JP2016516690A - Ｇｐｒ１２０アゴニストとして有用なベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ１２０によって調節される障害および病状の処置におけるそれらの使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えばＩＩ型糖尿病などの処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。
Description
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１４日出願の米国仮出願第６１／７８３，１１８号の利益を主張する。
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１４日出願の米国仮出願第６１／７８３，１１８号の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、ベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ１２０によって調節される障害および病状の治療におけるそれらの使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えばＩＩ型糖尿病などの、関連疾患および障害の処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。
本発明は、ベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ１２０によって調節される障害および病状の治療におけるそれらの使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えばＩＩ型糖尿病などの、関連疾患および障害の処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。
糖尿病の蔓延が世界中で進みつつあり、世界保健機構（ＷＨＯ）は、糖尿病患者１億７７００万名という全世界の有病数を報告している。すべての型の糖尿病の発生率は、総計で世界人口のおおよそ２．８％になると推定される。新たに診断される糖尿病患者数は、毎年４〜５％増加し続けている。全世界の糖尿病患者の総数は、２０３０年には３億６６００万名（４．４％有病率）に上ると予測される。２型糖尿病は、全糖尿病症例のおおよそ９５％を占める。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性機能不全、頻発する感染症、および下肢を切断する結果になることもある難治性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患を発現するまたは脳卒中を有する可能性が２倍高く、一過性脳虚血発作を有する可能性が２〜６倍高く、ならびに下肢切断を要する可能性が１５〜４０倍高い。米国における２００７年度の糖尿病についての総想定費用は、医療費での１１６０億ドルを含めて１７４０億ドルであった。糖尿病に起因する医療費の最大要素は、入院患者ケア（総費用の５０％）、糖尿病薬および必需品（１２％）、糖尿病の合併症を処置するための小売処方薬（１１％）、および通院（９％）である。これは、２型糖尿病の現行の薬物療法の恒久的有効性の欠如に関係しているのかもしれない（５０％より多くの２型患者が５年の処置後に現行経口薬での目標血糖管理を達成していない）。糖尿病についての向上した認識、診断および新たな、より有効な薬物療法に対する相当な要求があるというのが一般の一致した見解である。
ＧＬＰ−１は、食事の後に結腸内の特異的細胞から分泌され、消化管、脳および膵臓をつなぐグルコース恒常性の極めて重要な調節因子である。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増強し、グルカゴン分泌を低減させ、β−細胞機能を保存する上に満腹感も増させる。食後ＧＬＰ−１レベルは、２型糖尿病では低下され、これらの患者における２型糖尿病の改善に寄与する胃のバイパス手術の後、劇的に上昇される。ＧＬＰ−１の半減期を延長するするアプローチ（ＪＡＮＵＶＩＡ（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＡＬＶＵＳ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））またはＧＬＰ−１受容体を活性化するアプローチ（ＢＹＥＴＴＡ（Ａｍｙｌｉｎ））が２型糖尿病での使用に最近認可された。
２型糖尿病患者の高インスリン血症は、膵臓インスリン分泌不足およびグルカゴンレベル上昇と相まって、末梢インスリン抵抗性の結果として生ずる。肥満と末梢インスリン抵抗性と高インスリン血症の間には強い相関関係がある。脂肪以外のンスリン反応性組織（すなわち筋肉および肝臓）への遊離脂肪酸の蓄積は、組織インスリン抵抗性をもたらす。加えて、遊離脂肪酸は、膵臓に対しておよび結腸内に直接影響を及ぼし、さらに、急性曝露でグルコース依存性インスリン分泌およびＧＬＰ−１放出を刺激するが、遊離脂肪酸の慢性曝露はインスリン分泌を害し、β−細胞に対して毒性になる。肝臓では、高インスリン血症それ自体が、漸増する肝臓脂肪酸蓄積および肝臓でのグルコース生産によりインスリン抵抗性を悪化させて疾病進行の悪循環を作ることに結びつけられている。現行の治療戦略は、糖尿病の悪化に関する脂肪酸の複雑な病理に部分的にしか対処していない。個々にまたは現行の処置との組み合わせで、直接またはＧＬＰ−１放出により間接的に肝臓および膵臓機能両方を標的にする薬剤は、β−細胞機能を維持しながら血糖管理を有意に向上させることができなかった。ＧＬＰ−１放出を増強する薬剤は体重を減らす能力も有し、したがって、追加の恩恵をもたらす。
ＧＰＲ１２０は、主に腸および脂肪において発現される７回膜貫通型ｇタンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＲ１２０は、長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の受容体として機能する。ＧＬＰ−１発現細胞株におけるＧＰＲ１２０の急性ＦＦＡ刺激は、ＧＬＰ−１放出を増幅する。マウスの結腸へのα−リノレン酸の投与はＧＬＰ−１を増加させ、グルコース負荷後のインスリン放出を増強する。ＧＰＲ４０のアゴニストとは対照的に、既存の文献は、ＧＰＲ１２０アゴニストがインスリン分泌を増強し、ＧＬＰ−１放出により間接的にグルカゴンを低減させることを示唆している。ＧＰＲ１２０は脂肪においても発現され、発現は分化中に誘導される。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＧＰＲ１２０発現の阻害は脂肪細胞分化を低減させることが証明されている。前記受容体の脂肪細胞における、または舌の味覚細胞（ここでも前記受容体が見つかっている）における役割は、依然として不明である。
ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸の受容体として作用するＧｑ結合型ＧＰＣＲである。それは、ＧＰＲ４０、４１、４３を含む脂質結合ＧＰＣＲファミリーに属する。機能的には、ＧＰＲ１２０の最も近縁のホモログがＧＰＲ４０である。クローンラットおよびマウスＧＰＲ１２０受容体がクローニングされており、ヒト受容体と８５％より高い相同性を有する。ＧＰＲ１２０は、Ｇｑによってシグナル伝達して、細胞内Ｃａ＋２レベルを上昇させるとともにＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化する。カルシウムフラックスのＧＰＲ１２０の活性化、およびＰＫＣ活性化は、ＦＦＡがＬ−細胞での放出ＧＬＰ−１に寄与する方法である可能性が最も高い。
強力な選択的薬理学的ツールまたはＧＰＲ１２０ノックアウトマウスの確認された代謝表現型がないためＧＰＲ１２０について分かっていることは比較的少ないが、小分子的観点からＧＬＰ−１を上昇させる可能性は２型糖尿病および関連障害の処置における医学的要求を満たすための新規アプローチとして魅力的である。ＧＬＰ−１を上昇させることの有益効果は、既に診療所で十分に検証されており、グルコース恒常性を改善することに加えて体重減少の可能性をもたらす。それ故、ＧＰＲ１２０アゴニストは、肝臓インスリン感受性に作用する既存の糖尿病治療およびβ−細胞機能を保存するものを補完し得ると、理論上想定される。
ＩＩ型糖尿病、脂質異常症などを含む（しかしこれらに限定されない）障害の処置のためのＧＰＲ１２０アゴニストが依然として必要である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、アリールおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（アリール）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリール）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−アリールから成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗは、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよびブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ０は、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される］
およびその医薬的に許容される塩を目的とする。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。本発明は、さらに、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物に関する。
本発明の実例は、医薬的に許容される担体と本明細書に記載の方法に従って調製される生成物とを含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法である。
本発明の範例となるのは、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択されるもの）を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の上記化合物または医薬組成物のいずれかに投与することを含む方法である。
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択されるもの）の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択されるもの）の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
本発明の別の例は、処置を必要とする対象において、（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連障害、（ｃ）経口耐糖能異常、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）ＩＩ型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）ＬＤＬ上昇、（ｊ）トリグリセリド上昇、（ｋ）肥満誘発炎症、（ｌ）骨粗鬆症および（ｍ）肥満関連心血管障害を処置するための医薬の調製における、本明細書に記載する化合物のいずれかの使用である。別の例では、本発明は、処置を必要とする対象において、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障害を処置するための方法における使用のための、本明細書に記載の化合物を目的とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｐ４５０活性を誘導しないことが意外にも判明した。より詳細には、Ｒ４および／またはＲ５位置、好ましくはＲ４位置での置換が、この所望の効果の達成に最も有効であることが、意外にも判明した。
一実施形態では、本発明は、
別の実施形態では、本発明は、
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢが、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜２アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢが、各々独立して、水素およびメチルから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−メチル−、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−、メトキシ−エチル−、カルボキシ−、メチル−カルボニル−、アミノカルボニル−、ジメチルアミノ−エチル−、メチル−カルボニル−アミノ−エチル−、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、シクロペンチル、シクロペンチル−メチル−およびベンジルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−およびメトキシ−エチル−から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、およびメトキシ−メチル−から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチル、および２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチル、および２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、ハロゲンおよびＣ１〜２アルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモおよびメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素およびメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤが、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤが、各々独立して、水素およびＣ１〜２アルキルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリール）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−アリールから成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤが、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、メトキシ−エトキシ−、３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イン−１−イルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イン−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、クロロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−エトキシ−、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメトキシ−エトキシ−から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル、メトキシ、およびジフルオロメトキシから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、
別の実施形態では、本発明は、
別の実施形態では、本発明は、Ｗが、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）およびＣ（Ｂｒ）から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｗが、ＣＨおよびＣ（Ｆ）から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＷがＣＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＷがＮである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、フルオロおよびメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソブチル、イソペンチル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソペンチル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、フルオロ、メチル、およびｎ−プロピルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７がメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、
別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、および−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜２アルキル、およびフルオロ置換Ｃ１〜２アルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、本明細書中で定義する可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、
本発明の別の実施形態には、下の表１〜４に収載する代表的化合物から選択されるいずれかの単一の化合物または化合物サブセットがある。本発明の代表的化合物は、下の表１〜４に収載するとおりである。特に断りがない限り、収載化合物に立体中心が存在する場合、その化合物を立体異性体の混合物として調製した。
ここで次に続く表２において、「Ｒ６とＲ７が一緒になって」および「Ｒ４とＲ５が一緒になって」という見出しの付いた縦列に示されている環構造は、この表の先頭に描かれている構造に、描かれているとおりの配向で組み込まれる。
本発明の別の実施形態は、下の表５に収載する化合物から独立して選択される１つ以上の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；３−（４−｛［２−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩を目的とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書中で後に来る生物学的実施例１において教示するβ−アレスチンＡ手順による測定ＥＣ５０または約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．２００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．１００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．０５０未満の測定ＥＣ５０を有する化合物を目的とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書中で後に来る生物学的実施例２において教示するカルシウムＡ手順による測定ＥＣ５０または約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．２００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．１００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．０５０未満の測定ＥＣ５０を有する化合物を目的とする。
定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は単独で使用しようと、置換基の一部として使用しようと、直鎖および分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルキル」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルをはじめとする、１と４の間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。
用語「−（Ｃ１〜４アルキル）−」が、本明細書中で定義するとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル炭素鎖を示すことになり、前記Ｃ１〜４アルキル鎖が、二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、さらに結合していることは、当業者には分かるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ１〜４アルキル」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２−ＣＣｌ３、−ＣＣｌ２−ＣＣｌ２−ＣＣｌ２−ＣＣｌ３、−ＣＣｌ２−ＣＣｌ３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル」は、少なくとも１個のブロモ原子で置換されている、好ましくは１から３個のブロモ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＢｒ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｂｒ）−ＣＨ３など挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するものとする。一実施形態において、前記Ｃ１〜４アルキル基は、１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態において、前記Ｃ１〜４アルキル基は、末端炭素がヒドロキシ基で置換されている。好適な例としては、−ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨなど挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、単独で使用しようと、置換基の一部として使用しようと、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つの二重結合を含有する、直鎖状および分岐状炭素鎖を含む。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルケニル」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜４アルケニル」は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３などをはじめとする、少なくとも１つの二重結合を含有する２と４の間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルケニル基を意味するものとする。好適な例としては、２−フルオロ−エテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルケニル基を意味するものとする。好適な例としては、２−クロロ−エテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、単独で使用しようと、置換基の一部として使用しようと、少なくとも１つの三重結合、好ましくは１つの三重結合を含有する、直鎖状および分岐状炭素鎖を含む。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルキニル」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜４アルキニル」は、例えば−ＣＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＣＨ２、−ＣＣ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＣＨ、−ＣＨ２−ＣＣ−ＣＨ３、−ＣＣ−ＣＨ２−ＣＨ３などをはじめとする、少なくとも１つの二重結合を含有する２と４の間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルキニル基を意味するものとする。好適な例としては、３−フルオロ−プロパ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルキニル基を意味するものとする。好適な例としては、３−クロロ−プロパ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記直鎖または分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルコキシ」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の、上記の酸素エーテルラジカルを含むものとする。例えば、「Ｃ１〜４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシをはじめとする、１と４の間の炭素原子数の酸素エーテルラジカルを含むものとする。
用語「−（Ｃ１〜４アルコキシ）−」が、本明細書中で定義するとおりの１と４の間の炭素原子数のいずれかの酸素エーテルラジカルを示すことになり、前記Ｃ１〜４アルコキシが二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、さらに結合していることは、当業者には分かるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、いずれかの安定した３〜８員単環式飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを意味するものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、非置換炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニルなどを指すものとする。一実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
特定の基が、「置換されている」場合（例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ５〜６シクロアルキル、アリールなど）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つから５つの置換基、さらに好ましくは１つから３つの置換基、最も好ましくは１つから２つの置換基を有してよい。
置換基に関して、用語「独立して」とは、１つより多くのそのような置換基があり得る場合、そのような置換基が互いに同じであってもよいし、または異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、さらに好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、さらに好ましくはさらに約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、さらに好ましくはさらに約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、さらに好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、さらに好ましくはさらに約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、さらに好ましくはさらに約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多型として存在してよく、それらをそのようなものとして本発明に含めることを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含することを意図している。
さらに、いずれかの元素、特に、式（Ｉ）の化合物に関して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在する、または合成生産された、天然存在度を有する、または同位体濃縮形態での、前記元素のすべての同位体および同位体混合物を含むことになることを意図している。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に、１２Ｃと１３Ｃと１４Ｃ、および１６Ｏと１８Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、または非放射性であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒから成る群より選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、前記放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆから成る群より選択される。
本開示全体で使用する標準的な命名法の下では、指定側鎖の末端部を最初に記載し、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
本明細書、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
本発明のために、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節される」は、ＧＰＲ１２０受容体により媒介される状態を含む（しかしこれに限定されない）、ＧＰＲ１２０受容体の調節による影響を受ける病状を指すために使用している。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害」は、疾患、障害または病状であって、その特徴的症状の少なくとも１つがＧＰＲ１２０受容体アゴニストでの処置で緩和または除去されることを特徴とする、いずれかの疾患、障害または病状を意味するものとする。好適な例としては、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害；好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症またはメタボリックシンドロームＸ；さらに好ましくは、ＩＩ型糖尿病または脂質異常症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「肥満関連心血管障害」は、心血管の疾患、障害または病状であって、肥満または糖尿病（好ましくは、ＩＩ型糖尿病）が前記障害または病状の開始または悪化にある一定の役割を果たす、いずれかの心血管の疾患、障害または病状を意味するものとする。好適な例としては、高血圧、アテローム性動脈硬化症および心臓線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状または障害と闘うことを目的とする、対象または患者（好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒト）の管理およびケアを含むものとし、かつ、症状もしくは合併症の発症の予防、症状もしくは合併症の緩和（１つ以上の症状の頻度もしくは重症度の低減を含む）、または疾患、病状もしくは障害の除去のための本発明の化合物の投与を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）さらなる症状の発現の遅延もしくは回避；および／または（ｂ）公知の発現経路に沿った障害もしくは病状の発現の遅延もしくは回避を含むものとする。
本発明が予防方法を目的とする場合、それを必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防すべき障害、疾患もしくは病状の少なくとも１つの症状を経験または呈示している一切の対象または患者（好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒト）をも含むことになることは、当業者には分かるであろう。さらに、それを必要とする対象は、予防すべき障害、疾患または病状のいずれの症状も呈示したことがないが、前記障害、疾患または病状の発現のリスクがあると医師、臨床医または他の医療専門家によって考えられている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、対象は、家族暦、素因、合併（併発）障害または症状、遺伝子検査などを含む（しかしこれらに限定されない）対象の医療歴の結果として、障害、疾患または病状を発現するリスクがある（およびそれ故、予防または予防的処置を必要とする）と考えられてよい。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置および／または予防すべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が探し求めている、組織系、動物またはヒトにおいて生体学的反応または医薬反応（処置している疾患または障害の症状の緩和を含む）を惹起する活性化合物または医薬品の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接または間接的に得られるいずれかの生成物を包含することを意図したものである。
本明細書でより広範に与えている「反応する」および「反応した」などの用語は、本明細書では、次のもののいずれか１つである化学物質に関して使用している：（ａ）実際に挙げている形態のそのような化学物質、および（ｂ）指名するときに考慮したその化合物が存在している媒体中でのいずれかの形態のかかる化学物質。
特に指示がない限り、所望の生成物を得るために、公知の方法に従って、好適な条件下で反応工程（単数または複数）を行うことは、当業者には分かるであろう。さらに、ここに提示する明細書および請求項において、試薬または試薬クラス／タイプ（例えば、塩基、溶媒など）が方法の１工程より多くの工程で挙げられている場合、個々の試薬が、各反応工程について独立して選択され、同じであってもよいし、または互いに異なっていてもよいことは、当業者には分かるであろう。例えば、方法の２工程が、試薬として有機または無機塩基を挙げている場合、第１の工程のために選択される有機または無機塩基は、第２の工程の有機または無機塩基と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。さらに、本発明の反応工程を様々な溶媒または溶媒系中で行ってよく、前記反応工程を好適な溶媒または溶媒系の混合物中で行ってもよいことは、当業者には分かるであろう。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書においてｙｉｅｌｄｎする量的表現の一部を用語「約」で修飾していない。用語「約」は、明確に使用されていようといなかろうと、本明細書においてｙｉｅｌｄｎするすべての量は、その実際のｙｉｅｌｄｎ値を指すことを意図したものであり、かつ、そのようなｙｉｅｌｄｎ値の実験および／または測定条件に起因する近似値を含めて、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推断されるそのようなｙｉｅｌｄｎ値の近似値を指すことを意図したものでもあると解される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書における量的表現の一部を約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として挙げている。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限および下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、またはその範囲内のいずれかの量もしくは範囲を含むと解される。
好適な溶媒、塩基、反応温度ならびに他の反応パラメータおよび成分の例は、本明細書における後続の詳細な説明の中で与える。前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると見なすべきではないことは、当業者には分かるであろう。さらに、本発明の反応工程を様々な溶媒または溶媒系中で行ってよい場合、前述の反応工程を好適な溶媒または溶媒系の混合物中でも行ってもよいことは、当業者には分かるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生じさせないいずれかの溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換反応または追出し反応中に離脱する荷電または非荷電原子または基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物のいずれかの調製方法中、関与するいずれかの分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であること、および／または望ましいことがある。この保護を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものなどの従来の保護基によって果たしてよい。先行技術から公知の方法を用いて、好適な後続の段階で保護基を除去してよい。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して該窒素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得る基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである）；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ２−Ｒ”の基（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で見つけてもよい。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合して該酸素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得る基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で見つけてもよい。
本発明による化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離してもよい。化合物をラセミ形態で調製してもよく、またはエナンチオ選択的合成もしくは分割いずれかによって個々のエナンチオマーを調製してもよい。例えば、標準的な技術により、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いての分別結晶化そして遊離塩基の再生により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割してもよい。ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてのクロマトグラフィー分離そしてキラル助剤の除去により、化合物を分割してもよい。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
さらに、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定してもよい。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
（ここでのＲモルおよびＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲおよびＳモル分率である）。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
（ここでのＲモルおよびＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲおよびＳモル分率である）。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での処置、または具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかし、他の塩も本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の調製に有用であることがある。化合物の好適な医薬的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、医薬的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸またはリン酸、の溶液と混合することによって形成され得る、酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩；および好適な有機配位子とで形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。したがって、代表的な、医薬的に許容される塩には次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。
医薬的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な酸としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸をはじめとする酸。
医薬的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な塩基としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛をはじめとする塩基。
一般的な合成方法
下のスキーム１で概説する方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製してよい。
下のスキーム１で概説する方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製してよい。
これに従って、公知の方法によって調製したまたは後で説明するように調製した化合物である、式（ＩＩ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（ＩＩＩ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧＡは、適切に選択された脱離基、例えばＯＨなどであり、Ａ１は、適切に選択されたＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである）とを、適切に選択されたカップリング系、例えばＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＡＤＤＰ／Ｂｕ３Ｐ、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３などの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの中で反応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
あるいは、公知の方法によって調製したまたは後で説明するように調製した化合物である、式（ＩＩ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧＡは、適切に選択された脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メシルなどである）とを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの中で反応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
別法として、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（Ｖ）の適切に置換された化合物
式（ＩＶ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどと反応させて、またはＡ１がｔ−ブチルであるときには適切に選択された酸、例えばＴＦＡと反応させて、式（Ｉａ）の対応する化合物、すなわち、Ｒ０がＣ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得る。
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＤＩＢＡＬなどと反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物、すなわち、Ｒ０がＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２ａ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ１は、適切に選択された脱離基、例えば、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３などであり、Ａ２は、水素であるか、または適切に選択されたＣ１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなどである）と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２ｂ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡ、Ｅｔ２ＮＨなどの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＥＡ、Ｅｔ２ＮＨなどの中で反応させて、式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
さらに、式２（ｃ）の化合物の調製において、別法として、Ｒ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた化合物を例えばクロロジフルオロメタンでアルキル化して、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＦ３Ｏである式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏ−である式（２ｃ）の適切に置換された化合物をブロモエタンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば１−ブロモ−２−メトキシエタンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＦ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば２−ブロモプロパンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば２−（トリメチルシリル）フェニルトリフラートと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−Ｏ−フェニルである式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより、所望のＲ４および／またはＲ５置換基をしてよいことは、当業者には分かるであろう。
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた生成物を、例えばトリフル酸無水物と反応させ；そして得られた生成物と適切に置換されたボロン酸とを、鈴木カップリング条件下（例えば、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（Ｐｈ３）４などの存在下；適切に選択された塩基、例えばＫ３ＰＯ４などの存在下）、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた生成物を、例えばトリフル酸無水物と反応させ；そして得られた生成物と例えばジエチル亜鉛とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ２ＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣｌである式（２ｃ）の適切に置換された化合物と例えばＬｉＡｌＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＨである式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がヨードである式（２ｃ）の適切に置換された化合物と、適切に置換されたプロピル−１−ニイル、例えば３−（メチルスルファニル）プロパ−１−インとを、ＣｕＩの存在下、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された塩基、例えばＴＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦなどの中で、約７０℃から約９０℃の範囲の温度で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
式（２ｃ）の化合物を反応させて、式（ＩＩａ）の対応する化合物を得る。より詳細には、Ａ２が水素である場合、その式（２ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＬＡＨなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、トルエンなどの中で反応させて、式（ＩＩａ）の対応する化合物を得る。あるいは、Ａ２が、適切に選択されたＣ１〜４アルコキシである場合、その式（２ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの中で、（還元剤の選択によって決められ、かつ当業者により容易に決められるような）好適な温度で反応させて、式（ＩＩａ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（３ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるアルキニルブロミドとを、適切に選択された無機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨなどの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの中で反応させて、式（３ｂ）の対応する化合物を得る。
式（３ｂ）の化合物をＮ，Ｎ−ジエチルアミン中、触媒量のＣｓＦの存在下で（約２１７℃で）還流させて、式（３ｃ）の対応する化合物を得る。
式（３ｃ）の化合物と適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの中で反応させて、式（ＩＩＩｂ）の対応する化合物を得る。
式Ｂｒ−ＣＣ（Ｒ２）の適切に置換された化合物をアルキニルブロミドの代わりに用いることにより、上のスキーム３で概説した方法に従って、
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（４ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物である２−ブロモプロパン酸エチルとを、適切に選択された塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、ＣＨ３ＣＮなどの中で反応させて、式（４ｂ）の対応する化合物を得る。
式（４ｂ）の化合物と適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２などの中で反応させて、式（４ｃ）の対応する化合物を得る。
式（４ｃ）の化合物をＰＰＡと混合し、１５０℃で加熱して、式（４ｄ）の対応する化合物を得る。
式（４ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存在下、メタノール中、６０℃で１８時間反応させて、式（４ｅ）の対応する化合物を得る。
式（４ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの中で反応させて、式（ＩＩｃ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知化合物または公知方法によって調製した化合物である、式（５ａ）の適切に置換された化合物を、ＮａＮＯ２およびＨＣｌ（水溶液）と反応させてジアゾニウム塩を形成し、次いで、それを公知化合物であるＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨｌ３とニートで反応させて、式（５ｂ）の対応する化合物を得、次いで、それを適切に選択された塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨなどと反応させて、式（５ｃ）の対応する化合物を得る。
式（５ｃ）の化合物と、公知の化合物である２−ブロモプロパン酸エチルとを、適切に選択された塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、ＣＨ３ＣＮなどの中で反応させて、式（５ｄ）の対応する化合物を得る。
式（５ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４、ＬＡＨなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの中で、好ましくは、（（還元剤の選択によって決められ、かつ当業者により容易に決められるような）約−７８℃から約２０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて、式（５ｅ）の対応する化合物を得る。
式（５ｅ）の化合物を、公知の化合物であるＰＰＡと混合し、約１５０℃で加熱して、式（５ｆ）の対応する化合物を得る。
式（５ｆ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡの存在下、有機溶媒、例えばメタノール中、６０℃で１８時間反応させて、式（５ｇ）の対応する化合物を得る。
式（５ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて、式（ＩＩｄ）の対応する化合物を得る。
式Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の適切に置換された化合物を２−ブロモプロパン酸エチルの代わりに用いることにより、上のスキーム４またはスキーム５で概説した方法に従って、
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（６ａ）の適切に置換された化合物を、適切に選択されたニトロ化剤、例えばＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４と反応させて、式（６ｂ）の対応する化合物を得る。
式（６ｂ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＦｅ、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３を、適切に選択された有機溶媒、例えばＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦなどの中で反応させて、式（６ｃ）の対応する化合物を得る。
式（６ｃ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（６ｄ）の化合物とを、適切に選択された酸、例えばｐＴｓＯＨなどの存在下、好ましくは、約１００℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えば約１００℃で反応させて、式（６ｅ）の対応する化合物を得る。
式（６ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて、式（ＩＩｅ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（７ａ）の適切に置換された化合物と、例えばＢＢｒ３とを、適切に選択された有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの中で、ほぼ室温で反応させて、式（７ｂ）の対応する化合物を得る。
式（７ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（７ｃ）の化合物とを、適切に選択された酸、例えばｐＴｓＯＨ、硫酸、ＭｓＯＨなどの存在下、好ましくは、約８０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えば約１００℃で反応させて、式（７ｄ）の対応する化合物を得る。
式（７ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ中、８０℃で１８時間反応させて、式（７ｅ）の対応する化合物を得る。
式（７ｅ）の化合物と、例えば公知の化合物であるＴＭＳ−ジアゾメタンンとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（７ｆ）の対応する化合物を得る。
式（７ｆ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて、式（ＩＩｆ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（８ａ）の化合物と、適切に選択されたアルキル化剤、例えば硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどとを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばアセトン、ＣＨ３ＣＮなどの中で、好ましくは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度で、例えば約５５℃で、（対応するエステルを得るために）反応させて、Ａ３が適切に選択されたアルキル、好ましくはＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである、式（８ｂ）の対応する化合物を得る。あるいは、式（８ａ）の化合物を、例えば、メタノール中のジアゾメタンと反応させて、または式Ａ３ＯＨ（式中、Ａ３はメチルまたはエチルである）の適切に選択されたアルコール中のＨＣｌと反応させて、Ａ３が対応するアルキルである、式（８ｂ）の対応する化合物を得る。
式（８ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、フェニルメタンチオールとを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡなどの中で、好ましくは約９０℃の温度で反応させて、式（８ｃ）の対応する化合物を得る。
式（８ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＦｅ、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ２などとを、適切に選択された溶媒、例えばエタノール、ＴＨＦ、ＡｃＯＨなどの中で、好ましくは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度で、例えば約６０℃で反応させて、式（８ｄ）の対応する化合物を得る。
式（８ｄ）の化合物と例えばＡｌＣｌ３とを、適切に選択された溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの中で、好ましくは、約３０℃から約８０℃の範囲の高温で、例えば約３０℃の温度で反応させて、式（８ｅ）の対応する化合物を得る。
式（８ｅ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（８ｆ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦなどの中で、好ましくは、約１５０℃から約１７０℃の範囲の高温で、例えば約１６０℃の温度で反応させて、式（８ｇ）の対応する化合物を得る。
式（８ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３・ＴＨＦなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦなどの中で、好ましくは、約０℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約０℃で反応させて、式（ＩＩｇ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（９ａ）の化合物と、公知の化合物であるＮＨ４ＳＣＮおよびＢｒ２とを、適切に選択された溶媒、例えば酢酸などの中で、好ましくは、約０℃から室温の範囲の温度で、例えば約０℃で反応させて、式（９ｂ）の対応する化合物を得る。
式（９ｂ）の化合物を、適切に選択されたニトリル、例えばｔ−ＢｕＮＯ２、硝酸イソアミルなどと、適切に選択された有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、好ましくは、約５０℃から約８０℃の範囲の温度、例えば約６０℃で反応させて、式（９ｃ）の対応する化合物を得る。
式（９ｃ）の化合物を、例えばＮ２Ｈ４と、適切に選択された溶媒、例えばエタノールなどの中で、好ましくは、約７０℃から約１００℃の範囲の温度、例えば約８０℃で反応させて、式（９ｄ）の対応する化合物を得る。
式（９ｄ）の化合物を、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（９ｅ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された溶媒、例えばＮＭＰなどの中で、好ましくは、約１２０℃から約１４０℃の範囲の温度、例えば約１３０℃で反応させて、式（９ｆ）の対応する化合物を得る。
式（９ｆ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中で、好ましくは、ほぼ室温から約１００℃の範囲の温度で、例えば約８０℃で反応させて、式（９ｇ）の対応する化合物を得る。
式（９ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＤＩＢＡＬなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの中で、好ましくは、約０℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約０℃で反応させて、式（ＩＩｈ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１０ａ）の適切に置換された化合物と、酢酸中の無水酢酸とを、約８０℃から約１００℃の範囲の温度で、例えば約９０℃で反応させて、式（１０ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１０ｂ）の化合物と、公知の化合物である２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィドとを、適切に選択された有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの中で、好ましくは約８０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えば約１１１℃で反応させて、式（１０ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１０ｃ）の化合物と、公知の化合物である３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンとを、ＣｕＩの存在下、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの中で、好ましくは約７０℃から約１００℃の範囲の温度で、例えば約８１℃で反応させて、式（１０ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１０ｄ）の化合物と一酸化炭素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、式Ａ６ＯＨ（式中、Ａ６はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の適切に選択されたアルコール（すなわち、Ｃ１〜４アルキルアルコール、好ましくはメタノールまたはエタノール）などの中で、好ましくは約６０℃の温度で反応させて、式（１０ｅ）の対応する化合物を得る。
あるいは、式（１０ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３など存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で、例えば８０℃の温度で反応させて、式（１０ｆ）の対応する化合物
式（１０ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、好ましくは約−７８℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて、式（ＩＩｊ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１１ａ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中の適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、フェニルリチウムなどと反応させ、次いで、適切に選択された塩基、例えばｔ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉなどと反応させ、次いで、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの中のＤＭＦと反応させて、式（１１ｂ）の対応する化合物を得る。あるいは、式（１１ａ）の化合物と、２当量以上の例えばｎ−ＢｕＬｉ、およびＤＭＦとを、例えばＴＨＦ中で反応させて、対応する化合物（１１ｂ）を得る。
式（１１ｂ）の化合物を、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である式（１１ｃ）の適切に選択された化合物（式中、ＬＧ３は、適切に選択された脱離基、例えばＢｒ、Ｉなどである）と、公知の方法に従って反応させて、式（１１ｄ）の対応する化合物と式（１１ｅ）の化合物の混合物を得る。例えば、Ｒ１がアルキルである場合、その式（１１ｂ）の化合物を、適切に選択されたアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉ、ＥｔＯトリフラート、ＥｔＯメシラートなどと反応させる。
式（１１ｄ）の化合物と式（１１ｅ）の化合物の混合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬｉ（ＢｕｔＯ）３ＡｌＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩｋ）の対応する化合物と式（ＩＩｍ）の化合物の混合物を得る。
場合により、式（ＩＩｋ）の化合物と式（ＩＩｋ）の化合物の混合物を、公知の方法に従って、例えば逆相ＨＰＬＣによって分離する。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１２ａ）の適切に置換された化合物（式中、Ｑ１は、ＯおよびＳから成る群より選択される）と、公知の化合物であるエタン−１，２−ジオールとを、ｐ−ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨなどの存在下、公知の化合物であるオルトギ酸トリエチルの存在下、適切に選択された溶媒、例えばトルエン、オルトギ酸トリエチルなどの中で反応させて、式（１２ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１２ｂ）の化合物を公知の方法に従って反応させて、Ｈａｌ１がクロロまたはブロモである、式（１２ｃ）の対応する化合物を得る。例えば、Ｈａｌ１がクロロである場合、その式（１２ｂ）の化合物を酢酸の存在下でＣｌ２と反応させてもよい。あるいは、Ｈａｌ１がブロモである場合、その式（１２ｂ）の化合物を、酢酸ナトリウムなどの存在下、溶媒、例えばクロロホルム、酢酸などの中で、好ましくは約０℃からほぼ室温の範囲の温度でＢｒ２と反応させる。
式（１２ｃ）の化合物を、例えば、水中のＨＣｌと室温で反応させて、式（１２ｄ）の対応する化合物を得る。
あるいは、そのとき、場合により式（１２ｃ）の化合物を公知の方法に従って（１工程以上の工程で）さらに反応させて、ＲＸが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから成る群より選択される、式（１２ｅ）の対応する化合物を得る。例えば、式（１２ｃ）の化合物を、例えば、パラジウム２−（ジシクロヘキシルホスフィン）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル触媒（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ［（ＣＯＤ）Ｐｄ（ＣＨ２ＴＭＳ）２］）の存在下、トルエンなどの溶媒中で、適切に選択されたフッ素化剤、例えばＣｓＦと反応させて、Ｒ２がフルオロである式（１２ｅ）の対応する化合物を得る。あるいは、公知の方法に従って式（１２ｃ）の化合物を適切に選択されたヨウ化アルキル、例えばＣＨ３Ｉと反応させて、Ｒ２がＣ１〜４アルキルである式（１２ｅ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、さらに、式（１２ｃ）の化合物を、ＣＨ３ＭｇＢｒ、Ｎｉアセチルアセトナート、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの存在下、ＴＨＦ中、約５０℃で、適切に選択されたアルケニル−臭化亜鉛、例えばＣＨ２＝ＣＨ−ＺｎＢｒなどと反応させて、またはＴＥＡ、Ｃ：ＣｕＩ、Ｃ：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下、ＤＭＦ中、約８０℃で、適切に選択されたアルキニル、例えばＣＣＨ−ＣＨ３などと反応させて、ＲＸが対応するＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルである、式（１２ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１２ｅ）の化合物を反応させて、式（１２ｄ）の対応する化合物を得る。例えば、式（１２ｅ）の化合物を室温で水中のＨ＋と反応させて、式（１２ｄ）の対応する化合物を得る。式１２（ｅ）の化合物のＲＸがＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルである場合、その式（１２ｅ）の化合物を、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下でＨ２（ガス）と反応させて、１，３−ジオキソラン−２−イルのヒドロキシメチルへの変換（開環によりポートを除去する）およびＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルの対応するＣ２〜４アルキルへの還元を生じさせることは、当業者には分かるであろう。
式（１２ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬｉ（ＢｕｔＯ）３ＡｌＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦなどの中で反応させて、式（ＩＩｎ）の対応する化合物を得る。
を選択して用い、スキーム１２に記載のとおりに反応させることにより、同様に調製してもよい。
あるいは、
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１３ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１３ｂ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された触媒、例えばＫＩなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばアセトン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの中で、好ましくは約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えばほぼ還流温度（約７０℃）で反応させて、式（１３ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１３ｃ）の化合物を、適切に選択された酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＴＦＡ、樟脳酸などと、ニートで、好ましくは、約２２℃から約４０℃の範囲の温度で（例えば約３０℃で）反応させて、式（１３ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１３ｄ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ、イソプロピルマグネシウムクロリドなどとを、例えばＤＭＦなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中で反応させ、式（１３ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１３ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（ＩＩｐ）の対応する化合物を得る。
あるいは、
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１４ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１４ｂ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された触媒、例えばＫＩなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばアセトン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの中で、好ましくは約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えばほぼ還流温度（約７０℃）で反応させて、式（１４ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１４ｃ）の化合物を、適切に選択された酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＴＦＡ、樟脳酸などと、ニートで、好ましくは約２２℃から約４０℃の範囲の温度で（例えば約３０℃で）反応させて、式（１４ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１４ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩｑ）の対応する化合物を得る。
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
これに従って、式（１５ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるブロモ（メトキシ）メタンとを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で反応させて、式（１５ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１５ｂ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどとを、ＤＭＦなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中で反応させ、式（１５ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１５ｃ）の化合物と、適切に選択された酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテルなどの中で反応させて、式（１５ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１５ｄ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳなどとを、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１５ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１５ｅ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である式（１５ｆ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（１５ｇ）の対応する化合物を得る。
式（１５ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩｒ）の対応する化合物を得る。
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１６ａ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばＨ２Ｏ２などとを、適切に選択された溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１６ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｄ）の化合物と、公知の化合物であるブロモ（メトキシ）メタンとを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＤ、ＤＭＦなどの中で反応させて、式（１６ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｃ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどとを、例えばＤＭＦなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中で反応させ、式（１６ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｄ）の化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばＡｇ２Ｏ、ｍＣＰＢＡ、次亜塩素酸ナトリウムなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＮａＯＨ水溶液、水酸化カリウム水溶液などの中で反応させて、式（１６ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｅ）の化合物と、公知の化合物であるＴＭＳジアゾメタンンとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（１６ｆ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｆ）の化合物と、適切に選択された酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＴＨＦなどの中で反応させて、式（１６ｇ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｇ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳなどとを、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１６ｈ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｈ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１６ｉ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの存在下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（１６ｊ）の対応する化合物を得る。
式（１６ｊ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩｓ）の対応する化合物を得る。
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１７ａ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳなどとを、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１７ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１７ｃ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（２７ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｄ）の化合物と、適切に選択されたルイス酸、例えばＢＢｒ３などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなどの中で反応させて、式（１７ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｅ）の化合物と、公知の化合物である３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンとを、適切に選択された塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、アセトンなどの中で反応させて、式（１７ｆ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｅ）の化合物を約１８０℃から約２００℃の範囲の温度に、例えば約１９２℃に加熱し、その温度で維持して転位を果たして、式（１７ｆ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｆ）の化合物と、適切に選択された有機酸、例えばギ酸水溶液、酢酸、ＴＦＡなどとを、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭなどの中で反応させて、式（１７ｇ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｇ）の化合物と、公知の化合物であるＴＭＳジアゾメタンンとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（１７ｈ）の対応する化合物を得る。
式（１７ｈ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦなどの中で反応させて、式（ＩＩｔ）の対応する化合物を得る。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１８ａ）の化合物（式中、ＬＧ４は、適切に選択された基、例えばＣＨ３、Ｂｒ、Ｉなどである）と、例えばヘキサメチレントリアミンとを、適切に選択された酸、例えばＴＦＡなどの存在下、ニートで、ほぼ室温から約１００℃の範囲の温度で、例えば約８０℃で反応させて、式（１８ｂ）の対応する化合物を得る。
式（１８ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１８ｃ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ５は、適切に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３などであり、およびＲ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）から成る群より選択される）とを、適切に選択された塩基、例えば、炭酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦなどの中で反応させて、式（１８ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１８ｄ）の化合物を反応させて、ＬＧＢが、適切に選択された脱離基、例えばＢｒ、ＯＨなどである、式（ＩＩｖ）の対応する化合物を得る。ＬＧ４がメチルである場合、その式（１８ｄ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＮＢＳなどとを、例えばＡＩＢＮなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＣＣｌ４などの中で、約５０℃から約８０℃の範囲の温度で反応させて、ＬＧＢがＢｒである式（ＩＩｖ）の対応する化合物を得る。
あるいは、ＬＧ４がブロモまたはヨードである場合、その式（１８ｄ）の化合物と一酸化炭素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、式Ａ４ＯＨ（式中、Ａ４はＣ１〜４アルキルから成る群より選択され、好ましくはメチルまたはエチルである）の適切に選択されたアルコール中、例えば約６０℃で反応させて、対応するエステル、すなわち式（１８ｅ）の化合物
あるいは、
これに従って、例えば上のスキーム２に記載のとおり調製した、式（１９ａ）の化合物（式中、Ａ５は−（Ｃ１〜４アルキル）−であり、およびＬＧＣは、ＯＨであるか、または適切に選択されＣ１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなどである）を公知の方法に従って保護して、ＰＧ１が対応する酸素保護基である式（１９ｂ）の対応する化合物を得る。例えば、式（１９ａ）の化合物をＴＨＦ中でＴＢＤＭＳＣｌと反応させて、ＰＧ１がＴＢＤＭＳである式（１９ｂ）の対応する化合物を得てもよい。
式（１９ｂ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、トルエンなどの中で反応させて、式（１９ｃ）の対応する化合物を得る。
式（１９ｃ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の適切に置換された化合物とを、例えば、適切に選択されたカップリング系、例えば、ＰＰｈ３とＤＥＡＤの混合物などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ中で、上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（１９ｄ）の対応する化合物を得る。
式（１９ｄ）の化合物を公知の方法に従って脱保護して、例えば、保護基がＴＢＤＭＳである場合、ＴＨＦ中でＴＢＡＦと反応させることにより脱保護して、式（１９ｅ）の対応する化合物を得る。
式（１９ｅ）の化合物と例えば塩化メシルとを、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭなどの中で反応させて、式（１９ｆ）の対応する化合物を得る。
次いで、公知の方法に従って式（１９ｆ）の化合物を１工程以上の工程で反応させて、Ｒ１置換基をさらに官能化する。例えば、式（１９ｆ）の化合物と式ＮＲＡＲＢの適切に置換されたアミンとを、適切に選択された塩基、例えばＫ２ＣＯなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、ＲＮがＮＲＡＲＢである式（１９ｇ）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（１９ｆ）の化合物を、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中でＮａＮ３と反応させ、次いで、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなど存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノールなどの中で、適切に選択された還元剤、例えば水素とさらに反応させて、ＲＮがＮＨ２である式（１９ｇ）の対応する化合物を得てもよい。
ＲＮがＮＨ２である式（１９ｇ）の化合物を公知の方法に従ってさらに反応させて、例えば、適切に置換された酸塩化物または適切に置換された塩化スルホニルと反応させることにより、末端アミンを官能化して、ＲＮが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）または−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）である式（１９ｇ）の対応する化合物をそれぞれ得てもよいことは、当業者には分かるであろう。
さらに、式（１９ｇ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応すること、および式（１９ｇ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろう。
これに従って、例えば上のスキーム１９に記載のとおり調製した、ヒドロキシ基が末端炭素原子でＡ５−（Ｃ１〜４アルキル）−に結合している式（１９ｅ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン）、クロロギ酸ピリジニウムなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１９ｈ）の対応する化合物（式中、−Ａ５＝Ｏは、対応するアルデヒドを表す）を得る。
式（１９ｈ）の化合物と、適切に選択されたフッ素化試薬、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で、約０℃からほぼ室温の範囲の温度で反応させて、式（１９ｉ）の対応する化合物を得る。
さらに、式（１９ｉ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応すること、および式（１９ｉ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろう。
あるいは、式（１９ｉ）の化合物のＡ２が−ＣＨ２−である場合、その式（１９ｉ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で、例えば室温で反応させて、式（１９ｊ）の対応する化合物を得てもよい。
さらに、式（１９ｊ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応すること、および式（１９ｊ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろう。
スキーム２１に記載の手順に従って調製してもよい、式（ＩＩＩ）の化合物。
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２１ａ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ２は、適切に選択された脱離基、例えばブロモ、ヨード、トリフラートなどであり、およびＬＧ４は、（ＷがＣ（Ｒ９）であるとき）ＯＨであり、または（ＷがＮであるとき）ハロゲンである）と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２１ｂ）の適切に置換された化合物（式中、Ａ１は、適切に選択されたＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである）とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの存在下、適切に選択された配位子、例えばＰ（ｏ−トリル）３、ＰＰｈ３などの存在下、適切に選択された塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなどの中で、好ましくは約１１０℃から約１４０℃の範囲の温度で、例えば約１２０℃で反応させて、式（２１ｃ）の対応する化合物を得る。
式（２１ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＨ２ガスとを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、酢酸エチルなどの中で反応させて、式（ＩＩＩａ）の対応する化合物を得る。
別法として、上のスキーム１９に記載の手順に従って、ただし式（２１ａ）の化合物の代わりに式（２１ｄ）の適切に置換された化合物
ＷがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ６およびＲ７が本明細書中で定義するとおりである、例えば、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２２ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるジクロロメタンとを、適切に選択されたルイス酸、例えばＴｉＣｌ４などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなどの中で反応させて、式（２２ｂ）の対応する化合物を得る。
式（２２ｂ）の化合物と公知の化合物である（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルとを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、ＮａＨＭＤＳなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（２２ｃ）の対応する化合物を得る。
式（２２ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＨ２ガスとを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、酢酸エチルなどの中で反応させて、式（ＩＩＩｂ）の対応する化合物を得る。
別法として、公知の方法に従ってＲ４が例えばヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を反応させることによりＲ４置換基を式（Ｉ）の化合物に組み込んでもよいことは、さらに当業者には分かるであろう。例えば、
（ａ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、ＮＭＰ／ＤＭＰの存在下、約１００℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４がＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい：あるいは
（ｂ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ＣＯ（ｇ）の存在下、溶媒ＤＭＦ中で公知の化合物である式ＨＮＲＣＲＤの適切に置換されたアミンと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が対応する置換アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ）である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｃ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＩＰＥＡおよびＬｉＣｌの存在下、ＤＭＦ中、約１５０℃の温度で、マイクロ波のもとで無水酢酸と反応させて、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、場合により、さらにそれを、例えば、公知の化合物である［Ｃ８ｍｉｎ］［ＰＦ６］中のＤＡＳＴと、一晩、約５５℃で反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が−ＣＦ２（ＣＨ３）２である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｄ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、約８０℃で一晩、公知の化合物である２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンと反応させて、Ｒ４が−ＣＣ−ＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｅ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＴＥＡなどの存在下、例えばアセトニトリル中で、一晩、約７０℃から約９０℃でフルオロ、クロロまたはＴＭＳ置換エチンと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が、対応するフルオロ、クロロまたはＴＭＳ置換エチニルである、式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、それをさらに、例えば３０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４がエチニルである式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
（ａ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、ＮＭＰ／ＤＭＰの存在下、約１００℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４がＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい：あるいは
（ｂ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ＣＯ（ｇ）の存在下、溶媒ＤＭＦ中で公知の化合物である式ＨＮＲＣＲＤの適切に置換されたアミンと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が対応する置換アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ）である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｃ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＩＰＥＡおよびＬｉＣｌの存在下、ＤＭＦ中、約１５０℃の温度で、マイクロ波のもとで無水酢酸と反応させて、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、場合により、さらにそれを、例えば、公知の化合物である［Ｃ８ｍｉｎ］［ＰＦ６］中のＤＡＳＴと、一晩、約５５℃で反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が−ＣＦ２（ＣＨ３）２である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｄ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＤＩＰＥＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、約８０℃で一晩、公知の化合物である２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンと反応させて、Ｒ４が−ＣＣ−ＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｅ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＴＥＡなどの存在下、例えばアセトニトリル中で、一晩、約７０℃から約９０℃でフルオロ、クロロまたはＴＭＳ置換エチンと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が、対応するフルオロ、クロロまたはＴＭＳ置換エチニルである、式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、それをさらに、例えば３０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４がエチニルである式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい。
別法として、公知の方法に従ってＲ４が例えばＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を反応させることによりＲ４置換基を式（Ｉ）の化合物に組み込んでもよいことは、さらに当業者には分かるであろう。例えば、
（ａ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−のためのものである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、水／メタノールなどの中で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｂ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された還元剤、例えば水素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、次いで、その化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、水／メタノールなどの中で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
（ａ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−のためのものである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、水／メタノールなどの中で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｂ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された還元剤、例えば水素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、次いで、その化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、水／メタノールなどの中で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
別法としてＲ５がヨードである式（ＩＶ）の化合物に上記の変換を適用して、Ｒ５基が記載のとおり官能化されている式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよいことは、さらに当業者には分かるであろう。
医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物をさらに含む。本明細書に記載する本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って前記化合物（単数または複数）を医薬担体と均質混合することにより調製することができる。前記担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。例えば、液体経口製剤、例えば縣濁液、エリキシルおよび溶液に好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、固体経口製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤に好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。主要吸収部位を調節するために固体経口製剤を糖などの物質でコーティングしてもよく、または腸溶コーティングしてもよい。非経口投与のための担体は、通常、滅菌水から成り、溶解度を増すためまたは保存を向上させるために他の成分を添加してよい。水性担体を適切な添加剤とともに利用して注射用縣濁液また溶液を調製してもよい。
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物をさらに含む。本明細書に記載する本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って前記化合物（単数または複数）を医薬担体と均質混合することにより調製することができる。前記担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。例えば、液体経口製剤、例えば縣濁液、エリキシルおよび溶液に好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、固体経口製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤に好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。主要吸収部位を調節するために固体経口製剤を糖などの物質でコーティングしてもよく、または腸溶コーティングしてもよい。非経口投与のための担体は、通常、滅菌水から成り、溶解度を増すためまたは保存を向上させるために他の成分を添加してよい。水性担体を適切な添加剤とともに利用して注射用縣濁液また溶液を調製してもよい。
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての本発明の１つ以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体と均質混合するが、この担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与、例えば筋肉内投与のために望まれる製剤の形態に応じて多種多様な形態をとってよい。経口剤形の前記組成物を調製する場合、通常の医薬媒体のいずれを用いてもよい。例えば、液体経口製剤、例えば縣濁液、エリキシルおよび溶液などに好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、固体経口製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルキャップおよび錠剤などに好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形の代表であり、この場合は固体医薬担体を明らかに用いる。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣または腸溶コーティングしてもよい。非経口のための担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的としてまたは保存のために他の成分を含んでもよい。注射用縣濁液も調製してよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯などごとに、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書における医薬組成物は、１単位の投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、坐剤、小さじ１杯などにつき、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまたはこの間のいずれかの量もしくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日またはこの間のいずれかの量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日またはこの間のいずれかの量もしくは範囲、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲の用量で与えてよい。しかし、患者の要求、処置する病状の重症度、および用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与または断続的（post-periodic）投薬のいずれを用いてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、または吸入もしくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射デバイスまたは坐薬などからの単位剤形である。あるいは、前記組成物を週１回もしくは月１回の投与に好適な形態で与えてもよく、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩を、筋肉内注射用のデボー製剤の提供に適応させてもよい。錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を、医薬担体、例えば、従来の錠剤形成成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物のまたはその医薬的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が均等に有効な剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。その場合、この固体予備処方組成物は、約０．０１ｍｇから約１，０００ｍｇまたはこの間のいずれかの量もしくは範囲の本発明の活性成分を含有する、上に記載したタイプの単位剤形に細分される。持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、新規組成物の錠剤または丸剤をコーティングする、またはそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。前記２成分を腸溶層によって隔てることができ、この腸溶層は、胃での崩壊に耐えてその内側成分を無傷で十二指腸に進ませるまたは放出を遅延させるのに役立つ。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とともに多数のポリマー酸を含む。
本発明の新規組成物を組み込んでよい、経口投与用または注射による投与用の液体形態としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性縣濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの食用油を伴う着香エマルション、ならびにエリキシルおよび同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性縣濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
本明細書に記載の障害の処置方法（単数または複数）を、本明細書中で定義するとおりの化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を使用しても行ってもよい。前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇと約１０００ｍｇの間、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲、の化合物、好ましくは約１．０ｍｇから約５００ｍｇ、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲、の化合物を含有してよく、および選択する投与方式に好適ないずれかの形態に前記医薬組成物を構成してよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、色素およびコーティングをはじめとする（しかしこれらに限定されない）、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固体形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持効性および徐放製剤を含む）、顆粒および粉末、ならびに液体形態、例えば、溶液、シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁液が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌溶液、エマルションおよび縣濁液が挙げられる。
有利には、本発明の化合物を単回日用量で投与してよく、または１日の全投薬用量を１日に２、３または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明のための化合物を、当業者に周知の、好適な鼻腔用ビヒクルの局所使用によるまたは経皮皮膚パッチによる鼻腔内用の形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、もちろん、その投薬計画を通して断続的ではなく連続的であることになる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬剤成分を経口用の非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。さらに、所望されるまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、限定ではないが、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
液体は、適切に着香された懸濁化または分散剤、例えば、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中で形成する。非経口投与には、滅菌縣濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とともに均質混合するが、この担体は、投与（例えば、経口または非経口）に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとってよい。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）および英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）によって出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓの中で見つけることができる。
医薬組成物の製剤方法は、非常に多数の出版物、例えば、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ編に記載されている。
本発明の化合物を、本明細書に記載の障害の処置を必要とするときにいつでも、いずれかの前述の組成物で、当該技術分野において確立されている投薬計画に従って投与してよい。
ヒト成人１名につき１日に約０．０１ｍｇから約１，０００ｍｇの広い範囲、または前記範囲内のいずれかの量もしくは範囲にわたって前記生成物の日用量を変えてよい。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で前記組成物を提供する。有効量の薬物を、通常、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの値もしくは範囲の投薬量レベルで供給する。好ましくは、この範囲は、１日に約０．１から約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲である。さらに好ましくは、１日に約０．５から約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲。さらに好ましくは、１日に約１．０から約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲。前記化合物を１日に１〜４回の投薬計画で投与してもよい。
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定され得るものであり、使用する特定の化合物、投与方式、調製物の強度、投与方式、および疾病状態の進行度によって変わることになる。加えて、患者の年齢、体重、食事および投与回数をはじめとする、処置を受ける特定の患者に関連した要因の結果として投薬量の調整が必要になる。
好適な公知の一般的に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験両方が、ｙｉｅｌｄｎ障害を処置または予防する試験化合物の能力を予示することは、当業者には分かるであろう。
さらに、健常患者および／またはｙｉｅｌｄｎ障害に罹患している者での、ヒト初回投与、用量範囲探索および有効性試験を含むヒトの臨床試験が、臨床および医学分野において周知の方法に従って遂行され得ることは、当業者には分かるであろう。
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると解釈すべきではない。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると解釈すべきではない。
以下の実施例に、残留物として単離した一部の合成生成物を記載する。この用語「残留物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例えば、固体、油、フォーム、ゴムおよびシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
（実施例１）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
−４０℃の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（６ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．６８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５６ｍｇ、２．３９ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．８５ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ−１−イン（１．９ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ）を３０分間導入し、得られた混合物を室温で１時間、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
−４０℃の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（６ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．６８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５６ｍｇ、２．３９ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．８５ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ−１−イン（１．９ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ）を３０分間導入し、得られた混合物を室温で１時間、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
ｂ）（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（５４８ｍｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（５４８ｍｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
ｃ）メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（２．８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．７２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、得られた混合物に撹拌しながら０℃でＭｓＣｌ（４．４７ｇ）を滴下した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチルを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（２．８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．７２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、得られた混合物に撹拌しながら０℃でＭｓＣｌ（４．４７ｇ）を滴下した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチルを無色油として得た。
ｄ）３−（４−（（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２．１５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）（米国特許出願公第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（４．０１ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２．１５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）（米国特許出願公第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（４．０１ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
ｅ）３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
１５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（３．５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１．１ｇ、４５．９３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、その溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４〜５に調整した。固形物を濾過により回収した。得られた固体を減圧下のオーブンで乾燥させて、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（３．５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１．１ｇ、４５．９３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、その溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４〜５に調整した。固形物を濾過により回収した。得られた固体を減圧下のオーブンで乾燥させて、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．０６〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ４についての計算値３５５．１（Ｍ−Ｈ）、実測値３５５．１。
（実施例２）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（８１４ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、および５−メチルヘキサ−１−イン（７５８ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（８１４ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、および５−メチルヘキサ−１−イン（７５８ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）（５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で数回に分けてＬＡＨ（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２００ｍｇ（６７％）の［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールを黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で数回に分けてＬＡＨ（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２００ｍｇ（６７％）の［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールを黄色油として得た。
ｃ）３−（４−（（５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９０％）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号,２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、ＰＰｈ３（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびＤＥＡＤ（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９０％）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号,２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、ＰＰｈ３（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびＤＥＡＤ（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。
ｄ）３−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｎ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｎ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．０５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，７Ｈ），１．６０〜１．６８（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ４についての計算値４１３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１３。
（実施例３）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素不活性雰囲気で維持した３０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）に記載のとおり調製したもの）、ブタ−３−イン−１−オール（７００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２１時間、７５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２１／７９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ４についての計算値２３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２３９。
パージして窒素不活性雰囲気で維持した３０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）に記載のとおり調製したもの）、ブタ−３−イン−１−オール（７００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２１時間、７５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２１／７９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ４についての計算値２３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２３９。
ｂ）５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６０％）およびヨードメタン（５４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。得られた溶液を活性炭の添加により脱色して、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＯ４についての計算値２５３（Ｍ＋Ｈ）、実測値２５３。
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６０％）およびヨードメタン（５４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。得られた溶液を活性炭の添加により脱色して、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＯ４についての計算値２５３（Ｍ＋Ｈ）、実測値２５３。
ｃ）３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
実施例２に記載の手順に従って、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ５についての計算値４２３．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４２３．２。
（実施例４）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−フルオロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりにペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．１７〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ４についての計算値４０７．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０７．１。
（実施例５）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２０ｇ、１２８．１１ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９５：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ７ＦＯ３についての計算値１７２（Ｍ＋Ｈ）、実測値１７２。
ｂ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
メタノール（４００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１４ｇ、８２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１４．５ｇ、９０．７３ｍｍｏｌ、１．１３当量）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、１５℃で撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ６ＦＯ３についての計算値２４９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２４９。
メタノール（４００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１４ｇ、８２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１４．５ｇ、９０．７３ｍｍｏｌ、１．１３当量）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、１５℃で撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ６ＦＯ３についての計算値２４９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２４９。
ｃ）５−フルオロ−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、トリメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．９２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５１５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を１時間、２５℃で撹拌し、次いで２１時間、７５℃で撹拌した。得られた混合物を水（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜３：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−［［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＯ４Ｓｉについての計算値２９７（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９７。
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、トリメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．９２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５１５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を１時間、２５℃で撹拌し、次いで２１時間、７５℃で撹拌した。得られた混合物を水（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜３：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−［［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＯ４Ｓｉについての計算値２９７（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９７。
ｄ）５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−［［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２．９６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、５０％）の溶液にＴＢＡＦ（５．２４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＯ４についての計算値２２５（Ｍ＋Ｈ）、実測値２２５。
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−［［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２．９６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、５０％）の溶液にＴＢＡＦ（５．２４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＯ４についての計算値２２５（Ｍ＋Ｈ）、実測値２２５。
ｅ）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボキシラート（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（５６６．２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびイミダゾール（２４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＦＯ４Ｓｉについての計算値３３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値３３９。
５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボキシラート（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（５６６．２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびイミダゾール（２４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＦＯ４Ｓｉについての計算値３３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値３３９。
ｆ）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２３６．１ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間、２０℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加により、反応を停止させた。固形物を濾別した。濾液を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＯ３Ｓｉについての計算値３１１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１１。
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２３６．１ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５分間、２０℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加により、反応を停止させた。固形物を濾別した。濾液を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＯ３Ｓｉについての計算値３１１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１１。
ｇ）３−（４−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜５０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９ＦＯ５Ｓｉについての計算値５１５（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１５。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜５０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９ＦＯ５Ｓｉについての計算値５１５（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１５。
ｈ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜４：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ５についての計算値４０１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０１。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜４：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ５についての計算値４０１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０１。
ｉ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（４−［［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１４時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（４−［［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１４時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８〜７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝２．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ５についての計算値３９５．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値３９５．１。
（実施例６）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例５に記載の手順に従って、ただし工程（ｅ）において５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルの代わりに５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（実施例３工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１８〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３４０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ５についての計算値４０９（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９。
（実施例７）
３−｛４−［（２−シクロペンチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−シクロペンチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりにエチニルシクロペンタンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．１６〜３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９９〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．８０（ｍ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＯ４についての計算値４３３．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４３３．０。
（実施例８）
３−（４−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりにプロパ−２−イン−１−イルシクロペンタンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５〜２．３４（ｍ，７Ｈ），１．７９〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．３１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＯ４についての計算値４４７（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４７。
（実施例９）
３−｛４−［（２−ベンジル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−ベンジル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりにプロパ−２−イン−１−イルベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ），７．０４〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２５ＦＯ４についての計算値４３１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３１。
（実施例１０）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりにメトキシエチンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．９５（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ５についての計算値４０９（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９。
（実施例１１）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりに３−メチルブタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９７〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ４についての計算値４０７．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０７．１。
（実施例１２）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりに４−メチルペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．００〜２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ４についての計算値３９９（Ｍ＋Ｎａ）、実測値３９９。
（実施例１３）
３−［４−（｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
３−［４−（｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（４−［［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、実施例６に記載のとおり調製したもの）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（９５０ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７１５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸１エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ７Ｓについての計算値４９３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９３。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（４−［［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、実施例６に記載のとおり調製したもの）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（９５０ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７１５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸１エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ７Ｓについての計算値４９３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９３。
ｂ）３−（４−（（２−（２−アジドエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＮａＮ３（１３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についての計算値４４０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４０。
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＮａＮ３（１３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についての計算値４４０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４０。
ｃ）３−（４−（（２−（２−アミノエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（７００ｍｇ）および水素を添加し、得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（７００ｍｇ）および水素を添加し、得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
ｄ）３−（４−（（２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮＯ５についての計算値４５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５６。
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮＯ５についての計算値４５６（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５６。
ｅ）３−［４−（｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
１ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−（４−［［２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、水性層を合わせた。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、１．９ｍｇ（５％）の３−（４−［［２−（アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−（４−［［２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、水性層を合わせた。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、１．９ｍｇ（５％）の３−（４−［［２−（アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮＯ５についての計算値４２８（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２８。
（実施例１４）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−フルオロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１３工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（２−メタンスルホンアミドエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６Ｓについての計算値４９２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９２。
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１３工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［５−フルオロ−２−（２−メタンスルホンアミドエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６Ｓについての計算値４９２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９２。
ｂ）３−｛４−［（５−フルオロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１８〜２．０９（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ６Ｓについての計算値４６４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６４。
（実施例１５）
３−［４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
３−［４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
ａ）３−（４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１３に記載のとおり調製したもの）、ジメチルアミン（４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、４０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ４についての計算値４４２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４２。
８ｍＬバイアルに、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１３に記載のとおり調製したもの）、ジメチルアミン（４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、４０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ４についての計算値４４２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４２。
ｂ）３−［４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７４２（ｍ，１Ｈ），７．２６７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１〜６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８〜２．１６（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ４についての計算値４１４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６４。
（実施例１６）
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−インの代わりに３，３−ジメチルブタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ４についての計算値３９９（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９９および４１６（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）。
（実施例１７）
３−｛４−｛（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−｛（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＢｒ２（４．８３ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ４についての計算値２７５．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７５．０。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＢｒ２（４．８３ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ４についての計算値２７５．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値２７５．０。
ｂ）５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例２工程（ａ）での手順に従って、ブタ−１−インと３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２工程（ａ）での手順に従って、ブタ−１−インと３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｃ）メタンスルホン酸（５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メチル
実施例１工程（ｂ）での手順に従って、ＬｉＡｌＨ４還元およびメシル化により３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることによって標題化合物を調製した。
実施例１工程（ｂ）での手順に従って、ＬｉＡｌＨ４還元およびメシル化により３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることによって標題化合物を調製した。
ｄ）３−（４−（（５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタンスルホン酸（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−［（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｏ５についての計算値４２５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２５。
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタンスルホン酸（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−［（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｏ５についての計算値４２５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２５。
ｅ）３−｛４−［（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ５についての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
（実施例１８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
ａ）５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
実施例２工程（ａ）での手順に従って、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒドとペンタ−１−インを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２工程（ａ）での手順に従って、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒドとペンタ−１−インを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｂ）（５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２．７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（５７０ｍｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを淡黄色固体として得た。
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２．７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（５７０ｍｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを淡黄色固体として得た。
ｃ）３−（４−（（５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例１での手順に従って、５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１での手順に従って、５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
ＮＭＰ／ＤＭＦ（７／７ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間、１００℃で撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（２，３−ジメチル−４−［［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ＮＭＰ／ＤＭＦ（７／７ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（４４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間、１００℃で撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（２，３−ジメチル−４−［［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ｅ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９８〜７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９３〜２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５〜２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．７２〜１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９９〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｏ４についての計算値４３３（Ｍ−Ｈ）、実測値４３３。
（実施例１９）
３−｛４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、エチニルトリメチルシラン（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．１０当量）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、エチニルトリメチルシラン（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．１０当量）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ｂ）３−（４−（（５−エチニル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を１時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を１時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ｃ）３−｛４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って３−（４−（（５−エチニル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１での手順に従って３−（４−（（５−エチニル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７〜６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．９２〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９８〜１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ４についての計算値３８９（Ｍ−Ｈ）、実測値３８９。
（実施例２０）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）の混合物を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを無色油として得た。
２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）の混合物を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを無色油として得た。
ｂ）３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（１５ｇ、８２．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、ＮＣＳ（１０．９ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。（３００ｍＬ）得られた混合物を塩水（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３００ｍＬ）そして塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルを無色油として得た。
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（１５ｇ、８２．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、ＮＣＳ（１０．９ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。（３００ｍＬ）得られた混合物を塩水（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３００ｍＬ）そして塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルを無色油として得た。
ｃ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（１０．７ｇ、４９．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＮＢＳ（６．５９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、７５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／１〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを黄色固体として得た。
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（１０．７ｇ、４９．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＮＢＳ（６．５９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、７５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／１〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを黄色固体として得た。
ｄ）５−クロロ−２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．１ｇ、８０．０５ｍｍｏｌ）、およびブタ−１−イン（４．３ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を一晩、７５℃で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを褐色油として得た。
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．１ｇ、８０．０５ｍｍｏｌ）、およびブタ−１−イン（４．３ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を一晩、７５℃で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを褐色油として得た。
ｅ）５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でＢＢｒ３（１４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（３００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸を褐色油として得た。
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でＢＢｒ３（１４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（３００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸を褐色油として得た。
ｆ）５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｇ）５−クロロ−２−エチル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＴｆ２Ｏ（２．２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＴｆ２Ｏ（２．２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｈ）５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１８６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
１０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１８６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
ｉ）（５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で数回に分けてＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色固体として得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で数回に分けてＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色固体として得た。
ｊ）３−（４−（（５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、ＡＤＤＰ（２２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｐ（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、ＡＤＤＰ（２２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｐ（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
ｋ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、４０℃で撹拌した。そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、４０℃で撹拌した。そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．３１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＯ４についての計算値３９９（Ｍ−Ｈ）、実測値３９９。
（実施例２１）
３−｛４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド
１０００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メチルフェノール（５２．５ｇ、４１６．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３２０ｍＬ）およびメテナミン（１０３ｇ）を入れた。得られた残留物を１００℃で一晩で撹拌した。これに、硫酸（５０ｍＬ、５０％）および水（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
１０００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メチルフェノール（５２．５ｇ、４１６．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３２０ｍＬ）およびメテナミン（１０３ｇ）を入れた。得られた残留物を１００℃で一晩で撹拌した。これに、硫酸（５０ｍＬ、５０％）および水（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４時間、２０℃で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
ｂ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（４ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０時間、７０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（４ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０時間、７０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを無色油として得た。
ｃ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３．２ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．２ｇ、１３３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ３に調整した。固形物を濾過により回収した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させて、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３．２ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３．２ｇ、１３３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ３に調整した。固形物を濾過により回収した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させて、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
ｄ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（９２０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を２時間、室温で撹拌した。ＮＨ３（ガス）を導入し、混合物を１時間撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（９２０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を２時間、室温で撹拌した。ＮＨ３（ガス）を導入し、混合物を１時間撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを黄色油として得た。
ｅ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトリクロロ−１，３，５−トリアジン（２．２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、２５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトリクロロ−１，３，５−トリアジン（２．２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、２５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを白色固体として得た。
ｆ）７−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（５ｍＬ）、ＮＢＳ（１１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（５ｍＬ）、ＮＢＳ（１１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。
ｇ）３−（４−（（２−シアノ−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
８ｍＬバイアルに、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
ｈ）３−｛４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９ｖ（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５についての計算値４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０８．１。
（実施例２２）
７−｛［４−（２−カルボキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシ］メチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
７−｛［４−（２−カルボキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシ］メチル｝−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例２１に記載のとおり調製したもの）、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、７−［４−（２−カルボキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシメチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ６についての計算値４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９．１。
（実施例２３）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って５−クロロ−２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（実施例２０に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＯ５についての計算値４１５（Ｍ−Ｈ）、実測値４１５。
（実施例２４）
３−（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ジメチルアミン（０．７２ｍＬ、５．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物にＣＯ（ガス）を添加した。得られた溶液を１８時間、２５〜３０℃で撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ジメチルアミン（０．７２ｍＬ、５．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物にＣＯ（ガス）を添加した。得られた溶液を１８時間、２５〜３０℃で撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ｂ）３−（４−（（５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１８時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１８時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９４〜６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．９８（ｍ，６Ｈ），２．７４〜２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９９〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ５についての計算値４３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３８。
（実施例２５）
３−｛４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を１８時間、２５〜３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．９２〜２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９７〜１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＩＯ４についての計算値４９１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９１。
（実施例２６）
３−｛４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１４．４ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸ブチル（３１．７ｇ、２４７．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．８８ｇ）、（トリル）３Ｐ（３．０１ｇ）、ＤＩＥＡ（１９．２ｇ、１４８．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油として得た。
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１４．４ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸ブチル（３１．７ｇ、２４７．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．８８ｇ）、（トリル）３Ｐ（３．０１ｇ）、ＤＩＥＡ（１９．２ｇ、１４８．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油として得た。
ｂ）３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、炭素担持パラジウム（１０ｇ）およびＨ２（ガス）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、炭素担持パラジウム（１０ｇ）およびＨ２（ガス）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
ｃ）３−（４−（（２−シアノ−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｆに記載のとおり調製したもの）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油として得た。
７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｆに記載のとおり調製したもの）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油として得た。
ｄ）３−｛４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を１時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を１時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ”７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ４についての計算値３６６（Ｍ−Ｈ）、実測値３６６。
（実施例２７）
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８９工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例１での手順の従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．７８〜２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５８〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｏ５についての計算値４６７．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４６７．２。
（実施例２８）
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸
ａ）（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン
イソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．９ｇ、７９．１７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、室温で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として得た。
イソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．９ｇ、７９．１７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、室温で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として得た。
ｂ）１−フルオロ−４−イソペンチル−２−メトキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン（３．３ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（３３０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および水素バルーンを配置した。得られた溶液を２時間、室温で撹拌し、濾過し、濃縮して、１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブチル）ベンゼンを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン（３．３ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（３３０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および水素バルーンを配置した。得られた溶液を２時間、室温で撹拌し、濾過し、濃縮して、１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブチル）ベンゼンを無色油として得た。
ｃ）５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド
１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブチル）ベンゼン（２．９ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＴｉＣｌ４（５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）およびジクロロ（メトキシ）メタン（１．６９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、室温で撹拌した。次いで、４０ｍＬの水の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブチル）ベンゼン（２．９ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＴｉＣｌ４（５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）およびジクロロ（メトキシ）メタン（１．６９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、室温で撹拌した。次いで、４０ｍＬの水の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
ｄ）３−（５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．２９７ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒド（３．１ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を一晩、９０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを黄色油として得た。
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．２９７ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒド（３．１ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を一晩、９０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを黄色油として得た。
ｅ）３−（５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパ−２−エン酸エチル（３．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および炭素担持パラジウム（３ｇ）の混合に水素バルーンを加え、その混合物を２時間、室温で撹拌して、３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパ−２−エン酸エチル（３．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および炭素担持パラジウム（３ｇ）の混合に水素バルーンを加え、その混合物を２時間、室温で撹拌して、３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
ｆ）３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エチル
ジクロロメタノ（１００ｍＬ）中の３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸エチル（３．２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（８ｍＬ）を−４０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
ジクロロメタノ（１００ｍＬ）中の３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸エチル（３．２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（８ｍＬ）を−４０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
ｇ）３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸
実施例２７に従って３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２７に従って３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９〜１．３１（ｍ，５Ｈ），０．９３〜０．９０（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ４Ｏ５についての計算値４９５（Ｍ−Ｈ）、実測値４９５。
（実施例２９）
３−（７−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
３−（７−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８９工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９８〜２．８６（ｍ，６Ｈ），２．８３〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｏ５についての計算値４４７（Ｍ−Ｈ）、実測値４４７。
（実施例３０）
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
ａ）１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、イロプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（９．６ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水素化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．５０ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。次いで、得られた混合物に４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、イロプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（９．６ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水素化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．５０ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。次いで、得られた混合物に４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として得た。
ｂ）３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例２８での手順に従って、ただし工程（ｂ）において（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンの代わりに１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例２８での手順に従って、ただし工程（ｂ）において（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンの代わりに１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
ｃ）３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８９に記載のとおり調製したもの）と３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル）プロパン酸エチルを実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８９に記載のとおり調製したもの）と３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル）プロパン酸エチルを実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６２〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８５〜０．８３（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｏ５についての計算値４８１（Ｍ−Ｈ）、実測値４８１。
（実施例３１）
３−｛７−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル｝プロパン酸
３−｛７−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル｝プロパン酸
（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８８工程（ｂ）に記載のとおり調製したもの）と３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル）米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例２０工程（ｊ）での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．７８〜３．００（ｍ，８Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１〜２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値３９７（Ｍ−Ｈ）、実測値３９７。
（実施例３２）
３−｛４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）およびヘキサメチレンテトラミン（hexamethylemetetramine）（３．６８ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）およびヘキサメチレンテトラミン（hexamethylemetetramine）（３．６８ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
ｂ）１−（７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン−２−イル）エタノン
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１．１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オンを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１．１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オンを黄色油として得た。
ｃ）２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（２．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物にＣＯ（ガス）を導入した。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（２．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物にＣＯ（ガス）を導入した。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｄ）５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（５ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れ、その混合物を一晩、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（５ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れ、その混合物を一晩、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｅ）（５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間、３０℃で撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、［５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールを黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間、３０℃で撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、［５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールを黄色油として得た。
ｆ）１−（５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノン
８ｍＬバイアルに、［５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）および塩化水素（１Ｎ）（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５／６５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−［５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］エタン−１−オンを白色固体として得た。
８ｍＬバイアルに、［５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）および塩化水素（１Ｎ）（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５／６５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−［５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］エタン−１−オンを白色固体として得た。
ｇ）メタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メチル
８ｍＬバイアルに、１−［５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］エタン−１−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、３０℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、メタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチルを黄色油として得た。
８ｍＬバイアルに、１−［５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］エタン−１−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、３０℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、メタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチルを黄色油として得た。
ｈ）３−（４−（（２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２２に記載のとおり調製したもの）および炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、３０℃で撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いて分取ＴＬＣによって精製した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２２に記載のとおり調製したもの）および炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、３０℃で撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いて分取ＴＬＣによって精製した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油として得た。
ｉ）３−｛４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を３時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を３時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．６１（ｍ，５Ｈ），２．１３〜２．１７（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ５についての計算値３８３（Ｍ−Ｈ）、実測値３８３。
（実施例３３）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
メタノール（１５０ｍＬ、４．８６ｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１０．４ｇ、６５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを黄色油として得た。
メタノール（１５０ｍＬ、４．８６ｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１０．４ｇ、６５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１０．３ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（８．０ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびブタ−１−イン（４．２８ｇ、７９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１０．３ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（８．０ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびブタ−１−イン（４．２８ｇ、７９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｃ）２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＢＢｒ３（３．２ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２−エチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＢＢｒ３（３．２ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２−エチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｄ）５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２５ｍＬ丸底フラスコに、２−エチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４６９．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロメタン（２１９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
２５ｍＬ丸底フラスコに、２−エチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４６９．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロメタン（２１９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
ｅ）３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ５についての計算値３１７（Ｍ−Ｈ）、実測値４１７。
（実施例３４）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−プロピル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−プロピル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物に、−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１５．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌを滴下した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物に、−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１５．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌを滴下した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
ｂ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−プロピル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８０〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ４についての計算値４０３（Ｍ−Ｈ）、実測値４０３。
（実施例３５）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−２，６−ジエチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｇに記載のとおり調製したもの）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（３１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｇに記載のとおり調製したもの）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（３１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１での手順に従って５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８６〜２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５７３〜２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１４〜１．２５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ４についての計算値４１３（Ｍ−Ｈ）、実測値４１３。
（実施例３６）
３−｛４−［（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）、アセトン（２ｍＬ）、ブロモエタン（０．５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）、アセトン（２ｍＬ）、ブロモエタン（０．５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１での手順に従って５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９〜４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ５についての計算値４２９（Ｍ−Ｈ）、実測値４２９。
（実施例３７）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例３６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）においてブロモエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ６についての計算値４５９（Ｍ−Ｈ）、実測値４５９。
（実施例３８）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルを、および炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９４〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４２〜４．５０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｏ５についての計算値４８３（Ｍ−Ｈ）、実測値４８３。
（実施例３９）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（１−メチルエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（１−メチルエトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりに２−ブロモプロパンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５１〜４．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．３６（ｍ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ５についての計算値４４３（Ｍ−Ｈ）、実測値４４３。
（実施例４０）
３−｛４−［（６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ９、ブロモエタン（０．５ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れ、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ９、ブロモエタン（０．５ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れ、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分けてＬＡＨ（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールおよび（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分けてＬＡＨ（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールおよび（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
ｃ）３−｛４−［（６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に従って（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に従って（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ５についての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
（実施例４１）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メチルプロポキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メチルプロポキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＯ５についての計算値４５７（Ｍ−Ｈ）、実測値４５７。
（実施例４２）
３−（４−｛［６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりにベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＯ５についての計算値４９１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９１。
（実施例４３）
３−（４−｛［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージしてＣＦ２Ｃｌの不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と、水（０．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
パージしてＣＦ２Ｃｌの不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と、水（０．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）３−（４−｛［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを使用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを使用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｏ５についての計算値４５１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５１。
（実施例４４）
３−（４−｛［６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分けてＬＡＨ（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールおよび（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分けてＬＡＨ（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノールおよび（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
ｂ）３−（４−｛［６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを使用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを使用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ５についての計算値４１８（Ｍ−Ｈ）、実測値４１８。
（実施例４５）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２８ｍｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、２．５Ｎ）を添加し、得られた溶液を１５分間撹拌した。この溶液に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１００．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ（１５９ｍｇ）を添加し、その混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間、室温で撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２８ｍｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、２．５Ｎ）を添加し、得られた溶液を１５分間撹拌した。この溶液に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１００．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ（１５９ｍｇ）を添加し、その混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間、室温で撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｂ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例１記載の手順に従って上の工程（ｂ）で調製したエステルの加水分解により標題化合物を調製した。
実施例１記載の手順に従って上の工程（ｂ）で調製したエステルの加水分解により標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｏ４についての計算値４５７（Ｍ−Ｈ）、実測値４５７。
（実施例４６）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｆで調製したもの）、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリメチルシリル）フェニル（７０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５３５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱して一晩還流させた。次いで水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｆで調製したもの）、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリメチルシリル）フェニル（７０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５３５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱して一晩還流させた。次いで水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），７２１〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７８〜６．８４（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＯ５，についての計算値５０１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値５０１。
（実施例４７）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（３．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、実施例３３工程ａに記載のとおり調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８０５ｇ）、ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏ）、ＴＥＡ（２．３３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。得られた残留物を−７８℃に冷却し、プロパ−１−イン（９２３ｍｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（３．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、実施例３３工程ａに記載のとおり調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８０５ｇ）、ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏ）、ＴＥＡ（２．３３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。得られた残留物を−７８℃に冷却し、プロパ−１−イン（９２３ｍｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｂ）５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチル−１−インデン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でＢＢｒ３（１．１３ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチル−１−インデン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でＢＢｒ３（１．１３ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｃ）５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージしてクロロジフルオロメタンの不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１８２．４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
パージしてクロロジフルオロメタンの不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１８２．４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
ｄ）３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に従って５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に従って５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｏ５についての計算値４０３（Ｍ−Ｈ）、実測値４０３。
（実施例４８）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｏ５についての計算値４３１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３１。
（実施例４９）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
１Ｌ丸底フラスコに、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１６ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびＢｒ２（１６．５ｇ、１０３．２５ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を１０分間、２０℃で撹拌した。固形物を濾過によって回収し、次いでメタノールで洗浄して、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色粉末として得た。
ｂ）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．７９１ｇ）、ＣｕＩ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏ）、ＴＥＡ（２．２８ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、およびプロパ−１−イン（９５０ｍｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
８０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．７９１ｇ）、ＣｕＩ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏ）、ＴＥＡ（２．２８ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、およびプロパ−１−イン（９５０ｍｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ４についての計算値３７１（Ｍ−Ｈ）、実測値３７１。
（実施例５０）
３−（４−｛［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−アセチル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５ｍＬフラスコに、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＬｉＣｌ（８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｍｇ）および酢酸アセチル（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物に１時間、１５０℃でマイクロ波放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−［（５−アセチル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
５ｍＬフラスコに、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＬｉＣｌ（８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｍｇ）および酢酸アセチル（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物に１時間、１５０℃でマイクロ波放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−［（５−アセチル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
ｂ）３−（４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した８ｍＬバイアルに、３−［４−［（５−アセチル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と［Ｃ８ｍｉｎ］［ＰＦ６］（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を一晩、５５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した８ｍＬバイアルに、３−［４−［（５−アセチル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と［Ｃ８ｍｉｎ］［ＰＦ６］（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を一晩、５５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
ｃ）３−（４−｛［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
８ｍＬバイアルに、３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、２ ３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
８ｍＬバイアルに、３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、２ ３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｏ４についての計算値４２９（Ｍ−Ｈ）、実測値４２９。
（実施例５１）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛２，３−ジメチル−４−［（６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
ａ）５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
２５０ｍＬ丸底フラスコに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（６ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に０〜５℃で水素化ナトリウム（１．５６ｇ、６５．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた残留物を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物にブロモ（メトキシ）メタン（８．０８ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを無色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（６ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に０〜５℃で水素化ナトリウム（１．５６ｇ、６５．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた残留物を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物にブロモ（メトキシ）メタン（８．０８ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンを無色油として得た。
ｂ）５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（６．６ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、３６．２３ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．２６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０２ｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（６．６ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、３６．２３ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．２６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０２ｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
ｃ）５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（７ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（７ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
ｄ）６−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（３．１ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）およびＢｒ２（３．５３ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮａ２ＳＯ３（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（３．１ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）およびＢｒ２（３．５３ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＮａ２ＳＯ３（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
ｅ）６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒド
１００ｍＬ封管に、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９０７ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（３５９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
１００ｍＬ封管に、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９０７ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（３５９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
ｆ）（６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノール
８ｍＬバイアルに、０〜５℃で６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して（６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノールを黄色固体として得た。
８ｍＬバイアルに、０〜５℃で６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して（６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノールを黄色固体として得た。
ｇ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｏ６についての計算値３８１（Ｍ−Ｈ）、実測値３８１。
（実施例５２）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−メチル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−メチル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
ａ）２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
５ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（（１１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）を入れた。この後に−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を一晩、１２０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを無色油として得た。
５ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（（１１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）を入れた。この後に−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を一晩、１２０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを無色油として得た。
ｂ）（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＬＡＨ（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＬＡＨ（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを無色油として得た。
ｃ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−メチル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（１７７ｍｇ）、ＡＤＤＰ（１８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（１７７ｍｇ）、ＡＤＤＰ（１８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４についての計算値３７５（Ｍ−Ｈ）、実測値３７５。
（実施例５３）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）においてブタ−１−インの代わりにプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９３〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値３８５（Ｍ−Ｈ）、実測値３８５。
（実施例５４）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
実施例５３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｏ４についての計算値３９３（Ｍ−Ｈ）、実測値３９３。
（実施例５５）
３−｛４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを黄色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸（５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを黄色油として得た。
ｂ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（４．２ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水素化ナトリウム（１．５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を１時間、０℃で撹拌した。次いで、ブロモ（メトキシ）メタン（４．４９ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソールを黄色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（４．２ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水素化ナトリウム（１．５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を１時間、０℃で撹拌した。次いで、ブロモ（メトキシ）メタン（４．４９ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソールを黄色油として得た。
ｃ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（４．４ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１８．９ｍＬ）を添加し、その混合物を１５分間、−７８℃で撹拌した。次いで、得られた混合物にＴＭＥＤＡ（２．３ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（４．４ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１８．９ｍＬ）を添加し、その混合物を１５分間、−７８℃で撹拌した。次いで、得られた混合物にＴＭＥＤＡ（２．３ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを黄色油として得た。
ｄ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（４．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（５．６ｇ）および水素化ナトリウム（５％水溶液）（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固形物を濾別した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸を黄色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（４．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（５．６ｇ）および水素化ナトリウム（５％水溶液）（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固形物を濾別した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸を黄色油として得た。
ｅ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（３．２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（２．０８ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（３．２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（２．０８ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｆ）２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を氷／水浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を氷／水浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｇ）６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、メタノール（３０ｍＬ）およびＢｒ２（７０７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を氷／水浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、メタノール（３０ｍＬ）およびＢｒ２（７０７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を氷／水浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを褐色固体として得た。
ｈ）２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
５０ｍＬ封管に、６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（７６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（１９６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
５０ｍＬ封管に、６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（７６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（１９６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｉ）３−｛４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０での手順に従って２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２０での手順に従って２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｏ６についての計算値４１７（Ｍ−Ｈ）、実測値４１７。
（実施例５６）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（７−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛２，３−ジメチル−４−［（７−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例５５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オールの代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オールを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９８〜６．８９（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２７〜４．２２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ６についての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
（実施例５７）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンゼン−１−チオール（５ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）、２−ブロモプロパン酸エチル（１２ｇ、６６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。次いで、水（２００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンゼン−１−チオール（５ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）、２−ブロモプロパン酸エチル（１２ｇ、６６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。次いで、水（２００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
ｂ）２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チオ）プロパナール
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチル（４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間、−７０℃で撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１００〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパナールを無色油として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチル（４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間、−７０℃で撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１００〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパナールを無色油として得た。
ｃ）７−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（１０ｍＬ）および２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を１５０℃で４５分間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを黄色固体として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（１０ｍＬ）および２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を１５０℃で４５分間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを黄色固体として得た。
ｄ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン（９００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（１００／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン（９００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（１００／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
ｅ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキシラートから実施例２０に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキシラートから実施例２０に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓについての計算値３８７（Ｍ−Ｈ）、実測値３８７。
（実施例５８）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
実施例５７に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，５Ｈ），１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｏ３Ｓについての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
（実施例５９）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例５８に記載のとおり調製したもの）の溶液に、ＡＬＨ（８．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相−（Ｃ１８）−ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オールを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７７〜６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６３（ｍ，５Ｈ），１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６０）
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例６１に記載のとおり調製したもの）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた残留物を一晩、２５℃で撹拌し、そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸を黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例６１に記載のとおり調製したもの）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた残留物を一晩、２５℃で撹拌し、そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸を黄色油として得た。
ｂ）３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２〜２．６０（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６Ｓについての計算値４８１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８１。
（実施例６１）
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
ａ）５−ヨード−２−メチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
５０ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍＬ）と、Ｃｕ２Ｏ（４６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と、ピリジン中のプロパ−１−イン（２１２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、０．９９当量）の溶液（−７８℃で調製したもの、５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を１時間、１２０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
５０ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍＬ）と、Ｃｕ２Ｏ（４６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と、ピリジン中のプロパ−１−イン（２１２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、０．９９当量）の溶液（−７８℃で調製したもの、５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を１時間、１２０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
ｂ）２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
５０ｍＬ封管に、５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン（７２４ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色油として得た。
５０ｍＬ封管に、５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン（７２４ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色油として得た。
ｃ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドアルデヒドのＬｉＡｌＨ４での還元により標題化合物を調製し、実施例２０での手順に従って３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルにカップリングさせた。
２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドアルデヒドのＬｉＡｌＨ４での還元により標題化合物を調製し、実施例２０での手順に従って３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルにカップリングさせた。
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
パージし、Ｈ２の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
パージし、Ｈ２の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
ｅ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸を黄色油として得た。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸を黄色油として得た。
ｆ）３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製して３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．７１〜２．９７（ｍ，８Ｈ），２．３４〜２．６６（ｍ，５Ｈ），１．９３〜２．１１（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｏ６Ｓについての計算値４８１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８１。
（実施例６２）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−ブロモ−５−クロロベンゼンチオール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．８ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２ｇ、４５．７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、５０℃で撹拌した。得られた溶液を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオールを赤色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．８ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２ｇ、４５．７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、５０℃で撹拌した。得られた溶液を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ ３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオールを赤色油として得た。
ｂ）２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（８．８ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（２１．４ｇ、１１８．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８．６６ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチルを黄色油として得た。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（８．８ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（２１．４ｇ、１１８．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８．６６ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチルを黄色油として得た。
ｃ）２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパナール
トルエン（２０ｍＬ）中の２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチル（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながらＤＩＢＡＬ（６．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。得られた溶液を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた溶液を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパナールを黄色油として得た。
トルエン（２０ｍＬ）中の２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチル（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながらＤＩＢＡＬ（６．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。得られた溶液を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた溶液を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパナールを黄色油として得た。
ｄ）４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（５ｍＬ）を入れ、２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を３０分間、１５０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を３０分間、１５０℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを白色固体として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（５ｍＬ）を入れ、２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を３０分間、１５０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を３０分間、１５０℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを白色固体として得た。
ｅ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例５７に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）において７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例５７に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）において７−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．６４（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓについての計算値３８７（Ｍ−Ｈ）、実測値３８７。
（実施例６３）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
実施例６２に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６２（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｏ３Ｓについての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
（実施例６４）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
実施例５９での手順に従って３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸（実施例６３に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．６６（ｍ，５Ｈ），１．７６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６５）
３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼンチオール
実施例６６に記載の手順に従って、ただし２−ブロモ−４−フルオロアニリンの代わりに２−ブロモ−４−クロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例６６に記載の手順に従って、ただし２−ブロモ−４−フルオロアニリンの代わりに２−ブロモ−４−クロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（４０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（４０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルを固体として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルを固体として得た。
ｄ）（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノール
エーテル（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬＡＨ（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた残留物を真空下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを黄色油として得た。
エーテル（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬＡＨ（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた残留物を真空下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを黄色油として得た。
ｅ）３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４３２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１。
（実施例６６）
３−｛４−［（２−エチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−エチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）４−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
酢酸（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＳＣＮ（２０ｇ）の溶液に、０〜５℃で、酢酸（２０ｍＬ）中のＢｒ２（９．２ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。その溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１０％）でｐＨ ７〜８に調整し、得られた残留物を濾過によって回収して、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを黄色固体として得た。
酢酸（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＳＣＮ（２０ｇ）の溶液に、０〜５℃で、酢酸（２０ｍＬ）中のＢｒ２（９．２ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。その溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１０％）でｐＨ ７〜８に調整し、得られた残留物を濾過によって回収して、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを黄色固体として得た。
ｂ）４−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２．０ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および３−メチルブチルニトリル（３１ｇ、２６４．６３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色固体として得た。
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２．０ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および３−メチルブチルニトリル（３１ｇ、２６４．６３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色固体として得た。
ｃ）２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ）を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオールを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ）を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオールを黄色油として得た。
ｄ）４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）およびプロパノイルクロリド（６６７ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）およびプロパノイルクロリド（６６７ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを無色油として得た。
ｅ）２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３７３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３７３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを無色油として得た。
ｆ）３−｛４−［（２−エチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ１＝１５．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ３Ｓについての計算値３８８（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８８。
（実施例６７）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例６５に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（３５９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例６５に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（３５９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールを黄色油として得た。
ｂ）３−（４−｛［６−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４１６（Ｍ−Ｈ）、実測値４１６。
（実施例６８）
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８７２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８７２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
ｂ）３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓについての計算値４１６（Ｍ−Ｈ）、実測値４１６。
（実施例６９）
３−［４−（｛５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
３−［４−（｛５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−メチル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例２０に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）においてブタ−１−インの代わりにプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
実施例２０に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）においてブタ−１−インの代わりにプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−メチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、トリメチル（［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］）シラン（１．３７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物。得られた溶液を一晩、７０℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
５−クロロ−２−メチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、トリメチル（［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］）シラン（１．３７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物。得られた溶液を一晩、７０℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｃ）５−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（１Ｎ）（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜５／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（１Ｎ）（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜５／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
ｄ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｅ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＣＨ３ＳＮａ（７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルスルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを褐色油として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＣＨ３ＳＮａ（７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルスルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを褐色油として得た。
ｆ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルスルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）を入れた。水素（ガス）を導入し、その混合物を４時間、２５℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルスルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）を入れた。水素（ガス）を導入し、その混合物を４時間、２５℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
ｇ）３−（４−（（５−クロロ−２−エチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２０に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元反応、カップリングおよび加水分解により５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることによって標題化合物を調製した。
実施例２０に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元反応、カップリングおよび加水分解により５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることによって標題化合物を調製した。
ｈ）３−［４−（｛５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−（［５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−クロロ−６−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸をオフホワイト固体として得た。
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−（［５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−［［５−クロロ−６−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．０９〜３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，５Ｈ），２．４３〜２．５４（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．２２（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ６Ｓについての計算値４９１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９１。
（実施例７０）
３−｛４−［（６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）（６−クロロ−２−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール
実施例６５工程（（ｂ）に記載の手順に従って、ただし２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
実施例６５工程（（ｂ）に記載の手順に従って、ただし２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−｛４−［（６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って６−クロロ−２−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って６−クロロ−２−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１２〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４０４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０４。
（実施例７１）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−クロロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代わりに３−メチルブタノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４〜２．１７（ｍ，７Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４３２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３２。
（実施例７２）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）４−ブロモ−６−フルオロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（７７１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（ethyl acteate）（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（７７１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（ethyl acteate）（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
ｂ）３−（４−｛［６−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ３Ｓについての計算値４００（Ｍ−Ｈ）、実測値４００。
（実施例７３）
３−｛４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
３−｛４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
ａ）２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｍｓ−ジアゾメタン（２Ｍ）（５ｍＬ）を滴下し、その溶液を３時間、２５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを無色油として得た。
０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｍｓ−ジアゾメタン（２Ｍ）（５ｍＬ）を滴下し、その溶液を３時間、２５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを無色油として得た。
ｂ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＮＢＳ（１．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを黄色油として得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＮＢＳ（１．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを黄色油として得た。
ｃ）２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、プロパ−１−イン（３００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏ）、トリエチルアミン（７６０ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、プロパ−１−イン（３００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏ）、トリエチルアミン（７６０ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
ｄ）３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、標題化合物を調製した。
ｅ）３−［４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５２〜７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｏ５についての計算値４６１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６１。
（実施例７４）
３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
工程Ａ：３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｃ）において２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（実施例１０１工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）を用いて、３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを調製した。
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｃ）において２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（実施例１０１工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）を用いて、３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを調製した。
工程Ｂ：３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）の混合物を７５分間、マイクロ波反応装置で１２０℃に加熱した。その混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）の混合物を７５分間、マイクロ波反応装置で１２０℃に加熱した。その混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｃ：３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８６工程（ｅ）に記載の手順に従って水酸化ナトリウムによる加水分解により３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルから３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を調製した。
実施例８６工程（ｅ）に記載の手順に従って水酸化ナトリウムによる加水分解により３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルから３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４についての計算値７７７．３（Ｍ２＋Ｎａ）、実測値７７７．３。
（実施例７５）
３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸
３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸
工程Ａ：３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
実施例８６工程（ａおよびｂ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを調製した。
実施例８６工程（ａおよびｂ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを調製した。
工程Ｂ：３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸
実施例９６に記載の手順に従って、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルおよび（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（記載する実施例８３（ｃ）のとおりに調製したもの）から、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸を調製した。
実施例９６に記載の手順に従って、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルおよび（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（記載する実施例８３（ｃ）のとおりに調製したもの）から、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４についての計算値３５８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５８．０。
（実施例７６）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６８に記載の手順に従って、ただし２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代わりに３−メチルブタノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１〜２．１１（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓについての計算値４１４（Ｍ−Ｈ）、実測値４１４。
（実施例７７）
３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例１１２に記載のとおり調製したもの）を使用して、実施例１１６に記載の手順に従って、３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．２７〜７．５６（ｍ，３Ｈ），６．４９〜７．０３（ｍ，３Ｈ），５．６９〜６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２２〜５．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８〜２．３０（ｍ，６Ｈ）。
（実施例７８）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸トリフルオロアセチル（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸トリフルオロアセチル（１．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
ｂ）６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、その混合物一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、その混合物一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
ｃ）（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール
実施例１に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元を用いて６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元を用いて６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｄ）（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール
２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびテトラクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノールを黄色油として得た。
２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびテトラクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノールを黄色油として得た。
ｅ）３−（４−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例２６に記載のとおり調製したもの）、ＡＤＤＰ（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（４８ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例２６に記載のとおり調製したもの）、ＡＤＤＰ（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（４８ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
ｆ）３−（４−｛［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸をオフホワイト固体として得た。
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４ＮＯ３Ｓについての計算値４２６（Ｍ−Ｈ）、実測値４２６。
（実施例７９）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７８に記載の手順に従って、ただし２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオールの代わりに２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（実施例６５に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８６〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓについての計算値４４２（Ｍ−Ｈ）、実測値４４２。
（実施例８０）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、アセトンおよび硫酸ジエチル（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、５５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチルを無色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、アセトンおよび硫酸ジエチル（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、５５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチルを無色油として得た。
ｂ）２−（ベンジルチオ）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（５７０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を６時間、９０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチルを固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（５７０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を６時間、９０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチルを固体として得た。
ｃ）３−アミノ−２−（ベンジルチオ）−５−クロロ安息香酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、Ｆｅ（１．９ｇ）およびＮＨ４Ｃ（水溶液）（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−２−（ベンジルチオ）−５−クロロ安息香酸エチルを黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、Ｆｅ（１．９ｇ）およびＮＨ４Ｃ（水溶液）（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−２−（ベンジルチオ）−５−クロロ安息香酸エチルを黄色油として得た。
ｄ）３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ安息香酸エチル（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ｔｏｌ（３０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（１．３２ｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸を黄色固体として得た。
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ安息香酸エチル（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ｔｏｌ（３０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（１．３２ｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸を黄色固体として得た。
ｅ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および塩化アセチル（４３３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸を黄色油として得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および塩化アセチル（４３３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸を黄色油として得た。
ｆ）（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でＬｉＡｌＨ４（１２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メタノールを黄色固体として得た。
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でＬｉＡｌＨ４（１２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メタノールを黄色固体として得た。
ｇ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８〜６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値３８８（Ｍ−Ｈ）、実測値３８８。
（実施例８１）
３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒドおよび５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の市販５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒド（３４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に注意深く添加し、３０分、周囲温度で撹拌した。ヨウ化メチル（１４０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し得、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、その溶液を慎重に水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、続いて真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１００％ ｄｃｍ／ヘプタン）によって精製することにより、標題異性体混合物（アルデヒドＮＭＲシグナルの積分に基づき約６０：４０）を残留物として得、それをさらに分離せずに次の工程で使用した。
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の市販５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒド（３４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に注意深く添加し、３０分、周囲温度で撹拌した。ヨウ化メチル（１４０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し得、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、その溶液を慎重に水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、続いて真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１００％ ｄｃｍ／ヘプタン）によって精製することにより、標題異性体混合物（アルデヒドＮＭＲシグナルの積分に基づき約６０：４０）を残留物として得、それをさらに分離せずに次の工程で使用した。
ｂ）（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノールおよび（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール。
上の工程（ａ）で調製した残留物（３６８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で水素化リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、段階的勾配：ＤＣＭ→１０％ジエチルエーテル／ＤＣＭ→ジエチルエーテル）によって精製して、分離された残留物して標題化合物を得た。
上の工程（ａ）で調製した残留物（３６８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で水素化リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、段階的勾配：ＤＣＭ→１０％ジエチルエーテル／ＤＣＭ→ジエチルエーテル）によって精製して、分離された残留物して標題化合物を得た。
（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（２８．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（６９．４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そのバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を一晩放置して室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％エーテル／ヘプタン）により精製して、標題化合物を残留物として得た。
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（２８．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（６９．４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そのバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を一晩放置して室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％エーテル／ヘプタン）により精製して、標題化合物を残留物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１８〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ）３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１６ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（１００μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、そのｐＨをＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１６ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（１００μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、そのｐＨをＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．１０ ａｎｄ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．６９ ａｎｄ ７．５６〜７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３３ ａｎｄ ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４４〜５．４８ ａｎｄ ５．３８〜５．４４（ｍ，２Ｈ），４．１７〜４．２０ ａｎｄ ４．１２〜４．１７（ｍ，３Ｈ），２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）注：他のメチル基は水ピークの下に隠れた。
（実施例８２）
３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（７６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、実施例８１工程ｂに記載のとおり調製したもの）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（８６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そのバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を一晩放置して室温に温め、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％エーテル／ヘプタン）により精製して、標題化合物を残留物として得た。
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（７６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、実施例８１工程ｂに記載のとおり調製したもの）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（８６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そのバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を一晩放置して室温に温め、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％エーテル／ヘプタン）により精製して、標題化合物を残留物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
ｂ）３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２０ｍＬバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（３００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
２０ｍＬバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（３００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．９５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例８３）
３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（９．４０ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３２０ｍＬ）を投入した。臭素（３．２１ｍＬ、６２．４３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１４０ｍＬ）の溶液を添加漏斗によって滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４００ｇカラム、９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（９．４０ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３２０ｍＬ）を投入した。臭素（３．２１ｍＬ、６２．４３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１４０ｍＬ）の溶液を添加漏斗によって滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４００ｇカラム、９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３〜６．９６（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ ３．４９（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１−ブチンで１０分間バブリングした。次いで、得られた混合物にヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１−ブチンで１０分間バブリングした。次いで、得られた混合物にヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ １．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｃ）（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール
２０ｍＬバイアルに、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２．４ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分間かけて室温に温めた。得られた混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
２０ｍＬバイアルに、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２．４ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分間かけて室温に温めた。得られた混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０４〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ）３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（３８９．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（１７４．０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６７．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．２６ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却して、次いで、その得られた混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（０．６６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（３８９．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（１７４．０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６７．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．２６ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却して、次いで、その得られた混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（０．６６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０２〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）ａｎｄ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｅ）３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２４３．５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）および水酸化リチウム（２５６．４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２４３．５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）および水酸化リチウム（２５６．４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６〜７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ １．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋１）。
（実施例８４）
３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）および４．０ｍＬのジメチルホルムアミドを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１０分間、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−インでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）および４．０ｍＬのジメチルホルムアミドを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１０分間、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−インでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
ｂ）（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および１０．５ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に温め、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および１０．５ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に温め、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．５５（ｍ，１Ｈ），６．３０〜６．３６（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ ４．９４〜５．０３（ｍ，２Ｈ）。
ｃ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１．７１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（９００．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（２．８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１．７１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（９００．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（２．８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９３〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６５〜６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），ａｎｄ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２１５．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）、水（１．７ｍＬ）および水酸化リチウム（２０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２１５．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）、水（１．７ｍＬ）および水酸化リチウム（２０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９４〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６６〜６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ ２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８５）
３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および４．０ｍＬのジメチルホルムアミドを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１０分間、プロピンでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および４．０ｍＬのジメチルホルムアミドを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１０分間、プロピンでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ ２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ポリプロピレン管にＮ−ブロモスクシンイミド（２２２．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（６．０ｍＬ）と７０％ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）溶液（１．２０ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）とを投入した。その管をアルゴンでフラッシュし、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた残留物を撹拌し、一晩放置して室温に温めた。得られた混合物を氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それをさらに精製せずに使用した。
ポリプロピレン管にＮ−ブロモスクシンイミド（２２２．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（６．０ｍＬ）と７０％ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）溶液（１．２０ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）とを投入した。その管をアルゴンでフラッシュし、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた残留物を撹拌し、一晩放置して室温に温めた。得られた混合物を氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）ａｎｄ ２．１２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ｃ）３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）および９．８ｍＬのジメチルスルホキシドを投入した。次いで、得られた混合物に１，８−ジアザビシクロウデカ−７−エン（０．２９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それをさらに精製せずに使用した。
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）および９．８ｍＬのジメチルスルホキシドを投入した。次いで、得られた混合物に１，８−ジアザビシクロウデカ−７−エン（０．２９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５９〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ ２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ｄ）（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
５０ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３．３ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に温め、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３．３ｍＬのジクロロメタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に温め、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
ｅ）３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（０．８７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール（３９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、得られた混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（１．４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（０．８７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール（３９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、得られた混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（１．４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６１〜６．６７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｆ）３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２０９．６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）および水酸化リチウム（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室温ｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２０９．６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）および水酸化リチウム（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室温ｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４〜６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ ２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋１）。
（実施例８６）
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
ａ）３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
圧力管の中のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１４．３７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２３７．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２２．３３ｍＬ、２０４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気／アルゴン最充填し、次いで１１０℃で一晩加熱した。得られた残留物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を３０分間撹拌した。得られた残留物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを黄色固体として得た。
圧力管の中のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１４．３７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２３７．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２２．３３ｍＬ、２０４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気／アルゴン最充填し、次いで１１０℃で一晩加熱した。得られた残留物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を３０分間撹拌した。得られた残留物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｂ）３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Ｐａｒｒボトル内のエタノール（１００ｍＬ）中の３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５．１０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を添加した。その容器に水素（４０ＰＳＩ）を充填し、一晩、振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
Ｐａｒｒボトル内のエタノール（１００ｍＬ）中の３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５．１０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を添加した。その容器に水素（４０ＰＳＩ）を充填し、一晩、振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｃ）（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
ＤＣＭ中の２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ公報国際公開第２００８／０３８２５１号パンフレットに記載のとおりに調製したもの）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得られた溶液にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３９．２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、放置して室温に温めた。得られた溶液を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、１時間撹拌した。有機層をデカントし、水性層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
ＤＣＭ中の２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ公報国際公開第２００８／０３８２５１号パンフレットに記載のとおりに調製したもの）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得られた溶液にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、３９．２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、放置して室温に温めた。得られた溶液を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、１時間撹拌した。有機層をデカントし、水性層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
ｄ）３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ中の（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７６．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時間かけて室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ＴＨＦ中の（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７６．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時間かけて室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｅ）３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去して、３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去して、３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ）。
（実施例８７）
３−｛２，３−ジフルオロ−４−［（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛２，３−ジフルオロ−４−［（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
ａ）３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチル
ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（８．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチルを得た。
ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（８．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７１（ｍ，１ Ｈ）。
ｂ）２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍＬ）中の３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流させた。反応混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡＣ溶液を２Ｎ ＨＣｌ（×３）で抽出した。有機画分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍＬ）中の３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチル（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流させた。反応混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡＣ溶液を２Ｎ ＨＣｌ（×３）で抽出した。有機画分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
ｃ）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
ＤＣＭ中の２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（０．７３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＩＳＨＩＫＡＷＡ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，ｐｐ３７１〜８０，Ｖｏｌ．３９（１）に記載のとおり調製したもの）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２０分間、−７８℃で撹拌し、放置して室温に温めた。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨと氷の混合物に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して油を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
ＤＣＭ中の２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（０．７３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＩＳＨＩＫＡＷＡ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，ｐｐ３７１〜８０，Ｖｏｌ．３９（１）に記載のとおり調製したもの）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２０分間、−７８℃で撹拌し、放置して室温に温めた。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨと氷の混合物に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して油を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
ｄ）３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ中の（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７０．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例８６に記載のとおり調製したもの）およびＰＰｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時間かけて室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
ＴＨＦ中の（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７０．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例８６に記載のとおり調製したもの）およびＰＰｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時間かけて室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｅ）３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ中の３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸を得た。
ＭｅＯＨ中の３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．３９〜２．４９（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７４〜６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ４についての計算値：３６９．１（Ｍ＋Ｎａ）；実測値：３６９．１。
（実施例８８）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
２０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、７２％）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および１２．７ｍＬのＤＭＦを投入した。その管をアルゴンでフラッシュし、ブタ−１−イン（１．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を１時間、室温で、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
２０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、７２％）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および１２．７ｍＬのＤＭＦを投入した。その管をアルゴンでフラッシュし、ブタ−１−イン（１．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を１時間、室温で、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
ｂ）（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
氷浴で冷却したＭｅＯＨ中の５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡＣで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｂ）（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを得た。
氷浴で冷却したＭｅＯＨ中の５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡＣで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｂ）（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを得た。
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２に記載の手順に従って（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＯ４，についての計算値４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９．０。
（実施例８９）
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃で５００ｍＬのＤＣＭ中の１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、１３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（ＩＶ）を１分間にわたって添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメチルメチルエーテル（２７．５ｍＬ、２９４．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた残留物を水に注意深く注入し、３回分のＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、そして塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
−７８℃で５００ｍＬのＤＣＭ中の１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、１３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（ＩＶ）を１分間にわたって添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメチルメチルエーテル（２７．５ｍＬ、２９４．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた残留物を水に注意深く注入し、３回分のＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、そして塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
ｂ）２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃でＤＣＭ中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１９．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に約１分間にわたって三臭化ホウ素（１７．６ｍＬ、１８６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、冷却浴を氷浴と交換し、混合物を１時間撹拌した。得られた残留物を氷にゆっくりと注入し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
−７８℃でＤＣＭ中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１９．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に約１分間にわたって三臭化ホウ素（１７．６ｍＬ、１８６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、冷却浴を氷浴と交換し、混合物を１時間撹拌した。得られた残留物を氷にゆっくりと注入し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
ｃ）２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１９６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（５４．６ｇ、２４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温、アルゴン下で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分かけて０から３０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）によって精製して、２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
ＤＭＦ（１９６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（５４．６ｇ、２４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温、アルゴン下で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分かけて０から３０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）によって精製して、２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
ｄ）２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
ブタ−１−インの代わりにペンタ−１−インを用いて実施例８８工程（ａ）に記載の手順に従って２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを反応させることにより標題化合物を得た。
ブタ−１−インの代わりにペンタ−１−インを用いて実施例８８工程（ａ）に記載の手順に従って２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを反応させることにより標題化合物を得た。
ｅ）（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従ってＮａＢＨ４での還元により２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを反応させることによって標題化合物を得た。
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従ってＮａＢＨ４での還元により２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを反応させることによって標題化合物を得た。
ｆ）３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例２に記載の手順に従って（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｏ５についての計算値４３７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３７．０。
（実施例９０）
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例８６に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｏ４についての計算値４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０１．０。
（実施例９１）
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｏ４についての計算値４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０１．０。
（実施例９２）
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝プロパン酸
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝プロパン酸
ａ）６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジン
ＴＨＦ中のＬＤＡ（１．８Ｍ、２４．５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＴＨＦ中のヨウ素（５．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。その溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌで失活させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジンを得た。
ＴＨＦ中のＬＤＡ（１．８Ｍ、２４．５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＴＨＦ中のヨウ素（５．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。その溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌで失活させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジンを得た。
ｂ）３−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
実施例８６（ａ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８６（ａ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
ｃ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に３−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶かし、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機画分を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを得た。
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に３−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶かし、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機画分を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを得た。
ｄ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＡｃ中の３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＨ２（バルーン）雰囲気下で３時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
ＥｔＯＡｃ中の３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＨ２（バルーン）雰囲気下で３時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
ｄ）３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝プロパン酸
実施例１記載手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１記載手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４ＮＯ４についての計算値４１２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１２．０。
（実施例９３）
３−｛４−［（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、実施例３３に記載のとおり調製したもの）に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、実施例３３に記載のとおり調製したもの）に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ｂ）２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ニートの２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．７２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を１９２℃で１８時間加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ニートの２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．７２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を１９２℃で１８時間加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ｃ）６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチル
ギ酸中の２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。ギ酸を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、黄色が持続するまでＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
ギ酸中の２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。ギ酸を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、黄色が持続するまでＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
ｄ）（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メタノール
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルをＤＩＢＡＬと反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルをＤＩＢＡＬと反応させることにより標題化合物を調製した。
ｅ）４−（クロロメチル）−６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン
塩化メチレン（２．８ｍＬ）中の（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で、アルゴン下で、４時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
塩化メチレン（２．８ｍＬ）中の（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で、アルゴン下で、４時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ｆ）３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
アセトニトリル（２．９ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃、Ａｒ下で一晩加熱した。得られた残留物を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
アセトニトリル（２．９ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃、Ａｒ下で一晩加熱した。得られた残留物を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｇ）３−｛４−［（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９４〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｏ５についての計算値４２３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２３．０。
（実施例９４）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温、Ａｒ下で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０分かけてヘプタン中０から３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを得た。
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温、Ａｒ下で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０分かけてヘプタン中０から３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを得た。
ｂ）５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において１−ブチンの代わりに１−ペンチンを用いて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において１−ブチンの代わりに１−ペンチンを用いて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｃ）（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８３工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｄ）３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７０〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＯ４，についての計算値４２３．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４２３．０。
（実施例９５）
３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例５に記載のとおり調製したもの）の溶液を氷浴で冷却し、永続的（ｐｅｒｍｅｎｅｎｔ）黄色が得られるまでＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。過剰なジアゾメタンをＡｃＯＨで失活させ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例５に記載のとおり調製したもの）の溶液を氷浴で冷却し、永続的（ｐｅｒｍｅｎｅｎｔ）黄色が得られるまでＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。過剰なジアゾメタンをＡｃＯＨで失活させ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ｂ）３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得た。
ｃ）３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
メタノール中の３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間撹拌した。その溶液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得た。
メタノール中の３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間撹拌した。その溶液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得た。
ｄ）３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｏ４についての計算値４１５．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４１５．０。
（実施例９６）
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
ａ）３−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノールの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６０％、７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、ＤＭＦ中の３−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（２８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６０％、７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、ＤＭＦ中の３−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（２８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
ｃ）３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４についての計算値３５８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３５８．０。
（実施例９７）
３−｛６−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
３−｛６−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
実施例９６に記載の手順に従って、ただし（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノールの代わりに（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例９４に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ４についての計算値３８８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８８．０。
（実施例９８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｏ５についての計算値４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５１．０。
（実施例９９）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｏ５についての計算値４２３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２３．０。
（実施例１００）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３−シアノ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３−シアノ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
濃硫酸（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＮＢＳ（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた残留物を０℃で３時間撹拌し、氷水（４００ｍＬ）に注入した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを得た。
濃硫酸（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＮＢＳ（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた残留物を０℃で３時間撹拌し、氷水（４００ｍＬ）に注入した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを得た。
ｂ）３−（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例８６に記載の手順に従って３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８６に記載の手順に従って３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−３−シアノ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
実施例９６での手順に従って３−（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチルと（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例９４に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例９６での手順に従って３−（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチルと（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例９４に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓｘｔ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ４についての計算値４３１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１．０。
（実施例１０１）
３−｛４−［（５−ブロモ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−ブロモ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例８３工程（ｂ）に記載の手順に従って、ただし３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８３工程（ｂ）に記載の手順に従って、ただし３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−｛４−［（５−ブロモ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＯ４についての計算値４３１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１．０。
（実施例１０２）
３−｛４−［（５−フルオロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−フルオロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２−オン（２．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、濾過によって固形物を除去した。濾液を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オンを得た。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２−オン（２．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、濾過によって固形物を除去した。濾液を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オンを得た。
ｂ）７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オン（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０℃の硫酸（２ｍＬ）に少しずつ添加し、６時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ ＮａＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフランを得た。
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オン（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３０℃の硫酸（２ｍＬ）に少しずつ添加し、６時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ ＮａＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフランを得た。
ｃ）５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン（１．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ｈｅｘ、４．４１ｍＬ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いで室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン（１．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ｈｅｘ、４．４１ｍＬ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いで室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
ｄ）３−｛４−［（５−フルオロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８８に記載の手順に従って５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８８に記載の手順に従って５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ４についての計算値３７１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７１．０。
（実施例１０３）
３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
ａ）（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにプロピンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにプロピンを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールと３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例８７に記載の手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールと３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例８７に記載の手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６〜２．９３（ｍ，４Ｈ），２．５９〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｏ５についての計算値４３５．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３５．０。
（実施例１０４）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例９４工程ｂに記載のとおり調製したもの）と３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（実施り得８６工程ｂに記載のとおり調製したもの）を実施例８７に記載の手順に従って反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｏ４についての計算値４３１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４３１．０。
（実施例１０５）
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８６に記載の手順に従って、ただし３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０６）
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
アルゴン雰囲気下、−７８℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍヘキサン、４９．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた残留物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃でジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（９．０４ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加した。添加が完了した後、温度を室温に上昇させ、次いで−１０℃に再び冷却した。氷酢酸（１４．２ｍＬ）を添加し、その後、その溶液を０℃で維持しながら水（２０ｍＬ）中の３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた溶液をさらに４０分間、撹拌しながら放置して室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３００ｍＬ）、そして塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを得た。
アルゴン雰囲気下、−７８℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍヘキサン、４９．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた残留物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃でジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（９．０４ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加した。添加が完了した後、温度を室温に上昇させ、次いで−１０℃に再び冷却した。氷酢酸（１４．２ｍＬ）を添加し、その後、その溶液を０℃で維持しながら水（２０ｍＬ）中の３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた溶液をさらに４０分間、撹拌しながら放置して室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３００ｍＬ）、そして塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを得た。
ｂ）１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２８ｍＬのアセトン中の３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．３７ｇ、１４０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８．７２ｍＬ、１４０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ雰囲気下で１８時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。
２８ｍＬのアセトン中の３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．３７ｇ、１４０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８．７２ｍＬ、１４０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ雰囲気下で１８時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。
ｃ）３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８９に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８９に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．８５〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ５Ｏ５についての計算値４８１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８１．０。
（実施例１０７）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中の３−（４−（（４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例１０８に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた混合物に６Ｎ ＨＣｌを沈殿が形成するまで添加し、沈殿を濾過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．７８〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｏ６についての計算値５０１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値５０１．０。
（実施例１０８）
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
実施例１０６に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例８６に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．７９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．８９〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ７Ｏ５についての計算値４８９．０（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８９．０。
（実施例１０９）
３−｛４−［（６−クロロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。塩化水素ガスでその溶液を１０分間バブリングし、フラスコにキャップをし、溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。得られた残留物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。塩化水素ガスでその溶液を１０分間バブリングし、フラスコにキャップをし、溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。得られた残留物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
ｂ）３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタン−２−イル
アセトン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ブタノン（２．２８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４４ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、水およびジエチルエーテルを添加し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタン−２−イルを得た。
アセトン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ブタノン（２．２８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４４ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、水およびジエチルエーテルを添加し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタン−２−イルを得た。
ｃ）６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イル
３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタン−２−イル（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３０℃の硫酸（０．１ｍＬ）に少しずつ添加し、次いで２時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。得られた水性（aqueoud）混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ ＮａＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イルを得た。
３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタン−２−イル（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３０℃の硫酸（０．１ｍＬ）に少しずつ添加し、次いで２時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。得られた水性（aqueoud）混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ ＮａＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イルを得た。
ｄ）（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
−７８℃でＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イル（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬの１Ｍ ＤＣＭ溶液（４．０７ｍｌｍ ４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、その溶液を放置して室温にし、飽和ＮａＣｌに注入し、２時間撹拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
−７８℃でＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イル（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬの１Ｍ ＤＣＭ溶液（４．０７ｍｌｍ ４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、その溶液を放置して室温にし、飽和ＮａＣｌに注入し、２時間撹拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
ｅ）３−｛４−［（６−クロロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９．０。
（実施例１１０）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）（６−クロロ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
実施例８７に記載の手順に従って、ただし３−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて、標題化合物を調製した。
実施例８７に記載の手順に従って、ただし３−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１１）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル
氷浴で冷却した硫酸（４０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（５ｍＬ）中の硝酸（４．６ｍＬ）の混合物を滴下した。得られた残留物を放置して室温に温め、５時間撹拌し、氷上に注ぎ入れた。形成された、得られた固体を、濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。
氷浴で冷却した硫酸（４０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（５ｍＬ）中の硝酸（４．６ｍＬ）の混合物を滴下した。得られた残留物を放置して室温に温め、５時間撹拌し、氷上に注ぎ入れた。形成された、得られた固体を、濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。
ｂ）３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
メタノール（６０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（９．６ｇ、１７１．５）を添加し、その混合物を１時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、濾液を蒸発させた。黒色残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
メタノール（６０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（９．６ｇ、１７１．５）を添加し、その混合物を１時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、濾液を蒸発させた。黒色残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
ｃ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチル
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
ｄ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１２）
３−（４−｛［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（実施例９４工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施例１の工程（ａ）に記載の手順に従って調製したもの）から標題化合物を調製した。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（実施例９４工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施例１の工程（ａ）に記載の手順に従って調製したもの）から標題化合物を調製した。
ｂ）５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．８０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（１．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．８０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（１．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ｃ）５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．１０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．１０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
ｄ）（５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルのＤＩＢＡＬ還元により標題化合物を調製した。
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルのＤＩＢＡＬ還元により標題化合物を調製した。
ｅ）３−（４−｛［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．３６〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１３）
３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）カルバルデヒド（実施例８９工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施例１の工程ａ）に記載のとおり調製したもの）から２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを調製した。
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）カルバルデヒド（実施例８９工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施例１の工程ａ）に記載のとおり調製したもの）から２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを調製した。
ｂ）２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１．４５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジヒドロピラン（２．４２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１０分間、そして室温で１．２５時間撹拌した。得られた残留物をジエチルエーテルと飽和塩水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で構成された溶液とで分配した。有機相を飽和塩水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４−Ｋ２ＣＯ３）、真空下で蒸発させて、２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１．４５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジヒドロピラン（２．４２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１０分間、そして室温で１．２５時間撹拌した。得られた残留物をジエチルエーテルと飽和塩水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で構成された溶液とで分配した。有機相を飽和塩水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４−Ｋ２ＣＯ３）、真空下で蒸発させて、２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
ｃ）（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従って２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドのＮａＢＨ４還元により標題化合物を調製した。
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従って２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドのＮａＢＨ４還元により標題化合物を調製した。
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
実施例８３工程（ｄ）に記載の手順に従って光延カップリングによって（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３工程（ｄ）に記載の手順に従って光延カップリングによって（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
ｅ）３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５５℃で２．５時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、残留物を１０％クエン酸の溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５５℃で２．５時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、残留物を１０％クエン酸の溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｆ）３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｏ６についての計算値４５３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５３．０。
（実施例１１４）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
ａ）２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール
−７８℃のＤＣＭに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシアニリン（５ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（６．０１ｍＬ、６３．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。ゆっくりと氷を添加することにより反応を停止させ、得られた混合物を真空下で蒸発させてＤＣＭを除去し、水で希釈した。その水溶液をＮａＯＨの添加により中和し、形成した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノールを得た。
−７８℃のＤＣＭに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシアニリン（５ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（６．０１ｍＬ、６３．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。ゆっくりと氷を添加することにより反応を停止させ、得られた混合物を真空下で蒸発させてＤＣＭを除去し、水で希釈した。その水溶液をＮａＯＨの添加により中和し、形成した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノールを得た。
ｂ）４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール（４．５６ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ、１０５．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。その反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール（４．５６ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ、１０５．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。その反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
ｃ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１１８工程（ｄ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１８工程（ｄ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ４についての計算値３７４（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７４。
（実施例１１５）
３−（４−｛［２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（４−｛［２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例９５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパノアートの代わりに３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例１１３工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５Ｏ５についての計算値４９５（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４９５。
（実施例１１６）
３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）
３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）
ａ）３−（４−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例９５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパノアートの代わりに３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例１１３に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
実施例９５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパノアートの代わりに３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例１１３に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
ｂ）３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＨＣｌ（６Ｎ）を添加してｐＨを約５にし、得られた沈殿を回収し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｏ５についての計算値４７５（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４７５。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＨＣｌ（６Ｎ）を添加してｐＨを約５にし、得られた沈殿を回収し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｏ５についての計算値４７５（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４７５。
（実施例１１７）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１１８に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−クロロ−２，６−ジブロモアニリンを用いて、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値３９０（Ｍ−Ｈ）、実測値３９０。
（実施例１１８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
ａ）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
酢酸（１０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４８時間、９０℃で撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷水に注入し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドを得た。
酢酸（１０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４８時間、９０℃で撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷水に注入し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドを得た。
ｂ）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミド
トルエン（９０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２．５時間加熱して還流させた。得られた残留物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミドを得た。
トルエン（９０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２．５時間加熱して還流させた。得られた残留物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミドを得た。
ｃ）４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミド（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８１℃で２０時間撹拌した。得られた残留物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミド（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８１℃で２０時間撹拌した。得られた残留物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。
ｄ）２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．８５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液をガス状ＣＯで１５分間バブリングした。得られた残留物を、ＣＯバルーンを用いて１８時間８０℃で加熱した。得られた混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡＣとで分配し、濾過した。水性層を分離し、１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．８５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１，１０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液をガス状ＣＯで１５分間バブリングした。得られた残留物を、ＣＯバルーンを用いて１８時間８０℃で加熱した。得られた混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡＣとで分配し、濾過した。水性層を分離し、１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ｅ）２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル
塩化チオニル（１．３１ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を−５℃のメタノール（５ｍＬ）に滴下し、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。同じ温度で２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸（１．４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を導入し、その混合物を１５分間撹拌し、次いで７０℃で一晩保持した。得られた残留物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび氷水をその残留物に添加し、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ ７．５に調整した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
塩化チオニル（１．３１ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を−５℃のメタノール（５ｍＬ）に滴下し、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。同じ温度で２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸（１．４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を導入し、その混合物を１５分間撹拌し、次いで７０℃で一晩保持した。得られた残留物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび氷水をその残留物に添加し、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ ７．５に調整した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
ｆ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例８３に記載の手順に従って２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓについての計算値４３９．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４０．０。
（実施例１１９）
３−（５−ブロモ−４−｛［３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
３−（５−ブロモ−４−｛［３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
ａ）３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
氷浴で冷却した酢酸（１．３ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例９９に記載のとおり調製したもの）および酢酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に臭素（０．０６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を３０分間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた油を酢酸エチルに溶かし、５％ ＮａＨＳＯ３水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
氷浴で冷却した酢酸（１．３ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例９９に記載のとおり調製したもの）および酢酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に臭素（０．０６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を３０分間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた油を酢酸エチルに溶かし、５％ ＮａＨＳＯ３水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
ｂ）３−（５−ブロモ−４−｛［３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
実施例１に記載の手順に従って３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｂｒ２Ｆ３Ｏ５についての計算値６０１／６０３（Ｍ＋Ｎａ）、実測値６０１／６０３。
生物学的実施例１
ヒトＧＰＲ１２０ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
アッセイ原理：
Ｇタンパク質結合型受容体ＧＰＲ１２０へのアゴニスト（中／長鎖脂肪酸または小分子アゴニスト）の結合はホスホリパーゼＣを活性化して、イノシトール１，４，５−トリスリン酸（ＩｎｓＰ３またはＩＰ３）の生産により細胞内Ｃａ＋２の放出をもたらす。ＧＰＲ１２０活性化は、β−アレスチンの動員により細胞内シグナル伝達も誘発することができる。本方法では、ヒトＧＰＲ１２０受容体のアゴニスト誘導活性化を、下で詳述するように、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘによって改変されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株の使用によってモニターする。前記細胞株は、ＰｒｏＬｉｎｋ／酵素ドナー（ＰＫ）標識ＧＰＣＲおよび酵素アクチベーター（ＥＡ）標識β−アレスチン融合タンパク質の両方を共発現するように設計される。ＧＰＲ１２０受容体刺激／活性化により、ＥＡ標識β−アレスチン部分が標識受容体に転位置され、そこで２つの酵素断片は極めて近位に置かれる。これらの条件下、これらの断片は、酵素断片相補性（ＥＦＣ）により相互作用して活性β−ｇａｌ酵素複合体を形成することができる。この活性β−ｇａｌ複合体は、基質を酵素的に加水分解して検出可能な光シグナルを生成することができ、それ故、アゴニスト濃度の関数としての活性化をＥＣ５０として表して、相対化合物活性を決定することができる。それ故、このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０の化合物アゴニスト活性を評定するために役立つ。
ヒトＧＰＲ１２０ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
アッセイ原理：
Ｇタンパク質結合型受容体ＧＰＲ１２０へのアゴニスト（中／長鎖脂肪酸または小分子アゴニスト）の結合はホスホリパーゼＣを活性化して、イノシトール１，４，５−トリスリン酸（ＩｎｓＰ３またはＩＰ３）の生産により細胞内Ｃａ＋２の放出をもたらす。ＧＰＲ１２０活性化は、β−アレスチンの動員により細胞内シグナル伝達も誘発することができる。本方法では、ヒトＧＰＲ１２０受容体のアゴニスト誘導活性化を、下で詳述するように、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘによって改変されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株の使用によってモニターする。前記細胞株は、ＰｒｏＬｉｎｋ／酵素ドナー（ＰＫ）標識ＧＰＣＲおよび酵素アクチベーター（ＥＡ）標識β−アレスチン融合タンパク質の両方を共発現するように設計される。ＧＰＲ１２０受容体刺激／活性化により、ＥＡ標識β−アレスチン部分が標識受容体に転位置され、そこで２つの酵素断片は極めて近位に置かれる。これらの条件下、これらの断片は、酵素断片相補性（ＥＦＣ）により相互作用して活性β−ｇａｌ酵素複合体を形成することができる。この活性β−ｇａｌ複合体は、基質を酵素的に加水分解して検出可能な光シグナルを生成することができ、それ故、アゴニスト濃度の関数としての活性化をＥＣ５０として表して、相対化合物活性を決定することができる。それ故、このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０の化合物アゴニスト活性を評定するために役立つ。
手順β−アレスチンＡ：
手順β−アレスチンＡにおいて使用した細胞は、ロングフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、ウェルあたり３０００細胞で用いた。
手順β−アレスチンＡにおいて使用した細胞は、ロングフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、ウェルあたり３０００細胞で用いた。
手順β−アレスチンＢ：
手順β−アレスチンＢにおいて使用した細胞は、ショートフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０Ｓ β−アレスチン細胞株（アクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、５０００／ウェルで用いた。
手順β−アレスチンＢにおいて使用した細胞は、ショートフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０Ｓ β−アレスチン細胞株（アクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、５０００／ウェルで用いた。
アッセイ手順：
選択するＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞を、（選択のために）１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％グルタミン、１×ｐ／ｓ、８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８および３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足した、ハムＦ１２培地で培養した。標準的な細胞培養手順を用いて細胞株をサブコンフルエント状態で維持して増殖させた。実験前日、細胞を非酵素的細胞解離バッファーで回収し、完全増殖培地に所望の濃度で再浮遊させた。次いで、クローニング３８４プレートに２５μＬの容量で適正な数の細胞をウェルごとに播種した。播種したプレートを３７℃で一晩インキュベートした。
選択するＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞を、（選択のために）１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％グルタミン、１×ｐ／ｓ、８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８および３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足した、ハムＦ１２培地で培養した。標準的な細胞培養手順を用いて細胞株をサブコンフルエント状態で維持して増殖させた。実験前日、細胞を非酵素的細胞解離バッファーで回収し、完全増殖培地に所望の濃度で再浮遊させた。次いで、クローニング３８４プレートに２５μＬの容量で適正な数の細胞をウェルごとに播種した。播種したプレートを３７℃で一晩インキュベートした。
実験当日、（ａ）Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を有するＨＢＳＳと、（ｂ）２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと、（ｃ）０．１％ ＢＳＡ安定剤とを含有するアッセイバッファー（ｐＨ ７．４）を調製した。増殖培地を細胞プレートから穏やかに除去し、２０μＬのアッセイバッファーを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。試験化合物をアッセイバッファーで所望の濃度に（より詳細には、次のμＭ濃度のうちの１つ以上：２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭ、０．０１２μＭに）系列希釈した。次いで、５μＬの化合物希釈物を各ウェルに添加し、そのプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。検出試薬を製造業者の説明書に従って調製した。１２μＬの検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温で６０分間インキュベートした。
次のプロトコル名を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ計器でプレートを読取った：発光、プレートタイプ：３８４ Ｃｏｓｔａｒ、測定高：３ｍｍ、測定時間：１秒、アパーチャー：３８４プレートアパーチャー。陽性対照に対する％活性を、次の方程式を用いて算出した：
％活性値を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０での非線形回帰を用いてヒル勾配＝１（固定値）でシグモイド用量反応曲線にフィッティングして、ＥＣ５０値を算出した。フィッティング方程式は、Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））（式中、Ｘは濃度のｌｏｇであり、およびＹは反応である）であった。
生物学的実施例２：インビトロアッセイ
カルシウムフラックスアッセイでのヒトＧＰＲ１２０
アッセイ原理：
このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０受容体のショートスプライス変異体（シークエンシングデータにより確認されたアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１を有するＳＶＳ）に対する試験化合物アゴニスト活性を評定するのに役立つ。ヒトショートスプライス変異体番号２（ＮＭ＿００１１９５７５５．１）には、変異体１（ヒトロングスプライス変異体ＮＭ＿１８１７４５．３）と比較してインフレームコーディングエクソンが無く、その結果、アイソフォームＧＰＲ１２０−Ｌと比較して１６ａａタンパク質セグメントを欠くより短いアイソフォーム（ＧＰＲ１２０−Ｓ）となる。このアッセイプラットフォームは、ヒトＧＰＲ１２０ショートフォームを発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いる。これらの細胞にＣａ＋２感受性色素、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷを先ず負荷した。刺激すると、細胞内に放出されたＣａ＋２は色素に結合し、その蛍光強度を改変することができる。蛍光シグナルのこの増加、およびしたがって細胞内［Ｃａ＋２］のフラックスを、ＦＬＩＰＲリーダーを使用する蛍光イメージングにより検出し、定量する。そのアゴニストの効果を濃度の関数として測定し、それを使用して反応曲線に基づきＥＣ５０を算出する。
カルシウムフラックスアッセイでのヒトＧＰＲ１２０
アッセイ原理：
このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０受容体のショートスプライス変異体（シークエンシングデータにより確認されたアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１を有するＳＶＳ）に対する試験化合物アゴニスト活性を評定するのに役立つ。ヒトショートスプライス変異体番号２（ＮＭ＿００１１９５７５５．１）には、変異体１（ヒトロングスプライス変異体ＮＭ＿１８１７４５．３）と比較してインフレームコーディングエクソンが無く、その結果、アイソフォームＧＰＲ１２０−Ｌと比較して１６ａａタンパク質セグメントを欠くより短いアイソフォーム（ＧＰＲ１２０−Ｓ）となる。このアッセイプラットフォームは、ヒトＧＰＲ１２０ショートフォームを発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いる。これらの細胞にＣａ＋２感受性色素、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷを先ず負荷した。刺激すると、細胞内に放出されたＣａ＋２は色素に結合し、その蛍光強度を改変することができる。蛍光シグナルのこの増加、およびしたがって細胞内［Ｃａ＋２］のフラックスを、ＦＬＩＰＲリーダーを使用する蛍光イメージングにより検出し、定量する。そのアゴニストの効果を濃度の関数として測定し、それを使用して反応曲線に基づきＥＣ５０を算出する。
手順カルシウムＡ：
この手順では、２５００細胞／ウェルを用いた。
この手順では、２５００細胞／ウェルを用いた。
手順カルシウムＢ：
この手順では、４２００細胞／ウェルを用いた。
この手順では、４２００細胞／ウェルを用いた。
アッセイ手順：
ヒトＧＰＲ１２０クローン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１）を、ネオマイシン耐性遺伝子を有するｐｃＤＮＡ３．１哺乳動物発現ベクター内に配置した。上記クローンをＨＥＫ２９３バックグラウンド内に配置することにより、好適な哺乳動物細胞を産生した。長鎖脂肪酸に反応するクローン細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲによって確認されるＧＰＲ１２０発現レベルを有した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８を補足した、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地で、ヒトＨＥＫ−ＧＰＲ１２０細胞を培養した。細胞を週２回分割して、細胞を対数期増殖で維持した。
ヒトＧＰＲ１２０クローン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１）を、ネオマイシン耐性遺伝子を有するｐｃＤＮＡ３．１哺乳動物発現ベクター内に配置した。上記クローンをＨＥＫ２９３バックグラウンド内に配置することにより、好適な哺乳動物細胞を産生した。長鎖脂肪酸に反応するクローン細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲによって確認されるＧＰＲ１２０発現レベルを有した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８を補足した、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地で、ヒトＨＥＫ−ＧＰＲ１２０細胞を培養した。細胞を週２回分割して、細胞を対数期増殖で維持した。
このアッセイのための調製では、ヒトＧＰＲ１２０が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞（１ウェルにつき２５ｕＬ増殖培地中２．５Ｋ細胞）を３８４ウェルプレートに播種し、その後、一晩（３７℃、５％ ＣＯ２）インキュベートした。翌日、培地を２０μＬアッセイバッファーに交換し、１時間、３７℃で細胞を飢えさせた。１０ｍＬアッセイバッファーと、１００μＬの２５０ｍＭプロベネシドと、１ボトルのコンポーネントＡと、２０マイクロＬのＤＭＳＯ中色素とを使用して、色素負荷溶液（２×色素）を調製した。次いで、２０μＬの２Ｘ色素負荷バッファーを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で３０分間、次いで室温でさらに１５分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲでのアッセイを行った。
試験化合物をアッセイバッファー中で（２μＬの試験化合物＋１９８μＬアッセイバッファー；アッセイプレート中の最終ＤＭＳＯは０．２％である）、所望の濃度で、より詳細には１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭおよび０．０１２μＭで調製した。
アッセイをＦＬＩＰＲプレートリーダーで、次のパラメータを用いて行った。ベースラインを１０秒間、１秒間隔で読み取った。ベースライン読み取り後に１０μＬのリガンドを化合物プレートから細胞プレートに移すようにプログラムを設定した。吸引は、速度１０μＬ／秒、高さ４．６μＬで実行し；分注は、速度３０μＬ／秒、高さ４５μＬで実行した。化合物添加後、１秒間隔で測定値を収集しながら３００秒間各ウェルを読み取った。
ＦＬＩＰＲからの動態データは、５分のデータ収集ウィンドウに基づいた。最大反応引く最小応答と定義した正規化ＲＦＵ値の個々の算出のために、各試料ウェルの蛍光を使用した。正規化蛍光読み取り（ＲＦＵ）は、次のように算出した：
ＲＦＵ＝Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ
ＲＦＵ＝Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０での非線形回帰を用いて可変ヒル勾配（＜２）でシグモイド用量反応曲線にデータをフィッティングしてＥＣ５０値を算出した。フィッティング方程式は、Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））（式中、Ｘは濃度のｌｏｇであり、およびＹは反応である）であった。
式（Ｉ）の代表的化合物を、上の生物学的実施例１および２に記載の手順に従って試験した。その結果を下の表６に収載する。
生物学的実施例３：インビボアッセイ
ＧＰＲ１２０ ＤＩＯマウスＯＧＴＴスクリーニング
１２〜１６週間高脂肪食（６０％ ＨＦＤ）を用いた１８〜２２週齢Ｃ５７Ｂｌ６マウス（平均体重約３７〜４１ｇ）を、研究の朝７ａｍに食餌の除去を行って、６時間絶食させた。それらの動物を研究の前日に体重により処置群に分類した。約３０から５０ｇの区域外の動物は、研究から除外した。動物を合計５〜８日（研究直前１〜３日）処置または擬似処置した。研究の朝にグルコースを（１ｍＬ注射器に）抜き取った。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に１ｍＬ注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムをグルコースレベルの決定に使用した。
ＧＰＲ１２０ ＤＩＯマウスＯＧＴＴスクリーニング
１２〜１６週間高脂肪食（６０％ ＨＦＤ）を用いた１８〜２２週齢Ｃ５７Ｂｌ６マウス（平均体重約３７〜４１ｇ）を、研究の朝７ａｍに食餌の除去を行って、６時間絶食させた。それらの動物を研究の前日に体重により処置群に分類した。約３０から５０ｇの区域外の動物は、研究から除外した。動物を合計５〜８日（研究直前１〜３日）処置または擬似処置した。研究の朝にグルコースを（１ｍＬ注射器に）抜き取った。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に１ｍＬ注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムをグルコースレベルの決定に使用した。
動物を約９〜１１ａｍに試験室に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。採血および投薬は、動物ごとに３０秒間隔でだいたい１ｐｍに開始した。グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動物各々について別々に算出した）。試験化合物を次の投薬量の１つ以上で投与した：０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ。
（試験化合物での）初回投薬３０分後、動物から第二のベースライン、すなわちＴ＝０、のために再び採血し、直ちに動物にＰＯ注射によりグルコース（２０％溶液；ＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）を投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。
グルコース投与後１５、３０、４５、６０および９０分の時点で、切り目を入れた尾を介して血糖を測定した。１動物が「ＨＩ」値に達した場合、グルコメーターの上限（６００ｍｇ／ｄＬ）を血糖値として代用し、その研究を排除せずに正常として分析した。いずれかの処置群の５０％以上が、少なくとも１度、「ＨＩ」値に達した場合、その研究を無効と見なし、やり直した。グルコース値をＥＸＣＥＬ表計算シートに打ち込み、その表計算シートでそれらの値を使用して化合物後およびグルコース後グルコースＡＵＣおよびデルタＡＵＣを算出した。グルコースエクスカーション曲線および異なるバージョンのＡＵＣをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でグラフにした。
統計的方法：
注：本研究において遂行したすべての統計は、統計ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して遂行した。ＤＩＯマウスＯＧＴＴにおけるＧＰＲ１２０化合物のスクリーニングからのデータセットを解析するための標準手順は、ここで下に収載するとおりであった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して実行した統計に加えて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、下で詳述するようにビヒクル群からのＡＵＣの変化率を算出した。
注：本研究において遂行したすべての統計は、統計ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して遂行した。ＤＩＯマウスＯＧＴＴにおけるＧＰＲ１２０化合物のスクリーニングからのデータセットを解析するための標準手順は、ここで下に収載するとおりであった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して実行した統計に加えて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、下で詳述するようにビヒクル群からのＡＵＣの変化率を算出した。
−３０から０ ＢＳＬＮグルコースの変化、生グルコースＡＵＣ −３０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ −３０から９０分、生グルコースＡＵＣ ０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ ０から９０分を、列統計解析を用い、平均値を使用してビヒクル平均群からの％変化、ならびに適宜、平均、ＳＥＭおよび／またはビヒクルからの％変化を算出することにより、かつ一元配置ＡＮＯＶＡとテューキー事後検定（列のすべてのペアの比較）を用い、各処置群を検査して、ビヒクルと比較して統計的に有意である（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＊＝Ｐ＜０．００１）かどうかを見ることにより解析した。
生物学的実施例２に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験した。結果を下の表７に収載する。
生物学的実施例４：インビボアッセイ
Ａ：ＧＰＲ１２０ Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ
オスＣ５７ｂｌ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから８週齢で取り寄せた。個々のマウスは、研究日に概して２５〜３０グラムの範囲内の体重であった。研究の朝７ａｍに食餌除去を行ってマウスを絶食させた。動物を約１０：００ａｍに部屋に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。研究前夜または研究の朝いずれかにグルコースを（インスリン注射器に）抜き取った。７．５ｍＬ／ｋｇ（２０％グルコースストレートＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）で、１．５ｇ／ｋｇで、グルコースを（ＩＰ）投薬した。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムを（固有１０テストディスクを使用して）グルコースレベルの決定に使用した。だいたい１２：４５ｐｍに採血を開始し、直後に１分間隔で投薬を開始した。グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動物各々について別々の算出した）。初回投薬３０分後、第二のベースライン、すなわちＴ＝０、のために再び動物から採血し、直ちにｉ．ｐ．注射によりグルコースを投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。グルコース測定は、化合物投薬前の−３０分時点で、ｔ＝０時点（グルコース投薬の直前）で、およびグルコース投薬後１５、３０、４５、６０、９０分の時点で行った。
Ａ：ＧＰＲ１２０ Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ
オスＣ５７ｂｌ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから８週齢で取り寄せた。個々のマウスは、研究日に概して２５〜３０グラムの範囲内の体重であった。研究の朝７ａｍに食餌除去を行ってマウスを絶食させた。動物を約１０：００ａｍに部屋に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。研究前夜または研究の朝いずれかにグルコースを（インスリン注射器に）抜き取った。７．５ｍＬ／ｋｇ（２０％グルコースストレートＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）で、１．５ｇ／ｋｇで、グルコースを（ＩＰ）投薬した。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムを（固有１０テストディスクを使用して）グルコースレベルの決定に使用した。だいたい１２：４５ｐｍに採血を開始し、直後に１分間隔で投薬を開始した。グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動物各々について別々の算出した）。初回投薬３０分後、第二のベースライン、すなわちＴ＝０、のために再び動物から採血し、直ちにｉ．ｐ．注射によりグルコースを投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。グルコース測定は、化合物投薬前の−３０分時点で、ｔ＝０時点（グルコース投薬の直前）で、およびグルコース投薬後１５、３０、４５、６０、９０分の時点で行った。
グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでグラフにした。Ｐｒｉｓｍから次のものを算出した：−３０から０ ＢＳＬＮグルコースの変化、生グルコースＡＵＣ −３０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ −３０から９０分、生グルコースＡＵＣ ０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ ０から９０分。
Ｂ：Ｃ５７ｂｌ６マウスＯＧＴＴ：
アッセイ設計は、Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴについて上で説明したものと同じである。相違は、グルコースを３ｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇの４０％グルコースでＰＯ投薬したことである。
アッセイ設計は、Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴについて上で説明したものと同じである。相違は、グルコースを３ｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇの４０％グルコースでＰＯ投薬したことである。
上記生物学的実施例３に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験した。結果を以下の表８に収載する。下に提示する結果において、記号「ｎｄ」は、報告された数がなかったこと（結果がビヒクルと異ならなかったこと）を示す。化合物を１回より多く試験した場合は、各結果を個々に収載する。
Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴおよびＯＧＴＴ用量反応を本発明の代表的化合物について測定した。結果を下の表９に収載する。
製剤例１（理論例）
固体、経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例５３におけるように調製した１００ｍｇの化合物番号８５を、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得るために十分な微粉ラクトースを用いて製剤して、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
固体、経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例５３におけるように調製した１００ｍｇの化合物番号８５を、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得るために十分な微粉ラクトースを用いて製剤して、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
説明を目的として与えた実施例を伴う上記明細書は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の請求項およびその均等物の範囲内に入るようなすべての通常の変形形態、適応形態および／または修飾形態が包含されることは理解されるであろう。
Claims (29)
- 式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、アリールおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（アリール）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリール）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−アリールから成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗは、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよびブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ０は、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される］
またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよびブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、および−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜２アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびメチルから成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜２アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ１〜２アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよびブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキルおよびシアノから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１〜２アルキルから成る群より選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−メチル−、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−、メトキシ−エチル−、カルボキシ−、メチル−カルボニル−、アミノカルボニル−、ジメチルアミノ−エチル−、メチル−カルボニル−アミノ−エチル−、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、シクロペンチル、シクロペンチル−メチル−およびベンジルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、ブロモおよびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−エトキシ−、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イルから成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよびブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソブチル、イソペンチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−およびメトキシ−エチル−から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメトキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソペンチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、およびメトキシ−メチル−から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメトキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロおよびメチルから成る群より選択され；
Ｒ７が、フルオロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチル、および２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメトキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロおよびメチルから成る群より選択され；
Ｒ７が、フルオロ、メチルおよびｎ−プロピルから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチルおよび２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、クロロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素およびクロロから成る群より選択されるか；
あるいは、
Ｗが、ＣＨであり；
Ｒ６が、メチルであり；
Ｒ７が、メチルであるか；
あるいは、
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 -
Ｒ１は、メチル、エチルおよび２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、クロロおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素およびメチルから成る群より選択され；
Ｗが、ＣＨであり；
Ｒ６が、メチルであり；
Ｒ７が、メチルであるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - ３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造される、医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の製造方法。
- ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
- 肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 処置を必要とする対象において、（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連障害、（ｃ）経口耐糖能異常、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）ＩＩ型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）ＬＤＬ上昇、（ｊ）トリグリセリド上昇、（ｋ）肥満誘発炎症、（ｌ）骨粗鬆症および（ｍ）肥満関連心血管障害を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 処置を必要とする対象において、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障害を処置するための方法における、請求項１に記載の化合物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
- ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
- 肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害をから成る群より選択される、ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
- ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
- 肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される、ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
- 本明細書に記載の化合物。
- 本明細書に記載の、請求項１に記載の化合物の調製方法。
- 本明細書に記載する方法のいずれかに従って調製される生成物。
- 本明細書に記載のいずれかの障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に記載のいずれかの障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
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