WO2012041158A1 - 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2012041158A1
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azabicyclo
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杨方龙
董庆
张学军
梁金栋
范江
刘柏年
康思顺
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上海恒瑞医药有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • Tricyclic compound preparation method thereof and application thereof in medicine
  • the present invention relates to a novel tricyclic derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a GPR119 agonist and in the preparation of a disease for treating anti-diabetic and metabolic syndrome The use of the drug. Background technique
  • a typical symptom of type 2 diabetes is that the patient exhibits insulin resistance while the pancreatic beta cells are unable to secrete a sufficient amount of insulin.
  • drugs for clinical treatment of diabetes mellitus can be divided into two categories, one is to improve the insulin resistance symptoms of liver and muscle tissues, and the other is to promote the secretion of ⁇ -cells in the pancreas. Insulin medication.
  • glucagon-like polypeptide-1 analog GLP-1 mimetics
  • glucose dependence in the course of clinical treatment It may not cause symptoms of hypoglycemia in patients, and thus it is an ideal therapeutic drug.
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV
  • G protein-coupled receptor 119 is an orphan receptor discovered by human gene sequencing analysis. Its gene is located on the X chromosome, mainly expressed in pancreatic islet ⁇ cells and intestinal cells. After further investigation, it was found that oleoylethanolamine ( ⁇ ) and the fatty acid derivative oleoyl lysolecithin are endogenous ligands of GPR119. By binding to GPR119 and agonizing GPR119, it can increase the concentration of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in ⁇ cells, stimulate intracellular stimulation-secretion coupling, and promote calcium influx, thereby promoting the secretion of insulin vesicles into the extracellular.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • GPR119 tissue cells suggest that activation of this receptor can promote GLP-1 and insulin secretion, which is helpful for glycemic control. This concept has been used in pharmacological studies related to diabetes.
  • the GPR119 agonist stimulates the secretion of the first phase and the second phase of insulin, and this insulinotropic secretion is glucose dependent.
  • GPR119 agonists can also promote the secretion of GLP-1 by the mouse intestinal L cell line. The therapeutic effect of GPR119 agonists on diabetes has been demonstrated in animal experiments.
  • GPR119 agonists administered to rats significantly increased insulin, GLP-1 and GIP levels in the blood circulation, while reducing blood glucose concentrations in rats after receiving the glucose tolerance test.
  • Diabetic rats ZDF rats
  • ZDF rats were given oral GPR119 agonist daily for 4 weeks, and their fasting blood glucose levels were significantly reduced, the tolerance of the glucose tolerance test was significantly improved, the glycated hemoglobin level was significantly improved, and the insulin content was significantly increased. It indicates that the islet function has improved.
  • the above test results show that the application of GPR119 agonist can be changed Good test for the symptoms of diabetes in animals.
  • GPR119 agonists As a novel preparation for the treatment of sputum type diabetes, the main advantage of GPR119 agonists is the multiple stimulatory effects on incretin (including GLP-1 and GIP) and insulin. This feature is not available in GLP-1 and DPP-4 inhibitors that are resistant to DPP-4 degradation. In addition, animal testing suggests that GPR119 agonists also have the potential to control body weight. This new mechanism of action may lead to newer, more hypoglycemic effects in the treatment of diabetes, which can help increase the diversity of diabetes medications to meet the needs of different patients.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I), and tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates and pharmaceutically acceptable salts thereof, and metabolites thereof. Metabolic precursors or prodrugs.
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more Halogen, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, blocked, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0 Substituting m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 substituent;
  • Ring B is selected from a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein each of said aryl or heteroaryl groups is independently independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, alkyl, and alkene.
  • Ring C is selected from:
  • L 2 is selected from a bond or -(CH ⁇ , any one of -CH 2 - optionally further substituted by one or more 0, N(R 7 ) or S, or any one -CH 2 - optionally Further substituted by one or more substituents selected from alkyl or halogen;
  • ring A is an aryl or heteroaryl group
  • R 1 is selected from an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)R 2 or -C(0)0R 2 , wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the hetero group
  • the cyclo, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkenyl, block, cycloalkane.
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group is Or a hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl or heterocyclic group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkenyl, block Substituted by a substituent of a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkenyl group, the block group,
  • the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, oxo, alkenyl, block, nitro, cyano, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -0R 7 , -NR 8 R 9 , -C(0)R 7 , -C(0)0R 7 , -C(0)NR 8 R 9 , -NR 8 Substituted by a substituent of C(0)R 9 -NR 8 S(0) m R 9 -S(0) m R 7 or -
  • R 3 and R 4 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) m hetero atoms, and the heterocyclic group is is further selected from substituted with one or more substituents selected from alkyl, halo, oxo, alkenyl group, the block group, a nitro group, a cyano group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -0R 7, -NR 8 R 9 , -C(0)R 7 , -C(0)0R 7 , -C(0)NR 8 R 9 , -NR 8 C(0)R 9 , -NR 8 S(0) m R 9 Substituted by a substituent of -S(0) m R 7 or -S(0) m NR 8 R 9 ;
  • R 5 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a halogenated alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a nitro group, a cyano group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)0R 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 -SCO) m R 2 or -SCC m NR 3 R 4 ; or two R 6 together form an oxo group;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2;
  • q 0, 1 or 2;
  • r 0, 1 or 2;
  • s 0, 1 or 2;
  • u 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0) m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1 or 2;
  • q 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the formula (III)
  • R 1Q is the same or differently selected from halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic aryl, heteroaryl or -OR 2 ;
  • R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0) m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1 or 2;
  • u 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0)mR 4 , -S(0)mR 2 or -S(0)mNR 3 R 4 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1 or 2, and p and q are added at least 1 ;
  • q 0, 1 or 2;
  • r is 0, 1 or 2, and r is added to s by at least 1;
  • s 0, 1, or 2.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is a heteroaryl group, wherein the heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl or haloalkyl;
  • R 1Q is halogen
  • R 11 is selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, an alkyl group, -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 -C(0)NR 3 R ⁇ -NR 3 C(0)R 4 , NR 3 S(0)mR 4 , -S(0)mR 2 or -S(0)mNR 3 R 4 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 2 to R 4 are as defined in the compound of the formula (II).
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (VI) or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • Ring 8, RR 1Q or n is as defined in the compound of formula (V).
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (VII) or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • Ring 8, RR 1Q or n is as defined in the general formula (V).
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • Ring 8, RR 1Q or n is as defined in the general formula (V).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring B is a phenyl group.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring B , R 10 is halogen, and n is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 11 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, an alkyl group, -C(0)R 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -C(0)OR 2 , -S(0)m 2 ; m Is 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (VII) or formula (VIII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 11 is -S(0)mR 2 and m is 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring A is a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the ring A is a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, and the ring A is optionally selected by one or more Substituted from a substituent of halogen, cyano, -C(0)R 2 , -C(0)NR 3 R 4 -C(0)OR 2 or -S(0) m R 2 .
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is heterocyclic or heteroaryl, ring A is optionally a-S(0) m R 2 substituted, m is 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the ring A is optionally substituted by one or more cyano groups or halogens.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (1), ( ⁇ ), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein it is a bond or -CH 2 -.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 2 is -0-, -CH 2 -, -N(R 7 )-CH 2 - or -0-CH 2 -.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is -C(0)OR 2 .
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), ( ⁇ ), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 1 is:
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), ( ⁇ ), (III) or (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is alkyl or heteroaryl, wherein The alkyl or heteroaryl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, alkyl or haloalkyl.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (1), ( ⁇ ), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is ⁇ (R )n or (R )n .,
  • R 1Q is substituted with a substituent which is the same or differently selected from a halogen, an alkyl group, a cycloalkyl group or a halogenated alkyl group; and n is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p and q are 0 or 1.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is selected from a single bond or -0-.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • PG is a leaving group, preferably a halogen or a sulfonyl group
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises
  • the compound of the formula (IC) is reacted with a compound of the formula (ID) under the conditions of a palladium catalyst to obtain a compound of the formula i);
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a salt thereof, comprising the steps of:
  • PG is a leaving group, preferably a halogen or a sulfonyl group
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound according to I) or a salt thereof, comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IH) is subjected to a Suzuki reaction with the compound (IJ) to give a compound of the formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of GPR119 Use in agonists.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a medicament for a GPR119 agonist.
  • the invention further relates to the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease of diabetes and metabolic syndrome.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament for treating diseases of diabetes and metabolic syndrome.
  • another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient therefor.
  • This pharmaceutical composition is used as a drug for GPR119 agonist.
  • the composition is a medicament for treating diseases of diabetes and metabolic syndrome.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for treating a disease of diabetes and metabolic syndrome, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for the treatment of a disease of diabetes and metabolic syndrome, or a compound of the formula (I) or A pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Another aspect of the invention relates to a method of modulating insulin comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a formula (I) A pharmaceutical composition of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a medicament comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for regulating insulin combination.
  • a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for regulating insulin combination.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl 1,1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl Butyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethy
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, hetero Cycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0) NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0) m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 .
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • Spirocycloalkyl means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • fused cycloalkyl means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl group may be classified according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl group.
  • Non-limiting examples of fused cycloalkyl groups include
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged cycloalkyl
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C (0) R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0) m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 .
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Block group refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. For example, an ethyl group, a 1-propyl block group, a 2-propyl block group, a 1-, 2- or 3-butyl block group, and the like.
  • the block group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, high Piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p
  • the hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where ⁇ is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl group preferably a bicyclic or tricyclic ring, more preferably a 5/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, and these may contain one - or 3 ⁇ 43 ⁇ 4 more than one - But there is only one T-ring W with a trj ⁇ ⁇ electron enthalpy system with S complete TIT full soil-conjugated TO, where one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer 0 To 2) heteroatoms, the remaining ring atoms are ç. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the ring is miscellaneous
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 -C(0)OR 2 -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0 R 4 , -NR 3 S(0) m R 4 , -S(0) m R 2 or -S(0) m NR 3 R 4 .
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, the ring together being an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered compound such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, sulfur Alcohol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, -OR 2 , -NR 3 R 4 , -C(0)R 2 , -C(0)OR 2 , -C(0)NR 3 R 4 , -NR 3 C(0)R 4 , -NR 3 S(0 M R 4 , -S(0) M R 2 or -S(0) M NR 3 R 4 .
  • Alkoxy means -o-(indenyl) and -o-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Haloalkyl means that the alkyl group is substituted by one or more halogens.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Network group means -CH 2 -phenyl.
  • Carboxylic acid means -C(0)OH.
  • Carboxylic ester means -C(O)C alkyl) or (cycloalkyl).
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • the compound of the formula (IG) is reacted with a sulfonyl chloride to give a sulfonyl protected compound of the formula (IB); for the formation of a sulfonate from its corresponding alcohol, see RK Crossland and K. Servis, J. Org. Chem” 1970 , 35, 3195-3196; or halogenating a compound of the formula C IG ) to give a compound of the formula (IB);
  • reagents providing basic conditions include, but are not limited to, carbonates, preferably carbonic acid Potassium or strontium carbonate.
  • carbonates preferably carbonic acid Potassium or strontium carbonate.
  • the compound a and the compound b undergo a nucleophilic substitution reaction to obtain a compound of the formula (IA), which is a nucleophilic reagent and contains a nucleophilic group.
  • the preparation method of the compound of the formula (IA) is optionally obtained by the following two procedures:
  • Compound c and compound d are preferably Pd(PPh 3 ) 4 or PdCl 2 under the catalysis of a palladium catalyst.
  • Suzuki coupling reaction occurs under basic conditions to obtain a compound of the formula (IA); adjacently, the compound e and the compound f also undergo a Suzuki coupling reaction to obtain a compound of the formula (IA);
  • the Suzuki coupling reaction takes place between a substituted aryl boronic acid or a heteroaryl boronic acid and a substituted aryl bromide or heteroaryl halide (bromide or chloride) to give a compound of the formula (IA); See N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168.
  • PG is a leaving group, preferably a halogen or a sulfonyl group
  • the definitions of ring VIII, ring 8, ring [, R 1 ⁇ and 1 ⁇ are identical to the compound of formula (1).
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the compound of the formula (IC) is reacted with a compound of the formula (ID) under basic conditions to give a compound of the formula (I); for the Suzuki reaction conditions, see N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168.
  • the compound of the formula (; IC) can be obtained by nucleophilic substitution reaction of the compound g with the compound h under basic conditions.
  • 1 ⁇ is a bond
  • X is a halogen
  • the ring, ring 8, ring ⁇ R 1 and L 2 are as defined for the compound of formula (I).
  • a nucleophilic substitution reaction of a compound of the formula (IE) with a compound of the formula (IF) under basic conditions affords a compound of the formula (I); reagents providing basic conditions include, but are not limited to, carbonates, preferably carbonic acid Potassium or strontium carbonate.
  • reagents providing basic conditions include, but are not limited to, carbonates, preferably carbonic acid Potassium or strontium carbonate.
  • reaction conditions for sulfonate replacement see PJ Gilligan et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361.
  • the compound of the formula (IE) can be obtained by nucleophilic substitution reaction of the compound j with the compound k under basic conditions.
  • PG is the same or different and is a leaving group, preferably a halogen or a sulfonyl group
  • the compound (IC) and the boranoic acid pinacol ester are catalyzed by bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride to obtain the compound (IH); the compound (IH) is reacted with the compound (U) to obtain a Suzuki reaction.
  • Compound m is de-t-butoxycarbonyl group removed under acidic conditions of trifluoroacetic acid or hydrochloric acid to obtain compound n; compound n is optionally reacted with various electrophiles including, but not limited to: 1) (X-halogen) Heteroaryl, heating under basic conditions; 2) methyl chloroformate; 3) benzyl halide or substituent halide; 4) acid chloride and sulfonyl chloride; 5) isocyanate and isothiocyanate.
  • the reaction with the electrophile can be carried out in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethyl sulfoxide under conditions well known to those skilled in the art.
  • Compound n can also be reacted with cyanogen bromide to give the corresponding cyanoamine derivative which can be further converted to a heterocyclic ring including, but not limited to, oxadiazole.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ([delta]) are given in units of 10- 6 (ppm) a.
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and internal standard was tetramethylsilane (CTMS).
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • HPLC measurements were performed using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a gas or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • reaction is carried out under a nitrogen atmosphere or an argon atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, and the volume ratio of the solvent was based on the polar portion of the compound. Adjust for sex.
  • the column chromatography eluent system and the thin layer chromatography developer system include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, the volume ratio of the solvent according to the compound
  • the polarity is adjusted to adjust, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C, and 5 mL of 5-keto-1,3,3 ⁇ ,4,6,6 ⁇ -hexahydro-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 5a (1.12 g) was added. 5 mmol, a tetrahydrofuran solution of a known method "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20 (5), 1674-1676 "prepared) was removed, and the mixture was heated to reflux for 4 hours.
  • 2,3-butadiene C2 mL, 20.20 mmol was added portionwise to the above system, and the reaction was stirred at 0 ° C for 3 hours.
  • Will contain (3flR,6 )-5-methylene-1,3,3 ⁇ ,4,6,6 ⁇ -hexahydro-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 5b (lg, 4.50 mmol 15 mL of a tetrahydrofuran solution was slowly added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C, and 10 mL of 10% sodium hydroxide solution was slowly added, followed by 75 mL of 30% hydrogen peroxide solution and allowed to warm to room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated with EtOAc (EtOAc) (EtOAcjjjjjjjjjjj Hydroxymethyl)-3,3 ⁇ ,4,5,6,6 ⁇ -hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 5 ⁇ 0.90 g, yellow liquid), Yield: 83.3 %.
  • EtOAc was evaporated. EtOAc EtOAc (EtOAc) Concentration by pressure, the residue obtained was purified by silica gel column chromatography eluting to afford to afford the title product C3fl, 6)-5-hydroxy-3,3?,4,5,6,6?-hexahydro-cyclopenta [c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 14b (3.60 g, white solid), yield: 92.1%.
  • 9-(4-Bromo-2,6-difluoro-phenoxy)-7-oxa-3-azabicyclo[3.3.1]indole-3-carboxylic acid tert-butyl ester will be crude 9-A Sulfonyloxy-7-oxa-3-azabicyclo[3.3.1]indole-3-carboxylic acid tert-butyl ester 20c (lg, 3.11 mmol) and 4-bromo-2,6-difluoro- Phenol (0.71 g, 3.41 mmol) was dissolved in 40 mL of N,N-dimethylformamide, then cesium carbonate (2.03 g, 6.22 mmol) was added, and the mixture was warmed to 90 ° C, stirred for 2 hours, and then warmed to 150 ° The reaction was stirred for 5 hours.
  • Cis-(3aR, 6 )-2-(5-ethylpyrimidin-2-yl)-5-[2-fluoro-4-(4-methanesulfonylphenyl)phenoxy]-3,3 ⁇ ,4 , 5,6,6 ⁇ -hexahydro-1 ⁇ -cyclopenta[c]pyrrole 27 (160 mg, white solid yield: 10.0%.
  • the aqueous phase is washed with 5% sodium hydroxide solution (10 mL), 3 M hydrochloric acid is added dropwise to the pH of the reaction mixture is 6 ⁇ 7, ethyl acetate is extracted (50 mL ⁇ 2), the organic phase is combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (d, md.
  • the crude 1-methanesulfonylpiperazine 1 4.30 g, 0.02 mol was dissolved in 40 mL of dichloroethane, and 3-fluoro-4-hydroxy-benzaldehyde (3 g, 0.02 mol) was added to 80 ° C. The reaction was stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, sodium acetylborohydride (8.50 g, 0.04 mol) was added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours, and then cooled to 50 ° C for 12 hours.
  • 4-Aminophenol 46a (5 g, 45.80 mmol) was dissolved in 42 mL of acetic acid, and then triethyl orthoformate (24.40 mL, 146.50 mmol) and sodium azide (3.73 g, 57.30 mmol) were added and stirred for 10 min. The reaction was stirred at 80 ° C for 1.5 hours.
  • (4-Methanesulfonylphenyl)boronic acid 48d (lg, 5 mmol) and 6-chloropyridin-3-ol (650 mg, 5 mmol) were dissolved in 30 mL of ethylene glycol dimethyl ether, and tetratriphenylbenzene was added. Palladium phosphine (288 mg, 0.25 mmol) and 7.5 mL of 2 M sodium carbonate solution were reacted at 100 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • EtOAc EtOAcjjjjjjjjj -Bromophenoxy-2-(5-ethylpyrimidin-1-yl)-3,3 ⁇ ,4,5,6,6 ⁇ -hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyranyl 59a (350 Mg, brown oil)
  • EtOAc EtOAcjjjjjjjjj -Bromophenoxy-2-(5-ethylpyrimidin-1-yl)-3,3 ⁇ ,4,5,6,6 ⁇ -hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyranyl 59a (350 Mg, brown oil)

Description

三环化合物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物 以及其作为治疗剂特别是作为 GPR119 激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性综 合症的疾病的药物的用途。 背景技术
Π型糖尿病的一个典型症状是伴随患者表现出胰岛素耐受的同时胰腺 β细胞无 法分泌出足够量的胰岛素。 基于这一点可将临床上治疗 Π型糖尿病的药物划分为 两类， 一种是用来改善肝脏、 肌肉等器官组织的胰岛素耐受症状的药物； 第二种 是作用于胰腺 β细胞促进其分泌胰岛素的药物。 目前， 已经开发出了多种治疗药 物用来实现这一目的， 如胰高血糖素样多肽 -1类似物 (GLP-1 mimetics), 同时由于 其作用机制为葡萄糖依赖性， 在临床治疗使用过程中可能不会使患者出现低血糖 的症状， 因而成为理想的治疗药物。 在对 GLP-1研究基础上， 又开发出了二肽基 肽酶 IV(DPPIV)抑制剂， 也成功的成为新型 II型糖尿病治疗用药。 随着研究的进 一步深入， 尤其是对胰腺 β细胞分泌胰岛素过程的研究， 使得一种 G蛋白偶联受 体 GPR119成为一个潜在的 II型糖尿病治疗的新靶点。
G蛋白偶联受体 119(GPR119)是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体， 其 基因定位于 X染色体， 主要表达于胰腺组织中的胰岛 β细胞以及肠道细胞。 经过进 一步研究， 发现油酰乙醇胺 (ΟΕΑ)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是 GPR119的内 源性配体。通过与 GPR119结合并激动 GPR119能提高 β细胞内的环磷酸腺苷 (cAMP) 浓度， 激发细胞内的刺激 -分泌偶联， 促进钙离子内流， 从而促进胰岛素囊泡分泌 到胞外。
GPR119的组织细胞表达特点与功能均提示，激活该受体可促进 GLP- 1及胰岛素 分泌， 有助于血糖控制。 这一概念已被用于与糖尿病相关的药理学研究中。 在对 分离大鼠胰岛的离体灌流试验中， GPR119激动剂可刺激胰岛素的第一时相和第二 时相分泌， 且这种促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性。 此外， GPR119激动剂还 可促进小鼠肠道 L细胞系分泌 GLP-1。 GPR119激动剂对糖尿病的治疗作用已在动物 实验中得到了论证。 给大鼠口服 GPR119激动剂可显著提高血液循环中的胰岛素、 GLP-1和 GIP水平， 同时降低大鼠在接受糖耐量试验后的血糖浓度。 给予糖尿病大 鼠 (ZDF rat)每日口服 GPR119激动剂持续治疗 4周， 其空腹血糖水平明显降低， 糖耐 量试验的耐受性显著提高， 糖化血红蛋白水平显著改善， 同时伴有胰岛素含量显 著增加， 提示胰岛功能有所改善。 上述试验结果均表明， 应用 GPR119激动剂可改 善试验动物的糖尿病症状。
作为治疗 Π型糖尿病的新型制剂， GPR119激动剂的主要优势是对肠促胰素 (包 括 GLP-1和 GIP)和胰岛素有多种刺激分泌的作用。 这一特征是耐 DPP-4降解的 GLP-1类似物和 DPP-4抑制剂所不具备的。此外， 动物试验提示， GPR119激动剂还 具有控制体重的潜能。 这一新型作用机制可能为糖尿病治疗带来更新、 更强的降 糖效果， 从而有助于增加糖尿病药物治疗的多样性， 以满足不同患者的需求。
目前公开了一系列的 GPR119激动剂的专利申请， 其中包括 WO2009055331、 WO2008070692和 WO2009126535。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性综合症的疾病的 GPR119 激 动剂， 但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物， 经过不断努力， 本发明设计 具有通式（I )所示的结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效 果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（I )所示的化合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000003_0001
( I )
其巾：
环 A选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、块基、 卤代烷基、羟烷基、环烷基、 杂环基、芳基、 杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2 或 -S(0)mNR3R4的取代基所取代；
环 B选自杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 =0、 -OR2、 -(CH2)mNR3R4 -NR3R4、 -C(0)R2 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4的 取代基所取代；
环 C选自：
Figure imgf000004_0001
选自一个键或 -(CH2 4-;
L2选自一个键或 -(CH^ ,其中任意的一个 -CH2-任选进一步被一个或多个 0、 N(R7)或 S所代替，或任意的一个 -CH2-任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的 取代基所取代；
当 1^选自一个键时， 则环 A为芳基或杂芳基；
R1选自烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)R2或 -C(0)0R2， 其中所 述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个 选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 卤代烷基、 羟基、 羟烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)0R2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4的取代基所取代；
R2选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基或杂 环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基， 其中所述的烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自 独立任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氧代、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -0R7、 -NR8R9、 -C(0)R7、 -C(0)0R7、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9 -NR8S(0)mR9 -S(0)mR7或 -S(0)mNR8R9的取代基所取代；
或者， R3和 R4与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 S(0)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氧代、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -0R7、 -NR8R9、 -C(0)R7、 -C(0)0R7、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9、 -S(0)mR7 或 -S(0)mNR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子或烷基；
R6选自氢原子、 烷基、 卤素、 卤代烷基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)0R2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4 -SCO)mR2或 -SCC mNR3R4 ; 或者两个 R6—起形成氧代；
R7、 R8和 R9各自独立的选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基;
Z选自单键、 双键、 -C(0)-、 -C=C(R7) -0-、 -N(R 或 -C(0)-N(R ， 当 q为 0时， Z不能为双键；
m是 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
r为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
u为 0、 1或 2。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ II )所 示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
基、 芳基、 杂芳基或 -OR2;
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
L2， Ri〜R5的定义如通式（I )化合物中所述；
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1或 2; 且
q为 0、 1或 2。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ III ) 所示
Figure imgf000006_0001
R1Q相同或不同地选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环 芳基、 杂芳基或 -OR2; R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
Z选自单键、 双键、 -C(0)-、 -C=C(R7) -0-、 -N(R 或 -C(0)-N(R ， 当 q为 0时， Z不能为双键；
L2， Ri〜R4、 R7的定义如通式（I )化合物中所述；
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1或 2; 且
u为 0、 1或 2。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ IV ) 所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
基、 芳基、 杂芳基或 -OR2;
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
L2， Ri〜R5的定义如通式（I )化合物中所述；
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1或 2， p与 q相加至少为 1 ;
q为 0、 1或 2;
r为 0、 1或 2， r与 s相加至少为 1 ; 且
s为 0、 1或 2。
本发明涉及一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式 ( V )所 示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000008_0001
其巾：
A选自
Figure imgf000008_0002
R1为杂芳基， 其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 烷基或 卤代烷基的取代基所取代；
R1Q为卤素；
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 烷基、 -C(0)R2、 -C(0)OR2 -C(0)NR3R\ -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4 ；
R2〜R4的定义如通式（ II )化合物中所述。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ VI ) 所示的化合物或其可药用
Figure imgf000009_0001
其中： 环8、 R R1Q或 n的定义如通式 (V)化合物中所述。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ VII ) 所示的化合物或其可药用的
Figure imgf000009_0002
其中： 环8、 R R1Q或 n的定义如通式 (V)中所述。
本发明涉及一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括通式（ VIII ) 所示的化合物或其可药用的
Figure imgf000009_0003
其中： 环8、 R R1Q或 n的定义如通式 (V)中所述。
本发明的优选方案， 一种通式 (VII)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 B 为苯基。
本发明的优选方案， 一种通式 (VIII)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 B
Figure imgf000010_0001
， R10为卤素， n为 0， 1， 2， 3或 4。 本发明的优选方案， 一种通式 (VII)或通式 (VIII)所述的化合物或其可药用的 盐， 其中：
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、 -C(0)R2、 -C(0)NR3R4、 -C(0)OR2、 -S(0)m 2； m是 0、 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式 (VII)或通式 (VIII)所述的化合物或其可药用的 盐， 其中 R11为 -S(0)mR2， m是 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 A为 杂环基、 芳基或杂芳基。
本发明的优选方案， 一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 A为 杂环基、 芳基或杂芳基， 环 A 任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 -C(0)R2、 -C(0)NR3R4 -C(0)OR2或 -S(0)mR2的取代基所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 A为 杂环基或杂芳基， 环 A任选被一个 -S(0)mR2取代， m是 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I)所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 A任 选被一个或多个氰基或卤素所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 （Π)、 (III) 或（IV) 所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 为一个键或 -CH2-。
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 (II), (III) 或（IV)所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 L2为- 0-、 -CH2-、 -N(R7)-CH2-或 -0-CH2-。
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 (II), (III) 或（IV)所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 R1为 -C(0)OR2。
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 （Π)、 （III) 或 （IV)所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 1为：
Figure imgf000010_0002
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 （Π)、 （III) 或 （IV)所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 R1为烷基或杂芳基， 其中所述的烷基或杂芳基任选进一步被一个 或多个选自卤素、 羟基、 烷基或卤代烷基的取代基所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（1)、 （Π)、 （III) 或 （IV)所示的化合物或其可 药用的盐， 其中 R1为 〇
Figure imgf000011_0001
(R )n 或 (R )n .，
R1Q相同或不同地选自卤素、 烷基、 环烷基或卤代烷基的取代基所取代； 且 n是 0、 1、 2、 3或 4。
本发明的优选方案， 一种通式（ Π )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 p和 q 为 0或 1。
本发明的优选方案， 一种通式（ΠΙ )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 Z选 自一个单键或 -0-。 本发明的典型化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
H'. -N人
丁
(lR5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(5-嘧啶 -5-基 -吡啶 -2-基)氧甲
Figure imgf000015_0001
(lR5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧 基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 o
o I 丄、 U
(3flR6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧 基] -33β4566β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 ο
(3flR6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧 基] -33β4566β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 ί 0 HJC入 J
N
(lR5 -6-[[26-二氟 -4-(3-氟 -4-吡啶)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧
Figure imgf000015_0002
(lR5 -6-[[26-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-丙 基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
d "¾R6i^-5-[26-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧 基] -2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -33β4566β-六氢 -1H-环戊并 [c]卩比咯
Ο F
rara-^¾R6i^-5-[26-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯 氧基] -2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -33β4566β-六氢 -1Η-环戊并 [c]口比 咯
4-[4-[[(lR5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6- 基]甲氧基]-35-二氟-苯基]苄胺
F
4-[5-氯-4-[[(1 5^-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -6-基]甲氧基 ]-2-氧 -1-吡啶] -2-氟 -苄腈
(lR5 -6-[[25-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙 基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 o T 4八 上 J
(3aR,6aS)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-5-[4-(4-甲磺酰基苯基）苯氧 基] -33β4566β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000021_0001
-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸 叔丁酯
ο
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯 氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Ν丫'
τ。丫
、 ο
(lR，5^-3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯 基)苯 .0]己烷
Figure imgf000022_0001
(lR，5 -6-[[3，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙 基嘧 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000022_0002
(lR，5^-6-[[3，5-二氟 -4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶
-2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂 螺环 [3.5]壬烷
ΗΌ人
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6- 基]甲氧基]苯基]苯甲腈
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
(lR，5 -6- [乙基 -[6-(5-甲磺酰基吲哚啉 -1-基)嘧啶 -4-基]胺基] -3- 氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 。
(lR，5^-6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-(5- 乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
b
(lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲 基] -3-(5-乙 [3.1.0]己烷
Figure imgf000031_0001
5-[(lR，5 -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
o
5-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000031_0002
2-甲基- ^(^^^-[^( 甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3- 氮杂 -2-醇
Figure imgf000031_0003
(lR，5^-3-(2-氟 -2- -丙基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
本发明涉及一种制备通式（ I )所示的化合物或其可药用盐的方法， 该方法包 括：
Figure imgf000035_0001
(IA) (IB)
将通式（ IA)化合物与通式（ IB )化合物反应， 得到通式（ I )化合物；
其中： PG为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环〔、 R 1^和1^的定义与通式（1)化合物一致。
本发明涉及一种制备通式（ I )所示的化合物或其可药用盐的方法， 该方法包
Figure imgf000035_0002
(IC) (ID)
将通式（ IC )化合物与通式（ ID)化合物在钯类催化剂的条件下反应， 得到通式 i)化合物；
其中： 1^为一个键； X为卤素； 环 、 环8、 环^ R1和 L2的定义与通式（I) 化合物一致。
本发明涉及一种制备通式（ I )所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步 骤：
Figure imgf000035_0003
(IE) (IF)
将通式（ IE)化合物与通式（ IF)化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通 式（I)化合物。
其中： PG为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环〔、 R 1^和1^的定义与通式（1)化合物一致。
本发明涉及一 I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤:
Figure imgf000035_0004
M) (IJ)
通式化合物 (IH)与化合物 (IJ)进行 Suzuki反应， 得到通式 (I)化合物。
其中： 1^为一个键； X为卤素； 环 、 环8、 环^ R1和 L2的定义与通式（I) 化合物一致。
本发明的另一方面涉及通式（I)所示的化合物或其可药用的盐在制备 GPR119 激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 作为 GPR119 激动剂的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症 的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用的盐作为治疗糖尿病和代谢综合症的 疾病的药物。
进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的通 式（ I )所示的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。 该药物组合物用 作 GPR119激动剂的药物。该药物组合物在制备治疗 GPR119激动剂中的用途。该 药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途。 该组合物 作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法， 该方法 包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或 含有通式（I )所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的通式（ I ) 所示的化合物或其可药用的盐， 或含有通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐的药 物组合物。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法， 该方法包括给予需要治疗的 患者有效治疗量的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 或含有通式（ I )所示的 化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的通式（I )所示的化合物或其 可药用的盐， 或含有通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2,4- 二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3-二甲基己 基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基 戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2- 二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二 甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
"螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
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"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环烷基。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000037_0002
"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多 环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
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所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4。
"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的或未 取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4。
"块基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 例 如乙块基、 1-丙块基、 2-丙块基、 1-， 2-或 3-丁块基等。 块基可以是取代的或未取 代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2 或 -S(0)mNR3R4。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环环烷 基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高 哌嗪基、 1，2，3，6-四氢吡啶基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 "螺 杂环基 "指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一 个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子 为碳。 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环烷基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环烷基和双螺环 烷基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性
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"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 ρ是整数 0 至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 优选为双环或三环， 更优选为 5 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包含
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。
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以含有一个 -或¾¾多夕个' | -双人键徙，， 但 Ίϋ没仅有一个 T环W具有S完 TIT全土 -共轭TO的trj π π 电子丁系统， 其中 一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原 子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的数目 可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选 为双环或三环。 桥环烷基的非限制性实施例包含：
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所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在 起的环为杂
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等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2 -C(0)OR2 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
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芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷 硫基、杂环烷硫基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、
-NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂原 子包括氧、硫和氮。优选为 5至 10元。杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的
Figure imgf000040_0003
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、环烷硫基、 杂环烷硫基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)MR4、 -S(0)MR2或 -S(0)MNR3R4。
"烷氧基" 指 -o- (浣基)和 -o- (未取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫 基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂 芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)MR4、 -S(0)MR2或 -S(0)MNR3R4。
"卤代烷基"指烷基被一个或多个卤素取代。
"羟基 "指 -OH基团。
"羟烷基"指烷基被羟基取代。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"节基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸 "指 -C(0)OH。
"羧酸酯"指 -C(O)C 烷基)或 (环烷基)。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
m和 R2〜R4的定义如通式 (； I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本
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将通式（IG )化合物与磺酰氯反应，得到磺酰基保护的通式 (IB)化合物； 关于由 其相应的醇形成磺酸酯参见 R.K. Crossland和 K丄. Servis, J. Org. Chem" 1970, 35, 3195-3196； 或者将通式 C IG )化合物卤化， 得到通式 (IB)化合物；
将通式（ IA )化合物与通式（ IB )化合物在碱性条件下发生亲核取代反应， 得到 通式（I )化合物； 提供碱性条件的试剂包括但不限于碳酸盐， 优选为碳酸钾或碳酸 铯。 关于磺酸酯置换的反应条件， 参见 P.J. Gilligan等， J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361
当 PG为羟基， -L2H基团也含有羟基时， 通式（IA )化合物与通式（IB )化合物 在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的存在下发生 Mitsimobu反应，得到通式通式（ I ) 化合物； 关于 Mitsunobu反应的综述参见 D. L. Hughes Organic Reactions, 42, 335。
化合物 a与化合物 b发生亲核取代反应， 得到通式 (IA)化合物， 化合物 a为亲 核试剂， 含有亲核基团。
当 L1 为一个化学键时， 通式 (IA)化合物的制备方法任选通过以下两种流程制 备而得： 化合物 c 和化合物 d 在钯类催化剂催化下， 优选为 Pd(PPh3)4或 PdCl2(PPh3)2, 在碱性条件下发生 Suzuki偶合反应， 得到通式 (IA)化合物； 相邻类 似的， 化合物 e和化合物 f也发生 Suzuki偶合反应， 得到通式 (IA)化合物； 上述的 Suzuki 偶合反应发生在取代的芳基硼酸或杂芳基硼酸和取代的芳基溴或杂芳基卤 化物 (溴化物或氯化物)之间， 得到通式 (IA)化合物； 关于 Suzuki 反应条件， 参见 N. Miyaura 禾卩 A. Suzuki, Chem. Rev. , 1995， 95， 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999， 576, 147-168。
其中： PG为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环〔、 R 1^和1^的定义与通式（1 )化合物一致。 本发明通式（I )所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤:
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将通式（ IC )化合物与通式（ ID )化合物在碱性条件下反应， 得到通式（ I )化合 物； 关于 Suzuki反应条件， 参见 N. Miyaura和 A. Suzuki, Chem. Rev., 1995， 95， 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999， 576, 147-168。 通式 (； IC )化合物 可以通过化合物 g与化合物 h在碱性条件下发生亲核取代反应制备而得。
其中： 1^为一个键； X为卤素； 环 、 环8、 环^ R1和 L2的定义与通式（I ) 化合物一致。
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将通式（ IE)化合物与通式（ IF)化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通 式（I )化合物；提供碱性条件的试剂包括但不限于碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸铯。 关于磺酸酯置换的反应条件， 参见 P.J. Gilligan等， J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361。 通式（ IE )化合物可以通过化合物 j与化合物 k在碱性条件下发生亲核 取代反应制备而得。
其中： PG相同或不同， 为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环〔、 R 1^和1^的定义与通式（1 )化合物一致。
Figure imgf000043_0004
化合物 (IC)与联硼酸频那醇酯在二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯的催化下， 得到 化合物 (IH); 化合物 (IH)与化合物 (U)进行 Suzuki反应， 得到通式 (I)化合物。 其中： 为一个键； X为卤素； 环 、 环8、 环^ R1和 L2的定义与通式（I ) 化合物一致。
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化合物 m在三氟醋酸或盐酸的酸性条件下脱去叔丁氧基羰基， 得到化合物 n; 化合物 n任选与各种亲电试剂反应， 亲电试剂包括但不限于： 1 ) (X-卤代杂芳基， 碱性条件下加热反应； 2) 氯甲酸甲酯； 3 ) 苄基卤化物或取代基卤化物； 4) 酰氯 和磺酰氯； 5 ) 异氰酸酯和异硫氰酸酯。 与亲电试剂的反应可在适合的溶剂如二氯 甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙腈或二甲基亚砜中在本领域技术人员公知的条件下进 行。
化合物 n也可以与溴化氰反应， 得到相应的氰基胺衍生物， 该氰基胺衍生物可 进一步转化为杂环， 包括但不限于噁二唑。
其中： 环 、 环8、 环〔、 R 1^和1^的定义与通式（1 )化合物一致。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以 10—6 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代二甲基亚砜 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CD3OD)， 内标为四 甲基硅烷 CTMS)。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6 mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6 mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化 学科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。 氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛或氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行 调节。
实施例 1，2
ra/w-(~¾R，6fl^-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2- 基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]口比咯
d ~¾R，6fl^-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
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第一步 第二步 第三步
Yct化 ^
Figure imgf000046_0001
(3flR，6i^)-l，2，3，3fl，4，5，6，6fl-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-醇
、 NJ、；O SM
冰浴下， 将 ds-OR，6fl -5-羟基 -3，3β，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁 酉旨 la(2.20 g， 0.01 mol， 采用公知的方法 " Bioorganic & Medicina Chemistry Letters (2010), 20(5), 1674-1676 "制备而得)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 滴加入 30 mL的 4 M盐酸甲醇溶液， 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 得 到粗品标题产物 (·¾^，6ί^-1，2，3，3β，4，5，6，6β-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-醇 lb(1.50 g，黄色 固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(•¾R，6i^-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-醇 将粗品（·¾^，6ί^-1，2，3，3β，4，5，6，6β-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-醇 lb(1.50 g， 9.20 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (1.30 g， 9.20 mmol)和碳酸钾 (2.50 g， 18.40 mmol), 升至 150°C搅拌反应 12小时。 过滤， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯 化胺溶液 （40 mLx3)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题 产物 βί^，6ί^-2-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 -5-醇 lc(2.20 g, 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 234.1 [M+l]
第三步
[(3flR，6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基]甲磺酸 冰浴下，将粗品 (_¾尺60^-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c] 吡咯 -5-醇 lc(1.80 g， 7.70 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺 (2 mL， 14.50 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (0.65 mL， 8.50 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12小 时。 加入饱和碳酸氢钠溶液 30 mL， 二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 依次 用水 (20 mLx3), 饱和氯化钠溶液 （20 mLx3)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮，得到粗品标题产物 d^[OR，6 )-2-0乙基嘧啶 -2-基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 -5-基]甲磺酸酐 ld(1.60 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 312.1 [M+l]
第四步
4-甲磺酰基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
冰浴下，将哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (40 g， 22 mmol)溶解于 300 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (61 mL， 44 mmol), 滴加入含甲磺酰氯 (29.60 g， 25.80 mmol)的二氯甲 烷溶液， 滴加完毕后升至室温， 搅拌反应 12小时， 析出大量固体。 过滤， 滤液用 饱和氯化铵溶液 （100 mLx3)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到 粗品标题产物 4-甲磺酰基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 le(52 g， 白色固体)，产物不经纯化直 接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 165.1 [M+l -100]
第五步
1-甲磺酰基哌嗪
冰浴下，将 4-甲磺酰基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 leC4 g， 1.50 mmol)溶解于 40 mL二 氯甲烷中， 滴加入 40 mL 4 M盐酸甲醇溶液， 升至室温， 搅拌反应 12小时， 析出 大量固体。 过滤， 得到粗品标题产物 1-甲磺酰基哌嗪 lf(2.90 g， 白色固体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚
将粗品 1-甲磺酰基哌嗪 lf(400 mg， 2 mmol)溶解于 10 mL二氯乙烷中， 依次 力口 3-溴 -4-羟基-苯甲醛 (402 mg， 2 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (848 mg， 4 mmol), 升至 80°C搅拌反应 5小时。加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 9， 二氯甲 烷萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基] 苯酚 lg(300 mg， 白色固体)， 产率： 43.0 %。
MS m/z (ESI): 348.6 [M+l]
第七步
ra/w-(3flR，6 )-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2- 基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]口比咯 d ~¾R，6fl^-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
将 2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯酚 lg(500 mg， 1.44 mmol)和粗品 d^[(3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基]甲磺 酸酐 ld(536 mg， 1.72 mmol)溶解于 10 mL 乙腈中， 再加入碳酸铯 (936 mg， 2.88 mmol), 升至 80°C搅拌反应 4小时， 再 50°C反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到一对非对映异构体产物， 分别是 ra/w-r¾R，6fl^-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧 啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 1(300 mg， 白色固体）， d ~¾R，6fl^-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 2(8 mg, 白色固体)。
MS m/z (ESI): 564.1 [M+l]
11H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (d, 2H), 7.51 (d, 1H)， 7.15 (d, 1H)， 6.82 (d， 1H)， 4.96-4.95 (m， 1H), 3.75-3.70 (m， 2H), 3.54-3.50 (m， 2H), 3.46 (s， 2H), 3.25 (s， 4H)， 3.10-3.09 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.46 (q, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.90-1.86 (m， 2H), 1.19 (t, 3H).
21H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.82 (d， 1H)， 4.90-4.86 (m， 1H), 3.90-3.84 (m， 2H), 3.65-3.60 (m， 2H), 3.43 (s， 2H), 3.25 (s， 4H)， 2.93-2.90 (m， 2H), 2.78 (s， 3H), 2.54 (s， 4H)， 2.46 (q， 2H), 2.44-2.30 (m， 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). 实施例 3
(_¾R，6fl^-5-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基)
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
第一步
(3aR，6aS)-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 将 βί^，6ί^-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-醇 lc(800 mg， 3.43 mmol)溶解于 10 mL 二氯乙烷中， 加入四溴化碳 (1.70 g， 5.10 mmol), 冰浴降至 0°C， 滴加 5 mL三苯基膦 (1.35 g， 5.10 mmol)的二氯甲烷溶液， 升至室温搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (•¾R，6i^)-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 3a(200 mg， 白色固体)， 产率： 20.0 %。
MS m/z (ESI): 298.0 [M+l]
第二步
2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚
将 1-甲磺酰基哌嗪 lf(2 g， 10 mmol)和 3-氯 -4-羟基-苯甲醛 (1.56 g， 10 mmol) 加入 20 mL二氯乙烷中， 升至 80°C搅拌反应 2小时， 冷却至室温， 再加入三乙酰 氧基硼氢化钠 C4.23 g， 20 mmol), 80°C搅拌反应 5小时。 加入 100 mL饱和碳酸氢 钠溶液， 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 3b(2 g， 白色固体)， 产率： 66.7 %。
MS m/z (ESI): 305.0 [M+l]
第三步
(_¾R，6fl^-5-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
将 (3flR，6 )-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 3a(100 mg， 0.33 mmol)和 2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 3b(102 mg， 0.33 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (214 mg， 0.66 mmol), 升 温至回流搅拌反应 5小时。 过滤， 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 合并 有机相， 依次用水 (5 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 ^¾尺6^)-5-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 3(50 mg， 白色固体)， 产率： 29.0 %。 MS m/z (ESI): 519.7 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (d， 1H)， 4.90-4.87 (m， 1H), 3.90-3.85 (m， 2H), 3.65-3.61 (m， 2H), 3.44 (s， 2H), 3.25 (s， 4H)， 2.93-2.91 (m， 2H), 2.78 (s， 3H), 2.55 (s， 4H)， 2.47 (q， 2H), 2.44-2.32 (m， 2H), 2.20-1.97 (m， 2H), 1.19 (t, 3 H). 实施例 4
(_¾ 6^)-5-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000050_0001
第一步
(_¾ 6^ 5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环 戊并 Μ吡咯
将 (3flR，6 )-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 3a(60 mg， 0.20 mmol)禾 B 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (42 mg， 0.20 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸钾 (130 mg， 0.40 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 5小 时。 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗 品标题产物 6¾ 6^)-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 4a(80 mg， 淡黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
MS m/z (ESI): 426.1 [M+l ]
第二步
(•¾R，6fl^-5-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β，4，5，6，6β-六氢 - 1H-环戊并 [c]吡咯
将粗品 (_¾尺6^)-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β- 六氢 - 1Η-环戊并 [c]吡咯 4a(85 mg， 0.20 mmol) , (4-甲磺酰基苯基)硼酸 （48 mg， 0.24 mmol)禾 B 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (15 mg, 0.20 mmol)溶解于 10 mL 1 ,4- 二氧六环中， 再加入碳酸铯 (195 mg， 0.60 mmol) , 升温 110 °C搅拌反应 3小时。 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物（_¾尺^^-5-[2，6-二氟 -4-C4-甲磺酰基苯基）苯氧基 ]-2-0乙基嘧啶 -2- 基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 4(60 mg， 白色固体)， 产率： 60.0 %。 MS m/z (ESI): 500.2 [M+l ]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s， 2H), 8.01 (d, 2H), 7.69 (t， 2H), 7.14 (d， 2H), 4.97-4.93 (m， 1H)， 3.87-3.82 (m， 2H), 3.73-3.69 (m， 2H), 3.10 (s， 3H), 2.85-2.82 (m， 2H), 2.48 (q， 2H), 2.37-2.33 (m， 2H), 2.02- 1.99 (m， 2H), 1.20 (t, 3H). 实施例 5
(•¾R，6 5-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3β -六氢 - 1H-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000051_0001
第一步
(3aR, 6 )-5-亚甲基 - 1，3，3α，4，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将甲基三苯基溴化磷 （3.93 g， 11 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 冷却至 0 。C， 将 5 mL含叔丁醇钾 (1.12 g， 10 mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应液中， 保持 0°C搅拌反应 0.5小时。 再升至室温搅拌反应 0.5小时， 然后加热至回流反应 1小 时。将反应液冷却至 0°C， 加入 5 mL 5-酮 -1，3，3α，4，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸 叔丁酯 5a(1.12 g， 5 mmol, 采用公知的方法 "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(5), 1674-1676 "制备而得)的四氢呋喃溶液， 除去冰浴， 升温 至回流反应 4小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6i^)-5-亚甲基 -1，3，3α，4，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5b(0.70 g， 黄色液体 产率： 62.5 %。
MS m/z (ESI): 168.1 [M-55]
第二步
(3aR, 6α -5- (；羟基甲基 )-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 21 mLl M硼烷的四氢呋喃溶液溶解于 20 mL四氢呋喃中， 冷却至 0°C， 将
2,3-丁二烯 C2 mL, 20.20 mmol)分批加入到上述体系中， 保持 0°C搅拌反应 3小时。 将含 (3flR，6 )-5-亚甲基 -1，3，3α，4，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5b(l g， 4.50 mmol)的四氢呋喃溶液 15 mL慢慢滴加到反应液中， 升至室温搅拌反应 12小 时。 反应液冷却至 0°C， 慢慢加入 10 mL10%氢氧化钠溶液， 随后加入 75 mL30% 过氧化氢溶液， 升至室温。 反应液减压浓縮， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (3aR， 6α -5- (；羟基甲基 )-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5^0.90 g，黄 色液体)， 产率： 83.3 %。
MS m/z (ESI): 186.1 [M-55]
第三步
(_¾R，6 5- (甲磺酰氧基甲基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 (3oR， 6 )-5- (羟基甲基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧 酸叔丁酯 5c(0.90 g， 3.73 mmol)溶解于 50 mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺 (0.75 g， 7.46 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (0.45 mL， 5.60 mmol), 搅拌反应 2小时，再升至室温 反应 12小时。加入二氯甲烷 50 mL，依次用水 (50 mLx2)，饱和氯化钠溶液 （50 mLx2) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (_¾ 60^-5- (甲 磺酰氧基甲基 )-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5d(l g， 黄色液 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 264.1 [M-55]
第四步
(•¾R，6i^-5-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基）甲基] -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2- 羧酸叔丁酯
将粗品 (_¾ 6^)-5- (甲磺酰氧基甲基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 - 1H-环戊并 [c]吡咯 -2- 羧酸叔丁酯 5d(320 mg， 1 mmol)和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (230 mg， 1.10 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (650 mg， 2 mmol), 升温至 90 °C搅拌反 应 2小时。 加入 15 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mL><2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (_¾R ^-5-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基) 甲基] -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5e<;400 mg， 黄色液体 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 378 [M-55]
第五步
(•¾R，6fl^-5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3，3β，4，5，6，6β-六氢 - 1H-环戊 并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯
将粗品 (_¾尺6^)-5-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5e(400 mg， 0.93 mmol) , (4-甲磺酰基苯基)硼酸 （310 mg， 1.57 mmol)禾卩 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (68 mg， 0.09 mmol)溶解于 30 mL 1 ,4- 二氧六环中， 再加入碳酸铯 (910 mg， 2.78 mmol) , 升温 120 °C搅拌反应 3小时。 过 滤， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 aR ^-5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯 氧基]甲基] -3，3α，4，5，6，6β-六氢 - 1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5f(400 mg， 棕色油 状物)， 产率： 85.1 %。
MS m/z (ESI): 452.1 [M-55]
第六步
(•¾R，6fl^-5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] - 1，2，3，3α，4，5，6，6β-八氢环戊并
Μ吡咯
将 (_¾尺6^)-5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基）苯氧基]甲基] -3，3β，4，5，6，6β-六氢
- 1Η-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5fC400 mg， 0.80 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 滴 加入 5 mL 2 M盐酸甲醇溶液， 搅拌反应 48小时。 滴加饱和氢氧化钠溶液至反应 液 pH为 10， 二氯甲烷萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (_¾尺 ^-5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯氧基] 甲基] -1，2，3，3α，4，5，6，6β-八氢环戊并 [c]吡咯 5g(300 mg，棕色油状物)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+l ]
第七步
(•¾R，6 5-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -2-(5-乙基嘧啶 -2-基）
-3，3a，4，5，6，6a-六氢 - 1H-环戊并 [c]卩比咯
将粗品 5-[[2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] - l，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊 并 [c]吡咯 5g(250 mg， 0.60 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (87 mg， 0.60 mmol)和碳酸钾 (210 mg， 1.50 mmol), 升至 150°C搅拌反 应 6小时。冷却至室温， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 (_¾R ^-5-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲 基] -2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3a，4，5，6，6a-六氢 -1H-环戊并 [c]卩比咯 5(80 mg， 白色固体)， 产率： 25 %。
MS m/z (ESI): 514.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s， 2H), 8.01 (d, 2H), 7.69 (d， 2H), 7.20-7.10 (m， 2H), 4.14 (d， 2H), 3.85-3.70 (m， 2H), 3.57-3.46 (m， 2H), 3.10(s, 3H), 2.93-2.82 (m， 2H) 2.48 (t, 2H), 2.27-2.23 (m， 2H), 1.88-1.82 (m， 1H), 1.45-1.40 (m， 2H), 1.19 (t, 3H). 实施例 6
(3aR，6a -5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环
Figure imgf000054_0001
1a 6a 1k
第一步
0 6& -5-甲磺酰氧基-3，30，4，5，6，60-六氢-111-环戊并[^|吡咯-2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 OR，6a -5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 la(25 g， 120 mmol)溶解于 50 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (35 g， 440 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (20 mL, 230 mmol), 搅拌反应 2小时，再升至室温反应 12小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液 （200 mLx3)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到粗品标题产物 OR，6a -5-甲磺酰氧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c] 吡咯 -2-羧酸叔丁酯 6a(30 g， 浅黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aR，6a -5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环 戊并 Μ吡咯 -2-羧酸叔丁酯
将 2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯酚 lk(230 mg， 0.70 mmol)和粗品 (3aR，6a -5-甲磺酰氧基 -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 6a(240 mg， 0.80 mmol)溶解于 10 mL 乙腈中， 再加入碳酸铯 (445 mg， 1.40 mmol), 升至 85 °C搅拌反应 6小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6a -5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基] 苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 6(300 mg， 白色固体 产率： 93.0 %。
MS m/z (ESI): 558.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (s， 1H), 7.21-7.23 (m， 1H), 7.03 (d， 1H), 4.97-5.02 (m， 1 H)， 3.40-3.43 (m， 4H) 3.08-3.12 (m， 6H)， 2.86 (s, 3H), 2.80 (m， 2H), 2.42-2.43 (m: 4H)， 1.97-2.02 (m， 2H), 1.77-1.82 (m， 2H), 1.39 (s， 9H). 实施例 7
(lR，5 -6-[[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000055_0001
第一步
5-苄基 -4,6-二羰基 -3a，6a-二氢 -1H-吡咯并 [3，4-c]吡唑 -3-甲酸乙酯 将 1-苄基吡咯 -2,5-二酮 7a(5 g， 26.70 mmol)溶解于 30 mL甲苯中， 加入重氮乙 酸乙酯 (2.9 mL， 28 mmol), 升温至 100°C， 搅拌反应 5小时。 减压浓縮反应液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-苄基 -4,6-二羰基 -3a，6a-二氢 -1H-吡咯并 [3，4-c]吡唑 -3-甲酸乙酯 7b(6.70 g， 白色固体)，产率： 91.9 %。 MS m/z ESI): 302.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36-7.28 (m, 5H)， 7.14 (s, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57-4.54 (m， 1H), 4.33 (q， 2H), 1.36 (t, 3H).
第二步
(lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-甲酸乙酯 将 5-苄基 -4,6-二羰基 -3a，6a-二氢 -1H-吡咯并 [3，4-c]吡唑 -3-甲酸乙酯 7b(2.10 g， 7 mmol)置于反应瓶中， 加热至 190°C， 于 190°C下反应 1小时。 冷至室温， 加入 200 mL乙酸乙酯， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 (lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-甲酸乙酯7 1 1 g， 白色固 体)， 产率： 57.9 %。
M5 m/z (E5I): 274.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33-7.28 (m， 5Η)， 4.52 (s, 2Η), 4.19 (q， 2H), 2.88-2.87 (m， 2H), 2.29-2.27 (m， 1H), 1.28 (t， 3H).
第三步
[(lR，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将四氢铝锂 C3 g， 81 mmol)溶解于 200 mL 四氢呋喃中， 慢慢加入 50 mL
(lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-甲酸乙酯 7c(5.40 g，20 mmol) 的四氢呋喃溶液， 加毕， 回流反应 5小时， 降温至 50°C， 搅拌反应 16小时。 冷至 室温， 冰水浴下缓慢滴入 6 mL饱和氯化铵溶液， 过滤， 收集滤液， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [(1R，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 7d(3.70 g， 棕色油状物)， 产率： 91.1 %。
M5 m/z (E5I): 204.1 [M+1]
第四步
[(lR，5 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 将 [(lR，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲醇7(1(3.70 g， 18.30 mmol) 溶解于 150 mL 甲醇中， 依次加入钯 /碳 (200 mg， 10 %)和甲酸铵 (6.90 g， 109.80 mmol), 回流反应 1 小时。 冷至室温， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 [(1R，5 -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲醇76(2.3 §， 无色油状物)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。
MS m/z ESl): 114.1 [M+1]
第五步
[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲醇 将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 7e(500 mg， 4.42 mmol)溶解 于 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加入 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (630 mg， 4.42 mmol)和 碳酸钾 (916 mg， 6.63 mmol), 升至 150°C搅拌反应 6小时。加入 50 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到 粗品标题产物 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7f
(1 g, 褐色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 220.1 [M+1]
第六步
[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯 将粗品[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲醇 7f(l g， 4.40 mmol)溶解于 10 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (893 mg， 8.83 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (759 mg， 6.62 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液 30 mL, 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 [(lR,55)-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(700 mg， 褐色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 298.1 [M+l]
第七步
(lR，5 -6-[[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将粗品[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲 酯 7g(100 mg， 0.34 mmol)和 2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 3b(102 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸铯 (221 mg， 0.68 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 8小时。 加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有 机相， 依次用饱和氯化铵溶液 (10 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧基]甲 基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷7(70 1¾， 白色固体)， 产率： 42.0 %。
MS m/z (ESI): 492 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s， 2H), 7.35 (s， 1H), 7.12-1.07 (m， 1H), 6.87 (d， 1H), 4.02 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.47(s, 2H), 3.28-3.25 (m， 4 H)， 2.79 (s， 3H), 2.56-2.55 (m， 4H)， 2.46 (q， 2H), 1.78-1.77 (m， 2H), 1.20 (q， 3H), 0.89-0.86 (m， 1H). 实施例 8
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
第一步
[(lR，5 -6-[(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己院
将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯
7g(150 mg, 0.51 mmol)和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (105 mg， 0.51 mmol)溶解于 5 mL N,N- 二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (329 mg， 1.02 mmol), 升温至 90°C搅拌反应 4小 时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 8a(58 mg， 无色油状)， 产率： 42.0 %。。
MS m/z (ESI): 412.0 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 8a(85 mg， 0.15 mol)，（4-甲磺酰基苯基)硼酸 (35 mg， 0.18 mmol)和 1 ,1 '- 二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (11 mg， 0.02 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环中， 再 加入碳酸铯 (143 mg， 0.42 mmol), 升温 120°C搅拌反应 6小时。加入 20 mL水， 乙 酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6- 二氟—4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己 烷 8(20 mg， 白色固体)， 产率： 28.0 %。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.14-4.16 (m， 2H), 3.88-3.91 (m， 2H), 3.55-3.58 (m， 2H), 3.10 (s， 3H), 2.46-2.48 (m， 2H), 1.73(d, 2H), 1.25-1.29 (m， 1H), 1.16-1.20 (m， 3H). 实施例 9
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯
Figure imgf000059_0001
第一步
3-羟基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将 8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -3-醇 9a(5 g， 39.40 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 冰浴下， 依次加入三乙胺 (7.90 g， 78.70 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (10.30 g， 47.28 mmol), 升至室温搅拌反应 2小时。 过滤， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙 酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3-羟基 -8-氮杂双环并 [3.2.1] 辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9b(8.10 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 172.1 [M-55]
第二步
3-甲磺酰氧基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 冰浴下，将粗品 3-羟基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9b(50.60 g，0.22 mol)溶解于 200 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (48.50 g， 0.48 mol), 滴加入甲磺 酰氯 (20 mL， 0.24 mol), 升至室温搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 有机相依次 用 1 M盐酸 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液 （20 mLx3)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3-甲磺酰氧基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸 叔丁酯 9c(62.70 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 250.1 [M-55]
第三步
3-(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基 )-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯
将 3-甲磺酰氧基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9cC600 mg， 1.96 mmol) 和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (450 mg， 2.16 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再 加入碳酸铯 (1.92 g， 5.89 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 1小时， 再 50°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 3-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 8-氮杂双环并 [3.2.1]辛浣 -8- 羧酸叔丁酯 9 470 mg， 白色固体)， 产率： 57.3 %。
第四步
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将 3-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9d(720 mg， 1.70 mol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (413 mg， 2.05 mmol)和 1，Γ-二 (二苯膦基)二 茂铁二氯化钯 (124 mg， 0.17 mmol)溶解于 7 mL 1，4-二氧六环和水的混合溶剂 (V/V = 5:2)中， 加入碳酸铯 (1.60 g， 5.10 mmol), 升至 120°C搅拌反应 4小时。 过滤， 滤 液加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (5 mIX3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层 析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰 基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9(260 mg， 白色固体)， 产 率： 29.0 %
MS m/z (ESI):438.2 [M-55]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 4H)， 7.67 (d, 2H), 4.61-4.58 (m， 1H), 4.13 (s, 2H), 2.08 (s， 2H), 1.86 (s， 2H), 1.68-1.64 (m， 4H)， 1.39 (s， 9H)， 1.24 (s， 3H). 实施例 10
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰 -8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛
Figure imgf000060_0001
第一步
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 将 3-[2，6-二氟 -4 4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔 丁酯 9(130 mg， 0.26 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，滴加入 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶 液， 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺 酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 10a(98 mg， 白色固体)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。 第二步
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛 院
将粗品 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 10a(103 mg, 0.25 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加 2-氯 -5-乙基- 嘧啶 (35 mg， 0.25 mmol)和碳酸钾（162 mg， 0.49 mmol), 升至 150°C搅拌反应 4小 时。加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)，合并有机相，依次用水 (20 mIX3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层 层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺 酰基苯基)苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 10(60 mg， 白色固 体)， 产率： 48.0%。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s， 2H), 7.99 (s， 4H)， 7.67 (d， 2H), 4.62 (s， 2H), 4.52 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.34 (q， 2H), 2.13 (t, 2H), 1.99-1.94 (m， 6H)， 1.12 (t, 3H). 实施例 11
3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并
Figure imgf000061_0001
第一步
3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔 丁酯
将 3-甲磺酰氧基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9cC600 mg, 1.96 mmol) 和 2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 3b(660 mg, 2.16 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (1.92 g， 5.89 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 5 小时。 过滤， 滤液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 依次 用水 (10 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 lla(750 mg, 白色固体)， 产率： 75.0 %。
MS m/z (ESI): 414.2[M+1-100]
第二步
3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 将 3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8- 羧酸叔丁酯 lla( 00 mg， 1.36 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，滴加 3 mL 2 M氯化氢甲 醇溶液， 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-8-氮 杂双环并 [3.2.1]辛烷 llb(120 mg， 白色固体)， 产率： 21.0 %。
MS m/z (ESI): 414.2 [M+l]
第三步
3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并
[3.2.1]辛烷
将 3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 llb(120 mg， 0.29 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加 2-氯 -5-乙基- 嘧啶 (41 mg， 0.29 mmol)和碳酸铯 (188 mg， 0.57 mmol), 升至 150°C搅拌反应 5小 时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (5 mIX3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌 嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 ll(110 mg， 白 色固体)， 产率： 73 %。
MS m/z (ESI): 520.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (d， 1H)， 4.94-4.89 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.09-3.08 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 6H)， 2.10-2.09 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 3H). 实施例 12
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
12a
12
第一步
(lR，5 -6-[(5-溴吡嗪 -2-基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7f(660 mg， 3 mmol)溶解于 20 mL无水四氢呋喃中， 加入氢化钠 (；120 mg， 3 mmol), 室温搅拌 0.5小时。 冰浴下， 加入 2,5-二溴吡嗪 (713 mg， 3 mmol), 升至室温搅拌反应 12小 时。 反应液减压浓縮， 加入水 10 mL， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[(5-溴吡嗪 -2-基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 12a(170 mg, 白色固体)， 产率： 15.0 %。
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将 (lR，5 -6-[(5-溴吡嗪 -2-基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 12a(170 mg， 0.45 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (117 mg， 0.58 mmol), 二 (三 苯膦基)二氯化钯 (100 mg, 0.14 mmol)和 1.50 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 20 mL N,N- 二甲基甲酰胺中， 升至 85 °C搅拌反应 5小时。加入水 lOO mL, 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 12(100 mg， 白色固体)， 产率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 452.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.55 (d， 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.07-8.00 (m， 2H), 4.33 (d， 2H), 3.98 (d， 2H), 3.60 (d, 2H), 3.09 (s， 3H), 2.47 (q， 2H), 1.79 (s, 2H), 1.25 (s, 1H)， 1.18 (t, 3H). 实施例 13
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
Figure imgf000064_0001
第一步
(lR，5 -6-[(6-氯 -3-吡啶)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7f(436 mg，
2 mmol)溶解于 15 mL甲苯中， 加入 6-氯吡啶 -3-醇 (200 mg， 1.55 mmol), 再加入三 苯基膦 (609 mg, 2.33 mmol)和 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基偶氮二甲酰胺 (401 mg, 2.33 mmol), 加热至 60°C搅拌 3小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[(6-氯 -3-吡啶)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基 3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 13a(300 mg， 白色固体)， 产率： 61.0 %。
MS m/z (ESI):331.1 [M+1]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
将(1 5 -6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 13a(150 mg， 0.45 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (117 mg， 0.58 mmol), 二 (三苯 膦基)二氯化钯 (100 mg， 0.14 mmol)禾卩 1.50 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 20 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中，升至 85 °C搅拌反应 5小时。加入 100 mL水，用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 13(110 mg， 白色固体)， 产率： 55.0 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (d, 1H)， 8.20 (s, 2H), 8.16-8.12 (m， 2H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.48 (q， 2H), 1.81-1.78 (m， 2H), 1.27-1.25 (m， 1H), 1.19 (t， 3H). 实施例 14
(3aR，6a -5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环
Figure imgf000065_0001
第一步
OR，6a -5-苯甲羧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (3aR，6a -5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 la(5 g， 22 mmol)溶解于 lOO mL 四氢呋喃中， 依次加入苯甲酸 (2.96 g， 24.20 mmol), 三苯基 膦 (8.65 g， 33 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯 (4.2 mL， 26.40 mmol), 升温至 50°C， 搅 拌反应 3小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物，得到标题产物 OR, 6a -5-苯甲羧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔 丁酯 14a(5.70 g， 无色粘稠液体)， 产率： 78.5 %。
第二步
(3aR，6a -5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 OR，6 )-5-苯甲羧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 14a(5.70 g, 17.20 mmol)溶解于 150 mL甲醇和水 (V/V = 2: 1)混合溶剂中，加入氢化 钠 C3.40 g， 86 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 50 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 ρΗ约为 3， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物，得到标题产物 C3flR，6 )-5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 14b(3.60 g, 白色固体)， 产率： 92.1 %。
第三步
C3flR，6 )-5-甲磺酰氧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 OR，5 6 )-5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁 酯 14b(200 mg， 0.88 mmol)溶解于 10 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (178 mg， 1.76 mmol), 滴加甲磺酰氯 (120 mg， 1 mmol), 升至室温反应 12小时。 反应液用 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗 品标题产物 OR，6 )-5-甲磺酰氧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁 酯 14c(270 mg， 无色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(3flR，6 )-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环 戊并 Μ吡咯 -2-羧酸叔丁酯
将 2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 lk(254 mg， 0.73 mmol)和粗品 (3oR，
6α -5-甲磺酰氧基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 14c(270 mg， 0.88 mmol)溶解于 10 mL 乙腈中， 加入碳酸铯 (475 mg， 1.46 mmol), 升至 80°C搅 拌反应 4小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 (3flR，6 )-5-[2-溴 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧 基] -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 14(280 mg， 白色固体 产 率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 560.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 7.49 (d， 1H), 7.22-7.24 (m， 1H), 7.04 (d， 1H), 4.96 (br.s, 1H), 3.50 (t， 2H), 3.44 (s， 2H), 3.10-3.25 (m， 2H), 3.08-3.11 (m， 4H)， 2.86 (s， 3H), 2.73 (br.s, 2H), 2.43 (br.s, 4H)， 2.20(br.s, 2H), 1.69(br.s， 2H), 1.37 (s， 9H). 实施例 15
(3flR，6 )-5-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环
Figure imgf000066_0001
1a 15a 3b 15
第一步
(3flR，6 )-5-溴 -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 OR, 6 )-5-羟基 -3，3α，4，5，6，6β-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 lap.30 g， lO mmol)溶解于 40 mL二氯乙烷中， 加入四溴化碳 (6.60 g， 20 mmol), 冰浴降至 0 。C， 滴加 25 mL三苯基膦 (5.20 g， 20 mmol)的二氯甲烷溶液， 升至室温搅拌反应 12小时。 用水洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6i^)-5-溴 -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 15a(1.30 g， 淡黄色液体 产 率： 44.5 %。
MS m/z (ESI): 236.0 [M-55]
第二步
(3flR，6 )-5-[2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环 戊并 M吡咯 -2-羧酸叔丁酯
将 (3flR，6 )-5-溴 -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 15a(l g， 3.40 mmol)和 2-氯 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯酚 3b(1.05 g， 3.40 mmol)溶解 于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (2.20 g， 6.80 mmol), 升温至 150 °〇搅拌反应 6小时。 加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 饱 和氯化胺溶液洗涤 (30 mLx5)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6i^)-5-[2-氯 -4-[(4- 甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [C]吡咯 -2-羧酸叔 丁酯 15(1.20 g， 白色固体)， 产率： 68.0 %
MS m/z (ESI): 514.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 (d， 1H), 7.08 (d， 1H), 6.82 (d， 1H), 4.87-4.84 (m， 1H), 3.62-3.57 (m， 2H), 3.46 (s， 2H) 3.39-3.37 (m， 2H), 3.25-3.28 (m， 4H)， 2.79 (s， 3H), 2.78-2.75 (m， 2H) ,2.57-2.55 (m， 4H)， 2.25-2.22 ( m， 2H), 1.92-1.89 (m， 2H), 1.46 (s, 9H). 实施例 16
(1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸叔丁酯
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
16
第一步
(lR，5 -6- (羟基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 将 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲醇76(1.44 g， 12.70 mmol)溶解于 36 mL甲醇中， 依次加入三乙胺 (2.50 g， 25.40 mmol), 氢氧化钯 (260 mg， cat.)和 二碳酸二叔丁酯 C3.30 g， 15.20 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6- (羟基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16a(2.70 g, 黄色液体)，
MS m/z (ESI): 158.1 [M-55]
第二步
(lR，5 -6- (甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 (lR，5 -6- ¾基甲基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16a(2.70 g， 12.70 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (2.57 g， 25.40 mmol), 滴加入 5 mL甲磺酰氯 (1.74 g， 15.20 mmol)的二氯甲烷溶液， 升至室温反 应 12小时。 加入饱和氯化铵溶液 20 mL, 萃取分液， 水相用二氯甲烷 (20 mLx l) 萃取， 合并有机相， 依次用饱和氯化铵溶液 (20 mLx2)， 饱和氯化钠溶液 (10 mLx2) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6- (甲磺 酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b(3 g， 黄色油状)， 产物不 经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 236.1 [M-55]
第三步
(lR，5 -6-[(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基)甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 将粗品 (lR，5 -6- (甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b (2 g， 6.90 mmol)和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (1.44 g， 6.90 mmol)溶解于 40 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (4.50 g， 13.80 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 5小 时。 加入 100 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLx4)， 合并有机相， 饱和氯化铵溶液洗 涤 (40 mLx5) , 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基）甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16c(2.20 g, 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 350 [M-55]
第四步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸叔丁酯
将粗品(lR，5 -6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基）甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧 酸叔丁酯 16c(2 g， 5 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (1.20 g， 6 mmol)禾 B 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 (365 mg， 0.50 mmol)溶解于 40 mL 1，4-二氧六环中， 再加 入碳酸铯 (3.20 g， 10 mmol), 升温至回流搅拌反应 3小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6- 二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16(2 g， 白色固体)， 产率： 84.3 %。
MS m/z (ESI): 424.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 7.98 (d， 4H)， 7.65 (d， 1H), 4.06 (d， 2H), 3.39 (d， 2H), 3.25-3.20 (m， 5H)， 1.56 (s， 2H), 1.36 (s， 9H)， 0.90-0.89 (m， 1H) 实施例 17
(1 5 -6-[[4-(4-氰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-羧酸
Figure imgf000069_0001
将(1 5 -6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基）甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔 丁酯 16c(300 mg， 0.74 mmol), (4-氰基苯基)硼酸 (131 mg， 0.89 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C54 mg， 0.07 mmol)溶解于 3 mL 1，4-二氧六环和 2 mL水的 混合溶剂中， 再加入三水合磷酸钾 (591 mg， 2.22 mmol), 升温至 120 °C搅拌反应 7 小时。 过滤， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠 溶液洗涤 (15 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法 以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(4-氰基苯基) -2,6-二 氟-苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 17(70 mg， 白色固体)， 产 率： 22 %。
MS m/z (ESI): 371.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.21 (d， 4H)， 7.65 (d， 2H), 4.06 (d， 2H), 3.40 (d， 2H), 3.25 (s, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.35 (s, 9H)， 0.93-0.89 (m， 1H). 实施例 18
3-[2，6-二 酸叔丁酯
Figure imgf000070_0001
第一步
3-溴 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将粗品 3-羟基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9b(2.20 g， 9.70 mmol) 溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入四溴化碳 (4.80 g， 14.50 mmol), 冰浴下， 滴加入 20 mL三苯基膦 (3.81 g， 14.50 mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 3-溴 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 18a(1.96 g， 黄色液体)， 产率： 70.0 %。
第二步
3-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将 3-溴 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 18a(500 mg， 1.73 mmol)和 4- 溴 -2,6-二氟 -苯酚 (361 mg， 1.73 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳 酸钾 (716 mg， 5.19 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 4小时。加入 50 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mLx3), 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物，得到标题产物 3-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 18b(330 mg， 黄色液体)， 产率： 46.3 %。
第三步
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将 3-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 18b(390 mg， 0.93 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (224 mg， 1.12 mmol)和 1，Γ-二 (二苯膦基) 二茂铁二氯化钯 (68 mg， 0.09 mmol)溶解于 6 mL 1，4-二氧六环和水 (V/V = 5 : 1)混合 溶剂中，再加入三水合磷酸钾 (743 mg， 2.29 mmol),升温至 120°C搅拌反应 4小时。 过滤， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧 基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 18(170 mg， 白色固体)， 产率： 37.0 %。 MS m/z (ESI): 438.2 [M-55]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.01-7.97 (m， 4H)， 7.66 (d, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.32 (s， 3H), 2.19 (d， 2H), 2.10-2.06 (m， 2H), 1.99-1.93 (s， 4H)， 1.40 (s， 9H). 实施例 19
(1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-
Figure imgf000071_0001
第一步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 冰浴下， 将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16(1.10 g， 2.30 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 滴加 入 20 mL 4 M盐酸甲醇溶液， 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 得 到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷19a(800 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 第二步
(1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸-l-甲基环丙基酯
将粗品 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷19&(150 1¾， 0.36 mmol), 三乙胺 (73 mg， 0.72 mmol)加入至 8 mL二氯 甲烷中， 冰浴下， 加入 l mL (l-甲基环丙基 )(4-硝基苯基)碳酸酯 19b(102 mg， 0.43 mmol, 采用公知的方法 "专利 WO2010009195 "制备而得)的二氯甲烷溶液， 升至 室温搅拌反应 12小时。 过滤， 加入 100 mL二氯甲烷， 依次用 1 M氢氧化钠溶液 (10 mL), 1 M盐酸 (10 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 -3-羧酸 -1-甲基环丙基酯 19(100 mg， 白色固体)， 产率： 58.8 %。
MS m/z (ESI): 424.2 [M-53]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 7.98 (d， 4H)， 7.65 (d， 2H), 4.05 (d， 2H), 3.41 (d， 2H), 3.35-3.28 (m， 5H)， 1.56 (s, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.91-0.90 (m， 1H)， 0.74-0.72 (m， 2H), 0.57-0.56(m, 2H). 实施例 20
9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔
Figure imgf000072_0001
20d
20
第一步
9-羟基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 将 3-苄基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 20a(2 g， 8.57 mmol,采用公知的 方法"专利 WO2010009195 "制备而得)溶解于 50 mL甲醇中，依次加入三乙胺 (1.73 g， 17.14 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (2.25 g， 10.29 mmol), 再加入氢氧化钯 (1.81 g， 2.57 mmol), 置换氢气 3次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品 标题产物 9-羟基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20b(2.31 g， 黄色液 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 242.2 [M+l]
第二步
9-甲磺酰氧基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 9-羟基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20b(2.09 g， 8.57 mmol)溶解于 50 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (1.73 g， 17.14 mmol), 滴加甲磺酰氯 (1.47 g， 12.86 mmol), 升至室温反应 12小时。 加入水 50 mL， 萃取 分液， 水相用二氯甲烷 (50 mLx2)萃取， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (30 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到粗品标题产物 9-甲磺酰氧基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20c(2.16 g, 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 将粗品 9-甲磺酰氧基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20c(l g， 3.11 mmol)和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (0.71 g， 3.41 mmol)溶解于 40 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 再加入碳酸铯 (2.03 g， 6.22 mmol), 升温至 90°C搅拌反应 2小时， 再升温至 150°C搅拌反应 5小时。 加入 60 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-7- 氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20d(0.32 g， 黄色固体 产率： 23 %。 MS m/z (ESI): 379.1 [M-55]
第四步
9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔 丁酯
将 9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20d(0.32 g, 0.74 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (178 mg， 0.89 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C54 mg， 0.07 mmol)溶解于 20 mL 1，4-二氧六环中， 再加入 碳酸铯 (0.72 g， 2.22 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 3小时。 加入 20 mL水， 乙酸 乙酯萃取 (30 mLx3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3- 羧酸叔丁酯 20(0.18 g， 白色固体)， 产率： 48.7 %。
MS m/z (ESI): 454.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01-8.04 (m， 2H), 7.70-7.72 (m， 2H), 7.19-7.21 (m， 2H) 4.27-4.63 (m， 7H), 3.85-3.94 (m， 2H), 3.16-3.19 (m， 1H), 3.11 (s, 3H), 3.03-3.07 (m， 1H)， 1.49 (s， 9H). 实施例 21
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-
Figure imgf000074_0001
第一步
(1-甲基环丁基 )(4-硝基苯基)碳酸酯
将氯碳酸 -(4-硝基苯基)酯 (1.68 g， 8.36 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 依次 加入粗品 1-甲基环丁基醇 21aC600 mg， 6.97 mmol , 采用公知的方法 "专利 WO2010009195 "制备而得)， 4-二甲氨基吡啶 (60 mg， cat.)和 5 mL三甲基吡啶， 搅拌反应 12小时。滴加 1 M盐酸淬灭反应， 分液， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 (1-甲基环丁基) (4-硝基苯基)碳酸酯 21b(0.40 g， 无色液体)， 产率： 24 %。
第二步
(1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸-l-甲基环丁基酯
冰浴下， 将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 19a(166 mg， 0.40 mmol),三乙胺 (81 mg， 0.80 mmol)溶解于 10 mL二 氯甲烷中， 加入 2 mL ( 甲基环丁基 X4-硝基苯基)碳酸酯 21bC100 mg， 0.40 mmol) 的二氯甲烷溶液， 升至室温搅拌反应 15小时。 加入 40 mL二氯甲烷， 依次用 1 M 氢氧化钠溶液 (10 mLx2)， 1 M盐酸 (10 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮 杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸 -1-甲基环丁基酯 21(82 mg， 白色固体)， 产率： 58.8 %。 MS m/z (ESI): 492.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01-8.04 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H): 4.08-4.10 (m， 2H), 3.60-3.62 (m， 2H), 3.37-3.41 (m， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.28-2.31 (m， 2H), 2.08-2.13 (m， 2H), 1.76-1.78 (m， 1H), 1.64-1.66 (m， 1H), 1.57 (s, 3H), 1.25-1.27 (m， 2H), 1.13-1.15 (m， 1H). 实施例 22
(1 5^-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-吡啶)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己
Figure imgf000075_0001
将(1 5 -6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 13a(100 mg， 0.30 mmol), 3-吡啶硼酸 (48.30 mg， 0.39 mmol), 二 (三苯膦基)二 氯化钯 (100 mg， 0.14 mmol)和 1.5 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 20 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 升至 85 °C搅拌反应 12小时。加入水 100 mL， 用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-吡啶 3-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 22(50 mg， 白色固体)， 产率： 44.6 %。
MS m/z (ESI): 374.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.13 (d, 1H)， 8.60 (dd， 1H)， 8.41 (d， 1H)， 8.32-8.23 (m， 1H), 8.17 (s， 2H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd， 1H), 7.29 (dd， 1H), 4.00 (dd， 4H)， 3.58 (dd， 2H), 2.46 (q， 2H), 1.98 (s, 1H), 1.77 (dd， 2H), 1.18 (t, 3H). 实施例 23
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(3-氟 -4-吡啶) B比嗪 -2-基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
Figure imgf000076_0001
12a 23
将(1 5 -6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 12a(100 mg， 0.27 mmol), (3-氟 -4-卩比啶)硼酸 (75 mg， 0.53 mmol), 二 (三苯膦 基)二氯化钯 C50 mg， 0.07 mmol)和 1 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 10 mL N，N-二甲基 甲酰胺中，升至 85 °C搅拌反应 3小时。加入 30 mL水，用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(3-氟 -4-吡啶) B比嗪 -2-基]氧甲基 ]-3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 23(70 mg， 白色固体)， 产率： 67.3 %。
MS m/z (ESI): 393.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.73-8.72 (m， 1H), 8.58-8.51 (m， 2H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (dd， 1H), 4.35 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.61-3.56 (m， 2H), 2.48 (q， 2H), 1.80-1.76 (m， 2H), 1.31-1.26 (m， 1H)， 1.19 (t， 3H). 实施例 24
(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(5-嘧啶 -5-基 -吡啶 -2-基)氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0] 己院
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
将 (lR，5 -6-[(5-溴吡嗪 -2-基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己浣 12a(170 mg， 0.45 mmol), 嘧啶 -5-基-硼酸 (73 mg， 0.59 mmol), 二 (三苯膦基) 二氯化钯 (35 mg， 0.05 mmol)和 1.5 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 6 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 升至 85 °C搅拌反应 5小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 (1R，5S H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(5-嘧啶 -5-基 -吡啶 -2-基)氧甲基 ]-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 24(110 mg， 淡黄色固体)， 产率： 65.0 %。
MS m/z (ESI): 376.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.27 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.36 (d， 1H)， 8.17 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.57 (d， 2H), 2.46 (q， 2H), 1.78-1.77 (m， 2H), 1.30-1.26 (m, 1H)， 1.18 (t, 3H). 实施例 25
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环
Figure imgf000077_0002
第一步
2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯酚
将 4-溴 -2-氟 -苯酚 25a(478 mg， 2.50 mmol)溶于 15 mL甲醇和水的混合溶剂中 (V/V = 4: l)， 加入 (4-甲磺酰苯基)硼酸 (1 g， 5 mmol)和碳酸钠 (269 mg， 2.50 mmol), 加入四三苯基膦钯 (200 mg， 0.14 mmol),微波 120°C反应 10分钟。依次加入 50 mL 水和 30 mL乙酸乙酯， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3。 过滤， 滤液用乙酸乙酯萃 取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-氟 -4-C4-甲磺酰苯基)苯酚 25 82 mg， 白色固体)， 产率： 56.1 %。
MS m/z (ESI): 284.1 [M+18]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(110 mg, l mmol)和 2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯酚 25b(133 mg， 0.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (138 mg， 1 mmol), 升温至 100 °C搅拌反 应 5小时。 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用甲叔醚和甲醇 (V/V = 50: 1)混合溶剂洗涤纯化所得 残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯 氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 25(135 mg， 白色固体)， 产率： 57.5 %。
MS m/z (ESI): 468.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.35-7.39 (m， 2H), 7.07 (t， 1H), 4.07 (d， 2H), 3.98 (d， 2H), 3.59 (d, 2H), 3.10 (s， 3H), 2.47 (q， 2H), 1.79 (s， 2H), 1.25-1.28 (m， 1H), 1.19 (t， 3H). 实施例 26， 27
trans-^aR, 6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基:
3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]卩比咯
cis-(3aR, 6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000078_0001
trans-(3aR, 6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧
基] -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
cis-(3aR, 6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯
将 (3flR，6 )-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
3a(340 mg， 1.15 mmol)禾卩 2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯酚 25b(300 mg， 1.13 mmol)溶于 30 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸钾 (172 mg， 1.24 mmol), 升温至 60 °C搅 拌反应 1小时，再升温至 120°C搅拌反应 1小时。加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到一对非对 映异构体， 分别是 tr顯 -( aR, 6^)-2-( 乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(；4-甲磺酰苯基) 苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 26(54 mg， 白色固体)， 产率： 29.5 %。 cis-(3aR, 6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[2-氟 -4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 27(160 mg， 白色固体 产率： 10.0 %。
MS m/z (ESI): 482.2 [M+l]
26 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.41-7.27 (m， 2H), 7.03 (t, 1H), 5.10-4.93 (m， 1H), 3.75 (dd， 2H), 3.53 (dd， 2H), 3.09 (s, 5H)， 2.48 (q， 2H), 2.32 (dd， 2H), 2.04-1.85 (m， 2H), 1.19 (t， 3H).
27 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 2H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.34-7.27 (m， 2H), 7.06-6.94 (m， 1H), 4.94 (s, 1H), 3.84 (dd， 2H), 3.67 (dd， 2H), 3.08 (s:
3H), 2.89 (d， 2H), 2.53-2.33 (m， 4H)， 2.03-1.90 (m， 2H), 1.20 (t， 3H). 实施例 28
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(3-氟 -4-吡啶)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双
Figure imgf000079_0001
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷8&(100 1¾， 0.24 mol), (3-氟 -4-卩比啶)硼酸 (34 mg, 0.24 mmol)和 1，Γ- 二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (3.50 mg， 0.01 mmol)溶解于 10 mL 1，4-二氧六环中， 再加入三水合磷酸钾 (191.50 mg， 0.72 mmol), 升温至回流搅拌反应 5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(3-氟 -4-吡啶)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 28(60 mg， 白色固体)， 产率： 57.6 %。
MS m/z (ESI): 427.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.36-7.34 (m， 1H)， 7.22 (d， 2H), 4.16 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.47 (q， 2H), 1.74 (s, 2H), 1.20-1.17 (m, 4H). 实施例 29
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂
Figure imgf000080_0001
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 19a(150 mg， 0.36 mmol), 2-氯 -5-丙基 -嘧啶 (56 mg， 0.36 mmol)和碳酸钾（149 mg, 1.10 mmol)溶于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升温至 150°C搅拌反应 8小时。 冷却， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化铵溶 液洗涤 (10 mLx5)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以 展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基 苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 29(100 mg, 白色 固体)， 产率： 55.5 %。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 2H), 8.02 (q， 2H), 7.71 (q， 2H), 7.17 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.39 (t， 2H), 1.72 (s, 2H), 1.59-1.53 (m， 2H), 1.24-1.21 (m， 1H)， 0.93 (t， 3H). 实施例 30
(lR，5S)-6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-[3-氟 -5-(
Figure imgf000081_0001
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 19a(20 mg， 0.05 mmol),三乙胺 (12 mg， 0.12 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 滴加入 2,3-二氟 -5- (三氟甲基)吡啶 (9 mg， 0.05 mmol), 升至室温搅拌反应 2小时， 再加入碳酸钾 (13 mg， 0.10 mmol), 室温搅拌 12小时。 过滤， 滤液减压浓 縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-[3-氟 -5- (三氟甲基) -2-吡 啶] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 30 (20 mg， 白色固体)， 产率： 76.0 %。
MS m/z (ESI): 543.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 8.03-8.01 (m， 2H), 7.71 (q， 2H), 7.33-7.30 (m， 1H), 7.19 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.07-4.04 (m， 2H), 3.71 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.76 (d, 2H), 1.25-1.22 (m, 1H). 实施例 31
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-3，5-二 氟-苯基]苄腈
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
8a 31
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 8a(100 mg， 0.24 mol)，（4-氰基苯基)硼酸 (43 mg， 0.29 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C17 mg， 0.02 mmol)溶解于 10 mL l，4-二氧六环中， 再加入 碳酸铯 (238 mg， 0.70 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 冷却， 加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0] 己烷 -6-基]甲氧基 ]-3，5-二氟-苯基]苄腈 31(59 mg， 白色固体)， 产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 7.73-7.75 (m， 2H), 7.67-7.63 (m， 2H), 7.14-7.16 (m， 2H), 4.13-4.15 (m， 2H), 3.88-3.91 (m， 2H), 3.55-3.57 (m， 2H), 2.44-2.49 (m， 2H), 1.72 (d， 2H), 1.17-1.20 (m， 4H). 实施例 32
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟
- ]-2-氟 -苄腈
Figure imgf000082_0002
第一步
(4-氰基 -3-氟-苯基)硼酸
将 2-(2-二甲氨基乙氧基) -N，N-二甲基 -乙胺 (0.5 mL, 2.53 mmol)溶于 20 mL四 氢呋喃中， 冰浴下， 加入 2.53 mL 2 M异丙基氯化镁， 搅拌 20分钟。 再加入 2-氟 -4-碘 -苄腈 32a(500 mg， 2.02 mol), 升温至 15 °C反应 2小时。将反应液冷却至 0°C， 再加入三异丙氧基硼烷 (0.9 mL, 4.05 mmol),升至室温反应 2小时。加入 5 mL 1 M 盐酸， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到标题粗产物 (4-氰基 -3-氟-苯基)硼酸 32b(310 mg， 黄色油状)， 产物不 经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟
-苯基 ]-2-氟 -苄腈
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并
[3丄 0]己烷 8a(100 1¾，0.24 1^1)，粗品(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸3213(48 mg, 0.30 mmol) 和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (18 mg, 0.02 mmol)溶解于 10 mL 1，4-二氧六 环中， 再加入碳酸铯 (238 mg， 0.70 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 冷却， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[GR，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-3，5-二氟-苯基] -2-氟 -苄腈 32(10 mg, 白色固体)， 产率： 9.1 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 2H), 7.69-7.72 (m， 1H)， 7.38-7.43 (m， 2H), 7.14-7.16 (m， 2H), 4.13-4.16 (m， 2H), 3.96 (d， 2H), 3.63 (d， 2H), 2.48-2.52 (m， 2H), 1.76 (d， 2H), 1.26 (d， 1H), 1.18-1.21 (m， 3H). 实施例 33
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己院
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
第一步
4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴苯酚 33a(100 mg， 0.58 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (127 mg， 0.64 mmol) 和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (42 mg， 0.05 mmol)溶解于 10 m Ll，4-二氧六 环中， 再加入三水合磷酸钾 (462 mg， 1.73 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相。 水相用 5%氢氧化钠溶液 洗涤 (10 mL), 滴加 3 M盐酸至反应液 pH值为 6〜7， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题粗产物 4-(4-甲磺酰 基苯基)苯酚 33b(135 mg， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应 。
MS m/z (ESI): 266.1 [M+18]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己院
将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯
7g(100 mg， 0.40 mmol)和粗品 4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 33b(120 mg， 0.40 mmol)溶 解于 10 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸铯 (262 mg， 0.80 mmol), 升温至 120 °〇搅拌反应 10小时。 加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层 层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷33(70 mg， 白色 固体)， 产率： 38.7 %。
MS m/z (ESI): 450.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 2H), 7.97-7.99 (m， 2H), 7.73-7.74 (m， 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.46-2.52 (m， 2H), 1.79 (s， 2H), 1.24-1.26 (m， 1H), 1.18-1.23 (m， 3H). 实施例 34
5-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 —3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000085_0001
第一步
(1R，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 甲腈
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 19a(250 mg， 0.70 mmol)和溴化氰 (114 mg， 1 mmol)溶解于 10 mL氯仿中， 再 加入碳酸钾 (398 mg， 2.50 mmol), 升温至回流搅拌反应 48小时。 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到标题粗产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮 杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲腈 34a(230 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一 步反应 。
MS m/z (ESI): 422.1 [M+18]
第二步
5-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 —3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己浣 -3-甲腈 34a(200 mg， 0.50 mol)和 Ν'-羟基 -2-甲基 -丙脒 (36 mg， 0.54 mmol)溶解 于 10 mL 四氢呋喃中， 加入 0.54 mL 1 M氯化锌的四氢呋喃溶液， 沉降 15分钟。 将上述混合物溶于 15 mL 4 M氯化氢的乙醇和水的混合溶剂中 (V/V = l : l)，升温至 回流搅拌反应 1小时。 加入过量的碳酸钠中和反应， 过滤， 加入乙酸乙酯 20 mL， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(lR，5 -6-[[2，6- 二氟—4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1 ,2,4-噁二唑 34(102 mg， 白色固体)， 产率： 42.0 %。
MS m/z (ESI): 490.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02-8.04 (m， 2H), 7.70-7.72 (m， 2H), 7.18-7.20 (m， 2H) 4.13-4.15 (m， 2H), 3.83-3.85 (m， 2H), 3.66-3.69 (m， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.94 (m， 1H), 1.79 (s, 2H), 1.29-1.31 (m， 6H)， 1.21 (s, 1H). 实施例 35
4-[5-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-吡啶]
Figure imgf000086_0001
将(1 5 -6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 13a(130 mg， 0.39 mmol), (4-氰基苯基)硼酸 (75 mg， 0.51 mmol), 二 (三苯膦基) 二氯化钯 (100 mg， 0.14 mmol)和 1.5 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 20 mL N，N-二甲基 甲酰胺中，升至 85 °C搅拌反应 20小时。加入 100 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[5-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-吡啶] 苄腈 35(109 mg， 白色固体)， 产率： 70.0 %。
MS m/z (ESI): 398.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (d， 1H)， 8.17 (s， 2H), 8.05 (d， 2H), 7.71 (dd， 3H), 7.28 (dd, 1H), 4.00 (dd, 4H), 3.58 (d, 2H), 2.46 (q, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.18 (t， 3H). 实施例 36
(lR，5 -6-[(2，6-二氟 -4-嘧啶 -5-基-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷8&(100 1¾， 0.24 mol),嘧啶 -5-基-硼酸 （36 mg， 0.29 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C18 mg， 0.02 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环和 1 mL水的 混合溶剂中， 升温至 120°C搅拌反应 8小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 (lR，5 -6-[(2，6-二氟 -4-嘧啶 -5-基-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3丄 0]己烷 36(65 mg， 白色固体)， 产率： 66.0 %。
MS m/z (ESI): 410.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.20 (s, 3H), 8.20 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 4.12 (d， 2H), 3.73 (d, 2H), 3.44 (d, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.11 (t, 3H), 0.90-0.89 (m, 1H). 实施例 37
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛
Figure imgf000087_0002
第一步
3-[4-(4-甲磺酰基苯基 )-2，6-二氟-苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 将 3-[2，6-二氟 -4 4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔 丁酯 18(100 mg， 0.20 mmol)溶解于 2 mL 2 M氯化氢甲醇溶液， 搅拌反应 5小时。 反应液减压浓縮， 得到标题粗产物 3-[4-(4-甲磺酰基苯基 )-2，6-二氟-苯氧基 ]-8-氮杂 双环并 [3.2.1]辛烷 37a(85 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛 院 将粗品 3-[4-(4-甲磺酰基苯基 )-2，6-二氟-苯氧基 ]-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 37a(85 mg， 0.20 mol), 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (42 mg， 0.30 mmol)和碳酸钾 (82 mg， 0.60 mol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至 100°C搅拌反应 12小时。加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 3-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 37(35 mg， 白色固体)， 产率： 34.0 %。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (s, 2H), 7.99 (t, 4H)， 7.67 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (t， 1H), 3.26 (s， 3H), 2.43 (q， 2H), 2.33 (d, 2H), 2.02-1.99 (m， 2H), 1.97-1.94 (m， 4H)， 1.30-1.23 (m, 3H). 实施例 38， 39
d^(3flR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢
-1Η-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯
rara-(3flR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢
Figure imgf000088_0001
第一步
2_氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚
将粗品 1-甲磺酰基哌嗪 1 4.30 g， 0.02 mol)溶解于 40 mL二氯乙烷中， 加入 3-氟 -4-羟基-苯甲醛 (3 g， 0.02 mol), 升至 80°C搅拌反应 2小时。 冷却至室温， 冰 浴下， 加入乙酰基硼氢化钠 (8.50 g， 0.04 mol), 升至 80°C搅拌反应 3小时， 再降 至 50°C反应 12小时。 降至室温， 冰浴下， 滴加 100 mL10%氢氧化钠溶液， 滴加 10%氯化氢溶液至反应液 pH为 7， 二氯甲烷萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1- 基)甲基]苯酚 38a(3.80 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 289.1 [M+l]
第二步
d^(3flR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢
-1Η-环戊并 [C]吡咯 -2-羧酸叔丁酯
rara-(3flR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢
-1Η-环戊并 [C]吡咯 -2-羧酸叔丁酯
将粗品 2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 38a(200 mg， 0.69 mmol)和
(3flR，6 )-5-溴 -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 15a(200 mg， 0.69 mmol)溶于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸钾 (192 mg， 1.39 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 乙酸乙酯萃取 (10 mLx3), 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用制备分离法纯化所得残余物， 得到两种是构型翻转的异构体，分别是 d^(3aR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1- 基)甲基]苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 38(60 mg， 白 色固体)， 产率： 21.0 %。 ra/w-(3flR，6 )-5-[2-氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯 氧基] -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 39(10 mg， 白色固体 产 率： 3.0 %。
MS m/z (ESI): 498.3 [M+l]
38 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07-7.04 (m， 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (t， 1H)， 4.84-4.78 (m， 1H), 3.57 (s， 2H), 3.46 (s， 2H), 3.38-3.36 (m， 2H), 3.26-3.23 (m， 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.55-2.53 (m， 4H)， 2.27 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
39 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.09-7.05 (m， 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (t， 1H)， 4.91-4.89 (m， 1H)， 3.52-3.47 (m， 4H)， 3.26-3.23 (m， 6H)， 2.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H),
2.56-2.53 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 实施例 40
4-[4-[[(3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基]氧 基] -3,5-二氟-苯基]苯腈
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
将粗品 (3oR， 6 )-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 4a(210 mg，0.50 mol)，（4-氰基苯基)硼酸 (110 mg，0.75 mmol) 和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (36 mg， 0.05 mmol)溶解于 20 mL 1，4-二氧六 环中， 升温至 120°C搅拌反应 3小时。 过滤， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[(3flR，6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基]氧基] -3,5-二氟-苯基]苯腈 40(80 mg， 白色固体)， 产率： 36.4 %。
MS m/z (ESI): 447.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.09-7.14 (m， 2H), 4.93-4.96 (m， 1H), 3.82-3.87 (m， 2H), 3.69-3.73 (m， 2H), 2.84-2.87 (m， 2H), 2.49 (q, 2H), 2.33-2.36 (m， 2H), 1.97-2.02 (m， 2H), 1.21 (t， 3H). 实施例 41
9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) 7-氧杂 -3-氮杂二环并
Figure imgf000090_0002
7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇
将 3-苄基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 20a(2 g， 8.57 mmol,采用公知的 方法"专利 WO2010009195"制备而得)溶解于 30 mL甲醇中， 加入氢氧化钯 (1.81 g， 2.57 mmol), 置换氢气 3次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品 标题产物 7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 41aC1.38 g， 棕色液体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 144.1 [M+l]
第二步
3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 将粗品 7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 41a(1.23 g， 8.57 mmol)溶解于 20 mL 乙二酸二甲酯中， 加入 2-氯 -5-乙基嘧啶 (1.23 g， 8.57 mmol)和碳酸钾 (1.78 g， 12.86 mmol), 150°C搅拌反应 7小时。 加入水 30 mL， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 41b(1.26 g, 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 250.2 [M+l]
第三步
[3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-基]甲基磺酸酯 冰浴下， 将粗品 3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-醇 411?(1.26 §，5.05 1^^1)溶解于50 11^二氯甲烷中，加入三乙胺(1.02 §， 10.10 mmol), 滴加甲磺酰氯 (0.87 g， 7.58 mmol), 升至室温， 反应 2小时。 加入水 10 mL， 用二 氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 [3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮 杂二环并 [3.3.1]壬 -9-基]甲基磺酸酯 41c(0.71 g， 黄色油状)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
MS m/z (ESI): 328.1 [M+l]
第四步
9-(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基 )-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 将粗品 [3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -9-基]甲基磺酸酯 41c(500 mg， 1.53 mmol), 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (350 mg， 1.68 mmol)和碳酸钾 (420 mg， 3.05 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升温至 150°C搅拌反应 7小时。 加 入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物，得到标题产物 9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 41d(200 mg， 淡黄色固体)， 产率： 29.9 %。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+l]
第五步
9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) 7-氧杂 -3-氮杂二环并
[3.3.1]壬烷
将 9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1] 壬烷 41d(50 mg， 0.11 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (28 mg， 0.14 mmol)禾 B 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (5 mg， 0.01 mmol)溶解于 5 mL l，4-二氧六环中，再加入 磷酸钾 (47 mg， 0.22 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 5小时。 加入 10 mL水， 乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 制备纯化所得残余物， 得到标题产物 9-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺 酰基苯基)苯氧基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) 7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 41(22 mg， 白色固体)， 产率： 39.3 %。
MS m/z (ESI): 454.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.13-8.22 (m， 2H), 8.02-8.04 (m， 2H), 7.70-7.73 (m， 2H) 7.18-7.23 (m， 2H), 5.07-5.11 (m， 1H), 4.77-4.80 (m， 1H), 4.63-4.66 (m， 1H), 4.31-4.34 (m， 1H)， 4.17-4.20 (m， 1H)， 3.87-3.90 (m， 1H)， 3.71-3.78 (m， 2H), 3.28-3.32 (m， 1H)， 3.11 (s， 3H), 2.44-2.50 (m， 2H), 2.20 (s， 1H), 0.96 (s， 1H), 1.17-1.20 (m， 3H). 实施例 42
3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁
Figure imgf000092_0001
第一步
3-氧 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将 3-羟基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 9b(5 g， 21.90 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入氯铬酸吡啶 ( .10 g， 32.90 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-氧 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42a(4.50 g， 淡绿色固体)， 产 率： 91.0%。
MS m/z (ESI): 170.1 [M-55]
第二步
3-亚甲基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 冰浴下，将 1 M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液 19.8 mL加入至 100 mL含甲基三苯 基溴化膦 (7.14 g， 19.80 mol)的四氢呋喃溶液中， 搅拌 1小时， 再加入 3-氧 -8-氮杂 双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42a(3 g， 13.30 mol), 缓慢升至室温搅拌反应 12 小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 有机相依次用水 (10 mLx3), 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 得到粗品标题产物 3-亚甲基 -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42b(2.30 g， 无色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
3- ¾基甲基 )-8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 6.2 mL加入至 10 mL粗品 3-亚甲基 -8- 氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯421^1 §， 4.76 mol)的四氢呋喃溶液， 缓慢升 至室温搅拌反应 12小时。缓慢加入 5 mL水，再加入 14 mL 2 M氢氧化钠溶液和 Ί mL 30%过氧化氢溶液， 反应液加热至 50°C， 搅拌 1 小时。 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相，有机相依次用水 (10 mLx3)， 饱和氯化钠溶液 (10 mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3- (羟基甲基) -8-氮杂双 环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42c(0.81 g， 无色液体)， 产物不经纯化直接进行下一 步反应。
第四步
3- (甲磺酰氧基甲基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 3- (羟基甲基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42c(500 mg， 2.19 1^^1)溶解于5 无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (663 mg， 6.57 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (300 mg， 2.63 mmol),升至室温搅拌反应 12小时。加入 10 mL水， 有机相依次用 1 M盐酸 (5 mLx3),饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3),无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3- (甲磺酰氧基甲基) -8-氮杂双环并 [3.2.1] 辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42d(620 mg， 无色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 将粗品 3- (甲磺酰氧基甲基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42d(600 mg， 1.88 mmol)和 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (469 mg， 2.25 mmol)溶解于 5 mL 乙二酸二 甲酯中， 再加入碳酸钾 (778 mg， 5.64 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 4小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 有机相依次用水 (10 mIX3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(4-溴 -2,6-二氟-苯 氧基)甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42e(150 mg， 白色固体)， 产率： 18.0 %。
MS m/z (ESI): 376.0 [M-55]
第六步 3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁 酯
将 3-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基）甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42e(150 mg, 0.35 mol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (83 mg， 0.42 mmol)和 1，Γ-二 (；二苯 膦基)二茂铁二氯化钯 (26 mg, 0.04 mmol)溶解于 6 mL 1，4-二氧六环和水的混合溶 剂 (V/V = 5: l)中， 加入三水合磷酸钾 (279 mg， 1.05 mmol), 升至 120°C搅拌反应 7 小时。 过滤， 滤液加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 依次 用水 (5 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[[2，6- 二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁酯 42(130 mg, 白色固体)， 产率： 73.0 %。
MS m/z (ESI): 452.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 7.99 (s, 4H)， 7.65 (d, 2H), 4.18-4.17 (m， 2H), 4.11-4.06 (m， 2H), 3.22 (s, 3H), 2.08-2.07 (m， 2H), 2.05-2.01 (m， 1H), 1.99-1.92 (m， 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 实施例 43
3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并
Figure imgf000094_0001
第一步
3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 将 3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 -8- 羧酸叔丁酯 42(；70 mg, 0.14 mmol)溶解于 2 mL 2 M氯化氢甲醇溶液， 搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓縮， 得到标题粗产物 3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基] 甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 43a(55 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
第二步
3-[[2，6-二氟 -4-C4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-0乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷
将粗品 3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 43a(55 mg， 0.12 mol), 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (26 mg， 0.19 mmol)和碳酸铯 (117 mg， 0.36 mol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至 120°C搅拌反应 4小时。加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (5 mL><3)， 饱和氯化钠溶 液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展 开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧 基]甲基] -8-(5-乙基嘧啶 -2-基) -8-氮杂双环并 [3.2.1]辛烷 43(31 mg,白色固体)，产率： 48.0 %。
MS m/z (ESI): 514.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.25 (s， 2H), 7.99 (s， 4H)， 7.65 (d， 2H), 4.59 (s， 2H), 4.21 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.45-2.42 (m， 2H), 2.14-2.11 (m， 2H), 2.03-2.01 (m， 1H)， 1.76-1.74 (m， 2H), 1.62-1.58 (m， 2H), 1.30-1.26 (m， 2H), 1.15-1.12 (m， 3H). 实施例 44
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基 )-2-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
Figure imgf000095_0001
第一步
(lR，5 -6-[(5-溴 -2-吡啶)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7f(590 mg, 2.69 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，滴加入 5 mL含 60%氢化钠 (；129 mg， 5.38 mmol)的 N，N-二甲基甲酰胺溶液， 搅拌 1 小时， 反应液变成淡黄色， 升温至 50°C搅拌反应 0.5小时。 冷却至室温， 再滴加入 5 mL 2,5-二溴吡啶 (637 mg, 2.69 mmol)的 N，N-二甲基甲酰胺溶液， 搅拌 12小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (50 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物(1 5 -6-[(5-溴-2-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 44a(219 mg, 白色固体)， 产率： 21.9 %。
MS m/z (ESI): 377.2 [M+l]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基 )-2-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
将(1 5 -6-[(5-溴-2-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 44a(200 mg， 0.53 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (139 mg， 0.69 mmol), 二 (三苯 膦基)二氯化钯 (100 mg， 0.14 mmol)和 2 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 10 mL 乙二醇 二甲醚中，升至 80°C搅拌反应 12小时。加入 100 mL水，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基 )-2-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 44(110 mg， 白色固体)， 产率： 46.0 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (d, 1H), 8.17 (s， 2H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (dd， 1H)， 7.73-7.69 (m， 2H), 6.87 (d， 1H), 4.30 (d， 2H), 3.96 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.09 (s， 3H), 2.46 (q， 2H), 1.77-1.74 (m， 2H), 1.31-1.23 (m， 1H), 1.18 (t, 3H). 实施例 45
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(5-哒嗪 -4-基 -2-吡啶)氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己
Figure imgf000096_0001
将 (lR，5 -6-[(6-氯 -3-吡啶基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 13a(200 mg， 0.60 mmol), 三叔丁基 (哒嗪 -4-基)锡 (557 mg， 1.50 mmol)和二 (三 苯膦基)二氯化钯 C50 mg， 0.06 mmol)溶解于 10 mL 1，4-二氧六环中， 升至 110°C搅 拌反应 20小时。 反应液冷却后加入 100 mL乙酸乙酯， 依次用水 (30 mLx2)， 饱和 氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -6-[(5-哒嗪 -4-基 -2-吡啶)氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 45(80 mg，黄色固体)， 产率： 35.7 %。
MS m/z (ESI): 375.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.76 (s, 1H), 9.24 (d， 1H), 8.46 (d， 1H), 8.18 (s, 2H), 8.01 (d, 1H)， 7.81 (d, 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 4.05 (d, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 2.47 (q, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.18 (t, 3H). 实施例 46
(3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环
Figure imgf000097_0001
第一步
4- (四氮唑 -1-基)苯酚
将 4-氨基苯酚 46a(5 g， 45.80 mmol)溶解于 42 mL 乙酸中， 依次加入原甲酸 三乙酯 (24.40 mL， 146.50 mmol)和叠氮化钠 (3.73 g， 57.30 mmol), 搅拌 10分钟， 升至 80°C搅拌反应 1.5小时。 加入 30 mL水和 17 mL 6 M盐酸， 冰浴下， 缓慢加 入 6 mL 25%的亚硝酸钠溶液， 析出白色固体， 抽滤， 用水洗涤 (60 mLx2)， 得到标 题产物粗品 4- (；四氮唑 -1-基)苯酚 46bC6.30 g， 灰白色固体)， 产率： 85.0 %。
MS m/z (ESI): 163.0 [M+l]
第二步
(3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环 戊并 M吡咯
将粗品 d^[(3oR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡 咯 -5-基]甲磺酸酐 ldC160 mg，0.51 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌， 加入粗品 4- (四氮唑小基)苯酚 46b(75 mg， 0.46 mmol)和碳酸钾（141 mg， 1.02 mmol), 升温至 100°C搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 乙酸乙 酯萃取 (20 mLx4)， 合并有机相， 用水洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环 戊并 [c]吡咯 46(17 mg， 白色固体)， 产率： 10.0 %。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.93(s, 1H)， 8.21 (s, 2H), 7.77(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.07-4.98 (m， 1H)， 3.78-3.70 (m， 2H), 3.41-3.36 (m， 2H), 2.94-2.89 (m， 2H), 2.43-2.38 (m， 2H), 1.94-1.90 (m， 2H), 1.22(s, 3H), 1.15-1.10(m, 2H). 实施例 47
(3flR，6i^)-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环
Figure imgf000098_0001
将粗品 (_¾尺6^)-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡 咯 3a(237 mg， 0.80 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入粗品 4- (；四 氮唑-1-基)苯酚4613(117 1¾，0.72 1^^1)和碳酸钾(221 mg， 1.60 mmol)，升温至 120 °C 搅拌反应 2.5小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用水洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6i^)-2-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -5-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 47(40 mg， 白色固体)， 产率： 15.0 %。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.61 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.48-2.45 (m， 2H), 1.93-1.88 (m， 2H), 1.29 (s， 3H), 1.23-1.18 (m， 2H). 实施例 48
3-异丙基-5-[(1 5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己
Figure imgf000099_0001
第一步
(1 5 -(6-羟甲基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-甲腈 将碳酸氢钠 C2.52 g， 30mmol)溶解于 5mL水中， 搅拌， 冰水浴下， 滴加入 15 mL粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7e(1.13 g， 10 mmol)的二氯甲 烷溶液， 再滴加入 1.50 mL溴化氰 (1.27 g， 12 mmol)的二氯甲烷溶液， 0°C反应 40 分钟， 再升温至 20°C搅拌 2小时。 加入 10mL水， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -(6-羟甲基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲腈 48a(1.10g， 桔黄色油状物)， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
MSm/z(ESI): 139.1 [M+1]
第二步
[(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4—噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲醇 将粗品 ( lR，5 -(6-羟甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲腈 48a(415 mg， 3 mmol) 和 羟基 -2-甲基 -丙胺 C368 mg， 3.60 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 搅拌， 滴 加入 3.60 mL 1 M氯化亚锌的四氢呋喃溶液， 有大量白色固体生成。反应液减压浓 縮， 加入 4.50 mL 4 M氯化氢的乙醇溶液， 升温至 80°C反应 2小时。 冷却， 加入 碳酸钠固体至反应液 pH为 6，过滤，用乙酸乙酯萃取 (50mLxl)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4—噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲 醇 48b(270mg， 无色油状物)， 产率： 40.0%。 MS m/z (ESI): 224.1 [M+l]
第三步
[(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4—噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲基磺酸 甲酯
冰浴下， 将[(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4—噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-6-基]甲醇 48b(250 mg， 1.10 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺 (6.4 mL， 3.30 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (0.2 mL, 2.20 mmol), 升至室温， 搅拌反应 3 小时。 反应液减压浓縮， 加入水 30 mL， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基磺酸甲酯 48c(330 mg，黄色 油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 302.1 [M+l]
第四步
6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶 -3-醇
将 (4-甲磺酰基苯基)硼酸 48d(l g， 5 mmol)和 6-氯吡啶 -3-醇 (650 mg， 5 mmol) 溶解于 30 mL乙二醇二甲醚中， 加入四三苯基膦钯 (288 mg， 0.25 mmol)和 2 M碳 酸钠溶液 7.5 mL， 100°C微波反应 30分钟。 反应液减压浓縮， 加入水 150 mL， 滴 加 1 M盐酸至反应液 pH值为 5〜6， 用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 6-(4-甲磺酰基苯基) B比啶 -3-醇 48e(420 mg， 白色固体)， 产 率： 37.5 %。
MS m/z (ESI): 249.6 [M+l]
第五步
3-异丙基-5-[(1 5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -3-基] -1，2，4-噁二唑
将粗品 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基: 甲基磺酸甲酯 48cC330 mg， 1.10 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌， 加入 6-(4-甲磺酰基苯基) B比啶 -3-醇 48e(275 mg， 1.10 mmol)和碳酸钾 (456 mg， 3.30 mmol), 升温至 90°C搅拌反应 16小时。加入 100 mL水， 乙酸乙酯萃取 (80 mLx2)， 合并有机相， 用水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基 )-2-吡啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 基]-l，2，4-噁二唑48(120 mg， 白色固体)， 产率： 24.0 %。
MS m/z (ESI): 455.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (d， 1H), 8.15 (d， 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 1H)， 7.32 (dd， 1H), 4.05 (d， 2H), 3.88 (d, 2H), 3.67-3.71 (m， 2H), 3.09 (s, 3H), 2.90-2.92 (m， 1H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)， 1.24-1.28 (m, 1H). 实施例 49
(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]
Figure imgf000101_0001
将 (lR，5 -6-[(6-氯 -3-吡啶基)氧甲基 ]-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 13a(99 mg， 0.30 mmol), (4-卩比啶)硼酸 (44.30 mg， 0.36 mmol)溶解于 6 mL 乙 二醇二甲醚和水 (V/V = 1 : 1)的混合溶剂中， 再依次加入碳酸钾 (83 mg， 0.60 mmol) 和四三苯膦钯 (35 mg， 0.03 mmol), 125 °C微波反应 30分钟。 加入 10 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基 嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 49(50 mg， 白色固体)， 产率： 44.6 %。
MS m/z (ESI): 373.7 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.58 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.18 (s, 2H), 7.99 (m， 3H), 4.09 (d， 2H), 3.88 (d， 2H), 3.64 (d， 2H), 2.49 (m， 2H), 1.85 (d， 2H), 1.19 (m, 4H). 实施例 50
(lW，5 -6-[[2-氯 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
第一步
2-氯 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴 -2-氯 -苯酚 50a(500 mg， 2.40 mol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (531 mg， 2.60 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (35 mg， 0.05 mmol)和三水合磷酸钾 (1.30 g， 4.80 mmol)溶解于 50 mL 1,4-二氧六环中， 升温至回流搅拌反应 5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-氯 -4-C4-甲磺酰基苯基)苯酚 50bC400 mg， 白色固体)， 产率： 58.7 %。
MS m/z (ESI): 300.1 [M+18]
第二步
(lR，5 -6-[[2-氯 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将粗品[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲 酉旨 7g(105 mg， 0.35 mmol)和 2-氯 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 50b(100 mg， 0.35 mmol) 溶解于 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸铯 (230 mg， 0.70 mmol), 升温至 150°C搅拌反应 8小时。 冷却， 加入 25 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 合并 有机相， 用饱和氯化铵溶液洗涤 (10 mLx5)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2-氯 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 50(100 mg， 白色固体)， 产率： 58.4 %。
MS m/z (ESI): 484.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 2H), 8.00 (q， 2H), 7.72 (q， 2H), 7.64 (d， 1H)， 7.47-7.44 (m， 1H), 7.02 (d， 1H), 4.11 (d, 2H), 3.99 (d， 2H), 3.60 (d, 2H), 3.09 (s， 3H), 2.47 (q， 2H), 1.83-1.82 (m， 2H), 1.28-1.25 (m， 1H), 1.19 (t, 3H). 实施例 51
2-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
-3-基] -1,3-苯并噁唑
Figure imgf000103_0001
将粗品 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷19&(20 1¾， 0.05 mmol), 三乙胺 (15 mg， 0.15 mmol)加入至 5 mL二氯 甲烷中， 冰浴下， 加入 l mL 2-氯 -1 ,3-苯并噁唑 C8 mg， 0.05 mmol)的二氯甲烷溶液， 升至室温搅拌反应 2小时， 再加入碳酸钾 (13 mg， 0.10 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 2-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -1 ,3-苯并噁唑 51(20 mg， 白色固体)， 产率： 41.6 %。
MS m/z (ESI): 497.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02 (q， 2H), 7.71 (q， 2H), 7.39 (d， 1H), 7.26 (d， 1H)， 7.20-7.16 (m， 3H), 7.04-7.02 (m， 1H), 4.15 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.10 (s， 3H), 1.82-1.81 (m， 2H), 1.26-1.25 (m， 1H). 实施例 52
(lR，5 -3-(5-溴嘧啶 -2-基) -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双
Figure imgf000103_0002
将粗品 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 19a(20 mg， 0.05 mmol), 5-溴 -2-氯 -嘧啶 (12 mg， 0.06 mmol)和碳酸铯 (41 mg， 0.13 mmol)加入至 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 升至 150°C搅拌反应 8小时。 冷却， 加入 25 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 合并有机相， 用饱和氯化铵溶 液洗涤 (10 mLx5)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5S)-3-(5-溴嘧啶 -2-基) -6-[[2，6-二 氟—4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 52(20 mg， 白色固 体)， 产率： 80.0 %。
MS m/z (ESI): 536.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.14 (d， 2H), 3.90 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.10 (s， 3H), 1.77-1.75 (m， 2H), 1.18-1.16 (m， 1H). 实施例 53
0 60 -5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，30，4，5，6，60-六氢-111-环戊并[^|
Figure imgf000104_0001
第一步
(3flR，6 )-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔 丁酯
将 (3flR，6 )-5-溴 -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 15a(l g，
3.50 mmol), 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (0.72 g， 3.50 mmol)和碳酸钾 (966 mg， 7.0 mmol) 加入至 10 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 升至 100°C搅拌反应 12小时。 冷却， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 0尺6^)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3，30，4，5，6，60-六氢-111-环戊并[^|吡咯-2-羧酸叔 丁酯 53a(l g， 白色固体)， 产率： 68.5 %。
MS m/z (ESI): 364.0 [M-55]
第二步
0 60 -5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，30，4，5，6，60-六氢-111-环戊并[^| 吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (3flR，6i^)-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2- 羧酸叔丁酯 53a(500 mg， 1.20 mol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (311 mg， 1.56 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (88 mg， 0.12 mmol)和三水合磷酸钾 (958 mg， 3.60 mmol)溶解于 10 mL l，4-二氧六环中， 升温至回流搅拌反应 12小时。过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 0尺60 -5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，30，4，5，6，60-六氢-111-环戊并[^| 吡咯 -2-羧酸叔丁酯 53(380 mg， 白色固体)， 产率： 64.0 %。
MS m/z (ESI): 438.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (d， 2H), 7.75 (d， 2H), 7.17-7.15 (m， 2H), 4.92-4.89 (m， 1H), 3.62-3.57 (m， 2H), 3.45-3.42 (m， 2H), 3.10 (s， 3H), 2.69 (s， 2H), 2.26-2.25 (m， 2H), 1.92-1.89 (m， 2H), 1.48 (s， 9H). 实施例 54,55
-0尺6^)-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2- 基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]口比咯
ra/w-C¾R，6 )-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶
-2-基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]卩比咯
Figure imgf000105_0001
第一步
2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪小基)甲基]苯酚 将粗品 1-甲磺酰基哌嗪 lf(636 mg， 3.20 mmol)和 3，5-二氟 -4-羟基-苯甲醛 (500 mg， 3.20 mmol)溶解于 10 mL二氯乙烷中， 升温至 80°C搅拌反应 2小时， 冷却至 室温， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.40 g， 6.40 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 12小 时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH值为 9， 二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物，得到标题产物 2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 54a(500 mg， 白色固体)， 产率： 51 %。
第二步
d^(3flR，6 )-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯
ra/w-(3flR，6 )-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶
-2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 将 2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯酚 54a(100 mg， 0.33 mmol), (3flR，6 )-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 3a(97 mg， 0.33 mmol)和碳酸钾 (91 mg， 0.66 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，， 升至 100°C搅拌反应 12小时。 冷却， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到一对非对映异构体产物， 分别是 -(30 6^)-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基)甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基 嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 54(30 mg， 白色固体）， ra/w-(3flR，6 )-5-[2，6-二氟 -4-[(4-甲磺酰基哌嗪 -1-基）甲基]苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 55(10 mg， 白色固体)。
MS m/z (ESI): 522.3 [M+l]
54 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.84-4.78 (m， 1H)， 3.83-3.78 (m， 2H), 3.70-3.66 (m， 2H), 3.45 (s， 2H), 3.27-3.25 (m， 4H)， 2.79 (s， 5H)， 2.56-2.54 (m， 4H)， 2.48-2.46 (m， 2H), 2.32-2.29 (m， 2H), 1.95-1.92 (m， 2H), 1.20 (t, 3H).
55 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 6.91-6.86 (m， 2H), 4.92 (s, 1H)， 3.70-3.67 (m， 2H), 3.52-3.47 (m， 4H)， 3.28-3.25 (m， 4H)， 3.13-3.11 (m, 2H), 2.79 (s， 3H), 2.57-2.55 (m， 4H)， 2.47-2.45 (m， 2H), 2.32-2.29 (m， 2H), 1.78-1.13 (m， 2H), 1.20-1.17 (t, 3H). 实施例 56
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-3，5-二 氟-苯基]苄胺
Figure imgf000107_0001
将 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧 基] -3,5-二氟-苯基]苄腈 31(20 mg， 46 1^1)和氢氧化钾(3.89 mg， 69 μηιοΐ)溶解于 20 mL 甲醇中， 再加入 lmL 30%过氧化氢， 搅拌反应 2小时。 冷却， 加入 50 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮，得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基 3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6- 基]甲氧基 ]-3，5-二氟-苯基]节胺 56(15 mg， 白色固体)， 产率： 75.0 %。
MS m/z (ESI): 451.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s， 2H), 7.89 (d， 2H), 7.60-7.62 (m， 2H), 7.17-7.19 (m， 2H), 4.12-4.14 (m， 2H), 3.94-3.97 (m， 2H), 3.60-3.62 (m， 2H), 2.46-2.52 (m， 2H), 1.75 (s, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.17-1.22 (m, 3H). 实施例 57
4-[5-氯 -4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2- 氧小吡啶]-2-氟-苄腈
Figure imgf000107_0002
4-0氯 -4-羟基 -2-氧- 1 -口比啶) -2-氟 -卞腈
将 5-氯 -4-羟基 -1H-吡啶 -2-酮 57a(177 mg， 1.21 mmol), 2-氟 -4-碘 -卞腈 (300 mg， 1.21 mmol), 1,10-二氮杂菲 (44 mg， 0.24 mmol), 碳酸钾 (334 mg， 2.40 mmol)和碘 化亚铜 (46 mg， 0.24 mmol)加入至 20 mL二甲基亚砜中， 升至 140°C搅拌反应 3小 时。 冷却， 加入 50 mL水， 滴加 1 M氯化氢溶液至反应液 ρΗ值为 2， 用乙酸乙酯 萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(5-氯 -4-羟基 -2-氧 -1-吡 啶) -2-氟 -卞腈 57b(71 mg， 黄色固体)， 产率： 22.0 %。
MS m/z (ESI): 265.1 [M+l]
第二步
4-[5-氯-4-[[(1 5^-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧 基] -2-氧小吡啶] -2-氟 -苄腈
将 4-0氯 -4-羟基 -2-氧 -1-吡啶) -2-氟 -卞腈 57b(71 mg， 0.30 mmol) , 粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(80 mg， 0.30 mmol)和碳酸铯 (175 mg， 0.62 mmol)加入至 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升至 90°C搅拌反应 6小时。 冷却， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[5-氯 -4-[[GR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-氧小吡啶] -2-氟 -苄腈 57(10 mg， 浅黄色固体)， 产 率： 8.0 %。
MS m/z (ESI): 466.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.02-7.06 (m， 2H), 6.51 (s, 1H)， 4.10-4.12 (m， 2H), 3.99-4.02 (m， 2H), 3.59-3.62 (m， 2H), 2.45-2.51 (m， 2H), 1.83 (s， 2H), 1.27 (s， 1H)， 1.17-1.21 (m， 3H). 实施例 58
(lR，5 -6-[[2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
58a 58b 7g 58
第一步
2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴 -2,5-二氟 -苯酚 58a(500 mg， 2.34 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (479 mg， 2.34 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (175 mg， 0.20 mmol)和碳酸铯 (2.34 g， 7 mmol)溶解于 20 mL 1，4-二氧六环中， 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 冷却， 加入 60 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 滴加 4 M氢氧化钠溶液 至反应液 pH值为 3， 萃取分离， 水相滴加 1 M氯化氢溶液至反应液 pH值为 6， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 58b(900 mg， 灰色固体)， 产 率： 66.0 %
MS m/z (ESI): 302.1 [M+18]
第二步
(lR，5 -6-[[2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3- 氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将粗品 2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 58b(100 mg， 0.35 mmol) , 粗品 [(lR,55)-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(105 mg， 0.35 mmol)和碳酸铯 (339 mg， 0.70 mmol)加入至 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升至 90°C搅拌反应 3小时。 冷却， 加入 40 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯 氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 58(30 mg， 白色固体)， 产 率： 17.7 %。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 2H), 8.00 (d， 2H), 7.70 (d， 2H), 7.18-7.23 (m， 1H), 6.79-6.83 (m， 1H), 4.02-4.06(m, 4H)， 3.62-3.64(m, 2H), 3.09 (s， 3H), 2.46-2.52 (m: 2H), 1.82 (s, 2H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.18-1.22 (m, 3H). 实施例 59
(3flR，6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-3，3β，4，5，6，6β-六氢
-1Η-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000110_0001
3a 59a 59
第一步
(3flR，6 )-5-(4-溴苯氧基) -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡 咯
将 (3flR，6 )-5-溴 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 3a(300 mg， 1 mmol), 4-溴苯酚 (175 mg， 1 mmol)和碳酸钾 (280 mg， 2 mmol)加入 至 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升至 120°C搅拌反应 5小时。 冷却， 加入 15 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到粗品标题产物（3oR，6i^)-5-(4-溴苯氧基）-2-(5-乙基嘧啶 -1- 基) -3，3α，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]口比咯 59a(350 mg， 棕色油状)， 产品不经纯化直 接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 388.1 [M+l]
第二步
(3oR，6 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-3，3α，4，5，6，6β-六氢
-1Η-环戊并 [c]吡咯
将粗品 (3flR，6 )-5-(4-溴苯氧基) -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1Η-环 戊并 [c]吡咯 59a(350 mg， 0.90 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (216 mg， 1.10 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (66 mg， 0.09 mmol)和碳酸铯 (880 mg， 2.70 mmol) 溶解于 15 mL 1，4-二氧六环中， 升温至 120°C搅拌反应 5小时。 冷却， 加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 -2-(5-乙基嘧啶 -2-基) -5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧 基] -3，3β，4，5，6，6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 59(30 mg， 白色固体)， 产率： 7.2 %。 MS m/z (ESI): 464.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.89-4.94 (m， 1H), 3.79-3.84 (m， 2H), 3.65-3.68 (m， 2H), 3.09 (s, 3H), 2.88-2.92 (m， 2H), 2.48 ( q， 2H), 2.38-2.45 ( m， 2H), 1.92-1.97 ( m， 2H), 1.20 ( t， 3H). 实施例 60
(lR，5 -6-[(2，6-二氟 -4-哒嗪 -4-基-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并
Figure imgf000111_0001
第一步
2，6-二氟 -4-哒嗪 -4-基 -苯酚
将 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 60a(100 mg， 0.48 mmol), 三叔丁基 (哒嗪 -4-基)锡 (196 mg，0.53 mmol)禾 B 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (10 mg，0.01 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环中， 升温至 110°C搅拌反应 10小时。 冷却， 加入 10 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 2，6-二氟 -4-哒嗪 -4-基 -苯酚 60b( 2 mg， 浅黄色固体)， 产率： 72.7 %。 MS m/z (ESI): 208.8 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[(2，6-二氟 -4-哒嗪 -4-基-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将 2,6-二氟 -4-哒嗪 -4-基 -苯酚 60b(45 mg， 0.22 mmol), 粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(64 mg， 0.22 mmol)和碳酸 铯 (141 mg， 0.43 mmol)加入至 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升至 90°C搅拌反应 3 小时。 冷却， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (li?，5 -6-[(2，6-二氟 -4-哒嗪 -4-基- 苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 60(15 mg， 白色固体)， 产率： 16.9 %。
MS m/z (ESI): 410.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.41-9.43 (m， 1H), 9.26-9.28 (m， 1H), 8.17-8.19 (m， 2H): 7.58-7.60 (m， 1H), 7.24-7.26 (m， 2H), 4.17-4.19 (m， 2H), 3.90-3.93 (m， 2H), 3.56-3.59 (m， 2H), 2.44-2.50 (m， 2H), 1.63-1.65 (m， 2H), 1.23-1.26 (m， 1H), 1.16-1.20 (m， 3H). 实施例 61
C¾R，6i^)-5-[2，6-二氟 -4-(4-氰基苯基)苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β- -1H-环戊并 [c]吡咯
Figure imgf000112_0001
将粗品 (3flR，6 )-5-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β- 六氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 4a(210 mg， 0.50 mmol), (4-氰基苯基)硼酸 (110 mg, 0.75 mmol), 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (36 mg， 0.05 mmol)和磷酸钾 (400 mg， 1.50 mmol)溶解于 20 mL 1 ,4-二氧六环中， 升温 120°C搅拌反应 3小时。 过滤， 滤 液加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (3aR，6a -5-[2，6-二氟 -4-(4-氰基苯基)苯氧基 ]-2-(5-乙基嘧啶 -2-基） -3，3β，4，5，6，6β-六 氢 -1Η-环戊并 [c]吡咯 61(80 mg， 白色固体)， 产率： 36.4 %。
MS m/z (ESI): 447.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 2H), 7.74-7.72 (m， 2H), 7.61-7.59 (m， 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.36-2.33 (m， 2H), 2.02-1.97 (m， 2H), 1.21 -1.19 (m， 3H) 实施例 62
2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
62g
第一步
4-甲烯基哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将三苯基甲基溴化膦 (1.80 g， 0.05 mol)加入至 100 mL四氢呋喃中， 冰浴下， 加入叔丁醇钾 (5.60 g， 0.05 mol), 搅拌 30分钟， 加热回流 1小时， 再冰浴冷却至 0°C， 滴加 20 mL 4-氧基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 62a(5 g， 0.03 mol)的四氢呋喃溶液， 升 温至回流搅拌反应 4小时。 加入 100 mL水， 乙酸乙酯萃取 (100 mIX3)， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 4-甲烯基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 62b(4.20 g， 无色油状)， 产率： 86.0 %。
第二步
2-氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将 4-甲烯基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 62b(l g， 5.10 mmol)和锌-铜 (4.30 g， 66 mmol) 加入至 20 mL乙醚中， 滴加 10 mL三氯乙酰氯 (4.70 g， 26 mmol)的 N，N-二甲基甲 酰胺， 搅拌反应 12小时。 冰浴下， 加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 过滤， 乙酸 乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 滤液减压浓縮。 加入 50mL 2 M氯化铵的甲醇溶液， 分批加入活化锌粉 (16 g， 0.25 mol), 室温反应 12小时。 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62c(600 mg，白色固体)，产率： 50.0 %。
第三步
2-羟基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将 2-氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62c(600 mg， 2.53 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 冰浴下， 加入硼氢化钠 (187 mg， 5.06 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12小时。 加入 20 mL 1 M盐酸， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化 钠溶液洗涤 (100 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产 物 2-羟基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62d(410 mg， 无色固体)， 产率： 68
%。
MS m/z (ESI): 186.1 [M-55]
第四步
2-甲磺酰基氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 2-羟基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62d(200 mg， 0.82 mmol)溶解于 5 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (248 mg， 2.46 mmol), 滴加甲磺 酰氯 (141 mg， 1.24 mmol), 升至室温， 搅拌反应 1.5小时。 加入 10 mL水， 乙酸乙 酯萃取 (20 mLx3)，合并有机相，依次用水 (5 mLx3),饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-甲磺酰基氧基 -7-氮 杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62e(215 mg， 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
第五步
2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 62f(500 mg， 2.83 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (690 mg，
3.40 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (204 mg， 0.28 mmol)和三水合磷酸 钾 (1.90 g， 7.20 mmol)溶解于 12 mL 1，4-二氧六环和水 (V/V = 5 :1)混合溶剂中，升温 至 120°C搅拌反应 5小时。加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到 粗品标题产物 2，6-二氟 -4- (甲磺酰基苯基)苯酚 62g(570 mg， 棕色固体)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 302.1 [M+18]
第六步
2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将粗品 2-甲磺酰基氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62e(215 mg， 0.67 mmol),粗品 2,6-二氟 -4- (；甲磺酰基苯基)苯酚 62g(191 mg， 0.67 mmol)和碳酸钾 (277 mg， 2 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升温至 100°C， 搅拌反应 12小 时。加入 20 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)，合并有机相，依次用水 (10 mIX3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层 层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺 酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62(250 mg，白色固体)，产率： 73.0 %。
MS m/z (ESI): 408.2 [M+l-100]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 7.99 (s, 4H)， 7.64 (d， 2H), 4.83-4.80 (m， 1H), 3.32 (s， 3H), 3.25-3.14 (m， 2H), 2.33-2.28 (m， 2H), 1.96-1.91 (m， 2H), 1.53-1.50 (m， 2H), 1.47-1.35 (m， 9H)， 1.30-1.26 (m， 2H), 1.15-1.12 (m， 2H). 实施例 63
2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰 ) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷
Figure imgf000115_0001
第一步
2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 将 2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62(150 mg, 0.29 mmol)溶解于 2 mL 4 M盐酸甲醇溶液， 搅拌反应 12小时。 反应 液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺 环 [3.5]壬烷 63a(120 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 将粗品 2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 63a(120 mg, 0.27 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (42 mg, 0.29 mmol)和碳酸铯 (263 mg， 0.81 mmol), 升至 150°C搅拌反应 5小时。 冷至 室温，加入 10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)，合并有机相，依次用水 (5 mLx3), 饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层 析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰 基苯基)苯氧基 ]-7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 63(75 mg, 黄色固体)， 产率： 69.0 %。
MS m/z (ESI): 234.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.25 (s， 2H), 7.99 (s， 4H)， 7.64 (d， 2H), 4.86-4.84 (m， 1H), 3.32 (s， 3H), 3.25-3.14 (m， 2H), 2.33-2.28 (m， 2H), 2.08-2.06 (m， 2H), 1.96-1.91 (m， 2H), 1.53-1.50 (m， 2H), 1.30-1.26 (m， 2H), 1.21-1.19 (m， 2H), 1.13-1.12 (m， 3H). 实施例 64
2-[[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]甲基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
第一步
2- (羟基甲基 7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将 4-甲烯基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 62b(500 mg， 2.10 mmol)溶解于 20 mL四氢呋 喃中， 冰浴下， 加入 9-硼杂双环 -[3.3.1]壬烷 (12.7 mL， 6.30 mmol), 升至室温， 搅 拌反应 12小时。 冰浴下， 加入 1 mL水， 2 mL 3 M氢氧化钠和 2 mL过氧化氢， 继续反应 1小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 饱和 氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2- (羟基甲基) -7-氮杂螺环 [3.5] 壬烷 -7-羧酸叔丁酯 64a(550 mg， 无色粘稠)， 产率： 100.0 %。
MS m/z (ESI): 200.1 [M-55]
第二步
2-[[4- (四氮唑小基)苯氧基]甲基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将 2- (羟基甲基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 64a(200 mg， 0.78 mmol) 溶解于 15 mL 甲苯中， 搅拌， 加入粗品 4- (；四氮唑 -1-基)苯酚 46bC127 mg， 0.78 mmol) , 再依次加入三苯基膦 (411 mg， 1.57 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (238 mg , 1.18 mmol) ， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]甲基] -7-氮杂螺 环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 64(110 mg， 白色固体)， 产率： 34.0 %。
MS m/z (ESI): 400.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.85-3.81 (m， 2H), 3.32-3.30 (m， 2H), 2.79-2.76 (m， 1H), 2.04-2.01 (m， 2H), 1.73-1.70 (m， 2H), 1.65-1.61 (m， 2H), 1.55-1.51 (m， 2H), 1.46 (s， 9H). 实施例 65
2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
将粗品 2-羟基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62 150 mg， 0.62 mmol)溶 解于 15 mL 甲苯中，搅拌，加入粗品 4- (四氮唑 -1-基)苯酚 46b(101 mg， 0.62 mmol), 再依次加入三苯基膦 (328 mg， 1.25 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (189 mg ,0.93 mmol) ， 加热至 65 °C， 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基 ]-7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 65(100 mg， 白色固体)， 产率： 96.0 %。
MS m/z (ESI): 286.1 [M+l-100]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.89 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.78-4.75 (m， 1H), 3.42-3.38 (m， 2H), 3.36-3.33 (m， 2H), 2.49-2.45 (m， 2H), 2.02-1.98 (m， 2H), 1.60-1.56 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H). 实施例 66
(lR，5 -6-[[4-(6-氯 -3-吡啶基 )-2，6-二氟-苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂
Figure imgf000117_0002
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷8&(70 1¾， 0.17 mmol), (6-氯 -3-口比啶基)硼酸 (27 mg， 0.17 mmol), 1,1 '- 二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (12.40 mg， 0.02 mmol)和碳酸铯 (167 mg， 0.51 mmol) 溶解于 10 mL l，4-二氧六环中， 升温至 120°C， 搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(6- 氯 -3-吡啶基 )-2，6-二氟-苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 66(20 mg, 褐色固体)， 产率： 26.7 %。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.54 (s， 2H), 8.16 (s， 2H), 7.76-7.78 (m， 1H), 7.40-7.42 (m， 1H)， 7.10-7.12 (m， 1H)， 4.12-4.14 (m， 2H), 3.87-3.90 (m， 2H), 3.53-3.56 (m， 2H), 2.43-2.49 (m， 2H), 1.72 (s， 2H), 1.26 (s， 1H), 1.16-1.20 (m， 3H). 实施例 67
Figure imgf000118_0001
67 b
第一步
2-(2-乙氧基 -2-氧-亚乙基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将 60%氢化钠 C92 mg， 2.30 mmol)加入至 10 mL苯中， 缓慢滴加入膦酰基乙酸 三乙酯 (414 L， 2.10 mmol), 搅拌 1小时， 缓慢加入 2-氧基 -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 62c(500 mg， 2.10 mmol), 升温至 65 °C， 搅拌反应 30分钟。 冷却至 室温， 加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2), 合并有机相， 依次用水 (50 mLx2), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 2-(2-乙氧基 -2-氧-亚乙基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67a(700 mg, 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
乙氧基 -2-氧-乙基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯
将粗品 2-(2-乙氧基 -2-氧-亚乙基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67a(700 mg, 2.30 mmol)溶于 50 mL甲醇中， 加入钯 /碳 (70 mg， 10 %), 加压氢化， 反应 12 小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 2-(2-乙氧基 -2-氧-乙基) -7- 氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67b(598 mg, 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 212.2 [M+l-100]
第三步
2-(2-羟基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将四氢铝锂（146 mg， 3.84 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 冰浴下， 慢慢加 入 10 mL 2-(2-乙氧基 -2-氧-乙基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67b(598 mg, 1.92 mmol)的四氢呋喃溶液， 加毕， 反应 12小时。 缓慢滴入 0.5 mL饱和氯化铵溶 液， 过滤， 收集滤液， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产 物 2-(2-羟基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67c(500 mg， 无色油状物)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 214.1 [M-55]
第四步
2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 将粗品 2-0羟基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67cC200 mg， 0.74 mmol) 溶解于 15 mL 甲苯中， 搅拌， 加入粗品 4- (；四氮唑 -1-基)苯酚 46bC108 mg， 0.67 mmol) , 再依次加入三苯基膦 (387 mg， 1.48 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (0.2 mL , 1.11 mmol) ， 室温搅拌 12小时， 再加热至 65 °C，搅拌反应 2小时。 反应液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物
2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67(40 mg， 黄色固体)， 产率： 13.0 %。
MS m/z (ESI): 414.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.89 (s, 1H), 7.59-7.56 (m， 2H), 7.05-7.01 (m， 2H), 3.96
(t， 2H), 3.38-3.23 (m， 4H)， 2.45 (dt, 1H), 2.08-1.99 (m， 2H), 1.93 (dd， 2H), 1.62-1.56 (m:
2H), 1.52-1.47 (m， 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.40 (d， 2H). 实施例 68
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双
Figure imgf000119_0001
第一步
2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴 -2-甲基 -苯酚 68a(300 mg， 1.60 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (321 mg， 1.60 mmol), 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (117 mg， 0.16 mmol)和碳酸铯 (1.57 g， 4.81 mmol)溶解于 10 mL 1 ,4-二氧六环中， 升温至 120°C， 搅拌反应 2小时。 加 入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 68b(350 mg，黄 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 280.1 [M+18]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将粗品 2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 68b(100 mg， 0.38 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(113 mg， 0.38 mmol)和碳酸铯 (248 mg， 0.76 mmol), 升温至 90°C， 搅拌反应 4小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4- 甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]—3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 68(130 mg，白色固体)，产率： 73.8 %。
MS m/z (ESI): 464.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (s, 2H), 7.96-7.99 (m， 2H), 7.72-7.74 (m， 2H), 7.40-7.42 (m， 2H), 6.88-6.90 (m， 1H)， 4.01-4.03 (m， 4H) 3.60-3.62 (m， 2H), 3.09 (s， 3H), 2.49-2.51 (m， 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.19-1.24 (m， 3H). 实施例 69
(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-
Figure imgf000120_0001
第一步 (lR,5S)-6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 干冰浴下， 将草酰氯 (143 mg， 0.13 mmol)溶解于 6 mL二氯甲烷中， 缓慢滴加 二甲基亚砜 (190 mg， 2.44 mmol) , 搅拌反应 10 分钟， 随后滴加 4 mL 粗品 (lR，5 -6- (羟基甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16a(200 mg， 0.94 mmol)的二氯甲烷溶液， 搅拌反应 30分钟。 再滴加三乙胺 (470 mg， 4.69 mmol), 逐渐升至室温，搅拌反应 2小时。加入 10 mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69a(210 mg, 浅黄色粘稠物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(lR，5 -6-(l-羟基乙基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品（lR，5 -6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69a(200 mg， 0.94 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加 0.6 mL 3 M甲基溴化 镁， 升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 5 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 乙酸乙酯 萃取 (20 mLx4)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-(l-羟基乙基) -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 -3-羧酸叔丁酯 69b(180 mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 172.1 [M-55]
第三步
(lR，5 -6-(l-甲磺酰基乙基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 冰浴下，将粗品 (lR，5 -6-(l-羟基乙基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69b(180 mg， 0.79 mmol)溶解于 5 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (160 mg， 1.58 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (5 mg， cat.), 滴加入甲磺酰氯 (140 mg， 1.19 mmol), 升温 至室温， 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 用饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标 题产物 (lR，5 -6-(l-甲磺酰基乙基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69c(190 mg， 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 250.1 [M-55]
第四步
(lR，5 -6-[l-(4-溴 -2，6-二氟-苯氧基)乙基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 将 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 (180 mg， 0.87 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 (lR，5 -6-(l-甲磺酰基乙基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69c(190 mg, 0.79 mmol)和碳酸铯 (510 mg， 1.58 mmol), 升至 100°C搅拌反应 2小 时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[l-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)乙 基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69d( 190 mg， 白色固体 产率： 57.6
%。
MS m/z (ESI): 364.0 [M-55]
第五步
(1 5 -6-[(1^-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3丄0] 己烷 -3-羧酸叔丁酯
将(1 5 -6-[1-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基）乙基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-羧酸 叔丁酯 69d(190 mg， 0.45 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (109 mg， 0.55 mmol), 1 ,1 '- 二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (33 mg， 0.05 mmol)和碳酸铯 (440 mg， 1.35 mmol)溶 解于 6 mL 1，4-二氧六环中， 升温至 120°C， 搅拌反应 5小时。 加入 10 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5^-6-[GR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯696(120 1¾， 白色固体 产率： 59.1 %。
MS m/z (ESI): 438.1 [M-55]
第六步
(1 5 -6-[(1^-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3丄0] 己院
冰浴下，将 (lR，5 -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 69(120 mg， 0.24 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中， 滴加入 5 mL 4 M盐酸甲醇溶液， 升温至室温，搅拌反应 2小时。减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3- 氮杂双环并 [3.1.0]己烷 69f(100 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第七步
(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将粗品 (lR，5 -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 69f(100 mg， 0.23 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加 入 2,5-二氯嘧啶 (42 mg， 0.28 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (90 mg， 0.70 mmol), 升 温至 140°C， 搅拌反应 7小时。 加入 25 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并 有机相， 依次用 1 M氯化氢溶液 (15 mL)， 饱和碳酸氢钠溶液 (15 mL)， 饱和氯化钠 溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物（lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2- 基) -6-[(lR)-l-[2，6-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 69(52 mg, 白色固体)， 产率： 44.4 %。 MS m/z (ESI): 506.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (s, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.22-7.24 (m， 2H), 3.93-3.96 (m， 2H), 3.85-3.88 (m，lH)， 3.61-3.64 (m， 1H)， 3.51-3.54 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.52-1.53 (m, 3H), 1.08-1.10 (m, 1H). 实施例 70
(lR，5 -6-[[3，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂
Figure imgf000123_0001
第一步
3，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将 4-溴 -3,5-二氟 -苯酚 70a(500 mg， 2.40 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (478 mg， 2.40 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (174 mg， 0.24 mmol)和碳酸铯 (2.34 g， 7.20 mmol)溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中， 升温至 120°C， 搅拌反应 2小时。 加 入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 3，5-二氟 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 70b(519 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 283.0 [M-l]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将粗品 3，5-二氟 -4-C4-甲磺酰基苯基)苯酚 70bC100 mg， 0.35 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(105 mg， 0.35 mmol)和碳酸铯 (230 mg， 0.70 mmol), 升温至 90°C， 搅拌反应 4小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[2-甲基 -4-(4- 甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]—3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 70( 68 mg， 白色固体)，产率： 40.0 %。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 6.57-6.59 (m， 2H), 4.00-4.02 (m， 2H), 3.93-3.96 (m， 2H), 3.60-3.63 (m， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.46-2.52 (m， 2H), 1.77 (s， 2H), 1.24-1.27 (m， 1H), 1.18-1.22 (m， 3H). 实施例 71
(lR，5 -6-[[3，5-二氟 -4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并
Figure imgf000124_0001
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷8&(90 1¾， 2.19 mmol), 4-吡啶基硼酸 (27 mg， 2.19 mmol), 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C16 mg， 0.22 mmol)和碳酸铯 (214 mg， 6.58 mmol)溶解于 10 mL 1，4-二氧六环中， 升温 120°C搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层 析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 (li?，5 -6-[[3，5-二氟 -4-(4- 吡啶基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 71(70 mg，白色 固体)， 产率： 22.0 %。
MS m/z (ESI): 409.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.70 (s, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.21-7.23 (m， 2H), 4.15-4.17 (m， 2H), 3.91-3.94 (m， 2H), 3.57-3.60 (m， 2H), 2.45-2.51 (m， 2H), 1.74 (s, 2H), 1.26 (s， 1H), 1.17-1.21 (m， 3H). 实施例 72
7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
第一步
2-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基)乙醇
将粗品 2-0羟基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -7-羧酸叔丁酯 67cC200 mg， 0.74 mmol) 溶解于 10 mL二氯甲烷中， 滴加入三氟乙酸 (114 L， 1.48 mmol), 搅拌反应 2小 时。反应液减压浓縮，得到粗品标题产物 2-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基)乙醇 72a(200 mg， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基]乙醇 将粗品 2-(7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基)乙醇 72a(200 mg， 1.18 mmol)溶解于 10 mL
N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (168 mg， 1.18 mmol)和碳酸钾 (408 mg， 2.90 mmol), 升温至 130°C， 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃 取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 2-[7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基]乙醇 72b(136 mg， 白色固 体)， 产率： 42.0 %
MS m/z (ESI): 276.2 [M+l]
第三步
7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 将 2-[7-(5-乙基嘧啶 -2-基) -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 -2-基]乙醇 72b(136 mg， 0.49 mmol)溶解于 15 mL 甲苯中，搅拌，加入粗品 4- (四氮唑小基)苯酚 46b(72 mg， 0.44 mmol), 再依次加入三苯基膦 (256 mg， 0.98 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (145 L， 0.74 mmol) ， 室温搅拌 12小时， 再加热至 65 °C， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓 縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 7-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -2-[2-[4- (四氮唑 -1-基)苯氧基]乙基] -7-氮杂螺环 [3.5]壬烷 72(17 mg， 白色 固体)， 产率： 8 %。
MS m/z (ESI): 420.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.89 (s， 1H), 8.15 (s， 2H), 7.61-7.53 (m， 2H), 7.07-7.01 (m， 2H), 3.97 (t， 2H), 3.77-3.70 (m， 2H), 3.69-3.62 (m， 2H), 2.46 (td， 3H), 2.13-2.04 (m 2H), 1.95 (dd， 2H), 1.71-1.64 (m， 2H), 1.59-1.49 (m， 4H)， 1.17 (t, 3H). 实施例 73 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯基]苯
Figure imgf000126_0001
73a 73b "
第一步
4-(4-羟基苯基)苯甲腈
将 (4-氰基苯基)硼酸 73a(l g， 6.80 mmol), 4-溴苯酚 (911 mg， 5.30 mmol), 1 , 1 '- 二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (387 mg， 0.53 mmol)和三水合磷酸钾 (4.23 g， 4.23 mmol)溶解于 15 mL l，4-二氧六环中， 升温至回流搅拌反应 12小时。过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(4-羟 基苯基)苯甲腈 73 840 mg， 白色固体)， 产率： 83.0 %。
MS m/z (ESI): 193.8 [M-l]
第二步
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯基]苯 甲腈
将 4-(4-羟基苯基)苯甲腈 73b(100 mg， 0.50 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基] 甲磺酸甲酯 7g(137 mg， 0.46 mmol)和碳酸铯 (325 mg， 1 mmol), 升温至 80°C， 搅 拌反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物，得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基 3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6- 基]甲氧基]苯基]苯甲腈 73( 35 mg， 白色固体)， 产率： 19.0 %。
MS m/z (ESI): 397.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 7.71-7.63 (m， 4H)， 7.53 (d, 2H), 7.00 (d， 2H), 4.02-3.97 (m， 4H)， 3.63-3.60 (m， 2H), 2.51-2.45 (m， 2H), 1.78 (s, 2H), 1.26-1.18 (m， 4H) 实施例 74
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-乙磺酰基苯基 )-2，6-二氟-苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000127_0001
第一步
4-(4-乙磺酰基苯基 )-2，6-二氟 -苯酚
将 4-溴 -2,6-二氟 -苯酚 74a(500 mg， 2.39 mmol), (4-乙磺酰基苯基)硼酸 (512 mg，
2.39 mmol), 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (175 mg， 0.20 mmol)和碳酸铯 (2.34 g， 7.18 mmol)溶解于 10 mL l，4-二氧六环中， 升温至 120°C， 搅拌反应 2小时。 加 入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 4-(4-乙磺酰基苯基 )-2，6-二氟 -苯酚 74b(200 mg， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 297.0 [M-l]
第二步
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-乙磺酰基苯基 )-2，6-二氟-苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
将粗品 4-(4-乙磺酰基苯基 )-2，6-二氟 -苯酚 74b(100 mg， 0.30 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(100 mg， 0.30 mmol)和碳酸铯 (328 mg， 1 mmol), 升至 90°C搅拌反应 2小时。加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1R，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-乙磺酰基苯 基) -2,6-二氟-苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 74( 20 mg， 白色固体)， 产率： 12.5 %。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 7.97-7.99 (m， 2H), 7.69-7.72 (m， 2H), 7.17-7.19 (m， 2H), 4.14-4.16 (m， 2H), 3.88-3.91 (m， 2H), 3.55-3.57 (m， 2H), 3.14-3.19 (m， 2H), 2.43-2.50 (m， 2H), 1.72 (s, 2H), 1.30-1.34(m, 3H), 1.26-1.23 (m， 1H)， 1.17-1.20 (m, 3H). 实施例 75 N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基] -5-(4-甲磺酰
-2-胺
Figure imgf000128_0001
第一步
(1 5 -6-(溴甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 将粗品[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲 酯 7g(219 mg， 1 mmol)和四溴化碳 (500 mg， 1.50 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入三苯基膦 (393 mg， 1.50 mmol), 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲 烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6- (溴甲基) -3-(5- 乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 75a( 260 mg， 无色晶体)， 产率： 92.2 %。
MS m/z (ESI): 284.0 [M+l]
第二步
5-溴哌嗪 -2-胺
冰浴下， 将哌嗪 -2-胺 75bC11.87 g， 12.50 mmol)溶解于 300 mL二氯甲烷中， 分批加入 N-溴代丁二酰亚胺 (22.20 g， 125 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 lOO mL 饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 分液， 有机相依次用饱和碳酸钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-溴哌嗪 -2-胺 75c( 13 g， 黄色固体)， 产率： 60.0 %。
MS m/z (ESI): 173.9 [M+l]
第三步 5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪 -2-胺
将 5-溴哌嗪 -2-胺 75c(l g， 5.60 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (1.14 g， 5.60 mmol), 二 (；三苯膦基)二氯化钯 C130 mg, 0.12 mmol)和 8 mL 2 M碳酸钠溶液溶解于 28 mL 1，4-二氧六环和甲醇的混合溶剂 (V/V = 5 :2)中， 升至 100°C搅拌反应 3小时。 加入 15 mL水， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (40 mLx2), 滤饼用 120 mL乙酸乙酯打浆， 搅拌 20分钟， 抽滤， 得到粗品标题产物 5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪 -2-胺 75d(1.40 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 250.1 [M+l]
第四步
N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基] -5-(4-甲磺酰 基苯基)哌嗪 -2-胺
将粗品 5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪 -2-胺 75d(100 mg, 0.40 mmol)溶解于 2 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 加入 60%氢化钠 C40 mg， 1 mmol), 升至 40°C搅拌反应 0.5小时。 冷却至室温， 加入 (lR，5 -6- (溴甲基) -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 75a(80 mg, 0.28 mmol), 搅拌反应 40分钟。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲基]-5-(4-甲磺 酰基苯基)哌嗪 -2-胺 75( 30 mg， 淡黄色固体)， 产率： 23.8 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.03 (d, 3H), 3.99 (d， 2H), 3.61 (d， 2H), 3.51-3.38 (m， 2H), 3.12 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.13 (m， 1H). 实施例 76
N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基] -N-甲基 -5-(4- -2-胺
Figure imgf000129_0001
将 N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲基]-5-(4- 甲磺酰基苯基)哌嗪 -2-胺 75(36 mg， 0.08 mmol)溶解于 1 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 60%氢化钠 (10 mg， 0.25 mmol), 搅拌反应 0.5小时， 再加入碘甲烷 (14 mg， 0.10 mmol), 搅拌反应 20分钟。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基] 甲基 -5-(4- 甲磺酰基苯基)哌嗪 -2-胺 76(17 mg， 淡黄色固体)， 产率： 45.9 %。
MS m/z (ESI): 465.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.60 (s， 1H), 8.18 (d, 3H), 8.12 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (q， 2H), 1.73 (s, 2H), 1.20 (t， 3H), 1.14-1.02 (m， 1H). 实施例 77
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)三唑 -1-基]甲基] -3-氮杂双环并
Figure imgf000130_0001
第一步
(1 5 -6-(叠氮甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 将粗品[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲 酯 7g(2.20 g， 7.40 mmol)和叠氮化钠 (1.20 g， 18 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 升至 80°C搅拌反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (1 5 -6-(叠氮甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 77a(380 mg,褐 色油状)， 产率： 23.0 %。
MS m/z (ESI): 245.1 [M+l]
第二步
三甲基 -[2-(4-甲磺酰基)乙块基]硅烷
将 1—溴—4-甲磺酰基-苯 77b(l g， 4.20 mmol), 三乙胺 (1.20 g， 12.60 mmol), 碘 化亚铜 (71 mg， 0.40 mmol)和二 (三苯膦基)二氯化钯 (118 mg， 0.20 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冰浴冷却下， 滴加乙块基 (三甲基)硅烷 (458 mg， 4.70 mmol), 升 至室温， 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有 机相， 依次用 1 M氯化铵溶液 (10 mLx2)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物三甲基 -[2-(4-甲磺酰基)乙块基]硅烷 77c(l g， 淡黄色固体)， 产 率： 93.4 %。
MS m/z (ESI): 270.1 [M+l 8]
第三步
i 乙块基 -4-甲磺酰基-苯
将三甲基 -[2-(4-甲磺酰基)乙块基]硅烷 77c(l g， 4 mmol)碳酸钾 (2.20 g， 16 mmol) 溶解于 20 mL 甲醇中， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-乙块基 -4-甲磺酰基-苯 77d(400 mg, 黄色固体)， 产率： 56.3 %。
MS m/z (ESI): 198.1 [M+l 8]
第四步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)三唑 -1-基]甲基] -3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
将粗品（lR，5 -6-(叠氮甲基) -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 77a(100 mg, 0.40 mmol), 1-乙块基 -4-甲磺酰基-苯 77d(74 mg， 0.40 mmol), 溴化 亚铜 (12 mg， 0.08 mmol)和三乙胺 (81 mg， 0.80 mmol)溶解于 5 mL 乙腈中， 滴加 1 mL水， 搅拌反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 (1R，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基） 三唑 -1-基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 77(85 mg， 白色固体)， 产率： 55.0 %。 MS m/z (ESI): 424.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s， 2H), 8.07-8.00 (m， 4H)， 7.97 (s， 1H), 4.42 (d， 2H), 3.98 (d， 2H), 3.59 (d， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.50-2.45 (m， 2H), 1.87 (s， 2H), 1.34-1.31 (m， 1H)， 1.19 (t, 3H). 实施例 78
(lR，5 -6-[ -羧酸叔丁
Figure imgf000132_0001
将粗品 4-C4-甲磺酰基苯基)苯酚 33bC250 mg， 0.80 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二 甲基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6- (甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b(293 mg， 0.80 mmol)和碳酸铯 (656 mg， 1.60 mmol), 升至 90°C 搅拌反应 4小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基) 苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 78(200 mg，白色固体)，产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 388.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97-7.99 (m， 2H), 7.72-7.75 (m， 2H), 7.55-7.57 (m， 2H) 6.98-7.00 (m， 2H), 3.86-4.00 (m， 2H), 3.62-3.72 (m， 2H), 3.39-3.40 (m， 2H), 3.09 (s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.40 (s， 9H)， 1.17 (s， 1H). 实施例 79
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯基]苯 甲酰胺
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
将4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]苯 基]苯甲腈 73(5 mg， 12.60 μηιοΐ)和氢氧化钾 (1 mg， 18.90 μηιοΐ)溶解于 5 mL 乙醇 中， 加入过氧化氢 0.50 mL， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯基]苯 甲酰胺 79(3 mg， 白色固体)， 产率： 57.7 %。
MS m/z (ESI): 415.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 2H), 7.99(s, 1H)， 7.91-7.94 (m， 2H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.32(s, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.45-3.48 (m， 2H), 2.38-2.40 (m， 2H), 1.77 (s, 2H), 1.13 (s，lH)， 1.09-1.11 (m， 3H), 实施例 80
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双
Figure imgf000133_0002
第一步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -6-苯甲醛 干冰浴下， 将草酰氯 (174 mg， 1.37 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 缓慢滴 加二甲基亚砜 (232 mg， 2.97 mmol), 反应 10分钟后， 滴加 5 mL粗品 [(lR，5 -3-(5- 乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7f(250 mg， 1.14 mmol)的二氯 甲烷溶液， 搅拌反应 30分钟。再滴加三乙胺 (576 mg， 5.71 mmol), 逐渐升至室温， 搅拌反应 2小时。加入 10 mL水淬灭反应， 二氯甲烷萃取 (20 mIX3)，合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-苯甲醛 80a(100 mg， 白色固体)， 产率： 40.3 %。 MS m/z (ESI): 218.2 [M+1]
第二步
1-[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]乙醇 冰浴下， 将(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-苯甲醛 80a(100 mg， 0.46 mmol)加入至 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加 0.3 mL 3 M甲基溴化 镁， 逐渐升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 15 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 乙 酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得 到粗品标题产物 1-[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]乙 醇 80b(100 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 234.2 [M+1]
第三步
(lR，5 -6-(l-氯乙基) -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 冰浴下， 将 1-[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]乙醇 80b(100 mg, 0.43 mmol)溶解于 10 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.1 mL， 0.86 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (0.1 mL， 0.64 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 二氯甲烷 10 mL， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮，得到粗品标题产物 (lR，5 -6-(l-氯乙基 )-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷80C(100 mg， 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 252.1 [M+1]
第四步
(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将粗品 4-C4-甲磺酰基苯基)苯酚 33bC109 mg， 0.44 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二 甲基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6-(l-氯乙基 )-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并[3丄0]己烷80 100 1¾， 0.40 mmol)和碳酸铯 (325 mg， 1 mmol), 升至 110°C搅拌 反应 4小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL><2)， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[(lR)-l-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 80( 70 mg， 白色固体)， 产率： 38.0 %。
MS m/z (ESI): 464.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) 8.20 (s， 2H), 7.95 (dd， 4H)， 7.69 (d， 2H), 7.07 (d， 2H), 4.25-4.32 (m， 1H), 3.73-3.78 (m， 2H), 3.39-3.45 (m， 2H), 3.24 (s， 3H), 2.40 ( q， 2H), 1.73-1.77 ( m, 2H), 1.32 ( d, 3H), 1.11 ( t, 3H) , 0.92-0.95 ( m, 1H). 实施例 81
3-异丙基-5-[(1 5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基^比嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]
Figure imgf000135_0001
第一步
5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪 -2-醇
将 3.8 mL浓硫酸冷却至 0°C， 分批加入亚硝酸钠 (520 mg， 7.60 mmol), 升温 至 50°C搅拌， 使固体全部溶解， 再冷却至 0°C， 滴加 11.2 mL粗品 5-(4-甲磺酰基 苯基)哌嗪 -2-胺 75d(1.40 g， 5.60 mmol)的浓硫酸溶液， 保持内温在 0°C-5 °C， 室温 搅拌 15分钟，再升温至 45 °C搅拌 30分钟。反应液缓慢倒入 300 mL冰水中，搅拌， 滴加 12.5 M氢氧化钠溶液至反应液 pH为 4， 抽滤， 滤饼用水洗涤 (50 mLx2)， 得 到粗品标题产物 5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-醇 81b(1.20 g， 黄色固体)， 产物不经纯 化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 251.0 [M+l]
第二步
3-异丙基-5-[(1 5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基^比嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 -3-基] -1，2，4-噁二唑
将粗品 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基: 甲基磺酸甲酯 48cC200 mg， 0.66 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌， 加入 5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-醇 81b(166 mg， 0.66 mmol)和碳酸钾 (275 mg， 1.98 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 1小时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[5-(4-甲磺酰基苯基) B比嗪 -2-基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 基]-l，2，4-噁二唑81(48 mg， 白色固体)， 产率： 16.0 %。
MS m/z (ESI): 456.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 4.37 (d， 2H), 3.90 (d， 2H), 3.72 (d， 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97-2.87 (m， 1H), 1.84 (s, 2H): 1.33 (d, 6H), 0.92 (s， 1H). 实施例 82
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
Figure imgf000136_0001
第一步
4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯酚
将 2-溴 -5-甲磺酰基 -吡啶 82a(100 mg， 425 μηιοΐ), (4-羟基苯基)硼酸 (58 mg， 425 μηιοΐ), 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (30 mg， 42.5 μηιοΐ)和碳酸铯 (414 mg， 1.28 mmol)溶解于 5 mL 1,4-二氧六环中， 升温 60°C搅拌反应 2小时。 加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(5-甲 磺酰基 -2-吡啶)苯酚 82bC20 mg， 黄色固体)， 产率： 18.0 %。
MS m/z (ESI): 250.1 [M+l]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
将 4-0甲磺酰基 -2-B比啶)苯酚 82b(20 mg， 92.30 μηιοΐ)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6- 基]甲磺酸甲酯 7g(27.40 mg， 92.30 μηιοΐ)和碳酸铯 (60 mg， 184.50 μηιοΐ),升至 100°C 搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧 基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 82(20 mg， 白色固体)， 产率： 48.7 %。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.14 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 3H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 4.00-4.02 (m, 4H)， 3.61-3.63 (m, 2H), 3.13 (s: 3H), 2.46-2.50 (m， 2H), 1.79 (s， 2H), 1.24(s, 1H), 1.18-1.24 (m， 3H). 实施例 83
9-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔
Figure imgf000137_0001
第一步
9-[[6-(4-甲基硫基苯基 )-3-吡啶基]氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔 丁酯
将 9-(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基 )-7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20d(300 mg， 0.75 mmol), (4-甲基硫基苯基)硼酸 (151 mg， 0.90 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 C55 mg， 0.08 mmol)溶解于 15 mL l，4-二氧六环中， 再加入 碳酸铯 (0.73 g， 2.25 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 加入 20 mL水， 乙酸 乙酯萃取 (30 mLx3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 9-[[6-(4-甲基硫基苯基 )-3-吡啶基]氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3- 羧酸叔丁酯 83a(152 mg， 灰色固体)， 产率： 42.6 %。
MS m/z (ESI): 443.2 [M+l]
第二步
9-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔 丁酯
冰浴下，将 9-[[6-(4-甲基硫基苯基 )-3-吡啶基]氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1] 壬烷 -3-羧酸叔丁酯 83aC150 mg， 0.34 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入间氯过 氧苯甲酸 (182 mg， 0.75 mmol), 升至室温搅拌反应 2小时。 反应液用饱和亚硫酸 钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法 以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 9-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基] 氧基] -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔丁酯 83(5 mg， 白色固体)， 产率： 3.1 %。
MS m/z (ESI): 475.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.53-8.54 (m， 1H), 8.27-8.29 (m， 2H), 7.98-8.07 (m， 3H), 7.65-7.68 (m， 1H), 4.86-4.88 (m， 1H), 4.24-4.38 (m， 2H), 3.94-4.01 (m， 2H) 3.68-3.73 (m， 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.29 (m， 2H), 1.89-1.91 (m， 2H), 1.40 (s, 9H). 实施例 84
(lR，5 -6-[(lR)-l-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧
Figure imgf000138_0001
第一步
(lR,5S)-6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 干冰浴下， 将草酰氯 C2.14 g， 16.90 mmol)加入至 20 mL二氯甲烷中， 缓慢滴 加二甲基亚砜 (2.86 g， 35.60 mmol), 反应 1小时， 随后滴加 40 mL (1R，5 -6- (羟基 甲基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-3-羧酸叔丁酯16&(3 §， 14 mmol)的二氯甲烷， 搅拌 反应 2小时。 再滴加三乙胺 (7.12 g， 70.30 mmol), 逐渐升至室温， 搅拌反应 2小 时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 有机相无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔 丁酯 84a(3 g， 黄色油状)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 156.1 [M-55]
第二步
(lR，5 -6-(l-羟基乙基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 冰浴下，将粗品 (lR，5 -6-甲酰基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 84^3 g， 14.20 mmol)加入至 20 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加 3 M甲基溴化镁 (3.39 g， 28.40 mmol),逐渐升至室温，搅拌反应 2小时。加入 20 mL水，乙酸乙酯萃取 (40 mLx2), 合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 (lR，5 -6-(l- 羟基乙基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 84b(2.80 g， 黄色油状)， 产物不 经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 172.1 [M-55]
第三步
(lR，5 -6-(l-氯乙基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 将粗品（lR，5 -6-(l-羟基乙基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 84b(2.80 g， 13 mmol)溶解于 60 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (2.67 g， 26.40 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (2.27 g， 19.80 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 60 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-(l-氯乙基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 84c(3.30 g, 黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 190.0 [M-55]
第四步
(lR，5 -6-[(lR)-l-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧 酸叔丁酯
将粗品 4-C4-甲磺酰基苯基)苯酚 33bC346 mg， 1.39 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二 甲基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6-(l-氯乙基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸 叔丁酯 84c(342 mg， 1.39 mmol)和碳酸铯 (908 mg， 2.79 mmol), 升至 100 °C搅拌反 应 2小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物
(1 5 -6-[(1^-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-羧 酸叔丁酯 84(217 mg， 黄色固体)， 产率： 34.0 %。
MS m/z (ESI): 402.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97-7.99 (m， 2H), 7.72-7.74 (m， 2H), 7.54-7.56 (m， 2H) 6.97-6.99 (m， 2H), 4.05-4.18 (m， 1H)， 3.61-3.67 (m， 2H), 3.35-3.37 (m， 2H), 3.10 (s, 3H), 1.60(s， 3H), 1.42 (s， 9H)， 1.39(s, 2H), 1.26 (s， 1H). 实施例 85
9-[4-(4- 酸叔丁酯
Figure imgf000139_0001
将粗品 9-甲磺酰氧基 -7-氧杂 -3-氮杂二环并 [3.3.1]壬 -3-羧酸叔丁酯 20c(142 mg， 0.44 mmol)和 4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚 (100 mg， 0.40 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν- 二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸铯 (262 mg， 0.80 mmol), 升温至 180°C， 搅拌反应 7 小时。 加入 15 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开 剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 9-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基 ]-7-氧杂 -3- 氮杂二环并 [3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔丁酯 85(20 mg， 白色固体)， 产率： 10.5 %。
MS m/z (ESI): 418.1 [M-55]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98-8.00 (m， 2H), 7.72-7.74 (m， 2H), 7.57-7.59 (m， 2H) 7.05-7.07 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 4.59-4.60 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 3.82-3.90 (m， 2H), 3.25-3.28 (m， 1H), 3.18-3.20 (m， 1H), 3.17 (s, 3H), 1.96-1.98 (m， 2H), 1.50 (s, 9H). 实施例 86
3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
-3-基] -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000140_0001
第一步
(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 将 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧 酸叔丁酯 78(200 mg， 0.45 mmol)溶解于 20 mL 5 M氯化氢的乙酸乙酯溶液， 搅拌 反应 12小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基) 苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 86a(200 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直 接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 344.1 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 将粗品 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 86a(88 mg， 25.60 μηιοΐ)溶解于 10 mL氯仿中，依次加入溴化亚铜 (37 mg， 38 μηιοΐ) 和碳酸钾 (128 mg， 1 mmol), 升至 60°C下， 搅拌反应 48小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 -3-甲腈 86b(90 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步 3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
-3-基] -1，2，4-噁二唑
将粗品 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 86b(100 mg， 0.02 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 依次加入 羟基 -2- 甲基 -丙胺 (30 mg， 0.03 mmol)和氯化锌 (40 mg， 0.03 mmol), 搅拌反应 12小时。 反 应液减压浓縮， 加入 10 mL 4 M氯化氢的乙醇和水的混合溶液 (V/V = 1 : 1), 回流 1 小时。 加入碳酸氢钠至反应液 pH为 7， 过滤， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物，得到标题产物 3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基: 甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -1，2，4-噁二唑 86(3 mg， 白色固体)， 产率： 2.0 %。
MS m/z (ESI): 454.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97-7.99 (m， 2H), 7.72-7.74 (m， 2H), 7.55-7.57 (m， 2H) 6.98-7.00 (m， 2H), 3.97-3.99 (m， 2H), 3.86-3.88 (m， 2H), 3.67-3.69 (m， 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89-2.92 (m， 1H), 1.79 (s， 2H), 1.37 (s， 1H),1.28-1.34 (m， 6H). 实施例 87
[2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺
Figure imgf000141_0001
第一步
5-溴-2-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]苯甲醛 将 5-溴 -2-羟基-苯甲醛 87a(500 mg， 2.50 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲 磺酸甲酯 7g(740 mg， 2.50 mmol)和碳酸钾 (690 mg， 5 mmol), 升至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 5-溴 -2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯甲醛 87b(550 mg, 橙黄色固体)， 产率： 55.0 %。 第二步
2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰 基苯基)苯甲醛
将粗品 5-溴-2-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲 氧基]苯甲醛 87b(550 mg， 1.37 mmol), (4-甲基酰基苯基)硼酸 (330 mg， 1.64 mmol) 和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (lOO mg, 0.14 mmol)溶解于 20 mL l，4-二氧六 环中， 再加入碳酸铯 (1.33 g， 4.10 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 5小时。 加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰 基苯基)苯甲醛 87c(500 mg， 白色固体)， 产率： 76.9 %。
MS m/z (ESI):478.2 [M+l]
第三步
[2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺 酰基苯基)苯基]甲醇
将 2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基] -5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛 87cC120 mg， 0.25 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加 入硼氢化钠 C19 mg， 0.50 mmol), 升至回流搅拌反应 2.5小时。 加入 20 mL水， 用 二氯甲烷萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物[2-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧 基] -5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲醇 87C110 mg， 白色固体)， 产率： 91.7 %。
MS m/z (ESI): 480.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.21 (s, 2H), 7.93 (dd， 4H)， 7.78 (d, 1H), 7.61 (dd， 1H), 7.08 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 (q， 2H), 1.79 (s, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.08-1.12 (m， 1H). 实施例 88
l-[2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲 磺酰基苯基)苯基] 甲基 -甲胺
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
将 2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基]—5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛 87c(95 mg， 0.20 mmol)和甲胺盐酸盐 (16 mg， 0.24 mmol)溶解于 10 mL 甲醇中， 升至回流搅拌反应 20分钟， 加入硼氢化钠 (11 mg， 0.30 mmol),继续回流搅拌反应 2.5小时。加入 20 mL水，用二氯甲烷萃取 (；30 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 l-[2-[[GR，5 -3 5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基] 甲基 -甲胺 88(15 mg， 白色固体)， 产率： 15.3 %。
MS m/z (ESI): 493.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.21 (s, 2H), 7.91 (dd， 4H)， 7.72 (d， 2H), 7.16 (d， 1H)， 5.61 (s, 1H), 4.06 (d， 2H), 3.79 (d， 2H), 3.46 (d， 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (q， 2H), 1.94-2.04 (m， 2H), 1.79 (s, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.08-1.12 (m， 1H). 实施例 89
(lR,5S)-3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000143_0002
将粗品 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 86a(50 mg, 0.15 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2,5-二氯嘧啶 (22 mg， 0.15 mmol)和碳酸铯 (119 mg， 0.36 mmol), 升至 120°C搅拌反应 2小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 (lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基) 苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 89(10 mg， 黄色固体)， 产率： 15.0 %。 MS m/z (ESI): 457.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (s, 2H), 7.97-7.99 (m， 2H), 7.72-7.74 (m， 2H): 7.55-7.57 (m， 2H), 7.00-7.02 (m， 2H), 3.94-3.99 (m， 4H)， 3.58-3.60 (m， 2H), 3.09 (s: 3H), 1.78 (s, 2H), 1.21 (s, 1H). 实施例 90
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-氟 -4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环
Figure imgf000144_0001
第一步
1-溴 -2-氟 -4-甲磺酰基-苯
将 2-氟 -4-甲磺酰基 -苯胺 90a(1000 mg， 5.29 mmol)溶解于 30 mL乙腈中， 依 次加入亚硝酸叔丁酯 (1.2 mL, 9.25 mmol)和溴化酮 (1500 mg， 6.60 mmol),升至 65 °C 反应 1小时。加入 100 mL 20%的盐酸溶液， 用乙酸乙酯萃取 (40 mIX3)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-溴 -2-氟 -4-甲磺酰基-苯 90b(1300 mg， 浅黄色固体)， 产率： 100 %。 MS m/z (ESI): 252.0 [M+l]
第二步
4-(2-氟 -4甲磺酰基-苯基)苯酚
将 1—溴—2-氟 -4-甲磺酰基-苯 90b(250 mg， 1 mmol), 4-羟基苯硼酸 (150 mg， 1.10 mmol)禾 Β 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (75 mg， 0.10 mmol)溶解于 20 mL 1,4- 二氧六环中， 再加入碳酸铯 (970 mg， 3 mmol), 升温至 110°C搅拌反应 4小时。 加 入 10 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 4-(2- 甲基 -6-甲基磺基 -3-吡啶基)苯酚 90c(170 mg， 白色固体)， 产率： 63.0 %。
MS m/z (ESI): 284.0 [M+l 8]
第三步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-氟 -4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷
将 4-(2-甲基 -6-甲基磺基 -3-吡啶基)苯酚 90c(130 mg， 0.50 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(150 mg， 0.50 mmol)和碳酸钾 (140 mg， 0.10 mmol), 升至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物，得到标题产物 (1R，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-氟 -4-甲磺酰基 苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 90(130 mg， 白色固体)，产率： 56.5 %。 MS m/z (ESI): 468.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.21 (s, 2H), 7.79-7.87 (m， 3H), 7.55-7.57 (m， 2H), 7.08-7.11 (m， 2H), 3.99-4.01 (m， 2H)， 3.79-3.82 (m， 2H), 3.46-3.48 (m， 2H), 3.31 (s, 3H), 2.39-2.45 (m， 2H), 1.78 (s， 2H),1.18 (s，lH)， 1.10-1.14 (m， 3H). 实施例 91
(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-甲基 -6-甲磺基 -3-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂
Figure imgf000145_0001
第一步
3-溴 -2-甲基 -6-甲磺基 -吡啶
将 3,6-二溴 -2-甲基吡啶 91a(300 mg， 1.20 mmol)溶解于 10 mL二甲基亚砜中， 依次加入甲磺酸钠 (567 mg， 4.80 mmol)和碘化亚酮 (339 mg， 1.60 mmol),升至 125 °C 微波反应 40分钟。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-溴 -2-甲基 -6-甲磺基- 吡啶 91b(80 mg， 黄色液体)， 产率： 26.7 %。
MS m/z (ESI): 251.0 [M+l]
第二步
4-(2-甲基 -6-甲基磺基 -3-吡啶基)苯酚
将 3-溴 -2-甲基 -6-甲磺基 -吡啶 91b(86 mg， 0.34 mmol), 4-羟基苯硼酸 (47 mg， 0.34 mmol)和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (25 mg， 0.03 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环中， 再加入碳酸铯 (336 g， 1.03 mmol), 升温至 120°C搅拌反应 2小时。 加入 10 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(2-甲基 -6-甲基磺基 -3-吡啶基)苯酚 91c(40 mg， 白色固体)， 产率： 44.0 %。
MS m/z (ESI): 263.9 [M+l]
第三步
(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-甲基 -6-甲磺基 -3-吡啶基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将 4-(2-甲基 -6-甲基磺基 -3-吡啶基)苯酚 91c(45 mg， 0.17 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸 7g(51 mg， 0.17 mmol)和碳酸铯 (167 mg， 0.50 mmol), 升 至 120°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(2-甲基 -6-甲磺基 -3-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 91(15 mg， 白色固体)，产率： 18.9 %。
MS m/z (ESI): 465.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 2H), 7.97-7.95 (m， 1H)， 7.75-7.73 (m， 1H)， 7.26-7.24 (m， 2H), 7.00-6.98 (m， 2H), 4.12-3.92 (m， 4H)， 3.67 (m， 2H), 3.27 (s， 3H), 2.60 (s， 3H), 2.52-2.50 (m， 2H), 1.82 (s， 2H), 1.26 (s， 1H), 1.25-1.19 (m， 3H) 实施例 92
2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰 基苯基)苯腈
Figure imgf000146_0001
(5-溴 -2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]苯腈 将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g (500 mg, 1.68 1^^1)溶解于20 ^，^-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾 (460 mg， 3.37 mmol)和 2-氰基 -4-溴苯酚 (430 mg， 2.19 mmol), 升至 110°C搅拌反应 2.5小时。 加 入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (5-溴 -2-[[(lR，5 -3-(5- 乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基]苯乙腈 92a(500 mg, 棕色液 体)， 产率： 74.6 %。
MS m/z (ESI): 400.9 [M+l]
第二步
2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰 基苯基)苯腈
将(5-溴-2-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基： 苯乙腈 92a(500 mg， 1.25 mmol), (4-甲磺酰基苯基)硼酸 (250 mg， 1.25 mmol),二 (三 苯膦基)二氯化钯 (92 mg， 0.13 mmol)和碳酸铯 (1220 mg， 3.75 mmol)溶解于 30 mL 1，4-二氧六环中， 升至 110°C搅拌反应 5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯腈 101(350 mg，白 色固体)， 产率： 59.3 %。
MS m/z (ESI): 475.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21-8.20 (m， 3H), 8.05-7.98 (m， 5H)， 7.40-7.38 (m， 1H): 4.21-4.19 (m， 2H), 3.82-3.79 (m， 2H), 3.48-3.46 (m， 2H), 3.31 (s, 3H), 2.44-2.38 (m， 2H), 1.83 (s, 2H), 1.14 (s, 1H), 1.13-1.09 (m， 3H) 实施例 93
(lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲酸异丙
Figure imgf000147_0001
将粗品 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 86a(85 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 依次加入三乙胺 (70 mg， 0.70 mmol)和氯代甲酸异丙酯 (30 mg， 0.25 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 -3-甲酸异丙酯 93(40 mg， 白色固体)， 产率： 40.0 %。
MS m/z (ESI): 430.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99-7.97 (m， 2H), 7.75-7.72 (m， 2H), 7.57-7.53 (m， 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.47-3.44 (m， 2H), 3.09 (s， 3H), 1.62 (s， 2H), 1.25-1.23 (m， 6H)， 1.17 (s， 1H) 实施例 94
(1 5 -3-(5-甲基-2-吡啶)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]
Figure imgf000148_0001
将粗品 (lR，5 -6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 86a(100 mg, 0.26 mmol)溶解于 10 mL 1 ,4-二氧六环中，依次加入三 (二亚苄基丙酮） 二钯 (23 mg， 0.03 mmol), 2，2'-双- (二苯膦基) - 1，Γ-联萘 (32 mg， 0.05 mmol)禾口 2- 溴 -5-甲基吡啶 (50 mg， 0.29 mmol), 升至 100°C搅拌反应 8小时。 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1 5 -3-(5-甲基-2-吡啶)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 94(30 mg， 白色固体)， 产率： 26.5 %。
MS m/z (ESI): 435.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99-7.97 (m， 3H), 7.74-7.72 (m， 2H), 7.57-7.54 (m， 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.49-3.46 (m， 2H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.33-1.29 (m， 1H) 实施例 95
3-异丙基-5-[(1 5 -6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己 -3-基] -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000149_0001
将 4-0甲磺酰基 -2-B比啶)苯酚 82b(42 mg， 0.17 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [[(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4--噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基磺酸甲酯 48c(50 mg， 0.17 mmol)和碳酸铯（108 mg， 0.33 mmol), 升至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 3-异丙基 -5-[(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2- 吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -1，2，4-噁二唑 95(40 mg， 白色固 体)， 产率： 53.0 %。
MS m/z (ESI): 455.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.16 (s, 1H)， 8.24-8.22 (m， 1H)， 8.07-8.05 (m， 2H), 7.87-7.85 (m， 1H), 7.02-7.01 (m， 2H), 4.02-4.00 (m， 2H), 3.92-3.90 (m， 2H), 3.73-3.70 (m， 2H), 3.14 (s, 3H), 2.96-2.90 (m， 1H), 1.81 (s, 2H), 1.32-1.30 (m， 6H)， 1.26-1.24 (m， 1H) 实施例 96
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000149_0002
第一步
4-溴 -2-氟 -1-甲基亚磺酰-苯
将 1-氟 -2-甲硫基苯 96a(5.12 g， 35.30 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 依次 加入液溴 (1.8 mL， 35.30 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 100 mL饱和碳酸氢钠水 溶液，用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2),合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 4-溴 -2-氟 -1-甲基亚磺酰-苯 96b(1000 mg， 白色固体)， 产 率： 12.6 %。
MS m/z (ESI): 236.8 [M+l]
第二步
4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚
将 4-溴 -2-氟 -1-甲基亚磺酰-苯 96b(1000 mg， 4.20 mmol), 4-羟基苯硼酸 (582 mg， 4.20 mmol)禾 Β 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (300 mg， 0.40 mmol)溶解于 20 mL 1,4-二氧六环中， 再加入碳酸铯 (4.12 g， 12.60 mmol), 升温至 120°C搅拌反 应 2小时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚 96c(210 mg，黄色固体)，产率： 20.0 %。
MS m/z (ESI): 250.9 [M+l]
第三步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将 4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚 96c(50 mg， 0.20 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(59 mg， 0.20 mmol)和碳酸铯 (130 mg， 0.40 mmol), 升至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物得到标题产物 (1R，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4- 3-氟 -4-甲基亚磺酰基- 苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 96(50 mg， 白色固体)， 产率： 45.0 %。 MS m/z (ESI): 452.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 2H), 7.90-7.86 (m， 1H)， 7.58-7.51 (m， 3H), 7.31-7.28 (m， 1H), 7.27-6.99 (m， 2H), 3.98-3.97 (m， 4H)， 3.60-3.58 (m， 2H), 2.87 (s， 3H), 2.50-2.45 (m， 2H), 1.77 (s， 2H), 1.26-1.24 (m， 1H), 1.23-1.17 (m， 3H) 实施例 97
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000151_0001
第一步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷
将 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲 基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 96(40 mg， 0.09 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 间氯过氧苯甲酸 (23 mg， 0.13 mmol),室温搅拌反应 3小时。加入 10 mL二氯甲烷， 用饱和碳酸钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧 啶 -2-基) -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 97(10 mg， 白色固体)， 产率： 25.0 %。
MS m/z (ESI): 468.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 2H), 7.99-7.95 (m， 1H), 7.55-7.49 (m， 3H), 7.43-7.40 (m， 1H)， 7.01-6.99 (m， 2H), 3.99-3.97 (m， 4H)， 3.66 (m， 2H), 3.25 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.26-1.25 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 3H) 实施例 98
(1 5 -6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3-羧酸叔丁酯
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0001
第一步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基） 苯氧基]甲基] -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯
将(1 5 -6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基）甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-羧酸叔 丁酯 16c(2 g， 5 mmol),联硼酸频那醇酯 (1.90 g， 7 mmol),醋酸钾 (1.50 g， 15 mmol) 和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (360 mg， 0.50 mmol)溶解于 50 mL 1，4-二氧六 环中， 升温至 95 °C， 搅拌反应 2.5小时。加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基） 苯氧基]甲基] -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯98&(2.20 §， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
MS m/z (ESI): 396.1 [M-55]
第二步
(1 5 -6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3-羧酸叔丁酯
将粗品 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基） 苯氧基] 甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯98&(2.20 §， 4.87 mmol), 3-甲磺酰基 -6-溴-卩比啶（1.20 g， 4.87 mmol), 碳酸铯 (4.70 g， 14.60 mmol)和 1，Γ-二 (二苯膦基) 二茂铁二氯化钯 (3.50 g， 0.40 mmol)溶解于 50 mL 1 ,4-二氧六环中， 升温至 110°C， 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 98(1.90 g， 浅黄色固体）， 产率： 82.0 %。
MS m/z (ESI): 481.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 1H), 8.30-8.28 (m， 1H), 7.85-7.83 (m， 1H)， 7.70-7.68 (m， 2H), 4.14-4.12 (m， 2H), 3.60-3.57 (m， 2H), 3.38-3.35 (m， 2H), 3.15 (s， 3H), 1.72 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)， 1.14 (s, 1H) 实施例 99
3-乙基 -5-[(lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己 烷 -3-基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000153_0001
第一步
(lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧 酸叔丁酯
将 6-(4-甲磺酰基苯基)卩比啶 -3-醇 48e (2500 mg， 10 mmol)溶解于 50 mL N，N-二 甲基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6- (甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b(2900 mg， 10 mmol)和碳酸钾 (4150 mg， 30 mmol), 升至 80°C搅 拌反应 12小时。 加入 lOO mL水， 过滤， 滤饼溶于 100 mL二氯甲烷中， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡 啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 99a(2600 mg， 淡黄色固体)， 产率： 60.0 %。
第二步
(1 5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷盐酸盐 将(1 5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 99a(2600 mg， 5.85 mmol)溶解于 50 mL乙酸乙酯， 加入 10 mL 5 M 氯化氢的乙酸乙酯溶液， 搅拌反应 3 小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (1 5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷盐酸 99b(2680 mg, 淡黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 345.0 [M+l]
第三步
(lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 将粗品标题产物 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷盐酸9%(2680 1¾， 5.85 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴下加 入 30 mL碳酸氢钠 (3000 mg， 35.8 mmol)的水溶液， 搅拌 30分钟， 再加入 2 mL溴 化氰 C682 mg， 6.44 mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应 12小时。加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (60 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[6-(4- 甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 99c(1700 mg， 白 色固体)， 产率： 78.7 %。
MS m/z (ESI): 370.0 [M+l]
第四步
3-乙基 -5-[(lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己 烷 -3-基 -1，2，4-噁二唑
将 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 99c(369 mg， 1.00 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 依次加入 羟基 -2- 甲基 -丙胺 (106 mg， 1.2 1^^1)和氯化锌(；1.2 11^， 1.2 mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌 反应 12小时。反应液减压浓縮，加入 10 mL 4 M氯化氢的乙醇和水的混合溶液(；V/V = 1 : 1)， 回流 2小时。 加入碳酸氢钠至反应液 pH为 7， 过滤， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 3-乙基 -5-[(lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰 基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基 -1，2，4-噁二唑 99(60 mg， 白色固体)， 产率： 13.6 %。
MS m/z (ESI): 441.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.01 (d， 2H), 7.72 (d， 1H)， 7.28 (dd， 1H), 4.03 (d, 2H), 3.87 (d， 2H), 3.69 (d, 2H), 3.08 (s， 3H), 2.58 (dd， 2H), 1.89-1.70 (m， 3H), 1.27 (t， 3H) 实施例 100
3-环丙基-5-[(1 5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 -3-基] -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
将 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲腈 99c(300 mg， 0.81 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 依次加入环丙甲酰胺 肟98.0 mg， 0.98 mmol)和氯化锌 (1 mL， 0.98 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减 压浓縮， 加入 10 mL 4 M氯化氢的乙醇和水的混合溶液 (V/V = 1 :1)， 回流 2小时。 加入碳酸氢钠至反应液 pH为 7， 过滤， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 3-环丙基 -5-[GR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-3-基-1，2，4-噁二唑99(50 1¾， 白色固体)， 产率： 11.0 %。
MS m/z (ESI): 453.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.75 (d, 1H)， 7.32 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.84 (d， 2H), 3.65 (d， 2H), 3.08 (s， 3H), 1.87-1.86 (m， 1H)， 1.79-1.77 (m， 2H), 1.26-1.22 (m， 1H)， 0.96-0.93 (m， 4H) 实施例 101
(1 5^-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]
Figure imgf000155_0002
(1 5 -6-[(4-溴苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 将 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(800 mg, 2.69 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (1750 mg， 5.38 mmol)和 4-溴苯酚 (465 mg， 2.69 mmol), 升至 120°C搅拌反应 6小时。加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -6-[(4-溴苯氧基)甲 基] -3-(5-乙基嘧啶 2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷101&(990 1¾， 白色固体)， 产率： 98.0 %。
MS m/z (ESI): 376.1 [M+1]
第二步
(1 5^-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0] 己院
将 (lR，5 -6-[(4-溴苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 101a (100 mg， 0.27 mmol), (3-氟 -4-卩比啶)硼酸 (38 mg， 0.27 mmol), 二 (三苯膦基) 二氯化钯 (4 mg， 0.01 mmol)和三水合磷酸钾 (215 mg， 0.81 mmol)溶解于 5 mL 1,4- 二氧六环中， 升至 100°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色 谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷 101(65 mg， 白色固 体)， 产率： 62.0 %。
MS m/z (ESI): 391.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.91-8.44 (m， 2H), 8.19 (s, 2H), 7.59-7.57 (m， 2H), 7.40-7.37 (m， 1H)， 7.02-7.00 (m， 2H), 4.00-3.98 (m， 4H)， 3.61-3.58 (m， 2H), 2.50-2.45 (m， 2H), 1.77 (s， 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.21-1.17 (m， 3H) 实施例 102
1-[4-[5-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-2-口比
Figure imgf000156_0001
第一步
1-[4-(5-羟基 -2-吡啶)苯基]乙酮
将 2-溴 -5-羟基 -吡啶 (213 mg， 1.22 mmol), 4-乙酰苯硼酸 (200 mg， 1.22 mmol) 和 1，Γ-二 (；三苯膦基)二氯化钯 (50 mg， 0.12 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺 中， 再加入 2 M碳酸钠溶液 (1 mL， 3.66 mmol), 升温至 120°C微波反应 1小时。 加入 20 mL水， 滴加 5 M盐酸至反应液 pH为 3〜5， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合 并有机相，依次用水 (20 mLx l)，饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx l)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-[4-(5-羟基 -2-吡啶)苯基]乙酮 102a(300 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
第二步
l-[4-[5-[[(lR,55)-3-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基] -2-吡啶]苯基]乙酮
将 1-[4-(5-羟基 -2-卩比啶)苯基]乙酮 102a(180 mg， 0.84 mmol)溶解于 8 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(250 mg， 0.84 mmol)和碳酸钾 (235 mg， 1.70 mmol), 升至 85 °C搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[4-[5-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡 啶]苯基]乙酮 102(120 mg， 白色固体)， 产率： 34.6 %。
MS m/z (ESI): 415.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.56 (d, 1H), 8.50 (d， 1H), 8.46 (d， 1H), 8.17 (s， 2H), 7.36 (d， 2H), 7.18 (d， 2H), 4.04 (d， 2H), 3.99 (d， 2H), 3.60 (d， 2H), 2.47 (q， 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.78 (m， 2H), 1.27-1.25 (m， 1H)， 1.19 (t， 3H) 实施例 103
(lR，5^-3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
[(1R，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7e(453 mg， 4 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加入 2-氯 -5-甲基 -嘧啶 (514 mg， 4 mmol)和碳酸钾 (829 mg, 6 mmol), 升至 140°C搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [(lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 103a(0.41 g， 浅黄色固体)， 产率： 51.0 %。
MS m/z (ESI): 206.0 [M+l]
第二步
[(lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 将(1 5 -3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇 103a(0.41 g， 2 mmol)溶解于 20mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.8 mL， 6 mmol), 滴加入 甲磺酰氯 (0.3 mL, 3 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液 30 mL, 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3),无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 [(lR，5 -3-(5- 甲基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 103b(400 mg, 白色固 体)， 产率： 70.0 %。
MS m/z (ESI): 284.0 [M+l]
第三步
(lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷
将粗品 [(lR，5 -3-(5甲基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 103b(130 mg, 0.46 mmol)和 6-(4-甲磺酰基苯基)卩比啶 -3-醇 48e(114 mg， 0.46 mmol) 溶解于 10 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸钾 (127 mg， 0.92 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 1小时。 加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依 次用饱和氯化铵溶液 (10 mLx3),饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3),无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 (lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 103(110 mg， 白色固体)， 产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 437.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42-8.40 (m， 1H), 8.16-8.12 (m， 4H)， 8.02-8.00 (m， 2H) 7.74-7.72 (m， 1H), 7.31-7.29 (m， 1H), 4.04 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.08 (s， 3H), 2.12 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.26-1.25 (m， 2H) 实施例 104
(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环
Figure imgf000159_0001
第一步
[(1R，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基]甲醇76(350 1¾，3.10 1^^1)溶解 于 15 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加入 2,5-二氯 -嘧啶 (462 mg， 3.10 mmol)和碳 酸钾 (641 mg， 4.60 mmol), 升至 140°C搅拌反应 1小时。加入 50 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 104a(0.40 g， 白色固体)， 产率： 60.0 %。 MS m/z (ESI): 226.0 [M+l]
第二步
[GR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 将 (lR，5^-3-(5-氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 104a(0.38 g， 1.68 1^^1)溶解于2(^ 无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (0.7 mL， 5.04 mmol), 滴加 入甲磺酰氯 C0.2 mL， 2.52 mmol),搅拌反应 1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液 30 mL， 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3),无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 [(lR，5 -3-(5- 氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 104b(370 mg， 白色固体)， 产率： 72.5 %。
MS m/z (ESI): 304.1 [M+l]
第三步
(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将粗品 [GR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基 3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 104b(180 mg， 0.60 mmol)和 6-(4-甲磺酰基苯基)口比啶 -3-醇 48e(150 mg， 0.60 mmol) 溶解于 15 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 再加入碳酸钾 (165 mg， 1.20 mmol), 升温至 80°C搅拌反应 1小时。 加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依 次用饱和氯化铵溶液 (10 mLx3),饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx3),无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 (lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮 杂双环并 [3丄 0]己烷 104(120 mg， 白色固体)， 产率： 44.0 %。
MS m/z (ESI): 4570 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, 1H)， 8.23 (s， 2H), 8.12 (d， 2H), 8.00 (d， 2H), 7.73 (d, 1H), 7.31-7.29 (m， 1H), 4.02 (d， 2H), 3.93 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.08 (s， 3H), 1.80 (s， 2H), 1.25-1.21 (m， 1H) 实施例 105
(1W，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(6-甲磺酰基 -3-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
5-溴 -2-甲硫基 -吡啶
将 2，5-二溴吡啶 105a(l g， 4.20 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加 入甲基硫化钠 (300 mg， 4.20 mmol), 室温反应 0.5小时。加入 30 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 5-溴 -2-甲硫基 -吡啶 105b(800 mg， 白色 固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 203.8 [M+l]
第二步
5-溴 -2-甲磺酰基 -吡啶
将 5-溴 -2-甲硫基 -吡啶 105b(800 mg， 3.90 mmol) 溶解于 8 mL异丙醇中， 加 入过硫酸氢钾 (4.80 g， 7.80 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层 层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 5-溴 -2-甲磺酰基 -吡啶 105c(120 mg, 黄色固体)， 产率： 13.0 %。
MS m/z (ESI): 235.9 [M+l]
第三步
4-(6-甲磺酰基 -3-吡啶基)苯酚
将 5-溴 -2-甲磺酰基 -吡啶 105c(400 mg， 1.70 mmol), (4-羟基苯)硼酸 (234 mg， 1.70 mmol), 二 (三苯膦基)二氯化钯 (25 mg, 0.03 mmol)和三水合磷酸钾（1400 mg, 5.10 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环中， 升至 100°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤 液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 4-(6- 甲磺酰基 -3-吡啶基)苯 105 400 mg， 白色固体 产率： 95.2 %。
MS m/z (ESI): 250.0 [M+l]
第四步
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(6-甲磺酰基 -3-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷
将 4-(6-甲磺酰基 -3-吡啶基)苯 105d(100 mg, 0.40 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(119 mg， 0.40 mmol)和碳酸铯 (260 mg， 0.80 mmol), 升至 80°C 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所 得残余物得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[4-(6-甲磺酰基 -3-吡啶基)苯 氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 105(120 mg， 白色固体 产率： 66.7 %。 MS m/z (ESI): 451.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.13-8.06 (m， 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.26 (s， 3H), 2.55-2.54 (m， 2H), 1.87 (s， 1H), 1.24-1.23 (m， 5H) 实施例 106
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[l-(4-甲磺酰基苯基 )-4-哌啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
Figure imgf000162_0001
第一步
Figure imgf000162_0002
-羧酸叔丁酯
将 4-氧代哌啶 -1-羧酸叔丁酯 106aC10 g， 50 mmol)溶解于 100 mL 甲醇中， 加 入硼氢化钠 (2.84 g， 75 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取
(20 mLx2) , 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 4-羟基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 106b(10.50 g， 白色固 体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 102.1 [M+l -100]
第二步
4-羟基哌啶 将 4-羟基哌啶 -1-羧酸叔丁酯 106bC4650 mg， 23.10 mmol) 溶解于 100 mL二氯 甲烷中， 加入三氟乙酸 (26.30 g， 231 mmol), 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓縮， 得到标题产物 4-羟基哌啶三氟乙酸盐 106c (5200 mg， 淡黄色油状物)， 产率： 100
%。
第三步
1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶 -4-醇
将 4-羟基哌啶三氟乙酸盐 106c(3230 mg， 15 mmol), 1-氟 -4-甲磺酰基苯 (2610 mg， 15 mmol)及碳酸钾 (6220 mg， 45 mmol)溶解于 50 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升至 90°C， 搅拌反应 12小时。 加入 300 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mIX3)， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶 -4-醇 106d(3400 mg， 浅黄色固体)， 产率： 78.3 %。
MS m/z (ESI): 250.0 [M+l]
第四步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[l-(4-甲磺酰基苯基 )-4-哌啶]氧甲基 ]-3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷
将 1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶 -4-醇 106dC100 mg， 0.39 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋 喃中， 冷却至 0°C， 依次加入 15-冠 -5(86 mg， 0.39 mmol)和氢化钠 (16 mg， 0.39 mmol),搅拌 30分钟，再加入粗品[(1 5 -3-( 乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(116 mg， 0.39 mmol), 微波升至 100°C搅拌反应 0.5小时。 加入 10 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (15 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[1-(4-甲磺酰基苯基 )-4-哌啶]氧甲 基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 106(62 mg， 白色固体)， 产率： 34.6 %。
MS m/z (ESI): 457.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.69-3.65 (m， 2H), 3.56-3.52 (m， 3H), 3.45 (d， 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.00 (s， 3H), 2.48-2.42 (dd， 2H), 1.97-1.93 (m， 2H), 1.71-1.68 (m， 2H), 1.25 (s, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.99 (t， 1H) 实施例 107
[2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰 基苯基)苯基]甲胺
Figure imgf000164_0001
将 2-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基] -5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛 87c(100 mg， 0.20 mmol)和氨水 (5 mg， 0.30 mmol) 溶解于 10 mL 甲醇中， 升至回流搅拌反应 20分钟， 加入硼氢化钠 (；16 mg， 0.40 mmol), 继续回流搅拌反应 2.5小时。 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (；30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 l-[2-[[GR，5 -3 5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]- 甲基-甲胺 88(10 mg， 白色固体)， 产率： 10.0 %。
MS m/z (ESI): 479.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20-8.18 (m， 2H), 7.99-7.94 (m， 5H)， 7.77-7.75 (m， 1H) 7.19-7.17 (m， 1H), 4.14 (m， 4H)， 4.08-4.07 (m， 4H)， 3.84-3.81 (m， 2H), 3.24 (s， 3H), 2.42-2.38 (m， 2H), 1.83 (s, 2H), 1.16 (s, 1H), 1.12-1.09 (m， 3H) 实施例 108
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲基亚磺酰基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000164_0002
第一步
6-(4-甲基亚磺酰苯基)吡啶 -3-醇
将 6-C4-甲基硫苯基) B比啶 -3-醇 C0.04 g， 0.20 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，加 入间氯过氧苯甲酸 (28 mg， 0.12 mmol), 反应 1小时。 加入 100 mL饱和碳酸氢钠 水溶液， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 6-(4-甲基亚磺酰苯基)吡啶 -3-醇 108a(18.40 mg， 白色固体)， 产率： 39.0 %。
MS m/z (ESI): 234.0 [M+l]
第二步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲基亚磺酰基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷
将 6-(4-甲基亚磺酰苯基) B比啶 -3-醇 108a(115 mg，0.50 mmol)溶解于 15 mL Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(149 mg， 0.50 mmol)和碳酸钾（138 mg， 1 mmol),升至 80°C 搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲基亚磺酰基 )-3-吡啶基: 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 108(120 mg， 白色固体)， 产率： 55.0 %。
MS m/z (ESI): 435.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.39 (d， 1H)， 8.21 (s， 2H), 8.08 (d， 2H), 7.72-7.69 (m， 3H), 7.29-7.27 (m， 1H), 4.02 (d， 3H), 3.65 (s， 2H), 2.75 (s， 3H), 2.50-2.48 (m， 2H), 1.82 (s, 2H), 1.24-1.17 (m, 5H) 实施例 109
(lR，5^-3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并
[3.1.0]己烷
Figure imgf000165_0001
将 6-0氟 -4-卩比啶)卩比啶 -3-醇 109a(100 mg， 0.53 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6- 基]甲磺酸甲酯 7g(150 mg， 0.53 mmol)和碳酸钾 (220 mg， 1.58 mmol), 升至 85 °C搅 拌反应 3小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (30 mLx l), 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx l), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物得到标题产物 (lR，5 -3-(5- 乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3 氮杂双环并 [3.1.0]己烷 109(100 mg, 白色固体)， 产率： 48.8 %。
MS m/z (ESI): 392.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.53 (d, 1H), 8.49 (d， 1H), 8.44 (d， 1H), 8.18 (s, 2H), 7.99 (dd， 1H), 7.87 (d， 1H), 7.28 (dd， 1H), 4.03 (d, 2H), 3.99 (d， 2H), 3.59 (d， 2H), 2.46 (q, 2H), 1.78-1.76 (m， 2H), 1.25-1.23 (m， 1H), 1.18 (t, 3H) 实施例 110
(lW，5 -3-0环丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双
Figure imgf000166_0001
第一步
2-氯 -5-环丙基 -啼啶
将 2-氯 -5-溴 -嘧啶 (387 mg, 2 mmol)溶解于 7.6 mL甲苯中， 依次加入环丙基硼 酸 (223 mg， 2.60 mmol),磷酸钾 (1.48 g， 7 mmol),三环己烷基磷 (56 mg， 0.20 mmol) 和醋酸钯 (22.40 mg， 0.10 mmol), 升至 120°C微波反应 0.2小时。 冷至室温， 加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l), 无水硫酸镁干燥， 过滤减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-氯 -5-环丙基 -嘧啶 l la(270 mg, 白色固体)， 产 率： 87.7 %。
MS m/z (ESI): 155.0 [M+l] 第二步
[(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7e(373 mg， 3.30 mmol)溶解 于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2-氯 -5-环丙基 -嘧啶 110a(510 mg， 3.30 mmol)和碳酸钾 (684 mg， 4.95 mmol), 升至 150°C搅拌反应 2小时。 反应液减压浓 縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx6)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 [(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 110b(0.63 g, 黄色固体)， 产率： 82.7 %。
MS m/z (ESI): 232.1 [M+l]
第三步
[(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 将 [(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 110b(0.63 g, 2.73 mmol)溶解于 10 mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (750 mg， 5.46 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (0.3 mL, 4.08 mmol), 搅拌反应 0.5小时。加入 30 mL水， 搅拌 30分钟， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 用水洗涤 (10 mLx l), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 [(lR，5 -3-(5- 环丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 110c( 60 mg， 黄色固 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 310.1 [M+l]
第四步
(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷
将粗品[(1 5 -3-(5-环己基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸 甲酯 110c(223 mg， 0.72 mmol)和 6-(4-甲磺酰基苯基)卩比啶 -3-醇 48e(180 mg， 0.72 mmol)溶解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸钾 (300 mg， 2.17 mmol), 升 温至 90°C搅拌反应 5小时。加入 20 mL水，二氯甲烷萃取 (20 mLx3)，合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 (1R，5^ H5-环丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯 基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 110(160 mg， 白色固体)，产率： 47.9 %。
MS m/z (ESI): 463.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (s， 1H), 8.16 (d, 4H)， 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 1H)， 7.32 (d, 1H)， 4.06 (d, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.74-1.72 (m， 1H)， 1.27-1.25 (m， 1H)， 0.93 (d, 2H), 0.60 (d, 2H) 实施例 111 (lR，5^-3-(5-环丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-0氟 -4-吡啶 3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并
Figure imgf000168_0001
将 6-0氟 -4-卩比啶)卩比啶 -3-醇 109a(150 mg， 0.79 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 110c(244 mg， 0.79 mmol)和碳酸钾 (327 mg， 2.37 mmol), 升至 80°C搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL 水， 用二氯甲烷萃取 (15 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A 纯化所得残余物得到标题产物（lR，5 -3-(5-环丙基嘧啶 -2- 基 )-6-[[6-(3-氟 -4-吡啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并 [3.1.0]己烷 110(150 mg， 淡 黄色固体)， 产率： 47.2 %。
MS m/z (ESI): 404.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49-8.47 (m， 3H), 8.12 (s， 2H), 7.99 (t， 1H), 7.87 (d， 1H), 7.26 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.96 (d， 2H), 3.57 (d, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.69-1.67 (m， 1H), 1.25 (m， 1H), 0.89 (d， 2H), 0.56 (d， 2H) 实施例 112
(lR，5^-3-(5-甲基嘧啶 -2-基 6-[[6-0氟 -4-吡啶 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并
[3.1.0]己烷
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
将 6-0氟 -4-卩比啶)卩比啶 -3-醇 109a(150 mg， 0.79 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6- 基]甲磺酸甲酯 103b(224 mg， 0.79 mmol)和碳酸钾 (327 mg， 2.37 mmol), 升至 80°C 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (15 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物得到标题产物 (lR，5 -3-(5-甲基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡 啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并 [3.1.0]己烷 112(150 mg， 淡黄色固体)， 产率： 50.3 %。
MS m/z (ESI): 378.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49-8.47 (m， 3H), 8.15 (s, 2H), 7.99 (t, 1H), 7.87 (d, 1H)， 7.26 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.25-1.23 (m， 1H) 实施例 113
(lR，5^-3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-0氟 -4-吡啶 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并
Figure imgf000169_0002
第一步
[(1 5^-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇 将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7e(566 mg， 5 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 依次加入 2-氯 -5-丙基 -嘧啶 (783 mg， 5 mmol)和碳酸 钾（1040 mg， 7.50 mmol), 升至 140°C搅拌反应 4小时。 反应液减压浓縮， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(lR，5 -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 113a(0.88 g， 黄色 固体)， 产率： 75.6 %。
MS m/z (ESI): 234.1 [M+l]
第二步
[(lR，5 -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 将 （1 5 -3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇 113a(0.88 g， 3.77 mmol)溶解于 10mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (1.1 mL， 7.54 mmol), 冰浴下， 滴加入甲磺酰氯 C0.4 mL， 5.66 mmol),搅拌反应 0.5小时。加入 30 mL水， 搅拌 30分钟， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx l)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗 品标题产物[0 5 -3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲磺酸甲 酉旨 113b(1200 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 312.1 [M+l]
第三步
(lR，5^-3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-0氟 -4-吡啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将 6-0氟 -4-卩比啶)卩比啶 -3-醇 109a(100 mg， 0.53 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6- 基]甲磺酸甲酯 113b(164 mg， 0.53 mmol)和碳酸钾 (218 mg， 1.58 mmol), 升至 80°C 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (15 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物得到标题产物 (lR，5 -3-(5-丙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡 啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并 [3.1.0]己烷 113(100 mg， 浅黄色固体)， 产率： 46.9 %。
MS m/z (ESI): 406.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51-8.49 (m， 3H), 8.15 (s, 2H), 7.99 (t， 1H), 7.87 (d, 1H)， 7.28 (d， 1H), 4.03 (d， 2H), 3.97 (d， 2H), 3.58 (d， 2H), 2.39 (t， 2H), 1.78 (s， 2H), 1.56-1.54 (m， 2H), 1.25-1.23 (m， 1H), 0.92 (t， 3H) 实施例 114
(lR，5^-3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并 [3丄 0] 己院
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
将 6-0氟 -4-卩比啶)卩比啶 -3-醇 109a(100 mg， 0.53 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入粗品 [(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基] 甲磺酸甲酯 104b(160 mg， 0.53 mmol)和碳酸钾 (218 mg， 1.58 mmol), 升至 80°C搅 拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A 纯化所得残余物得到标题产物 (1R，5^ H5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(3-氟 -4-吡 啶) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3氮杂双环并 [3.1.0]己烷 114(160 mg， 淡黄色固体)， 产率： 76.4 %。
MS m/z (ESI): 398.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49-8.47 (m， 3Η), 8.22 (s， 2H), 7.99 (t， 1H), 7.87 (d， 1H), 7.26 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.95 (d， 2H), 3.58 (d, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.23-1.21 (m， 1H) 实施例 115
4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲
Figure imgf000171_0002
将 (lR，5 -6-[(4-溴苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 101a(150 mg, 0.40 mmol), 4-硼酸 -苯甲酸乙酯 (78 mg， 0.40 mmol), 二 (三苯膦基) 二氯化钯 (6 mg， 0.01 mmol)和三水合磷酸钾 (319 mg， 1.20 mmol)溶解于 5 mL 1,4- 二氧六环中， 升至 100°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色 谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基苯基]苯甲酸乙酯 115(93 mg， 白色固 体)， 产率： 52.0 %。
MS m/z (ESI): 444.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s， 2H), 8.13 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.77 (s， 2H)， 1.42 (t， 3H), 1.26-1.23 (m， 1H), 1.19 (t， 3H). 实施例 116
4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲
Figure imgf000172_0001
将 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基苯 基]苯甲酸乙酯 115(50 mg， 0.13 mmol)溶解于 2 mL 四氢呋喃中，加入 2 mL 10%的 氢氧化锂水溶液， 升至 50°C搅拌反应 4小时。 加入 2 mL 2 M的盐酸， 用乙酸乙酯 萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析 色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧 啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基苯基]苯甲酸 116(23 mg， 白色固体)， 产率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 416.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.05 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.02 (d， 2H), 7.64 (d， 2H), 7.59 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.25-4.22 (m， 4H)， 3.68-3.56 (m， 2H), 2.78-2.73 (m， 2H), 1.97 (s， 2H), 1.62-1.59 (m， 1H), 1.29 (t， 3H). 实施例 117 (1 5 -6-[[6-(4^甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-甲酸
Figure imgf000173_0001
第一步
(lR，5 -6- (羟甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -3-甲酸异丙酯
将粗品 [(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 7e(650 mg， 5.70 mmol)溶解 于 15 mL吡啶中， 加入氯甲酸异丙酯 C0.7 mL， 5.70 mmol), 搅拌反应 4小时。 加 入 50mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮，得到标题产物 (lR，5 -6- ¾甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-甲酸异 丙酯 117a(0.99 g， 黄色液体)， 产率： 95.0%。
MS m/z (ESI): 200.1 [M+l]
第二步
(lR，5 -6- (甲磺酰基氧甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸异丙酯 将 (lR，5 -6- (；羟甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸异丙酯 117a(0.96 g， 4.80 mmol)溶解于 15mL无水二氯甲烷中， 加入三乙胺 (2 mL， 14.40 mmol), 滴加入甲 磺酰氯 (0.6mL， 7.20 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液 30 mL， 二氯甲烷萃取 (10mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20mLx3),无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 (lR，5 -6- (甲 磺酰基氧甲基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-甲酸异丙酯 117b(1300mg， 黄色液体)， 产率： 97.0%。
MS m/z (ESI): 278.0 [M+l]
第三步
(1 5 -6-[[6-(4^甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3丄0]己烷-3-甲酸 异丙酯 将 6-(4-甲磺酰基苯基) B比啶 -3-醇 48e(249 mg， 1 mmol)溶解于 12 mL N，N-二甲 基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6- (甲磺酰基氧甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3- 甲酸异丙酯 117b(1277 mg， 1 mmol)和碳酸钾 (276 mg， 2 mmol), 升至 80°C搅拌反 应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶薄层色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物得到标题产物 (lR，5 -6-[[6-(4-m 甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-甲酸异丙酯 117(150 mg， 浅黄色固体 产率： 35.0 %。
MS m/z (ESI): 431.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (d, 1H), 8.15-8.12 (m， 2H), 8.02-8.00 (m， 2H), 7.74-7.72 (m， 1H), 7.31-7.29 (m， 1H), 4.93-4.86 (m， 1H), 4.06-3.93 (m， 2H), 3.76-3.66 (m， 2H), 3.47-3.41 (m， 2H), 3.08 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.25-1.19 (m， 6H)， 1.18-1.15 (m, 1H) 实施例 118
5-[(1 5 -6-[[4-(3-氟-4-甲亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3—基] -3—异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000174_0001
将 4-(3-氟 -4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚 96c(50 mg， 0.20 mmol)溶解于 5 mL N'N- 二甲基甲酰胺中，依次加入粗品 [[(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4--噁二唑 -5-基) -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基磺酸甲酯 48c(60 mg， 0.20 mmol)和碳酸铯 (130 mg， 0.42 mmol), 升至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物得到标题产物 5-[(lR，5 -6-[[4-(3-氟 -4-甲亚磺酰基-苯基) 苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 118(10 mg， 白 色固体)， 产率： 15.0 %。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H) 6.98-6.96 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.83 (s， 2H), 1.34-1.32 (m， 6H)， 1.26-1.24 (m， 1H) 实施例 119
(lR，5 -6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉 -1-基)嘧啶 -4-基]胺基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-
Figure imgf000175_0001
第一步
(lR，5S)-3-氮杂双环并 [3.1.0]己浣 -6-胺
将 [(1R，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-硝基 119a(5.50 g， 25.20 mmol) 溶解于 100 mL甲醇中， 依次加入氢氧化钯 (1000 mg， 10 %), 氢化反应 36小时。 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (lR，5 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-胺 119b(1.70 g, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 141.2 [M+42]
第二步
(lR，5 -6- (氨基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 将(1 5 -3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-胺 119b(1.70 g， 17.30 mmol)溶解于 60 mL甲苯中， 加入苯甲醛 C2.50 g， 25.40 mmol), 升温 130°C搅拌反应 3小时.。 加入 二碳酸二叔丁酯 (3.80 g， 17.30 mmol),搅拌反应 12小时。反应液浓縮，加入 10 mL 饱和硫酸氢钠溶液， 搅拌反应 0.5小时后， 加入 5 mLIM的氢氧化钠溶液， 二氯甲 烷萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6- (氨基 )-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 119c(140 g， 黄色固体 产率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 199.1 [M+l]
第三步
1- 6-氯嘧啶 -4-基) -5-甲磺酰基-吲哚啉 将 5-甲磺酰基-吲哚啉 119d(210 mg， 1.06 mol), 氢化钠 (64 mg， 1.60 mmol)和 4，6-二氯嘧啶 C313 mg， 2.10 mmol)溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 室温搅拌反应 4小 时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 1-C6-氯嘧啶 -4-基) -5-甲磺酰基-吲哚啉 119eC300 mg， 黄色固体)， 产率： 90.9 %。
MS m/z (ESI): 310.0 [M+l]
第四步
(lR，5 -6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉 -1-基)嘧啶 -4-基]胺基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸叔丁酯
将 (lR，5 -6- (；氨基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 119c(280 mg， 0.90 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1-(6-氯嘧啶 -4-基) -5-甲磺酰基- 吲哚啉 119e (140 mg， 0.71 mmol)和碳酸钾 (250 mg， 1.80 mmol), 升至 80°C搅拌反 应 3小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉 -1-基)嘧啶 -4-基]胺基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 119(70 mg， 白色固体)， 产率： 21.0 %。
MS m/z (ESI): 472.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79-7.72 (m， 2H), 5.78 (s, 1H), 4.12 (t， 2H), 3.76 (d， 1H), 3.65 (d, 1H), 3.52-3.46 (m， 2H), 3.34-3.30 (m， 2H), 3.03 (s, 3H), 2.34 (s, 1H)， 1.85 (d， 1H)， 1.46-1.41 (m， 10H) 实施例 120
(lR，5 -6- [乙基 -[6-(5-甲磺酰基吲哚啉小基)嘧啶 -4-基]胺基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己
Figure imgf000176_0001
将(1 5 -6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 -3-羧酸叔丁酯 119(60 mg， 0.13 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入 60%氢化钠 (26 mg， 0.65 mmol), 搅拌反应 0.5小时， 再加入碘乙烷 (0.1 mL， 0.26 mmol), 搅拌反应 4小时。 加入 5 mL水， 用二氯甲烷萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层 层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6- [乙基 -[6-(5- 甲磺酰基吲哚啉 -1-基)嘧啶 -4-基]胺基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 120(60 mg, 淡黄色固体)， 产率： 90.0 %。
MS m/z (ESI): 500.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.54 (d, 1H)， 8.43 (s, 1H)， 7.78-7.74 (m， 2H), 5.92 (s， 1H), 4.10 (t， 2H), 3.91-3.90 (m， 1H), 3.76 (d， 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58-3.55 (m， 3H), 3.29 (q， 2H), 3.02 (s， 3H), 2.30 (s， 1H), 2.01 (s， 1H), 1.98 (s， 1H), 1.47 (s， 9H)， 1.18 (t， 3H) 实施例 121
啶 -2-基) -3-
Figure imgf000177_0001
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙 基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将 [(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷8&(85 1¾， 0.15 mol), 联硼酸频那醇酯 (93 mg， 0.36 mmol)和 1，Γ-二 (二 苯膦基)二茂铁二氯化钯 (18 mg， 0.02 mmol)溶解于 5 mL二甲基亚砜中， 再加入醋 酸钾 (72 mg， 0.73 mmol), 升温 110°C搅拌反应 6小时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯 萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题 产物（lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基）苯氧基]甲 基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷121&(70 1¾， 白色固体)， 产率： 67.1 %。 第二步
(lR，5S)-6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮 杂双环并 [3.1.0]己烷
将（lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 -2-基）苯氧基]甲 基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 121a(70 mg， 0.15 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (150 mg， 0.46 mmol), 2-溴 -5-甲磺酰基- 口比啶 (36 mg， 0.15 mmol)及 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (12 mg， 0.02 mmol),, 升温至 110°C搅拌反应 4小时。 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基] 甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷121(10 1¾， 白色固体)， 产率： 13.5 %。
MS m/z (ESI): 487.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17-9.16 (m， 1H)， 8.29-8.28 (m， 1H)， 8.27 (s, 2H), 7.84-7.82 (m， 1H)， 7.70-7.67 (m， 2H), 4.19-4.17 (m， 2H), 3.88-3.85 (m， 2H), 3.55-3.52 (m， 2H), 3.15 (s, 3H), 2.48-2.42 (m， 2H), 1.71 (s, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.19-1.15 (m， 3H) 实施例 122
(lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000178_0001
第一步
4-(4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 将 4-溴 -苯酚 122a(519 mg， 3 mmol)和 4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼酸酉旨 -2- 基) -3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 (973 g， 3.15 mmol)溶解于 50 mL乙醇和甲苯 (V/V = 1 :4)混合溶剂中， 依次加入饱和碳酸钠溶液 (3.3 mL, 6.60 mmol)和二茂铁二 氯化钯 (220 mg， 0.30 mmol), 升温至 100°C， 搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 乙 酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，依次用水 (50 mLx l),饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 122b(0.60 mg， 白色固体)， 产率： 73.2 %。
MS m/z (ESI): 274.3 [M-l]
第二步
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基] -苯 基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯
将 4-(4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 122b(412 mg， 1.50 mmol) 溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(404 mg， 1.36 mmol)和碳酸钾 (563 mg， 4.08 mmol),升温至 100°C，搅拌反应 3小时。加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx4)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l), 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧 基] -苯基 ]-3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 122c(467 mg， 白色固体 产率： 79.2 %。 MS m/z (ESI): 477.2 [M+l]
第三步
(lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基] - 苯基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 122cC450 mg， 0.95 mmol)溶解于 10 mL二氯 甲烷中， 加入 1 mL三氟醋酸， 搅拌反应 2小时。 滴加 1 M饱和碳酸钠溶液至反应 液 ρΗ为 10， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx4)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l), 饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx l), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题 产物 (lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并[3.1.0]己烷122d(；396 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 377.3 [M+l]
第四步
(lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将粗品（lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 122d(356 mg， 0.94 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (287 mg， 2.84 mmol),冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯 (161 mg， 1.41 mmol), 0°C搅拌反应 1小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (60 mLx4)， 合并有机相， 依 次用水 (60 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (60 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 122(67 mg， 白色固体)， 产率： 15.7 %。
MS m/z (ESI): 455.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 2H), 7.33 (d， 2H), 6.90 (d, 2H), 6.02 (s, 1H)， 4.01-3.95 (m， 6H)， 3.63 (d, 2H), 3.57-3.55 (t， 2H), 2.89 (s， 3H), 2.67 (s， 2H), 2.53-2.48 (q, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.24-1.20 (m, 4H) 实施例 123
5-[(lR，5 -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3- -3-异丙基 -1，2,4-噁二唑
Figure imgf000180_0001
将 5-[(lR，5 -6-[[4-(3-氟 -4-甲亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0] 己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 118(5 mg， 0.01 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 加入间氯过氧苯甲酸 C5 mg， 0.02 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL 饱和亚硫酸溶液， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 5-[(lR，5 -6-[[4-(3-氟 -4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0] 己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 123(3 mg， 白色固体)， 产率： 60.0 %。
MS m/z (ESI): 472.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99-7.97 (m， 1H), 7.55-7.51 (m， 3H), 7.49-7.43 (m， 1H)， 7.00-6.98 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.79 (s， 2H), 1.33-1.26 (m， 6H)， 1.25 (m， 1H) 实施例 124
5-[(1 5 -6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己
Figure imgf000181_0001
第一步
5-[(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基
-1，2,4-噁二唑
将粗品 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基: 甲基磺酸甲酯 48cC1600 mg， 5.31 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌， 加入 2,6-二氟 -4-溴 -苯酚 (1100 mg， 5.31 mmol)和碳酸铯 (3460 mg， 10.60 mmol), 升 温至 90°C搅拌反应 4小时。 加入 100 mL水， 乙酸乙酯萃取 (80 mLx2), 合并有机 相， 用水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯 氧基)甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 124a(1100 mg，白 色固体)， 产率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 416.1 [M+1]
第二步
5-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸酯 -2-基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
将 5-[(lR，5 -6-[(4-溴 -2,6-二氟-苯氧基)甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3- 异丙基 -1，2，4-噁二唑 124a (1100 mg， 2.70 mol), 联硼酸频那醇酯 (1010 mg， 3.90 mmol)禾卩 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (194 mg， 0.50 mmol)溶解于 20 mL二甲 基亚砜中， 再加入醋酸钾 (781 mg， 7.80 mmol), 升温 110°C搅拌反应 6小时。 加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 得到标题产物 5-[GR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼 酸酯 -2-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 124b(1200 mg, 褐色液体)， 产率： 67.1 %
MS m/z (ESI): 462.2 [M+l]
第三步
5-[(lR,55)-6-[[2,6-二氟 -4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶）苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
[3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2,4-噁二唑
将 5-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸酯 -2-基)苯氧基] 甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 124b(400 mg , 0.19 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 再加入碳酸铯 (848 mg， 2.60 mmol), 2- 溴 -5-甲磺酰基 -吡啶 (205 mg, 0.86 mmol)及 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (63 mg, 0.08 mmol),,升温至 110°C搅拌反应 4小时。加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法 以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[GR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(5-甲磺 酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 124(20 mg, 白色固体)， 产率： 5.0 %。
MS m/z (ESI): 491.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 1H), 8.29-8.27 (m， 1H), 7.85-7.83 (m， 1H)， 7.70-7.68 (m， 2H), 4.17-4.16 (m， 2H), 3.78-3.76 (m， 2H), 3.65-3.63 (m， 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.87 (m， 1H), 1.76 (s， 2H), 1.29-1.27 (m， 6H)， 1.20-1.18 (m， 1H) 实施例 125
2-甲基-1-[(1 5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -3- -2-醇
Figure imgf000182_0001
将 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 盐酸 99b(0.41 g， 1 mmol)溶解于 15mL甲醇和二氯甲烷 (V/V = 2: 1)的混合溶剂中， 加入三乙胺 (0.4 mL， 3 mmol), 加入 2,2-二甲基环氧乙烷 (316 mL， 4.40 mmol), 搅 拌反应 72小时。 反应液减压浓縮， 加入水 10 mL， 二氯甲烷萃取 (20 mLx2)， 合并 有机相， 依次用水 (20 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 (2-甲基小 [GR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基]丙基 -2-醇 125(270 mg， 黄色固体)， 产率： 64.9 %。
MS m/z (ESI): 417.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (s, 1H)， 8.13 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 3.93 (d， 2H), 3.33 (br. s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.73-2.55 (m， 4H)， 1.79 (br. s， 1H), 1.55 (s, 2H), 1.19 (s， 6H) 实施例 126
(lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环
Figure imgf000183_0001
将 (2-甲基 -l-[GR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基]丙基 -2-醇 125(0.21 g， 0.50 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 双 (2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (133 mg， 0.60 mmol), 搅拌反应 2小时。 滴加饱和 碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 7， 二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙基) -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 126(80 mg， 白色固体)， 产率： 38.3 %。
MS m/z (ESI): 419.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.00 (d， 2H), 7.72 (d， 1H)， 7.28 (d， 1H), 3.91 (d， 2H), 3.17 (d， 2H), 3.08 (s, 3H), 2.57-2.47 (m， 4H)， 1.72 (br. s, 1H): 1.44 (s， 2H), 1.32 (d， 6H) 实施例 127
(1 5 -6-[[4-(5-甲磺酰基1-241：啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔 丁酯
Figure imgf000184_0001
将 4-0甲磺酰基 -2-卩比啶)苯酚 82b(450 mg， 1.81 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲 基甲酰胺中，依次加入粗品 (lR，5 -6- (甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3- 羧酸叔丁酯 16b(526 mg， 1.81 mmol)和碳酸铯 (1180 mg， 3.61 mmol), 升至 110°C 搅拌反应 4小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物，得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 1-2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 127(600 mg， 白色固体)， 产率： 74.8 %。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 1H)， 8.27-8.24 (m， 1H)， 8.08-8.06 (m， 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.60 (s， 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.19-1.15 (m, 1H) 实施例 128
(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-(((Γ- (甲磺酰基) -Γ，2'，3'，6'-四氢 -[2，4'-二吡啶基 ]-5-基) 氧基)甲基) -3-氮杂双环 [3.1.0]己烷
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
第一步
4-(5-羟基 -2-吡啶) -3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯
将 5-羟基 -2-溴 -B比啶 (2.56 g， 14.70 mmol)溶解于 80 mL乙醇和甲苯 (V/V = 1 :3) 的混合溶剂中， 依次加入 4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼酸酯 -2-基) -3,6-二氢 -2H- 吡啶 -1-羧酸叔丁酯 (5 g， 16.20 mmol), 2 M的碳酸钠 (14.7 mL, 29.40 mmol)水溶 液， 二茂铁二氯化钯 (1.08 g， 1.47 mmol), 升温至 100°C， 搅拌反应 3小时。 减压 浓縮反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 4-(5- 羟基 -2-吡啶) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 128a(3.6 g， 白色固体 产率： 90.0 %。
MS m/z (ESI): 277.1 [M+l]
第二步
4-[5-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-2-口比 啶] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯
将 4-0羟基 -2-吡啶) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 128aC2 g， 7.20 mmol)溶 解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g (2.15 mg， 7.20 mmol)和碳酸钾 (2.98 mg， 21.60 mmol), 升至 80°C搅拌反应 4小时。 冷却， 加入 10 mL水搅拌， 析出固体， 过滤， 滤饼用正己烷 (50 mL)洗涤，真空干燥得到标题产物 4-[5-[[GR，5^ H5-乙基嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-B比啶] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁 酯 128b(2.10 g， 白色固体)， 产率： 61.0 %。
第三步
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮 杂双环 [3丄 0]己烷盐酸盐
将 4-[5-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧 基] -2-B比啶] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 128b(2.10 g， 4.40 mmol)溶解于 120 mL 乙酸乙酯和二氯甲烷 (V/V = 5: 1)的混合溶剂中，慢慢加入 50 mL 5 M的盐酸乙酸乙 酯溶液， 搅拌反应 2 小时， 减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2- 基)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3丄0]乙烷 128c(2.4 g， 白色固体)， 产率： 100 %。
第四步
(lR,55)-3-(5-乙基嘧啶 -2-基 )-6-(((Γ-(甲磺酰基 )-1'，2'，3'，6'-四氢 -[2，4'-二吡啶 基 ]-5-基）氧基）甲基 )-3-氮杂双环 [3丄 0]己烷将 (lR,55)-3-(5-乙基嘧啶 -2- 基)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3丄0]己烷盐酸盐 128c(268 mg， 0.65 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (270 μ , 1.95 mmol), 冰浴下， 再滴加入甲磺酰氯 (80 μ , 0.97 mmol), 升至室温， 搅拌反应 6 小时。 加入水 10 mL， 二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (1R，5^ H5-乙基嘧啶 -2-基) -6-^1'-(甲磺酰 基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-二吡啶基]-5-基)氧基）甲基)-3-氮杂双环[3丄0]己烷 128(20 mg， 白色固体)， 产率： 6.8 %。
MS m/z (ESI): 456.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (s， 1H), 8.17 (s， 2H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (d， 1H)， 6.49 (s, 1H), 4.08-3.88 (m, 6H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.25-1.18 (m, 4H) 实施例 129
5-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]- 3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000186_0001
4- [5-[[(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧 基] -2-吡啶] -3，6 二氢 -2H-吡啶小羧酸叔丁酯 将粗品 [(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基: 甲基磺酸甲酯 48c(263 mg， 0.87 mmol), 4-(5-羟基 -2-吡啶) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧 酸叔丁酯 128a(200 mg， 0.73 mmol)和碳酸钾 (302 mg， 2.19 mmol)溶解于 10 mL N'N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌， 升温至 80°C搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 乙酸乙酯 萃取 (50 mLx2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)，无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓縮，得到粗品标题产物 4-[5-[[GR，5 -3- 3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-吡啶] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁 酯 129a(350 mg， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5- [(1 5 -6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]- 3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑盐酸盐
将粗品 4-[5-[[(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 -6-基]甲氧基 ]-2-吡啶] -3,6—二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 129a(350 mg， 0.73 mmol) 溶解于 20 mL甲醇中， 加入 10 mL 5 M 盐酸乙酸乙酯溶液， 搅拌反应 6小时。 反 应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 5-[GR，5 -6-[[6-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3-吡啶 基]氧甲基]— 3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑盐酸盐 129b(305 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]- 3-氮 杂双环并 [3丄0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑 将 5-[(lR，5 -6-[[6-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基]- 3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑盐酸盐 129b(305 mg， 0.73mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (305 L， 2.19 mmol), 冰浴下， 再滴加入甲磺酰氯 (84 μΐ, 1.10 mmol), 升至室温， 搅拌反应 6小时。 加入水 50 mL， 二氯甲烷萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基] - 3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑 129(40 mg， 白色固体)， 产率： 11.9 %。
MS m/z (ESI): 460.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.39 (d， 1H), 7.24 (d， 1H), 6.57 (s, 1H)， 4.06 (d, 2H), 4.02 (d， 2H), 3.89 (d， 2H), 3.71 (d， 2H), 3.58 (t， 2H), 2.94 (q， 1H), 2.90 (s， 3H), 2.81 (d， 2H), 1.82 (s， 2H), 1.32 (d， 6H)， 1.25 (t， 1H) 实施例 130 (lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙基) -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
Figure imgf000188_0001
第一步
(1 5 -6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 将 (lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 1-2-B比啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 羧酸叔丁酯127(350 mg， 0.78 mmol)溶解于 5 mL盐酸甲醇溶液中， 搅拌反应 5小 时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2- 吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 130a(170 mg， 白色固体)， 产率： 62.0 %。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+l]
第二步
2-甲基-1-[(1 5 -6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3-基]丙烷 -2-醇
将(1 5 -6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶）苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 130a (0.07 g， 0.20 mmol)溶解于 5mL甲醇中，加入 2,2-二甲基环氧乙烷 (22 mg， 0.30 mmol), 搅拌反应 16小时。加入水 10 mL， 二氯甲烷萃取 (；10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2- 甲基 -l-[(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基]丙烷 -2-醇 130b(130 mg， 黄色固体)， 产率： 64.9 %。
MS m/z (ESI): 417.1 [M+l] 第三步
(lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙基) -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
将 2-甲基 -l-[(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基]丙烷 -2-醇 130b(0.13 g， 0.30 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 双 (2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (69 mg， 0.30 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入水 10 mL, 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL><3)， 饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以 展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物（lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙 基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 130(20 mg，白 色固体)， 产率： 38.3 %。
MS m/z (ESI): 419.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.14 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.51-2.46 (m， 2H), 1.71 (s, 2H), 1.43-1.26 (m， 8H) 实施例 131
l-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂
-3-基] -2-甲基 -丙烷 -2-醇
Figure imgf000189_0001
第一步
4-C3，5-二氟 -4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 将 2,6-二氟 -4-溴 -苯酚 (1040 mg， 5 mmol)溶解于 6 mL乙醇中， 加入 4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2-二氧硼酸酯 -2-基) -3,6-二氢 -2H-吡啶小羧酸叔丁酯 (1700 g， 5.50 mmol), 加入 2 M碳酸钠 (5 mL， 10 mmol)的水溶液， 二茂铁二氯化钯 (366 mg， 0.5 mmol), 升温至 100°C， 微波搅拌反应 1小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(3，5-二氟 -4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-甲酸叔丁 131a(772 mg， 白色固体)， 产率： 49.5 %。
MS m/z (ESI): 312.2 [M+l]
第二步
2，6-二氟 -4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯酚
将 4-(3，5-二氟 -4-羟基 -苯基 )-3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 131a(0.77 g， 2.47 mmol)溶解于 5 mL乙酸乙酯中，慢慢加入 5 M的盐酸乙酸乙酯溶液，室温反应 1.5 小时， 减压浓縮， 得到标题产物 2，6-二氟 -4-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯酚 131b(0.611 g， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 204.2 [M+l]
第三步
2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯酚
将 2,6-二氟 -4-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯酚 131b(0.61 g， 2.47 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冰浴下， 加入三乙胺 (1200 mg， 9.88 mmol)及甲磺酰氯 (621 mg， 5.43 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到的固 体溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 10 mL甲醇， 再加入 3 mL 2M氢氧化钠溶液， 搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 加入 10 mL水， 滴加 2 M盐酸至反应液 ρΗ 为 2〜3， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮，标题产物 2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯酚 131c(0.50 g， 白色固体)， 产率： 89.0 %。
第四步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯
将 2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯酚 131c(377 mg， 1.30 mmol)溶解于 Ί mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 ClR，5 -6- (；甲磺酰氧基甲基 )-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b(415 mg， 1.42 mmol)和碳酸钾 (518 mg， 3.75 mmol), 升至 80°C， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧 酸叔丁酯 131d(0.50 g， 白色固体)， 产率： 82.6 %。
MS m/z (ESI): 220.2 [M+l]
第五步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双 环 [3丄 0]乙烷
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 131d(0.50 g， 1.10 mmol)溶解于 5 mL乙酸乙 酯中， 慢慢加入 5 M的盐酸乙酸乙酯溶液， 搅拌反应 1小时， 减压浓縮， 得到标 题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环 [3丄 0]乙烷 131e(0.45 g， 黄色固状物)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 385.1 [M+l]
第六步
l-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -2-甲基 -丙烷 -2-醇
将 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3- 氮杂双环 [3丄 0]乙烷 131e(450 mg， 1 mmol) 溶解于 10mL甲醇和二氯甲烷 (V/V = 1 : 1)混合溶剂中，加入三乙胺 (0.4 mL， 3 mmol),加入 2，2-二甲基环氧乙烷 (560 mL， 7.76 mmol),搅拌反应 72小时。反应液减压浓縮，加入水 10 mL，二氯甲烷萃取 (；10 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 l-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰 基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基] -2-甲基-丙 烷 -2-醇 131(460 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 457.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.90-6.88 (m， 2H), 6.05-6.03 (m， 1H)， 3.95-3.93 (m， 4H): 3.51 (t, 2H), 3.00 (br. s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.50-2.35 (m， 6H)， 1.79-1.77 (m， 1H), 1.50 (br. s， 1H), 1.35 (s， 2H), 1.32 (s， 6H) 实施例 132
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l甲磺酰基 1-3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基甲基] -3-(2-氟 -2- 甲基-丙基) -3-
Figure imgf000191_0001
将 l-[(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲 基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -2-甲基 -丙烷 -2-醇 131(0.37 g， 0.80 mmol)溶解于
5 mL二氯甲烷中， 加入双 (2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (221 mg， 1 mmol), 搅拌反 应 2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 7， 二氯甲烷萃取 (10 mIX3)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1甲磺酰基 1-3,6-二 氢 -2H-吡啶 -4-基）苯氧基甲基] -3-(2-氟 -2-甲基-丙基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 132(150 mg, 白色固体)， 产率： 40.9 %。
MS m/z (ESI): 459.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.90-6.88 (m， 2H), 6.05-6.03 (m， 1H)， 3.95-3.90 (m， 4H) 3.51 (t, 2H), 3.10 (br. s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 6H)， 1.67 (br. s, 1H), 1.37-1.25 (m， 8H) 实施例 133
5-[(1 5 -6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己
-3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000192_0001
第一步
2-(3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基) -4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸
将 4-溴 -2-氟 -1-甲基亚磺酰-苯 96b(230 mg， 0.97 mmol), 联硼酸频那醇酯 (302 mg, 1.19 mmol), 醋酸钾 (291 mg， 2.97 mmol)和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (72 mg, 0.01 mmol)溶解于 25 mL 1 ,4-二氧六环中， 升温至 95 °C， 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-(3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基) -4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 133a(195 mg,黄色 固体)， 产率： 71.0 %。
MS m/z (ESI): 285.1 [M+l]
第二步
6_(3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基)吡啶 -3-羟基 将 2-(3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基) -4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧代硼酸 133a(190 mg， 0.67 mmol), 3-羟基 -6-溴-卩比啶 (116 mg， 0.67 mmol), 碳酸铯 (654 mg， 2 mmol)和 1，Γ-二 (；二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (49 mg， 0.01 mmol)溶解于 5 mL 1，4-二氧六环中， 升温至 110°C， 搅拌反应 4小时。 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 6-(3-氟 -4-亚 甲磺酰基-苯基)吡啶 -3-羟基 133b(90 mg， 褐色油状物)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
MS m/z (ESI): 252.0 [M+l]
第三步
5-[(1 5 -6-[[6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0] 己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
将粗品 6-(3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基) B比啶 -3-羟基 133b(90 mg， 0.30 mmol), [(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲基磺酸 甲酯 48c(108 mg， 0.30 mmol)和碳酸铯 (233 mg， 0.60 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 升温至 110°C， 搅拌反应 4小时。 加入 30 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 5-[(1 5 -6-[[6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0] 己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 133c(163 mg， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
MS m/z (ESI): 457.2 [M+l]
第四步
5-[(1 5 -6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
将粗品 5-[GR，5 -6-[[6-C3-氟 -4-亚甲磺酰基-苯基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 133c(163 mg， 0.35 mmol)溶解于 5 mL 二氯甲烷中， 加入间氯过氧苯甲酸 (184 mg， 0.90 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应 液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(1 5 -6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己 烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 133(5 mg， 白色固体)， 产率： 3.0 %。
MS m/z (ESI): 473.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40-8.39 (m， 1H), 8.00-7.92 (m， 1H), 7.89-7.87 (m， 2H): 7.74-7.72 (m， 1H), 7.30-7.27 (m， 1H), 4.05-4.03 (m， 2H), 3.90-3.87 (m， 2H), 3.70-3.68 (m， 2H), 3.26 (s， 3H), 2.92-2.89 (m， 1H), 1.82 (s， 2H), 1.30-1.28 (m， 6H)， 1.26 (s， 1H) 实施例 134
5-[(1 5 -6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3—基] -3—异丙基 -1，2，4-噁二唑
Figure imgf000194_0001
第一步
(5-溴 -2-吡啶基) -三丁基-锡
干冰浴下， 将 2,5-二溴 -吡啶 134a(0.20 g， 0.84 mmol)溶解于 10 mL甲苯中， 滴加 2 M丁基锂 (0.5 mL, 0.93 mmol), 搅拌 1小时， 再滴加三丁基氯化锡 (286 mg， 0.88 mmol), 搅拌反应 1小时， 升至室温， 加入 10 mL饱和氯化铵溶液， 乙酸乙酯 萃取 (30 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (lO rnLx l),无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (5-溴 -2-吡啶基) -三丁基-锡 134b(0.31 g， 无色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 448.0 [M+l]
第二步
5-溴 -2-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)吡啶
将粗品 (5-溴 -2-吡啶基) -三丁基-锡 134b(189 mg， 0.42 mmol), 5-甲磺酰基 -2- 溴 -吡啶 (100 mg， 0.42 mmol)和四三苯基膦钯 (10 mg， 0.01 mmol)溶解于 10 mL甲 苯中， 升温至 120°C， 搅拌反应 15小时。加入 100 mL乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 5-溴 -2-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)吡啶 134c(83 mg, 白色固体)， 产率： 63.4 %。
MS m/z (ESI): 312.9 [M-1]
第三步
6-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)吡啶 -3-羟基
将 5-溴 -2-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基) B比啶 134c(200 mg, 0.64 mmol), 联硼酸频那 醇酯 (211 mg， 0.83 mmol), 醋酸钾 (188 mg， 1.92 mmol)和 1，Γ-二 (二苯膦基)二茂铁 二氯化钯 (26 mg， 0.03 mmol)溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中， 升温至 95 °C， 搅拌反 应 2小时。 加入 80 mL乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到的粗品溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 冰浴冷却， 依次滴加 0.4 mL 5 M氢氧化钠溶液， 0.3 mL 30%过氧化氢溶液， 室温搅拌反应 15 小时。加入 10 mL水，分液，滴加 1M盐酸至水层 pH为 7，乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 得到粗品标题产物 6-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基) B比啶 -3-羟基 134d(30 mg， 灰 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 251.0 [M+l]
第四步
5-[(1 5 -6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷
-3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑
将粗品 6-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基） B比啶 -3-羟基 134d(30 mg， 0.12 mmol) , [(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲基磺酸 甲酯 48c(39 mg， 0.13 mmol)和碳酸铯 (78 mg， 0.24 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基 甲酰胺中，升温至 110°C，搅拌反应 2小时。加入 20 mL水，乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(1 5 -6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3丄0]己烷 -3-基] -3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 134(8 mg， 白色固体)， 产率： 14.5 %。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.13 (s, 1H)， 8.56-8.54 (m， 1H)， 8.47-8.45 (m， 1H)， 8.39 (s, 1H)， 8.29-8.27 (m， 1H), 7.33-7.31 (m， 1H), 4.07-4.05 (m， 2H), 3.90-3.87 (m， 2H), 3.71-3.68 (m， 2H), 3.14 (s， 3H), 2.90-2.89 (m， 1H), 1.65-1.63 (m， 1H), 1.30-1.28 (m， 6H)， 1.27-1.25 (m， 2H) 实施例 135
(lR，5 -3-异丙基 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己
Figure imgf000195_0001
将 (lR，5 -6-[[6-(4-甲磺酰基苯基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 盐酸 99b(110 mg， 0.32 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 依次加入异丁醛 (35 mg， 0.48 mmol)和醋酸 (38 mg， 0.64 mmol), 搅拌反应 30分钟。 再加入三乙酰氧基硼氢 化钠 (135 mg， 0.64 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入水 10 mL, 二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物(1 5 -3-异丙基-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0] 己烷 135(60 mg， 白色固体)， 产率： 46.9 %。
MS m/z (ESI): 401.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (s, 1H), 8.13 (d， 2H), 8.00 (d， 2H), 7.73 (d， 1H)， 7.29 (s, 1H)， 3.99 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.17 (s, 1H)， 2.09 (s， 3H), 1.81 (s, 2H), 1.05 (d， 6H) 实施例 136
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙
-2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000196_0001
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟
-苯基 ]-3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯
将 4-(3，5-二氟 -4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 131a(466 mg， 1.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 [(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮 杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 7g(404 mg， 1.36 mmol)和碳酸钾 (563 mg，4.08 mmol),升温至 100°C，搅拌反应 3小时。加入 25 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx4)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 4-[4-[[(1 5 -3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧 基] -3,5-二氟-苯基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 136aC380 mg， 无色粘稠液体)， 产率： 59.8 %。
MS m/z (ESI): 513.2 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧 基] -3,5-二氟-苯基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 136a(380 mg， 0.74 mmol)溶解 于 10 mL二氯甲烷中， 加入 1 mL三氟醋酸， 搅拌反应 2小时。滴加 1 M饱和碳酸 钠溶液至反应液 ρΗ为 10， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx4), 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l), 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR,55)-6-[[2,6-二氟 -4-(1 , 2,3,6-四氢吡啶 -4-基）苯氧基]甲 基] -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄0]己烷13613(0.27 §， 黄色油状物)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 413.3 [M+l]
第三步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将粗品（lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 136b(270 mg， 0.65 mmol)溶解于 10 mL二氯甲 烷中， 加入三乙胺 (197 mg， 1.95 mmol), 冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯 (112 mg， 0.98 mmol), 0°C搅拌反应 1小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mIX3)， 合并有机 相， 依次用水 (50 mLx l),饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l),无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-乙基 嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 136(130 mg， 白色固体)， 产率： 40.8 %。
MS m/z (ESI): 491.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.21 (s， 2H), 6.94 (d， 2H), 6.10 (s， 1H)， 4.10 (d， 2H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.53-2.47 (q, 2H), 1.71 (s， 2H), 1.30-1.20 (m， 4H) 实施例 137
(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -4-哌啶基 )-3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000198_0001
将 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡 啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 128(100 mg， 0.22 mmol)溶解于 20 mL甲醇 中， 加入钯 /碳 (20 mg， 10 %), 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (20 mLx3), 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 (lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -6-[[6-G-甲磺酰基 -4-哌啶基 )-3-吡啶基]氧甲 基] -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 137(30 mg， 白色固体)， 产率： 29.8 %。
MS m/z (ESI): 458.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d， 1H), 8.21 (s, 2H), 7.22 (d， 1H), 7.13 (d， 1H)， 3.99 (dd， 5H)， 3.61 (d, 2H), 2.94-2.74 (m， 5H)， 2.50 (q， 2H), 2.20-2.00 (m， 3H), 1.98-1.85 (m， 2H), 1.78 (s, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.92 (t, 2H) 实施例 138
(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧 甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000198_0002
第一步
6-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)吡啶 -3-羟基
将 4-(5-羟基 -2-吡啶) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 128a(552 mg， 2 mmol)溶 解于 20 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟醋酸， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 得到粗品标题产物 6-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) B比啶 -3-羟基 138a(500 mg， 黄绿色油状 物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 177.0 [M+l]
第二步
[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]甲磺酸酯 将 6-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) B比啶 -3-羟基 138a(352 mg， 2 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中， 冰浴下， 加入甲磺酰氯 (344 mg， 3 mmol)和三乙胺 (607 mg， 6 mmol), 0°C搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mL><3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l)， 饱和氯化纳溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 [6-(1- 甲磺酰基 -3,6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]甲磺酸酯 138b(339 mg， 淡黄色固体)， 产率： 51.1 %。
MS m/z (ESI): 333.0 [M+l]
第三步
6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基)吡啶 -3-醇 将 [6-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]甲磺酸酯 138b(l g， 3 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 10 mL 甲醇， 再依次加入氢氧化钠 (360 mg， 9 mmol) B 2 mI^ ， 升至 40°C， 搅拌反应 2小时。 加入 20 mL水， 滴加 1 M盐酸 至反应液 ρΗ为 6，反应液减压浓縮，过滤，干燥，得到标题产物 6-(1-甲磺酰基 -3,6- 二氢 -2Η-吡啶 -4-基)口比啶 -3-醇 138c(620 mg， 白色固体)， 产率： 81.3 %。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+l]
第四步
(1R，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧 甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将 6-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基) B比啶 -3-醇 138c(381 mg， 1.50 mmol) 溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 [(lR，5 -3-(5-氯嘧啶 -2-基) -3-氮杂双 环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸甲酯 104b(501 mg， 1.65 mmol)和碳酸钾 (518 mg， 3.75 mmol), 升温至 100°C， 搅拌反应 1.5小时。 降温至 85 °C， 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (60 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 rnLx l), 饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (1R，5^ H5-氯嘧啶 -2-基) -6-[[6-G- 甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 138(380 mg, 白色固体)， 产率： 54.8 %。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.26 (s, 1H)， 8.22 (s, 2H), 7.31 (d, 1H)， 7.16 (d, 1H): 6.49 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 6H)， 3.53-3.52 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.77 (m: 2H), 1.19 (m, 1H) 实施例 139
(lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙烷) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]
-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000200_0001
第一步
(lR，5 -6-[[6-(l -甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯
将 6-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基） B比啶 -3-羟基 138c(280 mg , 1.10 mmol)， (lR,5S)-6-(甲磺酰氧基甲基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 16b(417 mg, 1.43 mmol)和碳酸钾 (455 mg, 3.30 mmol)溶解于 8 mL N，N-二甲基甲 酰胺中，升至 60°C，搅拌反应 8小时。加入 100 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 139a(360 mg， 白色固体)， 产率： 73.0 %。
MS m/z (ESI): 394.1 [M-55]
第二步
l-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷 -3-基]丙烷 -2-醇 将 (1R，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 -3-羧酸叔丁酯 139a(360 mg， 0.80 mmol)溶解于 15 mL 4 M盐酸 1，4-二氧六环溶液中， 搅拌反应 1小时， 反应液减压浓縮， 在残余物中加入 20 mL 甲醇和三乙胺 (242 mg， 2.40 mmol), 再加入 2,2-二甲基环氧乙烷 (173 mg， 2.40 mmol), 升至 33 °C， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 l-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H- 吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -3-基]丙烷 -2-醇 139b(200 mg， 白色固体)， 产率： 60.0 %。
MS m/z (ESI): 422.2 [M+l]
第三步
(lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙烷) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
干冰浴下， 将 l-[(lR，5 -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -3-基]丙烷 -2-醇 139b(200 mg， 0.47 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入双 (2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (157 mg， 0.71 mmol), 升 至室温，搅拌反应 2小时。加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -3-(2-氟 -2-甲基-丙烷) -6-[[6-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基] 氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 139(99 mg， 白色固体)， 产率： 50.0 %。
MS m/z (ESI): 424.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (dd， 1H), 6.63-6.37 (m， 1H), 4.20-3.94 (m， 2H), 3.94-3.77 (m， 2H), 3.53 (t， 2H), 3.16 (d， 2H), 3.00-2.83 (m， 3H) 2.83-2.72 (m， 2H), 2.56 (s， 1H)， 2.53-2.37 (m， 3H), 1.77-1.59 (m， 1H)， 1.42 (br. s， 2H), 1.38-1.17 (m, 6H) 实施例 140
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯- 嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
Figure imgf000202_0001
第一步
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟- 苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯
将 4-(3，5-二氟 -4-羟基-苯基) -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 131a(684 mg, 2.20 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 [GR，5 -3-( 氯嘧啶 -2-基 )-3-氮杂 双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸 104(607 mg， 2 mmol)和碳酸钾 (829 mg， 6 mmol)， 升温至 90°C， 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (；50 mLx4)， 合并 有机相， 依次用水 (50 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基] -3,5-二氟-苯基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 140a(797 mg，白色固体)，产率： 76.8 %。
MS m/z (ESI): 519.2 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3- 氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲氧 基] -3,5-二氟-苯基] -3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 140a( 80 mg， 1.50 mmol)溶解 于 20 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟醋酸， 搅拌反应 1小时。加入 50 mL水， 滴 加 1 M饱和碳酸钠溶液至反应液 ρΗ为 9〜10， 二氯甲烷萃取 (60 mLx4), 合并有机 相， 依次用水 (50 mLx l)，饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-G，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯 氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 140b(622 mg， 淡黄色固 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 419.1 [M+l]
第三步
(lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯-嘧 啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将粗品 (lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧 啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 140b(610 mg， 1.50 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷 中， 加入三乙胺 (455 mg, 4.50 mmol), 冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯 (258 mg, 2.25 mmol), 0°C搅拌反应 2小时。 加入 100 mL水， 二氯甲烷萃取 (60 mLx4)， 合并有 机相， 依次用水 (lOO mLx l), 饱和氯化钠溶液洗涤 (lOO mLx l), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物（lR，5 -6-[[2，6-二氟 -4-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基）苯氧基]甲 基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 140(470 mg，白色固体)，产率： 63.4 %。
MS m/z (ESI): 497.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.22 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.05-6.07 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.95-3.97 (m， 2H), 3.83 (d， 2H), 3.49-3.54 (m， 4H)， 2.86 (s， 3H), 2.57-2.58 (m， 2H), 1.69 (s， 2H), 1.11-1.16 (m， 1H) 实施例 141
(lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-
Figure imgf000203_0001
4-[4-[[(lR，5 -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6- 二氢-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯
将 4-C4-羟基 -苯基 3，6-二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 122b(500 mg, 1.82 mmol) 溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 [GR，5 -3-0氯嘧啶 -2-基 )-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲磺酸 104(607 mg， 2 mmol)和碳酸钾 (753 mg， 5.46 mmol), 升温 至 100°C， 搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mLx4), 合并有机 相， 依次用水 (50 mLx l)，饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[4-[[(lR，5 -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲氧基]-苯基] -3,6- 二氢 -2H-吡啶 -1-羧酸叔丁酯 141a(566 mg， 白色固体)， 产率： 64.4 %。
MS m/z (ESI): 483.5 [M+l]
第二步
(lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环 并 [3.1.0]己烷
将 4-[4-[[(1 5 -3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲氧基]-苯 基] -3,6-二氢 -2H-吡啶小羧酸叔丁酯 141a(540 mg， 1.12 mmol)溶解于 20 mL二氯甲 烷中， 加入 2 mL三氟醋酸， 搅拌反应 2小时。 滴加 1 M饱和碳酸钠溶液至反应液 ρΗ为 9〜10， 二氯甲烷萃取 (60 mLx4)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx l)， 饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题 产物 (lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2-基) -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷141b(306 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 383.2 [M+l]
第三步
(lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基)苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
将粗品（lR，5 -6-[[4-(l，2，3，6-四氢吡啶 -4-基）苯氧基]甲基] -3-(5-氯-嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 141b(300 mg， 0.78 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (237 mg， 2.34 mmol), 冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯 (134 mg， 1.17 mmol), 0°C搅拌反应 2小时。 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (60 mLx4)， 合并有机相， 依 次用水 (50 mLx l)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (lR，5 -6-[[4-(l-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2H-吡啶 -4-基）苯氧基]甲基] -3-(5-氯 -嘧啶 -2- 基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 141(227 mg， 白色固体)， 产率： 63.2 %。
MS m/z (ESI): 461.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.26 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.91 (d， 2H), 6.02 (br， 1H)， 3.95-3.99 (m, 6H)， 3.54-3.62 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (br, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.22 (br, 1H)
实施例 142
顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶基 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3- 吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷
Figure imgf000205_0001
第一步
顺式 -(lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-甲酸乙酯 将 5-苄基 -4,6-二羰基 -3a，6a-二氢 -1H-吡咯并 [3，4-c]吡唑 -3-甲酸乙酯 7b(2.10 g，
7 mmol)置于反应瓶中， 加热至 190°C， 于 190°C下反应 1小时。 冷至室温， 加入 200 mL乙酸乙酯， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物顺式 -(lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-甲酸乙酯 142a(2 g， 白色固体)， 产率： 12.8 %。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+l]
第二步
[顺式 -(lR，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将四氢铝锂 (1.12 g， 29.28 mmol)溶解于 35 mL四氢呋喃中， 降温至 0°C， 慢慢 加入 15 mL顺式 -(lR，5 -3-苄基 2，4-二羰基 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-甲酸乙酯 142a(2 g, 7.32 mmol)的四氢呋喃溶液， 加毕， 升至室温， 搅拌 10分钟， 加热至回 流反应 3小时。 加入 5 mL 1 M 氢氧化钠溶液， 再加入 5 mL乙醇， 过滤， 依次用 10 mL甲醇， 10 mL二氯甲烷洗涤滤饼， 合并滤液， 减压浓縮滤液， 加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物 [顺 式-(；1 5 -3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇 142bC1.45 g，淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
M5 m/z (E5I): 204.5 [M+l]
第三步
[顺式 -(lR，5 -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品 [顺式 -(lR，5 -3-苄基 -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 142b(1.45 g， 7.13 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 依次加入钯 /碳 (300 mg， 10 %), 氢气置换 3次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 [顺式 -(lR，5 -3-氮杂 双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲醇 142c(0.8 g， 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z ESl): 114.4 [M+1]
第四步
[顺式 -(1R，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品[顺式-(1 5 -3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲醇 142c(300 mg， 2.65 mmol)溶解于 20 mL 乙腈中， 依次加入 2-氯 -5-乙基 -嘧啶 (451 mg， 3.18 mmol)和碳 酸钾 (1.10 g， 7.95 mmol), 升温至回流， 搅拌反应 4小时。 减压浓縮反应液， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [顺式 -(lR，5 -3-(5-乙 基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇142d(324 mg， 白色固体)， 产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 220.5 [M+1]
第五步
甲磺酸 [顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲基酯 冰浴下， 将粗品 [顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6- 基]甲醇 142d(159 g， 0.72 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (183 mg， 1.81 mmol), 再滴加入甲磺酰氯 (124 mg， 1.08 mmol), 升至室温， 搅拌反应 1小时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (20 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到粗品标题产物甲磺酸 [顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲基酯 142e(180 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
MS m/z (ESI): 298.1 [M+1]
第六步
顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶基 -2-基) -6-[[6-(l-甲磺酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3- 吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
将 6-(1-甲磺酰基 -3,6-二氢 -2Η-吡啶 -4-基) B比啶 -3-醇 138c(3160 mg， 0.63 mmol), 甲磺酸 [顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶 -2-基) -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 -6-基]甲基酯 142e(180 mg， 0.63 mmol)和碳酸钾（174 mg， 1.26 mmol)溶解于 8 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 升温至 90°C， 搅拌反应 3小时。 减压浓縮反应液， 加入 25 mL水， 用二 氯甲烷萃取 (60 mLx3)，合并有机相，依次用水 (30 mLx l)，饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物顺式 -(lR，5 -3-(5-乙基嘧啶基 -2-基) -6-[[6-(1-甲磺 酰基 -3，6-二氢 -2H-吡啶 -4-基) -3-吡啶基]氧甲基 ]-3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷 142(50 mg， 白色固体)， 产率： 20 %
MS m/z (ESI): 456.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 8.22 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.28 (dd， 1H), 7.12 (dd， 1H), 6.45 (s， 1H), 4.12-3.93 (m， 4H)， 3.81-3.73 (m， 4H)， 3.56-3.45 (m， 2H), 2.85 (s， 3H) 2.73 (s, 2H), 2.46 (m， 2H), 2.00 (s, 2H), 1.54-1.46 (m， 1H), 1.18 (t, 3H) 实施例 143
3-异丙基 -5- [顺式 -(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
[3丄 0]
Figure imgf000207_0001
第三歩
第四歩
Figure imgf000207_0002
第一步
顺式-(1 5 -(6-羟甲基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-3-甲腈 冰浴下，将[顺式-(1 5 -3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲醇 142c(500 mg 4.41 mmol)溶解于 48 mL水和二氯甲烷 < /V = 1 :5)混合溶剂中，加入碳酸钾 (1.52 g 11.02 mmol)和溴化氰 (537 mg 5.07 mmol), 搅拌反应 1小时， 升至室温， 搅拌 1小时。 加入 20 mL水， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产物顺式 -(lR，5 -(6-羟甲基 )-3-氮杂双 环并 [3.1.0]己烷-3-甲腈143a(；400 mg， 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一 步反应。
MS m/z (ESI): 139.1 [M+l]
第二步
[顺式 -(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 将粗品顺式 -(1R，5K6-羟甲基 3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3-甲腈143&(410 1¾ 2.97 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中，加入 羟基 -2-甲基 -丙胺 (334 mg 3.27 mmol) 和氯化锌 C445 mg 3.27 mmol), 搅拌反应 1小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL 水和乙醇 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂， 再加入 l mL浓盐酸， 升温至 80°C， 搅拌反应 1小 时。减压浓縮反应液，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 7 8，加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 [顺式 -GR，5 -3- 3-异丙基 -1，2，4--噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷 -6-基]甲醇 143b(380 mg， 淡黄色油状物)， 产率： 57.0 %。
MS m/z (ESI): 224.1 [M+1]
第三步
[顺式-(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4 噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0]己烷-6-基]甲基 磺酸甲酯
冰浴下， 将[顺式-(1 5 -3-0异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3丄0] 己烷 -6-基]甲醇 143b(350 mg， 1.57 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (397 mg， 3.92 mmol), 滴加入甲磺酰氯 (233 mg， 2.04 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品标题产 物[顺式-(1 5 -3-(3-异丙基-1，2，4—噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲 基磺酸甲酯 143c(392 mg， 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 302.5 [M+1]
第四步
3-异丙基 -5- [顺式 -(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并
[3丄 0]己烷 -3-基] -1，2,4-噁二唑
将粗品 [顺式 -(lR，5 -3-(3-异丙基 -1，2，4 噁二唑 -5-基) -3-氮杂双环并 [3丄 0]己烷
-6-基]甲基磺酸甲酯 143c(392 mg， 1.57 mmol), 4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶)苯酚 82b(473 mg， 1.57 mmol)和碳酸钾 (433 mg， 3.14 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 升温至 90°C， 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (80 mLx2)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓 縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-异丙基 -5- [顺 式 -(lR，5 -6-[[4-(5-甲磺酰基 -2-吡啶基)苯氧基]甲基] -3-氮杂双环并 [3.1.0]己烷-3- 基]-l，2，4-噁二唑143(400 mg， 白色固体)， 产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 455.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, J-DMSO) δ 9.14 (d， 1H)， 8.21 (dd， 1H)， 8.06-7.98 (m， 2H), 7.84 (d: 1H), 7.02-6.95 (m， 2H), 4.03 (d， 2H), 3.88-3.80 (m， 2H), 3.80-3.73 (m， 2H), 3.13 (s， 3H), 2.87 (td， 1H), 2.07-2.00 (m， 2H), 1.60 (t， 1H), 1.26 (d， 6H) 测试例：
生物学评价
以下方法用来测定本发明化合物对 GPR119的激动活性。实验方法简述如下： 在 96孔板中接种仓鼠 beta胰岛细胞 CHIT-T15) (；购于 ATCC，货号 CRL-1777), 接种细胞密度为 2xl04。细胞在 37°C， 5 %C02条件下培养 48小时后，移去培养液， 加入 100 μL刺激缓冲液 (Hanks, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1 BSA, pH 7.4), 并于室温孵育 15分钟。 在孔中加入不同浓度药物， 孵育 30分钟后， 移去缓冲液， 加入 75 μΐ预冷的裂解液，并在冰上孵育 20分钟，适当地振荡。将 96孔板以 13000 rpm的转速离心 10分钟。取 50 样品上清，按照 cAMP ELISA试剂盒 (Cell Biolabs, Inc.)标准步骤检测 cAMP含量， 化合物的 EC5Q值可通过 cAMP含量计算得出。
受试化合物的 EC5Q值如下表所示:
化合物编号 Ε〔5ο(ΗΙΤ-Τ15)/(μΜ)
实施例 4 0.021
实施例 8 0.004
实施例 12 0.006
实施例 13 0.012
实施例 25 0.020
实施例 33 0.009
实施例 34 0.012
实施例 41 0.027
实施例 48 0.071
实施例 52 0.061
实施例 56 0.042
实施例 74 0.062
实施例 75 0.094
实施例 78 0.062
实施例 80 0.071
实施例 81 0.078
实施例 82 0.028
实施例 89 0.038
实施例 90 0.027
实施例 91 0.011
实施例 93 0.028
实施例 95 0.036
实施例 96 0.051
实施例 97 0.046
实施例 103 0.048
实施例 104 0.038
实施例 105 0.064
实施例 108 0.047 实施例 110 0.016
实施例 113 0.075
实施例 118 0.043
实施例 121 0.052
实施例 122 0.005
实施例 123 0.056
实施例 124 0.038
实施例 126 0.058
实施例 127 0.048
实施例 128 0.011
实施例 129 0.069
实施例 130 0.068
实施例 132 0.009
实施例 133 0.052
实施例 134 0.057
实施例 136 0.004
实施例 137 0.058
实施例 138 0.005
实施例 139 0.021
本发明实施例化合物均具有较好的胰岛素激动活性。 药效学测试
1. 研究目的
以 ICR小鼠为受试动物， 观察本发明待测实施例化合物单次单剂量给药对糖 负荷小鼠血糖值的影响。
2. 受试化合物
实施例化合物 8、 13、 25、 33、 82、 95、 97、 121、 122、 128、 136和 138
3. 试验动物
健康 ICR小鼠 (体重 20-24 g左右) 130只， 雌雄各半， 购自上海西普尔-必凯实验 动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪 )2008-0016。
4. 药物配制
称取适量化合物以 0.5%羟甲基纤维素钠水溶液配制成 3 mg/ml的混悬液。
5. 试验方法
5.1 分组 雌雄鼠共 130只， 过夜禁食 16小时。 称重后测定基础血糖值， 根据血糖高低随 机分组为 Blank组 (5雌 5雄)、 12个本发明待测化合物分为 12个组 (分别 5雌 5雄)。 5.2 剂量设置
给药剂量为 30 mg/kg， Blank组给予 0.5 %羟甲基纤维素钠水溶液。
5.3 给药方法
灌胃给药， 给药 15分钟后按 4 g/kg给予 20%的葡萄糖溶液 (每只小鼠给予 0.4 mL)。
5.4 血糖值的测定
按剂量给药， 测定血糖值 (-15分钟)。
给药 15分钟后按 4 g/kg给予 20 %的葡萄糖溶液， 并在 0、 15、 30、 45、 60和
120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。
5.5 数据统计
使用 Excel统计软件： 平均值以 avg计算； SD值以 STDEV计算； 组间差异 P 值以 TTEST计算。
AUC计算公式：
AUC tiSmin+tomii xO.SS/S+^Omin+tiSmii xO.SS/S+i^tSmin+tsOmii xO.SS/S+ eOmin+t min )x0.25/2+(ti20min+t60min)xl/2
其中 to n,
Figure imgf000211_0001
tuQmin为不同时间点测得的血糖值。
6. 试验结果
Figure imgf000211_0002
结果表明： 本发明测试的化合物均有明显的降低小鼠血糖升高的作用。

Claims

权利要求书：
1、 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐:
Figure imgf000212_0001
其巾：
环 A选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、块基、 卤代烷基、羟烷基、环烷基、 杂环基、芳基、 杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2 或 -S(0)mNR3R4的取代基所取代；
环 B选自杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 =0、 -OR2、 -(CH2)mNR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4的取代基所取 代；
Figure imgf000212_0002
选自一个键或 -(CH — 4-;
L2选自一个键或 -(CH — 4-，其中任意的一个 -CH2-任选进一步被一个或多个 0、 N(R7)或 S所代替，或任意的一个 -CH2 -任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的 取代基所取代；
当！^选自一个键时， 则环 A为芳基或杂芳基；
R1选自烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)R2或 -C(0)0R2， 其中所 述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个 选自卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 卤代烷基、 羟基、 羟烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4的取代基所取代；
R2选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 羟烷基、 烷氧基、 环烷基或杂 环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基的取代基所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基， 其中所述的烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自 独立任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氧代、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7、 -NR8R9、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9、 -S(0)mR7或 -S(0)mNR8R9的取代基所取代；
或者， R3和 R4与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、0或 3(0)1„杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 氧代、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -NR8R9、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -C(0)NR8R9、 -NR8C(0)R9、 -NR8S(0)mR9、 -S(0)mR7 或 -S(0)mNR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子或烷基；
R6选自氢原子、 烷基、 卤素、 卤代烷基、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4; 或者两个 R6—起形成氧代；
R7、 R8和 R9各自独立的选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基;
Z选自单键、 双键、 -C(0)-、 -C=C(R7)、 -0、 -N(R7)-或 -C(0)-N(R7)-， 当 q为 0时， Z不能为双键；
m是 0、 1或 2;
p为 0、 1或 2;
q为 0、 1或 2;
r为 0、 1或 2;
s为 0、 1或 2; 且
u为 0、 1或 2。
2、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 通式（ II )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
Figure imgf000214_0003
R1Q相同或不同地选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代垸基、 羟烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基或 -OR2;
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 炔基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
L!、 L2、 1〜!^的定义如权利要求 1中所述：
m是 0、 1或 2:
n是 0、 1、 2、 3或 4:
p为 0、 1或 2; 且
q为 0、 1或 2。
3、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000215_0001
其巾：
A选自
Figure imgf000215_0002
R1Q相同或不同地选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基或 -OR2;
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
Z选自单键、 双键、 -C(0)-、 -C=C(R7)、 -0、 -N(R7)-或 -C(0)-N(R7)-， 当 q为
0时， z不能为双键；
, L2、 1^〜1 4、 R7的定义如权利要求 1中所述；
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1或 2; 且
u为 0、 1或 2。
4、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 通式（ IV )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000216_0002
R1U相同或不同地选自卤素、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基或 -OR2;
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 烷基、 烯基、 块基、 卤代烷基、 羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR2、 -NR3R4、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
, L2、 Ri〜R5的定义如权利要求 1中所述；
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1或 2， p与 q相加至少为 1 ;
q为 0、 1或 2;
r为 0、 1或 2， r与 s相加至少为 1 ; 且 s为 0、 1或 2。
5、 根据权利要求 2所述的通式（II )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 通
Figure imgf000217_0001
R1为杂芳基， 其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 烷基或 卤代垸基的取代基所取代；
R1Q为卤素；
R11选自氢原子、 卤素、 氰基、 烷基、 -C(0)R2、 -C(0)OR2、 -C(0)NR3R4、 -NR3C(0)R4、 -NR3S(0)mR4、 -S(0)mR2或 -S(0)mNR3R4;
m是 0、 1或 2;
n是 0、 1、 2、 3或 4 ；
R2〜R4的定义如权利要求 2中所述。
6、 根据权利要求 5所述的通式（II )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 通式 ( VI )所示的化合物或
Figure imgf000218_0001
其中： 环8、 R1, R1U或n的定义如权利要求 5中所述。
7、 根据权利要求 5所述的通式（II )所示化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式( VII )所示的化合物或其可
Figure imgf000218_0002
其中： 环8、 R1, R1U、 R11或 n的定义如权利要求 5中所述。
8、 根据权利要求 5所述的通式（II )所示化合物或其可药用的盐， 其中包括通 式（ VIII )所示的化合物或其
Figure imgf000218_0003
其中： 环8、 R1, R1U、 R11或 n的定义如权利要求 5中所述 c
9、 根据权利要求 7所述的化合物或其可药用的盐， 其中环 B为苯基。
10、 根据权利要求 8所述的化合物或其可药用的盐， 其中环 B为
Figure imgf000218_0004
， R1Q为卤素， n为 0， 1， 2， 3或 4。
11、 根据权利要求 7或 8任一项所述的化合物或其可药用的盐， 其中：
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、 -C(0)R2、 -C(0)NR3R4、 -C(0)OR2、 -S(0)mR2; m是 0、 1或 2。
12、 根据权利要求 11所述的化合物或其可药用的盐， 其中 R11为 -S(0)mR2; m是 1或 2。
13、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中环 A 为杂环基、 芳基或杂芳基。
14、根据权利要求 13所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐，其中环 A 任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 -C(0)R2、 -C(0)NR3R4、 -C(0)OR2或 -S(0)mR2 的取代基所取代。
15、 根据权利要求 14所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 m 是 1或 2。
16、 根据权利要求 1〜4任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 其中 为一个键或 -CH2-。
17、 根据权利要求 1〜4任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 其中 L2为 -0-、 -CH2-、 -N(R7)-CH2-或 -0-CH2-。
18、 根据权利要求 1〜4任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 其中 R1为烷基或杂芳基， 其中所述的烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个 选自卤素、 羟基、 烷基或卤代烷基的取代基所取代。
19、 根据权利要求 1〜4任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 其中 R1
Figure imgf000219_0001
R1Q相同或不同地选自卤素、 烷基、 环烷基或卤代烷基的取代基所取代； 且 n是 0、 1、 2、 3或 4。
20、 根据权利要求 2所述的通式 ( II )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 p 和 q为 0或 1。
21、 根据权利要求 3所述的通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 Z 选自单键或 -0-。 、 根据权利要求 1〜21任何一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的 中该化合物为：
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
İ33 221
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
zzz
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0002
(IA) (IB)
将通式（ IA )化合物与通式（ IB )化合物反应， 得到通式（ I )化合物;
其中： PG为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环 、 R 1^和1^2的定义如权利要求 1中所述。
24、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（I)所示的化合物或其可药用盐的方 该方法包括：
Figure imgf000225_0003
(IC) (ID)
将通式（ IC )化合物与通式（ ID )化合物反应， 得到通式（ I )化合物; 法 其中 为一个键； X为卤素； 环 A、 环 B、 环 C、 ！^和！^的定义如权利要求 1中所述。
25、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用盐的方 该方法包括：
Figure imgf000226_0001
( IE ) ( IF )
将通式（ IE )化合物与通式（ IF )化合物反应， 得到通式（ I )化合物； 其中 PG为离去基团， 优选为卤素或者磺酰基；
环八、 环8、 环。、 R 1^和1^2的定义如权利要求 1中所述。
26、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用盐的方 法， 该方法包括：
Figure imgf000226_0002
(M) (U)
将通式（ IH )化合物与通式（ IJ )化合物反应， 得到通式（ I )化合物；
其中 为一个键； X为卤素； 环 A、 环 B、 环 C、 R1和 L2的定义如权利要求 1中所述。
27、一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜 22中任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
28、 根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物在制备 GPR119激动剂中的用途。
29、 根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病 的药物中的用途。
30、 根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物， 其作为 GPR-119激动剂的药物。
31、一种调节胰岛素的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据 权利要求 27所述的药物组合物。
32、 根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的 盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物， 其作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾 病的药物。
33、 根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的 盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物， 其作为调节胰岛素的药物。
34、一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法， 该方法包括给予需要治疗的 患者有效治疗量的根据权利要求 1〜22任何一项所述的通式（ I )所示的化合物或其 可药用的盐， 或根据权利要求 27所述的药物组合物。
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