TW201427968A - 芳香環化合物 - Google Patents

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Shizuo Kasai
Hideyuki Igawa
Masashi Takahashi
Tsuyoshi Maekawa
Keiko Kakegawa
Tsuneo Yasuma
Asato Kina
Jumpei Aida
Uttam Khamrai
Mrinalkanti Kundu
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明提供一種具有黑色素聚集荷爾蒙受體拮抗作用的芳香環化合物且有用於作為肥胖症等的預防或治療劑。本發明係關於下式所示化合物或其鹽。□其中各代號如說明書所定義。

Description

芳香環化合物
本發明是關於具有黑色素聚集荷爾蒙(下面有時簡稱為MCH)受體拮抗劑作用的芳香環化合物，該化合物係有用於做為預防或治療肥胖症等的藥劑。
MCH是已知有食慾增進作用的下視丘衍生的荷爾蒙。再者，有報告說MCH基因剔除小鼠的行為正常但表現比正常的小鼠顯著減低食物攝取量且有較輕的體重。(Nature,vol.396,page 670,1998)。再者，MCH受體-1-缺失的小鼠有顯現瘦的表現型的報告(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.99,page 3240,2002)。所以可預料MCH受體(尤其是MCH受體1)拮抗劑是優異的食慾抑制劑或抗肥胖症劑。
做為有MCH受體拮抗劑作用的化合物，已知有下述化合物：
1)WO2007/029847(專利文獻1)揭露下式代表的吡啶衍生物： 其中R1及R2是相同或不相同而各分別是氫原子，可以有取代基的低級烷基或可以有取代基的低級環烷基或R1及R2與鍵合的氮原子共同形成可以有取代基的脂肪族含氮雜環基，X1，X2及X3是相同或不相同，各分別為可以有取代基的次甲基(methine group)或氮原子，惟X1，X2及X3不是同時為氮原子，Y1是單鍵，-O-，-NR-，-S-，-SO-或-SO2-，Y2是可以有取代基的低級伸烷基，可以有取代基的低級伸烯基或可以有取代基的低級伸環烷基，Y3是單鍵，-O-，-NR-，-S-，-SO-或-SO2-，各個R是獨立為氫原子或可以有取代基的低級烷基，W1，W2，W3及W4是相同或不相同，各分別是單鍵，可以有取代基的亞甲基或-O-，惟連續的2個或更多的W1，W2，W3及W4不是同時為-O-，L是單鍵，可以有取代基的亞甲基或可以有取代基的伸乙基而L是可以與Z2，R1及與R2鍵合的氮原子共同形成可以有取代基的脂肪族含氮雜環基，Z1及Z2是相同或不相同，各分別是單鍵，可以有取代基的C1-4伸烷基或-O-，Ar1是可以有取代基的芳族碳環基或可以有取代基的芳族 雜環基，及Ar2是二價且可以有取代基的雙環芳族碳環基或二價且可以有取代基的雙環芳族雜環基或這些的藥學上可接受的鹽。
2)WO01/82925(專利文獻2)揭露下式代表的化合物： 其中Ar1是可以有取代基的環基；X及Y是相同或不相同，各分別是主鏈有原子數1至6的間隔物；Ar是可以有取代基的縮合多環芳族環；R1及R2是相同或不相同，各分別是氫原子或可以有取代基的烴基，R1及R2可以與相鄰的氮原子共同形成可以有取代基的含氮雜環基，R2可以與相鄰的氮原子及Y共同形成可以有取代基的含氮雜環基或R2可以與相鄰的氮原子，Y與Ar共同形成可以有取代基的含氮的融合環，或其鹽。
3)WO2006/118320(專利文獻3)揭露下式代表的化合物： 其中 Ar是可經取代的環；A是主鏈有原子數1至4的間隔物；B是鍵結，C1-10伸烷基或氧原子；R3及R5是各獨立為氫原子或取代基；R4是可經取代的環基或可經取代的C1-10烷基；R1及R2是各獨立為氫原子或取代基，R1是鍵合於R2或B而形成可經取代的含氮雜環，R1是鍵合於Ar而形成可經取代的含氮的融合雜環，或其鹽。
4)WO2011/130086(專利文獻5)及WO2011/127643(專利文獻6)揭露下式代表的化合物： 其中R1及R2是各獨立為由鹵素，氫，-OH，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，-O-鹵素-取代的C1-C6烷基及鹵素取代的C1-C6烷基所成的群選擇；W是-N-或-CH-；Q是-O-，-NH-或-C-，或與R4，芳族環B及R3共同形成雜芳基；R3是鹵素，氫，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-O-鹵素取代的C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基，氰基，SO2C1-C6烷基或與芳族環B，Q及R4共同形成雜芳基環； R4是氫，側氧基，C1-C6烷基，鹵素取代的C1-C6烷基或與芳族環B，R3及Q共同形成雜芳基，或與R5共同形成C3-C6環烷基；R5，R6及R7是各獨立為由氫，C1-C6烷基，鹵素取代C1-C6烷基，C3-C6環烷基，鹵素取代C3-C6環烷基，C1-C6烷基C3-C6環烷基，-OH，C1-C6烷基-OH及-OC1-C6烷基所成的群選擇，或R5與R6共同形成側氧基或C3-C6環烷基，或R5與R4共同形成C3-C6環烷基，而R5，R6及R7的至少1個不是氫，及n是1至3，或這些的藥學上可接受的鹽。
另一方面，做為p38 MAP激酶調節劑，已知有下述化合物。
5)WO2005/018557(專利文獻4)揭露下式代表的化合物： 其中R1是H，鹵素等，R2是可經取代的芳烷氧基，可經取代的雜芳烷基等，R3是H，鹵素等，R4是H或可經取代的烷基，及R5是芳基而可以有取代基例如C3-C7環烷基，烷氧烷基等，等， 或這些的藥學上可接受的鹽。
引用文獻
專利文獻1：WO2007/029847
專利文獻2：WO01/82925
專利文獻3：WO2006/118320
專利文獻4：WO2005/018557
專利文獻5：WO2011/130086
專利文獻6：WO2011/127643
有MCH受體拮抗劑作用及低毒性，有用於做為肥胖症的預防或治療的藥劑等的化合物有待開發。
本研究者等精心研究有MCH受體拮抗劑作用及低毒性的化合物[尤其是，心臟毒性(例如，人的「hERG」關連的基因(ether-a-go-go related gene(hERG))抑制活性)，磷脂質分解誘發潛力(phospholipidosis(PLsis)inducing potential)等，有時在探索藥物時造成問題]，並發現在下面說明的化合物(I)，有優異的MCH受體拮抗劑作用而顯示例如心臟毒性(例如，hERG抑制活性)，磷脂質分解誘發潛力等，比慣用的MCH受體拮抗劑為低的毒性而達到本發明的完成。
如此，本發明是關於[1]下式代表的化合物或其鹽： 其中Ar可經取代的芳族環基；X1是CR4或N；X2及X3是各獨立為CH或N；Y1及Y2之一者是C，而另一者是N；L1是O，S(O)m1，NR5A或CR5BR5C；L2是O，S(O)m2，NR6A或CR6BR6C；其中L1及L2之至少一者是CR5BR5C或CR6BR6C；R1是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的C1-6烷氧基；R2是鹵原子，可經取代的C1-6烷基或可經取代的環基；R3是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)氰基，(4)可經由鹵原子、氰基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C3-10環烷基、可經取代的芳族環基、-CO-R7A及-S(O)n1-R7B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(5)可經由鹵原子、氰基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C3-10環烷基、可經取代的芳族環基、-CO-R8A及-S(O)n2-R8B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，(6)可經取代的C2-6烯基，(7)可經取代的環基，或(8)-CO-R9；R4是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的C1-6烷氧基； R5A及R6A是各獨立為氫原子或可經取代的烴基；R5B，R5C，R6B及R6C是各獨立為氫原子或取代基；其中R5B及R6B可以與相鄰的碳原子共同形成可經取代的環，或R5B及Ar的取代基可以結合而形成可經取代的環；R7A，R7B，R8A，R8B及R9是各獨立為可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的胺基；及m1，m2，n1及n2是各單獨0至2的整數，(下面有時簡稱為「化合物(I)」)；[2]前述的[1]所述的化合物或其鹽，其中X1，X2及X3是CH；[3]前述的[1]或[2]所述的化合物或其鹽，其中L1是CH2；及L2是O；[4]前述的[1]至[3]中任一項所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子；[5]前述的[1]至[4]中任一項所述的化合物或其鹽，其中Ar是可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的苯基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；[6]前述的[1]至[4]中任一項所述的化合物或其鹽，其中Ar是噻吩基或噻唑基，各分別可經由下列者選擇的1至3個取代基取代：(1)鹵原子， (2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；[7]前述的[1]至[6]中任一項所述的化合物或其鹽，其中Y1是C，及Y2是N；[8]前述的[1]至[7]中任一項所述的化合物或其鹽，其中R2是C1-6烷基；[9]前述的[1]至[8]中任一項所述的化合物或其鹽，其中R3是(1)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，或(2)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基，(h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基； [10]前述的[1]至[9]中任一項所述的化合物或其鹽，其中R3是C1-6烷基或C3-6環烷基；[11]前述的[1]所述的化合物或其鹽，其中Ar是可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的苯基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；X1，X2及X3是CH；Y1是C，Y2是N；L1是CH2；L2是O；R1是氫原子；R2是C1-6烷基；及R3是C1-6烷基或C3-6環烷基；[12]1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽；[13]1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽；[14]1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽；[15]1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽；[1A]前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽的前 藥；[16]含有上述的[1]至[15]中任一項化合物或其鹽的藥物；[16A]含有前述的[1]至[15]中任一項所述化合物或其鹽或這些的前藥的藥物；[17]上述的[16]或[16A]的前藥，係為黑色素聚集荷爾蒙受體拮抗劑；[18]上述的[16]或[16A]的前藥，係為食慾減退劑；[19]上述的[16]或[16A]的前藥，係為肥胖症的預防或治療劑；[20]哺乳動物的預防或治療肥胖症的方法，係含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽投藥給哺乳動物；[20A]哺乳動物的預防或治療肥胖症的方法，係含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥投藥給哺乳動物；[21]哺乳動物的拮抗黑色素聚集荷爾蒙受體(MCHR)的方法，係含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽投藥給哺乳動物；[21A]哺乳動物的拮抗黑色素聚集荷爾蒙受體(MCHR)的方法，係含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥投藥給哺乳動物；[22]哺乳動物的抑制食物攝取量的方法，含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽投藥給哺乳動物； [22A]哺乳動物的抑制食物攝取量的方法，係含有將有效量的前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥投藥給哺乳動物；[23]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽在肥胖症的預防或治療劑的製造上的使用；[23A]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥在肥胖症的預防或治療劑的製造上的使用；[24]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽在食慾抑制劑的製造上的使用；[24A]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥在食慾抑制劑的製造上的使用；[25]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽在預防或治療肥胖症的使用；[25A]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥在預防或治療肥胖症的使用；[26]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽在抑制食物攝取上的使用；[26A]將前述的[1]至[15]中任一項所述的化合物或其鹽或其前藥在抑制食物攝取上的使用；等。
化合物(I)有高的MCH受體拮抗劑作用，以及例如心臟毒性(例如，hERG抑制活性)，PLsis誘發潛力等，比慣用的MCH受體拮抗劑為低的毒性。因而，化合物(I)做為肥胖症的預防或治療劑等非常有用。
將在本發明使用的代號及術語的定義詳細說明如下。
在本說明書中，「鹵原子」係表示，如無另有說明，氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
在本說明書中，「C1-6烷基」係表示，如無另有說明，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,2,2-三甲基丙基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。
在本說明書中，「可經取代的C1-6烷基」的「C1-6烷基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括下面的取代基群A。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
取代基群A：(1)C3-10環烷基(例如，環丙基，環己基)；(2)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基，萘基)：(a)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，(b)羥基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)鹵原子； (3)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的芳族雜環基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，嘧唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基)(a)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，(b)羥基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；(4)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的非芳族雜環基(例如，四氫呋喃基，嗎啉基，硫嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基)：(a)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，(b)羥基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；(5)可以有由下列選擇的取代基單-或二-取代的胺基：(a)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，(b)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲羰基，乙羰基)，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，(d)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基可單-或二-取代的胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基，乙基胺甲醯基)，及(e)甲醯基；(6)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基-基-羰基(例如，甲 羰基，乙羰基)；(7)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(a)鹵原子，及(b)C1-6烷氧基；(8)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷磺醯基(例如，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基)；(9)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基可單-或二-取代的胺甲醯基；(10)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基可單-或二-取代的硫胺甲醯基；(11)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基可單-或二-取代的胺磺醯基；(12)羧基；(13)羥基；(14)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基：(a)鹵原子，(b)羧基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)可經由C1-6烷基及C1-6烷氧基-羰基選擇的取代基單-或二-取代的胺基，(f)C6-14芳基(例如，苯基)， (g)C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基)，(h)芳族雜環基(例如，噻吩基，呋喃基)，及(i)羥基；(15)可經1至3個鹵原子取代的C2-6烯氧基(例如，乙烯氧基)；(16)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘基氧基)；(17)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基，三級丁基羰氧基)；(18)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如，苄醯基)：(a)鹵原子，及(b)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基；(19)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基可1至3個取代的非芳族雜環羰基(例如，吡咯烷羰基，嗎啉羰基，1,1-二氧化硫嗎啉羰基)；(20)巰基；(21)可以有1至3鹵原子取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基)；(22)C7-13芳烷硫基(例如，苄硫基)；(23)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基)；(24)氰基；(25)硝基；(26)鹵原子；(27)可以有1至3鹵原子取代的C1-3伸烷二氧基；(28)可以有1至3鹵原子取代的C1-6基可1至3個取代的 芳族雜環羰基(例如，吡唑羰基，哌嗪羰基，異噁唑羰基，吡啶羰基，噻唑羰基)；及(29)可經1至3個C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基可取代的羥亞胺基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」係表示，如無另有說明，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，三級丁氧基等。
在本說明書中，「可經取代的C1-6烷氧基」的「C1-6烷氧基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群A。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「C2-6烯基」係表示，如無另有說明，乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
在本說明書中，「可經取代的C2-6烯基」的「C2-6烯基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群A。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「C2-6炔基」係表示，如無另有說明，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
在本說明書中，「可經取代的C2-6炔基」的「C2-6炔基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是 1至3個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群A。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「C3-10環烷基」係表示，如無另有說明，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，金剛烷基等。
在本說明書中，「可經取代的C3-10環烷基」的「C3-10環烷基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括下面的取代基群B。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
取代基群B：(1)取代基群A；(2)可經由下列者選擇的1至5個(理想是1至3個)取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)C1-6烷氧基，(f)C1-6烷基可單-或二-取代的胺基，及(g)C3-10環烷氧基(理想是環丙基氧基)；(3)可經由下列選擇的1至3個取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)： (a)鹵原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C1-6烷氧基-羰基，(e)C1-6烷氧基，(f)C1-6烷基可單-或二-取代的胺基，及(g)C3-10環烷基(例如，環丙基)；(4)可經1至3個C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基)取代的C2-6炔基(例如，乙炔基)；(5)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)：(a)可以有1至3鹵原子取代的C1-6烷基，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基，及(d)鹵原子；及(6)側氧基。
在本說明書中，「環基」係表示，如無另有說明，芳族烴基，非芳族環烴基，芳族雜環基，非芳族雜環基等。
在本說明書中，「芳族環基」係表示芳族烴基或芳族雜環基。
在本說明書中，「芳族烴基」的例包括C6-14芳基。C6-14芳基的例包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphthyl)等。
在本說明書中，「非芳族環烴基」的例包括C3-10環烷基，C3-10環烯基，C4-10環二烯基等，各分別可以有與苯環融合。
在本說明書中，C3-10環烷基的例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基等。
在本說明書中，C3-10環烯基的例包括2-環戊烯-1-基，3-環戊烯-1-基，2-環己烯-1-基，3-環己烯-1-基等。
在本說明書中，C4-10環二烯基的例包括2,4-環戊二烯-1-基，2,4-環己二烯-1-基，2,5-環己二烯-1-基等。
上述的C3-10環烷基，C3-10環烯基，及C4-10環二烯基各分別可以與苯環融合。融合環基的例包括茚基，二氫萘基，四氫萘基，茀基等。
在本說明書中，「芳族雜環基」的例包括5-至10-員單環或雙環芳族雜環基，碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
理想的「芳族雜環基」的例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如呋喃基(furyl)(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，嗒嗪基(嗒嗪基，例如，3-嗒嗪基，4-嗒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例 如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，異噻唑基(例如，4-異噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，異噁唑基，噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,3,4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基)，三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基，1,2,4-三嗪-3-基，1,2,4-三嗪-5-基，1,2,4-三嗪-6-基)等；8-至10-員雙環芳族雜環基例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，異喹啉基(例如，3-異喹啉基)，喹唑基(例如，2-喹唑基，4-喹唑基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯並呋喃基(例如，2-苯並呋喃基，3-苯並呋喃基)，苯並噻吩基(例如，2-苯並噻吩基，3-苯並噻吩基，5-苯並噻吩基)，苯並噁唑基(例如，2-苯並噁唑基)，苯並異噁唑(例如，7-苯並異噁唑)，苯並噻唑基(例如，2-苯並噻唑基)，苯並咪唑基(例如，苯並咪唑-1-基，苯並咪唑-2-基，苯並咪唑-5-基)，苯並三唑基(例如，1H-1,2,3-苯並三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯並吡嗪基(例如，1H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-6-基)，咪唑並吡啶基(例如，1H- 咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)，咪唑並吡嗪基(例如，1H-咪唑並[4,5-b]吡嗪-2-基)，吡唑並吡啶基(例如，1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-3-基)，吡唑並噻吩基(例如，2H-吡唑並[3,4-b]噻吩-2-基)，吡唑並三嗪基(例如，吡唑並[5,1-c][1,2,4]三嗪基-3-基)等等。
「非芳族雜環基」的例包括，碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子的5-至12-員單環或雙環非芳族雜環基。
理想的「非芳族雜環基」的例包括4-至7-員單環非芳族雜環基例如四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基)，二氫噁唑基(例如，4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)，氧雜環丁烷基(oxetanyl)(例如，氧雜環丁烷-3-基)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基)，哌啶基(例如，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，嗎啉基(例如，嗎啉基)，硫嗎啉基(例如，N-硫嗎啉基)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亞甲基亞胺基(例如，六亞甲基亞胺-1-基)，噁唑啶基(例如，噁唑啶-2-基)，噻唑啶基(例如，噻唑啶-2-基)，咪唑啶基(例如，咪唑啶-2-基，咪唑啶-3-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧雜環戊烯基(dioxolyl)(例如，1,3-二氧雜環戊烯-4-基)，二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)(例如，1,3-二氧雜環戊烷-4-基)，二氫噁二唑基(例如，4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3- 基)，哌喃基(例如，4-哌喃基)，四氫哌喃基(例如，4-四氫哌喃基)，硫哌喃基(例如，4-硫哌喃基)，四氫硫哌喃基(例如，4-四氫硫哌喃基)，吡唑啶基(例如，吡唑啶-1-基)，四氫嘧啶基等；8-至12-員雙環非芳族雜環基例如二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)，二氫異吲哚基(例如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)，二氫苯並戴奧辛基(dihydrobenzodioxinyl)(例如，2,3-二氫-1,4-苯並戴奧辛基)，二氫苯並二氧雜環庚烯基(例如，3,4-二氫-2H-1,5-苯並二氧雜環庚烯基)，二氫苯並呋喃基(例如，2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)，四氫苯並呋喃基(例如，4,5,6,7-四氫-1-苯並呋喃-3-基)，色烯基(chromenyl)(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氫喹啉基(例如，1,2-二氫喹啉-4-基)，四氫喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)，二氫異喹啉基(例如，1,2-二氫異喹啉-4-基)，四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)，二氫酞嗪基(dihydrophthalazinyl)(例如，1,4-二氫酞嗪-4-基)，苯丙氮雜環庚烯基等；等。
在本說明書中，「可經取代的環基」的「環基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群B。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「可經取代的環」的例包括相當於前述的「可經取代的環基」的環。
在本說明書中，「可經取代的芳族環基」的 「芳族環基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群B的(1)至(5)。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「烴基」係表示，如無另有說明，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C7-13芳烷基，芳族烴基，非芳族環烴基等。
在本說明書中，「可經取代的烴基」的「烴基」係在可經取代的位置可以有1至7個(理想是1至3個)取代基。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。當前述的「烴基」是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基等時，取代基的例包括上述的取代基A。當前述的「烴基」是C7-13芳烷基，芳族烴基，非芳族環烴基等時，取代基的例包括上述的取代基群B。
在本說明書中，「雜環基」係表示芳族雜環基或非芳族雜環基。
在本說明書中，「可經取代的雜環基」的「雜環基」係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1至3個)取代基。這種例取代基包括上述的取代基群B。當有2個或更多的取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「可經取代的羥基」的「羥基」係可以有1個取代基。這種取代基的例包括C1-6烷基，C2-6烯基，C3-10環烷基，C3-10環烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基，C1-6烷基-羰基，雜環基等，各分別可 以有取代。
在本說明書中，「可經取代的巰基」的「巰基」係可以有1個取代基。這種取代基的例包括C1-6烷基，C2-6烯基，C3-10環烷基，C3-10環烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基，C1-6烷基-羰基，雜環基等，各分別可以有取代。
在本說明書中，「可經取代的胺基」的「胺基」係在可經取代的位置可以有1或2個取代基。這種取代基的例包括C1-6烷基，C2-6烯基，C3-10環烷基，C3-10環烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基及雜環基；下述的醯基等，各分別可以有取代。當有2個取代基存在時，各取代基可以是相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」，例如，下列的式代表的基：-CORA，-CO-ORA，-SO3RA，-S(O)2RA，-SORA，-CO-NRA’RB’，-CS-NRA’RB’，-S(O)2NRA’RB’，其中RA是氫原子，可經取代的烴基，或可經取代的雜環基，RA’及RB’是相同或不相同，各分別是氫原子，可經取代的烴基，或可經取代的雜環基，或RA’及RB’與相鄰的氮原子可以共同形成可經取代的含氮雜環基等。
「可經取代的含氮雜環基」的由RA’及RB’與相鄰的氮原子共同形成的「含氮雜環基」的例包括5-至7-員的含氮雜環基，碳原子之外，含有至少1個氮原子做為環構成原子，並可以再含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1或2個雜原子。含氮雜環基的理想的例包括吡咯 啶，嘧唑啶，吡唑啶，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫嗎啉等。
含氮雜環基係在可經取代的位置可以有1至5個(理想是1或2個)取代基。這種取代基的例包括上述的取代基群B。當取代基的數是2個或更多時，各取代基可以是相同或不相同。
理想的「醯基」的例包括(1)甲醯基；(2)羧基；(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)；(4)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，三級丁氧基羰基)；(5)C3-10環烷基-羰基(例如，環丙羰基，環戊羰基，環己羰基)；(6)可經1至3個鹵原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苄醯基，1-萘醯基，2-萘醯基)；(7)可經由下列選擇的取代基單-或二-取代的胺甲醯基：(a1)可經由鹵原子，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基及羧基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，及(b)可經C1-6烷氧基-羰基單-或二-取代的胺基；(8)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷磺醯基(例如，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基)；(9)C6-14芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)；(10)胺磺醯基； (11)硫胺甲醯基；(12)可經由可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基選擇的1至3個取代基取代的芳族雜環羰基(例如，呋喃羰基，噻吩羰基)；(13)可經由可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基選擇的1至3個取代基取代的非芳族雜環羰基(例如，四氫呋喃羰基，吡咯啶羰基)；等。
在上述的式(I)中，理想的基是如下述：
Ar是可經取代的芳族環基。
Ar的例包括可經取代的C6-14基，可經取代的5-或6-員芳族雜環基(理想是5-或6-員芳族雜環基，碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子)等。
Ar理想是可經由取代基群B，(1)至(5)選擇的1至3個取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或可經由取代基群B，(1)至(5)選擇的1至3個取代基取代的5-或6-員芳族雜環基(理想是5-或6-員芳族雜環基，碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子，例如，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，嘧啶基，呋喃基)。
Ar更理想是C6-14芳基或5-或6-員芳族雜環基，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代： (a)鹵原子，(b)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
Ar更理想是苯基，吡啶基(例如，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，噻吩基(例如，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噻唑基(例如，噻唑-2-基，噻唑-5-基)，吡唑基(例如，吡唑-3-基)，嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)或呋喃基(例如，呋喃-2-基)，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，及(d)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
Ar更理想是苯基，噻吩基(例如，噻吩-2-基，噻吩-3-基)或呋喃基(例如，呋喃-2-基)，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，及(d)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
Ar再理想是可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的苯基： (a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)可以有1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
Ar尤其理想是可以有鹵原子(例如，氟原子，氯原子)取代的苯基。
在另一具體例中，Ar理想是噻吩基或噻唑基，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)可以有1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
Ar尤其理想是噻吩基或噻唑基，各分別可經由可以1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)取代。
在另一具體例中，尤其理想的Ar的例包括苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲氧苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，4-氰基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，2,4-二氟苯基，3,4-二氟苯基，3,5-二氟苯基，4-氯-3-氟苯基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，5-氯噻吩-2-基，5-氟噻吩-2-基，5-三氟甲基噻吩-2-基，5-氯噻吩-3-基，5-氟噻吩-3-基，5-三氟甲基噻吩-3-基，4,5-二氟噻吩-2-基，4-氯-5-氟噻吩-2-基，5-氯-4-氟噻吩-2-基，呋喃-2-基，5-氯呋喃-2-基，5-三氟甲基呋喃-2-基等。
L1是O，S(O)m1，NR5A或CR5BR5C；及L2是O，S(O)m2，NR6A或CR6BR6C。
這裏，L1及L2的至少1個是CR5BR5C或CR6BR6C。
R5A及R6A是各獨立為氫原子或可經取代的烴基；R5B，R5C，R6B及R6C各獨立為氫原子或取代基；其中R5B及R6B可以與相鄰的碳原子共同形成可經取代的環，或R5B及Ar的取代基可以結合而形成可經取代的環；而m1及m2是各獨立為0至2的整數。
R5A或R6A的可經取代的烴基的例包括可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基等。
R5A及R6A各理想是氫原子。
R5B，R5C，R6B或R6C的取代基的例包括鹵原子，氰基，硝基，可經取代的烴基，可經取代的雜環基，可經取代的羥基，可經取代的巰基，可經取代的胺基，醯基等。
R5B，R5C，R6B及R6C各理想是獨立為鹵原子，氰基，硝基，羥基，可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基。
R5B，R5C，R6B及R6C更理想是各獨立為氫原子或C1-6烷基。
R5B及R6B與相鄰的碳原子共同形成可經取代的環的例包括可經取代的C3-6環烷(例如，環丙烷)等。C3-6環烷可以有的取代基的例包括鹵原子，氰基，硝基， 羥基，C1-6烷基等。由R5B及R6B與相鄰的碳原子共同形成的可經取代的環理想是環丙烷。
由R5B及Ar的取代基聯合而形成可經取代的環的例包括可經取代的C5-7環烷(例如，環戊烷，環己烷)等。C5-7環烷可以有的取代基的例包括鹵原子，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基等。
當R5B及Ar的取代基聯合形成可經取代的環時的Ar-L1-L2-，可舉下式代表的基：
Ar-L1-L2-理想的組合是例如，Ar-CR5BR5C-O-，Ar-O-CR6BR6C-，Ar-CR5BR5C-CR6BR6C-，Ar-CH2-NR6A-等，更理想是Ar-CH2-O-，Ar-O-CH2-，Ar-CH(CH3)-O-，Ar-CH2-NH-，Ar-CH2-N(CH3)-， Ar-CH2-CH2-， 等。
再更理想是，L1是CR5BR5C，L2是O，R5B及R5C是各獨立為氫原子或C1-6烷基，R5B及Ar的取代基可以聯合而形成環戊烷環。
尤其理想是，L1是CH2，及L2是O。
X1是CR4或N，及X2及X3是各獨立為CH或N，其中R4是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基，或可經取代的C1-6烷氧基。
R4理想是(a)氫原子，(b)鹵原子，(c)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，或 (e)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基。
R4更理想是氫原子，鹵原子，C1-6烷基，C3-10環烷基或C1-6烷氧基。
R4更理想是氫原子。
X1，X2及X3理想的組合是X1，X2及X3是CH，X2及X3是CH，X1是N，X1及X3是CH，及X2是N，及X1及X2是CH，及X3是N。
更理想是，X1，X2及X3是CH。
R1是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基，或可經取代的C1-6烷氧基。
R1理想是(a)氫原子，(b)鹵原子，(c)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，或(e)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基。
R1更理想是氫原子，鹵原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
R1更理想是氫原子。
R2是鹵原子，可經取代的C1-6烷基，或可經取代的環基。
R2的「可經取代的環基」的「環基」的例包括C3-10環烷基，C6-14芳基，雜環基等。做為雜環基，可舉碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子的4-至6-員雜環基等。
R2理想是(a)鹵原子，(b)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(c)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，或(d)可經由取代基群B，(1)至(5)選擇的1至3個取代基取代的C6-14芳基， R2更理想是可經由鹵原子，羥基及C1-6烷氧基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基。
R2更理想是可經由羥基及C1-6烷氧基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基。
R2尤其理想是C1-6烷基。
R2尤其理想是甲基。
R3是(a)氫原子，(b)鹵原子，(c)氰基， (d)可經由鹵原子，氰基，可經取代的C1-6烷氧基，可經取代的C3-10環烷基，可經取代的芳族環基，-CO-R7A，及-S(O)n1-R7B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(e)可經由鹵原子，氰基，可經取代的C1-6烷氧基，可經取代的C3-10環烷基，可經取代的芳族環基，-CO-R8A，及-S(O)n2-R8B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，(f)可經取代的C2-6烯基，(g)可經取代的環基，或(h)-CO-R9。
這裏，R7A，R7B，R8A，R8B及R9是各獨立為可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基，或可經取代的胺基，而n1及n2各獨立為0至2的整數。
R7A，R7B，R8A，R8B及R9理想是各獨立為：(a)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(b)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，或(c)可經由取代基B，(1)至(5)選擇的1或2個取代基取代的胺基。
R7A，R7B，R8A，R8B及R9更理想是各獨立為C1-6烷基，C3-10環烷基，(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基或(羥基-C1-6烷基)胺基。
R3的「可經取代的環基」的「環基」的例包括C3-10環烷基，C6-14芳基，雜環基等。做為雜環基，可 舉碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子的4-至6-員雜環基等。
R3理想是：(a)氫原子，(b)鹵原子，(c)氰基，(d)可經由鹵原子，氰基，可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，可經由取代基群B，(1)至(5)，-CO-R7A，及-S(O)n1-R7B選擇的1至3個取代基取代的芳族環基所選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(e)可經由鹵原子，氰基，可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，可經由取代基群B，(1)至(5)，-CO-R8A，及-S(O)n2-R8B選擇的1至3個取代基取代的芳族環基所選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，(f)可經由取代基群A選擇的1至3個取代基取代的C2-6烯基，(g)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基，(h)可經由取代基群B選擇的1至3個取代基取代的雜環基(理想是碳原子之外，含有由氧原子，硫原子及氮原子選擇的1至4個雜原子的4-至6-員雜環基，例如，四氫呋喃基，二氫噁唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，噁二唑基， 氧雜環丁烷基，噻唑基)，或(i)-CO-R9。
R3更理想是(1)氫原子，(2)氰基，(3)可經由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)C3-10環烷基(例如，環丙基)，(4)可經由下列選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基)：(a)鹵原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基，(h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基，(5)四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基)，二氫噁唑基(例如，4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)，噁唑基(例如， 1,3-噁唑-5-基，1,3-噁唑-4-基)，異噁唑基(例如，1,2-噁唑-5-基，1,2-噁唑-3-基)，吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基)，噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑-2-基)，氧雜環丁烷基(例如，氧雜環丁烷-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基)，各分別可以有由C1-6烷基及C3-10環烷基選擇的1至3個取代基取代，或(6)-CO-R9其中R9是C1-6烷基，C3-10環烷基(例如，環丙基)，(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基或(羥基-C1-6烷基)胺基)。
R3更理想是(1)可經由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，或(2)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基， (h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基。
R3更理想是可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基)：(a)鹵原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基，(h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基。
R3尤其理想是可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的環丙基，(a)鹵原子(例如，氟原子)，(b)氰基，及(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基。
在另一具體例中，R3的理想的例包括C1-6烷基或C3-10環烷基。
下式代表的基 是下式代表的基
理想的基的例 是下式代表的基
化合物(I)理想的例包括下面的化合物(I-1)，(I-A)，(I-B)，(I-C)及(I-D)。
[化合物(I-1)]
化合物(I)，其中Ar是苯基，吡啶基(例如，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，噻吩基(例如，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噻唑基(例如，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基)，吡唑基(例如，吡唑-3-基)，嘧啶基(例如，嘧啶-2-基，嘧啶-5-基)，呋喃基(例如， 呋喃-2-基，呋喃-3-基)，噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-3-基)，哌嗪基(例如，哌嗪-2-基)，苯並噻吩基(例如，苯並噻吩-5-基)或二氫苯並呋喃基(例如，2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，(b)氰基，(c)可以有1至5個(理想是1至3個)鹵原子取代的C1-6烷基(例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基)，(d)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，(e)C1-6烷磺醯基，(f)可經1至3個鹵原子取代的C1-3伸烷二氧基(例如，二氟亞甲基二氧基)，及(g)C3-10環烷基(例如，環丙基)；X1，X2及X3是CH，X2及X3是CH，而X1是N，X1及X3是CH，而X2是N，或X1及X2是CH，而X3是N；Y1是N，而Y2是C，或Y1是C，而Y2是N；L1是O或CR5BR5C；L2是O，NR6A或CR6BR6C；其中L1及L2的至少1個是CR5BR5C或CR6BR6C；R6A是氫原子或C1-6烷基；R5B，R5C，R6B及R6C各獨立為氫原子或C1-6烷基； 其中R5B及R6B可以與相鄰的碳原子共同形成環丙烷環，或R5B及Ar的取代基可以結合而形成環戊烷環；R1是氫原子，鹵原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是可經由鹵原子，羥基及C1-6烷氧基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基；R3是(1)氫原子，(2)氰基，(3)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)C3-10環烷基(例如，環丙基)，(4)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基)：(a)鹵原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)可以有由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基，(h)C1-6烷氧基-羰基，及 (i)羧基，(5)四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基)，二氫噁唑基(例如，4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)，噁唑基(例如，1,3-噁唑-5-基，1,3-噁唑-4-基)，異噁唑基(例如，1,2-噁唑-5-基，1,2-噁唑-3-基)，吡唑基(例如，吡唑-3-基)，噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑-2-基)，氧雜環丁烷基(例如，氧雜環丁烷-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基)，各分別可經由C1-6烷基及C3-10環烷基選擇的1至3個取代基取代，或(6)-CO-R9其中R9是C1-6烷基，C3-10環烷基(例如，環丙基)，(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基或(羥基-C1-6烷基)胺基，或其鹽。
[化合物(I-A)]
化合物(I)，其中Ar是苯基，吡啶基(例如，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，噻吩基(例如，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，噻唑基(例如，噻唑-2-基，噻唑-5-基)，吡唑基(例如，吡唑-3-基)，嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)或呋喃基(例如，呋喃-2-基)，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，及(d)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；X1，X2及X3是CH， X2及X3是CH，而X1是N，X1及X3是CH，而X2是N，或X1及X2是CH，而X3是N；Y1是N，而Y2是C，或Y1是C，而Y2是N；L1是CR5BR5C；L2是O；R5B及R5C各獨立為氫原子或C1-6烷基；R5B及Ar的取代基可以結合而形成環戊烷環；R1是氫原子，鹵原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2是可以有由鹵原子，羥基及C1-6烷氧基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基；R3是(1)氫原子，(2)氰基，(3)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子(例如，氟原子，氯原子)，(b)氰基，(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，及(d)C3-10環烷基(例如，環丙基)，(4)可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基)：(a)鹵原子(例如，氟原子)，(b)氰基， (c)可以有由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基，(h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基，(5)四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基)，二氫噁唑基(例如，4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)，噁唑基(例如，1,3-噁唑-5-基，1,3-噁唑-4-基)，異噁唑基(例如，1,2-噁唑-5-基，1,2-噁唑-3-基)，吡唑基(例如，吡唑-3-基)，噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑-2-基)，氧雜環丁烷基(例如，氧雜環丁烷-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基)，各分別可經由C1-6烷基及C3-10環烷基選擇的1至3個取代基取代，或(6)-CO-R9其中R9是C1-6烷基，C3-10環烷基(例如，環丙基)，(C1-6烷基)胺基，二(C1-6烷基)胺基或(羥基-C1-6烷基)胺基，或其鹽。
[化合物(I-B)]
化合物(I)，其中Ar是可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的苯基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基； X1，X2及X3是CH；Y1是C，Y2是N；L1是CH2；L2是O；R1是氫原子；R2是C1-6烷基；及R3是C1-6烷基或C3-6環烷基，或其鹽。
[化合物(I-C)]
化合物(I)，其中Ar是，各分別可以有由下列選擇的1至3個取代基取代的噻吩基或噻唑基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；X1，X2及X3是CH；Y1是C，Y2是N；L1是CH2；L2是O；R1是氫原子；R2是C1-6烷基；及R3是C1-6烷基或C3-6環烷基，或其鹽。
[化合物(I-D)]
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽(實施例2)1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽(實施例63)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽(實施例115)1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮或其鹽(實施例254)
化合物(I)的更理想的例包括那些在下面說明的例及其鹽。
當化合物(I)是鹽的形態時，其具體的例包括藥學上可接受的鹽，例如，與無機鹼的鹽，銨鹽，與有機鹼的鹽，與無機酸的鹽，與有機酸的鹽，與鹼性或酸性鹽胺基酸的鹽等。
與無機鹼的鹽的理想的例包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土類金屬鹽例如鈣鹽，鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。
理想的與有機鹼的鹽的例包括與三甲胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N,N-二苄基伸乙二胺的鹽等。
理想的與無機酸的鹽的例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等。
理想的與有機酸的鹽的例包括甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，反丁烯二酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽， 順丁烯二酸，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等。
理想的與鹼基性胺基酸的鹽的例包括精胺酸鹽，離胺酸鹽，鳥胺酸鹽等。
理想的與酸性胺基酸的鹽的例包括天門冬胺酸鹽，麩胺酸鹽等。
化合物(I)可以是無水物或水合物的任一種。
再者，化合物(I)可以是非溶媒合物及溶媒合物。
再者，化合物(I)可以經同位素標識(例如，3H，11C，14C，18F，35S，125I)。
以同位素標識或以同位素取代的化合物(I)，例如，可以在電子發射斷層掃描(PET)(PET追蹤劑)做為追蹤劑使用，而在醫學診斷領域中等有用。
再者，化合物(I)也可以是氘交換化合物，將其中的1H轉換為2H(D)。
化合物(I)可以是藥學上可接受的共晶或共晶鹽。這裏，共晶或共晶鹽表示結晶性物質，係為由2種或更多種的在室溫具有不同物理性質的特定固體(例如，結構，熔點，融解熱，吸濕性，溶解度，安定性等)所成。共晶及共晶鹽可以根據本身已知的共晶方法製造。
當化合物(I)含有光學異構物，立體異構物，位向異構物或旋轉異構物時，這些也包括在化合物 (I)，並可以根據本身已知的合成及分離方法獲得單一產物。例如，當化合物(I)有光學異構物時，由該化合物分離出來的光學異構物也包括在化合物(I)。
光學異構物可以由本身已知的方法(例如，分化再結晶方法，旋光性層析管柱(Chiral管柱)方法，非對映立體異構物方法(diastereomer method)製造。
1)分化再結晶方法
本方法是製造消旋物與光學活性化合物的鹽(例如，(+)-杏仁酸(mandelic acid)，(-)-杏仁酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙基胺，(-)-1-苯乙胺(phenethylamine)，金雞納鹼(Cinchonine)，(-)-辛可尼丁(cinchonidine)，馬錢子鹼(brucine))，其以分化再結晶方法分開，必要時，以中和步驟獲得遊離的光學異構物。
2)旋光性層析管柱方法
本方法是將消旋物或其鹽施用至光學異構物分離用管柱(Chiral管柱)使其分離。在液體層析法的情況時，例如，將光學異構物的混合物施用至旋光性層析管柱例如ENANTIO-OVM(東曹公司(Tosoh Corporation)製造)，CHIRAL series(大赛璐化學工業公司(Daicel Chemical Industries,Ltd.)製造)等，並以水，各種緩衝液(例如，磷酸緩衝液)及有機溶劑(例如，乙醇，甲醇，異丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙基胺)的單獨或混合物展開而分離光學異構物。氣體層析法的情況時，例如，使用旋光性層析管柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.製造)等使其分離。
3)非鏡像異構物方法
在本方法中由消旋體與光學活性試劑的化學反應製成非鏡像異構物，將其以典型的分離方法(例如，分化再結晶方法，層析分析方法)等製成單一物質，並以例如加水分解等化學處理分離光學活性試劑部份體(reagent moiety)，而得光學異構物。例如當化合物(I)的分子中含有羥基，或一級或二級胺基，該化合物及光學活性有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-孟氧基乙酸(menthoxyacetic acid)等的縮合反應而得分別成為酯形態或醯胺形態的非鏡像異構物。當化合物(I)有羧基時，由該化合物及光學活性胺或醇的縮合反應而分別得醯胺形態或酯形態的非鏡像異構物。將分離的非鏡像異構物由酸加水分解或鹼加水分解而轉變成原化合物的光學異構物。
化合物(I)的前藥係表示，在活體中的生理條件下由酶、胃酸等的反應而轉變為化合物(I)的化合物，即，由酶的氧化作用，還原作用，加水分解作用等的反應而轉變為化合物(I)的化合物；由胃酸的加水分解作用等的反應而轉變為化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前藥可以是將化合物(I)中的胺基經醯基化作用，烷基化作用或磷酸化作用所得的化合物(例如，由將化合物(I)中胺基的十二烷醯基化作用，丙胺酸化作用，戊胺羰基化作用，(5-甲基-2-側氧基-1,3-氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化作用，四氫呋喃基化作用，吡咯烷基甲基化作用(pyrrolidylmethylation)，新戊醯氧基甲基化作用 (pivaloyloxymethylation)或三級丁基化作用所得的化合物)；將化合物(I)中的羥基經醯基化作用，烷基化作用，磷酸化作用或硼酸化作用所得的化合物(例如，將化合物(I)中的羥基經乙醯基化作用，棕櫚醯基化作用，丙醯基化作用，三甲基乙醯基化作用(pivaloylation)，琥珀醯基化作用，反丁烯二醯基化作用，丙胺酸化作用(alanylation)或二甲胺基甲羰基化作用所得的化合物)；將在化合物(I)中的羧基經酯化作用或醯胺化作用所得的化合物(例如，將在化合物(I)中的羧基經乙酯化作用，苯酯化作用，羧甲酯化作用，二甲胺基甲酯化作用，新戊醯氧甲基酯化作用(pivaloyloxymethyl esterificaition)，乙氧羰基氧乙基酯化作用，酞基酯化作用，(5-甲基-2-氧基-1,3-氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化作用，環己氧羰基乙基酯化作用或甲基醯胺化作用所得的化合物)等。
這些化合物的任一種可以由化合物(I)以本身已知的方法製造。
化合物(I)的前藥也可以是在生理條件下，例如以在醫藥品的開發第7卷，分子設計，163至198頁(廣川書店出版，1990)所述的方法轉變為化合物(I)。
下面說明化合物(I)的製造方法。
化合物(I)係可以由，例如，在下面所示的方法或其類似方法製造，但不以該等為限。
在下面的各種方案中，各起始化合物只要不阻礙反應 可以形成鹽，而做為鹽，則可使用那些在前述的式(I)表示的化合物的鹽中例示的鹽。
在下面的各種方案中，做為起始化合物，除非指定特定的製造方法，有可以容易利用的市售商品，或可由本身已知的方法或類似的方法製造。
在下面各方案中的反應使用的溶劑，只要不阻礙反應並多少能溶解出發材料，則無特別的限定。溶劑之例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；脂肪族烴類例如己烷，庚烷等；醚類例如二乙醚，二異丙醚，三級丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧乙烷等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；腈類例如乙腈，丙腈等；酯類例如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸三級丁酯等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等；亞醯胺類例如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等；醇類例如甲醇，乙醇，異丙醇，三級丁醇等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿，1,2-二氯乙烷，四氯化碳等；亞碸類例如二甲基亞碸等；水等。這些溶劑可以是混合物並以適當的比率使用。反應溫度是不高於前述溶劑的沸點，而一般是-100℃至250℃。在有些情況下，可以使用耐壓反應條件等，而反應可以在不低於溶劑的沸點的溫度執行。反應時間是一般是0.5小時至100小時。
在下面的各反應中，「室溫」表示15℃至30℃。
化合物(I)可以由化合物(2)及化合物(3)的反應由示於下面的製造方法1-1製造，例如。
[製造方法1-1]
其中各代號是如在上面定義，E1是脫離基(例如，鹵原子例如氯，溴，碘等，有取代的磺酸酯例如甲烷磺酸酯，對甲苯磺酸酯等，硼酸等。
<步驟A>
這是，在製造方法1-1中，化合物(I)是對每1mol的化合物(2)使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0mol的化合物(3)，約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0mol的鹼，及約0.000001至5莫耳，理想是約0.0001mol至2mol的金屬觸媒而得到。
鹼的例包括無機鹽例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，三磷酸鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
金屬觸媒的例包括銅及其鹽(例如，乙酸銅(II)，碘化銅(II)等)，鈀錯合物(例如，乙酸鈀，氯化鈀，四(三苯基膦)鈀，二氯雙(三苯基膦)鈀，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)，鎳化合物類(例如，四(三苯基膦)鎳等)，銠化合物類(例如，三(三苯基膦)氯化銠等)，鉑化合物類等。這些之中，銅及其鹽為理想。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。2種或更多種的溶劑可以混合並以的適當的比率使用。
反應時間是一般是15分鐘至60小時，理想是30分鐘至24小時。反應溫度是由室溫至250℃，理想是50℃至200℃。此反應可以在微波反應器中執行，其反應時間是一般是5分鐘至24小時，理想是30分鐘至2小時。反應溫度是一般是由室溫至250℃，理想是50℃至200℃。
再者，此反應可以使用配位子執行。做為配位子，有機胺化合物類例如可舉N,N’-二甲基伸乙二胺，N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺，2,2-聯吡啶等；有機磷化合物類例如三苯基膦，三(三級丁基)膦，三環己基膦，BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等。使用的配位子量一般是相對於金屬觸媒的約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳。
得到的化合物(I)可以直接作為反應混合物，或粗產物，使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(2)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造，或可以使用市售的試劑，或可以由本身已知的方 法製造。
化合物(3)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造。
化合物(Ib)，係為R3有羥基或氰基的化合物(I)，可以由，例如，下面所示的製造方法1-2的化合物(Ia)製造。
[製造方法1-2]
其中FG是含有可轉變為羥基或氰基的官能基，R3’是前述的有羥基或氰基的R3，其他代號各如在上面的定義。
即，在製造方法1-2中，在化合物(Ia)中FG表示的基的官能基轉變為羥基或氰基而成為化合物(Ib)。
R3’是有羥基的基的化合物(Ib’)，製造方法是例如，可舉下面所示的製造方法1-2的反應。
[製造方法1-2A]
其中Ra是C1-6烷基，W是C1-4伸烷基(-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-等)或C3-6伸環烷基(伸環丙基，伸環丁基，伸環己基等)，R10是可經取代的C1-6烷基或可經取代的C3-10環烷基，M1是金屬或金屬鹵化物(例如，鋰，溴化鎂，銅，鋅等)，其他代號各如在上面的定義。
即，在製造方法1-2A中，將化合物(Ia’)以本身已知的烷基化反應成為目的之化合物(Ib’)。
R3’是有氰基的化合物(Ib”)的製造方法，例如，可舉下面所示的製造方法1-2B的反應。
[製造方法1-2B]
其中各代號如在上面的定義。
即，在製造方法1-2B中，化合物(Ia”)是以本身已知的方法成為目的之化合物(Ib”)。
化合物(Ic)是Y1是C而Y2是N的化合物(I)，也可以，不同的方法，例如，在下面所示的製造方法1-3由化合物(5)及化合物(6)的縮合反應繼之以脫水反應而製造。
[製造方法1-3]
其中各代號如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，對每1莫耳的化合物(5)使用約1.0至5.0莫耳，理想是約1.0至2.0莫耳的化合物(6)，約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼，及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的醯胺化作用試劑，而得到化合物 (7)。
醯胺化作用試劑的例包括鹽酸1-乙基-3-(二甲胺基丙基)碳二亞胺，六氟磷酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(uronium)(HATU)等。
做為鹼，可舉有機胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲胺基吡啶，二異丙基乙基胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是對反應無作用的使用溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間是一般是0.5小時至1週，理想是3小時至24小時。反應溫度一般是-20℃至100℃，理想是0℃至80℃。
得到的化合物(7)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(5)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造。
化合物(6)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
在步驟B中，化合物(7)是在酸的存在下環狀化而成為化合物(Ic)。使用的酸量是相對於化合物(7)的約0.01至100莫耳，理想是約0.1至50莫耳。
酸的例包括有機酸例如乙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸等；礦質酸例如鹽酸，硫酸等；路易斯酸例如三氯化硼，三溴化硼等。這些酸也可以當做溶劑使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是5分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是0℃至200℃，理想是由室溫至100℃。
得到的化合物(Ic)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(Ic’)係為R3有羧基的化合物(Ic)，也可以由不同的方法，例如，在下面所示的製造方法1-4，由化合物(5) 及化合物(8)的反應繼之以由脫水反應而製造。
[製造方法1-4]
其中各代號如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(7’)是對每1莫耳的化合物(5)使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳的化合物(8)，及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼，而得到。
鹼的例包括無機鹽例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是由室溫至 100℃。
得到的化合物(7’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(8)是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
在步驟B，化合物(Ic’)是由化合物(7’)以上述的製造方法1-3，步驟B或類似的方法製造。
化合物(Id)及化合物(Id’)係為L1是CR5BR5C及L2是O，S(O)m2或NR6C的化合物(I)，也可以由不同的方法，例如，化合物(9)及化合物(10)的反應，如有需要，繼之以氧化作用反應而製造，如下面所示的製造方法1-5。
[製造方法1-5]
其中E2是脫離基(例如，鹵原子例如氯，溴，碘等，有取代的磺酸酯例如甲烷磺酸酯，對甲苯磺酸酯等)，羥基，NR6AH或SH，E3是脫離基(例如，鹵原子例如氯，溴，碘等，有取代的磺酸酯例如甲烷磺酸酯，對甲苯磺酸酯等)或羥基，L2’是O，S或NR6A，m2’是1或2的整數，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
當E2是脫離基及E3是羥基，或E3是脫離基及E2是羥基，NR6AH或SH時，化合物(Id)可以使用對每1莫耳的化合物(9)的約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳的化合物(10)及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等；水等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。此反應可以在微波反應器執行，其反應時間一般是5分鐘至24小時，理想是30分鐘至2小時。反應溫度一般是由室溫至250℃，理想是50℃至200℃。
得到的化合物(Id)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
當的E2及E3二者是羥基時，化合物(Id)可以使用「光延反應(Mitsunobu reaction)」[例如，Synthesis，1-27，(1981)]而製造。
「光延反應」可以，例如，對每1莫耳的化合物(9)使用約0.5至10莫耳，理想是約1至2莫耳的化合物(10)，約1至20莫耳，理想是約1至5莫耳的偶氮二甲醯胺或偶氮二羧酸酯，及約1至20莫耳，理想是約1至5莫耳的三烷基膦或三芳基膦，而執行。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
「偶氮二甲醯胺或偶氮二羧酸酯」的例包括偶氮二羧酸二異丙基酯，偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二-2-甲氧乙基酯，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。
「三烷基膦或三芳基膦」的例包括三苯基膦，三丁基膦等。
反應時間一般是30分鐘至1週，理想是3小時至24小時。反應溫度一般是-20℃至100℃，理想是0℃至80℃。
得到的化合物(Id)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(9)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造。化合物(10)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
當L2’是S時，在步驟B中，化合物(Id’)是將1莫耳化合物(Id)與約1.0至30.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的氧化劑反應而得到。
作為氧化劑，可舉過酸例如過氧化氫，Oxone(註冊商標)，過乙酸，過氧苯甲酸，間氯過氧苯甲酸等，含氧酸例如次氯酸，高碘酸等及其鹽，金屬含氧酸例如鉻酸等及其鹽及其他氧化劑。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括醇類例如甲醇，乙醇，丙醇，1,1-二甲基乙醇等；芳族烴類例如苯，甲苯等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等；腈類例如乙腈，丙腈等；亞碸類例如二甲基亞碸等；有機酸例如乙酸，三氟乙酸等；水或這些的 混合溶劑等。
反應時間是一般是1小時至60小時，理想是1小時至24小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(Id’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(Ie)及化合物(Ie’)係為L1是O，S(O)m1或NR5A，及L2是CR6BR6C的化合物(I)，也可以由不同的方法，例如，將化合物(11)及化合物(12)反應，如有需要繼之以氧化作用反應，如下面所示的製造方法1-6製造。
[製造方法1-6]
其中L1’是O，S或NR5A，m1’是1或2的整數，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
當E3是羥基及L1’是氧原子時，化合物(Ie)可以由化合物(11)以在上述的製造方法1-5所示的「光延反應」，步驟B，或類似的方法製造。
當E3是脫離基時，化合物(Ie)可以使用對每1莫耳的化合物(11)的約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳 的化合物(12)，及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化合物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間是一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(Ie)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(11)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造。
化合物(12)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
當L1’是S時，在步驟B中，化合物(Ie’)是與對每1莫耳的化合物(Ie的)約1.0至30.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼反應而製造。
氧化劑的例包括過酸例如過氧化氫，Oxone(註冊商標)，過乙酸，過氧苯甲酸，間氯過氧苯甲酸等，含氧酸例如次氯酸，高碘酸等及其鹽，金屬含氧酸例如鉻酸等及其鹽，及其他氧化劑。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括醇類例如甲醇，乙醇，丙醇，1,1-二甲基乙醇等；芳族烴類例如苯，甲苯等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等；腈類例如乙腈，丙腈等；亞碸類例如二甲基亞碸等；有機酸例如乙酸，三氟乙酸等；水或這些的混合溶劑等。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是1小時至24小時。溫度一般是-50℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(Ie’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(Ig)及化合物(Ih)係X1是C-R4的化合物(I)，也可以由不同的方法，由例如，X1是CH的化合物(If)的鹵化 反應，繼之以耦合反應如下面所示的製造方法1-7製造。
[製造方法1-7]
其中E4是鹵原子例如氯，溴，碘等，M2是金屬(例如，硼酸，硼酸鹽，烷基錫，鋅，鹵化鎂等)，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(Ig)是由使用對每1莫耳的化合物(If)約1.0至5.0莫耳，理想是約1.0至2.0莫耳的鹵化試劑的鹵化反應，而得到。
做為鹵化試劑，可舉氯，溴，碘，N-氯琥珀醯亞胺，N-溴琥珀醯亞胺，及N-碘琥珀醯亞胺。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二 甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是1小時至24小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是0℃至100℃。此反應可以在微波反應器執行，其反應時間一般是5分鐘至24小時，理想是30分鐘至2小時。反應溫度一般是由室溫至250℃，理想是50℃至200℃。
得到的化合物(Ig)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(If)可以由在上述的製造方法1-1說明的方法或類似的方法製造。
<步驟B>
在步驟B中，化合物(Ih)可以使用對每1莫耳的化合物(Ig)約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的化合物(13)，約0.000001莫耳至5莫耳，理想是0.0001莫耳至1莫耳的金屬觸媒，而製造。
金屬觸媒的例包括鈀化合物類(例如，乙酸鈀，氯化鈀，四(三苯基膦)鈀，二氯雙(三苯基膦)鈀，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)，銅化合物類(例如，銅粉，氯化銅(I)，碘化銅(I)，乙酸銅(I)等)，鎳化合物類(例如，四(三苯基膦)鎳等)，銠化合物類(例如，氯化三(三苯基膦)銠等)，鉑化合物類等。
此反應可以使用鹼及配位子執行。鹼的例包括金屬烷氧化合物類例如苯氧化鉀，三級丁氧化鈉等；無機鹽類例如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，磷酸鉀等等。作為配位子，可舉有機磷化合物類例如三苯基膦，三(三級丁基)膦，三環己基膦，BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物類例如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺，2,2-聯吡啶等等。
當此反應中使用對氧不安定的金屬觸媒時，反應理想是在無活性的氣體(例如，氬，氮等)環境下執行。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是30分鐘至20小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是-10℃至120℃。
得到的化合物(Ih)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(13)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
化合物(Ii)係為L1及L2分別是CR5BR5C及CR6BR6C的化合物(I)，而化合物(Ij)係為化合物(I)中的R5B及R6B與相鄰的碳原子可共同形成環丙烷環，可以由例如下面所示的製造方法1-8製造。即，化合物(Ii’)是由化合物(14)及化合物(15)的反應而得到，化合物(Ii)則可以由在其後之還原反應製造，而化合物(Ij)則可再由化合物(16)的耦合反應而製 造。
[製造方法1-8]
其中各代號如同在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(9’)是以本身已知的方法而得目的之化合物(14)。
化合物(9’)可以由在下面說明的製造方法或類似的方法製造。
<步驟B>
在步驟B中，化合物(Ii’)是由化合物(14)以在上述的製造方法1-7，步驟B說明的方法，或類似的方法合成。
化合物(15)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟C>
在步驟C中，將1莫耳的化合物(Ii’)在氫氣環境下以約0.01至5.0莫耳，理想是約0.01至2.0莫耳的金屬觸媒 還原成為化合物(Ii)。
金屬觸媒的例包括鈀-碳，氫氧化鈀-碳，氧化鉑，鉑等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。這種溶劑只要反應能進行則無無特別的限定，例如，醇類例如甲醇，乙醇，丙醇等，芳族烴類例如苯，甲苯等，飽和烴類例如環己烷，己烷等，醚類例如四氫呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧乙烷等，醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，亞碸類例如二甲基亞碸等，水等或這些的混合溶劑等為理想。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是5小時至48小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是0℃至100℃。壓力是約1至10大氣壓，理想是約1至5大氣壓。
得到的化合物(Ii)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
<步驟D>
在步驟D中，化合物(Ij)是將化合物(14)以在上述的製造方法1-7說明的方法，步驟B，或類似的方法合成。
化合物(16)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
化合物(5)可以根據下面的製造方法2-1，由化合物(2)及化合物(17)的耦合反應成為化合物(18)，繼之以硝基的還 原或胺基的脫保護而製造。
[製造方法2-1]
其中A是硝基或可以有保護基的胺基，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(2)及化合物(17)由在上述說明的製造方法1-1，步驟A的方法，或類似的方法反應而得化合物(18)。
化合物(17)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
當A是有保護的胺基時，脫保護是由執行本身已知方法而成為化合物(5)。
當A是硝基時，化合物(5)可以由對每1莫耳的化合物(18)使用約0.01至5.0莫耳，理想是約0.01至2.0莫耳的金屬觸媒在氫氣環境下還原而製造。
金屬觸媒的例包括鈀-碳，氫氧化鈀-碳，氧化鉑，鉑等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。這種溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，而例如，醇類例 如甲醇，乙醇，丙醇等，芳族烴類例如苯，甲苯等，飽和烴類例如環己烷，己烷等，醚類例如四氫呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧乙烷等，醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，亞碸類例如二甲基亞碸等，水等或這些的混合溶劑等為理想。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是5小時至48小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是0℃至100℃。壓力是約1至10大氣壓，理想是約1至5大氣壓。
得到的化合物(5)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
當A是硝基時，化合物(5)也可以由不同的方法，對每1莫耳的化合物(18)使用約5.0至20.0莫耳，理想是約5.0至10.0莫耳的還原性金屬還原而製造。
做為還原性金屬，可舉還原鐵，錫，鋅等。為了促進反應，可以加乙酸，鹽酸或氯化銨，氯化鈣等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。這種溶劑是只要反應能進行則無特別的限定而例如，醇類例如甲醇，乙醇，丙醇等，芳族烴類例如苯，甲苯等，飽和烴類例如環己烷，己烷等，醚類例如四氫呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧乙烷等，醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，酮類例如丙酮，甲基乙基酮等，亞碸類例如二甲基亞碸等，氨水溶液，水等或這些的混合溶劑等為理 想。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是5小時至48小時。反應溫度一般是-50℃至150℃理想是0℃至100℃。
得到的化合物(5)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(2’)及化合物(2”)，係為化合物(2)，是在製造方法1-1及2-1中的起始原料化合物，其中L1是CR5BR5C及L2是O，S(O)m2或NR6C，也可由下面的製造方法2-2合成。
[製造方法2-2]
其中E5及E5是各為鹵原子(例如，鹵原子例如氯，溴，碘等)或羥基，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
當E5是羥基，及E2是脫離基，或E5是鹵原子，及E2是SH，NR6AH或羥基時，在步驟A中，化合物(20)是對每1莫耳的化合物(19)使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳的化合物(10)及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化合物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(20)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(19)及化合物(10)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
當E5及E2二者是羥基時，化合物(20)可以由化合物(19)根據在上述的製造方法1-5所示的「光延反應」，步驟A，或類似的方法製造。
<步驟B>
在化合物(20)中，當E5’是羥基時，化合物(21)是化合物(2’)。
在步驟B中，當E5’是鹵原子時，化合物(2’)是由對每1莫耳的的化合物(21)的約1至20莫耳，理想是約1至5莫耳的鹼的存在下加水分解而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是在中水執行。必要時，可以將醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是0℃至200℃，理想是由室溫至150℃。
得到的化合物(2’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
<步驟C>
在步驟C中，將化合物(2’)以製造方法1-6，步驟B，或類似的方法反應而得化合物(2”)。
化合物(9)，係為在製造方法1-5中的起始化合物，可以由化合物(Ik)的脫保護，化合物(Ik)係為化合物(I)，其中 Ar是苯基，L1是CH2，及L2是氧原子，繼之以鹵化反應或磺化反應，如在下面所示的製造方法2-3製造。
[製造方法2-3]
其中各代號是如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(9’)可以由對每1莫耳的化合物(Ik)使用約0.01至5.0莫耳，理想是約0.01至2.0莫耳的金屬觸媒在氫氣環境下還原而得到。
金屬觸媒的例可舉包括鈀-碳，氫氧化鈀-碳，氧化鉑，鉑等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。這種溶劑是只要反應能進行則無特別的限定，而例如，醇類例如甲醇，乙醇，丙醇等，芳族烴類例如苯，甲苯等，飽和烴類例如環己烷，己烷等，醚類例如四氫呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧乙烷等，醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等，亞碸類例如二甲基亞碸等，水等或這些的混合溶劑等為理想。
反應時間一般是1小時至60小時，理想是5小時至48小時。反應溫度一般是-50℃至150℃，理想是0至100℃。壓力是約1至10大氣壓，理想是約1至5大氣壓。
得到的化合物(9’)可以直接作為反應混合物，或粗產 物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
步驟A也可以由不同的方法，在酸的存在下執行。即，化合物(9’)是對每1莫耳的化合物(Ik)使用約0.01至100莫耳，理想是約0.1至50莫耳的酸而得到。
酸的例包括有機酸例如乙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸等；礦質酸例如鹽酸，硫酸等；路易斯酸例如三氯化硼，三溴化硼等。這些酸也可以當做溶劑使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是0℃至200℃，理想是由室溫至100℃。
得到的化合物(9’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等的分離手段精製。
化合物(Ik)可以由在上述的製造方法1-1說明的方法或類似方法製造。
<步驟B>
當E3是羥基時，化合物(9’)是化合物(9)。
當E3是鹵素時，化合物(9)可以對每1莫耳的化合物(9’)使用約1.0至20.0莫耳，理想是1.0至5.0莫耳的鹵化劑而製造。
作為鹵化劑，例如，可舉三溴一氧化磷(phosphorus oxybromide)，三溴化磷，三氯一氧化磷，亞硫醯氯(thionyl chloride)，硫醯氯(sulfuryl chloride)等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間是一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(9)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
當E3是磺酸酯時，化合物(9)可以對每1莫耳的化合物(9’)使用約1.0至20.0莫耳，理想是1.0至5.0莫耳的磺醯 基氯及1.0至20.0莫耳，理想是1.0至5.0莫耳的鹼而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化合物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等，水等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至3小時。反應溫度一般是-20℃至200℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(9)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(11)係為在製造方法1-6的起始化合物，可以由化合物(21)及化合物(3)的反應而得化合物(22)，繼之以本身已知方法，如下面所示的製造方法2-4a製造。
[製造方法2-4]
其中各代號是如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，將化合物(21)及化合物(3)以上述的製造方法1-1，步驟A所示的方法，或類似的方法反應而得化合物(22)。
<步驟B>
在步驟中，化合物(11’)，係為化合物(11)，其中E2是羥基，由化合物(22)以本身已知的方法製造。
<步驟C>
在步驟C中，化合物(11)是由化合物(11’)以本身已知的方法製造。
做為製造方法2-4的步驟B，可例示下面的反應。
[製造方法2-4A]
其中各代號是如在上面的定義。
即，在製造方法2-4A中，化合物(11”)可以由對每1莫耳的化合物(22’)與約0.5至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的還原劑反應而得到。
還原劑的例可舉包括二異丙基氫化鋁，氫化鋰鋁，硼氫化鋰，硼氫化鈉等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是30分鐘至48小時，理想是3小時至24小時。反應溫度一般是-80℃至100℃，理想是-80℃至80℃。
得到的化合物(11”)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
做為製造方法2-4的步驟C，可例示下面的反應。
[製造方法2-4B]
其中各代號是如在上面的定義。
即，在製造方法2-4B中，化合物(11”)是以本身已知的溴化方法而得化合物(11''')。
化合物(3’)，係為化合物(3)，在製造方法1-1及2-4的起始化合物，其中Y1是N，及Y2是C，可以由化合物(23)及化合物(24)的反應或化合物(25)的烷基化反應繼之以環化反應而製造。
[製造方法3-1]
其中Ts是對甲苯磺醯基，其他各代號是如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，化合物(3’)是由對每1莫耳的化合物(23) 使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的化合物(24)反應而得到。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醇類例如甲醇，乙醇，丙醇等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是30分鐘至48小時，理想是1小時至24小時。反應溫度一般是由室溫至200℃，理想是80℃至150℃。
得到的化合物(3’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等的分離手段精製。
化合物(24)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
在步驟B中，化合物(25)是對每1莫耳的化合物(23)使用約0.9至1.5莫耳，理想是約1至1.2莫耳的對甲苯磺醯基氯反應而得到。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷， 二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是1小時至48小時，理想是1小時至24小時。反應溫度一般是0℃至150℃，理想是0℃至80℃。
得到的化合物(25)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
<步驟C>
在步驟C，化合物(27)可以由對每1莫耳的化合物(25)使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳的化合物(24)，及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化合物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，二異丙基乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；腈類例如乙腈，丙腈等；醯胺類例如N,N-二甲 基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等；水等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。此反應可以在微波反應器執行，其反應時間一般是5分鐘至24小時，理想是30分鐘至2小時。反應溫度一般是由室溫至250℃，理想是50℃至200℃。
得到的化合物(27)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
<步驟D>
在步驟D，化合物(3’)是由對每1莫耳的化合物(27)使用約1至10莫耳，理想是約1至5莫耳的酸酐反應而得到。
作為酸酐，可舉乙酸酐，三氟乙酸酐等。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是1小時至48小時，理想是1小時至24小時。反應溫度一般是由室溫至120℃，理想是50℃至100℃。
得到的化合物(3’)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(3”)，係為在製造方法1-1及2-4的起始化合物(3)，其中Y1是C及Y2是N，可以根據下面的製造方法3-2由化合物(30)經由化合物(31)及化合物(33)或由化合物(30)經由化合物(34)及化合物(36)而製造。
[製造方法3-2]
其中各代號是如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A，化合物(29)是將化合物(28)的硝基以在上述的製造方法2-1，步驟B所示的方法，或類似的方法還原而製造。
<步驟B>
在步驟B中，化合物(31)是由化合物(29)及化合物(30)以在上述的製造方法1-3，步驟A所示的方法，或類似的 方法的醯胺化反應而製造。
化合物(30)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟C>
在步驟C中，化合物(3”)是由化合物(31)以在上述的製造方法1-3，步驟B所示的方法，或類似的方法製造。
<步驟D>
在步驟D中，化合物(33)是對每1莫耳的化合物(28)使用約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至3.0莫耳的化合物(32)及約1.0至10.0莫耳，理想是約1.0至5.0莫耳的鹼，而製造。
鹼的例包括無機鹽例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等；金屬烷氧化合物例如甲氧化鈉，乙氧化鈉，三級丁氧化鉀等；胺類例如吡啶，三乙基胺，N,N-二甲基苯胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；酮類例如丙酮，2-丁酮等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至 24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(33)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(32)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟E>
在步驟E中，化合物(34)是以在上述的製造方法2-1，步驟B所示的方法或類似的方法，將化合物(33)還原而製造。
<步驟F>
在步驟F中，化合物(3”)是由化合物(34)以在上述的製造方法1-3，步驟B，或類似的方法製造。
化合物(3''')，係為製造方法1-1及2-的起始化合物(3)，其中R3是-CO-R9，可以由化合物(29)及化合物(35)的反應，繼之與碳親核性試劑或氮親核性試劑反應而製造。
[製造方法3-3]
其中R9’是C1-6烷基或C3-10環烷基，R9”是氫原子，C1-6烷基 或C3-10環烷基，其他代號是各如在上面的定義。
<步驟A>
在步驟A中，1莫耳化合物(29)與約1至10莫耳，理想是約1至5莫耳的化合物(35)在酸的存在下反應而得化合物(36)。酸的使用量是對每1莫耳的化合物(29)的約0.01至100莫耳，理想是約0.1至50莫耳。
酸的例包括有機酸例如乙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸等；礦質酸例如鹽酸，硫酸等；路易斯酸例如三氯化硼，三溴化硼等。這些酸也可以做為溶劑使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是0℃至200℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(36)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(35)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
在步驟B，化合物(3''')是對每1莫耳的化合物(36)使用約1至10莫耳，理想是約1至5莫耳的化合物(37)或化合物(38)反應而得到。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；醚類例如四氫呋喃，1,4-二噁烷，二乙醚等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至24小時。反應溫度一般是-20℃至150℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(3''')可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(37)及化合物(38)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
化合物(3'''')，係為在製造方法1-1及2-4的起始化合物(3)，其中R3是C1-6烷氧基，根據下面的製造方法3-4，可以由化合物(29)及化合物(39)反應，或化合物(40)的烷基化反應而製造。
[製造方法3-4]
其中各代號是如在上面定義.
<步驟A>
在步驟A，化合物(3'''')是在酸的存在下使用對每1莫耳的化合物(29)約1至10莫耳，理想是約1至5莫耳的化合物(39)。對每1莫耳的化合物(29)使用的酸的量是約0.01至100莫耳，理想是約0.1至50莫耳，反應而得到。
酸的例包括有機酸例如乙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸等；礦質酸例如鹽酸，硫酸等；路易斯酸例如三氯化硼，三溴化硼等。這些酸也可以做為溶劑使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括芳族烴類例如苯，甲苯，二甲苯等；鹵化烴類例如氯仿，二氯仿等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類例如二甲基亞碸等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至60小時，理想是15分鐘至 24小時。反應溫度一般是0℃至200℃，理想是0℃至100℃。
得到的化合物(3'''')可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
化合物(39)可以是市售的試劑，或可以由本身已知的方法製造。
<步驟B>
在步驟B中，1莫耳化合物(29)在約1至5莫耳，理想是約1至2莫耳的羰化試劑及1至5莫耳，理想是約1至2莫耳的鹼存在下反應而得化合物(40)。
作為羰化試劑，可舉N,N’羰基二嘧唑，三光氣(triphosgene)，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯等。
鹼的例包括有機胺類例如三乙基胺，吡啶，二異丙基乙基胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；無機鹽例如碳酸鉀，碳酸鈉等等。這些鹼的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
此反應理想是由使用對反應無作用的溶劑執行。溶劑是只要反應能進行則無特別的限定。其例包括鹵化烴類例如二氯仿，氯仿，四氯化碳等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺等；醚類例如二乙醚，1,4-二噁烷，四氫呋喃等等。這些溶劑的2種或更多種可以混合並以適當的比率使用。
反應時間一般是15分鐘至24小時，理想是30分鐘至5小時。反應溫度一般是-50℃至100℃，理想是0℃至50℃。
得到的化合物(40)可以直接作為反應混合物，或粗產物使用於下一個反應。也可以由反應混合物根據慣用的方法分離，並容易以例如清洗，再結晶，蒸餾，層析法等分離手段精製。
<步驟C>
在步驟C中，將化合物(40)以本身已知的方法烷基化而得化合物(3'''')。
在前述的方案中各反應，當起始化合物有羥基，胺基(包含-NH-，-NH2)，羧基，羰基或巰基為取代基時，可以將在胜肽化學等一般使用的保護基導入於這些基。在反應後如有需要除去保護基，而得到目的之化合物。
羥基保護基的例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基)，苯基，三苯甲基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，甲醯基，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基，丙醯基)，苄醯基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄羰基)，2-四氫哌喃基，2-四氫呋喃基，矽基(例如，三甲基矽基，三乙基矽基，二甲基苯基矽基，三級丁基二甲基矽基，三級丁基二乙基矽基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。這些基是可以有由鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等選擇的1 至3個取代基取代。
胺基保護基的例包括甲醯基，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基，丙醯基)，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，三級丁氧基羰基)，苄醯基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄羰基)，C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，9-茀基甲氧羰基)，C7-10芳烷基(例如，苄基，4-甲氧苄基)，三苯甲基(trityl)，酞醯基，N,N-二甲胺基亞甲基(N,N-dimethylaminomethylene)，矽基(例如，三甲基矽基，三乙基矽基，二甲基苯基矽基，三級丁基二甲基矽基，三級丁基二乙基矽基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。這些基可以有由鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等選擇的1至3個取代基取代。
羧基保護基的例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基)，C7-11芳烷基(例如，苄基)，苯基，三苯甲基，矽基(例如，三甲基矽基，三乙基矽基，二甲基苯基矽基，三級丁基二甲基矽基，三級丁基二乙基矽基，三級丁基二苯基矽基)，C2-6烯基(例如，1-丙烯基)等。這些基可以有由鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，硝基等選擇的1至3個取代基取代。
羰基保護基的例包括環狀縮醛(例如，1,3-二噁烷)，非環狀縮醛(例如，二-C1-6烷基縮醛)等。
巰基保護基的例包括C1-6烷基，苯基，三苯 甲基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，C1-6烷基-羰基，苄醯基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄羰基)，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)，C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，9-茀基甲氧羰基)，2-四氫哌喃基，C1-6烷基胺基-羰基(例如，甲胺基羰基，乙基胺基羰基)等。這些基可以有由鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基及硝基選擇的1至3個取代基取代。
上述的保護基可以本身已知的方法除去，例如，在Protective Groups in organic Synthesis,John Wiley & Sons,InC.(1980)等說明的方法。例如，使用酸，鹼，紫外光，聯胺，苯基聯胺，N-甲基二硫胺甲酸鈉，氟化四丁基銨，乙酸鈀，三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘，三甲基矽基溴等)等方法，還原方法等。
因為化合物(I)及其前藥(下面簡稱為本發明化合物)有優異的MCH受體(尤其是，MCH受體1)拮抗劑作用，所以是有用於預防或治療由MCH引起的疾病的藥劑。
再者，本發明化合物也表現低的毒性(例如，心臟毒性(例如，hERG抑制活性)，PLsis誘發潛力，急毒性，慢性毒性，遺傳毒性，生殖毒性，藥物交互作用，致癌性，光毒性)。
再者，本發明化合物是優異的口腔吸收性。
再者，本發明化合物有優異的腦內傳遞功能。
因此之故，本發明化合物是做為由MCH引起的疾病的預防或治療藥劑而安全投藥給哺乳動物(例如，大鼠，小鼠，天竺鼠，兔，羊，馬，豬，牛，猴，人)。
MCH引起的疾病包括，例如，肥胖症[例如，惡性肥大細胞增殖症(malignant mastocytosis)，外因性肥胖症，高胰島素血型(hyperinsulinar)肥胖症，脂肪細胞增殖型(hyperplasmic)肥胖症，腦下垂體型肥胖症(hypophyseal adiposity)，原生質低減性肥胖症(hypoplasmic obesity)，甲狀腺功能減退性肥胖症(hypothyroid obesity)，下視丘性肥胖症(hypothalamic obesity)，症狀性肥胖症(symptomatic obesity)，嬰兒肥胖症，上身肥胖症，營養性(alimentary)肥胖症，性腺功能減退性(hypogonadal)肥胖症，全身性肥大細胞增生症(systemic mastocytosis)，單純肥胖症，中央型肥胖症等]，過食症(hyperphagia)，情緒失常症(emotional disorder)，性功能障礙(sexual dysfunction)，憂鬱(depression)，焦慮(anxiety)等。
本發明化合物也有用於做為預防或治療對生活型態導致的疾病例如糖尿病(例如，第一型糖尿病，第二型糖尿病，妊娠糖尿病，肥胖糖尿病，臨界性糖尿病)，葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance(IGT))，糖尿病併發症(diabetic complications)(例如，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy))，糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)，糖尿病腎病變(diabetic nephropathy))，高脂血症(hyperlipidemia)(例如，高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia)，高膽固醇血症(hypercholesterolemia)，高LDL膽固醇血症，低HDL-高膽固醇血症，餐後高脂血症(postprandial hyperlipemia))，動脈硬化症(arteriosclerosis)，膝關節炎(arthritis in knee)，新陳代謝徵候群(metabolic syndrome)等的藥物。
再者，本發明化合物也有用於做為食慾抑制劑(anorexigenic agent)。
本發明化合物也與飲食治療法(例如，糖尿病飲食治療法)，或運動治療法同時使用。
本發明化合物可以使用於基於黑色素或黑色素細胞失調的色素沉著失調(pigmentation disorder)的預防或治療。這裏，色素沉著失調，可舉色素增殖，色素減少等。色素增殖，可舉抗瘤劑等藥物引起的色素增殖；色素沉著(chromatosis)及與疾病關聯的色素不足例如內分泌失調(例如，艾迪森氏病(Addison’s disease)，遺傳性疾病，慢性肝病(Chronic hepatopathy)，腎衰竭(kidney failure)，黑色棘皮症(acanthosis nigricans)，系統性硬皮病(systemic scleroderma)等等。色素減少症是，可舉苯酮尿症(Phenylketonuria)，全身性或局部性白皮病，葉狀白皮症(foliaceous leukoderma)或關聯於結節性硬化症(tuberous sclerosis)的先天性白皮症(leukoderma vulgaris)；與全身性硬皮病(systemic scleroderma)關聯的退色等。
本發明化合物可以使用於預防或治療由於黃褐斑(chloasma)的退色，雀斑(ephelides)，日曬等；更可 使用於在化妝用途上，色素過多(hyperpigmentation)或色素過少(hypopigmentation)。
本發明化合物是可以照原本的狀態使用或作為藥學組成物以本身已知的方法，例如，在日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)說明的方法，與藥學上可接受的載體共同配方於製劑。
藥學上可接受的載體的例包括各種慣用的做為製劑原料使用的有機或無機載體物質，例如，可舉用於固體製劑的賦形劑，潤滑劑，黏結劑及崩壞劑；用於液體製劑的溶劑，溶解化劑，助懸劑，等滲劑，緩衝劑及無痛化劑等。必要時，在配方製劑中可以使用添加劑例如防腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，吸水劑，潤濕劑等。
賦形劑的例包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，澱粉，玉米澱粉，結晶性纖維素及輕質無水矽酸。
潤滑劑的例包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石及膠體狀氧化矽。
黏結劑的例包括結晶性纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，澱粉，蔗糖，明膠，甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。
崩壞劑的例包括澱粉、羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)，羧甲基澱粉鈉及低度取代羥基丙基纖維素(L-HPC)。
溶劑的例包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇(macrogol)，芝麻油及玉米油。
溶化劑的例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三胺基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉及檸檬酸鈉。
助懸劑的例包括界面活性劑例如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基胺基丙酸，卵磷脂，氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)，苄索氯銨(benzethonium chloride)，單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物類例如聚乙烯基醇，聚乙烯吡咯酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素等。
等滲劑的例包括葡萄糖，D-山梨醇，氯化鈉，甘油及D-甘露糖醇。
緩衝劑的例包括緩衝劑例如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等。
無痛化劑的例包括苯甲醇。
防腐劑的例包括對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑的例包括亞硫酸鹽及山梨酸鹽。
著色劑的例包括水溶性食用媒焦油色素(例如，食用色素例如食用色素紅No.2及No.3，食用色素黃No.4及No.5，食用色素藍No.1及No.2等)，水不溶性色澱(lake dye)(例如，前述的水溶性食用媒焦油色素的鋁鹽)， 及天然色素(例如，β-紅蘿蔔素，葉綠素，紅色氧化鐵)。
甜味劑的例包括糖精鈉，甘草酸二鉀，阿斯巴甜(aspartame)及甜菊。
吸水劑的例包括多孔性澱粉，矽酸鈣(商品名：Florite RE)，鎂鋁偏矽酸鹽(商品名：Neusilin)及輕質無水矽酸(商品名：Sylysia)。
潤濕劑的例包括單硬脂酸丙二醇酯，單油酸山梨酯，單月桂酸二乙二醇酯及聚氧乙烯月桂基醚。
前述的藥學組成物的劑形的例包括錠劑(包含糖衣錠劑，膜衣錠劑，舌下錠劑，口腔內崩壞錠劑，口腔錠劑等)，丸劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑(包含軟膠囊劑，微膠囊劑)，喉劑，糖漿劑，液劑，乳劑，懸液劑，控制釋放製劑(例如，立即釋放製劑，緩釋放製劑，緩釋放微膠囊劑)，噴霧劑，膜劑(例如，口腔內崩壞膜劑，口腔黏膜貼劑)，注射劑(例如，皮下注射劑，靜脈注射劑，肌肉內注射劑，腹膜內注射劑，點滴注射劑)，點滴注射劑，經皮吸收製劑，軟膏劑，洗滌劑，貼劑，栓劑(例如，直腸栓劑，陰道栓劑)，片劑，鼻劑，肺劑(吸入劑)，點眼劑等，而這些可以安全地由經口或非經口施用(例如，靜脈，肌肉內，皮下，器官內，鼻腔內，皮內，眼內滴灌，大腦內，直腸，陰道，腹膜內及瘤內施用，施用於瘤附近等及直接施用於病灶)給藥。
本發明化合物在藥學組成物中的含量，例如是全藥學組成物的約0.1至100重量%。
本發明化合物的劑量是根據施用對象，施用路徑，疾病等而大約決定。
例如，本發明化合物的每日經口施用於有肥胖症的成人病人(體重約60kg)的劑量是約0.1至約500mg，理想是約1至約100mg，更理想是約5至約100mg。此量可以每日一次或分成數次(例如，1至3小時間)給藥。
為了增進本發明化合物的作用(對治療肥胖症，糖尿病，憂鬱，焦慮等效果)及本發明化合物的減少使用量等，以及防止或治療併發症並改進預後，例如，本發明化合物可以與對本發明化合物無不良影響的藥學活性成份(下面有時稱為「相伴藥物」)聯合使用。這種相伴藥物的例包括「糖尿病治療劑」，「糖尿病併發症治療劑」，「抗肥胖症劑」，「高血壓症治療劑」，「高脂血症治療劑」，「抗動脈硬化症劑」，「抗血栓形成劑」，「利尿劑」，「關節炎治療劑」，「抗焦慮劑」，「抗憂慮劑」，「精神性神經官能症劑」，「睡眠誘導劑」等。這些相伴藥物可以是低分子量化合物，或高分子量蛋白質，聚胜肽，抗體，疫苗等。
上述「糖尿病治療劑」的例包括胰島素製劑(例如，由牛及豬的胰臟萃取的動物胰島素製劑；使用大腸菌或酵母基因合成的人胰島素製劑；鋅胰島素；精蛋白鋅胰島素(protamine zinc insulin)；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)，經口胰島素製劑)，胰島素敏化劑(例如皮利酮(Pioglitazone)或其鹽(理想是鹽酸)，羅格列酮(Rosiglitazone)或其鹽(理想是順丁烯二酸酯)，美格列森 (Metaglidasen)，AMG-131，巴格列酮(Balagliazone)，MBX-2044，利格列酮(Rivoglitazone)，阿格列羧(Aleglitazar)，西格列羧(Chiglitazar)，洛貝格列酮(Lobeglitazone)，PLX-204，PN-2034，GFT-505，THR-0921，在WO2007/013694，WO2007/018314，WO2008/093639或WO2008/099794)說明的化合物，α-葡萄糖苷酶阻礙劑(例如，伏格列波糖(voglibose)，阿卡波糖(acarbose)，米格列醇(miglitol)，乙格列酯(emiglitate))，雙胍類(biguanide)(例如，甲雙胍(metformin)，丁雙胍(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽，順丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽))，胰島素促泌素類(secretagogues)(例如磺醯脲(例如，甲苯磺醯丁脲(tolbutamide)，格列本脲(glibenclamide)，格列齊特(gliclazide)，氯磺丙脲(Chlorpropamide)，妥拉磺脲(tolazamide)，對乙醯苯磺醯脲(acetoacexamide)，格列吡脲(glyclopyramide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡嗪(glipizide)，格列丁唑(glybuzole))，瑞格列奈(repaglinide)，那格列奈(nateglinide)，米格列奈(mitiglinide)或其水合鈣鹽)，二肽基肽酶-IV抑制劑類(dipeptidyl peptidase)(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(理想是，苯甲酸鹽)，維格列汀(Vildagliptin)，西他列汀(Sitagliptin)，沙格列汀(Saxagliptin)，BI1356，GRC8200，MP-513，PF-00734200，PHX1149，SK-0403，ALS2-0426，TA-6666，TS-021，KRP-104，2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其鹽)，β 3促效劑(例 如，N-5984)，GPR40促效劑(例如，在WO2004/041266，WO2004/106276，WO2005/063729，WO2005/063725，WO2005/087710，WO2005/095338，WO2007/013689或WO2008/001931說明的化合物)，GLP-1受體促效劑(例如，GLP-1，GLP-1MR試劑，利拉魯肽(Liraglutide)，艾塞那肽(Exenatide)，AVE-0010，BIP-51077，Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2，CJC-1131，阿必魯泰(Albiglutide))，澱粉素(amylin)促效劑(例如，普蘭林肽(pramlintide)，磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)，糖新生(gluconeogenesis)抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑，葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，升糖素(glucagon)拮抗劑，FBPase抑制劑)，SGLT2(鈉/葡萄糖共同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2))抑制劑(例如，達格列嗪(Depagliflozin)，AVE2268，TS-033，YM543，TA-7284，瑞格列淨(Remogliflozin)，ASP1941)，SGLT1抑制劑，11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498，INCB-13739)，脂締素(adiponectin)或其促效劑，IKK抑制劑(例如，AS-2868)，改進抗瘦體素(leptin)藥物，生長抑制素(somatostatin)受體促效劑，葡萄糖激酶活化劑(例如，吡格列丁(Piragliatin)，AZD1656，AZD6370，TTP-355，在WO2006/112549，WO2007/028135，WO2008/047821，WO2008/050821，WO2008/136428或WO2008/156757)說明的化合物，GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽)，GPR119促效劑(例如，PSN821)，FGF21，FGF同類物等。
上述的「糖尿病併發症治療劑」的例包括 醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)，依帕司他(epalrestat)，唑泊司他(zopolrestat)，非達司他(fidisstat)，CT-112，雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)，利多司他(lidorestat))，神經營養性因子及其增進藥物(例如，NGF，NT-3，BDNF及在WO01/14372說明的神經營養素製造/分泌增進劑(例如，在WO2004/039365說明的化合物4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))，PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔(ruboxintaurin mesylate))，AGE抑制劑(例如，ALT946，溴化N-苯甲醯噻唑鎓(ALT766)，EXO-226，鹽酸吡哆胺(Pyridorin)，吡哆胺(pyridoxamine))，GABA受體促效劑(例如，加巴噴丁(gabapentin)，普瑞巴林(pregabalin))，血清素正腎上腺素回收抑制劑(例如，度洛西汀(duloxetine))，鈉通道抑制劑(例如，拉科醯胺(lacosamide)，活性氧清除劑(例如，硫辛酸)，大腦血管擴張劑(例如，泰必利(tiapride)，美西律(mexiletine))，生長荷爾蒙抑制劑受體促效劑(例如，BIM23190)，細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。
上述「抗肥胖症劑」的例包括單胺吸收抑制劑(例如，芬他命(phentermine)，西布曲明(sibutramine)，馬吲哚(mazindole)，氟西汀(fluoxetine)，特索芬辛(tesofensine))，血清素2C受體促效劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))，血清素6受體拮抗劑，組織胺H3受體，GABA-調節劑(例如，妥泰(topiramate))，神經胜肽Y拮抗劑(例如，維奈哌利(velneperit))，大麻素(Cannabinoid)受體拮抗劑(例 如，利莫那班(rimonabant)，它拉那班(taranabant))，饑餓素拮抗劑，饑餓素受體拮抗劑，饑餓素醯基化酶抑制劑，類鴉片受體拮抗劑(例如，GSK-1521498)，食慾素受體拮抗劑，黑皮質素(melanocortin)4受體促效劑，11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，AZD-4017)，胰臟脂酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)，新利司他(Cetilistat))，β 3促效劑(例如，N-5984)，二醯基甘油醯基轉移脢1(diacylglycerol acyltransferase 1)(DGAT1)抑制劑，乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，硬脂醯輔酶A脫飽和酶抑制劑，微粒體三甘油酯轉移蛋白質抑制劑(例如，R-256918)，Na-葡萄糖共同轉運載子抑制劑(例如，JNJ-28431754，瑞格列淨(remogliflozin))，NFκ抑制劑(例如，HE-3286)，PPAR促效劑(例如，GFT-505，DRF-11605)，磷酸酪胺酸(phosphotyrosine)磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉，曲度奎明(Trodusquemin))，GPR119促效劑(例如，PSN-821)，葡萄糖激酶活化劑(例如，AZD-1656)，瘦體素(leptin)，瘦體素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))，CNTF(睫毛神經營養性因子(ciliary neurotrophic factor))，BDNF(腦衍生的神經營養性因子)，膽囊收縮素(Cholecystokinin)促效劑，類升糖素胜肽-1(GLP-1)製劑(例如，由牛及豬的胰臟萃取的動物GLP-1製劑；使用大腸菌，酵母之基因合成的人GLP-1製劑；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)，利拉魯肽(liraglutide))，澱粉素製劑(例如，普蘭林肽(pramlintide，AC-2307))，神經胜肽Y促效劑(例如， PYY3-36，PYY3-36衍生物，奧尼匹肽(obinepitide)，TM-30339，TM-30335)，胃泌酸調節素(oxyintomodulin)製劑：FGF21製劑(例如，由牛及豬的胰臟萃取的動物FGF21製劑；使用大腸菌，酵母之基因合成的人FGF21製劑；FGF21的片段或衍生物)，食慾抑制劑(例如，P-57)等。
上述「高血壓症治療劑」的例包括血管升壓素(angiotensin)轉換酶抑制劑(例如，卡特普利(Captopril)，依那普利(enalapril)，地拉普利(delapril))，血管升壓素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西來替昔酯(Candesartan cilexetil)，坎地沙坦(Candesartan)，洛沙坦(losartan)，洛沙坦鉀，依普羅沙坦(eprosartan)，維沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，依貝沙坦(irbesartan)，他索沙坦(tasosartan)，奧美沙坦(olmesartan)，奧美沙坦酯(olmesartan medoxymil)，阿齊沙坦，阿齊沙坦酯(azilsartan medoxymil)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)，硝苯地平(nifedipine)，安洛地平(amlodipine)，依福地平(efonieipine)，尼卡地平(nicardipine)，西尼地平(Cilnidipine))，β阻斷劑(例如，美托洛爾(metoprolol)，阿替洛爾(atenolol)，普萘洛爾(propranolol)，卡維地洛爾(Carvedilol)，吲哚洛爾(pindolol))，可尼丁(Clonidine)等。
上述「高脂血症治療劑」的例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如，鈉鹽，鈣鹽))，角鯊烯合成酶(squalene synthase)抑制劑(例如，在WO97/10224說明的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯並氧雜氮雜環庚烷-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)，貝特類(fibrates)化合物(例如，苯扎貝特(bezafibrate)，氯苯丁酯(Clofibrate)，雙貝特(simfibrate)，克利貝特(Clinofibrate))，陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(Colestyramin))，普羅布考(probucol)，菸酸藥物(例如，菸酸環己醇酯(nicomol)，菸酸戊四醇酯(niceritrol)，尼雅斯潘(niaspan))，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物固醇(例如，黃豆固醇(soysterol)，γ-米糠醇(oryzanol))，膽固醇吸收抑制劑(例如，澤替米貝(zetia))，CETP抑制劑(例如，達塞曲匹(dalcetrapib)，安塞曲匹(anacetrapib))，ω-3脂肪酸製劑(例如，ω-3-酸乙酯90)等。
上述「抗動脈硬化症劑」的例包括乙醯輔酶膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑(例如，K-604)，LpPLA2抑制劑(例如，達拉帕地(darapladib)，瑞拉帕地(rilapladib))，FLAP抑制劑(例如，AM103，AM803等)，5LO抑制劑(例如，VIA-2291)，sPLA2抑制劑(例如，A-002)，apoAI模擬胜肽(例如，D4F)，HDL製劑(例如，CSL-111)等。
上述「抗血栓形成劑」的例包括肝素(例如，肝素鈉，肝素鈣，依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)，達肝素 鈉(dalteparin sodium)，苯甲香豆醇(例如，苯甲香豆醇鉀)，抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班(argatroban)，達比加群(dabigatran))，FXa抑制劑(例如，利伐沙班(rivaroxaban)，阿哌沙班(apixaban)，依杜沙班(edoxaban)，YM150，在WO02/06234，WO2004/048363，WO2005/030740，WO2005/058823或WO2005/113504)說明的化合物，血栓溶解劑(例如，尿激酶(urokinase)，替索激酶(tisokinase)，阿替普酶(alteplase)，那替普酶(nateplase)，孟特替普酶(monteplase)，帕替普酶(pamiteplase))，血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定(ticlopidine)鹽酸，氯吡格雷(Clopidogrel)，普拉格雷(prasugrel)，E5555，SHC530348，西洛他唑(Cilostazol)，二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，貝前列素鈉(beraprost sodium)，沙格雷酯(sarpogrelate)鹽酸)等。
上述「利尿劑」的例包括黃花素衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼(thiobromine sodium salicylate)，水楊酸鈣可可鹼(thiobromine calcium salicylate)，噻嗪(thiazide)製劑(例如，乙噻嗪，環戊氯噻嗪，三氯甲噻嗪，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，苄基氫氯噻嗪，戊氟噻嗪(penflutizide)，聚噻嗪，甲氯噻嗪)，抗皮質醛酮(aldosterone)製劑(例如，螺環固醇內酮(spironolactone)，三胺蝶素(triamterene))，碳酸脫氫酶(carbonic anhydrase)抑制劑(例如，乙醯偶氮胺acetazolamide)，氯苯磺醯胺製劑(例如，氯噻酮(Chlorthalidone)，美呋西特(mefruside)，吲達帕胺(indapamide)，阿佐寒米(azosemide)，異山梨酯(isosorbide)， 埃洒克林酸(ethacrynic acid)，吡咯他尼(piretanide)，布美他尼(bumetanide)，呋塞米(furosemide)等。
上述「關節炎治療劑」的例包括布洛芬(ibuprofen)等。
上述「抗焦慮劑」的例包括阿普唑侖(alprazolam)，依替唑侖(etizolam)，噁唑侖(oxazolam)，坦度螺酮(tandospirone)，氯噁唑他(Cloaxazolam)，氯噻西泮(Clotiazepam)，氯氮平二鉀(Clorazepate dipotassium)，氯霉草(Chlordiazepoxide)，二氮平(diazepam)，氟地西泮(fludiazepam)，氟他唑侖(flutazolam)，氟硝西泮(flutoprazepam)，普拉西泮(prazepam)，溴西泮(bromazepam)，美沙唑侖(mexazolam)，美達西泮(medazepam)，氯氟卓乙酯(ethlyl loflazepate)，勞拉西泮(lorazepam)等。
上述「抗憂慮劑」的例包括三環抗憂慮劑(例如，丙咪嗪(imipramine)，正三甲丙咪嗪(trimipramine)，氯米帕明(Clomipramine)，阿密替林(amitriptyline)，去甲替林(nortriptyline)，阿莫沙平(amoxapine)，洛非帕明(lofepramine)，度硫平(dosulepin)，去甲丙米嗪(desipramine))，四環抗憂慮劑(例如，馬普替林(maprotiline)，米安舍林(mianserin)，西替普塔林(setiptiline))，血清素選擇性吸收抑制劑(例如，氟西汀(fluoxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，依地普侖(escitalopram))， 血清素-去甲腎上腺素(noradrenaline)吸收抑制劑(例如，米那普侖(milnacipran)，度洛西汀(duloxetine)，萬拉法辛(venlafaxine))，曲唑酮(trazodone)，米氮平(mirtazapine)，嗎氯貝胺(moclobemide)等。
上述「精神性神經官能症劑」的例包括典型的抗精神疾病劑(例如，氯米帕明(Clocapramine)，氯普魯馬嗪(Chlorpromazine)，苯巴比妥(phenobarbital)，舒托必利(sultopride)，硫必利(tiapride)，甲硫嗒嗪(thioridazine)，醯胺哌啶酮(floropipamide)，莫沙帕明(mosapramine)，莫哌隆(moperone)，奥昔哌汀(oxypertine)，卡匹帕明(Carpipramine)，螺旋哌丁苯(spiperone)，舒必利(sulpiride)，佐替平(zotepine)，替米哌隆(timiperone)，奈莫必利(nemonapride)，氟哌啶醇(haloperidol)，匹莫齊特(pimozide)，丙氯拉嗪(prochlorperazine)，氰噻嗪(propericiazine)，溴哌利多(bromperidol)，氯吩嗪(perphenazine)，二馬來酸化氟氯吩嗪(fluphenazinemaleate)，咪唑立賓(mizoribine)，左美丙嗪(levomepromazine))，非典型的抗精神疾病劑(例如，哌羅匹隆(perospirone)，奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)，利培酮(risperidone)，可樂平(Clozapine)，阿立哌唑(aripiprazole)，齊拉西酮(ziprasidone)，布南色林(blonanserin)，魯拉西酮(lurasidone))等。
上述「睡眠誘導劑」的例包括雷美替胺(Ramelteon)，γ-胺基丁酸安眠藥(GABAergic hypnotics)(例 如，溴替唑侖(brotizolam)，艾司唑侖(estazolam)，氟西泮(flurazepam)，硝西泮(nitrazepam)，三唑侖(triazolam)，氟硝西泮(flunitrazepam)，氯甲西泮(lormetazepam)，利馬扎封(rilmazafone)，夸西泮(quazepam)，佐匹克隆(zopiclone)，艾司佐匹克隆(eszopiclone)，佐爾吡(zolpidem)，札來普隆(zaleplon)，茚地普隆(indiplon)，加波沙朵(gabaxadol))；非γ-胺基丁酸安眠藥(例如，依利色林(eplivanserin)，普魯色林(pruvanserin)，苯海拉明(diphenhydramine)，曲唑酮(trazodone)，杜使平(doxepin))等。
前述的相伴藥物的施用時間是沒有限定，而本發明化合物及相伴藥物可以同時給藥於施用對象，或可以交叉時間給藥。相伴藥物的劑量可以根據臨床上使用的劑量而決定，並可以視施用對象，施用路徑，疾病，組合等而適當選擇。
相伴藥物的施用方式是無特別的限定，而本發明化合物及相伴藥物只需要在施用時組合。這種施用方式的例包括下列：1)施用同時將本發明化合物及相伴藥物加工而得到的單一製劑，2)將本發明化合物及相伴藥物分別製造的2種製劑，經由同一施用路徑同時施用，3)將本發明化合物及相伴藥物分別製造的2種製劑，經由同一施用路徑交叉方式施用，4)將本發明化合物及相伴藥物分別製造的2種製劑，經由 不同施用路徑施用，5)將本發明化合物及相伴藥物分別製造的2種製劑，經由不同施用路徑交叉方式施用(例如，以本發明化合物及相伴藥物的順序，或以相反順序施用)等。
本發明化合物與相伴藥物的混合比率可以視施用對象，施用路徑，疾病等而適當選擇。
(實施例) 例
在下面將本發明以例及製劑例更詳細說明，但本發明並不限定於這些。
在下面的例中，如無另外註明，%表示重量%。再者，室溫表示10至30℃。
在溶劑混合物的情況，在括弧中的數值是各溶劑容積混合比率。再者，溶液的%表示在100ml中的g數。
NH矽膠表示有胺基丙基矽烷結合的矽膠，而C18表示有十八烷基結合的矽膠。除另有註明，在HPLC及LC/MS均使用C18管柱。
在本說明書中使用的縮寫如下。
s：單峰
d：雙峰
t：三峰
q：四峰
dd：雙雙峰
dt：雙三峰
m：多峰
br：寬
J：耦合常數
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘化甲醇
DMSO-d 6：二甲基亞碸-d 6
1H NMR：氫質子核磁共振
MS(ESI)：質譜分析(電噴灑離子化(electrospray ionization))
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
CH3CN：乙腈
DMSO：二甲基亞碸
n-Hex：正己烷
IPA：異丙醇
IPE：二異丙醚
Et2O：二乙醚
THF：四氫呋喃
DCM：二氯仿
DME：1,2-二甲氧乙烷
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
NaHCO3：碳酸氫鈉
Na2SO4：硫酸鈉
MgSO4：硫酸鎂
CaCl2：氯化鈣
TBAF：氟化四丁基銨
NaBH4：硼氫化鈉
NH3：氨
HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
NH4Cl：氯化銨
POCl3：三氯一氧化磷
BAST：三氟化雙(2-甲氧乙基)胺基硫
DAST：三氟化N,N-二乙基胺基硫
NFSI：N-氟雙苯磺醯胺
TFA：三氟乙酸
AcOH：乙酸
Pd/C：鈀/碳
MS-4A：分子篩(molecular sieves-4A)
Ar：氬氣
H2：氫
N2：氮
CO2：二氧化碳
HPLC：高性能液體層析法
SFC：超臨界流體層析法(supercritical fluid chromatography)
在NMR譜中，化學位移(chemical shift)是以 δ值(ppm)表示而耦合常數是以Hz表示。
質譜是以LC/MS測定。使用ESI(電噴灑離子化)或APCI(大氣壓力化學離子化)做為離子化方法。數據是以測定值(實測)表示。鹽的情況是，一般是檢測遊離酸/鹼的分子離子峰(molecular ion peak)。
實施例1
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-碘吡啶-2-基)-4-甲基苯磺醯胺
將5-碘吡啶-2-胺(25.5g)，4-甲基苯-1-磺醯基氯(23.2g)及吡啶(250ml)的混合物在100℃加熱過夜。將混合物在攪拌中倒入於水(1.21)，並將所產生的沉澱過濾收集。將固體以水及Et2O依序清洗，並在真空中乾燥而得標題化合物(37.4g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 374.9。
B)N-(1-(1-環丙基-1-側氧基丙烷-2-基)-5-碘吡啶-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯胺
在N-(5-碘吡啶-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(33.1g)的DMF溶液(400ml)在0℃加入NaH(40%油分散液，3.89g)，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入2-溴-1-環丙基丙烷-1-酮(23.5g)，而將所產生的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮。所產生的固體懸浮於IPE，攪拌1小時，並過濾收集。將粗產物溶解於在70℃的EtOAc (1100ml)，並維持在溫度60℃加入己烷(400ml)。加入種晶，而將混合物在同一溫度攪拌1小時。在60℃追加己烷(400ml)，並將混合物放冷至室溫而過夜。過濾收集沉澱，以己烷/EtOAc(1/1)清洗3次，並乾燥而得標題化合物(30.5g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 470.9。
C)2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
在N-(1-(1-環丙基-1-側氧基丙烷-2-基)-5-碘吡啶-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯胺(30.5g)的THF溶液(300ml)中將三氟乙酸酐(18.3ml)滴入。3小時之後，過濾收集所產生的沉澱，並以乙醚清洗而得對甲苯磺酸鹽的標題化合物的白色固體。將所得的固體溶解於1M NaOH，EtOAc及THF混合物。之後將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並濃縮。所產生的固體與IPE研磨，並收集而得標題化合物(17.7g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 299.0。
D)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在攪拌脫氣的4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(200mg)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(285mg)及碳酸鉀(378mg)在DMF(6ml)的混合物中加入碘化銅(34.7mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(26mg)。將反應容器密封並在130℃加熱16小時。在真空中除去DMF並將殘渣在EtOAc(100ml)及水(20ml)之間分配。將有機層以 鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將2批合併並以製備型HPLC精製而得標題化合物(80mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 389.8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.95-0.99(4H,m),2.06(1H,m),2.51(3H,s),5.14(2H,s),6.11(1H,d,J=2.6Hz),6.28(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.21(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.46-7.51(3H,m),7.60(1H,d,J=7.6Hz),8.33(1H,d,J=1.3Hz).
實施例2
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
在4-溴-2-氟-1-硝基苯(25g)的EtOH(100ml)溶液在室溫加入甲胺(40%在MeOH，34.8ml)。將混合物在室溫攪拌1小時。在攪拌之後，將反應混合物冷卻至0℃，並過濾收集沉澱而以EtOH(0℃)及IPE清洗。將固體乾燥而得標題化合物(24.8g)的黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 2.95(3小時，d,J=4.9Hz),6.83(1H,dd,J=1.9,9.1Hz),7.17(1H,d,J=1.9Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.23(1H,brs).
B)6-溴-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑
將5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(4.2g)，鋅(5.9g)，NH4Cl(9.7g)，MeOH(50ml)及水(25ml)的混合物在室溫攪拌3小時。除去MeOH之後，將混合物以NaHCO3飽和溶液中和 並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。殘渣在POCl3(1.68ml)的溶液在室溫加入環丙烷羧酸(2.86ml)。將混合物在120℃攪拌3小時。冷卻至0℃之後，小心加入冰水及飽和NaHCO3溶液，將混合物以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮而得褐色固體。將此固體溶解於1M HCl並以EtOAc清洗。將水層以4M NaOH鹼化，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮而得標題化合物(3.3g)的褐色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.95-1.14(4H,m),2.23(1H,tt,J=5.1,7.9Hz),3.83(3H,s),7.24(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz).
C)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(2.44g)，6-溴-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(2.8g)，碳酸鉀(4.62g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(1.20ml)，碘化銅(2.12g)及DMSO(56ml)的混合物在150℃氬氣環境下攪拌2小時。冷卻至0℃之後，加入28%NH3溶液(56.0ml)。將混合物在0℃攪拌1小時然後在室溫1小時。將沉澱過濾收集並以水及IPE清洗。將收集的物料溶解於THF(500ml)，通過短NH矽膠管柱(EtOAc 100%)並在真空中濃縮。收集所產生的固體，以IPE(50ml)及EtOAc(50ml)清洗，並溶解於MeOH。在溶液中加入活性碳(約200mg)，並將混合物在室溫攪拌10分鐘。過濾除去 不溶解的物料並將濾液在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，並由EtOH/水再結晶而得標題化合物(1.60g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.99-1.15(4H,m),2.20-2.33(1H,m),3.85(3H,s),5.13(2H,s),5.98(1H,d,J=2.3Hz),6.09(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,t,J=8.8Hz),7.43-7.67(5H,m).
實施例3
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.0g)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(1.27g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.48ml)，碘化銅(0.81g)，碳酸鉀(1.76g)及DMSO(15ml)的混合物在150℃加熱3小時。實施另外一批同一反應。之後將這些反應混合物合併，並倒入於14% NH3溶液。將混合物以EtOAc及THF之1：1混合物萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮，而以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得白色固體(350mg)。
然後將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.0g)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(1.27g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.48ml)，碘化銅(0.81g)，碳酸鉀(1.76g)及DMSO(13ml)混合物在110℃照射微波加熱1小時。使用200mg 及1g的4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮進行另外二批次。將這些反應混合物合併，並倒入於14% NH3溶液。將混合物以EtOAc及THF之1：1混合物萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(950mg)的白色固體。
將此二批合併，由EtOH/水再結晶而得標題化合物(1.25g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.84-0.96(4H,m),2.01-2.13(1H,m),2.47(3H,s),5.16(2H,s),6.00(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.11(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.50(4H,s),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.36(1H,d,J=1.1Hz).
實施例4
1-(2-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺
在攪拌化合物4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(5.0g)在EtOH(85ml)及水(43ml)的溶液在室溫加入鐵粉(6.0g)及CaCl2(4.8g)而將所產生的反應混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾，並以EtOH清洗。濃縮濾液並將所產生的殘渣以DCM稀釋。將DCM層以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物 (4.0g)的暗褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 201.2.
B)(2-胺基-5-溴-3-甲基苯基)胺甲酸乙酯
在5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(4g)在DMF(80ml)的溶液在0℃攪拌下加入NaH(40%油分散液，800mg)，並將反應混合物在同一溫度再攪拌30分鐘。將氯甲酸乙酯(1.9g)在DMF(10ml)的溶液在0℃滴入然後將所產生的反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物倒入於飽和NH4Cl溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(2.5g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 273.1.
C)5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺
在0℃攪拌氫化鋰鋁(400mg)在THF(25ml)的懸液中加入(2-胺基-5-溴-3-甲基苯基)胺甲酸乙酯(1g)在THF(10ml)的溶液。將混合物升溫至溫室溫，繼之加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至0℃，以THF(45ml)稀釋並滴入飽和Na2SO4溶液。將混合物再攪拌30分鐘並將固體以矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(550mg)的褐色液體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 215.2.
D)6-溴-2-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯並咪唑
在環丙烷羧酸(356μl)及5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(600mg)的攪拌混合物加入POCl3(10ml)，並將混合物在120 ℃加熱。3小時之後，將混合物倒入於飽和NaHCO3水溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(450mg)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 265.0.
E)1-(2-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(66mg)，6-溴-2-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯並咪唑(100mg)，碳酸鉀(156mg)及二噁烷(2ml)的攪拌脫氣混合物加入碘化銅(14mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(10mg)。密封反應容器並在110℃加熱16小時。將混合物冷卻，以矽藻土過濾，並以二噁烷清洗。將濾液在減壓下濃縮並將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而得標題化合物(60mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.0.
實施例5
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶1-氧化物
冰冷的NaH(40%油分散液，231mg)的THF(10ml)溶液在0℃加入(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(815mg)。將反應混合物在同一溫度攪拌10分鐘，繼而在0℃加4-氯吡啶1-氧化物(500mg)。所產生的反應混合物在0℃攪拌1小時並升溫至 室溫。2小時之後，將反應混合物倒入於冰水並以DCM萃取2次。將有機層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(300mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.2.
B)4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶1-氧化物(350mg)的乙酸酐(6ml)溶液加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以MeOH(10ml)及2M NaOH(10ml)稀釋，並加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以水稀釋並以DCM萃取。將DCM層在真空中濃縮並以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物的(110mg)灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.0.
C)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(110mg)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(121mg)，碳酸鉀(168mg)及二噁烷(10ml)攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(15mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(11mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘渣以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(40mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 440.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.95-1.01(4H,m),2.06(1H,m),2.51(3H,s),5.28(2H,s),6.10(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),7.21(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.47(1H,d,J=9.6Hz),7.62-7.67(3H,m),7.72(2H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s).
實施例6
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶1-氧化物
標題化合物是由使用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇以類似實施例5步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.0.
B)4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶1-氧化物與實施例5步驟B類似的方式得。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.0.
C)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式獲得。
MS(ESI+)：[M+H]+ 456.4.
實施例7
6-((4-氯苄基)氧基)-3-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4(3H)-酮
A)(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸
2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(742mg)的THF(25ml)溶液在-78℃加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，6.2ml)。將混合物在-78℃ N2環境下攪拌30分鐘，攪拌之後，在-78℃加入硼酸三異丙酯(0.86ml)至反應混合物。將混合物在-78℃的N2環境下攪拌30分鐘繼而在室溫攪拌3小時。在0℃將混合物倒入於1M NaOH並以EtOAc清洗。將水層以1M HCl(至pH7.0)中和並以EtOAc/IPA萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體以EtOAc/MeOH清洗而得標題化合物(176mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 217.2.
B)6-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4(3H)-酮
嘧啶-4,6-二醇(2.5g)的THF(25ml)攪拌溶液在室溫加入碳酸銀(15.3g)，繼之滴入4-氯苄基溴化物(4.58g)，並將所得的混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(500mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 237.2.
C)6-((4-氯苄基)氧基)-3-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-4(3H)-酮
在6-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-4(3H)-酮(150mg)，(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(275mg)，DCM(15ml)及MeOH(15ml)的混合物加入乙酸銅(346mg)及吡啶(0.5ml)，並將所產生的反應混合物在室溫攪拌16小時。將固體以矽藻土過濾，並將濾液倒入於1M HCl。將混合物以DCM萃取，並合併DCM層以飽和NaHCO3溶液、鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC精製而得標題化合物(15mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.0.
實施例8
1-(2-三級丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-三級丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑
在2,2-二甲基丙酸(304mg)及4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺(400mg)的攪拌溶液加入POCl3(5ml)，並將混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻至室溫，並倒入於冰冷的飽和NaHCO3溶液。將混合物以EtOAc萃取，並將有機層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(200mg)的淡橙色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 266.6.
B)1-(2-三級丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-三級丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似在實施 例5步驟C的方式獲得。
MS(ESI+)：[M+H]+ 405.9.
實施例9
4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.60g)，6-溴-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(2g)，碳酸鉀(3.30g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.855ml)，碘化銅(1.52g)及DMSO(40ml)的混合物在150℃氬氣環境下攪拌1小時。將混合物倒入於28%NH3溶液。將沉澱過濾收集並以水及EtOAc清洗。將固體溶解於THF，通過矽膠墊(silica gel pad)並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體溶解於MeOH，並在室溫與活性碳攪拌10分鐘。過濾除去不溶解的物料，並將濾液在真空中濃縮而得標題化合物(1.60g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 372.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.95-1.19(4H,m),2.18-2.34(1H,m),3.85(3H,s),5.15(2H,s),5.98(1H,d,J=3.0Hz),6.10(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),6.96-7.11(1H,m),7.29-7.66(8H,m).
實施例10
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(502mg)，6-溴-2- 環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(470mg)，碳酸鉀(552mg)及無水二噁烷(15ml)的攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(76mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(56mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。粗殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(150mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.14-1.20(4H,m),2.24(1H,m),3.90(3H,s),5.16(2H,s),6.09(1H,d,J=2.6Hz),6.27(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.15(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.41-7.50(5H,m),7.69(2H,t,J=8.3Hz).
實施例11
4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(1482mg)，4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(1000mg)，碘化銅(946mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.534ml)，碳酸鉀(2061mg)及DMSO(13ml)的混合物在110℃微波照射加熱1小時。殘渣以28%NH3溶液中止反應，並以EtOAc/THF萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠墊(只用EtOAc)並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)及由EtOH(80ml)再結晶精製而得標題化合物(1027mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 372.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.83-0.96(4H,m),2.02-2.12(1H,m),2.47(3H,s),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.09-6.18(1H,m),7.11(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.32-7.53(6H,m),7.66(1H,d,J=7.5Hz),8.37(1H,d,J=1.1Hz).
實施例12
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑1-5-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑1-5-基)甲醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似於實施例75的方式獲得。
MS(ESI+)：[M+H]+ 444.1.
實施例13
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(2.06g)，5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2.17g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(1.00ml)，碘化銅(1.79g)，碳酸鉀(3.90g)及DMSO(30ml)的混合物在150℃攪拌2小時。將混合物加入於28%NH3溶液。將沉澱收集並以水清洗而得標題化合物(2.63g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 370.1.
B)1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2 (1H)-酮
在4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(500mg)的AcOH(30ml)懸液加入鋅(885mg)，並將混合物在室溫攪拌1小時。將不溶解的物料過濾除去並以MeOH清洗。將濾液濃縮，並在EtOAc、THF及飽和NaHCO3溶液之間分配。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮。將所產生的固體收集，並以IPE清洗而得標題化合物(366mg)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 340.3.
C)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(56.1mg)，四氫-3-呋喃甲酸(0.016ml)，HATU(66.0mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.087ml)的DMF(1.50ml)溶液的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(1.50ml)，並將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製。將所得固體以EtOAc/己烷清洗而得標題化合物(34.3mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.1.
實施例14
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2 (1H)-酮
A)6-溴-1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑
將5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(0.65g)，鐵(0.63g)，CaCl2(0.62g)，EtOH(14ml)及水(14ml)的混合物在70℃加熱3小時。將無機物料過濾除去，並將濾液濃縮。將殘渣以飽和NaHCO3鹼化，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮而得標題化合物(0.51g)的褐油狀物。
在油的AcOH(3ml)溶液，在0℃滴入甲基2,2,2-三氯乙醯亞醯胺(acetimidate)(0.42ml)。將混合物在室溫攪拌2小時。加入水之後，將沉澱過濾收集並以水清洗而得標題化合物(0.78g)的灰色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.09(3H,s),7.46(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.58(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz).
B)6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸甲酯
將6-溴-1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑(0.781g)，碳酸鈉(0.298g)，MeOH(20ml)，及水(2ml)的混合物回流過夜。蒸發溶劑並加入水之後，將混合物以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將固體以Et2O清洗而得標題化合物(0.315g)的淺褐色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.05(3H,s),4.14(3H,s),7.46(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.63(1H,d,J=1.5Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz).
C)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸甲酯以類似實施例5步驟C類似的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 350.2.
實施例15
1-(2-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
將鋅(212mg)在室溫加入於5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(150mg)，NH4Cl(347mg)，MeOH(2ml)及水(1ml)的混合物。將混合物在室溫攪拌1小時。過濾並加入飽和NaHCO3溶液之後，將混合物濃縮並以AcOEt萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在所產生的殘渣，加入DMF(2.0ml)，環丙基乙酸(0.060ml)，N,N-二異丙基乙基胺(0.339ml)及HATU(259mg)，將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以鹽水中止反應(quenched)並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(2.0ml)，並在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(165mg)的紫色膠狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 265.1.
B)1-(2-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(91mg)，6-溴-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑(165mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.045ml)，碘化銅(79mg)，碳酸鉀(229mg)及DMSO(3ml)的混合物在150℃微波照射加熱2小時。冷卻之後，將反應混合物以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體以EtOAc清洗並乾燥而得標題化合物(62mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27-0.37(2H,m),0.57-0.68(2H,m),1.12-1.25(1H,m),2.87(2H,d,J=6.4Hz),3.75(3H,s),5.02(2H,s),5.96-6.13(2H,m),7.04-7.16(3H,m),7.31(1H,d,J=7.2Hz),7.35-7.45(3H,m),7.79(1H,d,J=8.3Hz).
實施例16
3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙腈
A)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙腈
將亞硫醯氯(0.454ml)在室溫加入於(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)甲醇(300mg)的THF(6ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時並倒入於水。加入NaHCO3溶液之後，將混合物以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得對應的氯化衍生物。將二異丙基醯胺鋰的THF/乙基苯/庚烷(2.0M，1.24ml)溶液在-78℃加入於異丁基腈(0.226ml)的THF(6ml)溶液。將混合物在-78℃氬氣環境下攪拌1小時。在此混合物，滴入氯化衍 生物THF(2ml)的溶液。將混合物在-78℃氬氣環境下攪拌1小時並升溫至室溫。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取3次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(25.5mg)的淡褐油狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 292.1.
B)3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙腈
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙腈以類似實施例5步驟C類似的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
實施例17
1-(2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-溴-2-硝基苯基)-N,3,3-三甲基丁醯胺
在5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(300mg)，3,3-二甲基丁醯氯(0.450ml)及DMF(5ml)的混合物加入NaH(40%油分散液，57.1mg)，並將混合物在70℃加熱過夜。將混合物倒入於水，以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(214mg)的固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.86-1.06(9H,m),1.67-2.39 (2H,m),3.02-3.45(3小時，m),7.68-8.13(3小時，m).
B)6-溴-2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
在N-(5-溴-2-硝基苯基)-N,3,3-三甲基丁醯胺(300mg)的AcOH(5ml)溶液在室溫加入鋅(596mg)。之後將混合物在90℃加熱2小時。過濾除去無機物料，並將濾液濃縮。將殘渣倒入於EtOAc及飽和NaHCO3溶液的混合物。有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(200mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281.0.
C)1-(2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(78mg)，6-溴-2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑(100mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(31mg)，碘化銅(68mg)，碳酸鉀(147mg)及DMSO(2ml)的混合物在150℃氬氣環境下加熱2小時。將混合物在14%NH3水溶液及EtOAc之間分配。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(50mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
實施例18
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-(2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例17步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 436.1.
實施例19
1-(2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-2-硝基-N-丙基苯胺
標題化合物是由使用正丙基胺以類似實施例2步驟A的方式得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.06(3H,t,J=7.5Hz),1.77(2H,m),3.25(2H,td,J=5.1,7.1Hz),6.74(1H,dd,J=1.9,9.0Hz),7.01(1H,d,J=1.9Hz),7.92-8.11(2H,m).
B)6-溴-2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑
標題化合物是由使用5-溴-2-硝基-正丙基苯胺以類似實施例2步驟B的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281.0.
C)1-(2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用6-溴-2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑及4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例2步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.00(3H,t,J=7.5Hz), 1.08-1.18(2H,m),1.21-1.30(2H,m),1.90(2H,q,J=7.4Hz),1.95-2.05(1H,m),4.20(2H,t,J=7.3Hz),5.02(2H,s),5.99-6.13(2H,m),7.05-7.16(3H,m),7.28-7.37(2H,m),7.41(2H,s),7.70(1H,d J=8.3Hz).
實施例20
1-(2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺
將4-溴-2-氟-1-硝基苯(5g)及乙基胺(2M THF溶液，17.05ml)的混合物在室溫攪拌2小時然後在50℃攪拌2小時。濃縮混合物之後，將殘渣在室溫以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將反應進行以NMR追蹤，但4-溴-2-氟-1-硝基苯有殘留。將所產生的殘渣溶解於EtOH(25ml)，並與碳酸鉀(6.28g)及乙基胺(15.6M水溶液，1.47ml)在50℃加熱2小時。將所產生的懸液過濾。將沉澱以EtOH及水清洗並乾燥而得標題化合物(4.45g)的淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.06(3H,t,J=7.5Hz),3.25(2H,td,J=5.1,7.1Hz),6.74(1H,dd,J=1.9,9.0Hz),7.01(1H,d,J=1.9Hz),7.92-8.11(2H,m).
B)4-溴-N2-乙基苯-1,2-二胺
在室溫將鋅(8.0g)加入於5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(3.0g)的AcOH(60ml)溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘。 過濾除去不溶解的物料，並將濾液在真空中濃縮。將混合物在室溫以飽和NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(1.2g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 217.1.
C)6-溴-2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑
在室溫將HATU(4.89g)加入於4-溴-N2-乙基苯-1,2-二胺(2.63g)，N,N-二異丙基乙基胺(6.40ml)及環丙烷羧酸(0.979ml)的DMF(40ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(40.0ml)，並將混合物在80℃攪拌1小時。混合物濃縮之後，將殘渣以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.2g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 265.1.
D)1-(2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，6-溴-2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑(133mg)，碘化銅(87mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.051ml)，碳酸鉀(158mg)及DMSO(2.5ml)的混合物在120℃微波照射加熱1小時。將混合物在室溫以28% NH3溶液中止反應並以EtOAc及THF萃取。將有機 層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將固體由IPA-己烷結晶而得標題化合物(113mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.09-1.18(2H,m),1.21-1.31(2H,m),1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.95-2.06(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.02(2H,s),6.00-6.10(2H,m),7.04-7.16(3小時，m),7.30-7.38(2H,m),7.37-7.45(2H,m),7.70(1H,d,J=8.7Hz).
實施例21
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，6-溴-2-環丙基-1-乙基-1H-苯並咪唑(124mg)，碘化銅(81mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.048ml)，碳酸鉀(147mg)及DMSO(2.5ml)的混合物在120℃微波照射加熱1小時。將混合物在室溫以28% NH3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將固體由IPA/己烷再結晶而得標題化合物的淡粉紅色固體(85mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.08-1.19(2H,m),1.20-1.31(2H,m),1.46(3H,t,J=7.4Hz),1.93-2.05(1H,m),4.29(2H,q,J=7.2Hz),5.02(2H,s),6.01-6.08(2H,m),7.10(1H,dd,J =1.9,8.7Hz),7.28-7.42(6H,m),7.70(1H,d,J=8.3Hz).
實施例22
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(127mg)的MeOH(8ml)的攪拌溶液加入Pd/C(10%，25mg)，並將混合物在室溫H2環境下攪拌4小時。將不溶解的物料以矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(56mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 282.2.
B)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將NaH(40%油分散液，19mg)的THF(6ml)攪拌懸液在0℃加入於1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(75mg)的THF(1ml)溶液，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將2,4-二氟苄基溴化物(67mg)的THF(0.5ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫再攪拌3小時繼之以加熱回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫並以冰水中止反應。將混合物以DCM萃取，並將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(38mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.96-1.04(4H,m),1.96(1H,m),2.47(3H,s),5.05(2H,s),6.04-6.06(2H,m),6.85-6.95(2H,m),7.03(1H,dd,J=2.0,9.2Hz),7.40-7.46(2H,m),7.53(1H,d,J=9.2Hz),7.90(1H,s).
實施例23
1-(2-環丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-環丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑
標題化合物是由使用4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺及環丁烷羧酸以類似實施例8步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 264.8.
B)1-(2-環丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-環丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.0.
實施例24
1-(2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
標題化合物是由使用4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺及二氟乙酸以類似實施例8步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 264.8.
B)1-(2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 399.8.
實施例25
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-碘-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
在3-溴丁烷-2-酮(1.0g)及2-胺基-5-碘吡啶(800mg)的混合物加入EtOH(25ml)，並將混合物在70℃加熱30小時。將反應混合物冷卻，以水稀釋，並以DCM萃取。將DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的黃色固體(250mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 272.6.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在化合物6-碘-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(190mg)，4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)，碳酸鉀(263mg)及二噁烷(10ml)的攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(24mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(18mg)。將反應容器密封而 在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，並將DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(120mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 379.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.33(3H,s),2.39(3H,s),5.17(2H,s),5.99(1H,d,J=2.4Hz),6.14(1H,dd,J=2.3,7.6Hz),7.12-7.14(1H,m),7.45-7.49(5H,m),7.67(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,s).
實施例26
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用吡啶-2-基甲醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]嘧唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373.1.
實施例27
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.21mmol)，6-溴-2-環丙基-1-丙基-1H-苯並咪唑(65.2mg，0.23mmol)，碘化銅(40.4mg，0.21mmol)，N,N’-二甲基乙烯二胺(0.024ml，0.21mmol)，碳酸鉀(73.3mg，0.53mmol)及DMSO(1.5ml)的混合物在120℃微波照射加熱1小時。將混 合物在室溫以28%NH3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將由EtOAc/己烷固體再結晶而得標題化合物(10mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.08-1.20(2H,m),1.23-1.33(2H,m),1.85-1.96(2H,m),1.96-2.04(1H,m),4.20(2H,t,J=7.3Hz),5.02(2H,s),6.00-6.13(2H,m),7.01-7.16(3H,m),7.28-7.36(2H,m),7.37-7.45(2H,m),7.70(1H,d,J=8.3Hz).
實施例28
1-(2-環丙基-3,8-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-環丙基-6-碘-3,8-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
將5-碘-3-甲基吡啶-2-胺(100mg)，2-溴-1-環丙基丙烷-1-酮(113mg)及DMF(1ml)的混合物在80℃乾燥環境下(CaCl2管)攪拌過夜。將混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(69.3mg)的淺黃油狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 313.0.
B)1-(2-環丙基-3,8-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4- 氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-環丙基-6-碘-3,8-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.2.
實施例29
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(甲氧甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-溴-2-硝基苯基)-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺
5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(500mg)的THF(10ml)溶液在0℃加入NaH(40%油分散液，104mg)。將混合物在0℃乾燥環境下(CaCl2管)攪拌30分鐘。之後在攪拌中，將甲氧乙醯基氯化物(0.237ml)加入於反應混合物。將混合物在60℃乾燥環境下(CaCl2管)攪拌3小時並在室溫攪拌過夜。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體以Et2O清洗而得標題化合物(478mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 305.0.
B)6-溴-2-(甲氧甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
N-(5-溴-2-硝基苯基)-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺(477mg)的AcOH(8ml)溶液在0℃加入鋅(400mg)。將混合物在80℃乾燥環境(CaCl2管)下攪拌3小時並在室溫攪拌過夜。將混合物以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層 分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(306mg)的淺黃色油狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 257.0.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(甲氧甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-(甲氧甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 410.1.
實施例30
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-異丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-異丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑
5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(122mg)及異丁酸(0.056ml)的DMF(2ml)溶液在室溫加入HATU(242mg)。將混合物室溫在乾燥環境下(CaCl2管)攪拌1小時。之後在攪拌中，將N,N-二異丙基乙基胺(0.311ml)加入於反應混合物。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣在AcOH(2.00ml)中90℃攪拌1小時並在室溫過夜。將混合物在室溫以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管 柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(119mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 255.0.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-異丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-異丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.2.
實施例31
1-(2-(環丙羰基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-苯並咪唑-2-羧醯胺
在室溫將NaHCO3(717mg)加入於6-溴-1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑(400mg)，鹽酸N,O-二甲基羥基胺(357mg)，NaHCO3(512mg)，CH3CN(6ml)及水(2ml)的混合物。將混合物在60℃攪拌過夜。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(134mg)的橙色膠狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 298.0.
B)(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(環丙基)甲酮
將溴化環丙基鎂(0.70M THF溶液，7.19ml)在0℃滴入於6-溴-N-甲氧-N,1-二甲基-1H-苯並咪唑-2-羧醯胺(1.00g) 的THF(3ml)溶液。將混合物在0℃氬氣環境下攪拌30分鐘。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，並將所產生的固體以己烷清洗而得標題化合物(0.625g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 279.1.
C)1-(2-(環丙羰基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(236mg)，(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(環丙基)甲烷(300mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.115ml)，碘化銅(205mg)及碳酸鉀(594mg)的DMSO(3ml)溶液的混合物在150℃攪拌1小時。將混合物以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將得到的固體以水及IPE清洗而得標題化合物(76mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.15-1.38(4H,m),3.44-3.57(1H,m),4.13(3H,s),5.03(2H,s),6.03-6.12(2H,m),7.11(2H,t,J=8.7Hz),7.28-7.34(2H,m),7.41(2H,dd,J=5.3,8.7Hz),7.51(1H,d,J=1.9Hz),7.98(1H,d,J=8.7Hz).
實施例32
4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡 啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-氯吡啶-2-基)甲醇(102mg)及三丁基膦(266μl)的THF(15ml)溶液在60℃加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在同一溫度攪拌3小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以水及鹽水清洗。將有機層濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(76.8mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.84-0.96(4H,m),2.01-2.12(1H,m),2.47(3H,s),5.24(2H,s),5.99(1H,d,J=2.6Hz),6.18(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),8.03(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),8.37(1H,s),8.67(1H,d,J=2.4Hz).
實施例33
1-(2-(環丙基(甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-(環丙基(羥基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將硼氫化鈉(10.9mg)在室溫加入於1-(2-(環丙羰基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(60.0mg)的THF(2ml)/MeOH(0.2ml)溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc/THF萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將固體以Et2O清洗而得標題化合物(47.9mg) 的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
B)1-(2-(環丙基(甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將NaH(40%油分散液，5.2mg)在室溫加入於1-(2-(環丙基(羥基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(30mg)及碘甲烷(0.013ml)的THF(2ml)/DMF(1ml)溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體以Et2O清洗而得標題化合物(23.6mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.2.
實施例34
1-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(73mg)，1-氰基環丙烷羧酸(25.1mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.11ml)的DMF(2ml)溶液加入HATU(86mg)，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入於EtOAc及水的混合物中，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮。將所產生的殘渣在AcOH(1ml)中在90℃加熱1小時。將混合物濃縮，並倒入於飽和NaHCO3。將混合物以EtOAc萃取，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮，以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的 白色固體(8mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 415.1.
實施例35
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及四氫呋喃-2-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
實施例36
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-苯基乙醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 386.2.
實施例37
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-異丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-異丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑
5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(159mg)，異戊酸(0.087ml)及N,N-二異丙基乙基胺(0.41ml)的DMF(2ml)溶液在室溫下加入HATU(316mg)。將混合物在室溫乾燥環境(CaCl2管)下攪拌3小時。將混合物蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層 析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的殘渣在AcOH(2.0ml)中於80℃攪拌1小時。蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(156mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 268.0.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-異丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(115mg)，6-溴-2-異丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑(130mg)，碳酸鉀(202mg)，碘化銅(93mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.052ml)及DMSO(3ml)的混合物在120℃微波照射加熱3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將沉澱過濾收集，並以IPE及EtOAc清洗而得標題化合物(23mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 422.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.98(6H,d,J=6.8Hz),2.21(1H,dt,J=6.8,13.6Hz),2.77(2H,d,J=7.2Hz),3.75(3H,s),5.16(2H,s),5.98(1H,d,J=2.6Hz),6.06-6.14(1H,m),7.07(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.50(4H,s),7.53(1H,d,J=1.9Hz),7.60(2H,dd,J=1.7,8.1Hz).
實施例38
1-(2-(2,2-二氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4- ((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2,2-二氟環丙烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 426.1.
實施例39
1-(2-環戊基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及環戊烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到.
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.1.
實施例40
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用2,3-二氫-1H-茚-1-醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 398.2.
實施例41
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(甲氧甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.0g)的DCM(20ml)的攪拌溶液中在-19℃加入二異丁基氫化鋁(1.76m甲苯溶液，7.72ml)。將所得的混合物在同一溫度攪 拌3小時並在室溫再攪拌4小時。將反應混合物在-40℃以MeOH及水中止反應。將反應混合物以數滴5M HCl酸性化並倒入於飽和NaHCO3。將混合物以EtOAc萃取，並將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物的黃色固體(1.1g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 288.9.
B)2-(氯甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
在(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(200mg)的DCM(2ml)攪拌溶液在室溫加入亞硫醯氯(56μl)，並將混合物攪拌4小時。再將亞硫醯氯(125μl)追加於反應混合物，並將混合物再攪拌3小時。將反應混合物以DCM稀釋，並以飽和NaHCO3溶液清洗。將DCM層分離，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(150mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 306.6.
C)6-碘-2-(甲氧甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
在2-(氯甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(150mg)的MeOH(2.5ml)攪拌溶液加入甲氧化鈉65mg)，並將所產生的混合物加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物的灰白色固體(100mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 303.0.
D)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(甲氧甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-2-(甲氧甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 394.0.
實施例42
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(四氫呋喃-3-基)丙烷-1-酮
N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-羧醯胺(4.1g)的THF(40ml)攪拌溶液在0℃加入乙基溴化鎂(3M乙醚溶液，13.0ml)。然後將反應混合物緩緩升溫至室溫並攪拌4小時。將反應混合物以飽和1M HCl(10ml)中止反應，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將混合物以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(3.0g)的淺黃色液體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.06(3H,t,J=7.3Hz),2.01-2.12(2H,m),2.42-2.54(2H,m),3.16-3.24(1H,m),3.69-3.95(4H,m).
B)6-碘-3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶
在1-(四氫呋喃-3-基)丙烷-1-酮(2.8g)的MeOH(25ml)攪拌溶液在2小時中加入溴(1.12ml)的MeOH(25ml)溶液，並將混合物在室溫再攪拌4小時。將反應混合物以0.1M硫酸 鈉在冰冷卻的條件在攪拌下中止反應。將混合物以乙醚萃取，並將萃取液以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮而得中間產物溴化物(1.8g)的黑色油狀物。將中間產物的溴化物(4.0g)，2-胺基-5-碘吡啶(2.1g)及EtOH(20ml)的混合物加熱環流16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所產生的殘渣以EtOAc稀釋，以水繼之以鹽水清洗。將EtOAc層在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將如此得到的粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(350mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 329.0.
C)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.0.
實施例43
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(2-甲基環丙基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將HATU(235mg)在室溫加入於1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(200mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.308ml)及2-甲基環丙烷羧酸(0.057ml)的DMF(3ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清 洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣在AcOH(1ml)中在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將所產生的固體由THF再結晶而得標題化合物的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.87-0.99(1H,m),1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.41(1H,dt,J=4.5,8.8Hz),1.53-1.64(1H,m),1.64-1.74(1H,m),3.81(3H,s),5.02(2H,s),5.97-6.15(2H,m),7.00-7.17(3H,m),7.28-7.34(2H,m),7.41(2H,dd,J=5.3,8.7Hz),7.69(1H,d,J=8.7Hz).
實施例44
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(270mg)的AcOH(3ml)混合物在0℃滴入甲基2,2,2-三氯乙醯亞醯胺(0.196ml)。將混合物在室溫攪拌2小時。將水加入於混合物。將所產生的沉澱過濾收集並乾燥而得標題化合物(220mg)的象牙色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 466.0.
實施例45
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑
將5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(300mg)及TFA(10ml)的混 合物在90℃攪拌過夜。將混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將沉澱過濾收集，以IPE/己烷清洗並真空中乾燥而得標題化合物(265mg)的紫色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 280.9.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.1.
實施例46
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-甲氧乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲氧基-N-甲基丙醯胺
標題化合物是由使用5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺及3-甲氧丙醯氯以類似實施例29步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 319.0.
B)6-溴-2-(2-甲氧乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
標題化合物是由使用N-(5-溴-2-硝基苯基)-3-甲氧基-N-甲基丙醯胺以類似實施例29步驟B的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.0.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-甲氧乙基)-1-甲基-1H-苯並 咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-(2-甲氧乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.1.
實施例47
4-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑
將5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(10g)，鋅(14.15g)，NH4Cl(23.15g)，MeOH(70ml)，1M HCl(10ml)及水(35ml)的混合物在50℃攪拌過夜。將混合物以飽和NaHCO3溶液中和並通過矽藻土墊而除去沉澱。蒸發溶劑之後，將混合物以EtOAc萃取3次。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊，並在真空中濃縮而得中間產物二胺(8.36g)的暗褐色油狀物。
將中間產物二胺溶解於DMF(160ml)，並加入N,N-二異丙基乙基胺(15.12ml)，丙酸(3.53ml)及HATU(18.1g)。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取5次。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(70.0ml)，並在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣通過NH矽膠墊並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體以IPE/己烷清洗而得標題化合物(5.92g)的紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 239.0.
B)4-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-苄氧基-2(1H)-吡酮(1g)，6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(1.19g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.530ml)，碘化銅(I)(0.946g)，碳酸鉀(2.06g)及DMSO(20ml)的混合物在150℃攪拌2小時。將混合物加入於28% NH3溶液，並將沉澱收集。將固體溶解於THF，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮而得標題化合物(986mg)的粉紅色固體。將目的化合物的一部分以活性碳處理並由THF再結晶而得46.1mg的標題化合物的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 360.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.16(2H,s),5.98(1H,s),6.10(1H,d,J=5.4Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.51(5H,m),7.53(1H,s),7.55-7.62(2H,m).
實施例48
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3,3,3-三氟丙酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 432.2.
實施例49
4-[(5-氯噻吩-2-基)甲氧基]-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(3.5mg)，Pd/C(10%，700mg)及MeOH(10ml)的混合物在室溫H2環境攪拌2小時。將不溶解的物料過濾除去，並將濾液濃縮而得標題化合物(1.6g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.2.
B)4-[(5-氯噻吩-2-基)甲氧基]-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(500mg)，(5-氯-2-噻吩基)甲醇(552mg)及三丁基膦(1.38ml)的THF(10ml)溶液的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.41g)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(143mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.30(2H,s),6.02-6.11(2H,m),7.03-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.54(1H,s),7.59(2H,d,J=8.5Hz).
實施例50
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧醯胺
標題化合物是由使用2-胺基乙醇及4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例31步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 437.2.
實施例51
4-[(5-氯噻吩-3-基)甲氧基]-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(126mg)，(5-氯-3-噻吩基)甲醇(139mg)及三丁基膦(0.347ml)的THF(8ml)溶液的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(354mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH/己烷再結晶而得標題化合物(90mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.06(2H,s),5.99(1H,d,J=2.5Hz),6.07(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.06(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.21(1H,s),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.55-7.63(3H, m).
實施例52
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(2-氟丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(2-羥基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-羥基丁酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.2.
B)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(2-氟丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將BAST(0.14ml)在室溫滴入於4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(2-羥基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(78.6mg)的甲苯(1ml)溶液的混合物。將混合物在80℃氬氣環境下攪拌5分鐘。將混合物在室溫以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將固體由IPA/己烷再結晶而得標題化合物的粉紅色固體(24.6mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 410.2.
實施例53
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.3.
實施例54
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲腈
A)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸
在6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.5g)的THF(10ml)及水(10ml)的混合物的攪拌溶液中加入氫氧化鋰(381mg)水溶液，並將所產生的混合物在室溫攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，並在EtOAc及水之間分配。將有機層以2M HCl中和。將混合物以EtOAc萃取，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(1g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 302.9.
B)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
在6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1.0g)的DMF(15ml)攪拌溶液在0℃加入HATU(1.88g)及三乙基胺(1.38ml)。將混合物升溫至室溫30分鐘，並加入NH4Cl(725mg)。將所得的混合物在同一溫度攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮並以DCM(100ml)稀釋。將DCM層以飽和NH4Cl水溶液，飽和NaHCO3水溶液，水及鹽水依序清洗。將DCM在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合 物(600mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 301.9.
C)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲腈
將6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(600mg)及POCl3(40ml)的混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，並將反應混合物在真空中濃縮。將殘渣倒入於冰冷的飽和NaHCO3溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(500mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 283.9.
D)6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲腈
標題化合物是使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲腈以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 375.0.
實施例55
5-((4-氯苄基)氧基)-2-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嗒嗪-3(2H)-酮
A)5-((4-氯苄基)氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮
在5-羥基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮(200mg)，1-溴甲基-4-氯苯(209mg)，CH3CN(8ml)及DMF(1ml)的混合物加入碳酸鉀(282mg)，並將所產生的混合物在室溫 攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮並以水稀釋。將混合物以EtOAc萃取，並將萃取液以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以正己烷研磨而得標題化合物(210mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 321.2.
B)5-((4-氯苄基)氧基)嗒嗪-3(2H)-酮
在5-((4-氯苄基)氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮(210mg)的MeOH(5ml)攪拌的懸液在室溫加入濃鹽酸(0.5ml)，並將反應混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮並以飽和NaHCO3(20ml)中和。將所產生的沉澱過濾收集，以水清洗並在真空中乾燥而得標題化合物(140mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 237.2.
C)5-((4-氯苄基)氧基)-2-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嗒嗪-3(2H)-酮
在5-((4-氯苄基)氧基)嗒嗪-3(2H)-酮(50mg)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(76mg)，碳酸鉀(88mg)的二噁烷(6ml)攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(8mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(6mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將粗殘渣以DCM(100ml)稀釋，以鹽水清洗(30ml)，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(60mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.92(4H,m),2.06-2.09(1H,m),2.47(3H,s),5.23(2H,s),6.54(1H,d,J=2.6Hz),7.23(1H,dd,J=1.7,9.3Hz),7.46(1H,d,J=9.4Hz),7.50-7.55(4H,m),8.01(1H,d,J=2.7Hz),8.46(1H,s).
實施例56
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-甲基-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(4-甲基-2-噻吩基)甲醇(138mg)及三丁基膦(322mg)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)的無水THF(5ml)溶液。將混合物在60℃超音波處理攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，並將DCM層以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(43mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.03-1.09(4H,m),2.21(3H,s),2.26-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.27(2H,s),6.02-6.06(2H,m),7.04(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,s),7.50-7.52(2H,m),7.56(1H,d,J=7.4Hz).
實施例57
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲基-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪 唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-甲基-2-噻吩基)甲醇以類似實施例75的方式得到.
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.0.
實施例58
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(1-(三氟甲基)環丙基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及1-(三氟甲基)環丙烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 458.2.
實施例59
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及4,4,4-三氟丁酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.2.
實施例60
1-(2-(3,3-二氟環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3,3-二氟環丁烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 440.2.
實施例61
1-(2-二級丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-甲基丁酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.2.
實施例62
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2,2-二氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-(2,2-二氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
將5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(300mg)，HATU(567mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.255ml)，2,2-二氟環丙烷羧酸(182mg)及DMF(10ml)的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將沉澱以IPE/己烷清洗，過濾收集並真空中乾燥而得標題化合物(255mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 288.9.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2,2-二氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，6-溴-2-(2,2-二氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑(122mg)，碳酸鉀(176mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.046ml)，碘化銅(81mg) 及DMSO(3ml)的混合物在150℃氬氣環境下攪拌1小時。將混合物以28%NH3溶液中止反應並將沉澱過濾收集。將固體溶解於THF，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將沉澱由EtOAc/MeOH再結晶而得標題化合物的淺橙色固體(2mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 442.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.99-2.15(1H,m),2.43-2.57(1H,m),2.87(1H,td,J=7.6,11.0Hz),3.84(3H,s),5.03(2H,s),6.03-6.10(2H,m),7.16(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.28-7.44(6H,m),7.79(1H,d,J=8.7Hz).
實施例63
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(90mg)，HATU(106mg)，丙酸(0.040ml)，N,N-二異丙基乙基胺(0.136ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫乾燥環境(CaCl2管)下攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(2ml)，並將混合物在90℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOAc/MeOH再結晶而得標題化合物(44.9mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,q,J=7.6Hz),3.74(3H,s),5.13(2H,s),5.99(1H,d,J=2.6Hz),6.09(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.06(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.21-7.31(2H,m),7.49-7.56(3H,m),7.59(2H,dd,J=2.1,8.1Hz).
實施例63-1
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(5g)，6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(6.54g)，碳酸鉀(9.46g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(2.91ml)，碘化銅(1.3g)及DMSO(100ml)的混合物在150℃攪拌4小時。冷卻之後，將混合物在0℃倒入於28% NH3溶液。將沉澱過濾收集並溶解於EtOAc/THF。將所產生的溶液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣在MeOH中以活性碳處理，並由MeOH/水再結晶而得標題化合物(3.44g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.4Hz),3.74(3H,s),5.13(2H,s),5.99(1H,d,J=2.5Hz),6.09(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.06(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.26(2H,t,J=8.8Hz),7.48-7.56(3H,m),7.59(2H,dd,J=3.0,8.0Hz).
實施例64
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑-6-基) 吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(90mg)，HATU(106mg)，正丁酸(0.024ml)，N,N-二異丙基乙基胺(0.136ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫乾燥環境(CaCl2管)下攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(2.0ml)並在90℃攪拌1小時。蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOAc/MeOH再結晶而得標題化合物(48.7mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.00(3H,t,J=7.4Hz),1.74-1.88(2H,m),2.86(2H,t,J=7.6Hz),3.74(3H,s),5.13(2H,s),5.98(1H,s),6.09(1H,dd,J=3.0,7.6Hz),7.06(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.21-7.31(2H,m),7.50-7.56(3H,m),7.56-7.61(2H,m).
實施例65
1-(2-(4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將亞硫醯氯(0.078ml)在室溫加入於6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧醯胺(50.0mg)及THF(2ml)的混合物。將混合物在室溫攪拌3小時，並在50℃氬氣環境下2小時。蒸發溶劑之後，將THF(2ml)加入於殘渣。將NaH(40%油分散液， 34.3mg)在0℃加入於混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時，並在50℃氬氣環境下2小時。加入水(0.5ml)之後，將混合物在室溫攪拌過週末。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc/THF萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將固體以EtOAc清洗而得標題化合物(17.9mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 419.2.
實施例66
1-(2-乙醯基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)乙酮
將甲基氯化鎂(1.0M THF溶液，4.70ml)在0℃滴入於6-溴-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-苯並咪唑-2-羧醯胺(700mg)的THF(10ml)溶液。將混合物在0℃氬氣環境下攪拌30分鐘。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，並將所產生的固體以IPE清洗而得標題化合物(360mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 253.0.
B)1-(2-乙醯基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(312mg)，1-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)乙酮(360mg)，N,N’-二甲基伸乙 二胺(0.141ml)，碘化銅(250mg)及碳酸鉀(393mg)的DMSO(3ml)溶液的混合物在150℃攪拌1小時。將混合物以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH/IPA再結晶而得標題化合物(54.6mg)的淺橙色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.85(3H,s),4.13(3H,s),5.03(2H,s),6.04-6.21(2H,m),7.11(2H,t,J=8.7Hz),7.22-7.34(2H,m),7.41(2H,dd,J=5.3,8.7Hz),7.51(1H,d,J=1.9Hz),7.97(1H,d,J=8.7Hz).
實施例67
4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
在4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg)的EtOAc(3ml)懸液加入4M HCl(EtOAc溶液)(0.067ml)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將所產生的固體收集，以EtOAc清洗，並在真空中乾燥而得標題化合物(44.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 372.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 0.92-1.15(4H,m),2.16-2.30(1H,m),2.55(3H,s),5.18(2H,s),6.05(1H,d,J=2.6Hz),6.22(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.33-7.51(5H,m),7.64-7.79(3H,m),8.81(1H,brs).
實施例68
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)- 1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 462.2.
實施例69
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(1,3-噁唑-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，噁唑-5-羧酸(33.3mg)，HATU(118mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.154ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(2ml)，並將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體以EtOAc/己烷清洗而得標題化合物(40.7mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 417.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 4.03(3H,s),5.15(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.12(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.18-7.32(3H,m),7.54(2H,dd,J=5.3,8.7Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.70-7.80(2H,m),8.02(1H,s),8.72(1H,s).
實施例70
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2(1H)-酮
A)2-氯-4-((4-氯苄基)氧基)嘧啶
在2,4-二氯嘧啶(10.4g)及(4-氯苯基)甲醇(10g)的DMF(50ml)的攪拌溶液加入碳酸鉀(14.5g)，並將所產生的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋中生成物由反應媒沉澱出來。將沉澱過濾收集並真空乾燥而得標題化合物(4.8g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 255.2.
B)4-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-2(1H)-酮
在2-氯-4-((4-氯苄基)氧基)嘧啶(2.8g)的二噁烷及水(1：4，30ml)的攪拌溶液加入NaOH(440mg)，並將混合物加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至0℃中生成物由反應媒沉澱出來。將沉澱過濾收集，以清洗冷水，並真空乾燥而得標題化合物(130mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 237.2.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2(1H)-酮
在4-((4-氯苄基)氧基)嘧啶-2(1H)-酮(130mg)，2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(180mg)，碳酸鉀(228mg)及無水二噁烷(8ml)的攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(41.8mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(32mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。粗殘渣以DCM稀釋，並將DCM層以鹽水清 洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(40mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.85-0.92(4H,m),2.05-2.09(1H,m),2.47(3H,s),5.40(2H,s),6.21(1H,d,J=7.2Hz),7.19(1H,dd,J=1.6,9.5Hz),7.44-7.52(5H,m),8.11(1H,d,J=7.2Hz),8.47(1H,s).
實施例71
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
在4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(840mg)的TFA(21ml)的攪拌溶液加入苯甲醚(7ml)，並將反應混合物在130℃加熱4小時。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘渣以Et2O研磨而得標題化合物(778mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 282.0.
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
NaH(40%油分散液，50mg)的THF(9ml)的攪拌懸液在0℃加入1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)的THF(1ml)溶液，並將混合物在室溫攪拌 30分鐘。加入1-溴甲基-2-氟苯(150mg)的THF(0.5ml)溶液，並將所產生的混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物以冰水中止反應並以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製繼之以由DCM/己烷(19：1，2ml)結晶化而得標題化合物(56mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.04-1.11(4H,m),2.24-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.18(2H,s),6.03-6.09(2H,m),7.04(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.26-7.31(2H,m),7.44-7.52(3H,m),7.57-7.60(2H,m)。
實施例72
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在NaH(40%油分散液，50mg)的THF(9ml)的攪拌懸液在0℃加入1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)的THF(1ml)溶液，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將1-溴甲基-3-氟苯(150mg)的THF(0.5ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物以冰水中止反應並以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製繼之由DCM/己烷結晶化而得標題化合物(49mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.11(4H,m),2.24-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.18(2H,s),5.96(1H,d,J=2.5Hz),6.11(1H,dd,J=2.5,7.6Hz),7.05(1H,dd,J=1.5,8.6Hz),7.20(1H,m),7.31(2H,d,J=7.7Hz),7.45-7.52(3H,m),7.58(1H,d,J=7.6Hz).
實施例73
(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈
A)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(羥基甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 380.0.
B)1-(2-(氯甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(羥基甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(120mg)的DCM(1ml)攪拌溶液加入亞硫醯氯(1ml)，並將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，以DCM稀釋並以NaHCO3水溶液在冰冷的條件中止反應。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(120mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 398.2.
C)(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈
1-(2-(氯甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)的THF(5ml)的攪拌溶液在室溫加入三甲基矽基氰化物(115μl)及TBAF(1M THF溶液，1.13ml)，並將所產生的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物以飽和FeSO4中止反應，並將有機層以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(60mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 389.4.
實施例74
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
A)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(10g)，5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(9.80g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(4.76ml)，碘化銅(8.08g)，碳酸鉀(17.59g)及DMSO(200ml)的混合物在150℃加熱2小時。將混合物倒入於28%NH3溶液。將所產生的沉澱收集並以IPA清洗。將固體在80℃溶解於DMSO(100ml)，並放冷至室溫而得沉澱。過濾之後，將沉澱以IPA清洗並乾燥而得標題化合物(12g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 386.0.
B)1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將鋅(20.34g)在室溫加入於4-((4-氯苄基)氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(12g)的AcOH(200ml)懸液。將混合物在室溫攪拌1小時。將不溶解的物料過濾除去，並將濾液在真空中濃縮。將殘渣在0℃以飽和NaHCO3中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物(5.5g)的淺橙色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 356.2.
C)(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
標題化合物是使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(1RS,2RS)-2-(甲氧羰基)環丙烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.2.
實施例75
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，3-噻吩基甲醇(67μl)及三丁基膦(258μl)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(264mg)。將混合物在50℃超音波處理攪拌1小時。將反應混 合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。粗殘渣以DCM(100ml)稀釋，並將DCM層以水(100ml)及鹽水(30ml)清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(50mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.09(4H,m),2.24-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.13(2H,s),5.99(1H,d,J=2.6Hz),6.06(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.04(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),7.19(1H,d,J=4.2Hz),7.50-7.52(2H,m),7.56-7.60(2H,m),7.64(1H,m).
實施例76
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N,N,3-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
A)6-碘-N,N，3-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸(150mg)的DMF(5ml)的攪拌溶液在0℃加入HATU(283mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.17ml)。將混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將二甲胺(2M THF溶液，0.2ml)加入，並將所得的混合物在同一溫度攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮並將殘渣以DCM(100ml)稀釋。將DCM層以飽和NH4Cl水溶液(40ml)，飽和NaHCO3水溶液(20ml)，水(30ml)及鹽水(50ml)依序清洗。將DCM層在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(150mg)的褐色油狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 329.8.
B)6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N,N,3-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
標題化合物是使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-N,N,3-三甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 421.4.
實施例77
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-甲氧苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-甲氧基-苯基)-甲醇(98mg)及三丁基膦(320μl)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)。將混合物在50℃超音波處理攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。粗殘渣以DCM(100ml)稀釋，並將DCM層以水(50ml)及鹽水(30ml)清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(45mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 402.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.03-1.09(4H,m),2.24-2.28(1H,s),3.77(3H,s),3.84(3H,s),5.05(2H,s),5.97(1H,d,J=2.5Hz),6.06(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,m),7.55(1H,d,J=7.6Hz).
實施例78
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(氟甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-(氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(600mg)的DCM(2ml)攪拌溶液在-78℃加入DAST(500mg)。反應混合物緩慢升溫至室溫，並在同一溫度攪拌16小時。將反應混合物以DCM(100ml)稀釋，以飽和NaHCO3溶液(100ml)清洗，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(280mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 290.8.
B)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(氟甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-(氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 382.0.
實施例79
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及噻唑-2-基甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 379.4.
實施例80
((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(1RS,2SR)-2-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
將HATU(554mg)在室溫加入於5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(279mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.727ml)及(1RS,2SR)-2-(甲氧羰基)環丙烷羧酸(200mg)的DMF(5ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(5ml)，並將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物濃縮之後，將殘渣以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物(80mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 309.1.
B)2-((1RS,2SR)-2-(6-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-2-基)環丙基)丙烷-2-醇
將甲基氯化鎂(0.69ml)在0℃加入於(1RS,2SR)-2-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯(80mg)的THF(2ml)溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物在室溫以1M HCl中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得 標題化合物(34mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 309.2.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(27mg)，2-((1RS,2SR)-2-(6-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-2-基)環丙基)丙烷-2-醇(35mg)，碘化銅(21.8mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(10.1mg)，碳酸鉀(31.7mg)及DMSO(1ml)的混合物在150℃攪拌過夜。將混合物在室溫下以28% NH3溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物的淺黃色固體(10mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,s),1.35(3H,s),1.49-1.75(3H,m),2.03(1H,td,J=6.4,8.7Hz),3.83(3H,s),5.03(2H,s),6.00-6.14(2H,m),7.11(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.27-7.33(1H,m),7.34-7.46(5H,m),7.64(1H,d,J=8.3Hz).
實施例81
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2RS)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將甲基氯化鎂(0.575ml)在0℃加入於(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯的THF(2ml)溶液。將 混合物在室溫攪拌3小時。將混合物在室溫以1M HCl中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的白色固體(55mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.2.
實施例82
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸
將氫氧化鈉(1.811ml)在室溫加入於(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯(280mg)的THF(3ml)-MeOH(3ml)溶液。將混合物在0℃以1M HCl中和並以EtOAc及MeOH萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體以IPE清洗並乾燥而得標題化合物的白色固體(220mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 450.2.
實施例83
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸(150mg)及三乙基胺(0.139ml)的丙酮(2ml)溶液在0℃加入氯甲酸乙酯(0.096ml)。將混合物在0℃攪拌1小時並將NH3溶液 (0.101ml)滴入。將反應混合物在室溫攪拌3小時並在真空中濃縮。將殘渣以矽層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物(125mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 449.2.
實施例84
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(4-溴-2,6-二氟苯基)環丙烷羧醯胺
將環丙烷羰氯(1.05ml)在室溫加入於4-溴-2,6-二氟苯胺(1.00g)及三乙基胺(1.61ml)的THF(10ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將固體以IPE/己烷清洗而得標題化合物的白色固體(1.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.76-0.97(2H,m),1.07-1.20(2H,m),1.45-1.68(1H,m),6.82(1H,br.s.),7.06-7.19(2H,m).
B)6-溴-2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑
將亞硫醯氯(3.17ml)在室溫加入於N-(4-溴-2,6-二氟苯基)環丙烷羧醯胺(600mg)溶液。將混合物在80℃攪拌2小時。蒸發亞硫醯氯之後，加入甲胺(36% MeOH溶液，4.93ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑之後加入水，將混合物以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在所產生的殘渣的 DMF(2ml)溶液中，加入三級丁氧化鉀(488mg)。將混合物在100℃攪拌2小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的黃色固體(66.8mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 269.0.
也得到6-溴-4-三級丁氧基-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(103mg)為副產物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 323.2.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-環丙基-4-氟-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.1.
實施例85
1-(4-三級丁氧基-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-4-三級丁氧基-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 478.1.
實施例86
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)- 基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
將三氟乙酸酐(0.109ml)在0℃加入於(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺(117mg)及吡啶(0.063ml)的THF(3ml)溶液。將混合物在0℃氬氣環境下攪拌1小時。將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體由THF/己烷結晶化而得標題化合物(15mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
實施例87
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-甲基-1,2-噁唑-5-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
實施例88
1-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑1-3-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 444.2.
實施例89
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸(37.5mg)，HATU(118mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.154ml)的DMF(2ml)溶液的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於AcOH(2ml)，並將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體以EtOAc/己烷清洗而得標題化合物(63.4mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 2.54(3H,s),4.01(3H,s),5.15(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.08-6.17(1H,m),7.21(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.26(2H,t,J=8.9Hz),7.54(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.63(1H,d,J=7.6Hz),7.71-7.79(2H,m),8.60(1H,s).
實施例90
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(2-甲基環丙基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將HATU(101mg)，1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(90mg)，N,N-二異丙基乙基胺 (0.130ml)，2-甲基環丙烷羧酸(0.049ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(2.00ml)，並將混合物在90℃攪拌2小時。蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(3mg)的非鏡像異構物的混合物。將濾液在真空中濃縮並將沉澱由THF再結晶而得標題化合物(17mg)的非鏡像異構物的混合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.78-0.97(1H,m),1.18-1.29(4H,m),1.35-1.48(1H,m),1.99(1H,dt,J=4.4,8.2Hz),3.79-3.87(3H,m),5.16(2H,s),5.97(1H,d,J=2.6Hz),6.06-6.13(1H,m),6.99-7.07(1H,m),7.45-7.54(6H,m),7.58(1H,d,J=7.6Hz).
實施例91
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(90mg)，HATU(101mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.130ml)，環丙基乙酸(0.024ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(2.00ml)，並將混合物在90℃ 攪拌2小時。蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(56.3mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.22-0.31(2H,m),0.48-0.57(2H,m),1.12-1.27(1H,m),2.85(2H,d,J=6.8Hz),3.76(3H,s),5.16(2H,s),5.97(1H,d,J=2.6Hz),6.10(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.04-7.11(1H,m),7.50(4H,s),7.53(1H,d,J=1.9Hz),7.60(2H,dd,J=2.6,7.9Hz).
實施例92
1-(2-(2,2-二甲基環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2,2-二甲基環丙烷羧酸以類似實施例13步驟C的方式得而到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.2.
實施例93
4-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁腈
A)4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)丁酸甲酯
標題化合物是由使用5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺及5-甲氧-5-側氧基戊酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.11-2.27(2H,m),2.46-2.56(2H,m),2.89-2.98(2H,m),3.66(3H,s),3.72(3H,s),7.33 (1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz).
B)4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁酸甲酯
將雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.6M THF溶液，6.15ml)在-78℃加入於4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)丁酸甲酯(1.02g)的THF(20ml)溶液。之後在-78℃攪拌30分鐘，將碘甲烷(0.612ml)加入於反應混合物。將混合物在室溫氬氣環境下攪拌2小時。將混合物在室溫以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(440mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 325.1.
C)4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁酸
標題化合物是由使用4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁酸甲酯以類似實施例82的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 312.0.
D)4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁醯胺
標題化合物是由使用4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁酸以類似實施例83的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 311.0.
E)4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁腈
標題化合物是由使用4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁醯胺以類似實施例86的方式得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.37-1.46(3H,m),2.08-2.25(1H,m),2.26-2.42(1H,m),2.86-2.99(1H,m),3.00-3.16(2H,m),3.73(3H,s),7.35(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.47(1H,d,J=1.7Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz).
F)4-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁烷腈
標題化合物是由使用4-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-甲基丁腈及4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.1.
實施例94
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
A)6-碘-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
標題化合物是由使用6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及甲胺以類似實施例76步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 316.2.
B)6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.4.
實施例95
1-(2-乙醯基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-碘-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
標題化合物是由使用6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽以類似實施例76步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345.6.
B)6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-碘-N-甲氧-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 437.4.
C)1-(2-乙醯基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N-甲氧-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺(150mg)的THF(10ml)攪拌溶液在-78℃加入溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，344μl)，並將所產生的混合物在同一溫度攪拌2小時。將反應混合物在-78℃以飽和NH4Cl水溶液(40ml)中止反應，並緩緩升溫至室溫。將反應混合物在真空中濃縮並以EtOAc(100ml)稀釋。將EtOAc層以鹽水清洗(40ml)，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(55mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.0.
實施例96
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及噻唑-5-基-甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 379.0.
實施例97
1-(2-(環丙羰基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-N-甲氧-N,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺及溴化環丙基鎂以類似實施例95步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.0.
實施例98
1-(2-(二氟甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醛
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.0g)的DCM(20ml)攪拌溶液在-78℃加入二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液，3.7ml)溶液。將所得的混合物在同一溫度攪拌2小時。將反應混合物在-78℃以MeOH(2ml)及水(2ml)的混合物中止反應。將此反應混合物以數滴5M HCl酸性化，並 以飽和NaHCO3溶液(20ml)清洗。將混合物以EtOAc萃取(3×150ml)，並將萃取液以鹽水清洗(100ml)，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(600mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.8.
B)2-(二氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醛(600mg)的DCM(2ml)攪拌溶液在-78℃加入DAST(845mg)。反應混合物緩緩升溫至室溫，並在同一溫度攪拌16小時。將反應混合物以DCM(100ml)稀釋並以飽和NaHCO3溶液(100ml)清洗。將DCM層在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(110mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 309.0.
C)1-(2-(二氟甲基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-(二氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.0.
實施例99
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-氟-吡啶-2-基)-甲醇以 類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 391.0.
實施例100
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((2,2-二甲基丙氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(2,2-二甲基丙氧基)乙酸
將NaH(40%油分散液，432mg)在0℃加入於2,2-二甲基丙烷-1-醇(0.319ml)的THF(15ml)溶液。攪拌5分鐘之後，加入2-溴乙酸(500mg)。將混合物在氬氣環境下回流2小時。將混合物以水中止反應，以EtOAc清洗，以1M HCl(11ml)酸性化並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(490mg)的淺粉紅色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.95(9H,s),3.24(2H,s),4.12(2H,s).
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((2,2-二甲基丙氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(2,2-二甲基丙氧基)乙酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 466.1.
實施例101
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((3,3-二甲基丁氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(3,3-二甲基丁氧基)乙酸
標題化合物是由使用3,3-二甲基丁烷-1-醇及2-溴乙酸以類似實施例100步驟A的方式得到。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.93(9H,s),1.58(2H,t,J=7.4Hz),3.62(2H,t,J=7.6Hz),4.10(2H,s).
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((3,3-二甲基丁氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(3,3-二甲基丁氧基)乙酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 480.1.
實施例102
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將HATU(321mg)在室溫加入於1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(250mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.367ml)及丙酸(57.3mg)的DMF(3ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣的AcOH(1ml)溶液在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH繼之以THF再結晶2次而得標題化合物(114mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 394.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.46(3H,t,J=7.5Hz),2.93(2H,q,J=7.5Hz),3.73(3H,s),5.03(2H,s),5.98-6.13(2H,m),7.12(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.29-7.45(6H,m),7.77(1H,d,J=8.7Hz).
實施例103
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將HATU(321mg)在室溫加入於1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(250mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.367ml)及丁酸(68.1mg)的DMF(3ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以鹽水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣的AcOH(1ml)溶液在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH繼之以THF再結晶2次而得標題化合物(126mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.07(3H,t,J=7.5Hz),1.90(2H,sxt,J=7.5Hz),2.81-2.95(2H,m),3.73(3H,s),5.03(2H,s),6.00-6.13(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.28-7.43(6H,m),7.76(1H,d,J=8.3Hz).
實施例104
1-(2-乙醯基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(596mg)，1-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)乙酮(640mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.272ml)，碘化銅(482mg)及碳酸鉀(699mg)的DMSO(10ml)溶液的混合物在150℃攪拌1小時。將混合物以NH3溶液中止反應並以EtOAc萃取2次。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(16.8mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.85(3H,s),4.13(3H,s),5.03(2H,s),6.03-6.13(2H,m),7.27-7.43(6H,m),7.51(1H,d,J=1.9Hz),7.97(1H,d,J=8.7Hz).
實施例105
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(環丙羰基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)(環丙基)甲烷以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.0.
實施例106
1-(2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及5-環丙基-1,2-噁唑-3-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.2.
實施例107
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將HATU(321mg)在室溫加入於1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(250mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.367ml)及AcOH(0.044ml)的DMF(3ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。將水(6ml)加入於混合物。將沉澱收集過濾並溶解於AcOH(3ml)。將混合物在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(140mg)的淺粉紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 380.0.
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.63(3H,s),3.73(3H,s),5.03(2H,s),5.99-6.13(2H,m),7.12(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.29-7.46(6H,m),7.73(1H,d,J=8.3Hz).
實施例108
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-氧雜環丁烷羧酸 (oxetanecarboxylic acid)以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 422.1.
實施例109
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丁基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(90mg)，HATU(101mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.130ml)，環丁烷羧酸(0.024ml)及DMF(2ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(2ml)，並將混合物在90℃攪拌1小時。蒸發之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(22.72mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.87-2.19(2H,m),2.35-2.46(4H,m),3.66(3H,s),3.78-3.97(1H,m),5.16(2H,s),5.97(1H,d,J=2.6Hz),6.09(1H,s),7.07(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.44-7.54(5H,m),7.60(2H,dd,J=7.9,10.2Hz).
實施例110
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-氟丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-羥基丙基)-1-甲基-1H-苯並 咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-羥基丁酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.2.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-氟丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-羥基丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例52步驟B的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 426.2.
實施例111
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(3-甲氧環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-(3-甲氧環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑
標題化合物是由使用4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺及3-甲氧環丁烷羧酸以類似實施例8步驟A的方式成為非鏡像異構物的混合物而得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 294.8.
B)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(3-甲氧環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-(3-甲氧環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑以類似實施例5步驟C的方式成為非鏡像異構物的混合物而得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.2.
實施例112
4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(200mg)，(5-氯吡啶-2-基)-甲醇(152mg)及三丁基膦(437mg)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(536mg)。將混合物在50℃超音波處理攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，以水及鹽水清洗(30ml)，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而得標題化合物(40mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.04-1.09(4H,m),2.26-2.32(1H,m),3.84(3H,s),5.23(2H,s),5.96(1H,s),6.12(1H,dd,J=2.6,7.7Hz),7.04(1H,m),7.50-7.52(2H,m),7.59-7.61(2H,m),8.02-8.04(1H,m),8.67(1H,s).
實施例113
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3-側氧基環丁基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(4-溴-2-(甲胺基)苯基)-3-側氧基環丁烷羧醯胺
3-側氧基環丁烷羧酸(1.1g)的DMF(50ml)攪拌溶液在0℃加入HATU(5.7g)及N,N-二異丙基乙基胺(4.2ml)。將混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺 (2.0g)的DMF(2ml)溶液加入，並將所得的混合物在同一溫度攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮，並將殘渣以DCM(200ml)稀釋並以飽和NH4Cl(100ml)，飽和NaHCO3(60ml)，水(100ml)及鹽水(100ml)清洗。將DCM層在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的灰白色固體(2.7g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 297.2.
B)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁酮
在N-(4-溴-2-(甲胺基)苯基)-3-側氧基環丁烷羧醯胺(2.7g)的CH3CN(20ml)的攪拌溶液在室溫加入冰醋酸(2ml)，並將混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並倒入於冰冷的飽和NaHCO3(100ml)。將混合物以EtOAc萃取，並將萃取液以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(2.0g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281.2.
C)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3-側氧基環丁基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁酮以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 418.0.
實施例114
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 441.2.
實施例115
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(3,4-二氟苯基)甲醇(153mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(60ml)稀釋，以水及鹽水(30ml)清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(85mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.11(4H,m),2.24-2.29(1H,m),3.85(3H,s),5.14(2H,s),5.97(1H,d,J=2.6Hz),6.10(1H,dd,J=2.7,7.7Hz),7.04(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.31-7.37(1H,m),7.46-7.60(5H,m)。
實施例116
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(3-羥基環丁基)-1-甲基-1H-苯並 咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3-側氧基環丁基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg)的混合物的THF(10ml)及MeOH(3ml)攪拌溶液在0℃加入NaBH4(15mg)。將混合物升溫至室溫，並攪拌3小時。將反應混合物以飽和NH4Cl(5ml)中止反應，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(50mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.4.
實施例117
1-(2-環丙基-3-(羥基甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-環丙基-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶
將2-溴-1-環丙基乙酮(18.0g)，5-碘吡啶-2-胺(5.2g)及EtOH(100ml)的混合物加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣以DCM(200ml)稀釋，並以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗。將DCM層在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將如此得到的粗產物以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.53g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 285.0.
B)(2-環丙基-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
在2-環丙基-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶(1.5g)的AcOH(20ml)溶液加入乙酸鈉(2.39g)及40%水甲醛溶液(4ml)，並 將混合物在50℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣以DCM(200ml)稀釋，並將DCM層以飽和NaHCO3(100ml)，水(100ml)及鹽水(100ml)依序清洗。將DCM層在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將如此得到的粗產物以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(600mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 315.2.
C)1-(2-環丙基-3-(羥基甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及(2-環丙基-6-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.0.
實施例118
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
在4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a[吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(127mg)的MeOH(8ml)攪拌溶液加入Pd/C(10%，25mg)，並將混合物在室溫H2環境下攪拌4小時。將固體以矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(56mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 282.2.
B)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及吡啶-3-基甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373.4.
實施例119
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(3,5-二氟苯基)甲醇(153mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(56mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.6.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.04-1.09(4H,m),2.26(1H,m),3.85(3H,s),5.19(2H,s),5.95(1H,d,J=2.6Hz),6.13(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.04(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.21-7.25(3H,m),7.50-7.52(2H,m),7.60(1H,d,J=7.6Hz).
實施例120
4-(((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈
標題化合物是使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及4-(羥基甲基)苯甲腈以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 397.2.
實施例121
4-((5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯-2-噻吩基)甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，並以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(72mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.11(4H,m),2.23-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.29(2H,s),6.03-6.07(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.08(1H,d,J=3.7Hz),7.16(1H,d,J=3.8,Hz),7.51(2H,dd,J=3.5,5.4Hz),7.57(1H,d,J=7.4Hz).
實施例122
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及吡啶-4-基甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373.3.
實施例123
1-(2-環丙基-3-(甲氧甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
NaH(40%油分散液，22mg)的THF(9ml)攪拌懸液在0℃加入1-(2-環丙基-3-(羥基甲基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)的THF(1ml)溶液，並將混合物升溫至室溫而攪拌30分鐘。將碘甲烷(22μl)的THF(0.5ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物以冰水中止反應並以DCM萃取。將合併的DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製繼之以由DCM/己烷再結晶而得標題化合物(40mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.3.
實施例124
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(2-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，2-噻吩基甲醇(100μl)及三丁基膦 (322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，並將DCM層以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(60mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 377.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.04-1.11(4H,m),2.24-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.34(2H,s),6.05-6.07(2H,m),7.03-7.08(2H,m),7.27(1H,d,J=2.8Hz),7.50-7.52(2H,m),7.57(1H,d,J=7.2Hz),7.61(1H,d,J=4.9Hz).
實施例125
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮A)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-卡肼(carbohydrazide)
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(250mg)的EtOH(5ml)攪拌溶液在室溫加入聯氨水合物(0.14ml)。將反應容器密封而在80℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，並將反應混合物在真空中濃縮。將殘渣以EtOAc清洗而得標題化合物的淡黃色固體(200mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 317.0.
B)6-碘-3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-卡肼(200mg)的 AcOH(0.5ml)攪拌溶液在室溫加入原乙酸三乙酯(triethyl orthoacetate)(2ml)，並將反應混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻至室溫，並將反應混合物在真空中濃縮。將殘渣以EtOAc稀釋，並將EtOAc層以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM精製而得標題化合物(100mg)的淡黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 340.8.
C)4-((4-氟苄基)氧基)-1-(3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用6-碘-3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶及4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 432.2.
實施例126
4-(苄氧基)-1-(1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑
在丁酸(986mg)及4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺(1.5g)加入POCl3(10ml)的攪拌混合物，並將混合物加熱回流1小時。將混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣倒入於冰冷的飽和NaHCO3。將混合物以EtOAc萃取，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將如此得到的粗產物以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.4g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 252.8.
B)4-(苄氧基)-1-(1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在6-溴-1-甲基-2-丙基-1H-苯並咪唑(680mg)，4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(450mg)，碳酸鉀(927mg)及二噁烷(15ml)攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(170mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(128mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(320mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 374.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.78-1.83(2H,m),2.86(2H,t,=7.5Hz),3.74(3H,s),5.15(2H,s),5.98(1H,d,J=2.6Hz),6.09(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.06(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.37-7.48(5H,m),7.53(1H,d,J=1.7Hz),7.58(2H,d,J=7.8Hz).
實施例127
4-((3-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((3-氯苄基)氧基)吡啶1-氧化物
冰冷的NaH(40%油分散液，1.51g)的THF(60ml)懸液在0℃加入(3-氯苯基)甲醇(3.0g)。將反應混合物在同一溫度攪拌30分鐘繼之在0℃分批加入4-氯吡啶1-氧化物(2.73g)。 將所產生的反應混合物在0℃攪拌1小時並升溫至室溫。2小時之後，將反應混合物倒入於冰水(100g)並以DCM萃取。將DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以Et2O研磨而得標題化合物(2.2g)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 236.0.
B)4-((3-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-((3-氯苄基)氧基)吡啶1-氧化物(2.0g)加入乙酸酐(20ml)，並將溶液加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以MeOH/NaOH(1：1，150ml)稀釋而加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以水稀釋以DCM並萃取。將合併的DCM層在真空中濃縮並將粗殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(984mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 236.0.
C)4-((3-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在6-溴-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(694mg)，4-((3-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(500mg)及碳酸鉀(588mg)的二噁烷(30ml)攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(80mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(60mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中將揮發性物質除去。將殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製繼之以由二噁烷/水再結晶而得標題化合 物(252mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 405.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.11(4H,m),2.25-2.29(1H,m),3.85(3H,s),5.18(2H,s),5.97(1H,d,J=2.4Hz),6.12(1H,dd,J=2.5,8.5Hz),7.04(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.43-7.48(3H,m),7.49-7.55(3H,m),7.59(1H,d,J=7.6Hz).
實施例128
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(嘧啶-5-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及嘧啶-5-基甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 374.2.
實施例129
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 393.0.
實施例130
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((3-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基 吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(3-氟苯基)-甲醇(134mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，並將DCM層以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(45mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 389.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.94(4H,m),2.04-2.10(1H,m),2.47(3H,m),5.19(2H,s),5.99(1H,d,J=2.7Hz),6.16(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.11(1H,dd,J=1.9,9.5Hz),7.19-7.23(1H,m),7.31(2H,d,J=7.4Hz),7.42-7.51(2H,m),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,d,J=1.4Hz).
實施例131
4-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-氯-3-氟苯基)甲醇(114mg)及三丁基膦(258μl)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(265mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(25mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 397.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.03-1.09(4H,m),2.25-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.18(2H,s),5.96(1H,d,J=2.6Hz),6.11(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.04(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.35(1H,d,J=9.4Hz),7.51-7.55(3H,m),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,t,J=8.0Hz).
實施例132
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(2-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，2-噻吩基甲醇(121mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(45mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.92(4H,m),2.06-2.08(1H,m),2.47(3H,s),5.35(2H,s),6.07-6.12(2H,m),7.07(1H,dd,J=3.5,4.9Hz),7.09-7.13(1H,m),7.27(1H,d,J=3.1Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.61(1H,d,J=5.0Hz),7.64(1H,d,J=7.5Hz),8.37(1H,s).
實施例133
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，3-噻吩基甲醇(121mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(80mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.94(4H,m),2.04-2.10(1H,m),2.47(3H,s),5.15(2H,s),6.02(1H,d,J=2.6Hz),6.10(1H,dd,J=2.6,7.6Hz),7.07(1H,dd,J=1.8,9.5Hz),7.19(1H,d,J=4.9Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.9,4.8Hz),7.64-7.66(2H,m),8.37(1H,s).
實施例134
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
氯化鈰(532mg)的THF(30ml)的攪拌懸液在-78℃加入甲基鋰(3M二乙氧甲烷溶液，719μl)。將4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(3-氧基環丁基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)的無水THF(3ml)冷溶液在-78℃緩緩加入於反應混合物並在同一溫度攪拌1小時。將反應混合物在 -78℃以飽和NH4Cl中止反應並升溫至室溫。將混合物以DCM萃取，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製繼之以製備型HPLC純化而得標題化合物(33mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.3.
實施例135
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(呋喃-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及呋喃-2-基甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 361.8.
實施例136
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2RS)-2-氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(200mg)，HATU(224mg)，順-2-氟-環丙烷羧酸(100mg)，N,N-二異丙基乙基胺(288μl)及DMF(4ml)的混合物在室溫乾燥環境(CaCl2管)下攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(4.0ml)並在90℃攪拌1小時。蒸發AcOH之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(37.6mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.32-1.48(1H,m),1.85-2.01(1H,m),3.85(3H,s),5.00-5.25(3H,m),5.98(1H,d,J=2.8Hz),6.11(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.09(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.50(4H,s),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz).1H與DMSO峰重疊，沒有檢測到。
實施例137
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-氟環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(200mg)，HATU(224mg)，反-2-氟-環丙烷羧酸(100mg)，N,N-二異丙基乙基胺(288μl)及DMF(4ml)的混合物在室溫乾燥環境(CaCl2管)下攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(4.0ml)並在90℃攪拌1小時。蒸發AcOH之後，將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(25.8mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.39-1.50(1H,m),1.64-1.82(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.88(3H,s),4.96-5.20(3H,m),5.97(1H,d,J=2.8Hz),6.10(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.07(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.50(4H,s),7.52-7.56(2H,m),7.58(1H,d,J=7.5Hz).
實施例138
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
將碘甲烷(0.111ml)在室溫加入於(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸(400mg)及碳酸鉀(246mg)的DMF(5ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物在室溫以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物(205mg)的粉紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.1.
實施例139
4-((5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯-2-噻吩基)甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)的溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(7mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.91(4H,m),2.05-2.08(1H,m),2.47(3H,s),5.30(2H,s),6.06(1H,d,J=2.5Hz),6.09(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.08-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=3.7Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),8.36(1H,s).
實施例140
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲氧吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用(5-甲氧吡啶-2-基)甲醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 403.0.
實施例141
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用(5-甲基吡啶-2-基)甲醇及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 387.2.
實施例142
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-甲基苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(170mg)，(4-甲基苯基)甲醇(148mg)及三丁基膦 (454μl)的THF(15ml)的溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(458mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(50mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 386.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.09(4H,m),2.24-2.28(1H,m),2.32(3H,s),3.84(3H,s),5.09(2H,s),5.95(1H,d,J=2.5Hz),6.07(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.03(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.35(2H,d,J=7.8Hz),7.50-7.52(2H,m),7.56(1H,d,J=7.6Hz).
實施例143
4-((5-氯-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯-3-噻吩基)甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而得標題化合物(20mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.02-1.11(4H,m),2.24-2.32(1H,m),3.85(3H,s),5.05(2H,s),5.98(1H,d,J=2.6Hz),6.06(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.03(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.20(1H,d,J=1.5Hz),7.51(2H,dd,J=3.5,5.4Hz),7.56-7.58(2H,m)。
實施例144
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(1,2-噁唑-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及1,2-噁唑-5-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 417.1
實施例145
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(5-甲基-1,3-噁唑-4-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.1.
實施例146
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(3,4-二氟苯基)甲醇(153mg)及三丁 基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(40mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.92(4H,m),2.06-2.08(1H,m),5.14(2H,s),6.00(1H,d,J=2.4Hz),6.15(1H,dd,J=2.5,7.6Hz),7.11(1H,d,J=9.4Hz),7.34(1H,m),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.48-7.51(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.66(1H,d,J=7.64Hz),8.37(1H,s).3H與DMSO峰重疊，而沒有檢測到。
實施例147
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-溴戊烷-3-酮
戊烷-3-酮(5.0g)的Et2O(50ml)攪拌溶液在0℃在2小時的時間加入溴(2.5ml)的Et2O(50ml)溶液，並將混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在0℃以硫代硫酸鈉水(0.1M，100ml)中止反應。反應混合物以乙醚萃取，以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(6.0g)的褐色液體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.98(3H,t,J=6.3Hz),1.63 (3H,d,J=6.6Hz),2.56-2.66(1H,m),2.74-2.83(1H,m),4.79(1H,q,J=6.8Hz).
B)2-乙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
將2-溴戊烷-3-酮(2.0g)，2-胺基-5-碘吡啶(1.0g)及EtOH(50ml)的攪拌混合物加熱回流16小時。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘渣以水稀釋(100ml)，並以DCM萃取。將DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的黃色固體(400mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.8.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在2-乙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(400mg)，4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(263mg)，碳酸鉀(462mg)及二噁烷(5ml)的攪拌脫氣的混合物加入碘化銅(42mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(31mg)。將反應容器密封而在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，並將DCM層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(110mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 394.0.
實施例148
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
A)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(2.0g)，3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.662g)及三乙基胺(1.175ml)的THF(80ml)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮之後，將AcOH(80ml)加入於殘渣。將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮之後，將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體以IPE清洗並乾燥而得標題化合物(1.67g)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 450.1.
B)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸(500mg，1.11mmol)及三乙基胺(0.465ml，3.33mmol)的THF(10ml)溶液在0℃滴入氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)(0.319ml，3.33mmol)。在0℃繼續攪拌1.5小時並滴入28% NH3溶液(0.34ml，5.57mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時並在真空中濃縮。將所產生的固體以IPE清洗而得標題化合物(195mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 449.1.
C)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶 -1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
將三氟乙酸酐(0.181ml)在0℃加入於(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺(195mg)及吡啶(0.105ml)的THF(5ml)溶液。將混合物在0℃攪拌2小時。將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製。將殘渣由EtOH/己烷再結晶而得標題化合物(35mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.62-1.77(1H,m),1.96-2.07(1H,m),2.37-2.46(1H,m),2.91-3.05(1H,m),3.90(3H,s),5.16(2H,s),5.99(1H,d,J=2.3Hz),6.11(1H,dd,J=2.5,7.8Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.50(4H,s),7.60-7.68(3H,m).
實施例149
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(羥基甲基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯(200mg)的THF(1.5ml)的懸液及MeOH(0.750ml)在0℃滴入於NaBH4(32.6mg)及CaCl2(71.8mg)的THF(3ml)及MeOH(2ml)溶液。將混合物在室溫氬氣環境下攪拌過夜。將NaBH4(300mg)在50℃加入於所產生的混合物，並將混合物在50℃攪拌過夜。將混合物在0℃以1M HCl中和並以 EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(156mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 436.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.88-0.95(1H,m),1.30-1.37(1H,m),1.79-1.90(1H,m),2.07-2.15(1H,m),3.30(1H,t,J=10.8Hz),3.84(3H,s),4.05-4.16(1H,m),5.03(2H,s),5.52(1H,brs),6.03-6.09(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.29-7.33(1H,m),7.34-7.42(5H,m),7.70(1H,d,J=8.5Hz).
實施例150
(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
A)4-(苄氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
將混合物4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(5.0g)，5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(5.74g)，碘化銅(4.73g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(2.8ml)及碳酸鉀(10.30g)的DMSO(250ml)溶液在150℃ N2下攪拌1小時。冷卻至室溫後，將28% NH3溶液加入於所產生的混合物。將所產生的懸液過濾。將沉澱以水及IPA清洗並乾燥而得標題化合物(5.1g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 352.1.
B)1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
將鋅(9.49g)在室溫加入於4-(苄氧基)-1-(3-(甲胺基)-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(5.1g)的AcOH(120ml)溶液。將 混合物在室溫攪拌2小時。將不溶解的物料過濾除去，並將濾液在真空中濃縮。將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以IPE清洗並乾燥而得標題化合物(3.5g)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 322.1.
C)(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯
將HATU(4.97g)在室溫加入於1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(3.5g)，(1RS,2SR)-2-(甲氧羰基)環丙烷羧酸(1.884g)及N,N-二異丙基乙基胺(3.80ml)的DMF(70ml)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。在所產生的混合物加入水，並將所產生的沉澱過濾收集並以水及IPA清洗。將得到的固體溶解於AcOH(35ml)。將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物蒸發之後，將殘渣以飽和NaHCO3溶液及EtOAc稀釋。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以IPE清洗而得標題化合物(2.9g)的粉紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 430.1.
實施例151
4-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(4-氯-3-氟苯基)甲醇(170mg)及三丁基 膦(322mg)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)的THF(5ml)溶液。將混合物在60℃超音波處理攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以IPE清洗，並將DCM層以水及鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(50mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 424.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.88-0.92(4H,m),2.04-2.08(1H,m),5.19(2H,s),5.99(1H,d,J=2.5Hz),6.16(1H,dd,J=2.6,7.7Hz),7.11(1H,dd,J=1.7,9.4Hz),7.34(1H,d,J=7.7Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.54(1H,d,J=9.3Hz),7.64-7.68(2H,m),8.37(1H,s).3H與DMSO重疊，而沒有檢測到。
實施例152
4-(苄氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將甲基溴化鎂(1M THF溶液，27.0ml)在0℃加入於(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯(2.9g)的THF(130ml)溶液。將混合物在室溫N2環境下攪拌3小時。將混合物在室溫以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH/IPE再結晶而得標題化合物(1.6g)的白色 固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 430.4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,s),1.33-1.40(4H,m),1.52-1.70(2H,m),1.97-2.08(1H,m),3.82(3H,s),5.06(2H,s),6.02-6.13(2H,m),6.88(1H,s),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.34-7.46(6H,m),7.64(1H,d,J=8.3Hz).
實施例153
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，AYH tR1)
將(1RS,2SR)-4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(0.830g)以製備型超臨界流體層析儀(SFC(CHIRALPAK AYH，CO2/EtOH/CH3CN=600/200/200))解析而得白色固體(355mg，>99% ee)。將此固體由IPA再結晶而得標題化合物(270mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,s),1.32-1.42(4H,m),1.52-1.59(1H,m),1.61-1.68(1H,m),1.93-2.10(1H,m),3.82(3H,s),5.02(2H,s),6.00-6.12(2H,m),6.86(1H,s),7.11(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.28-7.46(6H,m),7.64(1H,d,J=8.4Hz).
鏡像對應異構過量分析
管柱：CHIRALPAK AYH(2.0×150mm)
移動相：CO2/EtOH/CH3CN=600/200/200(v/v/v)
流速：1.5ml/分鐘
溫度：35℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：1.52分鐘
實施例154
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，AYH tR2)
將(1RS,2SR)-4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(0.830g)以製備型(SFC(CHIRALPAK AYH，CO2/EtOH/CH3CN=600/200/200))解析而得白色固體(351mg，>99% ee)。將此固體由IPA再結晶而得標題化合物(279mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,s),1.33-1.40(4H,m),1.49-1.67(2H,m),1.95-2.06(1H,m),3.82(3H,s),5.02(2H,s),6.05(2H,d,J=2.6Hz),6.86(1H,s),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.28-7.32(1H,m),7.34-7.46(5H,m),7.64(1H,d,J=8.4Hz).
鏡像對應異構過量分析
管柱：CHIRALPAK AYH(2.0×150mm)
移動相：CO2/EtOH/CH3CN=600/200/200(v/v/v)
流速：1.5ml/分鐘
溫度：35℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：2.88分鐘
實施例155
4-(苄氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-氟丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將BAST(0.172ml)在0℃加入於4-(苄氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)的甲苯(2ml)溶液。將混合物在0℃乾燥環境下攪拌30分鐘。將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/EtOAc)精製而得標題化合物(25mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 432.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.00(3H,d,J=20.8Hz),1.13-1.34(4H,m),1.57-1.67(1H,m),1.67-1.81(1H,m),2.31-2.44(1H,m),3.83(3H,s),5.16(2H,s),5.99(1H,d,J=2.3Hz),6.09(1H,dd,J=2.4,7.7Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.33-7.50(5H,m),7.54(1H,s),7.60(2H,dd,J=8.0,16.3Hz).
實施例156
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡 啶-2(1H)-酮(285mg)，(5-氟噻吩-2-基)甲醇(109mg)，三級丁氧化鉀(93mg)及DME(5ml)的混合物在120℃微波照射加熱30分鐘。追加三級丁氧化鉀(93mg)及(5-氟噻吩-2-基)甲醇(109mg)的DME(0.5ml)溶液於反應混合物，並將所產生的混合物再在120℃微波照射加熱30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc/MeOH萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的固體由EtOH-IPA結晶化而得標題化合物(120mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85-0.94(4H,m),2.02-2.12(1H,m),2.48(3H,s),5.25(2H,d,J=2.3Hz),6.05-6.13(2H,m),6.65-6.71(1H,m),7.01(1H,t,J=3.6Hz),7.12(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s).
實施例157
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(400mg)，(5-氟噻吩-2-基)甲醇(376mg)，三丁基膦(1.07ml)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.08g)及THF(40ml)的混合物在60℃乾燥環境下(CaCl2管)攪拌3小時。將溶劑蒸發之後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以製備型HPLC(C18，移動相：H2O/CH3CN(包含0.1% TFA))精製。將所要的部分以飽和 NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(130mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01-1.14(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.17-5.28(2H,m),6.00-6.12(2H,m),6.64-6.73(1H,m),6.95-7.11(2H,m),7.49-7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=7.3Hz).
實施例158
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(130mg)及三丁基膦(0.27ml)的THF(10ml)溶液在60℃加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在同一溫度加熱2小時。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)，繼之以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體以製備型HPLC(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))精製。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(32.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.84-0.98(4H,m),2.02-2.12(1H,m),2.48(3H,s),5.46(2H,s),6.09(1H,d,J=2.5Hz),6.14(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.12(1H,dd,J=1.7,9.5Hz),7.39(1H,d,J=2.8Hz),7.44(1H,d,J=9.4Hz),7.65-7.71(2H,m),8.38(1H,s).
實施例159
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(130mg)及三丁基膦(0.26ml)的THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在60℃攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOAc-EtOH再晶而得標題化合物(55.7mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.99-1.14(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.45(2H,s),6.06(1H,d,J=2.5Hz),6.10(1H,dd,J=2.7,7.5Hz),7.05(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.38(1H,d,J=2.8Hz),7.49-7.54(2H,m),7.60(1H,d,J=7.5Hz),7.69(1H,d,J=2.8Hz).
實施例160
鹽酸1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三 氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4M HCl的EtOAc(0.714ml)溶液在室溫加入於1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.27g)的EtOAc(25ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。將所產生的懸液過濾並將沉澱以EtOAc清洗。將沉澱由EtOH-IPE結晶化而得標題化合物(0.39g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.88-1.02(2H,m),1.05-1.24(2H,m),2.23(1H,brs),2.55(3H,s),5.48(2H,s),6.14(1H,d,J=2.5Hz),6.23(1H,d,J=5.5Hz),7.40(1H,brs),7.67-7.74(2H,m),7.73-7.87(2H,m),8.86(1H,brs).
實施例161
4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 425.3.
實施例162
1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
在6-碘-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(204mg)，4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)，碳酸鉀(283mg)及二噁 烷(15ml)的混合物加入CuI(51mg)及反-N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺(38mg)，並將混合物在110℃在封管中加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(75mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 363.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.33(3H,s),2.39(3H,s),5.14(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.13(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.13(1H,dd,J=1.9,9.5Hz),7.26(2H,t,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=9.4Hz),7.52(2H,dd,J=5.6,8.5Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=1.3Hz).
實施例163
4-(苄氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在6-碘-2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(149mg)，4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，碳酸鉀(206mg)及二噁烷(10ml)的攪拌脫氣的混合物加入CuI(19mg)及反-N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺(14mg)，並將混合物在110℃封管中加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(59mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.33(3H,s),2.39(3H,s),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.13(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.34-7.48(6H,m),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.39(1H,s).
實施例164
4-((5-氯噻吩-3-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯噻吩-3-基)甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(90mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.88-0.92(4H,m),2.05-2.09(1H,m),2.47(3H,s),5.06(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.10(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.11(1H,dd,J=1.9,9.5Hz),7.20(1H,d,J=1.7Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.56(1H,d,J=1.2Hz),7.65(1H,d,J=7.7Hz),8.36(1H,d,J=1.3Hz).
實施例165
4-((5-氯噻吩-3-基)甲氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
在4-(苄氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(500mg)的TFA(21ml)的攪拌溶液加入苯甲醚(7ml)，並將反應混合物在130℃加熱4小時。將混合物在真空中濃縮而給標題化合物(310mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 256.2.
B)4-((5-氯噻吩-3-基)甲氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯噻吩-3-基)甲醇(174mg)及三丁基膦(358mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(447mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(90mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 385.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.32(3H,s),2.39(3H,s),5.06(2H,s),6.01(1H,d,J=2.4Hz),6.11(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),7.12(1H,dd,J=1.6,9.6Hz),7.20(1H,s),7.46(1H,d,J=9.4Hz),7.56(1H,s),7.66(1H,d,J=7.5Hz),8.38(1H,s)。
實施例166
4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2,3-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯噻吩-2-基)甲醇(174mg)及三丁基膦(358mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(447mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(56mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 386.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.32(3H,s),2.39(3H,s),5.30(2H,s),6.06(1H,d,J=2.6Hz),6.10(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.08(1H,d,J=3.8Hz),7.13(1H,dd,J=1.9,9.8Hz),7.17(1H,d,J=3.8Hz),7.46(1H,d,J=9.6Hz),7.67(1H,d,J=7.5Hz),8.38(1H,d,J=1.4Hz).
實施例167
4-(苄氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-碘-1-(3-側氧基戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯醯胺
N-(5-碘吡啶-2-基)-4-甲基苯磺醯醯胺(3g)及2-溴戊烷-3-酮(3.3g)的THF(50ml)的攪拌溶液在0℃加入N,N-二異丙基乙基胺(5.6ml)，並將所產生的混合物在室溫攪拌16小 時。將反應混合物在真空中濃縮，倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(1.6g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 459.0.
B)2-乙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
N-(5-碘-1-(3-側氧基戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯醯胺(4g)的THF(50ml)的攪拌溶液在0℃加入三氟乙酸酐(10ml)，並將所產生的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮，倒入於飽和NaHCO3水溶液並以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(1.3g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 286.6.
C)4-(苄氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-乙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例163的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 359.8.
實施例168
4-((4-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基 吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(4-氯噻吩-2-基)甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM(100ml)稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(12mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.87-0.92(4H,m),2.05-2.09(1H,m),2.47(3H,s),5.33(2H,s),6.06(1H,d,J=2.7Hz),6.11(1H,dd,J=2.8,7.3Hz),7.11(1H,dd,J=1.9,9.4Hz),7.28(1H,d,J=1.3Hz),7.43(1H,d,J=9.3Hz),7.64-7.65(1H,m),7.67(1H,s),8.37(1H,d,J=1.6Hz).
實施例169
1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2-乙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶以類似實施例163的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 378.2.
實施例170
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯
在2-羥基吡啶-4-羧酸(5.0g)的MeOH(50ml)攪拌溶液加入乙醯氯(26ml)在0℃在15分鐘滴入。將反應混合物緩緩升溫至室溫，並攪拌20小時。將反應混合物在真空中濃縮，及以EtOAc及水稀釋。將有機層以飽和NaHCO3溶液清洗，在真空中濃縮，並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(3.5g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 154.0.
B)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯
在2-環丙基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(1.9g)，2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g)，碳酸鉀(901mg)及二噁烷(30ml)的混合物加入CuI(248mg)及反-N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺(308mg)，並將混合物在110℃在封管中加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並以DCM及MeOH的混合物稀釋。將不溶解的物料過濾除去，並將濾液在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(550mg)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 323.8.
C)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯(600mg)的DCM(10ml)溶液在-78℃加入二異丁基氫化鋁(1.76M的甲苯溶液，2.1ml)。將混合物在同一溫度攪拌3小時，並升溫至室溫4小時。將混 合物以MeOH及水的混合物中止反應，並以矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(200mg)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 296.0.
D)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)，4-氟苯酚(85mg)及三丁基膦(307mg)的THF(20ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(386mg)，並將混合物在60℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而給標題化合物(24mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.88-0.92(4H,m),2.07(1H,m),5.06(2H,s),6.36(1H,d,J=7.0Hz),6.54(1H,s),7.04-7.07(2H,m),7.14-7.18(3H,m),7.45(1H,d,J=9.4Hz),7.74(1H,d,J=7.0Hz),8.43(1H,s).3H與DMSO重疊，而沒有檢測到。
實施例171
4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶 -2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-(苄氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例165步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.0.
B)4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-氯噻吩-2-基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.0.
實施例172
4-((5-氯噻吩-3-基)甲氧基)-1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯噻吩-3-基)甲醇(165mg)及三丁基膦(340mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(424mg)，並將混合物在60℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(60mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 270.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.22(3H,t,J=7.5Hz),2.39 (3H,s),2.69(2H,q,J=7.5Hz),5.06(2H,s),6.01(1H,d,J=2.6Hz),6.11(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.13(1H,dd,J=1.9,9.5Hz),7.20(1H,d,J=1.7Hz),7.48(1H,d,J=9.4Hz),7.56(1H,s),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz).
實施例173
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醛
6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.0g)的DCM(40ml)攪拌溶液在-78℃加入二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液，8ml)，並將所得的混合物在同一溫度攪拌3小時。將反應混合物以MeOH(10ml)及2M HCl(15ml)中止反應，並在0℃以飽和NaHCO3水溶液(20ml)鹼化。將混合物以DCM萃取，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(1.2g)的淡黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 287.0.
B)2-乙烯基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶
甲基三苯基溴化磷(3.1g)的THF(20ml)攪拌懸液在0℃加入NaH(60%油分散液，336mg)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醛(500mg)的THF(10ml)溶液在0℃加入於反應混合物，並將所產生的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物以冰水(20ml)中止反應並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4 乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(350mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 284.8.
C)2-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷羧酸乙酯
在2-乙烯基-6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶(680mg)的二甲苯(20ml)攪拌溶液在室溫加入二偶氮乙酸乙酯(1.5ml)。將反應混合物加熱回流5小時。所產生的反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並以製備型HPLC精製而給標題化合物(200mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 371.0.
D)2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷羧酸乙酯
在2-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷羧酸乙酯(280mg)，4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(140mg)，碳酸鉀(243mg)及二噁烷(2ml)的混合物加入CuI(57mg)及反-N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺(43mg)，並將混合物在110℃加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所產生的殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(250mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 478.4.
E)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)- 基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷羧酸乙酯(250mg)的THF(2ml)的攪拌溶液在0℃加入甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，1.8ml)，並將所產生的混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(7mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.0.
實施例174
2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷甲腈
A)(2E)-3-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)丙-2-烯腈
在氰基甲基亞磷酸二乙酯(619mg)的THF(2ml)攪拌懸液在0℃加入NaH(60%油分散液，144mg)，並將混合物在同一溫度攪拌16小時。將6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醛(250mg)的THF(2ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(120mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.0.
B)2-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷甲腈
NaH(60%油懸液，270mg)的DMF(5ml)攪拌懸液在室溫加入三甲基碘化亞碸鎓(Trimethylsulfoxonium iodide) (1.37g)，並將混合物攪拌3小時。將(2E)-3-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)丙-2-烯腈(600mg)的DME(1ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)繼之以製備型HPLC精製而給標題化合物(40mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 324.0.
C)2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷甲腈
在2-(6-碘-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)環丙烷甲腈(26mg)，4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(45mg)，碳酸鉀(58mg)及二噁烷(2ml)的混合物加入CuI(7mg)及反-N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺(5mg)，並將混合物在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(15mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.23-1.65(2H,m),2.07-2.11(1H,m),2.94-2.99(1H,m),5.17(2H,s),6.00(1H,d,J=2.4Hz),6.15(1H,dd,J=2.4,7.6Hz),7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.46-7.49(5H,m),7.66(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,s).3H與DMSO重疊，而沒有檢測到。
實施例175
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-氟-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(285mg)，(5-氟噻吩-2-基)甲醇(109mg)，三級丁氧化鉀(93mg)及DME(5ml)的混合物在120℃微波照射加熱30分鐘。追加三級丁氧化鉀(93mg)及(5-氟噻吩-2-基)甲醇(109mg)的DME(0.5ml)溶液加入於反應混合物，並將所產生的混合物在120℃再微波照射加熱30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc/MeOH萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣由EtOH-IPA結晶化而得標題化合物(120mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.85-0.94(4H,m),2.02-2.12(1H,m),2.48(3H,s),5.25(2H,d,J=2.3Hz),6.05-6.13(2H,m),6.65-6.71(1H,m),7.01(1H,t,J=3.6Hz),7.12(1H,d,J=9.5Hz),7.44(1H,d,J=9.5Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s).
實施例176
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(127mg)，(5-氟噻吩-2-基)甲醇(40mg)及三丁基膦(182mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶 (227mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而給標題化合物(6mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.14-1.17(4H,m),2.23(1H,m),3.90(3H,s),5.22(2H,s),6.14(1H,s),6.23(1H,d,J=5.8Hz),6.49(1H,s),6.90(1H,s),7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.49(1H,s),7.59(2H,t,J=8.4Hz).
實施例177
4-((5-溴-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(87mg)，(5-溴-3-噻吩基)甲醇(119mg)及三丁基膦(188mg)的THF(4ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(234mg)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH/己烷再結晶而得標題化合物(38mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 456.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.82-0.98(4H,m),2.07(1H,t,J=5.3Hz),2.48(3H,brs),5.09(2H,s),6.01(1H,d,J=2.5Hz),6.11(1H,dd,J=2.6,7.7Hz),7.11(1H,d,J=9.3Hz), 7.30(1H,s),7.43(1H,d,J=9.4Hz),7.61-7.71(2H,m),8.37(1H,s).
實施例178
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(二氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-(二氟甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
5-甲醯基噻吩-2-羧酸甲酯(4.15g)的甲苯(100ml)溶液在0℃滴入DAST(4.83ml)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(2.23g)的淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.91(3H,s),6.83(1H,t,J=55.8Hz),7.27(1H,brs),7.69-7.77(1H,m)。
B)(5-(二氟甲基)-2-噻吩基)甲醇
5-(二氟甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.23g)的THF(60ml)-MeOH(15ml)溶液在室溫加入NaBH4(2.20g)，並將反應混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物以飽和NH4Cl水溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.94g)的淺黃色的油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.86(1H,t,J=6.0Hz),4.85(2H,d,J=5.5Hz),6.62-6.99(2H,m),7.16(1H,brs).
C)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(二氟 甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(350mg)，(5-(二氟甲基)-2-噻吩基)甲醇(409mg)及三丁基膦(755mg)的THF(12ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(942mg)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後MeOH/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物的白色固體(80mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 428.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.83-0.94(4H,m),2.07(1H,brs),5.42(2H,s),6.04-6.17(2H,m),7.12(1H,d,J=9.3Hz),7.31(1H,d,J=5.3Hz),7.43(1H,d,J=9.5Hz),7.67(1H,d,J=7.5Hz),8.01(2H,s),8.38(1H,s)。
實施例179
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg)，(2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲醇(51.1mg)，三級丁氧化鉀(78mg)及甲苯(2ml)的混合物在100℃加熱1小時。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的白色固體(16.2mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85-0.96(4H,m),2.03-2.13(1H,m),2.48(3H,brs),5.33(2H,s),6.12(1H,s),6.16(1H,d,J=7.7Hz),7.12(1H,d,J=9.4Hz),7.44(1H,d,J=9.4Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),8.36(2H,d,J=16.8Hz).
實施例180
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-呋喃基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(3.0g)的DMF(25ml)溶液在室溫加入三溴一氧化磷(2.17ml)，並將混合物在110℃攪拌1小時。將混合物以EtOAc及水稀釋，以飽和NaHCO3溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(0.70g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 344.0.
B)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-呋喃基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(120mg)及(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲醇(87mg)的甲苯(2ml)懸液在室溫加入三級丁氧化鉀(117mg)，並將混合物在100℃攪拌1小時。將混合物以水中止反應，將沉澱過濾收集並以IPE清洗而得標題化合物(75mg)的黃色固 體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 430.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.84-0.95(4H,m),2.02-2.12(1H,m),2.48(3H,brs),5.24(2H,s),6.09-6.18(2H,m),6.92(1H,d,J=2.6Hz),7.08-7.16(1H,m),7.28(1H,brs),7.44(1H,d,J=9.4Hz),7.67(1H,d,J=7.7Hz),8.38(1H,s).
實施例181
4-(((5-氯-2-噻吩基)甲基)胺基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(30mg)，1-(5-氯-2-噻吩基)甲烷胺(20mg)，三(二苄亞基丙酮)二鈀(0)(2.0mg)，碳酸銫(57mg)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(3mg)及DMA(0.4ml)的混合物在120℃微波照射加熱1小時。在此混合物加入水，並將沉澱過濾收集。將所產生的固體由EtOAc-己烷-EtOH再結晶而得標題化合物(8.6mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 411.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.83-0.94(4H,m),2.01-2.11(1H,m),2.46(3H,s),4.44(2H,d,J=5.9Hz),5.33(1H,s),5.89(1H,d,J=5.8Hz),6.95-7.02(2H,m),7.07(1H,d,J=9.5Hz),7.32-7.46(3H,m),8.27(1H,s).
實施例182
4-(((5-氯-2-噻吩基)甲基)(甲基)胺基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
4-(((5-氯-2-噻吩基)甲基)胺基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(11.5mg)的DMF(1ml)懸液在0℃加入NaH(60%油懸液，1.7mg)。在反應後將混合物在0℃攪拌10分鐘，將碘甲烷(2.61μl)加入於反應混合物。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以水中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以IPE研磨，並將所產生的固體過濾收集並以EtOAc-IPE清洗而得標題化合物(4.0mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 425.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.85-0.94(4H,m),2.02-2.10(1H,m),2.47(3H,brs),3.01(3H,s),4.75(2H,s),5.44(1H,d,J=2.3Hz),6.18-6.26(1H,m),6.93(1H,d,J=3.6Hz),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.10(1H,d,J=11.0Hz),7.40(1H,d,J=9.4Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),8.31(1H,s).
實施例183
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-碘噻吩-3-羧酸甲酯
將5-碘噻吩-3-羧酸(3.48g)，碘甲烷(2.92g)，碳酸鉀(2.84g)及DMF(35ml)的混合物在室溫攪拌1日。將反應混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(3.62g)的白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.86(3H,s),7.66(1H,s),8.08(1H,s).
B)5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯
5-碘噻吩-3-羧酸甲酯(15.2g)，碘化銅(21.5g)及六甲基磷醯胺(50.6g)的DMF(150ml)溶液在室溫下加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(54.3g)，並將反應混合物在80℃ N2環境下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/甲苯)精製而得標題化合物(9.39g)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.89(3H,s),7.86(1H,s),8.23(1H,d,J=1.0Hz).
C)(5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲醇
5-(三氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(523mg)的THF(1ml)-MeOH(1ml)溶液在室溫加入NaBH4(2.2g)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物以水中止反應，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(449mg)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.71(1H,t,J=5.7Hz),4.70(2H,d,J=5.6Hz),7.39(1H,s),7.43(1H,s).
D)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡 啶-2(1H)-酮(111mg)，(5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲醇(88mg)，三級丁氧化鉀(109mg)及甲苯(3ml)的混合物在100℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入於水並以EtOAc-THF萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(47.5mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.83-0.99(4H,m),2.07(1H,brs),5.17(2H,s),6.05(1H,s),6.13(1H,d,J=5.0Hz),7.12(1H,d,J=9.9Hz),7.44(1H,d,J=9.3Hz),7.67(1H,d,J=7.5Hz),7.81(1H,s),8.07(1H,s),8.37(1H,s).
實施例184
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(二氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)5-(二氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯
在5-甲醯基噻吩-3-羧酸甲酯(500mg)的甲苯(10ml)溶液滴入DAST(947mg)，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(213mg)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.88(3H,s),6.82(1H,t,J=55.8Hz),7.70(1H,d,J=1.1Hz),8.20(1H,s).
B)(5-(二氟甲基)-3-噻吩基)甲醇
5-(二氟甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(267mg)的THF(5ml)-MeOH(1ml)溶液在室溫加入NaBH4(263mg)，並將反應混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物以水中止反應，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(192mg)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.66(1H,t,J=5.8Hz),4.69(2H,d,J=5.8Hz),6.81(1H,t,J=56.1Hz),7.29(1H,brs),7.35(1H,s).
C)1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-(二氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-(二氟甲基)-3-噻吩基)甲醇(88mg)，三級丁氧化鉀(109mg)及甲苯(3ml)的混合物在100℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入於水並以EtOAc-THF萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(64.1mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 428.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.90(4H,t,J=7.5Hz),2.00-2.13(1H,m),2.48(3H,brs),5.15(2H,s),6.04(1H,d,J=2.4Hz),6.12(1H,dd,J=7.8,2.6Hz),7.12(1H,d,J=9.5 Hz),7.17-7.47(2H,m),7.55(1H,s),7.66(1H,d,J=7.7Hz),7.91(1H,s),8.37(1H,s).
參考例185
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)N-(5-溴-1-(1-環丙基-1-側氧基丙烷-2-基)吡嗪-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯胺
N-(5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(1.73g)的DMF(20ml)溶液在0℃加入NaH(60%油懸液，0.316g)，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。在混合物在室溫加入2-溴-1-環丙基丙烷-1-酮(1.87g)，並將混合物攪拌過夜。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.02g)的固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.74-1.00(4H,m),1.71(3H,d,J=7.3Hz),2.21-2.29(1H,m),2.36(3H,s),5.63(1H,d,J=7.3Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.69(2H,d,J=8.2Hz),8.31(1H,s),8.76(1H,s).
B)6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪
N-(5-溴-1-(1-環丙基-1-氧基丙烷-2-基)吡嗪-2(1H)-亞基)-4-甲基苯磺醯胺(1.24g)的THF(10ml)溶液在0℃加入三氟乙酸酐(1.23g)，並將混合物在60℃加熱3小時。將混合物在EtOAc及飽和NaHCO3溶液之間分配，並將有機層以1M NaOH及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮， 並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(593mg)的淺黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 252.2.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(26.2mg)，6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪(42.1mg)，N,N’-二甲基-1,2-乙烷二胺(19.63mg)，CuI(21.2mg)，碳酸鉀(46.2mg)及DMSO(1ml)的混合物在150℃微波照射加熱1小時。將混合物在室溫倒入於28% NH3溶液並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(19.1mg)的淺黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.92-1.04(4H,m),2.14-2.24(1H,m),2.54(3H,s),5.18(2H,s),6.01(1H,d,J=2.4Hz),6.17(1H,dd,J=2.6,7.7Hz),7.50(4H,s),7.78(1H,d,J=7.7Hz),8.68(1H,s),8.83(1H,s).
實施例186
4-((4-氯苄基)胺基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg)，4-氯苄基胺(49.4mg)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(10.8mg)，三(二苄亞基丙酮) 二鈀(0)(5.3mg)，碳酸銫(151mg)及DMA(2ml)的混合物在120℃微波照射加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，倒入於水並以EtOAc-THF萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(19.1mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 405.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.79-0.98(4H,m),1.98-2.13(1H,m),2.46(3H,s),4.30(2H,d,J=5.9Hz),5.18(1H,brs),5.92(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),7.06(1H,dd,J=1.8,9.6Hz),7.31-7.47(7H,m),8.25(1H,s).
參考例187
4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是使用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪以類似參考例185步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.89-1.06(4H,m),2.13-2.25(1H,m),2.54(3H,s),5.18(2H,s),6.01(1H,d,J=2.5Hz),6.17(1H,dd,J=2.6,7.7Hz),7.30-7.51(5H,m),7.77(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,s),8.83(1H,s).
參考例188
4-((E)-2-(4-氯苯基)乙烯基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(178mg)，(E)-(4-氯苯乙烯基)硼酸(189mg)，碳酸鉀(214mg)，PdCl2(dppf)(18.9mg)，THF(3ml)及水(1ml)的混合物在70℃ N2環境下加熱過夜。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(80mg)的固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 402.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.86-0.98(4H,m),2.02-2.16(1H,m),3.28(3H,brs),6.60(1H,s),6.74(1H,d,J=7.4Hz),7.14-7.28(2H,m),7.42-7.57(4H,m),7.66-7.78(3H,m),8.45(1H,s).
實施例189
4-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(239mg)，(2-溴噻唑-4-基)甲醇(330mg)及三苯基膦(669mg)的THF(5ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(597mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(185mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.85-0.96(4H,m),2.02-2.12 (1H,m),2.48(3H,brs),5.19(2H,s),6.08(1H,d,J=2.5Hz),6.13(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.12(1H,dd,J=1.6,9.4Hz),7.44(1H,d,J=9.4Hz),7.67(1H,d,J=7.7Hz),7.91(1H,s),8.38(1H,s).
實施例190
4-((4-三級丁基苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(200mg)的DMF(3ml)溶液在室溫加入1-(溴甲基)-4-(三級丁基)苯(178mg)及碳酸鉀(197mg)，並將混合物攪拌17小時。將混合物倒入於水，並將所得的固體過濾收集。將固體由丙酮再結晶而得標題化合物(143mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 428.4.
實施例191
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-異丙基苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(溴甲基)-4-異丙基苯及1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例190的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 414.4.
實施例192
4-((4-溴苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(500mg)的THF(5ml)溶液加入對溴苯甲醇(332mg)，(E)-雙(2-甲氧乙基)二氮烯(diazene)-1,2-二羧酸酯(541mg)及三苯基膦(606mg)，並將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製，繼之由熱EtOAc結晶化而得標題化合物(502mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 450.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.82-0.96(4H,m),2.07(1H,brs),2.47(3H,brs),5.15(2H,s),5.99(1H,d,J=2.4Hz),6.14(1H,dd,J=2.5,7.9Hz),7.06-7.15(1H,m),7.43(3H,d,J=8.8Hz),7.59-7.69(3H,m),8.37(1H,s).
實施例193
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(49mg)，(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(68.3mg)及三苯基膦(137mg)的THF(5ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(122mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物的白色固體(21.5mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.85-0.95(4H,m),2.07(1H,brs),2.48(3H,brs),5.57(2H,s),6.11(1H,d,J=2.5Hz),6.21(1H,dd,J=2.3,7.5Hz),7.12(1H,d,J=7.5Hz),7.44(1H,d,J=9.4Hz),7.72(1H,d,J=7.7Hz),8.40(1H,s),8.62(1H,s).
實施例194
4-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(50mg)，(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲醇(69mg)及三苯基膦(140mg)的THF(6ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(125mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物的白色固體(37.9mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.77-1.01(4H,m),2.07(1H,brs),5.51(2H,s),6.08(1H,brs),6.19(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=9.4Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,s),8.39(1H,s).
參考例195
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-((4-(三氟甲 基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮(113mg)，10% Pd/C(32.3mg)及MeOH(5ml)的混合物在室溫H2環境下攪拌2小時。將觸媒過濾除去，並將濾液在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於THF(2ml)，將(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(67.0mg)，偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(93mg)及三苯基膦(104mg)加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌3小時。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製，繼之由熱EtOAc-己烷結晶化而得標題化合物的白色結晶(35.3mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 448.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.91-1.05(4H,m),2.19(1H,d,J=4.6Hz),2.55(3H,s),5.58(2H,s),6.12(1H,brs),6.24(1H,d,J=6.9Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),8.62(1H,s),8.71(1H,s),8.83(1H,s).
實施例196
4-((5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用5-氯-3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑及1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例190的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 414.3.
參考例197
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪
6-溴嗒嗪-3-胺(1.0g)的DMA(10ml)溶液在室溫加入2-溴-1-環丙基丙烷-1-酮(2.04g)及NaHCO3(0.966g)，並將混合物在80℃攪拌16小時。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.10g)的黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 252.0.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(108mg)，6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪(150mg)，N,N’-二甲基-1,2-乙烷二胺(81mg)，CuI(87mg)，碳酸鉀(190mg)及DMSO(3ml)的混合物在150℃微波照射加熱1小時。將混合物倒入於28% NH3溶液，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，繼之由EtOAc-己烷結晶化而得標題化合物(52.3mg)的淺黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.3.
參考例198
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪-6-基)-4-((4-氟苄基) 氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-b]嗒嗪以類似參考例197步驟B的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 391.3.
參考例199
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶
5-溴嘧啶-2-胺(500mg)的DMF(10ml)溶液在室溫加入2-溴-1-環丙基丙烷-1-酮(1.02g)，並將混合物在100℃攪拌24小時。將混合物在EtOAc及1M NaOH之間分配，並將有機層以1M NaOH及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(89mg)的黃色結晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.84-1.02(4H,m),2.04-2.15(1H,m),2.50(3H,brs),8.41(1H,s),8.98(1H,s).
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及6-溴-2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶以類似參考例197步驟B的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.4.
實施例200
1-(2-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 445.4.
實施例201
1-(2-(4-乙基-1,3-噁唑-5-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(67.9mg)，4-乙基-1,3-噁唑-5-羧酸(28.2mg)，HATU(80.0mg)，N,N-二異丙基乙基胺(0.105ml)及DMF(2.0ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮。將殘渣溶解於AcOH(1.5ml)，並將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOAc-己烷再結晶而得標題化合物(15.7mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 445.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.95-3.03(2H,m),4.00(3H,s),5.15(2H,s),6.02(1H,s),6.12(1H,d,J=9.7Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,t,J=8.7Hz),7.49-7.59(2H,m),7.63(1H,d,J=7.5Hz),7.70-7.80 (2H,m),8.60(1H,s).
實施例202
4-((5-氯-2-呋喃基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-氯-2-呋喃基)甲醇(94mg)，三丁基膦(0.264ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)，繼之以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(3.8mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01-1.13(4H,m),2.23-2.30(1H,m),3.85(3H,s),5.10(2H,s),6.04-6.10(2H,m),6.53(1H,d,J=3.3Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.49-7.55(2H,m),7.58(1H,d,J=8.3Hz).
實施例203
4-((5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(1.35g)， 10%Pd/C(0.6g)及MeOH(30ml)的混合物在室溫H2環境下攪拌3小時。將觸媒過濾除去，並將濾液在真空中濃縮而得標題化合物(950mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 340.3.
B)4-((5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-氯-2-噻吩基)甲醇(88mg)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)，繼之以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由IPE-IPA再結晶而得標題化合物(29.1mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 470.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.06-1.13(6H,m),1.27(1H,td,J=4.1,8.9Hz),1.36-1.44(1H,m),1.56-1.66(1H,m),2.27(1H,td,J=6.3,8.8Hz),3.87(3H,s),5.30(2H,s),5.86(1H,s),6.03-6.09(2H,m),7.05-7.13(2H,m),7.17(1H,d,J=3.8Hz),7.51-7.65(3H,m).
實施例204
4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷 -2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-氯吡啶-2-基)甲醇(85mg)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠墊過濾，並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製，繼之由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(68.4mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 465.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.09(6H,s),1.27(1H,td,J=4.0,8.8Hz),1.36-1.44(1H,m),1.61(1H,q,J=8.2Hz),2.23-2.31(1H,m),3.86(3H,s),5.24(2H,s),5.86(1H,s),5.97(1H,s),6.14(1H,d,J=7.5Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,s),7.59-7.65(2H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.67(1H,s).
實施例205
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-氟苯基)甲醇(74.3mg)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混 合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊過濾，並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體以甲苯清洗，並由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(49.6mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 448.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.09(6H,s),1.23-1.32(1H,m),1.36-1.44(1H,m),1.56-1.65(1H,m),2.23-2.31(1H,m),3.87(3H,s),5.14(2H,s),5.86(1H,s),5.99(1H,d,J=2.1Hz),6.09(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.21-7.31(2H,m),7.49-7.58(4H,m),7.61(1H,d,J=7.7Hz).
實施例206
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(3-羥基戊烷-3-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將乙基溴化鎂(1.0M THF溶液，1.29ml)在0℃加入於(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸甲酯(150mg)的THF(5ml)溶液，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製，並將所產生的固體由EtOH結晶化而得標題化合物的白色固體(48mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 493.5.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.31-1.45(2H,m),1.46-1.54(1H,m),1.60-1.75(4H,m),1.92-2.06(1H,m),3.82(3H,s),5.03(2H,s),5.99-6.07(2H,m),6.64(1H,s),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.33(1H,m),7.33-7.42(5H,m),7.62(1H,d,J=8.5Hz).
實施例207
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-氟丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，IA tR2)
將BAST(0.294ml)在0℃加入於在實施例154得到的4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，AYH tR2，185mg)的甲苯(3ml)溶液，並將混合物攪拌30分鐘。將所產生的混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(87mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 466.4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.92(3H,d,J=21.3Hz),1.35-1.49(4H,m),1.68-1.82(2H,m),2.12-2.22(1H,m),3.84(3H,s),5.03(2H,s),6.01-6.10(2H,m),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.33-7.42(5H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz).
鏡像對應異構過量分析
管柱：CHIRALPAK IA(4.6×250mm)
移動相：己烷/EtOH=3/7(v/v/v)
流速：0.5ml/分鐘
溫度：30℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：23.75分鐘
實施例208
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-丙醯基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)丙烷-1-酮
將乙基溴化鎂(1M THF溶液，11.0ml)在0℃加入於6-溴-N-甲氧-N,1-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-羧醯胺(1.09g)的THF(15ml)溶液。將混合物在0℃ N2環境下攪拌2小時。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物的白色固體(0.86g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 267.0.
B)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-丙醯基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，1-(6-溴-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-2-基)丙烷-1-酮(170mg)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.046ml)，CuI(81mg)及碳酸鉀(176mg)的 DMSO(3ml)溶液的混合物在150℃ N2環境下攪拌30分鐘。將混合物以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，繼之由IPA再結晶而得標題化合物(6.1mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 422.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.35(2H,q,J=7.2Hz),4.13(3H,s),5.03(2H,s),6.03-6.12(2H,m),7.30(2H,t,J=7.6Hz),7.34-7.42(4H,m),7.50(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz).
實施例209
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-氟丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，IA tR1)
將BAST(0.296ml)在0℃加入於在例153得到的4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(光學活性，AYHtR1，186mg)的甲苯(3ml)溶液，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(15mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 466.4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.92(3H,d,J=21.8Hz),1.35-1.44(4H,m),1.67-1.82(2H,m),2.13-2.23(1H,m),3.84(3H,s),5.03(2H,s),6.02-6.09(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5 Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.33-7.42(5H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz).
分析鏡像對應異構過量
管柱：CHIRALPAK IA(4.6 250mm)
移動相：己烷/EtOH=3/7(v/v)
流速：0.5ml/分鐘
溫度：30℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：18.89分鐘
實施例210
4-(苄氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.0g)，6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(1.19g)，碳酸鉀(2.06g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(0.53ml)，CuI(0.95g)及DMSO(20ml)的混合物在150℃攪拌2小時。冷卻至0℃之後，將28% NH3溶液(56.0ml)加入。將沉澱過濾收集。將收集物料溶解於THF，通過NH矽膠(EtOAc)栓並在真空中濃縮。將所產生的固體收集而得標題化合物(1.03g)的粉紅色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 360.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.16(2H,s),5.98(1H,s),6.10(1H,d,J=5.4Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.51(5H,m),7.53(1H,s),7.55-7.62(2H,m).
實施例211
4-((5-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，(5-氯-2-噻吩基)甲醇(166mg)及三丁基膦(388mg)的THF(10ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(422mg)，並將反應混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物(16.1mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.7Hz),3.74(3H,s),5.30(2H,s),6.00-6.11(2H,m),7.09(2H,d,J=4.0Hz),7.17(1H,d,J=3.5Hz),7.53(1H,s),7.58(1H,s),7.60(1H,d,J=2.8Hz).
實施例212
4-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(3,4-二氟苯基)甲醇(0.066ml)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合 物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以水中止反應。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(51.4mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 466.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.09(6H,s),1.23-1.32(1H,m),1.36-1.44(1H,m),1.57-1.66(1H,m),2.23-2.31(1H,m),3.87(3H,s),5.14(2H,s),5.86(1H,s),5.99(1H,d,J=2.1Hz),6.11(1H,dd,J=2.3,7.7Hz),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.31-7.38(1H,m),7.44-7.67(5H,m).
實施例213
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)三級丁基(二甲基)(3-噻吩基甲氧基)矽烷
將三級丁基二甲基氯矽烷(1.58g)，三乙基胺(2.44ml)，3-噻吩甲醇(0.822ml)及DMF(20ml)的混合物在60℃攪拌1小時。追加DMF(20ml)加入於反應混合物，並將混合物在60℃攪拌2小時。將混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷)精製而得標題化合物(1.6g)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.00(6H,s),0.83(9H,s), 4.62(2H,s),6.95-7.00(1H,m),7.22-7.28(1H,m),7.41-7.46(1H,m)。
B)(5-甲基-3-噻吩基)甲醇
三級丁基(二甲基)(3-噻吩基甲氧基)矽烷(150mg)的THF(1ml)溶液在-78℃加入二級丁基鋰(1M環己烷/正己烷溶液，0.79ml)，並將混合物攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.049ml)加入，並將混合物在同一溫度攪拌1小時，然後緩緩升溫至室溫。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於THF(1ml)，並將TBAF(1M THF溶液，0.79ml)加入於溶液。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠墊並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物與(2-甲基-3-噻吩基)甲醇的混合物(72mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.59(1H,brs),2.47(3H,s),4.59(2H,brs),6.75(1H,s),6.96(1H,s).
C)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將(5-甲基-3-噻吩基)甲醇(72mg)，1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，三丁基膦(0.264ml)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)及THF(10ml)的混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，並在 真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物與1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。將此混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))。將溶液以飽和Na2CO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓並在真空中濃縮。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物的灰白色固體(15.8mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.14(4H,m),2.22-2.31(1H,m),2.45(3H,s),3.85(3H,s),5.04(2H,s),5.98(1H,d,J=2.6Hz),6.05(1H,dd,J=2.3,7.5Hz),6.88(1H,s),7.02-7.07(1H,m),7.36(1H,s),7.48-7.59(3H,m).
實施例214
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)(2-甲基-3-噻吩基)甲醇
標題化合物是在實施例213步驟B中成為與(5-甲基-3-噻吩基)甲醇的混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.67(1H,brs),2.46(3H,s),4.60(2H,brs),6.97-7.01(1H,m),7.03-7.06(1H,m).
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將在實施例213步驟C中得到的標題化合物與1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-甲基-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))。將溶液以飽和Na2CO3中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮。將殘渣由EtOH再結晶而得標題化合物(4.3mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 392.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.13(4H,m),2.22-2.31(1H,m),2.45(3H,s),3.85(3H,s),5.05(2H,s),6.02(1H,d,J=2.3Hz),6.05(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),7.01-7.09(2H,m),7.30(1H,d,J=5.1Hz),7.49-7.59(3H,m).
實施例215
4-((5-氯-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(5-氯-3-噻吩基)甲醇(77mg)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將溶劑蒸發，並將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體懸浮於甲苯，並將不溶解的物料過濾收集而得標題化合物(12mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 470.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.06-1.12(6H,m),1.23-1.31(1H,m),1.37-1.44(1H,m),1.57-1.66(1H,m),2.23-2.31(1H,m),3.87(3H,s),5.06(2H,s),5.86(1H,s),5.99(1H,d,J=2.3Hz),6.08(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,s),7.50-7.66(4H,m).
實施例216
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)(5-氟-3-噻吩基)甲醇
三級丁基(二甲基)(3-噻吩基甲氧基)矽烷(300mg)的THF(3ml)溶液在-78℃加入二級丁基鋰(1M環己烷/正己烷溶液，1.58ml)，並將混合物攪拌30分鐘。將NFSI(497mg)加入於混合物，並將所產生的混合物在同一溫度下攪拌1小時，並在1小時中升溫至室溫。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以THF(3ml)溶解，並將TBAF(1M THF溶液，1.58ml)加入於溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物與(2-氟-3-噻吩基)甲醇的混合物(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.55(2H,s),6.48(1H,s),6.55(1H,brs).
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將(5-氟-3-噻吩基)甲醇(130mg)，1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，三丁基膦(0.264ml)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)及THF(10ml)的混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(EOAc/MeOH)，繼之以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物成為與1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。將此混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))。將溶液以飽和Na2CO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓並在真空中濃縮。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物的灰白色固體(18.1mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.13(4H,m),2.22-2.30(1H,m),3.85(3H,s),5.01(2H,s),5.95-6.02(1H,m),6.07(1H,dd,J=7.7,2.3Hz),6.82(1H,s),7.04(1H,d,J=9.0Hz),7.11(1H,brs),7.48-7.63(3H,m).
實施例217
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基) 甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)(2-氟-3-噻吩基)甲醇
標題化合物是在實施例216步驟A中成為與(5-氟-3-噻吩基)甲醇的混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.61(2H,s),6.60-6.67(1H,m),6.80(1H,dd,J=3.7,6.0Hz).
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將在實施例216步驟B得到的標題化合物與-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))。將溶液以飽和Na2CO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮。將殘渣由EtOH再結晶而得標題化合物(12.8mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 396.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01-1.13(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.04(2H,s),6.02(1H,d,J=1.9Hz),6.05(1H,dd,J=2.2,7.2Hz),6.96(1H,dd,J=3.4,5.9Hz),7.02-7.08(2H,m),7.48-7.61(3H,m).
實施例218
3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：短)
A)N-(2-胺基-4-溴苯基)-3-側氧基環丁烷羧醯胺
3-氧基環丁烷羧酸(1.1g)的DMF(50ml)攪拌溶液在0℃加入HATU(5.7g)及N,N-二異丙基乙基胺(4.2ml)，並將混合物在30分鐘內升溫至室溫。將4-溴-N2-甲基苯-1,2-二胺(2.0g)的DMF(2ml)溶液加入，並將所產生的混合物在室溫攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮並以DCM稀釋。將混合物以飽和NH4Cl溶液，飽和NaHCO3溶液及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(2.7g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 297.2.
B)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁酮
在N-(2-胺基-4-溴苯基)-3-側氧基環丁烷羧醯胺(2.7g)的CH3CN(20ml)攪拌溶液加入AcOH(2ml)，並將混合物加熱環流3小時。將混合物在真空中濃縮，並倒入於飽和NaHCO3溶液。將混合物以EtOAc萃取，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(2.0g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 281.2.
C)6-溴-2-(3-(甲氧甲亞基)環丁基)-1H-苯並咪唑
(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(4.98g)的THF(20ml)攪拌溶液在-15℃加入六甲基二矽氮烷化(disilazide)鋰(1.0M己烷溶液，29ml)，並將所產生的混合物在同一溫度攪拌30分鐘。將3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁酮(2.7g)的THF(5ml)溶液加入於反應混合物，並將所產生的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物以飽和NH4Cl溶液中止 反應，在真空中濃縮並以EtOAc稀釋。將有機層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物(850mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 307.0.
D)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲醛
在6-溴-2-(3-(甲氧甲亞基)環丁基)-1H-苯並咪唑(850mg)的CH3CN(20ml)溶液加入2M HCl(4.2ml)，並將所產生的混合物在同一溫度攪拌16小時。將反應混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應，並以DCM萃取。將萃取液以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而給標題化合物的2異構物(極性較低異構物：200mg，極性異構物：300mg)的黃色黏固體。
極性較低的異構物的數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.31-2.48(2H,m),2.57-2.71(3H,m),3.62-3.63(3H,m),3.77-3.81(1H,m),7.29(1H,dd,J=1.5,8.2Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=1.6Hz),9.84(1H,s).
極性異構物的數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.31-2.34(1H,m),2.56-2.60(4H,m),3.62-3.63(4H,m),7.27(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,d,J=1.1Hz),9.66(1H,d,J=1.2Hz).
E)1-(3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁基)-N-羥基甲烷亞胺(滯留時間：短)
在3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲醛(極性較低的異構物，200mg)的EtOH(10ml)攪拌溶液加入鹽酸 羥基胺(50mg)，並將所產生的混合物加熱環流2小時。將反應混合物在真空中濃縮而給標題化合物(200mg)的灰白色固體。
LC/M的分析
管柱：Zorbax Extend C18(4.6×50mm)
移動相： 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=9/1至7/3(v/v)由0至1.5分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=7/3至1/9(v/v)由1.5至3.0分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=1/9(v/v)由3.0至4.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：2.82分鐘
MS(ESI+)：[M+H]+ 308.0.
F)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：短)
在1-(3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁基)-N-羥基甲烷亞胺(100mg)的CH3CN(10ml)攪拌溶液加入氧氯化磷(1ml)，並將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮並倒入於飽和NaHCO3溶液。將混合物以DCM萃取，並將有機層以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(50mg)的黃色固體。
LC/M的分析
管柱：Zorbax Extend C18(4.6×50mm)
移動相： 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=9/1至7/3(v/v)由0至1.5分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=7/3至1/9(v/v)由1.5至3.0分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=1/9(v/v)由3.0至4.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：2.94分鐘
MS(ESI+)：[M+H]+ 290.0.
G)3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：短)
標題化合物是由使用3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈及4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 429.2.
HPLC分析(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.05% TFA))
管柱：Zorbax SB C18(4.6×50mm)
移動相： 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=98/2至75/25(v/v)由0至0.5分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=75/25至65/35(v/v)由0.5至6.5分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=65/35至10/90(v/v)由6.5至8.0分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=10/90(v/v)由8.0至13.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
流速：1ml/分鐘
滯留時間：5.488分鐘
實施例219
4-((4-氟苄基)氧基)-1-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑1-5-基)-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸以類似實施例13步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 430.4.
實施例220
4-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-氯-3-氟苯基)甲醇(0.073ml)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌過夜。將溶劑蒸發，並將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體再由IPA-EtOAc結晶 而得標題化合物的灰白色固體(59.7mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 482.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.09(6H,s),1.23-1.32(1H,m),1.36-1.44(1H,m),1.56-1.66(1H,m),1.64-1.64(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.86(3H,s),5.18(2H,s),5.86(1H,s),5.98(1H,d,J=2.3Hz),6.13(1H,dd,J=2.37.8Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.51-7.59(3H,m),7.60-7.70(2H,m).
實施例221
4-((2-氯-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(2-氯-3-噻吩基)甲醇
2-氯噻吩-3-羧酸甲酯(530mg)的MeOH(10ml)溶液在室溫加入NaBH4(113mg)，並將混合物在60℃攪拌1日。蒸發MeOH之後，將混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮。將所產生的殘渣以THF(9ml)溶解，將NaBH4(113mg)及MeOH(1ml)加入，並將混合物在60℃攪拌3小時。追加NaBH4(113mg)及MeOH(1ml)，並將混合物在60℃再攪拌3小時。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮而得標題化合物(400mg)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 4.40(2H,d,J=5.5Hz),5.21(1H,t,J=5.6Hz),7.05(1H,d,J=5.6Hz),7.40(1H,d,J=5.6Hz).
B)4-((2-氯-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(2-氯-3-噻吩基)甲醇(106mg)及三丁基膦(0.264ml)的THF(10ml)溶液的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)，繼之以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(42.4mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.01-1.13(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.06(2H,s),6.02(1H,d,J=2.3Hz),6.07(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.05(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),7.19(1H,d,J=5.8Hz),7.49-7.55(3H,m),7.58(1H,d,J=7.5Hz).
實施例222
4-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-羥基-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(3-氯-4- 氟苯基)甲醇(95mg)，三丁基膦(0.219ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(223mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過NH矽膠栓，並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由IPA-EtOAc再結晶而得標題化合物(58.4mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 482.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.09(6H,s),1.23-1.32(1H,m),1.36-1.44(1H,m),1.56-1.66(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.86(3H,s),5.18(2H,s),5.86(1H,s),5.98(1H,d,J=2.3Hz),6.13(1H,dd,J=2.3,7.8Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.51-7.59(3H,m),7.60-7.70(2H,m).
實施例223
4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮A)(1RS,2SR)-2-(甲氧羰基)環丁烷羧酸
將3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮(1g)，三乙基胺(1.36ml)及MeOH(20ml)的混合物在室溫攪拌過週末。將混合物以1M HCl中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(1.18g)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.17-2.31(2H,m),2.31-2.46 (2H,m),3.44(2H,t,J=7.3Hz),3.64-3.73(3H,m).
B)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧酸甲酯
將1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(830mg)，(1RS,2SR)-2-(甲氧羰基)環丁烷羧酸(406mg)，HATU(1.33g)，N,N-二異丙基乙基胺(0.611ml)及DMF(20ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物以水中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。然後將得到的殘渣與AcOH(20ml)的混合物在80℃攪拌30分鐘。將混合物濃縮之後，將殘渣倒入於飽和NaHCO3溶液，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘留的固體以IPE清洗而得標題化合物(172mg)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 478.4.
C)4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將甲基溴化鎂(1.0M THF溶液，1.42ml)在0℃加入於(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧酸甲酯(170mg)的THF(5ml)溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合 物(45mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 478.4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.98(3H,s),1.14(3H,s),1.26(1H,s),2.10-2.24(1H,m),2.40-2.59(2H,m),2.80-2.93(1H,m),3.67(3H,s),3.88-3.97(1H,m),5.03(2H,s),6.01-6.09(2H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.33(1H,m),7.33-7.42(5H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz).
實施例224
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈
A)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧酸
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-((4-氯苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮以類似實施例148步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 464.2.
B)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧醯胺
標題化合物是由使用(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧酸以類似實施例83的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 463.4.
C)(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈
標題化合物是由使用(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷羧醯胺以類似實施例86的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 445.4.
實施例225
3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：長)
A)1-(3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁基)-N-羥基甲烷亞胺(滯留時間：長)
標題化合物是由使用3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲醛(極性異構物)以類似實施例218步驟E的方式得到。
LC/M的分析
管柱：Zorbax Extend C18(4.6×50mm)
移動相： 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=9/1至7/3(v/v)由0至1.5分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=7/3至1/9(v/v)由1.5至3.0分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=1/9(v/v)由3.0至4.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：3.02分鐘
MS(ESI+)：[M+H]+ 308.0.
B)3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：長)
標題化合物是由使用1-(3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁基)-N-羥基甲烷亞胺以類似實施例218步驟F的方式得到。
LC/M的分析
管柱：Zorbax Extend C18(4.6×50mm)
移動相： 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=9/1至7/3(v/v)由0至1.5分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=7/3至1/9(v/v)由1.5至3.0分鐘 10mM NH4OAc的H2O/CH3CN溶液=1/9(v/v)由3.0至4.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：3.18分鐘
MS(ESI+)：[M+H]+ 290.0.
C)3-(6-(4-((4-氟苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈(滯留時間：長)
標題化合物是由使用3-(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丁烷甲腈及4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮以類似實施例5步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 429.2.
HPLC分析(C18，移動相：H2O/CH3CN(0.05% TFA包括d))
管柱：Zorbax SB C18(4.6×50mm)
移動相： 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=90/10(v/v)由0至0.5分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=90/10至70/30(v/v)由0.5至3.0分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=70/30至50/50(v/v)由3.0至6.0分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=50/50至10/90(v/v)由6.0至10.0分鐘 0.05% TFA的H2O/CH3CN溶液=10/90(v/v)由10.0至14.0分鐘
檢測波長：UV：220nm
流速：1ml/分鐘
滯留時間：5.634分鐘
實施例226
4-((5-氯-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(2.5g)，(5-氯-3-噻吩基)甲醇(2.48g)及三丁基膦(5.63g)的THF(150ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(7.03g)，並將反應混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固 體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物的白色固體(1.15g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.1Hz),3.74(3H,s),5.06(2H,s),5.99(1H,s),6.07(1H,d,J=7.4Hz),7.06(1H,d,J=10.5Hz),7.21(1H,s),7.53(1H,s),7.55-7.63(3H,m).
實施例227
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2,5-二氯-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(2,5-二氯-3-噻吩基)甲醇(130mg)，三丁基膦(0.264ml)及THF(10ml)的混合物加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)，並將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)，繼之以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(39.9mg)的米白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.13(4H,m),2.22-2.32(1H,m),3.85(3H,s),5.02(2H,s),6.02(1H,d,J=2.5Hz),6.07(1H,dd,J=2.6,7.5Hz),7.05(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.30(1H,s),7.52(2H,dd,J=3.2,5.1Hz),7.59(1H,d,J=7.7 Hz).
實施例228
4-((4-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(150mg)，4-氯噻吩-2-甲醇(158mg)及三丁基膦(322mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(401mg)。將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將有機層以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(53mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.2.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.04-1.09(4H,m),2.26(1H,m),3.85(3H,s),5.32(2H,s),6.03-6.08(2H,m),7.04(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.28(1H,s),7.50-7.52(2H,m),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,s).
實施例229
4-((4-氯-3-氟苄基)氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(500mg)，(4-氯-3-氟苯基)甲醇(596mg)及三丁基膦(1.13g)的THF(20ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.41g)，並將反應混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃 取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(265mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.18(2H,s),5.97(1H,d,J=2.6Hz),6.12(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.52-7.57(2H,m),7.60(2H,dd,J=4.8,7.8Hz),7.66(1H,t,J=8.2Hz).
實施例230
(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
A)(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸
標題化合物是由使用1-(4-胺基-3-(甲胺基)苯基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮及3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮以類似實施例148步驟A的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 416.2.
B)(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺
標題化合物是由使用(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧酸以類似實施例83的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 415.4.
C)(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈
標題化合物是由使用(1RS,2SR)-2-(6-(4-(苄氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷羧醯胺以類似實施例86的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 397.4.
實施例231
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)(5-氟-3-噻吩基)甲醇
三級丁基(二甲基)(3-噻吩基甲氧基)矽烷(1.0g)的THF(10ml)溶液在-78℃加入二級丁基鋰(1M環己烷/正己烷溶液，5.25ml)，並將反應混合物在N2環境下攪拌30分鐘。將NFSI(1.66g)在-78℃加入於反應混合物，並將反應混合物攪拌1小時。然後將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮。將殘渣溶解於THF(10ml)，並將TBAF(1M THF溶液，5.25ml)加入於溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(460mg)與(2-氟-3-噻吩基)甲醇及3-噻吩基甲醇的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.55(2H,s),6.49(1H,s),6.55(1H,brs).
B)1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(250mg)，(5-氟-3-噻吩基)甲醇(245mg)，三丁基膦(563mg)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(703mg)及THF(10ml)的混合物在60℃攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物成為與1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮及1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。將此混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和並EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(16.4mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 384.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.7Hz),3.74(3H,s),5.01(2H,s),5.99(1H,s),6.07(1H,d,J=7.7Hz),6.82(1H,s),7.07(1H,d,J=9.3Hz),7.11(1H,brs),7.53(1H,s),7.56-7.63(2H,m).
實施例232
4-((4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲醇
將硫醯氯(0.6ml)在室溫加入於((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(2.0g)的CH3CN(20ml)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在室溫以飽和硫酸鈉溶液(40ml)中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(182mg)的褐色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.58(2H,s),5.74(1H,brs),6.97(1H,s).
B)4-((4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將1,1-(偶氮二羰基)二哌啶(269mg)在室溫加入於1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-溴-5-氯-2-噻吩基)甲醇(162mg)及三丁基膦(0.26ml)的THF(5ml)溶液。將混合物在60℃攪拌2小時。將混合物在室溫以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)及製備型HPLC(L-管柱2 ODS，以H2O的乙腈溶液(含0.1% TFA)流出)精製。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(12mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 491.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.13-1.21(2H,m),1.23-1.30 (2H,m),1.99-2.12(1H,m),3.86(3H,s),5.11(2H,s),6.02-6.06(1H,m),6.06-6.08(1H,m),7.00(1H,s),7.08-7.14(1H,m),7.32-7.37(2H,m),7.73(1H,d,J=8.5Hz).
實施例233
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(120mg)，(5-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲醇(162mg)及三丁基膦(270mg)的THF(8ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(337mg)，並將反應混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(33.9mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.45(2H,s),6.07(1H,s),6.08-6.13(1H,m),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz),7.54(1H,s),7.60(2H,dd,J=6.1,7.8Hz),7.69(1H,d,J=3.0Hz).
實施例234
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)(2-氟-3-噻吩基)甲醇
標題化合物是在實施例231步驟A成為與(5-氟-3-噻吩基)甲醇及3-噻吩基甲醇的混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.61(2H,s),6.64(1H,dd,J=3.8,6.0Hz),6.80(1H,dd,J=3.5,6.0Hz).
B)1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將在實施例231步驟B得到的標題化合物，1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮及1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(1.8mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 384.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.91(2H,q,J=7.4Hz),3.74(3H,s),5.04(2H,s),6.02(1H,s),6.06(1H,d,J=7.5Hz),6.91-6.99(1H,m),7.01-7.13(2H,m),7.54(1H,s),7.59(2H,t,J=7.2Hz).
實施例235
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)3-噻吩基甲醇
標題化合物是在實施例231步驟A成為與(5-氟-3-噻吩基)甲醇及(2-氟-3-噻吩基)甲醇的混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.71(2H,s),7.10(1H,d,J=4.8Hz),7.24(1H,brs),7.32(1H,dd,J=3.0,4.8Hz).
B)1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(3-噻吩基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將在實施例231步驟B得到的標題化合物，1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮及1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-氟-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(26.8mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 366.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.7Hz),3.74(3H,s),5.14(2H,s),6.01(1H,s),6.07(1H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.07(1H,d,J=8.9Hz),7.21(1H,d,J=4.6Hz),7.53(1H,s),7.55-7.62(3H,m),7.65(1H,s)。
實施例236
4-((4-氯噻吩-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶 -2(1H)-酮(150mg)，(4-氯-噻吩-2-基)甲醇(167mg)及三丁基膦(338mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(422mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘渣以DCM稀釋，以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 400.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,d,J=7.6Hz),3.73(3H,s),5.32(2H,s),6.03(1H,d,J=2.5Hz),6.07(1H,d,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,s),7.53(1H,m),7.58-7.60(2H,m),7.64(1H,s).
實施例237
(1R*,2S*)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈鹽酸鹽(光學活性，IC tR1)
將(1RS,2SR)-4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(460mg)以製備型HPLC(CHIRALPAK IC，EtOH)解析而得白色固體(171mg，>99% ee)。在此固體的MeOH(5ml)溶液加入4M HCl的EtOAc溶液(0.12ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑之後，將殘渣由IPA-IPE結晶化而得標題化合物(153mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.88(1H,td,J=5.6,8.5Hz), 2.33(1H,q,J=5.9Hz),2.60-2.71(1H,m),3.12-3.27(1H,m),4.04(3H,s),5.18(2H,s),6.02(1H,d,J=2.5Hz),6.17(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.51(4H,s),7.68(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s).
鏡像對應異構過量分析
管柱：CHIRALPAK IC(4.6×250mm)
移動相：EtOH 100%
流速：0.5ml/分鐘
溫度：30℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：13.49分鐘
實施例238
(1R*,2S*)-2-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)環丙烷甲腈鹽酸鹽(光學活性，IC tR2)
(1RS,2SR)-4-((4-氯苄基)氧基)-1-(2-(2-(2-羥基丙烷-2-基)環丙基)-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(460mg)以製備型HPLC(CHIRALPAK IC，EtOH)解析而得白色固體(177mg，>99% ee)。在此固體的MeOH(5ml)溶液加入4M HCl的EtOAc溶液(0.10ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。蒸發溶劑之後，將殘渣由IPA-IPE結晶化而得標題化合物(73mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.88(1H,td,J=5.6,8.5Hz), 2.33(1H,q,J=5.9Hz),2.60-2.71(1H,m),3.12-3.27(1H,m),4.04(3H,s),5.18(2H,s),6.02(1H,d,J=2.5Hz),6.17(1H,dd,J=2.5,7.5Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.51(4H,s),7.68(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,s)。
鏡像對應異構過量分析
管柱：CHIRALPAK IC(4.6×250mm)
移動相：EtOH 100%
流速：0.5ml/分鐘
溫度：30℃
檢測波長：UV：220nm
滯留時間：16.14分鐘
實施例239
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4,5-二氟-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-(4-溴-5-氟-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷
2-(4,5-二溴-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環成烷(2g)的THF(60ml)溶液在-78℃ N2環境下滴入正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，5.18ml)，並將混合物攪拌1小時。將NFSI(2.61g)的THF(20.0ml)溶液在-78℃滴入，並將混合物在同一溫度攪拌1小時，而緩慢升溫至-60℃。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.11g)與2-(4- 溴-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.94-4.16(4H,m),5.95(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,d,J=3.4Hz).
B)2-(4,5-二氟-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷
2-(4-溴-5-氟-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.14g)的THF(10ml)溶液在-78℃ N2環境下滴入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，3.66ml)，並將混合物攪拌1小時。將NFSI(1.85g)的THF(15ml)溶液在-78℃滴入，並將混合物在同一溫度攪拌1小時，並緩慢升溫至-60℃。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(586mg)與2-(4-溴-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷及2-(4-溴-5-氟-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.95-4.14(4H,m),5.93(1H,d,J=2.9Hz),6.75(1H,d,J=3.4Hz).
C)(4,5-二氟-2-噻吩基)甲醇
將2-(4,5-二氟-2-噻吩基)-1,3-二氧雜環戊烷(586mg)，THF(10ml)及6M HCl(1ml)的混合物在周圍溫度攪拌1小時。將混合物以飽和NaHCO3溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的油狀物溶解於THF(10ml)，並將NaBH4(48.5mg)及MeOH(0.1ml)在室溫加入於溶液。之後將混合物 在室溫攪拌15分鐘，將混合物倒入於飽和NH4Cl溶液並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(190mg)與(4-溴-2-噻吩基)甲醇及(4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲醇的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.64(2H,dd,J=2.1,5.8Hz),6.59(1H,d,J=3.3Hz).
D)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4,5-二氟-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將(4,5-二氟-2-噻吩基)甲醇(190mg)，1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(237mg)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(639mg)，三丁基膦(0.632ml)及THF(10ml)的混合物在60℃攪拌3小時。除去溶劑之後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物成為與4-((4-溴-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮及4-((4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。將此混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))。將溶液以飽和NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓並在真空中濃縮。將所產生的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(15mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 414.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.16(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.23(2H,s),6.01-6.10(2H,m),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=3.4Hz),7.48-7.54(2H,m),7.59(1H,d,J=7.7Hz).
實施例240
4-((4-溴-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(4-溴-2-噻吩基)甲醇
標題化合物是在實施例239步驟C成為與(4,5-二氟-2-噻吩基)甲醇及(4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲醇混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.82-1.88(1H,m),4.80(2H,d,J=6.0Hz),6.93(1H,s),7.17(1H,s).
B)4-((4-溴-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將在實施例219步驟D得到的標題化合物，1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4,5-二氟-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮及4-((4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))。將溶液以飽和Na2CO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮。將殘留的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(30.0mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.1.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.98-1.15(4H,m),2.22-2.30(1H,m),3.85(3H,s),5.34(2H,s),6.02-6.10(2H,m),7.01-7.07(1H,m),7.31(1H,d,J=1.5Hz),7.48-7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.74(1H,d,J=1.5Hz).
實施例241
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-呋喃基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(400mg)及(5-(三氟甲基)-2-呋喃基)甲醇(462mg)的THF(40ml)懸液在60℃加入三丁基膦(1.06ml)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.08g)，並將混合物攪拌3小時。溶劑蒸發之後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)，繼之以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物(313mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 430.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.15(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.86(3H,s),5.23(2H,s),6.05-6.13(2H,m),6.92(1H,d,J=3.1Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=2.5Hz),7.49-7.56(2H,m),7.59(1H,d,J=7.3Hz).
實施例242
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
將HCl(4M EtOAc溶液，0.146ml)加入於1-(2-環丙基-1- 甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(260mg)的EtOAc溶液(5ml)，並將混合物在室溫攪拌2小時。所產生的沉澱過濾收集並以EtOAc清洗。將固體由EtOH-IPE再結晶而得標題化合物(210mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.31-1.46(4H,m),2.53-2.61(1H,m),4.02(3H,s),5.47(2H,s),6.11(1H,s),6.17(1H,dd,J=1.4,7.7Hz),7.36-7.44(1H,m),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.68-7.73(1H,m),7.77(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,s).
實施例243
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯
在6-溴-2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑(984mg)，2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯(600mg)，碳酸鉀(1.08g)及二噁烷(25ml)的混合物加入CuI(298mg)及反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(223mg)，並將混合物在80℃加熱12小時。將混合物在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以鹽水清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(800mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 324.0.
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸甲酯(800mg)的DCM(20ml)攪拌溶液在-78℃加入二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液，1.04ml)，並將混合物在同一溫度攪拌2小時。將反應混合物以MeOH(2ml)及水(2ml)中止反應。將混合物以矽藻土過濾並將所產生的濾液在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而得標題化合物(350mg)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 296.0.
C)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)，4-氟酚(114mg)及三丁基膦(307mg)的THF(5ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(385mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(40mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.05-1.10(4H,m),2.27-2.28(1H,m),3.85(3H,s),5.06(2H,s),6.33(1H,d,J=7.0Hz),6.51(1H,s),7.04-7.09(3H,m),7.17(2H,t,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,d,J=7.0Hz).
實施例244
4-((4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)(4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲醇
標題化合物是在實施例239步驟C成為與(4,5-二氟-2-噻吩基)甲醇及(4-溴-2-噻吩基)甲醇的混合物而得到。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.68(2H,dd,J=5.8,2.0Hz),6.62(1H,d,J=3.1Hz).
B)4-((4-溴-5-氟-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將在例219步驟D得到的標題化合物，1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4,5-二氟-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮及4-((4-溴-2-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮的混合物以HPLC分離(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))。將溶液以飽和Na2CO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，通過矽膠栓，並在真空中濃縮。將殘留的固體由EtOH再結晶而得標題化合物(10.0mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 475.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.01-1.14(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.26(2H,s),6.00-6.12(2H,m),7.04(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=2.8Hz),7.52(2H,d,J=3.6Hz),7.60(1H,s).
實施例245
4-((4-氯苯氧基)甲基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)，4-氯酚(130mg)及三丁基膦(514mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(641mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以管柱層析法(MeOH/DCM)精製而給標題化合物(45mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.05-1.10(4H,m),2.27(1H,m),3.85(3H,s),5.08(2H,s),6.32(1H,d,J=6.9Hz),6.51(1H,s),7.06-7.08(3H,m),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,s),7.68(1H,d,J=7.0Hz).
實施例246
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(224mg)，(5-氟噻吩-2-基)甲醇(100mg)及三丁基膦(750mg)的THF(15ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(956mg)，並將混合物在60℃攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮，並以DCM稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，在Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並以矽膠管柱層析法 (MeOH/DCM)繼之以製備型HPLC精製而給標題化合物(20mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 384.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.4Hz),3.74(3H,s),5.23(2H,d,J=2.4Hz),6.04-6.06(2H,m),6.68(1H,dd,J=2.1,3.9Hz),7.01(1H,t,J=3.7Hz),7.06(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.57-7.60(2H,m).
實施例247
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮及4-三氟甲基酚以類似實施例243步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 440.2.
實施例248
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(二氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(78mg)，(5-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲醇(77mg)及三丁基膦(168mg)的THF(3ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(210mg)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH- 己烷再結晶而得標題化合物(48.5mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 428.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.95-1.16(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.41(2H,s),6.02-6.12(2H,m),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,t,J=56.0Hz),7.29(1H,brs),7.43(1H,brs),7.48-7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=7.7Hz).
實施例249
4-(((5-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮及5-氯吡啶-2-醇以類似實施例243步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 407.2.
實施例250
4-((5-溴-3-噻吩基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(98mg)，(5-溴-3-噻吩基)甲醇(135mg)及三丁基膦(211mg)的THF(3ml)溶液加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(264mg)，並將反應混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(48.8mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 456.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.97-1.17(4H,m),2.15-2.34(1H,m),3.85(3H,s),5.08(2H,s),5.99(1H,s),6.07(1H,d,J=5.5Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,s),7.52(2H,d,J=3.8Hz),7.58(1H,d,J=7.4Hz),7.67(1H,s).
實施例251
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮及2-氟-5-三氟甲基-吡啶以類似實施例243步驟C的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 441.2.
實施例252
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(800mg)，(5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲醇(972mg)，碳酸銫(2.61g)及DMF(8ml)的混合物在80℃攪拌過夜。將混合物倒入於水並以EtOAc-THF萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(258mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.3.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 1.00-1.15(4H,m),2.18-2.33(1H,m),3.85(3H,s),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J=2.7Hz), 6.09(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.04(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.48-7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.81(1H,d,J=1.3Hz),8.06(1H,d,J=1.5Hz).
實施例253
4-((1RS,2RS)-2-(4-氯苯基)環丙基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(2g)的DMF(35ml)懸液在室溫加入三溴氧磷(phosphroyl tribromide)(2.45g)，並將混合物在50℃攪拌隔夜。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液，並以EtOAc萃取。將有機層以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘留固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物(1.70g)的褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 345.1.
B)((2RS,3SR)-2-(4-氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)(三甲基)矽烷
在2-((E)-2-(4-氯苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(300mg)及Pd(OAc)2(127mg)的Et2O(10ml)溶液加入三甲基矽基二偶氮甲烷(2.83ml)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(260mg)的油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ-0.36(9H,s),0.14(1H,t,J =9.0Hz),0.35-0.43(1H,m),1.11(12H,s),2.32-2.39(1H,m),7.12-7.27(4H,m).
C)4-((1RS,2RS)-2-(4-氯苯基)-3-(三甲基矽基)環丙基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(108mg)，((2RS,3SR)-2-(4-氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)(三甲基)矽烷(110mg)，碳酸鉀(130mg)，PdCl2(dppf)(11.5mg)，THF(6ml)及水(2.0ml)的混合物在70℃加熱隔夜。將混合物在水及EtOAc之間分配。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(26.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 488.2.
D)4-((1RS,2RS)-2-(4-氯苯基)環丙基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((1RS,2RS)-2-(4-氯苯基)-3-(三甲基矽基)環丙基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(26mg)，TBAF(1.0M THF溶液，0.533ml)及THF(1ml)的混合物在100℃微波照射加熱1小時。將混合物以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(9.2mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 416.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.14(4H,m),1.51-1.61(2H,m),2.10-2.18(1H,m),2.22-2.30(1H,m),2.36-2.44(1H, m),3.85(3H,s),6.14(1H,d,J=6.5Hz),6.31(1H,s),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.60(3H,m).
實施例254
1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
將6-溴-1,2-二甲基-1H-苯並咪唑(500mg)，4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(487mg)，CuI(423mg)，N,N’-二甲基-1,2-乙烷二胺(0.236ml)，碳酸鉀(921mg)及DMSO(10ml)的混合物在150℃攪拌1小時。將28%NH3溶液加入於所產生的混合物，並將固體以水清洗。將固體以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，繼之以由EtOAc-己烷再結晶而得標題化合物(200mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 364.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.55(3H,s),3.73(3H,s),5.14(2H,s),5.99(1H,s),6.09(1H,d,J=6.8Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.26(2H,t,J=8.7Hz),7.45-7.64(5H,m).
實施例255
4-(1-苯並噻吩-5-基甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，苯並[b]噻吩-5-基甲醇(110mg)，碳酸銫(326mg)及DMF(3ml)的混合物100℃加熱隔夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4 乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(15mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 428.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.15(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.28(2H,s),6.02(1H,s),6.11(1H,d,J=7.4Hz),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.43-7.54(4H,m),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1H,d,J=5.3Hz),8.00(1H,s),8.06(1H,d,J=8.3Hz).
實施例256
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(50mg)，(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(65.1mg)及三苯基膦(140mg)的THF(5ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(125mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-己烷再結晶而得標題化合物(26.5mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.97-1.16(4H,m),2.27(1H,brs),3.85(3H,s),5.56(2H,s),6.08(1H,brs),6.17(1H,d,J=7.2Hz),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.47-7.57(2H,m),7.64(1H,d,J=8.0Hz),8.61(1H,s).
實施例257
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)甲醇(100mg)，碳酸銫(326mg)及DMF(3ml)的混合物在100℃加熱過夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(40mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 414.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.13(4H,m),2.22-2.32(1H,m),3.20(2H,t,J=8.5Hz),3.85(3H,s),4.55(2H,t,J=8.5Hz),5.02(2H,s),5.98(1H,brs),6.05(1H,d,J=7.3Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=8.9Hz),7.19(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,s),7.48-7.61(3H,m).
實施例258
4-((5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用5-氯-3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑及1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮以類似實施例190的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 414.3.
實施例259
4-((5-溴-2-呋喃基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪 唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(75g)的DMF(1.31)懸液在室溫加入三氯一氧化磷(29.8ml)，並將混合物在45至50℃氬氣環境下攪拌26小時。將混合物倒入於EtOAc(1.51)，並以飽和NaHCO3溶液(1.51)清洗。將有機層分離，並將水層以EtOAc萃取(2.01)2次。合併有機層以鹽水清洗(1.01)，在Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣溶解於EtOAc/THF(1/1，700ml)，並將NH矽膠(100g)加入於溶液。將混合物以EtOAc做為洗出液通過NH矽膠(500g)栓而得標題化合物(47.0g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 300.2.
B)4-((5-溴-2-呋喃基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)及(5-溴-2-呋喃基)甲醇(177mg)的甲苯(2.0ml)溶液在100℃加入三級丁氧化鉀(112mg)，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物以水(2ml)中止反應，並將沉澱收集。將所產生的固體由EtOH-H2O再結晶而得標題化合物(158mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.99-1.14(4H,m),2.22-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.11(2H,s),6.03-6.10(2H,m),6.63 (1H,d,J=3.0Hz),6.74(1H,d,J=2.8Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.51(2H,d,J=4.9Hz),7.58(1H,d,J=7.9Hz).
實施例260
4-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(50mg)，(5-溴吡啶-2-基)甲醇(66.8mg)及三苯基膦(140mg)的THF(6ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(125mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc至EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(25.2mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 452.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.98-1.15(4H,m),2.26(1H,brs),3.85(3H,s),5.21(2H,s),5.96(1H,brs),6.13(1H,d,J=7.5Hz),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.47-7.57(3H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,d,J=7.5Hz),8.75(1H,s).
實施例261
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(400mg)，(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(544mg)及三苯基膦(1.17g)的THF(35ml)溶液在室溫加入偶 氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(1.04g)。3小時之後，將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製，繼之以由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(175mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 435.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.34(3H,t,J=7.4Hz),2.91(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.57(2H,s),6.08(1H,s),6.13-6.22(1H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,s),7.58-7.68(2H,m),8.61(1H,s).
實施例262
4-((5-溴-3-呋喃基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
5-溴-3-呋喃甲酸(215mg)的THF(2ml)溶液在0℃加入三乙基胺(0.314ml)及氯甲酸異丁酯(0.175ml)，並將混合物在同一溫度攪拌1小時。此混合物在0℃加入LiBH4(54mg)，並將混合物在室溫攪拌1小時。將追加的LiBH4(10mg)加入，並將混合物在室溫再攪拌2小時。將反應混合物在0℃以飽和NaHCO3溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將所產生的殘渣溶解於甲苯(2.0ml)。將4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg)及三級丁氧化鉀(112mg)加入於溶液，並將混合物在100℃攪拌30分鐘。將混合物以水(2ml)/IPE (2ml)中止反應，並將所產生的固體由EtOH-H2O再結晶而得標題化合物(57.0mg)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.98-1.15(4H,m),2.21-2.32(1H,m),3.85(3H,s),4.99(2H,s),5.96-6.09(2H,m),6.72(1H,s),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.47-7.61(3H,m),7.95(1H,s).
實施例263
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸
1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(500mg)的DMF(5ml)溶液在室溫加入溴酸2-(溴甲基)吡啶(450mg)及碳酸鉀(491mg)，並將混合物攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)精製。將所產生的固體以HCl(4M EtOAc溶液，0.444ml)處理而得標題化合物(232mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 373.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.05(2H,d,J=3.8Hz),1.16(2H,d,J=8.3Hz),2.23-2.32(1H,m),2.58(3H,s),5.29(2H,s),6.07(1H,d,J=2.3Hz),6.30(1H,dd,J=2.4,7.7Hz),7.41-7.53(1H,m),7.62(1H,d,J=7.9Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.85-7.92(1H,m),7.93-8.01(2H,m),8.65(1H,d,J= 4.5Hz),9.00(1H,s).
實施例264
4-((5-氯嘧啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
A)((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)乙腈
將1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(3.0g)，溴乙腈(0.82ml)，碳酸鉀(4.42g)及DMF(10ml)的混合物在80℃攪拌2小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的固體以IPE清洗而得標題化合物(2.39g)的淺黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 321.1.
B)鹽酸2-((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)乙脒(ethanimidamide)
在((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)乙腈(300mg)的MeOH(4ml)溶液加入甲氧化鈉(2.5mg)，並將混合物在室溫攪拌4小時。將NH4Cl(52.6mg)加入於混合物，並將混合物在室溫攪拌隔夜。將溶劑蒸發，並將殘留的固體以IPA-IPE清洗而得標題化合物(368mg)的淡褐色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 338.1.
C)4-((5-氯嘧啶-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將鹽酸2-((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)乙脒(100mg)，2-氯-3-(二甲胺基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-亞胺鎓六氟磷酸鹽(0.82ml)，甲氧化鈉43.3mg)及MeOH(10ml)的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物濃縮，並將殘渣在EtOAc及水之間分配。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(56mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 408.3.
實施例265
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(300mg)，(5-(三氟甲基)-3-噻吩基)甲醇(352mg)及三苯基膦(877mg)的THF(10ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(783mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由IPA-IPE再結晶而得標題化合物(70.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.33(3H,t,J=7.6Hz),2.91(2H,d,J=7.4Hz),3.74(3H,s),5.17(2H,s),6.02(1H,s),6.10(1H,d,J=10.0Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,s), 7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,s),8.06(1H,s).
實施例266
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(80mg)及甲苯(5ml)的混合物在100℃加入三級丁氧化鉀(98mg)，並將混合物在同一溫度攪拌過夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(29.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.14(4H,m),2.27(1H,brs),3.85(3H,s),5.32(2H,s),6.05-6.15(2H,m),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,d,J=7.7Hz),8.33(1H,s).
實施例267
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪
2-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪(1g)的三氟甲基苯(10ml)溶液在室溫加入N-溴琥珀亞醯胺(1.21g)，並將混合物在90℃加熱30分鐘。在混合物加入偶氮雙異丁基腈(0.051g)，並將混合物攪拌7小時。將混合物冷卻，並將溶劑蒸發。 將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(404mg)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.88(2H,s),9.03(1H,s),9.20(1H,s).
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪以類似實施例190的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 442.1.
實施例268
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(50mg)，(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲醇(45.9mg)及三苯基膦(140mg)的THF(5ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(125mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(11.3mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 393.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.94-1.18(4H,m),2.27(1H,brs),2.40(3H,s),3.85(3H,s),5.42(2H,s),6.04(1H,brs), 6.12(1H,d,J=7.4Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,s),7.48-7.55(2H,m),7.61(1H,d,J=7.4Hz).
實施例269
2-(((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1,3-噻唑-4-甲腈
A)2-(乙氧羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸
將2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(10.1g)，3-溴-2-側氧基丙酸(12.7g)及THF(200ml)的混合物在50℃攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，並將所產生的固體懸浮於EtOAc。將沉澱過濾收集而得標題化合物(7.4g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.3.
B)4-氰基-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯
將2-(乙氧羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸(1g)，三乙基胺(2.77ml)，1-羥基苯並三唑-氨錯合物(2.27g)，鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞醯胺(2.86g)及DMF(10ml)的混合物在室溫攪拌隔夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得中間產物醯胺。將中間產物醯胺溶解於THF(10ml)。在0℃將吡啶(0.92ml)及三氟乙酸酐(1.58ml)依序加入於溶液，並將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(0.34g)的白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.42 (2H,q,J=7.0Hz),9.17(1H,s).
C)2-(羥基甲基)-1,3-噻唑-4-甲腈
在4-氰基-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(336mg)的MeOH(10ml)溶液加入NaBH4(140mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於飽和NH4Cl溶液，在真空中濃縮，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(253mg)的黃色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.76(2H,d,J=5.8Hz),6.34(1H,t,J=5.8Hz),8.78(1H,s).
D)2-(((1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-1,3-噻唑-4-甲腈
標題化合物是使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及2-(羥基甲基)-1,3-噻唑-4-甲腈以類似實施例189的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 404.3.
實施例270
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯
將2-(乙氧羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸(2g)，硼烷-THF錯合物(1.0M THF溶液，45.2ml)及THF(50ml)的混合物加熱回流隔夜。之後將MeOH(2.0ml)在同一溫度加入於混合物，將混合物在真空中濃縮至乾涸。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(0.96g)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 188.0.
B)4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯
在4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(960mg)的甲苯溶液(20ml)在0℃加入BAST(1.04ml)。之後攪拌1小時，追加BAST(0.38ml)，並將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入於飽和NaHCO3溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(175mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 190.0.
C)(4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇
在4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(170mg)的MeOH(5ml)溶液加入NaBH4(68mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於飽和NH4Cl溶液，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(114mg)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.72(1H,d,J=5.8Hz),5.29-5.50(1H,m),6.08(1H,t,J=5.8Hz),7.76(1H,d,J=3.5Hz).
D)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]嘧唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)，(4-(氟甲基)噻唑-2-基)甲醇(105mg)，三苯基膦(280mg)及THF(5ml)的懸液加入偶氮二 羧酸雙(2-甲氧乙酯)(250mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時，然後在70℃攪拌2小時。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(4.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 411.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.02-1.14(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.39-5.55(4H,m),6.04-6.10(1H,m),6.14(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=7.7Hz),7.49-7.54(2H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,s).
實施例271
4-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮及(5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲醇以類似實施例259的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 413.1.
實施例272
4-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(5-氯噻唑-2-基)甲醇以類似實施例189的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 401.2.
實施例273
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物使用4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮及(2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基)甲醇以類似實施例266的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 447.3.
實施例274
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(甲基磺醯基)苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(4-(甲基磺醯基)苯基)甲醇以類似實施例189的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 450.1.
實施例275
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)3-(三氟甲基)噻吩
3-碘噻吩(20g)的DMA(300ml)溶液在室溫加入二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(73.2g)，六甲基磷醯胺(68.3g)及CuI(20.0g)，並將混合物在80℃攪拌過夜。之後冷卻至0℃，將混合物緩緩加入於28%NH3溶液，並將混合物以Et2O萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗物料蒸餾而得標題化合物(6.99g， 在760mmHg為130℃)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.41(1H,d,J=5.0Hz),7.77-7.84(1H,m),8.21-8.30(1H,m).
B)(4-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲醇
2,2,6,6-四甲基哌啶(7.79g)的THF(150ml)溶液在-78℃加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，34.5ml)，並將混合物在0℃攪拌10分鐘。將溶液冷卻至-78℃，並攪拌30分鐘。在該溶液費30分鐘加入3-(三氟甲基)噻吩(6.99g)的THF溶液，並將混合物在同一溫度攪拌1小時。將DMF(10.1g)加入於混合物，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物以1M HCl中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以1M HCl及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製。將所產生的殘渣溶解於MeOH(100ml)，並將NaBH4(0.865g)在0℃加入於混合物。之後在室溫攪拌30分鐘，將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NH4Cl溶液及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.79g)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.65(2H,d,J=5.6Hz),5.65(1H,t,J=5.6Hz),7.21(1H,s),8.12(1H,s).
C)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(50mg)的DMA(2ml)溶液 在室溫加入NaH(60%油懸液，18.3mg)，並將混合物攪拌30分鐘。將4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(79mg)加入於混合物，並將混合物在120℃微波照射加熱30分鐘。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製，繼之以由熱EtOAc結晶化而得標題化合物(15.3mg)的淺黃色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 446.3.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.00-1.13(4H,m),2.19-2.32(1H,m),3.85(3H,s),5.39(2H,s),6.03-6.12(2H,m),7.05(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.52(2H,dd,J=2.9,5.2Hz),7.56-7.62(2H,m),8.30-8.35(1H,m)。
實施例276
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)-2-噻吩基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(50mg)的THF(3ml)溶液在室溫加入1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(73.9mg)，偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(129mg)及PPh3(144mg)，並將混合物攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將有機層分離，以飽和NaHCO3溶液及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(10.2mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 434.3.
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.6Hz),3.74(3H,s),5.39(2H,s),6.04-6.12(2H,m),7.07(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.51-7.63(4H,m),8.33(1H,t,J=1.4Hz).
實施例277
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(289mg)，(4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲醇(399mg)及三苯基膦(808mg)的THF(8ml)溶液加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯)(722mg)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(128mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.2.
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg)，環丙基硼酸(10.3mg)，四(三苯基膦)鈀(6.3mg)，碳酸鉀(60.4mg)，DME(1ml)及水(0.3ml)的混合物在150℃微波照射加熱15分鐘。 追加環丙基硼酸(14.1mg)於混合物，並將混合物在150℃再微波照射加熱15分鐘。將反應混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(14.1mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 419.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.81(2H,dd,J=1.8,4.5Hz),0.88-0.96(2H,m),1.01-1.13(4H,m),2.06-2.16(1H,m),2.21-2.32(1H,m),3.85(3H,s),5.39(2H,s),6.03(1H,d,J=2.5Hz),6.11(1H,dd,J=2.6,7.8Hz),7.05(1H,d,J=10.2Hz),7.36(1H,s),7.49-7.55(2H,m),7.60(1H,d,J=7.8Hz).
實施例278
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(五氟乙基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯
將2,2,3,3,3-五氟丙烷醯胺(2g)，勞森試劑(Lawesson’s reagent)(2.98g)及THF(30ml)的混合物加熱回流隔夜。將3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(2.99g)加入，並將混合物在同一溫度加熱隔夜。將混合物倒入於水，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(0.91g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 276.0.
B)2-(全氟乙基)噻唑-4-基)甲醇
2-(全氟乙基)噻唑-4-羧酸乙酯(900mg)的THF(30ml)溶液在0℃分批加入LiBH4(107mg)，並將混合物在0℃攪拌1小時。在溶液加入MeOH(0.198ml)，並將混合物在0℃攪拌30分鐘。將混合物倒入於1M HCl並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(570mg)的無色油狀物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 234.0.
C)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(五氟乙基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將NaH(60%油懸液，51.5mg)在0℃加入於(2-(全氟乙基)噻唑-4-基)甲醇(300mg)的DMA(5ml)溶液。在0℃攪拌30分鐘之後，將4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)吡啶-2(1H)-酮(295mg)加入於反應混合物。將混合物在120℃ N2環境下攪拌1小時。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製，繼之以由EtOH-水結晶化而得標題化合物(25mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 497.1.
實施例279
1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(五氟乙基)-1,3- 噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(2-(全氟乙基)噻唑-4-基)甲醇以類似實施例189的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 485.1.
實施例280
4-((2-氯苄基)氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(2-氯苯基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 406.1.
實施例281
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
標題化合物是由使用1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮及(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)甲醇以類似實施例75的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 452.1.
實施例282
2-(((1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
標題化合物是由使用2-(溴甲基)-5-氟苯甲腈及1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)- 酮以類似實施例190的方式得到。
MS(ESI+)：[M+H]+ 415.3.
實施例283
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-甲醯基-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯
將4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(1.23g)，二氧化錳(5.71g)及THF(25ml)的混合物在50℃加熱隔夜。將無機物料過濾除去，並將濾液在真空中濃縮而得標題化合物(1.11g)的黃色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 186.0.
B)4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯
4-甲醯基-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(1.11g)的甲苯(15ml)溶液在0℃加入BAST(2.21ml)的甲苯溶液(5.0ml)，並將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物在EtOAc及水之間分配，並將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(0.90g)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.02-7.36(1H,m),8.52(1H,s).
C)(4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇
在4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(900mg)的MeOH(15ml)溶液加入NaBH4(329mg)，並將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在飽和NH4Cl溶液及EtOAc之間分 配。將有機層以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，並在真空中濃縮而得標題化合物(703mg)的無色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 4.74(1H,s),6.17(1H,brs),6.84-7.24(1H,m),8.04(1H,s).
D)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將(4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(50mg)，4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)吡啶-2(1H)-酮(69.5mg)，NaH(60%油懸液，12.1mg)及DMA(1ml)的混合物在120℃微波照射加熱2小時。將混合物倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮，並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(17mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 429.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.99-1.15(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.85(3H,s),5.53(2H,s),6.07(1H,d,J=2.6Hz),6.15(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),6.98-7.31(2H,m),7.50-7.56(2H,m),7.63(1H,d,J=7.5Hz),8.24(1H,s).
實施例284
4-((4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
將(4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)甲醇(61.3mg)，1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(50mg)，三苯基膦(146mg)，偶氮二羧酸雙(2-甲氧乙酯) (130mg)及THF(3ml)的混合物在室溫攪拌3小時。將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，在真空中濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(10.1mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 417.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,q,J=7.5Hz),3.74(3H,s),5.53(2H,s),6.07(1H,d,J=2.5Hz),6.16(1H,dd,J=2.4,7.5Hz),6.98-7.29(2H,m),7.55(1H,d,J=1.8Hz),7.62(2H,dd,J=7.9,15.1Hz),8.24(1H,s).
實施例285
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)4-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲醇(169mg)的DMA(5ml)溶液在0℃加入NaH(60%油懸液，34.9mg)。在0℃攪拌30分鐘之後，將4-溴-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮加入於反應混合物，並將混合物在120℃ N2環境下攪拌30分鐘。將反應混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(57.0mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 457.2.
B)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將4-((2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(54mg)，環丙基硼酸(30.4mg)，四(三苯基膦)鈀(6.8mg)，碳酸鉀(65.3mg)，DME(1.5ml)及水(0.5ml)的混合物150℃微波照射加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，倒入於水並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，在MgSO4乾燥，濃縮並以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製。將所產生的固體由EtOH-水再結晶而得標題化合物(12.2mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 419.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.96(2H,dd,J=2,8,4.6Hz),1.03-1.18(6H,m),2.27(1H,s),2.42(1H,t,J=4.5Hz),3.85(3H,s),5.10(2H,s),6.03(1H,d,J=2.6Hz),6.06-6.12(1H,m),7.04(1H,d,J=6.8Hz),7.48-7.53(2H,m),7.54-7.60(2H,m).
實施例286
1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮
將4-(苄氧基)-1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(627mg)，10% Pd/C(193mg)及MeOH(10ml)的混合物在室溫H2環境下攪拌1小時。將觸媒過濾除去，並將濾液在真空中濃縮而得標題化合物(421mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 256.2.
B)1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(200mg)的THF(5ml)懸液在室溫加入(4-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(157mg)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(257mg)及三丁基膦(0.25ml)，並將混合物在50℃攪拌隔夜。冷卻之後，將混合物以NH矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)，繼之以製備型HPLC(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1% TFA))精製。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(129mg)的白色結晶。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.55(3H,s),3.74(3H,s),5.39(2H,s),6.03-6.11(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),7.50-7.63(4H,m),8.33(1H,s).
實施例287
1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
A)2-(二乙氧甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
將2,2-二乙氧乙烷硫醯胺(2g)，溴丙酮酸乙酯(1.61ml)，MS-4A(2g)及EtOH(15ml)的混合物加熱回流1小時。將混合物濃縮，並將殘渣以AcOEt稀釋。將混合物以水及鹽水依序清洗，以MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘 渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(2.5g)的灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.26(6H,t,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),3.60-3.82(4H,m),4.43(2H,q,J=7.1Hz),5.71(1H,s),8.19(1H,s).
B)2-甲醯基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
將2-(二乙氧甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.6g)及1M HCl(12.3ml)的丙酮(100ml)溶液加熱回流5小時。將溶劑以蒸發除去之後，將殘渣以AcOEt稀釋，以飽NaHCO3溶液中和並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(1.0g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 186.0.
C)2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
2-甲醯基噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g)的甲苯溶液(15ml)在0℃加入BAST(2.99ml)的甲苯溶液(5ml)。將混合物在室溫N2環境下攪拌過夜。將混合物以AcOEt稀釋，以飽和NaHCO3溶液中止反應，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(0.81g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 208.0.
D)(2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲醇
2-(二氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(100mg)的MeOH(1ml)溶液在0℃加入NaBH4(36.5mg)，並將混合物在0℃攪拌3 小時。將混合物以飽和NH4Cl溶液中止反應，並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)精製而得標題化合物(44.0mg)的淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.11(1H,t,J=6.0Hz),4.84(2H,d,J=5.8Hz),6.67-6.98(1H,m),7.41(1H,s).
E)1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
(2-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(44mg)及4-氯-1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)吡啶-2(1H)-酮(66.5mg)的甲苯(1ml)懸液在100℃加入三級丁氧化鉀(49.8mg)，並將混合物在100℃乾燥環境(CaCl2管)下攪拌30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製，繼之以由EtOH-水再結晶而得標題化合物(47.7mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 429.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.11-1.17(2H,m),1.21-1.27(2H,m),1.97-2.05(1H,m),3.84(3H,s),5.22(2H,s),6.04-6.12(2H,m),6.71-7.03(1H,m),7.10(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.30-7.37(2H,m),7.59(1H,s),7.70(1H,d,J=8.5Hz).
實施例288
4-((2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
(2-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(39mg)及4-溴-1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)吡啶-2(1H)-酮(52.3mg)的甲苯(1ml)的懸液在100℃加入三級丁氧化鉀(35.3mg)。將混合物在100℃乾燥環境(CaCl2管)下攪拌30分鐘。將混合物以水中止反應並以EtOAc萃取。將有機層分離，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製，繼之以由EtOH-水再結晶而得標題化合物(20.0mg)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 417.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.46(3H,t,J=7.5Hz),2.93(2H,q,J=7.6Hz),3.73(3H,s),5.22(2H,s),6.05-6.13(2H,m),6.72-7.02(1H,m),7.12(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.31-7.38(2H,m),7.59(1H,s),7.78(1H,d,J=8.5Hz).
實施例289
4-(苄氧基)-1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮(21.5g)，6-溴-1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑(16g)，N,N’-二甲基伸乙二胺(7.57ml)及碳酸鉀(29.5g)的DMSO(160ml)懸液加入CuI(13.5g)，並將混合物在90℃氬氣環境下攪拌5小時。冷卻混合物之後，將28% NH3溶液(160ml)及水(160ml)加入。將沉澱過濾收集，以水 及二異丙醚依序清洗，並乾燥而得固體。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc然後EtOAc/MeOH)精製而得標題化合物(14.5g)的灰白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 346.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.62(3H,s),3.72(3H,s),5.06(2H,s),6.03-6.12(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.33-7.47(6H,m),7.73(1H,d,J=8.4Hz).
實施例290
1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
1-(1,2-二甲基-1H-苯並[d]咪唑基-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(100mg)的THF(5ml)懸液在室溫加入(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(78mg)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(128mg)及三丁基膦(0.13ml)，並將混合物在50℃攪拌過夜。冷卻之後，將混合物以NH矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)精製。將同一反應實施，並將產物合併以製備型HPLC(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))精製。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機層分離，在MgSO4乾燥並在真空中濃縮而得標題化合物(129mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 420.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 2.55(3H,s),3.74(3H,s),5.16(2H,s),6.01(1H,d,J=2.5Hz),6.09(1H,dd,J=2.5,7.6Hz),7.06(1H,d,J=6.5Hz),7.52(1H,s),7.58(2H,dd,J =8.0,14.7Hz),7.81(1H,s),8.06(1H,s).
實施例291
鹽酸1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
將1-(2-環丙基-3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(300mg)，(5-氟吡啶-2-基)甲醇(271mg)，1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(807mg)，三丁基膦(0.752ml)及THF(20ml)的混合物在60℃加熱3小時。將混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水依序清洗，在MgSO4乾燥，並濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)，繼之以製備型HPLC(C18，移動相：H2O/CH3CN(含0.1%TFA))精製。將所要的部分以飽和NaHCO3溶液中和，並以EtOAc萃取。將所產生的固體溶解於EtOAc(1ml)及THF(1ml)，並將HCl(4M EtOAc溶液，0.144ml)加入。將混合物在室溫攪拌1小時。將所產生的沉澱過濾收集，並以EtOAc清洗而得標題化合物(88mg)的白色固體。
MS(ESI+)：[M+H]+ 390.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.96-1.05(2H,m),1.09-1.18(2H,m),2.20-2.31(1H,m),2.57(3H,s),5.25(2H,s),6.07(1H,d,J=2.5Hz),6.28(1H,dd,J=2.7,7.6Hz),7.62-7.73(2H,m),7.78-7.90(3H,m),8.63(1H,d,J=2.9Hz),8.93(1H,brs).
製劑例1
上述的(1)至(6)是根據慣用的方法混合並將混合物以打錠機打錠而得錠劑。
製劑例2(膠囊劑的製造)
將(1)，(2)，(3)及(4)混合物而填入於明膠膠囊。
試驗例1
使用結合分析法決定供試化合物對人的MCH受體1(MCHR1)競爭性抑制活性
1.膜部分的製作
使用在WO01/82925說明的人的MCHR1(=SLC-1受體)-表現CHO細胞株57，以下面的方法製作MCHR1-表現CHO細胞膜部分。
在以5mM EDTA(伸乙二胺四乙酸)補充的磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)分別懸浮人MCHR1-表現CHO細胞(1×108細胞)並離心。將均質緩衝劑(10ml，10mM NaHCO3，5mM EDTA，pH 7.5，0.5mM PMSF(苯基甲基磺醯基氟化物)，20mg/l亮抑蛋白酶肽(Leupeptin)，4Mg/l E-64,1mg/l抑肽素A(pepstatin A)加入於細胞小塊，並使用Polytron均質機，將混合物均質化。將在400×g下離心10分鐘之後得到的上 澄液再在100,000×g下離心1小時而得膜部分的沉澱。將沉澱懸浮於2ml的分析緩衝劑[20mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM EDTA，0.5mM PMSF，20mg/l亮抑蛋白酶肽，4Mg/l E-64，1mg/l抑肽素A]。將膜部分懸浮於分析緩衝劑成為蛋白質濃度2mg/ml，並在調劑之後，在-80℃保存並在的使用時當場解凍而使用。
2.結合分析
供試化合物的MCHR1配位子結合抑制活性決定法如下。
將MCHR1-表現CHO細胞膜部分(173μl)以分析緩衝劑稀釋分加於96孔聚丙烯盤(3363，康寧)。將DMSO溶液(2μl)，33μM冷MCH(1-19)以DMSO稀釋溶液(2μl)，或供試化合物溶液以DMSO溶液稀釋至各種濃度(2μl)而加入，並最後，將[125I]-MCH(4-19)以分析緩衝劑稀釋(下面，有時有時稱為「熱MCH」，25μl)加入於各孔。將混合物在室溫攪拌反應1小時，並盤設置於FilterMate Harvester(PerkinElmer)。使用預先設置的以聚乙烯亞胺處理的玻璃過濾盤(GF/C，PerkinElmer)，將盤吸引過濾並以清洗緩衝劑(50mM Tris-HCl緩衝劑pH 7.5)清洗3次。將玻璃過濾盤乾燥，將MicroScinti0(PerkinElmer)加入25μl/孔，並將所產生的放射活性以TopCount液體閃爍計數器(PerkinElmer)測定。供試化合物的結合抑制率是以下面的公式計算。結合抑制率(%)=100-(加入供試化合物及熱MCH的放射活性-加入冷MCH及熱MCH溶液的放射活性)/(加入DMSO 溶液及熱MCH的放射活性-加入冷MCH及熱MCH溶液的放射活性)×100
使用人MCHR1-表現CHO細胞測定供試化合物的結合抑制率(%)(0.1μM)如在第2表所示。
由第2表可以明白，本發明化合物有優異的MCH受體1競爭性抑制活性。
試驗例2
使用Ca2+移動化分析測定供試化合物的MCH受體1拮抗性活性
使用以人類MCHR1基因導入表現載體質體而在動物細胞表現，將人類MCHR1基因以Lipofectamine LTX(Invitrogen)導入於CHO細胞(CHO dhfr-)。將細胞在培養選 擇性MEM α培養基[445ml的無核酸MEM α培養基並加有5ml盤尼西林-鏈黴素(Invitrogen)及50ml的透析過的胎牛血清]。選擇在選擇性培養基上生長的純株24純系其為人類MCHR1基因-表現CHO細胞的候選者。在這些純系中，經由Ca2+移動化分析選擇4號株，該株表現對於加入25nM配位子MCH(4-19)的刺激，Ca2+的濃度的變化反應最大。在下面的試驗中，使用此人類MCHR1-表現CHO細胞(4號株)。使用綜合分配功能螢光計(integrated dispensing function flurometer)(CellLux，PerkinElmer)於Ca2+移動化分析。將CHO細胞以20000細胞/孔的密度播種於有黑色壁及透明孔底的96孔盤(type 3904，康寧)，並培養在5% CO2，37℃孵育器約24小時。除去培養基，並將細胞以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)清洗。將Ca2+指示染料試劑(DOJINDO LABORAORIES，Ca screening no-wash kit Fluo4)以100μl/孔加入，並在5% CO2，37℃的孵育器中使染料滲透於細胞30分鐘。將盤設置於讀盤器(plate reader)。首先，將供試化合物溶液以分析緩衝劑[10mM HEPES(pH 7.4)，1×分析緩衝劑含有0.1% BSA(DOJINDO LABORAORIES，連接於Ca screening no-wash kit Fluo4)]或DMSO溶液稀釋而每孔加入50μl，繼而將配位子MCH(4-19)胜肽(最後濃度2nM)以分析緩衝劑或DMSO稀釋而每孔加入50μl，在其間每隔2秒鐘間隔測定細胞間螢光的變化。供試化合物的拮抗劑活性性是以下面的公式計算並做為抑制率(%)表示。其中由加入配位子MCH(4-19)胜肽刺激所產生的細胞內螢光活性做 為100%而只有加入DMSO溶液的孔的細胞內螢光活性則做為0%。
抑制率(%)=100-[加入供試化合物及MCH(4-19)胜肽溶液的螢光活性-只加入DMSO溶液的螢光活性]/[加入DMSO溶液及MCH(4-19)胜肽溶液的螢光活性-只加入DMSO溶液的螢光活性]×100
人MCHR1-表現CHO細胞(4號株)的拮抗劑活性以供試化合物(0.1μM)的抑制率(%)測定的結果示於下面第3表。
由第3表可明白，本發明化合物有優異的MCH受體1拮抗劑活性。
試驗例3
使用雄性飲食引起的肥胖F344/Jcl大鼠評估食慾抑制效果
使用從5週齡起餵食高脂肪飼料(D12451：Research Diets公司)的雄性飼料引起的肥胖F344/Jcl大鼠(44至50週齡)。從試驗開始起，每隻大鼠單獨飼養，餵食粉質高脂肪飼料(D12451M：Research Diets公司)，並馴化於經口以自來水施用。試驗開始前一夜起至次日早上測定食物攝取量，將大鼠根據前一日的食物攝取量及體重分組。從試驗開始日的夜晚及次日，對照組經口餵食0.5%甲基纖維素溶液，而化合物餵食組則經口將供試化合物的0.5%甲基纖維素的懸液(5mg/ml)餵食2ml/kg(對照組及化合物餵食組均為每組6隻)。測定從開始餵食起2日的食物攝取量。計算各化合物餵食組對對照組的食物攝取抑制率。結果示於第4表。
由第4表可明白，本發明化合物有抑制食慾效果。
試驗例4
HERG抑制活性的評估
MEM培養基，MEM非必需胺基酸溶液，丙酮酸鈉溶液及G418硫酸鹽溶液(Geneticin)是由Invitrogen Corporation(Carlsbad，CA)購入。牛血清白蛋白(BSA，無脂肪酸)是和光純藥工業公司(大阪，日本)的產品。胎牛血清(FCS)是Trau Scientific Ltd.(Melbourne，Australia)的產品。
做為HERG-表現細胞的HERG.T.HEK，是使用由Wisconsin ALUMNI Research Foundation得到的細胞。HERG.T.HEK是在37℃、5% CO2存在下使用含有10% FCS，1mM MEM非必需胺基酸，1mM丙酮酸鈉及500μg/ml Geneticin的MEM培養基維持並繼代。
將長滿80至90%的細胞收集以胰蛋白酶處理並鋪在IVF(Falcon，Franklin Lakes，NJ)。2至3小時之後，細胞附着在填充電極內液(7mM NaCl，130mM KCl，1mM MgCl2，5mM HEPES，5mM EGTA，5mM ATP-Na：pH 7.2)的玻璃電極(電阻值2至3MΩ)，灌注以細胞外液(137mM NaCl，4MM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，10mM HEPES，11mM dextrose：pH 7.4)，使用膜片鉗放大器(patch clamp amplifier)AXOPATCH 200B(Axon instruments，Foster City，CA)，而構成全細胞組態並以電壓鉗技術(voltage clamp protocol)執行刺激(細胞鉗制電位(holding potential)-75mV，原電壓(primary voltage)10mV：0.5sec，次電壓 (secondary voltage)-40mV：0.5sec，刺激頻率10sec)。施加初步刺激並在電流波形穩定後測定HERG電流值(峰尾電流)。
加入供試化合物下的HERG電流的測定，是首先將細胞以細胞外液灌注，當波形穩定時，將細胞以含有10μM的供試化合物的細胞外液灌注。當電流波形穩定時在各別的灌注條件下，測定HERG電流。
供試化合物的HERG電流抑制率(%)是以無加入供試化合物的HERG電流值做為100%而計算。結果示於第5表。
由第5表可明白，本發明化合物表現低的HERG抑制活性，並確認為低毒性。
試驗例5
PLsis誘發潛力的評估
DMEM培養基，L-麩醯胺，盤尼西林-鏈黴素，丙酮酸，及N-(7-硝苄基-2-氧雜-1,3-二唑-4-基)-1,2-十六醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺三乙基銨鹽(NBD-PE)是由Invitrogen Corporation購入。牛血清白蛋白(BSA)，是使用Thermo Trace Ltd.(Melbourne，Australia)的產品，胺碘酮(Amiodarone)，是使用ICN(Costa Mesa，CA)的產品。供試化合物是以10mM DMSO溶液使用。
將FBS加入至最後對以L-麩醯胺，丙酮酸及盤尼西林-鏈黴素補充的DMEM培養基的5vol%的濃度而用於試驗。培養是使用在37℃ 5%二氧化碳氣體/95%空氣做為氣相的CO2孵育器執行。HepG2細胞是以50×104細胞/ml懸浮於培養基，以50μl/孔鋪於96孔盤並預先培養24小時。預先培養之後，將培養基除去，以50μl/孔加入含有60μM NBD-PE培養基，並將含有0.6μM或20μM供試化合物的培養基各以50μl/孔加入於HepG2細胞，而將細胞培養24小時。將胺碘酮(Amiodarone)以最後濃度10μM做為正面對照使用。
曝露於供試化合物至24小時之後，以螢光光度計測定細胞吸收NBD-PE的螢光強度(Ex.485nm，Em.538nm)。將加入0μM供試化合物溶液的測定值做為空白而扣除，計算對以加入10μM胺碘酮(Amiodarone)的測定值的相對值，而得到供試化合物每單位濃度的最大值做為磷脂質病(PLsis)誘發潛力。結果示於第6表。
由第6表可以明白，本發明化合物表現低的PLsis誘發潛力，並確認為低毒性。
工業上應用的可能性
化合物(I)具有黑色素聚集荷爾蒙(MCH)受體拮抗劑作用，並且是低毒性。因而，該化合物作為食慾抑制劑及肥胖症等的預防或治療藥劑的可用性很高。
本申請案是基於在日本提出的國際專利申請No.PCT/JP2013/051017號，其內容經由參照完全併入於本案中。

Claims (21)

  1. 一種下式(I)代表的化合物或其鹽： 其中Ar是可經取代的芳族環基；X1是CR4或N；X2及X3是各獨立為CH或N；Y1及Y2之一者是C，而另一者是N；L1是O，S(O)m1，NR5A或CR5BR5C；L2是O，S(O)m2，NR6A或CR6BR6C；其中L1及L2之至少1者是CR5BR5C或CR6BR6C；R1是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的C1-6烷氧基；R2是鹵原子，可經取代的C1-6烷基或可經取代的環基；R3是(1)氫原子，(2)鹵原子，(3)氰基，(4)可經由鹵原子、氰基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C3-10環烷基、可經取代的芳族環基、-CO-R7A及-S(O)n1-R7B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(5)可經由鹵原子、氰基、可經取代的C1-6烷氧基、可經取代的C3-10環烷基、可經取代的芳族環基、-CO-R8A及-S(O)n2-R8B選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，(6)可經取代的C2-6烯基，(7)可經取代的環基，或(8)-CO-R9； R4是氫原子，鹵原子，可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的C1-6烷氧基；R5A及R6A是各獨立為氫原子或可經取代的烴基；R5B，R5C，R6B及R6C是各獨立為氫原子或取代基；其中R5B及R6B可以與相鄰的碳原子可以共同形成可經取代的環，或R5B及Ar的取代基可以結合而形成可經取代的環；R7A，R7B，R8A，R8B及R9是各獨立為可經取代的C1-6烷基，可經取代的C3-10環烷基或可經取代的胺基；及m1，m2，n1及n2是各獨立為0至2的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中X1，X2及X3是CH。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中L1是CH2；及L2是O。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R1是氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中Ar是可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的苯基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中Ar是噻吩基或噻唑基，各分別可經由下列者選擇的1至3個取代基取代： (1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中Y1是C，及Y2是N。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R2是C1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R3是(1)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，及(c)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基，或(2)可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的C3-10環烷基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)可經由鹵原子及羥基選擇的1至3個取代基取代的C1-6烷基，(d)胺甲醯基，(e)C1-6烷氧基，(f)側氧基，(g)羥基， (h)C1-6烷氧基-羰基，及(i)羧基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R3是C1-6烷基或C3-6環烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中Ar是可經由下列者選擇的1至3個取代基取代的苯基：(1)鹵原子，(2)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷基，及(3)可經1至3個鹵原子取代的C1-6烷氧基；X1，X2及X3是CH；Y1是C，Y2是N；L1是CH2；L2是O；R1是氫原子；R2是C1-6烷基；及R3是C1-6烷基或C3-6環烷基。
  12. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮。
  13. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為1-(2-乙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮。
  14. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為1-(2-環丙基-1-甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶 -2(1H)-酮。
  15. 一種化合物或其鹽，其中該化合物為1-(1,2-二甲基-1H-苯並咪唑-6-基)-4-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2(1H)-酮。
  16. 一種醫藥，係含有如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥，其係黑色素聚集荷爾蒙拮抗劑。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥，其係食慾抑制劑。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥，其係肥胖症預防或治療劑。
  20. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽的用途，其係用於製造肥胖症的預防或治療劑。
  21. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽的用途，其係用於製造食慾抑制劑。
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