JP2015522559A - Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩、その化合物の調製方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものであり、本発明の新規ピペリジン誘導体は、GPR119アゴニストとしての作用を有し、特に糖尿病(特にII型糖尿病)を含む代謝疾患、およびそれに関連する疾患を治療する用途に使用することができる。

Description

本発明は、糖尿病(第I型および第II型)およびこれと関連する疾患を含む代謝疾患の治療に有用な新規化合物、この化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物の治療学的用途に関するものである。
糖尿病は、全世界的に、より大勢の人々に影響を及ぼす深刻な疾病である。国際糖尿病協会の予測では、2025年までに全世界的に糖尿病を患う人は計3億8千万人になるであろうことを暗示されている。多くの国々において、糖尿病の発病率は肥満の増加と同時に上昇している。糖尿病の深刻な結果は、増加する卒中のリスク、心臓疾患、腎臓損傷、視力喪失および切断を含む。心血管疾患は、II型糖尿病(T2DM)の人の死亡原因の70%超である[B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401（非特許文献１）]。
糖尿病は、血漿の糖濃度を増加させる、減少したインシュリン分泌および／または末梢組織の損傷したインシュリン反応能力を特徴とする。2種類の形態の糖尿病、つまり、インシュリン-依存性糖尿病および非-インシュリン-依存性糖尿病が存在し、糖尿病患者の大多数はII型糖尿病または非-インシュリン-依存性糖尿病(NIDDM)としても公知となっている非-インシュリン-依存性形態の糖尿病を患っている。糖尿病の深刻な結果のため、糖尿病の制御の必要性が切迫している。
NIDDMの治療は、一般的に、体重の減少、健康食事療法および運動プログラムに始まる。これらの因子は、糖尿病と関連する増加した心血管リスクを解決するために特に重要だが、糖尿病自体を制御することにおいては、一般的に効果的ではない。インシュリン、メトホルミン、スルホニルウレア、アカルボース、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体およびDPP IV抑制剤を含む利用可能な多数の薬物治療が存在する。しかし、このような治療剤中の幾つかは、低血糖症、体重増加、胃腸不快感および時間の経過による効能の喪失のうち2種以上の短所を含み得るという問題点を有する。
多数の多様なメカニズムを用いて糖尿病を治療するための薬物が承認されているが、多くの異なる薬物が臨床的に評価されており、糖尿病の治療のための新規化合物を発明する必要性が依然と存在する。近年、食事療法、スルホニルウレア、メトホルミン又はインシュリンでの治療が成功したかまたは失敗したかとは関係なく、糖尿病患者のベータ細胞機能が時間の経過によって衰退することが観察されたことを示す研究結果が開示されている[R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5（非特許文献２）]。
GPR119は、膵臓ランゲルハンス島のベータ細胞[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007,J 48, 2601-2609（非特許文献３）]および胃腸管[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047（非特許文献４）]で発現される335個のアミノ酸で構成されているタンパク質である。前記タンパク質は、G-タンパク質共役型受容体ファミリーに属し、オレオイルエタノールアミド(OEA)、N-オレオイルドーパミンおよびオルバニル(olvanil)を含む幾つかの候補物質が内在性リガンドとして提案されている[H. A. Overtonet al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6（非特許文献５）]。
GPR119は、インシュリンの糖-依存性分泌において一定の役割を行い、糖尿病の治療のためのGPR119受容体の標的化の可能性は、細胞株および動物における多数の研究によって支持される。リゾホスファチジルコリンによるGPR119受容体の活性化はマウスの膵臓ベータ細胞株において糖-依存性インシュリン分泌を上昇させ、このインシュリン分泌はGPR119-特異的siRNAを使用して遮断できる[T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326（非特許文献６）]。
よって、糖尿病のような疾患の治療のためのGPR119受容体の活性化剤が必要である。
B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401 R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5 Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609 Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047 H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2007, 1-6 T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326
本発明の目的は、新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、およびその製造方法を提供することである。
本発明のまた別の目的は、副作用が少なく、効果的にGPR119活性の調節ができる新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、およびその製造方法を提供することである。
従って、本発明者らは多くの研究を行い、その結果、下記の式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を開発した。
[式1]
Figure 2015522559
式中、
Wは、OまたはN-Rhであり；
Ra、Rb、およびRhは、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり；
Rcは、-Fまたは-C1-3過フッ素化アルキルであり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、および-C3-7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、またはハロゲン、-CN、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され；
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、
Figure 2015522559
であり;
Qは、水素、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3、または
Figure 2015522559
であり、
ここで、
R1は、水素、-CF3、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、またはArであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員の複素環、およびArであり(R1、R2、およびR3において、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、およびArは、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されてもよく)、
または、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Arは、C6である単環式芳香族化合物；またはN、O、およびSからなる群から選択された1〜3個のメンバーを含む5又は6員のヘテロアリール基であり、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、
Figure 2015522559
である[ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
また、好ましくは、
Wは、Oであり；
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり；
Rcは、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり；
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、
Figure 2015522559
であり;
Qは、-S(O)2R1、-C(O)NR2R3、または-S(O)2NR2R3であり、
ここで、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されたC1-5アルキルであり、
またはR2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく;
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
また、より好ましくは、
Wは、Oであり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり、
Rcは、-Fまたは-CF3であり、
RdおよびReは、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、
Figure 2015522559
であり;
Qは、-C(O)NR2R3であり、
ここで、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
また、あるいは、
Wは、Oであり；
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素であり；
Rcは、-Fまたは-CF3であり；
RdおよびReは、それぞれ独立して、-CH3および-CH2CH3からなる群から選択される。
Figure 2015522559
は、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rf1、Rf2は、それぞれ独立して、水素、-Fまたは-CNで;
Figure 2015522559
は、下記からなる群から選択され:
Figure 2015522559
、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、-F、または-CNであり;
Figure 2015522559
は、
Figure 2015522559
であり;
Qは、下記:
Figure 2015522559
からなる群から選択され、ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH、または-C(O)NH2である。
式1の前記の化合物は、ほとんどが薬学的に許容可能な塩の形態で使用され得る。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホネート塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば、塩化水素塩、硫酸塩およびリン酸塩;および有機酸付加塩、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アセテート、マレート、フマレート、タルトレート、シトレートおよびラクテートを含む。金属塩の一例として、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩;アルカリ土金属塩、例えば、マグネシウム塩、およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩を含む。アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例としては、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例としては、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、およびリシンとの塩である。スルホネートは、メシレート、トシル酸、およびベンゼンスルホネートを含む。
立体異性体(stereoisomer)とは、分子式および結合は同じだが、立体配置が異なるものを言う。
本発明にかかる式1の好ましい化合物の具体的な例は下記を含む:
化合物431：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物470：5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
化合物498：メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
化合物499：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン
化合物500：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン
化合物515：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物516：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物517：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(モルフォリノ)メタノン
化合物524：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン
化合物526：N-シクロプロピル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物527：N-シクロブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物528：N-シクロペンチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物529：N-シクロヘキシル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物530：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物531：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
化合物533：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物534：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物540：5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
化合物542：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
化合物546：4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン
化合物547：1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物548：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸
化合物549：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物550：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物551：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物552：N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物553：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物554：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物555：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物556：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物557：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物558：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物559：N-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物560：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物561：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物562：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物563：N-ベンジル-N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物564：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物565：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物566：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物567：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
化合物568：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物569：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物570：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物571：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
化合物574：4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸
化合物575：1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン
化合物576：N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化合物578：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物579：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物580：N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
化合物581：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物582：モルフォリノ(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物583：ピペリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物584：ピロリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物585：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物586：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物587：(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物588：(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物589：5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
化合物593：1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン
化合物594：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン
化合物595：(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物596：2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
化合物597：5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
化合物598：N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物599：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピル-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物600：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
化合物601：(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物602：N-tert-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物603：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物604：N,N-ジエチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物605：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物606：(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物607：(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物608：(R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物609：(S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物610：N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物611：N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物612：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物613：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物614：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-スルホンアミド
化合物615：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物616：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物617：2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン
化合物618：5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
化合物619：(R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物620：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
化合物621：2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸
化合物622：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン
化合物623：(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物624：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物625：(S)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物626：tert-ブチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
化合物627：(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物628：1-(4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
化合物629：(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物630：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
化合物631：N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物632：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物633：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物634：(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物635：(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物636：N-(2-ヒドロキシエチル)-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物637：N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物638：3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物639：N,N-ジエチル-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物640：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物641：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物642：(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物643：3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物644：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物645：メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)アセテート
化合物646：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(オキセタン-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物647：メチル 3-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)プロパノエート
化合物648：(R)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート
化合物649：(S)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート
化合物650：エチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物651：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-ペンチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物652：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物653：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物654：(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物655：(R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物656：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物657：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物658：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物659：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物666：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-オール
化合物667：(R)-(1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール
化合物668：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物669：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール
化合物670：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール
化合物671：(R)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物672：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物673：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物674：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド
化合物675：4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-スルホンアミド
化合物676：5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
化合物677：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート
化合物678：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
化合物679：エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート
化合物680：(4-エチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物681：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
化合物682：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物683：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
化合物684：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド
化合物685：(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
化合物686：(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物687：(2,6-ジメチルモルフォリノ)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物688：4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
化合物689：(4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物690：(4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物691：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物692：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物693：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物694：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物695：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-(ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物696：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物697：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物698：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物699：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物700：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物701：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物702：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物703：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物704：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物705：(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物706：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物707：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物708：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物709：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物710：(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物711：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物712：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物713：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物714：1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物715：(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物716：(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物717：(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物718：(R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物719：(S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物720：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物721：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物722：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物723：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物724：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物725：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物726：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物727：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物728：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物729：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物730：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物731：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物732：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物733：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物734：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物735：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物736：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物737：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物738：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物739：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物740：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物741：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物742：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物743：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物744：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物745：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物746：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物747：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物748：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物749：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物750：(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物751：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物752：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物753：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物754：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物755：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物756：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物757：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物758：(R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物759：(R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物760：(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物761：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物763：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物764：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物765：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物766：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物767：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物768：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物769：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物770：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物771：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物772：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物773：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物774：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物775：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物776：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物777：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物778：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物779：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物782：(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド 化合物783：(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物784：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物785：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物786：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物787：(S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物789：1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
化合物790：4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-2-オン
化合物791：1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
化合物792：1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物793：(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン
化合物794：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物795：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物796：(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物797：(S)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物798：1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物799：1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物800：1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物801：1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物802：1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物803：1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物804：1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物805：:1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物806：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物807：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物809：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物810：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物811：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物812：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物813：1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物814：1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物815：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物816：(R)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物817：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物818：1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物819：(R)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物820：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物821：(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物822：(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物823：(R)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物824：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物825：(2R)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物828：(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物829：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
化合物830：N-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
化合物831：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物832：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物833：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物834：(R)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物835：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物836：(S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物837：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物838：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物839：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物840：(R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物842：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物843：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物844：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物845：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物846：(R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物847：(S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物848：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物849：(R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物850：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物851：(S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物852：(R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物853：(R)-(4'-(エチル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物854：(R)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物855：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物856：1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物857：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物858：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物859：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物860：(2S)-1-(2,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物861：(S)-1-(3,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物862：(R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物863：(S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物864：1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド
化合物866：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物867：(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物868：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物869：(S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物870：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物871：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物872：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物873：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物874：(S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物875：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物876：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物877：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物878：(S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物879：(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物880：(R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物881：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物882：(R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物883：(S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物884：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物885：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
化合物886：(R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物887：(S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物888：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物889：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物890：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物891：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物892：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物893：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物894：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物895：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物897：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物898：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物899：(S)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物900：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物901：(S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物902：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物903：(R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物904：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物905：(S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物906：(S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物907：(R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物908：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物909：(2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物910：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物911：(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物912：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物913：(S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物914：(R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物915：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物916：(S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物917：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物918：(S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物919：(R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物920：(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物921：(S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物922：(S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物923：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物924：(S)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物925：(R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物926：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物927：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物928：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物929：(R)-(4'-(エチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物930：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物931：(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート
化合物932：(2S,4R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
化合物933：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物934：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物935：(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物936：1-(4-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
化合物937：(S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物938：(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物939：(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物940：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物941：(R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物942：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物943：(S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物944：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物945：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物946：(S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物947：(S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物948：(R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物949：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物950：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メト
キシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物951：(S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物953：(S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物954：(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物955：(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物956：(R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物957：(S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物963：(R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物964：(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物965：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物966：(S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物967：(R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物968：(S)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物969：(S)-1-(3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物970：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物971：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物972：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
化合物973：(S)-1-(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物974：(S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物975：(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物976：(R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物977：(S)-1-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物978：(S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物979：(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物980：(R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物981：(S)-1-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物982：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物983：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物984：(S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物985：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物986：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物987：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物988：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物989：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物990：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物991：(S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物992：(R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1000：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1001：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1002：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1003：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1004：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1005：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1006：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1007：(R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
化合物1008：(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
化合物1009：(S)-1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1010：(R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1011：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1012：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1013：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1014：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1015：(R)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1016：(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1017：(S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1018：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1020：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1021：(S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1022：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1023：(R)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1024：(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1025：(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1026：(S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
化合物1028：(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1029：(R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル
化合物1030：(R)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1031：(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1032：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1033：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1034：(S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1035：(R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1036：(S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1037：(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1038：(S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1051：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1052：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1053：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1054：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1055：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1056：(R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
化合物1057：(R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1067：(2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1072：(S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1073：(R)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1076：(R)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1077：(R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1078：(S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
化合物1079：(S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1080：(R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1081：(S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1082：(S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1097：(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
化合物1098：(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニトリル
化合物1099：(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1100：(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1115：3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル
化合物1119：(S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1120：(R)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
化合物1121：(S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1123：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
化合物1124：(S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
化合物1125：(R)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド; および
化合物1126：(R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル。
本発明にかかる式1のより好ましい化合物の具体的な例は下記のものを含む:
化合物770：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物938：(S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
化合物1028：(S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
化合物1032：(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
また、本発明は前記式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩;および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
好ましくは、前記薬学的組成物は、GPR119アゴニスト関連の疾病の治療のために使用される。
好ましくは、前記のGPR119アゴニスト関連の疾病が糖尿病であり、より好ましくは第II型糖尿病である。
本発明に従い、新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を得ることができる。
さらに、副作用が少なくGPR119活性の調節ができる新規なピペリジン誘導体、その立体異性体、および薬学的に許容可能なその塩を得ることができる。
合成スキーム
中間体化合物5は、下記の反応スキーム1と2によって合成することができる。
[反応スキーム 1]
Figure 2015522559
反応スキーム1に示したように、化合物1のアミンにBoc保護基を導入し、MsClでヒドロキシル基を活性化させた後、式4のアリールアルコールで置換して式5の化合物を調製する。
[反応スキーム 2]
Figure 2015522559
反応スキーム2に示したように、ブロモまたはクロロ化合物6を化合物2で置換して化合物5を調製する。
中間体化合物8は、下記の反応スキーム3によって合成できる。
[反応スキーム 3]
Figure 2015522559
反応スキーム3に示したように、化合物7を酸化反応することによって化合物8を調製する。
中間体化合物13は、下記の反応スキーム4、5、および6によって合成できる。
[反応スキーム 4]
Figure 2015522559
反応スキーム4に示したように、化合物9と化合物10とのアミド結合を形成して化合物11を調製し、還元反応によって化合物12を得る。最後に、化合物12の置換反応によって中間体化合物13を調製する。
[反応スキーム 5]
Figure 2015522559
反応スキーム5に示したように、化合物5の保護基を除去し、化合物10とのアミド結合形成を行って化合物15を調製する。最後に、還元反応を行って化合物13を調製する。
[反応スキーム 6]
Figure 2015522559
反応スキーム6に示したように、化合物14とオキシラン化合物8を使用して化合物16を調製し、化合物16のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物13を調製する。
式1においてQが-S(O)2R1の場合である化合物21および23は、下記の反応スキーム7、8、9、10、11、および12によって合成できる。
[反応スキーム 7]
Figure 2015522559
反応スキーム7に示したように、化合物5とボロン酸化合物17とをスズキカップリングさせることによって化合物18を調製し、酸を使用して化合物18の保護基を除去し、オキシラン化合物8と反応させて化合物20を調製する。最後に、化合物20のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物21を調製する。
[反応スキーム 8]
Figure 2015522559
反応スキーム8に示したように、化合物19と化合物10とのアミド結合を形成して化合物22を調製し、還元反応を行って化合物21を調製する。
[反応スキーム 9]
Figure 2015522559
反応スキーム9に示したように、化合物19を、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、化合物23を得る。
[反応スキーム 10]
Figure 2015522559
反応スキーム10に示したように、化合物19と化合物24とのアミド結合を形成して化合物25を調製し、還元反応を行って化合物21を調製する。
[反応スキーム 11]
Figure 2015522559
反応スキーム11に示したように、化合物13とボロン酸化合物17をスズキカップリングして化合物21を調製する。
[反応スキーム 12]
Figure 2015522559
反応スキーム12に示したように、化合物13を開始化合物として使用してボロン酸化合物26を調製し、化合物27とスズキカップリングさせることによって化合物21を調製する。
式1においてQが-S(O)2NHR1または-S(O)2NR2R3の場合である化合物29は、下記の反応スキーム13によって合成できる。
[反応スキーム 13]
Figure 2015522559
反応スキーム13に示したように、化合物26と化合物28をスズキカップリング反応させることによって化合物29を調製する。
式1において、A環が
Figure 2015522559
の場合である化合物38は、下記の反応スキーム14および15によって合成できる。
[反応スキーム 14]
Figure 2015522559
反応スキーム14に示したように、化合物30と化合物31からスズキカップリング反応によって化合物32を調製し、化合物32の化合物3との置換反応によって化合物33を調製する。酸化反応と水素化反応を行って化合物35を調製し、酸を使用して化合物35の保護基を除去した後、オキシラン化合物8と反応させて化合物37を調製する。最後に、化合物37のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物38を調製する。
[反応スキーム 15]
Figure 2015522559
反応スキーム15に示したように、化合物36を、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートと反応させ、化合物38を調製する。
式1においてQが-C(O)R1の場合である化合物44は、下記の反応スキーム16によって合成できる。
[反応スキーム 16]
Figure 2015522559
反応スキーム16に示したように、化合物5と化合物39をスズキカップリング反応することによって化合物40を合成し、酸を使用して化合物40の保護基を除去し、化合物10とアミド結合を形成して化合物42を調製する。還元反応によって化合物42のアミドのカルボニル基を除去し、その後所望しない還元されたケトン基を再度導入させるために、酸化反応によって化合物44を得る。
中間体化合物46は、下記の反応スキーム17、18、19、および20によって合成できる。
[反応スキーム 17]
Figure 2015522559
反応スキーム17に示したように、化合物13とボロン酸化合物45をスズキカップリング反応させることにより化合物46を調製する。
[反応スキーム 18]
Figure 2015522559
反応スキーム18に示したように、化合物5とボロン酸化合物31をスズキカップリング反応することにより化合物47を調製し、酸で保護基を除去した後、化合物10とアミド結合を形成して化合物49を調製する。還元反応を用いてアミド基のカルボニル基除去とエステル基の還元反応を同時に行い、生成されたヒドロキシル基をトリフラート基で活性化させて化合物51を調製する。最後に、パラジウム触媒と一酸化炭素ガスを使用して化合物46を調製する。
[反応スキーム 19]
Figure 2015522559
反応スキーム19に示したように、化合物52とボロン酸化合物31をスズキカップリング反応させることによって化合物53を調製し、化合物53を化合物3で置換して化合物54を調製する。化合物54の保護基を除去し、得られた化合物55とオキシラン化合物8を反応させて化合物56を調製し、化合物56のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物46を調製する。
[反応スキーム 20]
Figure 2015522559
反応スキーム20に示したように、化合物52とボロン酸化合物57を、スズキカップリング反応させることによって化合物58を調製し、パラジウムと水素を使用して化合物53を調製した後に、化合物3で置換して化合物54を調製する。化合物54の保護基を除去して、化合物55をオキシラン化合物8と反応させて化合物56を調製し、化合物56のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物46を得る。
式1においてQが-C(O)NHR1または-C(O)NR2R3の場合である化合物61は、下記の反応スキーム21によって合成できる。
[反応スキーム 21]
Figure 2015522559
反応スキーム21に示したように、化合物46の加水分解反応によって化合物59を調製する。最後に、化合物59とアミン化合物60とのアミド結合を形成して化合物61aまたは化合物61bを調製する。
中間体化合物68は、下記の反応スキーム22と23によって合成できる。
[反応スキーム 22]
Figure 2015522559
反応スキーム22に示したように、化合物62と化合物63との還元アミノ化反応によって化合物64を調製し、化合物64の第二級アミンに保護基を導入して化合物65を調製する。化合物65の保護基を除去し、オキシラン化合物8と反応させて化合物67を調製する。最後に、化合物67のヒドロキシル基をフルオリドで置換して化合物68を調製する。
[反応スキーム 23]
Figure 2015522559
反応スキーム23に示したように、化合物66と化合物10とのアミド結合を形成して化合物69を調製し、還元反応を行って化合物68を調製する。
式1においてQが-C(O)NHR1または-C(O)NR2R3の場合である化合物72および73は、下記の反応スキーム24および25によって合成できる。
[反応スキーム 24]
Figure 2015522559
反応スキーム24に示したように、化合物68とボロン酸化合物45をスズキカップリングして化合物69を調製し、化合物69の第二級アミンの保護基を除去して化合物70を調製する。その後化合物70の加水分解反応によって化合物71を調製し、アミン化合物60とアミド結合を形成して化合物72を調製する。
[反応スキーム 25]
Figure 2015522559
反応スキーム25に示したように、化合物72をアルデヒドを用いた還元アミノ化反応に供し、化合物73を調製する。
式1においてQが-C(O)NR2R3の場合である化合物77は、下記の反応スキーム26によって合成できる。
[反応スキーム 26]
Figure 2015522559
反応スキーム26に示したように、化合物59と化合物74とのアミド結合形成を行って化合物75を調製し、化合物75の加水分解反応によって化合物76を調製した後、化合物76とアミン化合物60とのアミド結合を形成して化合物77を調製する。
略語
明細書全体において下記の略語および用語は、次に説明する意味を有する:
Ac = アセチル
Boc = t-ブトキシカルボニル
BOP = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Bu = ブチル
DAST = ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCM = ジクロロメタン = メチレンクロライド = MC = CH2Cl2
DIPEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME = ジメトキシエタン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
dppp = 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド = EDCI
Et = エチル
EtOAc = エチルアセテート = EA
EtOH = エタノール
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HX = ヘキサン
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
m-CPBA = メタ-クロロ過安息香酸
Me = メチル
MeCN = シアン化メチル =アセトニトリル = ACN
MeOH = メタノール
MsCl = メタンスルホニルクロリド
Pd(dbpf)Cl2 = [1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PyBOP = ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
t-またはtert- = 第三級
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
発明を実施するための最良の形態
化合物の調製および化合物の調製方法
本発明にかかる式1の化合物は、各種文献によって知られている方法で調製することができる。式1の化合物の調製方法を反応スキームと合せて具体的に説明する。
実施例1．化合物431:1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-ピペリジンメタノール(10.00g, 86.83mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた。ジ-t-ブチルジカーボネートを添加した後、温度を室温にゆっくり上げて、3時間撹拌した。反応混合物を、水、NH4Cl飽和水溶液、飽和ブラインで順に洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、有機溶媒を減圧除去して表題化合物を(18.35g, 98%)白色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (18.35g, 85.24mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かし、Et3N(35.45mL, 255.71mmol)を添加した後、アイスバスで温度を下げた。MsCl(9.83mL, 127.86mmol)をゆっくり滴加した後、温度を室温にゆっくり上げ、15時間撹拌した。反応混合物を1 N HCl、NaHCO3飽和水溶液、飽和ブラインで順に洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、有機溶媒を減圧除去して表題化合物(24.80g, 99%)を黄色固体として得た。
ステップ3．t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.63g, 46.46mmol)と4-ブロモフェノール(8.34g, 46.46mmol)をDMF 100mLに溶かし、K2CO3(19.26g, 139.38mmol)を添加した後、80℃で15時間撹拌した。十分な量の水を加え、生成された固体をろ過して得た。得られたろ過物をMeOHで再結晶して白色固体(11.31g, 66%)を得、残ったろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.38g, 14%)を白色固体としてさらに得た。
ステップ4．t-ブチル 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 8.10mmol)と4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(1.78g, 8.91mmol)をDME 15mLに溶かし、水5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(528mg, 0.81mmol)とCs2CO3(3.96g, 12.15mmol)を添加し、80℃で一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー法(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.50g, 69%)を黄色固体として得た。
ステップ5．4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート: t-ブチル 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g, 5.61mmol)をCH2Cl2 8mLに溶かし、TFA 644μLを添加した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過して白色固体(2.40g, 96%)を得た。また、4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(3.78g, 8.48mmol)をジオキサン20mLに溶かし
、4M HCl溶液(14.85mL, 59.39mmol)を添加した後、室温で1時間撹拌した。EtOAcを加えて懸濁させ、ろ過して表題化合物(3.15g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ6．2-メチル-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(100mg, 0.22mmol)とK2CO3(15mg, 0.11mmol)をEtOH 1mLに懸濁させた。水0.5mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(0.19mL, 2.18mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20 分間反応した。水を少量添加した後、ろ過して表題化合物(90mg, 99%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物431: 2-メチル-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(50mg, 0.12mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、デオキソ-フルオル(24μL, 0.13mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(40mg, 79%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例2．化合物596: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: N-Boc-4-ピペリジンメタノール(500mg, 2.32mmol)をDMF 10mLに溶かした後、2,5-ブロモピリジン(600mg, 2.55mmol)と95% NaH (83mg, 3.48mmol)を0℃でゆっくり添加し、温度を徐々に上げて室温で3時間撹拌した。反応を完了させた後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNH4Cl飽和水溶液、飽和ブラインで3回洗浄した後、Na2SO4を用いて乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(67mg, 78%)を白色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.65g, 1.80mmol)をジオキサン20mLとH2O 5mLに溶かした後、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.36g, 1.80mmol)とPd(dbpf)Cl2(59mg, 0.09mmol)、Cs2CO3(1.17g, 3.61mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮させ、濃縮物をCH2Cl2で溶かし、飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.67g, 83%)を白色固体として得た。
ステップ3．5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g, 0.45mmol)をMeOHに溶かした後、1.25M HClのMeOH溶液(2.24mmol, 1.8mL)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、残渣をエーテルで洗って表題化合物(0.15g, 88%)を白色固体として得た。その生成物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ4．2-メチル-1-(4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(0.20g, 0.58mmol)をEtOH 3mLとH2O 3mLに溶かした後、イソブチレンオキシド(0.42g, 5.77mmol)、K2CO3(0.40g, 2.89mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧して濃縮した。濃縮物をCH2Cl2に溶かし、水で3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.15g, 62%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物596: 2-メチル-1-(4-((5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(0.15g, 0.36mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(0.34mL, 1.80mmol)をゆっくり添加した。その後、室温で2時間撹拌させ、反応を完了させた後、CH2Cl2層を水で何度も洗浄し、減圧下で蒸留させ、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.1g, 66%)を白色固体としてを得た。
Figure 2015522559
実施例3．化合物597: 5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: N-Boc-4-ピペリジンメタノール(0.50g, 2.32mmol)をCH2Cl2 5mLに溶かした後、Et3N(0.48mL, 3.48mmol)とMsCl(0.32g, 2.79mmol)を0℃でゆっくり滴加した。30分間撹拌した後、温度を徐々に上げ室温で12時間撹拌した。反応完了後、過量の水を用いて3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して白色固体(0.68g,100%)を得た。生成物をDMF 10mLに溶かした後、K2CO3(1.13g, 3.48mmol)と2-クロロ-5-ヒドロキシピリジン(0.3g, 2.32mmol)をゆっくり添加し、温度を徐々に上げた後、100℃で3時間加熱撹拌した。反応完了後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.45g, 59%)を白色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.45g, 1.37mmol)をジオキサン20mLとH2O 5mLに溶かした後、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.28g, 1.38mmol)とPd(dbpf)Cl2(45mg, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.89g, 2.75mmol)を添加し、2時間還流撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50%
EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.45g, 73%)を白色固体として得た。
ステップ3．2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.45g, 1.0mmol)をジオキサン10mLに溶かした後、MeOH中の4M HCl(1.26mL, 5.0mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、残渣をエーテルで洗って表題化合物(0.36g, 93%)を白色固体として得た。その生成物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ4．2-メチル-1-(4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(0.15g, 0.39mmol)をEtOH 5mLとH2O 5mLに溶かした後、イソブチレンオキシド(0.28g, 3.92mmol)、K2CO3(0.27g, 1.96mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、CH2Cl2に溶かし、水で3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.15g, 92%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物597: 2-メチル-1-(4-((6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(0.15g, 0.36mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(0.34mL, 1.79mmol)をゆっくり添加した。その後、室温で2時間撹拌させ、反応を完了させた後、CH2Cl2層を水で何度も洗浄し、減圧下で蒸留させ、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.1g, 66%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例4．化合物789: 1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．1-((4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(0.04g, 0.11mmol)とK2CO3(0.01g, 0.06mmol)をEtOH(1mL)に懸濁させた。水(0.5mL)を添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。1-オキサスピロ[2,5]オクタン(0.13g, 1.18mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で20分間反応した。水を少量添加した後、ろ過して表題化合物(0.05g, 87%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物789 : 1-((4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール(0.05g, 0.10mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶かし、ドライアイス／アセトンで温度を下げた後、DAST(0.02mL, 0.10mmol)を少量ずつ添加した。4時間撹拌し、室温で1時間さらに撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加えて、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISU シリカゲルカートリッジ, 10% MeOH/ CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 27%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例5．化合物500: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド[化合物431の合成ステップ5；74mg, 0.20mmol]、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(30mg, 0.20mmol)、EDC(74mg, 0.39mmol)、HOBt(52mg, 0.39mmol)をDMF 3mLに溶かし、DIPEA(173μL, 0.97mmol)を加えた。80℃で16時間反応した。反応混合物にCH2Cl2を加え、NH4Cl飽和水溶液で洗った。 有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 32%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物500: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(50mg, 0.10mmol)を無水THF 2mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.21mL, 0.21mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げて、4時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(26mg, 54%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例6．化合物542: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物431の合成ステップ5； 140mg, 0.37mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(92mg, 0.55mmol)、EDC(141mg, 0.73mmol)、HOBt(99mg, 0.73mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(95mg, 0.73mmol)を加えた。60℃で10時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAc
で抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(105mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物542: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(80mg, 0.16mmol)を無水THF 6mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M、0.18mL, 0.18mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、1時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 11%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例7．化合物546: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート[化合物431の合成ステップ5；150mg, 0.39mmol]、1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(107mg, 0.59mmol)、EDC(151mg, 0.79mmol)、HOBt(106mg, 0.79mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(101mg, 0.79mmol)を加えた。60℃で10 時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(90mg, 45%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物546: (4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン(35mg, 0.07mmol)を無水THF 4mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.18mL, 0.18mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり60℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をPrep. TLC(40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(5mg, 14%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例8．化合物547: 1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン 2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物431の合成ステップ5； 50mg, 0.11mmol)と、1-クロロプロパン-2-オン(13μL, 0.16mmol)をMeCN 2mLに溶かした後、K2CO3(53mg, 0.38mmol)を添加し、室温で15 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(30mg, 68%)を薄灰色固体として得た。
ステップ2．化合物547: 1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オン(32mg, 0.08mmol)をCH2Cl2 0.5mLに溶かし、デオキソ-フルオル(29μL, 0.16mmol)を添加し、EtOH(1μL, 0.02mmol)を添加した後、室温に上げ、15時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物を黄色固体として得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で再度精製して
表題化合物(7mg, 20%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例9．化合物589: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(500mg, 3.25mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(561mg, 3.57mmol)、EDC(1.24g, 6.49mmol)、HOBt(877mg, 6.49mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DIPEA(114μL, 6.49mmol)を加えた。室温で8 時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(800mg, 84%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(818mg, 2.79mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 13.94mL, 13.94mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(577mg, 87%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(577mg, 2.43mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(87mg, 3.65mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHF 5mLに溶かした2,5-ジブロモピリジン(0.57g, 2.43mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 52%)を白色固体として得た。
ステップ4．化合物589: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(100mg, 0.25mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(76mg, 0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(5mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(247mg, 0.76mmol)をマイクロ波容器に加え、ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(38mg, 32%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例10．化合物676: 5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(500mg, 2.97mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(514mg, 3.27mmol)、EDC(1.14g, 5.94mmol)、HOBt(803mg, 5.95mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DIPEA(1.05mL, 5.95mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(750mg, 82%)を無色オイル
として得た。
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(759mg, 2.47mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 12.34mL, 12.34mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(581mg, 94%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(581mg, 2.31mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH (83mg,3.47mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHF 5mLに溶かした2,5-ジブロモピリジン(547mg, 2.31mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 53%)を白色固体として得た。
ステップ4．化合物676: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(500mg, 0.12mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(27mg, 0.13mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(119mg, 0.37mmol)をマイクロ波容器に加え、ジオキサン2mLと水1mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表
題化合物(20mg, 34%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例11．化合物714: 1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン
Figure 2015522559
4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；850mg, 2.35mmol)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(563mg, 2.82mmol)、Pd(dbpf)Cl2(77mg, 0.12mmol)とCs2CO3(1.53g, 4.69mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(390mg, 38%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例12．化合物617: 2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン
Figure 2015522559
ステップ1．4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；0.54g, 1.57mmol)を無水THF 10mLに溶かした後、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6M, 1.17mL, 1.88mmol)をゆっくり加えた。-78℃で30分反応した。-78℃でホウ酸トリイソプロピル(0.47mL, 2.04mmol)を加え、室温で4 時間反応した。0℃で1M HCl 5mLを加え、1時間反応した。EtOAcを加え、撹拌して生成された固体をろ過して表題化合物(0.40g, 83%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物617: 4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(50mg, 0.16mmol)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(42mg, 0.18mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(104mg, 0.32mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン2mLと水1mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ過された溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 44%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物617の合成(ステップ2)の工程に従い、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸と表1の反応物を使用して表2の化合物を合成した。
（表1）
Figure 2015522559
（表2）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例13．化合物499: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン
Figure 2015522559
4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物431の合成ステップ5；50mg, 0.13mmol)をDMSO 2mLに溶かし、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(30mg, 0.13mmol)とK2CO3(91mg, 0.66mmol)を添加した後、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(23mg, 41%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例14．化合物524: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン
Figure 2015522559
ステップ1．3,3,3-トリフルオロ-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン: 4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物431の合成ステップ5；40mg, 0.11 mol)とCF3CH2COCl(16μL, 0.16mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、Et3N(44μL, 0.31mmol)を添加した後、室温で5時間撹拌した。水を加え、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥した後、固体をろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(54mg, 113%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物524: 3,3,3-トリフルオロ-1-(4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(46mg, 0.10mmol)を無水THF 2mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、THF中1M LAH(0.20mL, 0.20mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、4時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して(9mg, 19%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例15．化合物470: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
Figure 2015522559
ステップ1．4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノール: 5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(3.0g, 14.08mmol)と4-ヒドロキシフェニルボロン酸(2.91g, 21.11mmol)をDME 40mLに溶かし、水10mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(459mg, 0.70mmol)とCs2CO3(13.68g, 42.24mmol)を添加し、90℃で一日加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、EtOAcで有機層を3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(15-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.30g, 72%)を白色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノール(1.30g, 5.74mmol)とt-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；2.02g, 6.89mmol)をACN 10mLに溶かし、Cs2CO3(3.74g, 11.49mmol)を添加した後、一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.81g, 74%)を白色固体として得た。
ステップ3．t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシドベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.8g, 4.28mmol)をCHCl3 30mLに溶かし、m-CPBA(1.85g, 10.70mmol)を添加した後、1時間撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-20% EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(1.50g, 77%)を白色固体として得た。
ステップ4．t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシドベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(700mg, 1.54mmol)をTHF 10mLとEtOH 10mLに溶かし、10% wt Pd/C (70mg)を添加した後、水素気体を注入し、室温で二日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-30% EtOAc/CH2Cl2)で精製して(680mg, 96%)を白色固体として得た。
ステップ5．5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 2,2,2-トリフルオロアセテート: t-ブチル 4-((4-(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg, 1.75mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、TFA 161μLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、エーテルで結晶化して表題化合物(740mg, 93%)を白色固体として得た。
ステップ6．5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド: 5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 2,2,2-トリフルオロアセテート(50mg, 0.13mmol)とK2CO3 (35mg, 0.25mmol)をEtOH 0.5mLに懸濁させた。水0.5mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(35mg, 1.27mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(31mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物470: 5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド(14mg, 0.03mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、デオキソ-フルオル(8mg, 0.04mmol)を0℃で添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(50-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(11mg, 78%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例16．化合物540: 5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド
Figure 2015522559
5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド 2,2,2-トリフルオロアセテート(化合物470の合成ステップ5；50mg, 0.11mmol)をDMSO 1mLに溶かし、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(26mg, 0.11mmol)、K2CO3(76mg, 0.55mmol)を添加した。室温で20時間撹拌した後、過量の水を加え、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 18%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例17．化合物574: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物676の合成ステップ3；0.34g, 0.85mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(306mg, 1.70mmol)、Pd(dbpf)Cl2(55mg, 0.09mmol)、Cs2CO3(1.19g, 3.68mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン5mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物にNaHCO3 飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(15-20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(80mg, 20%)を白色固体として得た。
ステップ2．化合物574: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(135mg, 0.29mmol)をTHF 2mL / MeOH 1mL / 水0.5mLの混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(24mg, 0.58mmol)を加え、4時間加熱還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、1M HCl 5mLを加えて生成した固体をろ過した。ろ過された固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(80mg, 62%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例18．化合物575: 1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4'-アセチルビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ3；500mg, 1.35mmol)と4-アセチルフェニルボロン酸(244mg, 1.49mmol)をジオキサン4mLに溶かし、水1.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(88mg, 0.14mmol)とCs2CO3(660mg, 2.03mmol)を添加し、120℃で20分間マイクロ波を照射して反応した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液をEtOAcで溶かした。この溶かした溶液をNaHCO3飽和水溶液と水で洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー法(30-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(400mg, 72%)を黄色固体として得た。
ステップ2．1-(4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4'-アセチルビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg, 0.98mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、4 M HCl 488μLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(330mg, 97%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン: 1-(4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノンハイドロクロライド(380mg, 1.10mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(185mg, 1.10mmol)、EDC(421mg, 2.20mmol)、HOBt(270mg, 2.20mmol)をDMF 6mLに溶かし、DIPEA(284mg, 2.20mmol)を加えた。60℃で3時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40 - 50% EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(350mg, 69%)を黄色固体として得た。
ステップ4．1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノール: 1-(4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン(193mg, 0.42mmol)を無水THF 10mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 0.13mL, 0.13mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(90mg, 48%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物575: 1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノール(27mg, 0.06mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、デス-マーチンペルヨージナン(38mg, 0.09mmol)を添加し、室温で3 時間反応した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加えて、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い。MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc / ヘキサン)で精製して表題化合物(16mg, 59%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例19．化合物593: 1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物597の合成ステップ1；500mg, 1.53mmol)と4-アセチルフェニルボロン酸(276mg, 1.68mmol)をジオキサン4mLに溶かし、水1mLを加えた。Pd(dppf)Cl2(63mg, 0.08mmol)とNa2CO3(660mg, 2.03mmol)を添加し、120℃で20分間マイクロ波を照射して反応した。反応混合物をセライトでろ過した後、NaHCO3飽和水溶液と水で有機層を洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30-40% EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(300mg, 47%)を白色固体として得た。
ステップ2．1-(4-(5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-(4-アセチルフェニル)ピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg, 0.73mmol)をCH2Cl2 3mLに溶かし、4M HCl 201mLを添加した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(250mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-(5-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン: 1-(4-(5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノンハイドロクロライド(250mg, 0.72mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(145mg, 0.87mmol)、EDC(276mg, 1.44mmol)、HOBt(195mg, 1.44mmol)をDMF 2mLに溶かし、DIPEA(186mg, 1.44mmol)を加えた。50℃で一日反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(40-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(158mg, 47%)を白色固体として得た。
ステップ4．1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール: 1-(4-(5-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン(148mg, 0.32mmol)を無水THF 7mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M , 0.96mL, 0.96mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、6時間撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(110mg, 76%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物593: 1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノール(96mg, 0.21mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かし、DMP(118mg, 0.28mmol)を添加し、室温で3 時間反応した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(78mg, 81%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例20．化合物498: メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
Figure 2015522559
ステップ1．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ3；5.00g, 13.50mmol)をEtOAc 10mLに溶かし、1M HCl 30mLを添加した後、室温で15時間撹拌した。加熱還流し、2時間撹拌した。温度を室温に冷まし、ろ過して表題化合物(4.01g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ2．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(1.00g, 3.26mmol)とK2CO3(0.23g, 1.63mmol)をEtOH 10mLに懸濁させ、水5mLを添加して全て溶かした。2,2-ジメチルオキシラン(2.90mL, 32.61mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。水を少量添加した後、EtOHを減圧除去し、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(1.10g, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.10g, 3.21mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DAST(0.43mL, 3.21mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して白色固体(0.77g, 70%)を得た。
ステップ4．化合物498: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(770mg, 2.24mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(483mg, 2.68mmol)をジオキサン3mLに溶かし、水1mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(44mg, 0.07mmol)とCs2CO3(2.18g, 6.71mmol)を添加し、マイクロ波を照射して140℃で15分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(682mg, 76%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例21．化合物548: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2015522559
メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(682mg, 1.71mmol)をTHF 6mLに溶かし、MeOH 2mLとH2O 2mLを加え、LiOH (358mg, 8.53mmol)を添加した後、室温で撹拌した。加熱還流して15時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して得た。得られた固体をMeOHに溶かし、ろ過して溶けなかった異物を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(625mg, 95.1%)を薄灰色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例22．化合物515: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 15mg, 0.04mmol)とNH4Cl(4mg, 0.08mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(15mg, 0.08mmol)とHOBt(11mg, 0.08mmol)を添加した。最後に、DIPEA(34μL, 0.20mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(7mg, 48%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例23．化合物612: (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548の合成, 50mg, 0.13mmol)をCH2Cl2 1mLに懸濁させ、EDC(50mg, 0.26mmol)、HOBt(35mg, 0.26mmol)とDIPEA(113μl, 0.65mmol)を添加して完全に溶解した。最後に、(R)-ヒドロキシピペリジンハイドロクロライド (36mg, 0.26mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、若干のMeOHに溶かした後、水を加えて生成された固体をろ過して得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(45mg, 73%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物515の合成工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表3の反応物を使用して表4の化合物を合成した。
（表3）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
（表4）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例24．化合物620: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2015522559
(R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(化合物619, 53mg, 0.11mmol)をTHF 1.5mL、H2O 0.5mL、MeOH 0.5mLに溶かした後、LiOH・H2O(25mg, 0.53mmol)をゆっくり添加し、室温で2時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加してpH5まで酸性化し、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(41mg, 80%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例25．化合物621: 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸
Figure 2015522559
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 0.12g, 0.31mmol)とメチル 2-(メチルアミノ)アセテート(29mg, 0.28mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(0.12g, 0.62mmol)とHOBt(84mg, 0.62mmol)を添加した。最後に、DIPEA(0.27mL, 1.56mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して白色固体生成物(0.12g, 82%)を得た。得られた生成物(90mg, 0.19mmol)をTHF 1.5mL、H2O 0.5mL、MeOH
0.5mLに溶かした後、LiOH・H2O(40mg, 0.96mmol)をゆっくり添加し、室温で2時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加してpH5まで酸性化した後、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(16mg, 18%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例26．化合物630: (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
t-ブチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物626, 20mg, 0.04mmol)をMeOHに溶かした後、トリフルオロ酢酸(8μL, 0.11mmol)をゆっくり添加し、1時間室温で撹拌した。反応を終了させた後、NaHCO3飽和水溶液で塩基化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥させて表題化合物(5mg, 31%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例27．化合物682: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
(R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(化合物620, 40mg, 0.084mmol)とNH4Cl(6mg, 0.12mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC (31mg, 0.17mmol)とHOBt(22mg, 0.17mmol)を添加した。最後に、DIPEA(72μL, 0.42mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え、水で3回洗った。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10 % MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(15mg, 37%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物682の合成工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表5の反応物を使用して表6の化合物を合成した。
（表5）
Figure 2015522559
（表6）
Figure 2015522559
実施例28．化合物755: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート(化合物677, 0.07g, 0.14mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.3g, 0.70mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して黄色固体(0.070g, 100%)を得た。
ステップ2．化合物755: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.07g, 0.14mmol)、EDC(0.05g, 0.28mmol)、HOBt(0.05g, 0.28mmol)とDIPEA(0.12mL, 0.70mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl(0.02g, 0.28mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.03g, 51%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例29．化合物756: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(化合物678, 0.09g, 0.17mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.4g, 0.87mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(0.087g, 100%)を黄色固体として得た。
ステップ2．化合物756: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.08g, 0.17mmol)、EDC(0.06g, 0.35mmol)、HOBt(0.05g, 0.35mmol)とDIPEA(0.11mL, 0.87mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl (0.02g, 0.35mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, I
SCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.06g, 70%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例30．化合物757: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸: エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート(化合物679, 0.09g, 0.16mmol)をTHF(1.5mL)に溶かし、MeOH(0.5mL)とH2O(0.5mL)を加え、LiOH(0.3g, 0.83mmol)を添加した後、加熱還流し、4時間撹拌した。1N HClで酸性化し、EtOAcとCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して固体を除去した後、減圧濃縮して表題化合物(0.082g, 100%)を黄色固体として得た。
ステップ2．化合物757: 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(0.08g, 0.17mmol)、EDC(0.06g, 0.33mmol)、HOBt(0.05g, 0.33mmol)とDIPEA(0.11mL, 0.83mmol)をDMF(21mL)に添加して完全に溶かし、最後に、NH4Cl(0.02g, 0.33mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水(10mL)を加え、EtOAcで抽出し、抽出溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g, ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% MeOH / CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.04g, 46%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例31．化合物932: (2S,4R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
Figure 2015522559
4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(化合物548, 300mg, 0.78mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(212mg, 1.17mmol)、EDC(298mg, 1.56mmol)、HOBt(210mg, 1.56mmol)、そしてDIPEA(0.28mL, 1.56mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から80%)および濃縮して表題化合物(240mg, 60%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例32．化合物934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(400mg, 0.78mmol)とLiOH・H2O(65mg, 1.56mmol)を室温でTHF(10mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に1M-HCl水溶液を加え、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ2．化合物934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(400mg, 0.80mmol)、アンモニウムクロライド(64mg, 1.20mmol)、EDC(231mg, 1.20mmol)、HOBt(163mg, 1.20mmol)、そしてDIPEA(21mg, 1.61mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(100mg, 25%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例33．化合物749: (R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；180mg, 0.52mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(124mg, 0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg, 0.05mmol)とCs2CO3(341mg, 1.05mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(114mg, 52%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(114mg, 0.27mmol)をTHF(10mL)/水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(57mg, 1.36mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(90mg, 81%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物749: 2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(45mg, 0.11mmol)、(R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(13mg, 0.13mmol)、BOP(94mg, 0.21mmol)とEt3N(30μL, 0.21mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(18mg, 33%)を黄色固体で得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物749の合成の工程に従い、2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表7の反応物を使用して表8の化合物を合成した。
（表7）
Figure 2015522559
（表8）
Figure 2015522559
実施例34．化合物638: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物498の合成ステップ3；450mg, 1.31mmol)と4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(305mg, 1.44mmol)をジオキサン6mLに溶かし、水2mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(43mg, 0.07mmol)とCs2CO3(851mg, 2.61mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、
減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(350mg, 62%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(350mg, 0.84mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(70mg, 1.68mmol)を添加した後、加熱還流して5時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(300mg, 88%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物638: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(9mg, 0.11mmol)、PyBOP(58mg, 0.11mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、DIPEA(19mg, 0.15mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(15mg, 47%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例35．化合物640: (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-3-ピロリジノール(10mg, 0.11mmol)、PyBOP(58mg, 0.11mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、10分間撹拌した。DIPEA(19mg, 0.15mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(18mg, 51%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物638の合成(ステップ3)の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表9の反応物を使用して表10の化合物を合成した。
（表9）
Figure 2015522559
（表10）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例36．化合物1099: (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(2S,4S)-メチル 4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(150mg, 0.37mmol)、(2S,4S)-メチル 4-フルオロピロリジン-2-カルボキシレート(55mg, 0.37mmol)、EDC(107mg, 0.56mmol)、HOBt(75mg, 0.56mmol)、そしてDIPEA(0.13mL, 0.74mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から50%)および濃縮して表題化合物(0.12g, 61%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4S)-メチル 4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート(120mg, 0.23mmol)とLiOH・H2O(19mg, 0.45mmol)を室温でTHF(10mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ3．化合物1099: (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(200mg, 0.39mmol)、アンモニウムクロライド(31mg, 0.58mmol)、EDC(111mg, 0.58mmol)、HOBt(78mg, 0.58mmol)、そしてDIPEA(0.14mL, 0.77mmol)を室温でDMF(6mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から90%)および濃縮して表題化合物(30mg, 15%)を淡紅色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例37．化合物1100: (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(2S,4R)-メチル 1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(100mg, 0.25mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(45mg, 0.25mmol)、EDC(71mg, 0.37mmol)、HOBt(50mg, 0.37mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.50mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 10%から80%)および濃縮して表題化合物(70mg, 53%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(70mg, 0.13mmol)とLiOH・H2O(11mg, 0.26mmol)を室温でTHF(6mL) / H2O(3mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ3．化合物1100: (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(100mg, 0.19mmol)、アンモニウムクロライド(16mg, 0.29mmol)、EDC(56mg, 0.29mmol)、HOBt(39mg, 0.29mmol)、そしてDIPEA(0.07mL, 0.39mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(15mg, 15%)を淡紅色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例38．化合物758: (R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチネート: メチル 6-ブロモニコチネート(0.07g, 46%)を1,4-ジオキサン2mLとH2O 1mLに溶かした後、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(化合物617の合成ステップ1；0.1g, 0.32mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、Cs2CO3(0.21g, 0.65mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% EtOAc/ヘ
キサン)で精製して表題化合物(0.06g, 46%)を黄色固体として得た。
ステップ2．6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチン酸: メチル 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチネート(0.06g, 0.15mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.03g, 0.75mmol)を加え、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化した後、精製された固体をろ過して表題化合物(0.03g, 55%)を明黄色固体として得た。
ステップ3．化合物758: 6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ニコチン酸(0.03g, 0.08mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.15mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.38mmol)、EDCI(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 61%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例39．化合物759: (R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-ブロモピコリン酸(0.10g, 0.46mmol)を1,4-ジオキサン2mLとH2O 1mLに溶かした後、4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニルボロン酸(化合物617の合成ステップ1；0.13g, 0.42mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、Cs2CO3(0.27g, 0.84mmol)を添加し、マイクロ波下で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(0.03g, 18%)を明黄色固体として得た。
ステップ2．5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.08mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.02g, 0.38mmol)を加え、温度を徐々に上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、生成された固体をろ過して表題化合物(0.03g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物759: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.07mmol)と、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.08mmol)をDMFに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.36mmol)、EDCI(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗い、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 38%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例40．化合物1038: (S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(4-ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボキシレートの合成 : メチル 5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(500mg, 2.30mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(381mg, 2.77mmol)、メチル 5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、Pd(dppf)Cl2(188mg, 0.23mmol)とCs2CO3(1.50g, 4.61mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗って、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(210mg, 40%)を褐色固体として得た。
ステップ2．メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-ヒドロキシメチル)ピラジン-2-カルボキシレート(150mg, 0.65mmol)をDMF(10mL)に溶かし、室温でK2CO3(318mg, 0.98mmol)を添加し、5分後にt-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(229mg,0.78mmol)を添加し、80℃で5時間加熱撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。(170mg, 61%)。
ステップ3．メチル 5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド: メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(170mg, 0.39mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl(1.99mL, 7.95mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(142mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(142mg, 0.39mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(352μL, 0.28mmol)とK2CO3(27mg, 0.19mmol)をエタノール(10mL)に溶かし、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(117mg, 100%)。
ステップ5．メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(117mg, 0.29mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かし、室温でDAST(39μL, 0.29mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。その収得物を追加精製過程を経
ずに使用した(100mg, 85%)。
ステップ6．5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸: メチル 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(100mg, 0.24mmol)をTHF(10mL)/水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(52mg, 1.24mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(75mg, 78%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物1038: 5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(35mg, 0.09mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(21mg, 0.18mmol)、EDC (35mg, 0.18mmol)、HOBt(24mg, 0.18mmol)、DIPEA(32μL, 0.18mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を室温で一日撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(19mg, 44%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例41．化合物725: (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；4.50g, 15.34mmol)をDMFに溶かした後、K2CO3(4.24g, 30.67mmol)と2-フルオロ-4-ブロモフェノール(1.85mL, 16.87mmol)をゆっくり添加した。その後、温度を上げて60℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0- 20% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(5.10g, 86%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.60g, 14.42mmol)をMeOHに溶かした後、MeOH中の1.25M HCl(57.69mL, 72.12mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、エーテル(ether)で洗って表題化合物(4.1g, 99%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(2.30g, 7.98mmol)をEtOH 50mLとH2O 50mLに溶かした後、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(5.76g, 79.82mmol)、K2CO3(5.52g, 39.91mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波で120℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、H2Oを過量添加し、MeOHを少量加えて析出された固体をろ過して表題化合物(2.4g, 86%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.88g, 13.55mmol)をCH2Cl2に溶かした後、0℃でDAST(1.97mL, 14.90mmol)をゆっくり添加した。0℃で2時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液でpH7まで中性化させ、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0〜40% EtOAc/Hex)で精製して表題化合物(3.3g, 67%)を明黄色固体として得た。
ステップ5．メチル 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(0.62g, 1.71mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.31g, 1.71mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.056g, 0.086mmol)、Cs2CO3(1.12g, 3.42mmol)を添加し、徐々に温度を上げて120℃で3時間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加えて、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機
層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.23g, 32%)を白色固体として得た。
ステップ6．3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.32g, 0.77mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.26g, 6.13mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.12g, 39%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物725: 3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.20mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.06g, 0.50mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.03g, 0.20mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.032g, 68%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物725の合成の工程に従い、3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表11の反応物を使用して表12の化合物を合成した。
（表11）
Figure 2015522559
（表12）
Figure 2015522559
実施例42．化合物730: (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；0.6g, 1.66mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.08mmol)、Cs2CO3(1.07g, 3.13mmol)を添加し、温度を徐々に上げて120℃で3時間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.5g, 69%)を褐色固体として得た。
ステップ2．3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.5g, 1.15mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL, MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.24g, 5.74mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.37g, 77%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物730: 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.19mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(0.08mL, 0.47mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過して表題化合物(0.04g, 75%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物730の合成の工程に従い、3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表13の反応物を使用して表14の化合物を合成した。
（表13）
Figure 2015522559
（表14）
Figure 2015522559
実施例43．化合物735: (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；0.60g, 1.66mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.33g, 1.66mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.08mmol)、Cs2CO3(1.07g, 3.31mmol)を添加し、マイクロ波下で120℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した。ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機
層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.35g, 49%)を明黄色固体得た。
ステップ2．2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.35g, 0.80mmol)をTHF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.17g, 4.02mmol)を添加し、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.33g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物735: 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)と(S)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.08mL, 0.48mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして減圧濃縮し、得られた濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 42%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物735の合成の過程に従い、2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表15の反応物を使用して表16の化合物を合成した。
（表15）
Figure 2015522559
（表16）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例44．化合物782: (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物725の合成ステップ4；1.0g, 2.76mmol)を1,4-ジオキサン8mLとH2O 2mLに溶かした後、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(0.50g, 2.76mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.22g, 0.28mmol)、Cs2CO3(1.80g, 5.52mmol)を添加し、マイクロ波で110℃で30分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.1g, 9%)を茶褐色固体として得た。
ステップ2．5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸 (0.12g, 0.29mmol)をTHF 10mL, H2O 3mL, MeOH 3mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.06g, 1.43mmol)を加え、徐々に温度を上げて3時間還流撹拌した。反応完了後、HClを添加してpH5まで酸性化させた後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で3回洗浄した後、有機層Na2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(0.08g, 69%)を茶褐色固体として得た。
ステップ3．化合物782: 5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(0.03g, 0.07mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.15mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(0.05g, 0.37mmol, EDCI (0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.01g, 38%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物782の合成の工程に従い、5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸と表17の反応物を使用して表18の化合物を合成した。
（表17）
Figure 2015522559
（表18）
Figure 2015522559
実施例45．化合物706: (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704 の合成ステップ4；500mg, 1.38mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(298mg, 1.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(341mg, 1.05mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(210mg, 36%)を白色固体として得た。
ステップ2．2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(210mg, 0.50mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.52mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物706: 2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)、Bop(110mg, 0.248mmol)、Et3N(34 μL, 0.25mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を入れ、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(23mg, 37%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物706の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表19び反応物を使用して表20の化合物を合成した。
（表19）
Figure 2015522559
（表20）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例46．化合物704: (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；6.0g, 20.45mmol)をDMF(60mL)に溶かした後、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(3.91g, 20.45mmol)とK2CO3(8.48g, 61.35mmol)をゆっくり添加した後、80℃で5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン 1/10)で精製して表題化合物(6.27g, 79%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.27g, 16.15mmol)をCH2Cl2(70mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(80.74mL, 322.97mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(5.03g, 96%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(5.32g, 16.39mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、2,2-ジメチルオキシラン(14.59mL, 163.88mmol)とK2CO3(1.13g, 8.19mmol)をゆっくり添加した。マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/4)で精製して表題化合物(5.2g,88%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(5.2g, 14.43mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かした後、0℃でDAST(1.91mL, 14.43mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(2.50g, 48%)を黄色固体として得た。
ステップ5．メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(200mg, 0.55mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(131mg, 0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg, 0.03mmol)とCs2CO3(360mg, 1.10mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(81mg, 34%)を白色固体として得た。
ステップ6．2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(81mg, 0.19mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(39mg, 0.93mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌する。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して表題化合物(60mg, 77%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物704: 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(9mg, 0.09mmol)、Bop(63mg, 0.14mmol)、Et3N(20μL, 0.14mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(17mg, 47%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物704の合成の工程に従い、2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表21の反応物を使用して表22の化合物を合成した。
（表21）
Figure 2015522559
（表22）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例47．化合物710: (S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；500mg, 1.38mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(351mg, 1.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(899mg, 2.76mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(287mg, 46%)を白色固体として得た。
ステップ2．2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(287mg, 0.64mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(134mg, 3.19mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClを添加して酸性化させた後、析出された固体をろ過して白色固体(220mg, 82%)を得た。
ステップ3．化合物710: 2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(16mg, 0.14mmol)、Bop(105mg, 0.24mmol)、Et3N(33μL, 0.24mmol)をDMFに溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(19mg, 31%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物710の合成の工程に従い、2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表23の反応物を使用して表24の化合物を合成した。
（表23）
Figure 2015522559
（表24）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例48．化合物1082: (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: 4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニルボロン酸(1.00g, 4.06mmol)、メチル 5-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(0.77g, 4.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g, 0.20mmol)、そしてCs2CO3(2.64g, 8.12mmol)にDME(8mL)/ H2O (2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で25分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッド(celite pad)にろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 0
%から30%)および濃縮して表題化合物(0.75g, 54%)を白色固体として得た。
ステップ2．メチル 5-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(4-(ベンゾキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.750g, 2.21mmol)を室温でMeOH(10mL) / THF(10mL)に溶かし、10%wt Pd/C(150mg)をゆっくり加えた後、同じ温度で水素風船を付けて1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物にメタノール (5mL)とヘキサン(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.19g, 34%)を緑色固体として得た。
ステップ3．メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.19g, 0.76mmol)、t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.22g, 0.76mmol)、そしてK2CO3(0.15g, 1.14mmol)を70℃でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.28g, 82%, 白色固体)。
ステップ4．メチル 5-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド: メチル 5-(4-((1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.28g, 0.62mmol)をDCM(10mL)に溶かし、室温でHCl(ジオキサン中の4.00M溶液, 0.62mL, 2.51mmol)を添加し、同じ温度で18時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.14g, 59%)を白色固体として得た。
ステップ5．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(2-フルオロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(0.14g, 0.29mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(0.26mL, 2.96mmol)、そしてK2CO3(0.20g, 1.48mmol)にEtOH(10mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ず使用した(0.12g, 96%, 赤色固体)。
ステップ6．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート: メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.12g, 0.28mmol)とDAST(0.05mL, 0.34mmol)を室温でDCM(10mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で4時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ず使用した(0.09g, 73%, 黄色固体)。
ステップ7．5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸: メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.09g, 0.21mmol)とLiOH・H2O(0.04g, 1.04mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.06g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ8．化合物1082: 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.06g, 0.14mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.17mmol)、HOBt(0.04g, 0.29mmol)、EDC(0.05g, 0.29mmol)、そしてiPr2NEt(0.05mL, 0.29mmol)を室温でDCM(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 35%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例49．化合物935: (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン(化合物704の合成ステップ4；1.00g, 2.76mmol)、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(600mg, 3.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(113mg, 0.14mmol)とCs2CO3(1.80g, 5.52mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1/7)で精製して表題化合物(200g, 17%)を白色固体として得た。
ステップ2．5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(200mg, 0.48mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(100g, 2.39mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、 1N HClを添加して酸性化させ、析出された固体をろ過して白色固体(145mg, 75%)を得た。
ステップ3．化合物935: 5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(28mg, 0.15mmol)、HOBt(20mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(26μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して白色固体(19mg, 51%)を得た。
Figure 2015522559
実施例50．化合物963: (R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938のステップ4；0.25g, 0.67mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.44g, 1.35mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液
で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.22g, 78%)を白色固体として得た。
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.22g, 0.53mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.65mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.18g, 86%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物963: 3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.09mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.02g, 0.19mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 49%)を赤色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物963の合成工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表25の反応物を使用して表26の化合物を合成した。
（表25）
Figure 2015522559
（表26）
Figure 2015522559
実施例51．化合物967: (R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938の合成ステップ4；0.25g, 0.67mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.44g, 1.35mmol)にDME(4mL) / H2O (1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.14g, 49%)を白色固体として得た。
ステップ2．3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.14g, 0.32mmol)とLiOH・H2O(0.06g, 1.63mmol)を室温でTHF / MeOH (8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.13g, 95%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物967: 3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.093mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.18mmol)、EDC(0.03g, 0.18mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.18mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 46%)を黄色オイルとして得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物967の合成工程に従い、3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表27の反応物を使用して表28の化合物を合成した。
（表27）
Figure 2015522559
（表28）
Figure 2015522559
実施例52．化合物938: (S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431のステップ2．800mg, 2.73mmol)をACN(80mL)に溶かし、室温で5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(540mg, 2.73mmol)を添加し、5 分間撹拌した。Cs2CO3(1.33g, 4.09mmol)を添加し、80℃で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 30
%〜70%)および濃縮して表題化合物(655mg, 60%)を白色固体として得た。
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルヒドロキシクロリド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(655mg, 1.66mmol)をCH2Cl2(10mL)で溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(414μL, 1.66mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(540mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(540mg, 1.63mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.45mL, 16.3mmol)、そしてK2CO3(112mg, 0.81mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(440mg, 73%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(440mg, 1.20mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(158μL, 1.20mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 30%〜70%)および濃縮して表題化合物(254mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ5．エチル 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物963の合成ステップ4；254mg, 0.69mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(160mg, 0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg, 0.07mmol)とCs2CO3(448mg, 1.38mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキ
サン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(205mg, 65%)を白色固体として得た。
ステップ6．3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(205mg, 0.45mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(94mg, 2.25mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(120mg, 62%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物938: 3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(27mg, 0.14mmol)、HOBt(19mg, 0.14mmol)を加え、DIPEA(25μL, 0.14mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド (16mg, 0.14mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 57%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物938の合成の工程に従い、3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表29の反応物を使用して表30の化合物を合成した。
（表29）
Figure 2015522559
（表30）
Figure 2015522559
実施例53．化合物1036: (S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物938の合成ステップ4；673mg, 1.82mmol)、6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(330mg, 1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(59mg, 0.09mmol)とCs2CO3(1.19g, 3.65mmol)を水(2mL)/1,4-ジオキサン(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%
)で精製して表題化合物(150mg, 19%)を褐色固体として得た。
ステップ2．5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(150mg, 0.35mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(74mg, 1.76mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(41mg, 28%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1036: 5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(22mg, 0.19mmol)、EDC(37mg, 0.19mmol)、HOBt(26mg, 0.19mmol)、DIPEA(34μL, 0.19mmol)をCH2Cl2 (1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 42%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例54．化合物1031: (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1028のステップ4；0.30g,0.81mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.17g, 0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.52g, 1.62mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から40%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 14%)を白色固体として得た。
ステップ2．2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.05g, 0.11mmol)とLiOH・H2O(0.02g, 0.58mmol)を室温でTHF / MeOH(8mL) / H2O(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.01g, 20%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1031: 2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.08mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.10mmol)、HOBt(0.02g, 0.17mmol)、EDC(0.03g, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.02mL,0.17mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 64%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例55．化合物1028: (S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: ピペリジン-4-イルメタノール(10.0g, 86.8mmol)、(Boc)2O(21.9mL, 95.5mmol)、そしてTEA(14.4mL, 104.1mmol)を室温でDCM(50mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を25℃でエチルアセテート(10mL)とヘキサン(150mL)で結晶化して表題化合物(18.0g, 96%)を白色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(18.0g, 83.6mmol)、MsCl(7.16mL, 91.9mmol)、そしてTEA(13.9mL, 100.3mmol)を0℃でDCM(50mL)に溶かした反応溶液を室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を25℃でエチルアセテート(10mL)とヘキサン(150mL)で結晶化して表題化合物(16.0g,65%)を白色固体として得た。
ステップ3．t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.00g, 6.81mmol)、2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(1.35g, 6.87mmol)、そしてK2CO3(1.88g, 13.63mmol)を80℃でDMF(50mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(1.90g, 70%)を白色固体として得た。
ステップ4．2-ブロモ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.90g, 4.80mmol)と1,4-ジオキサン中の4M HCl水溶液(6.00mL, 24.03mmol)を室温でCH2Cl2(15mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(1.52g, 95%)を白色固体として得た。
ステップ5．2-ブロモ-5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリルハイドロクロライド(1.72g, 5.18mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(4.61mL, 51.86mmol)、そしてK2CO3(3.58g, 25.93mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.70g, 89%, 白色固体)。
ステップ6．2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.70g, 4.62mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.72mL, 5.55mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(1.10g, 64%)を白色固体として得た。
ステップ7．エチル 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(0.30g, 0.81mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.17g, 0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.52g, 1.62mmol)にDME(4mL) / H2O (1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から40%)および濃縮して表題化合物(0.16g, 43%)を白色固体として得た。
ステップ8．2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.16g, 0.35mmol)とLiOH・H2O(0.07g, 1.75mmol)を室温でTHF / MeOH (8mL) / H2O (2L)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(15mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 93%)を白色固体として得た。
ステップ9．化合物1028: 2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.21mmol)、EDC(0.04g, 0.21mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.21mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 92%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1028の合成工程に従い、2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表31の反応物を使用して表32の化合物を合成した。
（表31）
Figure 2015522559
（表32）
Figure 2015522559
実施例56．化合物691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；2.0g, 6.82mmol)をACN 10mLに溶かし、6-クロロピリジン-3-オール(1.06g, 8.18mmol)、Cs2CO3(3.33g, 10.23mmol)を添加した後、一日加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出し、飽和ブラインで有機層を洗った後、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.6g, 72%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g, 4.90mmol)をCH2Cl2 8mLに溶かした後、4M HCl 1.47mLを加え、室温で2 時間撹拌した。反応液をろ過し、ヘキサンで洗った後、減圧蒸発させて白色固体生成物(1.25g, 97%)
を得た。
ステップ3．1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(1.25g, 4.75mmol)をEtOH 6mLに溶かし、2,2-ジメチルオキシラン(3.42g, 47.5mmol)、K2CO3(1.31g, 9.5mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過し、減圧して表題化合物(980g, 69%)を白色固体として得た。
ステップ4．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(980mg, 3.28mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かした後、DAST(793mg, 4.92mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮して表題化合物(460mg, 46%)を黄色固体として得た。
ステップ5．メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(230mg, 0.77mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(165mg, 0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.08mmol)、Na2CO3(162mg, 1.53mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過し
て除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(220mg, 71%)を黄色固体として得た。
ステップ6．4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(220mg, 0.55mmol)をTHF:MeOH:水をそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(46mg, 1.10mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧乾燥させて表題化合物(210mg, 98%)を黄色固体として得た。
ステップ7．化合物691: 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(24mg, 0.20mmol)、BOP(91mg, 0.21mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(31mg, 0.31mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(19mg, 38%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物691の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表33の反応物を使用して表34の化合物を合成した。
（表33）
Figure 2015522559
（表34）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例57．化合物696: (S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物691の合成ステップ5；366mg, 1.06mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(231mg, 1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg, 0.11mmol)、Na2CO3(225mg, 2.12mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 47%)を黄色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(220mg, 0.53mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(44mg, 1.05mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(195mg, 91%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物696: 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(23mg, 0.20mmol)、BOP(88mg, 0.20mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(30mg, 0.30mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(20mg, 40%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物696の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表35の反応物を使用して表36の化合物を合成した。
（表35）
Figure 2015522559
（表36）
Figure 2015522559
実施例58．化合物770: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: ピペリジン-4-イルメタノール(33.0g, 286.53mmol)をDCM(400mL)に溶かした後、TEA(47.9mL, 343.84mmol)を添加し、(Boc)2O(68.79g, 315.18mmol)を追加した後、1時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥ろ過し、減圧濃縮した。残渣をHX : EA = (4 : 1)で再結晶して表題化合物(59.0g, 96%)を黄色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(59.0g, 274.05mmol)をDCM(400mL)に溶かした後、TEA(45.84mL, 328.86mmol)を添加し、0℃でMsCl(23.4mL, 301.45mmol)を追加した後、2時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をHX : EA = (4 : 1)で再結晶して表題化合物(70.0g, 87%)を白色固体として得た。
ステップ3．t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 10.23mmol)をACN(50mL)に溶かし、Cs2CO3(4.99g, 15.34mmol)を添加した後、6-クロロピリジン-3-オール(1.32g, 10.23mmol)を添加し、5時間還流温度で撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗った後、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2;ヘキサン / EtOAc = 5/1)で精製して表題化合物(2.8g, 83%)を白色固体として得た。
ステップ4．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.80g, 8.57mmol)をDCM(70mL)に加え、5分間撹拌した。その後、1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(42.84mL, 171.35mmol)をゆっくり滴加した後、1時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物をろ過して表題化合物(1.50g, 77%)を白色固体として得た。
ステップ5．1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(1.50g, 5.70mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5.07mL, 57.0mmol)、そしてK2CO3(0.39g, 2.85mmol)を添加した後、EtOH(5mL) / H2O(5mL)に溶かし、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 4/1)で精製して表題化合物(1.3g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ6．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.30g, 4.35mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かし、0℃でDAST(0.57mL, 4.35mmol)を少量ずつ添加した。室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 7/1)で精製して表題化合物(1.20g, 92%)を白色固体として得た。
ステップ7．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.60g, 1.99mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.51g, 2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g, 0.10mmol)、Cs2CO3(1.29g, 3.98mmol)に1,4-ジオキサン(6mL) / H2O(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間反応した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; ヘキサン / EtOAc = 7/1)で精製して表題化合物(0.66g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ8．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(0.66g, 0.35mmol)をTHF(10mL) / MeOH (10mL) / H2O(5mL)に溶かした後、室温でLiOH・H2O(0.32g, 7.64mmol)を少量ずつ添加した。室温で1時間撹拌した。反応完了後、1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(0.60g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ9．化合物770: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(0.08g, 0.19mmol)、L-プロリンアミド(0.03g, 0.24mmol)、BOP(0.17g, 0.39mmol)、TEA(0.06mL, 0.39mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、60℃で一日反応した。反応完了後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(SiO2; MC / MeOH = 10/1)で精製して表題化合物(0.03g, 35%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例59．化合物694: (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物691の合成ステップ5；230mg, 0.77mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(195mg, 0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg, 0.08mmol)、Na2CO3(162mg, 1.35mmol)をDME 6mL、水2mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 68%)を黄色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.49mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ2/1/0.5mLで溶かした後、LiOH・H2O(41mg, 0.97mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧乾燥させて表題化合物(195mg, 99%)を黄色固体として得た。
ステップ3．化合物694: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)と(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(20mg, 0.20mmol)、BOP(88mg, 0.20mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(30mg, 0.30mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(22mg, 45%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物694の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表37の反応物を使用して表38の化合物を合成した。
（表37）
Figure 2015522559
（表38）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例60．化合物1067: (2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(2S,4R)-メチル 1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(化合物694の合成ステップ2；200mg, 0.49mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(135mg, 0.74mmol)、EDC(190mg, 0.99mmol)、HOBt(134mg, 0.99mmol)、そしてDIPEA(0.18mL,0.99mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を80℃で14時間撹拌した後、反応混合
物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(230mg, 88%)を赤色固体として得た。
ステップ2．(2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(230mg, 0.43mmol)とLiOH・H2O(36mg, 0.86mmol)を室温でTHF(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で14時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ3．化合物1067: (2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(290mg, 0.56mmol)、アンモニウムクロライド(45mg, 0.84mmol)、EDC(161mg, 0.84mmol)、HOBt(114mg, 0.84mmol)、そしてDIPEA(0.20mL, 1.12mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を80℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノ
ール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(10mg, 3%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例61．化合物652の合成: (R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物596の合成ステップ1；710mg, 1.91mmol)をCH2Cl2 5mLに溶かし、4M HCl 526μLを添加した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過して表題化合物(580mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ2．1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(500mg, 1.63mmol)とK2CO3(450mg, 3.25mmol)をEtOH 2mLに懸濁させた。水2mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2,2-ジメチルオキシラン(1.17g, 16.25mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過して表題化合物(490mg, 88%)を白色固体として得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(490mg, 1.43mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、デオキソ- フルオル(347mg, 1.57mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮して表題化合物(470mg, 95%)を黄色液体として得た。
ステップ4．メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(270mg, 0.78mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(169mg, 0.94mmol)をジオキサン2mLに溶かし、水0.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(26mg, 0.04mmol)とCs2CO3(510mg, 1.56mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で有機層を抽出し、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(210mg, 67%)を白色固体と
して得た。
ステップ5．4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(210mg, 0.52mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(44mg, 1.05mmol)を添加した後、加熱還流して一日撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(110mg, 54%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物652: 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(35mg, 0.09mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(14mg, 0.14mmol)、PyBOP(71mg, 0.14mmol)をDMF 1mLに溶かし、DIPEA(23mg, 0.18mmol)を加えた。室温で10時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(23mg, 54%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物652の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表39の反応物を使用して表40の化合物を合成した。
（表39）
Figure 2015522559
（表40）
Figure 2015522559
実施例62．化合物862: (R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物784の合成ステップ4；0.5g, 1.45mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.29g, 1.45mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.94g, 2.90mmol)を添加し、マイクロ波によって120 ℃で45分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過した後、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.48g, 79%)を明黄色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.47g, 1.12mmol)をTHF 3mL、H2O 1mL、MeOH 1mLに溶かした後、LiOH・H2O(0.24g, 5.62mmol)を添加した。その後、温度を徐々に上げて50℃で一日撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸留させ、水を過量添加して生成された固体をろ過して表題化合物(0.45g, 99%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物862: 3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)と(R)-ピペリジン-2-カルボキサミド(0.032g, 0.25mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.10mL, 0.62mmol)、EDCI(0.05g, 0.25mmol)、HOBt(0.03g, 0.25mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を加え、生成された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCOシリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.016g, 25%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物862の合成の工程に従い、3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表41の反応物を使用して表42の化合物を合成した。
（表41）
Figure 2015522559
（表42）
Figure 2015522559
実施例63．化合物784: (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；7.0g, 32.51mmol)をDMFに溶かした後、2,5-ブロモピリジン(8.47g, 35.77mmol)とNaH(1.23g, 48.77mmol)をゆっくり添加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、飽和ブラインで3回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20%EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(11.8g, 98%)を白色固体として得た。
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.0g, 59.26mmol)を1,4-ジオキサン300mLに溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(74.0mL, 296.28mmol)を添加した。溶媒を完全に飛ばした後、エーテルで洗って表題化合物(17.0g, 93%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(4.5g, 14.63mmol)をEtOH 50mLとH2O 50mLに溶かした後、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(10.55g, 146.29mmol)、K2CO3(10.11g, 73.15mmol)をゆっくり添加した。その後、マイクロ波で110℃で20分間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、H2Oを用いて3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物(5.00g, 99%)を白色固体として得た。
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 1-(4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(10.20g, 29.71mmol)をCH2Cl2 200mLに溶かした後、0℃でDAST(4.32mL, 32.69mmol)をゆっくり滴加した。その後、0℃で2時間撹拌させ、反応完了後、NaHCO3飽和水溶液で何度も洗浄した。CH2Cl2層を減圧下で蒸留させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 10% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(5.80g, 57%)を白色固体として得た。
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.5g, 1.45mmol)を1,4-ジオキサン12mLとH2O 3mLに溶かした後、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.31g, 1.45mmol)とPd(dbpf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、Cs2CO3(0.94g, 2.90mmol)を添加し、マイクロ波下で110℃で45分間撹拌した。反応完了後、セライトを用いてろ過し、ろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。MeOHを添加して析出された固体をろ過して表題化合物(0.17g, 27%)を透明オイルとして得た。
ステップ6．2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.39mmol)をTHF(3mL) / H2O (1mL) / MeOH 1mL)に溶かした後、LiOH・H2O(0.08g, 1.97mmol)を添加し、徐々に温度を上げて80℃で30分間還流撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸留させ、水を過量添加して析出された固体をろ過して表題化合物(0.12g, 76%)を黄色固体として得た。
ステップ7．化合物784: 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.06g, 0.47mmol)、EDCI(0.04g, 0.19mmol)、HOBt(0.03g, 0.19mmol)をゆっくり添加し、60℃で3時間撹拌した。反応完了後、過量の水を入れ、析出された固体をろ過した後、CH2Cl2で再度溶かして濃縮液をカラムクロマトグラフィー法 (40 g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(0.02g, 47%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物784の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表43の反応物を使用して表44の化合物を合成した。
（表43）
Figure 2015522559
（表44）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例64．化合物946: (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2；1.00g, 3.41mmol)をDMF(80mL)に溶かした後、K2CO3(1.67g, 5.11mmol)を添加し、5分間撹拌した。5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(685mg, 3.41mmol)を添加し、80℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(840mg, 61%)を白色固体として得た。
ステップ2．5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアルデヒドハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(840mg, 2.11mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(1.06mL, 4.22mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(500mg, 70%)を白色固体として得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンズアルデヒドハイドロクロライド(500mg, 1.68mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、2,2-ジメチルオキシラン(1.49mL, 16.77mmol)とK2CO3(116mg, 0.84mmol)をゆっくり添加した。マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(620mg, 99%)を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ4．5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド: 5-ブロモ-2-((1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(620mg, 1.67mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした後、0℃でDAST(221μL, 1.67mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 40%〜60%)で精製して表題化合物(310mg, 49%)を白色固体として得た。
ステップ5．(5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノール: 5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(310mg, 0.83mmol)をTHF(10mL)に溶かし、室温でNaBH4(95mg, 2.50mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 50%)で精製して表題化合物(200mg, 64%)を白色固体として得た。
ステップ6．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート: (5-ブロモ-2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノール(200mg, 0.534mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(125mg, 0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg, 0.05mmol)とCs2CO3(348mg, 1.07mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 40%〜60%)で精製して表題化合物(146mg, 59%)を白色固体として得た。
ステップ7．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート(146mg, 0.32mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(66mg, 1.58mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過して表題化合物(120mg, 87%)を白色固体として得た。
ステップ8．化合物946: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(16mg, 0.14mmol)、EDC(27mg, 0.14mmol)、HOBt(19mg, 0.14mmol)およびDIPEA(25μL, 0.14mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(21mg, 42%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物946の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸と表45の反応物を使用して表46の化合物を合成した。
（表45）
Figure 2015522559
（表46）
Figure 2015522559
実施例65．化合物948: (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(化合物944の合成ステップ4；0.35g, 0.89mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.19g, 1.06mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)、そしてCs2CO3(0.58g, 1.78mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 59%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.21g, 0.52mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.62mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O/MeOH (3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.16g, 78%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物948: 4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.51mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.20mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 49%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物948の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表47の反応物を使用して表48の化合物を合成した。
（表47）
Figure 2015522559
（表48）
Figure 2015522559
実施例66．化合物982: (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(化合物944のステップ4；0.50g, 1.27mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.29g, 1.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.06mmol)、そしてCs2CO3(0.82g, 2.54mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.24g, 45%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.24g, 0.57mmol)とLiOH・H2O(0.12g, 2.86mmol)を室温でTHF / MeOH(16mL) / H2O(4mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.20g, 86%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物982: 3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.09mmol)、(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.11mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.19mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 41%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物982の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表49の反応物を使用して表50の化合物を合成した。
（表49）
Figure 2015522559
（表50）
Figure 2015522559
実施例67．化合物944: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；2.70g, 12.54mmol)、2-ブロモ-5-ヨードピラジン(3.57g, 12.54mmol)、そしてNaH(0.36g, 15.05mmol)を70℃でTHF(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で6時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(4.04g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.00g, 9.54mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(11.92mL, 47.70mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(3.20g, 94%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド(1.20g, 3.37mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(3.00mL, 33.74mmol)、そしてK2CO3(2.33g, 16.87mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.30g, 98%)を白色固体として得た。
ステップ4．2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン: 1-(4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.30g, 3.32mmol)とDAST(0.53mL, 3.98mmol)を0℃でCH2Cl2(20mL)に溶かした反応溶液を室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン= 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.81g, 62%)を白色固体として得た。
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(250mg, 0.64mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(162mg, 0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg, 0.03mmol)イクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 0%〜15%)で精製して表題化合物(162mg, 58%)を白色固体として得た。
ステップ6．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(158mg, 0.36mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(77mg, 1.82mmol)を添加し、1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(120mg, 81%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物944: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(30mg, 0.07mmol)、EDC(28mg, 0.15mmol)、HOBt(20mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(26μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(17mg, 0.15mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(20mg, 53%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物944の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表51の反応物を使用して表52の化合物を合成した。
（表51）
Figure 2015522559
（表52）
Figure 2015522559
実施例68．化合物989: (S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ1；3.00g, 13.94mmol)とNaH(0.50g, 20.90mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃で3,6-ジクロロピリダジン(2.49g, 16.72mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(2.60g,56%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジンハイドロクロライド:t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.60g, 7.93mmol)と1,4-ジオキサン中の4.0M溶液(9.91mL, 39.66mmol)を室温でMeOH(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.80g, 85%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジンハイドロクロライド(0.60g, 2.27mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(1.64g, 22.71mmol)、そしてK2CO3(0.63g, 4.54mmol)にEtOH(4mL) / H2O(4mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、減圧濃縮し、得られた濃縮物に水(10mL)を加え、懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.44g, 64%)を白色固体として得た。
ステップ4．3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン: 1-(4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(0.55g, 1.84mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶かし、0℃でDAST(0.26mL, 2.02mmol)を添加し、室温で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.40g, 72%, 黄色オイル)。
ステップ5．メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(0.20g, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.13g, 0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.07mmol)、そしてNa2CO3(0.14g, 1.33mmol)にDME(12mL) / 水(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下
で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.17g, 63%)を白色固体として得た。
ステップ6．4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.42mmol)とLiOH・H2O(0.04g, 0.85mmol)をTHF/MeOH(6/3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を8時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水(2mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.12g, 73%)を黄色固体として得た。
ステップ7．化合物989: 4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.03g, 0.08mmol)、EDC(0.03g, 0.16mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.23mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.12mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(2mg, 5%)を無色オイルとして得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物989の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸と表53の反応物を使用して表54の化合物を合成した。
（表53）
Figure 2015522559
（表54）
Figure 2015522559
実施例69．化合物991: (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(化合物989の合成ステップ4；0.20g, 0.66mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.16g, 0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g, 0.06mmol)、そしてNa2CO3(0.14g, 1.33mmol)を120℃でDME(12mL)/ 水(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で20 分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc /ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.17g, 59%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.17g, 0.39mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF/MeOH(6/3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を8時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水(2mL)を入れ、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.13g, 81%)を黄色固体として得た。
ステップ3．化合物991: 2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.15mmol)、HOBt(0.02g, 0.15mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.22mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.11mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(2mg, 5%)を無色オイルとして得た。
前記で説明した化合物991の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸と表55の反応物を使用して表56の化合物を合成した。
（表55）
Figure 2015522559
（表56）
Figure 2015522559
実施例70．化合物1032: (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成ステップ2．2.00g, 6.82mmol)をDMF(80mL)に溶かした後、K2CO3(3.33g, 10.23mmol)を添加し、5分間撹拌した。2-クロロピリミジン-5-オール(890mg, 6.82mmol)を添加し、80 ℃で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(2.10g, 94%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド:t-ブチル 4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.10g, 6.41mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かした後、1,4-ジオキサン中の4M HCl(32.03mL,128.12mmol)を添加し、1時間撹拌した。析出された固体をろ過して表題化合物(1.50g, 88%)を白色固体として得た。
ステップ3．1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド(1.50g, 5.68mmol)、2,2-ジメチルオキシラン(5.06mL, 56.79mmol)、K2CO3(392mg, 2.84mmol)をEtOH(5mL)とH2O(5mL)に溶かした後、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(1.70g, 99%)を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ4．2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: 1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(1.70g, 5.67mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶かした後、0℃でDAST(749μL, 5.67mmol)をゆっくり添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。収得物である白色固体の表題化合物(1.20g, 70%)を追加精製過程を経ず使用した。
ステップ5．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(600mg, 1.99mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(421mg, 1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg, 0.10mmol)とCs2CO3(1.30g, 3.98mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(480mg, 55%)を白色固体として得た。
ステップ6．2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(480mg, 1.11mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(232mg, 5.54mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過して表題化合物(360mg, 80%)を白色固体として得た。
ステップ7．化合物1032: 2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸(40mg, 0.10mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(23mg, 0.20mmol)、EDC(38mg, 0.20mmol)、HOBt(27mg, 0.20mmol)を入れ、DIPEA(35μL, 0.20mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して(21mg, 42%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1032の合成の工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸と表57の反応物を使用して表58の化合物を合成した。
（表57）
Figure 2015522559
（表58）
Figure 2015522559
実施例71．化合物631: N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物431の合成のステップ3；3.45g, 9.32mmol)と4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.41g, 10.25mmol)をジオキサン12mLに溶かし、水3mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(607mg, 0.93mmol)とCs2CO3(6.07g, 18.64mmol)を添加し、一日加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過した後、NaHCO3飽和水溶液と水で有機層を洗い、MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製し、再度CH2Cl2とヘキサン(Hexane)を使用して再結晶によって表題化合物(2.50g, 70%)を白色固体として得た。
ステップ2．4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g, 6.51mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、4M HCl 1.79mLを添加した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過して(2.00g, 96%)を白色固体として得た。
ステップ3．4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(1.50g, 4.69mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(946mg, 5.63mmol)、PyBOP(3.66g, 7.04mmol)をDMF 4mLに溶かし、DIPEA(3.63g, 28.14mmol)を加えた。50℃で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(1.16g, 42%)を黄色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(1.16g, 2.67mmol)を無水THF 15mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、LAH(THF中1M, 8.03mL, 8.03mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり50℃に上げ、一日撹拌した。水を加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(640mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ5．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(640mg, 1.53mmol)をCH2Cl2 6mLに溶かし、0℃でピリジン(181mg, 2.29mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg, 1.98mmol)を加えた後、室温で3時間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(590mg, 70%)を白色固体として得た。
ステップ6．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(200mg, 0.36mmol)、Pd(OAc)2(4mg, 0.02mmol)、dppp(9mg, 0.02)をDMSO 3mLにMeOH 3mLを添加した後、CO気体を十分に注入した。最後に、TEA(184mg, 1.81mmol)を添加した後、120℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(105mg, 62%)を桃色固体として得た。
ステップ7．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(105mg, 0.23mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH(19mg, 0.46mmol)を添加した後、加熱還流して5時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(98mg, 96%)を白色固体として得た。
ステップ8．化合物631: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(30mg, 0.07mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(11mg, 0.13mmol)、PyBOP(52mg, 0.10mmol)をDMF 0.5mLに溶かし、DIPEA(43mg, 0.34mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(16mg, 50%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例72．化合物633: (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン
Figure 2015522559
4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸 (30mg, 0.07mmol)、(R)-プロリノール(14mg, 0.13mmol)、PyBOP(52mg, 0.10mmol)をDMF 0.5mLに溶かし、室温で10分間撹拌した。DIPEA(43mg, 0.34mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を入れ、生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(17mg, 47%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物631の合成 (ステップ8)の工程に従い、4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表59の反応物を使用して表60の化合物を合成した。
（表59）
Figure 2015522559
（表60）
Figure 2015522559
Figure 2015522559
実施例73．化合物917: (R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物842の合成のステップ2；0.78g, 1.92mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.45g, 2.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.25g, 3.84mmol)にDME(9mL) / H2O (3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から100%)および濃縮して表題化合物(0.54g, 59%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.54g, 1.13mmol)とLiOH・H2O(0.23g, 5.68mmol)を室温でTHF / MeOH(16mL) / H2O(4mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.50g, 94%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物917: 2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.07g, 0.15mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.18mmol)、HOBt(0.04g, 0.30mmol)、EDC(0.05g, 0.30mmol)、そしてDIPEA(0.05mL, 0.30mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 69%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物917の合成工程に従い、2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表61の反応物を使用して表62の化合物を合成した。
（表61）
Figure 2015522559
（表62）
Figure 2015522559
実施例74．化合物842: (S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；2.00g, 6.52mmol)をCH2Cl2(40mL)に溶かし、EDC(2.50g, 13.05mmol)、HOBt(1.76g, 13.05mmol)、DIPEA(2.31mL, 13.05mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.09g, 6.52mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 4)で精製して表題化合物(2.10g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(812mg, 1.93mmol)をTHF(10mL)に溶かした後、THF中2.0Mジメチルスルフィドボラン溶液(Borane dimethyl sulfide complex solution)(4.83mL, 9.66mmol)を加えた後、2時間室温で撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 8)で精製して表題化合物(480mg, 61%)を黄色固体として得た。
ステップ3．メチル 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(480mg, 1.18mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(300mg, 1.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg, 1.42mmol)、そしてCs2CO3(770mg, 2.36mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を入れ、一日加熱還流した。反応完了後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 1 / 7)で精製して表題化合物(250mg, 42%)を白色固体として得た。
ステップ4．3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(250mg, 0.51mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.53mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過した後、乾燥して(201mg, 85%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物842: 3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸 (40mg, 0.09mmol)、EDC(33mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)を加え、DIPEA(30μL, 0.17mmol)を(S)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(24mg, 0.17mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(24mg, 50%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物842の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表63の反応物を使用して表64の化合物を合成した。
（表63）
Figure 2015522559
（表64）
Figure 2015522559
実施例75．化合物833: (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((2-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物704の合成ステップ1；3.7g, 9.53mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.31g, 9.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(778mg, 0.95mmol)、Na2CO3(2.02g, 19.06mmol)をDME 15mL、水5mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.8g, 73%)を白色固体として得た。
ステップ2．2'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((2-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.8g, 6.97mmol)をCH2Cl2 15mLに溶かした後、4M HCl 2.09mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、EtOAcで洗った後、減圧蒸発させて表題化合物(2.3g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ3．2'-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 2'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(1.5g, 4.44mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.12g, 6.66mmol)、BOP(3.93g, 8.88mmol)をDMF 6mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(1.35g, 13.32mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(580mg, 29%)を白色固体として得た。
ステップ4．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 2'-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(1.38g, 2.23mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(6.88mmol)を添加し、温度を60℃で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に少量の水を加え、過量のEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(980mg, 97%)を白色固体として得た。
ステップ5．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル トリフルオロメタンスルホネート: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(980mg, 2.24mmol)を無水CH2Cl2 6mLに溶かし、ピリジン(266mg,3.36mmol)を追加した後、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(266mg, 3.36mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で2回抽出し、飽和ブラインで有機層を洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(880mg, 69%)を白色固体として得た。
ステップ6．メチル 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(880mg, 1.55mmol)、Pd(OAc)2(17mg, 0.08mmol)、dppp(40mg, 0.09mmol)をDMSO 6mLに溶かし、MeOH 6mLを添加した後、二酸化炭素を十分に注入した。その後、TEA(782mg, 7.73mmol)を追加し、120℃で6 時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(470mg, 63%)を白色固体として得た。
ステップ7．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(470mg, 0.98mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(82mg, 1.96mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(410mg, 89%)を白色固体として得た。
ステップ8．化合物833: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.09mmol)と(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(15mg, 0.13mmol)、BOP(76mg, 0.17mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(26mg, 0.26mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(22mg, 45%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物833の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表65の反応物を使用して表66の化合物を合成した。
（表65）
Figure 2015522559
（表66）
Figure 2015522559
実施例76．化合物908: (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物704の合成ステップ2；2.60g, 8.00mmol)、DIPEA(2.77mL, 16.01mmol)、HOBt(2.16g, 16.01mmol)、EDC(3.07g, 16.01mmol)、そして 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.61g, 9.61mmol)を60℃でDMF(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.83g, 80%)を黄色オイルとして得た。
ステップ2．4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.40g, 3.33mmol)をTHF(30mL)に溶かし、0℃でTHF中2.0M BH3・SMe2(8.3mL, 16.66mmol)を添加し、60℃で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 5%から20%)および濃縮して表題化合物(1.84g, 67%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((4-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(0.80g, 1.89mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.44g, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.78mmol)にDME(9mL)/ H2O(3mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.39g, 42%)を白色固体として得た。
ステップ4．2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,2'-ジフルオロ-4'-((4-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.39g, 0.78mmol)とLiOH・H2O(0.16g, 3.92mmol)を室温でTHF/MeOH(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.21g, 55%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物908: 2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.08mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.09mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、EDC(0.03g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.02mL, 0.16mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g, メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 57%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物 908の合成工程に従い、2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表67の反応物を使用して表68の化合物を合成した。
（表67）
Figure 2015522559
（表68）
Figure 2015522559
実施例77．化合物912: (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物908の合成ステップ2；0.80g, 1.89mmol)、 4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.48g, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.78mmol)にDME(9mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.70g, 75%)を白色固体として得た。
ステップ2．2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸:エチル 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.70g, 1.36mmol)とLiOH・H2O(0.28g, 6.84mmol)を室温でTHF/ MeOH(20mL) / H2O(5mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.66g, 99%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物912: 2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルl-4-カルボン酸(0.07g, 0.14mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.01g, 0.17mmol)、HOBt (0.03g, 0.29mmol)、EDC(0.05g, 0.29mmol)そしてDIPEA(0.05mL, 0.29mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.07g, 90%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物912の合成工程に従い、2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルl-4-カルボン酸と表69の反応物を使用して表70の化合物を合成した。
（表69）
Figure 2015522559
（表70）
Figure 2015522559
実施例78．化合物883: (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((3-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物725の合成ステップ1；3.75g, 9.67mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.33g, 9.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(789mg, 0.97mmol)、Na2CO3(2.04g, 19.32mmol)をDME 15mL、水5mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(2.90g, 75%)を白色固体として得た。
ステップ2．3'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド: t-ブチル 4-((3-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.90g, 7.22mmol)をCH2Cl2 15mLに溶かした後、4M HCl 2.17mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、EtOAcで洗った後、減圧蒸発させて表題化合物(2.40g, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．3-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート: 3'-フルオロ-4'-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ビフェニル-4-オールハイドロクロライド(0.83g, 2.46mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(0.62g, 3.69mmol)、BOP(2.17g, 4.93mmol)をDMF 6mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(0.75g, 7.39mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(500mg, 45%)を白色固体として得た。
ステップ4．3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール: 3-フルオロ-4'-((1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(672mg, 1.12mmol)を無水THF 15mLに溶かし、0℃でLAH(3.35mmol)を添加し、温度を60℃で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に少量の水を加え、過量のEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体
をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(485mg, 99%)を白色固体として得た。
ステップ5．3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル トリフルオロメタンスルホネート: 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-オール(485mg, 1.11mmol)を無水CH2Cl2 6mLに溶かし、ピリジン(132mg,1.66mmol)を追加した後、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(401mg, 1.44mmol)を追加し、室温で3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で2回抽出し、飽和ブラインで有機層を洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(395mg, 62%)を白色固体として得た。
ステップ6．メチル 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレートの合成 : 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (785mg, 1.38mmol)、Pd(OAc)2(16mg, 0.07mmol)、dppp(35mg, 0.08mmol)をDMSO 3mLに溶かし、MeOH 2mLを添加した後、一酸化炭素で十分に注入した。その後、TEA(697mg, 6.89mmol)を追加し、120℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/CH2Cl2)で精製して表題化合物(380mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ7．2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(420mg, 0.88mmol)をTHF/MeOH/H2Oをそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(73mg, 1.75mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して生成物(380mg, 93%)を白色固体として得た。
ステップ8．化合物883: 2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.11mmol)とEDC(33mg, 0.22mmol)、HOBt(29mg, 0.22mmol)、DIPEA(42mg, 32mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、(S)-ピペリジン-3-オール(16mg, 0.16mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(35mg, 59%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物883の合成の工程に従い、2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表71の反応物を使用して表72の化合物を合成した。
（表71）
Figure 2015522559
（表72）
Figure 2015522559
実施例79．化合物847: (S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物725の合成ステップ2；3.90g, 12.01mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし、EDC(4.61g, 24.03mmol)、HOBt(3.25g, 24.03mmol)、DIPEA(4.25mL, 24.03mmol)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(2.02g, 12.01mmol)を添加し、室温で一日撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(3.10g, 58%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(2.28g, 5.20mmol)をTHF(50mL)に溶かした後、0℃でTHF中2.0Mジメチルスルフィドボラン溶液(Borane dimethyl sulfide complex solution)(13.01mL, 26.01mmol)を加えた後、50℃で5時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 20%〜80%)で精製して(1.50g, 68%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(800mg, 1.89mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(448mg, 2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg, 0.19mmol)、そしてCs2CO3(1.23g, 3.77mmol)にDME(6mL)/ H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(535mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ4．2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)
ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(535mg, 1.08mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(226mg, 5.38mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(400mg, 76%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物847: 2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.10mmol)、EDC(40mg, 0.21mmol)、HOBt(28mg, 0.21mmol)およびDIPEA(37μL, 0.21mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(24mg, 0.21mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(43mg, 71%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物847の合成の工程に従い、2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表73の反応物を使用して表74の化合物を合成した。
（表73）
Figure 2015522559
（表74）
Figure 2015522559
実施例80．化合物901: (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物847の合成ステップ2；627mg, 1.48mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(345mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg, 0.15mmol)、そしてCs2CO3(963mg, 2.96mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(580mg, 76%)を白色固体として得た。
ステップ2．3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(580mg, 1.13mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(238mg, 5.67mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(500mg, 91%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物901: 3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(60mg, 0.12mmol)、EDC(48mg, 0.25mmol)、HOBt(34mg, 0.25mmol)およびDIPEA(44μL, 0.25mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(28mg, 0.25mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して(46mg, 64%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物901の合成の工程に従い、3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表75の反応物を使用して表76の化合物を合成した。
（表75）
Figure 2015522559
（表76）
Figure 2015522559
実施例81．化合物906: (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン(化合物847の合成ステップ2；856mg, 2.02mmol)、6-メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルボロン酸(402mg, 2.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg, 0.20mmol)、そしてCs2CO3(1.31g, 4.04mmol)にDME(6mL) / H2O(2mL)を入れ、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して(80mg, 8%)を白色固体として得た。
ステップ2．5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸: メチル 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(80mg, 0.17mmol)をTHF(10mL)とH2O(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(35mg, 0.83mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(60mg, 77%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物906: 5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸(60mg, 0.12mmol)、EDC(48mg, 0.25mmol)、HOBt(34mg, 0.25mmol)およびDIPEA(44μL, 0.25mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(28mg, 0.25mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(46mg, 64%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物906の合成の工程に従い、5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリン酸と表77の反応物を使用して表78の化合物を合成した。
（表77）
Figure 2015522559
（表78）
Figure 2015522559
実施例82．化合物576: N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2015522559
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；20mg, 0.05mmol)、ジメチルアミン(4mg, 0.09mmol)、EDC(17mg, 0.09mmol)、HOBt(12mg, 0.09mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(11mg, 0.09mmol)を加えた。室温で16時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70 % EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(9mg, 42%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例83．化合物578: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
Figure 2015522559
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；30mg, 0.07mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(11mg, 0.13mmol)、BOP(59mg, 0.13mmol)をDMF 1mL に溶かした後、TEA(13mg, 0.13mmol)を加えた。50℃で16時間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(5-10% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(13mg, 38%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例84．化合物581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；50mg, 0.11mmol)、L-プロリンアミド(26mg, 0.22mmol)、EDC(43mg, 0.22mmol)とHOBt(30mg, 0.22mmol)をDMF 1mLに溶かした後、DIPEA(29mg, 0.22mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(40mg, 66%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物581の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表79の反応物を使用して表80の化合物を合成した。
（表79）
Figure 2015522559
（表80）
Figure 2015522559
実施例85．化合物931: (2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート
Figure 2015522559
4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(化合物574の合成ステップ2；300mg, 0.67mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライド(182mg, 1.00mmol)、EDC(257mg, 1.34mmol)、HOBt(181mg, 1.34mmol)、そしてDIPEA(0.24mL, 1.34mmol)を室温でDMF(5mL)に溶かした反応溶液を80℃で12時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から80%)および濃縮した表題化合物(250mg, 65%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例86．化合物933: (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸: (2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート(400mg, 0.70mmol)とLiOH・H2O(58mg, 1.39mmol)を室温でTHF(10mL) /H2O(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を
除去して得られた濃縮物に1M HCl水溶液を加え、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ2．化合物933: (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸(400mg, 0.71mmol)、アンモニウムクロライド(57mg, 1.07mmol)、EDC(205mg, 1.07mmol)、HOBt(144mg, 1.07mmol)、そしてDIPEA(18mg, 1.43mmol)を室温でDMF(10mL)に溶かした反応溶液を60℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(110mg, 28%)を褐色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例87. 化合物715: (S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(500mg, 2.97mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(514mg, 3.27mmol)、EDC(1.14g, 5.94mmol)、HOBt(803mg, 5.95mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DIPEA(1.05mL, 5.95mmol)を加えた。室温で8 時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(850mg, 93%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(1.73g, 5.63mmol)を無水THF 40mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 28.15mL, 28.15mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を終了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(1.4g, 99%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(760mg, 3.02mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(109mg,4.54mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(788mg, 3.32mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.10g, 89%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(550mg, 1.35mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(294mg, 1.48mmol)、Pd(dbpf)Cl2(26mg, 0.04mmol)、Cs2CO3(1.31g, 4.05mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水とEtOAcを入れ、有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(300mg, 46%)を白色固体として得た。
ステップ5．3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(488mg, 1.02mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(85mg, 2.03mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(410mg, 86%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物715: 3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.21mmol)とHOBt(29mg, 0.21mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(25mg, 43%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物715の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表81の反応物を使用して表82の化合物を合成した。
（表81）
Figure 2015522559
（表82）
Figure 2015522559
実施例88．化合物720: (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物715の合成ステップ3；250mg, 0.61mmol)、3-フルオロ-4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(143mg, 0.68mmol)、Pd(dbpf)Cl2(12mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(596mg, 1.84mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン3mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(200mg, 66%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(533mg, 1.08mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(90mg, 2.16mmol)を加え、60℃で4 時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(350mg, 70%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物720: 2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.21mmol)とHOBt(29mg, 0.21mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して(21mg, 37%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物720の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表83の反応物を使用して表84の化合物を合成した。
（表83）
Figure 2015522559
（表84）
Figure 2015522559
実施例89．化合物970: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(760mg, 3.02mmol)をTHF(40mL)に溶かし、0℃でNaH(143mg, 5.97mmol)を添加し、30分間撹拌した。5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(1.25g, 4.38mmol)を添加し、55℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ2．メチル 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(450mg, 1.10mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(218mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07g, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 59%)を白色固体として得た。
ステップ3．4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: メチル 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.65mmol)とLiOH・H2O(27mg, 0.65mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(290mg, 99%)を白色固体として得た。
ステップ4．化合物970: 4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(15mg, 0.17mmol)、EDC(32mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物970の合成工程に従い、4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表85の反応物を使用して表86の化合物を合成した。
（表85）
Figure 2015522559
（表86）
Figure 2015522559
実施例90．化合物974: (S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物970の合成ステップ1；450mg, 1.10mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(240mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07mg, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製 (SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.62mmol)とLiOH・H2O(52mg, 1.25mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(250mg, 86%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物974: 3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物974の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表87の反応物を使用して表88の化合物を合成した。
（表87）
Figure 2015522559
（表88）
Figure 2015522559
実施例91．化合物978: (S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物970の合成ステップ1；450mg, 1.10mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(257mg, 1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(1.07mg, 3.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 55%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(300mg, 0.61mmol)とLiOH・H2O(51mg, 1.21mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(280mg, 99%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物978: 2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(4mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(20mg, 35%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物978の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)安息香酸と表89の反応物を使用して表90の化合物を合成した。
（表89）
Figure 2015522559
（表90）
Figure 2015522559
実施例92．化合物1007: (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(880mg, 3.50mmol)をTHF(30mL)に溶かし、0℃でNaH(126mg, 5.25mmol)を添加し、30分間撹拌した。2-ブロモ-5-ヨードピラジン(1.09g, 3.85mmol)を添加し、55℃で10時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した。
ステップ2．メチル 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(350mg, 0.77mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(152mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(210mg, 59%)を白色固体として得た。
ステップ3．4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.45mmol)とLiOH・H2O(38mg, 0.91mmol)を室温でTHF(10mL) / 水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ4．化合物1007: 4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(17mg, 0.17mmol)、EDC(32mg, 0.17mmol)、HOBt(23mg, 0.17mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(25mg, 42%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1007の合成工程に従い、4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表91の反応物を使用して表92の化合物を合成した。
（表91）
Figure 2015522559
（表92）
Figure 2015522559
実施例93．化合物1010: (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(化合物1007の合成ステップ1；350mg, 0.77mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(167mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(210mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(210mg, 0.44mmol)とLiOH・H2O(37mg, 0.87mmol)を室温でTHF(10mL) /水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(200mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1010: 3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 (50mg, 0.11mmol), (R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(22mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(21mg, 36%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1010の合成工程に従い、3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表93の反応物を使用して表94の化合物を合成した。
（表93）
Figure 2015522559
（表94）
Figure 2015522559
実施例94．化合物1012: (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-ヨード-5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン(化合物1007の合成ステップ1；350mg, 0.77mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(179mg, 0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(747mg, 2.31mmol)に1,4-ジオキサン(10mL) / 水(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で45分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 5%から25%)および濃縮して表題化合物(300mg, 79%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: エチル 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(300mg, 0.61mmol)とLiOH・H2O(51mg, 1.21mmol)を室温でTHF(10mL) /水(5mL)に溶かした反応溶液を60℃で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に1M HCl水溶液(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(280mg, 99%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1012: 2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg, 0.11mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(16mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)を室温でDMF(2mL)に溶かした反応溶液を60℃で16時間撹拌した後、濃縮物に水(4mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(24mg, 41%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1012の合成工程に従い、2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸と表95の反応物を使用して表96の化合物を合成した。
（表95）
Figure 2015522559
（表96）
Figure 2015522559
実施例95．化合物772: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボン酸(500mg, 2.74mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(518mg, 3.29mmol)、EDC(1.05g, 5.49mmol)、HOBt(742mg, 5.49mmol)をDMF 5mLに溶かし、DIPEA(0.97mL, 5.49mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(400mg, 45%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(1.06g, 3.30mmol)を無水THF20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 16.49mL, 16.49mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(844mg, 96%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(844mg, 3.18mmol)をTHF10mL に溶かした後、0℃でNaH(115mg, 4.77mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(829mg, 3.50mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(900mg, 67%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(400mg, 0.95mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(188mg, 1.04mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(922mg, 2.85mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(330mg, 73%)を白色固体として得た。
ステップ5．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロ メチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(330mg, 0.69mmol)をTHF4mL / 水4mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(58mg, 1.38mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(300mg, 94%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物772: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸 (50mg, 0.11mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(14mg, 0.16mmol)、EDC(41mg, 0.22mmol)とHOBt(29mg, 0.22mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.22mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(21mg, 37%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物772の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表97の反応物を使用して表98の化合物を合成した。
（表97）
Figure 2015522559
（表98）
Figure 2015522559
実施例96．化合物776: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート: 1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(500mg, 2.55mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(481mg, 3.06mmol)、EDC(977mg, 5.09mmol)、HOBt(689mg, 5.09mmol)をDMF 5mLに溶かし、DIPEA(0.90mL, 5.09mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(250mg, 29%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(576mg, 1.72mmol)を無水THF 10mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 8.59mL, 8.59mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり入れて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(430mg, 90%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール(430mg, 1.54mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(55mg, 2.31mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(401mg, 1.69mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(380mg, 57%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(380mg, 0.87mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(173mg, 0.96mmol)、Pd(dbpf)Cl2(17mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(848mg, 2.62mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液に水とEtOAcを加え、有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(250mg, 58%)を白色固体として得た。
ステップ5．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(250mg, 0.51mmol)をTHF 4mL / 水4mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(43mg, 1.02mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(210mg, 87%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物776: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(45mg, 0.09mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(12mg, 0.14mmol)、EDC(36mg, 0.19mmol)とHOBt(26mg, 0.19mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.03mL, 0.19mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を容れ、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(24mg, 47%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物776の合成工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表99の反応物を使用して表100の化合物を合成した。
（表99）
Figure 2015522559
（表100）
Figure 2015522559
実施例97．化合物828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成 : 3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(500mg, 3.20mmol)、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(604mg, 3.84mmol)、EDC(1.23g, 6.41mmol)、HOBt(866mg, 6.41mmol)をDMF 15mLに溶かし、DIPEA(1.13mL, 6.41mmol)を加えた。60℃で8時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-30% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(300mg, 36%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．(1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール: エチル 1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-カルボキシレート(260mg, 0.88mmol)を無水THF 20mLに溶かし、0℃でLAH(THF中1M, 4.40mL, 4.40mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。0℃でMeOHをゆっくり加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して表題化合物(170mg, 81%)を無色オイルとして得た。
ステップ3．5-ブロモ-2-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: (1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メタノール(170mg, 0.71mmol)をTHF 10mLに溶かした後、0℃でNaH(26mg, 1.07mmol)をゆっくり加えた。室温で20分反応した。0℃でTHFに溶かした2,5-ジブロモピリジン(185mg, 0.78mmol)をゆっくり加えた。50℃で10時間反応した。反応完了後、氷水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(260mg, 93%)を無色オイルとして得た。
ステップ4．メチル 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(260mg, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(130mg, 0.72mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(640mg, 1.97mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(200mg, 68%)を白色固体として得た。
ステップ5．4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(200mg, 0.44mmol)をTHF 10mL / 水10mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(37mg, 0.89mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(150mg, 77%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物828: 4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(40mg, 0.09mmol)、L-プロリンアミド(16mg, 0.14mmol)、EDC(35mg, 0.18mmol)とHOBt(25mg, 0.18mmol)をDMF 2mL に溶かした後、DIPEA(24mg, 0.18mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(20mg, 41%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物828の合成工程に従い、4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表101の反応物を使用して表102の化合物を合成した。
（表101）
Figure 2015522559
（表102）
Figure 2015522559
実施例98．化合物809: (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．2,2-ジエチルオキシラン: 3-メチレンペンタン(2g, 23.76mmol)とm-CPBA(6.56g, 38.02mmol)をCH2Cl2 30mLに溶かし、0℃で一日反応した。反応混合物に飽和Na2SO3を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮して表題化合物(1.8g, 75%)を無色オイルとして得た。
ステップ2．3-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ4；500mg, 1.85mmol)をEtOH 4mLに溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；930mg, 9.25mmol)、K2CO3(512mg, 3.70mmol)、水2mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過し、減圧して表題化合物(600mg, 87%)を白色固体として得た。
ステップ3．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン: 3-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(596mg, 1.61mmol)をCH2Cl2 5mLに溶かした後、DAST(285mg, 1.77mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗って、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15- 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(520mg, 87%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(130mg, 0.35mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(69mg, 0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(11mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(228mg, 0.70mmol)を1,4-ジオキサン4mL、水1mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で15分間反応した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(105mg, 70%)を白色固体として得た。
ステップ5．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(105mg, 0.25mmol)をTHF:MeOH:水をそれぞれ3/1.5/1mLで溶かした後、LiOH・H2O(21mg, 0.49mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(72mg, 71%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物809: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.09mmol)と(R)-ピペリジン-3-オール(13mg, 0.13mmol)、BOP(75mg, 0.17mmol)をDMF 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、TEA(26mg, 0.26mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して生成物(17mg, 40%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物809の合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表103の反応物を使用して表104の化合物を合成した。
（表103）
Figure 2015522559
（表104）
Figure 2015522559
実施例99．化合物888: (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(化合物809の合成ステップ3；130mg, 0.35mmol), 4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(345mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg, 0.07mmol)、Na2CO3(313mg, 2.95mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(390mg, 54%)を白色固体として得た。
ステップ2．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(390mg, 0.85mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(71mg, 1.70mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(340mg, 92%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物888: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.14mmol)、HOBt(0.02g, 0.14mmol)、そしてDIPEA(0.036mL, 0.209mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.01g, 0.10mmol)を添加し、50℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(22mg, 63%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物888 合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表105の反応物を使用して表106の化合物を合成した。
（表105）
Figure 2015522559
（表106）
Figure 2015522559
実施例100．化合物895: (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(化合物809の合成ステップ3；550mg, 1.48mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(322mg, 1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg, 0.07mmol)、Na2CO3(313mg, 2.95mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(350mg, 53%)を白色固体として得た。
ステップ2．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(350mg, 0.79mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(66mg, 1.57mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(310mg, 91%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物895: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.03g, 0.07mmol)、EDC(0.03g, 0.14mmol)、HOBt(0.02g, 0.14mmol)、そしてDIPEA(0.04mL, 0.21mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(12mg, 0.10mmol)を添加し、50℃で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(23mg, 62%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物895 合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表107の反応物を使用して表108の化合物を合成した。
（表107）
Figure 2015522559
（表108）
Figure 2015522559
実施例101．化合物896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．3-((4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(化合物691の合成ステップ2；1.4g, 5.32mmol)をEtOH 6mLに溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；1.60g, 15.96mmol)、K2CO3 (1.47g, 10.64mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。エタノールを減圧蒸発し、水を追加して生成された固体をろ過した後、減圧乾燥して表題化合物(1.61g, 92%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 3-((4-((6-クロロピリジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.61g, 4.93mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かした後、DAST(873mg, 5.42mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(40g ISCO シリカゲルカートリッジ, 15 - 20% ヘキサン/EtOAc)で精製して表題化合物(1.24g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(550mg, 1.67mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(331mg, 1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg, 0.08mmol)、Na2CO3(354mg, 3.35mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して(310mg, 43%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾエート(310mg, 0.98mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(61mg, 1.45mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(210mg, 70%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物896: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、EDC(0.05g, 0.24mmol)、HOBt(0.03g, 0.24mmol)、そしてDIPEA(0.06mL, 0.36mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.18mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物896の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と表109の反応物を使用して表110の化合物を合成した。
（表109）
Figure 2015522559
（表110）
Figure 2015522559
実施例102．化合物898: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物896の合成ステップ2；550mg, 1.67mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(390mg, 1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg, 0.08mmol)、Na2CO3(354mg, 3.35mmol)をDME 12mL、水3mLに溶かし、一日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(290mg, 37%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート(290mg, 0.63mmol)をTHF/MeOH/水をそれぞれ6/3/2mLで溶かした後、LiOH・H2O(53mg, 1.26mmol)を追加し、3時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をろ過して表題化合物(220mg, 80%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物898: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、EDC(0.05g, 0.24mmol)、HOBt(0.03g, 0.24mmol)、そしてDIPEA(0.06mL, 0.36mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.18mmol)を添加し、同じ温度で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物898の合成の工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と表111の反応物を使用して表112の化合物を合成した。
（表111）
Figure 2015522559
（表112）
Figure 2015522559
実施例103．化合物954: (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．3-((4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジンハイドロクロライド(化合物784の合成ステップ3；2.70g, 8.77mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；4.39g, 43.88mmol)、そしてK2CO3(2.42g, 17.55mmol)にEtOH(6mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.50g, 46%, 黄色オイル)。
ステップ2．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン: 3-((4-((5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.50g, 4.04mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶かし、0℃でDAST(0.58mL, 4.44mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。その収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.95g, 63%, 黄色オイル)。
ステップ3．メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(0.30g, 0.80mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.17g, 0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.06g, 0.08mmol)、そしてNa2CO3(0.17g, 1.60mmol)をDME(12mL) / 水(3mL)に溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した
後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 61%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.18g, 0.39mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を10時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水を加え、撹拌し、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 88%)を黄色固体として得た。
ステップ5．化合物954: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.09mmol)、EDC(0.03g, 0.19mmol)、HOBt(0.02g, 0.19mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.28mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.02g, 0.15mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 31%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物954の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸と表113の反応物を使用して表114の化合物を合成した。
（表113）
Figure 2015522559
（表114）
Figure 2015522559
実施例104．化合物956: (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物954の合成ステップ2；0.30g, 0.80mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.18g, 0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g, 0.08mmol)、そしてNa2CO3(0.17g, 1.60mmol)にDME(12mL) / 水(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.18g, 48%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.18g, 0.39mmol)とLiOH.H2O(0.03g, 0.78mmol)をTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に混ぜた反応混合物を10時間加熱還流した後、室温に下げ、減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 88%)を黄色固体として得た。
ステップ3．化合物956: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.08mmol), EDC (0.03g, 0.16mmol)、HOBt(0.02g, 0.16mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.24mmol)をDMF(1mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-3-オール(0.01g, 0.12mmol)を添加し、50℃で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(17mg, 40%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物956の合成の工程に従い、4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸と表115の反応物を使用して表116の化合物を合成した。
（表115）
Figure 2015522559
（表116）
Figure 2015522559
実施例105．化合物953: (S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物686の合成ステップ1；3.00g, 13.94mmol)とNaH(0.50g, 20.90mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃で3,6-ジクロロピリダジン(2.49g, 16.72mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(2.60g, 56%)を白色固体として得た。
ステップ2．3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジン: t-ブチル 4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.60g, 7.93mmol)と1,4-ジオキサン中のHCl(1,4-ジオキサン中の4M溶液, 9.91mL, 39.66mmol)を室温でMeOH(30mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.80g, 85%)を白色固体として得た。
ステップ3．3-((4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 3-クロロ-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリダジン(1.20g, 5.27mmol)とEt3N(7.31mL, 52.70mmol)をEtOH(10mL)に溶かし、2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成 ステップ1．1.06g, 10.54mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した(0.30g, 17%, 白色固体)。
ステップ4．3-クロロ-6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン: 3-((4-((6-クロロピリダジン-3-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(0.30g, 0.91mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0℃でDAST(0.16g, 1.00mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から50%)および濃縮して表題化合物(0.14g, 46%)を黄色固体として得た。
ステップ5．メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート: 3-クロロ-6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン(0.14g, 0.42mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.08g, 0.42mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.01g, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(0.27g,0.85mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で 乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12gカートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から80%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 37%)を白色固体として得た。
ステップ6．4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾエート(0.05g, 0.12mmol)とLiOH・H2O(0.02g, 0.58mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O/MeOH (3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.05g, 93%)を黄色固体として得た。
ステップ7．化合物953: 4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)安息香酸(0.02g, 0.05mmol)、EDCI(0.02g, 0.10mmol)、HOBt(0.01g, 0.10mmol)、そしてDIPEA(0.03g, 0.24mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.01g, 0.10mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 44%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例106．化合物1004: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1000の合成ステップ4；400mg,1.01mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(199mg, 1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg, 0.10mmol)とCs2CO3(656mg, 2.01mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(184mg, 40%)を白色固体として得た。
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(184mg, 0.41mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(85mg, 2.03mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、 反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(158mg, 88%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1004: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.08mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(18mg, 0.16mmol)、EDC(31mg, 0.16mmol)、HOBt(22mg, 0.16mmol)を加え、DIPEA(28μL, 0.16mmol)をCH2Cl2 (1mL)に溶かし、室温で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(22mg, 51%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1004の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表117の反応物を使用して表118の化合物を合成した。
（表117）
Figure 2015522559
（表118）
Figure 2015522559
実施例107．化合物1000: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(化合物938合成ステップ2；1.00g, 3.39mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(1.70g, 16.94mmol)、そしてK2CO3(937mg, 6.78mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(1.33g, 99%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
ステップ2．5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1.33g, 3.36mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(444μL, 3.36mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(800mg, 59%)を黄色オイルとして得、追加精製を経ずに使用した。
ステップ3．エチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(400mg, 1.01mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(235mg, 1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg, 0.10mmol)とCs2CO3(656mg, 2.01mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(189mg, 38%)を白色固体として得た。
ステップ4．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(189mg, 0.39mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(82mg, 1.95mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(161mg, 90%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物1000: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(35mg, 0.08mmol)、(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(18mg, 0.15mmol)、EDC(29mg, 0.15mmol)、HOBt(21mg, 0.15mmol)を加え、DIPEA(27μL, 0.15mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(25mg, 59%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1000の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表119の反応物を使用して表120の化合物を合成した。
（表119）
Figure 2015522559
（表120）
Figure 2015522559
実施例108．化合物1124: (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル ヒドロキシクロリド(化合物1028合成ステップ2；3.00g, 9.05mmol)をEtOH 6mLに溶かし、 2,2-ジエチルオキシラン(化合物809の合成ステップ1；2.72g, 27.14mmol)、K2CO3(2.50g, 18.09mmol)、水3mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で15分間撹拌した。エタノールを減圧蒸発し、水を追加して生成された固体をろ過した後、減圧乾燥して表題化合物(2.9g,81%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル: 2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(2.90g, 7.34mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、室温でDAST(1.30g, 8.07mmol)を添加し、同じ温度で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物(黄色オイル)を追加精製過程を経ずに使用した(2.20g, 75%)。
ステップ3．メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 2-ブロモ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(700mg, 1.76mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(381mg, 2.11mmol)、Pd(dbpf)Cl2(57mg, 0.09mmol)とCs2CO3(1.15g, 3.52mmol)を1,4-ジオキサン(3mL) / H2O(1mL)に溶かし、120℃で15分間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.52g, 65%)を白色固体として得た。
ステップ4．2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.52g, 1.15mmol)とLiOH・H2O(0.10g, 2.30mmol)を室温でTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に少量のconc.HClを落として懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.45g, 89%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物1124: 2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.60g, 0.14mmol)、EDC(0.05g, 0.27mmol)、HOBt(0.04g, 0.27mmol)そしてDIPEA(0.05g, 0.41mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.16mmol)を添加し、同じ温度で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 61%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1124の合成の工程に従い、2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表121の反応物を使用して表122の化合物を合成した。
（表121）
Figure 2015522559
（表122）
Figure 2015522559
実施例109．化合物1119: (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 5-ブロモ-2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物1000の合成ステップ4；850mg, 2.14mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(508mg, 2.57mmol)、Pd(dbpf)Cl2(70mg, 0.11mmol)とCs2CO3(1.39g, 4.28mmol)に1,4-ジオキサン(3mL) / H2O(1mL)に加え、マイクロ波を照射して120℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NaHCO3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; エチルアセテート / ヘキサン = 20%から30%)および濃縮して表題化合物(0.71g, 70%)を白色固体として得た。
ステップ2．3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸: メチル 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(710mg, 1.51mmol)とLiOH・H2O(0.13g, 3.02mmol)を室温でTHF / MeOH(6mL / 3mL) / 水(2mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に少量のconc.HClを落として懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.62g, 90%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1119: 3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.13mmol)、EDC(0.05g, 0.26mmol)、HOBt(0.04g, 0.26mmol)そしてDIPEA(0.05g, 0.39mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.02g, 0.16mmol)を添加し、同じ温度で8時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 2%から5%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 53%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1119の合成の工程に従い、3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と表123の反応物を使用して表124の化合物を合成した。
（表123）
Figure 2015522559
（表124）
Figure 2015522559
実施例110．化合物1018: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．3-((4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-ヨード-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピラジンハイドロクロライド(化合物944 ステップ2．1.00g, 2.81mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(1.01g, 14.06mmol)そしてK2CO3(1.94g, 14.06mmol)にEtOH(8mL) / H2O(2mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(1.15g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ2．2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン: 3-((4-((5-ヨードピラジン-2-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(2.00g, 5.44mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.87mL, 6.53mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc /ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.41g, 17%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート: 2-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-ヨードピラジン(0.40g, 0.94mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.20g, 1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.04mmol)そしてCs2CO3(0.61g, 1.89mmol)にDME(3mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.08g, 19%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾエート(0.08g, 0.18mmol)とLiOH・H2O(0.03g, 0.93mmol)を60℃でTHF / MeOH(8mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.04g, 54%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物1018: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.03g, 0.20mmol)そしてDIPEA(0.03mL, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; ジクロロメタン / メタノール = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 34%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例111．化合物1051: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．3-((4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 2-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリミジンハイドロクロライド(化合物1032 ステップ2．1.20g, 4.54mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(3.18g,31.80mmol)、そしてK2CO3(1.25g, 9.08mmol)にEtOH(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物を追加精製過程を経ずに使用した(1.47g, 98%, 白色固体)。
ステップ2．2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン: 3-((4-((2-クロロピリミジン-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(1.47g, 4.48mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、0 ℃でDAST(0.70mL, 5.38mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した後、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.71g, 48%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(0.20g, 0.60mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.13g, 0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.03mmol)そしてCs2CO3(0.39g, 1.21mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.20g, 76%)を白色固体として得た。
ステップ4．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(0.20g, 0.46mmol)とLiOH・H2O(0.09g, 2.32mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.15g, 77%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物1051: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.13mmol)、HOBt(0.02g, 0.21mmol)、EDC(0.04g, 0.21mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.21mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 93%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1051の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メチルオキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸と表125の反応物を使用して表126の化合物を合成した。
（表125）
Figure 2015522559
（表126）
Figure 2015522559
実施例112．化合物1056: (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物1051の合成ステップ2；0.25g,0.75mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.16g, 0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.49g, 1.51mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセ
ライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4 g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.21g, 61%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸: メチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾエート(0.21g, 0.46mmol)とLiOH・H2O(0.09g, 2.34mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(30mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.14g, 71%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1056: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、(R)-ピペリジン-3-オールハイドロクロライド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.04g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.02g, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 42%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1056の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸と表127の反応物を使用して表128の化合物を合成した。
（表127）
Figure 2015522559
（表128）
Figure 2015522559
実施例113．化合物1054: (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート: 2-クロロ-5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン(化合物1051の合成ステップ2；0.25g,0.75mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.17g, 0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g, 0.03mmol)、そしてCs2CO3(0.49g, 1.51mmol)にDME(4mL) / H2O(1mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.26g, 74%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸: エチル 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.26g, 0.60mmol)とLiOH・H2O(0.12g, 3.02mmol)を室温でTHF(4mL) / MeOH(4mL) / H2O(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.19g, 72%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物1054: 4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸(0.04g, 0.10mmol)、L-プロリンアミド(0.01g, 0.12mmol)、HOBt(0.02g, 0.20mmol)、EDC(0.04g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.03mL, 0.20mmol)を室温でCH2Cl2(1mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で18時間撹拌した後、反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 4g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から15%)および濃縮して表題化合物(0.05g, 90%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1054の合成工程に従い、4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と表129の反応物を使用して表130の化合物を合成した。
（表129）
Figure 2015522559
（表130）
Figure 2015522559
実施例114．化合物937: (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール: 4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物725の合成ステップ2；500mg, 1.54mmol)、2,2-ジエチルオキシラン(771mg, 7.70mmol)、そしてK2CO3(426mg, 3.08mmol)にEtOH(5mL) / H2O(5mL)を加え、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。収得物である表題化合物(542mg, 90%)を白色固体として得、追加精製を経ずに使用した。
ステップ2．4-((ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン: 3-((4-((4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ペンタン-3-オール(524mg, 1.40mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、0℃でDAST(184μL,1.40mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(371mg, 68%)を白色固体として得た。
ステップ3．エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((ブロモ-2-フルオロフェノキシ)メチル)-1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン(371mg, 0.95mmol)、2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(188mg, 0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(78mg, 0.10mmol)とCs2CO3(619mg, 1.90mmol)を水(2mL)/DME(6mL)に加え、マイクロ波を照射して110℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(EtOAc/ヘキサン = 30%〜70%)で精製して表題化合物(242mg,53%)を白色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸: エチル 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシレート(242mg, 0.51mmol)をTHF(10mL)、水(5mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(106mg, 2.53mmol)を少量ずつ添加した後、1時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後、乾燥して(200mg, 87%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物937: 4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.09mmol)、EDC(34mg, 0.18mmol)、HOBt(24mg, 0.18mmol)を加え、DIPEA(32μL, 0.18mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(20mg, 0.18mmol)を添加し、一日撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(CH2Cl2/MeOH = 95%〜5%)で精製して表題化合物(35mg, 87%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物937の合成の工程に従い、4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸と表131の反応物を使用して表132の化合物を合成した。
（表131）
Figure 2015522559
（表132）
Figure 2015522559
実施例115．化合物922: (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロブタノール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン(化合物686の合成ステップ4；0.10g, 0.33mmol)、1-オキサスピロ[2,3]ヘキサン(55mg, 0.65mmol)とEt3N(0.23μL, 1.63mmol)をEtOH 2mLに溶かし、マイクロ波を照射して110℃、20分間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して生成物(90mg, 78%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン: 1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロブタノール(0.61g, 1.72mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、DAST(0.23μl, 1.72mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(12g, ISU シリカゲルカートリッジ, 0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(234mg, 38%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン(234mg, 0.66mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.14g, 0.79mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg, 0.02mmol)、そしてCs2CO3(0.64g, 1.97mmol)を1,4-ジオキサン/H2O 3mL/1mL混合溶液に加え、マイクロ波を照射して140℃で15分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をブライン飽和水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、セライトでろ過して固体を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, メタノール/ジクロロメタン = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(194mg, 72%)を明黄色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.19g, 0.47mmol)とLiOH・H2O(0.1g, 2.35mmol)をTHF/MeOH/H2O 6mL/2mL/2mLに溶かし、加熱還流して4時間撹拌した後、室温に温度を下げ、水を加えた。析出された固体をろ過した後、乾燥して表題化合物(0.18g, 94%)を淡褐色として得た。
ステップ5．化合物922: 4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.04g, 0.10mmol)、EDCI(0.04g, 0.20mmol)、HOBt(0.03g, 0.20mmol)、そしてDIPEA(0.09mL, 0.50mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(0.02g,0.20mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、濃縮物に水(10mL)を加え、懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.03g, 58%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物922の合成の工程に従い、4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表133の反応物を使用して表134の化合物を合成した。
（表133）
Figure 2015522559
（表134）
Figure 2015522559
実施例116．化合物760: (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(500mg, 1.63mmol)、1-オキサスピロ[2.5]オクタン(274mg, 2.45mmol)、K2CO3(113mg, 0.82mmol)をマイクロ波容器に入れ、エタノール4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。エタノールを除去し、少量の水を加えて生成された固体を水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(520mg, 83%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン: 1-((4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロヘキサノール(400mg, 1.05mmol)をCH2Cl2 10mLに溶かし、デオキソ- フルオル(r)(0.23mL, 1.26mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(100mg, 25%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン(115mg, 0.30mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(60mg, 0.33mmol)、Pd(dbpf)Cl2(6mg, 0.01mmol)、Cs2CO3(291mg, 0.90mmol)をマイクロ波容器に入れ、1,4-ジオキサン4mLと水2mLを加えた。マイクロ波を照射して110℃で30分間反応した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(100mg, 76%)を白色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(100mg, 0.23mmol)をTHF 2mL / 水2mL混合溶媒に溶かした。LiOH・H2O(20mg, 0.46mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HClを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(95mg, 98%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物760: 4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.12mmol)、L-プロリンアミド(20mg, 0.18mmol)、EDC(45mg, 0.24mmol)とHOBt(32mg, 0.24mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(30mg, 0.24mmol)を加え、60℃で10時間反応した。室温に温度を下げた後、反応混合物に水を加え、生成された固体をろ過し、水で十分に洗った後、乾燥して表題化合物(15mg, 25%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物760の合成工程に従い、4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表135の反応物を使用して表136の化合物を合成した。
（表135）
Figure 2015522559
（表136）
Figure 2015522559
実施例117．化合物857: (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．t-ブチル 4-((4-ブロモフェニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: 4-ブロモベンゼンアミン(4.00g, 18.76mmol)をMeOH 100mLに溶かした後、酢酸(1.03mL, 18.76mmol)とt-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(3.38g, 19.69mmol)を添加した後、室温で5時間撹拌した。ここにNaCNBH3(1.17g, 18.75mmol)を0℃でゆっくり添加し、室温で3時間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層を飽和ブラインで3回洗浄した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法(4g ISCO シリカゲルカートリッジ, 0 - 30% EtOAc/ヘキサン)で精製して(3.00g, 43%)を明黄色固体として得た。
ステップ2．t-ブチル 4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート: t-ブチル 4-((4-ブロモフェニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g, 8.12mmol)とNaH(0.39g, 16.24mmol)をDMF(100mL)に溶かし、0℃でベンジルブロミド(2.08g, 12.18mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.70g, 72%)を白色固体として得た。
ステップ3．N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド: t-ブチル 4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.20g, 14.08mmol)をEtOAc(100mL)に溶かし、室温で1,4-ジオキサン中のHCl(17.60mL, 70.40mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(4.80g, 86%)を白色固体として得た。
ステップ4．1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2メチルプロパン-2-オール: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド(2.40g, 6.70mmol)とK2CO3(4.63g, 33.51mmol)をEtOH(10mL)/ H2O(10mL)に溶かし、1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(5.95mL, 67.02mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を追加精製を経ずに次の反応に使用した(2.00g, 69%, 無色オイル)。
ステップ5．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-2-イル)メチル)ベンゼンアミン: 1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2 メチルプロパン-2-オール(4.00g, 9.27mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし、0℃でDAST(1.64g, 10.19mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(2.87g, 71%)を無色オイルとして得た。
ステップ6．メチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-2-イル)メチル)ベンゼンアミン(1.00g, 2.30mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.41g, 2.30mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.07g, 0.11mmol)、そしてCs2CO3(1.50g, 4.61mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.89g, 78%)を黄色オイルとして得た。
ステップ7．メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.89g, 1.82mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(5mL)に溶かし、室温でNH4COOH(1.14g, 18.21mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から30%)および濃縮して表題化合物(0.40g, 55%)を明黄色固体として得た。
ステップ8．4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.40g, 1.0mmol)をTHF(3mL) / H2O/MeOH(2mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(0.21g, 5.01mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.32g, 84%)を白色固体として得た。
ステップ9．化合物857: 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.10g, 0.23mmol)、EDCI(0.09g, 0.47mmol)、HOBt(0.06g, 0.47mmol)そしてDIPEA(0.15g, 1.18mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(R)-ピペリジン-2-カルボキサミド(0.06g, 0.47mmol)を添加し、60℃で5時間撹拌した後、濃縮物に水(6mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥した後、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から5%)および濃縮して表題化合物(0.06g, 51%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物857の合成の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表137の反応物を使用して表138の化合物を合成した。
（表137）
Figure 2015522559
（表138）
Figure 2015522559
実施例118．化合物870: (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．エチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.80g,1.84mmol)、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸(0.36g, 1.84mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g, 0.09mmol)そしてCs2CO3(1.20g, 3.69mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して120℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に飽和ブラインを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.74g, 79%)を黄色オイルとして得た。
ステップ2．エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: エチル 4'-(ベンジル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-フルオロビフェニル-4-カルボキシレート(0.74g, 1.41mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(5mL)に溶かし、室温でNH4COOH(0.89g, 14.15mmol)を添加し、80℃で2時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.40g, 67%)を明黄色固体として得た。
ステップ3．3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: エチル 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.37g, 0.88mmol)をTHF(3mL) / H2O/MeOH(2mL)に溶かし、室温でLiOH・H2O(0.18g, 4.44mmol)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(10mL)を加え、撹拌した後、析出された固体をろ過し、乾燥して表題化合物(0.35g, 97%)を白色固体として得た。
ステップ4．化合物870: 3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.14mmol)、EDCI(0.05g, 0.29mmol)、HOBt(0.04g, 0.29mmol)そしてDIPEA(0.13mL, 0.74mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.03g, 0.29mmol)を添加し、60℃で5時間撹拌した後、濃縮物に水(5mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, ジクロロメタン / メタノール = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.04g, 61%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物870の合成の工程に従い、3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表139の反応物を使用して表140の化合物を合成した。
（表139）
Figure 2015522559
（表140）
Figure 2015522559
実施例119．化合物1020: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド(化合物857の合成ステップ3；0.80g, 4.75mmol)、EDCI(1.82g, 9.51mmol)、HOBt(1.28g, 9.51mmol)そしてDIPEA(4.15mL, 23.79mmol)をDMF(20mL)に溶かし、室温で1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(1.97g, 4.99mmol)を添加し、同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(1.30g, 53%)を黄色オイルとして得た。
ステップ2．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン: (4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.30g, 2.55mmol)をTHF(15mL)に混ぜた反応混合物を1時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.96g, 75%)を白色固体として得た。
ステップ3．メチル 4'-(ベンジル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.96g, 1.93mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.34g, 1.93mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g, 0.09mmol)そしてCs2CO3(1.26g, 3.87mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.80g, 75%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル 4'-(ベンジル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.80g, 1.45mmol)と10% wt Pd/C(0.3 g)、NH4COOH(0.91g, 14.52mmol)をMeOH(6mL) / EtOAc(12mL)に混ぜた反応混合物を3時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.44g, 65%)を白色固体として得た。
ステップ5．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.44g, 0.95mmol)とLiOH・H2O(0.20g, 4.77mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O / MeOH(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.42g, 98%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物1020: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.05g, 0.11mmol)、EDCI(0.04g,0.22mmol)、HOBt(0.03g, 0.22mmol)そしてDIPEA(0.09mL, 0.56mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.02g, 0.22mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.03g, 64%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1020の合成の工程に従い、4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表141の反応物を使用して表142の化合物を合成した。
（表141）
Figure 2015522559
（表142）
Figure 2015522559
実施例120．化合物1024: (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン: N-ベンジル-4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンアミンハイドロクロライド (化合物857の合成ステップ3；0.80g,5.12mmol)、EDCI(1.96g, 10.25mmol)、HOBt(1.38g, 10.25mmol)そしてDIPEA(4.47mL, 25.62mmol)をDMF (20mL)に溶かし、室温で3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(2.13g, 5.38mmol)を添加し、同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(1.54g, 60%)を黄色固体として得た。
ステップ2．N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン: 1-(4-((ベンジル(4-ブロモフェニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(1.54g,3.09mmol)をTHF(15mL)に混ぜた反応混合物を1時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 40g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.42g, 28%)を透明オイルとして得た。
ステップ3．メチル 4'-(ベンジル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: N-ベンジル-4-ブロモ-N-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゼンアミン(0.42g, 0.86mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.15g, 0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.04mmol)そしてCs2CO3(0.56g, 1.73mmol)に1,4-ジオキサン(12mL) / H2O(3mL)を加え、マイクロ波を照射して115℃で20分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.37g, 79%)を白色固体として得た。
ステップ4．メチル 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート: メチル 4'-(ベンジル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.37g, 0.68mmol)と10% Pd/C(0.15 g)、NH4COOH(0.43g, 6.86mmol)をMeOH(3mL) / EtOAc(6mL)に混ぜた反応混合物を5時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドにろ過して固体を除去したろ液を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; EtOAc / ヘキサン = 0%から20%)および濃縮して表題化合物(0.24g, 77%)を白色固体として得た。
ステップ5．4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボキシレート(0.24g,0.53mmol)とLiOH・H2O(0.11g, 2.67mmol)を室温でTHF(2mL) / H2O / MeOH(3mL)に溶かした反応溶液を同じ温度で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水(20mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して表題化合物(0.22g, 94%)を白色固体として得た。
ステップ6．化合物1024: 4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸(0.06g, 0.13mmol)、EDCI(0.05g, 0.27mmol)、HOBt(0.03g, 0.27mmol)そしてDIPEA(0.12mL, 0.69mmol)をDMF(2mL)に溶かし、室温で(S)-ピロリジン-3-オール(0.02g, 0.27mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合
物(0.04g, 67%)を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物1024の合成の工程に従い、4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-カルボン酸と表143の反応物を使用して表144の化合物を合成した。
（表143）
Figure 2015522559
（表144）
Figure 2015522559
実施例121．化合物852: (R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン(化合物867, 0.02g, 0.05mmol)をアセトニトリル5mLに溶かした後、ホルムアルデヒド(0.01mL, 0.27mmol)と酢酸(0.30mL, 0.05mmol)を加え、一日撹拌した。その後、温度を下げて0℃でNaCNBH3(0.30mg, 0.05mmol)をゆっくり添加した。温度を徐々に上げて室温で2時間撹拌し、水を少量加えて反応を完了した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で抽出した。抽出した有機層を水で数回洗い、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物(0.01g, 62%)
を黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物852の合成の工程に従い、(R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンと表145の反応物を使用して表146の化合物を合成した。
（表145）
Figure 2015522559
（表146）
Figure 2015522559
実施例122．化合物928: (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
Figure 2015522559
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン(化合物926, 0.03g, 0.05mmol)、ホルムアルデヒド(8μL, 0.28mmol)そしてAcOH(3μL, 0.05mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし、室温で12時間撹拌した後に温度を徐々に下げて0℃でNaCNBH3(4mg, 0.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。濃縮物に水(10mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.02g, 81%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物928の合成の工程に従い、(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノンと表147の反応物を使用して表148の化合物を合成した。
（表147）
Figure 2015522559
（表148）
Figure 2015522559
実施例123．化合物930: (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン
Figure 2015522559
(R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン (化合物927の合成；0.03g, 0.05mmol)、ホルムアルデヒド(8μL, 0.29mmol)そしてAcOH(3μL, 0.05mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かし、0℃でNaCNBH3(4.00mg, 0.05mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した後、濃縮物に水(8mL)を加えて懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥し、収得物をカラムクロマトグラフィー法で精製(SiO2, 12g カートリッジ; メタノール / ジクロロメタン = 0%から10%)および濃縮して表題化合物(0.01g, 48%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例124．化合物552: N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；200mg, 0.65mmol)と1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(101mg, 0.65mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、EDC(250mg, 1.31mmol)とHOBt(176mg, 1.31mmol)を添加した。最後に、DIPEA(0.57mL, 3.26mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(239mg, 90%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン: (4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(239mg, 0.59mmol)を無水THF 10mLに溶かし、アイスバスで温度を下げた後、THF中1M LAH(1.77mL, 1.77mmol)をゆっくり滴加した。温度をゆっくり室温に上げ、1時間撹拌し、水を加えて反応を止めた。EtOAcを加え、生成された固体をろ過して除去し、EtOAcで抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、ろ過して固体を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-40% E
tOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(64mg, 28%)を無色液体として得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン(50mg, 0.127mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(28mg, 0.15mmol)をジオキサン1mLに溶かし、水0.3mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(30μg, 0.01mmol)とCs2CO3(125mg, 0.38mmol)を添加し、マイクロ波を照射して140℃で15分間反応した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2で3回抽出した。MgSO4で有機層を乾燥し、固体をセライトでろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-40% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(30mg, 53%)を明黄色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(30mg, 0.07mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 1mLを加え、LiOH(14mg, 0.34mmol)を添加した後、室温で15時間撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(28mg, 97%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物552: 4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(28mg, 0.07mmol)とジメチルアミンハイドロクロライド(11mg, 0.13mmol)をDMF 1mLに溶かし、EDC(25mg, 0.13mmol)とHOBt(18mg, 0.13mmol)を添加した。最後に、DIPEA(57μL, 0.26mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。水5mLを加えて生成された固体をろ過して得、このろ過物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(23mg, 76%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例125．化合物580: N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2015522559
ステップ1．メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート: 5-ブロモ-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン(化合物589の合成ステップ3；0.50g, 1.27mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.25g,1.40mmol)、Pd(dbpf)Cl2(24mg, 0.04mmol)、Cs2CO3(1.24g, 3.81mmol)をマイクロ波容器に入れ、ジオキサン6mLと水3mLを加えた。マイクロ波を照射して100℃で30分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(20-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.40g, 70%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸: メチル 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(0.40g, 0.89mmol)をTHF 10mLに溶かした。水10mLに溶かしたLiOH・H2O(0.07g, 1.78mmol)を加え、60℃で4時間反応した。溶媒を減圧濃縮し、1M HCl 5mLを加えて生成された固体をろ過して表題化合物(0.37g, 96%)を白色固体として得た。
ステップ3．化合物580: 4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸(0.05g, 0.12mmol)、ジメチルアミンハイドロクロライド(0.02g, 0.23mmol)、EDC(0.04g, 0.23mmol)、HOBt(0.03g, 0.23mmol)をDMF 2mLに溶かした後、DIPEA(0.04mL, 0.23mmol)を加えた。室温で10時間反応した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を加え、CH2Cl2で有機層を抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(0.01g, 19%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物580の合成 (ステップ3)の工程に従い、4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と表149の反応物を使用して表150の化合物を合成した。
（表149）
Figure 2015522559
（表150）
Figure 2015522559
実施例126．化合物688: 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ2．200mg, 0.65mmol)をEtOH 1mLに溶かし、2-メチルオキシラン(379mg, 6.52mmol)、K2CO3(180mg, 1.31mmol)、水1mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発し、水を少量追加して生じた固体をろ過した後、減圧して表題化合物(190mg, 88%)を赤色オイルとして得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール(190mg, 0.58mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(141mg, 0.64mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(180mg, 94%)を黄色オイルとして得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン(190mg, 0.58mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(124mg, 0.69mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg, 0.03mmol)、Cs2CO3(375mg, 1.15mmol)を1,4-ジオキサン2mL、水0.5mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(87mg, 39%)を黄色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(87mg, 0.23mmol)をTHF:MeOH:水=4:2:1に溶かした後、LiOH・H2O(19mg, 0.45mmol)を追加し、7時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1NHClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をEtOAcで十分に洗い、ろ過して表題化合物(80mg, 95%)を灰色固体として得た。
ステップ5．化合物688: 4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.11mmol)とジメチルアミンハイドロクロライド(18mg, 0.22mmol)、PyBOP(84mg, 0.16mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、DIPEA(28mg, 0.22mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EA)で精製して白色固体生成物(17mg, 45%)を得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物688の合成の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表151の反応物を使用して表152の化合物を合成した。
（表151）
Figure 2015522559
（表152）
Figure 2015522559
実施例127．化合物690: (4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-オール:4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物686の合成ステップ2；200mg, 0.65mmol)をEtOH 1mLに溶かし、2-エチルオキシラン(470mg, 6.52mmol)、K2CO3(180mg, 1.31mmol)、水1mLを添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間撹拌した。反応完了後、EtOHを減圧蒸発した後、水を少量追加して生じた固体をろ過した後、減圧して表題化合物(134mg, 88%)を赤色オイルとして得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロブチル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ブタン-2-オール(134mg, 0.39mmol)をCH2Cl2 2mLに溶かした後、デオキソ-フルオル(95mg, 0.43mmol)を追加し、室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, EtOAc/ヘキサン)で精製して表題化合物(120mg, 89%)を黄色オイルとして得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロブチル)ピペリジン(150mg, 0.44mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(94mg, 0.52mmol)、Pd(dbpf)Cl2(14mg, 0.02mmol)、Cs2CO3(284mg, 0.87mmol)を1,4-ジオキサン2mL、水0.5mLに溶かし、マイクロ波を照射して120℃で20分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(30mg, 17%)を黄色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(30mg, 0.08mmol)をTHF:MeOH:水=4:2:1に溶かした後、LiOH・H2O(6mg, 0.15mmol)を追加し、7時間加熱還流した。反応完了後、溶媒を減圧蒸発させ、1N HClでpH6以下の条件を作り、生成された固体をEtOAcで十分に洗い、ろ過して表題化合物(21mg,72%)を灰色固体として得た。
ステップ5．化合物690: 4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(21mg, 0.05mmol)とピペリジン-3-オール(11mg, 0.11mmol)、PyBOP(43mg, 0.08mmol)をCH2Cl2 1mLに溶かし、室温で10分撹拌した後、DIPEA(14mg, 0.11mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで有機層を抽出した後、飽和ブラインで洗った。MgSO4で乾燥し、固体をろ過して除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法(ISCO シリカゲルカートリッジ, MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(14mg, 54%)を白色固体として得た。
Figure 2015522559
実施例128．化合物655: (R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
Figure 2015522559
ステップ1．1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ペンタン-2-オール: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジンハイドロクロライド(化合物498の合成ステップ1；500mg, 1.63mmol)とK2CO3(450mg, 3.26mmol)をEtOH 2mLに懸濁させた。水2mLを添加し、若干の熱を加えて懸濁させた。2-プロピルオキシラン(1.40g, 16.31mmol)を添加し、マイクロ波を照射して110℃で20分間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して表題化合物(510mg, 88%)を白色固体として得た。
ステップ2．4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン: 1-(4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ペンタン-2-オール(510mg, 1.43mmol)をCH2Cl2 4mLに溶かし、デオキソ-フルオル(348mg, 1.58mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、ろ過して固体を除去し、減圧濃縮して表題化合物(395mg, 77%)を黄色オイルとして得た。
ステップ3．メチル 4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート: 4-((4-ブロモフェノキシ)メチル)-1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン(250mg, 0.70mmol)と4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(151mg, 0.84mmol)をジオキサン2mLに溶かし、水0.5mLを加えた。Pd(dbpf)Cl2(23mg, 0.04mmol)とCs2CO3(455mg, 1.40mmol)を添加し、マイクロ波を照射して120℃で、20分間反応した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。MgSO4で有機層を乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(115mg, 40%)を白色固体として得た。
ステップ4．4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸: メチル 4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート(115mg, 0.28mmol)をTHF 2mLに溶かし、MeOH 1mLとH2O 0.5mLを加え、LiOH・H2O(23mg, 0.56mmol)を添加した後、加熱還流して一日撹拌した。1N HClで酸性化し、析出された固体をろ過して表題化合物(100mg, 90%)を白色固体として得た。
ステップ5．化合物655: 4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.10mmol)、(R)-ピロリジン-2-イルメタノール(15mg, 0.15mmol)、PyBOP(78mg, 0.15mmol)をDMF 1mLに溶かし、DIPEA(26mg, 0.20mmol)を加えた。室温で8時間反応した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(MeOH/CH2Cl2)で精製して表題化合物(21mg, 43%)を明黄色固体として得た。
Figure 2015522559
前記で説明した化合物655の合成(ステップ5)の工程に従い、4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と表153の反応物を使用して表154の化合物を合成した。
（表153）
Figure 2015522559
（表154）
Figure 2015522559
前記化合物の構造式は、下記表155〜180に表した通りである。
（表155）
Figure 2015522559
（表156）
Figure 2015522559
（表157）
Figure 2015522559
（表158）
Figure 2015522559
（表159）
Figure 2015522559
（表160）
Figure 2015522559
（表161）
Figure 2015522559
（表162）
Figure 2015522559
（表163）
Figure 2015522559
（表164）
Figure 2015522559
（表165）
Figure 2015522559
（表166）
Figure 2015522559
（表167）
Figure 2015522559
（表168）
Figure 2015522559
（表169）
Figure 2015522559
（表170）
Figure 2015522559
（表171）
Figure 2015522559
（表172）
Figure 2015522559
（表173）
Figure 2015522559
（表174）
Figure 2015522559
（表175）
Figure 2015522559
（表176）
Figure 2015522559
（表177）
Figure 2015522559
（表178）
Figure 2015522559
（表179）
Figure 2015522559
（表180）
Figure 2015522559
本発明化合物の活性測定-実験プロトコル
本発明の式1の化合物の第II型糖尿病治療効果および安全性を試験するために既存の開発物質を対象群として実験を実施した。
<試験例1> GPR119受容体に対する活性試験(in vitro)
1. ヒトGPR119受容体細胞
実験に使用するヒトGPR119受容体発現細胞は、インビトロジェン(Invitrogen)で商業的に販売される細胞株(GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells)を利用した。細胞は、1%透析牛胎児血清等が含まれたDMEM培地で培養し、細胞培養器は37℃、5% CO2の恒温恒湿を維持した。
2. ヒトGPR119受容体に対する活性実験
ヒトGPR119受容体発現細胞をこの実験に利用した。それぞれの試験物質を最終濃度0.1, 1, 10μMになるように96ウェルに加え、二回繰り返して実験した。一定量の細胞を96ウェルに加え、5時間、試験化合物で処理した。発色試薬で2時間処理した後、プレートリーダーを用いて蛍光値を測定した。ビヒクル、つまり細胞だけが存在し、アゴニストで処理していないウェルにおける発光波長値に対する、アゴニストサンプルで処理したウェルにおける発光波長値の比を計算し、%値に換算した。
3. 統計処理
全ての実験結果は、平均±標準偏差で表示し、各実験群の効果を判定するために各実験群と対照群をスチューデントt-テスト(student's t-test)を使用して比較した。
4. ヒトGPR119に対する活性試験の結果
（表181）ヒトGPR119に対する活性試験の結果
Figure 2015522559
Figure 2015522559
Figure 2015522559
前記表181は、各濃度の試験化合物によって活性下されたヒトGPR119受容体の程度を「活性(%)」で表したものである。前記活性(%)の数値が高いほど、より活性が優れていることを表す。対照化合物(MBX-2982)の最大活性値(%)は200であり、本発明の化合物の大多数は、200を超える活性値(%)を示す。化合物1013、1028はそれぞれ、活性値(%)が490、402である優れた活性を示す。
<試験例2> GPR119受容体に対する活性に関する正常マウス動物試験(in vivo)
1. ブドウ糖耐糖能試験の方法
耐糖能実験前16時間程度絶食させた後、6〜7週齢のオスC57/6J Jmsマウスを用いてブドウ糖耐糖能動物試験を実施した。試験群は：
A. ビヒクル群(生理食塩水中20% HPBCD、10% EtOH)、
B. 陽性対照群としてMBX-2982(10mg/kg)投与群、および
C. 試験群として化合物516、581、586、612、640、644等(10mg/kg)の投与群
で構成した。薬物投与前、すなわち0時間目に血糖測定器(ACCU-CHEK, Roche)を用いて血糖を測定した。薬物投与30分後に血糖をもう一度測定し、20%ブドウ糖(2g/kg/10mL)を経口投与した。20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。血中ブドウ糖の曲線下面積(AUC)は、グラフパッドプリズム5.0(GraphPad Prism 5.0)を利用して得た。ブドウ糖耐糖能効果は基本となるブドウ糖の曲線下面積値を除いた修正曲線下面積(cAUC)で計算した。
2. ブドウ糖耐糖能試験の結果
下記表182は、「曲線下面積(AUC)の減少(％)」は、正常マウスにおいてブドウ糖を経口投与した後、化合物を投与して血中ブドウ糖が減少する程度を示す。AUCの減少値(%)が高いほど、血糖降下効果に優れる。対照化合物(MBX-2982)は、24%に止まる血糖降下効果を見せたのに対し、本発明化合物のいくつかは、40%超の血糖降下効果を示す。化合物612、1028はそれぞれ50%、46%の優れた血糖降下効果を示す。
（表182）ブドウ糖耐糖能試験結果
Figure 2015522559
<試験例3> GPR119受容体に対する活性に関する疾患群モデル動物試験(DIO マウス)
1. ブドウ糖耐糖能試験の方法
オス6.5週齢C57BL／6Jマウスを12週間高脂肪食(60% kcal, Reaseach Diets)を摂取させて18.5週齢のオス食餌性肥満(DIO)C57BL/6Jマウスにし、耐糖能試験前16時間絶食させて試験を行った。試験群は：
A. ビヒクル群(D.W.中20% HPBCD、10% EtOH)、
B. 陽性対照群としてシタグリプチン (Sitagliptin)(30mg/kg) 投与群、および
C. 試験群として化合物770および化合物1028(10, 30mg/kgおよびシタグリプチン30mg/kg併用投与)投与群
で構成した。
各試験化合物は、毎日同じ時間に2週間投与した。化合物の投与前に血糖測定機(ACCU-CHEK, Roche)を用いて血糖を測定した。化合物投与の30分後、に再度血糖値を測定し、20%ブドウ糖(2g/kg/10mL)を経口投与した。20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。血中ブドウ糖の曲線下面積(AUC)は、グラフパッドプリズム5.0(GraphPad Prism 5.0)を利用した。ブドウ糖耐糖能効果は、基本となるブドウ糖の曲線下面積値を除いた修正ブドウ糖曲線下面積(cAUC)で計算した。
2. 血糖変化の測定
血糖測定は、薬物投与後約1時間後に測定した。マウスの尾静脈から血糖測定機を用いて測定し、(1)薬物投与時開始前、(2)2週間の薬物投与開始後1週目に、および(3)2週間の薬物投与終了後の計3回、血糖を測定した。各測定時に20%ブドウ糖投与後、20、40、60、80、および120分に血糖を測定した。
3. ブドウ糖耐糖能試験の結果(DIO)
下記表183は、疾患モデルマウス(DIOマウス)にブドウ糖を経口投与した後、化合物を投与して血中ブドウ糖が減少する程度を表示したものである。数値が高いほど血糖降下効果に優れることを意味する。化合物単独投与時とDPP IV抑制剤であるシタグリプチンとの同時投与時の血糖降下効果をそれぞれ試験した。結果的に、本発明の化合物は単独時にも20%超の優れた血糖降下効果があり、本発明の化合物とシタグリプチンとの同時投与においてもまた効果に優れる。化合物1028は、単独投与で28.5%、同時投与で32.3%の血糖降下効果を示す。
（表183）
Figure 2015522559

Claims (9)

  1. 下記の式1のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
    [式1]
    Figure 2015522559
    式中、
    Wは、OまたはN-Rhであり；
    Ra、Rb、およびRhは、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり；
    Rcは、-Fまたは-C1-3過フッ素化アルキルであり；
    RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、および-C3-7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、-C1-5アルキルおよび-C3-7シクロアルキルは、それぞれ独立して、置換されないか、またはハロゲン、-CN、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され；
    または、RdおよびReは、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、
    Figure 2015522559
    であり;
    Qは、水素、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3、または
    Figure 2015522559
    であり、
    ここで、
    R1は、水素、-CF3、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、またはArであり、
    R2およびR3は、それぞれ独立して、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、3〜7員の複素環、またはArであり(R1、R2、およびR3において、-C1-5アルキル、3〜7員の複素環、C3-7シクロアルキル、およびArは、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されてもよく)、
    または、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
    ここで、Arは、C6である単環式芳香族化合物；またはN、O、およびSからなる群から選択された1〜3個のメンバーを含む5又は6員のヘテロアリール基であり、
    ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、
    Figure 2015522559
    である[ここでR4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]。
  2. Wが、Oであり；
    RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり；
    Rcが、-Fまたは-CF3であり；
    RdおよびReが、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
    または、RdおよびReが、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
    Figure 2015522559
    が、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり；
    Figure 2015522559
    が、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    が、
    Figure 2015522559
    であり;
    Qが、-S(O)2R1、-C(O)NR2R3、または-S(O)2NR2R3であり、
    ここで、
    R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、Rx1およびRx2で置換されたC1-5アルキルであり、
    またはR2およびR3が、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
    ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
    ここでRx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]、請求項１に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
  3. Wが、Oであり、
    RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり、
    Rcが、-Fまたは-CF3であり、
    RdおよびReが、それぞれ独立して、-C1-5アルキルであり、
    または、RdおよびReが、相互連結して-C3-7シクロアルキルを形成し、ここで、-C3-7シクロアルキルは、置換されないか、またはハロゲン、-OC1-5アルキル、もしくは-C1-5アルキルで置換され;
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-C1-5アルキル、-C1-5アルキル(OH)、-OC1-5アルキル、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、
    Figure 2015522559
    であり;
    Qは、-C(O)NR2R3であり、
    ここで、R2およびR3は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、N、O、S、およびC(O)からなる群から独立して選択された0〜3個のメンバーをさらに有する、5又は6員の芳香族または非芳香族複素環化合物を形成してもよく、
    ここで、芳香族または非芳香族複素環化合物は、Rx1およびRx2で置換されてもよく、
    ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-CF3、3〜7員の複素環、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C1-5アルキル(OH)、-C1-5アルキル(OR4)、-C1-5アルキル(ハロゲン)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、または-OR4である[ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-5アルキル、または-C3-7シクロアルキルである]、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
  4. Wが、Oであり；
    RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素であり；
    Rcが、-Fまたは-CF3であり；
    RdおよびReが、それぞれ独立して、-CH3および-CH2CH3からなる群から選択され、
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rf1およびRf2は、それぞれ独立して、水素、-F、または-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rk1およびRk2は、それぞれ独立して、水素、-Fまたは-CNであり;
    Figure 2015522559
    は、
    Figure 2015522559
    であり;
    Qは、下記:
    Figure 2015522559
    からなる群から選択され、ここで、Rx1およびRx2は、それぞれ独立して、水素、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH、または-C(O)NH2である、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
  5. 以下からなる群から選択される、請求項1に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
    1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド；
    メチル 4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート；
    4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン；
    4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(モルフォリノ)メタノン；
    4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン；
    N-シクロプロピル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-シクロブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-シクロペンチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-シクロヘキシル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    5-(4-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1-ジオキシド；
    4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン；
    4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン；
    1-(2,2-ジフルオロプロピル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    N-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(フラン-2-イルメチル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-プロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-ベンジル-N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン；
    4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸；
    1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)エタノン；
    N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    N,N-ジメチル-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
    モルフォリノ(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    ピペリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    ピロリジン-1-イル(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン；
    1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)エタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン；
    (3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    2-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン；
    5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン；
    N-エチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピル-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン；
    (3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    N-tert-ブチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-イソプロピルビフェニル-4-カルボキサミド；
    N,N-ジエチル-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-スルホンアミド；
    1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((4'-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    2-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン；
    5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン；
    (R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸；
    2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-イルカルボキサミド)酢酸；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン；
    (4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン；
    (S)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
    tert-ブチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート；
    (4-ベンジルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    1-(4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン；
    (3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン；
    N,N-ジメチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    N,N-ジエチル-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)アセテート；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-(オキセタン-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    メチル 3-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)プロパノエート；
    (R)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート；
    (S)-メチル 2-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート；
    エチル 4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルカルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-ペンチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロペンチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-3-オール；
    (R)-(1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イルスルホニル)ピペリジン-3-オール；
    (R)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド；
    4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N-メチルビフェニル-4-スルホンアミド；
    5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン；
    エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート；
    エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート；
    エチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート；
    (4-エチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン；
    (3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (2,6-ジメチルモルフォリノ)(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド；
    (4'-((1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (4'-((1-(2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-4-((2-フルオロ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    (S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(6-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    1-((1-フルオロシクロヘキシル)メチル)-4-((4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イルオキシ)メチル)ピペリジン；
    4-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-2-オン；
    1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル；
    1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (R)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (2R)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(6-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン；
    N-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-(((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-(エチル((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2S)-1-(2,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3,6'-ジフルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    1-(3-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキサミド；
    (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(2'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (S)-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
    (R)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3'-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(5-(3-フルオロ-4-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (2S)-1-(2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (2,2'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2',3-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-((1-フルオロシクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-(4'-(エチル((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-(メチル((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキシレート；
    (2S,4R)-メチル 1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート；
    (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-(6-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    1-(4-(3,3'-ジフルオロ-4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2,3'-ジフルオロビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-(ヒドロキシメチル)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5'-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(6-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (R)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-2'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-1-(3'-シアノ-2-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(2-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (R)-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン；
    (R)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)メタノン；
    (S)-1-(4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
    (R)-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (R)-1-(4'-((1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-1-(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(4'-((1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)ビフェニル-4-イル)メタノン；
    (S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル；
    (R)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(5-(3-シアノ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピコリノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(5-(4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-2-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン；
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)-3-フルオロベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (2S,4R)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(3-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン；
    (S)-1-(4-(6-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピラジン-2-イル)ベンゾイル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-1-(5-(2-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)フェニル)ピラジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボニトリル；
    (2S,4S)-4-フルオロ-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (2S,4R)-1-(3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド；
    3'-フルオロ-4-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル；
    (S)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(3'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；
    (S)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2'-フルオロ-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-3-カルボニトリル；
    (S)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
    (R)-1-(2'-シアノ-4'-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピペリジン-2-カルボキサミド；および
    (R)-4-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4'-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ビフェニル-2-カルボニトリル。
  6. ピペリジン誘導体が次の化合物からなる群から選択される、請求項5に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩：
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-エチル-2-フルオロブチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(3'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (S)-1-(2'-シアノ-3-フルオロ-4'-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ビフェニルカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;および
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-((1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリミジン-2-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
  7. 請求項1〜6のいずれか一項に記載のピペリジン誘導体、その立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  8. GPR119アゴニスト関連疾病の治療のために用いられる、請求項7に記載の薬学的組成物。
  9. GPR119アゴニスト関連疾病が糖尿病である、請求項7に記載の薬学的組成物。
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