KR101113626B1 - 오렉신 수용체 길항제로서 아제티딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 아제티딘 화합물 (여기서, R1, R2, 및 X 는 명세서에서 기술된 바와 같음) 및 오렉신 수용체 길항제로서 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 (I)]
Figure 112009015494747-pct00021
오렉신 수용체 길항제

Description

오렉신 수용체 길항제로서 아제티딘 화합물 {AZETIDINE COMPOUNDS AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 아제티딘 화합물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조 방법, 및 특별히 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 국면에 관한 것이다.
오렉신 (orexin A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 2개의 연구 그룹에 의해 1998 년에 발견된 신규한 신경펩티드이고, 오렉신 A는 33 아미노산 펩티드이고 오렉신 B는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 분리된 뉴런에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-B 뿐만아니라 OX-A에 결합할 수 있다. 오렉신은 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘에 있어서 매개체로서 이러한 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사하는, 래트의 식량 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 다른 한편, 오 렉신은 불면증 및 기타 수면 장애 뿐만아니라 수면발작에 잠재적으로 신규한 치료적 접근을 여는 수면과 각성의 상태를 조절함이 또한 관찰되었다 (Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유류 뇌에서 발견되고 기분부전 (dysthymic), 기분 (mood), 정신병 및 불안 장애와 같은 병리; 당뇨병 및 식욕, 맛, 섭식, 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 불안한 생물학적 및 하루주기 리듬 (disturbed biological and circadian rhythm); 신경학적 장애, 신경병성 통증 및 하지불편증후군과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 정신 질환 관련 불면증; 수면 무호흡; 수면발작; 특발성 불면증; 사건수면(parasomnias); 양성 전립샘 비대; 건강한 집단내, 그리고 정신과 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 및 일반적인 오렉신계 기능이상과 관련된 기타 질환에서 수많은 영향을 가질 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비펩티드 길항제인 아제티딘 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들어 섭식 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 인지 기능장애 (정신과 및 신경학적 장애에 있어서)의 치료에 특히 잠재적으로 이용될 수 있다.
오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체는 WO01/96302에서 공개된다. 아제티딘 화합물은 [Muchmore S.W. 등 Chemical biology & Drug Design 2006, 67, 2, 174-176]에서 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제로서 기재되어 있다. 본 발명은 오렉신 길항제로서 아제티딘 화합물을 처음으로 기재한다.
i) 본 발명의 제 1 국면은 화학식 (I)의 아제티딘 유도체로 이루어진다:
[화학식 (I)]
Figure 112009015494747-pct00001
[여기서,
X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
R1 은 아릴을 나타내고, 여기서 아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
또는 R1 는 헤테로아릴 (특별히 5-원 헤테로아릴)을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환 (특별히 일- 또는 이치환)되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R2 는 아릴을 나타내고, 여기서, 아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
또는 R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 결합된 페닐 고리를 의미하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환되고;
R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
R4 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄].
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 (stereogenic) 또는 비 대칭 중심을 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 별도로 제시되지 않는다면 Z- 또는 E-배열로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 이에 따라 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
복수 형태가 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 이용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 어떠한 언급도 상기 화합물의 염 (및 특별히 약학적으로 허용가능한 염)을 적절하고 합당하게 언급하는 것으로 이해된다.
"약학적으로 허용가능한 염"라는 용어는 비독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]를 참고할 수 있다.
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하고 명세서 및 청구항을 통해서 일률적으로 적용되는 것으로 의도되고, 달리 명시되지 않는다면 제시된 정의는 더욱 광범위하거나 또는 더욱 좁은 정의를 제공한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
"(C1-4)알킬"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미한다. (C1-4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 또는 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸은 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
"(C1-4)알콕시"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 화학식 (C1-4)알킬-O- (식 중, "(C1-4)알킬"이라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐)의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 또는 tert.-부톡시를 의미한다. 메톡시 및 에톡시는 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
"아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 페닐기는 바람직하다. 아릴기는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
R1 이 "아릴"을 나타내는 경우, 그 용어는 바람직하게는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 상기한 기를 의미하고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특별히, 상기 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
치환기 R1 로 이용되는 아릴기의 예는 비페닐 (특별히 비펜-2-일), 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 나프탈렌-1-일, 2'-플루오로-비펜-2-일, 3'-플루오로-비펜-2-일, 4'-플루오로-비펜-2-일, 2'-메틸-비펜-2-일, 3'-메틸-비펜-2-일, 4'-메틸-비펜-2-일, 3',4'-디메틸-비펜-2-일, 및 3'-트리플루오로메틸-비펜-2-일이다. 바람직한 예는 비펜-2-일, 2'-플루오로-비펜-2-일, 3'-플루오로-비펜-2-일, 4'-플루오로-비펜-2-일, 2'-메틸-비펜-2-일, 3'-메틸-비펜-2-일, 4'-메틸-비펜-2-일, 3',4'-디메틸-비펜-2-일, 및 3'-트리플루오로메틸-비펜-2-일이다. 가장 바람직한 예는 비펜-2-일, 및 3',4'-디메틸-비펜-2-일이다.
R2 가 "아릴"을 나타내는 경우 그 용어는 바람직하게는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 상기한 기를 의미하고 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다 (바람직하게는 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택됨). 치환기 R2 로 사용되는 아릴기의 예는 3-클로로-2-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 또는 2-브로모-5-메틸-페닐이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 이미다조[2,1-b]티아졸이다. 상기한 헤테로아릴기는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고 여기서 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 선택된다.
R1 이 "헤테로아릴"을 나타내는 경우 그 용어는 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 치환기 R1 으로 이용되는 상기 헤테로아릴기의 예는 옥사졸릴, 및 티아졸릴이다. 치환기 R1 으로 이용되는 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고 (바람직하게는 일- 또는 이치환됨; 더욱 바람직하게는 이치환됨) 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (바람직하게는 일- 또는 이치환된 페닐) (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
R2 가 "헤테로아릴"을 나타내는 경우 그 용어는 상기 언급한 기를 의미하고, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 치환기 R2 로 이용되는 상기 헤테로아릴기의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 시놀리닐, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴 (특별히 이미다조[2,1-b]티아졸릴)이다. 치환기 R2 로 이용되는 상기 헤테로아릴기의 특정한 예는 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-7-일, 인다졸-3-일, 인다졸-4-일, 인다졸-7-일, 벤조푸란-4-일, 벤조푸란-7-일, 벤즈이속사졸-3-일, 벤즈이속사졸-4-일, 벤즈이속사졸-7-일, 벤족사졸-4-일, 벤족사졸-7-일, 벤족사디아졸-4-일, 벤족사디아졸-7-일, 벤조티오펜-3-일, 벤조티오펜-4-일, 벤조티오펜-7-일, 벤즈티아졸-4-일, 벤즈티아졸-7-일, 벤조이소티아졸-3-일, 벤조이소티아졸-4-일, 벤조이소티아졸-7-일, 벤조티아디아졸-4-일, 벤조티아디아졸-7-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-7-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-5-일, 및 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일이다. 치환기 R2 로 이용되는 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고 (바람직하게는 비치환되거나, 또는 일치환됨), 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4로 이루어진 군에서 (바람직하게는 (C1-4)알킬, 및 할로겐에서, 더욱 바람직하게는 (C1-4)알킬)에서) 독립적으로 선택된다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 산소와 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 결합된 페닐 고리를 의미한다. 치환기 R2 로 사용되는 헤테로시클릴기의 예는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 크로마닐, 및 크로메닐 (특별히 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐)이다. 상기 언급한 헤테로시클릴기는 비치환되거나, (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환된다. 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 크로마닐, 및 크로메닐기가 바람직하게는 비치환된다.
"NR3R4"라는 용어는 예를 들어 NH2, 또는 N(CH3)2 (특별히 NH2)를 의미한다.
"N(R3)C(O)R4"라는 용어는 예를 들어 N(CH3)C(O)CH3 을 의미한다.
"C(O)NR3R4"라는 용어는 예를 들어 C(O)N(CH3)2을 의미한다.
ii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i)에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서 아제티딘 부분은 하기와 같은 (S)-배열을 가진다:
Figure 112009015494747-pct00002
.
iii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 및 ii)에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, X 는 C(O)를 나타낸다.
iv) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R1 은 아릴을 나타내고, 여기서, 아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
v) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R1 은 헤테로아릴 (특별히 5-원 헤테로아릴)을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고 (특별히 일-, 또는 이치환됨), 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
vi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R1 은 일치환된 아릴을 나타내고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 비치환된, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸 (바람직하게는 (C1-4)알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
R1 은 이치환된 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, -NH2, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 (바람직하게는 일- 또는 이치환된) 페닐 {여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 (바람직하게는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸에서) 독립적으로 선택됨}로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
vii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소와 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 결합된 페닐 고리를 의미하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환된다.
vii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
ix) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서
R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소와 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 결합되는 페닐 고리를 의미하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환된다.
x) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소와 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 결합된 페닐 고리이고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환된다.
xi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서,
R1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환 또는 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되는 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 및
R2 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
xii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 및 vii) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 일치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다 (특별히 치환기는 비치환 페닐, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택됨).
xiii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 및 vii) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 일치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)이다 (특별히 치환기는 비치환 페닐, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 메틸에서 독립적으로 선택됨).
xiv) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 및 vi) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 위치 2에서 일치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 비치환된, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)이다 (특별히 치환기는 비치환 페닐, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 메틸에서 독립적으로 선택됨).
xv) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 및 vi) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 비펜-2-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 나프탈렌-1-일, 2'-플루오로-비펜-2-일, 3'-플루오로-비펜-2-일, 4'-플루오로-비펜-2-일, 2'-메틸-비펜-2-일, 3'-메틸-비펜-2-일, 4'-메틸-비펜-2-일, 3',4'-디메틸-비펜-2-일, 및 3'-트리플루오로메틸-비펜-2-일에서 선택되는 기이다.
xvi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii), v) 및 vii) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환, 일-, 이-, 또는 삼치환되고 (바람직하게는, 일- 또는 이치환되고; 더욱 바람직하게는 이치환됨), 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 (바람직하게는 일- 또는 이치환된) 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 (바람직하게는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
xvii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 및 v) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 이치환된 티아졸릴이고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 (바람직하게는 일- 또는 이치환된) 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)에서 독립적으로 선택된다.
xviii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 및 v) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 이치환된 티아졸릴이고, 여기서, 치환기는 메틸 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 (바람직하게는 일- 또는 이치환된) 페닐 (여기서, 치환기는 메틸, 에틸, 불소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
xix) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 및 v) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 위치 2와 5에서 이치환된 티아졸-4-일이고, 여기서, 위치 2의 치환기는 (C1-4)알킬 및 -NH2 에서 선택되고 위치 5의 치환기는 비치환된, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알 콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 (바람직하게는 (C1-4)알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)이다.
xx) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 및 v) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 하기에서 선택되는 기이다:
Figure 112009015494747-pct00003
xxi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 iii) 및 v) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 하기에서 선택되는 기이다:
Figure 112009015494747-pct00004
xxxii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 및 x) 내지 xxi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 할로겐 (특별히 클로로) 및 (C1-4)알킬에서 독립적으로 선택된다 (특별히 치환기는 (C1-4)알킬에서 선택됨).
xxiii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 및 x) 내지 xxi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 메틸로 일치환된다.
xxiv) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 및 x) 내지 xxi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 벤조푸란-4-일, 2-메틸-벤조푸란-4-일, 2-메틸-벤조푸란-3-일, 벤족사졸-4-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 6-클로로-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 3-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-2-일, 3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 및 3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일에서 선택되는 기이다.
xxv) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 및 x) 내지 xxi) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 벤조푸란-4-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 6-클로로-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 및 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일 (바람직하게는 벤조푸란-4-일, 및 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일; 더욱 바람직하게는 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일)에서 선택되는 기이다.
xxvi) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vii), ix), x) 및 xii) 내지 xxv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 가 헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴은 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-7-일, 크로만-8-일, 크로만-5-일, 및 2H-크로멘-5-일에서 선택되는 기이다.
xxvii) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 i) 내지 vii), ix), x) 및 xii) 내지 xxv) 중 어느 하나에 따른 아제티딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 크로만-8-일, 크로만-5-일, 및 2H-크로멘-5-일 (특별히 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 및 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)로부터 선택된 기이다.
xxviii) 구현예 i)에 따른 화학식 (I)의 아제티딘 유도체의 예는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 {1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
2H-크로멘-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
크로만-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
크로만-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드; 및
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(나프탈렌-1-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드.
xxix) 다른 구현예에서, 구현예 i)에 따른 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
(2R)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-벤조푸란-4-카르복실산 {1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 {1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {1-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {1-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-2H-크로멘-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-2H-크로멘-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-크로만-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-크로만-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-크로만-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-크로만-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2R)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2S)-3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
(2R)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드; 및
(2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(나프탈렌-1-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 경장 또는 비경구 투여용 약학적 조성물 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 국면은 하나 이상의 화학식 (I)에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 재료를 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 하나 이상의 유효 성분과 담체 재료를 그 자체의 공지된 방식으로 혼합함으로써 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친근할 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins])으로 임의로 치료상으로 가치 있는 다른 물질과 조합된 화학식 (I)의 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 적합한, 비독성, 비활성, 치료상으로 공용할 수 있는 고체 또는 액체 담체 재료 및, 목적하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 여기에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 주요 우울증 및 순환기분장애를 포함하는 기분저하 장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울 장애 (manic depressive disorder), 섬망, 정신병성 장애, 정신분열병, 긴장 정신분열병, 망상성 편집증 (delusional paranoia), 적응 장애 및 모든 인격 장애 군; 정신분열정동장애; 범불안 (generalized anxiety), 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위 (seeking and reinstatement); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성 및 생식 기능부전; 정신성적 기능부전 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 증가된 마취위험도, 마취 반응 (anaesthetic responsiveness); 시상하부-부신 기능이상; 불안한 생물학적 및 하루주기 리듬 (disturbed biological and circadian rhythm); 신경병성 통증 및 하지불편증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 장애; 수면 무호흡; 수면발작; 만성 피로 증후군; 정신 질환 관련 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 제트-래그 (jet-lag)를 포함하는 수면각성일정 장애; 건강한 집단내, 그리고 정신과 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 및 노화의 정신 기능이상; 모든 유형의 기억상실증; 중증 정신 발육지연; 이상운동증 (dyskinesia) 및 근육 질환; 근 경련성 (muscle spasticity), 떨림, 운동 장애; 자발성 및 약제-유도 이상운동증 (spontaneous and medication-induced dyskinesia); 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 투렛 증후군 (Tourette syndrome)을 포함하는 신경퇴행적 장애; 근위축성측색경화증; 파킨슨병; 쿠싱증후군; 외상병터; 척수 외상; 두부 외상; 출생전후 저산소증; 난청; 이명; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌신경 질환; 안구손상; 망막병증; 간질; 발작 장애; 소발작 (absence seizure), 복합 부분 및 대발작; 레녹스-가스토 증후군 (Lennox-Gastaut syndrome); 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 진통; 통각과민, 작열통, 및 이질통증과 같은 통증에 대한 강화되거나 또는 과대한 감수성; 급성 통증; 타는 듯한 통증 (burn pain); 비전형 안면통; 신경병성 통증; 등통증; 복합부위통증 증후군 I 및 II; 관절통; 스포츠 손상 통증; 치통; 예를 들어, HIV 감염 관련 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 과민성 대장 증후군과 같은 내장 통증 관련 상태; 섭식 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알코올중독을 포함하는 독성 및 대사 장애; 식욕, 맛, 섭식, 또는 음주 장애; 침울증을 포함하는 신체형 장애; 구토증/오심; 구토 (emesis); 위 운동이상증 (gastric dyskinesia); 위 궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장 운동력 이상운동증 (intestinal motility dyskinesia); 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고열 증후군, 열 (pyrexia), 열성 발작, 특발성 질환 성장 부족 (idiopathic growth deficiency); 왜소증; 거인증 (gigantism); 말단거대증; 호염기 샘종; 프로락틴샘종; 고프로락틴혈증; 뇌종양, 샘종; 양성 전립샘 비대, 전립선암; 자궁내막암, 유방암, 결장암; 모든 유형의 고환 기능이상, 수태 조절; 생식 호르몬 이상; 안면 홍조; 시상하부생식샘저하증, 기능성 또는 심인성 무월경; 방광 실금 (urinary bladder incontinence); 천식; 알레르기; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 낭포, 피지선 기능이상; 심장혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 이상지혈증, 고지혈증, 인슐린 저항; 급성 요축적; 뼈다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥, 관상 질환, 좌심실 비대; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전 및 기타 신장병; 통풍 (gout); 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신계 기능이상 (orexin system dysfunction) 관련 기타 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 기분부전, 기분, 정신병 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕, 맛, 섭식, 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 불안한 생물학적 및 하루주기 리듬; 신경학적 장애, 신경병성 통증 및 하지불편증후군과 같은 질환 관련 수면 장애; 정신 질환 관련 불면증; 수면 무호흡; 수면발작; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립샘 비대; 건강한 집단 그리고 정신과 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 및 일반적인 오렉신계 기능이상에 관한 기타 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 화학식 (I)의 화합물은 섭식 또는 음주 장애, 모든 유형의 수면 장애, 또는 건강한 집단내, 그리고 정신과 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애 또는 질환의 치료에 이용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 수면 장애 또는 섭식 장애와 같은 오렉신 수용체에 관한 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이다.
화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군 (stress-related syndrome), 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단내, 그리고 정신과 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 섭식 또는 음주 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 신진대사 기능장애; 이상조절된 (dysregulated) 식욕 제어; 강박성 비만 (compulsive obesity); 에메토-불리미아 (emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진증을 포함하는 섭식 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 특히 적합하다.
병리학적으로 수정된 음식 섭취는 불량한 식욕 (음식에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소모); 음식 품질의 불량한 지각(disturbed perception) (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability)); 불량한 음식 이용가능성(disturbed food availability) (비제한된 음식물(diet) 또는 결핍) 또는 붕괴된 물 균형(disrupted water balance)으로부터 야기될 수 있다. 음주 장애는 정신 질환 중 번갈증 및 모든 유형의 과도한 유동물 섭취를 포함한다.
본 발명의 추가 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 모든 유형의 불면증, 수면발작 및 과도한 졸림증의 기타 장애를 포함하는 수면 장애, 수면 관련 근긴장이상(sleep-related dystonia), 하지불편증후군, 수면 무호흡, 제트-래그 (jet-lag) 증후군, 교대근무 증후군, 지연 또는 전진 수면 위상 증후군 또는 정신 질환 관련 불면증으로 이루어진 군에서 선택된 장애 또는 질환의 치료에 특히 적합하다.
불면증은 노화와 연관된 수면 장애; 간헐적 치료의 만성 불명증; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울(grief); 통증 또는 질병을 포함하는 것으로써 정의된다.
불면증은 또한 외상후 스트레스 장애 뿐만아니라 기타 유형을 포함하는 스트레스-관련 증후군을 포함하고, 범불안, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피와 같은 특수형 불안 장애; 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이의 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 정상, 건강, 청년, 성인 또는 노령 인구 중 일시적 또는 만성적으로 일어나고, 또한 정신과, 신경학, 심장혈관 및 면역 장애에서 일시적 또는 만성적으로 일어나는 모든 유형의 집중, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 인지 기능장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이의 관련된 내성 및 의존 성분을 포함하는 정신활성 물질 이용 및 남용으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 추가 국면은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 도식 (여기서, X, R1, R2, R3, 및 R4 는 화학식 (I)의 설명에서 정의된 바와 같음)에서 약술된 반응의 일반 순서에 따라 제조될 수 있다. 하기 도식에서 사용되는 아릴, 페닐, 또는 헤테로아릴기에 결합된 치환기 R 및 R'는 상기 정의에서 상응하는 기에 대해 정의된 각각의 치환기를 나타낸다. 사용된 기타 약어는 실험 섹션에서 정의된다. 일부 경우에서, 일반식 X, R1, R2, R3, 및 R4 는 하기 도식에서 예시되는 어셈블리 (assembly)와 상용될 수 없고, 따라서 보호기 (PG)의 이용을 요구할 것이다. 보호기의 이용은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]를 참조). 이러한 검토를 위해서, 상기 보호기가 필요에 따라 적소에 존재하는 것으로 가정될 것이다. 수득된 화합물은 또한 그 자체로 공지된 방식으로 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 아미드 중간체 (2)를 야기하는 PyBOP와 같은 커플링 시약 (coupling reagent)의 존재 하에 시판되는 2-(N-Boc-아미노메틸)아제티딘 (1)을 각각의 카르복실산 유도체 R1-CO2H와 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서, X 는 C(O)를 나타낸다. 대안적으로, 염기성 반응 조건 하에 각각의 시판되는 술포닐 클로라이드 R1-SO2Cl과의 커플링은 상응하는 술폰아미드 중간체 (2)를 야기하고, 여기서, X 는 SO2를 나타낸다. 생성된 중간체 (2)는 TFA 와 같은 산성 조건 하에 Boc 보호기의 분열 후 도식 1에 제시된 각각의 카르복실산 R2-CO2H과 아미드 형성에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
Figure 112009015494747-pct00005
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물, 특별히 이러한 화학식 (I)의 화합물 (여기서, 아제티딘 부분이 (S)-배열을 가짐)은 시판되는 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 도식 2에 표현된 (2S)-1-Boc-아제티딘-2-카르복실산 (3)으로부터 시작하여 제조될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00006
(3) 에스테르화 후 MeOH 중 암모니아의 처리는 1차 아미드 (4)를 야기한다. THF 중 BH3 와의 반응 후 TBTU와 같은 커플링 시약의 존재 하에 각각의 카르복실산 R2-CO2H와의 커플링에 의한 환원은 아미드 중간체 (5)를 야기한다. 산성 조건 하에 Boc 보호기의 후속적 분열 후 TBTU와 같은 커플링 시약의 존재하에 각각의 카르복실산 유도체 R1-CO2H, 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에 각각의 술포닐 클로라이드 R1-SO2Cl와의 커플링은, 도식 2에 제시된 목적하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
카르복실산 R 1 -COOH의 제조
카르복실산 유도체 R1-COOH (여기서, R1 은 5-페닐-티아졸-4-일 유도체를 나타냄)은 시판되거나 또는 도식 3에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00007
THF와 같은 비양성자성(aprotic) 극성 용매 중 KOtBu와 같은 염기의 존재 하에 실온에서 메틸 디클로로아세테이트 (6)과 시판되는 벤즈알데히드 유도체를 반응시킴으로써, 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (7)은 수득된다 (Hamamoto H. 등 Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 4485-4497). 구조 (7)의 화합물은 실온에서 MeCN과 같은 용매 중 시판되는 티오아미드 또는 티오우레아 R'-C(S)-NH2 와 반응함으로써 전환되어 티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (8)을 제공할 수 있다 (US3282927). R'가 -NH2 인 5-페닐-티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (8)은 R'가 브로모인 화합물 (8)로 Sandmeyer 반응에 의해 전환될 수 있다. MeOH와 같은 용매 중 NaOH와 같은 염기의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하는 에스테르 관능기의 비누화(Saponification)는 상응하는 5-페닐-티아졸-4-카르복실산 유도체 (9)를 제공한다. 각각의 벤즈알데히드는 시판되거나 또는 당업계에 잘 공지되어 있다. 화학식 R'-C(S)-NH2 (여기서, R'은 (C1-4)알킬을 나타냄)의 티오아미드는 시판되거나 또는, 대안적으로, 시판되는 카르복사미드로부터 로손 시약을 이용하여 합성될 수 있다.
카르복실산 유도체 R1-COOH (여기서, R1 은 4-페닐-티아졸-5-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 또는 도식 4에 따라 합성된다.
Figure 112009015494747-pct00008
시판되는 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (10)을 CHCl3 와 같은 용매 중 SO2Cl2 와 함께 환류시켜 상응하는 2-클로로-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (11)이 수득될 수 있다. 구조 (11)의 화합물은 NaHCO3 와 같은 염기의 존재 하에 THF와 같은 용매 중 환류 온도에서 시판되는 티오아미드 R'-C(S)-NH2 와 반응시켜 상응하는 티아졸-5-카르복실산 에스테르 유도체 (12)로 전환될 수 있다. 에탄올과 같은 용매 중 KOH와 같은 염기의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하는 에스테르 관능기의 비누화는 상응하는 4-페닐-티아졸-5-카르복실산 유도체 (13)을 제공한다.
카르복실산 유도체 R1-COOH (여기서, R1 은 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 또는 도식 5에 따라 합성된다.
Figure 112009015494747-pct00009
빙초산과 같은 산의 존재하에 시판되는 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (14)와 아질산 나트륨 수용액을 반응시켜 상응하는 옥심 유도체 (15)는 수득될 수 있다. 2-아세트아미도-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (16)는 촉매량의 아연 분말 및 염화수은과 같은 염화 금속 및 빙초산과 같은 산의 존재하에 아세트산 무수물을 이용하여 구조 (15)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 상응하는 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4 카르복실산 에스테르 유도체 (17)로의 환형화(Cyclization)는 클로로포름 중 티오닐 클로라이드와 같은 탈수 조건 하에 달성될 수 있다. 에탄올/물과 같은 용매 혼합물 중 NaOH와 같은 염기 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하는 에스테르 관능기의 비누화는 상응하는 2-메틸-5-페닐-옥사졸-4 카르복실산 유도체 (18)을 제공한다.
카르복실산 유도체 R1-COOH (여기서, R1 은 비펜-2-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 또는 도식 6에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00010
톨루엔, 디옥산, THF와 같은 용매 중 가열 하에 Pd(PPh3)4 와 같은 촉매 및 Na2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 시판되는 (2-카르복시페닐)-보론산 유도체 (19) 또는 이의 에스테르와 시판되는 브롬화-페닐 또는 요오드화-페닐과의 반응은 필요에 따라, 잘 공지된 방법을 이용하는 에스테르의 비누화 후에, 상응하는 비페닐-2-카르복실산 유도체 (20)을 제공한다. 대안적으로, 시판되는 2-브로모-, 또는 2-아이오도-벤조산, 또는 이의 에스테르와, 시판되는 페닐-보론산 유도체의 상기 기재된 조건을 이용하는 반응은 상응하는 비페닐-2-카르복실산 유도체 (20)를 제공한다.
카르복실산 R 2 -COOH의 합성
화학식 R2-COOH의 카르복실산은 시판되거나 또는 당업계에 잘 공지되어 있다 (문헌 예를 들어 WO2001/96302; [T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3]).
이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체를 나타내는 카르복실산 유도체 R2-COOH는 시판되거나, 또는 도식 7에 따른 문헌에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00011
Figure 112009015494747-pct00012
Figure 112009015494747-pct00013
도식 7: 이미다조[2,1-b]티아졸-카르복실산 유도체를 나타내는 카르복실산 R2-COOH의 합성
경로 A: 시판되는 2-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 아미노-티아졸 (21)이 수득될 수 있다. 에스테르 (22)로의 전환이 산성 조건 하의 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 그 자리에서 생성될 수 있는 브로모아세트알데히드와 함께 완성될 수 있다. 수산화 나트륨과 같은 염기와의 비누화 후에 목적하는 산 (23)이 수득될 수 있다 (WO02/46158).
경로 B: 구조 (24)의 시판되는 아미노티아졸 유도체를 톨루엔과 같은 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 함께 가열함으로써 포름아미딘 유도체 (25)가 수득될 수 있다. 이들은 에틸 브로모아세테이트를 이용하여 알킬화되어 각각의 티아졸륨 브로마이드 (26)을 생성할 수 있고, 이는 DBU와 같은 강염기를 이용하여 에스테르 (27)로 환형화될 수 있다. 에탄올/물과 같은 용매 중 NaOH와 같은 염기로의 처리와 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하는 에스테르 관능기의 비누화는 상응하는 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 유도체 (28)을 제공한다 (WO95/29922 및 US6191124).
경로 C: 4-에톡시카르보닐이미다조-2-티올 유도체 (29)와 EtOH 중 브로모-케톤 유도체의 반응 후, POCl3 를 이용한 환형화에 의해 FC에 의해 분리될 수 있는 2개의 위치이성질체(regioisomeric)의 에스테르 유도체 (30)과 (31)의 혼합물을 생성한다. 에탄올/물과 같은 용매 중 NaOH와 같은 염기를 이용한 비누화는 목적하는 이미다조[2,1-b]티아졸 카르복실산 (32) 와 (33)을 제공한다 (US4267339 및 DE2505068). 4-에톡시카르보닐이미다조-2-티올 유도체 (29)는 시판되거나, 또는 대안적으로, 상응하는 시판되는 이미다졸론으로부터 로손(Lawesson's) 시약을 이용하여 합성될 수 있다. 대안적으로, 구조 (33) (여기서, Rc 는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸을 나타냄)의 산은 구조 (24)의 화합물을 브로모아세톤, 클로로아세트알데히드, 또는 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-아세톤과 함께, 각각으로 알킬화 및 환형화한 다음, 위치 5에서 수득된 이미다조[2,1-b]티아졸의 POCl3/DMF와의 포르밀화(formylation) 및 잘 공지된 방법에 따른 상응하는 카르복실산으로의 수득된 알데히드의 산화에 의해 합성될 수 있다. 도식 7에서 바람직하게는 Ra, Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐- 또는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐-카르복실산 유도체를 나타내는 카르복실산 유도체 R2-COOH 는 시판되거나, 또는 도식 8 및 9에 따른 문헌에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00014
3-히드록시-안트라닐산 (34)의 MeOH 중 농축 황산과의 에스테르화는 상응하는 에틸 에스테르 (35)를 제공한다. DMF와 같은 용매 중 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 염화 아세틸과의 환형화는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 유도체 (36)을 제공한다. 구조 (36)의 화합물은 요오드화 메틸과 같은 알킬화 시약을 이용하여 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 임의로 알킬화될 수 있다. EtOH/물과 같은 용매 중 NaOH와 같은 염기를 이용한 비누화는 상응하는 산 (37) 또는 (38)을 야기한다. BF3-디에틸 에테레이트의 존재하에 NaBH4 를 이용한 구조 (36)의 화합물의 환원은 임의로 알킬화 및/또는 비누화될 수 있는 전술된 상응하는3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 유도체를 야기하여 상응하는 산 (40) 또는 (41)을 제공한다 (Kuroita T. 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
Figure 112009015494747-pct00015
팔라듐 촉매의 존재하에 메틸 3-니트로살리실레이트 (42)의 수소화(hydrogenation)는 전술된 클로로아세틸 클로라이드와 함께 에스테르 (44)로 환형화될 수 있는 아닐린 유도체 (43)을 제공한다. BF3-디에틸 에테레이트의 존재하에 NaBH4 를 이용하는 구조 (44)의 화합물의 환원은 임의로 알킬화 및/또는 비누화될 수 있는 전술된 상응하는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 유도체를 야기하여 상응하는 산 (45) 또는 (46)을 제공한다 (Kuroita T. 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
크로만-카르복실산 유도체를 나타내는 카르복실산 유도체 R2-COOH 는 도식 10 에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009015494747-pct00016
시판되는 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (47)은 K2CO3 의 존재하에 프로파르길 브로마이드를 이용하여 알킬화되어 페닐에테르 (48)를 제공하고 이는 N,N-디에틸아닐린 중 가열 환류함으로써 크로멘 유도체 (49)로 환형화된다. 카르복실산 에스테르는 MeOH/물 중 NaOH로 (49)를 처리하여 비누화되고, 수득된 크로멘 유도체 (50)은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화되어 목적하는 산 (51)을 제공한다. 상응하는 크로만-8-카르복실산 유도체는 아세트산 중 아연을 이용하여 시판되는 4-크로마논 (52)의 환원 및, n-buLi과 이산화탄소 포획을 이용하는 후속하는 중간체 크로만 유도체 (53)의 오르토-메탈화(metalation)는 목적하는 산 (54)를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득될 때는 언제나, 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분리될 수 있다: 예를 들어, 부분입체이성질체의 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 정지상 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5~10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼에 대한 HPLC에 의함. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 유속 0.8 내지 150 mL/분의 용리액 A (NEt3, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하 EtOH)와 용리액 B (헥산)의 이소크래틱(isocratic) 혼합물이다.
실험 섹션
약어 (본원에서 사용됨):
aq. 수성
anh. 무수
Boc tert.-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert.-부틸 디카르보네이트
BSA 소 혈청 알부민
CHO 중국 햄스터 난소
conc. 농축
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EA 에틸 아세테이트
eq 당량
ES 전자 분사(electron spray)
에테르 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
FCS 소 태아혈청
FLIPR 형광 조영 플레이트 판독기(fluorescent imaging plate reader)
h 시간
HBSS 행크 균형 염 용액(Hank's balanced salt solution)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰(몰농도) (molar(ity))
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석법
org. 유기
prep. 제조용(preparative)
PyBOP (벤조트라아졸-1일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
RT 실온
sat. 포화
sec. 2차
tR 정체시간(retention time)
tert. 3차
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'-N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
I-화학
모든 온도는 ℃로 정해진다. 화합물은 1H-NMR (300 MHz: Varian Oxford 또는 400 MHz: Bruker Avance)로 특징분석된다; 화학적 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm 으로 제공된다; 다중도: s = 단일항, d= 2중항, t = 3중항; p = 5중항, hex = 6중항, hept = 7중항, m = 다중항, br = 넓음(broad), 커플링(coupling) 지수가 Hz로 제공됨); 2개의 조건을 이용하는, LC-MS (HP 1100 2원 Pump 및 DAD를 가진 Finnigan Navigator, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å 에 의함:
염기성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 (1.0 mL/L) 중 농축된 NH3, 5% 내지 95% CH3CN;
산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 (0.4 mL/L) 중 TFA, 5% 내지 95% CH3CN), tR 이 분(min)으로 제시됨; TLC (Merck사의 TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254)에 의함; 또는 녹는점에 의함. 화합물이 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 ㎛, 구배(gradient): 0.5 %의 포름산을 함유하는 물 중 10 ~ 95% MeCN)에 의해 정제된다.
하기 실시예는 본 발명의 약학적으로 활성인 화합물의 제조를 설명하지만 이의 범위에 전혀 제한되지 않는다.
중간체의 합성
A.1. 2-메틸-티아졸-5-카르복실산 유도체의 합성
Figure 112009015494747-pct00017
A.1.1 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산의 합성
클로로포름 (3.3 ml) 중 4-메틸벤조일 아세테이트 (5.52 mmol), 설퍼릴 클로라이드 (5.52 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하며 유지하였다. 실온으로 냉각 후, 유기상을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 THF (12.0 ml) 및 티오아세트아미드 (6.75 mmol)에 용해시키고 고체 NaHCO3 (6.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류한 후 여과하였다. 용매를 제거하고, 용리액 시스템으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2.67 mmol)를 제공하였다.
2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2.67 mmol) 및 고체 KOH (5.35 mmol)를 에탄올 (1.04 mL) 및 물 (0.26 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 얼음물을 잔류물에 첨가한 다음, 헥산으로 세정하였다. 수층을 1N aq. HCl로 산성화하고, 이에 따라 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 후 건조하여 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산을 제공하였다.
LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.02.
A.1.2 2-메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 250.
A.1.3 2-메틸-4-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 252.
A.1.4 2-메틸-4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 238.
A.1.5 2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 288.
A.1.6 2-메틸-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 250.
A.1.7 2-메틸-4-(3-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 253.
A.1.8 2-메틸-4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 238.
A.1.9 2-메틸-4-m-톨릴-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 234
A.1.10 2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산의 합성
상기 화합물을 2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산과 유사하게 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 288.
A.2 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 유도체의 합성
A.2.1 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체 (일반 절차)의 합성
Figure 112009015494747-pct00018
빙초산 (1.9 mL) 중 각각의 3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체 (4.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 물 (0.68 mL) 중 NaNO2 (5.6 mmol, 1.16 eq.) 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 (15 분), 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물 (10 mL)에 붓고, 몇 분 후에 결정이 나타나기 시작하였다. 상기 현탁액을 얼음수조에서 냉각하고, 결정을 여과하여 수집하였다. 상기 케이크를 차가운 물로 여러번 세정하고, 물을 톨루엔-물의 공비혼합물에 의해 진공 제거하여 아세트산 무수물 (1.375 mL) 및 빙초산 (1.8 mL)의 혼합물에 용해시킨 2-히드록시이미노-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다. 상기 용액에 나트륨 아세테이트 (0.296 mmol, 0.06 eq.) 및 HgCl2 (0.01 mmol, 0.002 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 에테르로 헹구고, 유기 여과액을 회수하고, 물로 3회 및 1M aq. K2CO3로 1회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다.
2-아세틸아미노-3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3-옥소-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.1에 따라 제조됨.
2-아세틸아미노-3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.1에 따라 제조됨.
2-아세틸아미노-3-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
3-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.1에 따라 제조됨.
2-아세틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-옥소-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.1에 따라 제조됨.
2-아세틸아미노-3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-옥소-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.1에 따라 제조됨.
A.2.2 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 유도체 (일반 절차)의 합성
클로로포름 (0.4 mL) 중 각각의 2-아세틸아미노-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체 (0.63 mmol, 1.0 eq.) 용액을 얼음/NaCl 조(bath)에서 0℃로 냉각시켰다. SOCl2 (0.88 mmol, 1.4 eq.)를 교반된 용액에 첨가하고, 온도를 0℃로 30 분 동안 유지하였다. 이어서 용액을 1시간 동안 교반하고 환류하였다. 또다른 0.25 eq. SOCl2 을 첨가하고 반응 혼합물을 또다른 1시간 동안 환류하였다.
과량의 SOCl2 을 1M aq. K2CO3로 켄칭(quench)하였다. 상기 수층을 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 1회 세정하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 상응하는 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다. 각각의 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 유도체를 에탄올 (0.7 ml) 및 2N aq. NaOH (0.7 mL, 2.5 eq.)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에테르로 1회 세정하고, 이 유기층을 버렸다. 수층을 이어서 농축 HCl로 산성화하고 에테르로 2회 추출하였다. 두개의 유기층을 조합하고, MgSO4 로 건조하고 진공 중 농축하여 상응하는 2-메틸-옥사졸-4-카르복실산 유도체를 수득하였다.
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.2에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.51 분; [M-H]+ = 216.33.
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A 2.2에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.55 분; [M-H]+ = 270.24.
2-메틸-5-p-톨릴-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.2에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.55 분; [M-H]+ = 216.34.
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.2에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.49 분; [M-H]+ = 220.30.
5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.2에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 234.31.
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르복실산
2-아세틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르로부터 일반 절차 A.2.2 에 따라 제조됨.
LC-MS: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 232.30.
A.3. 티아졸-4-카르복실산 유도체의 합성
필요한 티아졸-4-카르복실산 유도체의 합성은 하기 상응하는 실시예와 함께 기재된다.
실시예의 합성
실시예 1: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) (2 RS )-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
건조 DMF (0.5 mL) 중 2-비페닐카르복실산 (107 mg), PyBOP (280 mg), DIEA (0.215 mL)의 혼합물에, 건조 DMF (0.5 mL) 중 2-(N-Boc-아미노메틸)아제티딘 (100 mg) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다.
FC (EA)는 표제 화합물 140 mg (71%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 367 [M+H]+.
b) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-비페닐-2-일-메탄온의 합성
건조 DCM (3.5 mL) 중 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (140 mg)의 차가운 (5℃) 용액에 TFA (0.15 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 미정제 밝은 갈색 오일 (100 mg, 98%)을 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.71 분, 267 [M+H]+.
c) (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
건조 DMF (0.5 mL) 중 벤조푸란-4-카르복실산 [Eissenstat M.A. 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105] (61 mg), PyBOP (196 mg), DIEA (0.15 mL)의 혼합물에, 건조 DMF (0.5 mL) 중 (2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-비페닐-2-일-메탄온 (100 mg) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
FC (EA)는 표제 화합물 140 mg (71%) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 411 [M+H]+.
실시예 2: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) (2 RS )-[1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
건조 DMF (2 mL) 중 2-(N-Boc-아미노메틸) 아제티딘 (200 mg), DIEA (0.375 mL)의 차가운 (5℃) 용액에 비페닐-2-술포닐 클로라이드 (272 mg)를 부분적으로(portionwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 밝은 갈색 오일 (295 mg, 68%)로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 1.05 분, 403 [M+H]+.
b) (2 RS )-[1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일]-메틸아민의 합성
건조 DCM (7.5 mL) 중 (2RS)-[1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르 밤산 tert-부틸 에스테르 (295 mg)의 차가운 (5℃) 용액에 TFA (0.281 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 밝은 갈색 오일 (218 mg, 98%)로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.72 분, 303 [M+H]+.
c) (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
건조 DMF (1.5 mL) 중 벤조푸란-4-카르복실산 (Eissenstat M.A. 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105 (63.3 mg), PyBOP (203 mg), DIEA (0.116 mL)의 혼합물에 건조 DMF (0.5 mL) 중 (2RS)-[1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일]-메틸아민 (118 mg) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고 , 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축 하여 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
FC (EA)는 표제 화합물 118 mg (67%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 1.04 분, 447 [M+H]+.
실시예 3: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르의 합성 (일반 절차)
건조 THF (300 mL) 중 칼륨-tert-부틸레이트 (27.77g)의 차가운 (-60℃) 교반된 현탁액에 건조 THF (75 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (31.03 g), 메틸 디클로로아세테이트 (35.74 g) 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 3시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중 농축하고 잔류물을 DCM (300 mL)에 용해하고 차가운 물로 세정하였다. 수상을 DCM (150 mL)으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 차가운 물로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 40 cm Vigreux 컬럼에서 증류하여 표제 화합물 (bp = 86℃/ 2.5x 10-1 mbar) 32.58 g (50%)을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ = 3.84 (s, 3H); 6.16 (s, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.41 (m, 2H).
b) 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성 (일반 절차)
건조 MeOH (200 mL) 중 티오아세트아미드 (9.02 g) 환류 용액에 건조 MeOH (50 mL) 중 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르 (31.30 g) 용액을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 교반하였다. RT로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 중 농축하고, 잔류물을 DCM (500 mL) 및 EA (150 mL)로 희석하였다. 용액을 차가운 물 (100 mL), 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세정하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL), 물 (2 x 50 mL)로 다시 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다.
FC (EA/ 석유 에테르: 30/75 ~ 1/2)는 표제 화합물 17.71 g (58%)을 제공하였다.
H-NMR (CDCl3):δ = 2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.10 (m, 2H); 7.47 (m, 2H).
c) 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성 (일반 절차)
THF (60 mL) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물 중 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (15 g) 용액에 물 (60 mL) 중 수산화 나트륨 (2.63 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 이어서 진공 중 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 함께 용해하고 진공 중 다시 농축하였다. 잔류물을 물 (250 mL)에 용해시키고, 얼음수조에서 0℃로 냉각하였다. 이어서 물 (7.72 g) 중 농축 HCl (37%) (7.72 g) 용액을 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고 높은 진공 펌프에서 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 (13.16 g, 93%)로서 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.67 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br.s, 1H).
d) (2 RS )-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.95 분, 406 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-비페닐-2-일-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.70 분, 306 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
건조 DMF (0.15 mL) 중 6-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (Acros Organics) (15 mg), PyBOP (42.7 mg), DIEA (0.035 mL)의 혼합물에 건조 DMF (0.1 mL) (2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 (25 mg) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 밝은 갈색 오일을 수득하였다.
FC (EA 내지 DCM/ MeOH: 9/1)는 표제 화합물 22 mg (57%) 을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.81 분, 470 [M+H]+.
실시예 4: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 {1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
건조 DMF (0.15 mL) 중 벤조푸란-4-카르복실산 (11 mg), PyBOP (35 mg), DIEA (0.030 mL)의 혼합물에 건조 DMF (0.1 mL) 중 (2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 (20 mg) 용액을 첨가하였 다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 밝은 갈색 오일을 수득하였다.
FC (EA 내지 DCM/ MeOH: 98/2)는 표제 화합물 23 mg (78%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 450 [M+H]+ .
실시예 5: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) 3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.35 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.28 (d, 2H).
b) 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.40 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.27 (d,2H); 7.39 (d, 2H).
c) 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.32 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.22 (d, 2H); 7.33 (d, 2H).
d) (2 RS )-[1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 402 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸- 4-일]-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.71 분, 302 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
건조 DMF (0.15 mL) 중 6-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (12 mg), PyBOP (34.5 mg), DIEA (0.030 mL)의 혼합물에 건조 DMF (0.1 mL) 중 (2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-일]-메탄온 (20 mg) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 수상을 EA로 다시 한번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 밝은 갈색 오일을 수득하였다.
FC (EA 내지 DCM/ MeOH: 9/1)는 표제 화합물 21 mg (67%) 을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.84 분, 466 [M+H]+.
중간체로서 (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드의 합성:
a) (2 S )-카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
건조 MeOH (200 mL) 중 1-Boc-L-아제티딘-2-카르복실산 (10 g), 농축 H2SO4 (1 mL)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 중 농축하고, 잔류물을 EA로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하였다. 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 메틸 에스테르를 황색 오일 (11g, 102%)로서 수득하였다. 상기 미정제 에스테르를 건조 MeOH (200 mL)에 용해시키고 MeOH (100 mL) 중 7M 암모니아 용액으로 처리하였다. 생성된 흰색 현탁액을 RT에서 72 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공 중 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체 (8.5 g, 92%)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.44 (s, 9H); 2.46 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.63 (m, 1H).
b) (2 S )-아미노메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
건조 THF (200 mL) 중 (2S)-카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8 g)의 차가운 (0℃) 용액에 THF (160 mL) 중 1M BH3 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하 20 시간 동안 RT에서 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서 조심스럽게 1M HCl 용액 (200 mL) 및 염수(brine)를 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다 (3X). 수상을 2M NaOH 용액으로 염기성화 (pH 10)하고, EA로 추출하였다 (3X). 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여 과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (1.9 g, 25%)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.42 (s, 9H); 1.93-2.17 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.21 (m, 1H).
c) (2 S )-{[(벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
건조 DMF (6 mL) 중 벤조푸란-4-카르복실산 (548.5 mg), TBTU (1.41 g) DIEA (1.73 mL)의 용액에 건조 DMF (2 mL) 중 (2S)-아미노메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (630 mg) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하고, 수상을 EA로 2회 다시 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일로서 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1)는 표제 화합물 336 mg (30%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.95 분, 331 [M+H]+.
d) (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드의 합성
2-프로판올 (4 mL) 중 (2S)-{[(벤조푸란-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170 mg) 용액에 2-프로판올 (2 mL) 중 5 ~ 6M HCl을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 질소하에 20시간 동안 교반하고 진공 중 농축하여 표제 화합물 120 mg (85%) 을 오일로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 0.95 분, 331 [M+H]+.
실시예 6: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
건조 DMF (0.1 mL) 중 비페닐-2-카르복실산 (8.5 mg), TBTU (21 mg), DIEA (0.015 mL), (2S)-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 (10 mg)의 혼합물을 질소하에 20시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하고, 수상을 EA로 2회 다시 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수으로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1)는 표제 화합물 14 mg (82%)을 흰색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.98 분, 411 [M+H]+.
실시예 7: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
건조 DMF (0.1 mL) 중 (2S)-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 (10 mg), DIEA (0.015 mL)의 차가운 (5℃) 용액에 2-트리플루오로메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (11.2 mg)를 부분적으로 첨가하였다. 반 응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1)는 표제 화합물 9 mg (46%) 을 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.87 분, 455 [M+H]+.
실시예 8: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
건조 DMF (0.1 mL) 중 (2S)-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 (10 mg), DIEA (0.015 mL)의 차가운 (5℃) 용액에 비페닐-2-술포닐 클로라이드 (10.9 mg)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1)는 표제 화합물 8 mg (42%)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS: rt = 1.03 분, 447 [M+H]+.
실시예 9: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
건조 DMF (0.1 mL) 중 (2S)-벤조푸란-4-카르복실산-(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 (10 mg), DIEA (0.015 mL)의 차가운 (5℃) 용액에 2-메톡시 -벤조일 클로라이드(7.35 mg)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 미정제 오일을 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1)는 표제 화합물 7.3 mg (46%)을 고체로서 제공하였다.
LC-MS: rt = 0.76 분, 365 [M+H]+.
실시예 10: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) 3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3-메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.36 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.12 (s, 1H); 7.21 (m, 4H).
b) 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.40 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.32 (m, 4H).
c) 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.31 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.25 (m, 4H).
d) (2 RS )-[1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신에 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 402 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.72 분, 302 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴- 티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.84 분, 466 [M+H]+.
실시예 11: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 3-플루오로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 3.95 (s, 3H); 4.44 (s, 1H); 7.13-7.40 (m, 4H).
b) 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.67 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 7.25-7.50 (m, 4H).
c) 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.69 (s, 3H); 7.30-7.59 (m, 4H).
d) (2 RS )-{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.97 분, 406 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아 졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.69 분, 306 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.83 분, 470 [M+H]+.
실시예 12: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 {1-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-2-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 3.93 (s, 3H); 4.55 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.66 (d, 2H).
b) 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 2.93 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.64 (d, 2H); 7.66 (d, 2H).
c) 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.68 (s, 3H); 7.76 (d, 2H); 7.80 (d, 2H).
d) (2 RS )-{1-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신에 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 1.03 분, 456 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸- 4-일]-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.77 분, 356 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
상기 화합물을 실시예 5에서와 같이 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.90 분, 520 [M+H]+.
실시예 13: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 4-에틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.23 (t, 3H); 2.63 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.14 (s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.30 (d, 2H).
b) 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 1.27 (t, 3H); 2.69 (q, 2H); 2.89 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.26 (d, 2H); 7.41 (d, 2H).
c) 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (DMSO-d6):δ= 1.18 (t, 3H); 2.48 (q, 2H); 2.64 (s, 3H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).
d) (2 RS )-{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
비페닐-2-카르복실산 대신에 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 (2RS)-[1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 1.03 분, 416 [M+H]+.
e) (2 RS )-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온의 합성
(2RS)-(2-아미노메틸-아제티딘-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.75 분, 316 [M+H]+.
f) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)- 2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 480 [M+H]+.
실시예 14: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
시판되는 3-트리플루오로메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.83 분, 403 [M+H]+.
실시예 15: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
시판되는 3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.89 분, 439 [M+H]+.
실시예 16: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.85 분, 450 [M+H]+.
실시예 17: (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3,4-디메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.96 분, 262 [M+H]+.
c) 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.86 분, 248 [M+H]+.
d) (2 S )-2-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
(2S)-아미노메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 시판되는 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산의 반응을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.79 분, 351 [M+H]+.
e) (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드
실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.40 분, 251 [M+H]+.
f) (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 및 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 480 [M+H]+.
실시예 18: (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 및 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 480 [M+H]+.
실시예 19: (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 및 3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.91 분, 459 [M+H]+.
실시예 20: (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
티오아세트아미드 대신에 티오우레아를 이용하는 것을 제외하고 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.78 분, 249 [M+H]+.
b) 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.65 분, 235 [M+H]+.
c) (2 S )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
(2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미 드 히드로클로라이드 및 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.73 분, 467 [M+H]+.
실시예 21: (2 S )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) (2 S )-2-{[(6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
(2S)-아미노메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 시판되는 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산의 반응을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.93 분, 371 [M+H]+.
b) (2 S )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.55 분, 271 [M+H]+.
c) (2 S )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 및 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 486 [M]+.
실시예 22: (2 S )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
(2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐산(아제티딘-2-일메틸)-아미드 히드로클로라이드 및 2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.81 분, 487 [M+H]+.
실시예 23: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.89 분, 439 [M+H]+.
실시예 24: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 480 [M+H]+.
실시예 25: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 3-메톡시벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.90 분, 263 [M+H]+.
c) 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.80 분, 250 [M+H]+.
d) 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.81 분, 482 [M+H]+.
실시예 26: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3-클로로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 268 [M+H]+.
c) 5-(3-클로로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.84 분, 254 [M+H]+.
d) 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.84 분, 486 [M+H]+.
실시예 27: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.98 분, 302 [M+H]+.
c) 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 288 [M+H]+.
d) 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 520 [M+H]+.
실시예 28: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-메톡시벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.91 분, 263 [M]+.
c) 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.80 분, 250 [M+H]+.
d) 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.80 분, 482 [M+H]+.
실시예 29: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 3,5-디플루오로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.92 분, 270 [M]+.
c) 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.82 분, 256 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.91 분, 488 [M+H]+.
실시예 30: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.96 분, 332 [M+H]+.
c) 5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.86 분, 316 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.87 분, 550 [M+H]+.
실시예 31: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(4-클로로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 268 [M+H]+.
c) 5-(4-클로로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.85 분, 254 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.83 분, 486 [M]+.
실시예 32: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신에 3,4-디클로로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 302 [M]+.
c) 5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 288 [M]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.89 분, 520 [M]+.
실시예 33: (2 RS )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.98 분, 500 [M]+.
실시예 34: (2 RS )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 486 [M]+.
실시예 35: (2 RS )-2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 메틸 에스테르의 MeOH 중 수성 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득된 2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Ishikawa T. 등, Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380).
LC-MS: rt = 1.01 분, 460 [M+H]+.
실시예 36: (2 RS )-2 H -크로멘-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2H-크로멘-5-카르복실산 메틸 에스테르의 MeOH 중 수성 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득된 2H-크로멘-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Ishikawa T. 등, Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380).
LC-MS: rt = 0.97 분, 460 [M+H]+.
실시예 37: (2 RS )-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
벤조옥사졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO00/51608).
LC-MS: rt = 0.92 분, 447 [M+H]+.
실시예 38: (2 RS )-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
시판되는 벤조푸란-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.00 분, 446 [M+H]+.
실시예 39: (2 RS )-2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO03/000649).
LC-MS: rt = 1.02 분, 460 [M+H]+.
실시예 40: (2 RS )-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 EtOH 중 수성 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득된 3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산일 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (DE2505068).
LC-MS: rt = 0.92 분, 480 [M+H]+.
실시예 41: (2 RS )-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (EP310096).
LC-MS: rt = 0.98 분, 463 [M+H]+.
실시예 42: (2 RS )-5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르의 EtOH 중 수성 NaOH를 이용하는 비누화에 의해 수득된 5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (DE2505068).
LC-MS: rt = 0.89 분, 466 [M+H]+.
실시예 43: (2 RS )-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kawakita T. 등, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 3, 624-630).
LC-MS: rt = 0.91 분, 491 [M+H]+.
실시예 44: (2 RS )-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에 서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kochergin P.M. 등, Journal of General Chemistry USSR, 1960, 30, 1542-1547 and Mazur I.A. 등, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1970, 6, 470-473)
LC-MS: rt = 0.84 분, 452 [M+H]+.
실시예 45: (2 RS )-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
시판되는 3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.93 분, 445 [M+H]+.
실시예 46: (2 RS )-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복살데히드의 아염소산 나트륨을 이용한 산화에 의해 제조된 3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO95/029922).
LC-MS: rt = 0.93 분, 459 [M+H]+.
실시예 47: (2 RS )-3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3'.4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 1.00 분, 473 [M+H]+.
실시예 48: (2 RS )-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.00 분, 479 [M+H]+.
실시예 49: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.96 분, 467 [M+H]+.
실시예 50: (2 RS )-6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르발데히드
CHCl3 0.4mL 중 건조 DMF 0.262 mL (3.383 mmol)의 교반된 용액에 POCl3 0.262 mL (2.810 mmol)을 적가함으로써 Vilsmeier 시약을 0~5℃에서 제조하였다. 3 mL CHCl3 중 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸 (Moazzam M. 등, Indian Journal of Chemistry: Section B, 1988, 27B(11), 1051-1053) 100 mg (0.520 mmol)을 계속 교반하고 냉각하면서 Vilsmeier 시약에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 유지하고 39시간 동안 환류하에 유지하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, DCM으로 추출하고 (3x), MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 오일을 제공하였다.
FC (n-헵탄/EA: 8/2 ~ 1/1)는 표제 화합물을 오일로서 (360 mg, 52%) 제공하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 7.30 (d, 2H); 8.45 (s, 1H); 10.05 (s, 1H).
b) 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산의 합성
물 3.94 mL (218.895 mmol) 중 아염소산 나트륨 418.986 mg (4.633 mmol) 및 나트륨 디수소 포스페이트 디히드레이트 553.971 mg (3.551 mmol)의 용액을 t-BuOH (3.94 mL) 중 6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르발데히드 119 mg (0.54 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 30분 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공 중 농축하여 t-BuOH를 제거하고, 흰색 침전물을 형성시키고, 여과하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 55%).
LC-MS: rt = 0.74 분, 278 [M+H+MeCN]+.
c) (2 RS )-6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 상기 화합물을 실시예 5에서와 같이 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.98 분, 520 [M+H]+.
실시예 51: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
a) 3-클로로-2-옥소-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.86 분, 234 [M+H]+.
c) 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.78 분, 220 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드의 합성
2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서 와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.80 분, 452 [M+H]+.
실시예 52: (2 RS )-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (EP310096).
LC-MS: rt = 0.89 분, 464 [M+H]+.
실시예 53: (2 RS )-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르의 EtOH 중 수성 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득되는 5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO02/46158).
LC-MS: rt = 0.83 분, 459 [M+H]+.
실시예 54: (2 RS )-4-메틸-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kuroita T. 등, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 4, 756-764).
LC-MS: rt = 0.96 분, 477 [M+H]+.
실시예 55: (2 RS )-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르의 EtOH 중 수성 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득된 5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO02/46158).
LC-MS: rt = 0.77 분, 466 [M+H]+.
실시예 56: (2 RS )-크로만-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
Pd-C 10%를 이용한 촉매적 수소화 및 메틸 2H-크로멘-5-카르복실레이트의 NaOH를 이용한 비누화에 의해 수득된 크로만-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Ishikawa T. 등 Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380).
LC-MS: rt = 0.97 분, 462 [M+H]+.
실시예 57: (2 RS )-크로만-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
크로만-8-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO94/19344).
LC-MS: rt = 0.99 분, 462 [M+H]+.
실시예 58: (2 RS )-3-옥소-3,4-디히드로- 2H -벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Ceccarelli S. 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5, 1302-1306).
LC-MS: rt = 0.95 분, 477 [M+H]+.
실시예 59: (2 RS )-2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.94 분, 459 [M+H]+.
실시예 60: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(2,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2,4-디메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.96 분, 262 [M+H]+.
c) 5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.85 분, 248 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.86 분, 480 (M+1, ES+).
실시예 61: (2 RS )-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.83 분, 466 [M+H]+.
실시예 62: (2 RS )-2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 MeOH 중 NaOH를 이용한 비누화에 의해 제조된 2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Goldstein S.W. 등, Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27, 335-336).
LC-MS: rt = 0.95 분, 461 [M+H]+.
실시예 63: (2 RS )-3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.87 분, 473 [M+H]+.
실시예 64: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-플루오로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.91 분, 252 [M+H]+.
c) 5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.82 분, 238 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.81 분, 470 [M+H]+.
실시예 65: (2 S )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(나프탈렌-1-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.00 분, 421 [M+H]+.
실시예 66: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3'-플루오로-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것 을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.97 분, 429 [M+H]+.
실시예 67: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(3,4-디플루오로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.92 분, 270 [M+H]+.
c) 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.82 분, 256 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디플루오로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.85 분, 488 [M+H]+.
실시예 68: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.82 분, 486 [M+H]+.
실시예 69: (2 RS )-2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.92 분, 473 [M+H]+.
실시예 70: (2 RS )-2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.85 분, 466 [M+H]+.
실시예 71: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2'-플루오로-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.97 분, 429 [M+H]+.
실시예 72: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.02 분, 479 [M+H]+.
실시예 73: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.77 분, 482 [M+H]+.
실시예 74: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(2,3-디클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2,3-디클로로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 302 [M]+.
c) 5-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 288 [M]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(2,3-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.90 분, 520 [M+H]+.
실시예 75: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,3-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2,3-디메틸벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(2,3-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.94 분, 262 [M+H]+.
c) 5-(2,3-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.84 분, 248 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,3-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(2,3-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.86 분, 480 [M+H]+.
실시예 76: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
4'-플루오로-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.97 분, 429 [M+H]+.
실시예 77: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
4'-메틸-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.00 분, 425 [M+H]+.
실시예 78: (2 RS )-시놀린-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 시놀린-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.87 분, 462 [M+H]+.
실시예 79: (2 RS )-1-메틸- 1H -인다졸-3-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.93 분, 464 [M+H]+.
실시예 80: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3'-메틸-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 1.00 분, 425 [M+H]+.
실시예 81: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
a) 3-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-클로로벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고 3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
b) 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.92 분, 268 [M+H]+.
c) 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산의 합성
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산에서와 같이 상기 화합물을 합성하였다.
LC-MS: rt = 0.82 분, 253 [M+H]+.
d) (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드의 합성
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.86 분, 486 [M+H]+.
실시예 82: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.87 분, 520 [M+H]+.
실시예 83: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-5-(2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.85 분, 450 [M+H]+.
실시예 84: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-4-m-톨릴-티아졸-5-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-4-m-톨릴-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.81 분, 466 [M+H]+.
실시예 85: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(3-클로로-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.82 분, 486 [M+H]+.
실시예 86: (2 RS )-벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Hrib N.J. 등 Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 15, 2308-2314).
LC-MS: rt = 0.97 분, 467 [M+H]+.
실시예 87: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산과의 반응을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.91 분, 504 [M+H]+.
실시예 88: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-5-(3-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산과의 반응을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.81 분, 466 [M+H]+.
실시예 89: (2 RS )-2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2,3,6-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.88 분, 487 [M+H]+.
실시예 90: (2 RS )-2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.92 분, 473 [M+H]+.
실시예 91: (2 RS )-3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.96 분, 459 [M+H]+.
실시예 92: (2 RS )-2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.85 분, 480 [M+H]+.
실시예 93: (2 RS )-2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.91 분, 452 [M+H]+.
실시예 94: (2 RS )-3,4-디히드로- 2H -벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
용매 MeOH/ 물 중 NaOH와 같은 염기를 이용하는 상응하는 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조된 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kuroita T. 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
LC-MS: rt = 0.88 분, 463 [M+H]+.
실시예 95: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-4-p-톨릴-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.80 분, 466 [M+H]+.
실시예 96: (2 RS )-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로- 2H -벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
용매 EtOH/ 물 중 NaOH와 같은 염기를 이용하는 상응하는 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조되는 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kuroita T. 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
LC-MS: rt = 0.91 분, 491 [M+H]+.
실시예 97: (2 RS )-3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.80 분, 480 [M+H]+.
실시예 98: (2 RS )-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.90 분, 468 [M+H]+.
실시예 99: (2 RS )-2-메틸-벤조[d]티오펜-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2-메틸-벤조[d]티오펜-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (WO04/081010).
LC-MS: rt = 1.03 분, 476 [M+H]+.
실시예 100: (2 RS )-4-메틸-3,4-디히드로- 2H -벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재 하에 나트륨 보로하이드라이드를 이용한 환원 및 용매 EtOH/ 물 중 MaOH와 같은 염기를 이용하는 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 에틸 에스테르의 비누화에 의해 제조된 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 (Kuroita T. 등, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764).
LC-MS: rt = 0.93 분, 477 [M+H]+.
실시예 101: (2 RS )-N-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-3-메틸-벤즈아미드
시판되는 3-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.97 분, 424 [M+H]+.
실시예 102: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.81 분, 466 [M+H]+.
실시예 103: (2 RS )-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2'-메틸-비페닐-2-카르복실산 및 벤조푸란-4-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 2에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 425 [M+H]+.
실시예 104: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.77 분, 482 [M+H]+.
실시예 105: (2 RS )-2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드
2,3,5-트리메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 1.02 분, 487 [M+H]+.
실시예 106: (2 RS )-3-클로로-N-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-2-메틸-벤즈아미드
시판되는 3-클로로-2-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.99 분, 458 [M+H]+.
실시예 107: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.78 분, 470 [M+H]+.
실시예 108: (2 RS )-N-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-2-메톡시-벤즈아미드
시판되는 2-메톡시벤조산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.93 분, 440 [M+H]+.
실시예 109: (2 RS )-1-메틸-1 H -인돌-3-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
시판되는 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.95 분, 463 [M+H]+.
실시예 110: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[4-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(3-플루오로-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다 .
LC-MS: rt = 0.79 분, 470 [M+H]+.
실시예 111: (2 RS )-2-브로모-N-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-5-메틸-벤즈아미드
시판되는 2-브로모-5-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.98 분, 502 [M+H]+.
실시예 112: (2 RS )-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드
2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르복실산을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS: rt = 0.87 분, 520 [M+H]+.
II. 생물학적 분석
시험관내 분석
화학식 (I)의 화합물의 오렉신 수용체 길항 활성은 하기의 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
각각 사람 오렉신-1 수용체와 사람 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 ㎍/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 10 % 불활성화된 소 태아 혈청 (FCS)을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민을 포함하는 Ham F-12)에 성장시켰다. 세포를 Hank's 균형 염 용액 (HBSS) 중 1% 젤라틴으로 예비코팅된 96-웰 검은색 투명 바닥 무균 평판 (Costar)에 80,000 개의 세포/웰로 접종하였다. 모든 시약은 Gibco BRL이 출처이다. 접종된 평판을 5% CO2 에서 37℃로 밤새 배양하였다.
작용제(agonist)로서 인간 오렉신-A는 메탄올: 물 (1:1) 중 1 mM 저장 액(stock solution)으로서 제조하고, 분석에 사용하기 위하여 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA)과 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS에서 최종 농도 10 nM로 희석하였다.
길항제는 DMSO 중 10 mM 저장액으로서 제조하고, 이어서 96-웰 평판에서 우선 DMSO에서 희석하고, 그 다음 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA)과 2 mM HEPES를 함유하는 HBSS에서 희석하였다.
분석 당일, 100 ㎕의 적하 배지 (1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM 프로벤에시드(probenecid) (Sigma) 및 3 μM의 형광 칼슘 지표 플루오-3 AM (10% 플루론산을 함유하는 DMSO 중 1 mM 저장액)을 함유하는 HBSS) (Molecular Probes)를 각 웰에 첨가하였다.
96-웰 평판을 37℃에서 5% CO2로 60분 동안 배양하였다. 이어서, 적하 용액을 흡기하고 세포를 2.5 mM 프로벤에시드, 0.1% BSA, 2 mM HEPES를 함유하는200 ㎕ HBSS로 3회 세정하였다. 100 ㎕의 동일한 완충액을 각 웰에 남겨두었다. 형광 조영 플레이트 판독기 (FLIPR, Molecular Devices)내에서, 길항제를 50 ㎕의 부피로 평판에 첨가하고, 20 분 동안 배양하고 최종적으로 100 ㎕의 작용제를 첨가하였다. 형광을 각 웰에서 1초 간격으로 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 길항제 대신 완충액을 포함하는 10 nM 오렉신-A에 의해 유도되는 형광 피크의 높이와 비교하였다. 각 길항제에서, IC50 값 (작용 반응의 50%를 저해하기 위해 요구되는 화합물의 농도)을 측정하였다.
화학식 (I)의 화합물의 길항 활성 (IC50 값)은 OX1 및/또는 OX2 수용체에 관 하여 10000 nM 미만이다 (바람직한 화합물: < 1000 nM, 더욱 바람직한 화합물: < 100 nM, 가장 바람직한 화합물: < 10 nM). 112개의 예시된 화합물로부터 89개의 IC50 값은 OX1 수용체에 대하여 평균 1743 nM를 가지는 4.7~8788 nM의 범위에 있다. 112개의 예시된 화합물로부터 112개의 IC50 값은 OX2 수용체에 대하여 평균 217 nM를 가지는 1.9~988 nM의 범위에 있다. 선택된 화합물의 길항 활성은 표 1에 제시된다.
표 1
실시예의 화합물 OX 1 IC 50 (nM) OX 2 IC 50 (nM)
9 88 122
11 196 66
15 70 11
21 41 7
22 10 5
28 89 11
32 75 25
40 11 39
42 85 41
50 391 57
54 3098 13
57 1199 19
61 1916 43
67 2013 102
83 1643 406

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112011032012307-pct00019
    [식 중,
    X 는 C(O) 또는 SO2 를 나타내고;
    R1 은 아릴을 나타내고, 여기서 아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 은 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, C(O)NR3R4, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R2 는 아릴을 나타내고, 여기서, 아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
    R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NR3R4, N(R3)C(O)R4, 및 C(O)NR3R4 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 의미하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환되고;
    R3 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R4 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내며;
    달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 상기 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고, 상기 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미함].
  2. 제 1 항에 있어서, 아제티딘 부분이 하기와 같은 (S)-배열을 가지는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009015494747-pct00020
    .
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 C(O)를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 은 일치환된 아릴을 나타내고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 비치환된, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    R1 은 이치환된 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, -NH2, 및 비치환된, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환된 페닐 (여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서, 헤테로시클릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 의미하고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나, 또는 (C1-4)알킬 또는 옥소로 일치환되는 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 이 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 위치 2 및 5 에서 이치환된 티아졸-4-일이고, 여기서, 위치 2 의 치환기는 (C1-4)알킬 및 -NH2 로부터 선택되고, 위치 5 의 치환기는 비치환된, 또는 일-, 또는 이치환된 페닐이고, 여기서, 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 일-, 또는 이치환되고, 여기서, 치환기는 할로겐 및 (C1-4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 벤조푸란-4-일, 2-메틸-벤조푸란-4-일, 2-메틸-벤조푸란-3-일, 벤족사졸-4-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 6-클로로-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일, 3-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-2-일로부터 선택되는 기인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2 가 헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴은 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-7-일, 크로만-8-일, 크로만-5-일, 및 2H-크로멘-5-일에서 선택되는 기인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메톡시-벤젠술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 {1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    (2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    (2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    (2S)-6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    2H-크로멘-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    5-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(비페닐-2-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-트리플루오로메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    크로만-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    크로만-8-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드;
    3-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    3,6-디메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산{1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-아제티딘-2-일메틸}-아미드; 및
    (2S)-벤조푸란-4-카르복실산 [1-(나프탈렌-1-술포닐)-아제티딘-2-일메틸]-아미드.
  11. 제 1 항에 있어서, R2 가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 일치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴기이고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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