TW200823227A - 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives - Google Patents

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hex
carboxylic acid
nitro
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Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Markus Gude
Ralf Koberstein
David Lehmann
Thierry Sifferlen
Daniel Trachsel
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

200823227 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎式（1) 3_氮_雙環并[31〇]己烷衍生物，及 其作為醫藥之用途。本發明亦關於一些相關方面，包括製 備此等化合物之方法，含有一或多種式①化合物之醫藥組 合物，及尤其是其作為奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑之用途。 【先前技術】 奥瑞辛類（Orexins)(奥瑞辛a或οχ-Α與奥瑞辛b或〇χ-Β)為 在1998年由兩個研究團體所發現之新穎神經肽，奥瑞辛a 為33胺基酸肽，而奥瑞辛B為28胺基酸肽（Sakurai τ.等人，c⑷， 1998’ 92’ 573-585)。奥瑞辛係在側面下丘腦之不連續神經元中 產生，並結合至&蛋白質偶合受體（0X!與OX?受體）。奥瑞 辛-1文體（0X〗）係對0X-A具選擇性，而奥瑞辛-2受體（〇&) 係能夠結合0X-A以及0X_B。已發現奥瑞辛會在大白鼠中刺 激食物消耗，這指出關於此等肽在會調節進食行為之中樞 回饋機制中作為介體之生理學角色（Sakurai τ.等人，cdi，η%， 92,573-585)。另-方面，亦發現奥瑞辛會調節睡眠與易醒狀 態，開啟對於發作性睡病以及失眠症及其他睡眠病症之潛 在新穎治療途徑（Chemelli R.M·等人，Cell，1999, 98, 437-451)。 奥瑞辛受體係被發現於哺乳動物腦部中，且可在病理學 疾病中具有許多關聯性，如自文獻上已知。 本發明係提们.氮·雙環并⑽]己料生物，其係為人類 奥瑞辛受體之非肽拮抗劑。此等化合物在精神病學與神經 病症中’於例如進食病症、飲食病症、睡眠病症或認知機 125220 200823227 此p早礙之治療上，係特別具有潛在料。直到現在，已知 數種低分子量化合物具有無論是專—性地拮抗〇Χι或叫 或同時拮抗兩種受體之潛力。可作為奥瑞辛受體拮抗劑使 用之八氫吡啶衍生物，係揭示於w〇 2〇_6搬中。 【發明内容】 本發明係首次描述3.氮.雙環并⑽]己烧衍生物作為奥瑞 辛受體拮抗劑。
1)本發明之第一方面係包括式①化合物
η
R1 式(I) 其中 X表示C(O)或so2 ; A表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci _4) 烷基、（C3_6)環烷基、（C2-6)快基、羥基-(Ch)烧基、羥基-(C2_6) 炔基、三甲基矽烷基-乙炔基、（C3-6)環烷基-乙炔基、（q4) 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、n(r2)c(o)r3、 C(0)NR2R3 及鹵素； B表示氫原子或芳基-或雜環基-，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立 選自包括(A-4)烷基、（C3_6)環烷基、（(：卜4)烷氧基、甲氧基 -(c卜4)烧氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、nr2r3、 125220 200823227 1^2)<：(0取3、〇：(〇)服2113及鹵素；或6表示2,3-二氫-苯并[1，4] 二氧陸圜烯基； 或A與B—起表示三環狀基團； η表示0或1 ; R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Ch)烧基、（c2-6)炔基、（c3_6)環烧基、（C卜4)烧氧基、（Ch) 烧硫基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、 N(R2 )C(0)R3、COOR2及C(0)Nr2R3 ;或Ri表示雜環基_乙烯基… 雜環基烷基或芳氧基-(Cl-4)烷基_，該基團係為未經取 代或在芳基-或雜環基-部份上獨立地經單-或二-取代，其 中取代基係獨立選自包括（Cl-4)烷基、（Cl-4)烷氧基、鹵素、 三氟甲基、三氟曱氧基及NR2R3 ;或R1表示2,3-二氫-苯并呋 喃基-、苯并[1，3]二氧伍圜烯基-、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜 烯基-、基-4H-咬烯基_、2H』克稀基、咬基_、4H-苯并[1，3] 二氧陸圜烯基-、2,3-二氫-P塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯基-、 嗎福啉_4_基-苯基-、六氫吡_小基_苯基-、3,4-二氫·2H_苯并 [l，4]p号啡基_、3,基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]号呼基·或2,3,6,7-四 氫-苯并[l，2-b ; 4,5-b’]二呋喃基-，其中該基團係為未經取代 或獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括 (Ci -4)烧基、（C! _ 4)烧氧基及鹵素； R2表示氫或（Ch)烧基；且 R3表示氫或（C! _4)烷基。 式（I)化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如 125220 200823227 一或多個不對稱碳原子。於 、建或壤上之取代基可以順式- (=Z-)或反式（=E-)形式存在， 乂順式 4非另有指明。因此，式 合物可以立體異構物之混人 ^ ^立許里谨物夕a 或較佳以純立體異構物存 在。立體異構物之混合物可 …、口日此藝者已知之方式合雜。 對式（I)化合物之任何招盤 仃扣％，應明瞭亦指稱式（I)化合物之 鹽（尤其是藥學上可接受之^ 物 之I )，個別按適當與權宜方式。 ”藥學上可接受之鹽”一句总此A ^ ^ ^ 係扎無毒性無機或有機酸及/
。可參考"驗性藥物之鹽選擇，,，UPW(1986)， 33，201-217。 溴基或碘基，較佳為氟 "_素"一詞係意謂氟基、氯基、 基或氯基。 "(Ch)烷基”一詞，單獨或併用，係意謂具有…個碳原 子之直鏈或分枝鏈炫基。(U烧基之實例為甲基、乙基、 丙基、異丙基、正-丁其、g 丁贫 ^ 丁基異丁基、第二-丁基或第三-丁基。 較佳為甲基與乙基。 (烷基一列，單獨或併用，係意謂具有3至6個碳 原子之％烧基。（c3.6)環烧基之實例為環丙基、環丁基、環 戊基或環己基。較佳為環丙基。 "(c丨·4)烷氧基’’ 一詞，單獨或併用，係意謂式)烷基 之基團’其中”(Ci4)烷基"一詞具有先前所予之意義，譬如 I氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁 氧基第一-丁氧基或第三—丁氧基。較佳為甲氧基與乙氧基。 ―方基一岡，單獨或併用，係意謂苯基或萘基。較佳為 苯基。芳基可為未經取代或獨立地經單_，二-或三取代，其 125220 200823227 中取代基係獨立選自包括（Cbd烷基、（C3_6)環烷基、（C2-6) 炔基、羥基-(Cn)烷基、羥基-(c2_6)炔基、三甲基矽烷基-乙炔基、（C3_6)環烷基-乙炔基、（(^_4)烷氧基、三氤甲基、 三氟甲氧基、甲氧基-(Cn)烷氧基、氰基、（C丨_4)烷硫基、 羥基、COOR2、NR2R3、n(r2)c(o)r3、c(o)nr2r3及鹵素。 若nAf’表示”芳基"，則此術語較佳係意謂上文所提及之基 團，其係為未經取代或獨立地經單-或二-取代，其中取代 基係獨立選自包括（C卜4)烷基、（c3_6)環烷基、（c2_6)炔基、 羥基-(Ch)烧基、羥基-(c2_6)炔基、三甲基矽烷基_乙炔基、 (C3·6)環烷基·乙炔基、（(^_4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧 基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R4 _素。取代基尤其是 獨立選自包括（Ci·4)烷基、（c^6)環烷基、（Ci-4)烷氧基、三 氣甲基、二氟甲氧基、NR2R3、n(r2)c(〇)r3、。(〇)娜2^3及鹵 素。其中’’A”表示”芳基”之尤佳實例為未經取代或經單取代 一項具體實施例中，
125220 之苯基，其中取代基為（Ci·4)烷基。於另 其中ΠΑΠ表示π芳基”之尤佳實例為單_ ; 中一個取代基係選自包括（C2 6)炔基 •10· 200823227 基Μ-甲基苯基及2_(異丁基_乙炔基）冰甲基苯基。 I β表示务基”，則此術語較佳係意謂上文所提及之基 團，其係為未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取 代基係獨立選自包括（ci_4)烷基、（C3-6)環烷基、（(^_4)烷氧 基、甲氧基-(C卜4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 H3、Ν(κ2)<::(0)κ3、c(0)nr2r3及鹵素。取代基尤其是獨立 選自包括（Ch)烧基、（(：3_6)環烷基、（q_4)烧氧基、三氟曱 基、二氟甲氧基、NR2R3、n(r2)c(〇)r3、c(〇)nr2r3& 鹵素。 其中B表不”芳基”之較佳實例為未經取代或獨立地經單_， 一-或二取代之苯基（較佳為單取代之苯基），其中取代基係 獨立選自包括（Ci_4)烧基、（C!-4)烧氧基、三氟甲基及鹵素。 除了上文所提及之取代基以外，取代基，，B，，係連接至取代基 "A" °其中”B”表示，，芳基”之實例為苯基、2-甲基苯基、3_甲 基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、4-乙基苯基、3_異丙基苯基、2-甲氧苯基、3-曱氧苯基、4-曱 氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、‘氟苯基、2_氯苯基、3_氯苯 基、4_氯苯基、2_三氟甲基苯基、3•三氟甲基苯基、4•三氟 甲基苯基、3_三氟甲氧基苯基、‘氟基-3-甲基苯基、3-氰基 苯基及3-(2-甲氧基乙氧基)_苯基。 右"A”與’’B”均表示，，芳基，，，則組合"A_B，，較佳係意謂聯苯 基’其對於”A”係為未經取代或獨立地經單-或二_取代，而 對於”B”為未經取代或經單-，二-或三取代，其中取代基係 獨立選自包括（c卜j烧基、（cv6)環烷基、（Ci 4)烧氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、C(0)NR2R3及鹵 125220 11 200823227
其中” A”與” B"均表示”芳基”之較佳實例為聯笨基立 對於"A"料未經取代或獨立地經單_或二_取代，而對㈣ 為未經取代或經單·，二·或三取代，其中取代基係獨_自 包括（Cl —4 )院基、（Ch )烧氧基、三氧甲基及齒素。立令"A" 與”B"均表示，，芳基”之尤佳實例為聯苯基，其對於,,A”你為 未經取代或被甲基單取代，而對於” b ”為未經取代或經單_， 二^或三取代’其中取代基係獨立選自包括（CH)烷基、％ 烧氧基、三氟甲基及鹵素。
而其中在上文實例中，表示”ΑΠ之苯環亦可進一步被甲基單 取代。 若R表示’’芳基” ’則此術語較佳係意謂上文所提及之基 團’其係為未經取代或獨立地經單_，二-或三取代，其中取 代基係獨立選自包括（Cl_4)烷基、（C2-6)炔基、（c3 6)環烷基、 (Ci ·4)燒氧基、（q _4)烧硫基、鹵素、輕基、氰基、三氟曱基、 三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、COOR2及 C(〇)NR2R3。取 代基尤其是獨立選自包括（Cl_4)烷基、（c3 6)環烷基、（Ci-4) 烧氧基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、nr2r3、 N(R2)C(〇)R3及c(0)NR2R3。其中”R1 ”表示”芳基”之較佳實例 125220 -12- 200823227
為未經取代或獨立地經單·，二^三取代之苯基（較佳 取代之苯基），其中取代基係獨立選自包括(Ch戚基、 烷氧基、函素、經基、氰基、三氟甲基、三就甲氧基及 COOR其中R表π彡基"之實例為苯基、茶基、域基％一 2就苯基、3-漠基-6-氯苯基、2_氯基咎三氟甲基苯基、2_氯 =基、4_乳苯基、2,4_二氯苯基、3,4_二氯苯基、2_氯基+氣 本基、2-氯基-3-氟苯基、2-氣基}甲基苯基、3_氯基甲基 苯基、4-氟苯基、2-氟基甲基笨基、3-氟基_2·甲基苯基、 3省基-6-甲氧苯基、3_氟基_4_甲氧苯基、2,基-%甲基苯基、 2·漠基各甲基苯基、2,5_二甲基苯基、3,4二甲基苯基、％ 二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧苯基、3_曱基|甲氧苯基、4_乙 基苯基、4-第三-丁基苯基、2_羥笨基、3_羥苯基、>甲氧苯 基、4-甲氧苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4_二甲氧基苯基、3,‘ 一甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,5_二甲氧基苯基、3,5· 二氯-4-羥苯基、3-碘苯基、3_溴苯基、3_氰基苯基、4_氰基苯 基、3-乙炔基苯基、4·甲基-3·三氟曱基苯基、4-甲氧基j三 鼠甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4_三氟甲基-苯基、3·甲氧羰 基苯基及4-二甲胺基苯基。 ’’芳氧基-(cw)烷基”一詞係意謂如前文定義之（Ci 4)烷 基，其中一個氫原子已被式芳基_〇_之基團取代，其中，，芳 基具有如Θ文定義之意義，且係為未經取代或獨立地經單_ 或二-取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci4)烧基、（Ci4) 烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基及撤2尺3。其中Rl 表不π芳氧基-(Ch)烷基”之實例為莕么基氧基_甲基、2_甲氧 125220 -13 - 200823227 基-苯氧基-甲基及3-甲氧基-笨氧基-甲基。 ”雜環基”一詞，單獨或併用，係意謂5_至1〇_員單環狀或 雙環狀芳族環，含有例如丨，2或3個選自氧、氮及硫之雜原 子’其可為相同或不同。此種雜環基之實例為吱喃基、口号 唑基、異吟唑基、嘮二唑基、噻吩基、嘧唑基、異噻唑基、 魂一峻基、Τ7比略基、味。坐基、ρ比嗤基、三唾基、峨唆基、 唯°定基、塔畊基W比畊基、吲噪基、異吲噪基、苯并吱喃 基、異苯并咬喃基、苯并硫苯基、4丨σ坐基、苯并Π米吐基、 苯并噚唑基、苯并異嘮唑基、苯并嘍唑基、苯并三唑基、 苯并哼二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喑啶 基、哮琳基、ρ奎嗅淋基、ρ奎嘆琳基、吹哨·基、ρ比唾并[丨，5-a] 吡啶基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基或咪唑并 [2，l-b]嘧唑基。上文所提及之雜環基亦可獨立地經單_，二_ 或三取代，其中取代基係獨立選自包括（Cw)烷基、（C^6) 環烷基、（C2_6)快基、羥基-(Ch)烧基、羥基-(C2_6)块基、三 甲基石夕烧基乙快基、（C3 ·6)環烧基-乙炔基、（C! _4)烧氧基、 三氟甲基、三氟曱氡基、甲氧基-((：卜4)烷氧基、氰基、（Cl_4) 烷硫基、羥基、COOR2、NR2R3、n(r2)c(o)r3、C(0)NR2R3 及 鹵素。 若”A”表示’’雜環基”，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或獨立地經單-或二-取代（較佳為未 經取代或經單取代），其中取代基係獨立選自包括（C1M)烷 基、（C3_6)環烷基、（C2-6)快基、羥基-(Ch)烧基、羥基_(C2_6) 炔基、三甲基矽烷基-乙炔基、（C3-6)環烷基-乙炔基、（Cw) 125220 -14- 200823227 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、m2R3、n(r2k(c^r3、 c(o)nr2r3及自素。取代基尤其是獨立選自包括U烧基、 (c3 _ 6)環烷基、（cv 4)烷氧基、三氟曱基、三 〜，素。於另一項二 取代基係獨立選自包括（Ch)烧基、經基烧基、經基 -(Cw)炔基、三曱基矽烷基·乙炔基、（Ci 4)烧氧基、皿-及鹵素。在進一步較佳具體實施例中，若”A，，表示"雜環基，，， ,則此術語係意謂如上文定義之5-至6-員單環狀雜環基，其係 、為^經取代或獨立地經單-或二-取代（較佳為未經取代或 經單取代）’其中取代基係獨立選自包括（U烧基、經基 -(Ch)烧基、羥基炔基、三甲基矽烷基_乙炔基、（CH) 烷氧基、NR2R3及自素。其中” A”表示，，雜環基,，之較佳實例 為未經取代或經單取代之如上文提及之雜環基（較佳為遠 唾基’尤佳為遠唾冬基），其中取代基係選自⑥·4戚基、 (1 4)烧氧基齒素（尤其是溴基）及NR2 R3 (取代基尤其是選 (自（1 4)烷基舁顺R3 )。於另一項具體實施例中，取代基係 選自經基U燒基與經基_(C2-6)炔基。除了上文所提及之 取代基以外，取代基” A”亦被取代基”B”取代，而其中若B 表不芳基或雜％基，則B較佳係以鄰位連接至基團X之連接 其中"A”表示，，雜環基，，且取代基之一係以”B”表示之特定 實例為：
125220 -15- 200823227 進一步特定實例為：
若”B"表示’’雜環基π，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或獨立地經單_，二-或三取代（較佳 為單-或二-取代），其中取代基係獨立選自包括（Ci 4)烷基、 (C3-6)環烷基、（〇ν4)烧氧基、曱氧基-(Ch)烧氧基、氰基、 三氟甲基、三氟曱氧基、nr2r3、n(r2)c(o)r3、c(o)nr2r3 及鹵素。取代基尤其是獨立選自包括（C1-4)烷基、（c3-6)環烷 基、（q-4)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、NR2R3、 n(r2)c(o)r3、c(0)NR2R3及鹵素。除了上文所提及之取代基 以外’取代基"B”係連接至取代基”A”。其中”B”表示”雜環 基’’之實例為p比。坐基（尤其是2-甲基4比唾-5-基或被°坐-5-基）、 外匕啶基（尤其是3-吡啶基）、噻吩基（尤其是4-甲基-意吩-2-基） 125220 -16- 200823227 及碟ϋ坐基（尤其是2-胺基ϊτ塞σ坐-4_基）。 i 若R1表示”雜環基”，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或獨立地經單_，二-或三取代（較佳 為未經取代或經單取代），其中取代基係獨立選自包括 (Ch)烧基、（C2-6)炔基、（c3_6)環烷基、（Ci 4彼氧基、（U 烷硫基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、皿2圮、 N(R2)C(0)R3、COOR2及C(0)nr2r3。取代基尤其是獨立選自包 括（¢^4)烧基、（C3_6)環烷基、（Cl_4)烧氧基、_素、羥基、 氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、视2尺3、N(R2)C(0)R3及 c(0)nr2r3。在進一步較佳具體實施例中，若Rl表示，，雜環 基”，則此術語係意謂上文所提及之基團，其係為未經取代 或獨立地經單-，二_或三取代（較佳為未經取代或經單取 代），其中取代基係獨立選自包括（C1_4)烷基、（Ch戚氧基 及_素。於另-項具體實施例中，取代基係獨立選自包括 烧基、三氟甲基及_素。在進一步較佳具體實施例中， 若R1表示’’雜環基’，，則此術語係意謂上文所提及之基團， 其係為未經取代或獨立地經單、二.或三取代（較佳為未經 :代或經單取代），其中取代基為甲基。其中”R1"表示，，雜 ¥基”之較佳實例為未經取代或獨立地經單，二·或三取代 (較佳為未經取代或經單取代）之雜環基；其中 自包括吱喃基1絲、W基”^基、切基= I基K基、料基”《基、苯并吱喃基、笨并硫苯 坐基、4开心基、苯并異㈣基、笨L坐基、 …二唾基、苯并喧二唾基”奎琳基、物基、嗜咬 125220 -17- 200823227 基、喳喏啉基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、吡唑并嘧啶基、 咪唑并[l，2-a]吡啶基及咪唑并七]嘍唑基（尤其是咪唑并 [2，l-b]嘧唑基）·，其中取代基係獨立選自（c^)烷基、三氟曱 基及ί素。 其中R1表示”雜環基”之實例為：
於另一項具體實施例中，其中Rl表示”雜環基，，之較佳實 例為咪唑并[2，1七]嘍唑基與咪唑并[^a]吡啶基（尤其是咪唑 并P，l-b]遠峻基）。 ，雜環基-乙烯基”一詞係意謂乙浠基，其中一個氳原子已 被如4文定義之雜環基取代。雜環基可為未經取代或獨立 地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括戚基、 ⑷卜4)烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基&NR2RS。實 例為2-呋喃基-乙烯基。 雜％基-(Ch)烧基”一詞係意謂如前文定義之成 基，其中一個氫原子已被如前文定義之雜環基取代。雜環 基可為未經取代或獨立地經單_或二_取代，其中取代基係 !2522〇 -18- 200823227 獨立選自包括（Ci·4)烷基、（q·4)烷氧基、鹵素、三氣曱基、 三氟甲氧基及NR2R3。實例為2,5-二甲基-噻唑斗基甲笑。 ，’三環狀基團，，一詞係意謂苐基、咔唑基、二苯并咬喃美 或二苯并苯硫基’該基團係為未經取代或獨立地經單-或二 -取代’其中取代基係獨立選自包括（Cw)烷基、（C3_6)環烧 基、（Ci-4)烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 NR2R3、N(R2)C(0)R3 及 CCCONI^R1。實例為第基。 當用於取代基R1時，2,3-二氫-苯并呋喃基_較佳係為未經 取代或在位置2上被甲基二-取代。 當用於取代基R1時，苯并[1，3]二氧伍圜烯基-較佳係為未 經取代或在位置2上被氟基二-取代。 當用於取代基R1時，4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基_較佳係為 未經取代或在位置6上被氟基單取代。 當用於取代基R1時，3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊基_與3_s同基 -3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊基-較佳係為未經取代或於氮原子 上被甲基單取代。 當用於取代基R’時，2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_、4_ 酮基-4H_咣烯基_、2H-咣烯基、咣基-、2,3-二氫塞吩并 [3,4-b][l，4]二氧陸圜烯基_、嗎福啉冰基-苯基_、六氫吡p井小 基-苯基-及2,3,6,7-四氫-苯并[nb ; 4,5_Bb，]二呋喃基_較佳係為 未經取代。 nNR2R3t’一詞係意謂例如NH2與n(ch3)2(尤其是nh2)。 ”N(R2)C(0)R3 ” 一詞係意謂例如N(CH^C⑼项。 ”C(0)NR2R3 ’’ 一詞係意謂例如 C(0)N(CH3 )2。 125220 -19- 200823227 ’’COOR2 ” 一詞係意謂例如c〇qcH3。 ”(C2-6)炔基”一詞，單獨或併用，係意謂直鏈或分枝鏈炔 基，較佳為直鏈或分枝鏈炔小基，具有2至6個碳原子。實 例為乙炔基、乙基-乙炔基或異丁基·乙炔基。 ’’羥基-(Ch)烧基"一詞係意謂如前文定義之（c^)烷基， 其係被羥基取代。實例為3_羥基_正_丙基。 π羥基-(Ch)快基"一詞係意謂如前文定義之（Ch)炔基， 其係被备基取代。實例為經甲基_乙快基。 n(C3·6)環烷基-乙炔基”一詞係意謂乙炔基，其係被如前文 疋義之（C3_6)環烷基取代。實例為環丙基_乙炔基。 甲乳基-(Ch)烷氧基”一詞係意謂例如2_甲^基·乙氧基。 "(U烧硫基”一詞係意謂式（U烷基各之基團，其中 ’’(Ch)烧基”-詞具有先前所予之意義，譬如甲基-硫基。 u)本毛明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例〇 之化合物’其中立體原中心係呈相對順式組態 通式（la)。 出)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i} 或u)之化合物’其中至少—個’較佳為所有下述特徵係存 X表示c(o)或so2 ; A表示芳基或雜環基，苴中关 〃甲方基或雜裱基係為未經取代或 125220 -20- 200823227 獨立地經單-或二_取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci_4) 燒基、（c：3_6)環烷基、（Ci_4)烧氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 、N(R2)C(〇)R3、c(0)NR2R3 及鹵素； B表示氫原子或芳基-或雜環基-，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立 選自包括（q_4)烷基、（c3_6)環烷基、（Cl_4)烷氧基、三氟曱 基、三氟甲氧基、nr2r3、n(r2)c(o)r3、C(0)NR2R3及鹵素； 或A與B—起表示三環狀基團； f ' η表示〇或1 ;且 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (c^4)烧基、（c^6)環烷基、（Ci 4)烷氧基、鹵素、羥基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、nr2r3、n(r2)c(o)r3及 C(0)NR2R3 ;或R1表示雜環基·乙烯基_、雜環基-((：1_4)烧基或 芳氧基-(q—4)烷基_，該基團係為未經取代或在芳基_或雜環 I 基·部份上獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自 包括（Ci·4)烧基、（Ci_4)烧氧基、齒素、三氟甲基、三氟甲氧 基及NR2R3，或R1表示2,3-二氫-苯并呋喃基·、苯并[^3]二氧 伍圜烯基_、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_或4-酮基_4凡咣 烯基，其中该基團係為未經取代或在芳族環上被取代基單 取代，取代基獨立選自包括（Cw)燒基、（Ci4)烷氧基及由素； R2表示氫或（Ch)烷基； R3表示氫或（(^·4)烷基。 iv)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i) 125220 -21 - 200823227 較佳為所有下述 至iii)之任一項之化合物，其中至少一個 特徵係存在： A表示雜環基，其中雜環基係為未 、 不、、、工取代或經單取代，其 中取代基係選自包括（C1M)烷基與_汉3 ; B表示芳基，其中芳基係為未經取代或獨立地經單_，二_或 三取代，其中取代基係獨立選自包 ’ 匕栝（CH)燒基、（C卜4)烧氧 基、三氟曱基及鹵素；且
i 獨立地經單-，二-或三取代， R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 其中取代基係獨立選自包括 素；或R1表示2,3-二氫-苯并呋 喃基-、笨并[1，3]二氧伍圜烯基-或23__ * _ π 土 4 一虱-本开[i，4]二氧陸圜 稀基_。 v)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i) 至iv)之任一項之化合物’其中至少一個，較佳為所有下述 特徵係存在： A表示呤唑基、，塞唑基、喂啶基或峨畊基，其中該基團係 為未經取代或經單取代，其巾取代基係選自包括(Ch)烧基 與 NR2R3 ; 表卞本基其中本基係為未經取代或獨立地經單-或二_ 取代，其中取代基係獨立選自包括（C14)烧基、（c14)烧氧 基、三氟甲基及齒素；且 R表不苯基、莕基、苯并呋喃基、咪唑并塞唑基、咪 唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[i，5_a]吡啶基、ρ塞唑基、異嘮唑基、 吡唑基、吲哚基、吲唑基、笨并咪唑基或苯并硫苯基，其 125220 -22- 200823227 中該基團係為未經取代或獨立地經單-或二-取代，其中取 代基係獨立選自包括(U烷基、(u烷氧基及鹵素；或Rl 表=2,3-—氳-苯并呋喃基_、苯并[丨,习二氧伍圜烯基-或Μ— 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_。 )本I明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至v)之任一項之化合物，其中χ表示C(〇)。 VU)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i) 至VI)之任一項之化合物，其中n表示工。 • vii)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 〇、ii)、vi)或Vii)之任一項之化合物，其中 A表不方基或雜環基，纟中芳基或雜環基係為未經取代或 經單取代，其中取代基係選自包括I)烧基、U環烷 基、（C2·6)炔基、羥基-(Cl_4)烧基、羥基-(CH)快基、u 環烷基乙炔基、（Ch)烷氧基、NR2R3及鹵素。 • ix)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 0、ii)或vi)至viii)之任一項之化合物，其中 B表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代’其中取代基係獨立選自包括 (Cw)烧基、（Ch)烧氧基、氰基、三氟甲基、服2尺3及齒素 .X)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實&施例 i)、ii)或vi)至ix)之任一項之化合物，其中 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包= (C卜4)烧基、（C卜4)烧氧基、鹵素、經基、畲其 一: 氰丞、二氟甲基及 125220 -23 - 200823227 COOR2 ;或R1表示2,3-二氫-苯并呋喃基_、苯并[u]:氧伍圜 烯基-、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基…2Η-咣烯基、咬基… 4Η-本并[1，3]二乳陸圜細基-、2,3-二氫…塞吩并p，4_b][i，4]二氧陸 圜烯基_、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊基_或2,3,6,7_四氫-苯并 [l，2-b; 4,5-b’]二呋喃基-，其中該基團係為未經取代或獨立地 經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括（Cl ·4)烷基、 (A -4)烧氧基及_素。 xi) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)、ii)或vi)至X)之任一項之化合物，其中 A表示务基，其中务基係為未經取代或經單取代，其中取 代基係選自包括（Ch)烧基、（Ch)環烷基、（C36)環烷基乙 炔基及ii素。 xii) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)、ii)或vi)至X)之任一項之化合物，其中 A表示雜環基，其中雜環基係為未經取代或經單取代，其 中取代基係選自包括（Cl-4)烧基、（〇36)環烧基、經基.(CM) 烷基、羥基-(c2-6)炔基、（Cl_4)烧氧基、服2113及_素。 XIII) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)、ii)或vi)至xii)之任一項之化合物，其中 B表不苯基，其中苯基係、為未經取代或獨立地經單，二-或 二取代，其中取代基係獨立選自包括（Cw)烧基、（Cw)烧氧 基、二氟甲基及鹵素。 XIV) 本卷明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至ill)或vi)至xiii)之任一項之化合物，其中 125220 -24- 200823227 R1表示雜環基，其中雜環基係 一、 係為未經取代或獨立地經單_ 二-或三取代，其中取代基係獨 ’ 竹獨立選自包括（Cl-4)烷基、（c 烷氧基、_素及三氟甲基。 關於根據具體實施例i) ，其中 xv)本發明之進一步具體實施例係 至即或vi)至xiii)之任一項之化合物
R表不方基’其中芳基係為未經取代或獨立地經單、二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括（U烧基、『Η. 烷氧基、鹵素、羥基、氰基及三氟甲基。 _本發明之進-步具體實施例係關於根據具體實施例 i)、ii)或vi)至xiii)之任一項之化合物，其中 R1表示2,3_二氫-苯并呋喃基_、2,3_二氫·苯并[M]二氧陸圜烯 基-、咣基_、2,3_二氫‘吩并[3,4七][M]二氧陸圜烯基·或3,4 二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊基-，其中該基團係為未經取代或經單 取代’其中取代基係選自包括（ci -4)烷基與由素。 XVII)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)至iii)或vi)至xiv)之任一項之化合物，其中若Rl表示雜環 基’則δ亥雜J衣基為味n坐并[2，1七]遽ϋ坐基或味唾并[1，2_咖比σ定其 (尤其是咪唑并[2，1七]嘧唑基），其中該基團係為未經取代或 經單取代，其中取代基係選自包括（C〗·4)烷基、崮素及三氣 甲基。 xviii)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)、ii)、vi)至X)或Χϋ)至xv⑴之任一項之化合物，其中若a表 示雜環基，則該雜環基為嘧唑，其係為未經取代或經單取 代，其中取代基係選自包括（Cw)烷基、羥基<ClM)燒基、 125220 -25- 200823227 羥基-(C2-6)炔基、（C卜4)烷氧基、NR2R3及鹵素。 XIX) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)、11)、V1)、vii)、X)或xiv)至xvii)之任一項之化合物，其中 A表不單-或二_取代之苯基，其中一個取代基係選自包括 (〇2_6)炔基與（C：3_6)環烷基-乙炔基；而另一個取代基（若存在 時）係選自包括（C〗·4)烷基、（C卜j烷氧基及三氟甲氧基（尤其 疋（Cl - 4 )燒基）；且 B表示氫。 XX) 本發明之進一步具體實施例係包括式（Ib)化合物，其 中立體原中心係呈（1R，2S，5S)-組態
B 式（lb); 而其中對式（I)或（la)化合物所指示之任何優先性（無論是對 於如在具體實施例iii)至xix)中所指示之化合物本身、其 鹽、含有該化合物或其鹽之組合物、該化合物或其鹽之用 途等），係加以必要之更改而適用於式（lb)化合物。 xxi)根據具體實施例i)之化合物之實例係選自包括： 4-氟1{(111*，28*，58*)-3-|>(3-氟苯基）-2-曱基-隹唑冰羰基]_3· 氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺； 苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯苯基_2_羰基>3_氮_雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_曱基-5-間-甲苯基…塞唑 125220 -26- 200823227 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(4_氟苯基）-2-甲基-嘧唑 -4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑 +羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(汉*，28*，58*)各(2-甲基-5-對-甲苯基-嘧唑 -4-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基）-2-甲基-嘧 嗤冰羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氟苯基）-2-甲基-4唑 -4-羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氯苯基）-2-曱基-嘧唑 -4-羰基]-3-氮·雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-4唑 -4-羰基]各氮-雙環并[31〇]己4基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1以*，28*，53*)-3-[5-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基-噻唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基_ €嗤-4屬基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基_苯 基）_遠唾-4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯 基）…塞唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[31〇]己·2-基曱基醯胺； 苯并呋喃-4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-鄰-曱苯基-嘧唑 125220 -27- 200823227 -4·羰基）-3-氮-雙環并[31〇]己_2-基甲基]_醯胺； 苯并吱喃-4·羧酸{(爪*，28*，58*)_3-[5_(3,4-二甲基-苯基>2_曱基 -塞唾-4-幾基]各氮·雙環并[3丄〇]己_2-基甲基醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(111*，23*，58*)-3-(2-胺基_5-間-甲苯基^塞唑 -4-羰基）-3·氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(爪*，28*，58*)各[2-胺基-5_(3-氟苯基）_嘧唑 -4-羰基]-3-氮·雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃_4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-4-苯基，啶净羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸似^^”丨邡”各仏仏胺基-嘍唑冰基卜苯曱 醯基]各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3_(9H-苐-4-羰基）-3_氮僅環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3•苯基-峨畊-2-羰基)各氮 雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸{(伙*，28*，58*)-3-[5-(4-曱氧基-苯基）_噚唾_4· 羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’_氟-聯苯基-2-羰基）各氮, 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4’_氟-聯苯基羰基）各氮 雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’-氯-聯苯基冬羰基氮 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’_氯-聯苯基-2-羰基）_3遗 125220 -28- 200823227 雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氯-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃冰羧酸[(111*，28*，58*)-3-(4，-甲基-聯苯基-2-羰基）-3· 氮-雙環并[3.1·0]己-2-基甲基]·醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-曱基-聯苯基-2-羰基）各 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(3，-甲氧基-聯苯基-2-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃冰羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-甲氧基-聯苯基-2-羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(3，-三氟甲基·聯苯基-2-羰 基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-醯胺； 苯并吱喃_4_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2^比啶-3-基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-口米唾并[2，l-b>塞峻-5-叛酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-對 •甲苯基^塞4 -4-羰基）-3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 6-曱基-味唑并[2，l-b]峰唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間 -甲苯基-隹唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]-醯胺； 6-甲基-口米唑并[2，l-b>塞唑-5_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）_2_曱基—塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 6-甲基·口米唑并[2，l-b>塞唑-5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3·[5-(4-乙基 苯基）-2-甲基4塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基}_醯 胺； 125220 -29- 200823227 6-甲基 _味唑并[2，l-b]嘧唑-5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯 基）-2-曱基-遠唑-4_羰基]各氮-雙環并[3丄〇；1己_2_基曱基}·醯胺； 6-甲基-哺唑并[2，l-b]魂唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯笨基-2-罗炭基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； {(lR*，2S*，5S*)_2-[(6,7-二氟查喏琳_2_基胺基）_甲基]-3-氮雙環 并[3.1.0]己-3_基}-(2_甲基-5-間-曱苯基-p塞。坐-4-基）-甲酮； {(lR*，2S*，5S*)-2-[(6,7-二氟…奎喏啉-2-基胺基）-甲基]-3-氮-雙環 弁[3.1.0]己-3-基卜[5-(4-鼠本基）-2_甲基^塞唾-4·基]-甲嗣； {(lR*，2S*，5S*)-2-[(5-溴-嘧啶_2_基胺基）-甲基]-3-氮-雙環并 [3·1·0]己各基}-(2-曱基-5-間-甲苯基-噻唑冰基）-甲酮； 萘-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-Ρ塞唑-4-羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 萘-1-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑斗羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-P塞唑4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1沁蚓哚-5-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-嘧唑斗 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己·2-基曱基]-醯胺； 2-羥基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2-溴基-4-曱基-嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_曱基-5-間-甲苯 基-P塞唑-4-羰基>3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 呋喃-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-甲苯基-噻唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基]-醯胺； 125220 -30- 200823227 3.5- 二甲基-異嘮唑_4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-p塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2·基甲基]-醯胺； 3.5- «一 甲乳基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-甲苯基-遠哇-4_ 羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基^塞唑-4·羰基；K3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,4_二曱氧基4[(111*，28*，58*)各(2-甲基-5-間-曱苯基_口塞唑-4- 羰基>3-氮·雙環并[3.1.0]己_2-基甲基]-苯甲醯胺； 2,4-二甲基-嘧唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基- 口塞唑_4_羰基）各氮-雙環并[3丄0]己-2_基甲基]-醯胺； 1-甲基-1H-啕哚-2_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基- 遠唾-4-羰基）各氮·雙環并[3.1.0]己·2-基甲基]-醯胺； 3Η-苯并咪唑-5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧 峻+羰基）_3_氮-雙環并[3·1〇]己冬基甲基]屬胺； 笨并[2，1，3]噚二唑 _5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間甲苯 基…塞唑斗羰基）·3·氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3_二氫 _苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 _5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； ^ 氯基-1，3-二曱基 _1沁吡唑-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5· 間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）冬氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并[b]噻吩-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5·間-曱苯基-嘧 °坐4羰基）各氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 5-第三_丁基冬甲基_2H_吡唑冰羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2_曱基 125220 -31 - 200823227 -5-間·甲苯基…塞唑4-羰基^氮-雙環并[3丄〇]己·2_基曱基]-醯 胺； 1-甲基-11^吲唑-3-羧酸[(11^，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-喧唾-4-幾基）_3_氮_雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺； 1_曱基-1Η-吡咯-2-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-4 σ坐-4-幾基）_3_氮-雙環并[31〇]己_2_基甲基]-醯胺； 2,8·二甲基-味唑并[l，2-a]吡啶 _3_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基^塞唑-4_羰基>3_氮-雙環并[31川己_2_基甲基]-醯胺； 6_異丁基-5-曱基4[(111*，28*，58*)-3_(2-甲基-5_間-曱苯基4塞唑 -4-M基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_菸鹼醯胺； 口比嗤并[l，5-a]吡啶各羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-曱苯 基-喧ϋ坐冰羰基）_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并[d]異噚唑-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘆H幾基）-3_氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基]-醯胺； 6遠基-4Η_笨并[1，3]二氧陸圜烯各羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基-5-間-曱苯基-嘍唑斗羰基）各氮·雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； 2,3-二氫一苯并呋喃冰羧酸[(1r*，2S*，5S*>3<2_甲基士間_甲苯 基…塞嗤_4_羰基>3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺； 異喹啉小羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘍唑斗 幾基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 4啉各羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-甲苯基-噻唑斗幾 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]·醯胺； 喳啉-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5_間·甲苯基-噻唑斗幾 125220 -32- 200823227 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 咪唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-p塞唑-4-羰基）-3-氮_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3-甲基-味唑并[2，l_b]嘧唑-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間 -甲苯基-隹唑-4-羰基>3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲哚-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-4唾-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1凡吲哚-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1迅吲唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）各氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶各羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-隹唑_4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-禮吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑冰羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺； 3-漠-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基間-甲苯基-u塞α坐冰幾基）_3_ 鼠"雙玉衣弁[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱酿胺； N-[(lR*，2S*，5S*)_3-(2·甲基-5-間-甲苯基-P塞。坐-4省基奸氮_雔 環并[3.1.0]己-2·基甲基]-3-三氟甲基-笨甲醯胺； 3-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲笨基-嘧唑冰幾 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3-氟基-4-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基_5-間呷苯基·p塞唾 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 125220 •33- 200823227 3,4_二氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2_甲基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3丄0]己基甲基]-苯甲醯胺； 2-氯基-4,5-二氟-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5·間-甲苯基-遽唑 冰羰基）各氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2- 氟基i甲基-N-[(iR*，2S*，5S*)-3-(2_f基士間-甲苯基-p塞唑斗 羰基）-3-氮·雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_苯甲醯胺； 3- 氟基么甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-P塞唑斗 羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己_2-基甲基]_苯甲醯胺； 5-氟基-2-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑 •4·羰基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基]-苯甲醯胺； 2-氣基-3-氟->^-[(111*，28*，58*)-3-(2_甲基_5-間-甲苯基-遠唑-4-羰 基>3-氮-雙環并[3丄0]己-2_基甲基]-苯甲醯胺； 2.5- 二曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-小·羰 基）-3-氮-雙環并[3丄0；]己-2-基甲基苯甲醯胺； 3,4_二甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_ 甲基 j間-甲苯基-嘧唑 _4_羰 基）各氮·雙環并[3.；[·〇]己_2_基甲基]-笨曱醯胺； 2.5- 二甲氧基_N_[(1R*，2S*，5S*)-3-(2_曱基-5-間-甲苯基-碟唑冬 幾基）_3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-曱苯基-碟唑-4-羰基）各11 -雙 環并[3.1.0]己_2_基甲基]•間酞胺酸曱酯； 2-氣基-4_氟-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑冬羰 基）-3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_苯甲醯胺； 2-氯基-3-曱基-1^[(111*，28*，58*)-3_(2-曱基-5-間-甲苯基-遠唑冬 魏基）_3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 125220 •34- 200823227 3,5_二氯-4-羥基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-噻唑 -4-羰基）各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 2.4- 二氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基4塞唑斗羰 基）各氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； ‘甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 4-甲氧基-2-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-曱苯基-達唑 -4-羰基）-3·氮-雙環并[3·1·0]己-2_基曱基]•苯甲醯胺； 4_乙基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； 4- 甲氧基-3_曱基_]^-[(111*，28*，58*)-3_(2-曱基-5-間-曱苯基-1塞唑 冰羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2_基曱基]•苯甲醯胺； 3.5- 二曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-口塞唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 5- 溴基_2_氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基^塞唑冰羰 基）各氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3- 氰基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4- 氰基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2•甲基_5_間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）士氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4-氣-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2_f 基净間-甲苯基 ^塞唑-4_羰基）_3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3-硪善[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-口塞。坐_4-羰基）-3-氮-雙壞弁[3.1.0]己_2_基曱基]-苯甲酿胺； 125220 -35- 200823227 2-漠基-3-曱基-N-[(1R*，2S*，5S*KK2-曱基-5-間-甲苯基-碟唑斗 罗炭基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； 5- 甲基-口米唑并[2，l-b]嘍唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間 -甲苯基〜塞唑冬羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3,5_二甲基 ^米唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基…塞唑_4_羰基)-3-氮-雙環并[31〇]己_2·基甲基]_醯胺； 2,6-二甲基-口米唑并即七],塞唑-5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2·甲基 -5-間-甲苯基塞唑_4_羰基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2,3,5-三甲基·π米唑并[2，1七]嘧唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基士間-甲苯基^塞唑4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-曱基-味唑并[2，l-b]嘧唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-曱基-5-間 -甲苯基…塞唑-4·羰基）各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 6- 三氟甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基 -5-間-甲苯基…塞唑冰羰基）_3_氮_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-醯 胺； 3,6_二甲基-口米唑并[2，l-b>塞唑 _5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基 _5-間_甲苯基-違唑-4·羰基）各氮·雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯 胺； 3_甲基』米唑并[2，l-b>塞唑j羧酸[(ir*，2s*,：5S*)-3-(2-甲基-5-間 -甲苯基-違唑-4-羰基）-3·氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 6_氣-咪唑并[2，1七]喧唑-5-羧酸[(lR*，2S*55S*)-3_(2_甲基-5-間-甲笨基·噻唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·ΐ·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 2H-咬烯_5_羧酸[(1尺*，28*，58*)-3_(2-曱基-5_間-曱苯基4塞唑-4- 125220 -36- 200823227 羰基）-3-氮-雙環并[31〇]己_2_基曱基醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊各羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲 基-5-間-甲苯基^塞唑冰羰基）_3_氮_雙環并[31〇]己·2_基甲基 醯胺； 咬各緩酸[(1R*，2S*，5S*)-3_(2_曱基間-甲苯基_p塞唑_4-羰 基）-3-氮-雙環并[31〇]己·2_基曱基醯胺； 3-酮基-3,4·二氫-2H-苯并[1，仆号畊-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基-5-間-甲苯基塞唑-4_羰基>3·氮-雙環并[3丄〇]己_2__基甲基]_ 醯胺； 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-曱基-5-間 -甲笨基^塞唾-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2·基甲基]-醯胺； 3.4- 二氫 _2H-苯并[1，4]崎畊-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間 •甲笨基…塞唾-4·羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基 •喧唾-4遽基）_3·氮-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]-酸胺； 笨并间異噚唑各羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基- 4嗤-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 2,3-二氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸《(1R*，2s*，5S*)_3_[5-(3j 苯基於甲基-喧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3· 1.0]己-2-基曱基卜醯 胺； 6遗基-4H·苯并[1，3]二氧陸圜烯-8·羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5(3-氯苯基）-2-甲基-P塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基曱基}-醯胺； 2,3_二氫-苯并呋喃斗羧酸{(1R*，2S*，5S*)各[5_(3_氣苯基）_2_甲 125220 •37- 200823227 基-遠唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基}·醯胺； 異唆啉-1-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-遠唑-4- 幾基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2_基甲基醯胺； 4琳各羧酸{(爪*，23*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-遠唑斗羰 基]各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯胺； 4琳_2-羧酸{(爪*，28*，58*)_3_[5-(3_氯苯基>2_甲基^塞唑斗羰 基]各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基}-醯胺； 咪唾并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱 基…塞。坐-4·羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 3-甲基-咪唑并[2，l-b>塞唑-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯 基）-2-甲基-P塞唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 1- 甲基-111-吲哚-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-隹嗤-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己·2-基甲基卜醯胺； 1，2-二曱基-1Η-啕哚-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱 基…塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 11^?卜朵-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1迅啕唑-3-羧酸{(1尺*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-嘍唑冰 羰基]-3-氮-雙環并ρ.1·〇]己-2-基甲基}-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲 基-魂唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2>二甲基-2H-吡唑 _3_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲 基塞唑-4-羰基]-3·氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 2- 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯 125220 -38- 200823227 基）_2_甲基^塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基p酸胺； 2,3_一 氫塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜稀-5-魏酸{(1R*，2s* 5S*> 3_[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[u 〇]己基 甲基卜醯胺； 3-溴-N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3_氯苯基）冬甲基 _，塞唑 _4_幾基]_3_ 氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3-氯苯基）_2_甲基…塞唑冰羰基]|氮_雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺； N](lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3_氯苯基）-2-甲基-隹唑冬羰基]-3_氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-甲氧基-苯甲醯胺； 3-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑 _5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基^塞唑-4·羰基]-3·氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基醯胺； 2-曱基-味唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基塞唑-4-羰基]-3-氮_雙環并[3丄〇]己-2·基甲基卜醯胺； 咪嗤并[2，1七]噻唑-5-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2_甲 基^塞嗤-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1-曱基-111-吲哚-3_羧酸{(111*,28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-噻唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}_醯胺； 3_ 曱基-味唑并 p，i_b]嘧唑 _2_羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_[5_(3_ 氟苯 基）_2_曱基-p塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1-乙基-3-曱基-1H-吡唑冰羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基-P塞唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 5-第三-丁基 甲基 _2H-吡唑；羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟 苯基）-2-甲基-嘧唑_4_羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 125220 -39- 200823227 胺； 異喹啉-1-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2·甲基-噻唑-4-罗炭基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己冬基甲基卜醯胺； 1迅吲唑_3_羧酸{(1尺*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-魏基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2-基甲基卜醯胺； 4_甲氧基-喹啉-2-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-喧唾冰羰基]_3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 4 啉-2_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羰 基]-3-氮·雙環并[3丄0]己_2·基甲基卜醯胺； 11^?丨哚-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱基-嘧唑-4-幾基]各氮-雙環并[3丄0]己·2_基甲基卜醯胺； 6-氟基·4Η·苯并[1，3]二氧陸圜烯-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并间異噚唑-3_羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-遠唾-4-羰基]氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}•醯胺； 苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱基…塞唑_4_羰基]_3-氮_雙環并[3.1_0]己-2-基甲基}-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2Η-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基-遠唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2_基甲基}-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱 基-隹唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑_4_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基-遠唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 125220 -40- 200823227 1，5-二曱基-1H-峨唑-3_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱 基^塞唑冬羰基]各氮-雙環并[3丄0]己_2·基曱基}-醯胺； 2,5-二甲基-2Η-ρ比唑各羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲 基-p塞唑l羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； “-二甲基-吟唾+羧酸价^^”氺””各口-卜氟苯基^-甲基· 嘍唑-4-羰基]-3-氮_雙環并[3·1〇]己_2_基甲基卜醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(151*，28*，5!§*)-3_[5-(3_氟 苯基）-2-甲基-嘍唾-4-羰基]·3·氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基}-醯 胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃《4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氟苯基）-2-甲 基—塞唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·ι·〇]己_2_基甲基卜醯胺； 1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱 基4塞吐-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 7-氟基-1Η-啕哚-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-噻唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己·2_基甲基}醯胺； 2- 三氟甲基-1Η_苯并咪唑·5·羧酸{(ir*，2S*.5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-曱基_P塞唑-4-羰基]_3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 3- 漠-N](1R*，2S*，5S*)_3-[5-(3-|l 苯基）-2_ 曱基-違唑-4-羰基]ΟΙ-雙環并 [3丄0] 己-2_基甲基 }笨 甲 醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱基-ρ塞嗤·4-羰基]各氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺； 苯并问異4唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基· 遠嗤+羰基）-3_氮-雙環并[3丄0]己基甲基醯胺； 2>二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯·5-羧酸[(iR*，2S*，5S*)各(2-胺基 125220 -41 - 200823227 -5-間-甲苯基-嘧唑冰羰基）_3_氮·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯各羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺 基_5-間-甲苯基塞唑-4-羰基）各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3·二氫-苯并呋喃_4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-曱苯 基-隹唾-4-羰基）-3-氮·雙環并[3丄〇]己-2_基甲基]_醯胺； 2,2·二甲基-2,3-二氫，苯并呋喃丨羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2-胺基 { -5-間-甲苯基〜塞唑_4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 異喳啉小羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-遽唑-4-羰基）各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-醯胺； 喳啉-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羰 基）_3_氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 咪嗤并[2，l-b]嘍唑_5_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-曱苯 、 基…塞哇-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 3-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間 -甲苯基^塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 1-甲基-111-吲哚_3-羧酸[(1以*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-碟嗤-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.ΐ·〇]己·2_基甲基]-醯胺； 111-4丨哚_3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-嘧唑斗 罗炭基）各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-醯胺； 11^?卜坐_3_羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5_間-甲苯基-嘧唑斗 戴基）-3_氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]·醯胺； 125220 -42- 200823227 咪唑并[l，2-a]吡啶各羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯 基·p塞唑+羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基-5-甲基-211-吡唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1-乙基-3-甲基_111-吡唑-4-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基>3-氮-雙環并[3.1_〇]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-碟吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1.0]己-2-基 甲基]-醯胺； N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_胺基-5-間·甲苯基-違唑-4-羰基）各氮-雙 ¥弁[3·1·〇]己-2-基甲基]-3·溴·苯甲酿胺； N_[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羰基）-3-氮-雙 環并[3·1·0]己-2-基甲基]各甲氧基-苯曱醯胺； 苯并问異吟唑-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2,3_二氫苯并[1，4]二氧陸圜浠-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_[2-胺基 -5-(3-氯苯基）-P塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基}-醯 胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜稀-8-魏酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺 基-5-(3-氣苯基）-遠唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基}_ 醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸{(1尺*，28*，58*)_3-|>胺基-5-(3-氯苯 基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 異喳啉-1-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2胺基-5-(3-氯苯基）·嘧唑冰 125220 -43 - 200823227 羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 喳啉_8-羧酸{(1以*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯 基）_嘧唑_4_羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1沁啕哚-3_羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1沁峋哚-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑斗 羰基]各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 1沁啕唑-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2_基曱基}-醯胺； 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[2-胺基-5-(3-氯苯 基）·嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2_ 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯 苯基）-嘧唑-4-羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2,3-二氫-P塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基_5-(3·氯苯基）-嘧唑·4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3丄0]己-2-基曱基}-3-溴-笨甲醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)-3_[2-胺基-5-(3_氯苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3丄0]己-2-基甲基}各甲氧基-苯甲醯胺； 6-甲基·味唑并[2，l_b；|喧唑-5-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(3，氟基各甲 基-聯苯基-2-羰基）各氮-雙環并[31〇]己_2_基甲基 >醯胺； 125220 -44- 200823227 味唾并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基-5-甲基-聯 苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[31〇]己_2_基甲基醯胺； 2,3_二氫-苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基-5·甲基-聯 苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯胺； 2,3_二氫-苯并呋喃羧酸[(1R*，2S*，5S*w3L氟基净甲基-聯 苯基-2-羰基>3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺； 6-曱基_味唑并[2，1七]嘧唑_5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5·(3-氰基-苯基）-2-甲基-嘧唑_4-羰基]_3_氮_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基）-2-甲基—塞 嗤-4-魏基]_3_氮-雙環并[3丄〇]己_2·基甲基卜醯胺； 2.3- 二氫 _苯并[1，4]二氧陸圜烯-5_羧酸《(111*，28*，58*)-3_[5-(3_氰 基-苯基）-2-曱基-嘧唑_4_羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜 醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-(5-曱基 -聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2L氟基 -5-曱基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]_醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸[(1R*，2S*，5S*w5,3，c 甲基-聯苯基-2-羰基>3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]-醯胺； 2,3·二氫苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氯基 -5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]·醯胺； 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯·5_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(3，-甲氧 基-5-甲基_聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2-基甲基]-醯 125220 -45- 200823227 胺； 2.3- 二氳·苯并[1，4]二氧陸圜烯羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(5_甲基 -3f-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2>二氫_苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(3’_氟基 -5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(5,4，_二 甲基-聯苯基-2_羰基）-3-氮-雙環并[3·ι.〇]己基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯羧酸氣基 -5,3’-二曱基-聯苯基-2-羰基）各氮-雙環并[3.1〇]己-2_基甲基]_醯 胺； 2.3- 二氫_苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸{(1R*，2S*，5S*)各[4-甲基 -2-(4-甲基-嘧吩-2-基）_苯甲醯基]各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲 基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(4’·氟基 Ά二甲基-聯苯基羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(6-曱基 -聯笨基-2-羰基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5·羧酸叽R*，2S*，5S*)各(3，_氣基 •6-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸 |j；1R*52S*，5S*)-3-(2-環丙 基乙炔基-4-甲基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]· 醯胺； 125220 -46- 200823227 苯并呋喃-4-羧酸[(lR，2S，5S)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基）各氮·雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lR，2S，5S)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘍唑-4-羰 基]各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5_羧酸[(lR，2S，5S)-3-(2·甲基-5-間-甲苯基…塞唑—4-羰基）·3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-味唑并pj-bp塞唑羧酸[(1R*，2S*，5S*)各溴基斥間 -甲苯基噻唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七]噻唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5-間-曱苯 基-2-三甲基矽烷基乙炔基-遠唑_4_羰基）各氮_雙環并[3丄〇]己 -2-基曱基]-酿胺； 6-甲基-味唑并[2，1七]噻唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[2-(3-羥基-丙_l-块基）-5-間-甲苯基_遠唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基甲基}•醯胺； 6-甲基』米唑并[2，l-b]p塞唑净羧酸[(1R*，2s*，5S*)-3-(2-乙基-5-間 -甲苯基-噻唾冬羰基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6_甲基』米唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*：KH2-(3-羥基- 丙基>5·間-曱苯基…塞唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基曱 基}-醯胺； 6_甲基_味唾并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5-間-甲苯 基…塞唾"*4_魏基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺；及 6-甲基’唾并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(11^，28*，58*)-3-(2-曱氧基-5-間-甲笨基-P塞唾-4-羰基）_3_氮僅環并卩丄〇]己冬基曱基 >醯胺； 其中若上述化合物具有相對組態（1R*，2S*，5S，，則具有無 125220 -47- 200823227 論是絕對組態（1R，2S，5S)或（1S，2R，5R)之個別對掌異構物，尤其 是具有絕對組態（1R，2S，5S)之對掌異構物，亦被涵蓋在内。 在對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似事物使用 複數形式之情況下’其亦意謂單一化合物、鹽、疾病或其 類似事物。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例 如呈醫藥組合物形式，供經腸或非經腸投藥。 本發明之進一步方面為含有至少一種根據式⑴之化合物 或其藥學上可接文之鹽及藥學上可接受載劑物質之醫藥組 合物。 醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達 成（參閱，例如Mark Gibson編輯之醫藥預調配與調配，IHS保 健集團，Englewood，CO, USA，2001 ; Remingt〇n，裊廣存學虑實務， 第20版，Philadelphia^學與科學學院），#方式是致使所述之 式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療 上有價值之4勿質，錢著適當無毒性惰性治療上可相容之 固體或液體載劑物質’及若需要則包含常用醫藥佐劑，成 為蓋倫投藥形式。 根據式①之化合物可用於製備藥劑，且係適用於預防或 治療疾病’選自包括心情惡劣病/症，包括主要抑鬱與循環 精神病、，If感神經官能症、躁狂抑#、妄想、精神病症、 精神刀4症、妄想之妄想狂、調整病症及人格病症之所有 群集m症’包括—般化焦慮，迷亂性強迫病症、創 傷後壓力病症、恐懼發作、所有類型之恐怖症焦慮與逃避； 125220 -48- 200823227 壓力相關徵候簇；精神活性物 所有類型之心理或身^ 、 &肖、哥找及恢復； -飞身體上癮，分裂性 徵候簇與精神性記憶匕括夕重人格 盥上瘸.f+ m ,、，、姥障礙；精神性機能障礙 ”應，對料樂之耐藥性或 腺機能障礙；經擾胤之生物學與約一二h上 之睡眠病症；與疾病有 ’所有類型 勺… 疾扃有關如之睡眠失調，譬如神經病症， .屌一不女宁腳部徵候簇，·睡眠窒息，·發 八“ [Μ病症之失眠症；所有類型之自 务性失眠症與類睡症；睡 ^ ^ ^ ^ ^ ^ I醒時間表病症，包括喷射遲 2 t 砰病學與神經病症中之所有癡 呆症與吞忍知機能障礙·去 ， 精神機能障礙，·嚴重精神遲 ,動困難與肌肉疾病；^ ^ ^ ^ _ ~ + ^ τ 竹、、工爻性病症，包括亨丁頓氏、 reutzfeld-Jacob 氏、阿耳滋洛 墓扩七兹海默氏疾病及杜萊德徵候箱，·肌 委％性側索硬化；巴今座 氏病’ Cushing氏徵候簇；外傷性 知〇，知鞘脫失病；椎骨盥 神疾病，·癲癇，·發作病 症，失神發作、複雜之部份與 ,〇,/ ^ ^ '、身化 I 作，Lennox-Gastaut 被候族；偏頭痛與頭痛； 、'痛病症，麻醉與止痛法；對疼 痛之化強或過度增大敏感性 s ^ . , ^ 涌見過敏、灼痛及感覺 〆、书’心、性疼痛；灼傷疼痛 ..^ ^ 兩非吊型面部疼痛；神經病原 性疼痛：背痛；複合區域性 '性疼痛被候族I與II;關節炎疼痛； 運動傷害疼痛；盘感绝古明祕 ^ /、心/、有關嫛之疼痛，例如被HIV ;化學療 ，中風後疼痛；手術後疼痛；神經痛；與内臟疼 ㈣^之症狀’ #如刺激性腸徵候薦；進食病症；糖尿 病；母性與代謝異常病症，包括大腦缺氧症、糖尿病患者 125220 -49- 200823227 之神經病及酒精中食慾、味覺、進食或飲用病症；體 型病症，包括臆想病；嘔吐/惡心；炎性腸疾病；胃運動困 難；胃潰瘍；Kallman氏徵候簇（嗅覺缺失）；減弱之葡萄糖 容許度；冑能動性運動困難；丘腦下部疾病；腦下垂體疾 病；高熱徵候簇、發熱、發熱發作；原發性生長缺陷；侏 儒症；巨大畸形；肢端肥大病；嗜鹼細胞腺瘤；催乳激素 瘤；催乳激素過高症；腦部腫瘤、腺瘤：良性前列腺肥大、 前列腺癌；所有類型之睪丸機能障礙、生育力控制；丘腦
下部性腺機能減退、功能性或精神性停經；尿膀胱失禁氣 喘；過敏反應；所有類型之皮膚炎、座瘡及囊腫，皮脂腺 機能障礙；心血管病症；心臟與肺臟疾病、急性與鬱血性 心衰竭；低血壓，·高血壓；尿滞留；骨質疏鬆症；心狡痛； 心肌梗塞；絕血性或出血性中風；所有類型之腦血管病症， ⑽㈣膜下出血、絕血性與出血性中風及血管癡呆症； 忮性腎衰竭及其他腎病；及關於一般奥瑞辛系統機能障礙 之其他疾病。 式(1)化合物係特別適用於治療以下疾病或病症，選自包 括所有類型之睡眠病症、壓力相關徵候簇、精神活性物質 使用與濫用、在健康個體群中及在精神病學與神經病症中 :::機能障礙、進食或飲用病症。進食病症可被定義為 二括代謝機能障礙’·調節不良之食慾控制；強迫性肥胖，· :土 或神㈣厭食。病理學上改變之食物攝取可由於 擾亂之食慾（對令物 ' 取對消費/ 改變之能量平衡(攝 、^ 貝之經擾亂認知（高脂肪或碳水化合 125220 -50- 200823227 物、高可口性）；經擾亂之食物 ^ ^ 用性（未受限制之飲食或 剝奪）或經瓦解之水平衡所造成。飲 风趴用病症包括在精神病學 病症及所有其他類型之過量流體攝 聛取上之劇渴。睡眠病症 包括所有類型之失眠症、發作性睡病及其他過度想睡病 睡眠相關之肌緊張不足；不安寧腳部徵候蔟；睡眠窒 心’賀射遲延徵候簇；變換工作徵候簇、經延遲或前進之 睡眠期徵候蕉或與精神病學病症有關聯之失眠。失眠症俜 被定義為包括與老化有關聯之睡眠病症；慢性失眠症之間 歇性治療；狀況性暫時失眠症（新環境、噪音），或由於塵 二悲傷、疼痛或疾病所致之短期失眠症。失眠症亦包括 壓力相關徵候簇，包括外彳篡接厭+ 匕枯外知後昼力病症，以及焦慮病症之 其他類型與亞型，孽如一 4 3戈又化焦慮、迷亂性強迫病症、恐 i. 懼發=及所有類型之恐怖症焦慮與逃避；精神活性物質使 用、I用、哥找及恢復係被定義為所有類型之心理或身體 上瘾及其相關之耐藥性與賴藥性成份。認知機能障礙包括 ^所有類型之注意、學習與記憶功能上之不足，短暫地或 慢性地發生在正常、健康之年輕人、成人或老化個體群中， 以及短暫地或慢性地發生在精神病、神經病、心血管及免 疫病症中。 於本發明之進一步具體實施例中，式(1)化合物係特別適 用於治療以下疾病或病症，$自包括心境惡劣、心情、精 神錢焦慮病症；糖尿病及食愁、味覺、進食或飲用病症； 丘腦下部疾病；經擾亂之生物學與約-天之節#;所有類 里之睡眠病症，與疾病有關聯之睡眠失調，譬如神經病症， 125220 -51 - 200823227 包括神經病原性疼痛與不安寧卿部徵候袭；與精神病學病 症有關聯之失眠；睡眠窒息，·發作性睡病；自發性失眠症; 颂睡症，屢力相關徵候簇；良性前列腺肥大；所有類型之 精神活性物質使用與濫用；在健康個體群中及在精神病學 與神經病症中之所有癡呆症與認知機能障礙；及關於—般 奥瑞辛系統機能障礙之其他疾病。 本發明之另—方面為_種治療或預防疾病之方法，該疾 (病係關於奥瑞辛受體，譬如進食病症或睡眠病症，其包括 對病患投予治療上有效量之式①化合物。 本發明之進一步方面為一種製備式⑴化合物之方法。根 據本發明式（I)之化合物可根據下文圖式中所概述反應之一 般順序製成’其中A，B，X，naRi均如式①之說明文中所定 義。所獲得之化合物亦可以本質上已知之方式轉化成发藥 學上可接受之鹽。 、:般而t，所有化學轉變可根據如文獻中所述之習知標 準操作法或如下文程序中所述進行。 式（I)化合物之製備： 縮寫： 下列縮寫係使用於整個本專利說明書與實例中 125220 aq. 水溶液 Boc 第三-丁氧羰基 BSA 牛血清白蛋白 CC 於矽膠上管柱層析 CHO 中國大頰鼠卵巢 -52- 200823227 cone 濃 cy- 環_ d 天 DBU 1，8-二氮雙環并-[5.4.0]-十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DIPEA 二異丙基乙胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 ent 對掌異構物 eq 當量 ES 電子喷霧 Ether 乙6¾ EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 FCS / 牛胎兒血清 FLIPR 螢光成像板讀取器 h 小時 HBSS Hank氏平衡鹽溶液 HEPES 4-(2-^乙基）-六氮说呼-1-乙烧石黃酸 HPLC 高性能液相層析法 LC 液相層析法 M 體積莫耳濃度 MeCN 乙腈 125220 •53 - 200823227
MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質量光譜學 NEt3 三乙胺 PPh3 三苯膦 RT 室溫 sat 飽和 tR 滯留時間
TBAF 氟化四丁基銨 TBME 第三·丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基·N，N，N’，N’-四曱基錁 THF 四氫吱喃 一般製備方法： 式（I)化合物之製備： 式（I)化合物可例如根據後文羼式i中所概述之方法製 成。 3-氮-雙環并[3.1.0]己烷衍生物之製備係藉由已知胺基酸（1) [V. V. Tverezovsky 等人 1997, 5303)，14773-14792 及所引 述之文獻]之氮原子以Boc2 Ο之保護開始。酯（3)可例如經由 酸（2)與峨化甲烧，於驗存在下，例如碳酸铯，在溶劑例如 DMF中反應而獲得。在低溫下，以DEBAL之還原作用後，個 別醇（4)係以例如Dess-Martin過蛾烧被氧化成其相應之酸（5)。 在（5)以苄胺，於還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下之 還原胺化作用後，苄基係藉由氫解作用移除，而產生一級 125220 -54- 200823227 胺（7)。（7)以羧酸RlCOOH ,於偶合試劑例如巧71；存在下之 醯化作用，會造成醯胺類⑻之形成，其在移除b〇c_基團之 後，係於醯胺偶合條件（例如B_A-C〇〇H、丁Βτυ或 下，或經由與氯化磺醯類（B-A-S〇2Cl)反應，被轉移成化合物 (1〇)，其係為式（I)化合物，其中n為i。或者，胺（7)係被轉 移成中間物（9)，其方式是將（7)與雜環基·或芳基峭化物（較 佳為氯化物或溴化物）之混合物，在溶劑中，例如乙醇，於 應了3存在下，在微波條件下，或於鈀觸媒存在下，在標準 Buchwald或Hartwig胺化條件下加熱。在移除b〇c_基圑之後， 於酸胺偶合條件（例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COC1)下之反 應，或與氣化磺醯類（B-A-S〇2〇)之反應，會導致化合物（u)， 其係為式（I)化合物，其中η為〇。藉由測定衍生物（9)之一之 晶體結構，能夠証實還原胺化作用會導致具有相對順式組 態之化合物（參閱實驗部份）。 125220 -55- 200823227
BocO
2
Mel
CS2CO3 DMF
DIBAL 〇、- BocO THF, -78°C Boc 3 4
過碘烷 DCM
Boc
PhCH2NH2
NaBH(OAc)3 CHCI3
6 5 r
Boc H 1
V
Boc O 8 1) H+
2) B-A-COOH, TBTU 或 B-A-COCI 或 B-A-S02CI '
9 1) H+
2) B-A-COOH, TBTU 或 B-A-COCI ' 或 b-a-s〇2ci
A H (入 nr1 B _ ff式I ··式①化合物之合成 125220 -56- 200823227
NH2 N Boc 〇 FqC 人 OEt
H NyCF3 、N，v 丫 Boc O 12
HCI
13
THF THF 二氧陸圜 Η nycf3 〇
N 1)R1COOH，TBTU 或 R1COCI B 10
NH2
H 1 NrR 〇 羼:式（i)化合物之替代合成 /· 達成式（I)化合物之另一種途徑係以胺（7)使用三氟醋酸乙 酯之保護作用開始，獲得醯胺類（12)，其係以酸，例如HC1， 在溶劑或溶劑混合物，例如二氧陸圜或THF中’經Boc-去除 保護。使所獲得之胺（13)與羧酸B-A-COOH，於偶合試劑存 在下，例如TBTU，或與氣化醯B-A-COC1，偶合成醯胺，或 與氣化績醯偶合成磺酸胺。在以例如NaOH水溶液或K2 C03 水溶液之去除保護後，獲得胺類（14)，使其與羧酸F^COOH， 於偶合試劑存在下，例如TBTU，或與氣化醯R1 COC1，偶合 成化合物（10)，其係為式（I)化合物，其中η為1。 化合物（15)，其係為式（I)化合物，其中Α表示被R取代之 苯基，且B表示芳基或雜環基，可根據屬43中所示途徑之 一合成。 途徑1
Ό Br 10a
N
Η 1VR 〇
ArB(0H)2
N Λ 、Ar
Pd(PPh3)4 EtOH/甲苯 或DME Na2C03水溶液
FT
15 125220 -57- 1 B-A-COOH, TBTU 或 B-A-COCI l 或 B-A-S〇2CI 2〉NaOH 或 K2C〇3 200823227 途徑2 : ^n^NH2 1) b〇c2〇 ° 2) ArB(OH)2 Br Pd(PPh3)4 EtOH/甲苯 16 或DME Na2C〇3水溶液
2) R1COOH, TBTU 或 R1COCI 屬··化合物（15)之合成，其中R為（CV4)烷基，且Ar表示 芳基或雜環基 自根據羼式7合成之2-溴-苯甲醯胺衍生物（10a)開始，化合 物（15)係在與芳基-或雜環基二經基棚烧之Suzuki型偶合中， 於作為觸媒之Pd(PPh3)4存在下獲得。或者，根據屬4」中所 示之程序獲得之胺類（16)，係經由與二碳酸二-第三-丁酯， 於鹼例如NET3存在下反應而被保護，且與芳基-或雜環基二 羥基硼烷，於鈀觸媒例如Pd(PPh3)4存在下偶合，而得化合物 (17)。Boc基團在酸性條件下之移除會導致個別胺類，其係 與羧酸R1 COOH，於偶合試劑例如TBTU存在下偶合成化合 物（15)。 化合物（18)，其係為式（I)化合物，其中A表示單-或二-取 代之苯基，其中一個取代基係選自（C2_6)炔基與（C3_6)環烷基 -乙炔基；而另一個取代基（若存在時）為（Cn)烷基，且B表 示氫，係根據屬式4合成。 125220 -58- 200823227
Pci(PPh3)2Cl2 Cul, NEt3 THF/曱苯 #4心·化合物（18)之合成，其中尺為<：：(卜4)烷基，且R，為％ 烷基或（c3_6)環烷基 化合物（18)係藉由芳基溴化物衍生物（1〇a)與炔類，於 Pd(PPh3 )2 CL與換化銅（I)存在下之鈀催化偶合而製成。若炔
tr1 0 10a
烴為乙炔，則合成較佳係使用三甲基矽烷基_乙炔，類似下 文所述之方法進行。 式B-A-COOH之噻唑斗羧酸衍生物係例如根據屬式5合 成0 經由二氯醋酸甲酯（19 ;市購可得）與醛，於鹼例如第三_ 丁醇鉀存在下之反應，係獲得3-氯基-2-酮基-丙酸酯衍生物 (20) ’其係在與硫醯胺[r = (c〗j)烧基]之反應中被轉變成2_ 院基-取代之嘧唾衍生物（21)，或在與硫脲（R = 之反 應中被轉變成2-胺基-取代之噻唑衍生物（21)。酯官能基以例 如NaOH之水溶液，在溶劑例如Me0H中之皂化作用，會造 成所要之羧酸類（22，R = (U烷基或NR2R3)之形成。2_溴_ 嘧唑衍生物（23)係例如經由個別2-胺基_遠唑衍生物（21，r = NH2)與亞硝酸異戊酯，於溴化銅（11)存在下反應而獲得。酯 衍生物（23)係無論是按前述被皂化成個別羧酸類（24)，或經 由與曱醇鈉反應’及以NaOH之後續皂化作用，被轉移成2_ 甲氧基取代之類似物（25)。此外，化合物（27)，其在2-位置 上為未經取代，係藉由（23)，於把/炭存在下之氫化作用， 125220 -59- 200823227 及中間物酯（26)之後續皂化作用合成而得。
〇 Β· "Jj"0 KOf-Bu
C， THF 19 20
R S U R 八 NH2 /COOMe OH. ^χΓ [R = (〇“)烧基， 21 NR2R3] 22
CuBr2, MeCN 亞硝酸異戊酯 (R = NH2) ,/ N-^COOMeλΧβ OH-
COOH B 24
/COOH
OH- 26 27 23 1) NaOMe THF, DMF/
2) NaOH S^B 25 屬式5 ··遠峻-4-魏酸衍生物之合成，其中B係如上文定義， 且R為（Cn)烷基或NR2R3 醛類B-CHO係為市購可得，或可藉由文獻上已知之程序 合成，例如個別羧酸或其不同衍生物，以還原劑之還原作 用，藉由個別腈之還原作用，或藉由苄性醇類及其雜環族 類似物以氧化劑之氧化作用（例如：J· March，高#方屬允#， 第 4 版，John Wiley & Sons，第 447-449, 919-920 及 1167-1171 頁）。 化合物（29)，其係為帶有2·取代之嘧唑部份基團之式（I)化 合物，係例如根據屬式<5合成。 125220 •60- 200823227
iU
Pd(PPh3)2CI2 R，· Cul, NEt3 THF/甲笨 2) Pd/C, H2 ETOH 1)TBAF [R' = Si(CH3)3]
屬f化合物（29)之合成，其中R’為（CH3 )3 Si-、羥基-(C卜4) / 烷基或（Cn)烷基，Rfl為氫、羥基-(C卜4)烷基或（Cn)烷基 藉由根據#式7所獲得之2-溴-嘧唑衍生物（10b)與炔烴衍 生物，於Pd(PPh3)2Cl2與碘化銅（I)存在下之偶合，可獲得式（I) 之化合物（28)。化合物（28)可最後在以TBAF (R’ = SiMe3)之脫 石夕烧化後，藉由氫化作用，於把/炭存在下，還原成個別化 合物（29)。 式R1 -COOH羧酸類係為市購可得，或此項技藝中所習知 (文獻例如 W02001/96302 ; T· Eicher，S· Hauptmann π 雜環化學： \ 結構、反應、合成及應用π，第2版2003, Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。 式R1 -COOH衍生物，其中R1為苯并[1，4]嘮畊，係例如根據 圖式7合氚。 125220 -61 - 200823227
C〇2Me .OH
、NH2 co2h 31 ’(CH3)3SiCHN2 MeOH,曱苯
Cl^Cl K2C〇3, DMF 32 Ra = C02Me, Rb = H 或 Ra = H, Rb = C02Me
Ra
Mel
K2C03, DMF
33 34 BF3 OEt2 ，NaBH4，THF
35 36 酯分裂:
35 或 36
37:R = H, Rc = CO〇H，Rd = H 38:R = H, Rc = H，Rd = C〇〇H 39: R = Me, Rc = COOH, Rd = H 40: R = Me, Rc = H, Rd = COOH
41:R = H，Rc = C〇〇H，Rd=H 42:R = H，Rc=H，Rd = CO〇H 43: R = Me, Rc = COOH, Rd = H 44: R = Me, Rc = H, Rd = COOH 羼式7 ··苯并[1，4]嘮畊-羧酸衍生物之合成 藉由3-硝基柳酸酯（市購可得）在MeOH中之氫化作用，係 獲得3-胺基-2-羥基-苯甲酸甲酯（32，Ra= COOMe，Rb= H)。區 域異構物（32，Ra= Η，Rb= COOMe)係藉由市購可得之3·羥基 胺基苯甲酸以（三甲基矽烷基）重氮甲烷之酯化作用合成而 得。一種或另一種胺基-羥基-苯甲酸（32)以氯化氣乙醯，於 鹼例如K2C03存在下之環化作用，會導致3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊衍生物（33)，其係以NaBH4，於三氟化硼乙醚化 -62- 125220 200823227 物存在下，被還原成3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊衍生物（35)。 化合物（33)以及（35)可在氮原子上，以碘化甲烷，於鹼存在 下，例如K2C03，在溶劑例如DMF中烷基化，獲得個別類似 物（34)或（36)。藉由個別酯衍生物（33、34、35或36)以NaOH， 在溶劑混合物例如水/乙醇中之皂化作用，可獲得所要之酸 類（37 、 38 、 39 、 40 、 41 、 42 、 43 或 44)。 式Ri-COOH衍生物，其中R1為咣，係例如根據屬合成。
co2h
羼式S ··咣-羧酸衍生物之合成 咣-5-羧酸衍生物之合成係以3-羥基-苯甲酸甲酯（45 ;市購 可得）以炔丙基溴，於K2C03存在下之烷基化作用開始，獲 得苯基醚（46)，其係經由在N，N-二乙基苯胺中加熱至回流， 被環化成咣烯衍生物（47)。使此羧酸酯皂化，其方式是（47) 以NaOH，在MeOH與水中處理，並使所獲得之咣烯衍生物 (48)氫化，而得所要之酸（49)。其相應之咣-8-羧酸衍生物係 以下述方式合成，4-咣酮（50 ;市購可得）以鋅，在醋酸中之 125220 -63 - 200823227 還原作用，與中間物咣衍生物（51)以n-BuLi之後續鄰位-金屬 化作用，及以二氧化碳之捕獲，而得所要之酸（52)。 式R1 -COOH衍生物，其中R1為咪唑并[2，l-b]噻唑，係例如 根據#式9中所示不同途徑之一合成。
途徑A :
途徑B :
57 58 59 途徑C : 〇 〇 νόη 60
2) KSCN
1) H2, Pd/c HCI, EtOH
+ RO
N
63
途徑D 61
Ra H T >=S R〇Y^N O H
HCI
R〇2CN^fyJ
P0CI3
Ra 125220 -64- 69 200823227 途徑E :
途徑F :
>~nh2 Br^CF3 丙_ F，b POCI3 ρ3°γΝ dmf 〇Ησ 70 75 76 Rb = H NaCIQz NaH2P04 HO
77 屬式P :咪唑并[2，1七]噻唑-羧酸衍生物之合成，其中R為甲基 或乙基，Ra為氫或曱基，Rb為氫或甲基，L為氯或溴 按照途徑A，咪嗤并p，l-b]p塞峻-魏酸衍生物係自2-氯基各 酮基-丁酸曱酯（53 ;市購可得）開始，經由與硫脲，在溶劑 中’例如乙醇，於高溫下反應合成而得。使所獲得之胺基_ 口塞嗤（54)藉由溴基乙醛二乙基縮醛，於酸例如濃鹽酸存在下 之烧基化作用與後續環化作用，而被轉化成味唾并[2，ι七]口塞 嗤衍生物（55)。藉由（55)以例如NaOH，在溶劑例如THF與
MeOH中之皂化作用，獲得所要之酸類（56)。 替代途徑（途徑B)係以2-溴基各酮基-丁酸酯（57 ;市購可 知）與2-胺基-5-曱基4塞唑，在溶劑例如丙酮中之反應開始， 獲得咪唑并[2，l-b]違唑衍生物（58)，其係藉由以例如Na〇H， 在溶劑例如THF與MeOH中之皂化作用，被轉變成所要之酸 125220 -65- 200823227 (59) 〇 經由2-羥亞胺基各酮基-丁酸酯（60 ;市購可得）於她/炭存 在下，在酸性條件（例如HC1，在EtOH中）下之氡化作用及 與硫基氰酸鉀之後續反應，獲得咪唑衍生物（61)，其係妙由 與個別α-鹵化丙酮或丁酮衍生物之反應（途徑c)，被轉移成 兩種可能異構物（62)與（63)之混合物。在藉由層析分離異構 物（62)與（63)之後，所要之咪唑并[2，l-b]嘧唑·羧酸衍生物（64) 與（65)係藉由以例如NaOH，在溶劑例如thf與MeOH中之息 化作用獲得。 或者（途徑D)，咪唑衍生物（61)可經由以溴基乙駿二烧基 縮醛衍生物，於鹼例如乙醇鈉存在下之烷基化作用，被轉 移成縮醛（66)。在酸性條件（例如鹽酸水溶液）下之環化作 用’及中間物（67)以例如氯化磷醯之脫水作用，會導致酉旨 (68) ’其係藉由以例如NaOH，在溶劑例如THF與MeOH中之 皂化作用，被轉變成所要之酸（69)。 於又一個替代程序（途徑E)中，使個別胺基_p塞唑（7〇;市 購可得）經由與N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，在溶劑例如 甲苯中一起加熱（70 ;市購可得），而被轉化成甲脒衍生物 (71)在以/臭醋酸乙酯之烧基化作用後，使個別溴化嘧銼（Μ) 以DBU ί衣化，而產生酯（73)，其係以例如Ν&〇Η，在溶劑例 如THF與MeOH令被皂化成所要之酸（74)。 袁後返徑F係以2-胺基-違σ坐使用3-溴基三氟丙酮之 烷基化作用開始，而產生三氟甲基·取代之咪唑并[2，Μ]隹唑 衍生物（75)，其係經由與氯化磷醯，在溶劑例如DMF中反 125220 -66 - 200823227 應，而被甲醯基化成醛（76)。經由醛（75)以亞氣酸鈉之氧化 作用，係獲得所要之咪唑并[2，l-b]嘧唑-羧酸（77)。以類似方 式，使市購可得之經氯化醛（76，被C1而非CF3取代）氧化成 其相應之酸。 無論何時式（I)化合物以對掌異構物之混合物形式獲得， 對掌異構物可使用熟諳此藝者已知之方法分離：例如藉由 非對映異構鹽之形成與分離，或藉由HPLC，於對掌固定相 上，譬如 Regis Whelk-Ol(RR) (10 微米）管柱、Daicel Chiralcel OD-H (5-10 微米）管柱或 Daicel ChiralPak ΙΑ (10 微米）或 AD-H (5 微米） 管柱。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A (EtOH，於胺存在 或不存在下，譬如NEt3、二乙胺）與溶離劑B (己烷）之恒定 組成混合物，在0.8至150毫升/分鐘之流率下。 【實施方式】 實驗段落 I-化學 下述實例係說明本發明藥理學活性化合物之製備，但完 全不限制其範圍。 所有溫度係以°C敘述。 化合物係經特徵鑒定，藉由： 1H-NMR : 300 MHz Varian Oxford 或 400 MHz Bruker Avarice ;化 學位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s =單 重峰，d =二重舉，t =三重峰，m =多重峰，b =寬廣，偶合 常數係以Hz表示； LC-MS ：具有 DAD 與 MS 偵測（MS : Finnigan 單一四極）之 Agilent 125220 -67- 200823227 1100系列； 管柱（4.6x50 毫米，5 微米）：Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 或 Waters XBridge C18 ; 條件（若未另外述及，則使用酸性梯度液）： 鹼性·溶離劑A : MeCN，溶離劑B :在水中之濃 丽3(1.〇毫升/升），5%至95%CHsCN，流率Μ毫升/ 分鐘； 酸性·溶離劑A: MeCN，溶離劑B :在水中之TFA⑴4 毫升/升），5%至95%CH3CN，流率4.5毫升/分鐘； tR係以分鐘表示； 化合物係於矽膠上藉管柱層析（cc)或藉預備之HPLC純 化，使用RP-q s為基礎之管柱，使用MeCN/水梯度液與甲酸 或氨添加劑。 Α· 先質與中間物之製備： A.1 嘧唑冬羧酸衍生物之合成 Α·1·1 3-氣基·2-酮基-丙酸酯衍生物之合成（一般程序）
將個別酸（338毫莫耳，ι·〇當量）與二氯醋酸甲酯（338毫莫 耳’ 1.0當量）在THF (1〇〇毫升）中之溶液，逐滴添加至K〇tBu (335毫莫耳，ΐ·〇當量）在THF (42〇毫升）中之冷（-6〇〇c )懸浮液 内。4小時後，使混合物達到室溫，攪拌過夜，及在真空中 濃縮。添加DCM與冰冷水，分離液層，並將水層以DCM萃 取兩次。以冰冷水與鹽水洗滌合併之有機層，以MgS〇4脫水 125220 -68- 200823227 乾餘’及在真空中濃縮，而得所要之3_氯基冬酮基_丙酸酯 衍生物’使用之而無需進一步純化。 3-氣基-2-酮基_3·間-甲苯基丙酸甲酷 ci 〇 丨曰 經由3-甲基-苯甲醛與二氣醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基-2-_基-3-對·甲苯基-丙酸曱醋
Γ
經由4-曱基-苯甲醛與二氣醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基-3-(4-乙基-笨基）_2_酮基-丙酸甲醋
經由4-乙基·苯甲醛與二氣醋酸曱酯之反應製成。 3_氣基-3-(3_氟-苯基>2-嗣基-丙酸甲g旨 ci 〇
經由3-氟-苯曱醛與二氯醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基-3_(4-氟-苯基）_2_酮基-丙酸甲醋
CI 0
經由4-氟-苯曱醛與二氯醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基各(4-三氟甲基_苯基)·2_酮基-丙酸甲酯 經由4-三氟甲基-苯甲醛與二氯-酷酸甲酯之反應製成。 3_氣基-3-(2_氟_笨基)_2_酮基-丙酸甲酯 125220 • 69- 200823227 F Cl Ο
0〆 經由2-氟-苯甲醛與二氯-醋酸甲酯之反應製成。 3_氣基-3-(2-氣苯基）-2_酮基-丙酸甲醋
Cl CI 〇
〇〆 經由2-氣-苯甲醛與二氯-醋酸甲酯之反應製成。 3_氣基-3-(3-氯-笨基)-2-酮基-丙酸甲S旨 CI 〇
經由3_氣-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基-2-酮基-3_鄰-甲苯基-丙酸曱酯
經由2-甲基-苯甲搭與二氯-醋酸甲酯之反應製成。 氣基-3-(2_甲氧基-苯基）_2_酮基-丙酸甲酯
經由2_甲氧基-苯甲醛與二氯-醋酸曱酯之反應製成。 3_氣基_3-(3_甲氧基_苯基酮基_丙酸甲酯 CI 〇
經由3-甲氧基_苯甲醛與二氯_酷酸甲酯之反應製成。 3_cf 基各(2·三氟甲基苯基）·丙酸甲酯
經由2_三氟甲基-苯甲醛與二氣-醋酸甲酯之反應製成。 >氣基;基-3-(3-三氟甲基_苯基）_丙酸甲酯 CI 〇 . « 125220 -70 - 200823227 經由3-二氟曱基-苯甲醛與二氣屬酸曱酯之反應製成。 3-氣基-3-(3,4-一·甲基-苯基)-2-嗣基-丙酸甲醋
經由3,4-一曱基-苯甲酸與二氯_醋酸甲酯之反應製成。 3-氣基-3-(3-氰基苯基）-2•酮基丙酸甲醋 CI 〇
經由3-氰基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應製成 3-(3-苄氧基-苯基）-3-氣基_2_酮基-丙酸甲酯CX。、… CI 0
〇 經由3-爷氧基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應製成。 Α·1·2 p塞唾冰羧酸甲酯衍生物之合成（一般程序）
Β 將硫基乙醯胺（132毫莫耳，L0當量）在MeCN (250毫升）中 、 之溶液’添加至個別3_氯基_2_酮基—丙酸酯衍生物（132毫莫 耳’ 1·〇當量）與分子篩（4A，12克）在MeCN (60毫升）中之混 合物内。於攪拌5小時後，使混合物在冰浴中冷卻，並濾出 所獲得之沉澱物。以冷MeCN洗滌殘留物，乾燥，溶於Me〇H (280宅升）中，並在5〇〇c下攪拌6小時。於真空中移除溶劑， 而得所要之嘧唑衍生物，為白色固體。 2·曱基-5-間-曱苯基^塞唑_4_羧酸甲酯 125220 -71 - 200823227
經由3_氯基-2-酮基-3-間·曱苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之反 應製成。LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 248.0。 2-甲基|對-甲苯基-嘧唑_4_羧酸甲酯
V 〇 f ^ 經由3-氯基-2-酮基-3-對-曱苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之反 應製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 248.2。 5_(4_乙基-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(4-乙基-苯基）-2-酮基-丙酸曱酯與硫基乙醯胺 之反應製成。LC-MS: tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 262.1。 5_(3_氟·笨基）_2_甲基嘧唑_4_羧酸甲酯
0 經由3-氣基-3-(3-氟-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應製成。LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 252.1。 5-(4-氟-苯基）-2·甲基-嘧唑-4_羧酸甲酯
V 〇 經由3-氣基-3-(4-氟-苯基）-2-酮基·丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 125220 •72- 200823227 反應製成。1 H-NMR (CDC13) : 5 = 2.75 (s，3H) ; 3.84 (s，3H) ; 7.10 (m，2H) ; 7.47 (m，2H)· 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-4-羧酸甲酯
〇
F3C 經由3-氯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙 醯胺之反應製成。LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 302.0。
2-甲基-5-(3-三氣甲基-苯基）-〃塞嗤-4_叛酸甲醋 F3C 經由3-氯基-3-(3-三氟甲基苯基）·2-酮基-丙酸曱酯與硫基乙 醯胺之反應製成。LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[Μ+Η]+= 302.2。 2-甲基-5-(2•三氟甲基-苯基）-嘍唑_4_羧酸甲酯
經由3-氯基-3-(2-三氟甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙 醯胺之反應製成。LC-MS : tR= 0.94分鐘；[M+H]、3〇2·3。 5-(2_氟-苯基）甲基·嘧唑_4_羧酸甲酯
經由3-氯基-3-(2-氟-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應製成。LC_MS ·· tR= 〇·89 分鐘；[M+H]+= 252_〇。 5-(2-氣-苯基Η-甲基-嘧唑-4-羧酸甲酯 125220 -73 - 200823227
經由3-氯基_3_(2-氣·苯基）_2_酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 268.0。 5"(3l5 ·笨基）-2_甲基遠唑斗羧酸甲酯
Cl· 經由3-氯基j-(3-氣-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 268.0。 2-甲基-5-鄰-甲苯基-嘧唑-4-羧酸甲酯 〇 經由3-氯基_2_酮基-3-鄰-甲苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之反 應製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[Μ+Η]+= 248.1。 5-(2-甲氧基-苯基）_2_甲基-ρ塞嗅-4-缓酸甲醋 〇 經由3-氯基各(2-甲氧基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應製成。LC-MS: tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 264.1。 5_(3_甲氧基_苯基）_2_甲基-4唑_4_羧酸甲酯
經由3-氣基-3-(3-甲氧基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應製成。LC-MS: tR= 0.90分鐘；[M+H]+= 263.9。 125220 -74- 200823227 5·(3,4·二甲基_苯基）_2-曱基-p塞唑-4-羧酸甲酯
〇 經由3_氣基-3-(3,4-二甲基·苯基）-2-S同基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應製成。LC-MS: tR= 0.96 分鐘；[M+H]+= 262.3。 5_(3_氰基-苯基）_2-甲基^塞唑冰羧酸甲酯
經由3-氯基-3_(3_氰基-苯基）-2_酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺 之反應製成。LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 259.3。 5_(3_苄氧基_笨基）_2_曱基-嘧唑-4-羧酸甲酯
〇r〇J 經由3-(3-苄氧基·苯基）_3_氯基_2_酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 月女之反應製成。LC-MS : tR== 1.07 分鐘；[M+H]+= 340.2。 i. Α·1·3 5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]_2_甲基·ρ塞唑冬羧酸曱酯 之合成
Λ
V 5-(3-經基-苯基）·2-甲基塞唾-4-幾酸甲酯之合成 將二氟化侧乙醚化物（40.6耄升）添加至5-(3_苄氧基-苯 基）-2-甲基-邊唾-4-羧酸甲酯（26.8亳莫耳）在乙硫醇（5〇毫升） 中之懸浮液内。將混合物以超音波處理15分鐘，在室溫下 125220 -75- 200823227 报拌48 J時倒入NaOH溶液（〇.5〇m，500毫升）中，並以EtOAc (各250毫升）萃取兩次。將合併之有機層以Na〇H在水中之 /合液（1.0M，3 X 250毫升）萃取三次。藉由添加鹽酸（25%)使 口併之水層呈酸性（pH 3)，並濾出所獲得之沉澱物，及在真 空中乾煉，而得所要之產物，為白色固體。LC_MS : 分鐘；[M+H]+= 250.4。 5_[3_(2-曱氧基·乙氧基）_苯基】_2_甲基^塞唑冰羧酸甲酯 之合成 在氮大氣下，將偶氮基羧酸雙六氫吡啶化物（5·01毫莫耳） 添加至5L基·苯基）-2-甲基塞唑冰羧酸甲酯（4 〇1毫莫耳） 與2-甲氧基乙醇（4.41毫莫耳）在甲苯（25毫升）中之混合物 内。在室溫下，逐滴添加三丁基膦（6 〇2毫莫耳），並將此懸 浮液加熱至loot，歷經2小時。添加庚烷（25毫升），並過濾 此懸浮液。以庚烷（25毫升）洗滌殘留物，並藉…（梯度液： 庚烷至庚烷/EtOAc 4/1)純化，而得所要之醚。LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[M+H；|+= 308.3。 Α·1·4 2_胺基〜塞唑_4_羧酸甲酯衍生物之合成（一般程序） n^C00CH3
9' 9 η2ν 人 νη2
-- H2N Ο 將個別3-氣基-2-酮基-丙酸酯衍生物（22.1毫莫耳，ι·〇當量） 在丙酮（25毫升）中之溶液，添加至硫脲（22·1毫莫耳，L〇當 量）丙酮（45毫升）中之懸浮液内。將混合物加熱至57。〇(浴 溫），攪拌24小時，及濃縮至一半體積。過濾所獲得之懸浮 125220 -76- 200823227 液，並以丙酮洗滌殘留物。於乾燥後，獲得所要之胺基-p塞唑衍生物，為固體。
〇 2-胺基_5_間-甲笨基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-2-顯I基各間-甲苯基-丙酸甲酯與硫脲之反應製 成。LC-MS : tR= 〇·78 分鐘；[M+H]+= 249.0。
2_胺基_5-(3-氟_苯基嘧唑_4_羧酸甲酯 F
〇 經由3-氯基-3-(3-氟-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫脲之反應製 成。LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[Μ+Η]+= 252·9。 2-胺基-5-(3_氣-苯基）_嘧唑—4-羧酸甲酯
CI
Ο 經由3-氯基-3-(3_氣-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫脲之反應製 成。LC_MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 269.2。 Α·1·5 2-溴基-5-間·甲苯基嘧唑-4-羧酸甲酯之合成
Ο 於15°C及氮大氣下，將2-胺基-5-間-甲苯基-喧唑_4_羧酸甲 醋（7.10毫莫耳）分次添加至CuBi^aiO毫莫耳）與亞硝酸異戊 125220 -77- 200823227 酯（10.6毫莫耳）在MeCN (30毫升）中之混合物内。將混合物於 15°C下攪拌20分鐘，於4(TC下30分鐘，及於以它下卯分鐘。 在真空中移除溶劑，並使殘留物藉cc (梯度液：DCM至 DCM/MeOH 98/2)純化，而得所要之產物。LC-MS : tR= 1.01分 鐘；[M+H]+= 311.8 〇 Α·1·6 5-間·甲苯基·邊峻冬羧酸曱酯之合成 &
〇 將2·>臭基-5-間·曱苯基-遠唑-4-羧酸甲酯（〇·64毫莫耳）在乙 醇（5·〇亳升）中之溶液，以Pd/c(1〇〇毫克，1〇%)處理，並於氫 大氣（1巴）下攪拌18小時。在經過矽藻土過濾並移除溶劑 後，獲得所要之產物，使用之而無需進一步純化。·· tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 233 9。 Α·1·7 噏唑_4_羧酸衍生物之合成（一般程序）
R = Η, CH3, NH2i Br 將個別噻唑-4-羧酸酯（96.2毫莫耳）在THF (150毫升）與 Me〇H (5〇毫升）之混合物中之溶液，以NaOH水溶液（1.0M， 192毫升）處理。在攪拌3小時後，形成白色懸浮液，並於真 二中移除有機揮發性物質。將殘留混合物以水（100毫升）稀 釋’在冰浴中冷卻，並藉由添加HC1水溶液（1.0M)使其呈酸 (P 3 4)。過滤此懸浮液’並以冷水洗務殘留物。於乾 無後’獲得所要之酸，為白色固體。 125220 •78- 200823227 2-y基-5-間-甲笨基_喧唑斗羧酸
V
H〇/rT 0 藉由2-甲基_5-間_甲苯基塞唑斗羧酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS · tR= 〇·83 分鐘；[M+H]+= 234 〇。 2基·5-對-甲苯基·嘧唑斗羧酸
U.S Ηο/ΐΓ 〇 藉由2-曱基-5-對-甲苯基_嘧唑斗羧酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS · tR= 0.83 分鐘；[Μ+Η]+= 234 〇。 基-笨基）·2_甲基_嘧唑冬羧酸 Ο 藉由5-(4·乙基_苯基）_2_甲基-遠唑斗羧酸甲酯之 成。LC>MS : k 〇·88 分鐘；[Μ+Η]+= 248.0。 匕作用氟 5-(^_氟-本基>2-甲基^塞嗅冰叛酸 〇 化作用製 藉由5_(3-氟_苯基曱基嘍唑斗羧酸甲_之皂 成。LC-MS: tR= 0.82 分鐘；[Μ+Η]+= 238.1。 5·(4-氟·笨基)-2-甲基-嘍唑-4_羧酸 Ο 125220 -79- 200823227 藉由5-(4-氟-本基）-2-甲基-p塞。坐_4-魏酸甲@旨之皂化作用製成。 1H-NMR (DMSO-d6 )： δ = 2.67 (s5 3H) ； 7.27 (m5 2H) ； 7.53 (m? 2H); 12.89 (寬廣 s，1H). 2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基塞嗤_4_致酸
f3c
S ο 藉由2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p塞。坐-4-羧酸甲酉旨之皂化作 用製成。LC-MS : tR= 0.90 分鐘；[Μ+Η]+= 288.0。 2_甲基-5_(3_三氟甲基_苯基）_,塞唑-4-羧酸
藉由2-甲基-5-(3-三敦甲基-苯基）〜塞唆-4-叛酸甲酉旨之|化作 用製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 288.0。 ^VCF3
2_甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-嘧唑_4_羧酸 藉由2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-嘧唑斗羧酸甲酯之息化作 用製成。LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 288.3。 5-(2•氟-苯基）-2-甲基-嘍唑-4_羧酸
Ho/rT 藉由5-(2•氟-苯基）-2-甲基…塞唑冬羧酸甲酯之皂化作用製成 LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+== 238.3 〇 5-(2-氣_笨基）-2_甲基-嘍唑-4-羧酸 125220 -80- 200823227 HOyi^ 〇 藉由5-(2-氯-苯基）-2_甲基-卩塞唑-4-羧酸甲酯之皂化作田如 1户用製成 LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 253.9。 5-(3-氣-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羧酸
CI 〇 藉由5-(3-氣-苯基）-2-甲基塞嗤-4-魏酸甲酷之皂化作用制成^ LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 254.0。 2-甲基-5·鄰-甲苯基塞唑-4-羧酸 OCs Η〇/(Γ 〇 藉由2-曱基-5-鄰-甲苯基-嘧唑斗羧酸甲酯之皂化作用穿成 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[Μ+Η]+= 234.3 〇 5_(3·甲氧基-苯基）-2-甲基違唑-4-羧酸 、〇
Ο 藉由5-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-緩酸甲酉旨之皂化作用 製成。LC-MS : tR二 0.80 分鐘；[M+H]+= 250.0。 5-(2-甲氧基-苯基）-2·甲基-邊唑_4_羧酸
I
〇 藉由5-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-魏酸甲g旨之皂化作用 125220 -81 - 200823227 製成。LC-MS : tR= 0·78 分鐘；[M+H]+= 250.0。 5-(3,4-二甲基-苯基>2甲基·嘧唑-4-羧酸
HO/^N 〇 藉由5-(3,4-二甲基-苯基）-2-曱基-遠唑斗羧酸曱酯之息化作用 製成。LC-MS: tR=0.86 分鐘；[M+H]+= 248.3。 5-(3-氰基苯基）-2-甲基嘧唑-4-羧酸
藉由5·(3-氰基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸甲酯之皂化作用窜 成。LOMS : tR= 0·76 分鐘；[M+H]+= 245.3。 、 5_[3_(2_甲氧基-6氧基）_苯基]-2-甲基·噻唑-4-羧酸
藉由5-[3-(2-曱氧基，乙氧基）-苯基]-2-甲基塞唆_4_繞酸甲妒 皂化作用製成。LC-MS : tR= 0·83 分鐘；[M+H]、294 3。
2-胺基-5-間-甲苯基·嘧唑_4_羧酸 ΝΗ2 〇 用製成。 藉由2·胺基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羧酸曱酯之皂化作 LC-MS : tR= 0.65 分鐘；[M+H]+= 235.0。 2-胺基-5-(3-氟-苯基）-遠唑-4-羧酸
〇 125220 -82- 200823227 藉由2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑冰羧酸曱酯之皂化作用製成 LC-MS : tR= 0.62 分鐘；[M+H]+= 239.1。 2_胺基-5_(3-氣-苯基)-嘧唑-4·羧酸
〇 藉由2-胺基-5-(3-氣-苯基）-遠峻-4-魏酸甲酉旨之皂化作用黎』成。 LC-MS : tR= 0.66 分鐘，[M+H]+= 255.2 〇 2-溴基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_羧酸
藉由2-漠基-5-間-甲苯基塞嗤-4-羧酸甲醋之息化作用成。 LC-MS (鹼性）：tR= 0.57 分鐘；[M+H]+= 297.8。 5_間_曱苯基塞嗤-4-叛酸
HO/^N Ο 藉由5-間-甲苯基^塞唾-4-羧酸甲酯之皂化作用製成。: tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 220.2。 Α·1·8 2-曱氧基-5-間-甲苯基塞嗤-4-叛酸之合成 Η〇^^〇/ 〇 在〇°C及氮大氣下，將MeOH (0.96毫莫耳）添加至氫化鈉 (0.96毫莫耳）在thf (2.0毫升）中之懸浮液内。5分鐘後，逐 滴添加2-溴基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_羧酸曱酯（〇·48毫莫耳）在 DMF (〇.2毫升）與THF⑽毫升）中之溶液。冑混合物於室溫 125220 -83 · 200823227 下攪拌16小時，冷卻至〇°Γ，#、 、 亚以水（〇·5毫升）與NaOH水溶 液（1.0M，0.5毫升）處理。2小時 —古#上 卞後，在真空中移除溶劑，並 使殘留物溶於溫水（1·〇毫升）巾。 吖）甲 添加醚，分離液層，並在 真空中部份濃縮水層，以移除旦 。 秒1示城夏醚。使混合物冷卻至〇 °C，並藉由添加鹽酸（2·〇μ)佶j： g 、M更其呈酸性（PH4)。濾出沉澱物， 以水洗務，並在直空中齡條，… …Τ軚炼而得所要之產物。LC-MS : tR = 〇·88 分鐘；[m+H]+= 250.3。 f Α·2 苯并[1，4】噚畊-羧酸衍生物之合成 3-胺基羥基-苯甲酸甲酯之合成 ’ά0Η νη2 將3-硝基柳酸甲酯（26·6毫莫耳）在Me〇H (5〇毫升）中之溶 液，以Pd/C (10%，500毫克）處理，並於室溫及氯大氣（1巴） 下攪拌16小時。在經過矽藻土過濾，並移除溶劑後，獲得 所要之產物，使用之而無需進一步純化。LC_MS : tR= 〇51 分鐘；[M+H]+= 168.0。 3_酮基-3,4-二氫_2H_苯并[M】哼畊各羧酸甲酯之合成 Λγ°ί Η 於室溫下，將氯化氯乙醯（29.0毫莫耳）逐滴添加至3_胺基 基-苯甲酸甲酯（26·4毫莫耳）在DMF (1〇〇毫升）中之溶液 内。20分鐘後，分次添加K2c〇3(126毫莫耳），將混合物在 至溫下攪拌16小時，並於真空中移除溶劑。添加水與dcm， 分離液層，並將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。 125220 -84- 200823227 於真空中移除溶劑，而得粗產物，使用之而無需進一步純 化。LC_MS : tR= 0.68 分鐘；[M+H]+= 2〇8 〇。 Α·2·3 甲基_3_酮基_3斗二氫_2Η_苯并口⑷崎畊各羧酸曱酯之
將K：2C〇3(6.66毫莫耳）添加至3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[μ 嘮畊-8-羧酸甲酯（2·90毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内。 30分鐘後’添加峨化甲烷（5·79毫莫耳），並將混合物於75ι 下攪拌2小時。添加冷水與Et〇Ac，分離液層，並以Et〇Ac 萃取水層，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，使用之而無需進一 步純化。LC-MS: tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 222.2。
Α·2·4 3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]嘮畊_8·羧酸甲酯之合成 將二氣化删乙鱗化物（101毫莫耳）逐滴添加至3_酮基_3,4_ 一氫-2Η-笨并[1，4]崎畊-8-羧酸甲酯（4.83毫莫耳）在THF (12毫 升）中之混合物内，以保持溫度低於5〇c。2〇分鐘後，添加 NaBH4(l〇.l毫莫耳），並將混合物於5它下攪拌6〇分鐘。逐滴 添加EtOAc(6.0毫升）與鹽酸（1.0M，6〇毫升）。藉由添加飽和 NaHC〇3水溶液使混合物呈鹼性，分離液層，並以Et〇Ac萃取 水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，而得粗產物，使其藉CC(庚烷至庚烷純化。 125220 •85- 200823227 LC-MS : tR= 0.69 分鐘；[m+h]+= 194.0。 4_曱基-3,4_二氫-2队苯并【M]^畊各羧酸甲酯之合成 ’ά0〕 將K2C〇3(4.76毫莫耳）添加至3,4-二氫-2Η•苯并[以]呤畊一& 羧酸甲酯（2·07毫莫耳）在DMF(3.0毫升）中之溶液内。3〇分鐘 後，添加碘化曱烷（4·14毫莫耳），並將混合物於乃它下攪拌 2小時。添加冷水與Et〇Ac，分離液層，並以Et〇Ac萃取水層。 將合併之有機層以水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮，而得粗產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[μ+Η]+= 208_1。 Α人2·^ 2-胺基_3_羥基-苯甲酸甲酯之合成 人nh2
以OH 將（二甲基矽烷基）重氮甲烷在己烷中之溶液（2 〇M，1〇 9毫 莫耳）逐滴添加（10分鐘）至3_羥基胺基苯甲酸（9·93毫莫耳） 在MeOH(10.5毫升）與甲苯(42毫升）中之混合物内。將混合物 攪拌16小時，在真空中濃縮，以醚與Et〇Ac稀釋，並以水洗 滌數-人。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使 殘留物藉CC (庚烧至庚烧/Et〇Ac 7/3)純化，而得所要之酯， 為褐色固體。LOMS : tR= 0.70 分鐘；[M+H]+= 168.0。 Α·2·7 3_酮基-3,4-二氫-2H·苯并[1，4]吟畊_5_缓酸甲酯之合成
Wo
、。入〇H 於室溫下，將氯化氯乙醯（8·06毫莫耳）逐滴添加至2_胺基 125220 -86- 200823227 -3-羥基-苯甲酸甲酯（7.33毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液 内。20分鐘後，分次添加K2C03 (34·9毫莫耳），將混合物在 室溫下授拌16小時，並於真空中移除溶劑。添加水與dcm， 分離液層，並將有機層以鹽水洗滌，且以Na2 s〇4脫水乾燥。 在真空中移除溶劑，而得粗產物，使其藉CC (庚烧至庚燒 /EtOAc 6/4)純化。LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+CH3 CN+H]+= 249.0。 Α·2·8 3,4-二氫-2H_苯并[1，4】崎畊_5·缓酸甲酯之合成 、〇\)Η 將三氟化侧乙醚化物（7.10毫莫耳）逐滴添加至酮基-3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-5-羧酸甲酯（3.38毫莫耳）在THF (10毫 升）中之混合物内，以保持溫度低於。2〇分鐘後，添加 NaBH4(7.10毫莫耳），並將混合物在5它下攪拌9〇分鐘。逐滴 添加KOAc (6.0毫升）與鹽酸（1·0Μ，6 〇毫升）。藉由添加 Na? CO3水溶液使混合物呈鹼性，分離液層，並以Et〇Ac萃取 水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，而得粗產物，將其藉CC(庚烷至庚烷泡〇&3/7)純化。 LC-MS: tR=0.90 分鐘；[m+CH3CN+H]+= 235_3。 Α·2·9 4-曱基-3,4·二氫-2H-苯并[1，4】噚畊羧酸甲酯之合成 、〇v 將K：2C〇3(1.79毫莫耳）添加至3,4-二氫_2H-苯并[1，4]噚畊-5· 羧酸甲酯（0.78毫莫耳）在DMF(1.0毫升）中之溶液内。3〇分鐘 後，添加蛾化甲烧（1.55毫莫耳），並將混合物於75它下攪拌 2小時。添加冷水與EtOAc，分離液層，並以Et〇Ac萃取水層。 125220 • 87 - 200823227 將合併之有機層以水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮，而得粗產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[m+H]+= 208.1。 A.2.10苯并[1，4】噚畊-羧酸衍生物藉由酯水解作用之合成 (一般程序） 將NaOH (4.00毫莫耳）在Me0H (3·0毫升）與水（6·8毫升）之混 合物中之溶液添加至個別酯衍生物（2·〇〇毫莫耳）中。將甲人 物於55 C下擾拌16小時，在真空中部份濃縮， f Μ移除 % MeOH，並藉由添加鹽酸（1·0Μ)使其呈酸性。個 , 久‘係沉 澱，並藉過濾收集。 3,4-二氫-2Η_苯并[1，4]噚畊-8-羧酸
HO^O Η
藉由3,4-二氫-2Η·苯并[1，4]嘮畊-8-羧酸甲酯之皂 成。LC-MS : tR= 0.55 分鐘；[Μ+Η]+= 180.0。4-甲基_3,4_二氫-m_苯并[1，4】噚畊_8_羧酸 化作 用製
之皂化作 藉由4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-8-羧酸甲酯 用製成。LC-MS ·· tR= 0.72 分鐘；[M+H]+= 194.1。 3,4-二氫_2H-苯并[1，4]噚畊-5-羧酸
藉由3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号ρ井-5-緩酸甲酉旨之矣化你 1下用製 125220 -88 - 200823227 成。LC-MS : tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 180.2。 4-甲基_3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噚畊-5-羧酸 H〇r〇( &〕 化作 藉由4·甲基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-5-羧酸甲酯之皂 用製成。LC-MS : tR= 0.55 分鐘；[M+H]+= 194.1。 3_酮基_3,4_二氫·2Η_苯并[1，4】嘮畊-8-羧酸
藉由3-_基_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]呤畊-8-羧酸甲酯之皂化作 用製成。LC-MS: tR= 0.56 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 235.0。 4-甲基I酮基_3,4_二氮-2H_苯并[1，4]噚啼·8_羧酸
藉由4-甲基_3_酮基_3,4_二氫-2Η-苯并[l，4p号畊各魏酸甲酯之 皂化作用製成。LC-MS : tR= 0.64 分鐘；[M+CH3 CN+H]+= 249.3。 3-酮基_3,4_二氫-2H_苯并[1，4】哼畊_5_羧酸 ηολ〇η 糟由3-綱基-3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]0亏啡-5-緩酸甲g旨之皂化作 用製成。LC-MS: tR=0.71 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 235.1。 Α·3 咬缓酸衍生物之合成 Α·3·1 3-丙-2_炔基氧基-苯甲酸甲酯之合成
125220 -89- 200823227 將炔丙基溴在甲苯中之溶液（80%，68·7毫莫耳，7·4〇毫升） 添加至3-羥基-苯甲酸甲酯（48·6毫莫耳）在DMp (45毫升）中之 /合液内。添加K2 C〇3，並將混合物在室溫下攪拌4小時。添 加水與醚，分離液層，並以Na〇H水溶液（5%)與鹽水洗滌有 枝層。於真空中移除溶劑，而得所要之酯，為淡黃色固體。 H-NMR (CDC13 )· δ = 2.56 (s? 1H) ； 3.94 (s5 3H) ； 4.76 (s5 2H) ； 7.20 (d，J - 8.04 Hz，1H) ; 7.39 (t，J = 8·16 Hz，1H) ; 7.66 (bs，1H) ; 7.71 (d， J = 7.78 Hz, 1H).
A.3.2
2H>克烯-5-叛酸甲g旨之合成 將3-丙-2-炔基氧基_苯甲酸甲酯（1〇 5毫莫耳）在n，n_二乙基 苯胺（20 *升）中之溶液加熱至回流，歷經15小時。使混合 物冷卻至室溫，以醚稀釋，並以鹽酸（5%)與鹽水洗滌。於 真空中移除溶劑，並將殘留物藉層析（矽膠，庚烷至庚烷 /EtOAc 95/5)純化’而得所要之咣烯衍生物。丨(CDCi3 ): δ = 3.91 (s? 3H) ； 4.80 (bs5 2H) ； 5.93-5.98 (m5 1H) ； 6.99 (d5 J = 8.03 Hz? 1H) , 7.16 (t，J = 7.66 Hz，1H) ; 7.34 (d，J = 10.3 Hz，1H) ; 7.50 (d，J = 7·28 Hz，1H). A.3.3 2H-咣烯j羧酸之合成
將NaOH (7.26毫莫耳）在Me0H (5·4毫升）與水（121毫升）之 混合物中之溶液添加至2Η_吭烯净羧酸甲酯（4_84毫莫耳） 125220 -90- 200823227 中。將混合物於55 C下攪拌3小時，在真空中部份濃縮，以 移除MeOH，並藉由添加鹽酸（1〇M)使其呈酸性。所要之羧 酸係沉澱，並藉過濾收集。iHeNMR (DMS〇-d6) ··占=4 75 (bs， 2H) ; 5.99-6.05 (m，1H) ; 6.98 (d，J = 7·78 Hz，1H) ; 7.19 (t, J = 7.78 Hz， 1H)，7.25 (d，J = 10.3 Hz，1H); 7·40 (d，J = 7.78 Hz，1H) ; 13.0 (bs，1H)· A.3.4 咣-5-羧酸之合成
將2H-咣烯-5-羧酸（1·42毫莫耳）在MeOH (5.0毫升）中之溶液 以Pd/C (10%，50毫克）處理，並於室溫及氫大氣（1巴）下攪 拌16小時。在經過矽藻土過濾，並移除溶劑後，獲得所要 之產物’使用之而無需進一步純化。1 Η-ΝΜΚ (DMS〇_d6) ·· 6 =1.90 (m，2H); 2.98 (m，2H); 4.13 (m，2H); 6.89_6·94 (m，1H); 7.11-7.17 (m，1H) ; 7.31-7.36 (m，1H) ; 12.8 (bs，1H). A.3.5 说之合成 將4-咣酮（19.6毫莫耳）在HOAc (30毫升）中之溶液添加至鋅 粉（445毫莫耳）在HOAc (60毫升）中之懸浮液内。將混合物於 l〇〇°C下攪拌4小時，冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及在 真空中濃縮。添加EtOAc與NaOH水溶液（1.0M)，分離液層， 並將水層以EtOAc萃取兩次。使合併之有機層以MgS〇4脫水 摩’及在真空中）辰知§，而付所要之產物，使用之而無需 進一步純化。1H-NMR (CDC13) : 5 = 2.04 (m，2H) ; 2.82 (m，2H); 4.21 (m，2H) ; 6.80-6.89 (m，2H) ; 7.04-7.14 (m，2H). 125220 -91 - 200823227 咣_8_羧酸之合成
於至/m下，將咣（17·7毫莫耳）在醚（15毫升）中之溶液添加 至n-BuLi (19.5毫莫耳）在己烷（12·2毫升）與醚（15毫升）之混合 物中之溶液内，歷經10分鐘。將混合物於回流下攪拌15〇分 鐘’使其達到室溫，並倒入乾冰與醚之混合物中。添加冰 水，並分離液層。使水層呈酸性，並以醚與Et〇Ac之混合物 萃取。將合併之有機層以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉CC (庚烷/Et0Ac 9/1至
EtOAc)純化。LC-MS: tR= 0.76 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 220.1。 Α·4 2,3_二氫-苯并呋喃_4_羧酸之合成
將本并吱喃_4敌酸（30.8毫莫耳，Μ.Α. Eissenstat等人，舱4 C7z隱 1995, 3094-3105)添加至 Pd/C (10%，2·00 克）在 EtOH (25 (, 毫升）中之懸浮液内。添加另外之EtOH (75毫升），並將混合 物於室溫及氫大氣（4巴）下攪拌16小時。在經過矽藻土過 滤、’並移除溶劑後’獲得所要之產物，使用之而無需進一 步純化。1 H-NMR (DMSO-d6) ·· 5 = 3.45 (t，J = 8·79 Hz，2H); 4.55 (t， J = 8.79 Hz，2H) ; 6.99 (d，J = 7·78 Hz，1H) ; 7.21 (t，J = 7.91 Hz，1H); 7.39 (d，J = 7.78 Hz，1H) ; 12.9 (bs，1H). A.5 2,3,6,7_四氩-苯并[l，2_b ; 4,5-b，】二呋喃-4-羧酸之合成 un r\
125220 -92- 200823227 將2,3,6,7-四氫-苯并[i，2-b ; 4,5-b，]二呋喃-4-羧曱醛（0.25毫莫 耳；D.E. Nichols 等人，j; Med CA·· 1996,双 2953-2961)添加至氧 化銀（0.38毫莫耳）在Na0H水溶液（5〇/〇，2 〇毫升）中之懸浮液 内。在擾拌5小時後，過濾此混合物，並將殘留物以水（2.0 毫升）洗滌。使濾液冷卻至〇°C，藉由添加鹽酸(25%)使其呈 酸性，及過濾。將殘留物以冷水（2·〇毫升）與庚烷洗滌，並 在真空中乾燥，而得所要之產物。LC-MS (鹼性）：tR= 0·20 分鐘；[Μ-ΗΓ= 205.2。
Α.6 咪唑并[2，l-b]嘧唑衍生物之合成 Α·6·1 2-胺基_4_甲基-ττ塞唑—5-羧酸甲酯之合成 將石服（59.8宅莫耳）與2-氯基-3·酮基-丁酸甲g旨（59.8毫莫 耳）在EtOH (140毫升）中之混合物，於回流下加熱14小時， 及在真空中濃縮。添加水與NaHC〇s水溶液，並將混合物以 EtOAc萃取數次。使合併之有機層脫水乾燥，及在真空中濃 細，而得所要之胺基塞嗤衍生物。LC-MS ·· tR= 〇·5ΐ分鐘； [M+H]+= 173.0。 A.6.2 3_曱基·味峻并[2，l-bp塞嗤_2_叛酸甲酯之合成 〇 將溴基乙醛二乙基縮醛（29·3毫莫耳，126當量）在水（2〇〇 毫升）中之混合物以濃鹽酸（3.0毫升）逐滴處理，在室溫下擾 拌14小時，並於80°C下再加熱30分鐘。於冷卻至室溫後， 小心添加NaHC〇3 (37·9毫莫耳），並將混合物攪拌2小時，且 125220 -93- 200823227 以2-胺基斗甲基_喧唑净羧酸甲酯（23 2毫莫耳，丨·㈧當量）處 理。1小時後，添加二氧陸圜（130毫升），並將混合物在: 溫下攪拌30分鐘’及於就下則、時。在真空中移除有機 溶劑’並將混合物以腿與氯仿萃取數次。使合併之有機 層以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃缩，而得所要之酿， 使用之而無需進-步純化。LC_MS: tR= 〇55分鐘； 197.0。
Α·6·3 2·溪基-3-酮基-丁酸乙 〇Ο 酯之合成 於_5°C下，將三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯（369毫莫耳） 逐滴添加至乙醯醋酸乙醋（30·7毫莫耳）與Ν^3 (36·9毫莫耳） 在DCM (50毫升）中之溶液内。將溶液在此下擾掉％分鐘， 並以漠（30.7毫莫耳）在DCM(2〇毫升）中之溶液處王里，歷㈣ 分鐘。60分㈣，添加水（1〇〇毫升），分離液層，並將水層 以水（各_毫升）萃取三次。使有機層以啦〇4脫水乾燥: 及在減壓下濃縮，而得所要之產#，使用之而無需進—牛 純化。1H-NMR (CDCl3) : δ = L34 (t，J = 7 16 取 3H) ; 2 46 (s，3叫 4.31 (q，J = 7.20 Hz, 2H) ; 4.77 (s，1H). 乙酯之合成 Α·6·4 2,6_二曱基-味唑并[2，；^】噻唑各羧酸 將5-甲基-2-胺基噻唑（7_〇9毫莫耳）與孓溴基_3_酮基-丁酸乙 酯（8.51 *莫耳）在丙酮（π毫升）中之混合物，在室溫下攪拌 16小時，並於回流下再7小時。於真空中移除溶劑，添加氯 125220 -94· 200823227 仿與飽和NaHC03水溶液，分離液層，並以氯仿萃取水層。 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得 粗產物，將其藉CC (庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)純化。LC-MS :
LR 0.80 分鐘；[M+H]+= 225.3。 Α·6·5 5-甲基-2-硫嗣基-2,3-^ —風_1Η_味唾_4·叛酸乙醋之合成
〜A
OH
將Pd/C (10%，1.00克）添加至2-羥亞胺基各酮基-丁酸乙酉旨 (62·8毫莫耳）在鹽酸（1·25Μ，在EtOH中，75毫升）中之溶液内， 並將混合物於室溫及氫大氣（4巴）下攪拌48小時。在經過石夕 藻土過濾，並移除溶劑後，獲得粗製2-胺基各酮基_ 丁酸乙 酯鹽酸鹽，使其溶於水（220毫升）、EtOH (30毫升）及濃鹽酸 (37% ’ 2.5毫升）中之混合物内。添加硫基氰酸鉀(49·9毫莫耳） 在水（25宅升）中之溶液，並將混合物於回流下擾拌2小時。 經由在冰浴中冷卻，所要之產物係沉澱，並藉過濾收集。 LC-MS : tR= 0.59 分鐘；[Μ+Η]+= 187.2。 Α.6.6
3,5·二甲基·咪唑并[2，1钟塞唑_6_羧酸乙g旨之合成 將5-甲基-2-為,L酮基·2,3-二氫-1H-咪唑-4-緩酸乙酯（5·37毫莫 耳）與氯丙酮（6.44毫莫耳）在Et〇H (1〇毫升）中之混合物，於 回流下加熱150分鐘。在真空中移除溶劑，並添加？〇邙（161 笔莫耳）在MeCN (10毫升）中之溶液。將混合物於回流下攪 拌60小時’在真空中濃縮，i以氯仿稀釋。添加冰水，並 125220 -95- 200823227
藉由添加Naz CO3使混合物中和。分離液層，並以氯仿萃取 水層。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，而得兩種區域異構物之混合物（參閱Α·6·7)，使其藉CC (庚烧至庚烧 /EtOAc 3/7)分離。LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[Μ+Η]+ = 225.0。
Α·6·7 ,3,6_二甲基-味唑并[2，l-b]噻唑_5_羧酸乙酯之合成 3,6-二甲基-咪唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸乙酯係以3,5_二甲基_ 咪唑并[2，1七]噻唑-6-羧酸乙酯之合成（參閱Α·6 6)中之副產物 獲得。LC-MS : tR= 0.81 分鐘；[μ+Η]+= 225.0。
Α·6·8 3-甲基喃峻并[2，1姊塞唾魏酸乙酯之合成 將2-硫酮基-2,3-二氫-1Η-咪唑冰羧酸乙酯（5.81毫莫耳）與氯 丙酮（6.97耄莫耳）在EtOH (8.0毫升）中之混合物，於回流下加 熱120分鐘。於真空中移除溶劑，並添加p〇cl3 (871毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌16小時，並於回流下4小時，在真空 中濃縮，並以氯仿稀釋。添加冰水，並藉由添加Na2C〇3使 混合物中和。分離液層，並將水層以氯仿萃取。使合併之 有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物， 使其藉CC (庚烷/EtOAc 9/1至庚烷脱〇心3/7)純化。LC_MS ·· ^ 0.73 分鐘；[M+H]+= 211.0。 Α·6·9 2,3,6-三甲基-味唑并[2，1七】噻唑_5•羧酸乙酯與2,3,5_三甲 125220 -96 - 200823227 基-味唾并[2，i-b]嘧唑-6-羧酸乙酯之合成
將5-曱基-2-硫酮基_2,3-二氫-1H-咪唑斗羧酸乙酯（ίο//毫莫 耳）與3-溴基-2-丁酮（10.7毫莫耳）在Et〇H (16毫升）中之混合 物於回流下加熱3小時。在真空中移除溶劑，並添加 POCI3 (161毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌3小時，在真空 中濃縮，並以氯仿稀釋。添加冰水，並藉由添加Na2C〇3使 混合物中和。分離液層，並以氯仿萃取水層。使合併之有 機層以Na〗SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得兩種區域 異構物之混合物，使其cc (庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)分離。 2,3,6-三甲基-咪唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸乙酯係以主要異構物 獲得。LC-MS : tR= 0.84 分鐘；239 〇 ; 2,3>三甲基-味 唑并[2，1七]喧唑-6-羧酸乙S旨係以較少異構物獲得。LC_Mt屯= 0.76 分鐘；[M+H]+= 239.0。 Α·6·10 2-(2,2-二烷氧基-乙基硫基)_5-甲基咪唑_4•羧酸乙酯 衍生物之合成（一般程序） 將乙醇鈉（5.37毫莫耳）在乙醇（3·3毫升）中之溶液添加至5_ 甲基冬硫酮基-2,3-二氫-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯（5·37毫莫耳）在 乙醇（7.0耄升）中之溶液内。添加個別烷基溴化物（5 37毫莫 耳），並將混合物於回流下攪拌12小時。於冷卻至室溫後， 過濾此混合物，及在真空中濃縮，而得所要之產物，使用 之而無需進一步純化。 125220 -97- 200823227 /
2-(2,2-二乙氧基·乙基硫基）-5-甲基-1H-咪唑_4_羧酸乙 Η 畴 〇 rs 〇Et H〇Et 經由5-曱基-2-琉酮基-2,3-二氫-1H-味唾-4-魏酸乙酉旨 醛二乙基縮醛之反應製成。LC-MS : tR= 0.70分鐘 303.4。 與溴基乙 ;tM+H]+ = 2<2,2^甲氧基-1-曱基-乙基硫基)-5-甲基-1Η-咪唑-4令暖 〜o〉[^〇Me 〇 / OMe 乙酯 經由t曱基-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑冰羧酸乙|旨與2、、臭美 -u-二甲氧基-丙烷之反應製成。LC_MS: tR= O N分鐘；脱+一 289.0。 J 一 Α·6.11 3_羥基_2,3_二氫_味唑并[Μ，遠唑各羧酸乙_衍生物 之合成（一般程序） 將個別2-(2,2_二烷氧基-乙基硫基>5_甲基⑽咪唾倾酸 乙酉曰何生物（10.0毫莫耳）在鹽酸（15%，8 〇毫升）中之混合 物，在室溫下授拌1小時，並藉由添加Na2C03水溶液中和。 據出所獲得之沉澱物，而得所要之錢，使用之 —步純化。 …3經^^甲基办二氫味嗤并即帅塞4冬叛酸乙酯 0 精=2-(2,2-二乙氧基_乙基硫基>5_甲基_出_味。坐_續酸乙醋 之環化作用製成。LC_MS : tR= 〇 55分鐘；[M+H]+= 229 3。 125220 -98- 200823227
3-羥基-2,5-二 HO
二甲基_2,3-二氫-味唑并[2，l_b]遠唑_6_羧酸乙酿 二甲氧基-1-甲基-乙基硫基）-5-曱基-1H-咪唑斗竣酸 藉由 2-(2,2-二 乙酯之環化作用製成。LC-MS : tR= 0.60分鐘；[M+H]、243.2。 A.6.12咪唑并[2}^〃塞唑各羧酸乙酯衍生物之合成（一般程 將個別3私基_2,3-一氫-味ϋ坐并[2，l-b]p塞唆-6-魏酸乙g旨衍生 物（4.00毫莫耳）添加至p〇cl3(93毫升）中，於回流下攪拌3小 時（個別16小時），及在真空中濃縮。連續添加氯仿與冰水， 並藉由添加Na2COs使混合物中和。分離液層，並將水層以 氯仿％取使合併之有機層以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空 中濃縮，而得所要之產物，使其藉Cc (庚烷/EtOAc 1/1至 EtOAc)純化。 5-甲基-味唑并[Hb]噻唑_6_羧酸乙酯
藉由3-羥基-5-甲基-2,3-二氫-蜂唑并[2，1七]嘧唑-6-羧酸乙酯之 脫水作用製成。LC-MS : tR= 0.66 分鐘；[M+H]+= 211.0。 2,5_二甲基·味唑并[2，l-b】喧唑_6_羧酸乙酯
〇 藉由3-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫-味唑并[2,l-b>塞唑-6-羧酸乙 酯之脫水作用製成。LC-MS : tR= 0.72分鐘；[M+H]+= 225.0。 125220 -99- 200823227 Α·6·13 N，N•二曱基_N、塞唑-2_基_甲腺衍生物之合成（一般程 序） 將N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（89·9毫莫耳，2〇當量）逐 滴添加至個別2-胺基嘧唑（44.9毫莫耳，i.o當量）在甲苯（3〇 耄升）中之溶液内。將混合物於回流下加熱22小時，冷卻至 室溫，及在真空中濃縮。添加少量己烷，並濾出所獲得之 沉澱物，而得個別甲脒衍生物。 Ν，Ν-二甲基·Ν’·嘧唑-2-基-甲脒
〔}N"T 經由2-胺基噻唑與N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應製 成。LC-MS : tR= 0.40 分鐘；[M+H]+= 156.0。 N，N-二曱基-N’-(5-甲基塞唑-2-基)_甲脒
經由5-曱基-噻唑-2-基胺與N，N-二甲基曱醯胺二甲基縮醛之 反應製成。LC-MS : tR= 0.52 分鐘；[M+H]+= 170.2。 N，N->一甲基-Nf-(4-甲基塞嗤-2-基)-甲腺 經由4-曱基-隹嗤-2-基胺與N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮酸之 反應製成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[M+H]+= 170.1。 N44,5-二甲基_p塞唑-2-基）_N，N-二甲基-甲脒
經由4,5-二甲基塞唑-2-基胺與Ν，Ν·二甲基甲醯胺二甲基縮醛 之反應製成。LC-MS : tR= 0.56 分鐘；[μ+Η]+= 184.1。 Α·6·14溪化3-乙氧幾基甲基-ρ塞-3-娃衍生物之合成（一般程 125220 -100- 200823227
耳，5.0畜里）中。2小時後，添加甲苯（ι2毫升），並將混合 物攪拌24小時。
遽出所獲得之沉澱物，並使殘留物自MeCN 再結晶，而得個別溴化嘧銼。
溴化2-(二曱胺基_亞甲基胺基)_3_乙氧羰基曱基_嘧各銼 經由 >臭醋酸乙酯與N，N_二甲基-N%塞唑-2-基-甲脒之反應製 成。LC-MS · tR= 0.58 分鐘；[M+H]+= 242.1。
溪化2-(二甲胺基_亞甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-5-甲基塞-3-娃 經由溴醋酸乙酯與N，N-二甲基-N，-(5-甲基-嘍唑-2-基）-甲脒之 反應製成。LC-MS : tR= 0.63 分鐘；[Μ+ΗΓ= 256.2。 溴化2-(二甲胺基-亞甲基胺基)_3_乙氧羰基甲基-4-甲基塞各娃 说、 經由溴醋酸乙酯與Ν，Ν-二甲基-Ν’·(4-甲基-遠唾-2·基）-曱脒之 反應製成。LC-MS : tR= 0.61 分鐘；[Μ+Η]+= 256.0。 溴化2-(二甲胺基-亞甲基胺基）-3-乙氧羰基甲基-4,5_二甲基-ρ塞-3·經 125220 -101 - 200823227
經由漠醋酸乙酉旨與ΝΗ4,5·二甲基_噻唑丨基>n，n二甲基-甲 脒之反應製成。LC-MS: tR=〇_67 分鐘；[M+H]+=27〇1。 A.6.15咪唑并[2，l-b]嘍唑_5_羧酸乙酯衍生物之合成（一般程 序） 將DBU (68.9毫莫耳 J 卞/v — .叫U /六 IU μ签3EE少丁王 物（43.6毫莫耳’ loo當量）在咖（5()毫升）中之懸浮液内。 將溶液攪拌24小時’並以冰冷水稀釋。濾出所獲得之沉澱 物，而得個別咪唑并塞唑衍生物。 咪唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸乙酯
^OJD 藉=漠化2-(二曱胺基-亞甲基胺基）_3_乙氧羰基·甲基‘劣銼 晨化作用製成。LC-MS · tR= 〇_76 分鐘；[m+H]+= 197.0。 2·甲基_味唑并[2，l_b]嘧唑-5-羧酸乙酯 藉由溴化2-(二甲胺基-亞甲基胺基）_3_乙氧羰基_甲基甲基_ 嘍I銼之環化作用製成。LC-MS : tR= 〇·83分鐘；[μ+η]+ = 211.0 〇 3_甲基-味唑并[2，1七】嘧唑
_5_羧酸乙酯 藉由溴化2-(二甲胺基-亞曱基胺基）·3_乙氧羰基_甲基斗甲基_ 125220 200823227 p塞-3-銼之環化作用剪赤。T r A/rQ · F 用表成 LC_MS · tR= 0·83 分鐘；[M+H]+ = 211.0。 乙酯 2,3_:^甲基_咪唑并[2，i_b】噻唑羧酸 a 藉由溴化2-(一甲胺基_亞甲基胺基）_3_乙氧羰基甲基_4,5_二甲 基噻3銼之環化作用製成。LC-MS ··〇別分鐘；= 225.0。
Α·6·16咪唑并[2，l-b】嘧唑-叛酸衍生物之合成（一般程序） 將NaOH水溶液（1·0Μ，23毫升）添加至個職酸醋衍生物 (11.3毫莫耳）在thf (12毫升）與Me〇H (4 〇毫升）中之溶液 内。將混合物攪拌16小時’於真空中移除有機揮發性物質， 並添加水（10毫升）。使混合物冷卻至〇七，並藉由添加鹽酸 (1·〇Μ)使其呈酸性（pH=3_4)。濾出所獲得之沉澱物，以冷水 洗滌，並在真空中乾燥，而得所要之酸，使用之而無需進 一步純化。 …
甲基-味嗤并[2，l_b】p塞嗤-2-叛酸
藉由3-甲基米唑并卩山切噻唑丨羧酸甲酯之皂化作 w 成 LC-MS · tR= 〇·24 分鐘；[m+H]+= 183.0。 2,6·二甲基-味唑并[2，1-b】嘧唑羧酸 HO、η 125220 -103 - 200823227 之皂化作用製 藉由2,6-二甲基·咪唑并似帅塞唑_5_羧酸乙酯 成。LC-MS : tR= 0.55 分鐘；[M+H]+= 197.3。 —曱基-咪也并[2，l_b]p塞唾-6-缓酸 \^〇Η 藉由3,5_二曱基-味唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸乙酯之皂化作用掣 成。LC-MS : tR= 0.50 分鐘；[m+H]+= 197.0。 r I, 甲基"味唑并[2，1姊塞唑-5-羧酸
藉由3,6-二甲基_味唑并^丨七减唑咎羧酸乙酯之皂化作用掣 成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[μ+Η]+= 197.0。 3-甲基-味唑并db】嘍唑_6_羧酸 \^〇H 藉由3甲基-π米α坐并[2，ι七]4嗤各魏酸乙g旨之皂化作用製成
LC-MS : tR= 0.46 分鐘；[m+h]+= 183.0。 2,3,6-产甲基·味唾并即帅塞嗤_5_叛酸
HO、 藉由2,3,6·三甲基_咪唑并[以七]嘧唑·羧酸乙酯之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 〇·56 分鐘；[μ+Η]+= 211.0。 2,3,5_^曱基_啤唑并即帅塞唑冬羧酸
)^〇H
少S 125220 -104- 200823227 藉由2,3,5-三甲基-味唑并[2，μΐ3]τ7塞唑各羧酸乙_之皂化作 製成。LC-MS: tR= 0.57 分鐘；[m+H]+= 211.0。 5-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑_6_羧酸 藉由5-甲基_味唑并Rap塞唑各羧酸乙酯之皂化作用掣成 LC-MS : tR= 0.39 分鐘；[m+h]+= 183.0。 、 2,5_二甲基·味唑并似伸塞唑_6_羧酸 r. 藉由2,5-二甲基-味唑并[2，14)]τ7塞唑_6_羧酸乙 . <县化作用贺 成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[m+H]+= 197.0 〇 又 咪唑并[2，l-b】嘍唑_5_羧酸 γ^ν r\ π 藉由咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸乙酯之皂化作用制 r⑺表成。· 屯=〇·39 分鐘；[m+H]+= 169.0。 · 2_甲基-咪唑并[2，i-b]嘧唑-5-羧酸
藉由2-甲基-味唑并[2，^]，塞唑净羧酸乙 心毛化作用制屮 LC-MS : tR= 〇.51 分鐘；[M+H]+= 183 〇。 表成 3-甲基-咪唑并[2，l-b】嗆唑-5-羧酸 0^0 125220 200823227 藉由3-甲基确唑并卩少吵塞唑-5_羧酸乙酯之皂化作用萝、 LC-MS : tR= 〇·53 分鐘；[m+H]+= 183.0。 、成 2,3-二甲基_咪吃并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸 ΗΟγΟ >Ν^Ν 猎由2,3_二甲基砩唑并[2，μΐ3>塞唑净羧酸乙酯之皂化作用掣 成。LC-MS : tR= 0.59 分鐘；[μ+Η]+= 197.0 、 Α·6·17 6-三氟曱基_啼唑并[2^七】嘧唑之合成
fA、S 將^漠基-1，1，1-三氟丙酮（11·〇毫莫耳）添加至2_胺基^坐 (10.0毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液内並將混合物於回 流下㈣20小時。濾、出所獲得之沉澱物，以氫漠酸(2〇Μ， 4〇毫升)處理’於回流下攪拌!小時，並冷卻至室溫。藉由 添加氫氧化銨溶液（丨5%)使混合物呈鹼性，且所形成之自由 悲鹼自EtOH結晶’而得所要之產物。LC_MS : & 〇 %分鐘； [M+H]+= 192.95 〇 A.6g8 6-二氟甲基-啼唑并塞唑_5羧酸之合成 在〇 C下，將POCI3 (17.1毫莫耳）逐滴添加至DMF (2〇 6毫莫 耳）在氯仿（5·0毫升）中之溶液内。於(TC下，逐滴添加6-三氟 甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑（3.17毫莫耳）在氯仿（15毫升）中之溶 夜並將耽*曰物在至，皿下授拌3小時。於加熱至回流，歷經 2·5天後，將混合物倒入冰中，以dcm萃取三次。以MgS〇4 125220 -106- 200823227 脫水乾燥，及在_下濃縮。添加簡，濾出所獲得之沉 澱物，並在真空中濃縮濾、液，而得粗產物，使其溶於第^ 丁醉（19.5毫升）中。逐滴添加亞氯酸鈉（23 〇毫莫耳）與 NaH2P〇4⑽毫莫耳）在水〇95毫升）中之溶液並將混合物 在室溫下攪拌90分鐘。於真空中部份移除溶劑，並濾出所 獲得之沉澱物，而得所要之產物，為白色固體。lc_ms: 〇·73 分鐘；[M+H]+= 237.2。 Α·6·19 6氣-味唑并[2，ι姊塞唑_5_羧酸之合成 H〇c>fs 將NaOCl (230毫莫耳）與NaH2P〇4(176毫莫耳）在水（195毫 升）中之溶液逐滴添加至6-氯-味唑并[2，1七]噻唑_5_羧甲醛 (26.8耄莫耳）在第三_丁醇（195毫升）中之溶液内，並將混合 物在室溫下攪拌8小時。於真空中部份移除溶劑，並濾出所 獲得之沉殿物。使濾液呈酸性，並濾出所獲得之沉澱物， 而得所要之產物，為白色固體。LC-MS: tR= 0.67分鐘；[M+H]、 202.9。 A·7 苯并呋喃·4-羧酸衍生物之合成 Α/7.1 2_曱基·苯并吱喃冬羧酸之合成
將2-曱基-苯并呋喃_4_羧酸甲酯（1.31毫莫耳，ishikawa τ·等 人，//eieraqyc/烈，1994,仰，371-380)添加至 NaOH (32·5 毫莫耳）在 MeOH (24.4毫升）與水（54.4毫升）中之溶液内。將混合物於55 125220 -107- 200823227 °C下攪拌16小時，在真空中部份濃縮，以移除Me〇H，並藉 由添加鹽酸（1.0M)使其呈酸性。濾出沉澱物，並在真空中乾 知’而得所要之產物。LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[m+CH3 CN+H]+==: 217.9。 2,3·二曱基-苯并咬味冰叛酸之合成
3-(1-甲基-2_酮基-丙氧基》苯甲酸
*將3-羥基苯曱酸曱酯（32·2毫莫耳）與3_氯基_2_ 丁酮（32 2毫 莫耳）在丙酮（60毫升）中之溶液，以K2c〇3(96 6毫莫耳）與&1 (8.68耄莫耳）個別處理，並於回流下攪拌％小時。於冷卻至 至溫後，添加水與醚，分離液層，並以醚萃取水層。以Na〇H >谷液（1.0M)與水洗滌合併之有機層。以s〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮，而得所要之產物。LC-MS : 4= 〇·89分鐘； [M+CH3CN+H]+= 264.1 〇 二甲基-苯并咬味-4-叛酸甲酯 於攪拌下，將濃硫酸（3.92毫升，96%)逐滴添加至3-(1-甲基 -2-酮基-丙氧基）_苯曱酸中，以保持溫度低於3〇c>c。i小時 後，將混合物倒入冰冷水中，並濾出所獲得之沉澱物，且 溶於醚中。將混合物以飽和NaHC〇3溶液萃取三次，並使有 機層以NaaSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物， 將其藉CC (庚烷至庚烷/EtQAc 9/1)純化。LC_MS : & 〇·99分 鐘，[Μ+Η]+= 205.1。 2,3-二甲基苯并吱喝_4-缓酸 125220 -108- 200823227 將2,3-二甲基-苯并呋喃斗羧酸甲酯（〇12毫莫耳）添加至 NaOH (0.18毫莫耳）在Me0H (〇 14毫升）與水（〇 14毫升）中之溶 液内。將混合物於55°C下攪拌3小時，在真空中部份濃縮， 以移除MeOH，並藉由添加鹽酸（1〇M)使其呈酸性。濾出沉 澱物’並在真空中乾燥，而得所要之產物。LC_MS : 〇 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 232.0。 Α·8 2_胺基曱基各氮_雙環并[3·1·〇】己烷-3_羧酸第三_丁酯之 合成 , Α·8·1 3-氣-雙環并[3·1·〇]己燒_2,3_二羧酸 >第三-丁酯之合成
將DIPEA (249毫莫耳，1.10當量）與二碳酸二-第三-丁酯（238 毫莫耳，1.05當量）在DCM (100毫升）中之溶液連續添加至3_ 氮-雙環并[3.1.0]己烷-2-羧酸(226毫莫耳，1.〇當量）在DCM (400 毫升）中之懸浮液内。將混合物攪拌22小時，及在真空中濃 縮至大約100毫升之體積。添加EtOAc (200毫升），並藉由添 加擰檬酸水溶液使混合物呈酸性（pH 3)。分離液層，並將水 層以EtOAc (各100毫升）萃取三次。以鹽水洗滌合併之有機 層，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得所要之羧酸， 為黏稠油，使用之而無需進一步純化。LC-MS: tR= 0.75分鐘； [M+H]+= 228.1。 A.8.2 3-氮-雙環并[3丄0】己烷-2,3-二羧酸3·第三-丁酯2-甲酯之 合成
125220 -109- 200823227 於3-氮-雙環并[3·1·0]己烷-2,3_二羧酸3-第三-丁酯（226毫莫 耳，1.0當量）在DMF (350毫升）中之溶液内，添加Cs2c〇3 (304 毫莫耳，1.35當量）。逐滴添加碘化甲烷（397毫莫耳，1.75當 量），並將此懸浮液攪拌60分鐘。過濾此混合物，並以水（2〇〇 毫升）與TBME (150毫升）稀釋濾液。分離液層，並將水層以 TBME (各150毫升）萃取四次。將合併之有機層以鹽水洗滌 三次，以Na] SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得所要之 羧酸酯，為油狀物，使用之而無需進一步純化。LC-MS : tR：= 0.88 分鐘；[M+H]+= 242.1。 Α·8·3 2-經曱基·3_氮·雙環并[3丄〇】己燒各叛酸第三-丁酯之合成
於-78°C下，將DIBAL在甲苯中之溶液（1JM，205毫莫耳， 2.6當量）逐滴添加至3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸3-第三 -丁酯2-甲酯（78.0毫莫耳，1.0當量）在THF (350毫升）中之溶液 内。20分鐘後，使此溶液達到室溫，並倒入Na〇H水溶液 、（丨·· ’ 400毫升）與冰之混合物中，分離液層，並將水層以 EtOAc (各300宅升）萃取三次。以NaOH水溶液（1·〇Μ)與鹽水洗 滌合併之有機層。以Nas SO*脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而得粗製油，使其藉CC [梯度液：庚烷至庚烷/Et0Ac ιΑ， Rf= 0·12 (環己烷/EtOAc 4/1)]純化。移除溶劑後，獲得所要之 醇，為無色油。LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[M+H]+= 214.0。
A.8.4 2-甲醯基-3_氮_雙環并[3·1·0]己烷_3_羧酸第三·丁酯之合成 125220 -110- 200823227 將Dess-Martin過碘烷（47毫莫耳，14當量）添加至&羥甲基 各氮-雙環并[3丄0]己烧各羧酸第三叮醋（34毫莫耳，1〇當量） 在DCM (500毛升’以水飽和）中之溶液内。於分鐘毫 莫耳）、210分鐘（4.9毫莫耳）及15小時（3·7毫莫耳）後，添加 另外之過峨院。再2小時後，添加_、飽和Ν‘〇3溶液及 Na2S2〇3水浴液，分離液層，並將水層以醚萃取兩次。以飽 和NaHC〇3溶液洗務合併之有機層，以Na2S〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉⑺（戊烷與戊烷/醚2/1) 純化。在移除溶劑後，獲得所要之醛，為無色油。lc_ms : tR=〇_87 分鐘；[M+H]+= 212.2。 Α·8·5㈣撕撕叫爷胺基-甲基）_3氮·雙環并[31〇】己烷各 羧酸第三-丁醋之合成 將苄胺（40毫莫耳，L3當量）添加至2_曱醯基_3_氮·雙環并 [3丄0]己烷-3-羧酸第三-丁 _(31毫莫耳，1〇當量）在氯仿（62 毫升）中之溶液内。15分鐘後，將混合物以三乙醯氧基硼氫 化鈉（38毫莫耳，L2當量）處理，再攪拌2小時，並倒入飽和 NaHC〇3水 >谷液中。分離液層，並將水層以氣仿萃取兩次。 以飽和NaHC〇3溶液洗滌合併之有機層，以Na2S〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，而得粗製黃色油，使其溶於醚（1〇〇毫升） 中。添加鹽酸（0.1M)與擰檬酸（5〇/〇，在水中）之混合物，分離 液層，並將水層以醚萃取一次。藉由添加固體NaHC〇3使水 層呈鹼性，並以醚萃取。在移除溶劑後，獲得所要之苄胺 125220 • 111 - 200823227 ’亍生物’為無色油。LC-M^S . tR= 0.81 分鐘；[]VI+H]+== 303.2。 Α·8·6 (1R%2S%5S*)-2-胺基曱基各氮-雙環并[3·1·0]己烷-3_羧酸 第三-丁醋之合成
將（lR*，2S*，5S*)-2-(爷胺基-甲基）·3-氮-雙環并[3.1.0]己烧_3_魏 酸第三-丁酯（36毫莫耳）在乙醇（65毫升）中之溶液以pd/C (950毫克，50% Η2 Ο)處理，並於氫大氣（1巴）下攪拌16小時。 添加另一數量之Pd/C (300毫克），並將混合物再攪拌16小時。 在經過石夕藻土過濾’並移除溶劑後，獲得所要之（1r*，2s*，5s*)_ 2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯，使用之 而無需進一步純化。LC-MS : tR= 0_65 分鐘；[M+H]+= 213.1。 Α·9 Ν_取代之（lRVS%5S*)_2-(胺基甲基)-3_氮_雙環并[3丄0卜 己烷衍生物之合成 A.9.1 (1R*，2S*，5S*)_2_(芳醯基胺基_甲基)各氮·雙環并[3丄〇卜己 烷-3·羧酸第三·丁酯衍生物之合成（一般程序）
於個別羧酸（3·2毫莫耳，ΐ·ι〇當量）在DMF (5 〇毫升）中之溶 液内，連續添加DIPEA (8.8毫莫耳，3.0當量）與TBTU (3.7毫莫 耳，1.25當量）在DMF (5.0毫升）中之溶液。將所獲得之混合 物添加至（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己烧_3_羧 酸第三-丁酯（2.9毫莫耳，1.〇當量）在DMF (5 〇毫升）中之溶液 内。10分鐘後，添加飽和NaHC〇3水溶液與醚，分離液層， 125220 •112- 200823227 並將有機層以飽和NaHC〇3溶液、擰檬酸（5%，在水中）及水 洗務。在以Na〗S〇4脫水乾燥，並於真空中移除溶劑後，獲 得所要之醯胺類，使用之而無需進一步純化。 (lR*，2S*，5S*)_2-[(4-氟-苯甲醯胺基）_甲基】_3_氮-雙環并[31〇】己 烷各羧酸第三_丁酯
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3_氮·雙環并[3.1.0]己烷-3_羧酸第 三-丁酯與4-氟苯甲酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.99分鐘； [M+H]+= 335.1。 (lR*，2S*，5S*)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基）-胺基】-甲基卜3-氮-雙環并 [3·1·0]己烧-3-叛酸第三-丁酯
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第 三丁酯與苯并呋喃-4-羧酸（Μ·Α· Eissenstat等人，J Med C7z·. ί 1995, 3094_3105)之反應製成。LC-MS : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+ = 357.1。 (lR*，2S*，5S*)-2-{[(吡啶-2-羰基）-胺基】-甲基卜3-氮_雙環并【3·1·0] 己烷-3-羧酸第三-丁酯
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄0]己烷-3-羧酸第 三-丁酯與吡啶-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 〇·94分鐘； [Μ+Η]+= 318.1。 125220 -113 - 200823227 (lR*，2S*，5S*)_2-{[(6-甲基味嗅并[2，l-b]喧唾_5省基）_胺基卜甲 基}各氮-雙環并[3·1·0】己烷各羧酸第三_丁酷
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己烷各羧酸第 三-丁 g旨與6-甲基-味。坐并[2，l-b]嘧唾-5遍酸（a. Andreani等人，
Ewr· 乂 C/z⑽ 1982, 77, 271-274)之反應製成。lC-MS : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 377.2。 ' (汉*，^，58,2-{[(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羰基）_胺基】_ 甲基}各氮·雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁 g旨
經由（lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己烷-3_羧酸第 三-丁 S旨與2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯·5-魏酸之反應製 成。LC_MS: tR= 0.98 分鐘；[Μ+Η]+= 375.1。 (lR*，2S%5S*)-2-{[(咪唑并[2，l_b】嘧唑-6-羰基）-胺基]-甲基卜3-氮-雙環并[3·1·0】己烷_3·羧酸第三-丁酯 b〇c α 經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3·1·0]己烷-3-羧酸第 三-丁酯與咪唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸之反應製成。LC-MS (鹼 性）：tR= 0.81 分鐘；[M+H]+= 362.8。 A.9.2 經雜環基取代之（lR*，2S*，5S*)-2-(胺基-甲基）-3-氮·雙環 并[3.1.0]-己烷-3-羧酸第三·丁酯衍生物之合成（一般程 序） 125220 -114- 200823227
將個別雜環 基鹵化物（1.03毫莫耳，L1當量）與 1.1當量
1·2當量）處理，並於微波條件（12〇。〇，2〇〇w) 下加熱10分鐘。將粗製混合物藉預備之純化，而得個 別產物。 (lR*，2S*，5S*)-2-[(5_演啶：基胺基 > 甲基卜3氮雙環并[3j 〇】 己烧_3_叛酸第三-丁 g旨
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基_3_氮-雙環并[3丄〇]己烧-3-緩酸第 三-丁 S旨與5·溴基丨氯-嘧啶之反應製成。LC-MS : tR= ι·03分 鐘；[Μ+Η]+= 369.1。 單晶係自氣仿藉結晶而獲得。產物之相對順式組態已被 証實。 (lR*，2S*，5S*)-2-[(6,7_二氟若琳-2-基胺基)-甲基】-3-氮-雙環并 [3.1.〇】己烷各羧酸第三-丁酯
經由（lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1_0]己烷-3-羧酸第 三-丁酯與 2_氣基-6,7-二氟-喹吟啉（S. Piras，M· Loriga，G. Paglietti 麵⑺ 2004,分，185-194)之反應製成。LC-MS : tR= 1·〇5 分鐘； 125220 -115 - 200823227 [M+H]+= 377.2。 A.9.3 於側鏈氮原子上經取代之（lR*，2S'5S*)-2-(胺基-甲 基）_3_氮-雙環并[3·1·〇]-己烷衍生物之合成（一般程序）
將HC1在二氧陸圜中之溶液（4.0Μ，4.0毫升）添加至個別 Boc-保護之3-氮-雙環并[3.1.0]-己烷衍生物（2.9毫莫耳）在異丙 醇或二氧陸圜（2.0毫升）中之溶液内。於LC-MS顯示反應完成 (30分鐘至數小時）後，在真空中濃縮混合物。使其餘殘留 物再一次溶於異丙醇（1.0毫升）中，及濃縮至乾涸，而得個 別去除保護之產物，使用之而無需進一步純化。 N-[(1R*，2S%5S，3·氮·雙環并[3·1·0]己-2-基曱基]冰氟苯甲醯脸
^^〇rF Η 〇 藉由（lR*，2S*，5S*)-2-[(4-氟-苯甲醯胺基）_甲基]各氮-雙環并 [3·1·0]己烷-3-羧酸第三·丁酯之去除保護而製成。L(>MS : ^ 〇·57 分鐘；[M+H]+= 235.1。 笨并呋喃-4-羧酸[(lR'2S%5S*)-3j _雙環并[3丄〇】己丨基甲基】 酿胺
藉由（1尺*，28*，53*)-2-{[(苯并呋喃_4-羰基>胺基]_甲基}_3_氮_雙 環并[3丄0]己烧-3-綾酸第三-丁酯之去除保護而製成。 LC-MS ： tR= 0.62 分鐘；[M+H]+= 257.1。 125220 -116- 200823227 吡啶-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺
藉由（111*，28*，58*)-2-{[(吡啶-2-羰基）-胺基]-甲基}各氮-雙環并 [3.1.0] 己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製成。LC_MS : tR = 0.50 分鐘；[M+H]+= 218.0。 6_甲基·咪唑并[2，l_b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并 [3.1.0] 己_2_基甲基]-醯胺
藉由（1化*，28*，58*)-2-{[(6-甲基-哺唑并[2，1七>塞唑-5-羰基）-胺基]· 甲基}各氮-雙環并[3丄〇]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而 製成。LC-MS : tR= 0.62 分鐘；[M+H]+= 277.2。 2,3_二氫·苯并[1，4]二氧陸圜烯-5_羧酸[(1R%2S%5S*)_3-氮雙環 并[3·1·0】己-2-基甲基】·醯胺
Η 〇
藉由（111*，28*，58*)-2_{[(2,3-二氫-苯并[14]二氧陸圜烯_5_羰基）_胺 基]-甲基}-3-氮-雙環并[3丄〇]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保 護而製成。LC-MS : tR= 0.60 分鐘；[M+H]+= 275.0。 咪唑并[2，l-b]嘍唑-6-羧酸[(ir*，2SS5S，-3_氮-雙環并[3.1.0】己_2_ 基甲基】-醯胺
藉由（111*，28*，58*)-2-{[(咪唑并[2，1七]噻唑-6-羰基）-胺基]-甲 125220 -117- 200823227
基}-3_氮-雙環并[3·1·0]己烧-3-魏酸第三-丁 _之去除保護而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.59 分鐘；[Μ+Η]+= 263.1。 (lR*，2S*，5S*)-(3-氮-雙環并[3·1·0]己_2_基曱基)_(5_溴-变啶-2·基 >胺 藉由（爪*，28*，58*)-2-[(5-溴-。密啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮-雙環并 [3·1·0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製成。LC-MS : tR = 0.58 分鐘；[M+H]+= 268.9。 (1R*，2S*，5S*)_(3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基）_(6,7·二氟-4 喏琳 -2-基）-胺
藉由（111*，28*，58*)-2-[(6,7_二氟^奎喏啉-2-基胺基）-甲基]_3-氮-雙 環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製成。 LC-MS : tR= 0.68 分鐘；[m+H]+= 277.1。 A.10 羧醯胺衍生物之合成（一般程序）
於個別羧酸（1.37毫莫耳，i.oo當量）與DIPEA (2.06毫莫耳， 1·50當量）在DMF (2.0毫升）中之溶液内，添加TBTU (1.47毫莫 耳’ L05當量）。將所獲得之混合物以個別（1R*，2S*，5S*)各氮-雙環并[3·1·〇]-己烷衍生物（1.37毫莫耳，1〇〇當量）與DIpEA (2.06毫莫耳，ι·5〇當量）在DMF (2 〇毫升）中之溶液處理。4〇 分鐘後’添加飽和水與TBME，分離液層，並將有機層以水、 125220 -118- 200823227 鹽酸（0·5Μ)、NaOH水溶液（〇·5Μ)及鹽水洗滌。在以Na2 S04脫 水乾燥’並於真空中移除溶劑後，獲得所要之醯胺類，使 用之而無需進一步純化。 2,3_二氫苯并[I，4]二氧陸圜烯：羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基各
^基-苯甲醯基>3-氮-雙環并[3·1·〇】己-2-基甲基】-醯胺 Br、 σ α
經由2,3-二氫-苯并[μ]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺與2-溴基-4-曱基-苯甲酸之反 應製成。LC-MS: tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 471.1。 2’3-二氫-苯并u，4】二氧陸圜烯各羧酸丨(1R*，2Sw)_3_(2_溴基冬 ^基^苯甲醯基）_3_氮_雙環并[3丄0]己-2-基甲基]醯胺
0 、Ν
、緩由9 2 _ 斤 一氫-笨并[1，4]二氧陸圜烯-5·羧酸[(1R*，2S*，5S*)各氮-长开[3·1·0]己_2_基甲基]-醯胺與2-溴基-5-甲基-苯甲酸之反 應製成。LC-MS : tR= 0.89 分鐘；[Μ+Η]+= 471.1。 2’3、氩-苯并[i，4】二氧陸圜烯_5羧酸[(1R*，2S*，5S，各(2_溴基各 甲〇^笨甲醯基）_3_氮-雙環并[3丄〇】己_2_基曱基】_醯胺
一 Br、
、緩由9 1 — 尸 二虱-笨并[Μ]二氧陸圜烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-氮-雙^并[3·1·〇]己_2_基甲基醯胺與2_溴基各甲基_苯甲酸之反 12522〇 119- 200823227 應製成。LC-MS ·· tR= 0·88 分鐘；[Μ+Η]+= 471·1。 Α·11 3-取代之（lR*，2S*，5S*)-2-(胺基 _ 甲基）-3氮-雙環并[3·1·〇]_ 己烧衍生物之合成 Α.11.1 (lR'2S'5S，-2-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-甲基]-3_氮-雙環 并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之合成
將三氟醋酸乙酯（4·25毫莫耳，.1.36當量）添加至 ( (lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3·1·0]己烷-3-羧酸第三一 丁酯（3.12毫莫耳，1.00當量）在THF (10毫升）中之溶液内。50 分鐘後，於真空中移除溶劑，而得所要之產物，將其使用 於下一步驟中，無需進一步純化。LC-MS : tR= 0.98分鐘； [M+H]+= 309.1。 Α·11·2 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-IL -雙環并[3丄〇】己：基甲基卜2,2,2-三 氟-乙醯胺之合成 1 Η 〇 將HC1在二氧陸圜（4Μ，4·0毫升）中之溶液添加至 (lR*，2S*，5S*)-2-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基 >甲基]各氮_雙環并[3丄〇] 己烷-3-羧酸第三-丁酯（3.11毫莫耳）在THF (4 〇毫升）中之溶 液内’並將混合物在室溫下擾拌5分鐘，且於45°c下30分鐘。 在真空中移除溶劑，並將所獲得之固體以小體積之CHCl3洗 滌一次，而得所要之產物，將其使用於下一步驟中，無需 進一步純化。LC-MS : tR= 0.63 分鐘；[m+H]+= 209.3。 125220 -120- 200823227 Α·11·3 2,2,2-三氟·Ν-[(1ΙΙ*，28*，58*)-3-氣·雙環并[3·1·0]己-2·基曱 基]-乙醯胺衍生物之合成（一般程序） 將個別羧酸（L80毫莫耳，U當量）、DIPEA (4.91毫莫耳， 3.0當量）及TBTU (1.97毫莫耳，1.2當量）在DMF (10毫升）中之 溶液添加至N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]_2,2,2-三氟-乙醯胺（1.64毫莫耳，ΐ·〇當量）在DMF (4.0毫升） 中之溶液内。將混合物擾拌15-60分鐘，並倒入冰、鹽酸（〇.5Μ) 及ΤΒΜΕ之混合物中。分離液層，並以ΤΒΜΕ萃取水層。將 合併之有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌兩次，並以鹽水一 次。於真空中移除溶劑，而得所要之產物，其係無論是使 用而無需進一步純化，或者藉由CC [梯度液·· DCM至 DCM/MeOH 98/2]純化。 2,2,2-三氟 _N_[(lR*，2S%5S*)-3_(2_ 甲基-5-間 _ 甲苯基 塞啥 _4_戴 基）_3·氮-雙環并[3.1.0】己_2·基甲基]-乙醯胺
經由N-[(1R*，2S*，5S*)斗氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙酿胺與2-甲基-5_間-曱苯基-P塞σ坐-4-缓酸之反應製成。 LOMS ·· tR= 0.92 分鐘；[Μ+Η]+= 424.1。 N-{(lR%2S*，5S，3_[5-(3_氣-苯基)-2甲基“塞唑_4_羰基]-3_氮·雙環 并[3.1.0】己·2_基甲基}_2,2,2_三說-乙醯胺 125220 -121- 200823227
經由 N-[(lR*，2S*，5S*)-34 _雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與5-(3-氯-苯基）-2-甲基隹吐-4·叛酸之反應製成。 LC_MS (鹼性）：tR= 0.92 分鐘；[m+H]+= 444.2。 2,2,2-三氟-N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氟-苯基）_2_ 曱基-嘧唑-4-羰 基】-3-氮-雙環并[3·1·0]己_2_基甲基}-乙醯胺
經由队[(111*，28*，58*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與5-(3_氟-苯基）-2-曱基-Ρ塞。坐-4-魏酸之反應製成。 LC-MS (驗性）：tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 428.0。 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_胺基·5·間-甲苯基-p塞唑_4·羰基）_3_氮-雙環 ν 并[3丄0】己·2_基甲基】-2,2,2_三氟-乙醯胺
經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2·胺基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羧酸之反應製成。LC-MS (鹼性）：tR=0.81 分鐘；[Μ+Η]+= 425·2。 N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[2_胺基-5-(3-氣-苯基 >嘍唑冰羰基】_3_氮-雙環 125220 -122- 200823227 并[3.1.0]己·2_基曱基}-2,2,2_三氟_乙醯胺 01
經由N-[(lR*，2S*，5S*)_3i _雙環并[3丄〇]己_2基甲基]·2,2,三氟_ 乙醯胺與2-胺基-5-(3-氯_苯基）心塞唑冰羧酸之反應製成。 LC-MS (鹼性）：tR= 0.83 分鐘；[Μ+Η]+= 445 2。
N_[(lR*，2S%5S*)_3-(2-漠基_4-甲基-苯甲醯基）_3氮-雙環并[3丄〇】 己_2·基甲基】乙醯胺
經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-l _雙環并[31〇]己冬基甲基]-2,2,2·三氟_ 乙醯胺與2·溴基-4-甲基-苯甲酸之反應製成。LC-MS (鹼性）： tR= 〇·92 分鐘；[M+H]+= 404.9。
/ V Α·11·4 [(1RS2S'5S*)_2-胺基甲基各氮·雙環并[31〇]己各 基l·(雜）芳基-甲酮衍生物之合成（一般程序） 程序1 : 將個別2,2,2-三氟-乙醯胺衍生物（1.42毫莫耳）在THF (15毫 升）中之溶液以NaOH水溶液（2.0M，5毫升）處理。將混合物 攪拌過夜，以MeOH (15毫升）稀釋，並再攪拌16小時。添加 水與EtOAc，分離液層，並將水層以EtOAc萃取兩次。於真 空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得所要 之胺，為無色油。 125220 -123 - 200823227 程序2 ·· 將個別2,2,2—三氟-乙醯胺衍生物（7.65毫莫耳）在MeOH (25 笔升）中之溶液以& CO3在水（2-20毫升）中之飽和溶液處理， 並於60 C下攪拌6小時。在真空中濃縮混合物，以擰檬酸 (5%)稀釋，並以丁BME洗滌。藉由添加Na〇H水溶液（5 〇M)使 水層呈驗性，且以DCM萃取四次。使合併之有機層以Na2 sq4 脫水乾餘’及在真空中濃縮，而得粗產物，無論是使用而 無需進一步純化，或者藉預備之HPLC純化。 [(1R*，2S*，5S*)·2·胺基甲基_3_氮-雙環并ρ·1〇】己各基卜(2_甲基_5_ 間-甲苯基塞峻_4_基）-甲嗣
藉由2,2,2-三氟|[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-違唑-4. ’厌基）-3-鼠-雙ί衣弁[3· 1.0]己-2-基甲基]-乙酿胺之去除保護而製 成。LC-MS: tR= 0.79 分鐘；[Μ+Η]+= 328.3。 [(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基·3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基 Η5-(3-氣-苯 基)-2-甲基塞峻-4-基]_甲酮
藉由 N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羰基]_3-氮 _ 雙環并[3丄0]己_2_基曱基}-2,2,2-三氟乙醯胺之去除保護而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.78 分鐘；[M+H]+= 348.3。 125220 -124- 200823227 [(lR%2S%5S*)-2-胺基甲基-3-氣·雙環并[3·ΐ·〇]己-3-基]-[5-(3_氟 _笨 基)_2_甲基-嘧唑-4-基】甲酮
藉由N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基>2-曱基-遠唑冰羰基]-3-氮、 雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺之去除保護而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77 分鐘；[M+H]+= 332.2。 [(lR*，2S*，5S*)-2_胺基曱基各氮_雙環并[3·1·0]己-3-基】-(2·胺基 間-甲苯基-達唑-4-基)-曱酮
藉由怵[(111*，28*，58*)-3-(2_胺基-5-間-甲苯基-屬唑斗羰基）-3-氮_ 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟，乙醯胺之去除保護而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.69 分鐘；[Μ+Η]+= 329.2。 [2-胺基-5-(3-氣-苯基）嘧唑-4-基H(lR*，2S%5S*)-2-胺基曱基_3_氮 •雙環并[3·1·〇]己-3-基】-甲酮
藉由乂{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氣-苯基）_嘧唑-4-羰基]-3_氮_ 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺之去除保護而製 125220 -125- 200823227 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.70 分鐘；[M+H]+= 349.3。 [(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基_3_氮-雙環并[3.1.0】己_3_基]_(2_溴基_4_ 甲基-苯基）-甲酮
藉由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-漠基-4-甲基-笨甲醯基）各氮·雙環并 [3·1·0]己-2-基甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺之去除保護而製成。 LC-MS (鹼性）：tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 309.0。 A.12 [(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基-3-氮 _雙環并[3·1·0]己 _3_基】_(3，- 氟基-5-甲基-聯苯_2_基)-甲酮之合成 A.m [(lR*，2S*，5S*)_3-(2-演基_4_甲基苯甲醯基）·3·氮-雙環并 [3·1·0]己-2-基曱基]-胺甲基酸第三-丁酯之合成 0- NHBoc
將NEt3 (7·30毫莫耳，1_〇5當量）與二碳酸二-第三-丁酯（7·〇9 毫莫耳，1·02當量）在DCM (15毫升）中之溶液連續添加至 [(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄0]己_3-基Η2-漠基冰 甲基-苯基）_甲酮（6.95毫莫耳，ΐ·〇當量）在DCM (10毫升）中之 溶液内。將混合物攪拌15分鐘，並藉由添加檸檬酸水溶液 (5%)使其呈酸性。分離液層，並將有機層以檸檬酸水溶液 (5%)、水及鹽水洗滌兩次。在以Na2 s〇4脫水乾燥後，於真 空中濃縮混合物，而得所要之產物，為白色固體，使用之 而無需進一步純化。LC-MS (鹼性）：tR= 0.96分鐘；[M+H]+ = 125220 -126- 200823227 408.9。 Α·12·2 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基·5_ 甲基·聯苯基·2-羰基）_3_ 氮.雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]·胺甲基酸第三·丁酯之合成 0- NHBoc [(lR*，2S*，5S*)-3-(2_溴基-4-甲基苯甲酸基）各氮-雙環并[3』〇] 己-2·基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯（2.44毫莫耳）與3-氟-苯基二 ( 羥基硼烷（2.93毫莫耳）在乙醇（7.0毫升）與曱苯（7·〇毫升）之 混合物中之溶液係經由溫和加熱而製成。添加Na2 C〇3水溶 液（2.0M)，並使一流量之氬氣起泡通過混合物。於添加 Pd(PPh3)4後，將混合物加熱至75它，攪拌22小時，並冷卻至 室溫。添加水（20毫升），並將混合物以Et0Ac (各2〇毫升）萃 取三次。將合併之有機層以水洗滌三次，並以鹽水一次， 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，將其藉 CC (梯度液：DCM 至 DCM/MeOH 98/2)純化。LC-MS (鹼性）：tR== v 1.00 分鐘；[M+H]+= 425.0。 A.12.3 [(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基 _3·氮-雙環并[3.1.0]己-3_基卜(3，_ 氟基-5_甲基-聯苯_2_基）_甲酮之合成 ^νη2 將HC1在二氧陸圜中之溶液（4 〇M，7.2毫升）添加至 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3’-氟基-5-甲基_聯苯基1羰基）各氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-胺甲基酸第三_丁酯（2·24毫莫耳）在二氧 125220 -127- 200823227 陸圜（3.0毫升）中之溶液内。丨小時後，在真空中濃縮混合物， 而得所要之經去除保護產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS (鹼性）：tR= 0.85 分鐘；[μ+Η]+= 325.1。 Α·13 吡啶-叛酸衍生物之合成 Α·13·1 6_氣基-3-甲醯基曱基-ρ比唆之合成
將氯化磷醢（183毫升，2莫耳）在90°C下加熱，並慢慢添加 市購可得之2-甲基-2-丁烯腈（73克，〇·9莫耳）與DMF (154毫 升’ 2莫耳）之混合物’同時保持溫度在1〇〇至u〇〇c下。將混 合物於110°C下攪拌15小時，冷卻至室溫，並以DCM (5〇〇毫 升）稀釋。使混合物在〇°C下冷卻，並以水（5〇〇毫升）小心使 反應淬滅。分離液層，並以DCM (總計800毫升）萃取水層。 使合併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發。使殘 留物自環己烷結晶，以提供6_氯基各甲醯基_5-曱基_吡啶， 為微黃色晶體；LC-MS : tR= 〇·76 分鐘，[M+H]+= 156.1。 A.13.2 6-氣基_5_甲基·於驗酸之合成
OH 使6-氯基-3-甲醯基-5-甲基-吡啶（1()克，64毫莫耳）在曱酸 (200宅升）中之溶液冷卻至。並在此溫度下，添加H2〇2 在水中之50重量％水溶液（9.6毫升，360毫莫耳）。將混合物 在〇 C下攪拌15小日守，以水（2〇〇毫升）小心地稀釋，並以DCM (8 X 100毫升）萃取。將合併之有機萃液以舰Ηα水溶液（ι〇〇 宅升）洗滌（檢查其餘過氧化物），脫水乾燥（MgS〇4)，及過 125220 -128- 200823227 濾。在真空中濃縮殘留物，而得6_氯基彳甲基善鹼酸； LC-MS : tR= 〇·72 分鐘，[M+H]+= 172_0。 Α·13·3 6_氣基_5_甲基_於鹼酸乙酯之合成
將6-氯基甲基-於驗酸（13·9克，80.8毫莫耳）在含有數滴 濃ΗβΟ4之無水乙醇（2〇〇毫升）中之溶液，於回流下攪拌2 天。使/容液冷卻至室溫，蒸發溶劑，使殘留物溶於Et〇Ac (2〇〇 毫升）中，並以飽和Na2 C03水溶液（2 X 80毫升）、iM KHS04 水溶液（2 X 80毫升）及鹽水（50毫升）之溶液洗滌。使有機相 以M§S〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得6-氯基-5-甲基-終鹼 酸乙酯’為固體；LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 200.1; iHNMR (CDC13) δ 1.43 (t? J = 7.0 Hz, 3H)5 2.46 (s5 3H)5 4.43 (q? J = 7.3 Hz? 2H)? 8.16 (m，1H)，8.84 (d，J = 2.0 Hz，1H)· Α·13·4 2·氣基-6·甲基-異菸鹼酸乙酯之合成
2-氯基-6-甲基·異菸鹼酸乙酯係類似6-氯基-5-曱基-菸鹼酸 乙酯，藉由2-氯基-6·甲基-異菸鹼酸以乙醇之酯化作用製 成；LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[Μ+Η]+= 200.0 ; Α.13.5 5-曱基-6_(2_曱基-丙烯基）-菸鹼酸乙酯之合成
於6-氣基-5-甲基-於鹼酸乙酯（4.98克，24.9毫莫耳）、2,4,6-三-(2-甲基-丙烯基）_環硼氧陸圜吡啶複合物（5.74克，17.7毫莫 125220 -129- 200823227 耳類似由 F· Kerins，D· F. O’Shea /· (9rg. C/z⑽.67 (2002) 4968-4971 所予之程序製成）及PPh3(L15克，4·4毫莫耳）在]〇]^(6〇毫升） 中之溶液内，添加2Μ K2C〇3水溶液（20毫升）。使混合物脫 氣，並以N2沖洗，然後添加Pd(PPh3 )4(46〇毫克，〇·4毫莫耳）。 將此合物於90 C下攪拌20小時，接著，使其冷卻至室溫。 以EtOAc (150耄升）稀釋’並以飽和NaHC03水溶液（2 X 50毫 升）洗滌。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。 將粗產物藉FC (Si〇2，庚烷/EtOAc)純化，而得5-甲基-6-(2-甲 基-丙烯基）-菸鹼酸乙酯，為橘色油；LC-MS : tR= 0.72分鐘， [M+H]+= 220.2。 A.13.6 2-甲基-6·(2-曱基_丙婦基）-異於驗酸乙酯之合成
2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基）-異菸鹼酸乙酯係類似孓甲基_6_(2_ 甲基-丙烯基）-菸鹼酸乙酯，經由2-氣基-6-甲基-異菸鹼酸乙 酯與2,4,6-三-(2-甲基-丙烯基）·環硼氧陸圜吡啶複合物之pd_催 化偶合而製成；LC-MS : tR= 0.66 分鐘，[M+H]+= 220.4。 A.13.7 6_異丁基·5·甲基於驗酸乙醋之合成
使5-曱基-6-(2-甲基-丙稀基）-於驗酸乙g旨（3.98克，18.2毫莫 耳）溶於THF (100毫升）與MeOH (100毫升）中，添加pd/C (5〇〇 毫克，10% Pd) ’並將混合物在1大氣壓h2及室溫下攪拌15 小時。濾出觸媒，並蒸發濾液，而得6-異丁基-5-甲基-終驗 125220 -130- 200823227 酸乙酯，為無色油；LC_MS : tR= 0.75 分鐘；[μ+ΗΓ= 222.2 ; !Η NMR (CDC13) 5 0.97 (d? J = 6.8 Hz? 6H)? 1.42 (t? J = 7.3 Hz5 3H)? 2.20 (七重峰，j = 6.8 Hz, 1H)，2.38 (s，3H)，2.75 (d，J = 7.0 Hz，2H)， 4.41 (q，J = 7·3 Hz，2H)，8.03 (d，J = 1·8 Hz，1H)，9.00 (d，J = 2·0 Hz，1H). Α·13·8 2-異丁基_6-甲基-異菸鹼酸乙酯之合成
f' 2-異丁基各甲基異菸鹼酸乙酯係類似6-異丁基-5-甲基-於 、 驗酸乙酯，藉由2-甲基-6-(2·曱基-丙烯基）_異菸鹼酸乙酯之氫 化作用製成；LOMS : tR= 0·71 分鐘；[Μ+Η]+= 222.1。 Α·13·9 6_異丁基_5_甲基-於驗酸之合成 將6-異丁基-5-甲基-於驗酸乙酯（3.75克，16.95毫莫耳）在 12.5% HC1水溶液（5〇毫升）中之溶液，在65°c下攪拌24小時， 然後瘵發溶劑。使殘留物於真空中乾燥，而得6_異丁基4 I曱基-終鹼酸，為白色粉末；LC-MS: tR= 0.57分鐘，[m+h]+ = 194.3 〇 A.13.10 2-異丁基-6_甲基_異菸鹼酸之合成
2-異丁基-6-甲基-異菸鹼酸係類似卜異丁基_5 酸，藉由2_異丁基冬甲基_異菸鹼酸乙酯之皂化作用掣 LC-MS ·· tR= 0·52 分鐘；[m+H]+= 194.1。 125220 -131 - 200823227 Β· 式（I)化合物之製備： Β·1 確醯胺衍生物之合成（一般程序） fk 一矢 k1 將個別氯化磺醯（0.03毫莫耳，1·2當量）在MeCN (0_20毫升） 中之溶液添加至個別3-氮-雙環并[3·1·〇]己烷衍生物（0·025毫 莫耳，1.0當量，鹽酸鹽）與DIPEA (0.06毫莫耳，2.5當量）在 f DMF (0·20毫升）中之溶液内。使混合物振盪過夜，並藉預備 之HPLC純化，而得個別磺醯胺衍生物。 實例1 : 笨并呋喃_4_羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(聯苯基_2_磺醯基）_3_氮·雙環 并[3·1·0]己_2_基甲基】-酿胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己冬基 甲基]-醯胺與氯化聯苯基-2-磺醯之反應製成。LC-MS: tR= 1.06 分鐘；[M+H]+= 473.2。 I 實例2 : 笨并呋喃·4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-三敗甲氧基-苯·確醯基)各 氮-雙環并[3·1·0]己-2_基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(iR*，2S*，5S*)-3j _雙環并[3丄0]己冬基 甲基]-醯胺與氯化2·三氟甲氧基-苯磺醯之反應製成。 LC-MS: tR= 1.04 分鐘；[μ+Η]+= 481.1。 實例3 : 卜甲基·味嗤并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S'SS*)_3-(2-三氟甲氧基 125220 -132- 200823227 -苯磺醯基)-3-氮-雙環并[3.1.0】己_2_基甲基]_醯胺 經由6-甲基·口米唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺與氯化2-三氟曱氧基-苯磺醯之反 應製成。LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 501.1。 實例4 : 6-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑羧酸[(ir*，2S'5S*)-3-(莕_1_磺醯 基）各氛-雙環并[3丄0】己-2_基甲基】醯胺 經由6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2_基甲基]-醯胺與氯化荅小磺醯之反應製成。 LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 467.0。 Β·2 敫醯胺衍生物之合成（一般程序）
於個別魏酸（0.030毫莫耳，ι·2當量）中，連續添加dipea (0.075毫莫耳，3.0當量）與TBTU(0.030毫莫耳，L2當量）在DMF \ (0·20毫升）中之溶液。將所獲得之混合物添加至個別3-氮_ 雙環并[3.1.0]己烷衍生物（0.025毫莫耳，1〇當量，自由態鹼或 鹽酸鹽）在DMF (0.20耄升）中之溶液内。使混合物振盪過 夜，並藉預備之HPLC純化，而得個別醯胺衍生物。 實例5 : 4-氟刊(设*，28*，58*)各(2-甲基_心對_甲苯基_4唑_4_羰基降氮-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基】-苯甲醯胺 經由怍[(111*，28*，58*)-3-氮-雙環并[3.1〇]己-2_基甲基]-4_氟_苯甲 125220 -133- 200823227 酿胺與2-曱基-5-對-甲苯基η?塞嗤-4-魏酸之反應製成。LC-MS : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+= 450.0。 實例6 : N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5_(4·乙基苯基)-2-甲基·遠唑_4_羰基】各氮-雙 環并[3·1·0]己-2-基甲基}-4-氟·苯甲醯胺 經由N-[(1R*，2S*，5S*)_3-氮·雙環并[3丄0]己-2-基甲基]冰氟-苯曱 醯胺與5-(4-乙基-苯基）-2-甲基-嘧唑斗羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+= 464.2。 f ^ 實例7 : N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(聯苯基-2-羰基）_3_氣-雙環并[3·1·0]己 _2_基曱 基卜4-氟-苯甲醯胺 經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-4-氟-苯曱 醯胺與聯苯基冬羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 1.02分鐘； [M+H]+= 415.1。 實例8 : , 4_氟-N-{(1R*，2S%5S”各[5-(3-氟苯基)-2_ 甲基-嘧唑-4-羰基]_3_氮- \ ^ 雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜苯甲醯胺 經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3·氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基Η-氟-苯甲 醯胺與5-(3-氟-苯基）_2_甲基-嘧唑-4_羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 454.1。 實例9 : 4-氟-N_{(lR*，2S*，5S*)-3-[2_ 曱基-5-(4-三氟曱基 _苯基）嘧唑-4-羰 基氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基}-苯甲醯胺 經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-4-氟-苯甲 125220 -134- 200823227 醯胺與2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑_4_羧酸之反應製 成。LC-MS : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+= 504.1。 實例10 : 4_氟-N_[(1R*，2S*，5S*)_3_(2_ 甲基-5·間·甲苯基-嘧唑 _4·羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】苯曱醯胺 經由N-[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯曱 醯胺與2-甲基-5-間-甲苯基^塞唑-4-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+= 450.1。 實例11 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯苯基-2-羰基)-3-氮-雙環并 [3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)各氮·雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 1.04分 鐘；[M+H]+= 437.1。 實例12 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lRS2S%5S*)-3-(2_f基：間甲苯基喧唑_4_ 羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基 甲基]胺與2-甲基-5-間-曱苯基-ρ塞唾-4-缓酸之反應製成。 LC-MS: tR= 1.02 分鐘；[M+H]+= 472.1。 實例13 : 苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S'5S*)-3-[5_(4-氟-苯基）-2-甲基塞唑-4-幾基]-3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 125220 -135- 200823227 甲基]-醯胺與5-(4-氟-苯基）-2-甲基-遠唑-4-羧酸之反應製成 LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 476.1。 實例14 : 苯并呋喃_4_羧酸{(ir*，2SS5S，3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基_p塞唆_4 羰基】各氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·0]己義 甲基]-酿胺與5-(3-說-苯基）-2-曱基-遠嗤-4-魏酸之反應製成。 LC-MS: tR= 1·〇〇 分鐘；[M+H]+= 476.1。 實例15 ·· 苯并呋喃-4-羧酸[(1R'2S%5S，_3_(2_甲基-5-對·甲苯基嘍唑★ 羰基)-3-氮-雙環并[3丄0】己-2-基甲基】·醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基 甲基]-醯胺與2-甲基-5-對-甲苯基-達唑斗羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 1.02 分鐘；[M+H]+= 472.2。 實例16 : 苯并呋喃_4_羧酸{(1R%2S*，5S*)_3_[5_(4-乙基-苯基）-2-甲基-嘧唑 -4-羰基]各氮-雙環并[3·1·0]己_2_基曱基}-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基]_醯胺與5-(4-乙基-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羧酸之反應製 成。LC-MS : tR= 1.05 分鐘；[M+H]+= 486.2。 實例17 : 吡啶_2_羧酸[(lR'2S%5S，-3-(2-甲基-5-間·甲苯基·嘧唑-4-羰 基)各氮_雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-醯胺 經由吡啶-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]· 125220 •136- 200823227 醯胺與2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羧酸之反應製成。LC-MS : tR=0.96 分鐘；[m+H]+= 433.1。 實例18 : 苯并呋喃_4_羧酸{(lR%2S%5S，_3-[5-(2-氟-苯基）_2_甲基-嘧唑-4_ 羰基]-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-酿胺與5-(2-氣-苯基）-2-甲基-遠°垒-4-魏酸之反應製成。 LC_MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 476.1。 實例19 : 苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氣-苯基）-2-甲基-嘍唑-4-羰基卜3-氮-雙環并[3丄〇】己-2-基甲基}-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·0]己冬基 曱基]胺與5-(2-氯-苯基）-2-甲基-隹唆-4-魏酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 492.0。 實例20 : 苯并呋喃-4-羧酸{(1尺*，28*，58*)_3-[5-(3-氣_苯基）_2_甲基·嘧唑-4-羰基】-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·〇]己冬基 甲基]-醯胺與5-(3-氣-苯基>2-曱基-噻唑斗羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 492.0。 實例21 : 苯并呋喃-4-羧酸{(lR'2S*，5S*)-3-[5-(2-曱氧基苯基）_2_曱基塞 唑_4_羰基]-3_氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基 125220 -137- 200823227 甲基]-S&月女與5-(2-曱氧基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-魏酸之反應製 成。LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 488.1。 實例22 : 苯并呋喃_4_羧酸{(lR%2S%5S*)-3-[5_(3_甲氧基_苯基）·2-甲基-遠 唑-4·羰基】-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-¾&胺與5-(3-曱氧基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-魏酸之反應製 成。LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[Μ+Η]+= 488.2。 實例23 : 苯并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S%5S*)-3_[2-甲基-5-(3_三氟曱基-苯基)-嘍唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·ΐ·0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]•醯胺與2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-嘧唑-4-羧酸之反應 製成。LOMS : tR= 〇_95 分鐘；[M+H]+= 526.1。 實例24 : 苯并呋喃-4-羧酸{(lR'2S%5S*)-3-[2_甲基-5-(2_三氟曱基-苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇】己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基）-嘧唑-4-羧酸之反應 製成。LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+= 526.1。 實例25 : 苯并呋喃冬羧酸[(lR'2S%5S，_3-(2-甲基-5-鄰-甲苯基-嘍唑-4-羰基)_3_氮-雙環并[3丄0】己-2-基甲基】·醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 125220 -138- 200823227 甲基]-醯胺與2-曱基-5-鄰-曱苯基-嘧唑-4-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+= 472·2。 實例26 ·· 苯并呋喃-4-羧酸{(lR'2SS5S*)-3-[5-(3,4-二甲基苯基）_2_甲基_ 嘍唑-4-羰基】-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·〇]己_2_基 甲基]-醯胺與5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羧酸之反應 製成。LC-MS: tR= 0.97 分鐘；[M+H]+= 486.2。 實例27 : 苯并呋喃冬羧酸[(lR'2S*，5S*)-3_(2-胺基-5_間·甲苯基-嘧唑冬 羰基)-3_氮-雙環并[3·1·0]己_2_基甲基]醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-氮·雙環并[3·1·〇]己冬基 甲基]-醯胺與2-胺基-5-間-曱苯基-違唑-4-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 473.1。 實例28 : 苯并呋喃冬羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_[2_胺基冬(3-氟苯基）·嘧唑_4_ 羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)各氮-雙環并[3·1·0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-胺基-5-(3-氟-苯基）-嘧唑-4-羧酸之反應製成。 LC_MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 477.1。 實例29 : 苯并呋喃-4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基冬苯基·嘧啶_5·羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己_2_基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 125220 -139- 200823227 甲基]-醯胺與2-曱基斗苯基-嘧啶-5-羧酸之反應製成。 LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 453.2。 實例30 : 苯并呋喃·4_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2-(2_胺基嘍唑-4-基）-苯甲醯 基卜3_氮-雙環并[3·1·0]己-2·基甲基}醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-(2·胺基-噻唑-4-基）-苯甲酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[Μ+Η]+= 458.9。 實例31 : 苯并呋喃-4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(9H_苐-4-羰基）_3氮-雙環并 [3·1·〇]己·2·基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基 甲基]•醯胺與9H_苐-4-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.96分 鐘；[M+H]+= 449.1。 實例32 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3-苯基-峨啡_2_羰基)各氮雙 環并[3·1·0]己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基 甲基]-醯胺與3·苯基-P比畊-2-魏酸之反應製成。LC_MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 439.1。 實例33 : 笨并呋喃-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[5-(4-甲氧基·苯基户号唑斗擬 基P3-氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基)-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[31〇]己_2_基 125220 -140- 200823227 甲基]-醯胺與5-(4-曱氧基-苯基）-p号唾_4_魏酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 457.8。 實例34 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-批唑小基-苯甲醯基）_3_氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-吡唑小基-苯甲酸之反應製成。LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 426.9。 ί ^ 實例35 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_苯基_2Η_吡唑-3-羰基)各氮-雙環并[3丄0】己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-苯基-2H-吡唑-3-羧酸之反應製成。LC-MS : tR = 〇·85 分鐘；[M+H]+= 427.0。 實例36 ·· 【 苯并呋喃·4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-3-苯基-喹啉-4-羰 基)-3-氮-雙環并[3·1·0】己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃冬羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與2-甲基-3-苯基-p奎琳-4-魏酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 502.2。 實例37 : 苯并呋喃冬羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(5-苯基_2H-[1，2,3]三唑冰羰 基)-3_氮_雙環并[3.1.0]己-2·基甲基】_醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 125220 -141 - 200823227 甲基]-醢胺與5-苯基-2H-[1，2,3]三峻斗鲮酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.61 分鐘；[M+H]+= 428.1。 實例38 : 苯并吱鳴-4-叛酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’-氟-聯笨基_2_羰基)·3氣雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并吱喃-4-叛酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3 1 〇]己-2_基 甲基]-醯胺與2’-氟-聯苯基-2-羧酸之反應製成。L匕MS: ^ 〇 94 分鐘；[M+H]+= 455.1。 實例39 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(4，-氟·聯笨基_2_幾基)〇•氣_雙 環并[3.1.0】己_2_基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮·雙環并[31 〇]己_2•基 甲基]-醢胺與4’-氟-聯苯基-2-魏酸之反應製成。lc_ms: tR= 0 95 分鐘；[M+H]+= 455.1。 實例40 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’·氣-聯笨基_2_擬基)各氣_雙 環并[3丄0】己-2·基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3^ _雙環并[3丄〇]己_2_基 甲基]-醯胺與2’-氯-聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC_MS: tR= 〇 97 分鐘；[M+H]+= 471.1。 實例41 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’-氣-聯苯基：羰基)〇氮_雙 環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(1化*，28*，58*)各氮_雙環并[3工〇]己_2_基 125220 -142- 200823227 曱基]-醯胺與3’-氣-聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS: tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 471.1。 實例42 : 苯并呋喃-4-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(4’-氣_聯苯基_2_羰基)各氮-雙 環并[3丄0】己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-氮-雙環并[3丄〇]己-2·基 甲基]-醯胺與4’-氯-聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS: tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 471.1。 實例43 : 苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(4’_甲基_聯苯基_2-羰基)-3_氮· 雙環并[3.1.0】己·2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃-4·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基]•醯胺與4’-甲基-聯苯基-2·羧酸之反應製成。LC-MS : tR = 〇·98 分鐘；[M+H]+= 451.2。 實例44 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3f_甲基-聯苯基-2-羰基）各氮· 雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3·氮-雙環并[3·1·0]己-2-基 曱基]-醯胺與31-甲基-聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR = 〇·98 分鐘；[M+H]+= 451.2。 實例45 : 苯并呋喃_4_羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(3，_甲氧基·聯苯基-2-羰基）各 氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醢胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 125220 -143- 200823227 甲基]-醯胺與3，-甲氧基-聯苯基-2-羧酸之反應製成。lc · tR= 〇·95 分鐘；[M+H]+= 467.2。 實例46 : 苯并呋喃_4_羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(4，-甲氧基_聯苯基_2_羰基）各 氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃·4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基 曱基]-醯胺與4匕曱氧基-聯苯基-2-魏酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 467.2。 實例47 : 苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2，-甲氧基-聯苯基-2-羰基)各 氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3·1.〇]己-2-基 甲基]-醯胺與2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 467.2。 實例48 : Q 苯并呋喃-4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-三氟甲基-聯苯基-2·羰 基)_3_氮-雙環并[3.1.0】己·2·基甲基】-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己基 曱基]-醯胺與3，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 505.2。 實例49 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(4，-三氟甲基-聯苯基-2_戴 基)-3•氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄0]己冬基 125220 -144 - 200823227 甲基]-醯胺與4’-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 505.2。 實例50 : 苯并呋喃-4-羧酸[(lRS2S%5S*)_3-(3，，4，-二曱基-聯苯基-2-羰 基)-3_氮-雙環并[3·1·0]己_2_基甲基卜醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺與3’，4’-二甲基-聯苯基-2-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 1.01 分鐘；[M+H]+= 465.3。 實例51 : 苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-吡啶_3_基·苯甲醯基）-3_氮-雙環并[3.1.0】己_2_基甲基]-醯胺 經由苯并呋喃斗羧酸[3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]••醯胺與 2^比啶-3-基-苯甲酸之反應製成。lC-MS: tR= 0.82分鐘；[M+H]+ = 438.2。 實例52 : 6-甲基-味唑并p，l-b]嘍唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-對_ 甲苯基-嘍唑-4-羰基）-3·氮-雙環并[3.1.0】己-2·基甲基】-醯胺 經由6-甲基·味唑并似姊塞唑_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各氮_雙環 并[3丄〇]己_2-基甲基]-醯胺與2_甲基_5_對_甲苯基…塞唑_4_羧酸 之反應製成。LC-MS ·· tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 492.2。 實例53 : &甲基_咪唾并[2，l-b】噻唑-5-羧酸[(lR%2S'5S*)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基^塞唾·4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基]-醯胺 經由卜甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 125220 -145- 200823227 并[3丄0]己_2-基甲基]-醯胺與2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羧酸 之反應製成。LC-MS : tR= 0·δ6 分鐘；[M+H]+= 492.1。 實例54 : 6-甲基-咪唑并[2，l_b]噏唑 _5_羧酸{(1R*，2S*，5S*)_345_(3氟苯 基)-2_甲基μ塞唑-4-羰基】_3-氣_雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}醯胺 經由6-甲基-味唑并塞唑-5_羧酸[(1R*，2S*，5S，34 _雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺與5-(3·氟-苯基）-2-甲基-遠唑-4-羧酸 之反應製成。LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 496.1。 實例55 : 6·甲基 _味唑并[2，l_b]嘧唑 羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯 基)-2-甲基^塞唑_4_羰基卜3-氣·雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醯胺 經由6-甲基-味唑并[u-b]嘍唑_5_羧酸[(1R*，2S*，5S>3_氮·雙環 并[3丄0]己-2-基甲基]·醯胺與5-(4-乙基-苯基）-2-曱基·違唑-4-羧 酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 506.0。 實例56 : 甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5·羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-嘧唑冬羰基】·3·氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基}-醯胺 經由6-甲基-味唑并p，i_b]噻唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 并[3丄0]己-2-基曱基]-醯胺與5-(4-氟-苯基）-2-甲基^塞唑-4·羧酸 之反應製成。LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[M+H]+= 496.1。 實例57 : 6-甲基·味唑并[2，l-b]噻唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯苯基-2-羰 基)-3-兔-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由6-甲基·味唑并[2，1七]嘧唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 125220 -146- 200823227 并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺與聯苯基-2-羧酸之反應製成。 LC_MS : tR= 0.88 分鐘；[Μ+Η]+= 457.0。 實例58 : 6·甲基_味唑并[2，1-1φ塞唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S”_3-(3-三氟甲基· 苯甲醯基)_3-氮_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由6-曱基-味唑并p，i-b]嘍唑-5·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環 并[3.1.0]己冬基曱基]-醯胺與3-三氟甲基-苯甲酸之反應製成。 LC-MS: tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 449.1。 實例59 : {(111*，28*，58*)-2_[(6,7-二氟^奎喏啉-2-基胺基)_曱基卜3-氮-雙環并 [3·1·0]己-3-基}-(2·曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）_甲酮 經由（lR*，2S*，5S*)-(3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基）·(6,7-二氟-奎 11 若琳-2-基）-胺與2-甲基-5-間-甲苯基-ρ塞唾-4-緩酸之反應製 成。LC-MS: tR= 1.00 分鐘；[Μ+Η]+= 492.1。 實例60 : {(lR*，2S*，5S*)-2_[(6,7-二氟-喹喏啉-2-基胺基)-甲基】-3-氮-雙環并 [3·1·0]己-3·基}-[5-(4-氣-苯基）-2_曱基-口塞唆-4_基]-甲嗣 經由（lR*，2S*，5S*)-(3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基）-(6,7-二氟-喹 嗜p林_2_基）-胺與5-(4-1 _苯基）-2-甲基-遠唾-4-叛酸之反應製 成。LC-MS: tR= 0.96 分鐘；[M+H]+= 496.1。 實例61 : 聯苯·2·基_{(1R%2S%5S，2_[(6,7_二氟喏啉_2_基胺基)_甲基]各 氮-雙環并[3.1.0】己-3-基卜甲酮 經由（111*，28*，58*)-(3-氮_雙環并[3丄0]己-2-基甲基二氟^奎 125220 -147- 200823227 喏啉_2_基）-胺與聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 1·01 分鐘；[Μ+Η]+= 457.0。 實例62 : {(111*，28*，58*)-2-[(6,7-二氟_4喏啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-雙環并 [3·1·0]己-3-基}-莕-1-基-甲酮 經由（1R*，2S*，5S*)_(3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基）·(6,7-二氟-峻 喏啉冬基）-胺與莕小羧酸之反應製成。LC-MS ·· tR= 0.97分鐘； [M+H]+=431.1〇 實例63 : {(lR*，2S*，5S*)-2_[(5-溪·喊啶-2_基胺基)-甲基】-3_氮_雙環并[3.1.0] 己-3_基}_(2_甲基-5-間-甲苯基塞峻-4-基）_曱嗣 經由（lR*，2S*，5S*)-(3-氮-雙環并p.1.0]己-2-基甲基）-(5-溴密啶-2-基）-胺與2-曱基·5-間·甲苯基· p塞唾-4-叛酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0·97 分鐘；[Μ+Η]+= 484.0。 實例64 : 聯苯-2-基-{(111*，28*，58*)-2-[(5-溴-喊咬-2-基胺基）-甲基】_3-氣-雙 環并[3.1.0】己-3-基卜甲酮 經由（lR*，2S*，5S*)-(3·氮-雙環并[3.1.0]己 _2_基甲基）_(5_溴，啶 _2_ 基）-胺與聯苯基-2-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.99分鐘； [M+H]+= 449.1。 B.3 羧醯胺衍生物之合成（一般程序II)
125220 -148- 200823227 於個別羧酸（0.030毫莫耳，1.8當量）在DMF (0.25毫升）中之 溶液内，連續添加DIPEA (0.075毫莫耳，44當量）在DMF (0·15 毫升）中之溶液與TBTU (0.030毫莫耳，1.8當量）在DMF (0·15 毫升）中之溶液。將所獲得之混合物以個別3-氮-雙環并[3丄〇] 己烷衍生物（0.017毫莫耳，1.0當量，自由態鹼）在DMF (0.15 毫升）中之溶液處理。使混合物振盪過夜，並藉預備之HPLC 純化，而得個別醯胺衍生物。 實例65 : 咪唑并[2，l-b]噻唑-6_羧酸[(lR'2S*，5S，3-(2_曱基-5-間-甲苯基-毽唑-4-羰基）-3-氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己各基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基塞吐-4-基）-甲酮與味嗤并[2，l-b]隹峻-6-魏酸之 反應製成。LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 478.1。 實例66 : 3_呋喃-2-基-N-[(lR*，2SS5S，_3-(2-曱基_5_間·甲苯基-嘧唑-4-羰 基)-3-氮-雙環并[3·1·0]己_2_基甲基】-丙烯醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮_雙環并[3丄〇]己各基]-(2-曱 基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）_甲酮與3-呋喃-2_基-丙烯酸之反應 製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 448.2。 實例67 : 莕-2-羧酸[(lR'2S*，5S，3-(2_甲基-5-間·甲苯基-遠唑冬羰基）·3· 氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-基）-甲酮與萘-2-羧酸之反應製成。 125220 -149- 200823227 LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+= 482.2。 實例68 : 荅小羧酸[(lR'2S%5S*)-3-(2-甲基·5·間·甲苯基-嘧唑_4_羰基）各 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3·1·0]己-3-基;K2-甲 基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）·甲酮與莕-1-羧酸之反應製成。 LC-MS : tR= 0_95 分鐘；[M+H]+= 482.2 〇 實例69 : 2,3_二氫苯并呋喃_7_羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(2·曱基-5_間-甲苯基· p塞嗤-4_叛基）-3-氣-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-酿胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5-間·甲苯基-嘍唑-4-基）_甲酮與2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸 之反應製成。LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 474.2。 實例70 : 2-甲基-嘧唑-4-羧酸[(lR%2SS5S，3-(2·甲基-5·間-甲苯基-毺唑 -4-擬基）-3-氮·雙環并[3·1·0]己-2_基甲基]-酿胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基-p塞11 坐-4-基）-甲酮與2-曱基-P塞n坐-4-魏酸之反應 製成。LC-MS : tR= 0·88 分鐘；[M+H]+= 453.1。 實例71 : 1H_，哚_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5_間-曱苯基-嘧唑_4_幾 基)_3_氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基】-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3·氮-雙環并[3丄〇]己各基]_(2-甲 基-5-間-甲苯基塞。坐-4-基）-曱酮與IH-p?丨噪-5-魏酸之反應製 125220 -150- 200823227 成。LC-MS: tR=0.87 分鐘；[M+H]+= 471.2。 實例72 : 3-羥基-N_[(lRS2SS5S*)-3-(2-曱基-5_間_曱苯基_達唑冬羰基）-3_ 氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基-3·氮-雙環并[3丄〇]己-3-基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基-遠唑-4·基）-甲酮與3-羥基-苯甲酸之反應製 成。LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+== 448.1。 實例73 : 2-羥基-N-[(lRS2S*，5S*)_3-(2-甲基-5_間甲苯基塞唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0】己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基各氮-雙環并[3丄〇]己；基]-(2-曱 基-5-間-曱苯基—塞唾-4-基）-甲酮與2-經基-苯甲酸之反應製 成。LC-MS : tR= 0.73 分鐘；[M+H]+= 448.2。 實例74 : 2-溴基_4_甲基-嘧唑-5_羧酸[(lR*，2S*，5S，-3-(2-甲基_5_間·甲苯基 -嘧唑冬羰基）-3-氮·雙環并[3丄0】己-2-基甲基卜酿胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己|基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基…塞峻-4-基）-甲酮與2-溴基-4-曱基-p塞唾—5-觀酸 之反應製成。LC-MS: tR=0_96 分鐘；[M+H]+= 531.0。 實例75 : 呋喃-3-羧酸[(lR*，2SS5S，-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_嘍唑_4_幾 基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基各氮-雙環并[3丄〇]己-3-基]_(2一甲 基-5-間·甲苯基-p塞嗤-4-基）_甲明與吱喃各叛酸之反應製成。 125220 -151 - 200823227 LC-MS: tR=0.85 分鐘；[M+H]+= 422.2。 實例76 : N-[(lR'2S%5S，-3_(2-甲基-5_間-甲苯基-嘧唑-4_羰基）_3-氮-雙環 并[3·1·0】己-2-基曱基】-2-(莕-2_基氧基）乙醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-曱 基-5-間甲苯基-嘧唑斗基）-甲酮與（莕-2-基氧基）-醋酸之反應 製成。LC-MS ·· tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 512.2。 實例77 : / ' 3,5-二甲基-異噚唑-4-羧酸[(lR*，2SS5S*)-3-(2-甲基-5-間_甲苯基- 噻唑-4-羰基）_3_氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由[(1R*，2S*，5S*)_2-胺基甲基_3_氮-雙環并[3丄〇]己-3-基]-(2-甲 基-5_間-甲苯基·隹唑-4-基）-甲酮與3,5-二甲基-異噚唑斗羧酸 之反應製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 451.2。 實例78 : 4_酮基_4H-咣烯-2-羧酸[(1沪，^，58,3-(2_甲基-5-間-甲苯基-口塞 唑冬羰基）-3-氮_雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮_雙環并[3丄0]己斗基]_(2_甲 基-5-間-甲苯基4塞唑-4-基）-甲酮與4-酮基-4Η-咣烯-2_羧酸之反 應製成。LC-MS : tR= 0_90 分鐘；[Μ+Η]+= 500.2。 實例79 : 3,5二甲氧基-N_[(1R%2S%5S，3_(2-甲基_5_間-甲苯基塞唑斗幾 基）_3_氣_雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-苯曱醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮·雙環并[3.10]己·3_基]_(2_曱 基-5-間-甲苯基-噻唑4-基）-甲酮與3,5-二甲氧基-苯甲酸之反 125220 -152- 200823227 應製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 492.1。 實例80 ·· 苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-羧酸[(lR%2S'5S*)-3-(2-甲基-5-間_曱苯 基塞嗤·4_徵基）·3·氮-雙環并[3·1·〇]己基甲基】酿胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基各氮-雙環并[3丄0]己-3·基Η2-甲 基-5-間-甲苯基-ρ塞π坐-4-基）-甲酿I與苯并[1，3]二氧伍圜烯_5-羧 酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.89 分鐘；[Μ+Η]+= 476.2。 實例81 : 2,4_二甲氧基·Ν-[(1Μ，^，58*)-3-(2-甲基_5_間-曱苯基-遠唑_4_羰 基)各氮-雙環并[3·1·0】己-2-基甲基]-苯甲醯胺 經由[(1R*，2S*，5S*)_2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己_3_基]-(2-甲 基-5-間_甲苯基-τι塞吐-4-基）-甲酮與2,4-二甲氧基-苯甲酸之反 應製成。LC-MS · tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 492.2。 實例82 : 2,4_二曱基—塞唑_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_曱基_5_間-甲苯基塞 唑-4-羰基)-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2_胺基甲基-3·氮-雙環并[3丄0]己-3-基]-(2·甲 基-5-間-甲苯基塞。坐-4-基）-甲酮與2,4-二甲基塞唆-5-羧酸之 反應製成。LC-MS · tR= 0.86 分鐘；[Μ+Η]+= 467.2。 實例83 : 4 -甲基-1Η-啕哚-2-羧酸[(lR'2S%5S*)-3-(2_甲基-5-間-甲苯基-嘧唑_4_羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基】-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄0]己各基]-(2·曱 基-5_間-甲苯基-遠唑-4-基）-甲酮與1_甲基_1H^哚_2_羧酸之反 125220 -153 - 200823227 應製成。LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 485.2。 實例84 : 3H-苯并咪唑_5_羧酸[(1R'2S%5S，_3_(2_甲基々間-甲苯基^塞唑 •4-羰基）_3_氮-雙環并[3·1·0】己_2_基甲基卜醯胺 經由[(1R*，2S*，5S*)_2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄0]己各基Η2-曱 基-5-間-甲苯基-遠ϋ坐-4-基）-甲酮與3Η-苯并味唾-5-叛酸之反 應製成。LC-MS : tR= 0·78 分鐘；[Μ+Η]+= 472.2。 實例85 : 2-(2-甲氧基-苯氧基）-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧 唾-4·羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-乙醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3_氮-雙環并[3丄0]己-3-基]-(2-曱 基-5-間-甲苯基塞唑冰基）-甲酮與（2-甲氧基-苯氧基）-醋酸之 反應製成。LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 492.1。 實例86 : 苯并[2，1，3]噚二唑-5-羧酸【(lR'2S'5S，3-(2_甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基)-3-氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(111*，28*，58*)-2_胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄0]己-3-基]-(2-甲 基-5_間-曱苯基-遽唑-4-基）-甲酮與苯并[2，1，3]呤二唑-5-羧酸之 反應製成。LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+= 474.2。 實例87 : 2,3_二氫苯并[I，4]二氧陸圜烯-5·羧酸[(lR*，2SS5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3·1·0]己-3-基]-(2-曱 基-5-間-甲苯基-遠唑冰基）-甲酮與2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜 125220 •154· 200823227 烯-5-魏酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 489.8。 實例88 : [1，6】喑啶-2-羧酸[(lR'2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由[(1R*，2S*，5S*)_2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己_3_基]-(2-曱 基-5-間-甲苯基-。塞°坐-4-基）-甲酮與[1，6]嗜咬-2-魏酸之反應製 成。LC-MS: tR= 0.86 分鐘；[Μ+Η]+= 484.2。 實例89 : f -- ' 2-(3-甲氧基·苯氧基）-N-[(lR%2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧 唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-乙醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3·氮-雙環并[3丄0]己各基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與（3-曱氧基-苯氧基）-醋酸之 反應製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 492.2。 實例90 : 2-(2,5-二甲基-嘧唑-4_基）-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2甲基 _5_間-甲苯基 , -嘧唑_4_羰基）-3•氮-雙環并[3·1·0】己-2_基甲基】-乙醯胺 V， 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]_(2_甲 基-5-間-曱苯基-嘧唑斗基）·曱酮與（2,5-二甲基-嘧唑斗基）-醋 酸之反應製成。LC-MS: tR= 0.86分鐘；[M+H]、481.2。 實例91 : 5-氣基-1，3-二曱基 _1H-吡唑-4-羧酸[(1R*，2SS5S，_3-(2_ 曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基)各氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3·氮-雙環并[3丄0]己各基]-(2•甲 基-5·間-曱苯基-嘧唑冬基）_曱酮與5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4- 125220 -155- 200823227 羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 484.2。 實例92 : 苯并[b]嘧吩_2_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2-甲基-5_間-甲苯基-嶁唑 -4-羰基）-3-氮_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]_(2-曱 基-5-間-甲苯基-遠嗤-4-基）-甲S同與苯并[b]p塞吩-2-叛酸之反應 製成。LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 488.2。 實例93 : 5-第三·丁基-2·甲基 _2Η·吡唑 _3_羧酸[(lR'2SS5S，_3-(2_ 甲基-5-間_甲苯基-喳唑-4_羰基)-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由[(1R*，2S*，5S*)_2-胺基甲基-3-氮-雙環并P.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基塞唑-4-基）-甲酮與5-第三-丁基-2-曱基-2H-吡 唑-3-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+= 492.2。 實例94 : 4 -甲基-1H-啕唑-3-羧酸[(lRS2S*，5S*)-3_(2-甲基-5_間-甲苯基· ( 噻唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己|基]_(2_甲 基-5-間，甲苯基塞唑·4_基）_甲酮與μ甲基_1H-吲唑_3_繞酸之反 應製成。LC-MS : tR= 0.93 分鐘；[M+H]+= 486.2。 實例95 : 吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸[(1^28%58,3-(2-甲基-5_間_曱苯基-P塞峻_4_羰基）各氛·雙環并[3·1·0]己基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3丄0]己士基]_(2一甲 基净間-甲苯基·噻唑斗基）_甲酮與吡唑并嘧啶冰羧酸之 125220 -156- 200823227 反應製成。LC-MS : tR= 0·81 分鐘；[M+H]+= 473.2。 實例96 : 喳嘮啉-2-羧酸[(lRS2S、5S，-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-嘧唑_4_羰 基）·3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】·醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3·1·0]己各基]-(2-曱 基間-甲苯基-嘧唑_4-基）_甲酮與喹嘮啉-2-羧酸之反應製 成。LC-MS: tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+= 484.2。 實例97 : 4 -曱基-1Η_吡咯_2·羧酸[(lR%2S%5S，-3-(2-甲基-5-間-甲苯基· 嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲 基_5-間_甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與1·甲基-1H-吡咯-2-羧酸之反 應製成。LC-MS : tR= 0·90 分鐘；[M+H]+= 435.2。 實例98 : 2,8-二甲基-咪唑并[i，2-a]吡啶各羧酸[(lR%2S、5S，-3-(2-甲基-5_ 間_甲苯基-嘧唑-4-羰基)-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2·胺基曱基-3-氮_雙環并[3丄0]己-3-基]-(2·曱 基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）·甲酮與2,8-二曱基-味唑并[l，2-a]吡 °定-3-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 500.2。 實例99 : 2，卜二甲基·味唑并[l，2-a]峨啶-3·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(2_ 曱基-5-間_甲苯基-嘧唑_4_羰基)·3_氮-雙環并[3·1·〇】己_2_基甲基】_醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基_3_氮-雙環并[3丄0]己_3_基]普甲 基-5-間-甲苯基^塞唑冰基》曱酮與2,6-二甲基^米唑并比 125220 -157- 200823227 啶-3-羧酸之反應製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 500.2。 實例100 : 6_異丁基-5·甲基-N-[(1R*，2S'5S，_3_(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑_4_ 羰基)-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基】-菸鹼醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2_胺基曱基-3_氮-雙環并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5-間-甲苯基嘧唑-4-基）-甲酮與6-異丁基-5-甲基-菸鹼酸之 反應製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 503.3。 實例101 : 2_異丁基-6-甲基-]>^[(11^，28*，58，各(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_ 羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0】己-2-基曱基]-異菸鹼醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3丄0]己-3-基]-(2-曱 基_5_間-甲苯基塞峻-4-基）-甲酮與2-異丁基-6-甲基-異終驗酸 之反應製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 503.3。 實例102 : 苯并[c】異噚唑-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_甲基-5-間_甲苯基-嘧 唑_4_羰基）-3_氮-雙環并[3丄0】己-2-基甲基卜醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基_3_氮-雙環并p.1.0]己-3-基]-(2-甲 基-5·間-曱苯基-嘧唑-4-基）_甲酮與苯并[c]異哼唑-3-羧酸之反 應製成。LC-MS ·· tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 473.2。 實例103 : 吡唑并[l，5_a]吡啶-3-羧酸[(lR%2S%5S，-3-(2_甲基-5_間-甲苯基-嘍唑冰羰基）-3-氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基-3-氮-雙環并[3丄0]己-3-基]-(2-甲 基-5_間_甲苯基-P塞嗤-4·基）-曱酮與峨嗤并[l，5-a]外1: σ定_3_魏酸之 125220 -158- 200823227 反應製成。LC-MS : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 472.2。 實例104 : 4-甲氧基·Ν-[(ΐπ，：^，58-)_3-(2-甲基冬間-甲苯基-噻唑冰羰 基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3丄〇]己各基]_(2-甲 基-5-間-甲苯基4塞唑冰基）_甲酮與4-甲氧基·苯甲酸之反應製 成。LC-MS : tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 462.2。 實例 105-327 : 下列實例係以類似方式經由個別3-氮-雙環并[3丄0]己烧衍 生物與個別羧酸衍生物之偶合而製成。 自[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基氮-雙環并[3.1〇]己各基]普甲 基-5-間-甲苯基-隹唾-4-基)-甲顚I開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR [分鐘] [M+H]+ 105 苯并[d]異噚唑-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）各氮-雙環 并P· 1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 473.3 106 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜 烯 羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基塞嗅-4-魏基）_ 3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.92 508.4 107 2,3-二氫-苯并咬喃-4-緩酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 _5·間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.91 474.4 125220 -159- 200823227 108 2,2-二甲基_2,3_二氫-苯并呋喃 -7-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 _^間-甲苯基咳唑-4-羰基)-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.99 502.4 109 異喳啉-1-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-P塞唑斗羰 基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-酿胺 驗性 0.96 483.4 110 喹啉羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-T2塞σ坐-4-幾 基)-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲 基]-酸胺 驗性 0.92 483.4 111 喹啉-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基·遠唑-4-羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-酿胺 驗性 0.97 483.4 112 咪唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間曱 苯基-嘍唑-4-羰基)-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 鹼性 0.81 478.3 一 113 3-甲基-喃唑并[2，1七]碟唑-2-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙 環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.82 492.3 114 1-甲基-ΙΗ-ρ弓丨噪-3_叛酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲 苯基^塞σ坐·4-魏基）-3-氮-雙環 并[3· 1·0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.91 485.4 115 1，2-二甲基-1Η-吲哚；羧酸 [(lR*,2S*，5S*)-3-(2-甲基 間-甲 笨基-隹°坐-4-綠基）-3·氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.93 499.4 125220 -160- 200823227 116 1H-啕哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3 _ 1.0]己-2-基曱 基]-醯胺 鹼性 0.86 471.4 117 1H-吲唑-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-P塞σ坐·4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 0.87 472.4 118 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-噻唑冰羰基）-3-氮-雙環 弁[3.1 ·0]己-2-基甲基]-酿胺 鹼性 0.82 472.3 119 5-氟基-1_甲基-1H-蚓哚-2-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2_ 甲基-5-間-曱 苯基-嘧唑-4_羰基）·3·氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 鹼性 0.99 503.4 120 2,5-二曱基比唾-3-魏酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-碟唑_4_羰基）-3·氮-雙環 并[3丄0]己-2-基曱基]-醯胺 鹼性 0.84 450.3 121 2-乙基-5-甲基唾-3-魏酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.87 464.4 122 1-乙基-3-甲基-lH-p比σ坐-4-魏酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5·間-甲 苯基-p塞唑-4-羰基）-3-氮·雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.80 464.4 123 2,3-二氫-嘧吩并[3,4-b][l，4]二氧 陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_甲基-5-間·甲苯基-遽唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 0.88 496.3 125220 -161 - 200823227 124 3-溴-N-[(lR*，2S*，5S*>3-(2-曱基 -5-間-甲苯基塞ϋ坐-4->炭基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺 鹼性 0.97 510.3 125 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-τι塞唾-4_魏基）_3_氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟 甲基-苯甲醯胺 驗性 0.97 500.4 126 3-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-苯甲醯胺 驗性 0.90 462.3 127 3-氟基-4-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*) -3-(2-甲基-5-間-曱苯基-ρ塞ϋ坐-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.90 480.1 128 3,4-二氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基-5-間-甲苯基-碟°坐炭基）_ 3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺 驗性 1.01 500.0 129 2-氣基-4,5-二氟-N-[(1R*，2S*，5S*) -3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.93 502.0 130 2- 氟基-5-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)_ 3- (2-甲基-5-間-甲苯基塞吐-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 曱基]-苯甲醯胺 驗性 0.94 464.1 131 3-氟基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基·嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2_基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.91 464.1 132 5-氟基-2-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*) -3-(2-甲基-5-間·甲苯基塞嗤-4-羰基）-3-氮-雙環并P.1.0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 鹼性 0.93 480.1 125220 -162- 200823227 133 3-氯基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.95 480.1 134 2-氯基-3-氟 ρ 曱基 -5-間- 甲苯基 塞唾 -4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲 基]-苯甲醯胺 驗性 0.91 484.0 135 2,5_二甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-ϊτ塞χJ坐_4-幾 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲 基]-苯甲醯胺 驗性 0.94 460.0 136 3,4-二曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)3-(2- 甲基-5·間-甲苯基-p塞tI坐-4-幾 基）-3-氮·雙環并[3丄〇]己-2·基甲 基]-苯甲醯胺 驗性 0.95 460.0 137 2,5-二甲氧基 _N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2- 曱基 -5-間- 甲苯基 -p 塞唾 -4-幾 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基l·苯甲醯胺 驗性 0.91 492.0 138 2-氣-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基塞唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-5- 三氟曱基-苯曱醯胺 驗性 0.97 534.0 139 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲笨基-嘧唑-4-羰基）·3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2·基甲基]-間酞 胺酸甲酯 驗性 0.90 489.7 140 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_羰基）-3-氮-雙 玉衣弁[3·1·0]己-2-基甲基]-4-三氣 甲基-苯甲醯胺 驗性 0.97 500.1 141 2-氯基 _4_氟-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2- 甲基 -5-間- 甲苯基 -。塞 。坐 -4-幾 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基l·苯曱醯胺 驗性 0.91 484.0 125220 •163- 200823227 142 4-第三-丁基 _N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-曱苯基 塞唑 -4-羰 基）-3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲 基l·苯甲醯胺 鹼性 1.02 488.1 143 2-氣基-3-甲基 _N-[(1R*，2S*，5S*)-H2-甲基-5-間-甲苯基-違唑冰 羰基）-3-氮-雙環并[3 _ 1.〇]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.92 480.0 144 3,5-二氣-4-羥基-N-[(1R*，2S*，5S*) _3_(2-甲基-5-間_甲苯基-p塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基 甲基]_苯甲酸胺 驗性 0.58 516.0 145 2,4-二氣-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-P塞唆_4_羰基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯甲醯胺 驗性 0.95 500.0 146 4-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5·間-曱苯基^塞唾-4-幾基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺 驗性 1.00 514.1 147 4_甲氧基-2-曱基-N-[(1R*，2S*，5S*) -3-(2•曱基-5-間·曱苯基嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2_基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.90 476.1 148 4-乙基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間·甲苯基-違唑_4_羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]- 苯曱醯胺 驗性 0.96 460.0 149 4-甲氧基-3-甲基 _N-[(1R*，2S*，5S*) -3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.93 476.1 150 3,5-二甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)各(2-甲基-5-間-曱苯基-p塞唾-4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-苯甲醯胺 驗性 0.96 460.0 125220 -164- 200823227 151 5-溴基-2-氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間 -甲苯 基-遠 唑斗羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基l·苯甲醯胺 鹼性 0.96 543.9 152 3-氰基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-p塞嗤-4-毅基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 鹼性 0.88 456.9 153 4-氰基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間·甲苯基·魂。坐-4-魏基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯甲醯胺 驗性 0.88 456.9 154 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-2-嗎福 啉-4-基-苯甲醯胺 鹼性 0.90 517.1 155 2-(4-甲基-六鼠p比哨 -1-基）《^_ [(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺 鹼性 0.86 530.1 156 4-氣-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間·甲苯基-P塞峻-4-獄基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.95 466.0 157 2,3-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑冰 羰基）各氮-雙環并[3.1_0]己-2-基 甲基]-苯甲醯胺 鹼性 0.91 492.0 158 3-碘-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基塞嗤-4-魏基）-3_ 氮-雙環并[3_1·0]己-2-基甲基]- 苯曱醯胺 驗性 0.98 558.1 159 4-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-p塞嗤·4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]_3-三氟甲基-苯甲醯胺 驗性 0.95 530.0 125220 -165- 200823227 160 4-二甲胺基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基 -嘧唑 -4-羰 基）-3-氮·雙環并[3.1.0]己_2_基甲 基]-苯甲醯胺 驗性 0.90 475.1 161 2- 溴基 _3_ 甲基-N-[(1R*，2S*,5S*)- 3- (2•甲基-5-間-甲苯基 <塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基 曱基]-苯甲醯胺 鹼性 0.93 523.9 162 2-氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 •5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯甲醯胺 驗性 0.89 466.0 163 2- 溴基 _5_ 曱基-N-[(1R*,2S*，5S*)- 3- (2_甲基-5·間-甲苯基-違唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 曱基]-苯甲醯胺 驗性 0.94 523.9 164 3,4_二甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_ 甲基 -5-間· 甲苯基 -遠唑 -4-羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-苯甲醯胺 鹼性 0.85 492.0 165 5-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲本基_p塞σ坐-4-魏基）_3_氮_雙 環并[3.L0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.85 492.0 166 3,5-二甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑 -6-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2曱基 -5-間-曱苯基塞唾-4-裁基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2·基曱基]_ 醯胺 鹼性 0.89 506.0 167 2,6-二甲基-咪唑并[2，l-b]嘍唑 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基 •5-間-甲苯基-p塞唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]_ 醯胺 鹼性 0.89 506.1 125220 -166- 200823227 168 2,3,5-三甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑 冬羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-曱基 -5-間-甲苯基_P塞唑_4·羰基）-3-氮雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.94 520.1 169 2-甲基·味。坐并[2，1七]禮唾-5-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲本基_p塞β坐-4_幾基）-3-氮·雙 環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.85 492.0 170 6-三氟甲基-味吐并[2，l-b>塞峻 -5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間_甲苯基塞唑_4_羰基）_3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.94 546.0 171 3,6_二甲基-味唑并[2，1七]嘧唑 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基 -5·間-甲苯基…塞唑_4·羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.82 506.0 172 3-甲基-味嗤并[2,l-b>塞嗤-5-鲮 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-τl塞唾-4_魏基）-3-氮-雙 環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.82 492.0 173 6-氯·咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑羰基）-3·氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.93 512.0 174 2,3-二曱基-口米。坐并[2，l-b]p塞吐 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -5-間-曱苯基-P塞嗤-4-魏基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.86 506.0 175 3-曱基-味唑并[2,1-b]噻唑-6-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙 環弁[3.1 ·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.85 492.0 125220 -167- 200823227 176 2,5_二曱基-味唑并[2，l-b]嘧唑 ‘羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基 -間_甲苯基-p塞u坐_4_幾基)-3· 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 酿胺 驗性 0.90 506.1 177 3,基 _3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮 畊 1羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基塞唑-4-羰基）· 3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]- 醯胺 鹼性 0.78 503.1 178 2Η-咣烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3K2-曱基·5_間-甲苯基-遽唑_4_ 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺 驗性 0.91 486.1 179 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤 畊羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-p塞u坐-4-幾基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.91 503.1 180 咣-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5·間-甲苯基-p塞唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 驗性 0.94 488.1 181 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮 畊-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間·甲苯基-違唑·4·羰基）_ 3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]- 醯胺 鹼性 0.89 503.1 182 咣-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5_間-甲苯基-P塞嗤-4-魏基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基]- 醯胺 驗性 0.90 488.1 183 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-8_羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_羰基）-3-氮_雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.84 488.9 125220 -168 - 200823227 184 3,4-二氳-2H-苯并[1，4]嘮畊-5-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）_3_氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 488.9 185 4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噚畊-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5_間-甲苯基-遠唑-4-羰基）；氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基醯胺 驗性 0.84 517.1 186 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮 畊-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-p塞唾-4-獄基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 驗性 0.90 503.1 187 2,3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）_3_氮-雙環 并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.05 500.2 188 2_甲基·苯弁决喃-4-魏酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑_4-羰基）-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-酿胺 酸性 1.05 486.2 自[(lR*，2S*，5S*)-(2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3·1·0]己各基）]-[5- (3-氯-苯基）-2-甲基-口塞唾-4-基]-甲酮開始·· 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 [分鐘] [M+H]+ 189 苯并[d]異嘮唑_3_羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基卜醯胺 驗性 0.95 493.3 125220 -169- 200823227 190 2,3-—^氣-本弁[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-p塞峻_4_幾基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}- 醯胺 驗性 0.91 510.3 191 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜 烯-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯 _苯基 ）-2- 甲基 -P 塞嗅 -4-数基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲 基}-醯胺 驗性 0.93 528.3 192 2,3-一氮-本弁咬喃-4-魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]_3·氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基曱基}•醯胺 驗性 0.92 494.3 193 2,2-^—甲基-2,3·二氮-苯并ρ夫喃 -7-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-|>(3-氯-苯基）-2-曱基-碟唑-4-羰基]各 氮-雙環并[3·l·0]己-2-基甲基}- 醯胺 驗性 1.01 522.0 194 異喳啉小羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-噻唾-4-羰 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基}-醯胺 驗性 0.97 503.3 195 喹啉-8·羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3-氣 -苯基 ）-2-甲基 -P 塞峻 -4-幾 基]各氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲 基}-醯胺 驗性 0.94 503.3 196 喳啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)各[5-(3-氣-苯基）-2-甲基-P塞π坐_4-罗炭 基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}-醯胺 驗性 0.98 503.3 197 咪唑并[2，l-b]嘧唑-5_羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.83 498.3 125220 -170- 200823227 198 3-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧 酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基） -2-甲基-嘧唑-4-羰基]_3_氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.84 512.3 199 1-甲基- lH-p?卜朵-3-魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮·雙環 弁[3.1.0]己-2-基甲基}-酿胺 驗性 0.92 505.3 200 1，2-二甲基-1H-啕哚-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基_口塞嗤-4-幾基]-3-氮-雙環 并[3.1.〇]己_2_基甲基}-醯胺 鹼性 0.95 519.4 201 1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5·(3-氣-苯基）-2-曱基塞吐-4-羰基]-3-氮·雙環并[3丄0]己-2-基 甲基卜醯胺 驗性 0.87 491.2 202 1H-吲唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_ [5-(3-氟-苯基）-2•甲基-p塞唾-4-魏 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基}-醯胺 鹼性 0.88 492.3 203 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3•氣苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.83 492.3 204 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯·苯基)-2-甲基-噻唑-4·羰基]_3_氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 1.00 523.2 205 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嘧唑_4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.85 470.3 206 2-乙基_5·甲基-2H-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5_(3-氣-苯基）-2-甲基·嘧唑-4-羰基]各氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基卜醯胺 驗性 0.89 484.3 125220 -171 - 207 1·乙基-3-甲基-1Η-吡唑-4-羧酸 {(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.81 484.3 208 2,3-二氫塞吩并[3,4-b][l，4]二氧 陸圜烯-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-|>(3-氣-苯基>2_甲基-嘧吐-4-幾基]-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 驗性 0.89 516.3 209 3-溴-^H(lR*，2S*，5S*)3-[5-(3-氯- 本基）-2-甲基-遠ϋ坐-4-幾基]-3- 氮-雙環并[3·l·0]己-2-基曱基}- 苯甲醢胺 驗性 0.98 530.2 210 N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3-氯·苯基） -2-曱基-嘧唑-4-羰基]_3·氮雙 環并[3·1·0]己-2-基甲基卜3-三氟 甲基-苯甲醯胺 驗性 0.98 520.3 211 N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基） -2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3丄0]己冬基甲基}_3_甲氧 基-苯甲醯胺 驗性 0.91 482.3 白[ (3-氟- (lR*，2S*，5S*)-(2-胺基甲基-3-氮-雙環并[3.1.0]己 _3_基 苯基）-2-甲基-p塞吐-4_基]-甲酮開始： ‘ )H5- 實例 019 名稱 LC-MS 溶離劑 [分鐘] [M+H]+ 驗性 0.83 496.1 200823227 酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3i -苯基） -2_甲基-τι塞嗤-4-幾基]-3-氮-雙 g并[3丄0]己-2_基甲基 2-甲基-味。坐并[2,1-b]喧。坐-5-叛 酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3i _苯基) -2-甲基-嘧唑-4-羰基]·3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基醯胺 驗性 0.85 496.1 125220 -172- 200823227 214 口米°坐并[2，l-b]遠唾-5-敌酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氟-苯基 >2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.81 482.1 215 1-甲基-1H-峋哚-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基嘧唑-4-羰基]各氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.90 489.0 216 3-甲基-咪唾并[2，l-b>塞唑-2-羧 酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3•氟-苯基） -2·甲基-嘧唑·4_羰基]-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 鹼性 0.82 496.1 217 1-乙基_3-甲基-1H-^比11 坐-4-魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 鹼性 0.80 468.2 218 5-第三·丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[5-(3·氟-苯 基）-2-甲基塞吐-4-魏基]-3-氮· 雙環并[3.1 ·0]己-2-基曱基}-醯胺 鹼性 0.95 496.2 219 苯并嘧唑-6-羧酸{(1R*，2S*，5S*)_ 3-[5-(3-氟-苯基）_2_甲基-p塞σ坐-4-羰基>3-氮-雙環并[3_ 1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 鹼性 0.85 493.1 220 喳啉-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟 -苯基 >2- 甲基 -嘧唑 -4-羰 基]-3-氮-雙環并[3_1·0]己-2-基甲 基}-醯胺 鹼性 0.83 487.1 221 N-{(1R*，2S*，5S*)各[5-(3·氟-苯基） -2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2·基甲基}-5-甲基 -菸鹼醯胺 驗性 0.81 451.1 222 異喳啉 _1·羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-曱基-嘧唑_4_羰 基]-3·氮-雙環并[3丄0]己-2·基甲 基}-醯胺 鹼性 0.94 487.1 125220 -173- 200823227 223 異喳啉-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*>3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羰 基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2·基甲 基}-醯胺 驗性 0.93 487.1 224 4-經基-峻琳-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑_4_羰基]-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基曱基卜醯胺 鹼性 0.63 503.1 225 喹啉-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基塞唑-4-羰 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}-酸胺 驗性 0.85 487.1 226 喹啉-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5_ (3-鼠-苯基）-2·曱基-p塞。坐-4-罗炭 基]-3-氮-雙環并[3·1_0]己-2-基甲 基}_醯胺 驗性 0.82 487.1 227 1Η-喇唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)_ 3_[5-(3-氟-笨基）·2-甲基-嘧嗤冰 羰基]-3_氮-雙環并[3丄0]己-2-基 甲基}_醯胺 驗性 0.86 476.1 228 4-甲氧基π奎啉-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.99 517.1 229 喹啉-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5_ (3-鼠-苯基）-2-曱基_p塞唾-4-罗炭 基]各氮-雙環并[3丄0]己·2·基甲 基}-醯胺 驗性 0.96 487.2 230 甲氧基-1Η-吲哚-2-羧酸 {(1R*，2S*，5S*)_3_[5_(3_氟-苯基）·2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.90 505.2 231 1Η·吲哚 _4_羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_ [5_(3-氟-苯基）-2-曱基^塞唾-4_幾 基>3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱 基醯胺 驗性 0.85 475.1 125220 -174- 200823227 232 喳啉-6-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3_ 氟 -苯基 ）-2· 甲基 -嘧唑 -4-羰 基]-3-氮-雙環并ρ.1.0]己-2-基曱 基}-醯胺 鹼性 0.82 487.1 233 1Η-吲哚-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2·甲基-遠唑-4_羰 基]·3_氮-雙環并[3丄0]己-2·基曱 基卜酿胺 鹼性 0.85 475.1 234 5,7-二甲基-π比唾并[l，5-a>密咬 -3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 驗性 0.85 505.2 235 N -{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氟-苯 基）-2·甲基-p塞σ坐-4_幾基]-3-氣· 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-2,3-二曱氧基-苯甲醯胺 驗性 0.90 496.2 236 6-氟基-4Η-苯并[1，3]二氧陸圜 烯-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3· 氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰 基]_3_氮-雙環并[3_1.0]己-2-基甲 基}-醯胺 鹼性 0.91 512.1 237 異喳啉-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)- 1 3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基塞σ坐-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 甲基丨-醯胺 鹼性 0.81 487.2 238 笨并[1，2,3]嘧二唑-5-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3_氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.89 494.1 239 苯并[d]異4嗤-3-叛酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基^塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3丄0]己-2-基甲基}_醯胺 驗性 0.92 477.1 125220 -175- 200823227 240 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃 -7-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3氟-苯基）-2-甲基-P塞嗤-4-魏基]-3 氮-雙環并[3.1·0]己-2-基甲基}- 醯胺 鹼性 0.98 506.1 241 2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯 斗羧酸{(1R*，2S*，5S*)冬[5-(3·氟-苯基）-2-甲基…塞峻-4-魏基]-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}- 醯胺 驗性 0.97 516.1 242 苯并[1，3]二氧伍圜烯-4-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基^塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.89 480.1 243 1-甲基_lH_p5丨嗓·5_魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基…塞唾-4^炭基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.89 489.0 244 2-乙基-5-甲基-2Η-ρ比唾-3-叛酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基卜醯胺 鹼性 0.87 468.2 245 17米唾并[l，2-a]^咬-3-魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮·雙環 并[3· 1.0]己-2-基甲基卜醯胺 鹼性 0.82 476.1 246 2-甲基°坐-3-繞酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-遽唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.90 489.7 247 1-甲基-5-三氟甲基-1Η·ρ比嗤-4-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5_(3-氟-苯 基）_2_甲基塞峻-4-幾基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 驗性 0.86 508.1 125220 -176· 200823227 248 1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 驗性 0.79 468.2 249 咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5_(3-氟-苯基)-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 驗性 0.77 476.3 250 2-第三-丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3_氟-苯 基）-2·甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 鹼性 0.92 496.2 251 1，5-二甲基·1Η-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基}•醯胺 鹼性 0.82 454.1 252 2,5_二甲基-2H-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3_[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]·3_氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 鹼性 0.83 454.1 253 2,5·二曱基^号峻_4_魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 弁[3·1·0]己-2-基甲基卜酿胺 驗性 0.87 1 455.1 254 4-甲基-嘧唑-5-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-敦-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮·雙環 并[3· 1.0]己-2-基甲基卜醯胺 鹼性 0.82 456.9 255 3,5-二甲基-異呤唑-4-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基…塞°坐-4-魏基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己_2_基甲基}•醯胺 驗性 0.85 455.1 125220 -177- 200823227 256 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5·(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}- 醯胺 驗性 0.89 494.2 257 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 驗性 0.90 478.1 258 5-氟基-1H-啕哚-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.92 493.1 259 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸 {(lR*,2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.77 454.1 260 7-氟基-1H-蚓哚-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3_1_0]己-2-基曱基}-醯胺 驗性 0.93 493.1 261 2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧 酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-(3-氟-苯 基）-2-甲基-遠。坐-4-$炭基]-3-氣-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.61 544.0 262 5-三氟甲氧基-1H，哚-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.98 559.1 263 3-溴-N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-l-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-苯甲醯胺 驗性 0.94 514.2 125220 •178- 200823227 264 N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟·苯基） 驗性 0.94 504.2 -2-曱基^塞唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟 甲基-苯甲醯胺 自[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮·雙環并[3.1.0]己-3_基]-(2-胺 基-5-間-甲苯基-碟°坐-4-基）-甲酮開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 265 苯并[d]異嘮唑-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4_羰基）-3·氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.84 474.3 266 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基 -5·間-曱苯基-P塞。坐-4-魏基）-3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.81 491.2 267 6·氟基-4Η-苯并[1，3]二氧陸圜 烯各羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺 基-5-間-甲苯基塞唾-4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 驗性 0.83 509.4 268 2,3-二氫-苯并吱喃-4-魏酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基^塞唾-4-羰基）-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.81 475.4 269 二甲基-2,3-二氫-苯并决。南 -7-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基 -5-間-甲苯基-遠唑冰羰基）-3· 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.89 503.4 125220 -179· 200823227 270 異喹啉-1-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基^塞。坐-4-罗炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 0.85 484.4 271 喳啉-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3·(2-胺基-5-間-甲苯基-vί塞σ坐-4-癸炭 基）-3-氮-雙環并P.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 0.83 484.4 272 喹啉-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-p塞σ坐-4-接 基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-醯胺 驗性 0.87 484.4 273 咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間·甲 苯基-p塞吐-4_魏基）-3-氣-雙壤 并[3.1.0]己-2·基甲基]-醯胺 驗性 0.74 479.3 274 3-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-2-羧 酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基塞σ坐-4->炭基）-3-氣-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 0.74 493.3 275 1-甲基-1H-啕哚-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基·隹α坐-4-纟炭基）-3·氣-雙壞 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.81 486.4 276 1，2-二甲基-1Η-吲哚-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-曱 苯基-p塞吐-4-幾基）-3氮雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.84 500.4 277 1H-蜊哚-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基-隹ϋ坐-4-纟炭基）-3-氣-雙壤 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.78 472.4 278 1H-巧丨唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2_胺基-5-間-曱苯基-ρ塞°坐-4-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]-醯胺 驗性 0.79 473.4 125220 -180- 200823227 279 咪唑并[l，2-a]吡啶各羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基塞唆-4-纟炭基）-3氣-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.74 473.3 280 5-氟基-1-甲基-1H-啕哚-2-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基塞嗤-4-纟炭基）_3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.89 504.4 281 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基-p塞嗤纟炭基）-3-氛-雙壞 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.75 451.3 282 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)_3-(2-胺基-5-間-甲 苯基-邊坐-4-援基）-3-鼠-雙ί哀 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.78 465.4 283 1-乙基-3-甲基-1Η-吡唑-4·羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2·胺基-5-間甲 苯基塞ϋ坐-4-被基）-3-氣_雙壞 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.72 465.4 284 2,3-二氫-碟吩并[3,4-b][l，4]二氧 陸圜烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5_間-甲苯基-遠吐-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基 甲基]-醯胺 驗性 0.79 497.3 285 N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-胺基-5-間· 甲苯基-噻唑-4-羰基）·3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-溴-苯 甲醯胺 驗性 0.87 511.3 286 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-p塞唆-4-_炭基）-3-鼠-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-三氟 甲基-苯曱醯胺 驗性 0.88 501.4 125220 • 181 - 200823227 287 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間- 鹼性 0.81 463.3 甲苯基-嘍唑-4-羰基）-3·氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]-3-甲氧 基-苯甲醯胺 自[2-胺基_5-(3-氯苯基）-嘧唑冰基H(lR*，2S*，5S*)-2-胺基曱基 -3-氮·雙環并[3丄0]己-3-基]-甲酮開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 % [分鐘] [M+H]+ 288 苯并[d]異崎唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3_氣_ 苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.85 494.3 289 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5·羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2J$ 基 -5-(3-氣-苯基）_0塞峻-4_線基]-3-氮-雙環并[3_1.0]己-2-基曱基}- 醯胺 驗性 0.82 511.4 290 6-氟基-4H·苯并[1，3]二氧陸圜 烯各羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[2_胺 基-5-(3-氯-苯基）塞唾-4-魏基]-3-氮-雙環并P.1.0]己-2-基曱 基卜醯胺 鹼性 0.84 529.3 291 2,3-二氫-苯并咬喃-4-缓酸 {(1R*，2S*，5S*)_3_[2·胺基-5-(3-氣· 苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮·雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 鹼性 0.82 495.3 292 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃 -7-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基 -5·(3-氯-苯基）-嘧唑-4-羰基]各 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 驗性 0.91 523.2 125220 -182- 200823227 293 異喳啉-1-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-嘍唑-4-羰 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基卜醯胺 鹼性 0.87 504.3 294 喹啉-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基_5-(3-氯-苯基）_P塞唾-4-罗炭 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}-醯胺 驗性 0.85 504.3 295 喹啉-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2· 胺基·5-(3_氯-苯基）4塞唑-4-羰 基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}_醯胺 驗性 0.88 504.3 296 咪唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸 {(1R*，2S*，5S*)各[2-胺基-5-(3-氯-苯基）_噻唑_4_羰基]各氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.75 499.3 297 3-甲基^米唑并p，l-b]嘧唑-2-羧 酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基）·嘧唑羰基]-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.76 513.3 298 1-甲基-1H-啕哚各羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氣-苯基）-嘧唑_4_羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.83 506.3 299 1，2-二甲基-1H-W哚-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3_[2-胺基-5-(3-氣-苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 鹼性 0.85 520.4 300 1H_吲哚 _3_羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2_胺基-5-(3-氯-苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基}-醯胺 驗性 0.79 492.3 301 1H-M卜垒-3-魏酸{(lR*，2S*，5S*)-3-基_5-(3-氣·苯基）-p塞β坐-4-罗炭 基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}-醯胺 鹼性 0.80 493.3 125220 -183- 200823227 302 5-氟基-1-甲基-1Η-啕哚-2-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基）-嘧唑-4_羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.90 524.3 303 2,5_二甲基-2H-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.76 471.3 304 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2_胺基-5-(3-氣-苯基）·嚓唑-4-羰基]-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.80 485.3 305 1-乙基-3-甲基-1Η·ρ比ϋ坐-4-魏酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氣-苯基）-嘧唑-4-羰基]_3_氮-雙環 并[3.1_0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.73 485.3 306 2,3_二氫·噻吩并[3,4-b][l，4]二氧 陸圜烯-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3·[2_胺基-5-(3-氯-苯基）-嘧唑-4-羰基]-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 驗性 0.80 517.3 307 N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3_ 氯-苯基）-噻唑-4_羰基]-3-氮·雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基}-3-溴- 苯甲醯胺 鹼性 0.88 531.3 308 N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氣-苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3_甲氧 基-苯甲醯胺 驗性 0.82 483.5 自[(lR*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3·氮-雙環并[3丄〇]己-3-基H3’-氟 基-5-甲基-聯苯-2-基）-甲酮開始： 125220 -184- 200823227 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 309 5-甲硫基塞吩-2-竣酸 [(111*，28*，58*)-3-(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 1.00 480.9 310 2,3-二氫-隹吩并[3,4-b][l，4]二氧 陸圜烯-5·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’-氣基-5-甲基-聯苯基-2-爹炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基l·醯胺 鹼性 0.93 492.8 311 2,4-二甲基嘧唑-5-羧酸 [(1尺*，28*，58*)-3-(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3-1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.92 464.0 312 苯并呋喃-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*) _3-(3*-氣基-5-曱基-聯本基-2-美炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 1.00 469.0 313 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-5-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3f-氟基-5-甲 基-聯苯基-2-魏基）-3-氮-雙ί哀 并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 1.00 486.0 314 1-甲基-1Η-吲唑-3-羧酸 [(111*，28*，58*)-3_(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-魏基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.99 483.0 315 3-乙炔基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-叛基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.98 453.0 316 N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基-5-甲 基-聯苯基·2-_炭基）-3-氣-雙ί哀 并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 驗性 0.96 429.1 125220 -185- 200823227 317 N-[(1R*，2S*，5S*)各(3，-氟基-5-甲 基-聯苯基-2-羰基)-3-氮-雙環 并[3.1_0]己-2-基甲基]_2,5-二甲 氧基-苯甲醯胺 鹼性 0.97 488.8 318 2,3,6,7-四氫-苯并[l，2_b ; 4,5-b’] 二呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3L氟基-5-甲基-聯苯基-2_羰基） -3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲 基]-酷胺 鹼性 0.99 513.0 319 N-[(lR*,2S*，5S*)-3-(3’-氟基-5-曱 基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基]-3,5-二甲 氧基-苯甲醯胺 鹼性 0.97 488.8 320 6-甲基-咪唑并[2，l_b]嘧唑_5-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基-5-甲 基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.92 488.8 321 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸 [(111*,28*，58*)-3-(3，-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）·3·氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]•醯胺 鹼性 0.89 469.0 322 3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3f-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺 鹼性 1.05 483.0 323 苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*) 各(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰 基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲 基]-醯胺 鹼性 0.99 469.0 324 2,3-二氫-苯并呋喃-4_羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3’_氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.97 471.0 125220 -186- 200823227 325 2,3-二氫·苯并呋喃-7-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基冬甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.97 471.0 326 喹啉-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(3，- 氟基-5-甲基-聯苯基-2-魏基）-3- 氮-雙環并[3·1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.98 480.0 327 苯并[d]異啰唑-3-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(3，·氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基)-3-氮-雙環并 [3·1·0]己-2-基甲基]•醯胺 驗性 1.00 470.0 Β·4 羧醯胺衍生物之合成（一般程序III)
於個別羧酸（0.036毫莫耳）在DMF (0.50毫升）中之溶液内， 連續添加DIPEA (0.120毫莫耳）在DMF (0·20毫升）中之溶液與 TBTU (0.036耄莫耳）在DMF (0.30毫升）中之溶液。將所獲得之 混合物以咪唑并P，l-b]嘧唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并 v [3丄0]己-2_基甲基]-醯胺（0.030毫莫耳）在DMF (0.50毫升）中之 溶液處理。使混合物振盪過夜，並藉預備之HPLC純化，而 得個別醯胺衍生物。 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR [分鐘] [M+H]+ 328 咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-曱 苯基唑-4_羰基>3-氮雙環 并[3.1 _0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.74 479.1 125220 -187- 200823227 B.5 羧醯胺衍生物之合成（一般程序IV)
329 咪唑并[2,1-b]嘧唑-6-羧酸 ((lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氣-苯基）-嘧唑_4_羰基]-3-氮_雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.75 498.8 330 咪唑并[2，l-b]噻唑-6·羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3,4-:f*-苯基）-2-甲基塞唾-4-幾基]-3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 驗性 0.85 491.9 於個別綾酸（0.135毫莫耳）中，連續添加TBTU (0.150毫莫 耳）在MeCN (0.50毫升）與DIPEA (0.750毫莫耳）中之溶液。30 分鐘後，添加個別3·氮-雙環并[3丄0]己烷衍生物（苯并呋喃斗 羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺、6-甲基 -味唑并[2，l_b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3.1.0]己 _2_ 基甲基]-醯胺或2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸 [(1R*，2S*，5S*)_3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺；0.150毫莫 耳）在DMF (0.50毫升）中之溶液。使混合物振盪過夜，並藉 預備之HPLC純化，而得個別醯胺衍生物。 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 k [分鐘] [M+H]+ 331 6-甲基·咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧 酸（(lR*，2S*，5S*)-3-{5-[3-(2-曱氧 基-乙氧基）-苯基]-2-曱基-違峻 冰羰基}-3-氮-雙環并[3丄〇]己 -2-基甲基）-醯胺 酸性 0.87 552.1 125220 -188- 200823227 332 6-甲基-口米唑并[2，l-b]噻唑-5-羧 酸{(lR*，2S*,5S*)-3-[5-(3-氰基-苯 基）-2-甲基-噻唑_4_羰基]-3-氮-雙環并[3· 1.0]己-2-基甲基卜醯胺 酸性 0.88 503.1 333 苯并呋喃-4-羧酸（(1R*，2S*，5S*) -3-{5-〇(2-甲氧基-乙氧基）-苯 基]-2-甲基-P塞唾-4-幾基}-3_氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基）-醯胺 酸性 1.01 532.1 334 苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*) -3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基塞峻 -4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺 酸性 1.01 483.2 335 2>二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5·羧酸（(lR*，2S*，5S*)-3-{5-[3-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-2-曱基-嘧唑-4-羰基}-3-氮-雙環并 [3·1·0]己-2-基甲基）-酿胺 酸性 0.99 550.1 336 2,3-二氳-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[5_(3-氰 基-苯基）_2_甲基^塞唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基}-酿胺 酸性 0.99 501.2 B.6 [(lR%5S*)_3j _雙環并[3.1.0】己_3-基]_(2_芳基-苯基)-曱酮 與[(1R*，5S，-3-氮·雙環并[3·1·〇]己各基]_(2_雜環基_苯基> 曱酮-衍生物之合成（一般程序）
個別[(1R*，5S*)_3_氮-雙環并[3丄〇]己-3-基Η2·溴苯基）_甲_衍 生物（0.032毫莫耳）與個別芳基_二羥基硼烷（0 048毫莫耳）在 乙醇（0.20毫升）與甲笨（〇·2〇毫升）之混合物中之溶液係經由 125220 -189- 200823227 溫和加熱而製成。添加Na2 C03水溶液（2·0Μ)，並使一流量之 氬氣起泡通過混合物。於添加Pd(pph3 )4後，將混合物加熱至 75°c，攪拌20小時，冷卻至室溫，並藉預備之HPLC純化， 而得個別聯苯基衍生物。 經雜環基取代之產物係以類似方式經由個別芳基漠化物 與個別雜環基-二羥基硼烷之偶合，以DME作為溶劑而製 成。 自 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-魏酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-溴 基+甲基·苯甲醯基）_3_氮·雙環并卩丄0]己冬基曱基]_醯胺開 始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 [分鐘] [M+H]+ 337 2>二氫_苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-酿胺 鹼性 0.94 469.3 338 2>二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’_ 氟基 -5-甲基-聯苯基-2-魏基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 0.94 487.3 339 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5,3，-: 甲基-聯苯基-2-羰基）_3_氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.98 483.4 340 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氯基 -5·曱基-聯苯基-2-魏基）_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯 胺 鹼性 0.98 503.3 125220 -190- 200823227 341 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 5·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’_ 甲氧 基-5-甲基-聯苯基-2-羰基)-3-氮 •雙環并[3· 1.0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 0.94 499.4 342 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(5-甲基 -3’-三氟甲基-聯苯基冬羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.98 537.4 343 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 •5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’-氟基-5-甲基-聯苯基-2-羰基)-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基甲基]- 醯胺 驗性 0.94 487.4 344 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’_異丙 基-5-甲基-聯苯基-2-魏基）-3-氮 _雙環并[3 · 1 ·0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 1.04 511.4 345 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5_ 甲基 -3’-三氟甲氧基-聯苯基-2-羰 基）_3_氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲 基]-醯胺 驗性 1.00 553.2 346 2,3·二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氟基 -5-甲基·聯苯基-2_羰基）-3_氮· 雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 鹼性 0.94 487.3 34厂 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸[(lR*,2S*，5S*)-3_(5,4，-二 甲基-聯苯基-2-幾基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.98 483.4 348 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5,2’，3’-三 甲基-聯苯基-2-羰基)-3-氮-雙 環并[3·1·0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 1.00 497.4 125220 -191 - 200823227 349 2,3-—氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，·氟基 _5,3 -一甲基-聯苯基-2·幾基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 隨胺 驗性 0.98 501.4 350 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3<2-(；2,3-: 氫·苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-基）-4-甲基·苯甲醯基]-3-氮-雙 環并[3·1·0]己-2-基甲基卜醯胺 驗性 0.92 527.4 351 ----- 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[4-甲基 -2-(4-甲基-p塞吩-2-基）·苯甲酿 基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2_基甲 基} 醯胺 驗性 0.97 489.1 自 2,3-二氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯·5_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-漠 基I甲基-苯甲醯基）_3—氮_雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺開 始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 [分鐘] [M+H]+ 352 2,3-—鼠-苯弁[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4-甲基-聯苯基-2·羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-酿胺 鹼性 0.94 469.1 353 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2，-氟基 -4-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 487.1 354 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(4,3，-: 甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.98 483.2 125220 -192- 200823227 355 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氯基 -4-甲基-聯苯基_2_幾基）-3·氮· 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺 驗性 0.98 503.1 356 —-------- - 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(3，-曱氧 基-4-甲基-聯苯基-2·羰基)-3-氣 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 499.1 357 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(3’_氟基 1甲基-聯苯基-2-羰基)-3-氮· 雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 487.1 358 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(ir*,2S*，5S*>3_(4,4，-二 甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 鹼性 0.98 483.1 359 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(4，-氟基 4,3f-二曱基-聯苯基-2-羰基)-3-氮·雙環并[3_1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 驗性 0.98 501.1 360 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-(2,3-: 氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯各基）-5-甲基-苯甲醯基]-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 驗性 0.92 527.0 361 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_3-[5-曱基 -2-(4-甲基-嘧吩_2_基）-苯甲醯 基]-3·氮-雙環并[3丄0]己-2·基甲 基}_酿胺 鹼性 0.98 488.9 自 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-漠 基士甲基-苯曱醯基>3-氮-雙環并[3.1_0]己-2-基甲基]-醯胺開 125220 -193- 200823227 始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 362 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(6-曱基-聯苯基_2_羰基）-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 469.0 363 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2，-氟基 _6_甲基_聯苯基-2-獄基）_3_氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 487.0 364 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(6,3，-: 甲基-聯苯基-2-魏基）-3-氮-雙 環并[3.1_0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.97 483.0 365 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氯基 •6-曱基-聯苯基_2_羰基）-3-氮-雙環并[3.1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.97 502.9 366 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-曱氧 基-6-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮 -雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺 驗性 0.93 499.0 367 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5·羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(6-甲基 三氟曱基-聯苯基-2-羰基）·3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]_ 醯胺 鹼性 0.98 536.9 368 2,3-一氫-苯弁[1，4]二氧陸圜婦 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基 -6_甲基-聯苯基-2-嫂基）-3-氮_ 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.94 487.0 125220 -194- 200823227 369 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，·氰基 -6-甲基-聯苯基-2-羰基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.89 494.0 370 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(6-甲基 -3f-三氟甲氧基-聯苯基-2-羰 基）各氮-雙環并[3丄0]己·2-基甲 基]-S篮胺 驗性 0.99 552.9 371 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氟基 -6_甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.93 487.0 372 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(6,4，-: 甲基-聯苯基-2-戴基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.97 483.0 373 ------- 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4’·氟基 -6,3 -二甲基-聯苯基-2-緩基）-3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 0.97 501.0 374 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2_(2,3-: 氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-基）-3-甲基-苯曱醯基]-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2·基甲基}•酿胺 鹼性 0.92 527.0 375 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3•甲基 -2-吡啶各基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.80 470.0 376 2,3-一氣-本弁[1，4]二氧陸圜稀 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[3-曱基 -2-(4-'甲基-p塞吩-2-基）-苯甲酉盡 基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基}-酿胺 驗性 0.96 488.8 125220 -195 - 200823227 377 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-(lH-吲 哚-5-基）-3-甲基·苯甲醯基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基 酿胺 驗性 0.90 508.0 378 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3-甲基 -2-嘧啶-5-基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并Ρ·1·0]己-2-基甲基]-醯胺 驗性 0.77 471.0 Β·7 [(lR'5S*)-3-氮_雙環并[3·1·0】己_3-基】-(2_乙炔基_笨基)-曱 酮衍生物之合成（一般程序）
於氮氣下’將Pd(PPh；3 )2C12(0.51毫克）添加至2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1]^，28*，58*)_3_(2_溴基斗甲基_苯甲醯 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺（0.036毫莫耳）、硬化 銅（I) (0_20毫克）及NEb (0.30毫升）在THF (0.10毫升）中之混合 物内。1分鐘後，添加個別炔烴（〇 〇79毫莫耳），並將混合物 加熱至80°C，歷經2小時。添加甲苯（〇.1〇毫升）、另一份個 別炔烴（0·108毫莫耳）及另外之Pd(PPh3)2Cl2(0.51毫克）。將混 合物加熱至80°C，歷經2小時，冷卻至室溫，並藉預備之 HPLC純化’而得個別產物。 125220 _ 196- 200823227 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 [分鐘] [M+H]+ 379 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-環丙 基乙炔基-4_甲基-苯甲醯基）_3_ 氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 驗性 0.93 457.厂 380 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-丁小 炔基-4-甲基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基曱基]-醯胺 驗性 0.93 445.3~ 381 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 -5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[4-曱基 -2-(4-甲基-戊-1-炔基）-苯甲醯 基]各氮-雙環并[3.1 _0]己-2-基甲 基}-醯胺 鹼性 1.01 473.4 Β·8 外消旋物於對掌固定相上藉層析之分離（一般程序） 對掌異構物之個別混合物係藉對掌性HPLC，使用個別管 柱與個別溶離劑分離，以對掌異構上高度富含形式獲得個 別產物。 實例 名稱 HPLC 管柱 溶離劑 tR [分鐘] 382 苯并呋喃-4-羧酸 [(lR，2S，5S)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-噻唑-4_羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0] 己-2-基曱基]-酿胺 ChiralCel OD20x250 毫米 10微米 己烷/EtOH 80/20 13.0 (對掌異 構物：17.9) 383 苯并呋喃-4-羧酸 {(lR，2S，5S)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-遠嗤-4-羰基]-3-氮-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 ChiralCel OD20x250 毫米 10微米 己烷/EtOH 80/20 14.5 (對掌異 構物：16-8) 125220 •197- 200823227 384 2,3-二氫-苯并[1，4]二 ChiralCel 己烷/EtOH 17.5 氧陸圜烯-5-羧酸 [(lR，2S，5S)-3_(2-甲基一5-間-曱苯基·碟唑-4-羰 基）_3-氮-雙環并[3.1.0] 己-2-基曱基]-酿胺 OD4.6x250 毫米 10微米 90/10 (對掌異 構物·· 21.7) B.9 實例 385 : 6-甲基·味唑并[2，l-b]嘧唑_5·羧酸[(lR%2SS5S*)-3-(2-漠基 •5-間-甲苯基-遠唑-4-羰基)各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲 基]_醯胺 將TBTU (0.19毫莫耳）添加至6-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧 酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺（〇·ΐ6毫莫 耳）、2->臭基-5-間-甲苯基-ρ塞ϋ坐_4_魏酸（0.16毫莫耳）及DIPEA (0.40毫莫耳）在DCM (2.50毫升）中之溶液内。將混合物在室 溫下攪拌2小時，以水洗滌兩次，以檸檬酸水溶液（1〇%)兩 次’以飽和NaHC〇3水溶液一次，及以水一次，以％ s〇4脫 水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉層析（dcm/
MeOH 19/1)純化。LC_MS (驗性）：tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 556.0。 B.10 實例 386 : 6_ 甲基-味唑并[2，i-b]嘧唑 _5_ 羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(5W _ 甲苯基-2-三甲基矽烷基乙炔基-噻唑4羰基)_3_氮-雙 環并[3·1·0】己-2-基甲基】-醯胺 於氮氣下，將Pd(PPh3 h (¾ (0·65毫克）添加至6-甲基_咪唑并 [2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*>3-(2_溴基_5_間_甲苯基_遠唑冰 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺（0·054毫莫耳）、碘 化銅（I) (0.26毫克）及NEts (0.60毫升）在thf (0·3〇毫升）中之混 125220 -198- 200823227 合物内。1分鐘後，添加乙炔基三曱基矽烷（〇1〇8毫莫耳）。 將混合物加熱至80 C ’歷經3.5小時，在真空中濃縮，並藉 層析（DCM/MeOH 19/1)純化，而得所要之產物。LC_MS: tR= 1〇6 分鐘；[M+H]+= 574.5。 B.11 實例 387 : 6·曱基-味唑并[2，l_b]嘍唑-5-羧酸{(1R'2S'5S”_3_[2_(3-羥 基-丙-1_快基）-5-間·甲苯基塞唾冰羰基】_3_氮_雙環并 [3·1·0]己-2-基曱基卜酿胺 於氮氣下’將Pd(PPh3 )2 C12 (0.65毫克）添加至6-甲基-味。坐并 [2，1七>塞唑-5-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-溴基-5-間-曱苯基-遠唑-4· 羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺（0.054毫莫耳）、碘 化銅（I) (0·26毫克）及NEt3 (0.60毫升）在THF (0.30毫升）中之混 合物内。1分鐘後，添加2-丙炔小醇（〇·ι〇8毫莫耳）。將混合 物加熱至80°C，歷經3.5小時在真空中濃縮，並藉層析 (DCM/MeOH 19/1)純化，而得所要之產物。LC-MS : tR= 0.84分 鐘；[M+H]+= 532.3。 B.12 實例 388 : 6-曱基-味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸[(lR%2S%5S*)-3-(2-乙基 -5-間-甲苯基-p塞嗤-4-擬基)-3_氮-雙環并[3·1·〇]己_2_基甲 基]-醯胺 將6-曱基-咪唑并|；2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5-間-甲 苯基-2-三甲基矽烷基乙炔基塞唑-4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0] 己-2-基甲基]-醯胺（0·017毫莫耳）在EtOH (1.0毫升）中之溶 液，連續以氟化四丁基銨水合物（0·017毫莫耳）與pd/C (10%， 125220 -199- 200823227 ι〇毫克）處理，並於室溫及氫大氣（1巴）下攪拌i6小時。在 經過石夕藻土過濾、並於真空中移除溶劑後，獲得粗產物，使 其藉層析（EtOAc/庚烧2/1)純化。LC_MS (驗性）：卜〇 92分鐘； [M+H]+= 506.1。 B.13 實例 389 ·· 6-曱基·哺唑并【2，1七】噻唑冬羧酸{(说*，28%阶)_3_[2_(3_經 基-丙基）-5-間-甲苯基塞唑_4_羰基】各氮_雙環并丨3 ι•❹】 己_2_基甲基}-醢胺 將6-甲基-味唑并[2，1七]嘧唑冰羧酸{(1R*，2S*，5S*)_H2e_經基 -丙小炔基）-5-間-甲苯基-嘧唑冰羰基]_3_氮·雙環并[3丄〇]己_2_ 基甲基}-醯胺（0.033毫莫耳）在Et0H (1·〇毫升）中之溶液，以 Pd/c (ίο%，ίο毫克）處理，並於室溫及氫大氣（1巴）下攪拌6 小時。添加另外之Pd/C (10%，1〇毫克），並將混合物在室溫 及氫大氣（1巴）下撥拌16小時。在經過石夕藻土過濾並於真空 中移除溶劑後’獲得所要之產物。LC-MS (驗性）：tR= 0.79 分鐘；[M+H]+= 536.1。 B.14 實例 390 ·· 6-甲基-口米嗤并[2，l-b]p塞唆-5-叛酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(5·間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）各氮-雙環并[3丄〇】己_2_基甲基】_ 酿胺 將TBTU (0.058毫莫耳）添加至6-曱基』米唑并[2，l-b]噻唑_5_ 綾酸[(lR*，2S*，5S*)-3-氮·雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺（0.048毫 莫耳）、5-間-甲苯基-遠唑冰羧酸（0.048毫莫耳）及DIPEA (0.12 毫莫耳）在DCM (1.00毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下 125220 -200- 200823227
攪拌2小時’以水洗務兩次，以檸檬酸水溶液（1〇%)兩次， 以飽和NaHC〇3水溶液一次，及以水一次，以s〇4脫水乾 燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉層析（DCM/Me〇H 19/1)純化。LOMS (驗性）：tR= 0.83 分鐘；[m+H]+= 478.1。 B.15 實例 391 : 6·甲基-味峻并[2，l-b]噻唑-5-綾酸[(ir'2S'5S*)-3-(2-甲氧 基-5-間·甲苯基-嘧唑冰羰基>3_氮_雙環并[31〇]己：基 甲基】-醯胺 將TBTU (0.058毫莫耳）添加至6_曱基-味唑并吵塞唑净 羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3·氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]_醯胺（⑼48毫 莫耳）、2-甲乳基-5-間-曱苯基〜塞唾_4_魏酸（〇 〇48毫莫耳）及 DIPEA((U2毫莫耳）在DCM(L00毫升）中之溶液内。將混合物 於至溫下攪拌2小時，以水洗滌兩次，以檸檬酸水溶液（1〇%) 兩次，以飽和NaHC〇3水溶液一次，及以水一次，以s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗產物，使其藉層析 508.2。 II·生物學檢測 活體外檢測 式（I)化合物之奥瑞辛（orexin)受體拮抗活性係根據下述實 驗方法測定。 實驗方法： 胞内鈣度量法： 個別表現人類奥瑞辛_丨受體與人類奥瑞辛_2受體之中國 125220 -201 - 200823227 大頰鼠卵巢（CHO)細胞係在含有300微克/毫升G418、100 U/ 毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素及10°/。失活牛胎兒血清 (FCS)之培養物培養基（具有L-麵gf胺之Ham F-12)中生長。將 細胞於80,000個細胞/井下，接種至已以1%白明膠在Hanks氏 平衡鹽溶液（HBSS)中預先塗覆之96-井黑色透明底部無菌板 (Costar)中。所有試劑係得自Gibco BRL。將已接種之板於37 °C下，在5% C02中培養過夜。 作為催動劑之人類奥瑞辛·Α係被製成在MeOH :水（1 : 1) 中之1 mM儲備溶液，於含有0.1%牛血清白蛋白（BSA)與2 mM HEPES之HBSS中稀釋，以在最後濃度為10 nM下，供使用於 此檢測中。 拮抗劑係被製成DMSO中之10 mM儲備溶液，然後，於96-井板中，首先在DMSO中，接著在含有0.1%牛血清白蛋白 (BSA)與 2 mM HEPES 之 HBSS 中稀釋。 於檢測當天，將100微升裝填培養基(HBSS，含有1% FCS、 2 mM HEPES、5 mM 魏苯石黃胺（probenecid) (Sigma)及 3 //M 螢光 #5 指示劑fluo-3 AM (在具有10%普洛尼克酸之DMSO中之1 mM 儲備溶液）（Molecular Probes))添加至各井中。 將96-井板在37°C下，於5% C02中培養60分鐘。然後，將 裝填溶液抽吸，並將細胞以200微升含有2.5 mM羧苯磺胺 (probenecid)、0.1% BSA、2 mM HEPES 之 HBSS 洗滌 3 次。將 100 微升該相同緩衝劑留置於各井中。 在螢光成像板讀取器（FLIPR，分子裝置公司）内，將拮抗 劑以50微升之體積添加至板中，培養20分鐘，及最後添加 125220 -202- 200823227 100微升催動劑。螢光係對各井在1秒間隔下度量，且各螢 光吸收峰之高度係與藉由10 nM奥瑞辛-A而以緩衝劑替代 拮抗劑所引致之螢光吸收峰之高度作比較。對於各拮抗 劑，測定IC5G值（化合物抑制催動劑回應之50%所必須之濃 度）。所有舉例化合物關於OXi及/或〇X2受體之拮抗活性 (IC5G值）係低於1000 nM。365種舉例化合物關於OXi受體之 IC5〇值係在5-9992 nM之範圍内，具有平均為728 nM。所有舉 例化合物關於OX2受體之IC5〇值係在2-4055 nM之範圍内，具 有平均為187 nM。經選擇化合物之拮抗活性係顯示於4 i 中〇 表1 化合物 OX! IC5〇(nM) OX2IC5〇(nM) 3 158 348 8 994 96 16 143 33 30 1215 32 31 240 51 32 2964 91 33 2173 94 42 237 50 60 596 76 64 162 242 74 99 16 82 864 50 100 1296 80 108 131 101 114 93 124 125 98 102 125220 -203 - 200823227 141 76 14 143 507 17 146 54 55 154 201 237 178 43 33 179 237 76 181 90 154 182 241 196 203 42 92 214 37 17 242 963 59 256 111 14 274 31 87 284 33 15 318 196 114 325 346 40 333 954 172 336 141 48 350 110 194 376 194 158 379 373 61 383 22 12 387 23 85 389 19 17 125220 204-

Claims (1)

  1. 200823227 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物
    η
    R1 式（I) 其中 X表不c(o)或s〇2 ; f A表示芳基或雜環基’其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括（Ch、 烧基、（c3 _ 6)環烧基、（c2 · 6)炔基、經基-(q _ 4)烧基、經基_(c2 6、 快基、三甲基矽烷基-乙炔基、（c3-6)環烷基-乙炔基、（Ci j、 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、、n(r2)c(〇)r3、 C(0)NR2R3及鹵素； B表示氫原子或芳基-或雜環基胃，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單·，二-或三取代，其中取代基係獨 立選自包括（C卜4 )烷基、（C3_6)環烷基、（C!·4)烷氧基、甲氧 基_(C卜4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、服2”、 N(R2)C(0)R3、c(〇)nr2r3 及鹵素；或 B 表示 2,3•二氫 _苯并[以] 二氧陸圜烯基； 或A與B—起表示三環狀基團； η表示0或1 ; R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地、、二單_，二-或三取代’其中取代基係獨立選自包括 125220 200823227 (Ch)烧基、（c2_6)炔基、（C3-6)環烷基、（ci 4)烧氧基、（Cl 4、 烷硫基、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、m2R3、 N(R2)C(0)R3、COOR2及C(0)NR2R3 ;或“表示雜環基乙烯基 、雜環基-(Q-4)烧基或芳氧基-(C1_4)烷基-，該基團係為未 經取代或在芳基-或雜環基-部份上獨立地經單-或二_取 代’其中取代基係獨立選自包括（Cl-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、 鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基及;或 R1表示2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[丨，3]二氧伍圜烯基…2,3_ 二氫·苯并[1，4]二氧陸圜烯基-、4_酮基-4H-咬烯基-、2H-咬稀 基、咬基-、4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基-、2,3-二氫-p塞吩并 [3,4-b][l，4]一氧陸圜稀基_、嗎福11林-4-基-苯基-、六氮p比啡_ι· 基-苯基-、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊基·、3-酮基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噚畊基-或2,3,6,7-四氫-苯并[l，2-b; 4,5-b’]二呋喃基-， 其中該基團係為未經取代或獨立地經單-或二-取代，其中 取代基係獨立選自包括（Cp4)烷基、（Cb4)烷氧基及!§素； R2表示氫或（C卜4)烷基；且 R3表示氫或（(:丨“）烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有通式（la)，其中立體原中心係 呈相對順式組態
    B 通式Ο); 125220 200823227 或其藥學上可接受之鹽。 3·如清求項1或2之化合物，其中 X表示c(o)或so2 ; A表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨立選自包括（A 4) 烧基、（C3·6)環烷基、（c1M)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧 基、NR2R3、N(R2)C(〇)R3、c(〇)NR2R3 & 鹵素； (：8表示氫原子或芳基-或雜環基_，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨 立選自包括（C卜4)烧基、（C3_6)環烷基、（C卜4)燒氧基、三氟 甲基、三氟曱氧基、NR2R3、N(R2)C(0)R3、c(0)NRn _ 素； 或A與B—起表示三環狀基團； n表示0或1 ; R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 I 獨立地經單·，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (c1M)烧基、（c3_6)環烷基、（ClM)烧氧基、_素、羥基、氰 基、二氟曱基、三氟曱氧基、NR2 R3、N(R2 )c(〇)R3及 c(0)nr2r3 ;或以表示雜環基_乙烯基…雜環基-(Ci 4)烷基 或芳氧基-(Ci _4)烧基-，該基團係為未經取代或在芳基-或 雜環基-部份上獨立地經單-或二-取代，其中取代基係獨 立選自包括（Ci-4)烷基、（c1M)烷氧基、_素、三氟甲基、 二氟甲氧基及NR2R3 ;或R1表示2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯 并[1，3]二氧伍圜烯基-、2,3_二氫_苯并[L4]二氧陸圜烯基-或 125220 200823227 4-酮基-4H-咣烯基，其中該基團係為未經取代或在芳埃環上 被取代基單取代，取代基獨立選自包括（Ci 4)烷基、 - 4 J 烧氧基及1¾素； R2表示氫或（(^_4)烷基；且 R3表示氫或（Ci-4)烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其中 A表不雜環基’其中雜環基係為未經取代或經單取代， 其中取代基係選自包括（C1-4)烷基與]^2；^3 ; B表不芳基’其中芳基係為未經取代或獨立地經單_ 一 或三取代，其中取代基係獨立選自包括（Cw)烷基、（Cw) 烧氧基、三氟甲基及鹵素；且 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二_或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Cl·4)燒基、（C1M)烧氧基及_素；或Ri表示2,3_二氳_笨并咳 喃基-、苯并[1，3]二氧伍圜烯基_或2,3_二氫_苯并[丨州二氧陸 囡稀基-; 或其藥學上可接受之鹽。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中 A表示号唾基、噻唑基、嘧啶基或吡畊基，其中該基團係 為未經取代或經單取代，其中取代基係選自包括（Ci4)烷 基與NR2R3 ; B表不苯基’其中苯基係為未經取代或獨立地經單-或二_ 取代’其中取代基係獨立選自包括（Cw)烷基、（Ci 4)烷氧 125220 200823227 基、三氟甲基及_素；且 R表示苯基、蓁基、苯并呋喃基、咪唑并[2，丨七]嘧唑基、咪 唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并吡啶基、嘧唑基、異崎唑 基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并硫苯基， 其中該基團係為未經取代或獨立地經單-或二-取代，其中 取代基係獨立選自包括（Cl-4)烷基、（Ci4)烧氧基及鹵素； 或R表不2,3-二氫-苯并呋喃基_、苯并[丨，〗]二氧伍圜烯基_ 或W二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基-; 或其藥學上可接受之鹽。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中 X表示C(〇); 或其藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1至6中任一項之化合物，其中 η表示1 ; 或其藥學上可接受之鹽。 8.如請求項1、2、6或7中任一項之化合物，其中 示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 經早取代，其中取代基係選自包括（Ch)烧基、队6)環烷 ^、U块基、羥基_(Ch)烧基、羥基瓜6)炔基、（c^ %烷基-乙炔基、（Ci 4)烷氧基、nrH _素； 6 或其藥學上可接受之鹽。 月求項1、2或6至8中任一項之化合物，其中 B表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未 獨立地經單_ — 赤一 或 二早，一 _或二取代，其中取代基係獨立選自包括 125220 200823227 (U烷基、烷氧基、氰基、三I甲基、及函素 或其藥學上可接受之鹽。 1〇·如睛求項1、2或6至9中任一項之化合物，其中 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代 或獨立地經單·，二或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Ch)烧基、U烧氧基、_素、羥基、氰基、三氟 COOR2 ; 土
    或R1表示2,3·二氫苯并吱喃基_、苯并[切二氧伍圜稀基_、 2^3-二氫_苯并[1，4]二氧陸圜烯基-、2H·咬烯基、吮基_、4H_ ^开[1，3]二氧陸圜烯基_、2,3_二氫-嘍吩并[3,4-b][l,4]二氧陸 圜烯基-、3,4-L苯并[M]十井基_或2,3,6,7，氮·苯^ [U-b; 4,5_b’]二呋喃基_，其中該基團係為未經取代或獨立 地經n·取代，其中取代基係獨立選自包括（Cl.4m 基、（Cl-4)燒氧基及_素； 4 或其藥學上可接受之鹽。 其中 早取代，其中 (^^^丨環烷基- U·如請求項1、2或6至10中任一項之化合物， A表示芳基，其中芳基係為未經取代或經 取代基係選自包括烧基、（C3_6)環烷基、 乙快基或鹵素； 或其藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1、2或6至10中任-項之化合物，其中 A表示雜環基，其中雜環基係為未經取代或經單取代其 中取代基係選自包括(CH)烷基、(C3-6)環烷基 '羥基 烷基、规基-(C2-6)炔基、（C1·4)烧氧基、服2尺3及南素； 125220 200823227 或其藥學上可接受之鹽。 13·如請求項1至4或6至12中任一項之化合物，其中 B表示笨基’其中苯基係為未經取代或獨立地經單_，二_ 或三取代，其中取代基係獨立選自包括（Cw)烷基、（Ch) 烧氧基、三氟甲基及鹵素； 或其藥學上可接受之鹽。 14·如請求項！至3或6至13中任一項之化合物，其中 R表不雜環基，其中雜環基係為未經取代或獨立地經單_， 一-或二取代，其中取代基係獨立選自包括烷基、 (C卜4)垸氧基、鹵素及三氟甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 15.如凊求項1至3或6至13中任一項之化合物，其中 Rl表示芳基，其中芳基係為未經取代或獨立地經單_，二_ 或三取代，其中取代基係獨立選自包括（C〗-4)烷基、（Cw) 烷氧基、_素、羥基、氰基及三氟甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 16·如凊求項！、2或6至13中任一項之化合物，其中 R表不2,3_二氫·苯并呋喃基-、2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 基-、咣基_ ' 2,3-二氫·喧吩并[3,4七][Μ]二氧陸圜烯基n4_ 一風-2Η-苯并[ι，4]呤畊基_，其中該基團係為未經取代或經 單取代，其中取代基係選自包括（Cn)烷基與_素； 或其藥學上可接受之鹽。 Π·如睛求項i至3或6至14中任一項之化合物，其中若Ri表示 雜％基，則該雜環基為咪唑并[^―吵塞唑基或咪唑并[l，2_a] 125220 200823227 吡°疋基，其中該基團係為未經取代或經單取代，其中取代 基係選自包括（c卜4)烧基、鹵素及三氟甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 18·如請求項1、2、6至10或12至17中任一項之化合物，其中 若t表示雜環基，則該雜環基為噻唑，其係為未經取代或 經單取代，其中取代基係選自包括（Ci4)烧基、羥基_(c^) 燒基、經基-(Ch)炔基、（Ch)烧氧基、nr2r3及鹵素； 或其藥學上可接受之鹽。 19·如請求項1之化合物，其係選自包括： 4H{(1R*，2S*，5S*>3_[5_(3_氟苯基）-2_ 甲基嵘唑 +羰基 ^ 氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基}-苯甲醯胺； 苯并咬喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基〜塞嗅 +羧基）_3·氮-雙環并[3.1.0]己-2_基曱基]-醯胺； 苯并呋喃_4_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基）-2-甲基…塞嗅 •4-幾基]-3-氮_雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嗔啤 -4-羰基]-3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃冰羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-對-甲苯基-嘍唉 -4-羰基）_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(爪*，28*，58*)-3-[5-(4-乙基-苯基）-2-甲基_ 嘧唑-4_羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氟苯基）-2-甲基-噻唑 125220 200823227 冰幾基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 苯并咬喃-4-羧酸{(11^，28*，58*)-3_[5-(2-氯苯基）-2-甲基_,塞唑 -4一幾基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基…塞唑 -4省基]各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基 -遠峻-4-羰基]_3_氮-雙環并[3丄〇]己_2·基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(11^*，28*，58*)-3-[5-(3-曱氧基-苯基）-2-甲基 -遠。坐·4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基）<塞。坐_4_羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯 基）-峰唾-4_羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-鄰-甲苯基-嘧唑 炭基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃冰羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3+二甲基·苯基）-2-曱 基-違唾-4_羰基]各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-曱苯基-魂唑 -4·Μ基）_3-氮_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1化*，28*，58*)_3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑 -4-魏基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯胺； 苯并呋喃-4·羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰 基)-3-氮-雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2-(2-胺基-嘧唑·4-基）-苯 125220 200823227 曱醯基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(9H-苐斗羰基）_3_氮_雙環 并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3-苯基-峨畊_2_羰基）各氮 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*KH5-(4-甲氧基-苯基）_,号唾 -4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*>3-(2，Lp苯基-2-羰基）_3_氮 -雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氟·聯苯基_2_羰基）_3_氮 -雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2’·氣-聯苯基-2-羰基）各氮 -雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)_3-(3，·氯-聯苯基-2-羰基）各氮 雙％并[3.1 ·0]己-2-基甲基]-酿胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-氣-聯苯基-2-羰基）-3-氮 -雙環并[3·1·0]己-2·基甲基]-醯胺； 苯并呋喃_4_羧酸[(1R*，2S*，5S*>3_(4，_甲基-聯苯基-2-羰基）各 氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3，-甲基-聯苯基-2-羰基)_3_ 氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(3’_甲氧基-聯苯基：幾 基）-3-氮-雙環并[31〇]己_2_基曱基]_醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(4，-甲氧基-聯苯基-2-羰 125220 -10- 200823227 基）-3_氮_雙環并[3.ι·〇]己_2-基甲基]·醯胺； 苯并吱喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(3,·三氟甲基-聯苯基-2-幾 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2-基甲基醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5s*)-3-(2-峨啶-3-基-苯甲醯基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七>塞唑-5_羧酸[(111*，28*，58*)_3-(2-甲基-5- 對-甲苯基-遠唑4羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6·甲基-咪唑并[2，i_b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(2_ 甲基-5- 間-甲苯基-嘍唑斗羰基）-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七]噻唑_5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基-嘍唑冰羰基]-3_氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基}-醯 胺； 6_甲基_味唑并[2，1七]嘍唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1·0]己-2-基曱基}-醯 胺； 6-曱基-咪唑并[2，1七]嘧唑-5_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯 基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯 胺； 6-曱基-咪唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2·基甲基]-醯胺； {(1R*，2S*，5S*)_2_[(6,7_二氟…奎喏啉-2-基胺基）-曱基]-3-氮-雙 壞并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞峻-4-基）-甲酮； 125220 -11 - 200823227 {(lR*,2S*，5S*)-2-[(6,7-二氟-喹喏啉-2-基胺基）-甲基]-3-氮-雙 環弁[3·1·0]己-3-基}·[5-(4-氣苯基）_2_甲基-p塞嗤-4_基]-甲酬； {(lR*，2S*，5S*)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮-雙環并 [3.1 ·0]己-3-基卜(2-甲基-5-間·甲苯基-遠°坐-4-基）-甲明； 莕_2_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]-醯胺； 奈-1_竣酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞峻-4-夢炭 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基·嘧唑_4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺； 1沁吲哚-5-羧酸[(111*，28*，58*)_3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]·醯胺； 2_羥基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2-溴基-4_甲基·嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 呋喃-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間·曱苯基-嘧唑斗羰 基）各氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 3.5- 二曱基-異嘮唑-4-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基·嘧唑-4·羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 3.5- 二甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)_3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑 斗羰基）-3-氮_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 125220 -12- 200823227 2.4- 二甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遽唑 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1·〇]己-2-基甲基]苯甲醯胺； 2.4- 二甲基-p塞唑_5_羧酸K1R*，2S*，5S*)各甲基·5_間-甲苯 基塞唾-4-羰基）_3遗-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 1-甲基-111-啕哚-2-羧酸[(11^，28*，58*)-3-(2_甲基-5-間-甲苯基- 4嗤_4_羰基）_3_氮-雙環并[3丄0]己-2_基甲基]-醯胺； 3H-苯并咪唑·5_羧酸k1R*，2S*，5S，3_(2·甲基_5_間-甲苯基- 遠唾-4_羰基）各氮-雙環并[31.〇]己_2_基甲基 >醯胺； 苯并[2，1，3]嘮二唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基…塞唾-4-羰基>3-氮-雙環并[3丄〇]己-2·基甲基]-醯胺； 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羰基奸氮―雙環并[31〇]己-2_基曱基]_ 酸胺； 5_氣基-1，3-二甲基-1H-吡唑斗羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2·甲基-5- 間_甲苯基-噻唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 苯并[b]噻吩-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基〜塞 & -4雀基）_3_氮_雙環并[31〇]己_2-基曱基醯胺； 第三-丁基_2_曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R*，2S*，:5S*);(2-甲基 I間-甲苯基〜塞唑冰羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]•醯 胺； ^ ^甲基-1H-吲唑各羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-曱笨基 遠H幾基）_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 甲基-1H-吡咯-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲笨基 125220 -13- 200823227 嘧唑斗羰基）_3_氮_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基驢胺； 2,8_—甲基』米唾并以以风，定_3邊酸[(1R*，2S*，5S*)各(2_甲 基-5-間-甲苯基_噻唑冰羰基)_3_氮-雙環并[3 ι叫己_2_基甲基> 醯胺； &異丁基 _5"甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基遽 口坐-4省基）-3_氮-雙環并[31.〇]己冬基甲基]•菸鹼醯胺； 外匕唾并[l，5_a]吡啶_3·羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2·甲基-5-間-甲苯 基-4唾-4-羰基）_3_氮_雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺； 苯并[d]異吟唑_3_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2_甲基-5_間-甲苯基-"塞嗤_4_羰基）_3•氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺； 6-氟基-4H·苯并[1，3]二氧陸圜烯各羧酸[(ir*，2S*，5S*)各(2-甲基-5-間-甲苯基^塞唑斗羰基氮，環并[3丄〇]己_2_基甲 基l·醯胺； 2,3_二氫·苯并呋喃冬羧酸[(1R*，2S*，5S*KH2-甲基-5-間-甲 苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 異喹啉-1-羧酸[(1尺*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-罗炭基）各氮-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]-醯胺； 喳啉-8·羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 喳啉-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-嘧唑斗羰 基）-3-氮-雙環并[3.ΐ·〇]己-2-基曱基]-醯胺； 咪唑并[2，l_b]噻唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯 基…塞唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 3-曱基-咪唑并[2，1七]嘧唑-2-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5- 125220 -14- 200823227 間-甲苯基-隹唑-4-羰基）各氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯 胺； 1-甲基-1Η_Θ丨哚-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唾-4_羰基）_3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 111-啕哚-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-違唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2·基甲基]-醯胺； 1沁吲唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基…塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-嘧吩并[3,4七][1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3_(2-甲基_5·間-甲苯基-遠唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2_基 甲基]-醯胺； 3-溴_1^[(111*，28*，58*)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基_隹唑_4-羰基）-3-鼠-雙$衣弁[3·1·0]己-2-基甲基]-苯甲酿胺； N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基-遽唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]各三氟甲基·苯甲醯胺； 3-甲氧基-：^[(111*，28*，58*)各(2-甲基-5-間-曱苯基-隹唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]•苯曱醯胺； 3-氟基-4-甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧 °坐-4·羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3,4_二氣-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 孓氣基-4,5-二氟_N-[(1R*，2S*，5S*)各(2_甲基-5-間·甲苯基嘧 125220 -15- 200823227 σ坐-4-被基）-3-氛-雙J哀弁[3.1.0]己_2_基甲基]-苯甲S&胺， 2- 氟基-5-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2·甲基-5-間-甲苯基-嘧唑 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3- 氟基-2-甲基-N_[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 5-氟基-2-甲氧基-N_[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧 唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； 2-氣基-3-氟-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4_ 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2.5- 二甲基->1-[(爪*，28*，58*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 3,4_二甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； 2.5- 二甲氧基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑 -4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-間酞胺酸甲酉旨； 2-氯基_4-氟-乂[(111*，28*，58*)-3-(2-曱基-5_間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； 2-氯基-3-曱基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘍唑 -4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1·0]己-2-基甲基]•苯甲醯胺； 3.5- 二氯-4-羥基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧 唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2,4_二氯-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 125220 -16- 200823227 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_噻唑斗幾 基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-3-三氟甲基_苯甲醯胺； 4_甲氧基-2-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3旮甲基_5_間_甲苯基嵘 °坐_4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]_苯甲醯胺； 4-乙基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑斗罗炭 基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4- 甲氧基-3-甲基_N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5_間_甲苯基…塞 嗅冰羰基）-3-氮·雙環并[3.1.0]己-2_基甲基]•苯曱醯胺； 3,5-二甲基_N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基間-甲苯基_嘧唑冰 羰基）-3-氮-雙環并[3.1_0]己-2-基曱基]•苯甲醯胺； 5- 溴基-2-氯-N-[(lR*，2S*，5S*)_3-(2·甲基-5-間-甲苯基塞唑斗 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3- 氰基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2甲基j間-甲苯基_隹唑斗魏 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4_氰基|[(爪*，28*，58*)-3-(2_甲基_5-間-甲苯基_,塞唑斗羰 基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4- 氣1[(1化*，28*，58*)-3-(2-曱基-5_間-曱苯基-隹唑_4_羰基）_3-氮-雙環并[3.1.0]己-2·基曱基]-苯甲醯胺； 3-碘->^[(1化*，28*，58*)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-隹唑_4-羰基）-3· 氮-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基]-苯甲醯胺； 2-溴基-3-甲基-N-[(lR*，2S*，5S*)-3-(2_曱基—5-間-甲苯基-違唑 斗羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 5- 甲基·咪唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5- 125220 -17- 200823227 間-曱苯基-遠唑-4-羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 3.5- 二甲基-咪唑并[2，l-b]嘍唑-6-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）各氮-雙環并[3.1.〇]己-2-基曱基]-醯胺； 2.6- 二甲基哺唑并[2，l-b>塞唑-5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2,3,5-三甲基-味唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲 基-5·間-甲苯基-p塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 2- 甲基-味唑并[2，1_吵塞唑-5-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-三氟甲基-咪唑并[2，1七>塞唑·5·羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基_5-間-甲苯基^塞唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]· 醯胺； 3.6- 二曱基-咪唑并[2，l-b>塞唑-5_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-曱 基-5_間-甲苯基-碟唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.〇]己-2-基曱基]-醯胺； 3- 甲基-味唑并[2，l-b]噻唑 _5_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5_ 間-甲苯基-違唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-氣-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[(ir*，2S*,5S*)-3-(2-甲基-5·間- 125220 18 200823227 曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2Η-5-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4羰 基）-3氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基 >醯胺； 4-曱基 _3,4-二氫-2H-苯并[14]呤畊-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)·3-(2-甲基-5_間-甲苯基_p塞唑-4-羰基）_3-氮-雙環并[3.l·o]己-2·基甲 基]·醯胺； 咣-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮·雙環并[3·1·〇]己·2-基甲基]-醯胺； 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2- 甲基_5·間-甲苯基塞唑冬羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺； 3.4- 二氫-2乩苯并[1，4]呤畊-8-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-甲基-5- 間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 3.4- 二氫-211-苯并[1，4]嘮畊-5-羧酸[(111*，28*，58*)_3-(2-甲基-5_ 間-甲苯基-嘧唑斗羰基）-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯 胺； 2_曱基-苯并呋喃_4_羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-遠唑-4·羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并问異呤唑-3_羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}_醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基·TI塞唑_4-羰基；]_3·氮-雙環并[3·1·0]己_2-基甲基}-酿胺； 125220 -19· 200823227 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基卜醯胺； 2,3-二氫-苯并呋喃冬羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）| 甲基-碟嗤-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 異喹啉-1-羧酸{(11^*,28*，58*)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-碟唑斗 羰基]-3-氮·雙環并[3丄〇]己基甲基}_醯胺； 喳啉-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑斗羰 基>3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺； 喹啉-2-羧酸{(1汉*，28*，58*)各[5-(3-氯苯基）-2_甲基-遠唑-4-羰 基]-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 咪唑并 P，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲 基-違唑-4-羰基]各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 3-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑·2_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯 基>2-曱基-嘍唑_4_羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯 胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基 ^塞。坐-4·羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 1，2-二甲基-1乩吲哚-3-羧酸{(111*，28*，58*)_3_[5-(3_氯苯基）-2-甲基-違嗤-4-羰基]-3·氮-雙環并[3丄0]己_2·基甲基醯胺； 1凡啕哚-3-羧酸{(11^，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑 -4-羰基]-3-氮-雙環并[u.o]己1基曱基卜醯胺； 1H-吲哇各羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）·2_甲基-嘧唑 -4·羰基]-3-氮-雙環并[3.μ]己_2-基甲基醯胺； 125220 -20- 200823227 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲 基-遠嗤-4-幾基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2,5-二甲基_211_吡唑-3-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-遠唑4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 2- 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣苯 基）-2-甲基^塞唑-4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 胺； 2,3_二氫…塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*> 3-[5-(3-氯苯基）-2•甲基-嘧唑·4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基}-醯胺； 3- 溴1{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基#塞唑-4-羰基]各 氮·雙環并[3·1·0]己_2_基曱基卜苯甲醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氣苯基）_2_ 曱基 ^塞。坐-4省基]-3-氮 _ 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}各三氟甲基-苯甲醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-嘧唑-4·羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基}-3-甲氧基-苯甲醯胺； 3-甲基味嗤并[2，l-b>塞唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-曱基-隹唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯 胺； 2_ 甲基-味唾并[2，l-b]噻唑 _5_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）_2_甲基-p塞唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己·2·基甲基}-醯 胺； 咪峻并[2，l-b]P塞唑·5_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲 基‘。垒-4屬基]各氮-雙環并[3_1.〇]己基甲基卜醯胺； 125220 -21 - 200823227 1-甲基-111-吲哚-3_羧酸{(1尺*，28*，58*)_3-[5_(3_氟苯基）_2-曱基 -遠°坐幾基]_3_氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 3·甲基-味唑并[2,1-b]嘧唑-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-曱基·嘧唑羰基]_3_氮-雙環并[3丄0；|己_2_基甲基卜醯 胺； 1-乙基-3-甲基-出_吡唑斗羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_[5<3_氟苯 基）-2-甲基-噻唑|羰基]各氮_雙環并[3丄〇]己1基甲基}•醯 胺； 5_第三-丁基 _2_ 甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5_(3-氟 苯基）-2-曱基塞唑羰基]_3_氮_雙環并[31〇]己_2_基曱基卜醯 胺； 異4淋-1_羧酸{(1尺*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-遠唑-4_ 幾基]各氮-雙環并[3丄0]己j基曱基醯胺； 11^?丨唾-3-羧酸{(111*，28*，58*)_3-[5_(3_氟苯基）_2-甲基_嘍唑 -4-幾基]-3-氮_雙環并[3丄0]己_2_基曱基丨_醯胺； 4-甲氧基-喳啉-2-羧酸{(lR'2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2_甲基-4唾-4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}_醯胺； 峻琳-2-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[5-(3-氟苯基）·2_曱基-違唑斗羰 基]-3·氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1Η-啕哚-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)_H5-(3_氟苯基>2_甲基_嘧唑 -4·羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺； 6_氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜稀 _8_緩酸（(ir*，2s*，5S*)-3-[5-(3-敗苯基）-2-甲基-嘧唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基 甲基}-醯胺； 125220 -22- 200823227 苯并[(1]異嘮唑-3-羧酸{(111*，28*，58*)_3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-遠唾-4_羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 苯并[1，3]二氧伍圜烯冰羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3_氟苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 胺； 2_ 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2_甲基_嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己冬基甲基}-醯 胺； 口米唾并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲 基違唑_4_羰基]各氮_雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*,5S*)各[5-(3·氟 苯基）-2-甲基…塞唑冰羰基]各氮·雙環并[3.1.0]己·2_基甲基}-醯 胺； 1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧酸{(111*，28*，58*)_3-[5-(3-氟苯基）_2-甲基-遠唾-4-羰基]-3-氣-雙環并[3丄〇]己_2·基甲基}-醯胺； 2.5- 二甲基-2Η-吡唑·3_羧酸{(ir*，2S*，5S*)各[5分氟苯基）_2_ 甲基^塞唾-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜醯胺； 2.5- 二甲基-号唑-4-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲 基-碟峻-4·魏基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基}_醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3-[5_(3_ 氟苯基）-2_曱基4塞唑冰羰基]_3_氮_雙環并[3丄〇]己·2_基曱基}_ 醯胺； 甲基-碟吐_4邊基]各氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基醯胺； 125220 •23 - 200823227 1，3-二甲基-1沁吡唑-4_羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2· 甲基-違唑冰羰基]-3-氮·雙環并[3·1_〇]己-2_基曱基卜醯胺； 7-氟基-1H-W 哚-2-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3·氟苯基）-2-甲基 -嘧峻-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 2- 三氟甲基-1H-笨并咪唑_5_羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯 基）-2-甲基-遠唑·4_羰基]_3_氮_雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯 胺； 3- 漠1{(111*，28*，58*)-3-[5-(3_氟苯基）-2_曱基_碟唑-4-羰基]各 ’ 氮·雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基}苯甲醯胺； >Η(1ΚΛ28*，58*)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-Ρ塞唑-4-羰基]-3-氮-又％并[3.1.0]己-2-基曱基卜3-三氣曱基-苯曱酿胺； 苯并间異嘮唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-違ϋ坐Ι羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2.3- 二氫·苯并[i，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)冬(2_胺 基-5-間-曱苯基-嘧唑_4_羰基)_3_氮-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基> 醯胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-ϊί塞唑_4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1.0]己-2-基甲 基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并吱喃-4-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2_胺基-5-間-曱 苯基…塞唾-4-羰基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己_2_基甲基]·醯胺； 2,2-二曱基 _2,3_二氫-苯并呋喃-7-羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(2-胺 基-5-間-甲苯基-隹唑_4·羰基）-3·氮-雙環并[3.1,〇]己-2-基甲基]- 醯胺； 125220 -24- 200823227 異喹啉-1-羧酸[(lR*，2S*,5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基 一口塞唾-4-幾基）-3_氮-雙環并[3·ι_〇]己_2_基甲基]-醯胺； 喹啉-8-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基^塞唑-4-羰 基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己-2-基曱基 >醯胺； 咪嗤并P，l-b]嘧唑羧酸[(讯^^”-仏胺基-^間-甲苯 基…塞唑_4_羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]·醯胺； 3-甲基-味唑并[2，1七>塞唑-2-羧酸[(1化*，28*，58*)-3-(2-胺基-5_ 間-甲苯基-遠唑-4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-醯 胺； 1_曱基_1沁吲哚各羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間_甲苯基-嘧唑-4-羰基）·3_氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 1凡蚓哚-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基_5-間-甲苯基-嘧唑斗 羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1沁蚓唑各羧酸[(11^，28*，58*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-噻唑一4-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-醯胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯 基塞唑_4_羰基）各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基_5-曱基-211_吡唑-3-羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-胺基_5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基>3-氮·雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯胺； 1-乙基-3-甲基 _1Η-ρ比唾-4_魏酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基>3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]·醯胺； 2,3-二氫· ρ塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸 [(lR*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-間-甲苯基-屬唑-4-羰基）-3-氮-雙環 并[3·1·0]己-2-基曱基]-醯胺； 125220 -25- 200823227 N-[(lR*，2S*，5S*)-3吾胺基-5-間-甲苯基…塞唑冬羰基）各氮. 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基>3-演-苯曱醯胺； N-[(lR*，2S*，5S*)-3_(2-胺基-5-間-甲苯基-遠唑斗羰基）各氮_ 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-甲氧基-苯曱醯胺； 苯并间異噚唑各羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄0]己-2·基甲基卜醯胺； 2.3- 二氫苯并[1，4]二氧陸圜稀-5-叛酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2^ 基-5-(3-氣苯基）-嘧唾-4·羰基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基曱 基}-酿胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃 _4_羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氣苯 基）-塞唑-4-羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 異喹啉-1-羧酸{(111*，28*，58*)_3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 喳啉-8-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3_[2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3氯苯 基μ塞唑-4-羰基]各氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 1_甲基-1Η-啕哚各羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5_(3-氯苯 基噻唑-4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 1Η-吲哚-3-羧酸{(ir*，2S*，5S*)-3-[2·胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑 羰基]各氮-雙環并[310]己冬基甲基卜醯胺； 125220 -26- 200823227 1H-吲唑_3_羧酸{(111*，23*，58*)各|>胺基-5-(3-氯苯基）-嘍唑 •4-羰基]-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基}-醯胺； 2,5-二甲基_211-吡唑各羧酸{(1以*，28*，58*)_3-[2_胺基-5-(3_氯 苯基）<塞。坐-4-幾基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-gt胺； 2-乙基-5_甲基-211-吡唑！羧酸{(111*，28*，58*)-3-[2-胺基冰(3-氯苯基）·嘧唑-4-羰基]_3_氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基卜醯胺； 2,3·二氫-嘧吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸 {(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基）-p塞唆-4-幾基]-3-氮-雙環 并ρ·1·0]己-2-基甲基}-醯胺； N-{(lR*，2S*，5S*)_3-[2-胺基-5_(3·氯苯基）-嘧唑-4-羰基]·3-氮_ 雙環并[3.1 ·0]己-2-基甲基}-3-漠-苯曱驢胺； N-{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基 _5-(3-氯苯基）·嘧唑-4-羰基]-3-氮-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基}各甲氧基-苯甲醯胺； 6-甲基口米唑并[2，l_b>塞唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3，-|l 基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯胺； 味唾并[l，2-a]吡啶-3_羧酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(3，-氟基甲基-聯 苯基-2-羰基）_3_氮-雙環并[31〇]己-2_基甲基]_醯胺； 2.3- 二氫-苯并吱喃_4-羧酸[(1；^*，28*，58*)-3-(3，-氟基-5-曱基-聯苯基-2-魏基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-7_羧酸[(111*，28*，58*)_3_(3，_氟基_5_甲基· 聯苯基-2-羰基>3-氮-雙環并[31〇]己_2-基甲基 >醯胺； 6_甲基-味唾并[2，1姆塞唑-：5-羧酸{(肥，2!5*，58*)_3_[5-(3_氰基- 苯基）-2-甲基^塞唾_4_羰基]-3_氮_雙環并[31〇]己·：基甲基}•醯 胺； 125220 -27- 200823227 苯并吱喃-4-羧酸{(111*，28*，58*)-3-[5-(3-氰基-苯基）-2-甲基-4 H幾基]-3-氮-雙環并[3.ι·〇]己_2_基甲基}_醯胺； 2.3- 二氫-笨并[μ]二氧陸圜烯 _5_羧酸{(1R*，2S*，5S*)_3_[5_(3_ 氮基-笨基）-2-甲基-嘧唑_4_羰基]_3_氮_雙環并[31〇]己-2_基甲 基}ϋ胺； 2.3- 二氫苯并[ι，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)_3_(5_ 甲 基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]-醯胺； 〇 2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2，-氟 基-5-甲基-聯苯基_2-羰基）各氮·雙環并卩丄〇]己_2_基曱基 >醯 胺； 2.3- 二氫·苯并[ι，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(5,3L 一甲基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3·1·〇]己_2_基甲基]-醯 胺； 2.3- 一氫 _苯并[ι，4]二氧陸圜烯 士羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3_(3，_氣 基5_甲基-聯苯基_2_羰基）-3·氮-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯 胺； — 氫 _苯并[1，4]二氧陸圜稀 叛酸[(ir*，2S*，5S*)-3-(3，-甲 氧基I甲基-聯苯基_2_羰基）-3_氮_雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_ 醯胺； 2’3-一虱-苯并[ι，4]二氧陸圜烯叛酸[(1r*，2S*，5s*)_3_(5_ 甲 基3-二氟甲基-聯苯基-2-羰基）各氮·雙環并[31〇]己基甲 基l·醯胺； 2,3·二氫_苯并[M]二氧陸圜烯-5_羧酸[(ir*，2s*，5S*)各(3，_氟 基-5-甲基-聯笨基-2-羰基>3-氮-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯 125220 •28- 200823227 胺； 2.3- 一氫-笨并[1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3_(5,4，-一甲基-聯笨基_2-羰基）-3_氮-雙環并[3·1.0]己-2_基甲基]-醯 胺； 2.3- 一氫·笨并[丨，4]二氧陸圜烯-5_羧酸叽R*，2S*，5S*)_3_(4，i 基-5,3’-二甲基-聯苯基_2_羰基）各氮_雙環并[3丄〇]己_2_基甲 基]-醯胺； 2.3- 一氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯_5_羧酸（(1R*，2S*，5S*)各[‘甲 基-2-(4-甲基…塞吩_2_基）·苯甲醯基]-3_氮_雙環并[31〇]己基 甲基卜醯胺； 2.3- 二氫-苯并[ι，4]二氧陸圜烯羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(4，_氟 基4,3’_二甲基聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己-2-基甲 基]-醯胺； 2.3- 二氫_苯并[ι，4]二氧陸圜烯-5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(6-甲 基-聯苯基-2-羰基）-3-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫苯并[丨，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(3匕氟 基-6-甲基-聯苯基_2_羰基）_3_氮_雙環并[3丄〇]己基甲基]_醯 胺； 2,3_二氫-苯并[M]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-環 丙基乙炔基_4_甲基-苯甲醯基）_3_氮-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺； 苯并呋喃斗羧酸[(lR，2S，5S)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基-噻唑-4-幾基）_3_氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lR，2S，5S)-3_[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-125220 -29· 200823227 罗炭基]-3-氮·雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 2,3-_氫-苯并[μ]二氧陸圜烯_5_羧酸[(ir，2S，5S)各(2_甲基 _5-間-甲苯基_遠唑冰羰基）-3-氮·雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-酸 胺； 6-甲基-味唑并p，i_b>塞唑_5_羧酸[(1R*，2S*，5S*)各(2-溴基_5_ 間-甲苯基-漆唑斗羰基）-3-氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯 胺； 6_甲基-咪唑并[2，l_b>塞唑_5_羧酸[(ir*，2S*，5S*)_3-(5-間-甲苯 基1三甲基矽烷基乙炔基-嘧唑冰羰基）-3-氮-雙環并P.1.0] 己-2-基甲基]-醯胺； 6-曱基-味唑并[2，1-冲塞唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-(3羥基-丙-レ炔基）_5_間-甲苯基-p塞唑_4-羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基甲基卜醯胺； 卜甲基-味唑并[2，1-1)]嘧唑-5_羧酸[(111*，28*，58*)-3-(2-乙基-5- 間-甲苯基〜塞唑-4-羰基）各氮-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lR*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羥基-丙基）-5-間_曱苯基-p塞唑冰羰基]-3-氮-雙環并[3·l·0]己-2-基甲 基}-醯胺； 6-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(5-間-甲苯 基-塞唾-4-羰基）-3_氮-雙環并[3丄0]己_2_基甲基 >醯胺；及 6_甲基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(lR*，2S*，5S*)-3-(2-甲氧基 -5-間-曱苯基塞唑斗羰基）_3_氮_雙環并[31〇]己基甲基]_醯 胺； 125220 •30- 200823227 或此種化合物之藥學上可接受鹽。 20.如請求項1 w主19中任一項之化合物，其係作為藥劑使用。 a，：]求項1至19中<壬-項之化合物於藥劑製備上之用 述，該樂劑係用於預防或治療疾病，選自包括心境惡劣、 心情、精神病及焦慮病症；糖尿病及食慾、味覺、進食或 飲用病症；丘腦下部疾病；經擾亂之生物學與約一天之節 律、，所有類型之睡眠病症；與疾病有關聯之睡眠失調，譬 〇 神、工病症’包括神經病原性疼痛與不安寧腳部徵候簇； /、精神病學病症有關聯之失眠，·睡眠窒息，·發作性睡病； 自U生失眠症’類睡症；壓力相關徵候簇；良性前列腺肥 大，所有類型之精神活性物質使用與濫用；在健康個體群 2及在精神病予與神經病症中之所有癡呆症與認知機能 P早礙及關⑨般奥瑞辛系統機能障礙之其他疾病。 22·如凊求項21之用途，其中該睡眠病症係包括所有類型之失 眠症、發作性睡病及其他過度想睡病症、睡眠相關之肌緊 、張不足不女丁腳部倣候簇、睡眠窒息、喷射遲延徵候簇、 變換工作徵候蔟、經延遲或前進之睡眠期徵候誤或與精神 病學病症有關聯之失眠。 23. 如印求項21之用途，其中該認知機能障礙包括在所有類型 之注意、學習與記憶功能上之不足，短暫地或慢性地發生 在正¥健康之年輕人、成人或老化個體群中，以及短暫 地或慢性地發生在精神病、神經病、心血管及免疫病症中。 24. 如明求項21之用返’其中該進食病症包括代謝機能障礙； 调即不良食慾控制；強迫性肥胖；嘔吐_善飢或神經性厭 125220 200823227 (、
    食。 25.如請求項21之用途，其中該精神活性物質使用與濫用係包 括所有類型之心理或身體上瘾，及其相關之耐藥性與賴藥 性成份。 125220 32- 200823227 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125220
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