的残余物。用乙酸乙酯(2×100mL)提取所得的混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。使用Analogix IF-280(40g柱，90:10–50:50的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生3-(4-((5-氟-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.94-7.05(m,3H),6.66-6.74(m,2H),5.08(s,2H),2.90-2.98(m,2H),2.55-2.65(m,2H)，和2.25(s,6H)；LC/MS(ES+)m/z 434(M+Na)。
实例85
3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向20mL密封管中填充3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.39g，4.01mmol)和4.0mL二甲基甲酰胺。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后向所得的混合物吹入丙炔10分钟；随后加入碘化铜(76.5mg，0.402mmol)和PdCl2(Ph3P)2(281mg，0.402mmol)。使用氩气吹扫所得的混合物，密封该管并在室温下搅拌所得的混合物1h，随后加热至75℃并搅拌过夜。真空浓缩所得的混合物并使用Analogix IF-280(150g柱，95:5的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其直接用于下一步骤。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.50-7.59(m,1H),7.28-7.36(m,1H),6.40(s,1H),3.98(s,3H)，和2.52(s,3H)。
b)2-溴-3,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向聚丙烯管中填充N-溴代琥珀酰亚胺(222.3mg，1.25mmol)和乙醚(6.0mL)以及70％的聚(氟化氢)吡啶溶液(1.20mL，0.961mmol)。使用氩气吹扫该管并使用干冰和丙酮浴冷却至-78℃。缓慢加入5-氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(200mg，0.961mmol)的乙醚(1.0mL)溶液。搅拌所得的残余物并使其温热至室温过夜。将所得的混合物倾注到冰水中并用乙醚提取。使用饱和的碳酸氢钠洗涤所得的混合物并使用硫酸镁干燥有机层，通过CELITE过滤并真空浓缩以产生2-溴-3,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.58-7.65(m,1H),7.28-7.35(m,1H),5.29(d,J＝15.2Hz,1H),3.94(s,3H)和2.12(d,J＝18.2Hz,3H)。
c)3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中填充2-溴-3,5-二氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(300mg，0.977mmol)和9.8mL的二甲基亚砜。随后向所得的混合物中加入1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(0.29mL，1.95mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释所得的混合物并用饱和氯化铵水溶液洗涤。使用硫酸镁干燥有机层，通过CELITE过滤并真空浓缩，以产生3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.59-7.67(m,1H),7.26-7.34(m,1H),4.00(s,3H)，和2.55(s,3H)。
d)(3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇
向50mL圆底烧瓶中填充3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(280mg，1.24mmol)和3.3mL的二氯甲烷。使用干冰和丙酮浴将所得的混合物冷却至-78℃。随后通过注射器向所得的混合物中逐滴加入DIBAL的二氯甲烷溶液(5.0mL，5.0mmol)。在20分钟内将所得的混合物温热至室温，随后倾注到氢氧化钠水溶液(50mL)中。分离各层并用乙酸乙酯再提取水层三次(每次100mL)。使用硫酸镁干燥有机层，通过CELITE过滤并真空浓缩，以产生(3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇，其不经进一步纯化而使用。
e)3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
向50mL的圆底烧瓶中填充3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(0.875g，3.94mmol)、(3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(390mg，1.97mmol)、三苯基膦(0.805g，3.07mmol)和四氢呋喃(2.8mL)。使用冰/水浴冷却所得的混合物。随后向所得的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.4mL，3.17mmol)的40重量％溶液，并在搅拌下使该混合物温热至室温过夜。真空浓缩所得的混合物并使用Analogix IF-280(40g柱，95:5–90:10的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.12-7.18(m,1H),6.99-7.05(m,1H),6.71-6.77(m,1H),6.61-6.67(m,1H),5.25(s,2H),4.13(q,J＝7.8Hz,J＝11.7Hz,2H),2.85-2.96(m,2H),2.47-2.56(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.20(s,3H)，和1.25(t,J＝7.8Hz,3H)。
f)3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸
向100mL的圆底烧瓶中填充3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(209.6mg，0.521mmol)、四氢呋喃(4.3mL)、水(1.8mL)和氢氧化锂(219mg，5.21mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。使用乙醚洗涤所得的混合物。随后使用2N HCl来酸化所得的残余物。用乙酸乙酯(2×100mL)提取所得的混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。使用Analogix IF-280(40g柱，90:10–50:50的庚烷:EtOAc)纯化所得的残余物以产生3-(4-((3,5-二氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.14-7.20(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.73-6.80(m,1H),6.64-6.70(m,1H),5.29(s,2H),2.89-2.97(m,2H),2.55-2.64(m,2H),2.45(s,3H)，和2.25(s,6H)；LC/MS(ES+)m/z 375(M+1)。
实例86
3-{4-[(2,3-二甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二氟苯基}丙酸
a)3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸-(E)-乙酯
在压力管中将4-溴-2,3-二氟苯酚(14.37g，66mmol)、TEA(33mL，237.4mmol)、丙烯酸乙酯(22.33mL，204.35mmol)、Pd(OAc)2(0.77g，3.45mmol)和三邻甲苯基膦(1.40g，4.61mmol)在DMF(30mL)中的混合物进行脱气/重新充入氩气，并随后在110℃下加热过夜。将所得的残余物冷却至室温，加入EtOAc并将该混合物搅拌30分钟。所得的残余物通过CELITE垫片过滤并将滤液真空蒸发。用2N HCl将所得的残余物酸化至pH～2，并用EtOAc提取。用水、盐水洗涤所合并的有机级分，并在Na2SO4上干燥。真空蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(40-50％EtOAc/庚烷)纯化该残余物以产生3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸-(E)-乙酯，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(t,J＝7.1Hz,3H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),6.45(d,J＝16.2Hz,1H),6.76-6.87(m,1H),7.15-7.24(m,1H),7.70(d,J＝16.2Hz,1H)。
b)3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯
向帕尔瓶中的3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸-(E)-乙酯(5.10g，20.58mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入Pd/C(10％，1.5g)。向该容器内填充氢气(40PSI)并振荡过夜。通过过滤去除催化剂并将滤液真空浓缩以产生3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯。
c)(2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇
将2,3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(2g，9.79mmol，如PCT公开WO2008/038251中所述制备)的DCM溶液冷却至-78℃。随后向所得的溶液中逐滴加入DIBAL(1M，39.2mL，39.2mmol)。将所得的溶液在-78℃下搅拌2h并使其温热至室温。在冰浴中冷却所得的溶液并使用饱和的NH4Cl猝灭并搅拌1h。滗出有机层，并将水层用DCM提取三次。使用NaOH溶液(1.0M)和盐水洗涤所合并的有机层，随后在Na2S04上干燥并真空浓缩以产生油。通过柱色谱纯化该油以产生(2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇。
d)3-(4-((2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯
在冰浴中冷却(2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇(76.5mg，0.43mmol)、3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.43mmol)和PPh3(114mg，0.43mmol)的THF溶液，并使用二乙基偶氮二羧酸(68uL，0.43mmol)来处理。搅拌所得的溶液并使其经18h温热至室温。真空去除溶剂并通过二氧化硅制备性TLC纯化残余物以产生3-(4-((2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯。
e)3-(4-((2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸
使用NaOH(5M，0.62mL，3.1mmol)处理3-(4-((2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯(120mg，0.31mmol)的MeOH溶液并将所得的溶液搅拌18h。真空去除甲醇并使用2N HCl中和该残余物并随后使用EtOAc提取。真空去除溶剂以产生3-(4-((2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-7.14(m,2H),6.76-6.82(m,2H),5.46(s,2H),2.57-2.65(m,2H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.30(t,2H)。
实例87
3-{2,3-二氟-4-[(2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
a)3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯
向3-羟基苯甲酸甲酯(7.0g，46mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(9.9g，71.8mmol)和溴丙炔(8.2g，66.7mmol)。将所得的悬液搅拌18h，用水稀释并用EtOAc(×2)提取。合并有机层并在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱(0-20％EtOAc/庚烷)纯化所得的残余物以产生3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.55(t,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),4.73(d,J＝2.4Hz,2H),7.17(dt,J＝6.7,1.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),7.65-7.71(m,1H)。
b)2-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯
使3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(2.2g，11.7mmol)，和CsF(2.3g，15.4mmol)的N,N-二乙基苯胺(20mL)溶液回流5h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用2N HCl(×3)提取该EtOAc溶液。用盐水洗涤有机级分，在Na2SO4上干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物以产生2-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯。
c)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲醇
将2-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(0.73g，3.84mmol，如ISHIKAWA,T.等人，Heterocycles，1994，第371-80页，第39(1)卷中所述制备)的DCM溶液冷却至-78℃。随后向所得的混合物中逐滴加入DIBAL(1M，15.4mL，15.4mmol)。将所得的溶液在-78℃下搅拌20分钟并使其温热至室温。将所得的溶液倾注到1N NaOH与冰的混合物中并使用EtOAc提取。使用NaOH溶液(1.0M)和盐水洗涤所合并的有机级分，在Na2S04上干燥并真空浓缩以产生油，其通过柱色谱纯化以产生(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲醇。
d)3-(2,3-二氟-4-((2-甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
在冰浴中冷却(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲醇(70.5mg，0.43mmol)、3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.43mmol，如实例86中所述制备)和PPh3(114mg，0.43mmol)的THF溶液，并使用二乙基偶氮二羧酸(68uL，0.43mmol)来处理。搅拌所得的溶液并使其经18h温热至室温。真空去除溶剂并通过二氧化硅制备性TLC纯化残余物以产生3-(2,3-二氟-4-((2-甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯。
e)3-(2,3-二氟-4-((2-甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)丙酸
使用NaOH(5M，0.62mL，3.1mmol)处理3-(2,3-二氟-4-((2-甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(116mg，0.31mmol)的MeOH溶液并将所得的溶液搅拌18h。真空去除甲醇并使用2N HCl中和该残余物并使用EtOAc提取。真空去除溶剂以产生3-(2,3-二氟-4-((2-甲基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)丙酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.39-2.49(m,5H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),5.33(s,2H),6.56(s,1H),6.74-6.90(m,2H),7.13-7.22(m,2H),7.36-7.42(m,1H)。ESI-MS(m/z)：针对C19H16F2O4：计算值为369.1(M+Na)，实测值为369.1。
实例88
3-{4-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-甲醛
向20-mL密封管中填充5-氯-2-羟基-3-碘苯甲醛(5g，12.7mmol，72％)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.89g，1.27mmol)、碘化铜(I)(0.24g，1.27mmol)、TEA(3.5mL，25.5mmol)和12.7mL的DMF。使用氩气吹扫该管，引入1-丁炔(1.4g，25.5mmol)，并在室温下将所得的混合物搅拌1h并在75℃下搅拌过夜。将所得的残余物冷却至室温，真空浓缩并使用硅胶柱色谱纯化以产生5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-甲醛。
b)(5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇
向在冰浴中冷却的5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-甲醛(390mg，1.87mmol)的MeOH溶液中加入硼氢化钠(85mg，2.24mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。使用EtOAc提取所得的残余物，在Na2SO4上干燥并通过硅胶柱色谱纯化以产生b)(5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇。
c)3-{4-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例2中所述的过程，通过使(5-氯-2-乙基苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ:7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(s,1H),5.29(s,2H),2.89-2.98(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.50-2.57(m,2H),2.25(s,3H),2.25(s,3H),1.35(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23ClO4，计算值为409.1(M+Na)，实测值为409.0。
实例89
3-(4-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛
在-78℃下在1分钟时间段内向1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯(25g，130.1mmol)的500mL DCM溶液中加入四氯化钛(IV)。将所得的混合物搅拌30分钟并加入二氯甲基甲醚(27.5mL，294.9mmol)。使该冰浴耗尽，并在室温下将该混合物搅拌过夜。小心地将所得的残余物倾注到水中并使用三份DCM来提取。将合并的提取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。通过快速柱色谱纯化所得的残余物以产生2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛。
b)2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛
在-78℃下在大约1分钟时间段内向2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(19.5g，88.6mmol)的DCM溶液中加入三溴化硼(17.6mL，186.0mmol)。将所得的混合物搅拌1小时，用冰浴替换冷却浴并将该混合物搅拌1小时。将所得的残余物缓慢地倾注于冰上并使用DCM(×2)提取。将提取物干燥(Na2S04)并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物以产生2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛。
c)2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛
在室温下在氩气中将2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(20g，97.0mmol)和NIS(54.6g，242.7mmol)的DMF(196mL)溶液搅拌48小时。真空去除DMF，并且残余物吸收于EtOAc中，并使用1N HCl、硫代硫酸钠和饱和NaCl洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，并进行蒸发。通过硅胶色谱(0至30％EtOAc/庚烷，20分钟)纯化所得的残余物以产生2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛。
d)2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛
根据如实例88步骤(a)中所述的过程，通过以1-戊炔替代1-丁炔使2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛进行反应来制备该标题化合物。
e)(2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇
根据如实例88步骤(b)中所述的过程，通过使用NaBH4进行还原使2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛进行反应来制备该标题化合物。
f)3-(4-{[2-乙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据实例2中所述的过程，通过使(2-丙基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.29(s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.31(s,2H),2.91-2.99(m,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.64(m,2H),2.25(s,6H),1.34(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23F3O5，计算值为437.1(M+H)，实测值为437.0。
实例90
3-{4-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二氟苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，以3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(如实例86中所述制备)替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.12(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.05(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),6.77-6.90(m,2H),6.36(s,1H),5.43(s,2H),2.80-2.87(m,2H),2.77(q,2H),2.47-2.56(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17F3O4，计算值为401.1(M+Na)，实测值为401.0。
实例91
3-{4-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-3,5-二氟苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，以3-(3,5-二氟-4-羟丙基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.10(d,J＝9.1Hz,2H),6.69-6.80(m,2H),6.34(s,1H),5.40(s,2H),2.83-2.92(m,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.60-2.70(m,2H),1.31(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17F3O4，计算值为401.1(M+Na)，实测值为401.0。
实例92
3-{6-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-基}丙酸
a)6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶
将LDA(1.8M，24.5mL)的THF溶液冷却至-78℃并逐滴加入2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(4g，22.0mmol)的THF溶液。将该溶液在-78℃下搅拌1.5h。随后在30分钟内向所得的混合物中逐滴加入碘(5.6g，22.0mmol)的THF溶液。将该溶液在-78℃下搅拌45分钟，随后使用2MHCl猝灭。所得的混合物用Et2O(2×)提取。使用硫代硫酸钠、饱和NaHCO3、盐水来洗涤所合并的有机提取物，并在Na2SO4上干燥以产生6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶。
b)3-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸-(E)-乙酯
根据如实例86步骤(a)中所述的过程，以6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶替代4-溴-2,3-二氟苯酚来制备该标题化合物。
c)3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯 酸-(E)-乙酯
向(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(362mg，1.86mmol，如实例83中所述制备)的DMF溶液中加入NaH(60％，80mg，2.02mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。随后向所得的溶液中逐滴加入3-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸-(E)-乙酯(434mg，1.55mmol)，并在室温下搅拌所得的混合物72h。真空去除DMF并将该残余物吸收在饱和NH4Cl中并提取到EtOAc中。浓缩有机级分，并通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物以产生3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸-(E)-乙酯。
d)3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸 乙酯
向3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸-(E)-乙酯(230mg，0.53mmol)的EtOAc溶液中加入双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)(24mg，0.06mmol)并在H2(球囊)气氛下搅拌所得的混合物3h。浓缩所得的残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化以产生3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯。
d)3-{6-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-基}丙 酸
根据实例1中所述的过程，通过使3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOH)δ:7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.11(dd,J＝9.9,2.8Hz,1H),6.48(t,J＝1.0Hz,1H),5.69(s,2H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.68(m,2H),1.32(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H17F4NO4，计算值为412.1(M+H)，实测值为412.0。
实例93
3-{4-[(6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲氧 基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2-乙基-5-((2-甲基烯丙基)氧)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向2-乙基-5-羟基苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.61g，2.77mmol，如实例33中所述制备)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(0.84g，6.10mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.63mL，6.10mmol)。将所得的悬浮液在70℃下加热18小时，然后冷却到室温，并且滤出固体并使用EtOAc洗涤。用水、盐水洗涤该EtOAc溶液，并在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得的残余物以产生2-乙基-5-((2-甲基烯丙基)氧)苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
b)2-乙基-5-羟基-6-(2-甲基烯丙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
将无溶剂的2-乙基-5-((2-甲基烯丙基)氧)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.72g，2.63mmol)在192℃下加热18小时。冷却所得的混合物并通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物以产生2-乙基-5-羟基-6-(2-甲基烯丙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
c)6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-羧酸甲酯
将2-乙基-5-羟基-6-(2-甲基烯丙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.20g，0.73mmol)在甲酸中的混合物在100℃下加热18小时。真空去除甲酸并将该残余物溶解于MeOH中并使用TMS-重氮甲烷处理直至持续为黄色。浓缩所得的残余物，并通过硅胶柱色谱法纯化以产生6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-羧酸甲酯。
d)(6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲醇
根据如实例86步骤(c)中所述的过程，通过使6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
e)4-(氯甲基)-6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃
在室温下在氮气中将(6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲醇(40mg，0.16mmol)和亚硫酰氯(0.014mL，0.19mmol)在亚甲基氯(2.8mL)中的混合物搅拌4小时。浓缩所得的残余物并且不经进一步纯化即用于下一步骤。
f)3-(4-((6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲氧 基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯
在Ar中，将4-(氯甲基)-6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃(43mg，0.16mmol)、3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(72mg，0.32mmol)和碳酸铯(137mg，0.42mmol)在乙腈(2.9mL)中的混合物在70℃下过夜加热。过滤所得的残余物并将滤液浓缩并使用EtOAc稀释，用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。通过制备性TLC纯化所得的残余物以产生3-(4-((6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
g)3-{4-[(6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲氧 基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使3-(4-((6-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.94-7.01(m,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.29(s,1H),5.25(s,2H),3.12(s,2H),2.90-2.99(m,2H),2.75(q,J＝7.4Hz,2H),2.55-2.65(m,2H),2.23(s,3H),2.17(s,3H),1.47(s,6H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C26H30O5，计算值为423.2(M+H)，实测值为423.0。
实例94
3-{4-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯
在室温下在氩气中将5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，10.7mmol)和NIS(6.0g，26.8mmol)的DMF(22mL)溶液搅拌48小时。真空去除DMF，并且、将残余物吸收在EtOAc中，并使用1N HCl、硫代硫酸钠和饱和NaCl洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，并进行蒸发。通过硅胶柱色谱(庚烷中0至30％EtOAc，20分钟内)纯化所得的残余物以产生5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯。
b)5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
根据如实例83中所述的过程，通过在步骤(b)中以1-戊炔替代1-丁炔来使5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯进行反应以制备该标题化合物。
c)(5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇
根据如实例83步骤(c)中所述的过程，通过使5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
d)3-{4-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使(5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.40(s,1H),7.33(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.36(s,1H),5.28(s,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.57-2.66(m,2H),2.25(s,6H),1.70-1.83(m,2H),1.01(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H25ClO4，计算值为423.1(M+Na)，实测值为423.0。
实例95
3-(4-{[2-(二氟甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸
a)3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯
在冰浴中使3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸(30mg，0.08mmol，如实例5中所述制备)的MeOH溶液冷却并使用TMS-重氮甲烷处理直至获得永久性的黄色。使用ACOH淬灭过量的重氮甲烷并将溶剂蒸发。所得的残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
b)3-(4-((5-氟-2-甲酰苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯
向3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯(31mg，0.08mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(40mg，0.09mmol)并将所得的混合物在室温下搅拌4小时。使用EtOAc稀释所得的残余物并用饱和Na2CO3洗涤。通过制备性TLC纯化所得的残余物以产生3-(4-((5-氟-2-甲酰苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯。
c)3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲 酯
向3-(4-((5-氟-2-甲酰苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯(30mg，0.08mmol)的甲醇溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.04mL，0.23mmol)并将该混合物搅拌18小时。浓缩该溶液并通过制备性TLC来纯化以产生3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯。
d)3-(4-{[2-(二氟甲基)-5-氟-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙 酸
根据如实例1中所述的过程，通过使3-(4-((2-(二氟甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.32(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(t,J＝54.4Hz,1H),5.34(s,2H),2.90-3.00(m,2H),2.56-2.66(m,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19F3O4，计算值为415.1(M+Na)，实测值为415.0。
实例96
3-{6-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-4-甲基吡啶-3-基}丙酸
a)3-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯
根据如实例86中所述的过程，在步骤(a)中以5-溴-2-氟-4-甲基吡啶替代4-溴-2,3-二氟苯酚来制备该标题化合物。
b)3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯
向(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(314mg，1.62mmol，如实例83中所述制备)的DMF溶液中加入NaH(60％，70mg，1.75mmol)，并在室温下搅拌所得的混合物1小时。向所得的溶液中逐滴加入3-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯(284mg，1.35mmol)的DMF溶液并将该混合物在室温下搅拌72h。真空去除DMF并通过硅胶柱色谱纯化残余物以产生3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯。
c)3-{6-[(2-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-4-甲基吡啶-3-基}丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使3-(6-((2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ:7.96(s,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.05(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.42(s,1H),5.59(s,2H),2.93(t,J＝7.8Hz,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.28-1.43(m,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20FNO4，计算值为358.1(M+H)，实测值为358.0。
实例97
3-{6-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-4-甲基吡啶-3-基}丙酸
根据如实例96中所述的过程，以5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例94中所述制备)替代(2-乙基-5-氟苯并呋喃-7-基)甲醇来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:8.22(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.90(s,1H),6.36(s,1H),5.60(s,2H),2.94(t,J＝7.3Hz,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),2.63-2.70(m,2H),2.42(s,3H),1.76(sxt,J＝7.5Hz,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H22ClNO4，计算值为388.1(M+H)，实测值为388.0。
实例98
3-(2,3-二甲基-4-{[2-丙基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基) 丙酸
根据如实例89中所述的过程，以1-戊炔替代1-丁炔来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.24-7.31(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.31(s,2H),2.91-3.00(m,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.66(m,2H),2.25(s,6H),1.78(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.02(t,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C24H25F3O5，计算值为451.2(M+H)，实测值为451.0。
实例99
3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基) 丙酸
根据如实例89中所述的过程，以1-丙炔替代1-丁炔来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.22-7.30(m,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(d,J＝1.0Hz,1H),5.30(s,2H),2.90-2.99(m,2H),2.56-2.66(m,2H),2.47(s,3H),2.25(s,6H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H21F3O5，计算值为423.1(M+H)，实测值为423.0。
实例100
3-{4-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-3-氰基-2-甲基苯基}丙酸
a)3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈
向2-氟-6-甲基苯甲腈(2g，14.8mmol)在浓硫酸(40mL)中的冷却(0℃)溶液中加入NBS(2.7g，15.6mmol)。将所得的残余物在0℃下搅拌3小时，并倾注到冰水(400mL)中。使用EtOAc(80mL)提取所得的溶液三次并用水和盐水洗涤所合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所得的残余物以产生3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈。
b)3-(3-氰基-4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯
根据如实例86中所述的过程，通过使3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈进行反应来制备该标题化合物。
c)3-{4-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-3-氰基-2-甲基苯基}丙酸
根据如实例96中所述的过程，通过使3-(3-氰基-4-氟-2-甲基苯基)丙酸乙酯和(5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例94中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(s,1H),5.42(s,2H),2.92(t,J＝7.7Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.7Hz,2H),2.51(s,3H),1.78(sxt,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H22ClNO4，计算值为431.1(M+H)，实测值为431.0。
实例101
3-{4-[(5-溴-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯
根据如实例83步骤(b)中所述的过程，以5-溴-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯替代3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯来制备该标题化合物。
b)3-{4-[(5-溴-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使5-溴-2-乙基苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ:7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(s,1H),5.29(s,2H),2.89-2.99(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.49-2.59(m,2H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23BrO4，计算值为431.1(M+H)，实测值为431.0。
实例102
3-{4-[(5-氟-2,3-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁酮
将2-溴-4-氟苯酚(5g,26.2mmol)、碳酸钾(10.8g，78.5mmol)、3-氯-2-丁酮(2.6mL，26.2mmol)和碘化钾(1.2g，7.4mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加热至70℃并搅拌18h。然后将所得的残余物冷却至室温，并通过过滤去除固体。真空浓缩滤液，并且残余物吸收在EtOAc中并使用水和饱和NaCl洗涤。在Na2SO4上干燥该溶液并进行蒸发，并通过硅胶色谱纯化残余物以产生3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁酮。
b)7-溴-5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃
在30℃下向硫酸(2mL)中分批加入3-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁酮(4g，15.3mmol)并搅拌6小时。然后将所得的残余物冷却至室温，并倾倒于冰上。用EtOAc提取所得的含水混合物。使用1N的NaOH、水和饱和NaCl来洗涤EtOAC级分。在Na2SO4上干燥EtOAC级分并进行蒸发，并通过硅胶色谱纯化残余物以产生7-溴-5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃。
c)5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃-7-甲醛
在-78℃下向7-溴-5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃(1.56g，6.42mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，4.41mL)。在此温度下搅拌30分钟之后，加入DMF(2.5mL，32.09mmol)并将该混合物搅拌1h，并随后温热至室温。加入水性NH4Cl并用EtOAc提取水相。将EtOAc相在MgSO4上干燥并减压蒸发。通过硅胶色谱纯化所得的残余物以产生5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃-7-甲醛。
d)3-{4-[(5-氟-2,3-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例88中所述的过程，通过使5-氟-2,3-二甲基苯并呋喃-7-甲醛进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.09(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),6.95-7.03(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.29(s,2H),2.95(t,J＝7.8Hz,2H),2.56-2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.25(s,3H),2.13(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23FO4，计算值为371.1(M-H)，实测值为471.0。
实例103
3-(7-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-茚- 4-基)丙酸
a)(2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇
根据如实例89中所述的过程，以丙炔替代1-丁炔来制备该标题化合物。
b)3-(7-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H- 茚-4-基)丙酸
根据如实例87中所述的过程，通过使(2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇和3-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(如美国专利申请公开20110313003，2011年12月22日中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.27(s,1H),7.23(s,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(d,J＝1.0Hz,1H),5.34(s,2H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),2.86-2.93(m,4H),2.59-2.68(m,2H),2.48(s,3H),2.11(quin,J＝7.5Hz,2H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F3O5，计算值为435.1(M+H)，实测值为435.0。
实例104
3-{4-[(5-氯-2-丙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二氟苯基}丙酸
根据如实例87中所述的过程，通过使5-氯-2-丙基苯并呋喃-7-基)甲醇(如实例94步骤b中所述制备)和3-(2,3-二氟-4-羟苯基)丙酸乙酯(如实例86步骤b中所述制备)进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.81-6.89(m,1H),6.71-6.80(m,1H),6.36(s,1H),5.36(s,2H),2.90-3.00(m,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.71(m,2H),1.69-1.85(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H19ClF2O4，计算值为431.1(M+Na)，实测值为431.0。
实例105
3-{4-[(2,3-二甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例86中所述的过程，以3-(2,3-二甲基-4-羟苯基)丙酸乙酯替代3-(2,3-二氟-4-羟苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),5.26(s,2H),2.92-3.00(m,2H),2.57-2.67(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),2.16(s,3H)。
实例106
3-(4-{[4,6-二氟-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 甲基苯基)丙酸
a)3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯酚
在-78℃下在氩气气氛中向5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(20g，72.2mmol)的乙醚(200mL)溶液中缓慢加入n-BuLi溶液(1.6M的己烷溶液，49.6mL)。将所得的残余物搅拌30分钟并随后在-70℃下通过插管加至硼酸三甲酯(9.04mL，79.4mmol)的乙醚(100mL)溶液。在完成加入后，使温度升至室温随后重新冷却至-10℃。加入冰乙酸(14.2mL)，随后加入30％的过氧化氢(20mL)的水(20mL)溶液，同时将该溶液保持在0℃。使所得的溶液温热至室温，同时搅拌另外的40分钟。加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，随后加入四氢呋喃(100mL)，并将该有机层分离，使用饱和NaHCO3、水(300mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化残余物以产生3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯酚。
b)1,3-二氟-5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯
将3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯酚(10g，46.71mmol)、碳酸钾(19.37g，140.13mmol)和碘甲烷(8.72mL，140.13mmol)在28mL丙酮中的混合物在氩气气氛下回流18h。将该溶液冷却至室温并过滤以去除固体。真空蒸发该滤液，并通过硅胶柱色谱纯化残余物以产生1,3-二氟-5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯。
c)3-(4-{[4,6-二氟-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3- 二甲基苯基)丙酸
根据如实例89中所述的过程，在步骤(a)中以1,3-二氟-5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯替代1-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(s,1H),5.27(s,2H),2.85-3.01(m,2H),2.55-2.68(m,2H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),2.13(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19F5O5，计算值为481.1(M+Na)，实测值为481.0。
实例107
3-(2,3-二氟-4-{[6-氟-4-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基] 甲氧基}苯基)丙酸
向3-(4-((4,6-二氟-2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)丙酸乙酯(304mg，0.62mmol，如实例108中所述制备)在THF/MeOH混合物中的溶液中加入NaOH(25mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌所得的混合物18h。随后向所得的混合物中加入6N HCl直至形成沉淀，随后通过过滤对其收集并通过硅胶色谱纯化以产生3-(2,3-二氟-4-{[6-氟-4-甲氧基-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基)丙酸。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.78-6.97(m,2H),6.56(d,J＝1.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.13(s,3H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.61-2.76(m,2H),2.44(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H16F6O6，计算值为501.1(M+Na)，实测值为501.0。
实例108
3-(4-{[4,6-二氟-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 氟苯基)丙酸
根据如实例106中所述的过程，以3-(2,3-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(如实例86中所述制备)替代3-(4-羟基-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:6.79-6.95(m,2H),6.51(d,J＝1.0Hz,1H),5.36(s,2H),2.89-3.02(m,2H),2.61-2.71(m,2H),2.47(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H13F7O5，计算值为489.0(M+Na)，实测值为489.0。
实例109
3-{4-[(6-氯-2,3-二甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯
将3-氯-5-羟基苯甲酸(2g，11.6mmol)溶解于MeOH中并在冰浴中冷却。将氯化氢气体吹入该溶液10分钟，并对烧瓶加盖并使该溶液温热至室温并搅拌18h。真空浓缩所得的残余物并通过硅胶色谱来纯化残余物以产生3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯。
b)3-氯-5-((3-氧代丁-2-基)氧)苯甲酸-3-氧代丁-2-酯
将3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(2g，10.72mmol)、3-氯-2-丁酮(2.28g，21.44mmol)、碳酸钾(4.44g，32.15mmol)和碘化钾(0.48g，2.89mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在回流中搅拌16h。在冷却至室温后加入水和乙醚，分离层并使用乙醚提取水层。使用NaOH溶液(1.0M)和水洗涤所合并的有机层，在Na2S04上干燥并真空浓缩以产生3-氯-5-((3-氧代丁-2-基)氧)苯甲酸-3-氧代丁-2-酯。
c)6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸-3-氧代丁-2-酯
在30℃下分批向硫酸(0.1mL)中加入3-氯-5-((3-氧代丁-2-基)氧)苯甲酸-3-氧代丁-2-酯(0.24g，0.78mmol)并随后搅拌2h。然后将所得的残余物冷却至室温，并倾注至冰上。用EtOAc提取所得的含水混合物。使用1N NaOH、水和饱和NaCl来洗涤EtOAC级分。在Na2SO4上干燥该EtOAC级分并进行蒸发，并通过硅胶色谱纯化所得的残余物以产生6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸-3-氧代丁-2-酯。
d)(6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇
在-78℃下向6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-羧酸-3-氧代丁-2-酯(0.15g，0.51mmol)的DCM(1.3mL)溶液中加入DIBAL(4.07mLm，4.07mmol)的1M DCM溶液。在45分钟后，使该溶液达到室温并倾注到饱和NaCl中并搅拌2小时。通过CELITE过滤所得的混合物，并用EtOAc洗涤。将所合并的有机层用盐水洗涤，在Na2S04上干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得的残余物以生成(6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇。
e)3-{4-[(6-氯-2,3-二甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使(6-氯-2,3-二甲基苯并呋喃-4-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),5.21(s,2H),2.92-2.99(m,2H),2.58-2.66(m,2H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),2.17(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H23ClO4，计算值为409.1(M+Na)，实测值为409.0。
实例110
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)(6-氯-2-甲基苯并呋喃-4-基)甲醇
根据如实例87中所述的过程，以3-氯-5-羟基苯甲酸甲酯替代3-羟基苯甲酸甲酯来制备该标题化合物。
b)3-{4-[(6-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据实例83中所述的过程，通过使(6-氯-2-甲基苯并呋喃-4-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.38(s,1H),7.26(s,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.46(s,1H),5.15(s,2H),2.94(t,J＝8.1Hz,2H),2.53-2.67(m,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H)。
实例111
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并 唑-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯
向在冰浴中冷却的5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(5g，26.8mmol)的硫酸(40mL)溶液中逐滴加入硝酸(4.6mL)在硫酸(5mL)中的混合物。使所得的残余物温热至室温并搅拌5小时，并倾注于冰上。通过过滤收集形成的所得固体，用水洗涤并在高真空下干燥以产生5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯。
b)3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
向5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2g，8.6mmol)的甲醇(60mL)和乙酸(60mL)的溶液中加入铁粉(9.6g，171.5)并将混合物在回流下加热1h。在冷却至室温后，所得的混合物通过CELITE垫片过滤，使用EtOAc(3×)洗涤固体并蒸发滤液。用EtOAc吸收该黑色残余物，用水、饱和Na2CO3洗涤，并在Na2CO3上干燥。蒸发EtOAC以产生3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
c)5-氯-2-甲基苯并[d] 唑-7-羧酸甲酯
将3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(1.32g，6.53mmol)，原甲酸三乙酯(4mL，21.2mmol)和对-甲苯磺酸(40mg，0.21mmol)的溶液在100℃下加热18小时。真空浓缩所得的混合物并通过在硅胶上使用30％EtOAc/庚烷进行快速柱色谱来纯化所得的残余物以产生5-氯-2-甲基苯并[d]唑-7-羧酸甲酯。
d)3-{4-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并 唑-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使5-氯-2-甲基苯并[d]唑-7-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.14(br.s.,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),6.90-7.00(m,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),5.30(s,2H),2.72-2.84(m,3H),2.64(s,3H),2.40(t,J＝7.6Hz,3H),2.15(s,4H),2.13(s,3H)。
实例112
3-(4-{[5-氯-2-(2,2-二氟乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基) 丙酸
a)5-氯-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
由5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(如实例94步骤(a)中所述制备)和3-丁炔-1-醇(如实例1步骤(a)中所述制备)来制备该标题化合物。
b)5-氯-2-(2-氧代乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向5-氯-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.80g，3.14mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.60g，3.77mmol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。通过制备性TLC纯化所得的残余物以产生5-氯-2-(2-氧代乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
c)5-氯-2-(2,2-二氟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向5-氯-2-(2-氧代乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.50g，1.98mmol)的DCM(3mL)溶液中加入双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(1.10mL，5.94mmol)并将该混合物搅拌18小时。通过硅胶柱色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)所得的混合物以产生5-氯-2-(2,2-二氟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
d)(5-氯-2-(2,2-二氟乙基)苯并呋喃-7-基)甲醇
根据如实例86步骤(c)中所述的过程，通过使5-氯-2-(2,2-二氟乙基)苯并呋喃-7-羧酸甲酯进行DIBAL还原来制备该标题化合物。
e)3-(4-{[5-氯-2-(2,2-二氟乙基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯 基)丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使(5-氯-2-(2,2-二氟乙基)苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOH)δ:7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.16(tt,J＝56.0,4.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.36-3.46(m,2H),2.86-2.99(m,2H),2.49-2.59(m,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H)。
实例113
3-(4-{[2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基 苯基)丙酸
a)2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛
由2-羟基-3-碘-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(如实例89步骤(c)中所述制备)和3-丁炔-1-醇(如实例1步骤(a)中所述制备)来制备2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛。
b)2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛
向2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛(1.45g，5.29mmol)在DCM(25mL)中的冰冷溶液中加入二氢吡喃(2.42mL，26.4mmol)和一水合对-甲苯磺酸(9.1mg，0.053mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1.25h。将所得的残余物在乙醚和由饱和盐水(40mL)、饱和碳酸氢钠(40mL)和水(80mL)制成的溶液间分配。使用饱和盐水洗涤有机相两次，干燥(MgS04-K2CO3)并真空蒸发以产生2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛。
c)(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇
根据如实例88步骤(b)中所述的过程，通过使2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-甲醛进行NaBH4还原来制备该标题化合物。
d)3-(2,3-二甲基-4-((2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基) 苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯
根据如实例83步骤(d)中所述的过程，根据Mitsonobu偶联，通过使(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲醇进行反应来制备该标题化合物。
e)3-(4-((2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基 苯基)丙酸乙酯
向3-(2,3-二甲基-4-((2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(1.6g，2.83mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(0.30g，1.19mmol)，并将所得的溶液在55℃下搅拌2.5小时。真空去除乙醇并将残余物倾注到10％的柠檬酸溶液中并使用EtOAc提取。真空去除EtOAc，并通过硅胶柱色谱法纯化所得的残余物以产生3-(4-((2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
f)3-(4-{[2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲 基苯基)丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使3-(4-((2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOH)δ:7.33(s,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(s,1H),5.33(s,2H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.98(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.26(s,3H),2.24(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H23F3O6，计算值为453.1(M+H)，实测值为453.0。
实例114
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并 唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
a)2-氨基-3-溴-5-氯酚
在-78℃下向溶解于DCM的2-溴-4-氯-6-甲氧基苯胺(5g，21.14mmol)溶液中逐滴加入三溴化硼(6.01mL，63.42mmol)。使所得的混合物温热至室温，并搅拌18h。通过缓慢加冰来猝灭该反应，并真空蒸发所得的混合物以去除DCM并用水稀释。通过加入NaOH来中和该水性溶液，并通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤并真空干燥以产生2-氨基-3-溴-5-氯酚。
b)4-溴-6-氯-2-甲基苯并[d] 唑
将甲基2-氨基-3-溴-5-氯酚(4.65g，20.90mmol)，原甲酸三乙酯(20mL，105.83mmol)和对-甲苯磺酸(200mg，1.05mmol)的溶液在100℃下加热18小时。真空浓缩该反应物并通过在硅胶上使用30％EtOAc/庚烷进行快速柱色谱来纯化所得的残余物以产生4-溴-6-氯-2-甲基苯并[d]唑。
c)3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并 唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例118步骤(d)中所述的过程，以4-溴-6-氯-2-甲基苯并[d]唑替代4-溴-2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ:7.46-7.55(m,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.38(s,2H),2.87-2.98(m,2H),2.68(s,3H),2.48-2.58(m,2H),2.27(s,3H),2.26(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20ClNO4，计算值为374(M+H)，实测值为374。
实例115
3-(4-{[2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 甲基苯基)丙酸
根据如实例95中所述的过程，在步骤(b)中以3-(4-((2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(如实例113步骤(e)中所述制备)替代3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸酯来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.36(s,1H),7.33(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.12(tt,J＝55.9,4.5Hz,1H),5.31(s,2H),3.37(td,J＝15.9,4.5Hz,2H),2.89-3.00(m,2H),2.57-2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.24(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C23H21F5O5，计算值为495(M+Na)，实测值为495。
实例116
3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲 基苯基)丙酸(E/Z混合物)
a)3-(4-((2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二 甲基苯基)丙酸乙酯
根据如实例95中所述的过程，在步骤(b)中以3-(4-((2-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(如实例113中所述制备)替代3-(4-((5-氟-2-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸酯来制备该标题化合物。
b)3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 甲基苯基)丙酸(E/Z混合物)
在冰浴中冷却3-(4-((2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯(50mg，0.10mmol)的THF/MeOH溶液并使用NaOH(4mg，0.10mmol)处理并搅拌3h。随后向所得的混合物中加入HCl(6N)以将pH调至～5并收集所得的沉淀物，并通过反相HPLC进行纯化以产生3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸(E/Z混合物)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20F4O5，计算值为475(M+Na)，实测值为475。
实例117
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸
根据如实例118中所述的过程，在步骤(a)中以4-氯-2,6-二溴苯胺替代2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯胺来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOD)δ:7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.54(s,2H),2.90-2.96(m,2H),2.87(s,3H),2.50-2.57(m,2H),2.30(s,3H),2.27(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C20H20ClNO3S，计算值为390(M+H)，实测值为390。
实例118
3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}苯 基)丙酸
a)N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
向2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(5.0g，14.9mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入乙酸酐(2.1mL，22.5mmol)并在90℃下搅拌该混合物48小时。将所得的残余物冷却至室温，倾注到冰水中并通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤并真空干燥以产生N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。
b)N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙硫酰胺
向N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(5.5g，14.6mmol)的甲苯(90mL)溶液中加入劳氏试剂(3.0g，7.3mmol)并将该混合物加热回流2.5小时。浓缩所得的残余物并通过硅胶色谱纯化所得的残余物以产生N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙硫酰胺。
c)4-溴-2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
向N-(2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯基)乙硫酰胺(2.6g，6.7mmol)的DME(10mL)溶液中加入碘化铜(I)(66mg，0.35mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(165mg，0.70mmol)和碳酸铯(3.3g，10.1mmol)，并将该混合物在81℃下搅拌20小时。通过CELITE过滤所得的残余物并浓缩，并且残余物通过硅胶色谱纯化以产生4-溴-2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑。
d)2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸
向4-溴-2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(1.85g，5.93mmol)、碳酸钾(3.85g，27.83mmol)、Pd(OAc)2(133mg，0.59mmol)和1,10-双(二苯基膦)二茂铁(0.70g，1.24mmol)在DMF(13mL)中的悬浮液中吹入CO气体15分钟。使用CO气囊将所得的残余物加热至80℃持续18h。冷却所得的混合物并在饱和水性NaHCO3与EtOAC之间分配，并过滤。分离水层，用10％柠檬酸(10mL)酸化并用EtOAc提取。将EtOAC层在Na2SO4上干燥并蒸发以产生2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
e)2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯
在-5℃下下向甲醇(5mL)中逐滴加入亚硫酰氯(1.31mL，18.10mmol)并在0℃下搅拌该混合物15分钟。在相同温度下引入2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸(1.40g，5.05mmol)并将该混合物搅拌15分钟，随后保持在70℃下过夜。浓缩所得的残余物并随后将乙酸乙酯和冰水加入该残余物中，并通过加入饱和碳酸氢钠溶液来将pH调节至pH7.5。使用乙酸乙酯提取该产物并使用水洗涤提取物，在硫酸钠上干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化以产生2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯。
f)3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-4-基]甲氧基}苯 基)丙酸
根据如实例83中所述的过程，通过使2-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(MeOH)δ:7.70(s,1H),7.57(s,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.57(s,2H),2.90-2.97(m,2H),2.89(s,3H),2.49-2.57(m,2H),2.30(s,3H),2.27(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C21H20F3NO4S，计算值为439.1(M+H)，实测值为440.0。
实例119
3-(5-溴-4-{[3-溴-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二 甲基苯基)丙酸
a)3-(5-溴-4-((3-溴-2-甲基-5-三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲 基苯基)丙酸乙酯
向在冰浴中冷却的3-(2,3-二甲基-4-((2-甲基-5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.25g，0.55mmol，如实例99中所述制备)和乙酸钠(0.05g，0.61mmol)在乙酸(1.3mL)中的混合物中逐滴加入溴(0.06mL，1.11mmol)。在搅拌该混合物30分钟后，在减压下浓缩所得的溶液，所得的油吸收于乙酸乙酯中，使用5％NaHSO3水溶液、水先后洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。浓缩滤液，并通过柱色谱纯化该残余物以产生3-(5-溴-4-((3-溴-2-甲基-5-三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯。
b)3-(5-溴-4-{[3-溴-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3- 二甲基苯基)丙酸
根据如实例1中所述的过程，通过使3-(5-溴-4-((3-溴-2-甲基-5-三氟甲氧基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2,3-二甲基苯基)丙酸乙酯进行反应来制备该标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ:7.42(s,1H),7.27-7.30(m,2H),5.16(s,2H),2.89-2.99(m,2H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.23(s,3H),2.18(s,3H)。质谱(ESI,m/z)：针对C22H19Br2F3O5，计算值为601/603(M+Na)，实测值为601/603。
生物学实例1
人GPR120 DiscoveRX Pathhunterβ-Arrestin测定法
测定法原理：
激动剂(中/长链脂肪酸或小分子激动剂)与G蛋白偶联受体GPR120的结合激活了磷脂酶C，通过肌醇-1,4,5-三磷酸脂(InsP3或IP3)的生成而引起细胞内Ca+2的释放。GPR120激活还可通过募集β-Arrestin而触发细胞内的信号转导。在本方法中，激动剂诱导的人GPR120受体激活通过使用由DiscoveRx工程改造的PathHunter CHO-K1 GPR120β-Arrestin细胞系来监测，如下文详示。该细胞系设计用于共表达ProLink/酶供体(PK)标签化GPCR和酶激活因子(EA)标签化β-Arrestin融合蛋白。在GPR120受体刺激/激活的情况下，EA标签化β-Arrestin的部分转位至标签化受体，在该处两种酶片段送至紧密临近处。在这些条件下，这些片段可相互作用并通过酶片段互补(EFC)而形成活性β-gal酶复合物。该活性β-gal复合物可酶促水解底物以产生可检测的光信号；因此，激活作为激动剂浓度的函数可表达为EC50值以测定相对化合物活性。因此，这一体外测定法用于估计GPR120的化合物激动剂活性。
β-Arrestin A程序：
在β-Arrestin A程序中，所使用的细胞是PathHunter CHO-K1 GPR120β-Arrestin细胞系，其表达长形式的人GPR120(GenBank登录号NM_181745)，每孔3000个细胞。
β-Arrestin B程序：
在β-ArrestinB程序中，所使用的细胞是PathHunter CHO-K1 GPR120Sβ-Arrestin细胞系，其表达短形式的人GPR120受体(GenBank登录号NM_181745)，每孔5000个细胞。
测定程序
所选择的CHO-K1 GPR120β-Arrestin细胞在Ham’s F12培养基上培养，其补充有10％的胎牛血清(FBS)、1％谷氨酰胺、1×p/s、800μg/ml G418和300μg/ml潮霉素B(用于选择)。使用标准的细胞培养程序在亚汇合度状态下保持和生长细胞原液。在实验前一天，使用非酶促细胞解离缓冲液收集细胞并在所需的浓度下重悬浮于完全生长培养基中。随后以每孔20μL的体积用适当数量的细胞接种Corning 384孔平板。将所接种的平板在37℃下温育过夜。
在实验当天制备测定缓冲液，其包含(a)含Ca++和Mg++的HBSS、(b)20mM HEPES、和(c)0.1％BSA稳定剂(pH 7.4)。轻轻地从细胞平板中去除生长培养基，并向各孔加入20μL测定缓冲液。然后将平板在37℃下温育60分钟。将受试化合物在测定缓冲液中系列稀释成所需的浓度(更具体地，以下浓度(μM)中的一种或多种：25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.562μM、0.781μM、0.391μM、0.195μM、0.098μM、0.049μM、0.024μM、0.012μM)。随后向各孔中加入5μL化合物稀释物并将平板在37℃下温育90分钟。检测试剂根据制造商的说明制备。随后向各孔中加入12μL检测试剂并将平板在室温下温育60分钟。
在EnVision设备上读取平板，使用方案名：Luminescence，平板类型：384Costar，测量高度：3mm，测量时间：1s，孔径：384孔平板。相对于阳性对照的％活性使用以下方程计算：
将％活性值对受试化合物浓度作图，并通过GraphPad Prism 5.0使用非线性回归拟合成S形剂量响应曲线来计算EC50值，希尔斜率＝1(固定值)。拟合方程为：Y＝底值+(顶值-底值)/(1+10^((LogEC50-X)×希尔斜率))，其中X是浓度的对数并且Y是响应值。
生物学实例2：体外测定法
钙流测定法中的人GPR120
测定法原理：
该体外测定法用于估计受试化合物针对GPR120受体的短剪接变体(SVS，登录号NM_001195755.1，通过定序数据证实)的激动剂活性。与变体1(人长拼接变体NM_181745.3)相比人短剪接变体#2(NM_001195755.1)缺失一个读码框内编码外显子，产生了较短的同种型(GPR120-S)，其与同种型GPR120-L相比缺少16个aa蛋白质区段。本测定法平台使用HEK-293细胞，其经稳定转染以表达人GPR120的短形式。首先对这些细胞加载Ca+2敏染料Fluo-4NW。经刺激后，细胞内释放的Ca+2可结合于染料并且改变其荧光强度。使用FLIPR读板机，通过荧光成像来检测和定量这一荧光信号的增强，并且由此而检测和定量细胞内[Ca+2]的流动。测量激动剂的效应作为浓度的函数并用于根据响应曲线来计算EC50。
钙A程序
本程序中使用2500细胞/孔。
钙B程序
本程序中使用4200细胞/孔。
测定法程序
将人GPR120克隆(GenBank登录号NM_001195755.1)置于携带新霉素抗性基因的pcDNA3.1哺乳动物表达载体中。通过将上述克隆置于HEK293背景中来产生稳定的哺乳动物细胞。响应于长链脂肪酸的克隆细胞具有根据RT-qPCR证实的GPR120的表达水平。人HEK-GPR120细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)/F12培养基中培养，其补充有10％的胎牛血清(FBS)、1％的L-谷氨酰胺和1％的青霉素/链霉素和0.5mg/ml G-418。每周分细胞两次以保持细胞处于对数生长中。
在准备用于测定中，将以人GPR120稳定转染的HEK细胞(每孔2.5K细胞，处于25uL生长培养基中)接种于384孔平板中并随后温育过夜(37℃，5％CO2)。在次日将培养基改变成20μl测定缓冲液并在37℃下饥饿细胞1h。使用10mL测定缓冲液、100μl的250mM丙磺舒、一瓶组分A和20μl染料(处于DMSO中)来制备染料加载溶液(2X染料)。随后向各孔中加入20μl的2X染料加载缓冲液。在FLIPR上进行本测定法之前，在37℃下温育平板30分钟，随后在室温下温育另外的15分钟。
在测定缓冲液中制备所需浓度下的受试化合物(2μl的受试化合物+198μl测定缓冲液，测定平板中的最终DMSO为0.2％)，更具体地为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.562μM、0.781μM、0.391μM、0.195μM、0.098μM、0.049μM、0.024μM和0.012μM。
在FLIPR读板机上使用以下参数来进行本测定法。以1秒间隔读取基线10秒。设置程序以在基线读取后从化合物平板中转移10μL配体至细胞平板中。以10μl/秒速度，4.6μl高度执行抽吸；以30μl/秒速度，45μl高度执行分配。在化合物加入后，对各孔读取300秒，以1秒间隔采集测量值。
来自FLIPR的动力学数据基于5分钟的数据采集窗。各样品孔的荧光用于对归一化RFU值进行单独计算，其被定义为最大响应减去最小响应。归一化的荧光读数(RFU)如下计算：
RFU＝F最大–F最小
通过GraphPad Prism 5.0使用非线性回归将数据拟合成S形剂量响应曲线以计算EC50值，可变希尔斜率(<2)。拟合方程为：Y＝底值+(顶值-底值)/(1+10^((LogEC50-X)×希尔斜率))，其中X是浓度的对数并且Y是响应值。
根据如上文生物学实例1和2中所述的过程测试式(I)的代表性化合物，结果列于下文表6中。
表6：GPR120EC50(μM)
生物学实例3：体内测定法
GPR120 DIO小鼠OGTT筛选
对食用高脂肪饮食(60％HFD)12-16周(平均体重～37-41g)的18-22周龄C57Bl6小鼠空腹6小时，在本研究的早晨7am时移去食物。在本研究前一天根据体重将动物分选进入治疗组。超出～30-50g界限的动物排除本研究。对动物进行管控和假处理(handled andshammed)总计5-8天(本研究前1-3天)。在本研究早晨吸取葡萄糖(1mL注射器内)。对受试化合物保持旋转并仅仅在研究开始前吸入1mL注射器。在用处理物给药前，对动物经剪尾采血以测定基底葡萄糖水平。使用Bayer的Ascensia BREEZE Blood Glucose MonitoringSystem来测定葡萄糖水平。
在～9-11am将动物移入测试房内以给其时间进行适应。在约1pm以30秒间隔/动物开始采血与给药。在进行葡萄糖施用前30分钟以10ml/kg的给药体积(该给药体积针对各个体动物分别计算)对全部组给药。以以下剂量中的一种或多种施用受试化合物：0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。
在首次给药(以受试化合物进行)三十分钟后，对动物再次采血用于第二基线或T＝0，并且立刻通过PO注射以葡萄糖给药(20％溶液；TEKNOVA，250ml无菌瓶，目录编号G0525)。针对各个体动物还分别计算了精确的葡萄糖给药体积。
在葡萄糖施用后15、30、45、60和90分钟经剪尾测量血糖。如果动物达到“HI”值，则将该血糖计的上限(600mg/dl)替代为血糖值并且本研究作为正常无排除进行分析。如果50％或更多的任意处理组达到“HI”值至少一次，则本研究认为是无效的并进行重复。将葡萄糖值录入EXCEL电子表格，其中它们用于计算葡萄糖AUC以及混合物后和葡萄糖后ΔAUC。在GraphPad Prism 5中对葡萄糖偏移曲线和不同版本的AUC作图。
统计方法：
注意：本研究中完成的全部统计是使用统计学软件包GraphPad Prism 5来完成的。对来自在DIO小鼠OGTT's中筛选GPR120化合物的数据组进行分析的标准程序列于后文。除使用GraphPad Prism 5运行的统计外，还使用了微软Excel来计算距离媒介物组的AUC变化百分比，如下文详述。
使用列统计分析(Column Statistics Analysis)分析-30至0BSLN葡萄糖变化、-30至90分钟的原始葡萄糖AUC、-30至90分钟的Δ葡萄糖AUC、0至90分钟的原始葡萄糖AUC、0至90分钟的Δ葡萄糖AUC，平均值用于计算距媒介物平均组的变化％，以及距离媒介物的平均值、SEM和/或％变化(在合适的情况下)；并且使用单因素ANOVA与图基事后检验(比较全部列组对)，对各处理组进行检验以观察其是否与媒介物相比统计学上显著的(*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001)。
根据生物学实例2中所述的程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表7中。
表7：GPR120 DIO OGTT结果
化合物编号 DIO降低葡萄糖AUC(-30至90)@10mg/kg
11 -0.39
12 -0.70
31 -0.67
37 0.03
44 0.07
52 0.03
55 -0.41
75 -31％
85 -37％
98 -0.33
生物学实例4：体内测定法：
A：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT
从Jackson Labs订购8周龄的雄性C57bl/6J小鼠。在研究当天对25-30克范围内的任何个体小鼠称重。使小鼠空腹，在本研究早晨7am移除食物。在10:00am将动物移入房内以给其时间进行适应。在本研究前一夜或本研究早晨吸取葡萄糖(胰岛素注射器)。葡萄糖以1.5g/kg以7.5ml/kg(20％葡萄糖TEKNOVA，250mL无菌瓶，目录编号G0525)给药(IP)。使受试化合物保持旋转并仅仅在研究开始前吸入注射器。在用处理物给药前，对动物经剪尾采血以测定基底葡萄糖水平。使用Bayer(使用专属的10测试盘)的Ascensia BREEZE BloodGlucose Monitoring System来测定葡萄糖水平。采血在约12:45pm开始，并且在此后立即以1分钟间隔开始给药。在进行葡萄糖施用前30分钟以10ml/kg的给药体积(该给药体积针对各个体动物分别计算)对全部组给药。在第一次给药后30分钟再次对动物采血以用于第二基线或T＝0，并且立即经由i.p.注射以葡萄糖给药。针对各个体动物还分别计算了精确的葡萄糖给药体积。在化合物给药前-30分钟、在t＝0(紧接于葡萄糖给药之前)以及葡萄糖给药后15、30、45、60、90分钟进行葡萄糖测量。
将葡萄糖数值输入Excel表格并在GraphPad Prism中作图。以下通过Prism进行计算：-30至0BSLN葡萄糖变化、-30至90分钟原始葡萄糖AUC、-30至90分钟Δ葡萄糖AUC、0至90分钟原始葡萄糖AUC、0至90分钟Δ葡萄糖AUC。
B：C57bl6小鼠OGTT：
本测定法设计与上文针对C57bl6小鼠IPGTT的描述相同。区别在于以3g/kg、7.5ml/kg的40％葡萄糖进行PO给药。
根据以上生物学实例3中所述的程序测试了本发明的代表性化合物，结果列于下表8中。在下文给出的结果中，名称“nd”表示无数字被报告(结果与媒介物无差异)。在测试化合物多于一次的情况下，各组结果各自列出。
表8：GPR120 C57bl6小鼠IPGTT和OGTT结果
针对本发明的代表性化合物测量了C57bl6小鼠IPGTT和OGTT的剂量响应，结果在下表9中列出。
表9：C57bl6小鼠IPGTT和OGTT剂量响应
制剂实例1(假想例)
固体，口服剂型
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的在实例53中制备的第85号化合物与充分细分的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量来填充O号硬凝胶胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及其等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (11)

1.化合物，所述化合物选自：
3-{4-[(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；
3-(2,3-二甲基-4-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}苯基)丙酸；
3-(7-{[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；
3-{4-[(5-氯-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；
3-{4-[(5-氯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；
3-(4-{[2-(2-氟乙烯基)-5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；
3-{4-[(6-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲氧基]-2,3-二甲基苯基}丙酸；
及其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1所述的化合物。
3.一种药物组合物，其通过将根据权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
4.根据权利要求1所述的化合物在用于制备药物中的用途，所述药物用于在对其有需要的受检者体内治疗：(a)肥胖症，(b)肥胖症相关的障碍，(c)口服葡萄糖耐量降低，(d)胰岛素抗性，(e)II型糖尿病，(f)代谢综合征，(g)血脂异常，(h)肥胖症诱发的炎症，和(i)骨质疏松症。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述肥胖症相关的障碍为肥胖症相关的心血管障碍。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述血脂异常为低密度脂蛋白升高或甘油三酯升高。
7.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗由GPR120受体调节的障碍的药物中的用途。
8.包含根据权利要求1所述的化合物的组合物在制备用于治疗由GPR120受体调节的障碍的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述由GPR120受体调节的障碍选自肥胖症、肥胖症相关的障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肥胖症诱发的炎症和骨质疏松症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述肥胖症相关的障碍为肥胖症相关的心血管障碍。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述血脂异常为低密度脂蛋白升高或甘油三酯升高。
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