JP6360569B2 - Ｇｐｒ１２０のアゴニストとして有用な二環式ピロール誘導体 - Google Patents

Ｇｐｒ１２０のアゴニストとして有用な二環式ピロール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、二環式ピロール誘導体、それらを含有する医薬組成物及びＧＰＲ１２０によってモジュレートされる疾病及び状態の処置におけるその使用を目的とする。より詳細には、本発明の化合物は、例えばＩＩ型糖尿病などの、関連疾患及び障害の処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。
糖尿病の蔓延が世界中で進みつつあり、世界保健機構（ＷＨＯ）は、糖尿病患者１億７７００万名という全世界の有病数を報告している。すべての型の糖尿病の発生率は、総計で世界人口のおおよそ２．８％になると推定される。新たに診断される糖尿病患者数は、毎年４〜５％増加し続けている。全世界の糖尿病患者の総数は、２０３０年には３億６６００万名（４．４％有病率）に上ると予測される。２型糖尿病は、全糖尿病症例のおおよそ９５％を占める。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性機能不全、頻発する感染症、及び下肢を切断する結果になることもある難治性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患を発現する又は脳卒中を有する可能性が２倍高く、一過性脳虚血発作を有する可能性が２〜６倍高く、並びに下肢切断を要する可能性が１５〜４０倍高い。米国における２００７年度の糖尿病についての総想定費用は、医療費での１１６０億ドルを含めて１７４０億ドルであった。糖尿病に起因する医療費の最大要素は、入院患者ケア（総費用の５０％）、糖尿病薬及び必需品（１２％）、糖尿病の合併症を処置するための小売処方薬（１１％）、及び通院（９％）である。これは、２型糖尿病の現行の薬物療法の恒久的有効性の欠如に関係しているのかもしれない（５０％より多くの２型患者が５年の処置後に現行経口薬での目標血糖管理を達成していない）。糖尿病についての向上した認識、診断及び新たな、より有効な薬物療法に対する相当な要求があるというのが一般の一致した見解である。
ＧＬＰ−１は、食事により結腸の特定の細胞から分泌され、グルコース恒常性の主要な調節因子であり、腸、脳及び膵臓を結び付けている。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増強し、グルカゴン分泌を低減させ、β−細胞機能を保存する上に満腹感も増させる。食後のＧＬＰ−１レベルは、二型糖尿病では低下し、胃バイパス手術によって劇的に上昇し、このような患者における二型糖尿病の改善に寄与する。ＧＬＰ−１の半減期を延長するするアプローチ（ＪＡＮＵＶＩＡ（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＡＬＶＵＳ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））又はＧＬＰ−１受容体を活性化するアプローチ（ＢＹＥＴＴＡ（Ａｍｙｌｉｎ））が２型糖尿病での使用に最近認可された。
２型糖尿病患者の高インスリン血症は、膵臓インスリン分泌不足及びグルカゴンレベル上昇と相まって、末梢インスリン抵抗性の結果として生ずる。肥満と末梢インスリン抵抗性と高インスリン血症の間には強い相関関係がある。脂肪以外のンスリン反応性組織（すなわち筋肉及び肝臓）への遊離脂肪酸の蓄積は、組織インスリン抵抗性をもたらす。加えて、遊離脂肪酸は、膵臓に対して及び結腸内に直接影響を及ぼし、更に、急性曝露でグルコース依存性インスリン分泌及びＧＬＰ−１放出を刺激するが、遊離脂肪酸の慢性曝露はインスリン分泌を害し、β−細胞に対して毒性になる。肝臓では、高インスリン血症それ自体が、漸増する肝臓脂肪酸蓄積及び肝臓でのグルコース生産によりインスリン抵抗性を悪化させて疾病進行の悪循環を作ることに結び付けられている。現行の治療戦略は、糖尿病の悪化に関する脂肪酸の複雑な病理に部分的にしか対処していない。個々に又は現行の処置との組み合わせで、直接又はＧＬＰ−１放出により間接的に肝臓及び膵臓機能両方を標的にする薬剤は、β−細胞機能を維持しながら血糖管理を有意に向上させることができなかった。ＧＬＰ−１放出を増強する薬剤は体重を減らす能力も有し、したがって、追加の恩恵をもたらす。
ＧＰＲ１２０は、主に腸及び脂肪において発現される７回膜貫通型ｇタンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＲ１２０は、長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）用の受容体として機能する。ＧＬＰ−１発現細胞株におけるＧＰＲ１２０の急性ＦＦＡ刺激は、ＧＬＰ−１放出を増幅する。α−リノレン酸のマウス結腸への投与は、ＧＬＰ−１を増加させて、糖負荷によるインスリン放出を増強する。ＧＰＲ４０のアゴニストとは対照的に、既存の文献は、ＧＰＲ１２０アゴニストがインスリン分泌を増強し、ＧＬＰ−１放出により間接的にグルカゴンを低減させることを示唆している。ＧＰＲ１２０は脂肪においても発現され、発現は分化中に誘導される。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＧＰＲ１２０発現の阻害は脂肪細胞分化を低減させることが証明されている。前記受容体の脂肪細胞における、又は舌の味覚細胞（ここでも前記受容体が見つかっている）における役割は、依然として不明である。
ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸の受容体として作用するＧｑ結合型ＧＰＣＲである。それは、ＧＰＲ４０、４１、４３を含む脂質結合ＧＰＣＲファミリーに属する。機能的には、ＧＰＲ１２０の最も近縁のホモログがＧＰＲ４０である。クローンラット及びマウスＧＰＲ１２０受容体がクローニングされており、ヒト受容体と８５％より高い相同性を有する。ＧＰＲ１２０は、Ｇｑによってシグナル伝達して、細胞内Ｃａ＋２レベルを上昇させるとともにＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化する。カルシウムフラックスのＧＰＲ１２０の活性化、及びＰＫＣ活性化は、ＦＦＡがＬ−細胞での放出ＧＬＰ−１に寄与する方法である可能性が最も高い。
強力な選択的薬理学的ツール又はＧＰＲ１２０ノックアウトマウスの確認された代謝表現型がないためＧＰＲ１２０について分かっていることは比較的少ないが、小分子的観点からＧＬＰ−１を上昇させる可能性は２型糖尿病及び関連障害の処置における医学的要求を満たすための新規アプローチとして魅力的である。ＧＬＰ−１を上昇させることの有益効果は、既に診療所で十分に検証されており、グルコース恒常性を改善することに加えて体重減少の可能性をもたらす。それ故、ＧＰＲ１２０アゴニストは、肝臓インスリン感受性に作用する既存の糖尿病治療及びβ−細胞機能を保存するものを補完し得ると、理論上想定される。
ＩＩ型糖尿病、脂質異常症などを含む（しかしこれらに限定されない）障害の処置のためのＧＰＲ１２０アゴニストが依然として必要である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
［式中、
Ｒ1は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され（フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル及びシアノからなる群から独立して選択され、
ただし、ａが２又は３である場合、１つのみのＲ3がシアノであることができ、
Ｒ4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ5は、−ＣＨ2ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される］
及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。本発明は、更に、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物に関する。
本発明の実例は、薬学的に許容される担体と本明細書に記載の方法に従って調製される生成物とを含む医薬組成物である。本発明の例証は、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明を例証するのは、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法である。
本発明の範例となるのは、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択されるもの）を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかに投与することを含む方法である。
一実施形態において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択されるもの）の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択されるもの）の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
本発明の別の例は、処置を必要とする対象において（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連疾患、（ｃ）経口耐糖能障害、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）二型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）高ＬＤＬ、（ｊ）高トリグリセリド、（ｋ）肥満誘発性炎症、（ｌ）骨粗しょう症及び（ｍ）肥満関連心血管疾患を処置するための薬剤の調製における本明細書に記載する化合物のいずれかの使用である。別の例では、本発明は、処置を必要とする対象において、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される障害を処置するための方法における使用のための、本明細書に記載の化合物を目的とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、
式中、Ｒ1、Ｒ2、ａ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書で定義するとおりである。本発明の化合物は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害を含む、関連障害及び疾患、好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病又は脂質異常症の処置に有用なＧＰＲ１２０アゴニストである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチル−フェニルからなる群から選択され、Ｒ2は、トリフルオロメチルからなる群より選択され、ａは１又は２の整数であり、Ｒ3は、２−クロロ、３，５−ジフルオロ、３−メチル、２，３−ジメチル、及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ4は、水素であり、Ｒ5が、Ｃ（Ｏ）ＯＨである］及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、フェニル又はピリジニルは、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、ピリジニルは、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。一実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル及びピリジン−３−イルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、フルオロ置換Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフルオロ置換Ｃ1〜2アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、６−メチルピリジン−３−イル及び６−エチルピリジン−３−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチル−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチル−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチル−フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜2アルキル及びフルオロ置換Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2がトリフルオロメチルである。
一実施形態では、本発明は、Ｒ2がハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びフルオロ置換Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2がハロゲン、Ｃ1〜2アルキル及びフルオロ置換Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2がクロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ2がクロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、ａが１であり、Ｒ3基がフェニル環の２位又は３位に結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ3基がフェニル環の２位及び３位、又は３位及び５位に結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、各Ｒ3がハロゲン及びＣ1〜4アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ3がハロゲン及びＣ1〜2アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、それぞれのＲ3が、独立して、クロロ、フルオロ、及びメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ3が２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ3が２，３−ジフルオロ、２，３−ジメチル及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが２であり、Ｒ3が２，３−ジフルオロ及び３，５−ジフルオロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数であり、Ｒ3が２−クロロ、３，５−ジフルオロ、３−メチル、２，３−ジメチル、及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数であり、Ｒ3が３，５−ジフルオロ、３−メチル、及び２，３−ジメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4が、水素及びメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態において、本発明は、Ｒ4が、水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ5が−ＣＨ2ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ5が−ＣＨ2ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5など）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙するとおりである。特に断りがない限り、収載化合物に立体中心が存在する場合、その化合物を立体異性体の混合物として調製した。
一実施形態では、本発明は、下記の表２に列挙される群から選択される任意の単一化合物又は化合物のサブセットを目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（２，３−ジメチル−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール；３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（２−クロロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−［４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸；３−［４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書中で後に来る生物学的実施例１において教示するβ−アレスチンＡ手順による測定ＥＣ50又は約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．２００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．１００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．０５０未満の測定ＥＣ50を有する化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書中で後に来る生物学的実施例２において教示するカルシウムＡ手順による測定ＥＣ50又は約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．２００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．１００ｍＭ未満、更に好ましくは約０．０５０未満の測定ＥＣ50を有する化合物を目的とする。
用語の定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は単独で使用しようと、置換基の一部として使用しようと、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。特に断りがない限り、用語「ＣX〜Yアルキル」（ここでのＸ及びＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の直鎖及び分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ1〜4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルをはじめとする、１と４の間の炭素原子数の直鎖及び分岐鎖組成物を含むものとする。
用語「−（Ｃ1〜4アルキル）−」が、本明細書中で定義するとおりのいずれかのＣ1〜4アルキル炭素鎖を示すことになり、前記Ｃ1〜4アルキル鎖が、二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、更に結合していることは、当業者には分かるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に断りがない限り、用語「ＣX〜Yアルコキシ」（ここでのＸ及びＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の、上記の酸素エーテルラジカルを含むものとする。例えば、「Ｃ1〜4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシをはじめとする、１と４の間の炭素原子数の酸素エーテルラジカルを含むものとする。
用語「−（Ｃ1〜4アルコキシ）−」が、本明細書中で定義するとおりの１と４の間の炭素原子数のいずれかの酸素エーテルラジカルを示すことになり、前記Ｃ1〜4アルコキシが二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、更に結合していることは、当業者には分かるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ1〜4アルコキシ」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の基が、「置換されている」場合（例えば、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ5〜6シクロアルキル、アリールなど）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つから５つの置換基、更に好ましくは１つから３つの置換基、最も好ましくは１つから２つの置換基を有してよい。
置換基に関して、用語「独立に」とは、複数のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は、互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
本発明による化合物がキラル中心の少なくとも１つを有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。前記化合物が２つ又はそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは、更に、ジアステレオマーとして存在する可能性がある。全てのそのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多型として存在してもよく、それらをそのようなものとして本発明に含めるよう意図されている。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含するよう意図されている。
更に、いずれかの元素が、特に式（Ｉ）の化合物に関して述べられるとき、天然に存在するか、又は合成生産された、天然存在度を有するか、又は同位体濃縮形態での、前記元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むよう意図されている。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群より選択される放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
本開示全体で使用する標準的な命名法の下では、指定側鎖の末端部を最初に記載し、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
更に、特記しない限り、Ｒ3置換基では、式（Ｉ）の化合物のフェニル環周囲の以下の置換ナンバリングパターンが適用される：
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
本発明のために、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節される」は、ＧＰＲ１２０受容体により媒介される状態を含む（しかしこれに限定されない）、ＧＰＲ１２０受容体の調節による影響を受ける病状を指すために使用している。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害」は、疾患、障害又は病状であって、その特徴的症状の少なくとも１つがＧＰＲ１２０受容体アゴニストでの処置で緩和又は除去されることを特徴とする、いずれかの疾患、障害又は病状を意味するものとする。適切な例としては、限定するものではないが、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、高ＬＤＬ、高トリグリセリド、肥満誘引性炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害；好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症又はメタボリックシンドロームＸ；より好ましくは、ＩＩ型糖尿病又は脂質異常症が挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「肥満関連心血管障害」は、心血管の疾患、障害又は病状であって、肥満又は糖尿病（好ましくは、ＩＩ型糖尿病）が前記障害又は病状の開始又は悪化にある一定の役割を果たす、いずれかの心血管の疾患、障害又は病状を意味するものとする。適切な例としては、限定するものではないが、高血圧、アテローム硬化症及び心筋線維症が挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状又は障害と闘うことを目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒト）の管理及びケアを含むものとし、かつ、症状若しくは合併症の発症の予防、症状若しくは合併症の緩和（１つ以上の症状の頻度若しくは重症度の低減を含む）、又は疾患、病状若しくは障害の除去のための本発明の化合物の投与を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）更なる症状の発展の遅延若しくは回避、及び／又は（ｂ）既知の発展経路に沿った疾患若しくは容態の発展の遅延若しくは回避を含むものとする。
当業者であれば、本発明が予防法を対象とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防される疾患、疾病、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを認識するであろう。更に、それを必要とする対象は、予防すべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も呈示したことがないが、前記障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって考えられている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、特に限定されるものではないが、対象の、家族歴、素因、併発（重複）障害若しくは併発（重複）症状、遺伝子検査などを内包する医療歴の結果として、対象を、疾患若しくは状態発現の危険性がある（及びそれ故に予防若しくは予防的治療の必要がある）とみなし得る。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、治療、観察、又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療及び／又は予防される疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒質中でのこうした化学物質の形態のうちのいずれか、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
当業者であれば、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者であれば、更に、本明細書に提示される明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程について独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１の工程について選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で実行することができ、前記反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも実行することができることを認識するであろう。
より簡潔な記載を提供するため、本明細書における所与のいくつかの定量的表現を、用語「約／おおよそ」により修飾していない。用語「約／おおよそ」が明示的に用いられていようといまいと、本明細書に記載するいずれの所与の数量も、その実際の所与の値を言うことを意味し、並びにこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、この技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるものとなる、このような所与の値の近似値を言うことも意味すると理解される。
より簡潔な記載を提供するため、本明細書にていくつかの定量的表現を、約Ｘ量〜約Ｙ量の範囲と表記する。範囲を表記している場合、その範囲は表記された上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量を通じての全範囲、又は範囲内のあらゆる量若しくは範囲を内包すると理解される。
好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で後述される発明を実施するための形態に提供される。当業者であれば、前述の例の列挙が、本明細書の後に続く特許請求の範囲に記載される本発明を決して限定するようには意図されておらず、また限定すると見なすべきではないことを認識するであろう。当業者であれば、本発明の反応工程が様々な溶媒又は溶媒系中で実行され得る場合、前述の反応工程も好適な溶媒又は溶媒系の混合物中で実行され得ることを更に認識するであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生じさせないいずれかの溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は追出し反応中に離脱する荷電又は非荷電原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を調製するための方法のうちのいずれかの間、関与する分子のうちのいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているように、従来の保護基を用いて達成し得る。前記保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に公知の方法を使用して除去されてもよい。
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して前記窒素原子が反応へ関与するのを防止し得て、かつ反応によって容易に除去し得る基を意味するものとする。好適な窒素保護基には、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基（式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−など）、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’のアミド基（式中、Ｒ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど）、式−ＳＯ2−Ｒ”のＮ−スルホニル誘導体（式中、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で見つけてもよい。
本明細書で使用するとき、特記しない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合して前記酸素原子が反応に関与するのを防止し得て、かつ反応によって容易に除去し得る基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で見つけてもよい。
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。これらの化合物をラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。これらの化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後に、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、それらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成した後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、これらの化合物を分割することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
更に、標準物に対するキラルＨＰＬＣを使用してエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率を次のように算出することができ、
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳのモル分率である。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から次のようにエナンチオマー過剰率を算出することができる。
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に変換可能な化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、記載される様々な障害の、具体的に開示する化合物での治療、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
医薬での使用について、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を示す。しかしながら、他の塩も本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に有用である場合がある。化合物の好適な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもたらす場合、それらの好適な薬学的に許容される塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの、好適な有機配位子で形成された塩を挙げられる。したがって、代表的な薬学的に許容される塩には以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
薬学的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な酸としては、以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
薬学的に許容される塩の調製に使用されてよい代表的な塩基には、以下によるものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
一般的な合成方法
下のスキーム１で概説する方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製してよい。
これによると、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物［式中、ＰＧ1は、−ＳＯ2−フェニル、ＴＩＰＳなどの好適に選択された窒素保護基である］を既知の方法に従って脱保護し、式（ＩＩＩ）に相当する化合物を得る。例えばＰＧ1が−ＳＯ2−フェニルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、メタノール中でＮａＯＣＨ3等の好適に選択された触媒又はＴＨＦ等の好適な溶媒中でＴＢＡＦと反応させることによって脱保護されてよい。
式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅などの好適に選択された金属触媒の存在下、ピリジン、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの好適に選択された溶媒中、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物であり、式（ＩＶ）の化合物である、好適に置換されたボロン酸と反応させて、式（Ｖ）の相当する化合物を得る。
式（Ｖ）の化合物を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒中、約−７８℃〜約室温の範囲内の温度で、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＮａＢＨ4などの好適に選択された還元剤と反応させて、式（ＶＩ）の相当する化合物を得る。
式（ＶＩ）の化合物を、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどの好適に選択されたホスフィンの存在下、ＡＤＤＰ、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどの好適に選択されたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の存在下、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された溶媒中、約０℃〜約７０℃の範囲内の温度で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物［式中、Ａ1は、Ｃ1〜4アルキル、好ましくはエチルである］と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の相当する化合物を得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従って加水分解させて、式（Ｉａ）の相当する化合物を得る。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの好適に選択された溶媒中、約０℃〜約１００℃の範囲内の温度で、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどの好適に選択された塩基と反応させることにより、又はＨＣＩなどの好適に選択された酸と反応させることにより、加水分解させてもよい。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ、トルエン、メタノールなどの好適に選択された溶媒中、約−７８℃〜約室温の範囲内の温度で、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＮａＢＨ4などの好適に選択された還元剤と反応させて、式（Ｉｂ）の相当する化合物を得ることもできる。
式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製されてよい化合物である。ＰＧ1がーＳＯ2−フェニルであり、Ｒ2がトリフルオロメチルである、式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に記載されているように調製されてよい。
これによると、（ＦＵＫＵＤＡ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，ｐｐ ２７３４〜２７３７，Ｖｏｌ．１２）に記載されているとおりに調整された化合物である、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物を、Ｃｕｌなどの好適に選択された銅試薬の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された溶媒中、約２０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、ＦＳＯ2ＣＦ2ＣＯ2ＣＨ3などの好適に選択された試薬と反応させて、出発物質及び式（ＩＩａ）の相当する化合物の混合を得る。
式（ＩＸ）の化合物及び式（ＩＩａ）の化合物の混合を、約気圧〜約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の範囲内で、５％ Ｐｄ／Ｃなどの好適に選択された触媒の存在下、エタノール、メタノールなどの好適に選択された溶媒中、Ｈ2（ｇ）と反応させることにより、式（ＩＩａ）の相当する化合物を得る。
Ｒ2がシアノである、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2がブロモである、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物から調製されてよい。より好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物［式中、Ｒ2はブロモである］を、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下、ｄｐｐｆなどの好適に選択されたリガンドの存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された溶媒中、約室温〜約１７０℃の範囲内の温度で、シアン化亜鉛、シアン化銅などの好適に選択された試薬と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の相当する化合物［式中、Ｒ2はシアノである］を得る。
Ｒ2がシアノである、式（ＶＩＩＩ）の化合物を次に、上のスキーム１に記載したように反応させて、Ｒ2がシアノである、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製されてよい化合物である。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に記載のとおりの手順に従って調製されてよい。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＩ）の好適に置換された化合物を、既知の方法に従って保護し、式（ＸＩＩ）の相当する化合物［式中、ＰＧ2は、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの好適に選択された酸素保護基である］を得る。例えば、式（ＸＩ）の化合物を、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3などの好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦなどの好適に選択された溶媒中、約室温〜約１００℃の範囲内の温度で、塩化ベンジル又はベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＩＩ）の相当する化合物［式中、ＰＧ2はベンジルである］を得る。
式（ＸＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどの好適に選択された溶媒中、約室温〜約１００℃の範囲内の温度で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換されたホスホラン化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の相当する化合物を得る。
式（ＸＩＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物［式中、ＰＧ2はベンジルである］を、５％ Ｐｄ／Ｃなどの好適に選択された触媒の存在下、エタノール、酢酸エチルなどの好適に選択された溶媒中、Ｈ2（ｇ）と反応させることによって脱保護し、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４に概説される手順に従って代替的に調製してよい。
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＶ）の好適に置換された化合物［式中、ＬＧ1は、Ｉ、Ｂｒなどの好適に選択された脱離基である］を、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＰＰｈ3などの好適に選択されたリガンドの存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどの好適に選択された溶媒中、約室温〜約１００℃の範囲内の温度で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＶＩ）の好適に置換された化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の相当する化合物を得る。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、５％ Ｐｄ／Ｃなどの好適に選択された触媒の存在下、エタノール、酢酸エチルなどの好適に選択された溶媒中、Ｈ2（ｇ）などの好適に選択された還元剤と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
医薬組成物
本発明は、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物のうちの１つ又は２つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、その１つ又は２つ以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば経口、非経口）に応じて、多種多様の形態をとってもよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤、及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及びこれらに類するものが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与の場合、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度又は保存を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ又は２つ以上の化合物が、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態をとることができる。組成物を経口剤形に調製する際、通常の医薬媒体のうちのいずれかを用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤、及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及びこれらに類するものが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、その場合、固体医薬担体が明らかに用いられる。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用縣濁液も調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯などごとに、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有すること。本明細書における医薬組成物は、１単位の投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、坐剤、小さじ１杯などにつき、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ又はこの間のいずれかの量若しくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間のいずれかの量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間のいずれかの量若しくは範囲、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの間のいずれかの量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかしながら、これらの投薬量は、患者の要求、治療される病状の重症度、及び用いられる化合物に応じて投薬量を変えてもよい。連日投与又は断続的（post-periodic）投薬のいずれを用いてもよい。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐薬等の単位剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提示され得る。例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉注射用のデポ製剤を提供するよう適合されてもよい。錠剤などの固体組成物の調製について、主要有効成分が、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその間の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する上述したタイプの単位剤形に細分される。持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティングする、又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分（outer dosage component）を含んでもよく、後者は前者を包む形態である。これらの２つの成分が腸溶層によって隔てられてもよく、この腸溶層は、胃での崩壊に耐えてその内側成分を無傷で十二指腸に通過させるか、又は放出を遅延させるのに役立つ。様々な材料がそのような腸溶層又はコーティングに使用されてもよく、そのような材料は、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料と共に多数のポリマー酸を含む。
本発明の新規組成物を組み込んでよい、経口投与用又は注射による投与用の液体形態としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性縣濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う着香エマルション、並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性縣濁液に好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。
本明細書に記載の障害の処置方法（単数又は複数）を、本明細書中で定義するとおりの化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を使用しても行ってもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物、又はその中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物、又はその中の任意の量若しくは範囲を含んでもよく、かつ、選択された投与方法に好適な任意の形状に構成されてもよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるが、これらに限定されない必要及び不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液のような液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション、及び懸濁液が挙げられる。
有利には、本発明の化合物は１日１回用量で投与されてもよく、又は全１日投薬用量が、１日２回、３回、又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与されるように、投薬量投与は、言うまでもなく、投薬計画を通して間欠投与ではなく連続投与である。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性薬剤成分が、エタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせられてもよい。更に、望ましい又は必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤が混合物に組み込まれてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
液体は、適切に着香された懸濁化又は分散剤、例えば、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中で形成する。非経口投与の場合、滅菌縣濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤が用いられる。
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての式（Ｉ）の化合物が、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとってもよい。薬学的に許容される好適な担体は、当技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び英国薬剤師会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見つけることができる。
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２（Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．編集）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．編集、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）などの数々の出版物に記載されている。
本発明の化合物を、本明細書に記載の障害の処置を必要とするときにいつでも、いずれかの前述の組成物で、当該技術分野において確立されている投薬計画に従って投与してよい。
生成物の１日投薬量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で前記組成物を提供する。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその間の任意の量若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日に約０．１から約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの間のいずれかの量若しくは範囲である。更に好ましくは、１日に約０．５から約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの間のいずれかの量若しくは範囲。更に好ましくは、１日に約１．０から約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの間のいずれかの量若しくは範囲。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
投与される最適な投薬量は、当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び疾患の進行状態によって変化する。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される特定の患者と関連する要因が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
当業者であれば、適切で既知の一般に認められている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記疾患を治療又は予防するための試験化合物の能力が予測されることを認識するであろう。
当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の障害に罹患している患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助ける目的で記載され、添付する特許請求の範囲で記載される本発明を決して限定するものして解釈されるべきではない。
以下に続く実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者であれば、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、及びシロップなどを含み得ることを理解するであろう。
（実施例１）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）
工程Ａ：メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．０７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．３２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、６当量）及びＣｕＩ（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁物をＮ2下で８０℃まで一晩加熱した。追加のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．３２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、６当量）及びＣｕＩ（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、得られた混合物を一晩加熱した。得られた褐色懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通してジエチルエーテルによって濾過し、ジエチルエーテル溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇカラム）によって５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び出発物質を得た。
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、この混合物及び５％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、デグサ型）の溶液をＨ2のバルーン下に一晩配置した。得られた懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇカラム）によって５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、メチル１−（フェニルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４Ｓの計算値：３５９．２（Ｍ＋２３）、実測値：３５９．２。
工程Ｂ：メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中、工程Ａで調製した生成物（７０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（２５％溶液の２．４６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、５．６当量）を添加した。１時間後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、水層をジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ２の計算値：１９４．０（Ｍ＋１）、実測値：１９４．０。
工程Ｃ：メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、工程Ｂで調製した生成物（１１６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロフェニルボロン酸（２．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（２．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２当量）、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）、ピリジン（１．９４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁物を室温にて２日間撹拌した。得られた懸濁物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって４〜８％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させながらドライパックして精製し、メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ９ＣＩＦ３ＮＯ２の計算値：３０４．０（Ｍ＋１）、実測値：３０４．０。
工程Ｄ：（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、工程Ｃで調製した生成物（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃Ｎ2下で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液の１．４８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（５ｍＬ）を最初に滴下添加して、溶液を室温まで加温し、ジエチルエーテルを添加して、溶液を固体からデカンテーションし、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノールを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３９〜７．５１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ９ＣＩＦ３ＮＯの計算値：２５８．０（Ｍ−１７）、実測値：２５８．０。
工程Ｅ：エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
トルエン（８５ｍＬ）中の、工程Ｄで調製した生成物（１．３３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１当量）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．７８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．６当量）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、２当量）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．０８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をＮ2下で６０℃まで加熱した。３時間後、ヘプタン（１７０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁物を３０分にわたって室温まで冷却させた。得られた白色固形物の副産物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、濾液で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって２〜１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４９〜７．５５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９ＣＩＦ５ＮＯ３の計算値：５１０．１（Ｍ＋２３）、実測値：５１０．０。
工程Ｆ：３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、工程Ｅで調製した生成物（１．７０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液の１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加した。３時間後、１Ｎ ＨＣｌを添加して、水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮して、３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９〜６．７８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５ＣＩＦ５ＮＯ３の計算値：４８２．１（Ｍ＋２３）、実測値：４８２．１。
（実施例２）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４６）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例１、工程Ｅで調製した生成物（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃Ｎ2下で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液の０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム（０．５ｍＬ）を最初に滴下添加して、溶液を室温まで加温し、ジエチルエーテルを添加して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ2で脱水して、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させながら精製し、３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オールを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５６（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ5ＮＯ2，２５８．０（Ｍ−Ｃ12Ｈ8ＣＩＦ3Ｎ）、実測値２５８．０。
（実施例３）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃１６）
表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｄで調製した生成物及びエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３９〜７．５０（ｍ，４Ｈ），６．８２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５ＣＩＦ５ＮＯ３の計算値：４８２．１（Ｍ＋２３）、実測値：４８２．１。
（実施例４）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２９）
表題化合物を、実施例１、工程Ｅに記載の手順に従って、次に実施例２に従って、実施例１の工程Ｄで調製した生成物及びエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４３（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１７ＣＩＦ５ＮＯ２の計算値：４６８．１（Ｍ＋１）、４６８．１。
（実施例５）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１８）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６〜３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ３ＮＯ２の計算値：４８２．１（Ｍ＋１）、実測値４８２．１。
（実施例６）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１９）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−フェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３６〜７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２の計算値：４０４．２（Ｍ＋１）、未実測。
（実施例７）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃２０）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ５ＮＯ３の計算値：５２６．０（Ｍ＋２３）、実測値５２５．９。
（実施例８）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２１）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２〜６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦ５ＮＯ２の計算値：５１２．０（Ｍ＋２３）、実測値５１２．０。
（実施例９）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃２２）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させて、次に実施例１、工程Ｄ〜Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５８〜７．６９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．８０（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ５ＮＯ３の計算値：５２６．０（Ｍ＋２３）、実測値５２５．９。
（実施例１０）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃２３）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−ブロモフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．５２〜７．５８（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ３の計算値：４９６．１（Ｍ＋１）、実測値４９６．１。
（実施例１１）
３−（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：４４８．２（Ｍ＋１）、実測値４４８．２。
（実施例１２）
３−（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２５）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．３５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３の計算値：４３４．２（Ｍ＋１）、実測値４３４．２。
（実施例１３）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物＃２６）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５９〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５ＮＯ４の計算値：４５６．１（Ｍ＋１）、実測値４５６．１。
（実施例１４）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃２７）
表題化合物を、（ａ）実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させること、（ｂ）次に、実施例１、工程Ｄの手順に従って、得られた生成物を反応させること、（ｃ）次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物とエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７７〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６０〜６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ５ＮＯ３の計算値：４６４．１（Ｍ＋２３）、実測値４６４．１。
（実施例１５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物＃）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載の手順に従って、実施例１の工程Ｂで調製した生成物及び４−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、次に実施例１、工程Ｄ〜Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３３〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７〜７．０１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５１〜６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２〜３．８９（ｍ，３Ｈ），２．４６〜２．９０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ５ＮＯ４の計算値：４７８．１（Ｍ＋２３）、実測値４７８．０。
（実施例１６）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１５）
表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、実施例１、工程Ｄの生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３４〜７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＣＩＦ３ＮＯ３の計算値：４５２．１（Ｍ＋１）、実測値４５２．１。
（実施例１７）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１７）
表題化合物を、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、実施例１、工程Ｄの生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３５〜７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＦ３ＮＯ２の計算値：４６０．１（Ｍ＋２３）、実測値４６０．２。
（実施例１８）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（市販品）を反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３２〜７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２６〜６．３４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２ＣＩＮＯ３の計算値：３８４．１（Ｍ＋１）、実測値３８４．１。
（実施例１９）
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃３）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを４−ブロモフェニルボロン酸とを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３０〜７．７５（ｍ，４Ｈ），６．８３〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７〜４．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮＯ３の計算値：４２８．１（Ｍ＋１）、実測値４２８．１。
（実施例２０）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５）
表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４１（ｓ，４Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．３６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣＩＦ２ＮＯ２の計算値：４５６．０（Ｍ＋１）、実測値４５６．０。
（実施例２１）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６）
表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４０（ｓ，４Ｈ），６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＣＩＦ２ＮＯ３の計算値：４７０．０（Ｍ＋１）、実測値４７０．０。
（実施例２２）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１３）
表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３５〜７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＣＩＮＯ２の計算値：４４８．１（Ｍ＋１）、実測値４４８．１。
（実施例２３）
３−（４−｛［３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１４）
表題化合物を、実施例１、工程Ｂ〜Ｄの手順に従って、メチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３７（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＣＩＮＯ３の計算値：４６２．０（Ｍ＋１）、実測値４６２．１。
（実施例２４）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃７）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（市販品）を反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３４〜７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３ＣＩ２ＮＯ２の計算値：４２６．１（Ｍ＋２３）、実測値４２６．１。
（実施例２５）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃８）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３８（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１ＣＩ２ＮＯ３の計算値：４１８．１（Ｍ＋１）、実測値４１８．１。
（実施例２６）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃１０）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及び実施例２に記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３７〜７．４６（ｍ，４Ｈ），６．８００〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１〜６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．４６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７ＣＩ２Ｆ２ＮＯ２の計算値：４１２．１（Ｍ＋１）、実測値４１２．１。
（実施例２７）
３−（４−｛［３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃１１）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４１（ｓ，４Ｈ），６．８４〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＣＩ２Ｆ２ＮＯ３の計算値：４２６．０（Ｍ＋１）、実測値４２６．０。
（実施例２８）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃９）
工程Ａ：エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエート
バイアル内で、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の、エチル３−（４−（（３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化亜鉛（６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ2下で１３０℃にて一晩加熱した。得られた混合物に水を添加して、水層をＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ4で脱水して、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させながら精製し、エチル３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。
Ｃ２３Ｈ１９ＣＩＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４５．１（Ｍ＋１）、実測値４４５．２。
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
表題化合物を、実施例１、工程Ｆの手順に従って、実施例２８、工程Ａの生成物を反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．４０〜７．５１（ｍ，４Ｈ），６．８６〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１５ＣＩＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４１７．１（Ｍ＋１）、実測値４１７．１。
（実施例２９）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃１２）
表題化合物を、実施例２８、工程Ａの手順に従って、エチル３−（４−（（３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパノエートを反応させて、次に、実施例１、工程Ｆの手順に従って、得られた生成物を反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３５〜７．４７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１ＣＩＮ２Ｏ３の計算値：４０９．１（Ｍ＋１）、実測値４０９．１。
（実施例３０）
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃２）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを４−エチルフェニルボロン酸とを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．１８〜１．３５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３の計算値：４００．２（Ｍ＋２３）、実測値４００．４。
（実施例３１）
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃４）
表題化合物を、実施例１、工程Ｃ及びＤの手順に従って、メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを反応させ、次に、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、得られた生成物をエチル３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと反応させることによって調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．３６〜７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６２〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４２〜６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２５〜６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６ＣＩＦ２ＮＯ３の計算値：３９２．１（Ｍ＋１）、実測値３９２．２。
（実施例３２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（化合物＃３８）
工程Ａ：メチル１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８１０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（１．５４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．５２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（１．３２７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）、４Åモレキュラーシーブ（１．２ｇ）及びジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２日間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをピンク色固形物（０．６７ｇ、５９％）として得た。
工程Ｂ：［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＬＡＨ（１３５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で６０分間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノールを淡黄色油（２８０ｍｇ、６６％）として得た。
工程Ｃ：エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量、９７％）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡＤＤＰ（６４２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｂｕ3Ｐ（３０９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエートを黄色油（２２０ｍｇ、４５％）として得た。
工程Ｄ：３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１８．９３当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中２５℃で一晩撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値をｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、１０分以内にＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．０５％ ＣＦ3ＣＯＯＨ）＝１：１からＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．０５％ ＣＦ3ＣＯＯＨ）＝９：１まで上昇；検出装置、ＵＶ ２５４ｎｍ；３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸を白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４５〜７．５４（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ16Ｆ5ＮＯ3の計算値、４２４．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４２４．１。
本発明の式（Ｉ）の以下の代表的な化合物を、本明細書に記載の手順に従って同様に調製した。
（実施例３３）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃４２）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２８〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ5ＮＯ3の計算値、４３８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３８．１。
（実施例３４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸(化合物＃３９）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３１〜７．３９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ5ＮＯ3の計算値、４３８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３８．１。
（実施例３５）
３−（２，３−ジメチル−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃４３）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２６〜７．３２（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ24Ｆ3ＮＯ3の計算値、４３０．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４３０．２。
（実施例３６）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃３４）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２９〜７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．６７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．１。
（実施例３７）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃３２）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３１〜７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．１。
（実施例３８）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃３６）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２４〜７．６３（ｍ，４Ｈ），６．９５〜６．８７７（ｍ，２Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．８６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ26Ｆ3ＮＯ3の計算値、４４４．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４４４．２。
（実施例３９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３５）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５４（ｓ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ5ＮＯ2の計算値、２２４．１（Ｍ−Ｃ9Ｈ9Ｆ2Ｏ2）、実測値２２４．１。
（実施例４０）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４４）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２８〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ5ＮＯ2の計算値、２３８．１（Ｍ−Ｃ8Ｈ9Ｆ3Ｏ2）、実測値２３８．１。
（実施例４１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３７）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ5ＮＯ2の計算値、２３８．１（Ｍ−Ｃ9Ｈ9Ｆ2Ｏ2）、実測値２３８．１。
（実施例４２）
３−（２，３−ジメチル−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４５）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３２〜７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６〜６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７０〜１．７８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ26Ｆ3ＮＯ2の計算値、４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４０．２。
（実施例４３）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４１）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２３〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５２〜６．５９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６６〜３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．７４（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ5ＮＯ2の計算値、５０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ）、実測値５０３．２。
（実施例４４）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３３）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ1＝１５．３Ｈｚ，Ｊ2＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ5ＮＯ2の計算値、５０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ3ＣＮ）、実測値５０３．２。
（実施例４５）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃４０）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２８〜７．３５（ｍ，４Ｈ），６．９７〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ28Ｆ3ＮＯ2の計算値、４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３２．２。
（実施例４６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［２−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エチル］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３１）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＩ）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、２５４．１（Ｍ−Ｃ9Ｈ9Ｆ2Ｏ2）、実測値２５４．１。
（実施例４７）
３−（４−［［１−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃３０）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ17ＢｒＦ5ＮＯ2の計算値、５１２．０（Ｍ＋Ｎａ）、実測値５１２．０。
（実施例４８）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃５３）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４３９．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３９．１。
（実施例４９）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸（化合物＃４７）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ2の計算値、４２７．１（Ｍ−０．５ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ）、実測値４２７．１。
（実施例５０）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−フェニル）プロパン酸（化合物＃４９）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４４１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．１。
（実施例５１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸（化合物＃４８）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22.34Ｈ19.67Ｆ7.01Ｎ2Ｏ3.34の計算値４２７．１（Ｍ−０．６７ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ）、実測値４２７．１。
（実施例５２）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃５８）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６９〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８１〜３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４５３．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５３．１。
（実施例５３）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５４）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ2Ｏ2の計算値４４１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．１。
（実施例５４）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃５６）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ1＝１５．２Ｈｚ，Ｊ2＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４５３．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５３．１。
（実施例５５）
３−（４−［［１−（６−エチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５５）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ1＝８．４Ｈｚ，Ｊ2＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ2Ｏ2の計算値、４４１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．２。
（実施例５６）
３−（２，３−ジフルオロ−４−（（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸トリフルオロ酢酸（化合物＃５７）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21.34Ｈ17.17Ｆ5.51Ｎ2Ｏ4.34の計算値、４５５．１（Ｍ−０．１７ＣＦ3ＣＯＯＨ−Ｈ）、実測値４５５．１。
（実施例５７）
３−（２，３−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５０）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４４３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４３．１。
（実施例５８）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃５１）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５〜７．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．９８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ5Ｎ2Ｏ4の計算値、４５５．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５５．１。
（実施例５９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン−１−オール（化合物＃５２）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．８１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１〜６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ3の計算値、４４３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４３．１。
（実施例６０）
３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃５９）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５４（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ5ＮＯ3の計算値、４７２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７２．１。
（実施例６１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６５）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ6ＮＯ3の計算値、４５６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５６．０。
（実施例６２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６０）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．２。
（実施例６３）
３−（４−［［１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６１）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３４〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ5ＮＯ3の計算値、４６６．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４６６．２。
（実施例６４）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６９）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ16ＣｌＦ6ＮＯ3の計算値、４９０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９０．０。
（実施例６５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物＃６４）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ6ＮＯ3の計算値、４７０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７０．１。
（実施例６６）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６７）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ6ＮＯ3の計算値、４７６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７６．１。
（実施例６７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸（化合物＃６２）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７８〜６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ6ＮＯ3の計算値、４５６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５６．０。
（実施例６８）
３−（４−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃６８）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５〜６．６３（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ4ＮＯ3の計算値、４６８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６８．２。
（実施例６９）
３−（４−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（化合物＃６６）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ4ＮＯ3の計算値、４４８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４４８．１。
（実施例７０）
３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）
及び
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６３）
工程Ａ：メチル３−トリフルオロメチル（trofloromethyl）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ（１気圧）に、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１５ｇ、７８．０８ｍｍｏｌ、４．０１当量）、ＣｕＩ（１５ｇ、７８．７６ｍｍｏｌ、４．０５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及びＮＭＰ（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２日間攪拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、水（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの混合物を黄色油として得た。
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）の混合物を入れた。得られた溶液を、２気圧のＨ2に晒し、２５℃で２日間攪拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。固形物を濾過除去して、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、メチル３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを淡黄色油として得た。
工程Ｂ：メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（ベンゼンスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物にＮａＯＣＨ3（１．１７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、４．０１当量）を一部ずつ０℃で添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、溶液が透明になるまで２Ｎ塩酸を添加することによって、反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートをを黄色固形物として得た。黄色固形物（soli）は、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（７２７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）2（５６２ｍｇ、２．００当量）、ピリジン（４９１ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、４．００当量）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２日間攪拌した。固形物を濾過除去した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色油として得た。
工程Ｄ：［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及びメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬＡＨ（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で２時間撹拌した。次に３ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：６）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノールを黄色油として得た。
工程Ｅ：エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニルプロパノエート及び１−（４−クロロフェニル）−２−（（２，６−ジフルオロ−４−プロピルフェノキシ）メチル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール及び（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２１１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＡＤＤＰ（４８２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＰＢｕ3（２３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で一晩撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニルプロパノエート及び１−（４−クロロフェニル）−２−（（２，６−ジフルオロ−４−プロピルフェノキシ）メチル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロールを黄色油として得た。
工程Ｆ：３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸及び３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）エチル３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート（１．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２ｇ、８３．５１ｍｍｏｌ、２７．００当量）及び水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値をｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、真空下で濃縮した。得られた残留物（１．５ｇ）を、条件：カラム、Ｃ１８；移動相、３０分以内にＣＨ3ＣＮ／水＝１／３からＣＨ3ＣＮ／水＝３／２まで上昇；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍでフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）、以下の化合物をオフホワイト色固形物（１ｇ、６８％）として得た。
３−（４−［［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃７０）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．５２（ｓ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ5ＮＯ3の計算値、４５８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５８．１、
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（化合物＃６３）をオフホワイト色固形物（２６．５ｍｇ）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．５２（ｓ，４Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ15ＣｌＦ7ＮＯ3の計算値、５０８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値５０８．１。
（実施例７１）
（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸
工程Ａ：５−ブロモ−２−エチルピリジン
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１０００ｍＬの３口丸底フラスコ（１気圧）に、２，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰ3）4（９．７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に、ジエチル亜鉛（４６．２ｍＬ）を−７８℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を４Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。ＬｉＯＨ水溶液で溶液のｐＨ値をｐＨ１４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４．６／９５．４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、５−ブロモ−２−エチルピリジンを無色油として得た。
工程Ｂ：（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５００ｍＬの３口丸底フラスコ（１気圧）に、５−ブロモ−２−エチルピリジン（３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．４ｍＬ、２．５Ｍ）を−７８℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液をエタノール／Ｎ2浴中−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物に、ホウ酸トリエチル（４．７ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を−７８℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌しながら反応させた。次いでメタノール（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。得られた残留物（１０ｍＬ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣ（逆相カラム（reversed column））により精製して（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：トリフルオロ酢酸（０．０５％）を加えた水；Ｂ：ＭｅＣＮ＝１／１００からＡ：トリフルオロ酢酸（０．０５％）を加えた水まで上昇；Ｂ：２５分以内にＭｅＣＮ＝２０／１００；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ；（６−エチルピリジン−３−エル）ボロン酸を白色固形物として得た。
（実施例７２）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド／３−（ベンジルオキシ）−２、４−ジフルオロベンズアルデヒド
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（７．０ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を−７８℃で入れた。次いで、得られた混合物にｎ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾過除去して、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド／３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを無色油として得た。
工程Ｂ：エチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド及び３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量、粗）、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（８．７５ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びトルエン（６０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエートを黄色油として得た。
工程Ｃ：エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びパラジウム炭素（２．５ｇ）中の、エチル（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート及びエチル（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−メチルプロパ−２−エノエート（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで、得られた混合物中にＨ2（ｇ）を導入した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。固形物を濾過除去して、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパノエート及びエチル３−（３−（ベンジルオキシ））−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートを無色油として得た。
（実施例７３）
エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
工程Ａ：エチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテート
アセトニトリル（３３０ｍＬ）中の、４−クロロアニリン（１２．８ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１２．２ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、ＤＣＭで粉砕し、得られた固形物を濾過して、エチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４９〜６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．４４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ）アセテート（１０．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（１１．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。得られた混合物を濃縮してから、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで粉砕し、得られた固形物を濾過してヘプタンで洗浄して、（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ：８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８５〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−（（４−クロロフェニル）（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）アミノ）アセテート（０．９５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．８５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を密封管内において１２０℃で９０分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、５％ ＫＨＳＯ4（２×８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、残留物を２５ｇシリカゲルカートリッジから０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製して、エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ：７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：−５７．０８。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2の計算値、３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１８．１。
以下の追加の本発明の式（Ｉ）の化合物を、当業者に容易に認識されるように、上記のスキーム及び実施例に記述されている手順に従って、好適に置換された出発物質及び試薬を選択し置き換えて同様に調製した。
（実施例７４）
メチル３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
メタノール（２０ｍＬ）中、実施例１で調整した生成物（１．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、塩化チオニル（０．０２７ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌した後、溶液を濃縮した。２〜１０％のエチル酢酸／／ヘプタンで溶離させしながら、クロマトグラフィー（４０ｇ）で混合物を精製して、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．４９〜７．５５（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ5ＮＯ3の計算値、４９６．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４９６．２。
（実施例７５）
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−クロロ−２−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．４９〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ6ＮＯ3の計算値、４７６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４７５．９。
（実施例７６） ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロ−４−メチルアリニンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１〜６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ6ＮＯ3の計算値、４５６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５６．０。
（実施例７７）
３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、２−フルオロ−４−メチルアリニンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５〜６．５５（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ4ＮＯ3の計算値、４４８．２（Ｍ−Ｈ）、実測値４４８．１。
（実施例７８）
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−クロロ−２−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．３４〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６〜６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ4ＮＯ3の計算値、４６８．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６８．０。
（実施例７９）
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、２，４−ジフルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．４９〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ14Ｆ7ＮＯ3の計算値、４６０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６０．０。
（実施例８０）
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３，４−ジフルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．４９〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ14Ｆ7ＮＯ3の計算値、４６０．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６０．０。
（実施例８１）
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、２，４−ジフルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．８０〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３９〜２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．１。
（実施例８２）
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３，４−ジフルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ，７．３０〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ5ＮＯ3の計算値、４５２．１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５２．０。
（実施例８３）
３−（２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３５〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８５〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ4ＮＯ3の計算値４６４．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４６４．１。
（実施例８４）
３−（２−クロロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３４〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ4ＮＯ3の計算値、４６４．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４６４．１。
（実施例８５）
３−［４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３５〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ16Ｆ7ＮＯ3の計算値、４９８．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４９８．１。
（実施例８６）
３−［４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ16Ｆ7ＮＯ3の計算値、４９８．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４９８．１。
（実施例８７）
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4ＮＯ3の計算値、４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４５８．３。
（実施例８８）
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３４〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８８〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4ＮＯ3の計算値、４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４５８．３。
（実施例８９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．４１〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６〜６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ15Ｆ6ＮＯ3の計算値、４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４６６．２。
（実施例９０）
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4ＮＯ3の計算値、４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４４．３。
（実施例９１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、４−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。次いで、得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄ、Ｅ、及びＦの手順に従って順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．４９〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ15Ｆ6ＮＯ3の計算値、４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４６６．２。
（実施例９２）
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸
実施例７３、工程Ａの手順に従って、３−フルオロアニリンをブロモ酢酸エチルと反応させた。得られた生成物を実施例７３、工程Ｂ及びＣ、並びに実施例１、工程Ｄの手順に従って順次反応させた。次いで、得られた生成物を実施例１、工程Ｅ及び工程Ｆの手順に従って、エチル３−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと順次反応させて、表題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ，７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4ＮＯ3の計算値、４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４４．２。
生物学的実施例１：インビトロアッセイ
ヒトＧＰＲ１２０ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
アッセイ原理：
Ｇタンパク質結合型受容体ＧＰＲ１２０へのアゴニスト（中／長鎖脂肪酸又は小分子アゴニスト）の結合はホスホリパーゼＣを活性化して、イノシトール１，４，５−トリスリン酸（ＩｎｓＰ３又はＩＰ３）の生産により細胞内Ｃａ+2の放出をもたらす。ＧＰＲ１２０活性化は、β−アレスチンの動員により細胞内シグナル伝達も誘発することができる。本方法では、ヒトＧＰＲ１２０受容体のアゴニスト誘導活性化を、下で詳述するように、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘによって改変されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株の使用によってモニターする。前記細胞株を、ＰｒｏＬｉｎｋ／酵素ドナー（ＰＫ）タグ付きＧＰＣＲ及び酵素アクチベータ（ＥＡ）−タグ付きベータ−アレスチン融合タンパク質の両方を共発現するように設計する。ＧＰＲ１２０受容体刺激／活性化により、ＥＡ標識β−アレスチン部分が標識受容体に転位置され、そこで２つの酵素断片は極めて近位に置かれる。これらの条件下、これらの断片は、酵素断片相補性（ＥＦＣ）により相互作用して活性β−ｇａｌ酵素複合体を形成することができる。この活性β−ｇａｌ複合体は、基材を酵素的に加水分解して、感知可能な光信号を生成することができ、したがって、アゴニスト濃度の関数としての活性化がＥＣ50値で現され、相対的化合物の活性を判定することができる。それ故、このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０の化合物アゴニスト活性を評定するために役立つ。
手順β−アレスチンＡ：
手順β−アレスチンＡにおいて使用した細胞は、ロングフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞株（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、ウェルあたり３０００細胞で用いた。
手順β−アレスチンＢ：
手順β−アレスチンＢにおいて使用した細胞は、ショートフォームのヒトＧＰＲ１２０を発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０Ｓ β−アレスチン細胞株（アクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、５０００／ウェルで用いた。
アッセイ法：
選択するＣＨＯ−Ｋ１ ＧＰＲ１２０ β−アレスチン細胞を、（選択のために）１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％グルタミン、１×ｐ／ｓ、８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８及び３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足した、ハムＦ１２培地で培養した。標準的な細胞培養手順を用いて細胞株をサブコンフルエント状態で維持して増殖させた。実験前日、細胞を非酵素的細胞解離バッファーで回収し、完全増殖培地に所望の濃度で再浮遊させた。次いで、クローニング３８４プレートに２５μＬの容量で適正な数の細胞をウェルごとに播種した。播種したプレートを、３７℃で一晩インキュベートした。
実験当日、（ａ）Ｃａ++及びＭｇ++を有するＨＢＳＳと、（ｂ）２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと、（ｃ）０．１％ ＢＳＡ安定剤とを含有するアッセイバッファー（ｐＨ７．４）を調製した。増殖培地を細胞プレートから穏やかに除去し、２０μＬのアッセイバッファーを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。試験化合物を圧制バッファー中で所望の濃度に（より詳細には、以下のμＭ濃度：２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭ、０．０１２μＭの１つ又は２つ以上に）順次希釈した。次いで、５μＬの化合物希釈物を各ウェルに添加し、そのプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。検出試薬を製造業者の説明書に従って調製した。１２μＬの検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温で６０分間インキュベートした。
プロトコル名称：Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、プレート型：３８４ Ｃｏａｓｔｅｒ、測定高さ：３ｍｍ、測定時間：１ｓ、開口部：３８４プレート開口部を使用して、ＥｎＶｉｓｏｎ機器において、前記プレートを読み取った。陽性対照に対する％活性を、次の方程式を用いて算出した：
％活性値を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０での非線形回帰を用いてヒル勾配＝１（固定値）でシグモイド用量反応曲線にフィッティングして、ＥＣ50値を算出した。等式の当てはめを、Ｙ＝底部＋（頂部−底部）（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）×Ｈｉｌｌスロープ））とした。この場合、Ｘは、濃度のｌｏｇであり、Ｙは、応答である。
生物学的実施例２：インビトロアッセイ
カルシウムフラックスアッセイでのヒトＧＰＲ１２０
アッセイ原理：
このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０受容体のショートスプライス変異体（シークエンシングデータにより確認されたアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１を有するＳＶＳ）に対する試験化合物アゴニスト活性を評定するのに役立つ。ヒトのショートスプライス変異体＃２（ＮＭ＿００１１９５７５５．１）は、変異体１（ヒトのロングスプライス変異体ＮＭ＿１８１７４５．３）と比較して、インフレーム・コーディング・エクソンを欠いており、アイソフォームＧＰＲ１２０−Ｌと比較して、１６個のａａタンパク質セグメントを欠いている、より短いアイソフォーム（ＧＰＲ１２０−Ｓ）をもたらす。アッセイプラットフォームは、安定的にトランスフェクトされ、ヒトＧＰＲ１２０ショートフォームを発現する、ＨＥＫ−２９３細胞を使用する。これらの細胞にＣａ+2感受性色素、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷを先ず負荷した。刺激すると、細胞内に放出されたＣａ+2は色素に結合し、その蛍光強度を改変することができる。蛍光シグナルのこの増加、及びしたがって細胞内［Ｃａ+2］のフラックスを、ＦＬＩＰＲリーダーを使用する蛍光イメージングにより検出し、定量する。そのアゴニストの効果を濃度の関数として測定し、それを使用して反応曲線に基づきＥＣ50を算出する。
カルシウムＡ法：
この手順では、２５００細胞／ウェルを用いた。
カルシウムＢ法：
この手順では、４２００細胞／ウェルを用いた。
アッセイ法：
ヒトＧＰＲ１２０クローン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１）を、ネオマイシン耐性遺伝子を有するｐｃＤＮＡ３．１哺乳動物発現ベクター内に配置した。上記クローンをＨＥＫ２９３バックグラウンド内に配置することにより、好適な哺乳動物細胞を産生した。長鎖脂肪酸に反応するクローン細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲによって確認されるＧＰＲ１２０発現レベルを有した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ Ｌ−グルタミン及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８を補足した、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地で、ヒトＨＥＫ−ＧＰＲ１２０細胞を培養した。細胞を週２回分割して、細胞を対数期増殖で維持した。
このアッセイのための調製では、ヒトＧＰＲ１２０が安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞（１ウェルにつき２５ｕＬ増殖培地中２．５Ｋ細胞）を３８４ウェルプレートに播種し、その後、一晩（３７℃、５％ ＣＯ2）インキュベートした。翌日、培地を、２０μＬのアッセイバッファーに変更し、細胞を、３７℃で１時間飢餓状態にした。１０ｍＬアッセイバッファー、１００μＬの２５０ｍＭプロベネシド、Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ一瓶及びＤＭＳＯにおける２０μＬの染料を使用して、染料負荷溶液（２Ｘ染料）を調製した。次いで、２０μＬの２Ｘ色素負荷バッファーを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で３０分間、次いで室温でさらに１５分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲでのアッセイを行った。
試験化合物をアッセイバッファー中で（２μＬの試験化合物＋１９８μＬアッセイバッファー；アッセイプレート中の最終ＤＭＳＯは０．２％である）、所望の濃度で、より詳細には１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ、０．０２４μＭ及び０．０１２μＭで調製した。
アッセイをＦＬＩＰＲプレートリーダーで、次のパラメータを用いて行った。ベースラインを１０秒間、１秒間隔で読み取った。ベースライン読み取り後に１０μＬのリガンドを化合物プレートから細胞プレートに移すようにプログラムを設定した。吸引を速度１０μＬ／秒、高さ４．６μＬで実行し、分注を速度３０μＬ／秒、高さ４５μＬで実行した。化合物添加後、１秒間隔で測定値を収集しながら３００秒間各ウェルを読み取った。
ＦＬＩＰＲからの動態データは、５分のデータ収集ウィンドウに基づいた。最大反応引く最小応答と定義した正規化ＲＦＵ値の個々の算出のために、各試料ウェルの蛍光を使用した。正規化蛍光読み取り（ＲＦＵ）は、次のように算出した：
ＲＦＵ＝Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０での非線形回帰を用いて可変ヒル勾配（＜２）でシグモイド用量反応曲線にデータをフィッティングしてＥＣ50値を算出した。等式の当てはめを、Ｙ＝底部＋（頂部−底部）（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）×Ｈｉｌｌスロープ））とした。この場合、Ｘは、濃度のｌｏｇであり、Ｙは、応答である。
式（Ｉ）の代表的な化合物を、上記の生物学的実施例１及び２に記述された手順に従って試験した。その結果を下の表３に列記する。
生物学的実施例３：インビトロアッセイ
ＧＰＲ１２０ ＤＩＯマウスＯＧＴＴスクリーニング
１２〜１６週間高脂肪食（６０％ ＨＦＤ）を用いた１８〜２２週齢Ｃ５７Ｂｌ６マウス（平均体重約３７〜４１ｇ）を、研究の朝７ａｍに食餌の除去を行って、６時間絶食させた。それらの動物を研究の前日に体重により処置群に分類した。約３０から５０ｇの区域外の動物は、研究から除外した。動物を合計５〜８日（研究直前１〜３日）処置又は擬似処置した。（１ｍＬのシリンジ中の）グルコースを、試験の朝に調製した。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に１ｍＬ注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムをグルコースレベルの決定に使用した。
動物を約９〜１１ａｍに試験室に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。採血及び投薬は、動物ごとに３０秒間隔でだいたい１ｐｍに開始した。グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動物各々について別々の算出した）。試験化合物を、２つ以上の下記用量：０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇで投与した。
（試験化合物での）初回投薬３０分後、動物から第二のベースライン、すなわちＴ＝０、のために再び採血し、直ちに動物にＰＯ注射によりグルコース（２０％溶液；ＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）を投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。
グルコース投与後１５、３０、４５、６０及び９０分の時点で、切り目を入れた尾を介して血糖を測定した。１動物が「ＨＩ」値に達した場合、グルコメーターの上限（６００ｍｇ／ｄＬ）を血糖値として代用し、その研究を排除せずに正常として分析した。いずれかの処置群の５０％以上が、少なくとも１度、「ＨＩ」値に達した場合、その研究を無効と見なし、やり直した。グルコース値をＥＸＣＥＬ表計算シートに打ち込み、その表計算シートでそれらの値を使用して化合物後及びグルコース後グルコースＡＵＣ及びデルタＡＵＣを算出した。グルコースエクスカーション曲線及び異なるバージョンのＡＵＣをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でグラフにした。
統計的方法
注記：統計学的ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して、この試験において完了した全ての統計を完了した。ＤＩＯマウスＯＧＴＴにおけるＧＰＲ１２０化合物のスクリーニングからのデータセットを解析するための標準手順は、ここで下に収載するとおりであった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して実行した統計に加えて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、下で詳述するようにビヒクル群からのＡＵＣの変化率を算出した。
−３０〜０ ＢＳＬＮグルコースの変化、未加工のグルコースＡＵＣ−３０〜９０分、デルタグルコースＡＵＣ−３０〜９０分、未加工のグルコースＡＵＣ ０〜９０分、デルタグルコースＡＵＣ ０〜９０分を、列統計解析を用い、平均値を使用してビヒクル平均群からの％変化、並びに適宜、平均、ＳＥＭ及び／又はビヒクルからの％変化を算出することにより、かつ一元配置ＡＮＯＶＡとテューキー事後検定（カラムのすべてのペアの比較）を用い、それぞれの処置群を検査して、ビヒクルと比較して統計的に有意である（*＝Ｐ＜０．０５、**＝Ｐ＜０．０１、***＝Ｐ＜０．００１）かどうかを見ることにより解析した。
生物学的実施例３に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表３〜４に列挙する。
化合物＃７０でＤＩＯ用量反応を測定し、結果を下の表４に挙げる：
生物学的実施例４：インビトロアッセイ
Ａ：ＧＰＲ１２０ Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ
オスＣ５７ｂｌ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓから８週齢で取り寄せた。個々のマウスは、研究日に概して２５〜３０グラムの範囲内の体重であった。研究の朝７ａｍに食餌除去を行ってマウスを絶食させた。動物を１０：００ａｍに部屋に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。研究前夜又は研究の朝いずれかにグルコースを（インスリン注射器に）抜き取った。７．５ｍＬ／ｋｇ（２０％グルコースストレートＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）で、１．５ｇ／ｋｇで、グルコースを（ＩＰ）投薬した。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムを（固有１０テストディスクを使用して）グルコースレベルの決定に使用した。だいたい１２：４５ｐｍに採血を開始し、直後に１分間隔で投薬を開始した。グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動物各々について別々の算出した）。初回投薬３０分後、第二のベースライン、すなわちＴ＝０、のために再び動物から採血し、直ちにｉ．ｐ．注射によりグルコースを投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。グルコース測定は、化合物投薬前の−３０分時点で、ｔ＝０時点（グルコース投薬の直前）で、及びグルコース投薬後１５、３０、４５、６０、９０分の時点で行った。
グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでグラフにした。続けて、−３０〜０のＢＳＬＮグルコース変化、未加工のグルコースＡＵＣ−３０〜９０分、デルタグルコースＡＵＣ−３０〜９０分、未加工のグルコースＡＵＣ ０〜９０分、デルタグルコースＡＵＣ ０〜９０分を、Ｐｒｉｓｍから算出した。
Ｂ：Ｃ５７ｂｌ６マウスＯＧＴＴ：
アッセイ設計は、Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴについて上で説明したものと同じである。相違は、グルコースを３ｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇの４０％グルコースでＰＯ投薬したことである。
生物学的実施例４に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表５に列挙する。
本発明の代表的な化合物でＣ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ用量反応を測定し、結果を下の表６に挙げる。
製剤例１（理論例）
固形の経口剤形
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例７０にあるように調製された化合物番号１を１００ｍｇ、十分な微粉ラクトースと配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
Ｒ 1 が、フェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン及びＣ 1〜4 アルキルからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で任意追加的に置換され、
Ｒ 2 が、フルオロ置換Ｃ 1〜4 アルキルであり、
ａが１又は２の整数であり、
Ｒ 3 がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ 1〜4 アルキル、及びフルオロ置換Ｃ 1〜4 アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ 4 が、水素であり、
Ｒ 5 が、−ＣＨ 2 ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［２］
式中、
Ｒ 1 が、フェニルであり、前記フェニルが、フルオロ、クロロ、及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され、
Ｒ 2 がトリフルオロメチルであり、
ａが１又は２の整数であり、
Ｒ 3 がそれぞれ、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ 4 が、水素であり、
Ｒ 5 が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［３］
式中、
Ｒ 1 が、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ 2 がトリフルオロメチルであり、
ａが１又は２の整数であり、
Ｒ 3 が、２−クロロ、３，５−ジフルオロ、３−メチル、２，３−ジメチル、及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ 4 が、水素であり、
Ｒ 5 が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［４］
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（２−クロロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−［４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
３−［４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
［５］
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
からなる群から選択される、［４］に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
［６］
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
からなる群から選択される、［５］に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
［７］
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
からなる群から選択される、［６］に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。
［８］
薬学的に許容される担体と、［１］に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
［９］
［１］に記載の化合物と薬学的に許容される担体を混合することにより製造される、
医薬組成物。
［１０］
［１］に記載の化合物と薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
［１１］
ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１２］
前記ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、［１１］に記載の方法。
［１３］
それを必要とする対象に治療有効量の［７］に記載の組成物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、障害を処置する方法。
［１４］
それを必要とする対象に治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、障害を処置する方法。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、

    式中、
    Ｒ1が、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、及び２−フルオロ−４−メチルフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ2がトリフルオロメチルであり、
    ａが１又は２の整数であり、
    （Ｒ3 ） ａ が、２−クロロ、３，５−ジフルオロ、３−メチル、２，３−ジメチル、及び２−トリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ4が、水素であり、
    Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（２−クロロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−［４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
    ３−［４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  3. ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  4. ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  5. ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸、
    ３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メトキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  6. 薬学的に許容される担体と、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を混合することにより製造される、医薬組成物。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
  9. ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含み、前記ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、医薬組成物。
  10. 肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、障害を処置するための、請求項６に記載の組成物。
  11. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症及び肥満関連心血管障害からなる群より選択される、障害を処置するための医薬組成物。
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