CN109890814A - 包含苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物或苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物的化合物及其作为g蛋白偶联受体119的激动剂的方法/用途 - Google Patents

包含苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物或苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物的化合物及其作为g蛋白偶联受体119的激动剂的方法/用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了包含苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3‑氧化物和苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3‑二氧化物的化合物，以及与其相关的用途/方法，包括治疗与GPR119调节异常相关的疾病和病症、2型糖尿病和相关的代谢障碍。

Description

包含苯并[D][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[D][1,3]氧硫杂环戊 烯3-氧化物或苯并[D][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物的化 合物及其作为G蛋白偶联受体119的激动剂的方法/用途
技术领域
本发明涉及苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物和相关的化合物以及包括这些化合物的药物组合物，以及其相关的用途和方法。
背景技术
胰岛素是由胰腺产生的调节血糖的激素。糖尿病是当胰腺不能产生足够的胰岛素时或者当身体不能有效地使用它产生的胰岛素时而发生的慢性疾病。高血糖症，或血糖升高，是不受控制的糖尿病的常见症状，且随着时间的推移会对许多身体的系统，尤其是神经和血管造成严重损害。据估计，全球18岁以上的成年人中糖尿病的患病率超过9％，相当于在过去十年中增长约2倍。糖尿病有三种类型：1型又称为胰岛素依赖型或青少年型，需要每天给药胰岛素。2型糖尿病(T2DM)又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是身体不能有效利用或调节胰岛素的结果。妊娠期糖尿病是在怀孕期间发生的血糖值高于正常值但低于糖尿病的那些特征值的病症。糖尿病会增加心力衰竭、中风、足部神经病变、视网膜病变的风险，其是失明和肾衰竭的重要原因。
用于T2DM的几种疗法已经在患者中使用并包括：1)降血糖效应物，诸如二甲双胍，其减少由肝脏产生的葡萄糖；2)胰岛素或胰岛素促分泌素，诸如磺脲类，其增加从胰腺β-细胞产生的胰岛素；3)过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的激活剂，诸如噻唑烷二酮，其增强胰岛素的作用；4)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其干扰肠葡萄糖产生；5)胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，6)钠葡萄糖转运体2抑制剂(SGLT2)和7)二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂(DeFronzo,R.A.et al.Diabetes Spectrum 2014,27,100-112)。其他正在研究的潜在疗法包括胰高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶激活剂、果糖-1,6-二磷酸酯酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、胆汁酸法尼酯X受体激活剂和AMPK激活剂(Vangaveti,V.etal.Ther.Adv.Endocrin.Metabol.2010,1,165-175)、G蛋白偶联受体139和142以及生长抑素受体3拮抗剂。然而，存在与目前可用的治疗相关的缺陷，包括水肿、体重增加、低血糖发作以及相对高频率的胃肠道副作用。小分子DPP-4抑制剂通过抑制内源性GLP-1的降解来增强葡萄糖依赖性胰岛素释放。
G蛋白偶联受体119(GPR119)是A型(视紫红质型)孤儿GPCR，在人类基因组中没有紧密相关的一级序列(Shah,U.et al.Vitam.Horm.,2010,84,415-448)。它在肠中的L-细胞和K-细胞以及胰腺和胎肝中的β细胞上表达。已经在几种脊椎动物物种中鉴定出了GPR119同源物，包括啮齿动物(大鼠、老鼠和仓鼠)、黑猩猩、恒河猴、牛和狗(Davey,J.Exp.Opin.Ther.Targ.2004,8,165-170)。细胞中GPR119的高水平表达通过激活腺苷酸环化酶导致细胞内cAMP水平升高(Chu,Z.L.et al.Endocrin.2007,148,2601-2609)，表明这种受体与Gαs有效地偶联。GPR119刺激几种关键分子的释放：1)GIP，肠内主要的促胰岛素激素，主要产生于十二指肠K细胞，2)GLP-1和3)至少一种其他L-细胞肽、肽YY(3-36)(PYY)(Chu,Z.L.et al.Endocrin.2008,149,2038-2047)。
这些发现证实了GPR119受体作为用于激动剂开发的生物靶标，有潜力被用作治疗T2DM、肥胖和代谢综合症的疗法。已经公开了作为强效激动剂的许多药剂(Ritter,K.etal.J.Med.Chem.2016,59,3579-3592)，在啮齿动物中有活性，包括APD668、APD597(WO05121121)(Semple,G.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,1750-1755)、PSN-821(Fyfe,M.WO2009050522)、HD047703(Kim,S.et al.Biomol.Ther.2014,22,400-405)、AS1669058(Oshima,H.et al.Life Sci.2013,92,167-173)、AS1535907(Yoshida,S.etal.Diabetes,Obesity Metabol.2011,13,34-41)。
包含激动剂的砜包括GSK-1292263(Zhu et al.Eur.J.Med.Chem.2011,46,2901-2907)和BMS-903452(Wacker,D.A.et al.J.Med.Chem.2014,57,7499-7508)。
MBX-2982是包含GPR激动剂缺乏砜官能团的四唑(Jones,R.M.et al.ExpertOpin.Ther.Pat.2009,19,1339-1359)。
俄国专利申请RU2576037C1公开了取代的1,3-苯并氧硫杂环戊烯作为GPR119受体激动剂，其中，R是H、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、选自基团C1-C5烷基(C＝O)和苯基(C＝O)的酰基、取代的杂芳基(代表有两个氮原子的单环芳香族基团，其被卤素原子或(C1-C5)烷基取代)、(C1-C3)烷基磺酰基、苯基磺酰基；R1、R2、R3、R4表示氢或同时选自卤素、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基磺酰基和氰基基团的一种或两种取代基。
迄今为止，与GPR119的调节异常相关的疾病和病症诸如T2DM、糖尿病介导的疾病和病症以及代谢障碍仍然是主要的健康问题。目前明确地需要确定能够调节GPR119活性的额外的化合物，以及对于治疗与GPR119的调节异常相关的疾病和病症诸如T2DM、糖尿病介导的疾病和病症以及代谢障碍在治疗上有用的化合物。
发明内容
本发明的各种实施方式涉及式(A-I)的化合物：
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前体药物及复合物，其中：
X1选自由O和SO2组成的组；
X2选自由O和SO2组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是SO2时，X2不是SO2；
当X2是SO2时，X1不是SO2；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基、组成的组；
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基、C3-7支链烷基和组成的组；
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7；
任选地条件是该化合物不包括具有式(A-1a)的任何化合物
其中：
R15是：氢；C1-C5烷基；卤素取代的C1-C5烷基；选自基团C1-C5烷基(C＝O)和苯基(C＝O)的酰基；取代的杂芳基，代表被卤素或(C1-C5)烷基取代的有两个氮原子的单环芳香族基团；(C1-C3)烷基磺酰基；或苯基磺酰基；以及
R16a、R16b、R16c和R16d是氢或同时选自卤素、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基或氰基的一种或两种取代基。
在一些实施方式中，X3选自由CF和N组成的组。
本发明的化合物包括具有式(A-II)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-IX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-X)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的各种实施方式涉及组合物，包括：有效量的本文所限定的一种或多种化合物和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物和抗糖尿病剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物、抗糖尿病剂和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物和用于酪氨酸激酶介导的疾病或病症的治疗。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物，用于酪氨酸激酶介导的疾病或病症的治疗和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及用于治疗或预防糖尿病介导的疾病或病症，诸如2型糖尿病以及其它疾病和相关代谢障碍和病症(与GPR119调节异常相关)的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所限定的某些化合物(一种或多种)或组合物(一种或多种)。
本发明的各种实施方式涉及本文所限定的某些化合物(一种或多种)在用于调节GPR119受体活性(例如作为激动剂，无论是作为完全激动剂还是作为部分激动剂)的体外测定中的用途。本发明的各种实施方式涉及本文所限定的某些化合物(一种或多种)在用于调节GPR119受体活性(例如作为激动剂，无论是作为完全激动剂还是作为部分激动剂)的体内测定中的用途。
本发明的各种实施方式涉及式(B-I)的化合物：
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前体药物及复合物，其中：
X1选自由O、S和SO组成的组；
X2选自由O、S和SO组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是S时，X2不是S；
当X2是S时，X1不是S；
当X1是SO时，X2不是SO；
当X2是SO时，X1不是SO；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基和组成的组；
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、 组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基、C3-7支链烷基和组成的组；
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7。
在一些实施方式中，X3选自由CF和N组成的组。
本发明的化合物包括具有式(B-II)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-IX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-X)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVII)的化合物：
包括水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及其复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的各种实施方式涉及组合物，包括：有效量的本文所限定的一种或多种化合物和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物和抗糖尿病剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物、抗糖尿病剂和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物和用于酪氨酸激酶介导的疾病或病症的治疗。
本发明的各种实施方式涉及有效量的本文所限定的一种或多种化合物，用于酪氨酸激酶介导的疾病或病症的治疗和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及用于治疗或预防由GPR119活性的调节异常导致的疾病和病症，诸如2型糖尿病、糖尿病介导的疾病或病症和代谢障碍的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所限定的某些化合物(一种或多种)或组合物(一种或多种)。
本发明的各种实施方式涉及用于治疗或预防由GPR119活性的调节异常导致的疾病和病症，诸如2型糖尿病、糖尿病介导的疾病或病症和代谢障碍的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所限定的某些化合物(一种或多种)或组合物(一种或多种)和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及用于治疗或预防与GPR119活性的调节异常相关的疾病和病症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所限定的化合物(一种或多种)或组合物(一种或多种)。
本发明的各种实施方式涉及用于治疗或预防与GPR119活性的调节异常相关的疾病和病症的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的本文所限定的化合物(一种或多种)或组合物(一种或多种)和赋形剂。
本发明的各种实施方式涉及本文所限定的某些化合物(一种或多种)在用于调节GPR119受体活性(例如作为激动剂，无论是作为完全激动剂还是作为部分激动剂)的体外测定中的用途。本发明的各种实施方式涉及本文所限定的某些化合物(一种或多种)在用于调节GPR119受体活性(例如作为激动剂，无论是作为完全激动剂还是作为部分激动剂)的体内测定中的用途。
具体实施方式
本发明的某些新型苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物、苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物和相关的化合物是GPR119受体的激动剂(无论作为完全激动剂还是部分激动剂)。因此，这些化合物中的某些能够治疗和/或预防与GPR119调节异常相关的疾病，例如2型糖尿病以及其它疾病和相关代谢障碍和病症(与GPR119调节异常相关)。本发明的某些GPR119活性调节剂(部分或完全激动剂)能够治疗和预防与GPR119活性的调节异常相关的疾病，例如2型糖尿病、糖尿病介导的疾病或病症以及代谢障碍。此外，不希望受到理论的限制，据信本公开的某些化合物可以改善、减轻由GPR119调节异常引起的疾病或病症，或者使其得到控制。
在整个说明书中，当描述组合物为具有、包括或包含特定组分时，或描述方法为具有、包括或包含特定方法步骤时，则认为本教导的组合物也基本上组成为或组成为所列组分，且本教导的方法也基本上组成为或组成为所列方法步骤。
在本申请中，当称元素或组分包括在所列元素或组分的列表中和/或选自其中时，应理解为该元素或组分可以是所列元素或组分中的任何一种，且可以选自由两种或多种所列元素或组分组成的组。
除非另有明确说明，否则本文使用的单数形式包括复数形式(反之亦然)。此外，除非另有明确说明，否则当在数值之前使用术语“约”时，本教导也包括特定的数值本身。
应当理解，只要本教导仍是可操作的，则步骤的顺序或进行某些操作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或多个步骤或操作。
除非另有规定，否则“某些实施方式”、“各种实施方式”、“实施方式”和类似的术语包括该实施方式单独或与本文所述的任何其他一种或多种实施方式结合来描述的特定的特征(一个或多个)，无论其他实施方式是否被直接或间接地引用，且不论该特征或实施方式是否在化合物、方法、产品、用途、组合物等等的上下文中描述。
如本文所用，术语“卤素”意为氯、溴、氟和碘。
如本文所用，除非另外指出，否则“烷基”和/或“脂肪族”无论单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至20个碳原子或在此范围内的任何数目例如1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链碳链。指定数目的碳原子(例如C1-6)应分别是指烷基部分或较大的包含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子的数目。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。烷基基团可以任选地被取代。取代的烷基基团的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等等。在有多个烷基基团的取代基中，诸如(C1-6烷基)2氨基，烷基基团可以是相同的或不同的。
如本文所用，术语“烯基”和“炔基”基团，无论单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有2个或更多个，优选地2至20个碳原子的直链或支链碳链，其中烯基链在链中有至少一个双键，且炔基链在链中有至少一个三键。烯基和炔基基团可以任选地被取代。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(又称2-甲基乙烯基)、异丙烯基(又称2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等等。取代的烯基基团的非限制性实例包括2-氯乙烯基(又称2-氯乙烯基)、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等等。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(又称炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基基团的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等等。
如本文所用，“环烷基”无论单独使用或作为另一基团的部分使用均是指非芳香族含碳环，包括环化烷基、烯基和炔基基团，例如，具有3至14个环碳原子，优选地3至7个或3至6个环碳原子，或甚至3至4个环碳原子，且任选地包含一个或多个(例如1、2或3个)双键或三键。环烷基基团可以是单环的(例如环己基)或多环的(例如包含稠环、桥环和/或螺环体系)，其中碳原子位于环系之内或之外。环烷基基团的任何合适的环位置都可以共价地连接到所限定的化学结构上。环烷基环可以任选地被取代。环烷基基团的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基；双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-氟烯基。术语“环烷基”还包括是双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]]十一碳烷基。
“卤代烷基”是指被1个或更多个卤素取代的具有特定数量碳原子的包括支链和直链两者的饱和脂肪族烃基团。卤代烷基基团包括全卤代烷基基团，其中烷基基团的所有氢原子都被卤素取代(例如-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基基团可以任选地被除卤素之外的一个或多个取代基取代。卤代烷基基团的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基基团。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基基团如上限定。烷氧基基团可以任选地被取代。术语C3-C6环烷氧基是指包含3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基基团可以任选地被取代。
本文将单独使用或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”限定为6个碳成员的不饱和芳香族单环环或10至14个碳成员的不饱和芳香族多环环。芳基环可以是例如苯环或萘环，每个均任选地被能够取代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代。芳基基团的非限制性实例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-苯腈、2,6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基4,5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基基团还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环稠合的苯环或萘环(例如，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)，其可以在芳香族和/或饱和或部分饱和的环的一个或多个碳原子处被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基基团如本文中所限定。本发明的芳烷基基团可任选地被取代。芳基烷基基团的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等等。
术语“杂环的”和/或“杂环”和/或“杂环基”，无论单独使用或作为另一基团的部分使用，在本文中均限定为具有3至20个原子的一个或多个环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，此外其中包括杂原子的环是非芳香族的。在包括2个或更多个稠环的杂环基团中，承载非杂原子的环可以是芳基(例如二氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3至14个环原子，其中1至5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单个环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶基、吖丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、海因基(乙内酰脲基)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烯基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”，无论单独使用或作为另一基团的部分使用，在本文中均限定为具有5至20个原子的一个或多个环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，另外其中包括杂原子的至少一个环是非芳香族的。在包括2个或更多个稠环的杂芳基基团中，承载非杂原子的环可以是碳环(例如6,7-二氢-5H-环戊烯并嘧啶)或芳基(例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基基团具有5至14个环原子，且包含1至5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基基团可以被取代。包含单个环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。包含2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上所述杂芳基基团的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1至5个碳环原子和至少一个额外的环原子，该额外的环原子独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子(优选地1至4个为杂原子的额外的环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，否则当两个取代基在一起形成具有指定数目的环原子的环时(例如，R2和R3与氮(N)连接一起形成具有3至7个环成员的环)，该环可以具有碳原子和任选地一个或多个(例如1至3个)额外的杂原子，该额外的杂原子独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)。环可以是饱和的或部分饱和的，且可以任选地被取代。
出于本发明的目的，包括单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等等将被认为属于对应于包含该杂原子的环的环族。例如，1,2,3,4-四氢喹啉，具有式：
出于本发明的目的被认为是杂环单元。6,7-二氢-5H-环戊烯并嘧啶，具有式：
出于本发明的目的被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳环两者中均包含杂原子时，芳环将占主导并决定该环所属的类别类型。例如，1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶，具有式：
出于本发明的目的被认为是杂芳基单元。
每当术语或它们的前缀词根之一出现在取代基的名称中时，该名称应被解释为包括本文规定的那些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根之一出现在取代基的名称中时(例如，芳基烷基、烷基氨基)，该名称应被解释为包括上述对“烷基”和“芳基”的那些限制。
在整个说明书中使用术语“取代的”。术语“取代的”在本文被限定为无环或环部分，其具有的一个或多个氢原子被一个取代基或几个(例如，1至10个)取代基取代，如下文限定。取代基能够一次取代单个部分的一个或两个氢原子。此外，这些取代基可以取代相邻两个碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。例如，需要取代单个氢原子的取代单元包括卤素、羟基等。取代两个氢原子包括羰基、肟基等。从相邻碳原子上的两个氢原子取代包括环氧基等。术语“取代的”在本说明书中通篇使用，表明可以有一个或多个氢原子被取代基取代的部分。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子都可以被取代。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳香环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基；3-胍基丙基是取代的C3烷基；以及2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文限定的各种基团，例如本文限定的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基基团，无论单独使用还是作为另一基团的部分使用，都可以任选地被取代。任选地取代的基团将这样表示。
以下是可以取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(A-I))、–CN、–NO2、氧代(＝O)、–OR15、–SR15、–N(R15)2、–NR15C(O)R15、–SO2R15、–SO2OR15、–SO2N(R15)2、–C(O)R15、–C(O)OR15、–C(O)N(R15)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中，烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基基团中的每一个都任选地被独立地选自卤素、-CN、-NO2、氧代和R15的1-10个(例如1-6个或1-4个)基团取代；其中R15在每次出现时独立地为氢、–OR16、–SR16、–C(O)R16、–C(O)OR16、–C(O)N(R16)2、–SO2R16、S(O)2OR16、–N(R16)2、–NR16C(O)R16、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R15单元与它们所结合的原子(一个或多个)一起形成任选地取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3至7个环原子；其中R16在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R16单元与它们所结合的原子(一个或多个)一起形成任选地取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选地具有3至7个环原子。
在一些实施方式中，取代基选自
i)–OR17；例如–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R17；例如–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR17；例如–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R17)2；例如–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R17)2；例如–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X是卤素，m为0至2，e+g＝3；例如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R17；例如–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R17)C(O)R17；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；和
xv)杂芳基。
其中，每个R17独立地为氢、任选地取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选地取代的C1-C4直链或支链烷基)、或任选地取代的C3-C6环烷基(例如，任选地取代的C3-C4环烷基)；或者两个R17单元可以一起形成包括3-7个环原子的环。在某些方面，每个R17独立地为氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
在本说明书中的各处，化合物的取代基以组或范围公开。具体旨在该描述包括这样的组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组成(组合物)”同等地代表本文所述公开的化合物，包括所有的对映体形式、非对映体形式、盐等，且术语“化合物”、“类似物”和“物质的组成(组合物)”在本说明书中通篇可互换地使用。
本文所述的化合物可以包含不对称原子(也被称为手性中心)，且化合物中的一些可以包含一个或多个不对称原子或中心，从而可以产生光学异构体(对映体)和非对映体。本文公开的本教导和化合物包括这样的对映体和非对映体，以及外消旋的和拆分的对映体纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其他混合物及其药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员熟知的标准过程以纯形式获得，这些标准过程包括但不限于非对映盐形成、动力学拆分和不对称合成。本教导还包括含有烯基部分(例如烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应理解的是，本教导包括所有可能的位置异构体及其混合物，其可以通过本领域技术人员熟知的标准分离过程以纯形式获得，且包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
具有酸性部分的本教导的化合物的药学上可接受的盐，可以使用有机和无机碱来形成。单阴离子盐和多阴离子盐两者都被考虑，取决于可用于去质子化的酸性氢的数量。用碱形成的合适的盐包括金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；铵盐和有机胺盐，诸如用吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如单-、二-或三乙醇胺)形成的盐。无机碱的具体的非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可以形成内盐。类似地，当本文公开的化合物包含碱性部分时，可以使用有机酸和无机酸来形成盐。例如，盐可以由以下酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、酞酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其他已知的药学上可接受的酸。
当任何变量在任何成分或任何化学式中出现多于一次时，其在每次出现中的限定独立于其在每次其他出现中的限定(例如，在N(R16)2中，每个R16可能与其它相同或不同)。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。
如本文所用，术语“治疗”、“进行治疗”和“治疗”，是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解病人疑似患有的病症。
如本文所用，“治疗有效的”和“有效剂量”是指引起期望的生物活性或效果的物质或量。
除非另有注明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，且是指哺乳动物诸如人类患者和非人灵长类动物，以及实验动物诸如兔、大鼠和小鼠以及其他动物。因此，如本文所用，术语“受试者”或“患者”意为可以向其给药本发明的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施方式中，为了确定用于根据本发明的方法的治疗的受试者患者，采用公认的筛查方法来确定受试者中与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素或确定现有疾病或病症的状态。这些筛查方法包括例如常规检查以确定可能与目标或疑似疾病或病症相关的危险因素。这些和其他常规方法允许临床医生选择需要使用本发明的方法和化合物的疗法的患者。
A.1 A-组 实施方式
公开的化合物具有式(A-I)：
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前体药物及复合物，其中：
X1选自由O和SO2组成的组；
X2选自由O和SO2组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是SO2时，X2不是SO2；
当X2是SO2时，X1不是SO2；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基、组成的组；
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基、C3-7支链烷基和组成的组；
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7；
任选地条件是该化合物不包括具有式(A-1a)的任何化合物
其中：
R15是：氢；C1-C5烷基；卤素取代的C1-C5烷基；选自基团C1-C5烷基(C＝O)和苯基(C＝O)的酰基；取代的杂芳基，代表有两个氮原子的单环芳香族基团，其被卤素或(C1-C5)烷基取代；(C1-C3)烷基磺酰基；或苯基磺酰基；以及
R16a、R16b、R16c和R16d是氢或同时选自卤素、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基或氰基的一种或两种取代基。
本发明的化合物包括具有式(A-II)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-VIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-IX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-X)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XVIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XIX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(A-XXIII)的化合物：
在一些实施方式中X1是O。
在一些实施方式中X1是SO2。
在一些实施方式中X2是O。
在一些实施方式中X2是SO2。
在一些实施方式中X3是CH。
在一些实施方式中X3是CF或N。
在一些实施方式中X3是CF。
在一些实施方式中X3是N。
在一些实施方式中X4是CH。
在一些实施方式中X4是N。
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R1是
在一些实施方式中R1是氢。
在一些实施方式中R1是C(O)O-叔丁基。
在一些实施方式中R2a是氢。
在一些实施方式中R2a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R2b是氢。
在一些实施方式中R2b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R3是氢。
在一些实施方式中R3是C1-6烷基。
在一些实施方式中R3是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R3是C(O)R9。
在一些实施方式中R3是C(O)OR10。
在一些实施方式中R3是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R3是CH2C(O)OR10a。
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R4是氢。
在一些实施方式中R4是C1-6烷基。
在一些实施方式中R4是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R4是C(O)R9。
在一些实施方式中R4是C(O)OR10。
在一些实施方式中R4是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R5是氢。
在一些实施方式中R5是C1-6烷基。
在一些实施方式中R5是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R5是C(O)R9。
在一些实施方式中R5是C(O)OR10。
在一些实施方式中R5是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R6是
在一些实施方式中R6是NHR11。
在一些实施方式中R6是CH2NHR12。
在一些实施方式中R7a是氢。
在一些实施方式中R7a是卤素。
在一些实施方式中R7a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7a是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7a是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R7b是氢。
在一些实施方式中R7b是卤素。
在一些实施方式中R7b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7b是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7b是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R7c是氢。
在一些实施方式中R7c是卤素。
在一些实施方式中R7c是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7c是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7c是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7c是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R8是氢。
在一些实施方式中R8是卤素。
在一些实施方式中R8是C1-6烷基。
在一些实施方式中R8是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R8是C3-7环烷基。
在一些实施方式中R9是C1-6烷基。
在一些实施方式中R9是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R9是
在一些实施方式中R10是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R10a是氢。
在一些实施方式中R10a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R10b是氢。
在一些实施方式中R10b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R11是
在一些实施方式中R11是
在一些实施方式中R12是
在一些实施方式中R12是
在一些实施方式中R13a是氢。
在一些实施方式中R13a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R13a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R13b是氢。
在一些实施方式中R13b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R13b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R14a是氢。
在一些实施方式中R14a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R14a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R14a是C(O)O-叔丁基。
在一些实施方式中R14b是氢。
在一些实施方式中R14b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R14b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中X5是N。
在一些实施方式中X5是和CR7b。
在一些实施方式中n1是1。
在一些实施方式中n1是2。
在一些实施方式中n2是1。
在一些实施方式中n2是2。
在一些实施方式中m是1。
在一些实施方式中m是2。
在一些实施方式中m是3。
在一些实施方式中m是4。
在一些实施方式中m是5。
在一些实施方式中m是6。
在一些实施方式中m是7。
示例性实施方式包括具有式(A-XXIV)的化合物或其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、前体药物、复合物或药学上可接受的盐形式：
其中，X1、X2、X3、X4、R2a、R2b和R3的非限制性实例在下文表A-1中限定。
表A-1：式(A-XXIV)的示例性化合物
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-((3-氟-4-((1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-((3-氟-4-((1-叔丁基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为(S)-(1-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为((S)-2-氨基-1-(4-((4-(3,3-二氧化--2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-)-3-甲基丁-1-酮。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-甲酰胺。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为1-4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为乙基-2-(4-{[4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-(((5-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为5-(4-((1-5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为3-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为盐酸6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-(5-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-(4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为5-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基--2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。
出于本发明的目的，由外消旋的式例如：
所描绘的化合物将同等地代表具有式：
或式：
或式：
或式：
的四种立体异构体中的任何一个或其混合物，或在存在第二手性中心的情况下代表所有的非对映体。
在本文提供的所有实施方式中，合适的任选的取代基的实例并不旨在限制所要求保护的本发明的范围。本发明的化合物可以包含本文提供的任何取代基或取代基的组合。
本领域技术人员还将明白，可以向哺乳动物给药，并之后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这样的衍生物可被称为“前体药物”。式(A-I)的化合物的所有前体药物均包括在本发明的范围内。
应理解的是，本领域技术人员将能够通过如下所示的类似方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备本发明的化合物。还应理解的是，本领域技术人员将能够通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成的参数，而以如下所述类似的方式制备未在下文具体说明的式(A-I)的其他化合物。通常，起始材料可以从诸如Sigma Aldrich、TCI等的来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见Smith,M.B.and J.March,AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,5th edition(Wiley,December 2000))。
A.2联合疗法
在本发明的另一实施方式中，本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物组合，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物同时、依次或分别给药，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。在本发明的又一实施方式中，本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物以及赋形剂组合，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。
在本发明的另一实施方式中，本公开的化合物可以与抗糖尿病剂组合，用于治疗2型糖尿病介导的疾病和病症。所述药剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类诸如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)和格列吡嗪(glipizide)。格列酮类(Glitazones)诸如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)，以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和受体激动剂诸如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽-LAR、CJC 1134、AVE 0010、R-51077、他司鲁泰(taspoglutide)。DPP-4抑制剂诸如西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、BI 1356 BS、美罗利汀(melogliptin)、AMG 222、MP 513、PHX 1149、PSN 9301、R 1579、SYR 472、TA 6666、地那列汀(denagliptin)，GPR激动剂诸如TAK-875、AMG 837及相关的FFAR1激动剂。联合疗法还包括GPR119激动剂，诸如APD668、APD597、BMS-903452、HD047703、GSK1292263和MBX-2982。本公开的化合物可以同时、依次或分别给药，用于治疗酪氨酸介导的疾病和病症。
A.3本发明的化合物的制备
本发明还涉及用于制备本公开的化合物的方法。可以通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和过程，从可商购的起始材料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体按照本文概述的过程来制备本教导的化合物。用于有机分子的制备和官能团转化与操作的标准合成方法和过程，可以容易地从相关科学文献或从本领域的标准教科书中获得。应认识到，除非另外说明，否则当给出典型的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可以使用其他方法条件。最佳反应条件可能因所使用的具体反应物或溶剂的不同而变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规的优化过程来确定。有机合成领域的技术人员将认识到，出于优化本文所述化合物的形成的目的，所提出的合成步骤的性质和顺序是可以改变的。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适方法进行监测。例如，产物形成可以通过光谱手段进行监测，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱法，或通过色谱法进行监测，诸如高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC)。化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可以在例如Greene et al.,Protective Groups in OrganicSynthesis,2d.Ed.(Wiley&Sons,1991)中找到，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。
本文所述的反应或方法可以在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂。典型地，合适的溶剂在进行反应的温度下与反应物、中间体和/或产物基本不发生反应，即温度范围可以为从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂中进行，或在多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适合具体反应步骤的溶剂。
A.4制备化合物的一般合成方案
在本发明化合物的制备中使用的试剂可以是商购的或可以通过文献中描述的标准过程制备。根据本发明，本类的化合物可以通过以下反应方案之一制备。
方案A-1
将式(A-1)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸铯、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与苄基溴反应以得到式(A-2)的化合物。将式(A-2)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸铯、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地在诸如18-冠-6、12-冠-4等的冠醚的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与二溴甲烷反应以得到式(A-3)的化合物。将式(A-3)的化合物在诸如乙酸、甲酸、三氟乙酸等的酸中，任选地在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波，用诸如过氧化氢的氧化剂氧化。将得到的材料在诸如钯/炭、钯/碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯、四(三苯基膦)、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)、雷尼(raney)镍等的催化剂上，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与氢反应以得到式(A-4)的化合物。将式(A-4)的化合物在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与三氟甲磺酸酐反应以得到式(A-5)的化合物。
方案A-2
将式(A-6)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯的磺酰氯反应以得到式(A-7)的化合物，其中，G1选自由甲基、甲苯基和对硝基苯基组成的组。将式(A-7)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-8)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(A-9)的化合物。将式(A-9)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(A-10)的化合物。
方案A-3
将式(A-10)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-11)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(A-12)的化合物。
方案A-4
将式(A-12)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(A-13)的化合物。
方案A-5
将式(A-13)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与醛反应以得到式(A-14)的化合物。可替代地，将式(A-13)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与酮反应以得到式(A-14)的化合物。
方案A-6
可替代地，将式(A-13)的化合物在诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N′-二环己基二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯、1-羟基-7-氮杂苯并三唑N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的偶联剂的存在下，在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-15)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-16)的化合物。
方案A-7
可替代地，将式(A-13)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-17)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-16)的化合物。
方案A-8
将式(A-13)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与异氰基三甲基硅烷反应以得到式(A-18)的化合物。
方案A-9
将式(A-13)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-19)的化合物反应以得到式(A-20)的化合物。
方案A-10
将式(A-13)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-21)的化合物反应以得到式(A-22)的化合物。
方案A-11
将式(A-13)的化合物在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在诸如二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-23)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-24)的化合物。将式(A-24)的化合物在诸如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂等的碱的存在下水解，任选地加热，任选地微波辐射，以得到式(A-25)的化合物。
方案A-12
将式(A-26)的化合物在诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅氮锂、六甲基二硅氮钠、六甲基二硅氮钾等的碱的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地冷却至-78℃，与在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应以得到式(A-27)的化合物。将式(A-27)的化合物在诸如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的还原性氢化剂反应以得到式(A-28)的化合物。将式(A-28)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-13)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-29)的化合物。
方案A-13
将式(A-13)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙腈、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-30)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-31)的化合物。
方案A-14
将式(A-32)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如氢化钠、碳酸盐、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、乙醚、乙腈乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-33)的化合物反应以得到式(A-34)的化合物。将式(A-34)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷反应以得到式(A-35)的化合物。将式(A-35)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-11)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-36)的化合物。将式(A-36)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应。将得到的材料在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-37)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-38)的化合物。
方案A-15
将式(A-39)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如氢化钠、碳酸盐、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、乙醚、乙腈乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-40)的化合物反应以得到式(A-41)的化合物。将式(A-41)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等的磺酰氯反应以得到式(A-42)的化合物，其中，G1选自由甲基、甲苯基和对硝基苯基组成的组。将式(A-42)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-43)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-44)的化合物。将式(A-44)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷反应以得到式(A-45)的化合物。将式(A-45)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-11)的化合物反应以得到式(A-46)的化合物。
方案A-16
将式(A-47)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙醇、甲醇、异丙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠等的碱反应以得到式(A-48)的化合物。将式(A-48)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如吡啶、三甲胺、2,6-二甲基吡啶、甲基吡啶等的碱中，任选地加热，任选地微波辐射，与磷酰氯反应以得到式(A-49)的化合物。
方案A-17
将式(A-13)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-49)的化合物反应以得到式(A-50)的化合物。
方案A-18
将式(A-51)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如甲苯、苯等的溶剂中，与式(A-52)的化合物反应以得到式(A-53)的化合物。将式(A-53)的化合物在诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环等的溶剂中，与诸如氢化铝锂、二异丁基氢化铝等的还原剂反应以得到式(A-54)的化合物。将式(A-54)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-55)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-56)的化合物。将式(A-56)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(A-57)的化合物。将式(A-57)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-58)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-59)的化合物。
方案A-19
将式(A-5)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-60)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(A-61)的化合物。将式(A-61)的化合物在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与三氟甲磺酸酐反应以得到式(A-62)的化合物。将式(A-62)的化合物在诸如2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、(R)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(R)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(S)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(S)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(R)-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-1,1′-联萘、[(1R)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-[1,1′-联二萘]-2,2′-二基]双[二苯基膦]、(S)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(S)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(R)-(+)-2,2′-双(二-对甲苯基膦基)-1,1′-联萘、(S)-(-)-2,2′-双(二-对甲苯基膦基)-1,1′-联萘等的有机磷配体的存在下，在诸如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈等的溶剂中，任选地在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-63)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-64)的化合物。将式(A-64)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(A-65)的化合物。将式(A-65)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-66)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-67)的化合物。
方案A-10
将式(A-5)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-68)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-69)的化合物。
方案A-21
将式(A-5)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-70)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-71)的化合物。
方案A-22
将式(A-72)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-73)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-74)的化合物。将式(A-74)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-75)的化合物反应以得到式(A-76)的化合物。将式(A-76)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-5)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-77)的化合物。然后，将式(A-77)的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸等的酸反应，任选地加热，任选地微波辐射，以得到式(A-78)的化合物。将式(A-78)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、甲酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与醛反应以得到式(A-79)的化合物。可替代地，将式(A-78)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、甲酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与酮反应以得到式(A-79)的化合物。
方案A-23
将式(A-80)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-81)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-82)的化合物。将式(A-82)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-83)的化合物反应以得到式(A-84)的化合物。将式(A-84)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-85)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-86)的化合物。
方案A-24
将式(A-87)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-88)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-89)的化合物。将式(A-89)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-90)的化合物反应以得到式(A-91)的化合物。将式(A-91)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-92)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-93)的化合物。
方案A-25
将式(A-94)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-95)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-96)的化合物。将式(A-96)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-97)的化合物反应以得到式(A-98)的化合物。将式(A-98)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-99)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-100)的化合物。
方案A-26
将式(A-101)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-102)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-103)的化合物。将式(A-103)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-104)的化合物反应以得到式(A-105)的化合物。将式(A-105)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-106)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-107)的化合物。
方案A-27
将式(A-108)的化合物在诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-109)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-110)的化合物。
方案A-28
将式(A-111)的化合物在诸如钯/碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与氢反应以得到式(A-112)的化合物。
方案A-29
将式(A-113)的化合物在诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-114)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-115)的化合物。
方案A-30
将式(A-116)的化合物在诸如钯/碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与氢反应以得到式(A-117)的化合物。
方案A-31
将式(A-118)的化合物在诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅氮锂、六甲基二硅氮钠、六甲基二硅氮钾等的碱的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地冷却至-78℃，与在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应以得到式(A-119)的化合物。将式(A-119)的化合物在诸如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的还原性氢化剂反应以得到式(A-120)的化合物。将式(A-120)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(A-121)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(A-122)的化合物。
实施例A-1：6-(苄氧基)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮
将6-(羟基)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮(100g，0.6mol)溶解于乙腈(1000mL)中，并用碳酸钾(165g，1.2mol)和苄基溴(77.8mL，0.66mol)处理。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将无机沉淀物滤出并将滤液减压浓缩至体积为150mL。冷却后形成沉淀，滤出并用二乙醚洗涤沉淀以得到(123.3g，80％)的标题化合物，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-2：6-((苄氧基)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯
向6-(苄氧基)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮(78.2g，0.3mol)在二溴甲烷(235mL)和水(16mL)的溶液中，加入碳酸钾(125.5g，0.9mol)18-冠-6(2.0g，7.5mmol)。将反应混合物在氩气下加热回流48小时。冷却至环境温度后，形成了无机沉淀物，将无机沉淀物滤出并将滤液减压浓缩。用二氯甲烷(400mL)处理残余油，并将有机层分离，用盐水(2×100mL)洗涤并在硫酸镁上干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并用干二乙醚(200mL)处理残余油，在干冰-丙酮浴中冷却并搅拌30分钟。将形成的沉淀滤出并用冷二乙醚(100mL)洗涤以在干燥后得到标题化合物(62.5g，85％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-3:6-(苄氧基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向6-((苄氧基)苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯(62.5g，0.26mol)在乙酸(625mL)中的溶液中加入过氧化氢(125mL，30％水)溶液，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用水(625mL)淬灭反应混合物以形成沉淀，将沉淀滤出并用水(2×100mL)洗涤以在干燥后得到6-(苄氧基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(61.7g，87％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-4:6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向68g(0,25mol)的6-(苄氧基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(68g，0.25mol)在四氢呋喃(816mL)中的溶液中加入10％Pd/C(6.8g)。将反应混合物在氢气下在环境压力和温度下搅拌过夜，并然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压蒸发，且用二乙醚(100mL)研磨残余油并干燥以获得6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(39.3g，86％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-5:三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯
在0℃下向6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(39.2g，0.21mol)在吡啶(392mL)中的溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸酐(39mL，0,23mol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌40分钟并在环境温度下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并在乙酸乙酯(400mL)中搅拌残余油以形成悬浮液，先用柠檬酸水溶液(100mL，10％)随后用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤悬浮液。将有机层分离，在硫酸镁上干燥并过滤。将滤液减压蒸发以得到油，用二乙醚(100mL)洗涤油并在真空下浓缩溶液以得到油，将油通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(6.8g，85％)为白色粉末：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.08Hz,1H),5.54(s,2H)。
实施例A-6:4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将含有4-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.0g，0.27mol)、4-溴-2-氟苯酚(62.5g，0.33mol)和碳酸钾(75.4g，0.55mol)在二甲基亚砜(800mL)中的悬浮液在110℃下搅拌16小时。在由薄层色谱法证实反应完成后，减压蒸馏除去二甲基亚砜。用水(800mL)淬灭残余油并滤出得到的沉淀，并从异丙醇中重结晶以得到4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(88.0g，83.1％)为白色结晶粉末：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J＝10.85,2.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.15(m,1H),3.96(d,J＝10.7Hz,2H),3.90(d,J＝6.4Hz,2H),2.66-2.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),1.72(d,J＝10.9Hz,2H),1.39(s,9H),1.09-1.23(m,2H)。
实施例A-7:4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60.0g，0.15mol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(51.0g，0.2mol)在乙腈(1000mL)中的混合物中，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(5.63g，8mmol)和乙酸钾(45.5g，0.46mol)，并在氩气下于70℃搅拌溶液16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用盐水(1000mL)洗涤。将有机层合并、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将蒸发之后的残余物通过柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯混合物(10:1)洗脱以得到标题化合物(50.0g，74.3％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(m,1H),7.15(m,1H),3.91-4.02(m,4H),2.66-2.80(m,2H),1.89-2.02(m,1H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H),1.39(s,9H),1.27(s,12H),1.07-1.22(m,2H)。
实施例A-8:4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(36.1g，83mmol)、三氟甲基磺酸3.3-二氧化-1,3-苯甲酰氧基硫醇-6-酯(26.5g，83mmol)、碳酸钾(69.0g，0.5mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(3.1g，4mmol)在水-二氧六环混合物(1000mL，1:1)中的混合物，在氩气下于环境温度下搅拌1小时。形成沉淀，将沉淀滤出并通过在硅胶上的柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱以得到粗产物，将粗产物溶解于二氧六环(200mL)中，并用MonoPlus SP112酸性树脂(5.0g)在环境温度下搅拌2小时。过滤溶液并将滤液蒸发以得到标题化合物(28.4g，71.5％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(dd,J＝12.9,1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.43(s,2H),3.94-4.02(m,4H),2.67-2.85(m,2H),1.93(m,1H),1.74(d,J＝11.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.11-1.24(m,2H)。
实施例A-9:盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24.0g，50mmol)在二氧六环(350mL)中的溶液中加入50mL盐酸在二氧六环中的溶液(4M)，并将得到的混合物在70℃下搅拌24小时。在冷却至环境温度后形成沉淀，将沉淀滤出以在干燥后得到标题化合物(19.5g，93.7％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br s,1H),8.69(br s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(dd,J＝12.8,2.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.02(d,J＝6.3Hz,2H),3.29(d,J＝12.5Hz,2H),2.90(m,2H),2.11(br.s,1H),1.92(d,J＝12.7Hz,2H),1.57(m,2H)。
实施例A-10:6-((3-氟-4-((1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(200mg，0.48mmol)在丙酮(20mL)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(307mg，1.44mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。完成后，将反应混合物减压蒸发，并将残余油用10％K2CO3水溶液(30mL)处理并在环境温度下搅拌30分钟。将形成的沉淀滤出、干燥并通过柱色谱法纯化，用梯度CH2Cl2:MeOH:25％NH4OH水溶液混合物(600:10:1-400:10:1-30:10:1-200:10:1)洗脱以得到标题化合物为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7,89(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.74(m,1H),7.53-7.65(m,3H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.96(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(d,J＝5.6Hz,2H),2.6-2.87(m,3H),2.03-2.18(m,2H),1.67-1.81(m,3H),1.2-1.36(m,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例A-11:1-叔丁基哌啶-4-甲醛
在-15℃下向二异丙基胺(19.65g，194.2mmol)在四氢呋喃(72mL)中的溶液中加入正丁基锂(在己烷中2.5M，9.36mL，23.4mmol)，并将混合物冷却至-78℃。在-75℃下向反应混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在己烷中2M，11.7mL，23.4mmol)，并将得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。在-75℃下向反应混合物中加入1-叔丁基哌啶-4-酮(3.0g，19.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并将得到的混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后允许温热至环境温度，并然后在回流下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(50mL)，且将挥发物减压蒸发并加入水(100mL)，并将得到的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将残余油溶解在EtOAc(120mL)中，并在室温下加入硅胶(24g)。将混合物在环境温度下搅拌1.5h，过滤并将滤液减压蒸发以得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),2,92-3.02(m,2H),2.16-2.27(m,2H),1.87-1.96(m,2H),1.61-1.82(m,3H),1.07(s,9H)。
实施例A-12:(1-叔丁基哌啶-4-基)甲醇
向1-叔丁基哌啶-4-甲醛(2.1g，12.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.5g，12.4mmol)，并在环境温度下搅拌混合物30分钟。完成后将反应混合物减压蒸发，并用碳酸钾的10％水溶液(50mL)处理残余物，并用二氯甲烷(3×30mL)萃取得到的悬浮液。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤、在硫酸钠上干燥、过滤，并蒸发滤液以得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.03-3.12(m,2H),2.02-2.15(m,2H),1.57-1.83(m,3H),1.41-1.56(m,1H),1.21-1.35(m,2H),1.03-1.18(m,11H)。
实施例A-13:6-((3-氟-4-((1-叔丁基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
在0℃下向(1-叔丁基哌啶-4-基)甲醇(150mg，0.88mmol)、4-(3,3-二氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯酚(171mg，0.613mmol)和三苯基膦(459mg，1.75mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(354mg，1.75mmol)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌24小时。完成后，加入水(40mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物。将有机层分离，并用1M的氢氧化钾水溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤反应混合物，并将滤液蒸发以得到油，将油通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用CH2Cl2:MeOH:25％NH4OH混合物(20:1:0.1)洗脱以得到白色固体，将白色固体通过制备性HPLC进一步纯化以得到标题化合物(34.4mg，9％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.74(m,1H),7.52-7.64(m,3H),7.19-7.32(m,1H),5.43(s,2H),3.92-4.19(m,1H),2.92-3.12(m,1H),2.57-2.8(m,2H),1.44-2.16(m,6H),0.91-1.33(m,10H)LCMS保留时间5.3分钟，[M+1]+434
实施例A-14:4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
在0℃下向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.25g，0.6mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)在乙腈(50.0mL)中的溶液中逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(750mg，7.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用0.1N的盐酸水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(0.23g，85.5％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(dd,J＝12.9,1.84Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(dd,J＝8.1,1.59Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.99(d,J＝6.4Hz,3H),3.56(d,J＝12.1Hz,2H),2.72(m,8H),1.96(s,1H),1.75(d,J＝11.3,2H),1.27(m,2H)。
实施例A-15:1-4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.25g，0.6mmol)和新戊酸(72mg，0.7mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.18mg，1.8mmol)，随后加入N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯(HBTU，265mg，0.7mmol)。将得到的混合物在40℃下搅拌24小时。冷却后，将沉淀滤出并干燥以得到标题化合物(156mg，56％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.19Hz,1H),7.74(dd,J＝12.84Hz,J＝2.1Hz 1H),7.62(s,1H),7.58(m,2H),7.29(t,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),4.30(d,J＝13.8Hz,2H),4.00(d,J＝6.4Hz,2H),2.82(d,J＝12.1Hz,2H),2.08(s,1H),1.80(d,J＝12.8Hz,2H),1.2(m,12H)。
实施例A-16:(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.25g，0.6mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.12g，0.7mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.182g，1.8mmol)，随后加入N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯(HBTU，0.3g，0.8mmol)。将得到的混合物在40℃下搅拌24小时。完成后，在减压下去除乙腈并用水(20mL)处理残余物。将固体沉淀滤出并干燥以得到标题化合物(0.3g，93.5％)为白色固体。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-17:(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
用在二氧六环(3mL)中的4M盐酸处理(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.3mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液，并在70℃下搅拌24小时。冷却至环境温度后形成沉淀，将沉淀过滤并悬浮于30mL的1M的碳酸钾水溶液中。将沉淀过滤以在干燥后得到标题化合物(0.17g，65％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(dd,J＝12.8,2.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.61(s,1H),7.58(dd,J＝8.25,7.28(t,J＝8.80Hz,2H),5.43(s,2H),1.14(m,2H),4.40(d,J＝12.35Hz,1H),3.99(d,J＝6.5Hz,3H),3.76(d,J＝14.3Hz,2H),3.32(m,3H),2.97(t,J＝12.2Hz,1H),2.62(t,J＝12.2Hz,1H),2.06(s,1H),1.78(d,J＝12.1Hz 2H),1.56(s,2H),1.28Hz,2H)。
实施例A-18:(S)-(1-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.23g，0.57mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(0.12g，0.57mmol)、二异丙基乙胺(0.147g，1.14mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCl，1.11g，0.57mmol)的混合物在环境温度下搅拌12小时。然后在真空中蒸发溶剂并加入水(50mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。蒸发合并的萃取物以得到油，对油进行在硅胶上的柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(0.2g，61％)为白色固体。该物质在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-19:((S)-2-氨基-1-(4-((4-(3,3-二氧化--2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-)-3-甲基丁-1-酮
用4M的HCl在二氧六环(4mL，1.0mmol)中的溶液处理(S)-(1-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.35mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并在环境温度下搅拌得到的混合物3小时。形成了沉淀，将沉淀过滤并用醚洗涤以在干燥后得到标题化合物(0.15g，84％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(bs,3H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝12.7Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.33-7.26(m,1H),5.43(s,2H),4.46(t,J＝14.3Hz,1H),4.34-4.21(m,1H),4.05-3.97(m,3H),3.12(t,J＝12.4Hz,1H),2.73(t,J＝12.3Hz,1H),2.19-2.00(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.40-1.14(m,2H),1.00(m,3H),0.91(m,3H)。
实施例A-20:4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-甲酰胺
在0℃下向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.25g，0.6mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)在乙腈(50.0mL)中的溶液中逐滴加入异氰酸基(三甲基)硅烷(0.08g，7.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时，并然后依次用0.1N盐酸水溶液(20mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层分离、在硫酸钠上干燥、过滤，并在真空中浓缩滤液以得到标题化合物(0.18g，71％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(m,1H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.88(s,2H),5.43(s,2H),3.99(d,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,2H),2.68(t,J＝12.2Hz,2H),1.96(m,1H),1.70(d,J＝12.2Hz,2H),1.18(m,2H)。
实施例A-21:1-4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.25g，0.6mmol)和2-甲基丙酸(0.062g，0.7mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.182g，1.8mmol)。向得到的溶液中加入N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯(HBTU，300mg，0.8mmol)。将得到的混合物在40℃下搅拌24小时。冷却后，将形成的沉淀滤出以在干燥后得到标题化合物(0.108g，40％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(dd,J＝12.9,J＝2.0Hz,1H),7.59(m,3H),4.42(d,J＝13.2,1H),4.00(m,3H),3.05(t,J＝11.9,1H),2.88(q,J＝6.9Hz,1H),2.5(m,1H),2.07(m,1H),1.82(m,2H),7.30(t,J＝8.7,1H),1.20(m,2H),0.98(d,J＝5.9Hz,6H)。
实施例A-22:2-(4-((-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基-氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸乙酯
在环境温度下向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(1000mg，2.4mmol)和乙醛酸乙酯(271mg，2.6mmol)和三乙胺(269mg，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中分小份加入三乙酰氧基硼氢化钠(768mg，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并在完成后用水(3×10mL)洗涤。将有机相分离并在减压下去除挥发物。用乙腈(5mL)研磨蒸发后的油性残余物以得到标题化合物(716mg，65％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝12.8Hz,1H,5.43(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),7.54-7.63(m,3H),7.27(t,J＝8.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(d,J＝5.9Hz,2H),3.19(s,2H),1.27-1.41(m,2H),2.86(d,J＝10.5Hz,2H),2.18(t,J＝10.5Hz,2H),1.67-1.83(m,3H)。
实施例A-23:2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸
向2-(4-((-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基-氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸乙酯(0.5g，1.1mmol)在乙醇(2mL)中的悬浮液中加入氢氧化钾(73mg，1.3mmol)在水(0.5mL)中的溶液，并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。完成之后，将反应混合物用1N盐酸溶液酸化至pH 5。然后，将溶液过滤以去除沉淀，用水(10mL)洗涤并干燥以得到标题化合物(440mg，93％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝12.8Hz,1H),7.55-7.63(m,3H),7.29(t,J＝8.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.00(d,J＝5.9Hz,2H),3.21(s,2H),1.43-1.58(m,2H),3.19(d,J＝10.5Hz,2H),2.57(t,J＝10.5Hz,2H),1.76-1.98(m,3H)。
实施例A-24:6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
将盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.23g，0.57mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.086g，0.6mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。完成之后，允许反应混合物达到室温并过滤以去除沉淀。将滤液依次用水和己烷洗涤，并然后通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以提供标题产物(0.2g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝12.5Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.67(d,J＝12.1Hz,2H),4.01(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝12.1Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.10(bs,1H),1.84(d,J＝11.7Hz,2H),1.30-1.19(m,2H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例A-25:4-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.37g，0.085mol)和5-溴-2-氯嘧啶(15.0g，0.077mol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入氢化钠(3.07g，0.128mol)在矿物油中的悬浮液(60％)，并在氩气下于70℃搅拌得到的混合物16小时。完成后，向反应混合物中缓慢地加入乙醇(15mL)，并将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。对蒸发后的残余物进行柱色谱法，用按体积计5:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到15.13g(52.4％)的4-(((5-溴-嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为白色粉末。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-26:4-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.0g，0.03mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(7.5g，0.03mol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.3mmol)和乙酸钾(8.7g，0.09mol)在乙腈(300mL)中的混合物在氩气下于70℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将蒸发后的残余物进行柱色谱法，用按体积计8:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题化合物(4.5g，36.4％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),1.27(m,2H),4.26(s,J＝6.7Hz,2H),4.14(m,2H),2.74(t,J＝12.9Hz,2H),2.02(m,1H),1.84(d,J＝13.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.35(s,12H)。
实施例A-27:4-(((5-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.77g，6.7mmol)、三氟甲基磺酸3.3-二氧化-1,3-苯甲酰氧基硫醇-6-酯(1.57g，4.9mmol)、碳酸钾(4.0g，29.4mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.36g，0.5mmol)在按体积计1:1的水-二氧六环混合物(50mL)中的混合物，在氩气下于环境温度下搅拌1小时并然后过滤。将固体通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到粗产物。将此物质溶解于二氧六环(30mL)中，并用MonoPlus SP-112树脂(0.5g)搅拌2小时并然后过滤。蒸馏除去溶剂以得到标题化合物(1.66g，73.4％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.16Hz,1H),5.45(s,2H),4.24(d,J＝6.5Hz,2H),3.97(d,J＝11.8,Hz,2H),2.74(m,2H),1.98(m,1H),1.98(m,1H),1.72(m,J＝12.4Hz,2H),1.17(m,2H)1.40(s,9H)。
实施例A-28:盐酸6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
用在二氧六环(5mL)中的盐酸溶液(4M)处理4-(((5-(3,3-二氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.66g，3.6mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液，并在70℃下搅拌24小时。冷却后，将沉淀滤出以得到标题化合物(1.3g，91％)为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(br.s,1H),9.03(s,2H),8.76(br.s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.27(d,J＝6.5Hz,2H),3.29(d,J＝12.4Hz,2H),2.90(m,2H),2.12(m,1H),1.89(d,J＝13.2Hz,2H),1.55(m,2H)。
实施例A-29:6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.6g，1.5mmol)和2,5-二氯嘧啶(0.22g，0.63mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.6g，2mmol)，并将得到的混合物在回流下加热16小时。在减压下去除挥发性化合物，并用水(20mL)研磨残余物以得到固体，将固体滤出、用醚(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(0.24g,33.8％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,2H),8.24(s,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.27(s,2H),1.39(m,2H),5.12(s,2H),4.79(d,J＝13.7Hz,2H),),4.33(d,J＝6.7Hz,2H),2.95(t,J＝12.6Hz,2H),2.22(m,1H),1.98(d,J＝11.6Hz,2H)。
实施例A-30:5-羟基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮
向硫脲(30g，0.39mol)在2N盐酸水溶液(200mL)中的溶液中加入奎宁(28.4g，0.26mol)在冰乙酸(28.4g，0.26mol)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间大量的结晶硫脲盐沉淀析出。在蒸汽浴上加热后，盐重新溶解得到澄清的溶液。将混合物加热1小时，并然后在冰浴中冷却直到结晶完成。收集固体沉淀、用水洗涤并干燥以得到标题化合物(55g，83％)为白色固体。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-31:5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮
用碳酸钾(16.5g，0.12mol)和苄基溴(7.8mL，0.07mol)处理5-羟基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮(10g，0.06mol)在乙腈(100mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，过滤溶液以去除无机盐并将滤液减压浓缩至体积为150mL。形成了沉淀，将沉淀滤出并用醚洗涤以得到标题产物(11.8g，77％)为白色粉末。该物质在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-32:5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯
将5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-2-酮(11.8g，0.046mol)、碳酸钾(11.8g，0.046mol)和18-冠-6(0.2g，0.8mmol)在二溴甲烷(100mL)和水(4mL)中的混合物在氩气下回流搅拌48小时。冷却后，通过过滤去除无机盐并将滤液减压浓缩。用二氯甲烷(150mL)处理蒸发后的残余物。将有机层分离，用盐水(2×50mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤溶液并将滤液减压蒸发。将蒸发后的残余物用干二乙醚(50mL)处理，在干冰-丙酮浴中冷却并搅拌30分钟。将形成的沉淀滤出并在过滤器上用冷的干醚(20mL)洗涤以得到标题化合物(9.0g，81.5％)为白色粉末。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-33:5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯(9g，0.037mol)在乙酸(100mL)中的溶液中加入过氧化氢(25mL的30％水溶液)并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用水(100mL)稀释反应混合物。将形成的沉淀滤出并用水(2×30mL)洗涤以在空气干燥后得到6.2g(63％)的5-(苄氧基)-1,3-苯并氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-34:5-(羟基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向5-苄氧基苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(5.0g，0.018mol)和钯/炭(Pd/C，0.7g)在10％矿物油中的混合物中加入四氢呋喃(70mL)并在氢气下于环境压力和温度下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压蒸发。用醚(30mL)洗涤蒸发后的残余物以得到标题化合物(3.01g，89％)为白色固体。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-35:三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯
在0℃下用三氟甲磺酸酐(5.2g，0.019mol)处理5-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(3.01g，0.016mol)在吡啶(30mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟并在环境温度下搅拌16小时。在减压下去除挥发物，并将溶液浓缩以得到油，用乙酸乙酯(70mL)处理油。用10％柠檬酸水溶液(70mL)，随后用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤悬浮液。将有机层分离，在硫酸镁上干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并对蒸发后的残余物进行柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(3.4g，66％)为白色粉末。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-36:(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇
将包含(哌啶-4-基)甲醇(124.6g，1.08mol)、2,5-二氯嘧啶(161.2g，1.08mol)和三乙胺(438g，4.3mol)在乙腈(1000mL)中的溶液在回流下加热16小时。允许反应混合物冷却至室温并过滤。用醚(300mL)洗涤固体并干燥以得到标题化合物(203.2g，82.4％)为米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),4.58(d,J＝13.3Hz,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.26(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(td,J＝12.7,2.2Hz,2H),1.67(m,3H),1.05(m,2H)。
实施例A-37:甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯
在0℃下向甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯(203g，0.89mol)和三乙胺(180.4g，1.78mol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(112.3g，0.98mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并依次用0.1N盐酸(500mL)和盐水(300mL)洗涤。萃取有机层并在硫酸钠上干燥、过滤，然后在真空中浓缩滤液以得到标题产物(120.1g，88％)为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),4.76(d,J＝13.5Hz,2H),4.10(d,J＝6.6Hz,2H),3.02(s,3H),2.90(td,J＝12.9,2.52Hz,2H),2.06(m,1H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.30(m,2H)。
实施例A-38:2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
将甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯(244.3g，0.8mol)、4-溴-2-氟苯酚(206.0g，1.07mol)和碳酸钾(331.0g，2.4mol)在二甲基亚砜(2.5L)中的悬浮液在110℃下加热16小时。冷却至室温后，在减压下去除二甲基亚砜并用水(2.0L)处理得到的残余物。固体沉淀析出，然后将其过滤并从异丙醇(1.5L)中重结晶以得到标题产物(246.1g，77％)为白色结晶粉末：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),7.24(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.18(dt,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.83(t,J＝8.8Hz,1H),4.77(d,J＝13.4Hz,2H),3.87(d,J＝6.5Hz,2H),),2.94(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),2.14(m,1H),1.93(d,J＝12.4Hz,2H),1.34(qd,J＝12.5,4.28Hz,2H)。
实施例A-39:5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶
将2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-基)-5-氯嘧啶(246.0g，0.6mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(187.0g，0.746mol)、1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(22.5g，0.05mol)和乙酸钾(241.0g，2.45mol)在乙腈(2.5L)中的混合物在氩气下于70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2.0L)稀释然后用盐水(1.0L)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化，用按体积计10:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题产物(234.8g，85.4％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝11.74,1.85Hz,1H),1.27(s,12H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),4.61(d,J＝13.5Hz,2H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),2.94(t,J＝14.0Hz,2H),2.06(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,2H)。
实施例A-40:5-(4-((1-5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
将5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶(1.0g，3.1mmol)、三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯(1.4g，3.1mmol)、碳酸钾(1.28g，9.3mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.15g，0.2mmol)在(1:1)水-二氧六环混合物(34mL)中的混合物，在氩气下于环境温度下搅拌1小时。过滤溶液，并将固体通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到粗产物。将此物质溶解于二氧六环(20mL)中，并用MonoPlus SP-112树脂(0.5g)搅拌2小时。过滤混合物并将滤液在真空中蒸发以得到标题产物(0.15g，10％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),1.27(m,2H),7.98(dd,J＝8.8,1.84,1H),7.65(dd,J＝12.8,2.0,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.9,1H),5.44(s,2H),4.62(d,J＝13.3Hz,2H),3.99(d,J＝6.4Hz,2H),2.97(t,J＝12.7Hz,2H),2.12(m,1H),1.84(d,J＝13.1Hz,2H)。
实施例A-41:6-(4-((1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
将盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(500mg，1.2mmol)、2,4-二氯-1,3,5-三嗪(217mg，1.4mmol)和三乙胺(390mg，3.0mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液在回流下加热16小时。在减压下去除挥发物并用水(20mL)研磨残余物。将固体沉淀滤出，用MeOH冷甲醇(10mL)洗涤并干燥以得到标题产物(540mg，91％)为白色固体。该物质在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-42:6-(4-((1-(1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
将6-(4-((1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(500mg，1.0mmol)和10％钯/炭(Pd/C，11mg)在THF(150mL)中的混合物，在氢气下于环境温度和压力下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并蒸发溶剂以得到油，用甲醇(50mL)研磨油以形成沉淀。将此沉淀滤出并干燥以得到标题化合物(396mg，85％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),5.43(s,2H),7.72(d,J＝12.8Hz,1H),7.55-7.64(m,3H),1.18-1.34(m,2H),7.29(t,J＝8.9Hz,1H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H)2.11-2.24(m,1H),3.01(t,J＝13.2Hz,2H),4.02(d,J＝6.6Hz,2H),4.71(d,J＝13.2Hz,2H)。
实施例A-43：3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向包含3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，26.7mmol)和三乙胺(7.4mL，53.4mmol)在二氯甲烷(50.0mL)中的搅拌下的溶液中加入甲基磺酰氯(2.3mL，29.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并依次用0.1N盐酸(30mL)和盐水(30mL)洗涤。收集有机层，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(6.6g，93％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.34(d,J＝6.7Hz,1H),3.86-3.96(m,2H),3.57-3.67(m,2H),3.21(s,1H),2.84-2.96(m,1H),1.38(s,9H)。
实施例A-44：3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.6g，24.9mmol)、4-溴-2-氟苯酚(5.7g，29.9mmol)和碳酸钾(6.9g，49.8mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的悬浮液在110℃下搅拌16小时。冷却至室温后，在真空中去除二甲基亚砜并用水(100mL)研磨残余物。形成固体沉淀，将其滤出并干燥以得到标题化合物(7.9g，88％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(t,J＝8.9Hz,1H),4.18(d,J＝6.7Hz,1H),3.87-4.03(m,2H),3.61-3.75(m,2H),2.89-3.02(m,1H),1.38(s,9H)。
实施例A-45:3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.9g，21.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(6.7g，26.3mmol)、(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.64g，0.85mmol)和乙酸钾在乙腈(100mL)中的混合物在氩气下于70℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并在减压下蒸发滤液以得到标题化合物(8.9g，100％)为白色粉末。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,1H),4.20(d,J＝6.7Hz,1H),3.88-4.03(m,2H),3.59-3.76(m,2H),2.90-3.04(m,1H),1.37(s,9H),1.15(s,12H)。
实施例A-46:3-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将包含3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8.9g，21.9mmol)、三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯(6.95g，21.9mmol)、碳酸钾(18.1g，131.4mmol)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.8g，1.1mmol)在1:1的水-二氧六环混合物(260mL)中的混合物，在氩气下于环境温度下搅拌1小时。形成了沉淀，将沉淀过滤并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到油。将此物质溶解于二氧六环(50mL)中，并用MonoPlus SP-112树脂(1.2g)搅拌2小时。然后，过滤反应混合物并在减压下去除溶剂以得到标题化合物(2.6g，26％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),7.56-7.64(m,3H),7.31(t,J＝8.9Hz,1H),5.44(s,2H),4.26(d,J＝6.7Hz,1H),3.88-4.05(m,2H),3.62-3.78(m,2H),2.92-3.06(m,1H),1.38(s,9H)。
实施例A-47：盐酸6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
用在二氧六环(3mL)中的4M盐酸溶液处理3-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.3mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液，并在70℃下搅拌24小时。在冷却至室温后有固体形成，过滤固体以得到标题化合物(1.0g，97％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br.s,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝12.8Hz,1H),7.56-7.68(m,3H),7.33(t,J＝8.9Hz,1H),5.44(s,2H),4.33(d,J＝6.7Hz,1H),4.01-4.12(m,2H),3.80-3.91(m,2H),3.19-3.30(m,1H)。
实施例A-48：6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(200mg，0.52mmol)和2,5-二氯嘧啶(93mg，0.63mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(209mg，2.08mmol)，并将得到的混合物在回流下加热过夜。在减压下蒸发挥发物并用水(20mL)研磨残余物。将固体沉淀滤出，用甲醇MeOH(10mL)洗涤并干燥以得到标题化合物(63mg，26％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H).3.12-3.25(m,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝12.8Hz,1H),7.54-7.66(m,3H),7.33(t,J＝8.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.36(d,J＝6.7Hz,1H),4.15-4.26(m,2H),3.86-3.99(m,2H)。
实施例A-49：3-异丙基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑
将N-羟基异丁酰胺(7g，48mmol)、三氯乙酰酐(42g、137mmol)在甲苯(40mL)中的溶液回流1小时。用水(200mL)淬灭反应并用二氯甲烷(2×150mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层干燥、过滤并浓缩以得到标题化合物(15.7g，100％)。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-50：3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-醇
将3-异丙基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(50g，219mmol)和氢氧化钾(24.0g，428mmol)在乙醇(300mL)中的溶液在80℃下搅拌10分钟。然后，将反应混合物浓缩并用水(500mL)稀释，并用33％盐酸将pH值调整至5。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，并蒸发滤液以得到粗产物。从乙酸乙酯-己烷混合物(250mL，按体积计1:10)中重结晶粗产物以得到标题化合物(24.0g，87％)为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s,1H),2.76-2.90(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例A-51：5-氯-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
将3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-醇(300mg，2.23mmol)、磷酰氯(1.02g，6.71mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在100℃下加热1小时。然后，用水(50mL)淬灭反应并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将有机层合并、在硫酸镁上干燥、过滤，并浓缩滤液以得到标题化合物(103mg，30％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(d,J＝7.0Hz,6H),3.05-3.19(m,1H)。
实施例A-52:6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(300mg，0.78mmol)和5-氯-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(171mg，1.17mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(157mg，1.56mmol)，并将得到的混合物在回流下加热16小时。在减压下蒸发挥发物并用水(20mL)研磨残余物。将沉淀滤出，用冷甲醇(10mL)洗涤并干燥以得到标题化合物(28mg，8％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(d,J＝7.0Hz,6H),2.77-2.87(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.99-4.07(m,2H),3.27-4.34(m,2H),4.35(d,J＝6.7Hz,1H),5.44(s,2H),7.32(t,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H)。
实施例A-53：2-氯-3-氧代丙酸乙酯
在0℃下向氯乙酸乙酯(50.0g，0.409mol)和甲酸乙酯(30.3g，0.409mol)在甲苯(500mL)中的溶液中加入乙醇钠(33.0g，0.49mol)。将反应混合物在0℃下搅拌5小时，并然后在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用醚(2×250mL)萃取。将水层冷却至0℃并用5N盐酸溶液酸化至pH为4。然后，用醚(3×300mL)萃取水层，并将合并的萃取物在硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物(20.0g，19％)为浅棕色油。该化合物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.1Hz,3H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),7.94(s,1H),11.74(br.s,1H)。
实施例A-54：4-(5-(乙氧甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(氨基硫代羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，8.2mmol)和2-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.5g，16.4mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却并在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(200mL，按体积计1:1)之间分层。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机物。将有机萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发滤液。对蒸发后的油性残余物进行硅胶上的柱色谱法纯化，用按体积计3:7的混合物乙酸乙酯–己烷混合物洗脱以得到标题化合物(2.0g，72％)为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,9H),1.49-1.62(m,2H),2.03(d,J＝13.2Hz,2H),2.80-2.99(m,2H),3.21-3.30(m,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,2H),8.33(s,1H)。
实施例A-55：4-(5-(羟甲基)-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下用1M的氢化铝锂在四氢呋喃(7.60mL，7.60mmol)中的溶液处理4-(5-(乙氧甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.70g；6.58mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃并小心地用水(0.76mL)淬灭。搅拌10分钟之后，加入氢氧化钠水溶液(5N，0.38mL)的溶液并再搅拌10分钟，然后通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液以提供标题化合物(0.8g，46％)为白色固体，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),5.46(t,J＝5.7Hz,2H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(d,J＝13.2Hz,2H),3.09-3.20(m,1H),2.79-2.99(m,2H),1.45-1.58(m,2H),1.99(d,J＝13.2Hz,2H),1.40(s,9H)。
实施例A-56：4-(5-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向4-(5-(羟甲基)-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(233mg，0.78mmol)、4-(3,3-二氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯酚(219mg，0.78mmol)、三苯基膦(225mg，0.85mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(174mg，0.85mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。然后加入水(40mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取反应混合物。将有机层用1M的氢氧化钾水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并在Na2SO4上干燥并过滤。蒸发滤液以得到油，通过在硅胶上的柱色谱法纯化油，用按体积计10:1的氯仿-四氢呋喃混合物洗脱以得到标题化合物(410mg，67％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.9Hz,1H),1.40(s,9H),7.83(s,1H),7.74(d,J＝12.8Hz,1H),7.56-7.67(m,3H),7.44(t,J＝8.9Hz,1H),5.48(s,2H),5.43(s,2H),3.99(d,J＝13.2Hz,2H),3.14-3.24(m,1H),2.79-2.98(m,2H),2.01(d,J＝13.2Hz,2H),1.47-1.61(m,2H)。
实施例A-57:6-(3-氟-4-((2-哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物
用4M的盐酸在二氧六环(1mL)中的溶液处理4-(5-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.41g，0.73mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液，并在70℃下搅拌24小时。过滤并干燥以得到标题化合物(0.26g，72％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(br s,1H),8.89(brs,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝12.8Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),7.56-7.65(m,3H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),5.50(s,2H),5.44(s,2H),3.27-3.40(m,3H),2.94-3.07(m,2H),2.18(d,J＝13.2Hz,2H),1.85-1.99(m,2H)。
实施例A-58：6-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物
向盐酸6-(3-氟-4-((2-哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物(130mg，0.26mmol)和2,5-二氯嘧啶(43mg，0.29mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(66mg，0.65mmol)，并将反应混合物在回流下加热16小时。然后，将反应混合物冷却并过滤以得到固体，用醚(10mL)洗涤固体并干燥以得到标题化合物(96mg，64％)为米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝12.8Hz,1H),7.55-7.65(m,3H),7.44(t,J＝8.9Hz,1H),5.48(s,2H),5.44(s,2H),4.63(d,J＝13.2Hz,2H),3.27-3.41(m,1H),3.11(t,J＝13.2Hz,2H),2.11(d,J＝13.2Hz,2H),1.56-1.70(m,2H)。
实施例A-59：6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(145mg，0.35mmol)和5-氯-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(103mg，0.70mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(124mg，1.22mmol)，并将反应混合物在回流下加热16小时。冷却之后，在减压下浓缩反应混合物并用水(20mL)研磨残余物。将固体沉淀滤出，用冷甲醇(10mL)洗涤并干燥以得到标题化合物(41mg，24％)为米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝12.8Hz,1H),7.54-7.64(m,3H),7.29(t,J＝8.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.01(d,J＝13.2Hz,2H),4.03(d,J＝6.6Hz,2H),3.15(t,J＝13.2Hz,2H),2.74-2.88(m,1H),2.01-2.16(m,1H),1.88(d,J＝13.2Hz,2H),1.29-1.43(m,2H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例A-60：2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯酚
向4-溴-2-氟苯酚(5.0g，26.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(7.97g，31.4mmol)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(1.32g，1.8mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入乙酸钾(10.3g，104.8mmol)，并将得到的混合物在67℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发滤液。用水(300mL)处理蒸发后的残余物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤，并蒸发滤液。将蒸发后的残余物溶于己烷(150mL)，并在回流下加热得到的混合物1小时，然后趁热过滤溶液并蒸发滤液至干燥以得到标题化合物(5.8g，93％)为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.55(m,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),5.79(br.s,1H),1.34(s,12H),
实施例A-61：6-(3-氟-4-羟基苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
在氩气下向三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(1.0g，3.1mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯酚(1.1g，4.6mmol)、2M的甲苯(50mL)水溶液(4.7mL，9.3mmol)的悬浮液中加入(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol)，并在80℃下搅拌反应混合物3小时。完成后，用水(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反应混合物。将合并的提取物在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发滤液以得到油，将油通过柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯混合物(梯度4:1–2:1)洗脱以得到标题化合物(300mg，35％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(br.s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.6-7.67(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),5.42(s,2H)。
实施例A-62:三氟甲基磺酸4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基酯
在0℃下向6-(3-氟-4-羟基苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(1.0g，3.57mmol)在吡啶(6mL)中的悬浮液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.1g，3.92mmol)。在环境温度下搅拌混合物17小时，并然后将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用10％柠檬酸水溶液(40mL)、水(40mL)、盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将滤液减压蒸发，并将残余油与醚(10mL)一起进行超声处理以形成沉淀，将沉淀过滤并干燥以得到标题化合物(1.05g，71％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.11(m,1H).7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.72-7.88(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H)。
实施例A-63：4-[4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将三氟甲基磺酸4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基酯(515mg，1.25mmol)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(279mg，1.5mmol)、碳酸铯(610mg，1.87mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP，93mg，0.14mmol)、乙酸钯(23mg，0.1mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在氩气下于100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤，并在真空中浓缩滤液以得到油。将此油通过柱色谱法纯化，用梯度(5:1–3:1)的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题化合物(350mg，63％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.69(m,4H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.45-3.53(m,4H),3.0-3.08(m,4H),1.43(s,9H)。
实施例A-64：6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向4-(4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(15mL)，并将混合物在环境温度下搅拌20分钟，并然后蒸发至干燥以得到标题化合物(190mg，97％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.91(m,1H),7.51-7.66(m,4H),7.05-7.14(m,1H),5.42(s,2H),2.97-3.03(m,4H),2.81-2.88(m,4H)。
实施例A-65:6-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(200mg，0.57mmol)和2,5-二氯嘧啶(94.1mg，0.63mmol)在乙腈(30mL)中的悬浮液中加入三乙胺(116mg，1.14mmol)，并将反应混合物在回流下加热16小时。完成后，蒸发挥发物并用水(50mL)洗涤残余物。向洗涤后的残余物中加入丙酮(15mL)，并将溶液在回流下加热30分钟，在环境温度下搅拌20分钟以提供固体，将固体过滤并干燥以得到标题化合物(80mg，30％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.72(m,4H),7.16(t,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),3.85-3.95(m,4H),3.11-3.21(m,4H)。
实施例A-66:6-(3-氟-4-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(230mg，0.57mmol)和2-氯-5-异丙基嘧啶(94.1mg，0.63mmol)在乙腈(50mL)中的悬浮液中加入三乙胺(230mg，2.3mmol)，并将反应混合物在回流下加热6小时。完成后，将反应混合物冷却至环境温度。形成白色沉淀，将其过滤滤出，用冷水和己烷洗涤，并然后通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷-醚混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(190mg，67％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.8Hz,1H)7.64-7.55(m,3H),7.29(t,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),5.44(s,2H),4.67(d,J＝12.6Hz,2H),4.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.89(J＝12.1Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.10(bs,1H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.30-1.19(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例A-67:6-(3-氟-4-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(290mg，0.7mmol)和2-氯-5-甲氧基嘧啶(115mg，0.85mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(63mg，0.6mmol)，并将反应混合物在回流下加热6小时。完成后，将反应混合物冷却至环境温度。形成白色沉淀，将其过滤滤出，用冷水和己烷洗涤，并然后将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(76mg，22％)为白色粉末。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.82Hz,1H),7.65(d,J＝12.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H)7.21(t,J＝8.93Hz,1H),5.45(s,2H),4.62(d,J＝13.23Hz,2H),3.99(d,J＝6.36Hz,2H),3.76(s,3H),2.97(t,J＝12.71Hz,2H),2.12(m,1H),1.84(d,J＝13.08Hz,2H),1.27(m,2H)。
实施例A-68:(R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇
向(R)-吡咯烷-2-基甲醇(1.0g，9.9mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(2.8g，19.8mmol)和二异丙基乙胺(4.2g，32.7mmol)的混合物中加入碘化亚铜CuI(60mg，0.3mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌5分钟。然后，将反应混合物在常规的CEM微波系统中于80℃下加热20小时。完成后，冷却反应混合物并小心地加入水(50mL)，随后加入5％柠檬酸的水溶液直至pH～6-7。加入盐水的溶液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液以得到油性残余物，将油性残余物通过柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯梯度混合物(4:1至1:1)洗脱以得到标题产物为无色油(1.3g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,2H),6.2(br.s,1H),4.29-4.17(m,1H),3.84-3.51(m,4H),2.47(q,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.07(m,1H),2.06-1.84(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-69:(R)-2-(2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
在0℃下向(R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.3g，6.3mmol)、4-溴-2-氟苯酚(1.2g，6.3mmol)、三苯基膦(3.3g，12.6mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(2.6g，12.6mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。完成后，然后蒸发溶剂至干燥并用乙酸乙酯(200mL)萃取残余物。将有机层用NaHCO3的饱和溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。蒸发滤液至干燥以得到粗产物，将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物为白色固体(1.1g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),7.54-7.46(m,1H),7.36-7.28(m,2H),4.41-4.32(m,1H),4.29-4.21(m,1H),4.02(t,J＝9.2Hz,1H),3.59-3.5(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.47-2.38(q,J＝7.6Hz,2H),2.14-1.89(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-70:(R)-5-乙基-2-(2-((2-氟-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
向(R)-2-(2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶(1.1g，2.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(0.89g，3.5mmol)、(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol)在1,4-二氧六环(40mL)中的溶液中加入乙酸钾(1.2g，11.6mmol)，并将得到的混合物搅拌且加热至90℃过夜。冷却后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的1:1混合物中。通过硅藻土垫(长度为1cm)过滤溶液，并将有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发至干燥。向残余物中加入己烷(50mL)，并将得到的溶液加热至回流，并然后在使它保持热的同时进行过滤。将冷却后形成的沉淀滤出，并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为无色油(1.0g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),7.56-7.43(m,2H),7.23(t,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.03(t,J＝8.3Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),3.58-3.47(m,1H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.30-1.97(m,4H),1.34(s,12H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-71:(R)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向(R)-5-乙基-2-(2-((2-氟-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(470mg，1.1mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(350mg，1.1mmol)、Na2CO3溶液(2M，1.7mL)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(40mg，0.06mmol)。将得到的混合物加热至85℃ 2小时，并然后在环境温度下搅拌过夜。在搅拌下向溶液中加入水(70mL)，随后加入乙酸乙酯(50mL)，并然后通过硅藻土垫过滤溶液。将有机溶液收集并用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余油，用己烷:乙酸乙酯混合物洗脱。将获得的粗产物用醚(20mL)研磨，过滤并静置干燥以得到标题化合物为白色固体(280mg，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.45-4.3(m,2H),4.08(t,J＝8.4Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),2.18-1.9(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-72：4-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((三氟甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.2g，21.1mmol)、2-氯嘧啶-5-醇(2.5g，19.2mmol)和碳酸钾(13.3g，96mmol)在二甲基亚砜(100mL)中的悬浮液在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压蒸馏除去二甲基亚砜。然后，用水(50mL)处理残余物并形成沉淀，将沉淀滤出并通过柱色谱法纯化，用按体积计(3:2)的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题产物(2.0g，31.7％)为白色结晶粉末：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,2H),4.02(d,J＝6.4Hz,2H),3.96(d,J＝12.4Hz,2H),3.24–3.23(m,1H),2.74(s,2H),2.02–1.85(m,1H),1.73(d,J＝11.1Hz,2H),1.39(s,9H),1.24–1.02(m,2H)。
实施例A-73:6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(2.0g，6.3mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八乙基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.93g，7.6mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.22g，0.3mmol)和乙酸钾(2.5g，25mmol)，并在氩气下于70℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。收集有机层并在硫酸镁上干燥，过滤并将滤液减压蒸发。将蒸发之后的残余物通过柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(10:1)洗脱以得到标题化合物(0.65g，35％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),5.40(s,2H),1.3(s,12H)。
实施例A-74:4-(((2-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(0.95g，3.2mmol)、4-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，3.2mmol)、碳酸钠(2.65g，19.2mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.22g，0.3mmol)在1:1水:二氧六环混合物(50mL)中的混合物在氩气下于70℃下搅拌12小时。形成了沉淀，将沉淀过滤并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物(4:1)洗脱以得到标题化合物(0.5g，33.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.11(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(d,J＝13.3Hz,2H),2.76(s,2H),1.99(s,1H),1.77(d,J＝11.9Hz,2H),1.40(s,9H),1.27–1.10(m,2H)。
实施例A-75:盐酸6-(5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
用在二氧六环(5mL)中的4M盐酸处理4-(((2-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液，并在70℃下搅拌24小时。冷却后，将沉淀滤出并干燥以得到标题产物为白色固体(0.29g，66.3％)。
实施例A-76:6-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向盐酸6-(5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物(290mg，0.7mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(128mg，0.7mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(210mg，2.1mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。然后，在减压下去除溶剂并用水(20mL)研磨残余物。形成固体沉淀并将固体沉淀滤出，用醚(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(56mg，17.1％)为白色粉末。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(s,2H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s,2H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),5.10(s,2H),4.83(d,J＝13.4Hz,2H),4.01(d,J＝6.3Hz,2H),2.94(t,J＝12.8Hz,2H),2.48(q,J＝7.8Hz,2H),2.17(s,1H),1.96(d,J＝12.8Hz,2H),1.53–1.31(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-77:(S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇
向(R)-吡咯烷-2-基甲醇(2.0g，19.8mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(3.7g，25.7mmol)和二异丙基乙胺(7.7g，59.4mmol)的混合物中加入碘化亚铜CuI(380mg，2.0mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌5分钟。然后，将反应混合物在常规的CEM微波系统中于80℃下加热20小时。完成后，冷却反应混合物并小心地加入水(50mL)，随后加入5％柠檬酸的水溶液直至pH～6-7。加入盐水的溶液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机层。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液以得到油性残余物，将油性残余物通过柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯梯度混合物(4:1至1:1)洗脱以得到标题产物为无色油(1.3g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,2H),6.2(br.s,1H),4.29-4.17(m,1H),3.84-3.51(m,4H),2.47(q,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.07(m,1H),2.06-1.84(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-78:(S)-2-(2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
在0℃下向(S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.7g，8.2mmol)、4-溴-2-氟苯酚(1.7g，9.0mmol)、三苯基膦(2.4g，9.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.8g，9.0mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。完成后，然后蒸发溶剂至干燥并用乙酸乙酯(200mL)萃取残余物。将有机层用NaHCO3的饱和溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。蒸发滤液至干燥以得到粗产物，将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物为白色固体(420mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),7.54-7.46(m,1H),7.36-7.28(m,2H),4.41-4.32(m,1H),4.29-4.21(m,1H),4.02(t,J＝9.2Hz,1H),3.59-3.5(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.47-2.38(q,J＝7.6Hz,2H),2.14-1.89(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-79:(S)-5-乙基-2-(2-((2-氟-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
向包含(S)-2-(2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶(420mg，1.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(336mg，1.3mmol)、(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(56mg，0.08mmol)在1,4-二氧六环(40mL)中的溶液中加入乙酸钾(433mg，4.4mmol)，并将得到的混合物搅拌且加热至90℃过夜。冷却后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)的1:1混合物中。通过硅藻土垫(长度为1cm)过滤溶液，并将有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发至干。向残余物中加入己烷(50mL)，并将得到的溶液加热至回流，并然后在使它保持热的同时进行过滤。将冷却后形成的沉淀滤出，并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为无色油(395mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),7.56-7.43(m,2H),7.23(t,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.03(t,J＝8.3Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),3.58-3.47(m,1H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.30-1.97(m,4H),1.34(s,12H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-80:(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向(S)-5-乙基-2-(2-((2-氟-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(197mg，0.46mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(147mg，0.46mmol)、Na2CO3溶液(2M，0.8mL)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(23mg，0.03mmol)。将得到的混合物加热至85℃ 2小时，并然后在环境温度下搅拌过夜。在搅拌下向溶液中加入水(35mL)，随后加入乙酸乙酯(50mL)，并然后通过硅藻土垫过滤溶液。将有机溶液收集并用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余油，用己烷:乙酸乙酯混合物洗脱。将获得的粗产物用醚(10mL)研磨，过滤并静置干燥以得到标题化合物为白色固体(92mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.45-4.3(m,2H),4.08(t,J＝8.4Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),2.18-1.9(m,4H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-81：(S)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.9mmol)和三乙胺(2.8mL，19.8mmol)在二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中逐滴加入甲基磺酰氯(0.85mL，10.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并然后依次用0.1N盐酸和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到2.5g(90％)的标题产物为油。[M+1]+280。
实施例A-82：(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
方法A：将(S)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.2g，7.9mmol)、4-溴-2-氟苯酚(1.8g，9.5mmol)和碳酸钾(2.2g，15.8mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除溶剂。用乙腈(100mL)处理残余物，并将得到的悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥并用水(50mL)处理残余物。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，在硫酸钠上干燥并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶垫(3cm)上的色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯(4:1)的混合物洗脱以得到标题产物(2.9g，98％)为浅黄色液体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.56-3.06(m,4H),2.75-2.59(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.40(s,9H)。
方法B：向(S)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.3g，29.7mmol)、4-溴-2-氟苯酚(6.8g，35.6mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入碳酸钾(12.3g，89.1mmol)、18-冠-6(300mg)和四正丁基溴化铵(0.48g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌并加热至回流过夜。冷却后，加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)。将有机相分离，用5％的碳酸钾水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题产物为白色固体(9.9g，89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.15(m,2H),6.84(t,J＝8.6Hz,1H),3.96(d,J＝6.7Hz,2H),3.66–3.31(m,3H),3.28–3.16(m,1H),2.79–2.63(m,1H),2.17–2.02(m,1H),1.89–1.73(m,1H),1.48(s,9H)。
实施例A-83:盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷
向(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.9g，26.5mmol)在二氧六环(30mL)中的搅拌下的溶液中加入3M的盐酸在二氧六环(80mL)中的溶液，并在40℃下搅拌混合物过夜。完成后，蒸发二氧六环至残余的体积为10mL，并加入二乙醚(150mL)。形成沉淀，搅拌20分钟，然后滤出并空气干燥以得到标题产物(8.2g，99％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ9.48(br.s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.40-3.10(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.81-1.67(m,1H)。
实施例A-84：(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
将盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(1.70g，5.5mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.85g，6.1mmol)和二异丙基乙胺(1.77g，13.8mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物在130℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除二甲基甲酰胺并用水(200mL)处理残余物。形成棕色沉淀，将沉淀过滤并重新溶解于二氯甲烷中直至溶液澄清。然后将其在硫酸钠上干燥，并通过3cm硅胶垫过滤。然后在真空中蒸发溶液，并将残余物通过柱色谱法纯化，通过用己烷-乙酸乙酯混合物(4:1)洗脱以得到标题产物(1.3g，62％)为无色晶体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例A-85:(S)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶(1.3g，3.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.0g，4.1mmol)和乙酸钾(1.3g，12mmol)在二氧六环(50mL)中的溶液中，加入(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(170mg，0.2mmol)，并将混合物加热至85℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。用热(50℃)二氧六环(100mL)洗涤硅藻土垫，并将洗涤液与滤液合并然后蒸发至干燥。将残余物进行柱色谱法，用醚洗脱以得到粗产物为浅黄色油。将此油溶解于己烷(100mL)并放置在冷冻箱中三天。形成白色晶体，将晶体滤出并干燥以得到标题化合物(0.83g，56％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),4.19-4.05(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.16(s,12H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例A-86:(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(150mg，0.47mmol)和(S)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(201mg，0.47mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中，缓慢地加入碳酸钾(195mg，1.41mmol)在水(5mL)中的溶液。在氩气下搅拌10分钟之后，加入(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，加入水(30mL)并形成沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(95mg，43％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝14.0Hz,1H),7.64-7.54(m,3H),7.33(t,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例A-87：(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氯嘧啶
向盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(4.09g，13.2mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入2,5-二氯嘧啶(1.0g，14.5mmol)和三乙胺(4.0g，39.6mmol)。将反应混合物搅拌并在“CEM”微波系统中加热(150℃，3小时)。完成后，在减压下蒸发混合物至干燥，向残余物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的萃取物用5％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液。通过在硅胶上的柱色谱法纯化产物，用己烷:乙酸乙酯(1:1)混合物洗脱。获得产物为无色油(4.5g，88.2％)，并在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-88:(S)-5-氯-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向包含(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氯嘧啶(4.5g，11.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.0g，4.1mmol)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(878mg，1.2mmol)的溶液中加入在二氧六环(50mL)中的乙酸钾(1.3g，12mmol)，并将得到的混合物搅拌同时加热至90℃过夜。然后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物中。通过硅藻土垫过滤混合物，并将有机层分离，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化产物，用己烷:乙酸乙酯(1:1)混合物洗脱。获得产物为黄色固体(1.9g，29.8％)，并在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例A-89：(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向(S)-5-氯-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(300mg，0.7mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(223mg，0.7mmol)、2M的碳酸钠水溶液(15mL)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌3小时，然后允许在环境温度下搅拌过夜。然后，向混合物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(232mg，69.63％)为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝12.7Hz,1H),7.67–7.47(m,3H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.35–4.00(m,2H),3.79–3.35(m,4H),2.94–2.67(m,1H),2.29–2.03(m,1H),1.99–1.81(m,1H)。
实施例A-90：(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基嘧啶
向盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(2.0g，6.4mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入2-氯-4-乙基嘧啶(1.0g，7.0mmol)和二异丙基乙胺(1.7g，12.8mmol)。将反应混合物搅拌并在“CEM”微波系统中加热(150℃，3小时)。完成后，蒸发混合物至干燥，并向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(1.8g，74％)为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.26–7.10(m,2H),6.85(t,J＝8.7Hz,1H),6.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.95–3.70(m,2H),3.69–3.56(m,1H),3.49(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),2.93–2.76(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.33–2.15(m,1H),2.04–1.87(m,1H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-91：(S)-4-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
向(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基嘧啶(1.8g，4.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.0g，4.1mmol)、(1.42g，5.6mmol)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)在1,4-二氧六环(60mL)中的溶液中加入乙酸钾(1.9g，18.8mmol)，并将得到的混合物搅拌且加热至90℃过夜。冷却后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物中，然后通过硅藻土垫过滤，并将有机层分离，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(1.9g，94％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),6.95(t,J＝8.2Hz,1H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.89(dd,J＝11.3,7.4Hz,1H),3.82–3.72(m,1H),3.68–3.57(m,1H),3.49(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),2.94–2.80(m,1H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.32–2.20(m,1H),2.00–1.89(m,1H),1.34(s,12H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A-92:(S)-6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物
向(S)-4-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(295mg，0.69mmol)在二氧六环(13mL)中的溶液中依次加入三氟甲基磺酸3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(220mg，0.69mmol)、2M的碳酸钠水溶液(1.1mL)和(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌2小时。冷却后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取溶液。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。通过在硅胶上的柱色谱法纯化产物，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱。用甲醇(20mL)洗涤产物并空气干燥以得到标题化合物(85mg，26％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝4.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.82–7.47(m,4H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.49(d,J＝4.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.32–4.07(m,2H),3.84–3.37(m,4H),2.87–2.69(m,1H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.23–2.06(m,1H),1.97–1.77(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
A.5制剂
本发明还涉及包括根据本发明的利鲁唑(riluzole)前体药物药剂的组合物或制剂。通常，本发明的组合物包括根据本发明的有效量的一种或多种利鲁唑前体药物药剂和其盐，其是有效的，以及一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”可以在本发明的整个说明书中互换使用，且所述术语在本文中被限定为“在制备安全且有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配制人员将理解赋形剂主要用于递送安全、稳定且功能性的药物，不仅作为用于递送的整个载体的一部分，也作为用于实现活性成分被接受者有效吸收的一种手段。赋形剂可以充当如惰性填充剂一样简单且直接的角色，或者如本文中所使用的赋形剂也可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。配制人员还可以利用本发明的化合物具有改善的细胞效力、药代动力学特性以及改善的口服生物利用度的事实。
本教导还提供了药物组合物，其包括至少一种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这样的载体的实例是本领域技术人员熟知的，且可以按照可接受的制药过程来制备，诸如，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所描述的制药过程，其全部公开通过引用并入本文用于所有目的。如本文所用，“药学上可接受的”是指对于在药物应用中使用从毒理学角度是可接受的且与活性成分不发生不良反应的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中的其他成分兼容且是生物可接受的载体。补充性活性成分也可以并入药物组合物中。
本教导的化合物可以单独地或与常规的药物载体组合，口服或肠胃外给药。适用的固体载体可以包括一种或多种物质，其也可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包囊材料。化合物可以以常规方式配制，例如以与用于已知的利鲁唑前体药物药剂的方法类似的方式配制。包含本文公开的化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、颊用形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮剂或溶液剂。在粉剂中，载体可以是细分的固体，其是与细分的化合物掺和的掺和物。在片剂中，本文公开的化合物可以与具有必要的压缩特性的载体以适当比例混合，并按所需形状和尺寸压实。粉剂和片剂可以包含最多达99％的该化合物。
胶囊可以包含本文公开的一种或多种化合物与惰性填充剂(一种或多种)和/或稀释剂(一种或多种)诸如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶纤维素和微晶纤维素)、粉、明胶、胶等等的混合物。
可用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法造粒或干法造粒方法并利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂来制造，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本文的口服制剂可以利用标准的延迟释放或延时释放制剂以改变化合物(一种或多种)的吸收。口服制剂还可以由本文公开的化合物在水中或果汁中给药组成，按需要包含适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂，以及用于吸入递送。本教导的化合物可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，诸如水、有机溶剂或两者的混合物，或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜色、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括但不限于水(特别地包含如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体可以是油酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体形式组合物中，用于肠胃外给药。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉注射、腹腔注射或皮下注射来使用。无菌溶液也可以经静脉给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。
优选地，药物组合物以单位剂型提供，例如作为片剂、胶囊、粉剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式下，药物组合物可以细分为包含适当量的化合物的单位剂量(一种或多种)。单位剂型可以是封装好的组合物，例如，封包好的粉末、小瓶、安瓿、预充式注射器或包含液体的药囊。可替代地，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的以封装形式提供的任何这样的组合物。这样的单位剂型可以包含从约1mg/kg的化合物至约500mg/kg的化合物，且可以以单个剂量或两个或多个剂量来给予。这样的剂量可以以有助于将化合物(一种或多种)导向接受者的血流的任何方式给药，包括口服、通过植入物、肠胃外(包括静脉、腹腔和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。
当给药用于治疗或抑制特定的疾病状态或疾患时，应理解有效剂量可以根据所使用的特定化合物、给药的模式、正被治疗的病症的严重程度以及与接受治疗的个体相关的各种生理因素的不同而变化。在治疗应用中，可以向已经患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分减轻该疾病的症状及其并发症的量的本教导的化合物。在特定个体的治疗中待使用的剂量通常必须由主治医师主观决定。所涉及的变量包括特定的病症及其状态，以及患者的体型大小、年龄和响应模式。
在一些情况下，可能需要使用装置来向患者的呼吸道直接给药化合物，所使用的装置诸如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压驱动喷雾分配器、气雾剂分配器和气雾剂雾化器。对于经鼻内或支气管内吸入给药，本教导的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气雾剂组合物。作为示例，液体组合物可以包括溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种药学上可接受的溶剂中的本教导的一种或多种化合物，并可以通过例如泵或挤压驱动喷雾分配器给药。溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。作为示例，固体组合物可以是包括与乳糖或其他可用于支气管内的惰性粉末相混合的本教导的一种或多种化合物的粉末制剂，并可以通过例如气雾剂分配器或破碎或刺穿包围固体组合物的胶囊并递送固体组合物用于吸入的装置来给药。作为示例，气雾剂组合物可以包括本教导的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并可以通过例如计量装置来给药。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或其他生理上和环境上可接受的推进剂。
本文所述的化合物可经肠胃外或腹腔给药。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液剂或悬浮剂可以在与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散剂也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂典型地包含防腐剂以抑制微生物的生长。
适合用于注射的药物形式可以包括无菌水溶液或分散剂以及无菌粉末，用于即时制备无菌可注射溶液或分散剂。在一些实施方式中，药物形式可以是无菌的且其粘度允许其通过注射器流动。优选地，药物形式在制造和储存条件下是稳定的，且可以在防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用下保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油。
本文所述的化合物可以经皮给药，即通过包括上皮和粘膜组织在内的全身表面和身体通道内衬给药。可以使用在洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)中的本教导的化合物，包括其药学上可接受的盐、水合物或酯，来进行这样的给药。
可以通过使用包含化合物，诸如本文公开的化合物和可对化合物呈惰性、对皮肤无毒性的载体的透皮贴剂，且可以允许递送化合物以通过皮肤全身性吸收进入血流，从而实现经皮给药。载体可以采取任何形式，诸如霜剂和软膏、糊剂、凝胶和封堵装置。霜剂和软膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固态乳剂。由分散在石油或包含化合物的亲水石油中的吸收性粉末组成的糊剂也是可适用的。可以使用各种封堵装置将化合物释放到血流中，诸如覆盖包含化合物和载体或无载体的存储器的半透膜或覆盖包含化合物的基质的半透膜。其他封堵装置可由文献获知。
本文描述的化合物可以以常规的栓剂的形式经直肠或阴道给药。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂，添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点，和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
脂质制剂或纳米囊可用于在体外或体内将本教导的化合物引入宿主细胞。脂质制剂和纳米囊可以通过本领域已知的方法制备。
为了提高本教导的化合物的疗效，可以期望将化合物与其他有效治疗目标疾病的药剂组合。例如，可以将有效治疗目标疾病的其他活性化合物(即其他活性成分或药剂)与本教导的化合物一起给药。可以将其他药剂与本文公开的化合物在同一时间给药，或在不同时间给药。
本教导的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如人类受试者)中的病理病症或疾患。因此，本教导提供了通过向哺乳动物提供本教导的化合物包括其药学上可接受的盐，或包括与药学上可接受的载体组合或联合的本教导的一种或多种化合物的药物组合物，来治疗或抑制病理病症或疾患的方法。本教导的化合物可以单独给药，或与其他治疗有效的化合物或疗法联合，以治疗或抑制病理病症或疾患。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括从约0.001mg至约1000mg的根据本发明的一种或多种利鲁唑前体药物和一种或多种赋形剂；从约0.01mg至约100mg的根据本发明的一种或多种利鲁唑前体药物和一种或多种赋形剂；以及从约0.1mg至约10mg的根据本发明的一种或多种利鲁唑前体药物和一种或多种赋形剂。
A.6生物测试
本公开的代表性化合物的生物活性在表A-2中示出。通过用LANCE Ultra cAMP测定(Perkin Elmer，TRF0264)测量GPR119介导的cAMP产生对CHO细胞稳定表达人GPR119受体(Chantest，cat.#A633)的刺激，来评估GPR119受体激动剂的效力。将CHO-GPR119细胞在37℃、5％CO2下，在补充有10％FBS和1％NEAA的DMEM/F12培养基中培养，等分并冷冻于液氮中。
用于测定时，将细胞在水浴中于37℃下解冻，在汉克平衡盐溶液(HBSS)中洗涤并重新悬浮于刺激缓冲液1(SB1)中30min:5mM HEPES，pH 7.2-7.4，0.1％BSA于HBSS中。然后在SB2缓冲液(1mM IBMX于SB1中)中回收细胞，并调整细胞浓度至800 000细胞/mL。将ULight-抗-cAMP抗体(Perkin Elmer，TRF0264)加入细胞悬浮液中制成混合物[细胞悬液/4xULight-抗-cAMP抗体]。将得到的细胞悬浮液混合物以5uL/孔涂覆在384-孔的测定板(Corning，白色低容量，#3674)上。将测定板离心200g，5sec。
使用Biomek 2000在384-孔板(Greiner,781280)中，在30nM至1mM的范围内用半对数步法，在DMSO中制备所测试化合物的连续稀释液(100x)。对于每个CRC，制备10种测试浓度，每种重复两份。将其在SB1中稀释50倍，并将每种测试浓度加入测定板中的细胞中——5uL/孔。将测定板于室温下以250rpm在振动器上温育30分钟，以允许GPR119受体刺激。根据供应商标准试剂盒方案(PerkinElmer，cat.#TRF0264)确定cAMP水平。
将Eu-cAMP示踪剂(Perkin Elmer，TRF0264)的原液以1:100稀释于cAMP检测缓冲液(Perkin Elmer，TRF0264)中，制成2x工作浓度并添加至测定板，每孔10μL。将测定板离心180g，1sec。然后，将测定板于室温下以250rpm在振动器上温育60’，以允许cAMP检测。在读取器Tecan M1000上在Ex-340nm/Em-615和Ex-340nm/Em-665nm处测量TR-FRET信号。0％的cAMP刺激对应于只有DMSO的细胞，100％的cAMP刺激对应于有10uM Forskolin的细胞。EC50值定义为给出半数最大响应的药物浓度，在每次试验中，用毛喉素(forskolin)作为参照使用GraphPad Prizm 5.0软件计算EC50值。表A-2中的条目1-17示出了使用上述方案的某些代表性化合物的生物活性。对于表A-2中的条目18-25，将方案修改为使用500细胞/孔，发现这样能得到更好的信/噪比和其他统计参数。在此改进方案中，天然配体油酰乙醇胺在100％最大cAMP刺激下的EC50为592nM。毛喉素在124％的最大刺激下的EC50为28.5nM。
表A-2：本公开的代表化合物的生物数据
因此，本文公开的某些化合物和组合物可用作GPR119受体活性调节剂(例如，作为完全或部分激动剂)，例如，某些化合物可用于体外，或可替代地某些化合物可用于体内。本文公开的某些化合物和组合物可以在体外用作完全或部分激动剂。本文公开的某些化合物和组合物可以在人类或非人类动物(例如，啮齿动物和非人类灵长类动物)中用作GPR119的完全或部分激动剂。因此，本文公开了调节GPR119受体的活性(例如激活受体)的方法，包括在体外或可替代地在体内将GPR119受体与本文限定的化合物或组合物(例如，式A-I至A-XXIV中的任何一种化合物，或在实施例A-1至A-92中的任何一个中示出的任何活性调节化合物，或表A-2中确定的任何化合物)相接触。
B.1 B-组 实施方式
本文公开的化合物具有式(B-I)：
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、前体药物及复合物，其中：
X1选自由O、S和SO组成的组；
X2选自由O、S和SO组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是S时，X2不是S；
当X2是S时，X1不是S；
当X1是SO时，X2不是SO；
当X2是SO时，X1不是SO；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基和组成的组；
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、 组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b和组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基和组成的组；
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7。
本发明的化合物包括具有式(B-II)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-VIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-IX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-X)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XVIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XIX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XX)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXI)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
本发明的化合物包括具有式(B-XXIII)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及复合物。
在一些实施方式中X1是O。
在一些实施方式中X1是S。
在一些实施方式中X1是SO。
在一些实施方式中X2是O。
在一些实施方式中X2是S。
在一些实施方式中X2是SO。
在一些实施方式中X3是CH。
在一些实施方式中X3是CF或N。
在一些实施方式中X3是CF。
在一些实施方式中X3是N。
在一些实施方式中X4是CH。
在一些实施方式中X4是N。
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中A是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R是
在一些实施方式中R1是
在一些实施方式中R1是
在一些实施方式中R1是
在一些实施方式中R1是氢。
在一些实施方式中R1是C(O)O-叔丁基。
在一些实施方式中R2a是氢。
在一些实施方式中R2a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R2b是氢。
在一些实施方式中R2b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R3是氢。
在一些实施方式中R3是C1-6烷基。
在一些实施方式中R3是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R3是C(O)R9。
在一些实施方式中R3是C(O)OR10。
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R3是CH2C(O)OR10a。
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R3是
在一些实施方式中R4是氢。
在一些实施方式中R4是C1-6烷基。
在一些实施方式中R4是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R4是C(O)R9。
在一些实施方式中R4是C(O)OR10。
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R4是
在一些实施方式中R5是氢。
在一些实施方式中R5是C1-6烷基。
在一些实施方式中R5是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R5是C(O)R9。
在一些实施方式中R5是C(O)OR10。
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是C(O)NR10aR10b。
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是
在一些实施方式中R5是NHR11。
在一些实施方式中R5是CH2NHR12。
在一些实施方式中R6是
在一些实施方式中R6是NHR11。
在一些实施方式中R6是CH2NHR12。
在一些实施方式中R7a是氢。
在一些实施方式中R7a是卤素。
在一些实施方式中R7a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7a是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7a是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R7b是氢。
在一些实施方式中R7b是卤素。
在一些实施方式中R7b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7b是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7b是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R7c是氢。
在一些实施方式中R7c是卤素。
在一些实施方式中R7c是C1-6烷基。
在一些实施方式中R7c是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R7c是C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中R7c是C1-6烷氧基。
在一些实施方式中R8是氢。
在一些实施方式中R8是卤素。
在一些实施方式中R8是C1-6烷基。
在一些实施方式中R8是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R8是C3-7环烷基。
在一些实施方式中R9是C1-6烷基。
在一些实施方式中R9是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R9是
在一些实施方式中R10是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R10a是氢。
在一些实施方式中R10a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R10b是氢。
在一些实施方式中R10b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R10b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R11是
在一些实施方式中R11是
在一些实施方式中R12是
在一些实施方式中R12是
在一些实施方式中R13a是氢。
在一些实施方式中R13a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R13a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R13b是氢。
在一些实施方式中R13b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R13b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R14a是氢。
在一些实施方式中R14a是C1-6烷基。
在一些实施方式中R14a是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中R14a是C(O)O-叔丁基。
在一些实施方式中R14b是氢。
在一些实施方式中R14b是C1-6烷基。
在一些实施方式中R14b是C3-7支链烷基。
在一些实施方式中X5是CR7b。
在一些实施方式中X5是N。
在一些实施方式中n1是1。
在一些实施方式中n1是2。
在一些实施方式中n2是1。
在一些实施方式中n2是2。
在一些实施方式中m是1。
在一些实施方式中m是2。
在一些实施方式中m是3。
在一些实施方式中m是4。
在一些实施方式中m是5。
在一些实施方式中m是6。
在一些实施方式中m是7。
示例性实施方式包括具有式(B-XXIV)的化合物或其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、前体药物、复合物或药学上可接受的盐形式：
其中，X1、X2、X3、X4、R2a、R2b和R3的非限制性实例在下文表B-1中限定。
表B-1：式(B-XXIV)的示例性化合物
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为1-(4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-(氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为2-(4-((4-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基嘧啶。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(4-((1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于说明本文指代与命名本发明的化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
具有的化学名称为(R)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物。
出于本发明的目的，由外消旋的式例如：
所描绘的化合物将同等地代表具有式：
或式：
的两种对映体中的任何一个或其混合物，或在存在第二手性中心的情况下代表所有的非对映体。
在本文提供的所有实施方式中，合适的任选的取代基的实例并不旨在限制所要求保护的本发明的范围。本发明的化合物可以包含本文提供的任何取代基或取代基的组合。
本领域技术人员还将明白，可以向哺乳动物给药，并之后在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这样的衍生物可被称为“前体药物”。式(B-I)的化合物的所有前体药物均包括在本发明的范围内。
应理解的是，本领域技术人员将能够通过如下所示的类似方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备本发明的化合物。还应理解的是，本领域技术人员将能够通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成的参数，而以如下所述类似的方式制造未在下文具体说明的式(B-I)的其他化合物。通常，起始材料可以从诸如Sigma Aldrich、TCI等的来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见Smith,M.B.and J.March,AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,5th edition(Wiley,December 2000))。
B.2联合疗法
在本发明的另一实施方式中，本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物组合，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物同时、依次或分别给药，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。在本发明的又一实施方式中，本公开的化合物可以与本公开的一种或多种额外的化合物以及赋形剂组合，用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病和病症。
在本发明的另一实施方式中，本公开的化合物可以与抗糖尿病剂组合，用于治疗2型糖尿病介导的疾病和病症。所述药剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类诸如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪。格列酮类(Glitazones)诸如吡格列酮和罗格列酮，以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和受体激动剂诸如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽-LAR、CJC 1134、AVE 0010、R-51077、他司鲁泰(taspoglutide)。DPP-4抑制剂诸如西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、BI 1356BS、美罗利汀(melogliptin)、AMG 222、MP 513、PHX 1149、PSN 9301、R 1579、SYR 472、TA 6666、地那列汀(denagliptin)，GPR激动剂诸如TAK-875、AMG 837及相关的FFAR1激动剂。联合疗法还包括GPR119激动剂，诸如APD668、APD597、BMS-903452、HD047703、GSK1292263和MBX-2982。本公开的化合物可以同时、依次或分别给药，用于治疗酪氨酸介导的疾病和病症。
B.3本发明的化合物的制备
本发明还涉及用于制备本公开的化合物的方法。可以通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和过程，从可商购的起始材料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体按照本文概述的过程来制备本教导的化合物。用于有机分子的制备和官能团转化与操作的标准合成方法和过程，可以容易地从相关科学文献或从本领域的标准教科书中获得。应认识到，除非另外说明，否则当给出典型的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂化物、压力等)时，也可以使用其他方法条件。最佳反应条件可能因所使用的具体反应物或溶剂的不同而变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规的优化过程来确定。有机合成领域的技术人员将认识到，出于优化本文所述化合物的形成的目的，所提出的合成步骤的性质和顺序是可以改变的。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适方法进行监测。例如，产物形成可以通过光谱手段进行监测，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱法，或通过色谱法进行监测，诸如高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC)。化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可以在例如Greene et al.,Protective Groups in OrganicSynthesis,2d.Ed.(Wiley&Sons,1991)中找到，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。
本文所述的反应或方法可以在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂。典型地，合适的溶剂在进行反应的温度下与反应物、中间体和/或产物基本不发生反应，即温度范围可以为从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂中进行，或在多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适合具体反应步骤的溶剂。
B.4制备化合物的一般合成方案
在本发明化合物的制备中使用的试剂可以是商购的或可以通过文献中描述的标准过程制备。根据本发明，本类的化合物可以通过以下反应方案之一制备。
方案B-1
将式(B-1)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、新戊醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-2)的化合物——其中，M是诸如钠、锂、钾等的金属——反应以得到式(B-3)的化合物。
方案B-2
将式(B-4)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如三氟化硼醚合物、三氯化硼、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、氯化铝、氯化铁、氯化镁、氯化铬、四甲醇钛、四乙醇钛、氯化锡、氯化钴等的路易斯酸的存在下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-3)的化合物反应以得到式(B-5)的化合物。将式(B-5)的化合物在诸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地在诸如18-冠-6、12-冠-4、15-冠-5等的冠醚的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱反应以得到式(B-6)的化合物。
方案B-3
将式(B-6)的化合物在诸如四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧三氟乙酸、高碘酸钾、偏高碘酸钠、过硼酸钠、过氧单硫酸钾过氧二硫酸钾、二甲基二环氧乙烷等的氧化剂反应以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物在诸如ReOCl3(PPh3)2等的铼催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如二苯基亚砜、二甲基亚砜等的亚砜反应以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物在诸如ReOCl3(PPh3)2等的铼催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与尿素过氧化氢复合物反应以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物在异丙醇-二乙基酒石酸钛(IV)的存在下，任选地在诸如2-氨基-3-苯基丙-1-醇、2-氨基-4-甲基戊-1-醇、2-氨基-4-(甲硫基)丁-1-醇、2-氨基丙-1-醇等的氨基醇的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与过氧化氢反应以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物在诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如拜尔-维利格单加氧酶(Baeyer-Villiger monooxygenase)、细胞色素P4502C9、细胞色素P4502C19、细胞色素P4503A4等的氧化还原酶反应以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物任选地在诸如磷酸钠溶液、磷酸钾溶液等的缓冲液的存在下电化学氧化以得到式(B-7)的化合物。可替代地，将式(B-6)的化合物在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙醇、异丙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，光化学氧化以得到式(B-7)的化合物。将式(B-7)的化合物在诸如二溴甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸等的酸反应以得到式(B-8)的化合物。将式(B-8)的化合物在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酸酐、三氟甲磺酸酐等的磺酸酐反应以得到式(B-9)的化合物，其中G1选自由甲基和三氟甲基组成的组。
方案B-4
可替代地，将式(B-6)的化合物在诸如二溴甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如三氟乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸等的酸反应以得到式(B-8a)的化合物。将式(B-8a)的化合物在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酸酐、三氟甲磺酸酐等的磺酸酐反应以得到式(B-9a)的化合物，其中G1选自由甲基和三氟甲基组成的组。
方案B-5
将式(B-10)的化合物(已知的化合物或由已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-11)的化合物——已知的化合物或由已知方法制备的化合物，其中G2选自由甲基、三氟甲基、甲苯基和对硝基苯基组成的组——反应以得到式(B-12)的化合物。将式(B-12)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-13)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-14)的化合物。将式(B-14)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-15)的化合物反应以得到式(B-16)的化合物。
方案B-6
将式(B-17)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-18)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-19)的化合物。
方案B-7
将式(B-20)的化合物任选地在诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-21)的化合物。将式(B-21)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-22)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-23)的化合物。
方案B-8
将式(B-20a)的化合物任选地在诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-21a)的化合物。将式(B-21a)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-22a)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-23a)的化合物。
方案B-9
将式(B-24)的化合物任选地在诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-25)的化合物。将式(B-25)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-26)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-27)的化合物。将式(B-27)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-28)的化合物反应以得到式(B-29)的化合物。
方案B-10
将式(B-24a)的化合物任选地在诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-25a)的化合物。将式(B-25a)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-26a)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-27a)的化合物。将式(B-27a)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-28a)的化合物反应以得到式(B-29a)的化合物。
方案B-11
将式(B-30)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-31)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物，其中G1选自由甲基和三氟甲基组成的组——反应以得到式(B-32)的化合物。
方案B-12
将式(B-30)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-31)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物，其中G1选自由甲基和三氟甲基组成的组——反应以得到式(B-32)的化合物。
方案B-13
将式(B-33)的化合物(已知的化合物或由已知方法制备的化合物)在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与三氟甲磺酸酐反应以得到式(B-34)的化合物。将式(B-34)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸铯、三甲胺、吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地在诸如18-冠-6、12-冠-4等的冠醚的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与二溴甲烷反应以得到式(B-35)的化合物。将式(B-35)的化合物任选地在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，在诸如乙酸、甲酸、三氟乙酸等的酸中用诸如间氯苯甲酸、过氧化氢的氧化剂氧化以得到式(B-36)的化合物。
方案B-14
将式(B-37)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯的磺酰氯反应以得到式(B-38)的化合物，其中，G3选自由甲基、甲苯基和对硝基苯基组成的组。将式(B-38)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-39)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-40)的化合物。将式(B-40)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-41)的化合物。
方案B-15
将式(B-41)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-42)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-43)的化合物。
方案B-16
将式(B-43)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-44)的化合物。
方案B-17
将式(B-44)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与醛反应以得到式(B-45)的化合物。可替代地，将式(B-44)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与酮反应以得到式(B-45)的化合物。
方案B-18
可替代地，将式(B-44)的化合物在诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(酯)、N,N′-二环已基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物、六氟磷酸盐(酯)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲铵、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺等的偶联剂的存在下，在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-46)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-47)的化合物。
方案B-19
可替代地，将式(B-44)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-48)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-49)的化合物。
方案B-20
将式(B-44)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-50)的试剂反应以得到式(B-51)的化合物。
方案B-21
将式(B-44)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-52)的化合物反应以得到式(B-53)的化合物。
方案B-22
将式(B-44)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-54)的化合物反应以得到式(B-55)的化合物。
方案B-23
将式(B-56)的化合物在诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅氮锂、六甲基二硅氮钠、六甲基二硅氮钾等的碱的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地冷却至-78℃，与在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应以得到式(B-57)的化合物。将式(B-57)的化合物在诸如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的还原性氢化剂反应以得到式(B-58)的化合物。将式(B-58)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-59)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-60)的化合物。
方案B-24
将式(B-44)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的碱的存在下，在诸如乙腈、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-61)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-62)的化合物。
方案B-25
将式(B-63)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如氢化钠、碳酸盐、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、乙醚、乙腈乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-64)的化合物反应以得到式(B-65)的化合物。将式(B-65)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷反应以得到式(B-66)的化合物。将式(B-66)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-67)的化合物——已知的化合物或由已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-68)的化合物。将式(B-68)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应。将得到的材料在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-69)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-70)的化合物。
方案B-26
将式(B-71)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如氢化钠、碳酸盐、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、乙醚、乙腈乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-72)的化合物反应以得到式(B-73)的化合物。将式(B-73)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲基磺酰氯、甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等的磺酰氯反应以得到式(B-74)的化合物，其中，G5选自由甲基、甲苯基和对硝基苯基组成的组。将式(B-74)的化合物在诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-75)的化合物——已知的化合物或由已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-76)的化合物。将式(B-76)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷反应以得到式(B-77)的化合物。将式(B-77)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-78)的化合物反应以得到式(B-79)的化合物。
方案B-27
将式(B-80)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙醇、甲醇、异丙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠等的碱反应以得到式(B-81)的化合物。将式(B-81)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如吡啶、三甲胺、2,6-二甲基吡啶、甲基吡啶等的碱中，任选地加热，任选地微波辐射，与磷酰氯反应以得到式(B-82)的化合物。
方案B-28
将式(B-83)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-82)的化合物反应以得到式(B-84)的化合物。
方案B-29
将式(B-85)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如甲苯、苯等的溶剂中，与式(B-86)的化合物反应以得到式(B-87)的化合物。将式(B-87)的化合物在诸如四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环等的溶剂中，与诸如氢化铝锂、二异丁基氢化铝等的还原剂反应以得到式(B-88)的化合物。将式(B-88)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-89)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-90)的化合物。将式(B-90)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-91)的化合物。将式(B-91)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-92)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-93)的化合物。
方案B-30
将式(B-94)的化合物在诸如乙酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱的存在下，在诸如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-95)的化合物——通过已知方法制备的已知化合物——反应以得到式(B-96)的化合物。将式(B-96)的化合物在诸如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三甲胺等的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与三氟甲磺酸酐反应以得到式(B-97)的化合物。将式(B-97)的化合物在诸如2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、(R)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(R)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(S)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(S)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(R)-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-1,1′-联萘、[(1R)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-[1,1′-联二萘]-2,2′-二基]双[二苯基膦]、(S)-(+)-5,5′-双(二苯基膦基)-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯、[4(S)-(4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5′-二基]双[二苯基膦]、(R)-(+)-2,2′-双(二-对甲苯基膦基)-1,1′-联萘、(S)-(-)-2,2′-双(二-对甲苯基膦基)-1,1′-联萘等的有机磷配体的存在下，在诸如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)等的钯催化剂的存在下，在诸如甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈等的溶剂中，任选地在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-98)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-99)的化合物。将式(B-99)的化合物在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸等的酸反应以得到式(B-100)的化合物。将式(B-100)的化合物在诸如三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺等的碱的存在下，在诸如乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-101)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-102)的化合物。
方案B-31
将式(B-103)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-104)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-105)的化合物。
方案B-32
将式(B-106)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-107)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-108)的化合物。
方案B-33
将式(B-109)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-110)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-111)的化合物。将式(B-111)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-112)的化合物反应以得到式(B-113)的化合物。将式(B-113)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-114)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-115)的化合物。然后，将式(B-115)的化合物任选地加热，任选地微波辐射，与诸如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸等的酸反应以得到式(B-116)的化合物。将式(B-116)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、甲酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与醛反应以得到式(B-117)的化合物。可替代地，将式(B-116)的化合物在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等的还原剂的存在下，任选地在诸如乙酸、甲酸、盐酸等的酸的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与酮反应以得到式(B-117)的化合物。
方案B-34
将式(B-118)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-119)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-120)的化合物。将式(B-120)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-121)的化合物反应以得到式(B-122)的化合物。将式(B-122)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-123)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-124)的化合物。
方案B-35
将式(B-125)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-126)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-127)的化合物。将式(B-127)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-128)的化合物反应以得到式(B-129)的化合物。将式(B-129)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-130)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-131)的化合物。
方案B-36
将式(B-132)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-133)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-134)的化合物。将式(B-134)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-135)的化合物反应以得到式(B-136)的化合物。将式(B-136)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-137)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-138)的化合物。
方案B-37
将式(B-139)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-140)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-141)的化合物。将式(B-141)的化合物在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在乙酸钾的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-142)的化合物反应以得到式(B-143)的化合物。将式(B-143)的化合物在诸如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等的碱的存在下，在诸如1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈等的溶剂的存在下，任选地在水的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-144)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-145)的化合物。
方案B-38
将式(B-146)的化合物在诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-147)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-148)的化合物。
方案B-39
将式(B-149)的化合物在诸如钯/碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与氢反应以得到式(B-150)的化合物。
方案B-40
将式(B-151)的化合物在诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的碱的存在下，在诸如乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-152)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-153)的化合物。
方案B-41
将式(B-154)的化合物在诸如钯/碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、(三二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂的存在下，在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与氢反应以得到式(B-155)的化合物。
方案B-42
将式(B-156)的化合物在诸如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅氮锂、六甲基二硅氮钠、六甲基二硅氮钾等的碱的存在下，在诸如1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的溶剂的存在下，任选地冷却至-78℃，与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中反应以得到式(B-157)的化合物。将式(B-157)的化合物在诸如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与诸如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等的还原性氢化剂反应以得到式(B-158)的化合物。将式(B-158)的化合物在诸如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、树脂结合的三苯基膦等的膦的存在下，在诸如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二-(4-氯苄)酯等的偶氮二羧酸酯的存在下，在诸如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷等的溶剂的存在下，任选地加热，任选地微波辐射，与式(B-159)的化合物——已知的化合物或通过已知方法制备的化合物——反应以得到式(B-160)的化合物。
方案B-43
将式(B-161)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与硼烷二甲基硫醚反应以得到式(B-162)的化合物。可替代地，将式(B-161)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与二溴甲烷反应以得到式(B-162)的化合物。
方案B-44
将式(B-163)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与硼烷二甲基硫醚反应以得到式(B-164)的化合物。可替代地，将式(B-163)的化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在诸如乙腈、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃等的溶剂中，任选地加热，任选地微波辐射，与二溴甲烷反应以得到式(B-164)的化合物。
实施例B-1：2,2,2-三氯乙酰亚氨叔丁酯
向三氯乙腈(100g，0.69mol)在二乙醚(69mL)中的冷溶液中，逐滴加入叔丁醇钾(69mL，叔丁醇中1M)在二乙醚(69mL)中的溶液，维持在0℃ 30分钟。然后，允许混合物在一个小时期间温热至室温，并然后在回流加热下再搅拌一个小时。将混合物冷却至室温，并在减压下蒸发以得到油。将油溶解在己烷(140mL)中，并过滤以去除钾盐。将滤液减压蒸发，并通过真空蒸馏纯化残余油。收集在2.4mm Hg和40℃下蒸馏的级分以得到标题化合物(105g，69％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21(br,s,1H),1.58,(s,9H)。
实施例B-2：6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮
在室温下向溶解于100mL四氢呋喃中的6-羟基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(9.2g，54.7mmol)的溶液中，加入三氟化硼醚合物(0.5g，3.5mmol)和三氯乙酰亚氨叔丁酯(23.9g，109.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，在搅拌下向溶液中加入固体碳酸氢钠(9.24g，110mmol)，并将溶液通过硅胶柱过滤并用冷四氢呋喃洗涤。在真空中蒸发滤液以得到黄色油，将黄色油通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(10.4g，85％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.2Hz,1H),1.39(s,9H)。
实施例B-3：6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯
向6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(10.4g，46.3mmol)在200mL二溴甲烷和10mL水中的溶液中，依次加入碳酸钾(19.2g，139mmol)和18-冠-6-醚(1g，3.7mmol)。将反应混合物在氩气气氛下搅拌并轻轻回流48小时。冷却后，通过过滤去除无机盐并在真空中去除溶剂。将残余油倒入二氯甲烷(400mL)中。用饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤二氯甲烷层，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将残余油通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以提供6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯(8.8g，90％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(m,2H),5.71(s,2H),1.33(s,9H)。
实施例B-4：1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇
向6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯(1.5g，7.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)，并将混合物冷却至0℃。在0℃下搅拌混合物1小时，然后允许其温热至室温。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解在CH2Cl2(30mL)中，然后通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)洗脱以得到1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇(0.45g，41％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.44-6.38(m,2H),5.70(s,2H),4.90(br s,1H)。
实施例B-5：1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基三氟甲基磺酸酯
在0℃下将三氟甲磺酸酐(0.82g，2.9mmol)逐滴加入到1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇(0.45g，2.9mmol)在10mL吡啶中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后允许其温热至室温，搅拌过夜。然后，将反应混合物蒸发至干燥，并将残余油溶解于50mL的二氯甲烷中，并用50mL的10％柠檬酸水溶液、50mL的饱和氯化钠溶液以及然后用100mL的水洗涤。将有机层分离并在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到三氟甲基磺酸1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-酯(8)(0.81g，97％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J1＝2.3Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),5.81(s,2H)。
实施例B-6：4-((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0g，0.46mol)和三乙胺(94.0g，0.93mol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液中加入甲基磺酰氯(58.5g，0.51mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并然后依次用0.1N盐酸(500mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层分离、在硫酸钠上干燥、过滤，并在真空中浓缩滤液以得到标题化合物(120.1g，88％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06(d,J＝6.3Hz,2H),3.95(m,2H),3.16(s,3H),2.71(br s,2H),1.86(m,1H),1.64(d,J＝12.7Hz,2H),1.39(s,9H),1.09(m,2H)。
实施例B-7：4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将包含4-((甲基磺酰)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.0g，0.27mol)、4-溴-2-氟苯酚(62.5g，0.33mol)和碳酸钾(75.4g，0.55mol)在二甲基亚砜(800mL)中的悬浮液在110℃下搅拌16小时。在由薄层色谱法证实反应完成后，减压蒸馏除去二甲基亚砜。用水(800mL)淬灭残余油并滤出得到的沉淀，并从异丙醇中重结晶以得到4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(88.0g，83.1％)为白色结晶粉末：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),7.30(m,1H),7.15(m,1H),3.96(d,J＝10.7Hz,2H),3.90(d,J＝6.4Hz,2H),2.66-2.79(m,2H),1.89-1.98(m,1H),1.72(d,J＝10.9Hz,2H),1.39(s,9H),1.09-1.23(m,2H)。
实施例B-8：4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60.0g，0.15mol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(51.0g，0.2mol)在乙腈(1000mL)中的混合物中，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2(5.63g，8mmol)和乙酸钾(45.5g，0.46mol)，并在氩气下于70℃搅拌溶液16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用盐水(1000mL)洗涤。将有机层合并、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将蒸发后的残余物通过柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯混合物(10:1)洗脱以得到标题化合物(50.0g，74.3％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(m,1H),7.15(m,1H),3.91-4.02(m,4H),2.66-2.80(m,2H),1.89-2.02(m,1H),1.73(d,J＝11.2Hz,2H),1.39(s,9H),1.27(s,12H),1.07-1.22(m,2H)。
实施例B-9：甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯
步骤1：将哌啶-4-基甲醇(124.6g，1.08mol)和2,5-二氯嘧啶(161.2g，1.08mol)和三乙胺(438g，4.3mol)在乙腈(1000mL)中的悬浮液在回流下加热16小时。冷却至室温后形成沉淀，将沉淀过滤，用醚(300mL)洗涤并干燥以得到(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(203.2g，82.4％)为米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),4.58(d,J＝13.3Hz,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.26(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(td,J＝12.7,2.2Hz,2H),1.67(m,3H),1.05(m,2H)。
步骤2：在0℃下向甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯(203g，0.89mol)和三乙胺(180.4g，1.78mol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(112.34g，0.98mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并然后依次用0.1N盐酸溶液(500mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层分离、在硫酸钠上干燥、过滤，并在真空中浓缩滤液以得到标题化合物(120.1g，88％)为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),4.76(d,J＝13.5Hz,2H),4.10(d,J＝6.6Hz,2H),3.02(s,3H),2.90(td,J＝12.9,2.5Hz,2H),2.06(m,1H),1.84(d,J＝12.5,2H),1.30(m,2H)。
实施例B-10：2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
将甲基磺酸(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酯(244.3g，0.8mol)、4-溴-2-氟苯酚(206.0g，1.07mol)和碳酸钾(331.0g，2.4mol)在二甲基亚砜(2.5L)中的悬浮液在110℃下搅拌16小时。完成后，在减压下蒸馏出二甲基亚砜并用水(2.0L)处理残余物。将固体沉淀滤出并从异丙醇(1.5L)中重结晶以得到标题产物(246.1g，77％)为白色结晶粉末：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,2H),7.24(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.18(dt,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.83(t,J＝8.8Hz,1H),4.77(d,J＝13.4Hz,2H),3.87(d,J＝6.5Hz,2H),),2.94(td,J＝12.9,2.5Hz,2H),2.14(m,1H),1.93(d,J＝12.4Hz,2H),1.34(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H)。
实施例B-11：9-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶
将2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-基)-5-氯嘧啶(246.0g，0.6mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(187.0g，0.746mol)、Pd(dppf)Cl2(22.5g，0.05mol)和乙酸钾(241.0g，2.45mol)在乙腈(2.5L)中的混合物在氩气下于70℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(2.0L)稀释并用盐水(1.0L)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将蒸发后的残余物进行柱色谱法纯化，用按体积计10:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题产物(234.8g，85.4％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝11.7,1.85Hz,1H),1.27(s,12H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),4.61(d,J＝13.5Hz,2H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),2.94(t,J＝14Hz,2H),2.06(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,2H)。
实施例B-12：2-(4-((4-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-氯嘧啶
向5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶(0.5g，1.1mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液中，加入1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基三氟甲基磺酸酯(0.32g，1.1mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，并加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.1mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌1小时，并然后在60℃下加热12小时。冷却后，在真空中蒸发溶剂，并将残余油通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)洗脱以得到标题化合物(0.08g，16％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,2H),7.52(d,J＝12.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(m,3H),5.80(s,2H),4.64(d,J＝12.0Hz,2H),3.97(d,J＝5.1Hz,2H),2.96(t,J＝12.2Hz,2H),2.11(m,1H),1.85(d,J＝11.4Hz,2H),1.25(m,2H)。
实施例B-13：6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯3-氧化物
向6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯(4.48g，21.3mmol)溶解在100mL的CH2Cl2中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(70％，5.25g，21.3mmol)，并冷却至0℃。将反应物料在0℃下搅拌2小时并过滤以去除沉淀。将滤液用碳酸钠溶液(2×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂，并将残余油通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2:CH2Cl2:Et2O(1:1)洗脱以得到6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯3-氧化物(4g，83％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(m,2H),5.48(d,J＝11.0Hz,1H),5.04(d,J＝11.0Hz,1H),1.44(s,9H)。
实施例B-14：1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇3-氧化物
向6-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯3-氧化物(4g，17.6mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)，并将得到的溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中蒸发溶剂。将残余油倒入醚中，将形成的沉淀滤出并干燥以得到1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇3-氧化物(1.9g，63％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(m,2H),5.52(d,J＝11.0Hz,1H),5.15(d,J＝1.0 1Hz,1H)。
实施例B-15：三氟甲基磺酸3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-酯
在0℃下将三氟甲磺酸酐(3.15g，1.1mmol)逐滴加入到1.9g(11.1mmole)的1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-醇3-氧化物(1.9g，11.1mmol)在20mL吡啶中的溶液中。将混合物在此温度下搅拌30分钟，并在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物蒸发至干燥，并将残余油溶解于100mL的二氯甲烷中，并依次用100mL的10％柠檬酸水溶液、100mL的饱和氯化钠溶液以及然后用100mL的水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。将残余油溶解于二氯甲烷(20mL)中，并通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱以得到三氟甲基磺酸3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-酯(1.79g，53％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝11.1Hz,1H),5.14(d,J＝11.1Hz,1H)。
实施例B-16：6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶(0.63g，1.4mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液中，加入三氟甲基磺酸3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-酯(0.43g，1.4mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)，并在室温下搅拌。将反应混合物用氩气吹扫，并加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.1mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌1小时，并然后在60℃下加热2小时。冷却后，在真空中蒸发溶剂，并将残余油通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2:Et2O(1:1)洗脱以得到标题化合物(0.35g，52％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),5.55(d,J＝11.0Hz,1H),5.06(d,J＝11.0Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝12.5Hz,2H),2.20(m,1H),1.99(d,J＝12.3Hz,2H),1.38(m,2H)。
实施例B-17：4-((2-氟-4-(3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基]甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.4mmol)、三氟甲基磺酸3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-酯(0.43g，1.4mmol)和碳酸铯(1g，3mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液用氩气吹扫，并加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.1mmol)。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，并然后在60℃下加热2小时。冷却之后，在真空中蒸发挥发物，并对残余油进行在硅胶上的柱色谱，用二氯甲烷-醚混合物1:1洗脱以得到标题化合物(0.51g，80％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.29(m,4H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),5.54(d,J＝11.1Hz,1H),5.06(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(bs,2H),3.94(d,J＝6.5Hz,2H),2.78(t,J＝12.8Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.36-1.25(m,2H)。
实施例B-18：6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向4-((2-氟-4-(3-氧化-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.51g，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)，并将得到的混合物在40℃下搅拌4小时。完成后，在真空中蒸馏出挥发物，并将蒸发后的残余物与醚一起进行超声处理。将形成的沉淀滤出，以在干燥后得到标题化合物(0.47g，90％)为白色固体。该材料在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例B-19：6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物
将6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.27g，0.57mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.086g，0.6mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。完成后，允许反应混合物达到环境温度，并将形成的沉淀滤出，然后依次用水和己烷洗涤滤饼以得到粗产物。对粗产物进行柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(0.2g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.0Hz,1H),5.22(d,J＝11.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.7Hz 2H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝11.9Hz,2H),1.31-1.19(m,2H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例B-20：三氟甲基磺酸2-氧代苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯
在0℃下，向5-羟基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(5.1g，30.0mmol)溶解于50mL的吡啶中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(10.3g，36.0mmol)，并将反应混合物在此温度下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(70mL)处理残余物以得到悬浮液，先用10％柠檬酸(70mL)随后用盐水(50mL)和水(50mL)洗涤悬浮液。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中蒸发以得到油，将油用醚(50mL)洗涤并通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到5-叔丁氧基-1,3-苯并氧硫杂环戊烯-2-酮(10.4g，85％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(m,1H)。
实施例B-21：三氟甲基磺酸苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯
向三氟甲基磺酸2-氧代苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯(1.4g，4.7mmol)在25mL二溴甲烷和2mL水中的溶液中，依次加入碳酸钾(2.6g，20mmol)和18-冠-6-醚(0.2g，0.8mmol)。将反应混合物在氩气气氛下搅拌并轻轻回流48小时。冷却后，通过过滤去除无机盐并在真空中去除溶剂。将残余油倒入二氯甲烷(150mL)中。用饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤二氯甲烷层，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。用醚(50mL)处理残余油，并在干冰浴中冷却30分钟。形成沉淀，将沉淀过滤，用醚(20mL)洗涤并收集以得到标题化合物(0.8g，60％)。19F NMR(377MHz,苯-d6)δ72.64(s,1F)。
实施例B-22：三氟甲基磺酸3-氧化-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯
在0℃下，向三氟甲基磺酸苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-5-酯(0.8g，2.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(70％，0.48g，2.8mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌2小时，然后过滤以去除沉淀。将滤液用碳酸钠饱和溶液(2×20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，并将残余油通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷-醚混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(0.6g，70％)。19F NMR(377MHz,苯-d6)δ72.49(s,1F)。
实施例B-23：1-(4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
向盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(0.5g，1.4mmol)和3-甲基丁酸(0.15g，1.5mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.43g，4.2mmol)和N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯(0.68g，1.8mmol)。将得到的溶液在40℃下搅拌24小时。冷却后形成沉淀，将沉淀滤出并干燥以得到标题化合物(0.4g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.43(d,J＝13.7Hz,1H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),3.03(t,J＝13.6Hz,1H),2.52(m,2H),2.19(d,J＝7.0Hz,2H),1.91-2.11(m,2H),1.80(t,J＝16.7Hz,2H),1.06-1.27(m,2H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例B-24：6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(0.20g，0.65mmol)、2-氯-5-甲氧基嘧啶(0.13g，0.90mmol)和碳酸铯(0.25g，0.75mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的悬浮液在CEM微波系统中于130℃下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物萃取。分离各层，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。用甲醇(20mL)洗涤油性残余物以形成固体材料，将其滤出并空气干燥。对此材料进行在硅胶上的柱色谱法，用乙酸乙酯-己烷混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物为白色固体(76mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.59(m,2H),7.28(t,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,2H),4.01(d,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.88(t,J＝11.6Hz,2H),2.08(m,1H),1.82(d,J＝13.3Hz,2H),1.18-1.32(m,2H)。
实施例B-25：6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-(氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(0.25g，0.70mmol)和2-氯-4-乙基嘧啶(0.12g，0.83mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.13g，1.04mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。然后，在减压下去除溶剂并用水(20mL)研磨残余物。将固体沉淀滤出，用甲醇(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(0.21g，65％)为浅黄色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝12.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝4.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.75(d,J＝12.8Hz,2H),4.01(d,J＝6.5Hz,2H),2.89(t,J＝12.8Hz,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.18-2.02(m,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.31-1.17(m,5H)。
实施例B-26：2-(4-((4-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基嘧啶
在氩气下，向6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-(氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(90mg，0.19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入硼烷二甲基硫醚复合物溶液在四氢呋喃中的溶液(2M，0.3mL，0.57mmol)，并在回流下搅拌混合物3小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，并小心地逐滴加入甲醇(1-2mL)淬灭溶液，并在环境温度下搅拌得到的混合物2小时。然后，在真空中去除溶剂，并对残余物进行在硅胶上的柱色谱法，用氯仿-甲醇混合物(40:1)洗脱以得到标题化合物(58mg，67％)为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.52(d,J＝12.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.48(d,J＝4.9Hz,1H),5.80(s,1H),4.74(d,J＝12.8Hz,2H),3.97(d,J＝6.5Hz,2H),2.88(t,J＝12.8Hz,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.01(m,1H),1.84(d,J＝12.8Hz,2H),1.31-1.12(m,5H)。
实施例B-27：6-(4-((1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.21g，0.60mmol)、2-氯-5-乙氧基嘧啶(0.14g，0.90mmol)和碳酸铯(0.25g，0.75mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的悬浮液在CEM微波系统中于130℃下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)的混合物萃取。分离各层，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。用甲醇(20mL)洗涤油性残余物以形成固体材料，将其滤出并空气干燥。对此材料进行在硅胶上的柱色谱法，用乙酸乙酯-己烷混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物为白色固体(71mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.48(m,4H),7.28(t,J＝9.0Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.58(d,J＝13.7Hz,2H),4.07-3.96(m,4H),2.87(t,J＝11.6Hz,2H),2.14-2.02(m,1H),1.82(d,J＝13.3Hz,2H),1.34-1.19(m,5H)。
实施例B-28：6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.20g，0.55mmol)、2-氯-5-异丙基嘧啶(0.09g，0.57mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在50℃下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用水(10mL)稀释以形成沉淀，将沉淀滤出并用冷水和己烷洗涤。对此材料进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物为白色固体0.21g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝12.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.9Hz,1H),5.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.67(d,J＝12.8Hz,2H),4.02(d,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝12.3Hz,2H),1.31-1.20(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例B-29：6-(3-氟-4-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(0.20g，0.55mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.11g，0.60mmol)和三乙胺(0.20g，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在50℃下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用水(10mL)稀释以形成沉淀，将沉淀滤出并用冷水和己烷洗涤。对此材料进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物为白色固体0.20g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.30(m,4H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),5.55(d,J＝11.1Hz,1H),5.07(d,J＝11.1Hz,1H),4.51(d,J＝13.3Hz,2H),3.97(d,J＝6.5Hz,2H),3.01(t,J＝12.8Hz,2H),2.27-2.17(bs,1H),2.02(d,J＝12.7Hz,2H),1.49-1.37(m,2H)。
实施例B-30：6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；(S)-6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物和(R)-6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物的拆分
采用以下条件进行制备型手性拆分：岛津系统(Shimadzu system)SIL-10Ap；泵LC-20Ap x2；SPD-M20A UV检测器；CBM-20A控制单元；FRC-10A级分收集器；LC solution软件；制备柱：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4 AXIA F 250x30.00；洗脱液：等度20mL/min己烷\异丙醇(IPA)\甲酸(HCOOH)850/150/4温度23℃；柱负载50mg的样本(在8mL IPA+200uL(HCOOH)中；检测器设置：UV 262nm。负载2g的6-羟基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
从49-56分钟收集第一级分930mg(收率93％；ee 99.8％)
从58-69分钟收集第二级分850mg(收率85％；ee 97.2％)
分析控制在分析色谱复合物处进行：泵：Shimadzu LC-20；控制单元：CBM-10；自动进样器：SIL-10AD；恒温器：LCT 5100；检测器：Jasco型号CD-2095圆二色性手性检测器/UV检测器：柱：Phenomenex Cellulose-4 4.5x50mm 3uM；预柱：Phenomenex Cellulose-44.5x3mm 3uM；软件：LC Solution；洗脱液：等度1ml\min己烷\IPA\HCOOH 850\150\4 23℃在UV和CD上在262nm处检测
第一对映体：保留时间＝4.92分钟(CD阴性)
第二对映体：保留时间＝5.85分钟(CD阳性)。
实施例B-31：三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯
将保留时间为4.92分钟的对映体(0.25g，1.4mmol)溶解于吡啶(20mL)中，并在0℃下加入三氟甲磺酸酐(0.45g，1.6mmol)的溶液，并将混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。完成后，蒸发挥发物并将蒸发后的残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中。依次用10％柠檬酸水溶液(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)和水(10mL)洗涤有机溶液。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。对残余物进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(0.12g，27％)为白色固体。％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝11.1Hz,1H),5.14(d,J＝11.1Hz,1H)。
实施例B-32：(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
在氩气下，用(S)-6-((三氟甲基)磺酰基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.12g，0.4mmol)和碳酸铯(0.3g，1mmol)处理5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶(0.18g，0.4mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液。用氩气吹扫反应混合物，并缓慢地加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2(0.03g，0.03mmol)，然后在环境温度下搅拌1小时，并然后再在60℃下搅拌2小时。完成后，在真空中蒸发挥发物，并对残余物进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷-醚混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(6mg，3％)。(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),5.55(d,J＝11.0Hz,1H),5.06(d,J＝11.0Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝12.5Hz,2H),2.20(m,1H),1.99(d,J＝12.3Hz,2H),1.38(m,2H)。
实施例B-33：三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯
将保留时间为5.85分钟的对映体(0.25g，1.4mmol)溶解于吡啶(20mL)中，并在0℃下加入三氟甲磺酸酐(0.45g，1.6mmol)的溶液，并将混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。完成后，蒸发挥发物并将蒸发后的残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中。依次用10％柠檬酸水溶液(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)和水(10mL)洗涤有机溶液。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中蒸发滤液。对残余物进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(0.23g，54％)为白色固体。％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝11.1Hz,1H),5.14(d,J＝11.1Hz,1H)。
实施例B-34：(R)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物
在氩气下，用(R)-6-((三氟甲基)磺酰基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.23g，0.76mmol)和碳酸铯(0.6g，2mmol)处理5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基}哌啶-1-基)嘧啶(0.34g，0.76mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液。用氩气吹扫反应混合物，并缓慢地加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2(0.06g，0.06mmol)，然后在环境温度下搅拌1小时，并然后再在60℃下搅拌2小时。完成后，在真空中蒸发挥发物，并对残余物进行在硅胶上的柱色谱法，用二氯甲烷-醚混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(6mg，3％)。(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.04(t,J＝8.3Hz,1H),5.55(d,J＝11.0Hz,1H),5.06(d,J＝11.0Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.96(t,J＝12.5Hz,2H),2.20(m,1H),1.99(d,J＝12.3Hz,2H),1.38(m,2H)。
实施例B-35：6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将盐酸6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(0.25g，0.69mmol)、2-氯-4-乙基嘧啶(0.12g，0.83mmol)和三乙胺(0.13g，1.04mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并在真空中蒸发以形成油，用水(20mL)研磨油以形成沉淀，将沉淀滤出并用冷甲醇洗涤，然后干燥以得到标题化合物为淡黄色粉末(0.21g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝12.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝4.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.75(d,J＝12.8Hz,2H),4.01(d,J＝6.5Hz,2H),2.89(t,J＝12.8Hz,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.18-2.02(m,1H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.31-1.17(m,5H)。
实施例B-36：4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶
在氩气气氛下，向6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物(200mg，0.56mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，缓慢地加入硼烷二甲基硫醚(BH3*SMe2)在四氢呋喃中的溶液(1.4mL，2.9mmol)，并在回流下搅拌混合物3小时。然后将混合物冷却至环境温度，逐滴加入甲醇(2mL)，并在环境温度下搅拌得到的溶液2小时。在减压下去除溶剂并用饱和碳酸氢钠水溶液研磨残余物。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并空气干燥以得到标题化合物(110mg，57％)为灰色粉末。[M+1]+344。
实施例B-37：2-(4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶
将4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶(0.15g，0.43mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.08g，0.6mmol)和三乙胺(0.3g，3mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。完成后，允许反应混合物达到环境温度，并形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。将粗产物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(65mg，34％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),7.52(d,J＝13.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.13(m,3H),5.80(s,2H),4.66(d,J＝12.8Hz,2H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),2.88(t,J＝12.5Hz,2H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),2.15-2.03(bs,1H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.29-1.17(m,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例B-38：2-(4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-异丙基嘧啶
将4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶(0.15g，0.43mmol)、2-氯-5-(1-甲基乙基)嘧啶(80mg，0.5mmol)和三乙胺(0.3g，3mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。完成后，允许反应混合物冷却至环境温度，并形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。将粗产物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(57mg，27％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),7.52(d,J＝13.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),5.80(s,2H),4.67(d,J＝13.0Hz,2H),3.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝12.0Hz,2H),2.80-2.71(m,1H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝11.7Hz,2H),1.30-1.13(m,8H)。
实施例B-39：2-(4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶
将4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶(155mg，0.45mmol)、2-氯-5-甲氧基嘧啶(78mg，0.54mmol)和二异丙基乙胺(87mg，0.68mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液在回流下搅拌过夜。冷却后，允许反应混合物冷却至环境温度，并在真空中去除溶剂，然后将粗产物通过柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯(4:1)洗脱以得到标题产物(63mg，31％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),7.52(d,J＝13.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),5.80(s,2H),4.58(d,J＝12.8Hz,2H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.87(t,J＝12.5Hz,2H),2.15-2.03(bs,1H),1.83(d,J＝12.5Hz,2H),1.29-1.17(m,2H)。
实施例B-40：1-(4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
在常温下，向4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶(150mg，0.43mmol)和三乙胺(300mg，3mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入3-甲基丁酰氯(48mg，4mmol)，并将得到的溶液搅拌6小时。形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。将粗产物通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物为白色粉末(50mg，38％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.14(m,3H),7.14–6.85(m,3H),5.75(s,2H),5.01–4.43(m,1H),4.20–3.71(m,3H),3.24–2.98(m,1H),2.78–2.46(m,1H),2.31–2.21(m,2H),2.20–2.06(m,2H),2.05–1.94(m,1H),1.94–1.80(m,1H),1.30(s,2H),1.15–0.78(m,6H)；[M+1]+435.5。
实施例B-41：(R)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，2.4mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(0.73g，2.4mmol)和碳酸铯(1.0g，3mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。然后，将其用氩气吹扫，并在室温下加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.1mmol)，且将得到的溶液搅拌1小时并然后在60℃下加热2小时。冷却之后，在真空中蒸发溶剂，并将残余油通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷:醚混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(0.92g，82％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.29(m,4H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),5.54(d,J＝11.1Hz,1H),5.06(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(b s,2H),3.94(d,J＝6.5Hz,2H),2.78(t,J＝12.8Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.36-1.25(m,2H)。
实施例B-42：(R)-6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(R)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1.3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(910mg，1.97mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。在减压下去除溶剂，并将残余物重新溶解于乙腈(2mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)研磨。形成沉淀，将沉淀滤出并空气干燥以得到标题产物(665mg，92％)为白色固体。LCMS[M+1]+362.1
实施例B-43：(S)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，2.4mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(0.73g，2.4mmol)和碳酸铯(1.0g，3mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。然后，将其用氩气吹扫，并在室温下加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.1g，0.1mmol)，且将得到的溶液搅拌1小时并然后在60℃下加热2小时。冷却之后，在真空中蒸发溶剂，并将残余油通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷:醚混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(0.92g，82％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.29(m,4H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),5.54(d,J＝11.1Hz,1H),5.06(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(b s,2H),3.94(d,J＝6.5Hz,2H),2.78(t,J＝12.8Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.36-1.25(m,2H)。
实施例B-44：(S)-6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(910mg，1.97mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。在减压下去除溶剂，并将残余物重新溶解于乙腈(2mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)研磨。形成沉淀，将沉淀滤出并空气干燥以得到标题化合物(665mg，92％)为白色固体。LCMS[M+1]+362.1
实施例B-45：(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(S)-4-((2-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(0.27g，0.57mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(86mg，0.6mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在回流下加热6小时。冷却后形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤，并进一步通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(200mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.0Hz,1H),5.22(d,J＝11.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.7Hz,2H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝11.9Hz,2H),1.31-1.19(m,2H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例B-46：(S)-6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(S)-4-((2-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(200mg，0.55mmol)、2-氯-5-异丙基嘧啶(90mg，0.57mmol)和三乙胺(0.23g，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。冷却后，用水(10mL)稀释反应混合物，形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤，并进一步通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到标题产物(210mg，81％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝12.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.9Hz,1H),5.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.67(d,J＝12.8Hz,2H),4.02(d,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝12.3Hz,2H),1.31-1.20(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例B-47：盐酸4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶
向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例B-7，6.5g，16.7mmol)在二氧六环(40mL)中的溶液中，加入氯化氢在二氧六环(200mL)中的3M溶液，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后缓慢地加入醚(300mL)以形成沉淀，将沉淀滤出，用醚洗涤并空气干燥以得到标题化合物(4.7g，87％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br.s,1H),8.67(br.s,1H),7.53(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,1H),3.94(d,J＝6.2Hz,2H),3.27(d,J＝12.8Hz,2H),2.88(q,J＝12.3Hz,2H),2.17–1.98(m,1H),1.89(d,J＝12.5Hz,2H),1.62–1.39(m,2H)。
实施例B-48：2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶
向盐酸4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶(5.6g，17.3mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(2.7g，19.0mmol)和二异丙基乙胺(5.6g，43.3mmol)。搅拌反应混合物并在“CEM”微波系统中加热(140℃，17小时)。完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中。将沉淀过滤、空气干燥并通过柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(9:1)洗脱以得到标题化合物为黄色固体(2.9g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,2H),7.51(d,J＝11.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,2H),3.98–3.88(m,2H),3.75(s,3H),2.85(t,J＝12.7Hz,2H),2.15–1.92(m,1H),1.80(d,J＝13.2Hz,2H),1.22(dd,J＝22.1,9.6Hz,2H)。
实施例B-49：2-4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶
在氩气气氛下，向2-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶(2.9g，7.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(2.8g，11.0mmol)和乙酸钾(2.9g，29mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中，加入在二氧六环(150mL)中的(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.7mmol)，加入乙酸钾(2.9g，29mmol)，并将反应混合物搅拌并加热至95℃过夜。冷却后，将混合物通过硅藻土545垫过滤并蒸发至干燥。将产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(5:1)洗脱以得到标题化合物(1.9g，58％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝11.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),4.57(d,J＝13.1Hz,2H),3.96(d,J＝6.3Hz,2H),3.76(s,3H),2.86(t,J＝12.2Hz,2H),2.17–1.95(m,1H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),1.36–1.13(m,14H)。
实施例B-50：(S)-6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向2-4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶(0.91g，2.1mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(0.62g，2.1mmol)，然后加入碳酸铯(0.85g，6.3mmol)在水(20mL)中的溶液以及1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(105mg,0.14mmol)。将混合物搅拌并加热至85℃2小时，并在冷却后将其蒸发以得到残余物，将残余物溶解于水(60mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将有机相分离，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷:乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(0.80g，83％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝12.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.27(t,J＝8.5Hz,1H),5.64(d,J＝11.3Hz,1H),5.23(d,J＝11.3Hz,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,2H),4.00(d,J＝6.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.87(t,J＝11.6Hz,2H),2.14-2.04(m,1H),1.83(d,J＝13.3Hz,2H),1.30-1.20(m,2H)。
实施例B-51：(R)-6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(R)-4-((2-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(150mg，0.41mmol)、2-氯-5-甲氧基嘧啶(72mg，0.49mmol)和三乙胺(63mg，0.60mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。冷却后，形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。对洗涤后的粗产物进行柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(58mg，30％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.59(m,2H),7.28(t,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,2H),4.01(d,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,3H),2.88(t,J＝11.6Hz,2H),2.08(m,1H),1.82(d,J＝13.3Hz,2H),1.18-1.32(m,2H)。
实施例B-52：(R)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(R)-4-((2-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(150mg，0.41mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(72mg，0.49mmol)和三乙胺(63mg，0.60mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。冷却后，形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。对洗涤后的粗产物进行柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(78mg，40％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),5.64(d,J＝11.0Hz,1H),5.22(d,J＝11.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.7Hz,2H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.46-2.39(m,2H),2.15-2.05(b s,1H),1.84(d,J＝11.9Hz,2H),1.31-1.19(m,2H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例B-53：(R)-6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(R)-4-((2-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(150mg，0.41mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(72mg，0.49mmol)和三乙胺(63mg，0.60mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。冷却后，形成沉淀，将沉淀滤出并依次用水和己烷洗涤。对洗涤后的粗产物进行柱色谱法，用二氯甲烷洗脱以得到标题化合物(54mg，27％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝12.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.9Hz,1H),5.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.67(d,J＝12.8Hz,2H),4.02(d,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.15-2.05(bs,1H),1.84(d,J＝12.3Hz,2H),1.31-1.20(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例B-54：4-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.4g，85mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(15.0g，77mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入氢化钠(3.07g，128mmol)在矿物油中的悬浮液(60％)，并在氩气下于70℃搅拌得到的混合物16小时。完成后，向反应混合物中缓慢地加入乙醇(15mL)，并将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。对蒸发后的残余物进行柱色谱法，用按体积计5:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到15.13g(52.4％)的标题化合物为白色粉末。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
实施例B-55：4-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.0g，30mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(7.5g，30mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.3mmol)和乙酸钾(8.7g，09mmol)在乙腈(300mL)中的混合物在氩气下于70℃搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机相分离、在硫酸镁上干燥、过滤，并将滤液减压蒸发。将蒸发后的残余物进行柱色谱法纯化，用按体积计8:1的己烷-乙酸乙酯混合物洗脱以得到标题化合物(4.5g，36.4％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),1.27(m,2H),4.26(s,J＝6.7Hz,2H),4.14(m,2H),2.74(t,J＝12.9Hz,2H),2.02(m,1H),1.84(d,J＝13.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.35(s,12H)。
实施例B-56：(R)-4-(((5-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg，1mmol)、三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(300mg，1.0mmol)、碳酸钾(820mg，6.0mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1mmol)在水-二氧六环(1:1)混合物(30mL)中的混合物，在氩气下于环境温度下搅拌1小时。形成沉淀，将沉淀滤出并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到粗产物，再将粗产物溶解于二氧六环(30mL)中，并用Lewatitmono plus SP-112树脂(500mg)搅拌2小时。过滤之后，蒸馏出溶剂以得到标题产物(445mg，99％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.67(d,J＝11.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.5Hz,1H),4.24(d,J＝6.5Hz,2H),3.99(m,2H),2.74(m,2H),1.99(m,1H),1.73(d,J＝12.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.11-1.24(br m,2H)。
实施例B-57：(R)-6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(R)-4-(((5-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(445mg，1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)。在环境温度下搅拌混合物7分钟。然后，将反应混合物蒸发至干燥，并向残余物中加入饱和碳酸钾溶液。形成沉淀，将沉淀过滤并空气干燥以得到标题化合物(340mg，99％)为白色固体：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.99(d,J＝8.1,1H),7.31-7.41(m,3H),5.57(d,J＝10.9Hz,1H),5.08(d,J＝11.0Hz,1H),4.28(d,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝8.4Hz,2H),2.70(m,2H),2.05(m,1H),1.89(d,J＝13.1,2H),1.29-1.45(br.m,2H)。
实施例B-58：(R)-6-(2-((1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(R)-6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(346mg，1.0mmol)和2,5-二氯嘧啶(193mg，1.3mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.3g，3.0mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。在减压下去除溶剂并用水研磨残余物。形成固体沉淀，将固体沉淀滤出，用醚(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(50mg，11％)为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.40(s,2H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),5.65(d,J＝11.2Hz,1H),5.25(d,J＝11.2Hz,1H),4.62(d,J＝12.5Hz,2H),4.27(d,J＝56.0Hz,2H),2.95(m,2H),2.15(m,1H),2.15(d,J＝13.6Hz,2H),1.17-1.32(br.m,2H)。
实施例B-59：(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
方法B；
向5-氯-2-(4-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶(3.67g，14.9mmol)溶解于水：二氧六环(150mL，1:1)的混合物中的溶液中，加入三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(3.75g，12.4mmol)，然后加入碳酸钠(3.94g，37.2mmol)。用氩气吹扫反应混合物，然后缓慢地加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.44g，0.6mmol)，并在环境温度下搅拌1小时，然后再在60℃下搅拌2小时。冷却之后，在真空中蒸发溶剂，并将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用乙酸乙酯：醚(1:1)的混合物洗脱以得到标题产物(3.8g，64.5％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝12.9Hz,1H),7.6-7.52(m,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.62(d,J＝12.9Hz,2H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),2.98(m,2H),2.13(m,1H),1.86(d,J＝12.2Hz,2H),1.27(m,2H)。
实施例B-60：(S)-4-(((5-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg，1.0mmol)、三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(0.3g，1.0mmol)、碳酸钾(820mg，6.0mmol)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1mmol)在(30mL)水-二氧六环混合物(1:1)中的悬浮液，在氩气下于环境温度下搅拌1小时。形成沉淀，将沉淀滤出并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱以得到粗产物。然后，将此材料溶解于二氧六环(30mL)中，并用Lewatit mono plus SP-112树脂(500mg)搅拌2小时。过滤之后，蒸馏出溶剂以得到标题化合物(445mg，99％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝1.22Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.67(d,J＝11.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.5Hz,1H),4.24(d,J＝6.5Hz,2H),3.99(m,2H),2.74(m,2H),1.99(m,1H),1.73(d,J＝12.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.11-1.24(br.m,2H)。
实施例B-61：(S)-6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将(S)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.45g，1.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用三氟乙酸(25mL)处理。将此混合物在环境温度下搅拌10分钟，并然后在真空中蒸发。将残余物倒入饱和碳酸钠的水溶液中。将固体材料过滤并空气干燥以得到标题化合物(0.34g，99％)为白色固体：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.41(m,3H),5.57(d,J＝10.9Hz,1H),5.08(d,J＝11.0Hz,1H),4.28(d,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝8.4Hz,2H),2.70(m,2H),2.05(m,1H),1.89(d,J＝13.1Hz,2H),1.29-1.45(br.m,2H)。
实施例B-62：(S)-6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-6-(2-哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(346mg，1.0mmol)和2,5-二氯嘧啶(193mg，1.3mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.3g，3.0mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。在减压下去除溶剂并用水研磨残余物。形成固体沉淀，将固体沉淀滤出，用二乙醚(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(15mg，3.3％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.40(s,2H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),5.65(d,J＝11.2Hz,1H),5.25(d,J＝11.2Hz,1H),4.62(d,J＝12.5Hz,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),2.95(m,2H),2.15(m,1H),2.15(d,J＝13.6Hz,2H),1.17-1.32(br.m,2H)。
实施例B-63：(R)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.0mmol)和三乙胺(0.55mL，4.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴加入甲基磺酰氯(0.25mL，2.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并然后依次用0.1N盐酸和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到2.5g(90％)的标题产物为油。[M+1]+280。
实施例B-64：6-(3-氟-4-羟基苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
在氩气下，向三氟甲基磺酸3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(3.1g，10.3mmol)、2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯酚(2.4g，10.3mmol)和2M碳酸钠(16mL，30.9mmol)溶液在二氧六环(50mL)中的悬浮液中，缓慢地加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(375mg，0.52mmol)。将此混合物在50℃下搅拌过夜，冷却至环境温度，并然后在减压下去除二氧六环。用1N HCl酸化残余物至pH 4以形成沉淀，将沉淀滤出，用水洗涤并空气干燥以得到1.5g(55％)的标题化合物为棕色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):)δ10.17(br.s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.05(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H)。
实施例B-65：(3R)-3-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向6-(3-氟-4-羟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(525mg，2.0mmol)和碳酸钾(550mg，4.0mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌下的悬浮液中加入(R)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(555mg，2.0mmol)，并将此混合物在100℃下加热过夜。然后，将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下去除挥发性化合物。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物(510mg，57％)为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.23(d,J＝11.5Hz,1H),4.17-4.04(m,2H),3.56-3.06(m,4H),2.75-2.59(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例B-66：6-(3-氟-4(((R)-吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(3R)-3-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)，并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。在减压下去除溶剂并用10％碳酸氢钠水溶液研磨残余物。形成沉淀，将沉淀滤出并空气干燥以得到标题产物为白色固体(155mg，98％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.23(d,J＝11.5Hz,1H),4.13-3.94(m,2H),3.37-2.66(m,5H),2.05-1.77(m,1H),1.72-1.35(m,1H)。
实施例B-67：6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
将6-(3-氟-4(((R)-吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(155mg，0.45mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(76mg，0.54mmol)和三乙胺(87mg，0.67mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。在减压下去除挥发性化合物并用水(20mL)研磨残余物。形成固体，将固体滤出，用甲醇(10mL)洗涤并空气干燥以得到标题化合物(138mg，68％)为浅黄色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-68：(R)-3-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷
在氩气气氛下，向6-氟-4-(((R)-吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物(200mg，0.58mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入硼烷-二甲基硫醚(BH3*SMe2)在四氢呋喃中的溶液(1.4mL，2.9mmol)，并在回流下搅拌混合物3小时。反应完成之后，将混合物冷却至环境温度并逐滴加入甲醇(2mL)，然后在环境温度下搅拌得到的混合物2小时。然后，在减压下去除溶剂，并用饱和碳酸氢钠水溶液研磨残余物以形成沉淀，将沉淀滤出，用水洗涤并空气干燥以得到标题化合物(110mg,57％)为灰色粉末。[M+1]+332
实施例B-69：(R)-2-(3-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
向(R)-3-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(134mg，0.40mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(69mg，0.48mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入三乙胺(78mg，0.60mmol)，并将混合物在回流下加热过夜。在减压下去除挥发性化合物，并将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用氯仿：甲醇混合物(40:1)洗脱以得到标题化合物为白色粉末(62mg，35％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.53(d,J＝12.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),5.80(s,1H),4.20-4.06(m,2H),3.75-3.58(m,2H),3.53-3.33(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),2.21-2.10(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-70：(S)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.9mmol)和三乙胺(2.8mL，19.8mmol)在二氯甲烷(50.0mL)中的溶液中逐滴加入甲基磺酰氯(0.85mL，10.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，并然后依次用0.1N盐酸和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到2.5g(90％)的标题产物为油。[M+1]+280。
实施例B-71：(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-3-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.2g，7.9mmol)、4-溴-2-氟苯酚(1.8g，9.5mmol)和碳酸钾(2.2g，15.8mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除溶剂。用乙腈(100mL)处理残余物，并将得到的悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥并用水(50mL)处理残余物。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，在硫酸钠上干燥并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶垫(3cm)上的色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(4:1)的混合物洗脱以得到标题产物(2.9g，98％)为浅黄色油。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.56-3.06(m,4H),2.75-2.59(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.81-1.64(m,1H),1.40(s,9H)。
实施例B-72：盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷
向(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，7.7mmol)在二氧六环(30mL)中的搅拌下的溶液中加入盐酸在二氧六环(10mL)中的3M溶液，并在40℃下搅拌混合物过夜。完成后，蒸发二氧六环至残余的体积为10mL，并加入二乙醚(150mL)。形成沉淀，搅拌20分钟，然后滤出并空气干燥以得到标题产物(1.7g，71％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ9.48(br.s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.40-3.10(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.81-1.67(m,1H)。
实施例B-73：(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
将盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(1.70g，5.5mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.85g，6.1mmol)和二异丙基乙胺(1.77g，13.8mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物在130℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除二甲基甲酰胺并用水(200mL)处理残余物。形成棕色沉淀，将沉淀过滤并重新溶解于二氯甲烷中直至溶液澄清。然后将其在硫酸钠上干燥，并通过3cm硅胶垫过滤。然后在真空中蒸发溶液，并将残余物通过柱色谱法纯化，通过用己烷-乙酸乙酯混合物(4:1)洗脱以得到标题产物(1.3g，62％)为无色晶体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-74：(S)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶(1.3g，3.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.0g，4.1mmol)和乙酸钾(1.3g，12mmol)在二氧六环(50mL)中的溶液中，加入(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(170mg，0.2mmol)，并将混合物加热至85℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。用热(50℃)二氧六环(100mL)洗涤硅藻土垫，并将洗涤液与滤液合并然后蒸发至干燥。对残余物进行柱色谱法，用醚洗脱以得到粗产物为浅黄色油。将此油溶解于己烷(100mL)并放置在冷冻箱中三天。形成白色晶体，将晶体滤出并干燥以得到标题化合物(0.83g，56％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),4.19-4.05(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.16(s,12H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-75：(S)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(112mg，0.37mmol)和(S)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(158mg，0.37mmol)在二氧六环(2.5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(153mg，1.11mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在氩气气氛下搅拌10分钟之后，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(19mg，0.03mmol)，然后在环境温度下搅拌反应混合物，然后加入水(30mL)并形成灰色沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为白色粉末(24mg，15％)。1H-NMR(400,MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-76：(R)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(121mg，0.40mmol)和(S)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(171mg，0.40mmol)在二氧六环(3.0mL)中的溶液中，加入碳酸钾(166mg，1.20mmol)在水(3.0mL)中的溶液。在氩气气氛下搅拌10分钟之后，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，加入水(30mL)并形成灰色沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为白色粉末(24mg，14％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-77:(S)-6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(112mg，0.37mmol)和(R)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(158mg，0.37mmol)在二氧六环(2.5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(153mg，1.11mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在氩气气氛下搅拌10分钟之后，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(19mg，0.03mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，加入水(30mL)并形成灰色沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为白色粉末(25mg，15％)。1H-NMR(400,MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-78:(R)-6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(112mg，0.37mmol)和(R)-5-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(158mg，0.37mmol)在二氧六环(2.5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(153mg，1.11mmol)在水(2.5mL)中的溶液。在氩气气氛下搅拌10分钟之后，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(19mg，0.03mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，加入水(30mL)并形成灰色沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为白色粉末(25mg，15％)。1H-NMR(400,MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝12.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.7Hz,1H),5.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(d,J＝11.5Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-79:(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氯嘧啶
将盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(4.09g，13.2mmol)、2,5-二氯嘧啶(1.0g，7.1mmol)和三乙胺(4.0g，39.6mmol)在二甲基乙酰胺(15mL)中的溶液搅拌并在CEM微波系统中加热(150℃，3小时)。冷却至环境温度后，在减压下去除二甲基乙酰胺，然后将残余物用水处理并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％柠檬酸、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，并过滤。然后在真空中蒸发溶液，并将残余物通过柱色谱法纯化，通过用己烷-乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(4.5g，88％)为无色油。
实施例B-80:(S)-5-氯-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氯嘧啶(4.50g，11.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.0g，4.1mmol)和乙酸钾(4.55g，45.2mmol)在二氧六环(120mL)中的溶液中，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(878mg，1.2mmol)，并将混合物加热至90℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物冷却，然后倒入乙酸乙酯和水(100mL:100mL)的溶液中，并通过硅藻土545垫(1cm)过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，并将洗涤液与滤液合并，在硫酸钠上干燥并蒸发至干燥。对残余物进行柱色谱法，用己烷：乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物为浅黄色油。(1.9g，30％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H),4.19-4.05(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.53-3.35(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.16(s,12H)。
实施例B-81:(S)-6-(4-(((S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-5-氯-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(300mg，0.7mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(212mg，0.7mmol)、2M碳酸钠水溶液(15mL)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)。将混合物加热至85℃搅拌3小时，然后在环境温度下搅拌过夜。然后，向混合物中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取有机相。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发滤液。将产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题产物(112mg，37.2％)为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,2H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝12.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),5.64(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.33–3.99(m,2H),3.82–3.58(m,2H),3.57–3.44(m,1H),3.42–3.34(m,1H),2.98–2.69(m,1H),2.30–2.06(m,1H),2.01–1.76(m,1H)。
实施例B-82:(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基嘧啶
将盐酸(S)-3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷(2.0g，6.4mmol)、2-氯-4-乙基嘧啶(1.0g，7.0mmol)和二异丙基乙胺(1.7g，12.8mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液搅拌并在CEM微波系统中加热(150℃，3小时)。冷却至环境温度后，在减压下去除二甲基乙酰胺，然后将残余物用水处理并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用5％柠檬酸、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，并过滤。然后在真空中蒸发溶液，并将残余物通过柱色谱法纯化，通过用己烷：乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(1.8g，74％)为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.26–7.10(m,2H),6.85(t,J＝8.7Hz,1H),6.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.95–3.70(m,2H),3.69–3.56(m,1H),3.49(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),2.93–2.76(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.33–2.15(m,1H),2.04–1.87(m,1H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例B-83：(S)-4-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向(S)-2-(3-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-乙基嘧啶(1.8g，4.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(1.4g，5.6mmol)和乙酸钾(1.9g，18.8mmol)在二氧六环(120mL)中的溶液中，加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)，并将混合物加热至90℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物冷却，然后倒入乙酸乙酯和水(100mL:100mL)的溶液中，并通过硅藻土545垫(1cm)过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，并将洗涤液与滤液合并，在硫酸钠上干燥并蒸发至干燥。对残余物进行柱色谱法，用己烷：乙酸乙酯(2:1)洗脱以得到标题化合物为浅黄色油。(1.9g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),6.95(t,J＝8.2Hz,1H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),3.89(dd,J＝11.3,7.4Hz,1H),3.82–3.72(m,1H),3.68–3.57(m,1H),3.49(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),2.94–2.80(m,1H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.32–2.20(m,1H),2.00–1.89(m,1H),1.34(s,12H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例B-84:(S)-6-(4-(((S)-1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-4-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(311mg，0.73mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(220mg，0.73mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.1mL)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)。将混合物搅拌并在40℃下加热过夜。冷却后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将蒸发后的残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(73mg，22％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.77–7.43(m,4H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝4.9Hz,1H),5.65(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.26–4.05(m,2H),3.81–3.59(m,2H),3.57–3.33(m,2H),2.88–2.70(m,1H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),2.23–2.07(m,1H),1.95–1.77(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-85：(R)-6-(4-(((S)-1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-4-乙基-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(311mg，0.73mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(220mg，0.73mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.1mL)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)。将混合物搅拌并在40℃下加热过夜。冷却后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将蒸发后的残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(127mg，38％)为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.77–7.43(m,4H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝4.9Hz,1H),5.65(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.26–4.05(m,2H),3.81–3.59(m,2H),3.57–3.33(m,2H),2.88–2.70(m,1H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),2.23–2.07(m,1H),1.95–1.77(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例B-86：(R)-6-(4-(((S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
向(S)-5-氯-2-(3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(300mg，0.7mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液中加入三氟甲基磺酸(R)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(212mg，0.7mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.1mL)和1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(73mg，0.7mmol)。将混合物搅拌并在85℃下加热3小时。冷却后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将蒸发后的残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物(1:1)洗脱以得到标题化合物(100mg，31％)为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.40(s,2H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝12.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),5.64(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.33–3.99(m,2H),3.82–3.58(m,2H),3.57–3.44(m,1H),3.42–3.34(m,1H),2.98–2.69(m,1H),2.30–2.06(m,1H),2.01–1.76(m,1H)。
实施例B-87：(S)-3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将包含(S)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.7g，9.7mmol)、4-溴苯酚(2.0g，11.6mmol)和碳酸钾(4.0g，29.1mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除溶剂，并将残余物用乙腈(100mL)处理并然后通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥，然后用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物通过硅胶垫(3cm)上的柱色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯(4:1)的混合物洗脱以得到标题产物(3.2g，93％)为浅黄色液体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.01–3.86(m,2H),3.50–3.34(m,2H),3.29–3.15(m,1H),3.11–3.01(m,1H),2.68–2.54(m,1H),2.08–1.88(m,1H),1.79–1.59(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例B-88：盐酸(S)-3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷
向(S)-3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.2g，9.0mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液中加入盐酸在二氧六环(10mL)中的3M溶液，并在40℃下加热搅拌混合物过夜。蒸发二氧六环至残余体积为约10mL，并用二乙醚(150mL)研磨残余物。形成沉淀并搅拌20分钟，然后将沉淀滤出并空气干燥以得到标题化合物(2.3g，87％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(br.s,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),4.06–3.92(m,2H),3.32–3.07(m,3H),3.06–2.92(m,1H),2.77–2.63(m,1H),2.18–1.98(m,1H),1.83–1.64(m,1H)。
实施例B-89：(S)-2-(3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶
将盐酸(S)-3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷(1.15g，3.9mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.62g，4.3mmol)和二异丙基乙胺(1.27g，9.7mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在130℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下去除二甲基甲酰胺并用水(200mL)处理残余物。形成棕色沉淀，并然后倾去母液。将沉淀重新溶解于二氯甲烷中，在硫酸钠上干燥，并在3cm硅胶垫上纯化，用己烷：乙酸乙酯混合物梯度(4:1至2:1)洗脱以得到标题产物(0.73g，51％)为无色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),4.12–3.87(m,2H),3.75–3.55(m,2H),3.52–3.39(m,1H),3.37–3.26(m,1H),2.79–2.64(m,1H),2.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.20–2.05(m,1H),1.91–1.75(m,1H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例B-90：(S)-5-乙基-2-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
在氩气气氛下，向(S)-2-(3-((4-溴苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶(900mg，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基2,2'-双-1,3,2-二氧代环戊硼烷(950mg，3.8mmol)和乙酸钾(970mg，10mmol)在二氧六环(50mL)中的溶液中加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(0.18g，0.25mmol)，并将混合物加热至85℃过夜。冷却后，将其通过硅藻土垫过滤，然后用热(50℃)二氧六环(100mL)洗涤。蒸发滤液至干燥，并将残余物吸附在硅胶柱上，并用醚洗脱以得到粗产物为淡黄色油。此油在下一步骤中使用而无需纯化。LCMS[M+1]+410
实施例B-91:(S)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
在氩气气氛下，向包含三氟甲基磺酸(S)-3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-酯(150mg，0.50mmol)、2M碳酸钠的水溶液(1.1mL)和(S)-5-乙基-2-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(203mg，0.50mmol)在二氧六环(3mL)中的溶液中加入1,1’(双二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)Pd(dppf)Cl2(25mg，0.035mmol)，并然后在环境温度下搅拌过夜。然后，加入水(30mL)并形成灰色沉淀，将沉淀滤出并空气干燥。将沉淀通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物(100mg，46％)为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),5.64(d,J＝11.2Hz,1H),5.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.18–3.97(m,2H),3.78–3.56(m,2H),3.54–3.41(m,1H),3.40–3.34(m,1H),2.85–2.67(m,1H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),2.23–2.06(m,1H),1.96–1.78(m,1H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
B.5制剂
本发明还涉及包括根据本发明的GPR119活性调节剂的组合物或制剂。通常，本发明的组合物包括根据本发明的有效量的一种或多种GPR119活性调节剂和其盐，其是有效的，以及一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”可以在本发明的整个说明书中互换使用，且所述术语在本文中被限定为“在制备安全且有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配制人员将理解赋形剂主要用于递送安全、稳定且功能性的药物，不仅作为用于递送的整个载体的一部分，也作为用于实现活性成分被接受者有效吸收的一种手段。赋形剂可以充当如惰性填充剂一样简单且直接的角色，或者如本文中所使用的赋形剂也可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。配制人员还可以利用本发明的化合物具有改善的细胞效力、药代动力学特性以及改善的口服生物利用度的事实。
本教导还提供了药物组合物，其包括至少一种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。这样的载体的实例是本领域技术人员熟知的，且可以按照可接受的制药过程来制备，诸如，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所描述的制药过程，其全部公开通过引用并入本文用于所有目的。如本文所用，“药学上可接受”的是指对于在药物应用中使用从毒理学角度是可接受的且与活性成分不发生不良反应的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中的其他成分兼容且是生物可接受的载体。补充性活性成分也可以并入药物组合物中。
本教导的化合物可以单独地或与常规的药物载体组合，口服或肠胃外给药。适用的固体载体可以包括一种或多种物质，其也可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包囊材料。化合物可以以常规方式配制，例如以与用于已知的GPR119活性调节剂的方法类似的方式配制。包含本文公开的化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、颊用形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮剂或溶液剂。在粉剂中，载体可以是细分的固体，其是与细分的化合物掺和的掺和物。在片剂中，本文公开的化合物可以与具有必要的压缩特性的载体以适当比例混合，并按所需形状和尺寸压实。粉剂和片剂可以包含最多达99％的该化合物。
胶囊可以包含本文公开的一种或多种化合物与惰性填充剂(一种或多种)和/或稀释剂(一种或多种)诸如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶纤维素和微晶纤维素)、粉、明胶、胶等等的混合物。
可用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法造粒或干法造粒方法并利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂来制造，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本文的口服制剂可以利用标准的延迟释放或延时释放制剂以改变化合物(一种或多种)的吸收。口服制剂还可以由本文公开的化合物在水中或果汁中给药组成，按需要包含适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂，以及用于吸入递送。本教导的化合物可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，诸如水、有机溶剂或两者的混合物，或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜色、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括但不限于水(特别地包含如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体可以是油酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体形式组合物中，用于肠胃外给药。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉注射、腹腔注射或皮下注射来使用。无菌溶液也可以经静脉给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。
优选地，药物组合物以单位剂型提供，例如作为片剂、胶囊、粉剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式下，药物组合物可以细分为包含适当量的化合物的单位剂量(一种或多种)。单位剂型可以是封装好的组合物，例如，封包好的粉末、小瓶、安瓿、预充式注射器或包含液体的药囊。可替代地，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或者可以是适当数量的以封装形式提供的任何这样的组合物。这样的单位剂型可以包含从约1mg/kg的化合物至约500mg/kg的化合物，且可以以单个剂量或两个或多个剂量来给予。这样的剂量可以以有助于将化合物(一种或多种)导向接受者的血流的任何方式给药，包括口服、通过植入物、肠胃外(包括静脉、腹腔和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。
当给药用于治疗或抑制特定的疾病状态或疾患时，应理解有效剂量可以根据所使用的特定化合物、给药的模式、正被治疗的病症的严重程度以及与接受治疗的个体相关的各种生理因素的不同而变化。在治疗应用中，可以向已经患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分减轻该疾病的症状及其并发症的量的本教导的化合物。在特定个体的治疗中待使用的剂量通常必须由主治医师主观决定。所涉及的变量包括特定的病症及其状态，以及患者的体型大小、年龄和响应模式。
在一些情况下，可能需要使用装置来向患者的呼吸道直接给药化合物，所使用的装置诸如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压驱动喷雾分配器、气雾剂分配器和气雾剂雾化器。对于经鼻内或支气管内吸入给药，本教导的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气雾剂组合物。作为示例，液体组合物可以包括溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种药学上可接受的溶剂中的本教导的一种或多种化合物，并可以通过例如泵或挤压驱动喷雾分配器给药。溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。作为示例，固体组合物可以是包括与乳糖或其他可用于支气管内的惰性粉末相混合的本教导的一种或多种化合物的粉末制剂，并可以通过例如气雾剂分配器或破碎或刺穿包围固体组合物的胶囊并递送固体组合物用于吸入的装置来给药。作为示例，气雾剂组合物可以包括本教导的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并可以通过例如计量装置来给药。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或其他生理上和环境上可接受的推进剂。
本文所述的化合物可经肠胃外或腹腔给药。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液剂或悬浮剂可以在与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散剂也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂典型地包含防腐剂以抑制微生物的生长。
适合用于注射的药物形式可以包括无菌水溶液或分散剂以及无菌粉末，用于即时制备无菌可注射溶液或分散剂。在一些实施方式中，药物形式可以是无菌的且其粘度允许其通过注射器流动。优选地，药物形式在制造和储存条件下是稳定的，且可以在防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用下保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油。
本文所述的化合物可以经皮给药，即通过包括上皮和粘膜组织在内的全身表面和身体通道内衬给药。可以使用在洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)中的本教导的化合物，包括其药学上可接受的盐、水合物或酯，来进行这样的给药。
可以通过使用包含化合物诸如本文公开的化合物和可对化合物呈惰性、对皮肤无毒性的载体的透皮贴剂，且可以允许递送化合物以通过皮肤全身性吸收进入血流，从而实现经皮给药。载体可以采取任何形式，诸如霜剂和软膏、糊剂、凝胶和封堵装置。霜剂和软膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固态乳剂。由分散在石油或包含化合物的亲水石油中的吸收性粉末组成的糊剂也是可适用的。可以使用各种封堵装置将化合物释放到血流中，诸如覆盖包含化合物和载体或无载体的存储器的半透膜或覆盖包含化合物的基质的半透膜。其他封堵装置可由文献获知。
本文描述的化合物可以以常规的栓剂的形式经直肠或阴道给药。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂，添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点，和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
脂质制剂或纳米囊可用于在体外或体内将本教导的化合物引入宿主细胞。脂质制剂和纳米囊可以通过本领域已知的方法制备。
为了提高本教导的化合物的疗效，可以期望将化合物与其他有效治疗目标疾病的药剂组合。例如，可以将有效治疗目标疾病的其他活性化合物(即其他活性成分或药剂)与本教导的化合物一起给药。可以将其他药剂与本文公开的化合物在同一时间给药，或在不同时间给药。
本教导的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如人类受试者)中的病理病症或疾患。因此，本教导提供了通过向哺乳动物提供本教导的化合物包括其药学上可接受的盐，或包括与药学上可接受的载体组合或联合的本教导的一种或多种化合物的药物组合物，来治疗或抑制病理病症或疾患的方法。本教导的化合物可以单独给药，或与其他治疗有效的化合物或疗法联合，以治疗或抑制病理病症或疾患。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括从约0.001mg至约1000mg的根据本发明的一种或多种GPR119活性调节剂和一种或多种赋形剂；从约0.01mg至约100mg的根据本发明的一种或多种GPR119活性调节剂和一种或多种赋形剂；以及从约0.1mg至约10mg的根据本发明的一种或多种GPR119活性调节剂和一种或多种赋形剂。
B.6生物测试
本公开的代表性化合物的生物活性在表B-2中示出。通过用LANCE Ultra cAMP测定(Perkin Elmer，TRF0264)测量GPR119介导的cAMP产生对CHO细胞稳定表达人GPR119受体(Chantest，cat.#A633)的刺激，来评估GPR119受体激动剂的效力。将CHO-GPR119细胞在37℃、5％CO2下，在补充有10％FBS和1％NEAA的DMEM/F12培养基中培养，等分并冷冻于液氮中。
用于测定时，将细胞在水浴中于37℃下解冻，在汉克平衡盐溶液(HBSS)中洗涤并重新悬浮于刺激缓冲液1(SB1)中30min:5mM HEPES，pH 7.2-7.4，0.1％BSA于HBSS中。然后在SB2缓冲液(1mM IBMX于SB1中)中回收细胞，并调整细胞浓度至800 000细胞/mL。将ULight-抗-cAMP抗体(Perkin Elmer，TRF0264)加入细胞悬浮液中制成混合物[细胞悬液/4xULight-抗-cAMP抗体]。将得到的细胞悬浮液混合物以5uL/孔涂覆在384-孔的测定板(Corning，白色低容量，#3674)上。将测定板离心200g，5sec。
使用Biomek 2000在384-孔板(Greiner,781280)中，在30nM至1mM的范围内用半对数步法，在DMSO中制备所测试化合物的连续稀释液(100x)。对于每个CRC，制备10种测试浓度，每种重复两份。将其在SB1中稀释50倍，并将每种测试浓度加入测定板中的细胞中——5uL/孔。将测定板于室温下以250rpm在振动器上温育30分钟，以允许GPR119受体刺激。根据供应商标准试剂盒方案(PerkinElmer，cat.#TRF0264)确定cAMP水平。
将Eu-cAMP示踪剂(Perkin Elmer，TRF0264)的原液以1:100稀释于cAMP检测缓冲液(Perkin Elmer，TRF0264)中，制成2x工作浓度并添加至测定板，每孔10μL。将测定板离心180g，1sec。然后，将测定板于室温下以250rpm在振动器上温育60’，以允许cAMP检测。在读取器Tecan M1000上在Ex-340nm/Em-615和Ex-340nm/Em-665nm处测量TR-FRET信号。0％的cAMP刺激对应于只有DMSO的细胞，100％的cAMP刺激对应于有10uM Forskolin的细胞。EC50值定义为给出半数最大响应的药物浓度，在每次试验中，用毛喉素(forskolin)作为参照使用GraphPad Prizm 5.0软件计算EC50值。表B-2中的条目1-14示出了使用上述方案的某些代表性化合物的生物活性。对于表B-2中的条目15-39，将方案修改为使用500细胞/孔，发现这样能得到更好的信/噪比和其他统计参数。在此改进方案中，天然配体油酰乙醇胺在100％最大cAMP刺激下的EC50为592nM。毛喉素在124％的最大刺激下的EC50为28.5nM。
表B-2：本公开的代表性化合物的生物数据
对某些测试化合物使用β-抑制蛋白测定进行评估，其使用酶片段互补(EFC)技术(DiscoverX Corporation,Fremont,CA U.S.A.；www.discoverx.com)以β-半乳糖苷酶作为功能性报告子，以均质、非成像测定格式来监测GPR119的激活。这些结果在表B-3中示出。
因此，本文公开的某些化合物和组合物可用作GPR119受体活性调节剂(例如，作为完全或部分激动剂)，例如，某些化合物可用于体外，或可替代地某些化合物可用于体内。本文公开的某些化合物和组合物可以在体外用作完全或部分激动剂。本文公开的某些化合物和组合物可以在人类或非人类动物(例如，啮齿动物和非人类灵长类动物)中用作GPR119的完全或部分激动剂。因此，本文公开了调节GPR119受体的活性(例如激活受体)的方法，包括在体外或可替代地在体内将GPR119受体与本文限定的化合物或组合物(例如，式B-I至B-XXIV中的任何一种化合物，或在实施例B-1至B-91中的任何一个中示出的任何活性调节化合物，或表B-2或表B-3中确定的任何化合物)相接触。

Claims (66)

1.具有式(A-I)的化合物：
或式(A-I)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其前体药物或复合物，其中：
X1选自由O和SO2组成的组；
X2选自由O和SO2组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是SO2时，X2不是SO2；
当X2是SO2时，X1不是SO2；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基、组成的组；
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、 组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基、C3-7支链烷基和组成的组
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7；
条件是所述化合物不包括具有式(A-1a)的任何化合物
其中：
R15是：氢；C1-C5烷基；卤素取代的C1-C5烷基；选自基团C1-C5烷基(C＝O)和苯基(C＝O)的酰基；取代的杂芳基，代表被卤素或(C1-C5)烷基取代的有两个氮原子的单环芳香族基团；(C1-C3)烷基磺酰基；或苯基磺酰基；以及
R16a、R16b、R16c和R16d是氢或同时选自卤素、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基或氰基的一种或两种取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-II)，
或式(A-II)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-III)，
或式(A-III)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-IV)，
或式(A-IV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-V)，
或式(A-V)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-VI)，
或式(A-VI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-VII)，
或式(A-VII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-VIII)，
或式(A-VIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-IX)，
或式(A-IX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-X)，
或式(A-X)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XI)，
或式(A-XI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
12.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XII)，
或式(A-XII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
13.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XIII)，
或式(A-XIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
14.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XIV)，
或式(A-XIV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
15.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XV)，
或式(A-XV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
16.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XVI)，
或式(A-XVI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
17.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XVII)，
或式(A-XVII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
18.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XVIII)，
或式(A-XVIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
19.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XIX)，
或式(A-XIX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
20.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XX)，
或式(A-XX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
21.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XXI)，
或式(A-XXI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
22.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XXII)，
或式(A-XXII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
23.根据权利要求1所述的化合物，具有式(A-XXIII)，
24.或式(A-XXIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中，X3选自由CF和N组成的组。
25.一种化合物，所述化合物是：
6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-((3-氟-4-((1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-((3-氟-4-((1-叔丁基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
(S)-(1-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
((S)-2-氨基-1-(4-((4-(3,3-二氧化--2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-)-3-甲基丁-1-酮；
4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-甲酰胺；
1-4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
乙基-2-(4-{[4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸；
6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(((5-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
5-(4-((1-5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
3-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(5-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6-(3-氟-4-((2-哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
5-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
(R)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(((2-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
盐酸6-(5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(5-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
(S)-6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
或其药学上可接受的形式。
26.一种组合物，包括有效量的根据权利要求1或25的至少一种化合物。
27.根据权利要求26所述的组合物，还包括至少一种赋形剂。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述至少一种化合物是选自由以下组成的组的至少一个成员：
6-((3-氟-4-哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-((3-氟-4-((1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-((3-氟-4-((1-叔丁基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；
(S)-(1-(4-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
((S)-2-氨基-1-(4-((4-(3,3-二氧化--2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-)-3-甲基丁-1-酮；
4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-甲酰胺；
1-4-((4-3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
乙基-2-(4-{[4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸；
6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(((5-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
5-(4-((1-5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
3-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
6-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(5-((4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6-(3-氟-4-((2-哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3,3-二氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
4-(4-(3,3-二氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
6-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
5-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3,3-二氧化物；
或其药学上可接受的形式。
29.根据权利要求27所述的组合物，还包括抗糖尿病剂。
30.一种治疗与GPR119调节异常相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1或25的至少一种化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述至少一种化合物在还包括至少一种赋形剂的组合物中给药。
32.一种治疗2型糖尿病的方法，所述方法所述方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1或25的至少一种化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述至少一种化合物在还包括至少一种赋形剂的组合物中给药。
34.一种具有式(B-I)的化合物：
或式(B-I)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其前体药物或复合物，其中：
X1选自由O、S和SO组成的组；
X2选自由O、S和SO组成的组；
当X1是O时，X2不是O；
当X2是O时，X1不是O；
当X1是S时，X2不是S；
当X2是S时，X1不是S；
当X1是SO时，X2不是SO；
当X2是SO时，X1不是SO；
X3选自由CH、CF和N组成的组；
X4在每次出现时独立地选自由CH和N组成的组；
A选自由组成的组；
R选自由组成的组；
R1选自由氢、C(O)O-叔丁基和组成的组
R2a选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2b选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R3选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、 组成的组；
R4选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R5选自由氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、组成的组；
R6选自由NHR11和CH2NHR12组成的组；
R7a选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7b选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R7c选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基组成的组；
R8选自由氢、卤素、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C3-7环烷基组成的组；
R9选自由C1-6烷基、C3-7支链烷基和组成的组；
R10选自由C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10a选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R10b选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R11选自由组成的组；
R12选自由组成的组；
R13a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R13b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
R14a在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-7支链烷基和C(O)O-叔丁基组成的组；
R14b在每次出现时独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7支链烷基组成的组；
X5选自由N和CR7b组成的组；
n1是1或2；
n2是1或2；
且m是1、2、3、4、5、6或7。
35.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-II)，
或式(B-II)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
36.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-III)，
或式(B-III)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
37.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-IV)，
或式(B-IV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
38.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-V)，
或式(B-V)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
39.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-VI)，
或式(B-VI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
40.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-VII)，
或式(B-VII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
41.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-VIII)，
或式(B-VIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
42.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-IX)，
或式(B-IX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
43.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-X)，
或式(B-X)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
44.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XI)，
或式(B-XI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
45.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XII)，
或式(B-XII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
46.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XIII)，
或式(B-XIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
47.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XIV)，
或式(B-XIV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
48.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XV)，
或式(B-XV)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
49.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XVI)，
或式(B-XVI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
50.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XVII)，
或式(B-XVII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
51.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XVIII)，
或式(B-XVIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
52.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XIX)，
或式(B-XIX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
53.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XX)，
或式(B-XX)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
54.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XXI)，
或式(B-XXI)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
55.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XXII)，
或式(B-XXII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
56.根据权利要求34所述的化合物，具有式(B-XXIII)，
或式(B-XXIII)的对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，或其复合物。
57.根据权利要求34至56中任一项所述的化合物，其中，X3选自由CF和N组成的组。
58.一种化合物，所述化合物是：
5-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物；
1-(4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-(氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
2-(4-((4-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基嘧啶；
6-(4-((1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶；
2-((4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；
2-((4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-异丙基嘧啶；
2-(4-((4-((苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶；
1-(4-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
(R)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(R)-6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(S)-6-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(3-氟-4-((1-5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(3-氟-4-((1-5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-4-(((5-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(R)-6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(2-((1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-4-(((5-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(S)-6-(2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(3R)-3-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
6-(3-氟-4(((R)-吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物
6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-3-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷；
(R)-2-(3-((4-(苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-乙基嘧啶；
(S)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-(((R)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(-4-(((S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(4-(((S)-1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-(((S)-1-(4-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-(((S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(S)-6-(4-(((S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；或其药学上可接受的形式。
59.一种组合物，包括有效量的根据权利要求34或58的至少一种化合物。
60.根据权利要求59所述的组合物，还包括至少一种赋形剂。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中，所述至少一种化合物是选自由以下组成的组的至少一个成员：
5-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-3-氧化物；
1-(4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)-哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
6-(3-氟-4-((1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(4-((1-(4-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-(氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
2-(4-((4-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-乙基嘧啶；
6-(4-((1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
4-((2-氟-4-(3-氧化-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯-6-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(S)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
(R)-6-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2H-苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物；
或其药学上可接受的形式。
62.根据权利要求60所述的组合物，还包括抗糖尿病剂。
63.一种治疗与GPR119调节异常相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求34或58的至少一种化合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述至少一种化合物在还包括至少一种赋形剂的组合物中给药。
65.一种治疗2型糖尿病的方法，所述方法所述方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求34或58的至少一种化合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述至少一种化合物在还包括至少一种赋形剂的组合物中给药。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10906894B2 (en) * 2016-06-09 2021-02-02 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
WO2019104418A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
WO2024030121A1 (en) * 2022-08-02 2024-02-08 The Scripps Research Institute Small-molecule activators of mycobacterium tuberculosis adenylyl cyclase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260610A (en) * 1977-11-09 1981-04-07 Science Union Et Cie Disubstituted piperazines
EP0157603A2 (en) * 1984-03-28 1985-10-09 Sankyo Company Limited 1, 3-Benzoxathiole derivatives, their use and their preparation
US20080103141A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
RU2576037C1 (ru) * 2014-11-28 2016-02-27 Закрытое акционерное общество "Исследовательский институт Химического разнообразия" ЗАО "ИИХР" Замещенные 4-{ [4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)арилокси]метил} пиперидины как агонисты рецепторов gpr119, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1756084T3 (da) 2004-06-04 2009-03-23 Arena Pharm Inc Substituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser beslægtet dermed
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
BRPI0909469A2 (pt) * 2008-03-31 2015-12-29 Metabolex Inc compostos de oximetileno de arila e usos dos mesmos
WO2012064569A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
EP2643311A1 (en) * 2010-11-26 2013-10-02 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
IN2014MN02380A (zh) * 2012-06-12 2015-08-14 Chong Kun Dang Pharm Corp
MY184855A (en) 2013-03-15 2021-04-27 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
KR101524208B1 (ko) * 2013-04-26 2015-05-29 한국화학연구원 벤조옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 의약 조성물
US10906894B2 (en) * 2016-06-09 2021-02-02 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
WO2019104418A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260610A (en) * 1977-11-09 1981-04-07 Science Union Et Cie Disubstituted piperazines
EP0157603A2 (en) * 1984-03-28 1985-10-09 Sankyo Company Limited 1, 3-Benzoxathiole derivatives, their use and their preparation
US20080103141A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
RU2576037C1 (ru) * 2014-11-28 2016-02-27 Закрытое акционерное общество "Исследовательский институт Химического разнообразия" ЗАО "ИИХР" Замещенные 4-{ [4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)арилокси]метил} пиперидины как агонисты рецепторов gpr119, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

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