ES2350460T3 - Derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano. - Google Patents

Derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano. Download PDF

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David Lehmann
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) N H N R1 X O A n B Fórmula (I) en la que X representa C(O) o SO2; A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; o B representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; o A y B juntos representan un grupo tricíclico; n representa 0 o 1; R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2 y C(O)NR2R3; o R1 representa un grupo heterociclil-etenilo, heterociclil25 alquilo(C1-4) o ariloxi-alquilo(C1-4), en el que dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono- o di-sustituidos en la porción arilo o heterociclilo, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3dihidro- benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 30 2H-cromenilo, cromanilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, morfolin4- il-fenilo, piperazin-1-il-fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[ 1,4]oxazinilo o 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b']difuranilo, en el que dichos grupos N H N A X O no están sustituidos o están independientemente mono- o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); y R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano de fórmula (I) y a su uso como composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados, que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios compuestos de fórmula (I), y especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina.
Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son novedosos neuropéptidos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación; la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a receptores acoplados a la proteína G (receptores de OX1 y OX2). El receptor de orexina 1 (OX1) es selectivo de OX-A, y el receptor de orexina 2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A y también a OX-B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas, lo cual sugiere un rol fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento alimenticio (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otro lado, también se observó que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia, lo cual da lugar a enfonques terapéuticos potencialmente novedosos para la narcolepsia, así como el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).
Los receptores de orexinas se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en las patologías, como se conoce a partir de la literatura.
La presente invención proporciona derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano, los cuales son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humana. Estos compuestos tienen en particular un potencial uso en el tratamiento de, por ejemplo, trastornos de la alimentación, trastornos de la bebida, trastornos del sueño o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Hasta el momento, se conocen varios compuestos de bajo peso molecular con potencial para antagonizar específicamente OX1 u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. En WO2001/96302 se revelan derivados de piperidina útiles como antagonistas del receptor de orexina.
La presente invención describe por primera vez derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano como antagonistas del receptor de orexina. i) Un primer aspecto de la invención consiste en un compuesto de fórmula (I)
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B
Fórmula (I) en la que X representa C(O) o SO2; A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; o B representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;
o A y B juntos representan un grupo tricíclico; n representa 0 o 1; R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2 y C(O)NR2R3; o R1 representa un grupo heterociclil-etenilo, heterociclilalquilo(C1-4) o ariloxi-alquilo(C1-4), donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos en la porción arilo o heterociclilo, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, morfolin4-il-fenilo, piperazin-1-il-fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo o 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b’]difuranilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); y R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o varios átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble o anillo pueden estar presentes en forma cis (= Z) o trans (= E), a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de fórmula (I) por lo tanto pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de manera conocida para el especialista en la técnica.
Debe entenderse que toda referencia a un compuesto de fórmula (I) se refiere también a las sales (en especial las sales farmacéuticamente aceptables) de un compuesto de fórmula (I), respectivamente, según sea apropiado y conveniente.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición no tóxicas de bases y/o ácidos inorgánicos y orgánicos. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.
El término “alquilo(C1-4)”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 de 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo(C14) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Se prefieren metilo y etilo.
El término “cicloalquilo(C3-6)”, solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo(C3-6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Se prefiere el ciclopropilo. El término “alcoxi(C1-4)”, solo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil(C1-4)-O-en el cual el término “alquilo(C1-4)” tiene el significado suministrado antes, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Se prefieren metoxi y etoxi.
El término “arilo”, solo o en combinación, significa un grupo fenilo o a naftilo. Se prefiere el grupo fenilo. El grupo arilo puede no estar sustituido o estar independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxialquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, alquil(C1-4)tio, hidroxi, COOR2, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno.
En caso de que “A” represente “arilo”, el término preferentemente significa el grupo antes mencionado que no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. Los ejemplos especialmente preferidos donde “A” representa “arilo” son fenilo no sustituido o mono-sustituido, donde el sustituyente es alquilo(C1-4). En otra forma de realización, los ejemplos especialmente preferidos donde “A” representa “arilo” son fenilo mono-o di-sustituido, donde un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquinilo(C2-6) y cicloalquil(C3-6)-etinilo; y el otro sustituyente (si está presente) se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y trifluorometoxi (en especial, alquilo(C1-4)). Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “A” también está sustituido por el sustituyente “B”, con lo cual, en caso de que B represente arilo o heterociclilo, B preferentemente está unido en posición orto al punto de unión del grupo X. Los ejemplos en los que “A” representa “arilo” son fenilo, naftilo, 2metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2(ciclopropil-etinil)-4-metilfenilo, 2-(etil-etinil)-4-metilfenilo y 2-(isobutil-etinil)-4-metilfenilo.
En caso de que “B” represente “arilo”, el término preferentemente significa el grupo antes mencionado que no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. Los ejemplos preferidos en los que “B” representa “arilo” son fenilo no sustituido o independientemente mono-, di-o tri-sustituido (se prefiere el fenilo mono-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno. Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “B” está unido al sustituyente “A”. Los ejemplos en los que “B” representa “arilo” son fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-isopropilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3trifluorometoxifenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-cianofenilo y 3-(2-metoxietoxi)-fenilo.
En caso de que “A” y “B” representen ambos “arilo”, la combinación “A-B” preferentemente significa un grupo bifenilo que no está sustituido o está independientemente
mono-o di-sustituido para “A” y que no está sustituido o está mono-, di-o trisustituido para “B”, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. Los ejemplos preferidos en los cuales “A” y “B” representan ambos 5 “arilo” son grupos bifenilo que no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos para “A” y que no están sustituidos o están mono-, di-o trisustituidos para “B”, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno. Los ejemplos especialmente preferidos en los que “A” y “B” representan ambos “arilo” son grupos bifenilo que no están sustituidos o están
10 mono-sustituidos con metilo para “A” y que no están sustituidos o están mono-, di-o trisustituidos para “B”, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno.
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15 en las que, en los ejemplos anteriores, el anillo fenilo que representa "A" también puede estar mono-sustituido adicionalmente con metilo. En caso de que R1 represente “arilo”, el término preferentemente significa los grupos antes mencionados que no están sustituidos o están independientemente mono-, di-o trisustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste
20 en alquilo(C1-4), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2 y C(O)NR2R3. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3 y C(O)NR2R3. Los ejemplos preferidos en los cuales “R1” representa “arilo” son
25 fenilo no sustituido o independientemente mono-, di-o tri-sustituido (se prefiere el fenilo mono-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y COOR2. Los ejemplos en los cuales R1 representa “arilo” son fenilo, naftilo, 2-cloro-4,5-difluorofenilo, 3bromo-6-clorofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro3-fluorofenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 3fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2-bromo-5-metilfenilo, 2bromo-3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,5-dicloro-4-hidroxifenilo, 3-yodofenilo, 3-bromofenilo, 3cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-etinilfenilo, 4-metil-3-trifluorometilfenilo, 4-metoxi-3trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo y 4dimetilaminofenilo.
El término “ariloxi-alquilo(C1-4)” significa un grupo alquilo(C1-4) como se definió previamente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo de fórmula aril-O-, donde “arilo” tiene el significado definido antes y no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3. Los ejemplos en los cuales R1 representa “ariloxialquilo(C1-4)” son naftalen-2-iloxi-metilo, 2-metoxi-fenoxi-metilo y 3-metoxi-fenoxi-metilo.
El término “heterociclilo”, solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene, por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo o imidazo[2,1-b]tiazolilo. Los grupos heterociclilo antes mencionados también pueden estar independientemente mono-, di-o tri-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, alquil(C1-4)tio, hidroxi, COOR2, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno.
En caso de que “A” represente “heterociclilo”, el término preferentemente significa los grupos antes mencionados que no están sustituidos o están independientemente mono-o disustituidos (se prefiere que no estén sustituidos o que estén mono-sustituidos), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. En otra forma de realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno. En otra forma de realización preferida, en caso de que “A” represente “heterociclilo”, el término significa un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros como se definió anteriormente, que no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido (se prefiere que no esté sustituido o que esté mono-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno. Los ejemplos preferidos donde “A” representa “heterociclilo” son heterociclilo no sustituido o mono-sustituido como se mencionó anteriormente (se prefiere tiazolilo, especialmente tiazol-4-ilo), donde el sustituyente se selecciona de alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno (en especial bromo), y NR2R3 (en especial el sustituyente se selecciona de alquilo(C1-4) y NR2R3). En otra forma de realización, el sustituyente se selecciona de hidroxialquilo(C1-4) e hidroxi-alquinilo(C2-6). Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “A” también está sustituido por el sustituyente “B”, con lo cual, en caso de que B represente arilo o heterociclilo, B preferentemente está unido en posición orto al punto de unión del grupo X.
Los ejemplos particulares en los que “A” representa “heterociclilo” y uno de los sustituyentes está representado por “B” son:
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N
imagen4 imagen4 N
N
O
O imagen4
imagen4 .
Otros ejemplos particulares son:
imagen5
Otros ejemplos particulares son:
imagen6
5 En caso de que “B” represente “heterociclilo”, el término preferentemente significa los grupos antes mencionados, los cuales no están sustituidos o están independientemente mono-, di-o tri-sustituidos (se prefiere que estén mono-o di-sustituidos), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3,
10 C(O)NR2R3 y halógeno. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno. Además de los sustituyentes antes mencionados, el sustituyente “B” está unido al sustituyente “A”. Los ejemplos en los cuales “B” representa “heterociclilo” son pirazolilo (en especial 2-metil-pirazol-5-ilo o pirazol-5-ilo), piridilo (en especial
15 3-piridilo), tienilo (en especial 4-metil-tien-2-ilo) y tiazolilo (en especial 2-aminotiazol-4-ilo). En caso de que R1 represente “heterociclilo”, el término preferentemente significa los grupos antes mencionados, los cuales no están sustituidos o están independientemente mono-, di-o tri-sustituidos (se prefiere que no estén sustituidos o que estén mono-sustituidos), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4),
alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2 y C(O)NR2R3. En especial, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, 5 N(R2)C(O)R3 y C(O)NR2R3. En otra forma de realización preferida, en caso de que R1 represente “heterociclilo”, el término significa los grupos antes mencionados, los cuales no están sustituidos o están independientemente mono-, di-o tri-sustituidos (se prefiere que no estén sustituidos o que estén mono-sustituidos), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno. En otra 10 forma de realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), trifluorometilo y halógeno. En otra forma de realización preferida, en caso de que R1 represente “heterociclilo”, el término significa los grupos antes mencionados, los cuales no están sustituidos o están independientemente mono-, di-o tri-sustituidos (se prefiere que no estén sustituidos o que estén mono-sustituidos), donde el sustituyente es 15 metilo. Los ejemplos preferidos en los cuales “R1” representa “heterociclilo” son heterociclilo no sustituido o independientemente mono-, di-o tri-sustituido (se prefiere que no esté sustituido o que esté mono-sustituido), donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
20 benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo (en especial imidazo[2,1-b]tiazolilo); donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo(C1-4), trifluorometilo y halógeno. Los ejemplos en los cuales R1 representa “heterociclilo” son:
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En otra forma de realización, los ejemplos preferidos en los cuales R1 representa “heterociclilo” son imidazo[2,1-b]tiazolilo e imidazo[1,2-a]piridilo (en especial imidazo[2,1b]tiazolilo).
5 El término “heterociclil-etenilo” significa un grupo etenilo en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió previamente. El grupo heterociclilo puede no estar sustituido o estar independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3. Un ejemplo es 2
10 furanil-etenilo. El término “heterociclil-alquilo(C1-4)” significa un grupo alquilo(C1-4) como se definió previamente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió previamente. El grupo heterociclilo puede no estar sustituido o estar independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan
15 independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3. Un ejemplo es 2,5-dimetil-tiazol-4-ilmetilo. El término “grupo tricíclico” significa un grupo fluorenilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-
o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que 20 consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3 y C(O)NR2R3. Un ejemplo es un grupo fluorenilo.
Los grupos 2,3-dihidro-benzofuranilo según se usan para el sustituyente R1 preferentemente no están sustituidos, o están di-sustituidos en la posición 2 con metilo.
Los grupos benzo[1,3]dioxolilo según se usan para el sustituyente R1 preferentemente no están sustituidos, o están di-sustituidos en la posición 2 con flúor.
Los grupos 4H-benzo[1,3]dioxinilo según se usan para el sustituyente R1 preferentemente no están sustituidos, o están mono-sustituidos en la posición 6 con flúor.
Los grupos 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo y 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo según se usan para el sustituyente R1 preferentemente no están sustituidos, o están mono-sustituidos en el átomo de nitrógeno con metilo.
Los grupos 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, morfolin-4-il-fenilo, piperazin-1-il-fenilo y 2,3,6,7tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b’]difuranilo según se usan para el sustituyente R1 preferentemente no están sustituidos.
El término “NR2R3” significa, por ejemplo, NH2 y N(CH3)2 (en especial NH2).
El término “N(R2)C(O)R3” significa, por ejemplo, N(CH3)C(O)CH3.
El término “C(O)NR2R3” significa, por ejemplo, C(O)N(CH3)2.
El término “COOR2” significa, por ejemplo, COOCH3.
El término “alquinilo(C2-6)”, solo o en combinación, significa un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada, preferentemente un grupo alquin-1-ilo de cadena recta o de cadena ramificada, con 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son etinilo, etil-etinilo o isobutiletinilo.
El término “hidroxi-alquilo(C1-4)” significa un grupo alquilo(C1-4) como se definió antes, que está sustituido con hidroxi. Un ejemplo es 3-hidroxi-n-propilo.
El término “hidroxi-alquinilo(C2-6)” significa un grupo alquinilo(C2-6) como se definió antes, que está sustituido con hidroxi. Un ejemplo es hidroximetil-etinilo.
El término “cicloalquil(C3-6)-etinilo” significa un grupo etinilo que está sustituido con un grupo cicloalquilo(C3-6) como se definió antes. Un ejemplo es ciclopropil-etinilo.
El término “metoxi-alcoxi(C1-4)” significa, por ejemplo, 2-metoxi-etoxi.
El término “alquil(C1-4)tio” significa un grupo de fórmula alquil(C1-4)-S-en la cual el término “alquilo(C1-4)” tiene el significado proporcionado antes, tal como metil-tio. ii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización i), donde los centros estereogénicos se encuentran en configuración cis relativa
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Fórmula general (Ia)
iii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las formas
5 de realización i) o ii), donde al menos una, preferentemente todas las siguientes características están presentes: X representa C(O) o SO2; A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan
10 independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4),
15 cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno;
o A y B juntos representan un grupo tricíclico; n representa 0 o 1; y R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está
20 independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3 y C(O)NR2R3; o R1 representa un grupo heterociclil-etenilo, heterociclil-alquilo(C1-4) o ariloxi-alquilo(C1-4), donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos en la
25 porción arilo o heterociclilo, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o 4-oxo-4H-cromenilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos en el anillo aromático con sustituyentes independientemente seleccionados
30 del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4). iv) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a iii), donde al menos una, preferentemente todas las siguientes características están presentes: A representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y NR2R3; B representa arilo, donde el arilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo. v) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a iv), donde al menos una, preferentemente todas las siguientes características están presentes: A representa un grupo oxazolilo, tiazolilo, pirimidilo o pirazinilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y NR2R3; B representa fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa un grupo fenilo, naftilo, benzofuranilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo o benzotiofenilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo. vi) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a v), donde X representa C(O). vii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a vi), donde n representa 1.
vii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), vi) o vii), donde A representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxialquinilo(C2-6), cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno. ix) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a viii), donde B representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno. x) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a ix), donde R1 representa arilo o heterociclilo, donde el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo y COOR2; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 4Hbenzo[1,3]dioxinilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b’]difuranilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno. xi) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a x), donde A representa arilo, donde el arilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), cicloalquil(C3-6)-etinilo y halógeno. xii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a x), donde A representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno.
xiii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a xii), donde B representa fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno. xiv) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a iii), o vi) a xiii), donde R1 representa heterociclilo, donde el heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno y trifluorometilo. xv) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a iii), o vi) a xiii), donde R1 representa arilo, donde el arilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano y trifluorometilo. xvi) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), o vi) a xiii), donde R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, donde dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y halógeno. xvii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i) a iii), o vi) a xiv), donde, en caso de que R1 represente heterociclilo, dicho heterociclilo es un grupo imidazo[2,1-b]tiazolilo o imidazo[1,2a]piridilo (en especial imidazo[2,1-b]tiazolilo), donde dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), halógeno y trifluorometilo. xviii) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), vi) a x), o xii) a xvii), donde, en caso de que A represente heterociclilo, dicho heterociclilo es un grupo tiazol, el cual no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno. xix) Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización i), ii), vi), vii), x), o xiv) a xvii), donde A representa fenilo mono-o di-sustituido, donde un sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
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alquinilo(C2-6) y cicloalquil(C3-6)-etinilo; y el otro sustituyente (si está presente) se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y trifluorometoxi (en especial alquilo(C1-4)); y B representa hidrógeno.
5 xx) Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de fórmula (Ib), donde los centros estereogénicos se encuentran en configuración (1R,2S,5S)
B Fórmula (Ib); con lo cual toda preferencia indicada para los compuestos de fórmula (I) o (Ia) (ya sea para los
10 compuestos mismos como se indica en las formas de realización iii) a xix), sus sales, las composiciones que contienen los compuestos o sus sales, los usos de los compuestos o sus sales, etc.) se aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (Ib). xxi) Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la forma de realización i) se seleccionan del grupo que consiste en:
15 4-fluoro-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del
20 ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico;
25 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}
30 amida del ácido benzofuran-4-carboxílico;
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-fluoren-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-fenil-pirazin-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-piridin-3-il-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido
benzofuran-4-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}
amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-il)-metanona; {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-[5-(4fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-(2-metil-5-m
tolil-tiazol-4-il)-metanona;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido naftalen-2-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido naftalen-1-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 1H-indol-5-carboxílico;
2-hidroxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido furan-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 3,5-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico; 2,4-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; 6-isobutil-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-nicotinamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico; 3-bromo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3trifluorometil-benzamida; 3-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 3-fluoro-4-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 3,4-dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2-cloro-4,5-difluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-benzamida; 2-fluoro-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 3-fluoro-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 5-fluoro-2-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 2-cloro-3-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2,5-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 3,4-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2,5-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico;
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
del
ácido 2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
éster metílico del ácido N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-isoftalámico; 2-cloro-4-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2-cloro-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 3,5-dicloro-4-hidroxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-benzamida; 2,4-dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 4-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]3-trifluorometil-benzamida; 4-metoxi-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 4-etil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-metoxi-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 3,5-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 5-bromo-2-cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 3-ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 3-iodo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 2-bromo-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2H-cromeno-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido croman-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; 3-bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-3trifluorometil-benzamida;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-3metoxi-benzamida; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil}-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-trifluorometil-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3bromo-benzamida; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3metoxi-benzamida; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-bromo-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-metoxi-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-cloro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-metoxi-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-3’-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-5,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-metil-2-(4-metil-tiofen-2-il)-benzoil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-4,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-6-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ciclopropiletinil-4-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-2-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-etil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-propil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; donde, en caso de que los compuestos anteriores tengan una configuración relativa (1R*,2S*,5S*), también se encuentran comprendidos los respectivos enantiómeros que tienen la configuración absoluta (1R,2S,5S) o (1S,2R,5R), en especial los enantiómeros que tienen la configuración absoluta (1R,2S,5S).
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, se entiende también un solo compuesto, sal, enfermedad o similar.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.
Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un material portador farmacéuticamente aceptable.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede realizar de manera conocida por el especialista en la técnica (véase, por ejemplo, Mark Gibson, editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, EE.UU., 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20º edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) dándoles a los compuestos de fórmula (I) descritos y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico, una forma de administración médica, junto con materiales portadores líquidos o sólidos que sean adecuados, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles, y, si así se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden usar para la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades distímicas, que incluyen depresión grave y ciclotimia, neurosis afectiva, depresión maníaca, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, paranoia delusional, trastornos de ajuste y todas las combinaciones de trastornos de la personalidad; trastornos de ansiedad, que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, ataques de pánico, todo tipo de ansiedad fóbica y evitación; síndromes relacionados con el estrés; uso, abuso, búsqueda y reinstalación de sustancias psicoactivas; todo tipo de adicciones psicológicas o físicas, trastornos disociativos, que incluye síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; disfunción sexual; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; disfunciones hipotalámico-adrenales; alteración del ritmo biológico y circadiano; todo tipo de trastornos del sueño; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, que incluyen dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio relacionado con trastornos psiquiátricos; todo tipo de insomnio y parasomnio idiopático; trastornos en el régimen de sueño y vigilia, que incluye la desadaptación horaria (jet-lag); todo tipo de demencia y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales relacionadas con el envejecimiento; retardo mental severo; disquinesias y enfermedades musculares; trastornos neurodegenerativos, que incluyen enfermedades de Huntington, Creutzfeld-Jacob y Alzheimer, y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; síndrome de Cushing; lesiones traumáticas; enfermedades desmielinizantes; enfermedades de nervios espinales y craneales; epilepsia; trastornos convulsivos; convulsiones de ausencia, convulsiones generalizadas y parciales complejas; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y cefalea; trastornos de dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones en deportes; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, por VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-accidente cerebrovascular; dolor post-operatorio; neuralgia; afecciones asociadas con el dolor visceral, tales como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos, que incluyen anoxia cerebral, neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación o de la bebida; trastornos somatoformes, que incluyen hipocondriasis; vómitos/náuseas; enfermedad intestinal inflamatoria; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); alteración de la tolerancia a la glucosa; disquinesias de motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas; enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, convulsiones febriles; deficiencia de crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrales, adenomas; hipertrofia prostática benigna, cáncer de próstata; todo tipo de disfunciones testiculares, control de la fertilidad; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea funcional o psicogénica; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todo tipo de dermatitis, acné y quistes, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; ataque isquémico o hemorrágico; todo tipo de trastornos cerebrovasculares, que incluyen hemorragia subaracnoide, ataque isquémico y hemorrágico y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; y otras enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general. Los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en todo tipo de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de uso y abuso de sustancias psicoactivas, de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de la alimentación o la bebida. Los trastornos de la alimentación se pueden definir como aquellos que comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa. La ingesta de alimentos patológicamente modificada puede resultar de una alteración del apetito (atracción o aversión por la comida); alteración del equilibrio energético (ingesta versus gasto); percepción alterada de la calidad de la comida (alto contenido de grasas o carbohidratos, alimentos muy gustosos); alteraciones en la disponibilidad de los alimentos (dieta irrestricta o carencia) o alteración del equilibrio de agua. Los trastornos de la bebida incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los demás tipos de ingesta excesiva de fluidos. Los trastornos del sueño incluyen todo tipo de insomnio, narcolepsia y demás trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome de jet-lag; síndrome del trabajo en turnos, síndrome de fase de sueño demorada o avanzada o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos. Los insomnios se definen como aquellos que comprenden trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio situacional transitorio (nuevo entorno, ruidos) o insomnio de corto plazo debido al estrés; pesar; dolor o enfermedad. El insomnio también incluye síndromes relacionados con el estrés, que incluyen trastornos de estrés posttraumático, así como otros tipos y subtipos de trastornos de ansiedad, tales como ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico y todo tipo de ansiedad fóbica y evitación; el uso, abuso, búsqueda y reinstalación de sustancias psicoactivas se define como todo tipo de adicciones psicológicas o físicas y su tolerancia relacionada y componentes de dependencia. Las disfunciones cognitivas incluyen déficits en todo tipo de función de la atención, el aprendizaje y la memoria que se producen en forma transitoria o crónica en el adulto joven o en la población geriátrica sanos normales, y además que se producen en forma transitoria o crónica en los trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunes.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos distímicos, del humor, psicóticos y de la ansiedad; diabetes y trastornos de apetito, gusto, alimentación o bebida; enfermedades hipotalámicas; alteración del ritmo biológico y circadiano; todo tipo de trastornos del sueño; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, que incluyen dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnios; síndromes relacionados con el estrés; hipertrofia prostática benigna; todo tipo de uso y abuso de sustancias psicoactivas; todo tipo de demencia y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y demás enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general.
Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que están relacionadas con los receptores de orexina, tales como trastornos de la alimentación o trastornos del sueño, que comprenden la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se muestra en los esquemas a continuación, donde A, B, X, n y R1 son como se define en la descripción de la fórmula (I). Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de una manera conocida per se.
En general, todas las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodologías convencionales bien conocidas como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos a continuación.
Preparación de compuestos de fórmula (I): Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:
ac. acuoso/a
Boc terc-Butoxicarbonilo
BSA Albúmina de suero bovino Cromatografía en columna sobre gel de sílice
CHO Ovario de hámster chino
conc Concentrado/a
ci- Ciclo
d Día(s)
DBU 1,8-Diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
DCM Diclorometano
DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA Diisopropiletilamina
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF N,N-Dimetilformamida
ent Enantiómero
eq Equivalente(s)
ES Pulverización de electrones
Éter Dietiléter
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
FCS Suero fetal bovino
FLIPR Lector de placas de imágenes fluorescentes
h Hora(s)
HBSS Solución de sal equilibrada de Hank
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfónico
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
LC Cromatografía líquida
M Molar/molaridad
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
min Minuto(s)
MS Espectroscopia de masa
NEt3
Trietilamina
PPh3
Trifenilfosfina
TA
Temperatura ambiente
sat
Saturado/a
tR
Tiempo de retención
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBME
terc-Butil metil éter
TBTU
Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
THF
Tetrahidrofurano
Procedimientos de preparación generales:
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método ilustrado en el Esquema 1 a continuación.
La preparación de los derivados de 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano comenzó con la protección del átomo de nitrógeno del aminoácido conocido (1) [V. V. Tverezovsky et al. Tetrahedron 1997, 53(43), 14773-14792 y literatura citada] con Boc2O. El éster (3) se pudo obtener, por ejemplo, por reacción del ácido (2) con yoduro de metilo en presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un solvente como DMF. Luego de la reducción con DIBAL a bajas temperaturas, el respectivo alcohol (4) se oxidó para obtener el correspondiente aldehído
(5)
con, por ejemplo, periodinano de Dess-Martin. Luego de la aminación reductiva de (5) con bencilamina en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, el grupo bencilo se eliminó por hidrogenólisis para obtener la amina primaria (7). La acilación de
(7)
con un ácido carboxílico R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU dio como resultado la formación de amidas (8), las cuales, tras la eliminación del grupo Boc, se transfirieron en condiciones de acoplamiento de amidas (por ejemplo, B-A-COOH, TBTU o B-A-COCl) o por reacción con cloruros de sulfonilo (B-A-SO2Cl), a compuestos (10), que son compuestos de fórmula (I), donde n es 1. Alternativamente, la amina (7) se transfirió a intermediarios (9) calentando una mezcla de (7) y un heterociclil-o aril-haluro (preferentemente, el cloruro o bromuro) en un solvente como etanol en presencia de NEt3 en condiciones de microondas, o en presencia de un catalizador de paladio en condiciones de aminación convencionales de Buchwald o Hartwig. Luego de la eliminación del grupo Boc, la reacción en condiciones de acoplamiento de amidas (por ejemplo, B-A-COOH, TBTU o B-A-COCl) o la reacción con cloruros de sulfonilo (B-A-SO2Cl) conduce a los compuestos (11), que son compuestos de fórmula (I), donde n es 0. Mediante la determinación de la estructura
cristalina de uno de los derivados (9) fue posible demostrar que la aminación reductiva conduce a compuestos de configuración relativa cis (véase la parte experimental).
imagen4
Esquema 1: Síntesis de compuestos de fórmula (I)
imagen4
Esquema 2: Síntesis alternativa de compuestos de fórmula (I)
Otro enfoque para obtener compuestos de fórmula (I) comenzó con la protección de la amina (7) con trifluoroacetato de etilo para proporcionar las amidas (12), las cuales se Boc5 desprotegieron con un ácido tal como HCl en un solvente o mezcla de solventes como dioxano
o THF. La amina obtenida (13) se acopló con un ácido carboxílico B-A-COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento como TBTU o con un cloruro de ácido B-A-COCl a una amida o con un cloruro de sulfonilo a una sulfonamida. Luego de la desprotección con, por ejemplo, NaOH acuoso o K2CO3 acuoso, se obtuvieron las aminas (14), las cuales se acoplaron con un
10 ácido carboxílico R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento como TBTU o con un cloruro de ácido R1COCl para obtener compuestos (10), que son compuestos de fórmula (I), donde n es 1.
Los compuestos (15), que son compuestos de fórmula (I), donde A representa fenilo sustituido con R y B representa un grupo arilo o heterociclilo, se pueden sintetizar de acuerdo 15 con una de las vías ilustradas en el esquema 3.
imagen4
Esquema 3: Síntesis de compuestos (15), donde R es alquilo(C1-4), y Ar representa arilo o heterociclilo Partiendo de derivados de 2-bromo-benzamida (10a), sintetizados de acuerdo con el 5 esquema 1, se obtuvieron los compuestos (15) en un acoplamiento tipo Suzuki con ácidos aril
o heterociclilborónicos en presencia de Pd(PPh3)4 como catalizador. Alternativamente, las aminas (16), obtenidas de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el esquema 2, se protegieron por reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base como NEt3 y se acoplaron con ácidos aril-o heterociclilborónicos en presencia de un catalizador de paladio
10 como Pd(PPh3)4 para proporcionar compuestos (17). La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas condujo a las respectivas aminas, las cuales se acoplaron con un ácido carboxílico R1COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento como TBTU para obtener los compuestos (15).
Los compuestos (18), que son compuestos de fórmula (I), donde A representa fenilo
15 mono-o di-sustituido, donde un sustituyente se selecciona de alquinilo(C2-6) y cicloalquil(C3-6)etinilo, y el otro sustituyente (si está presente) es alquilo(C1-4), y B representa hidrógeno, se sintetizaron de acuerdo con el esquema 4.
imagen4
Esquema 4: Síntesis de compuestos (18), donde R es alquiloC(1-4) y R’ es alquilo(C0-4) o cicloalquilo(C3-6) Los compuestos (18) se prepararon por acoplamiento catalizado con paladio de
5 derivados de bromuro de arilo (10a) con alquinos en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 y yoduro de cobre (I). En caso de que el alquino sea etino, la síntesis preferentemente se lleva a cabo usando trimetilsilil-etino en analogía con el método descrito a continuación.
Los derivados del ácido tiazol-4-carboxílico de fórmula B-A-COOH se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 5.
10 Por reacción de dicloroacetato de metilo (19; disponible en el comercio) con un aldehído en presencia de una base como terc-butóxido de potasio, se obtuvieron los derivados del éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (20), los cuales se transformaron en una reacción con tioamidas [R = alquilo(C1-4)] en derivados tiazol 2-alquil-sustituidos (21) o en una reacción con tioureas (R = NR2R3) en derivados tiazol 2-amino-sustituidos (21). La saponificación de la función éster con
15 una solución acuosa de, por ejemplo, NaOH en un solvente como MeOH dio como resultado la formación de los ácidos carboxílicos deseados (22, R = alquilo(C1-4) o NR2R3). Los derivados 2bromo-tiazol (23) se obtuvieron, por ejemplo, por reacción del respectivo derivado 2-aminotiazol (21, R = NH2) con isoamilnitrito en presencia de bromuro de cobre (II). Los derivados éster (23) se saponificaron a los respectivos ácidos carboxílicos (24) como se describió antes o
20 se transfirieron a análogos 2-metoxi sustituidos (25) por reacción con metóxido de sodio y posterior saponificación con NaOH. Asimismo, los compuestos (27), que no están sustituidos en la posición 2, se sintetizaron por hidrogenación de (23) en presencia de paladio sobre carbón y posterior saponificación del éster intermediario (26).
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Esquema 5: Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico, donde B es como se definió anteriormente, y R es alquilo(C1-4) o NR2R3 Los aldehídos B-CHO se encuentran disponibles en el comercio o se pueden sintetizar
5 mediante procedimientos conocidos de la literatura como, por ejemplo, la reducción del respectivo ácido carboxílico o sus diferentes derivados con un agente reductor, por reducción del respectivo nitrilo o por oxidación de alcoholes bencílicos y sus análogos heterocíclicos con agentes oxidantes (por ejemplo: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4º edición, John Wiley & Sons, págs. 447-449, 919-920 y 1167-1171).
10 Los compuestos (29), que son compuestos de fórmula (I) con un resto tiazol 2sustituido, se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 6.
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Esquema 6: Síntesis de compuestos (29), donde R’ es (CH3)3Si-, hidroxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-4), R’’ es hidrógeno, hidroxi-alquilo(C1-4) o alquilo(C1-4) Por acoplamiento de derivados 2-bromo-tiazol (10b), obtenidos de acuerdo con el
5 esquema 1, con derivados alquino en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 y yoduro de cobre (I), se pudieron obtener los compuestos (28) de fórmula (I). Los compuestos (28) se pudieron reducir, finalmente luego de la desililación con TBAF (R’ = SiMe3), por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón para obtener los respectivos compuestos (29).
Los ácidos carboxílicos de fórmula R1-COOH se encuentran disponibles en el comercio
10 o son bien conocidos en la técnica (Lit. por ejemplo WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2º edición 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3). Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es benzo[1,4]oxazina se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 7.
15
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Esquema 7: Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico Por hidrogenación de 3-nitrosalicilato (disponible en el comercio) en MeOH, se obtuvo el éster metílico del ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico (32, Ra = COOMe, Rb = H). El regioisómero
5 (32, Ra = H, Rb = COOMe) se sintetizó por esterificación del ácido 3-hidroxiantranílico disponible en el comercio con (trimetilsilil)diazometano. La ciclización de uno u otro ácido amino-hidroxi-benzoico (32) con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base como K2CO3 condujo a los derivados de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (33), los cuales se redujeron a derivados de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (35) con NaBH4 en presencia de
10 dietil eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos (33) así como (35) se pueden alquilar en el átomo de nitrógeno con yoduro de metilo en presencia de una base como K2CO3 en un solvente como DMF para obtener los respectivos análogos (34)o(36). Por saponificación de
los respectivos derivados éster (33, 34, 35 o 36) con NaOH en una mezcla de solventes como
agua/etanol se pudieron obtener los ácidos deseados (37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 o 44).
Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es cromano se sintetizaron, por ejemplo,
de acuerdo con el esquema 8.
CO2CH3
CO2CH3 CO2CH3
imagen4 Br
imagen4
PhNEt2
imagen4 OH K2CO3 imagen4 O imagen4 imagen4 O imagen4 DMF
Δ, 15 h
45 46 47
CO2H CO2H NaOH
H2
imagen4
CH3OH, H2O
imagen4 O
Pd/C imagen4 O
48 49
CO2H
50 5152
Esquema 8: Síntesis de derivados de ácido croman-carboxílico La síntesis de derivados de ácido croman-5-carboxílico comenzó con la alquilación de éster metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico (45; disponible en el comercio) con bromuro de
10 propargilo en presencia de K2CO3 para proporcionar feniléter (46), el cual se ciclizó para obtener el derivado cromeno (47) por calentamiento hasta el reflujo en N,N-dietilanilina. El éster carboxílico se saponificó por tratamiento de (47) con NaOH en MeOH y agua, y el derivado cromeno obtenido (48) se hidrogenó para proporcionar el ácido deseado (49). Los correspondientes derivados de ácido croman-8-carboxílico se sintetizaron por reducción de 4
15 cromanona (50; disponible en el comercio) con zinc en ácido acético y posterior orto-metalación del derivado cromano intermediario (51) con n-BuLi y atrapado con dióxido de carbono para proporcionar el ácido deseado (52). Los derivados de fórmula R1-COOH donde R1 es imidazo[2,1-b]tiazol se sintetizaron, por ejemplo, de acuerdo con una de las diferentes vías que se muestran en el esquema 9.
20
imagen4
imagen11
imagen4
imagen4
Esquema 9: Síntesis de derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico, donde R es metilo
o etilo, Ra es hidrógeno o metilo, Rb es hidrógeno o metilo, L es cloro o bromo Siguiendo la vía A, se sintetizaron derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico
5 partiendo de éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (53; disponible en el comercio) por reacción con tiourea en un solvente como etanol a temperaturas elevadas. El amino-tiazol obtenido (54) se convirtió en el derivado imidazo[2,1-b]tiazol (55) por alquilación y posterior ciclación con bromoacetaldehído dietil acetal en presencia de un ácido como ácido clorhídrico concentrado. Por saponificación de (55) con, por ejemplo, NaOH en solventes como THF y
10 MeOH, se obtuvieron los ácidos deseados (56). Un enfoque alternativo (vía B) comenzó con la reacción de éster del ácido 2-bromo-3oxo-butírico (57; disponible en el comercio) con 2-amino-5-metil-tiazol en un solvente como acetona para proporcionar el derivado imidazo[2,1-b]tiazol (58), el cual se transformó en el ácido deseado (59) por saponificación con, por ejemplo, NaOH en solventes como THF y
15 MeOH. Por hidrogenación de éster del ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico (60; disponible en el comercio) en presencia de paladio sobre carbón en condiciones ácidas (por ejemplo, HCl en EtOH) y posterior reacción con tiocianato de potasio, se obtuvo el derivado imidazol (61), el cual se transfirió a una mezcla de los dos posibles isómeros (62)y(63) por reacción con el
20 respectivo derivado propanona o butanona α-halogenada (vía C). Luego de la separación de
los isómeros (62)y(63) por cromatografía, se obtuvieron los derivados de ácido imidazo[2,1b]tiazol-carboxílico deseados (64)y(65) por saponificación con, por ejemplo, NaOH en solventes como THF y MeOH.
Alternativamente, (vía D) el derivado imidazol (61) se puede transferir al acetal (66) por alquilación con un derivado bromoacetaldehído dialquil acetal en presencia de una base como etóxido de sodio. La ciclación en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) y la deshidratación del intermediario (67) con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo condujo al éster (68), el cual se transformó en el ácido deseado (69) por saponificación con, por ejemplo, NaOH en solventes como THF y MeOH.
En incluso otro procedimiento alternativo (vía E), el respectivo amino-tiazol (70; disponible en el comercio) se convirtió en el derivado formamidina (71) por calentamiento (70; disponible en el comercio) con N,N-dimetilformamida dimetilacetal en un solvente como tolueno. Luego de la alquilación con bromoacetato de etilo, el respectivo bromuro de tiazolio
(72) se ciclizó con DBU para obtener el éster (73), el cual se saponificó al ácido deseado (74) con, por ejemplo, NaOH en solventes como THF y MeOH.
Finalmente, la vía F comenzó con la alquilación de 2-amino-tiazol con 3-bromo-1,1,1trifluoroacetona para obtener el derivado imidazo[2,1-b]tiazol trifluorometilo-sustituido (75), el cual se formiló al aldehído (76) por reacción con oxicloruro de fósforo en un solvente como DMF. Por oxidación del aldehído (75) con clorito de sodio, se obtuvo el ácido imidazo[2,1b]tiazol-carboxílico deseado (77). Por analogía, el aldehído clorado disponible en el comercio (76, sustituido con Cl en lugar de CF3) se oxidó al correspondiente ácido.
Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtengan en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros se pueden separar usando métodos conocidos para los especialistas en la técnica: por ejemplo, por formación y separación de sales diastereoméricas
o por HPLC en una fase estacionaria quiral, tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 µm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm) o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µm)
o AD-H (5 µm). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina, tal como NEt3, dietilamina) y eluyente B (hexano), a una velocidad de flujo de 0,8 a 150 ml/min.
Sección experimental I-Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención, pero no limitan de ninguna manera su alcance.
Todas las temperaturas se expresan en ºC.
Los compuestos se caracterizan por: 1H-RMN: 300 MHz Varian Oxford o 400 MHz Bruker Avance; los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm respecto del solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, b = ancho, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz; LC-MS: Agilent serie 1100 con detección de DAD y MS (MS: Finnigan cuadrupolo simple);
5 columnas (4,6 x 50 mm, 5 µm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 o Waters XBridge
C18; condiciones (si no se indica otra cosa, se usa el gradiente ácido): básico: eluyente A: MeCN, eluyente B: NH3 conc. en agua (1.0 ml/L), 5% a 95% de CH3CN, velocidad de flujo 4,5 ml/min;
10 ácido: eluyente A: MeCN, eluyente B: TFA en agua (0,4 ml/L), 5% a 95% de CH3CN, velocidad de flujo 4,5 ml/min; el tR se proporciona en min; Los compuestos se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CC) o
por HPLC preparativa usando columnas basadas en RP-C18 con gradientes de MeCN/agua y 15 aditivos de ácido fórmico o amoníaco.
A. Preparación de precursores e intermediarios:
A.1 Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico
A.1.1 Síntesis de derivados de éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (procedimiento general)
20
imagen4 CHO
imagen4 O Cl O
B Cl
O B
O imagen4 Cl O
Una solución del respectivo aldehído (338 mmol, 1,0 eq.) y dicloroacetato de metilo (338 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 ml) se agrega por goteo a una suspensión fría (-60ºC) de KOtBu 25 (335 mmol, 1,0 eq.) en THF (420 ml). Al cabo de 4 h, la mezcla se deja alcanzar temperatura ambiente, se agita durante toda la noche y se concentra al vacío. Se agrega DCM y agua helada, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua helada y salmuera, se secan sobre MgSO4, y se concentran al vacío para proporcionar el derivado de éster 3-cloro-2-oxo-propiónico deseado, el
30 cual se usa sin purificación adicional.
éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico
Cl O
imagen12
preparado por reacción de 3-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico
Cl O
imagen12
preparado por reacción de 4-metil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-etil-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen12
preparado por reacción de 4-etil-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
10 preparado por reacción de 3-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen13
imagen14
preparado por reacción de 4-fluoro-benzaldehído con dicloroacetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
F3C
preparado por reacción de 4-trifluorometil-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico
F Cl O
imagen12
imagen12
preparado por reacción de 2-fluoro-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
20 éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl Cl O
imagen12
preparado por reacción de 2-cloro-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen15
25 preparado por reacción de 3-cloro-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-o-tolil-propiónico
Cl O
imagen12
preparado por reacción de 2-metil-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico
preparado por reacción de 2-metoxi-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen16
imagen17
preparado por reacción de 3-metoxi-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico
CF3Cl O
preparado por reacción de 2-trifluorometil-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Cl O
imagen12
imagen18
preparado por reacción de 3-trifluorometil-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
15 éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen12
preparado por reacción de 3,4-dimetil-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-ciano-fenil)-2-oxo-propiónico
Cl O
imagen19
20 preparado por reacción de 3-ciano-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
preparado por reacción de 3-benciloxi-benzaldehído con dicloro-acetato de metilo.
A.1.2 Síntesis de derivados de éster metílico del ácido tiazol-4-carboxílico 25 (procedimiento general)
imagen20
imagen4 S
imagen4 COOCH3
Cl O
NH2 imagen4 N
B O imagen4 S B
O
Una solución de tioacetamida (132 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (250 ml) se agrega a una mezcla del respectivo derivado éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (132 mmol, 1,0 eq.) y tamices moleculares (4Å, 12 g) en MeCN (60 ml). Luego de agitar durante 5 h, la mezcla se enfría en un baño de hielo y el precipitado obtenido se elimina por filtración. El residuo se lava con MeCN frío, se seca, se disuelve en MeOH (280 ml) y se agita a 50ºC durante 6 h. Los solventes se eliminan al vacío para proporcionar los derivados tiazol deseados en forma de sólido blanco.
éster metílico del ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen4
imagen21 S imagen4 N
O 10 preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 248,0.
éster metílico del ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen21 S imagen4 N
O preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico con 15 tioacetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 248,2.
éster metílico del ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen21 S imagen4 N
O preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-etil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 262,1.
20 éster metílico del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen21 F
S imagen4 N O
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 252,1.
éster metílico del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen22 S imagen4 N
O 5 preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. 1H-RMN (CDCl3): δ = 2,75 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 7,10 (m, 2H); 7,47 (m, 2H).
éster metílico del ácido 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
F3C imagen23 S imagen4 N
O preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(4-trifluorometil-fenil)-2-oxo10 propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 302,0.
éster metílico del ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
F3C
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-trifluorometil-fenil)-2-oxopropiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 302,2.
15 éster metílico del ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
imagen24
imagen25
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-trifluorometil-fenil)-2-oxopropiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 302,3.
éster metílico del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen26
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 252,0.
éster metílico del ácido 5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen27
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 268,0.
éster metílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
Cl
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 268,0.
éster metílico del ácido 2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen24
imagen24
10 preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-o-tolil-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 248,1.
éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen28
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico 15 con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 264,1.
éster metílico del ácido 5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen28
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 263,9.
20 éster metílico del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen24
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 262,3.
éster metílico del ácido 5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
NC
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-ciano-fenil)-2-oxo-propiónico con tioacetamida. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 259,3.
imagen24
imagen29
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-3-cloro-2-oxo-propiónico 10 con tioacetamida. LC-MS: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 340,2.
A.1.3 Síntesis de éster metílico del ácido 5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-metil-tiazol-4carboxílico
imagen30
15 Síntesis de éster metílico del ácido 5-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico Se agrega dietil eterato de trifluoruro de boro (40,6 ml) a una suspensión de éster metílico del ácido 5-(3-benciloxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (26,8 mmol) en etanotiol (50 ml). La mezcla se trata con ultrasonido durante 15 min, se agita durante 48 h a TA, se vierte en una solución de NaOH (0,50 M, 500 ml) y se extrae dos veces con EtOAc (250 ml cada vez).
20 Las capas orgánicas combinadas se extraen tres veces con una solución de NaOH en agua (1,0 M, 3 x 250 ml). Las capas acuosas combinadas se acidifican (pH 3) mediante la adición de ácido clorhídrico (25%) y el precipitado obtenido se elimina por filtración y se seca al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 250,4.
Síntesis de éster metílico del ácido 5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-metil-tiazol-4carboxílico
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega ácido azodicarboxílico dipiperidida (5,01 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 5-(3-hidroxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
5 (4,01 mmol) y 2-metoxietanol (4,41 mmol) en tolueno (25 ml). Se añade tributilfosfina (6,02 mmol) por goteo a TA y la suspensión se calienta durante 2 h hasta 100ºC. Se agrega heptano (25 ml) y la suspensión se filtra. El residuo se lava con heptano (25 ml) y se purifica por CC (gradiente: heptano a heptano/EtOAc 4/1) para proporcionar el éter deseado. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 308,3.
10 A.1.4 Síntesis de derivados de éster metílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
imagen21 S imagen4 COOCH3
Cl O
H2N NH2 imagen4 N H2N
B S B
O Una solución del respectivo derivado de éster 3-cloro-2-oxo-propiónico (22,1 mmol, 1,0 eq.) en acetona (25 ml) se agrega a una suspensión de tiourea (22,1 mmol, 1,0 eq.) en
15 acetona (45 ml). La mezcla se calienta hasta 57ºC (temperatura del baño), se agita durante 24 h y se concentra hasta la mitad del volumen. La suspensión obtenida se filtra y el residuo se lava con acetona. Luego del secado, se obtiene el derivado amino-tiazol deseado en forma de sólido.
éster metílico del ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen24
NH2
20
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico con tiourea. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 249,0.
éster metílico del ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
NH2
25 preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 252,9.
éster metílico del ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
imagen26
imagen31
preparado por reacción de éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3-cloro-fenil)-2-oxo-propiónico con tiourea. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 269,2.
A.1.5 Síntesis de éster metílico del ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen24
Br
5
A 15ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega éster metílico del ácido 2-amino-5-mtolil-tiazol-4-carboxílico (7,10 mmol) en porciones a una mezcla de CuBr2 (7,10 mmol) y nitrito de isoamilo (10,6 mmol) en MeCN (30 ml). La mezcla se agita durante 20 min a 15ºC, durante 30 min a 40ºC y durante 90 min a 65ºC. Los solventes se eliminan al vacío y el residuo se
10 purifica por CC (gradiente: DCM a DCM/MeOH 98/2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 311,8.
A.1.6 Síntesis de éster metílico del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen24
Una solución de éster metílico del ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico (0,64
15 mmol) en etanol (5,0 ml) se trata con Pd/C (100 mg, 10%) y se agita bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 18 h. Luego del filtrado a través de celite y de la eliminación de los solventes, se obtiene el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 233,9.
A.1.7 Síntesis de derivados de ácido tiazol-4-carboxílico (procedimiento general)
20
imagen4 COOCH3 imagen4 imagen4 COOH imagen4 N N
NaOH R
imagen4 R SS
B B
R = H, CH3, NH2, Br Una solución del respectivo éster del ácido tiazol-4-carboxílico (96,2 mmol) en una mezcla de THF (150 ml) y MeOH (50 ml) se trata con una solución acuosa de NaOH (1,0 M, 192 ml). Luego de agitar durante 3 h, se forma una suspensión blanca y los volátiles orgánicos
se eliminan al vacío. La mezcla restante se diluye con agua (100 ml), se enfría en un baño de hielo y se acidifica (pH = 3-4) mediante la adición de solución acuosa de HCl (1,0 M). La suspensión se filtra y el residuo se lava con agua fría. Luego del secado, se obtiene el ácido deseado en forma de sólido blanco.
ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen32
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 234,0.
ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen32
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 234,0.
ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen32
15 preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 248,0.
ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-420 carboxílico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 238,1.
ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen33
imagen33
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 2,67 (s, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 12,89 (br.s, 1H).
ácido 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
F3C imagen4
S imagen4 HO N
O
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4
carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 288,0.
imagen34
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-410 carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 288,0.
ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 288,3.
15 ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen35
imagen4 F S imagen4 HO
N
O preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 238,3.
ácido 5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen4 Cl S imagen4 HO
N 20 O preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 253,9.
ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen4 Cl
S imagen4
HO
N
O preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 254,0.
ácido 2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen4 S imagen4 HO
N
5 O preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 234,3.
ácido 5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen4 imagen4 O
S imagen4 HO
N
O 10 preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 250,0.
ácido 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen36
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-415 carboxílico. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 250,0.
imagen37
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 248,3.
20 ácido 5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico
imagen38
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 245,3.
imagen39
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2-metiltiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 294,3.
ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen40
10 preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 235,0.
imagen41
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-415 carboxílico. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 239,1.
ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico
Cl
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4carboxílico. LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 255,2.
20 ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen40
S imagen4
imagen4 Br
HO N O
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,57 min; [M+H]+ = 297,8.
ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen32
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 220,2.
A.1.8 Síntesis de ácido 2-metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico
imagen42
A 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega MeOH (0,96 mmol) a una suspensión
10 de hidruro de sodio (0,96 mmol) en THF (2,0 ml). Al cabo de 5 min, se añade una solución de éster metílico del ácido 2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico (0,48 mmol) en DMF (0,2 ml) y THF (1,0 ml) por goteo. La mezcla se agita durante 16 h a TA, se enfría hasta 0ºC y se trata con agua (0,5 ml) y solución acuosa de NaOH (1,0 M, 0,5 ml). Al cabo de 2 h, los solventes se eliminan al vacío y el residuo se disuelve en agua tibia (1,0 ml). Se agrega éter, las capas se
15 separan y la capa acuosa se concentra parcialmente al vacío para eliminar los rastros de éter. La mezcla se enfría hasta 0ºC y se acidifica (pH 4) mediante la adición de ácido clorhídrico (2,0 M). El precipitado se elimina por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 250,3.
A.2 Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico 20 A.2.1 Síntesis de éster metílico del ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico
imagen4 O
O OH NH2 Una solución de metil 3-nitrosalicilato (26,6 mmol) en MeOH (50 ml) se trata con Pd/C (10%, 500 mg) y se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Luego 25 del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes, se obtiene el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 168,0.
A.2.2 Síntesis de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8carboxílico
imagen43
H A TA se agrega cloruro de cloro-acetilo (29,0 mmol) por goteo a una solución de éster
5 metílico del ácido 3-amino-2-hidroxi-benzoico (26,4 mmol) en DMF (100 ml). Al cabo de 20 min, se añade K2CO3 (126 mmol) en porciones, la mezcla se agita durante 16 h a TA, y los solventes se eliminan al vacío. Se agrega agua y DCM, las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Los solventes se eliminan al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR =
10 0,68 min; [M+H]+ = 208,0.
A.2.3 Síntesis de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin8-carboxílico
imagen43
15 Se agrega K2CO3 (6,66 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico (2,90 mmol) en DMF (10 ml). Al cabo de 30 min, se añade yoduro de metilo (5,79 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h a 75ºC. Se agrega agua fría y EtOAc, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4, y se concentran
20 al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se usa sin purificación adicional. LCMS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 222,2.
A.2.4 Síntesis de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
imagen44
H
Se agrega dietil eterato de trifluoruro de boro (10,1 mmol) por goteo a una mezcla de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico (4,83 mmol) en THF (12 ml) para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. Al cabo de 20 min, se agrega NaBH4 (10,1 mmol) y la mezcla se agita a 5ºC durante 60 min. Se añade EtOAc (6,0 ml) y ácido clorhídrico (1,0 M, 6,0 ml) por goteo. La mezcla se alcaliniza mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 3/7). LC-MS: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 194,0.
A.2.5 Síntesis de éster metílico del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8carboxílico
imagen44
Se agrega K2CO3 (4,76 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H
10 benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico (2,07 mmol) en DMF (3,0 ml). Al cabo de 30 min, se añade yoduro de metilo (4,14 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h a 75ºC. Se agrega agua fría y EtOAc, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4, y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR =
15 0,83 min; [M+H]+ = 208,1.
A.2.6 Síntesis de éster metílico del ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico
imagen4 O
O
NH2 OH Se agrega una solución de (trimetilsilil)diazometano en hexano (2,0 M, 10,9 mmol) por 20 goteo (10 min) a una mezcla de ácido 3-hidroxiantranílico (9,93 mmol) en MeOH (10,5 ml) y tolueno (42 ml). La mezcla se agita durante 16 h, se concentra al vacío, se diluye con éter y EtOAc, y se lava varias veces con agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 7/3) para proporcionar el éster deseado en forma de sólido marrón. LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 25 168,0.
A.2.7 Síntesis de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5carboxílico
imagen45
5 A TA se agrega cloruro de cloro-acetilo (8,06 mmol) por goteo a una solución de éster metílico del ácido 2-amino-3-hidroxi-benzoico (7,33 mmol) en DMF (50 ml). Al cabo de 20 min, se añade K2CO3 (34,9 mmol) en porciones, la mezcla se agita durante 16 h a TA, y los solventes se eliminan al vacío. Se agrega agua y DCM, las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Los solventes se eliminan al vacío
10 para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 6/4). LC-MS: tR = 0,82 min; [M+CH3CN+H]+ = 249,0.
A.2.8 Síntesis de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
imagen46
15 Se agrega dietil eterato de trifluoruro de boro (7,10 mmol) por goteo a una mezcla de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico (3,38 mmol) en THF (10 ml) para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. Al cabo de 20 min, se añade NaBH4 (7,10 mmol) y la mezcla se agita a 5ºC durante 90 min. Se agrega EtOAc (6,0 ml) y ácido clorhídrico (1,0 M, 6,0 ml) por goteo. La mezcla se alcaliniza mediante la adición de
20 solución acuosa de Na2CO3, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 3/7). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+CH3CN+H]+ = 235,3.
A.2.9 Síntesis de éster metílico del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-525 carboxílico
imagen44
Se agrega K2CO3 (1,79 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico (0,78 mmol) en DMF (1,0 ml). Al cabo de 30 min, se añade 30 yoduro de metilo (1,55 mmol), y la mezcla se agita durante 2 h a 75ºC. Se agrega agua fría y
EtOAc, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4, y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 208,1.
5 A.2.10 Síntesis de derivados de ácido benzo[1,4]oxazin-carboxílico por hidrólisis de éster (procedimiento general)
Una solución de NaOH (4,00 mmol) en una mezcla de MeOH (3,0 ml) y agua (6,8 ml) se agrega al respectivo derivado éster (2,00 mmol). La mezcla se agita a 55ºC durante 16 h, se concentra parcialmente al vacío para eliminar el MeOH y se acifidica mediante la adición de
10 ácido clorhídrico (1,0M). El respectivo ácido carboxílico se precipita y se recoge por filtración.
ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
imagen46
H preparado por saponificación de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8
carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 180,0.
15 ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
HO imagen4
O O imagen4
N
preparado por saponificación de éster metílico del ácido benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 194,1.
ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
HO imagen4 O
H N imagen4
20 O
4-metil-3,4-dihidro-2H
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5carboxílico. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 180,2.
ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
25 preparado por saponificación de éster metílico del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 194,1.
ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
imagen47
imagen48
H preparado por saponificación de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin8-carboxílico. LC-MS: tR = 0,56 min; [M+CH3CN+H]+ = 235,0.
ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico
5
preparado por saponificación de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-carboxílico. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+CH3CN+H]+ = 249,3.
ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico
10 preparado por saponificación de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,71 min; [M+CH3CN+H]+ = 235,1.
A.3 Síntesis de derivados de ácido croman-carboxílico
A.3.1 Síntesis de éster metílico del ácido 3-prop-2-iniloxi-benzoico
15
Una solución de bromuro de propargilo en tolueno (80%, 68,7 mmol, 7,40 ml) se agrega a una solución de éster metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico (48,6 mmol) en DMF (45 ml). Se agrega K2CO3 y la mezcla se agita a TA durante 4 h. Se añade agua y éter, las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución acuosa de NaOH (5%) y salmuera. Los
20 solventes se eliminan al vacío para proporcionar el éster deseado en forma de sólido color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCl3): δ = 2,56 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 7,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 8,16 Hz, 1H); 7,66 (bs, 1H); 7,71 (d, J = 7,78 Hz, 1H).
imagen48
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A.3.2 Síntesis de éster metílico del ácido 2H-cromen-5-carboxílico
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5 Una solución de éster metílico del ácido 3-prop-2-iniloxi-benzoico (10,5 mmol) en N,Ndietilanilina (20 ml) se calienta hasta el reflujo durante 15 h. La mezcla se enfría hasta TA, se diluye con éter y se lava con ácido clorhídrico (5%) y salmuera. Los solventes se eliminan al vacío y el residuo se purifica por cromatografía (sílice, heptano a heptano/EtOAc 95/5) para proporcionar el derivado cromeno deseado. 1H-RMN (CDCl3): δ = 3,91 (s, 3H); 4,80 (bs, 2H);
10 5,93-5,98 (m, 1H); 6,99 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,16 (t, J = 7,66 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 7,28 Hz, 1H).
A.3.3 Síntesis de ácido 2H-cromen-5-carboxílico
HO imagen4
O
O
15 Una solución de NaOH (7,26 mmol) en una mezcla de MeOH (5,4 ml) y agua (12,1 ml) se agrega al éster metílico del ácido 2H-cromen-5-carboxílico (4,84 mmol). La mezcla se agita a 55ºC durante 3 h, se concentra parcialmente al vacío para eliminar el MeOH y se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0M). El ácido carboxílico deseado se precipita y se recoge por filtración. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 4,75 (bs, 2H); 5,99-6,05 (m, 1H); 6,98 (d, J = 7,78
20 Hz, 1H); 7,19 (t, J = 7,78 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 13,0 (bs, 1H).
A.3.4 Síntesis de ácido croman-5-carboxílico
HO imagen4
O
O
25 Una solución de ácido 2H-cromen-5-carboxílico (1,42 mmol) en MeOH (5,0 ml) se trata con Pd/C (10%, 50 mg) y se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes, se obtiene el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 1,90 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 6,89-6,94 (m, 1H); 7,11-7,17 (m, 1H); 7,31-7,36 (m, 1H); 12,8 (bs, 1H).
A.3.5 Síntesis de cromano
imagen23
Una solución de 4-cromanona (19,6 mmol) en HOAc (30 ml) se agrega a una suspensión de zinc en polvo (445 mmol) en HOAc (60 ml). La mezcla se agita a 100ºC durante 4 h, se enfría hasta TA, se filtra a través de celite y se concentra al vacío. Se agrega EtOAc y solución acuosa de NaOH (1,0 M), las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCl3): δ = 2,04 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 6,80-6,89 (m, 2H); 7,04-7,14 (m, 2H).
A.3.6 Síntesis de ácido croman-8-carboxílico
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A TA una solución de cromano (17,7 mmol) en éter (15 ml) se agrega durante 10 min a una solución de n-BuLi (19,5 mmol) en una mezcla de hexano (12,2 ml) y éter (15 ml). La mezcla se agita a reflujo durante 150 min, se deja alcanzar TA y se vierte en una mezcla de hielo seco y éter. Se añade agua helada y las capas se separan. La capa acuosa se acidifica y se extrae con una mezcla de éter y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano/EtOAc 9/1 a EtOAc). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+CH3CN+H]+ = 220,1.
A.4 Síntesis de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
HO imagen4
O
imagen23
Se agrega ácido benzofuran-4-carboxílico (30,8 mmol, M. A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105) a una suspensión de Pd/C (10%, 2,00 g) en EtOH (25 ml). Se añade más EtOH (75 ml) y la mezcla se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (4 bar) durante 16 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes, se obtiene el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 3,45 (t, J = 8,79 Hz, 2H); 4,55 (t, J = 8,79 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 7,21 (t, J = 7,91 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 12,9 (bs, 1H).
A.5 Síntesis de ácido 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b']difuran-4-carboxílico
imagen52
Se agrega 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b']difuran-4-carbaldehído (0,25 mmol; D.
5 E. Nichols et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 2953-2961) a una suspensión de óxido de plata (0,38 mmol) en solución acuosa de NaOH (5%, 2,0 ml). Luego de agitar durante 5 h, la mezcla se filtra y el residuo se lava con agua (2,0 ml). El filtrado se enfría hasta 0ºC, se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico (25%) y se filtra. El residuo se lava con agua fría (2,0 ml) y heptano, y se seca al vacío para proporcionar el producto deseado. LC-MS (básico): tR = 0,20
10 min; [M-H]-= 205,2.
A.6 Síntesis de derivados imidazo[2,1-b]tiazol
A.6.1 Síntesis de éster metílico del ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
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15 Una mezcla de tiourea (59,8 mmol) y éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (59,8 mmol) en EtOH (140 ml) se calienta a reflujo durante 14 h y se concentra al vacío. Se agrega agua y NaHCO3 acuoso, y la mezcla se extrae varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran al vacío para proporcionar el derivado amino-tiazol
20 deseado. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 173,0.
A.6.2 Síntesis de éster metílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
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25 Una mezcla de bromoacetaldehído dietil acetal (29,3 mmol, 1,26 eq.) en agua (200 ml) se trata por goteo con ácido clorhídrico conc. (3,0 ml), se agita durante 14 h a TA y se calienta durante otros 30 min a 80ºC. Luego de enfriarse hasta TA, se agrega cuidadosamente NaHCO3 (37,9 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h y se trata con éster metílico del ácido 2-amino-4metil-tiazol-5-carboxílico (23,2 mmol, 1,00 eq.). Al cabo de 1 h, se añade dioxano (130 ml) y la
30 mezcla se agita a TA durante 30 min y a 100ºC durante 48 h. Los solventes orgánicos se eliminan al vacío y la mezcla se extrae varias veces con DCM y cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar el éster deseado, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 197,0.
A.6.3 Síntesis de éster etílico del ácido 2-bromo-3-oxo-butírico
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5 Br
A –5ºC se agrega por goteo trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (36,9 mmol) a una solución de acetoacetato de etilo (30,7 mmol) y NEt3 (36,9 mmol) en DCM (50 ml). La solución se agita durante 90 min a 0ºC y se trata durante 30 min con una solución de bromo (30,7 mmol) en DCM (20 ml). Al cabo de 60 min, se añade agua (100 ml), las capas se separan, y la capa
10 acuosa se extrae tres veces con agua (100 ml cada vez). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,34 (t, J = 7,16 Hz, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,31 (q, J = 7,20 Hz, 2H); 4,77 (s, 1H).
A.6.4 Síntesis de éster etílico del ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
15
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Una mezcla de 5-metil-2-aminotiazol (7,09 mmol) y éster etílico del ácido 2-bromo-3oxo-butírico (8,51 mmol) en acetona (17 ml) se agita durante 16 h a TA y durante otras 7 h a
20 reflujo. Los solventes se eliminan al vacío, se añade cloroformo y solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 6/4). LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 225,3.
25 A.6.5 Síntesis de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxílico
Se agrega Pd/C (10%, 1,00 g) a una solución de éster etílico del ácido 2-hidroxiimino-330 oxo-butírico (62,8 mmol) en ácido clorhídrico (1,25 M en EtOH, 75 ml), y la mezcla se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (4 bar) durante 48 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes, se obtiene clorhidrato del éster etílico del ácido 2-amino-3-oxobutírico en bruto, el cual se disuelve en una mezcla de agua (220 ml), EtOH (30 ml) y ácido clorhídrico conc. (37%, 2,5 ml). Se agrega una solución de tiocianato de potasio (49,9 mmol) en
imagen55
5 agua (25 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a reflujo. Mediante el enfriamiento en un baño de hielo, el producto deseado se precipita y se recoge por filtración. LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 187,2.
A.6.6 Síntesis de éster etílico del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
imagen4 O NNO
10 S
Una mezcla de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxílico (5,37 mmol) y cloroacetona (6,44 mmol) en EtOH (10 ml) se calienta a reflujo durante 150 min. Los solventes se eliminan al vacío y se añade una solución de POCl3 (16,1
15 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla se agita a reflujo durante 60 h, se concentra al vacío y se diluye con cloroformo. Se agrega agua helada y la mezcla se neutraliza mediante la adición de Na2CO3. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar una mezcla de dos regioisómeros (ver A.6.7), los cuales se separan por CC (heptano a
20 heptano/EtOAc 3/7). LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 225,0.
A.6.7 Síntesis de éster etílico del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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El éster etílico del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico se obtiene como 25 producto secundario en la síntesis del éster etílico del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico (ver A.6.6). LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 225,0.
A.6.8 Síntesis de éster etílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
O
imagen57
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (5,81 mmol) y cloroacetona (6,97 mmol) en EtOH (8,0 ml) se calienta a reflujo durante 120 min. Los solventes se eliminan al vacío y se agrega POCl3 (87,1 mmol). La mezcla se agita a TA durante 16 h y a reflujo durante 4 h, se concentra al vacío y se diluye con cloroformo. Se agrega agua
5 helada y la mezcla se neutraliza mediante la adición de Na2CO3. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano/EtOAc 9/1 a heptano/EtOAc 3/7). LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 211,0.
A.6.9 Síntesis de éster etílico del ácido 2,3,6-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico y 10 de éster etílico del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
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Una mezcla de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxílico (10,7 mmol) y 3-bromo-2-butanona (10,7 mmol) en EtOH (16 ml) se calienta a 15 reflujo durante 3 h. Los solventes se eliminan al vacío y se agrega POCl3 (161 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 3 h, se concentra al vacío y se diluye con cloroformo. Se añade agua helada y la mezcla se neutraliza mediante la adición de Na2CO3. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar una mezcla de dos regioisómeros, los
20 cuales se separan por CC (heptano/EtOAc 9/1 a EtOAc). El éster etílico del ácido 2,3,6-trimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico se obtiene como el isómero mayor. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 239,0; el éster etílico del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico se obtiene como el isómero menor. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 239,0.
A.6.10 Síntesis de derivados de éster etílico del ácido 2-(2,2-dialcoxi-etilsulfanil)-5-metil25 1H-imidazol-4-carboxílico (procedimiento general)
Una solución de etóxido de sodio (5,37 mmol) en etanol (3,3 ml) se agrega a una solución de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-carboxílico (5,37 mmol) en etanol (7,0 ml). Se agrega el respectivo bromuro de alquilo (5,37 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 12 h. Tras enfriarse hasta TA, la mezcla se filtra y se concentra al
30 vacío para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional.
éster etílico del ácido 2-(2,2-dietoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
H
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preparado por reacción de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxílico con bromoacetaldehído dietil acetal. LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 303,4.
éster etílico del ácido 2-(2,2-dimetoxi-1-metil-etilsulfanil)-5-metil-1H-imidazol-4carboxílico
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preparado por reacción de éster etílico del ácido 5-metil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4carboxílico con 2-bromo-1,1-dimetoxi-propano. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 289,0.
10 A.6.11 Síntesis de derivados de éster etílico del ácido 3-hidroxi-2,3-dihidro-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico (procedimiento general)
Una mezcla del respectivo derivado del éster etílico del ácido 2-(2,2-dialcoxi-etilsulfanil)5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (10,0 mmol) en ácido clorhídrico (15%, 8,0 ml) se agita durante 1 h a TA y se neutraliza mediante la adición de solución acuosa de Na2CO3. El
15 precipitado obtenido se elimina por filtración para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional.
éster etílico del ácido 3-hidroxi-5-metil-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por ciclización de éster etílico del ácido 2-(2,2-dietoxi-etilsulfanil)-5-metil-1H20 imidazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 229,3.
éster etílico del ácido 3-hidroxi-2,5-dimetil-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por ciclización de éster etílico del ácido 2-(2,2-dimetoxi-1-metil-etilsulfanil)-5-metil1H-imidazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 243,2.
25 A.6.12 Síntesis de derivados de éster etílico del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico (procedimiento general)
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El respectivo derivado del éster etílico del ácido 3-hidroxi-2,3-dihidro-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico (4,00 mmol) se agrega a POCl3 (9,3 ml), se agita a reflujo durante 3 h (respectivamente 16 h) y se concentra al vacío. Se agregan sucesivamente cloroformo y agua helada, y la mezcla se neutraliza mediante la adición de Na2CO3. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar el producto deseado, el cual se purifica por CC (heptano/EtOAc 1/1 a EtOAc). éster etílico del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por deshidratación de éster etílico del ácido 3-hidroxi-5-metil-2,3-dihidro-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 211,0.
éster etílico del ácido 2,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
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preparado por deshidratación de éster etílico del ácido 3-hidroxi-2,5-dimetil-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 225,0.
A.6.13 Síntesis de derivados de N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina (procedimiento general)
Se agrega N,N-dimetilformamida dimetil acetal (89,9 mmol, 2,0 eq.) por goteo a una solución del respectivo 2-aminotiazol (44,9 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (30 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 22 h, se enfría hasta TA y se concentra al vacío. Se añade una pequeña cantidad de hexano y el precipitado obtenido se elimina por filtración para proporcionar el respectivo derivado de formamidina. N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina
preparada por reacción de 2-aminotiazol con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. LC-MS: tR = 0,40 min; [M+H]+ = 156,0.
N,N-dimetil-N'-(5-metil-tiazol-2-il)-formamidina
preparada por reacción de 5-metil-tiazol-2-ilamina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. LCMS: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 170,2.
N,N-dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il)-formamidina
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preparada por reacción de 4-metil-tiazol-2-ilamina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. LCMS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 170,1.
N'-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-N,N-dimetil-formamidina
5
preparada por reacción de 4,5-dimetil-tiazol-2-ilamina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal. LC-MS: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 184,1.
A.6.14 Síntesis de derivados de bromuro de 3-etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io (procedimiento general)
10 El respectivo derivado de N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina (45,1 mmol, 1,00 eq.) se agrega en porciones a bromoacetato de etilo vigorosamente agitado (225 mmol, 5,0 eq.). Al cabo de 2 h, se añade tolueno (12 ml) y la mezcla se agita durante 24 h. El precipitado obtenido se elimina por filtración y el residuo se recristaliza a partir de MeCN para proporcionar el respectivo bromuro de tiazolio.
15 bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-tiazol-3-io
preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-tiazol-2-il-formamidina. LCMS: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 242,1.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-5-metil-tiazol-3-io
20
preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-(5-metil-tiazol-2-il)formamidina. LC-MS: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 256,2.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-4-metil-tiazol-3-io
25 preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N,N-dimetil-N'-(4-metil-tiazol-2-il)formamidina. LC-MS: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 256,0.
bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil-4,5-dimetil-tiazol-3-io
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preparado por reacción de bromoacetato de etilo con N'-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-N,N-dimetilformamidina. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 270,1.
A.6.15 Síntesis de derivados de éster etílico del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico 5 (procedimiento general)
Se agrega DBU (68,9 mmol, 1,58 eq.) a una suspensión del respectivo derivado de bromuro de tiazolio (43,6 mmol, 1,00 eq.) en DMF (50 ml). La solución se agita durante 24 h y se diluye con agua helada. El precipitado obtenido se elimina por filtración para proporcionar el respectivo derivado imidazo-tiazol.
10 éster etílico del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por ciclización de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonil-metiltiazol-3-io. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 197,0.
éster etílico del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por ciclización de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonil-metil-5metil-tiazol-3-io. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
éster etílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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20 preparado por ciclización de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonil-metil-4metil-tiazol-3-io. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 211,0.
éster etílico del ácido 2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por ciclización de bromuro de 2-(dimetilamino-metilenamino)-3-etoxicarbonilmetil25 4,5-dimetil-tiazol-3-io. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 225,0.
A.6.16 Síntesis de derivados de ácido imidazo[2,1-b]tiazol-carboxílico (procedimiento general)
Una solución acuosa de NaOH (1,0M, 23 ml) se agrega a una solución del respectivo derivado de éster carboxílico (11,3 mmol) en THF (12 ml) y MeOH (4,0 ml). La mezcla se agita durante 16 h, los volátiles orgánicos se eliminan al vacío y se agrega agua (10 ml). La mezcla se enfría hasta 0ºC y se acidifica (pH = 3-4) mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado obtenido se elimina por filtración, se lava con agua fría y se seca al vacío para proporcionar el ácido deseado, el cual se usa sin purificación adicional. ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico
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preparado por saponificación de éster metílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2carboxílico. LC-MS: tR = 0,24 min; [M+H]+ = 183,0.
ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico. LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 197,3.
ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico. LC-MS: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 197,0.
ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 197,0.
ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 183,0.
ácido 2,3,6-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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5 preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2,3,6-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico. LC-MS: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 211,0.
preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-610 carboxílico. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 211,0.
ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 183,0.
15 ácido 2,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico
preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 197,0.
ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LCMS: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 169,0.
ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 183,0.
ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 183,0.
ácido 2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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preparado por saponificación de éster etílico del ácido 2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-510 carboxílico. LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 197,0.
A.6.17 Síntesis de 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol
F3C Se agrega 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (11,0 mmol) a una solución de 2-aminotiazol (10,0 mmol) en acetona (20 ml), y la mezcla se agita a reflujo durante 20 h. El precipitado
15 obtenido se elimina por filtración, se trata con ácido bromhídrico (2,0 M, 40 ml), se agita a reflujo durante 1 h y se enfría hasta TA. La mezcla se alcaliniza mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio (15%) y la base libre resultante se cristaliza a partir de EtOH para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 192,95.
A.6.18 Síntesis de ácido 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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A 0ºC se agrega POCl3 (17,1 mmol) por goteo a una solución de DMF (20,6 mmol) en cloroformo (5,0 ml). Una solución de 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol (3,17 mmol) en cloroformo (15 ml) se agrega por goteo a 0ºC, y la mezcla se agita durante 3 h a TA. Luego de
25 calentar durante 2,5 d hasta el reflujo, la mezcla se vierte en hielo, se extrae tres veces con DCM, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. Se añade DCM, el precipitado obtenido se elimina por filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se disuelve en terc-butanol (19,5 ml). Se agrega una solución de clorito de sodio (23,0 mmol) y NaH2PO4 (17,6 mmol) en agua (19,5 ml) por goteo, y la mezcla se agita durante 90 min a TA. Los solventes se eliminan parcialmente al vacío y el precipitado obtenido se elimina por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 237,2.
A.6.19 Síntesis de ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
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Una solución de NaOCl (230 mmol) y NaH2PO4 (176 mmol) en agua (195 ml) se agrega por goteo a una solución de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbaldehído (26,8 mmol) en tercbutanol (195 ml), y la mezcla se agita durante 8 h a TA. Los solventes se eliminan parcialmente al vacío y el precipitado obtenido se elimina por filtración. El filtrado se acidifica y el precipitado obtenido se elimina por filtración para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco. LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 202,9.
A.7 Síntesis de derivados de ácido benzofuran-4-carboxílico
A.7.1 Síntesis de ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico
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Se agrega éster metílico del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico (1,31 mmol, Ishikawa T. et al., Heterocycles, 1994, 39, 371-380) a una solución de NaOH (32,5 mmol) en MeOH (24,4 ml) y agua (54,4 ml). La mezcla se agita a 55ºC durante 16 h, se concentra parcialmente al vacío para eliminar el MeOH y se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado se elimina por filtración y se seca al vacío para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+CH3CN+H]+ = 217,9.
A.7.2 Síntesis de ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4-carboxílico
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ácido 3-(1-metil-2-oxo-propoxi)-benzoico
Una solución de metil-3-hidroxibenzoato (32,2 mmol) y 3-cloro-2-butanona (32,2 mmol) en acetona (60 ml) se trata con K2CO3 (96,6 mmol) y KI (8,68 mmol) respectivamente y se agita a reflujo durante 16 h. Luego de enfriarse hasta TA, se agrega agua y éter, las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaOH (1,0 M) y agua, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+CH3CN+H]+ = 264,1.
éster metílico del ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4-carboxílico
Se agrega ácido sulfúrico conc. (3,92 ml, 96%) por goteo a ácido 3-(1-metil-2-oxopropoxi)-benzoico bajo agitación para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. Al cabo de 1 h, la mezcla se vierte en agua helada y el precipitado obtenido se elimina por filtración y se disuelve en éter. La mezcla se extrae tres veces con una solución saturada de NaHCO3 y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (heptano a heptano/EtOAc 9/1). LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 205,1. ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4-carboxílico
Se agrega éster metílico del ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4-carboxílico (0,12 mmol) a una solución de NaOH (0,18 mmol) en MeOH (0,14 ml) y agua (0,14 ml). La mezcla se agita a 55ºC durante 3 h, se concentra parcialmente al vacío para eliminar el MeOH y se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M). El precipitado se elimina por filtración y se seca al vacío para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+CH3CN+H]+ = 232,0.
A.8 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3carboxílico
A.8.1 Síntesis de éster 3-terc-butílico del ácido 3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-2,3dicarboxílico
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Se agrega sucesivamente DIPEA (249 mmol, 1,10 eq.) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (238 mmol, 1,05 eq.) en DCM (100 ml) a una suspensión de ácido 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-carboxílico (226 mmol, 1,0 eq.) en DCM (400 ml). La mezcla se agita durante 22 h y se concentra al vacío hasta un volumen de aproximadamente 100 ml. Se agrega EtOAc (200 ml) y la mezcla se acidifica (pH 3) mediante la adición de una solución acuosa de ácido cítrico. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae tres veces con EtOAc (100 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar el ácido carboxílico deseado en forma de aceite viscoso, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 228,1.
A.8.2 Síntesis de 3-terc-butil éster 2-metil éster del ácido 3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-2,3dicarboxílico
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5 A una solución de 3-terc-butil éster del ácido 3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-2,3-dicarboxílico (226 mmol, 1,0 eq.) en DMF (350 ml) se agrega Cs2CO3 (304 mmol, 1,35 eq.). Se añade yoduro de metilo (397 mmol, 1,75 eq.) por goteo, y la suspensión se agita durante 60 min. La mezcla se filtra y el filtrado se diluye con agua (200 ml) y TBME (150 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae cuatro veces con TBME (150 ml cada vez). Las capas orgánicas
10 combinadas se lavan tres veces con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar el éster carboxílico deseado en forma de aceite, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 242,1.
A.8.3 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3carboxílico
15
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A –78ºC, se agrega una solución de DIBAL en tolueno (1,7M, 205 mmol, 2,6 eq.) por goteo a una solución de 3-terc-butil éster 2-metil éster del ácido 3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-2,3dicarboxílico (78,0 mmol, 1,0 eq.) en THF (350 ml). Al cabo de 20 min, la solución se deja
20 alcanzar TA y se vierte en una mezcla de solución acuosa de NaOH (1,0M, 400 ml) y hielo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae tres veces con EtOAc (300 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa de NaOH (1,0M) y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un aceite en bruto, el cual se purifica por CC [gradiente: heptano a heptano/EtOAc 1/1, Rf = 0,12 (ci-hexano/EtOAc 4/1)].
25 Luego de la eliminación de los solventes, se obtiene el alcohol deseado en forma de aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 214,0.
A.8.4 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 2-formil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3carboxílico
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Se agrega periodinano de Dess-Martin (47 mmol, 1,4 eq.) a una solución de éster tercbutílico del ácido 2-hidroximetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (34 mmol, 1,0 eq.) en DCM (500 ml, saturado con agua). Se añade más periodinano al cabo de 90 min (2,1 mmol),
5 210 min (4,9 mmol) y 15 h (3,7 mmol). Luego de otras 2 h, se agrega éter, solución saturada de NaHCO3 y solución acuosa de Na2S2O3, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (pentano y pentano/éter 2/1). Luego de la eliminación de los solventes,
10 se obtiene el aldehído deseado en forma de aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 212,2.
A.8.5 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-(bencilamino-metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
15
Se agrega bencilamina (40 mmol, 1,3 eq.) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2-formil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (31 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo (62 ml). Al cabo de 15 min, la mezcla se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (38 mmol, 1,2 eq.), se agita durante otras 2 h y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se
20 separan y la capa acuosa se extrae dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un aceite amarillo en bruto, el cual se disuelve en éter (100 ml). Se añade una mezcla de ácido clorhídrico (0,1M) y ácido cítrico (5% en agua), las capas se separan y la capa acuosa se extrae una vez con éter. La capa acuosa se alcaliniza
25 mediante la adición de NaHCO3 sólido y se extrae con éter. Luego de la eliminación de los solventes, se obtiene el derivado de bencilamina deseado en forma de aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 303,2.
A.8.6 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
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Una solución de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-(bencilamino-metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (36 mmol) en etanol (65 ml) se trata con Pd/C (950 mg, 50% de H2O) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Se agrega una
5 cantidad adicional de Pd/C (300 mg) y la mezcla se agita durante otras 16 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes, se obtiene el éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico deseado, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 213,1.
A.9 Síntesis de derivados de (1R *,2S *,5S *)-2-(amino-metil)-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano 10 N-sustituidos
A.9.1 Síntesis de derivados de éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-(aroilaminometil)-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexan-3-carboxílico (procedimiento general)
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15 A una solución del respectivo ácido carboxílico (3,2 mmol, 1,10 eq.) en DMF (5,0 ml) se agrega sucesivamente DIPEA (8,8 mmol, 3,0 eq.) y una solución de TBTU (3,7 mmol, 1,25 eq.) en DMF (5,0 ml). La mezcla obtenida se agrega a una solución de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (2,9 mmol, 1,0 eq.) en DMF
20 (5,0 ml). Al cabo de 10 min, se añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 y éter, las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución saturada de NaHCO3, ácido cítrico (5% en agua) y agua. Luego del secado sobre Na2SO4 y la eliminación de los solventes al vacío, se obtienen las amidas deseadas, las cuales se usan sin purificación adicional.
éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-3-aza25 biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido 4-fluorobenzoico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 335,1.
30 éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-{[(benzofuran-4-carbonil)-amino]-metil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
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preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido benzofuran-4-carboxílico (M. A. Eissenstat et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105). LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 357,1.
5 éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido piridin-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ =
10 318,1. éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-{[(6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)
preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza
15 biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (A. Andreani et al. Eur. J. Med. Chem 1982, 17, 271-274). LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 377,2. éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-{[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonil)
20 preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 375,1. éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(imidazo[2,1-b]tiazol-6-carbonil)-amino]metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
25
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preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 362,8.
A.9.2 Síntesis de derivados de éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-(amino-metil)3-aza-biciclo[3,1,0]-hexan-3-carboxílico heterociclilo sustituidos (procedimiento general)
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Una solución del respectivo heterociclilo halogenuro (1,03 mmol, 1,1 eq.) y del éster
10 terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (0,94 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (2,0 ml) se trata con NEt3 (1,17 mmol, 1,2 eq.) y se calienta en condiciones de microondas (120ºC, 200 W) durante 10 min. La mezcla en bruto se purifica por HPLC preparativa para proporcionar los respectivos productos.
éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-3-aza15 biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con 5-bromo-2-cloro-pirimidina. LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 369,1.
20 Se obtienen cristales únicos por cristalización a partir de cloroformo. Se ha demostrado la configuración relativa cis del producto. éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
25 preparado por reacción de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico con 2-cloro-6,7-difluoro-quinoxalina (S. Piras, M. Loriga, G. Paglietti Farmaco 2004, 59, 185-194). LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 377,2.
A.9.3 Síntesis de derivados de (1R *,2S *,5S *)-2-(amino-metil)-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano sustituidos en el átomo de nitrógeno de la cadena lateral (procedimiento general)
30
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Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 4,0 ml) se agrega a una solución del respectivo derivado de 3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano Boc-protegido (2,9 mmol) en isopropanol o dioxano
5 (2,0 ml). Luego de que LC-MS indica una reacción completa (de 30 min a varias horas), la mezcla se concentra al vacío. El residuo restante se disuelve nuevamente en isopropanol (1,0 ml) y se concentra hasta la sequedad para proporcionar el respectivo producto desprotegido, el cual se usa sin purificación adicional.
N-[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida
10
preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-[(4-fluorobenzoilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 235,1.
[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
15
preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(benzofuran-4carbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 257,1.
[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
20
preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(piridin-2carbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 218,0.
[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,125 b]tiazol-5-carboxílico
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preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 277,2.
[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 275,0.
[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico
preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-{[(imidazo[2,1b]tiazol-6-carbonil)-amino]-metil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,59 min; [M+H]+ = 263,1.
(1R *,2S *,5S *)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina
imagen95
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H imagen4 N
N
N HN
Br preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-[(5-bromo-pirimidin2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 268,9.
(1R *,2S *,5S *)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(6,7-difluoro-quinoxalin-2-il)-amina
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preparada por desprotección de éster terc-butílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-difluoroquinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 277,1.
A.10 Síntesis de derivados de amida carboxílica (procedimiento general)
HH imagen21 R1
imagen21 R1 Nimagen4 N N
N H n AOn
B
A una solución del respectivo ácido carboxílico (1,37 mmol, 1,00 eq.) y DIPEA (2,06 mmol, 1,50 eq.) en DMF (2,0 ml) se le agrega TBTU (1,47 mmol, 1,05 eq.). La mezcla obtenida se trata con una solución del respectivo derivado de (1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano
5 (1,37 mmol, 1,00 eq.) y DIPEA (2,06 mmol, 1,50 eq.) en DMF (2,0 ml). Al cabo de 40 min, se añade agua sat. y TBME, las capas se separan, y la capa orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico (0,5 M), solución acuosa de NaOH (0,5 M) y salmuera. Luego del secado sobre Na2SO4 y la eliminación de los solventes al vacío, se obtienen las amidas deseadas, las cuales se usan sin purificación adicional.
10 [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
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preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 2-bromo-4-metil-benzoico. LC-MS: tR = 0,89 15 min; [M+H]+ = 471,1.
[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-bromo-5-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
imagen98
preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,320 dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 2-bromo-5-metil-benzoico. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 471,1.
[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-bromo-3-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
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preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico con ácido 2-bromo-3-metil-benzoico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 471,1.
A.11 Síntesis de derivados de (1R *,2S *,5S *)-2-(amino-metil)-3-aza-biciclo[3,1,0]-hexano 3-sustituidos
A.11.1 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (1R *,2S *,5S *)-2-[(2,2,2-trifluoroacetilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico
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10 Se agrega trifluoroacetato de etilo (4,25 mmol, 1,36 eq.) a una solución de éster tercbutílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3-carboxílico (3,12 mmol, 1,00 eq.) en THF (10 ml). Al cabo de 50 min, los solventes se eliminan al vacío para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional en el siguiente paso.
15 LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 309,1.
A.11.2 Síntesis de N-[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida
20 Una solución de HCl en dioxano (4 M, 4,0 ml) se agrega a una solución de éster tercbutílico del ácido (1R*,2S*,5S*)-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hexan-3carboxílico (3,11 mmol) en THF (4,0 ml) y la mezcla se agita durante 5 min a TA y durante 30 min a 45ºC. Los solventes se eliminan al vacío y el sólido obtenido se lava una vez con un pequeño volumen de CHCl3 para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin
25 purificación adicional en el siguiente paso. LC-MS: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 209,3.
A.11.3 Síntesis de derivados de 2,2,2-trifluoro-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-acetamida (procedimiento general)
Una solución del respectivo ácido carboxílico (1,80 mmol, 1,1 eq.), DIPEA (4,91 mmol, 3,0 eq.) y TBTU (1,97 mmol, 1,2 eq.) en DMF (10 ml) se agrega a una solución de N30 [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,64 mmol, 1,0 eq.) en DMF (4,0 ml). La mezcla se agita durante 15 -60 min y se vierte en una mezcla de hielo, ácido clorhídrico (0,5 M) y TBME. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con TBME. Las
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capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una vez con salmuera. Los solventes se eliminan al vacío para proporcionar el producto deseado, el cual se usa sin purificación adicional o se purifica por CC [gradiente: DCM a DCM/MeOH 98/2].
2,2,2-trifluoro-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 424,1.
10 N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida con ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,92 min; 15 [M+H]+ = 444,2.
2,2,2-trifluoro-N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro20 acetamida con ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,90 min; [M+H]+ = 428,0.
N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]2,2,2-trifluoro-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,81 min; [M+H]+ = 425,2.
N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida con ácido 2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. LC-MS (básico): tR = 0,83 10 min; [M+H]+ = 445,2.
N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2trifluoro-acetamida
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preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro15 acetamida con ácido 2-bromo-4-metil-benzoico. LC-MS (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 404,9.
A.11.4 Síntesis de derivados de [(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il](hetero)aril-metanona (procedimientos generales)
Procedimiento 1: Una solución del respectivo derivado de 2,2,2-trifluoro-acetamida (1,42 mmol) en THF
20 (15 ml) se trata con una solución acuosa de NaOH (2,0 M, 5 ml). La mezcla se agita durante toda la noche, se diluye con MeOH (15 ml) y se agita durante otras 16 h. Se agrega agua y EtOAc, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Los solventes se eliminan al vacío y el residuo se purifica por HPLC prep. para proporcionar la amina deseada en forma de aceite incoloro.
25 Procedimiento 2:
Una solución del respectivo derivado de 2,2,2-trifluoro-acetamida (7,65 mmol) en MeOH (25 ml) se trata con una solución saturada de K2CO3 en agua (2-20 ml) y se agita a 60ºC durante 6 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con ácido cítrico (5%) y se lava con TBME. La capa acuosa se alcaliniza mediante la adición de solución acuosa de NaOH (5,0 M) y se extrae cuatro veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se usa sin purificación adicional o se purifica por HPLC prep.
[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona
imagen4 SO
N
NH2N
10
preparada por desprotección de 2,2,2-trifluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-acetamida. LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 328,3.
[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona
imagen4 Cl S
O
NNH2N
15
preparada por desprotección de N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida. LC-MS (básico): tR = 0,78 min; [M+H]+ = 348,3.
[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-420 il]-metanona
H2N
imagen107
preparada por desprotección de N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida. LC-MS (básico): tR = 0,77 min; [M+H]+ = 332,2.
[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-il)metanona
imagen108
H2N
preparada por desprotección de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-acetamida. LC-MS (básico): tR = 0,69 min; [M+H]+ = 329,2.
10 [2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3il]-metanona
H2N
imagen109
preparada por desprotección de N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida. LC-MS (básico): tR = 0,70 min; 15 [M+H]+ = 349,3.
[(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-bromo-4-metil-fenil)-metanona
imagen110
preparada por desprotección de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-acetamida. LC-MS (básico): tR = 0,88 min; [M+H]+ = 20 309,0.
A.12 Síntesis de [(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(3'-fluoro-5metil-bifenil-2-il)-metanona
A.12.1 Síntesis de éster terc-butílico del ácido [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-carbámico
25
imagen4 NHBoc
N O Br Se agregan sucesivamente NEt3 (7,30 mmol, 1,05 eq.) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (7,09 mmol, 1,02 eq.) en DCM (15 ml) a una solución de [(1R*,2S*,5S*)-2aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-bromo-4-metil-fenil)-metanona (6,95 mmol, 1,0 eq.) 5 en DCM (10 ml). La mezcla se agita durante 15 min y se acidifica mediante la adición de solución acuosa de ácido cítrico (5%). Las capas se separan y la capa orgánica se lava dos veces con solución acuosa de ácido cítrico (5%), agua y salmuera. Luego del secado sobre Na2SO4, la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS (básico): tR = 0,96 min; [M+H]+ = 10 408,9.
A.12.2 Síntesis de éster terc-butílico del ácido [(1R *,2S *,5S *)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-carbámico
imagen111
15 Una solución de éster terc-butílico del ácido [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-carbámico (2,44 mmol) y ácido 3-fluoro-fenilborónico (2,93 mmol) en una mezcla de etanol (7,0 ml) y tolueno (7,0 ml) se prepara por calentamiento suave. Se agrega una solución acuosa de Na2CO3 (2,0 M) y se burbujea una corriente de argón a través de la mezcla. Luego de la adición de Pd(PPh3)4, la mezcla se calienta hasta 75°C, se
20 agita durante 22 h y se enfría hasta TA. Se añade agua (20 ml) y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc (20 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavan tres veces con agua y una vez con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para proporcionar un producto en bruto, el cual se purifica por CC (gradiente: DCM a DCM/MeOH 98/2). LC-MS (básico): tR = 1,00 min; [M+H]+ = 425,0.
25 A.12.3 Síntesis de [(1R *,2S *,5S *)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(3'-fluoro-5metil-bifenil-2-il)-metanona
imagen112
Una solución de HCl en dioxano (4,0 M, 7,2 ml) se agrega a una solución de éster tercbutílico del ácido [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-carbámico (2,24 mmol) en dioxano (3,0 ml). Al cabo de 1 h, la mezcla se concentra al vacío para proporcionar el producto desprotegido deseado, el cual se usa sin purificación adicional. LC-MS (básico): tR = 0,85 min; [M+H]+ = 325,1.
A.13 Síntesis de derivados de ácido piridin-carboxílico A.13.1 Síntesis de 6-cloro-3-formil-5-metil-piridina
Cimagen4 l N
O
10
Se calienta oxicloruro de fósforo (183 ml, 2 mol) a 90ºC y se agrega lentamente una mezcla de 2-metil-2-butennitrilo disponible en el comercio (73 g, 0,9 mol) y DMF (154 ml, 2 mol) mientras se mantiene la temperatura a 100-110ºC. La mezcla se agita a 110ºC durante 15 h, se enfría hasta TA y se diluye con DCM (500 ml). La mezcla se enfría a 0ºC y se extingue
15 cuidadosamente con agua (500 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (total de 800 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran y se evaporan. El residuo se cristaliza a partir de ciclohexano para proporcionar 6-cloro-3-formil-5metil-piridina en forma de cristales levemente amarillos; LC-MS: tR = 0,76 min, [M+H]+ = 156,1.
A.13.2 Síntesis de ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico
20
imagen113
Una solución de 6-cloro-3-formil-5-metil-piridina (10 g, 64 mmol) en ácido fórmico (200 ml) se enfría hasta 0ºC y se agrega una solución acuosa al 50% en peso de H2O2 en agua (9,6 ml, 360 mmol) a esta temperatura. La mezcla se agita a 0ºC durante 15 h, se diluye
25 cuidadosamente con agua (200 ml) y se extrae con DCM (8 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl acuoso 1M (100 ml) (verificar el peróxido restante), se secan (MgSO4) y se filtran. El residuo se concentra al vacío para proporcionar ácido 6-cloro-5-metilnicotínico; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+H]+ = 172,0.
A.13.3 Síntesis de éster etílico del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico
imagen114
Una solución de ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (13,9 g, 80,8 mmol) en etanol seco (200
5 ml) que contiene algunas gotas de H2SO4 concentrado se agita a reflujo durante 2 días. La solución se enfría hasta TA, el solvente se evapora, el residuo se disuelve en EtOAc (200 ml) y se lava con una solución de Na2CO3 acuoso saturado (2 x 80 ml), KHSO4 acuoso 1M (2 x 80 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para proporcionar éster etílico del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico en forma de sólido; LC-MS: tR =
10 0,92 min; [M+H]+ = 200,1; 1H RMN (CDCl3) δ 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 4,43 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 8,16 (m, 1 H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
A.13.4 Síntesis de éster etílico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico
imagen115
El éster etílico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico se prepara por analogía con éster
etílico del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico por esterificación de ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico
con etanol; LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 200,0.
A.13.5 Síntesis de éster etílico del ácido 5-metil-6-(2-metil-propenil)-nicotínico
imagen116
20
A una solución de éster etílico del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (4,98 g, 24,9 mmol), complejo de 2,4,6-tri-(2-metil-propenil)-cicloboroxano piridina (5,74 g, 17,7 mmol, preparado por analogía con un procedimiento proporcionado por F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67
25 (2002) 4968-4971), y PPh3 (1,15 g, 4,4 mmol) en DME (60 ml), se agrega una solución de K2CO3 acuoso 2M (20 ml). La mezcla se desgasifica y se rocía con N2 antes de añadir Pd(PPh3)4 (460 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agita a 90ºC durante 20 h antes de enfriarla hasta TA, se diluye con EtOAc (150 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 50 ml). El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica por FC (SiO2, heptano/EtOAc) para proporcionar éster etílico del ácido 5-metil-6-(2-metilpropenil)-nicotínico en forma de aceite anaranjado; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+H]+ = 220,2.
A.13.6 Síntesis de éster etílico del ácido 2-metil-6-(2-metil-propenil)-isonicotínico
imagen116
5
El éster etílico del ácido 2-metil-6-(2-metil-propenil)-isonicotínico se prepara por analogía con éster etílico del ácido 5-metil-6-(2-metil-propenil)-nicotínico por acoplamiento catalizado por Pd de éster etílico del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico con complejo de 2,4,6tri-(2-metil-propenil)-cicloboroxano piridina; LC-MS: tR = 0,66 min, [M+H]+ = 220,4.
10 A.13.7 Síntesis de éster etílico del ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico
imagen116
Se disuelve éster etílico del ácido 5-metil-6-(2-metil-propenil)-nicotínico (3,98 g, 18,2 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (100 ml), se agrega Pd/C (500 mg, 10% de Pd) y la mezcla se
15 agita bajo 1 atm de H2 a TA durante 15 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora para proporcionar éster etílico del ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico en forma de aceite incoloro; LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 222,2; 1H RMN (CDCl3) δ 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,20 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3 H), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,41 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
20 A.13.8 Síntesis de éster etílico del ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico
imagen117
El éster etílico del ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico se prepara por analogía con éster etílico del ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico por hidrogenación de éster etílico del ácido 225 metil-6-(2-metil-propenil)-isonicotínico; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 222,1.
A.13.9 Síntesis de ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico
imagen118
Una solución de éster etílico del ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico (3,75 g, 16,95 mmol) en HCI acuoso al 12,5% (50 ml) se agita a 65ºC durante 24 h antes de que se evapore el solvente. El residuo se seca al vacío para proporcionar ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico en forma de polvo blanco; LC-MS: tR = 0,57 min, [M+H]+ = 194,3.
A.13.10 Síntesis de ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico
imagen119
El ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico se prepara por analogía con el ácido 6-isobutil-510 metil-nicotínico por saponificación de éster etílico del ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico; LCMS: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 194,1.
B. Preparación de compuestos de fórmula (I):
B.1 Síntesis de derivados de sulfonamida (procedimiento general)
HH imagen21 R1
imagen21 R1 imagen4 imagen120 N
imagen4 N NN SO2H nn B
15
Una solución del respectivo cloruro de sulfonilo (0,03 mmol, 1,2 eq.) en MeCN (0,20 ml) se agrega a una solución del respectivo derivado de 3-aza-biciclo[3,1,0]hexano (0,025 mmol, 1,0 eq., sal de clorhidrato) y DIPEA (0,06 mmol, 2,5 eq.) en DMF (0,20 ml). La mezcla se agita
20 durante toda la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar los respectivos derivados de sulfonamida.
Ejemplo 1: [(1R *,2S *,5S *)-3-(bifenil-2-sulfonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
25 preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con cloruro de bifenil-2-sulfonilo. LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 473,2.
Ejemplo 2: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-trifluorometoxi-bencen-sulfonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida 30 del ácido benzofuran-4-carboxílico
5
10
15
20
25
30
99
preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con cloruro de 2-trifluorometoxi-bencensulfonilo. LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 481,1.
Ejemplo 3: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-trifluorometoxi-bencensulfonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con cloruro de 2-trifluorometoxi-bencensulfonilo. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 501,1.
Ejemplo 4: [(1R *,2S *,5S *)-3-(naftalen-1-sulfonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparado por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con cloruro de naftalen-1-sulfonilo. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 467,0.
B.2 Síntesis de derivados de amida carboxílica (procedimiento general)
HH imagen21 R1
imagen4 imagen4 N imagen21 R1imagen4 N N
N H
n AOnB
Al respectivo ácido carboxílico (0,030 mmol, 1,2 eq.) se agrega sucesivamente DIPEA (0,075 mmol, 3,0 eq.) y una solución de TBTU (0,030 mmol, 1,2 eq.) en DMF (0,20 ml). La mezcla obtenida se agrega a una solución del respectivo derivado de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano (0,025 mmol, 1,0 eq., base libre o sal de clorhidrato) en DMF (0,20 ml). La mezcla se agita durante toda la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar los respectivos derivados de amida. Ejemplo 5: 4-fluoro-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 450,0. Ejemplo 6: N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-4-fluoro-benzamida preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 464,2.
Ejemplo 7: N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida
preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 415,1.
Ejemplo 8: 4-fluoro-N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-benzamida
preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 454,1.
Ejemplo 9: 4-fluoro-N-{(1R *,2S *,5S *)-3-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-benzamida
preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido 2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 504,1.
Ejemplo 10: 4-fluoro-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de N-[(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4-fluoro-benzamida con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 450,1.
Ejemplo 11: [(1R *,2S *,5S *)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 437,1.
Ejemplo 12: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 472,1.
Ejemplo 13: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 14: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 15: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 472,2.
Ejemplo 16: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 486,2.
Ejemplo 17: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 433,1.
Ejemplo 18: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 476,1.
Ejemplo 19: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 492,0.
Ejemplo 20: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 492,0.
Ejemplo 21: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 488,1.
Ejemplo 22: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 488,2.
Ejemplo 23: {(1R *,2S *,5S *)-3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 526,1.
Ejemplo 24: {(1R *,2S *,5S *)-3-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 526,1.
Ejemplo 25: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 472,2.
Ejemplo 26: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 486,2.
Ejemplo 27: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 473,1.
Ejemplo 28: {(1R *,2S *,5S *)-3-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 477,1.
Ejemplo 29: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 453,2.
Ejemplo 30: {(1R *,2S *,5S *)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 458,9.
Ejemplo 31: [(1R *,2S *,5S *)-3-(9H-fluoren-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 9H-fluoren-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 449,1.
Ejemplo 32: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3-fenil-pirazin-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3-fenil-pirazin-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 439,1.
Ejemplo 33: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 457,8.
Ejemplo 34: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-pirazol-1-il-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 426,9.
Ejemplo 35: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 427,0.
Ejemplo 36: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-3-fenil-quinolin-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2-metil-3-fenil-quinolin-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 502,2.
Ejemplo 37: [(1R *,2S *,5S *)-3-(5-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 5-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 428,1.
Ejemplo 38: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 455,1.
Ejemplo 39: [(1R *,2S *,5S *)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 4'-fluoro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 455,1.
Ejemplo 40: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2'-cloro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 471,1.
Ejemplo 41: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3'-cloro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 471,1.
Ejemplo 42: [(1R *,2S *,5S *)-3-(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 4'-cloro-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 471,1.
Ejemplo 43: [(1R *,2S *,5S *)-3-(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 451,2.
Ejemplo 44: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3'-metil-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 451,2.
Ejemplo 45: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3'-metoxi-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 467,2.
Ejemplo 46: [(1R *,2S *,5S *)-3-(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 4'-metoxi-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 467,2.
Ejemplo 47: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 2'-metoxi-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 467,2.
Ejemplo 48: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 505,2.
Ejemplo 49: [(1R *,2S *,5S *)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 505,2.
Ejemplo 50: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3',4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico con ácido 3',4'-dimetil-bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 465,3.
Ejemplo 51: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-piridin-3-il-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico
preparada por reacción de [3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4carboxílico con ácido 2-piridin-3-il-benzoico. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 438,2.
Ejemplo 52: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 492,2.
Ejemplo 53: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 54: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 496,1.
Ejemplo 55: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LCMS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 506,0.
Ejemplo 56: {(1R *,2S *,5S *)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 496,1.
Ejemplo 57: [(1R *,2S *,5S *)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 457,0.
Ejemplo 58: [(1R *,2S *,5S *)-3-(3-trifluorometil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico con ácido 3-trifluorometil-benzoico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 449,1.
Ejemplo 59: {(1R *,2S *,5S *)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}-(2metil-5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)-amina con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 60: {(1R *,2S *,5S *)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}-[5(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)-amina con ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 496,1.
Ejemplo 61: bifenil-2-il-{(1R *,2S *,5S *)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)-amina con ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 457,0.
Ejemplo 62: {(1R *,2S *,5S *)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}naftalen-1-il-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(6,7-difluoroquinoxalin-2-il)-amina con ácido naftalen-1-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 431,1.
Ejemplo 63: {(1R *,2S *,5S *)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il}-(2-metil5-m-tolil-tiazol-4-il)-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(5-bromo-pirimidin-2il)-amina con ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 484,0.
Ejemplo 64: bifenil-2-il-{(1R *,2S *,5S *)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3il}-metanona
preparada por reacción de (1R*,2S*,5S*)-(3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil)-(5-bromo-pirimidin-2il)-amina con ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 449,1.
B.3 Síntesis de derivados de amida carboxílica (procedimiento general II)
B B
imagen121
imagen4
A una solución del respectivo ácido carboxílico (0,030 mmol, 1,8 eq.) en DMF (0,25 ml)
se le agrega sucesivamente una solución de DIPEA (0,075 mmol, 4,4 eq.) en DMF (0,15 ml) y
una solución de TBTU (0,030 mmol, 1,8 eq.) en DMF (0,15 ml). La mezcla obtenida se trata con
15 una solución del respectivo derivado de 3-aza-biciclo[3,1,0]hexano (0,017 mmol, 1,0 eq., base libre) en DMF (0,15 ml). La mezcla se agita durante toda la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar los respectivos derivados de amida. Ejemplo 65: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida
20 del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 478,1. Ejemplo 66:
25 3-furan-2-il-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-acrilamida preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 3-furan-2-il-acrílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 448,2. Ejemplo 67:
30 [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido naftalen-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido naftalen-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 482,2.
Ejemplo 68: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido naftalen-1-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido naftalen-1-carboxílico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 482,2.
Ejemplo 69: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 474,2.
Ejemplo 70: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 453,1.
Ejemplo 71: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 1H-indol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 471,2.
Ejemplo 72: 3-hidroxi-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 3-hidroxi-benzoico. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 448,1.
Ejemplo 73: 2-hidroxi-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2-hidroxi-benzoico. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 448,2.
Ejemplo 74: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 531,0.
Ejemplo 75: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido furan-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido furan-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 422,2.
Ejemplo 76: N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2(naftalen-2-iloxi)-acetamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido (naftalen-2-iloxi)-acético. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 512,2.
Ejemplo 77: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 451,2.
Ejemplo 78: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 4-oxo-4H-cromen-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 500,2.
Ejemplo 79: 3,5-dimetoxi-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 3,5-dimetoxi-benzoico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 80: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 476,2.
Ejemplo 81: 2,4-dimetoxi-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,4-dimetoxi-benzoico. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 492,2.
Ejemplo 82: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 467,2.
Ejemplo 83: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 485,2.
Ejemplo 84: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 472,2.
Ejemplo 85: 2-(2-metoxi-fenoxi)-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-acetamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido (2-metoxi-fenoxi)-acético. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 492,1.
Ejemplo 86: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 474,2.
Ejemplo 87: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 489,8.
Ejemplo 88: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido [1,6]naftiridin-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido [1,6]naftiridin-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 484,2.
Ejemplo 89: 2-(3-metoxi-fenoxi)-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-acetamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido (3-metoxi-fenoxi)-acético. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 492,2.
Ejemplo 90: 2-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-acetamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 481,2.
Ejemplo 91: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 484,2.
Ejemplo 92: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 488,2.
Ejemplo 93: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 5-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 492,2.
Ejemplo 94: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 486,2.
Ejemplo 95: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 473,2.
Ejemplo 96: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido quinoxalin-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 484,2.
Ejemplo 97: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 435,2.
Ejemplo 98: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 500,2.
Ejemplo 99: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 500,2.
Ejemplo 100: 6-isobutil-5-metil-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-nicotinamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 503,3.
Ejemplo 101: 2-isobutil-6-metil-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-isonicotinamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 503,3.
Ejemplo 102: 5 [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 473,2.
10 Ejemplo 103: [(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico. LC-MS: tR = 0,85 min; 15 [M+H]+ = 472,2.
Ejemplo 104: 4-metoxi-N-[(1R *,2S *,5S *)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida
preparada por reacción de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-m20 tolil-tiazol-4-il)-metanona con ácido 4-metoxi-benzoico. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 462,2.
Ejemplos 105 -327:
Los siguientes ejemplos se prepararon por analogía, acoplado el respectivo derivado de 3-aza-biciclo[3,1,0]hexano con el respectivo derivado de ácido carboxílico. Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-metil-5-m-tolil25 tiazol-4-il)-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
105
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,94 473,3
106
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin8-carboxílico básico 0,92 508,4
107
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico básico 0,91 474,4
108
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico básico 0,99 502,4
109
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico básico 0,96 483,4
110
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido quinolin-8-carboxílico básico 0,92 483,4
111
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido quinolin-2-carboxílico básico 0,97 483,4
112
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,81 478,3
113
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2carboxílico básico 0,82 492,3
114
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico básico 0,91 485,4
115
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3carboxílico básico 0,93 499,4
116
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico básico 0,86 471,4
117
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico básico 0,87 472,4
118
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico básico 0,82 472,3
119
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 5-fluoro-1-metil-1H-indol-2carboxílico básico 0,99 503,4
120
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,84 450,3
121
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,87 464,4
122
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4carboxílico básico 0,80 464,4
123
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4b][1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,88 496,3
124
3-Bromo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,97 510,3
125
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-Metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-3trifluorometil-benzamida básico 0,97 500,4
126
3-Metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2 básico 0,90 462,3
ilmetil]-benzamida
127
3-Fluoro-4-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-benzamida básico 0,90 480,1
128
3,4-Dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 1,01 500,0
129
2-Cloro-4,5-difluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-benzamida básico 0,93 502,0
130
2-Fluoro-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,94 464,1
131
3-Fluoro-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,91 464,1
132
5-Fluoro-2-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-benzamida básico 0,93 480,1
133
3-Cloro-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,95 480,1
134
2-Cloro-3-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,91 484,0
135
2,5-Dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,94 460,0
136
3,4-Dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,95 460,0
137
2,5-Dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,91 492,0
138
2-Cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-5-trifluorometil-benzamida básico 0,97 534,0
139
Éster metílico del ácido N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-isoftalámico básico 0,90 489,7
140
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-Metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-4trifluorometil-benzamida básico 0,97 500,1
141
2-Cloro-4-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,91 484,0
142
4-terc-Butil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 1,02 488,1
143
2-Cloro-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,92 480,0
144
3,5-Dicloro-4-hidroxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-benzamida básico 0,58 516,0
145
2,4-Dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,95 500,0
146
4-Metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida básico 1,00 514,1
147
4-Metoxi-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,90 476,1
148
4-Etil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,96 460,0
149
4-Metoxi-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex básico 0,93 476,1
2-ilmetil]-benzamida
150
3,5-Dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,96 460,0
151
5-Bromo-2-cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,96 543,9
152
3-Ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,88 456,9
153
4-Ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,88 456,9
154
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-Metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2morfolin-4-il-benzamida básico 0,90 517,1
155
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-benzamida básico 0,86 530,1
156
4-Cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,95 466,0
157
2,3-Dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,91 492,0
158
3-Iodo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,98 558,1
159
4-Metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida básico 0,95 530,0
160
4-Dimetilamino-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,90 475,1
161
2-Bromo-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,93 523,9
162
2-Cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,89 466,0
163
2-Bromo-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-benzamida básico 0,94 523,9
164
3,4-Dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-mtolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,85 492,0
165
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico básico 0,85 492,0
166
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico básico 0,89 506,0
167
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,89 506,1
168
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico básico 0,94 520,1
169
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,85 492,0
170
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,94 546,0
171
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,82 506,0
172
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,82 492,0
173
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,93 512,0
174
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dimetil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,86 506,0
175
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico básico 0,85 492,0
176
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,5-dimetil-imidazo[2,1b]tiazol-6-carboxílico básico 0,90 506,1
177
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-carboxílico básico 0,78 503,1
178
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2H-cromen-5-carboxílico básico 0,91 486,1
179
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-carboxílico básico 0,91 503,1
180
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido croman-8-carboxílico básico 0,94 488,1
181
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico básico 0,89 503,1
182
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido croman-5-carboxílico básico 0,90 488,1
183
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-carboxílico básico 0,84 488,9
184
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico básico 0,94 488,9
185
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-carboxílico básico 0,84 517,1
186
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico básico 0,90 503,1
187
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dimetil-benzofuran-4carboxílico ácido 1,05 500,2
188
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2-metil-benzofuran-4carboxílico ácido 1,05 486,2
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-(2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)]-[5-(3-cloro-fenil)2-metil-tiazol-4-il]-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
189
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,95 493,3
190
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,91 510,3
191
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin8-carboxílico básico 0,93 528,3
192
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico básico 0,92 494,3
193
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico básico 1,01 522,0
194
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico básico 0,97 503,3
195
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-8-carboxílico básico 0,94 503,3
196
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-2-carboxílico básico 0,98 503,3
197
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico básico 0,83 498,3
198
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2carboxílico básico 0,84 512,3
199
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico básico 0,92 505,3
200
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3carboxílico básico 0,95 519,4
201
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico básico 0,87 491,2
202
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico básico 0,88 492,3
203
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico básico 0,83 492,3
204
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 5-fluoro-1-metil-1H-indol-2carboxílico básico 1,00 523,2
205
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,85 470,3
206
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-atil-5-metil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,89 484,3
207
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil} básico 0,81 484,3
amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4carboxílico
208
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4b][1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,89 516,3
209
3-Bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-benzamida básico 0,98 530,2
210
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-Cloro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-3-trifluorometil-benzamida básico 0,98 520,3
211
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-Cloro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-3-metoxi-benzamida básico 0,91 482,3
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-(2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il)]-[5-(3-fluoro-fenil)2-metil-tiazol-4-il]-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
212
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,83 496,1
213
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico básico 0,85 496,1
214
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,81 482,1
215
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2 básico 0,90 489,0
ilmetil}-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3carboxílico
216
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1b]tiazol-2-carboxílico básico 0,82 496,1
217
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1-etil-3-metil-1Hpirazol-4-carboxílico básico 0,80 468,2
218
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5-terc-butil-2-metil-2Hpirazol-3-carboxílico básico 0,95 496,2
219
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzotiazol-6carboxílico básico 0,85 493,1
220
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-4-carboxílico básico 0,83 487,1
221
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-Fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-5-metil-nicotinamida básico 0,81 451,1
222
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido isoquinolin-1carboxílico básico 0,94 487,1
223
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido isoquinolin-3carboxílico básico 0,93 487,1
224
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 4-hidroxi-quinolin-2-carboxílico básico 0,63 503,1
225
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-3-carboxílico básico 0,85 487,1
226
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-5-carboxílico básico 0,82 487,1
227
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1H-indazol-3carboxílico básico 0,86 476,1
228
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2carboxílico básico 0,99 517,1
229
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-2-carboxílico básico 0,96 487,2
230
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5-metoxi-1H-indol-2carboxílico básico 0,90 505,2
231
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1H-indol-4-carboxílico básico 0,85 475,1
232
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-6-carboxílico básico 0,82 487,1
233
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico básico 0,85 475
234
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico básico 0,85 505,2
235
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-Fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-2,3-dimetoxi-benzamida básico 0,90 496,2
236
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-fluoro-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico básico 0,91 512,1
237
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido isoquinolin-5carboxílico básico 0,81 487,2
238
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzo[1,2,3]tiadiazol5-carboxílico básico 0,89 494,1
239
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3carboxílico básico 0,92 477,1
240
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico básico 0,98 506,1
241
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-carboxílico básico 0,97 516,1
242
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-4carboxílico básico 0,89 480,1
243
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1-metil-1H-indol-5carboxílico básico 0,89 489,0
244
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-etil-5-metil-2Hpirazol-3-carboxílico básico 0,87 468,2
245
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico básico 0,82 476,1
246
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3carboxílico básico 0,90 489,7
247
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1-metil-5-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico básico 0,86 508,1
248
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-carboxílico básico 0,79 468,2
249
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-6carboxílico básico 0,77 476,3
250
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-terc-butil-5-metil-2Hpirazol-3-carboxílico básico 0,92 496,2
251
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol3-carboxílico básico 0,82 454,1
252
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico básico 0,83 454,1
253
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico básico 0,87 455,1
254
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 4-metil-tiazol-5carboxílico básico 0,82 456,9
255
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4carboxílico básico 0,85 455,1
256
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,89 494,2
257
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico básico 0,90 478,1
258
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-2carboxílico básico 0,92 493,1
259
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol4-carboxílico básico 0,77 454,1
260
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 7-fluoro-1H-indol-2carboxílico básico 0,93 493,1
261
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-trifluorometil-1H básico 0,61 544,0
benzoimidazol-5-carboxílico
262
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5-trifluorometoxi-1Hindol-2-carboxílico básico 0,98 559,1
263
3-Bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-benzamida básico 0,94 514,2
264
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-Fluoro-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-3-trifluorometil-benzamida básico 0,94 504,2
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-amino-5-m-toliltiazol-4-il)-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
265
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 0,84 474,3
266
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,81 491,2
267
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8carboxílico básico 0,83 509,4
268
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico básico 0,81 475,4
269
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil] básico 0,89 503,4
amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico
270
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico básico 0,85 484,4
271
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido quinolin-8-carboxílico básico 0,83 484,4
272
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido quinolin-2-carboxílico básico 0,87 484,4
273
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,74 479,3
274
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2carboxílico básico 0,74 493,3
275
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico básico 0,81 486,4
276
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3carboxílico básico 0,84 500,4
277
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico básico 0,78 472,4
278
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico básico 0,79 473,4
279
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil] básico 0,74 473,3
amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico
280
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 5-fluoro-1-metil-1H-indol-2carboxílico básico 0,89 504,4
281
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,75 451,3
282
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3carboxílico básico 0,78 465,4
283
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4carboxílico básico 0,72 465,4
284
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4b][1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,79 497,3
285
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-3bromo-benzamida básico 0,87 511,3
286
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-3trifluorometil-benzamida básico 0,88 501,4
287
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-3metoxi-benzamida básico 0,81 463,3
Partiendo de [2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-[(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
288
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3carboxílico básico 0,85 494,3
289
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,82 511,4
290
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-fluoro-4Hbenzo[1,3]dioxin-8-carboxílico básico 0,84 529,3
291
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico básico 0,82 495,3
292
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico básico 0,91 523,2
293
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido isoquinolin-1carboxílico básico 0,87 504,3
294
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-8-carboxílico básico 0,85 504,3
295
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido quinolin-2-carboxílico básico 0,88 504,3
296
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5 básico 0,75 499,3
carboxílico
297
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1b]tiazol-2-carboxílico básico 0,76 513,3
298
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3carboxílico básico 0,83 506,3
299
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3carboxílico básico 0,85 520,4
300
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico básico 0,79 492,3
301
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1H-indazol-3carboxílico básico 0,80 493,3
302
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 5-fluoro-1-metil-1Hindol-2-carboxílico básico 0,90 524,3
303
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol3-carboxílico básico 0,76 471,3
304
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2-etil-5-metil-2Hpirazol-3-carboxílico básico 0,80 485,3
305
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 1-etil-3-metil-1Hpirazol-4-carboxílico básico 0,73 485,3
306
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4b][1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,80 517,3
307
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-3-bromo-benzamida básico 0,88 531,3
308
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-3-metoxi-benzamida básico 0,82 483,5
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-2-aminometil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(3'-fluoro-5-metilbifenil-2-il)-metanona:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
309
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 5-metilsulfanil-tiofen-2carboxílico básico 1,00 480,9
310
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4b][1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,93 492,8
311
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico básico 0,92 464,0
312
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzofuran-2-carboxílico básico 1,00 469,0
313
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-5-carboxílico básico 1,00 486,0
314
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 1-metil-1H-indazol-3carboxílico básico 0,99 483,0
315
3-Etinil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metilbifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-benzamida básico 0,98 453,0
316
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-Fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]benzamida básico 0,96 429,1
317
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-Fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-2,5dimetoxi-benzamida básico 0,97 488,8
318
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2b;4,5-b']difuran-4-carboxílico básico 0,99 513,0
319
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-Fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-3,5dimetoxi-benzamida básico 0,97 488,8
320
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico básico 0,92 488,8
321
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico básico 0,89 469,0
322
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico básico 1,05 483,0
323
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzofuran-4-carboxílico básico 0,99 469,0
324
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico básico 0,97 471,0
325
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7carboxílico básico 0,97 471,0
326
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido quinolin-8-carboxílico básico 0,98 480,0
327
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico básico 1,00 470,0
B.4 Síntesis de derivados de amida carboxílica (procedimiento general III)
HH imagen21 R1
imagen21 R1 Nimagen4 N N
N H n AOn
B
5
A una solución del respectivo ácido carboxílico (0,036 mmol) en DMF (0,50 ml) se le agrega sucesivamente una solución de DIPEA (0,120 mmol) en DMF (0,20 ml) y una solución de TBTU (0,036 mmol) en DMF (0,30 ml). La mezcla obtenida se trata con una solución de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6
10 carboxílico (0,030 mmol) en DMF (0,50 ml). La mezcla se agita durante toda la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar el respectivo derivado de amida.
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
328
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico básico 0,74 479,1
329
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico básico 0,75 498,8
330
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-6carboxílico básico 0,85 491,9
B.5 Síntesis de derivados de amida carboxílica (procedimiento general IV)
HH imagen21 R1
imagen21 R1 Nimagen4 N N
N H n AOn
B
5
Al respectivo ácido carboxílico (0,135 mmol) se le agrega sucesivamente una solución de TBTU (0,150 mmol) en MeCN (0,50 ml) y DIPEA (0,750 mmol). Al cabo de 30 min, se agrega una solución del respectivo derivado de 3-aza-biciclo[3,1,0]hexano ([(1R*,2S*,5S*)-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico, [(1R*,2S*,5S*)-3-aza
10 biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico o [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico; 0,150 mmol) en DMF (0,50 ml). La mezcla se agita durante toda la noche y se purifica por HPLC prep. para proporcionar el respectivo derivado de amida.
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
331
((1R*,2S*,5S*)-3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2metil-tiazol-4-carbonil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil)-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico ácido 0,87 552,1
332
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1b]tiazol-5-carboxílico ácido 0,88 503,1
333
((1R*,2S*,5S*)-3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2metil-tiazol-4-carbonil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil)-amida del ácido benzofuran-4carboxílico ácido 1,01 532,1
334
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4carboxílico ácido 1,01 483,2
335
((1R*,2S*,5S*)-3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2metil-tiazol-4-carbonil}-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil)-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico ácido 0,99 550,1
336
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metiltiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico ácido 0,99 501,2
B.6 Síntesis de derivados de [(1R*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-arilo-fenil)metanona y [(1R*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-heterociclilo-fenil)-metanona (procedimiento general)
imagen4
Una solución del respectivo derivado de [(1R*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2bromo-fenil)-metanona (0,032 mmol) y el respectivo ácido aril-borónico (0,048 mmol) en una mezcla de etanol (0,20 ml) y tolueno (0,20 ml) se prepara por calentamiento suave. Se agrega una solución acuosa de Na2CO3 (2,0 M) y se burbujea una corriente de argón a través de la
5 mezcla. Luego de la adición de Pd(PPh3)4, la mezcla se calienta hasta 75ºC, se agita durante 20 h, se enfría hasta TA y se purifica por HPLC prep. para proporcionar el respectivo derivado de bifenilo.
Los productos heterociclilo-sustituidos se preparan por analogía, mediante el acoplamiento del respectivo bromuro de arilo con el respectivo ácido heterociclil-borónico en 10 DME como solvente. Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-4-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
337
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-bifenil-2-carbonil)-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,94 469,3
338
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,3
339
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3’-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 483,4
340
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-cloro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 503,3
341
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-metoxi-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 499,4
342
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-3’-trifluorometilbifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,98 537,4
343
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,4
344
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-isopropil-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 1,04 511,4
345
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-3’-trifluorometoxibifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 1,00 553,2
346
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-5-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,3
347
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4’-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 483,4
348
[(1R*,2S*,5S*)-3-(5,2’,3’-trimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 1,00 497,4
349
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-5,3’-dimetil-bifenil2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 501,4
350
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-4-metil-benzoil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,3 básico 0,92 527,4
dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
351
{(1R*,2S*,5S*)-3-[4-metil-2-(4-metil-tiofen-2-il)benzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,97 489,1
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
352
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4-metil-bifenil-2-carbonil)-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,94 469,1
353
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-fluoro-4-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,1
354
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4,3’-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 483,2
355
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-cloro-4-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 503,1
356
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-metoxi-4-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 499,1
357
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-fluoro-4-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,1
358
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4,4’-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 483,1
359
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-4,3’-dimetil-bifenil2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 501,1
360
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-5-metil-benzoil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,92 527,0
361
{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-metil-2-(4-metil-tiofen-2-il)benzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,98 488,9
Partiendo de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-3-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico:
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
362
[(1R*,2S*,5S*)-3-(6-metil-bifenil-2-carbonil)-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,94 469,0
363
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-fluoro-6-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,0
364
[(1R*,2S*,5S*)-3-(6,3'-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,97 483,0
365
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-cloro-6-metil-bifenil-2-carbonil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,97 502,9
366
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-metoxi-6-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,93 499,0
367
[(1R*,2S*,5S*)-3-(6-metil-3'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,98 536,9
368
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-6-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,94 487,0
369
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-ciano-6-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,89 494,0
370
[(1R*,2S*,5S*)-3-(6-metil-3'-trifluorometoxibifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-carboxílico básico 0,99 552,9
371
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-fluoro-6-metil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,93 487,0
372
[(1R*,2S*,5S*)-3-(6,4'-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,97 483,0
373
[(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-fluoro-6,3'-dimetil-bifenil-2carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,97 501,0
374
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-metil-benzoil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,3 básico 0,92 527,0
dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico
375
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3-metil-2-piridin-3-il-benzoil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,80 470,0
376
{(1R*,2S*,5S*)-3-[3-metil-2-(4-metil-tiofen-2-il)benzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,96 488,8
377
{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(1H-indol-5-il)-3-metilbenzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,90 508,0
378
[(1R*,2S*,5S*)-3-(3-metil-2-pirimidin-5-ilbenzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,77 471,0
B.7 Síntesis de derivados de [(1R*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3-il]-(2-etinil-fenil)metanona (procedimiento general)
H imagen21 H
imagen21 N
R1 NR1 N
N On
On Br
R'
5
Se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (0,51 mg) a una mezcla de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-4-metilbenzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico (0,036 mmol), yoduro de cobre (I) (0,20 mg) y NEt3 (0,30 ml) en THF (0,10 ml) bajo
10 nitrógeno. Al cabo de 1 min, se añade el respectivo alquino (0,079 mmol) y la mezcla se calienta hasta 80ºC durante 2 h. Se agrega tolueno (0,10 ml), otra porción del respectivo alquino (0,108 mmol) y más Pd(PPh3)2Cl2 (0,51 mg). La mezcla se calienta hasta 80ºC durante 2 h, se enfría hasta TA y se purifica por HPLC prep. para proporcionar el respectivo producto.
Ejemplo
Nombre LC-MS
eluyente
tR [min] [M+H]+
379
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ciclopropiletinil-4-metilbenzoil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,93 457,1
380
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-but-1-inil-4-metil-benzoil)3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 0,93 445,3
381
{(1R*,2S*,5S*)-3-[4-metil-2-(4-metil-pent-1inil)-benzoil]-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico básico 1,01 473,4
B.8 Separación de racematos por cromatografía en fases estacionarias quirales (procedimiento general)
La respectiva mezcla de enantiómeros se separa por HPLC quiral usando la respectiva
columna y el respectivo eluyente para proporcionar el respectivo producto en forma altamente
enriquecida de manera enantiomérica.
Ejemplo
Nombre HPLC
Columna
Eluyente tR [min]
382
[(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico ChiralCel OD 20 x 250 mm 10 µm hexano/EtOH 80/20 13,0 (ent.: 17,9)
383
{(1R,2S,5S)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2metil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico ChiralCel OD 20 x 250 mm 10 µm hexano/EtOH 80/20 14,5 (ent.: 16,8)
384
[(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5carboxílico ChiralCel OD 4,6 x 250 mm 10 µm hexano/EtOH 90/10 17,5 (ent.: 21,7)
B.9 Ejemplo 385: [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Se agrega TBTU (0,19 mmol) a una solución de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (0,16 mmol), ácido 2-bromo5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico (0,16 mmol) y DIPEA (0,40 mmol) en DCM (2,50 ml). La mezcla se agita durante 2 h a TA, se lava dos veces con agua, dos veces con solución acuosa de ácido cítrico (10%), una vez con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una vez con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para proporcionar el producto en bruto, el cual se purifica por cromatografía (DCM/MeOH 19/1). LC-MS (básico): tR = 0,94 min; [M+H]+ = 556,0.
B.10 Ejemplo 386: [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-2-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico
Se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (0,65 mg) a una mezcla de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico (0,054 mmol), yoduro de cobre (I) (0,26 mg) y NEt3 (0,60 ml) en THF (0,30 ml) bajo nitrógeno. Al cabo de 1 min, se añade etiniltrimetilsilano (0,108 mmol). La mezcla se calienta hasta 80ºC durante 3,5 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía (DCM/MeOH 19/1) para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 574,5.
B.11 Ejemplo 387: {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico
Se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (0,65 mg) a una mezcla de [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-m-toliltiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol5-carboxílico (0,054 mmol), yoduro de cobre (I) (0,26 mg) y NEt3 (0,60 ml) en THF (0,30 ml) bajo nitrógeno. Al cabo de 1 min, se añade 2-propin-1-ol (0,108 mmol). La mezcla se calienta hasta 80ºC durante 3,5 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía (DCM/MeOH 19/1) para proporcionar el producto deseado. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 532,3.
B.12 Ejemplo 388: [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-etil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Una solución de [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-2-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (0,017 mmol) en EtOH (1,0 ml) se trata sucesivamente con fluoruro de tetrabutilamonio hidrato (0,017 mmol) y Pd/C (10%, 10 mg) y se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes al vacío, se obtiene un producto en bruto, el cual se purifica por cromatografía (EtOAc/heptano 2/1). LC-MS (básico): tR = 0,92 min; [M+H]+ = 506,1.
B.13 Ejemplo 389: {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-propil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5carboxílico
Una solución de {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (0,033 mmol) en EtOH (1,0 ml) se trata con Pd/C (10%, 10 mg) y se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 6 h. Se agrega más Pd/C (10%, 10 mg) y la mezcla se agita a TA bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 16 h. Luego del filtrado a través de celite y la eliminación de los solventes al vacío, se obtiene el producto deseado. LC-MS (básico): tR = 0,79 min; [M+H]+ = 536,1.
B.14 Ejemplo 390: [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Se agrega TBTU (0,058 mmol) a una solución de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (0,048 mmol), ácido 5-mtolil-tiazol-4-carboxílico (0,048 mmol) y DIPEA (0,12 mmol) en DCM (1,00 ml). La mezcla se agita durante 2 h a TA, se lava dos veces con agua, dos veces con solución acuosa de ácido cítrico (10%), una vez con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una vez con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para proporcionar el producto en bruto, el cual se purifica por cromatografía (DCM/MeOH 19/1). LC-MS (básico): tR = 0,83 min; [M+H]+ = 478,1.
B.15 Ejemplo 391: [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico
Se agrega TBTU (0,058 mmol) a una solución de [(1R*,2S*,5S*)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (0,048 mmol), ácido 2metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico (0,048 mmol) y DIPEA (0,12 mmol) en DCM (1,00 ml). La mezcla se agita durante 2 h a TA, se lava dos veces con agua, dos veces con solución acuosa de ácido cítrico (10%), una vez con solución acuosa saturada de NaHCO3 y una vez con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para proporcionar el producto en bruto, el cual se purifica por cromatografía (DCM/MeOH 19/1). LC-MS (básico): tR = 0,91 min; [M+H]+ = 508,2.
II. Ensayos biológicos Ensayo in vitro
La actividad antagonista del receptor de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente método experimental. Método experimental: Mediciones del calcio intracelular:
Se cultivan células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina 1 humano y el receptor de orexina 2 humano, respectivamente, en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 µg/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 10% de suelo fetal bovino (FCS) inactivado. Las células se siembran a razón de 80.000 células/cavidad en placas estériles de fondo transparente negras de 96 cavidades (Costar) que han sido recubiertas previamente con 1% de gelatina en solución de sal equilibrada de Hanks (HBSS). Todos los reactivos son de Gibco BRL. Las placas sembradas se incuban durante toda la noche a 37ºC en 5% de CO2.
La orexina A humana como agonista se prepara como 1 mM de solución madre en MeOH:agua (1:1), diluido en HBSS que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA) y 2 mM de HEPES para usar en el ensayo a una concentración final de 10 nM.
Los antagonistas se preparan como 10 mM de solución madre en DMSO, luego se diluyen en placas de 96 cavidades, primero en DMSO, luego en HBSS que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA) y 2 mM de HEPES.
El día del ensayo, se agrega a cada cavidad 100 µl de medio de carga (HBSS que contiene 1% de FCS, 2 mM de HEPES, 5 mM de probenecid (Sigma) y 3 µM del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (1 mM de solución madre en DMSO con 10% de ácido plurónico) (Molecular Probes).
Las placas de 96 cavidades se incuban durante 60 min a 37ºC en 5% de CO2. La solución de carga luego se aspira y las células se lavan 3 veces con 200 µl de HBSS que contiene 2,5 mM de probenecid, 0,1% de BSA, 2 mM de HEPES. Se deja 100 µl del mismo tampón en cada cavidad.
5 Dentro del lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices), se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 50 µl, se incuban durante 20 min y finalmente se agrega 100 µl de agonista. La fluorescencia se mide para cada cavidad a intervalos de 1 segundo, y la altura de cada pico de fluorescencia se compara con la altura del pico de fluorescencia inducido por 10 nM de orexina A con tampón en lugar del antagonista.
10 Para cada antagonista, se determina el valor de IC50 (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta agonista). La actividad antagonista (valor IC50) de todos los compuestos ejemplificados está por debajo de 1000 nM con respecto al receptor de OX1 y/o OX2. Los valores de IC50 de los 365 compuestos ejemplificados están en el rango de 5-9992 nM con un promedio de 728 nM con respecto al receptor de OX1. Los valores de IC50 de todos los
15 compuestos ejemplificados están en el rango de 2-4055 nM con un promedio de 187 nM con respecto al receptor de OX2. La actividad antagonista de compuestos seleccionados se muestra en la Tabla 1. Tabla 1
Compuesto
IC50 de OX1 (nM) IC50 de OX2 (nM)
3
158 348
8
994 96
16
143 33
30
1215 32
31
240 51
32
2964 91
33
2173 94
42
237 50
60
596 76
64
162 242
74
99 16
82
864 50
100
1296 80
108
131 101
114
93 124
125
98 102
141
76 14
143
507 17
146
54 55
154
201 237
178
43 33
179
237 76
181
90 154
182
241 196
203
42 92
214
37 17
242
963 59
256
111 14
274
31 87
284
33 15
318
196 114
325
346 40
333
954 172
336
141 48
350
110 194
376
194 158
379
373 61
383
22 12
387
23 85
389
19 17

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    B
    5 Fórmula (I) en la que X representa C(O) o SO2; A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan
    10 independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), trimetilsilil-etinilo, cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que
    15 los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), metoxi-alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno; o B representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;
    o A y B juntos representan un grupo tricíclico; n representa 0 o 1;
    20 R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), alquil(C1-4)tio, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, COOR2 y C(O)NR2R3; o R1 representa un grupo heterociclil-etenilo, heterociclil
    25 alquilo(C1-4) o ariloxi-alquilo(C1-4), en el que dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos en la porción arilo o heterociclilo, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 4-oxo-4H-cromenilo,
    30 2H-cromenilo, cromanilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, morfolin4-il-fenilo, piperazin-1-il-fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazinilo o 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b’]difuranilo, en el que dichos grupos
    imagen2
    no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); y
    5 R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula general (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los centros estereogénicos se encuentran en configuración relativa cis
    R1
    n
    B
    10
    Fórmula general (Ia);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que
    15 X representa C(O) o SO2; A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno;
    20 B representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4), trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3, C(O)NR2R3 y halógeno;
    25 o A y B juntos representan un grupo tricíclico; n representa 0 o 1; R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4),
    30 halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR2R3, N(R2)C(O)R3 y C(O)NR2R3; o R1 representa un grupo heterociclil-etenilo, heterociclil-alquilo(C1-4) o ariloxi-alquilo(C1-4), en el que dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos en la porción arilo o heterociclilo, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y NR2R3; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o 4-oxo-4H-cromenilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos en el anillo aromático con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo(C1-4); y R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-4);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que A representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y NR2R3; B representa arilo, en el que el arilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A representa un grupo oxazolilo, tiazolilo, pirimidilo o pirazinilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y NR2R3; B representa fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está independientemente mono-o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno; y R1 representa un grupo fenilo, naftilo, benzofuranilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo o benzotiofenilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo o 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X representa C(O);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n representa 1;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en el que A representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alquinilo(C2-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxialquinilo(C2-6), cicloalquil(C3-6)-etinilo, alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 6 a 8, en el que B representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), ciano, trifluorometilo, NR2R3 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 6 a 9, en el que R1 representa arilo o heterociclilo, en el que el arilo o heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo y COOR2; o R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 4Hbenzo[1,3]dioxinilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo o 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[1,2-b;4,5-b’]difuranilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están independientemente mono-o di-sustituidos, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 6 a 10, en el que A representa arilo, en el que el arilo no está sustituido o está mono-sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), cicloalquil(C3-6)-etinilo o halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 6 a 10, donde A representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está mono-sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o 6 a 12, en el que B representa fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está independientemente mono-, di
    o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 6 a 13, en el que R1 representa heterociclilo, en el que el heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno y trifluorometilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 6 a 13, en el que R1 representa arilo, en el que el arilo no está sustituido o está independientemente mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, hidroxi, ciano y trifluorometilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 6 a 13, en el que R1 representa un grupo 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4) y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 6 a 14, en el que, en caso de que R1 represente heterociclilo, dicho heterociclilo es un grupo imidazo[2,1b]tiazolilo o imidazo[1,2-a]piridilo, en el que dichos grupos no están sustituidos o están mono-sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), halógeno y trifluorometilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 a 10, o 12 a 17, en el que, en caso de que A represente heterociclilo, dicho heterociclilo es un grupo tiazol, el cual no está sustituido o está mono-sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-4), hidroxi-alquilo(C1-4), hidroxi-alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-4), NR2R3 y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluoro-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico;
    {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-benzoil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-fluoren-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-fenil-pirazin-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-piridin-3-il-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-etil-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-(2-metil-5m-tolil-tiazol-4-il)-metanona; {(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-[5-(4fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona; {(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-(2-metil-5-m
    tolil-tiazol-4-il)-metanona;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido naftalen-2-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido naftalen-1-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 1H-indol-5-carboxílico;
    2-hidroxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido furan-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 3,5-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;
    2,4-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2
    ilmetil]-benzamida;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 3H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;
    6-isobutil-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-nicotinamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxina-5-carboxílico; 3-bromo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3trifluorometil-benzamida; 3-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 3-fluoro-4-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 3,4-dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2-cloro-4,5-difluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-benzamida; 2-fluoro-5-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida;
    3-fluoro-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 5-fluoro-2-metoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 2-cloro-3-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2,5-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 3,4-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2,5-dimetoxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; éster metílico del ácido N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-isoftalámico; 2-cloro-4-fluoro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 2-cloro-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 3,5-dicloro-4-hidroxi-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-benzamida; 2,4-dicloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 4-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]3-trifluorometil-benzamida; 4-metoxi-2-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 4-etil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-metoxi-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; 3,5-dimetil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-benzamida; 5-bromo-2-cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida;
    3-ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-ciano-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 4-cloro-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 3-yodo-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]benzamida; 2-bromo-3-metil-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil]-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3,5-trimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-trifluorometil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2H-cromeno-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido croman-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; 3-bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-3trifluorometil-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-3metoxi-benzamida; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 4-metoxi-quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; 3-bromo-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex2-ilmetil}-benzamida;
    N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-trifluorometil-benzamida; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido quinolin-8-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-2-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3bromo-benzamida; N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-3metoxi-benzamida; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido quinolin-8-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 1H-indazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-tieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-carboxílico; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-bromo-benzamida; N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-amino-5-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}3-metoxi-benzamida;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-cloro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-metoxi-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-metil-3’-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-fluoro-5-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-5,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-metil-2-(4-metil-tiofen-2-il)-benzoil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-fluoro-4,3’-dimetil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido
    2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-fluoro-6-metil-bifenil-2-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ciclopropiletinil-4-metil-benzoil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico;
    [(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida
    del
    ácido benzofuran-4-carboxílico;
    {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}-amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [(1R,2S,5S)-3-(2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-bromo-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-2-trimetilsilaniletinil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-etil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-hidroxi-propil)-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico; y [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-metoxi-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  20. 20.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usar como medicamento.
  21. 21.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en trastornos distímicos, del humor, psicóticos y de la
    ansiedad; diabetes y trastornos de apetito, gusto, alimentación o bebida; enfermedades hipotalámicas; alteración del ritmo biológico y circadiano; todo tipo de trastornos del sueño; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, que incluyen dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnios; síndromes relacionados con el estrés; hipertrofia prostática benigna; todo tipo de uso y abuso de sustancias psicoactivas; todo tipo de demencia y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y demás enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexina en general.
  22. 22.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dichos trastornos del sueño comprenden todo tipo de insomnio, narcolepsia y demás trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño; síndrome de las piernas inquietas; apneas del sueño; síndrome de jet-lag; síndrome del trabajo en turnos, síndrome de fase de sueño demorada o avanzada o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos.
  23. 23.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dichas disfunciones cognitivas comprenden déficits en todo tipo de función de la atención, el aprendizaje y la memoria que se producen en forma transitoria o crónica en el adulto joven o en la población geriátrica sanos normales, y además que se producen en forma transitoria o crónica en los trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunes.
  24. 24.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dichos trastornos de la alimentación comprenden disfunción metabólica; control del apetito desregulado; obesidades compulsivas; emeto-bulimia o anorexia nerviosa.
  25. 25.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho uso y abuso de sustancias psicoactivas comprenden todo tipo de adicciones psicológicas o físicas y su tolerancia relacionada y componentes de dependencia.
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