JP2022022216A - ベンゾ[d][1,3]オキサチオール、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドまたはベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを含有する化合物およびGタンパク質共役型受容体119のアゴニストとしてのその方法/使用 - Google Patents
ベンゾ[d][1,3]オキサチオール、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドまたはベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを含有する化合物およびGタンパク質共役型受容体119のアゴニストとしてのその方法/使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、
X1はOおよびSO2からなる群から選択され;
X2はOおよびSO2からなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSO2である場合、X2はSO2ではなく;
X2がSO2である場合、X1はSO2ではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチル、
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)
であって、場合により、但し、式(A-1a)を有する任意の化合物
、
(式中、
R15は水素;C1~C5アルキル;ハロゲン置換C1~C5アルキル;C1~C5アルキル(C=O)およびフェニル(C=O)の群から選択されるアシル;ハロゲンまたは(C1~C5)アルキルによって置換された2個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール;(C1~C3)アルキルスルホニル;またはフェニルスルホニルであり;
R16a、R16b、R16cおよびR16dは水素、またはハロゲン、(C1~C3)アルキル、ハロゲン置換(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される1個もしくは2個の置換基である)
を除く、化合物に関する。
(式中、
X1はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X2はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSである場合、X2はSではなく;
X2がSである場合、X1はSではなく;
X1がSOである場合、X2はSOではなく;
X2がSOである場合、X1はSOではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチルおよび
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
、
、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、
NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)
に関する。
は、本発明の目的のために、複素環式単位とみなされる。以下の式を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン:
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環とアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的になり、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン:
は、本発明の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
i)-OR17;例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3;
ii)-C(O)R17;例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii)-C(O)OR17;例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv)-C(O)N(R17)2;例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2;
v)-N(R17)2;例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
vi)ハロゲン:-F、-Cl、-Brおよび-I;
vii)-CHeXg;(式中、Xはハロゲンであり、mは0~2であり、e+g=3である);例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3または-CBr3;
viii)-SO2R17;例えば、-SO2H;-SO2CH3;-SO2C6H5;
ix)C1~C6直鎖、分岐または環状アルキル;
x)シアノ
xi)ニトロ;
xii)N(R17)C(O)R17;
xiii)オキソ(=O);
xiv)複素環;および
xv)ヘテロアリール
(式中、各R17は独立に、水素、場合により置換されたC1~C6直鎖もしくは分岐アルキル(例えば、場合により置換されたC1~C4直鎖もしくは分岐アルキル)、または場合により置換されたC3~C6シクロアルキル(例えば、場合により置換されたC3~C4シクロアルキル)である;あるいは2個のR17単位が一緒になって、3~7個の環原子を含む環を形成する)
から選択される。一定の態様では、各R17が独立に、水素、場合によりハロゲンもしくはC3~C6シクロアルキルで置換されたC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式(A-I)を有する化合物:
(式中、
X1はOおよびSO2からなる群から選択され;
X2はOおよびSO2からなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSO2である場合、X2はSO2ではなく;
X2がSO2である場合、X1はSO2ではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチル、
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、
NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)
であって、場合により、但し、式(A-1a)を有する任意の化合物
、
(式中、
R15は水素;C1~C5アルキル;ハロゲン置換C1~C5アルキル;C1~C5アルキル(C=O)およびフェニル(C=O)の群から選択されるアシル;ハロゲンまたは(C1~C5)アルキルによって置換された2個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール;(C1~C3)アルキルスルホニル;またはフェニルスルホニルであり;
R16a、R16b、R16cおよびR16dは水素、またはハロゲン、(C1~C3)アルキル、ハロゲン置換(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される1個もしくは2個の置換基である)
を除く、化合物が開示される。
(式中、X1、X2、X3、X4、R2a、R2bおよびR3の非限定的例は本明細書において以下の表A-1で定義される)
が含まれる。
を有する化合物は、化学名6-((3-フルオロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-((3-フルオロ-4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-((3-フルオロ-4-((1-tert-ブチルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマートを有する。
を有する化合物は、化学名(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル(S)-(1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバマートを有する。
を有する化合物は、化学名((S)-2-アミノ-1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-)-3-メチルブタン-1-オンを有する。
を有する化合物は、化学名4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-カルボキサミドを有する。
を有する化合物は、化学名1-4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オンを有する。
を有する化合物は、化学名エチル-2-(4-{[4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)酢酸を有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル4-(((5-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを有する。
を有する化合物は、化学名6-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
本発明の化合物が本明細書で命名され、呼ばれる様式を実証するために、式:
を有する化合物は、化学名5-(4-((1-5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル3-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラートを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド塩酸塩を有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル4-(5-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((2-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル4-(4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
を有する化合物は、化学名5-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシドを有する。
によって示される化合物は、式:
または式:
または式
または式
を有する4つの立体異性体のいずれかもしくはその混合物、または第2のキラル中心が存在する場合には、全てのジアステレオマーを等しくよく表す。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために、1種または複数の本開示のさらなる化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために1種または複数の本開示のさらなる化合物と同時に、連続してまたは別々に投与され得る。本発明のさらなる実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために1種または複数の本開示のさらなる化合物および賦形剤と組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、2型真性糖尿病媒介疾患および状態を治療するために抗糖尿病薬と組み合わせることができる。前記薬剤には、それだけに限らないが、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジドが含まれる。グリタゾン(例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)ならびにグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)類似体および受容体アゴニスト(例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、エキセナチド-LAR、CJC1134、AVE0010、R-51077、タスポグルチド)。シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、BI1356BS、メトグリプチン、AMG222、MP513、PHX1149、PSN9301、R1579、SYR472、TA6666などのDPP-4阻害剤、TAK-875、AMG837および関連するFFAR1アゴニストなどのデナグリプチンGPRアゴニスト。併用療法には、APD668、APD597、BMS-903452、HD047703、GSK1292263およびMBX-2982などのGPR119アゴニストも含まれる。本開示の化合物は、チロシン媒介疾患および状態を治療するために、同時に、連続してまたは別々に投与され得る。
本発明はさらに、本開示の化合物を調製する方法に関する。本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を使用することによって、市販の出発材料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概説される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等)が示されている場合、特に明言しない限り、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。有機合成分野の当業者であれば、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができる、または文献に記載される標準的手順によって調製することができる。本発明によると、属の化合物を、以下の反応スキームの1つによって調製することができる。
混合物を周囲温度で17時間攪拌し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(40mL)、水(40mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留油をエーテル(10mL)を用いて超音波処理して沈殿を形成し、これを濾過し、乾燥させると、標記化合物(1.05g、71%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.11(m,1H).7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.72-7.88(m,3H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),5.47(s,2H).
本発明はまた、本発明によるリルゾールプロドラッグ剤を含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効量の1種または複数の有効な本発明によるリルゾールプロドラッグ剤およびその塩と、1種または複数の賦形剤とを含む。
本開示の代表的な化合物の生物学的活性を表A-2に示す。GPR119受容体アゴニストの効力を、GPR119受容体を安定に発現するCHO細胞(Chantest、カタログ番号A633)において、LANCE Ultra cAMPアッセイ(Perkin Elmer、TRF0264)を用いてGPR119媒介cAMP産生の刺激を測定することによって評価した。СHO-GPR119細胞を、10%FBSおよび1%NEAAを補充したDMEM/F12培地で37℃、5%CO2で培養し、等分し、液体窒素中で凍結させた。
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体を含む、式(B-I)を有する化合物:
(式中、
X1はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X2はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSである場合、X2はSではなく;
X2がSである場合、X1はSではなく;
X1がSOである場合、X2はSOではなく;
X2がSOである場合、X1はSOではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチルおよび
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10bおよび
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、
NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル;C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)
が本明細書で開示される。
(式中、X1、X2、X3、X4、R2a、R2bおよびR3の非限定的例は本明細書において以下の表B-1で定義される)
が含まれる。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名1-(4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オンを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-(フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名2-(4-((4-(ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリミジンを有する。
を有する化合物は、化学名6-(4-((1-(5-エトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名6-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名tert-ブチル4-(((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを有する。
を有する化合物は、化学名(S)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
を有する化合物は、化学名(R)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシドを有する。
によって示される化合物は、式:
または式:
を有する2つのエナンチオマーのいずれかもしくはその混合物、または第2のキラル中心が存在する場合には、全てのジアステレオマーを等しくよく表す。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために、1種または複数の本開示のさらなる化合物と組み合わせることができる。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために1種または複数の本開示のさらなる化合物と同時に、連続してまたは別々に投与され得る。本発明のさらなる実施形態では、本開示の化合物を、チロシンキナーゼ媒介疾患および状態を治療するために1種または複数の本開示のさらなる化合物および賦形剤と組み合わせることができる。
本発明の別の実施形態では、本開示の化合物を、2型真性糖尿病媒介疾患および状態を治療するために抗糖尿病薬と組み合わせることができる。前記薬剤には、それだけに限らないが、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジドが含まれる。グリタゾン(例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)ならびにグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)類似体および受容体アゴニスト(例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、エキセナチド-LAR、CJC1134、AVE0010、R-51077、タスポグルチド)。シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、BI1356BS、メトグリプチン、AMG222、MP513、PHX1149、PSN9301、R1579、SYR472、TA6666などのDPP-4阻害剤、TAK-875、AMG837および関連するFFAR1アゴニストなどのデナグリプチンGPRアゴニスト。併用療法には、APD668、APD597、BMS-903452、HD047703、GSK1292263およびMBX-2982などのGPR119アゴニストも含まれる。本開示の化合物は、チロシン媒介疾患および状態を治療するために、同時に、連続してまたは別々に投与され得る。
本発明はさらに、本開示の化合物を調製する方法に関する。本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を使用することによって、市販の出発材料、文献で公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概説される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等)が示されている場合、特に明言しない限り、他のプロセス条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。有機合成分野の当業者であれば、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に入手することができる、または文献に記載される標準的手順によって調製することができる。本発明によると、属の化合物を、以下の反応スキームの1つによって調製することができる。
式(B-94)の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、式(B-95)の化合物、公知の方法によって調製された公知の化合物と反応させて、式(B-96)の化合物を得る。式(B-96)の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、2,6-ルチジン、2-ピコリン、3-ピコリン、4-ピコリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式(B-97)の化合物を得る。式(B-97)の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、場合によりトリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、(R)-(+)-5,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、[4(R)-(4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール)-5,5’-ジイル]ビス[ジフェニルホスフィン]、(S)-(+)-5,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、[4(S)-(4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール)-5,5’-ジイル]ビス[ジフェニルホスフィン]、(R)-(+)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-オクタヒドロ-1,1’-ビナフチル、[(1R)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-オクタヒドロ-[1,1’-ビナフタレン]-2,2’-ジイル]ビス[ジフェニルホスフィン]、(S)-(+)-5,5’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、[4(S)-(4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール)-5,5’-ジイル]ビス[ジフェニルホスフィン]、(R)-(+)-2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、(S)-(-)-2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルなどの有機リン配位子の存在下で、式(B-98)の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(B-99)の化合物を得る。式(B-99)の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなどの溶媒の存在下、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と反応させて、式(B-100)の化合物を得る。式(B-100)の化合物を、場合によりマイクロ波照射を用いて、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、式(B-101)の化合物、公知の化合物または公知の方法によって調製された化合物と反応させて、式(B-102)の化合物を得る。
例B-21:ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-5-イル-トリフルオロメタンスルホナート
例B-25:6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-(フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド。
第1の画分を49~56分930mg(収率93%;ee99.8%)から回収した。
第2の画分を58~69分850mg(収率85%;ee97.2%)から回収した。
分析制御は、分析用クロマトグラフィー複合体:ポンプ:島津LC-20;コントロールユニット:CBM-10;オートサンプラー:SIL-10AD;サーモスタット:LCT5100;検出器:JascoモデルCD-2095円二色性キラル検出器/UV検出器;カラム:Phenomenex Cellulose-4 4.5×50mm 3uM;プレカラム:Phenomenex Cellulose-4 4.5x3mm 3uM;ソフトウェア:LCソリューション;溶離液:イソクラティック1ml/分ヘキサン/IPA/HCOOH850 150/4 23℃、262nmでUVおよびCDで検出で行った。
第1のエナンチオマー:保持時間=4.92分(CD陰性)
第2のエナンチオマー:保持時間=5.85分(CD陽性)
次いで、エーテル(300mL)をゆっくり添加して沈殿を形成し、これを濾別し、エーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物(4.7g、87%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br.s,1H),8.67(br.s,1H),7.53(dd,J=11.0,2.3Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),3.94(d,J=6.2Hz,2H),3.27(d,J=12.8Hz,2H),2.88(q,J=12.3Hz,2H),2.17-1.98(m,1H),1.89(d,J=12.5Hz,2H),1.62-1.39(m,2H).
例B-51:(R)-6-(3-フルオロ-4-((1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド
例B-82:(S)-2-(3-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリミジン
本発明はまた、本発明によるGPR119活性モジュレーターを含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効量の1種または複数の有効な本発明によるGPR119活性モジュレーターおよびその塩と、1種または複数の賦形剤とを含む。
本開示の代表的な化合物の生物学的活性を表B-2に示す。GPR119受容体アゴニストの効力を、GPR119受容体を安定に発現するCHO細胞(Chantest、カタログ番号A633)において、LANCE Ultra cAMPアッセイ(Perkin Elmer、TRF0264)を用いてGPR119媒介cAMP産生の刺激を測定することによって評価した。СHO-GPR119細胞を、10%FBSおよび1%NEAAを補充したDMEM/F12培地で37℃、5%CO2で培養し、等分し、液体窒素中で凍結させた。
Claims (66)
- 式(A-I)を有する化合物:
または式(A-I)のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体:
(式中、
X1はOおよびSO2からなる群から選択され;
X2はOおよびSO2からなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSO2である場合、X2はSO2ではなく;
X2がSO2である場合、X1はSO2ではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチル、
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、
NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)
であって、但し、式(A-1a)を有する任意の化合物
、
(式中、
R15は水素;C1~C5アルキル;ハロゲン置換C1~C5アルキル;C1~C5アルキル(C=O)およびフェニル(C=O)の群から選択されるアシル;ハロゲンまたは(C1~C5)アルキルによって置換された2個の窒素原子を有する単環式芳香族基を表す置換ヘテロアリール;(C1~C3)アルキルスルホニル;またはフェニルスルホニルであり;
R16a、R16b、R16cおよびR16dは水素、またはハロゲン、(C1~C3)アルキル、ハロゲン置換(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルキルスルホニルもしくはシアノから同時に選択される1個もしくは2個の置換基である)
を除く、化合物。 - または式(A-XXIII)のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはその複合体。X3がCFおよびNからなる群から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下である化合物:
6-((3-フルオロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-((3-フルオロ-4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-((3-フルオロ-4-((1-tert-ブチルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド;
tert-ブチル(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート;
(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
tert-ブチル(S)-(1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバマート;
((S)-2-アミノ-1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-)-3-メチルブタン-1-オン;
4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-カルボキサミド;
1-4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
エチル-2-(4-{[4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)酢酸;
6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(((5-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
6-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
5-(4-((1-5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル3-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート;
6-(4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(5-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
6-(3-フルオロ-4-((2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((2-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
6-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
5-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-(1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-(1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
(R)-6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(((2-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
6-(5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド塩酸塩;
6-(5-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3,3-ジオキシド;
(S)-6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d]オキサチオール3,3-ジオキシド;
(S)-6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
(S)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
(S)-6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
またはその薬学的に許容される形態。 - 有効量の少なくとも1種の請求項1または25に記載の化合物を含む組成物。
- 少なくとも1種の賦形剤をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項27に記載の組成物:
6-((3-フルオロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-((3-フルオロ-4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-((3-フルオロ-4-((1-tert-ブチルピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド;
tert-ブチル(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート;
(2-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
tert-ブチル(S)-(1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバマート;
((S)-2-アミノ-1-(4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-)-3-メチルブタン-1-オン;
4-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-カルボキサミド;
1-4-((4-3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
エチル-2-(4-{[4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)酢酸;
6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(((5-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
6-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
5-(4-((1-5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル3-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート;
6-(4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(5-((4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
6-(3-フルオロ-4-((2-(ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((2-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)チアゾール-5-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3,3-ジオキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
tert-ブチル4-(4-(3,3-ジオキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート;
6-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド;
5-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3,3-ジオキシド。 - 抗糖尿病薬をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- GPR119調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1または25に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
- 前記少なくとも1種の化合物が少なくとも1種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項30に記載の方法。
- 2型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1または25に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
- 前記少なくとも1種の化合物が少なくとも1種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項32に記載の方法。
- 式(B-I)を有する化合物:
または式(B-I)のエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは複合体:
(式中、
X1はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X2はO、SおよびSOからなる群から選択され;
X1がOである場合、X2はOではなく;
X2がOである場合、X1はOではなく;
X1がSである場合、X2はSではなく;
X2がSである場合、X1はSではなく;
X1がSOである場合、X2はSOではなく;
X2がSOである場合、X1はSOではなく;
X3はCH、CFおよびNからなる群から選択され;
X4は、各出現で、CHおよびNからなる群から独立に選択され;
Aは
、
および
からなる群から選択され;
Rは
、
、
、
および
からなる群から選択され;
R1は水素、C(O)O-tert-ブチルおよび
からなる群から選択され;
R2aは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R2bは水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
R3は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、CH2C(O)OR10a、
、
および
からなる群から選択され;
R4は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R5は水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C(O)R9、C(O)OR10、C(O)NR10aR10b、
、
および
からなる群から選択され;
R6は
、
NHR11およびCH2NHR12からなる群から選択され;
R7aは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7bは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R7cは水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキル、C1~6ハロアルキルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択され;
R8は水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R9はC1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよび
からなる群から選択され;
R10はC1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10aは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R10bは水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から選択され;
R11は
および
からなる群から選択され;
R12は
および
からなる群から選択され;
R13aは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R13bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
R14aは、各出現で、水素、C1~6アルキル、C3~7分岐アルキルおよびC(O)O-tert-ブチルからなる群から独立に選択され;
R14bは、各出現で、水素、C1~6アルキルおよびC3~7分岐アルキルからなる群から独立に選択され;
X5はNおよびCR7bからなる群から選択され;
n1は1または2であり;
n2は1または2であり;
mは1、2、3、4、5、6または7である)。 - X3がCFおよびNからなる群から選択される、請求項34から56のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下である化合物:
5-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3-オキシド;
1-(4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-(フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
2-(4-((4-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリミジン;
6-(4-((1-(5-エトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル-4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(S)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
4-((4-((ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン;
2-((4-((4-[ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン;
2-((4-((4-[ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-イソプロピルピリミジン;
2-(4-((4-[ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン;
1-(4-((4-(ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン;
tert-ブチル-(R)-4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-6-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル-(S)-4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1.3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(S)-6-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(3-フルオロ-4-((1-5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(3-フルオロ-4-((1-5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(3-フルオロ-4-((1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(3-フルオロ-4-((1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル(R)-4-(((5-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル]ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-6-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(2-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル(S)-4-(((5-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)ピリミジン-2-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(S)-6-(2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル(3R)-3-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート;
6-(3-フルオロ-4(((R)-ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド
6-(4-(((R)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3-オキシド;
(R)-3-((4-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピロリジン;
(R)-2-(3-((4-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-5-エチルピリミジン;
(S)-6-(4-(((S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-(((S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(4-(((R)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-(((R)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(-4-(((S)-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(4-(((S)-1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-(((S)-1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-(((S)-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(S)-6-(4-(((S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;またはその薬学的に許容される形態。 - 有効量の少なくとも1種の請求項34または58に記載の化合物を含む組成物。
- 少なくとも1種の賦形剤をさらに含む、請求項59に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の化合物が以下からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーまたはその薬学的に許容される形態である、請求項60に記載の組成物:
5-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(4-((1-(5-エチルピリミジン-2-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3-オキシド;
1-(4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)-ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(4-((1-(4-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-(フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
2-(4-((4-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリミジン;
6-(4-((1-(5-エトキシピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-イソプロピルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
6-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
tert-ブチル4-((2-フルオロ-4-(3-オキシド-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-6-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(S)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド;
(R)-6-(4-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサチオール3-オキシド。 - 抗糖尿病薬をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- GPR119調節不全に関連する疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項34または58に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
- 前記少なくとも1種の化合物が少なくとも1種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項63に記載の方法。
- 2型真性糖尿病を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項34または58に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
- 前記少なくとも1種の化合物が少なくとも1種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項65に記載の方法。
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